BRPI0608995A2

BRPI0608995A2 - compostos espiroeterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos

Info

Publication number: BRPI0608995A2
Application number: BRPI0608995-0A
Authority: BR
Inventors: Sultan Chowdhury; Robert Fraser; Jianmin Fu; Rajender Kamboj; Serguei Sviridov; Mehran Seid Bagherzadeh; Shifeng Liu; Mikhail Chafeev; Jianyu Sun
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2010-01-12
Also published as: KR20080007250A; SG161264A1; TW200720278A; MX2007012637A; NZ561204A; RU2428424C2; NO20074620L; AR053710A1; US7799798B2; PL1888592T3; EP1888592B1; ES2362908T3; ATE504587T1; DE602006021169D1; WO2006110654A8; AU2006235329B2; EP1888592A1; ECSP077848A; MA29685B1; US20060252758A1

Abstract

COMPOSTOS ESPIROETEROCìCLICOS E SEU USO COMO AGENTES TERAPêUTICOS. Esta invenção é direcionada para compostos espiroeterocíclicos da fórmula (1): onde, k, j, p, Q, R I R 1 , R 3a , R 3b , R 3c , e R 3d são conforme definido aqui, como um estereolsómero, enanciómetroenantiómetro, tautómero do mesmo ou misturas do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou prodroga pró-medicamento do mesmo, que são úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições medíadas por canal de sódio, como a dor. São também apresentadas composições farmacêuticas compostas dos compostos e métodos de utilização dos compostos.

Description

"COMPOSTOS ESPIROETEROCÍCLICOS E SEU USO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção atual é direcionada para compostos espiroeterociclicos. Especialmente, esta invenção é direcionada para compostos espiroeterociclicos que são bloqueadores de canal de sódio e, portanto são úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas por canal de sódio, comodor, assim como outras doenças e condições associadas com a mediação de canais de sódio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Canais de sódio com portal de voltagem, proteínas de transmembrana que iniciam potenciais de ação em células de nervos, músculos e. outras células excitáveis eletricamente, são um componente necessário de. sensações normais, emoções, pensamentos e movimentos (Catterall, W.A., Nature (2001) , vol. 409, pp. 988 - 990) . Estes canais consistem de uma sub-unidade alfa altamente processada que é aproximadamente de 260 kDa, associada com sub-unidades beta auxiliares. A sub-unidade alfa de formação de poros é suficiente para a expressão funcional, mas a cinética e a dependência da voltagem do portal do canal são modificadas pela sub-unidade beta (Goldin et al. , Neuron (2000), vol. 28, pp. 365 - 368). Cada sub-unidade alfa contém quatro dominios homólogos, I a IV, cada um deles com seis segmentos de transmembrana previsíveis. A sub-unidade alfa do canal de sódio, formando poros de condução de ions e contendo os sensores de voltagem que controlam a condução dos ions desódio tem uma massa molecular relativa de 260.000. 0 registro eletro-fisiológico, a purificação bioquímica, é a clonagem molecular identificaram 10 sub-unidades alfa e 4 sub-unidades beta de canal de sódio diferentes (Yu, F., H., et al, Sei STKE (2004), 253; e Yu, F. H., et al., Neurosci. (2003), 20: 7577 - 85).

A indicação de pureza dos canais de sódio inclui a ativação e inativação rápida quando a voltagem através da membrana de plasma de uma célula excitável é despolarizada (portal dependente da voltagem), e a condução eficiente e seletiva dos ions de sódio através de poros condutores intrínsecos na estrutura da proteína (Sato, C, et al., Nature faz, (2001), 409:1047 - 1051). Em potenciais de membrana negativos ou hiperpolarizados, os canais de sódio são fechados. Após a despolarização da membrana, os canais de sódio se abrem rapidamente e então são inativados. Os canais conduzem corrente somente no estado aberto e, tão logo são inativados, devem retornar ao estado de repouso, favorecidos pela hiperpolarização da membrana, antes que possam ser reabertos. Os sub-tipos diferentes de canal de sódio variam na faixa de voltagem na qual eles são ativados e inativados assim como os seus cinéticos de ativação e inativação.

A familia de canais de sódio de proteínas tem sido extensamente estudada e mostrou-se ser envolvida em uma quantidade de funções vitais do corpo. A pesquisa nesta área identificou variantes das sub-unidades alfa que resultam em grandes alterações na função e nas atividades dos canais,que podem finalmente levar a grande condições patofisiológicas. Implícito com a função, esta família de proteínas são consideradas pontos principais de intervenção terapêutica Nav 1.1 e Nav 1.2 e são altamente expressas no cérebro (Raymond, C. K. , et al, J. Biol. Chem. (2004), 279 (44): 46.234 - 41) e são vitais para a função normal do cérebro. Nas mutações humanas em Nav 1.1 e Nav 1.2 resultam em estados epiléticos severos e em alguns casos o declínio mental (Rhodes, T. H., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24 (ll):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63 (1):191-2). Como tal, ambos os canais foram considerados como alvos validados para o tratamento de epilepsia (ver a publicação de patente publicada PCT número WO 01/38.564).

Nav 1 • 3 é amplamente expresso através do corpo (Raymond, C. K. , et al., op. cit.). Foi demonstrado ser supra-regulado nos neurônios sensoriais do dorso de ratos depois de danos no sistema nervoso (Hains, B. D., et al., J. Neurose. (2003), 23 (26): 8881 - 92). Vários especialistas no campo também consideraram Nav 1.3 um alvo provável para terapêuticos da dor (Lai, J., et al, Curr. Opin. Neurobiol. (2003) , (3) .-291-72003; Wood, J. N., et al., J. Neurobiol. (2004) , 61 (1):55 - 71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19 - 27; discussion 27-31, 47-54).

A expressão Nav 1.4 é essencialmente limitada a músculos (Raymond, C. K., et al., op. cit.). Mutações nesse gene mostraram ter efeitos profundos na função muscular incluindo a paralisia, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9): 769 - 70). Assim sendo, este canal pode ser consideradoum alvo para o tratamento da contração muscular anormal, espasmo ou paralisia.

0 canal de sódio cardíaco, Nav 1.5, é expresso principalmente nos ventriculos dp coração e atria (Raymond, C. K., et al., op. cit.), e pode ser encontrado no nódulo sinovial, nodulo ventricular e possivelmente nas células Purkinje. o rápido "upstroke" do potencial da ação cardíaca e a rápida condução de impulso através do tecido cardíaco são devidos a abertura de Nav 1.5. Como tal, Nav 1.5 é o centro da gênese das arritmias cardíacas. Mutações no Nav 1.5 humano resultam em sindrome arritmicas múltiplas incluindo, por exemplo, QT3 (LQT3) longo, sindrome da Brugada (BS), um defeito de condução cardíaca herdado, sindrome da morte noturna inesperada repentina (SUNDS) e sindrome da morte inesperada de crianças (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). A terapia do bloqueador de canal de sódio tem sido usada extensamente no tratamento de arritmias cardíacas. A primeira droga antiarrítmica, quinidina, descoberta em 1914, é classificada como um bloqueador de canal de sódio.

Nav 1.6 codifica um canal de sódio com portal de voltagem largamente distribuído, abundante, encontrado em todo o sistema nervoso central e no periférico, aglomerado nos nódulos de Ranvier de axons neurais (Caldwell, J. H., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2000), 97 (10):5616 - 20). Apesar de não terem sido detectadas mutações em seres humanos, Nav 1.6 é considerada como tendo uma função na manifestação dos sintomas associados com esclerose múltiplae pode ser considerada como um alvo para o tratamento dessa doença (Craner, M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004),101 (21): 8168-73).

Nav 1.7 foi clonado primeiramente a partir da linha de células do feocromocitoma PC12 (Toledo Arai, J.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1997), 94:1527-1532). A sua presença em niveis elevados no cones de crescimento de neurônios de diâmetro pequeno sugeriu que poderia ter um papel na transmissão de informação nociceptiva. Apesar disto ter sido contestado por especialistas no campo por que Nav 1.7 é também expresso nas células associadas com o sistema autonômico (Klugbauer, N. , et al., EMBO J. (1995), 14 (6): 1084 - 90) e como tal foi envolvido em processos autonômicos. A função implícita em funções autonômicas foi demonstrada com a geração de null mutantes Nav 1.7; a eliminação do Nav 1.7 em todos os neurônios sensoriais e simpateticos resultou em um fenótipo perinatal letal. (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004), 101(34): 12.706 - 11.). Ao contrário, eliminando-se a expressão Nav 1.7 em um sub-conjunto de neurônios sensoriais que são predominantemente nociceptivos, foi demonstrado um papel nos mecanismos da dor (Nassar, et al., op. cit.). Suporte adicional para os bloqueadores de Nav 1.7 ativos em um subconjunto de neurônios é suportado pela descoberta de que duas condições de dor herdada humana, eritermalgia primária e dor retal familial, mostraram mapear o Nav 1.7 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171 - 4).

A expressão de Nav 1.8 é especialmente restrita aDRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Não existem mutações humanas identificadas para o Nav 1.8. No entanto, os camundongos mutantes null de Nav 1.8 eram viáveis, férteis e normais em aparência. Uma analgesia pronunciada nos estímulos mecânicos noxios, pequenos déficits na termorecepção noxia e o desenvolvimento retardado de hiperalgia inflamatória sugeriram aos pesquisadores que o Nav 1.8 tem um papel principal na sinalização da dor (Akopian, A.N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6): 541 -8). 0 bloqueamento deste canal é largamente aceito como um tratamento potencial para a dor (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J. M. , et al. , op. cit.). A solicitação de patente publicada PCT nr. WO03/037274A2 descreve pirazola-amidas.e sulfonamidas para o tratamento de condições do sistema nervoso central ou periférico, especialmente dor e dor crônica, bloqueando-se os canais de sódio associados com o inicio da recorrência das condições indicadas. A solicitação de patente publicada PCT nr. WO03/037890A2 descreve piperidinas para o tratamento de condições do sistema nervoso central ou periférico, especialmente dor e dor crônica através do bloqueio dos canais de sódio associado com o inicio ou recorrência das condições indicadas. Os compostos, composições e métodos destas invenções são de uso especifico para o tratamento de dor neuropática ou inflamatória através da emissão do fluxo de ions através de um canal que inclui uma sub-unidade PN3 (Nav 1.8).

O canal de sódio periférico e insensível atetrodotoxina Nav 1.9, apresentado por Dib-Hajj, S.D., et al (ver Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1998), 95(15): 8963 - 8). Foi demonstrado que o Nav 1.9 sofre uma despolarização e excitação evocada por neurotropina (BDNF), e é o único membro da superfamilia de canais de sódio com portal de voltagem a ser mostrado como sendo mediado por ligando (Blum, R. , Kafitz, K. W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908): 687-93). O padrão limitado de expressão deste canal fez com que o mesmo se tornasse um alvo candidato para o tratamento da dor (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J. N., et al., op. cit.; Chung, J.M. et al., op. cit.) .

NaX é um canal de sódio putativo, que não mostrou ter um portal de voltagem. Além da expressão no pulmão, coração, gânglios das raizes dorsais, e células Schwann do sistema nervoso periférico, o NaX é encontrado em neurônios e nas células ependimais em áreas restritas do CNS, especialmente nos órgãos circunventriculares, que são envolvidos na homeostase de fluidos do corpo (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20 (20): 7743 - 51). Os camundongos Nax-null mostraram ingestão anormal de salinas hipertonicas, tanto em condições de esgotamento de água como de sal. Estas descobertas sugerem que o NaX tem um papel importante na sensibilização central do nivel de sódio nos fluidos do corpo e no controle do comportamento de ingestão de sal. O seu padrão de expressão e função sugere que o mesmo seja um alvo para o tratamento de fibrose cistica e outras doenças relacionadas com o controle de sal.Estudos com o bloqueador de canal de sódio tetrodotoxina (TTX) usado para reduzir a atividade dos neurônios em certas regiões do cérebro, indicam o uso potencial no tratamento de adicção. Os estímulos em pares de drogas elicitam "craving" de droga e relapso em viciados e comportamento de procura de drogas em ratos. A integridade funcional da amigdala basolateral (BLA) é necessária para o "reinstatement" do comportamento da procura por cocaína elicitado pelos estímulos condicionados pela cocaína, mas não pela própria cocaina. O BLA tem um papel semelhante no "reinstatement" do comportamento da procura por heroina. A inativação induzida por TTX do BLA "reinstatement" iniciado por heroina do comportamento de procura por heroina extinto em um modelo de rato (Fuchs, R.A. and See. R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4): 425 - 33).

A familia relacionada muito próxima de proteínas há muito tempo tem sido reconhecida como alvo para a intervenção terapêutica. Os canais de sódio são visados por uma série diversa de agentes farmacológicos. Estes incluem neurotoxinas, antiarritmicos, anticonvulsivos e anestésicos locais (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000), 5: 506 - 520). Todos os agentes farmacológicos atuais que atuam nos canais de sódio possuem sitios receptores nas sub-unidades alfa. Foram identificados pelo menos seis sitios distintos receptores para neurotoxinas e um sitio receptor para anestésicos locais e fármacos relacionados (Cestele, S. et al., Biochimie (2000), vol. 82, pp. 883 - 892).

Os bloqueadores . de canal de sódio de moléculapequena ou os anestésicos locais e anti-epiléticos relacionados e fármacos antiarritmicos, são unidos para se superporem ao sitios receptores localizados na cavidade interna dos poros do canal de sódio (Catteral, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Os residuos de aminoácidos nos segmentos S6 de pelo menos três dos quatro domínios contribuem para este sitio receptor de fármacos complexo, com os segmentos IVS6 tendo um papel dominante. Estas regiões são altamente conservadas e como tal a maior parte dos bloqueadores de canal de sódio conhecidos até o momento interagem com potência semelhante com todos os sub-tipos de canal. No entanto, tem sido possivel produzir-se bloqueadores de canal de sódio com seletividade terapêutica e uma janela terapêutica suficiente para o tratamento de epilepsia (por exemplo, lamotrignina, fenitoina e carbamazepina) e certas arritmias cardíacas (por exemplo, lignocaina, tocainida e mexiletina). No entanto, a potência e o indice terapêutico destes bloqueadores não são ótimos e têm limitado a utilidade destes compostos em uma variedade de áreas terapêuticas onde um bloqueador de canal de sódio idealmente seria adequado.

Controle de Dor Aguda e Crônica

A terapia de fármacos é o ponto principal do controle da dor aguda e crônica em todos os grupos de idade, incluindo recém-nascidos, bebês e crianças. Os fármacos de dor são classificados pela American Pain Society em três categorias principais: 1) analgésicos não opioides acetaminofen, e fármacos antiinflamatórios não esteroidais(NSAIDs) , incluindo salicilatos (por exemplo, aspirina) , 2) analgésicos opioides e 3) co-analgésicos.

Os analgésicos não opioides, tais como acetaminofen e NSAIDs são úteis para a dor aguda e crônica devido a uma variedade de causas, incluindo cirurgia, trauma, artrite e câncer. Os NSAIDs são indicados para dores envolvendo inflamação porque o acetaminofen não tem atividade anti-inflamatória. Os opioides também não têm atividade anti-inflamatória. Todos os NSAIDs inibem a enzima ciclooxigenase (COX), dessa forma inibindo a sintese da prostaglandina e reduzindo a resposta da dor inflamatória. Existem pelo menos duas isoformas COX, COX-1 e COX-2. Os inibidores comuns não seletivos de COX incluem, ibuprofen e naproxen. A inibição de COX-1 que é encontrada em plaquetas, no trato GI, nos rins e na maioria dos outros tecidos humanos, considera-se que é associada com efeitos adversos, tais como sangramento gastrointestinal. O desenvolvimento de NSAIDs de COX-2, como Celecoxib, Valdecoxib e Rofecoxib, têm os benefícios dos NSAIDs não seletivos com perfis reduzidos de efeito adverso no intestino e rins. No entanto, a evidência sugere agora que o uso crônico de certos inibidores seletivos de COX-2 pode resultar em um risco aumentado de ocorrência de AVCs.

O uso de analgésicos opioides é recomendado pela American Pain Soei et y a ser iniciado com base em uma história direcionada pela dor e fisica que inclui avaliação repetida da dor. Devido aos amplos perfis de efeitos adversos associados com o uso de opiatos, a terapia deveincluir um diagnóstico, um plano de tratamento interdisciplinar integrado e o monitoramento apropriado do paciente no inicio. É ainda recomendado que os opioides sejam adicionados em não-opioides para o controle da dor aguda e da dor relacionada com câncer que não responde somente a não-opioides. Os analgésicos opioides atuam como agonistas receptores específicos dos tipos mu e kappa no sistema nervoso central e periférico. Dependendo do opioide e da sua formulação ou modo de administração, ele pode ser de curta ou de longa duração. Todos os analgésicos opioides têm o risco de provocar depressão respiratória, falha do f igado, adicção e dependência, e como tal, não são ideais para o controle da dor a longo prazo ou crônica.

Uma quantidade de outras classes de drogas poderá aumentar os efeitos dos opioides ou de NSAIDs, tem atividade analgésica independente em certas situações, ou anulam os efeitos colaterais de analgésicos. Independentemente de qual destas ações o fármaco tem, eles são denominados coletivamente como "co-analgésicos". Anti-depressores triciclicos, fármacos anti-epiléticos, anestésicos locais, glucocorticóides, relaxantes musculares do esqueleto, agentes anti-espasmódicos, anti-histamicos, benzodiazepinas, cafeina, agentes tópicos (por exemplo, capsaicina), dextroanfetamina e fenotizinas são todos usados na clinica como terapias auxiliares ou individualmente no tratamento de dor. Os fármacos anti-epiléticos, em especial, tiveram algum sucesso no tratamento das condições de dor. Por exemplo, gabapentina, que tem um alvo terapêutico não confirmado, éindicado para a dor neuropática. Outras tentativas clínicas estão tentando estabelecer que a dor neuropática central poderá responder aos bloqueadores de canal de íons, tais como bloqueadores de canais de cálcio, sódio e/ou NMDA (N-metil-D-aspartato)- Atualmente estão em desenvolvimento agentes de bloqueamento de canal NMDA de baixa afinidade para o tratamento de dor neuropática. A literatura fornece evidências eletro-fisiológicas para a clínica suportando o uso de antagonistas NMDA no tratamento da dor neuropática.

Tais agentes também poderão encontrar uso no controle de dor depois que ocorre a tolerância a analgesia opioide, especialmente em pacientes de câncer.

Analgésicos sistêmicos, tais como NSAIDs e opioides devem ser diferenciados de agentes terapêuticos que são úteis somente como analgésicos/anestésicos locais. Analgésicos locais bem conhecidos, tais como lidocaina e xilocaina, são bloqueadores de canal de íons não seletivos que podem ser fatais quando administrados sistemicamente. Uma boa descrição dos bloqueadores de canal de sódio não seletivos é encontrada em Madge, D et al. J. Med. Chem. (2001), 44 (2):115 - 37.

Vários moduladores de canal de sódio são conhecidos para uso como anti- convulsivos ou anti-depressores, tais como carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina e queriluzola, todas elas visando canais de sódio do cérebro sensíveis a tetradotoxina (TTX-S). Tais agentes TTX-S sofrem de efeitos colaterais limitantes da dose, incluindo tontura, ataxia e sonolência, principalmentedevido à ação dos canais TTX-S no cérebro.

Papel dos Canais de Sódio na Dor

Os canais de sódio têm um conj unto diverso de papéis na manutenção dos estados normal e patológico, incluindo o papel reconhecido a muito tempo de que os canais de sódio com portal de voltagem atuam na geração da atividade neuronal anormal na dor neuropática ou patológica (Chung, J. M. et al. ). Danos nos nervos periféricos após trauma ou doença podem resultar em alterações na atividade do canal de sódio e no desenvolvimento de atividade anormal aferente incluindo descargas ectópicas dos aferentes axotomizados e a atividade espontânea de nociceptores intactos sensibilizados. Estas alterações podem produzir uma hipersensibilidade anormal de longa duração em estímulos normalmente inócuos, ou alodinia. Exemplos de dor neuropática incluem, mas não são limitadas a, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor crônica na parte de baixo das costas, dor do limbo fantasma, e dos resultantes de câncer e quimioterapia, dor pé1vica crônica, sindrome da dor regional complexa e neuralgias relacionadas.

Tem havido algum grau de sucesso no tratamento de sintomas de dor neuropática utilizando-se medicações tais como gabapentina, e mais recentemente, pregabalina, como tratamentos a curto prazo, de primeira linha. No entanto, a farmacoterapia para a dor neuropática geralmente tem tido sucesso limitado com pouca resposta a farmacos de redução de dor utilizados comumente, como NSAIDs e opiatos. Emconseqüência, existe ainda uma necessidade considerável para a exploração de modalidades novas de tratamento.

Continua existindo uma quantidade limitada de bloqueadores de canal de sódio efetivos potentes com um minimo de efeitos adversos na clinica, Existe também uma necessidade médica não atendida para tratar dor neuropática e outros estados patológicos associados com canais de sódio efetivamente e sem efeitos colaterais adversos. A invenção atual apresenta compostos, métodos de uso e composições que incluem estes compostos para atender estas necessidades criticas.

RESUMO DA INVENÇÃO

A invenção atual é direcionada para compostos espiroeterociclicos que são úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições mediadas por canal de sódio, tais como dores. Os compostos da invenção atual são também úteis para o tratamento de outras doenças ou condições mediadas por canal de sódio, incluindo, mas não limitados a condições do sistema nervoso central, como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, tais como arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, tais como sindrome da perna sem descanso e paralisação muscular ou tétano; neuroproteção contra AVCs, trauma neural e escierose múltipla; e canelopatias tais como eritromialgia e sindrome de dor retal familial.

Assim sendo, em um aspecto, a invenção apresenta os compostos da fórmula (I):<formula>formula see original document page 16</formula> p é 1 a 4 ;

j e k são cada um deles independentemente, 0, 1,

2, ou 3;

Q é -C(Rla)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N.(R5)-, -CF2-, -C(0)0-. -C(0)N(R5)- ou -N (R5) C (O)-;

Rla é hidrogênio ou -OR5;

é um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclico fundido;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é alquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;

R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada um dos grupos arila, aralquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,

heterociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), alquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N (R10) R11, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,

heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;

e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5,heterociclila e heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou o heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -C(0)OR5, arila é aralquila;

cada R2 é cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR\ -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N(R5)C(0)OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5)N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, arila, aralquila,aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila,

heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente lou 2;

ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;

R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, (copiar formulas das linhas 24 a 29, pág 10) onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2'

ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderá formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima; e

cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;

ou um sal, solvato ou prodroga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos para o tratamento de dor em um mamífero, de preferência um ser humano, onde os métodos são compostos da administração ao mamífero necessitando do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção conforme apresentado acima.

Em outro aspecto, a invenção atual apresenta um método para o tratamento ou redução da severidade de uma doença, condição, ou distúrbio, onde a ativação ou a hiperatividade de um ou mais dos Nav 1.1/ Nav 1.2, Nav 1.3,Nav 1.4, Nav 1.5, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8, ou Nav 1.9 está envolvida no estado da doença.

Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos para o tratamento de uma faixa de doenças ou condições mediadas por canal de sódio, como por exemplo, associada com HIV, neuropatia induzida pelo tratamento de HIV , neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade a calor, tosarcoidose, sindrome do intestino grosso irritavel, doença de Crohn, dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrofica, (ALS) , neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteo-artrite, aterosclerose, distonia paroxismal, sindrome de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cistica, pseudoaldoesteronismo, rabdomiolise, hipotiropidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doença relacionada com a toxina de um canal de sódio, eritermalgia familial, eritermalgia primária, dor retal familial, câncer, epilepsia, convulsão tônica parcial e geral, sindrome da perna sem descanso, arritmias, fibromialgia, neuroproteção sob condições isquêmicas causadas por AVC ou trauma neural, taquicardias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular.

Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos de tratamento de uma faixa de doença ou condição mediada por um canal de sódio, através da inibição de fluxo de ions através de um canal de sódio dependente da voltagem em um mamífero, de preferência, um ser humano, onde os métodos são compostos da administração ao mamifero necessitando do mesmo de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção conforme apresentado acima.

Em outro aspecto, a invenção apresenta composições farmacêuticas compostas dos compostos da invenção, conforme apresentado acima, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma realização, a invenção atual refere-se a uma composição farmacêutica composta de um composto da invenção em um veiculo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade efetiva para tratar doenças ou condições relacionadas com a dor, quando administradas a um animal, de preferência a um mamífero, mais de preferência, a um ser humano.

Em outro aspecto, a invenção apresenta uma terapia farmacêutica em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou uma ou mais outras terapias aceitas ou qualquer combinação dos mesmos, para aumentar a potência de uma terapia de fármacos existente ou futura ou para reduzir os eventos adversos associados com a terapia aceita. Em uma realização, a invenção atual refere-se a uma composição farmacêutica que combina os compostos da invenção atual com terapias estabelecidas ou futuras para as indicações listadas na invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES

Certos grupos químicos mencionados aqui são precedidos por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que são encontrados no grupo quimico indicado. Por exemplo, alquila C7-C12 descreve umgrupo alquila, conforme definido abaixo, tendo um total de sete a doze átomos de carbono, e cicloalquilalquila C4-C12 descreve um grupo cicloalquilalquila, conforme definido abaixo, tendo um total de quatro a doze átomos de carbono. 0 número total de carbonos na notação abreviada não inclui os carbonos que possam existir em substituintes do grupo descrito. Por exemplo, os seguintes termos têm o significado indicado:

"Alquila C1-C10" refere-se a um radical alquila conforme definido abaixo contendo um a dez átomos de carbono. O radical alquila C1-C10 poderá opcionalmente ser substituído conforme definido abaixo por um grupo alquila.

"Alquinila C2-C12" refere-se ao radical alquila conforme definido abaixo contendo dois a doze átomos de carbono. O radical alquinila C2-C12 poderá opcionalmente ser substituído conforme definido abaixo por um grupo alquenila.

"Alcoxila C1-C12" refere-se a um radical alcoxila conforme definido abaixo contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquila do radical alcoxila C1-C12 poderá opcionalmente ser substituída conforme definido abaixo por um grupo alquila.

"Alcoxialquila C2-C12" refere-se a um radical alcoxialquila conforme definido abaixo contendo dois a doze átomos de carbono. Cada parte alquila do radical alcoxialquila C2-C12 poderá opcionalmente ser substituído conforme definido abaixo por um grupo alquila.

"Aralquila C7-C12" refere-se a um grupo aralquila conforme definido abaixo contendo sete a doze átomos decarbono. A parte arila do radical aralquila C7-C12 poderá opcionalmente ser substituída conforme descrito abaixo por um grupo arila. A parte alquila do radical alquila C7-C12 poderá opcionalmente ser substituída conforme definido abaixo por um grupo alquila.

"Aralquenila C7-C12" refere-se a um grupo aralquenila conforme definido abaixo contendo sete a doze átomos de carbono. A parte arila do radical aralquenila C7-C12 poderá opcionalmente ser substituída conforme descrito abaixo por um grupo arila. A parte alquenila do radical aralquenila C7-Ci2poderá opcionalmente ser substituída conforme definido abaixo por um grupo alquenila.

"Cicloalquila C3-C12'1 refere-se a um radical cicloalquila conforme definido abaixo tendo três a doze átomos de carbono. O radical cicloalquila C3-Ci2poderá opcionalmente ser substituído conforme definido abaixo por um grupo cicloalquila.

"Cicloalquilalquila C4-C12" refere-se a um radical cicloalquilalquila conforme definido abaixo tendo quatro a doze átomos de carbono. O radical cicloalquilalquila C4-C12 poderá opcionalmente ser substituído conforme definido abaixo por um grupo cicloalquilalquila.

Além do que foi mencionado anteriormente, conforme usado na especificação e nas reivindicações anexas, a não ser que seja especificado de outra forma, os seguintes termos têm o significado indicado:

"Amino" refere-se ao radical -NH2. "Ciano" refere-se ao radical -CN."Hidroxila" refere-se ao radical -0H.

"Imino" refere-se ao substituinte =NH.

"Nitro" refere-se ao radical -N02.

"Oxo" refere-se ao substituinte =0.

"Tioxo" refere-se ao substituinte =S.

"Trifluormetila" refere-se ao radical -CF3.

"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo um a doze átomos de carbono, de preferência, um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, como por exemplo, metila, etila, n-propila,1-metiletila (isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetil- etila (t- butila), 3-metilhexila, 2-metilhexila, e semelhantes. A não ser que seja afirmado de outra forma especificamente na especificação, um grupo alquila poderá opcionalmente ser substituído por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, halo alquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, - C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N (R14) C (0) R16, - N (R14) S (0) tR16 (onde t é 1 a 2), -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (Ri4) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais grupos de halogênio), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila,heteroarila ou heteroaril- alquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido, a não ser que seja indicado de outra forma.

"Alquenila" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma dupla ligação, tendo dois a doze átomos de carbono, de preferência, um a oito átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, como por exemplo, etenila, prop-l-enila, but-l-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e semelhantes. A não ser que seja mencionado de outra forma especificamente na especificação, um grupo alquenila poderá opcionalmente ser substituído por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila , -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C (0) N (R14) 2, N (R14) C (0) OR16, -N (R14) C (0) R16, -N (R14) S (0) tR16 (onde tela 2), -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos de halogênio) ,. aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituíntes acima é insubstituido a não ser que seja indicado de outra forma.

"Alquileno" ou "cadeia de alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, consistindo somente de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo um a doze átomos de carbono, como por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno é ligada no resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A não ser que seja mencionado de outra forma especificamente na especificação, uma cadeia de alquileno poderá opcionalmente ser substituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C (0) N (R14) 2, N(R14)C(0)OR16, -N (R14) C (0) R16, -N (R14) S (0) tR16 (onde tela 2), -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ouheteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido a não ser que seja indicado de outra forma.

"Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, consistindo somente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma dupla ligação e tendo dois a doze átomos de carbono, como por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e semelhantes. A cadeia alquenileno é ligada no resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dos carbonos dentro da cadeia. A não ser que seja afirmado de outra forma especificamente na especificação, uma cadeia de alquenileno poderá opcionalmente ser substituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila-OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N (R14) C (0) R16, N (R14) S (O) tR16 (onde t é 1 a 2), -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila(opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio) , aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido a não ser que seja indicado de outra forma.

"Alquinileno" ou "cadeia de alquinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo somente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma tripla ligação e tendo dois a doze átomos de carbono, como por exemplo, propinileno, n-butinileno, e semelhante. A cadeia é ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquinileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A não ser que seja afirmado de outra forma especificamente na especificação, uma cadeia de alquinileno opcionalmente poderá ser substituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C (O) N (R14) 2, -N(R14)C(0)OR16, -N (R14) C (0) R16, N (R14) S (O) tR16 (onde t é 1 a 2), -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2) , e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2)onde cada RI 4 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroaril- alquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido a não ser que seja indicado de outra forma.

"Alquinila" refere-se a um grupo radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma tripla ligação, tendo dois a doze átomos de carbono, de preferência, um a oito átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, como por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes. A não ser que seja especificamente mencionado de outra forma na especificação, um grupo alquinila poderá opcionalmente ser substituído por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N (R14) C (0) OR16, N (R14) C (0) R16, -N (R14) S (0) tR16 (onde t é 1 a 2) , -S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituíntes acima é insubstituido.

"Alquinila C2-C12" refere-se a um radical alquinila conforme definido acima contendo dois a doze átomos de carbono. O radical alquinila C2-Ci2 opcionalmente poderá ser substituído conforme definido acima por um grupo alquenila.

"Alcoxila" refere-se a um radical da fórmula -0Ra onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquila do radical alcoxila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um radical alquila.

"Alcoxila C1-C12" refere-se a um radical alcoxila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquila do radical alcoxila C1-C12 opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila.

"Alcoxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Ra-0-Ra onde cada Ra é independentemente um radical alquila conforme definido acima. O átomo de oxigênio poderá ser ligado a qualquer carbono e a qualquer radical alquila. Cada parte alquila do radical alcoxialquila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila."Alcoxialquila C2-Ci2" refere-se a um radical alcoxialquila conforme definido acima contendo dois a doze átomos de carbono. Cada parte alquila do radical alcoxialquila C2-C12 opcionalmente poderá ser substituído conforme definido acima por um grupo alquila.

"Arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarbonetos aromático monociclico ou multiciclico consistindo somente de hidrogênio e carbono e contendo seis a dezenove átomos de carbono, onde o sistema de anel poderá ser parcialmente saturado. Os grupos arila incluem, mas não são limitados a grupos tais como fluorenila, fenila e naftila. A não ser que seja informado de outra forma especificamente na especificação, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (como em "aralquila") significa incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila, alquenila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C(0)R14, -R15-C (0) R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR16, -R15-N (R14) C (0) R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(0)t0R16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (onde t é 0 a 2), -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ouheteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno linear ouramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde de cada um dos substituintes acima é insubstituido.

"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um radical alquila conforme definido acima e Rb é um ou mais radicais arila conforme definido acima, como por exemplo, benzila, difenilmetila e semelhantes. 0 radical arila opcionalmente poderá ser substituído conforme descrito acima.

"Aralquila C7-C12" refere-se a um grupo aralquila conforme definido acima contendo sete a doze átomos de carbono. A parte arila do radical alquila C7-C12 opcionalmente poderá ser substituída conforme descrito acima por um grupo arila. A parte alquila do radical alquila C7-C12 opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila.

"Ariloxila" refere-se a um radical da fórmula -0Rb onde Rb é um grupo arila conforme definido acima. A parte arila do radical ariloxila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima.

"Aralquenila" refere-se a um radical da fórmula -RcRb onde Rc é um radical alquenila conforme definido acima e Rb é um ou mais radicais arila conforme definido acima, e opcionalmente poderá ser substituído conforme descrito acima. A parte arila do radical aralquenila opcionalmente poderá ser substituída conforme descrito acima por um grupo arila. A parte alquenila do radical aralquenilaopcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquenila.

"Aralquenila C7-C12" refere-se a um grupo aralquenila conforme definido acima contendo sete a doze átomos de carbono. A parte arila do radical aralquenila C7-C12 opcionalmente poderá ser substituída conforme descrito acima por um grupo arila. A parte alquenila do radical aralquenila C7-C12 opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquenila.

"Araquiloxila" refere-se a um radical da fórmula -0Rb onde Rb é um grupo aralquila conforme definido acima. A parte aralquila do radical araquiloxila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima.

"Cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocarbonetos não aromático monociclico ou policiclico estável consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio, que poderá incluir sistemas de anel fundido ou em ponte, tendo três a quinze átomos de carbono, ou de preferência, tendo três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monociclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila. Os radicais policiclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e semelhantes. A não ser que seja mencionado de outra forma especificamente na especificação, o termo "cicloalquila" significa incluir radicais cicloalquila que opcionalmentesão substituídos por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila, alquenila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, heteroarila, heteroarilalquila, (copiar formulas da linha 32 até a linha 34, pág 18) (onde tela 2), -R15-S (0) t0R16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (onde t é 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido.

"Cicloalquila C3-Ci2" refere-se ao radical cicloalquila conforme definido acima tendo três a doze átomos de carbono. 0 . radical cicloalquila C3-C3.2 opcionalmente poderá ser substituído conforme definido acima por um grupo cicloalquila.

"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um radical alquila conforme definido acima e Rd é um radical cicloalquila conforme definido acima. 0 radical alquila e o radical cicloalquila poderão opcionalmente ser substituídos conforme definido acima.

"Cicloalquilalquila C4-Ci2n refere-se a um radical cicloalquilalquila conforme definido acima tendo quatro adoze átomos de carbono. 0 radical cicloalquilalquila C4-C12 opcionalmente poderá ser substituído conforme definido acima por um grupo cicloalquilalquila.

"Halogênio" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.

"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais de halogênio, conforme definido acima, como por exemplo, trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2- trifluoretila, 1-fluormetil-2-flúoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, l-bromometil-2- bromoetila, e semelhantes. A parte alquila do radical haloalquila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila.

"Fundido" refere-se a qualquer estrutura de anel descrita aqui que é fundida em uma estrutura existente de anel dos compostos da invenção. Quando um anel fundido é um anel heterocíclico ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura existente de anel que se torna parte do anel heterocíclico fundido ou do anel heteroarila fundido poderá ser substituído com um átomo de nitrogênio.

"Heterociclila" ou "anel de heterociclila" refere-se a um radical de anel não aromático estável de três a dezoito membros que consiste de dois a dezessete átomos de carbono e de um a dez heteroatomos escolhidos do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que seja mencionado de outra forma especificamente na especificação, o radical heterociclila poderá ser um sistemade anel monocíclico, bicíclico, triciclico ou tetraciclico, o qual poderá incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclico opcionalmente poderão ser oxidados; o átomo de nitrogênio opcionalmente poderá ser quaternizado; e o radical heterociclila poderá ser parcialmente ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxaolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila.

A não ser que seja afirmado de outro modo especificamente na especificação, o termo "heterociclila" significa incluir radicais heterociclila conforme definido acima que opcionalmente são substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, heteroarila, heteroarilalquila (copiar formulas da linha 10 a 12, pág 20) (onde t é 1 a 2), -R15-S(0)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (O) tR16 (onde t é 0 a 2), e -R15-S (O) tN (R14) 2 (onde té 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido.

"Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um radical alquila conforme definido acima e Re é heterociclila ou um radical de anel heterociclila conforme definido acima, e se o heterociclila é um heterociclila contendo nitrogênio, o heterociclila poderá ser ligado ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A parte alquila do radical heterociclilalquila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo heterociclila.

"Heteroarila" ou "anel heteroarila" refere-se a um radical de anel aromático de cinco a dezoito membros que consiste de três a dezessete átomos de carbono e um a dez heteroatomos escolhidos do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para fins desta invenção, o radical heteroarila poderá ser um sistema de anel monociclico, biciclico, triciclico ou tetraciclico, o qual poderá incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila opcionalmente poderão ser oxidados; o átomo de nitrogênioopcionalmente poderá ser quaternizado. Exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzitiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila,benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1, 2-a]piridinila, carbazolila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-fenil-lH-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (i.e. tienila) . A não ser que seja afirmado de outra forma especificamente na especificação, o termo "heteroarila" significa incluir radicais heteroarila conforme definido acima que opcionalmente são substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC (O)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C(0)R14, -R15-C (O) R14, -Rlb-C(0)N(R14)2, -R -N (R ) C (O) OR , -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(0)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (onde t é 0 a 2), -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é insubstituido.

"Heteroarilalquila" refere-se a um radical da formula -RaRf onde Ra é um radical alquila conforme definido acima e Rf é uma heteroarila ou radical de anel heteroarila conforme definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarila poderá opcionalmente ser substituída conforme definido acima por um grupo heteroarila. A parte alquila do radical heteroarilalquila poderá opcionalmente ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila.

"Heteroarilalquenila" refere-se a um radical da fórmula -RbRf onde Rb é o radical alquenila conforme definido acima e Rf é uma heteroarila ou radical de anel heteroarila conforme definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquenila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo heteroarila. A parte alquenila do radical heteroarilalquenila opcionalmentepoderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquenila.

"Trialoalquila" refere-se a um radical alquila conforme definido acima, que é substituído por três radicais de halogeno, conforme definido acima, como por exemplo, trifluormetila. A parte alquila do radical trialoalquila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo alquila.

"Trialoalcoxila" refere-se a um radical da fórmula -ORg onde Rg é um grupo trialoalquila conforme definido acima. A parte trialoalquila do grupo trialoalcoxila opcionalmente poderá ser substituída conforme definido acima por um grupo trialoalquila.

"Analgesia" refere-se a uma ausência de dor em resposta a estímulos que normalmente seriam dolorosos.

"Alodinia" refere-se a uma condição na qual uma sensação normalmente inócua, como uma pressão ou um toque leve, é percebido como sendo extremamente dolorosa.

"Prodrogas" significa indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou através de solvolise em um composto biologicamente ativo da invenção. Assim sendo, o termo "prodroga" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Uma prodroga poderá ser inativa quando administrada a um indivíduo necessitando da mesma, mas é convertida in vivo em um composto ativo da invenção. As prodrogas tipicamente são rapidamente transformadas in vivo para produzir o composto principal da invenção, porexemplo, através de hidrólise no sangue. 0 composto de prodroga, com freqüência, oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade do tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) ) .

Uma discussão de prodrogas é apresentada em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.CS. Symposium Series, vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Assóciation and Pergamon Press, 1987, ambos sendo incorporadas integralmente como referência aqui.

0 termo "prodroga" também significa incluir quaisquer veículos ligados covalentemente, os quais liberam o composto ativo da invenção in vivo quando tal prodroga é administrada a um indivíduo mamífero. As prodrogas de um composto da invenção poderão ser preparadas através da modificação de grupos funcionais presentes no composto da invenção, de tal forma que as modificações são clivadas, através de manipulação de rotina ou in vivo, para o composto principal da invenção. As prodrogas incluem compostos da invenção onde um grupo hidroxila, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando a prodroga do composto da invenção é administrada a um indivíduo mamífero, é ativada para formar um grupo de hidroxila livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de prodrogas incluem, mas não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de derivados de álcool ou de amida de grupos funcionais de amina nos compostos da invenção esemelhantes.

A invenção apresentada aqui também significa incluir todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) sendo marcados isotopicamente tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente. Exemplos de isotopos que podem ser incorporados nos compostos apresentados incluem isotopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, como 2H, 3H, nC, 13C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 38C1, 123I, e 125I, respectivamente. Este compostos radiomarcados poderiam ser úteis para se determinar ou medir a eficácia dos compostos, pela caracterização, por exemplo, do sítio ou modo de ação sobre os canais de sódio, ou pela afinidade de ligação a um sítio farmacologicamente importante de ação nos canais de sódio. Certos compostos marcados isotopicamente da fórmula (I) , por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radiativo, são úteis em estudos de distribuição de tecidos e fármacos e/ou substratos. Os isotopos radiativos tritium, i. e. 3H , e o carbono 14, i. e. 14C, são especialmente úteis para este fim em vista da sua facilidade de incorporação e dos meios rápidos de detecção.

A substituição com isotopos mais pesados, tais como deutério, i.e., 2H, poderão oferecer certas vantagens terapêuticas que resultam de uma estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo, ou requisitos reduzidos de dosagem, e portanto poderão ser preferidos em algumas circunstâncias.A substituição com isótopos de emissão de positrons, tais como 11C/ 18F, 150 e 13N, podem ser úteis em estudos de "topografia de emissão de positrons" (PET) para examinar a ocupancia do receptor de substrato. Os compostos marcados isotopicamente da fórmula (I) geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles adestrados na arte ou através de processos análogos àqueles descritos nos exemplos de preparações conforme apresentado abaixo utilizando um reagente apropriado marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado utilizado anteriormente.

A invenção apresentada aqui também significa incluir produtos metabólicos in vivo dos compostos apresentados. Tais produtos poderão resultar de, por exemplo, oxidação, reducação, hidrólise, amidação, esterificação, e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimaticos. Assim sendo, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que é composto do contato de um composto desta invenção com ummamífero durante um periodo de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados pela administração de um composto rádiomarcado da invenção em uma dose detectável por um animal, como um rato, camundongo, porco da Guiné, macaco, ou um ser humano, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo, e isolando os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

"Composto estável" e "estrutura estável" significaindicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura da reação, e a formulação em um agente terapêutico eficaz.

"Mamífero" inclui seres humanos e também animais domésticos, tais como animais de laboratório e animais de estimação (por exemplo, gatos, cachorros, porcos, gado, ovelhas, gansos, cavalos, coelhos), e animais não domésticos, tais como os selvagens e semelhantes.

"Opcional" ou "Opcionalmente" significa que o evento de circunstâncias descrito posteriormente poderá ou não ocorrer e que a descrição inclui ocasiões onde o referido evento ou circunstância ocorre e ocasiões nas quais ele não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radical arila poderá ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos os radicais arila substituídos e, os radicais arila sem substituição.

"Veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" incluem a eliminação de qualquer auxiliar, veiculo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, corante, promotor de sabor, tensoativo, agente umidificante, agente dispersante, agente de colocação em suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificantes que foram aprovados pela "United States Food and Drug Administration" como sendo aceitáveis para uso em seres humanos ou animais domésticos.

"Sal farmaceuticamente aceitável" inclui tanto os sais de adição ácidos como básicos."Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de qualquer outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, mas não limitados a, ácido clorídrico, ácido bromico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como, mas não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspartico, ácido benzenosulfonico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canforico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido caprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclamico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido formico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido gentisico, ácido glucoeptonico, ácido glucônico, ácido glucuronico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerol fosfórico, ácido glicólico, ácido hipurico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobionico, ácido laurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandelico, ácido metanosulfonico, ácido mucico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico, ácido naftaleno-2-disulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotinico, ácido oleico, ácido orotico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido propionico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicilico, ácido sebácico, ácidoesteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido tiocianico, ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilenico, e semelhantes.

"Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de qualquer outra forma indesej áveis. Este sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica do ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de sódio, potássio, litio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, aluminio e semelhantes. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciarias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas ciclicas e resinas básicas de troca de ions, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminometanol, 2-dietilamino-etanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglutamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas especialmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina,trimetilamina, dicicloexilamina, colina.e cafeina.

Com freqüência, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme utilizado aqui, o termo "Solvato" refere-se a um agregado que é composto de uma ou mais moléculas de um composto da invenção do com uma ou mais moléculas de solvente. 0 solvente poderá ser água, em cujo caso o solvente poderá ser um hidrato. Alternativamente, o solvente poderá ser um solvente orgânico. Assim sendo, os compostos da invenção atual poderão existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e semelhantes, assim como as formas correspondente solvatadas. 0 composto da invenção poderá ser um solvato verdadeiro, enquanto que em outros casos, o composto da invenção poderá meramente reter água eventual ou ser uma mistura de água com algum solvente eventual.

Uma "Composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e a um meio geralmente aceito na arte para a administração de compostos biologicamente ativos a mamíferos, como por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

"Quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se àquela quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um mamífero, de preferência, um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, de uma doença ou condição mediada por canal de sódio no mamifero, de preferência, um ser humano. A quantidade decom composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente efetiva" variará dependendo do composto, da condição e da sua severidade, da forma de administração, e da idade do mamifero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa com conhecimento normal na arte em relação ao seu próprio conhecimento e a esta apresentação.

"Tratando" ou "tratamento" conforme usado aqui cobre o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamifero, de preferência, um ser humano, tendo a doença ou condição de interesse e inclui:

(i) prevenção da ocorrência da doença ou condição em um mamifero, especialmente, quando tal mamifero está disposto a condição mas não foi ainda diagnosticado como tendo a mesma;

(ii) inibição da doença ou condição, i. e. , impedindo o seu desenvolvimento.

(iii) aliviando a doença ou condição, i.e., provocando a regressão da doença ou condição; ou

(iv) aliviando os sintomas resultantes da doença ou condição, i.e., aliviando a dor sem tratar a referida doença ou condição.

Conforme usado aqui, os termos "doença" e "condição" poderão ser utilizados intercambiavelmente ou poderão ser diferentes pelo fato da doença ou condição especifica poder não ter um agente causador (de forma que a etiologia ainda não foi desenvolvida) e portanto não é reconhecido como uma doença mas somente uma condição ousindrome indese jável, onde um con j unto mais ou menos especifico de sintomas foi identificado pelos clinicos.

0 composto da invenção, ou seu sais farmaceuticamente aceitáveis, poderão conter um ou mais centros assimétricos e poderão portanto gerar enanciômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que poderão ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R) ou (S) , como (D) ou (L) para a aminoácidos. A invenção atual significa incluir todos esses isômeros possíveis, assim como os seus racêmicos e formas oticamente puras. Os isômeros (D) e (L) oticamente ativos ( + ) e (-) , (R) e (S) poderão ser preparados utilizando-se sintons quirais ou reagentes quirais, ou recolocados em solução utilizando-se técnicas convencionais, como por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada - Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enanciômeros individuais incluem a sintese quiral de um precursor adequado oticamente puro ou a resolução de racematos (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia liquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm duplas ligações olefinicas ou outros centros de assimetria geométrica, a não ser que seja especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam tanto os isômeros geométricos E como os Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas são destinadas a serem incluídas.

Um "estereoisómero" refere-se a um composto feito com os mesmos átomos ligado pelas mesmas ligações, mas tendoestruturas diferentes em três dimensões, que não são intercambiáveis. A invenção atual considera vários estereo-isômeros e misturas dos mesmos e inclui "enanciômeros", que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens não superpostas de espelho uma da outra.

Um "tautômero" refere-se a uma troca de prótons de um átomo de uma molécula para o outro átomo da mesma molécula. A invenção atual incluem tautômeros de quaisquer dos referidos compostos.

Também dentro do escopo da invenção estão os compostos intermediários da fórmula (I) e todas as poliformas das espécies e formas de cristal mencionadas anteriormente.

Um protocolo de nomeação quimica e os diagramas de estrutura usados aqui são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., utilizando o programa ACD/Name Version 9.07, onde os compostos da invenção são chamados aqui como derivados da estrutura central do núcleo heterocíclico. Para nomes de produtos quimicos complexos utilizados aqui, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo no qual ele se liga. Por exemplo, ciclopropiletila é composto de uma estrutura básica de etila com o substituinte ciclopropil. Em diagramas de estrutura quimica, todas as ligações são identificadas, exceto alguns átomos de carbono, que se presume sejam ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.

Assim sendo, por exemplo, um composto da fórmula (I) onde p é 1, j é 0, k é 1, Q é -O-, R1 é pentila, R2 éhidrogênio, R3a e R3d são cada um deles hidrogênio, R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual ele são ligados, formam um anel fundido dioxolila, e ^ ' é um anel piridinila fundido, i.e., um composto da seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

é chamado aqui como 1'-pentilspiro[2,3-f][1,3] benzodioxola- 7,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(l'H)-ona.

REALIZAÇÕES DA INVENÇÃO

Dentre os vários aspectos da invenção apresentados acima no resumo da invenção, são preferidas certas realizações.

Assim sendo, uma realização da invenção é direcionada para compostos da fórmula (I) conforme apresentado acima no resumo da invenção, onde:

p é 1 ou 2;

pelo menos um dos j e k é 1 e o outro é 0 ou 1; Q é -0-;

<formula>formula see original document page 52</formula>

é um anel heteroarila fundido;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2 ou -R9-0-R9-OR5,ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R6)R7

onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

ou R6 e R7, em conjunto com o hidrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

R1 é aralquila, opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila ( opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclil- alquila, heteroarila,eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou C (0) R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquilaete-rociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;

cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)raR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N(R5)C(0)OR4, -N (R5) C (S) 0R4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N (R5) C (S)N (R4) R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (O) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e

cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 opcionalmente poderá ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) 0R4, -N (R5) C (S) 0R4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel de heteroarila no qual eles são ligados diretamente, poderá formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;.

R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio,haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R\ -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R\ -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N (R5) C (S) R4, -N(R5)C(0)OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N(R5)C(=N-C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;

Cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são cada um deles ligado no mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ouramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada, ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada.

Outra realização da invenção é direcionada para compostos da fórmula (I) onde:

p é 1 ou 2;

j éOekél;

Q é -0-;

é um anel heteroarila fundido escolhido do grupo consistindo de pirimidinila, pirazinila, piridinila e tienila;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P (0) (OR5) 2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é alquila substituída por -C(0)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaril- alquila;

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmentepoderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por - R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9- N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;

cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila;

R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles escolhidos independentemente de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroalquila, heteroarilalquila, (copiar formulas da linha 7 até a 12 da pág 32.) , onde cada m é escolhido independentemente de 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2 ;

ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente, formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;

cada R4 e R5 são escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;"

ou quando R4 e R5 são cada um deles ligado no mesmoátomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada.

pé 1 ou 2;

j é O e k é l;

Q é -0-;

é um anel de piridinila fundido. R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, -R6-OR5, -R8CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5.

ou R1 é aralquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N (RIO) R11, R9-N (R12) C (O) R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (O) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por umou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;

ou cada R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou o heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e ralquila;

cada R2 é cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila;

R3a e R3d são ca<ja um deles hidrogênio;

R3b e R3c, em conjunto com os átomos de anel de carbono no qual eles são ligados diretamente, formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenilenolinear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; e

p é 1 ou 2;

j é O e k é l;

Q é -0-;

é um anel de piridinila fundido. R1 é hidrogênio ou alquila;

Ou R1 é aralquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual são ligados formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, 'heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5,heterociclila e heteroarila;

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (O) R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;

R3a e R3d são cada um deles é hidrogênio;

Cada R4 e R5 são escolhidos independentemente dogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

Outra realização da invenção é direcionada para compostos da formula (I) onde:

p é 1 ou 2;

J é 0 e k é 1 ;

Q é -0-;

é um anel piridinila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e

R3b e R3c, em conjunto com os átomos de anel decarbono no qual eles são ligados diretamente, formam um anel fundido de dioxolila;

p é 1 ou 2;

j é O e k é l;

Q é -0-;

é um anel de piridinila fundido. R1 é pentila;

cada R2 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e

R3b e R3c, em conjunto com os átomos de anel de carbono no qual eles são ligados diretamente, formam um anel fundido de dioxolila;

p é 1 ou 2;

j é 0 e k é 1;

Q é -0-;

O]

é um anel de tienila fundido. R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é a alquila substituída por -C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (R10) R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C (O) R5;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio;

ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados no mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com oátomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou não uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; e

p é 1 ou 2

j é 0 e k é 1 ;

Q é -0-;

^ é um anel de tienila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila;

ou R1 é aralquila substituído por -C(0)N(R5)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila,heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N(R10)C (O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-0R5, ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio;

R3b e R3c, em conjunto com os átomos de anel decarbono no qual eles são ligados diretamente, formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados no mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

p é 1 ou 2;

j é 0 e k é 1.

Q é -O-;

é um anel de tienila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila; e

cada R2 é cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio' ealquila;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e

R3b e R3c juntamente com os átomos do anel de carbono no qual eles são indicados diretamente, formam um anel de dioxolila fundidos.

p é 1 ou 2;

j é 0 e k é 1.

Q é -0-;

é um anel de tienila fundido; R1 é pentila;

Cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio;

R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e R3b e R3c, em con j unto com os átomos do anel de carbono nos quais ele são ligados diretamente, formam um anel de dioxolila fundido.

Realizações especificas dos compostos da fórmula (I) são descritas em maiores detalhes abaixo na preparação de compostos da invenção.

UTILIDADE E TESTE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

A invenção atual refere-se a compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos compostos e das composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por canal de sódio, de preferência, doenças relacionadas com a dor, condições do sistema nervosocentral como a epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares como arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuro-musculares tais como sindrome da perna sem descanso e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra AVCs, trauma neural e esclerose múltipla; e canelopatias, tais como eritromialgia e sindrome da dor retal familial, através da administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um agente modulador, especialmente um inibidor bloqueador de canal de sódio.

Em geral, a invenção atual apresenta um método para o tratamento de um paciente, ou para a proteção de um paciente contra o desenvolvimento de uma doença mediada por canal de sódio, especialmente dor, que é composto da administração a um animal, como um mamifero, especialmente um paciente humano necessitando do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção onde o composto modula a atividade de um ou mais canais de sódio dependentes de voltagem.

0 valor geral dos compostos da invenção é na mediação, especialmente na inibição do fluxo de ions de canal de sódio e pode ser determinado utilizando-se os ensaios descritos abaixo na seção de ensaios biológicos. Alternativamente, o valor geral dos compostos nas condições e tratamento de doenças poderá ser estabelecido em modelos de animais standard da indústria para demonstração da eficácia dos compostos no tratamento de dor. Os modelos deanimais de condições de dor neuropática humana que foram desenvolvidos resultaram em déficits sensoriais reproduziveis (alodinia, hiperalgesia, e dor espontânea) durante um periodo de tempo prolongado que pode ser avaliada através de testes sensoriais. Estabelecendo-se o grau de alodinia e hiperalgesia mecânico, quimico, presente, várias condições fisiopatológicas observadas em seres humanos podem ser modeladas, permitindo a avaliação das farmacoterapias.

Em modelos de ratos de ferimentos nos nervos periféricos, a atividade ectópica no nervo atingido corresponde aos sinais de comportamento da dor. Nestes modelos, a aplicação intravenosa do bloqueador de canal de sódio e o anestésico local lidocaina podem eliminar a atividade ectópica e reverter a alodinia tátil em concentrações que não afetam o comportamento geral e a função motora (Mao, J. and Chen, L.L. Pain (2000), 87: 7 -17) . O reescalonamento alimétrico das doses efetivas destes modelos de rato, se traduz em doses semelhantes àquelas mostradas como sendo eficazes em seres humanos (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991),74 (5): 94 9 -95.1); Além disso, Lidoderm®, lidocaina aplicada na forma de emplastro térmico, é atualmente um tratamento aprovado pela FDA para neuralgia pós-herpética (Devers, A. and Glarer, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16 (3): 205 - 8). Além da dor os bloqueadores de canal de sódio possuem usos clínicos. Epilepsia e arritmias cardíacas com freqüência são alvos para os bloqueadores de canal de sódio. Evidências recentes de modelos de animais sugerem que os bloqueadores de canalde sódio poderão também ser úteis para a neuroproteção sob condições isquêmicas provocadas por AVCs ou trauma neural em pacientes com esclerose múltipla (MS) (Clare, J. J. et al. , op.cit. and Anger, T. et al., op. cit.)

Os compostos da invenção modulam, de preferência inibem, o fluxo de ions através de um canal de sódio dependente de voltagem em um mamífero, especialmente em um ser humano. Tal modulação, sej a ela a inibição ou a prevenção parcial ou completa do fluxo de ions, algumas vezes é referida aqui como "bloqueio" e os compostos correspondentes como "bloqueadores"- Em geral, os composto da invenção modulam a atividade de um canal de sódio para baixo, inibem a atividade dependente de voltagem do canal de sódio, e/ou reduzem ou evitam o fluxo de ions de sódio através de uma membrana celular pela prevenção da atividade do canal de sódio como o fluxo de ions.

Os compostos da invenção atual são bloqueadores de canal de sódio e portanto são úteis para o tratamento de doenças e condições em seres humanos e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e condições humanas que são resultado da atividade biológica de canal de sódio dependente de voltagem aberrante ou que poderiam ser melhoradas através da modulação da atividade biológica do canal de sódio dependente de voltagem.

Conforme definido aqui, uma doença ou condição mediada por canal de sódio refere-se a uma doença ou condição que é melhorada com a modulação do canal de sódio e inclui, mas não é limitada a, dor, condições do sistemanervoso central como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, tais como arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, tais como sindrome da perna sem descanso e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra AVCs, trauma neural e esclerose múltipla; e canelopatias, tais como eritromialgia e sindrome da dor retal familial.

Uma doença ou condição mediada por canal de sódio também inclui a dor associada com HIV, neuropatia induzida pelo tratamento de HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia glossofaringeal, neuropatia secundária a infiltração metastática, adipose dolorosa, lesões talâmicas, hipertensão, doença autoimunes, asma, vicio de drogas, (por exemplo, opiato, benzodiazepina, anfetamina, cocaína, álcool, inalação de butano), Alzheimer, demência, perda de memória relacionada com a idade, sindrome de Korsakoff, restenqueose, disfunção urinaria, incontinência, doença de Parkinson, isquemia cérebro-vascular, neurose, doença gastrintestinal, células anêmicas, rejeição de transplante, ataques cardíacos, infarto do miocárdio, ferimentos de reperfusão, claudicação intermitente, angina, convulsão, distúrbios respiratórios, isquemia cerebral ou miocardial, sindrome do QT longo, taquicardia ventricular polimorfica catecoleminergica, doenças oftamológicas, espasticidade, paraplegia espástica, miopatias, miastemia grave, paramiotonia congentia, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica, alopecia, distúrbios deansiedade, distúrbios psicóticos, manias, paranóia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio do pânico, distúrbio compulsivo obsessivo (OCD), fobias, autismo, sindrome de Aspergers, sindrome de Retts, distúrbio desintegrativo, distúrbio do déficit de atenção, agressividade, distúrbios de controle de impulsos, trombose, precampsia, falha cardíaca congestiva, parada cardíaca, ataxia de Freidrich, ataxia espinocerebelar, mielopatia, radiculopatia, lúpus eritamatosis sistêmico, doença granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, mioquimia, atrofia palidal progressiva, "paisy" e espasticidade supranuclear progressiva, danos cerebrais traumáticos, edema cerebral, danos no hidrocéfalo, danos na coluna, anorexia nervosa, bulimia, sindrome de Prader-Willi, obesidade, neurite ótica, catarata, hemorragia retinal, retinopatia isquêmica, retinite pigmentosa, glaucoma agudo e crônico, degeneração macular, oclusão da artéria retinal, coréia, coréia de Huntington, edema cerebral, proctite, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade a calor, tosarcoidose, sindrome do intestino grosso irritável, sindrome Tourette, sindrome Lesch-Nyham, sindrome Brugado, sindrome Liddle, doença de Crohn, esclerose múltipla e a dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrópica (ALS), esclerose disseminada, neuropatia diabética, neuropatia periférica, sindrome dos dentes charcot marie, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, condrocalcinose, aterosclerose, distonia paroxismal, sindrome da miastenia, miotonia, distrofia miotônica,distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrose eistica, pseudoaldoesteronismo, rabidomiolise, atraso mental, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doença relacionada com toxina de canal de sódio, eritermalgia familial, eritermalgia primaria, dor frectal, câncer, epilepsia, convulsões tônicas gerais e parciais, convulsões de febre, ataques de ausência ( pequeno mal) , ataques mioelônicos, ataques atônicos, ataques clônicos, Lennox Gastaux, West Syndome (espasmos infantis), ataques muitiresistentes, profilaxia de ataque (anti-epileptogênico), sindrome da febre Mediterrânea, gota, sindrome da perna sem descanso, arritmias, fibromialgia, neuroproteção sob condições isquêmicas causadas por AVC ou traumaneural, Taquicardias, fibrilação atrial, fibrilação ventricular, e como um anestésico geral ou local.

Conforme usado aqui, o termo "dor" refere-se a todas as categorias de dor e é reconhecido como incluindo, mas não sendo limitada a dor neuropática, dor inflamatória, dor nociceptiva, dor idiopática, dor neurálgica, dor orofacial, e dor de queimadura, sindrome da boca queimando, dor somática, dor visceral, dor miofacial, dor dental, dor de câncer, dor de quimioterapatia, dor de trauma, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do parto, dor de trabalho, distrofia simpatética reflexa, avulsão do plexo braquial, bexiga neurogenica, dor aguda (por exemplo, dor muscular-esqueletal e pós-operatória), dor crônica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor mediada centralmente, dor de cabeça crônica, dor de cabeça de enxaqueca, enxaquecahemiplégica familial, condições associadas com a dor cefálica, e dor de cabeça do sinus, dor de cabeça de tensão, dor do limbo fantasma, ferimento em nervo periférico, dor após AVC, lesões talâmicas, radiculopatia, e dor de HIV, dor pós-herpética, dor no peito não cardíaca, sindrome do intestino grosso irritável e dor associada com distúrbios do intestino grosso e dispepsia, e combinações dos mesmos.

Os compostos identificados na especificação atual inibem o fluxo de ions através de um canal de sódio dependente de voltagem. De preferência, os compostos são modificadores dependendo do estado e da freqüência dos canais de sódio, e tendo uma baixa afinidade para o estado em repouso /fechado, e uma alta afinidade para o estado inativado. Estes compostos são tendentes a interagirem com sitios localizados na cavidade interna dos poros de condução de sódio do canal semelhantes àqueles descritos para outros bloqueadores de canal de sódio dependentes de estado (Cestele, S., et al., op.cit-)- Estes compostos poderão também interagir com sitios fora da cavidade interna e terem efeitos alostéricos na condução de ions de sódio através dos poros dp canal.

Quaisquer destas conseqüências poderão ser responsáveis pelo beneficio terapêutico geral produzido por estes compostos.

A invenção atual apresenta rapidamente vários meios diferentes para a identificação de agentes de modulação de canal de sódio que são úteis como agentes terapêuticos. A identificação de moduladores de canal desódio pode ser avaliada utilizando-se uma variedade de ensaios in vitro, e in vivo, como por exemplo, medindo-se a corrente, medindo-se o potencial da membrana, medindo-se o fluxo de ions (por exemplo de sódio) , medindo-se a concentração de sódio, medindo-se os mensageiros secundários e niveis de transcrição, e utilizando-se, por exemplo, corantes sensíveis a voltagem, traçantes radioativos, e eletrofisiologia "patch-clamp".

Um desses protocolos envolve a seleção de agentes quimicos em relação a habilidade de modular a atividade de um canal de sódio, dessa forma identificando o mesmo como um agente de modulação.

Um ensaio tipico descrito em Beán et al., J. General Physiology (1983), 83: 613 - 642, e Leuwer, M. et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141 (1): 47 54 usa técnicas "patch-clamp" para estudar o comportamento de canais. As técnicas são conhecidas por aqueles adestrados na arte e poderão ser desenvolvidas utilizando-se as tecnologias atuais, em ensaios de produção média e baixa para a avaliação dos compostos em relação a sua habilidade de modular o comportamento do canal de sódio.

Um ensaio de aglutinação competitiva com toxinas de canal de sódio conhecidas, tais como tetrodotoxina, toxinas alfa-escorpião, aconitina, BTX e semelhantes, poderá ser adequado para a identificação de agentes terapêuticos em potencial com alta seletividade por um canal de sódio especifico. O uso de BTX em tal ensaio de aglutinação é bem conhecido e é descrito em McNeal, E.T., et. al, J. Med.Chem. (1985), 28 (3): 381- 8; e Creveling, C.R., et al., Methods in Neuroscience, vol 8, Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp. 25 - 37, Academic Press, New York.

Estes ensaios podem ser executados em células, ou células ou extratos de tecidos que expressam o canal de interesse em um arranjo natural endógeno ou em um arranjo recombinante. Os ensaios que podem ser usados incluem ensaios em placas que medem o influxo de Na+ através de marcadores "surrogate" tais como o influxo de 14C-guanidina ou determinam a despolarização da célula usando corantes fluorescentes, tais como aquele com base em FRET e outros ensaios fluorescentes ou um ensaio de aglutinação rádio-marcado utilizando aconitina rádio-marcada, BTX, TTX ou STX. Medições mais diretas podem ser feitas com sistemas de eletrofisiologia manual ou automática. O ensaio de influxo de guanidina é explicado com maiores detalhes abaixo na seção de ensaios biológicos.

A produção dos compostos de teste é uma consideração importante na escolha do ensaio de classificação a ser utilizado. Em algumas estratégias, onde centenas de milhares de compostos devem ser testados, não é desejável utilizar-se meios com baixa produção. Em outros casos, no entanto, a baixa produção é satisfatória para identificar diferenças importantes entre um número limitado de compostos. Com freqüência, será necessário combinar-se os tipos de ensaio para identificar os compostos de modulação de canal de sódio específicos.

Os ensaios eletrofisiológicos utilizando técnicas"patch clamp" são aceito como um standard de ouro para a caracterização detalhada de interações de compostos de canal de sódio, conforme descrito em Bean et al. , op. cit. e Leuwer, M., et al., op. Existe um método de seleção manual de baixa produção (LTS) que pode comparar dois desses compostos por dia; um sistema desenvolvido recentemente para a seleção automática de produção média (MTS) com 20 - 50 manchas (i.e. compostos) por dia; e uma tecnologia da Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite a seleção automática de alta produção (HTS) com 1000 - 3000 manchas (i.e. compostos) por dia.

Um sistema automático de "patch-clamp" utiliza tecnologia de eletrodos planos para acelerar a velocidade da descoberta do fármaco. Os eletrodos planos são capazes de atingirem uma resistência elevada, selos ligados nas células seguido por registro da célula integral, com baixo ruido, estável, que são comparáveis com os registros convencionais. Um instrumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc., Union City, CA). Uma variedade de linhas de células e técnicas de cultura, que inclui células aderentes, assim como células que crescem espontaneamente em suspensão, são classificadas em relação ao sucesso de selagem e estabilidade. As células imortalizadas (por exemplo, HEK e CHO) que expressam de forma estável niveis elevados do canal de ions de sódio relevante podem ser adaptadas em culturas de suspensões de alta densidade.

Podem ser escolhidos outros ensaios, os quais permitem que o investigador identifique compostos comestados específicos de bloqueamento do canal, como o estado em aberto, o estado fechado ou o estado em repouso, ou que bloqueiam a transição do .aberto para o fechado, do fechado para o repouso ou do repouso para o aberto. Aqueles adestrados na arte geralmente estão familiarizados com tais ensaios.

Ensaios de aglutinação também são disponíveis, porem, estes são somente de valor funcional e de teor de informação limitado- Os projetos incluem ensaios de aglutinação com base em filtro radioativo tradicional é o sistema fluorescente em base confocal disponível do grupo de companhias Evotec OAI (Hamburg, Germany), ambos os quais são HTS.

Os ensaios de fluxo radioativo também podem ser utilizados. Nestes ensaios, os canais são estimulados para abrirem com veratridina ou aconitina e são mantidos em um estado aberto estabilizado com uma toxina, e os bloqueadores de canal são identificados pela sua habilidade de evitar o influxo de íons. 0 ensaio pode utilizar íons de guanidina 22 [Na] e 14 [C] como traçante. As placas FlashPlate & Cytostar-T em células vivas evitam as etapas de separação e são adequadas para HTS. A tecnologia de placas de cintilação também desenvolveu este método para a adequação de HTS. Por causa dos aspectos funcionais do ensaio, o teor de informação é razoavelmente bom.

Ainda outro formato mede a redistribuição do potencial de membrana utilizando o conjunto de potencial de membrana do sistema FLIPP (HTS) disponível da MolecularDynamics (uma divisão da Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.) Este método é limitado a alterações baixas do potencial de membrana. Poderão resultar alguns problemas da base fluorescente dos compostos. Os compostos de teste poderão também influenciar diretamente a fluidez da membrana da célula e levar ao aumento nas concentrações intracelulares do corante. Ainda por causa dos aspectos funcionais do ensaio, o teor de informação é razoavelmente bom.

Os corantes de sódio podem ser usados para medir a quantidade de influxo de ions de sódio através de um canal. Este tipo de ensaio produz um teor de informação muito elevado em relação aos bloqueadores de canal em potencial. O ensaio é funcional e mediria diretamente o influxo de Na+. CoroNa Red, SBFI e/ou verde sódio (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR) pode ser utilizado para medir o influxo de Na; Todos são corantes responsivos a Na. Eles podem ser usados em combinação com o instrumento FLIPP. O uso destes corantes em uma triagem ainda não foi descrito na literatura. Os corantes de cálcio poderão também ter potencial neste formato.

Em outro ensaio, os sensores de voltagem com base FRET são usados para medir a habilidade de um composto de teste para bloquear diretamente o influxo de Na. Os sistemas HTS disponíveis comercialmente incluem o sistema VIPR® II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, uma divisão da Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que poderá ser utilizado em conjunto com os corantes FRET, também disponíveis da Aurora Biosciences. Este ensaio mederespostas em sub-segundos a alterações de voltagem. Não há nenhum requisito por um modificador da função do canal. 0 ensaio mede a despolarização e a hiperpolarização, e produz respostas ratiométricas para a quantificação. Uma versão algo menos dispendiosa de MTS deste ensaio utiliza o FLEXstatioin® (Molecular Devices Corporation) em conjunto com os corantes FRET da Aurora Biosciences. Outros métodos de teste dos compostos apresentados serão também rapidamente conhecidos e disponíveis por aqueles adestrados na arte.

Estes resultados produzem a base para a análise da relação atividade-estrutura (SAR) entre os compostos de teste e o canal de sódio. Certos substitutos da estrutura do núcleo do composto de teste tendem a produzir compostos inibitórios mais potentes. A análise SAR é uma das ferramentas que aqueles adestrados na arte poderão agora utilizar para identificar as realizações preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.

Agentes de modulação assim identificados são então testados em uma variedade de modelos in vivo, para se determinar se eles aliviam a dor, especialmente a dor crônica ou outras condições, tais como arritmias e epilepsia com eventos adversos mínimos. Os ensaios descritos abaixo na seção de ensaios biológicos são úteis na avaliação da atividade biológica dos compostos atuais.

Tipicamente, um agente terapêutico bem sucedido da invenção atual atenderá a alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve ser na ou acima de 20%. A eficácia do modelo animal é menos de cerca de 0,1microgramas a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo e a dose visada é entre 0,1 microgramas a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo, apesar de doses fora desta faixa poderem ser aceitáveis ("mg/kg" significa miligramas de composto por quilo da massa corporal do indivíduo para o qual está sendo administrado). O índice terapêutico (ou relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica) deve ser maior do que 100. A potência (expressa pelo valor IC50) deve ser menor do que 10 pM, de preferência, inferior a 1 pM e mais de preferência, inferior a 50 nM. O IC50 ("Concentração inibidora - 50%") é uma medida da quantidade do composto requerida para se atingir uma inibição de 50% do fluxo de íons através de um canal de sódio, durante um período de tempo especifico, em um ensaio da invenção. Os compostos da invenção atual no ensaio de influxo de guanidina demonstraram um IC-50s variando de menos de um nanomolar até menos de 10 micromolar.

Em um uso alternativo da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivo como agentes de exemplo para fins comparativos para se encontrar outros compostos também úteis no tratamento de, ou na proteção contra as várias doenças apresentadas aqui.

Outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade de Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.5, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8, ou Nav 1-9 em uma amostra biológica ou um paciente, cujo método é composto da administração ao paciente, ou o contato da referida amostra biológica com um composto da fórmula I com uma composição que é composta doreferido composto. 0 termo "amostra biológica", conforme usado aqui, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; o material sujeito a biopsia obtido de um mamifero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos do corpo ou extratos dos mesmos.

A inibição da atividade de Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.5, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8, ou Nav 1.9 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas pela pessoa adestrada na arte. Exemplos de tais finalidades incluem, mas não são limitadas a, estudo dos canais de íons de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de inibidores de canal de ions de sódio novos.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E A ADMINISTRAÇÃO

A invenção atual também se refere a uma composição farmacêutica contendo os compostos da invenção apresentados aqui. Em uma realização, a invenção atual refere-se a uma composição que é composta dos compostos da invenção em um veiculo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade efetiva para modular, de preferência, inibir, o fluxo de ions através de um canal de sódio dependente da voltagem para tratar doenças mediadas por canal de sódio, tais como a dor, quando administradas a um animal, de preferência um mamifero, mais de preferência, um paciente humano.

As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um veiculo farmaceuticamente aceitável, incluindoqualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que não induz por si próprio a produção de anticorpos perigosos para o indivíduo que recebe a composição, e os quais poderão ser administrados sem toxidez indevida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol, e semelhantes. Uma discussão profunda dos veículos, diluentes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON1S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub, Co., NJ currente edition).

Aqueles adestrados na arte sabem como determinar as doses adequadas dos compostos para uso no tratamento das doenças e condições consideradas aqui. As doses terapêuticas geralmente são identificadas através de um estudo de faixa de doses em seres humanos com base na evidência preliminar derivada de estudos em animais. As doses devem ser suficientes para resultarem em um beneficio terapêutico desejado sem provocarem efeitos colaterais indesejáveis para o paciente.

Um regime tipico para o tratamento de doença mediada por canal de sódio é . composto da administração de uma quantidade efetiva durante um periodo de um há vários dias, até e incluindo entre uma semana e cerca de seis meses, ou ela pode ser crônica. Fica entendido que a dosagem de um composto de diagnostico/farmacêutico ou composição da invenção administrada in vivo ou in vitro dependerá da idade, sexo, saúde, e peso do recipiente, da severidade dossintomas, do tipo de tratamento simultâneo, se algum, freqüência de tratamento, a resposta do indivíduo e a natureza do efeito do diagnostico/farmacêutico desejado. As faixas de doses efetivas apresentadas aqui não se destinam a ser limitantes e representam as faixas preferidas de doses. Todavia, a dosagem mais preferida será definida para o indivíduo, conforme é entendido e determinável por alguém adestrado na arte relevante (ver, por exemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna, eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, lOth edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N. Y. (2000); Avery1s Drug treatment: Principies and Practice of Clinicai Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, Ltd., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington1s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co. , Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinicai Pharmacology, Appleton and the Lange, Norwalk, CT (1992)).

A dose total requerida para cada tratamento pode ser administrada através de doses múltiplas ou em uma só dose durante o curso do dia, se desej ado. Geralmente, o tratamento é iniciado com doses menores, que são menores do que a dose com ótima do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos aumentos até que sej a alcançado o efeito ótimo das circunstâncias. O composto ou composição farmacêutica de diagnóstico pode ser administrada sozinha ouem conjunto com outros diagnósticos e/ou produtos farmacêuticos direcionados para a patologia, ou direcionados para outros sintomas da patologia. As quantidades efetivas de um composto ou composição farmacêutica de diagnóstico da invenção são em torno de 0,1 microgramas a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo, administrado em intervalos de 4 -72h, durante um período de 2h há um ano, e/ou qualquer faixa de valor entre os mesmos, tais como 0,0001 - 0,001, 0,001 -0,01, 0,01 - 0,1, 0,1 - 1,0, 1,0 - 10, 5 - 10, 10 - 20, 20 -50 e 50 - 100 mg/kg, em intervalos de um 1- 4, 4- 10, 10 -16, 16 - 24, 24 - 36, 24 - 36, 36 - 48, 48 - 72h, durante um periodo de tempo de 1- 14, 14-28, ou 30-44 dias, ou 24 semanas, ou qualquer faixa com o valor das mesmas. Os recipientes da administração de compostos e/ou composições da invenção podem ser qualquer animal vertebrado, como mamíferos. Entre os mamíferos, os recipientes preferidos são mamíferos da ordem Primata (incluindo seres humanos, apes e macacos), Arteriodactila (incluindo cavalos, gansos, vacas, carneiros, porcos), Rodenta (incluindo camundongos, ratos, coelhos, e hamsters), e Carnivora (incluindo gatos e cachorros). Entre os pássaros, os recipientes preferidos são perus, galinhas e outros membros da mesma ordem. Os recipientes mais preferidos são os seres humanos.

Para aplicações tópicas, é preferível administrar-se uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção na área visada, por exemplo, superfícies da pele, membranas mucosas, e semelhantes, que são adjacentes a neurônios periféricos e que devem sertratados. Esta quantidade geralmente variará de cerca de 0, 0001 mg a cerca de lg de um composto da invenção por aplicação, dependendo da área a ser tratada, caso o uso seja de diagnóstico, profilático ou terapêutico, da severidade dos sintomas, e da natureza do veiculo tópico utilizado. Uma preparação tópica preferida é um ungüento, onde cerca de 0,001 a cerca de 50 g do ingrediente ativo são usados por cm3 da base de ungüento. As composições farmacêuticas podem ser formuladas como composições transdermais ou dispositivos de administração ("manchas"). Tais composições incluem, por exemplo, um reservatório do composto ativo de suporte, uma membrana de controle, um adesivo de cobertura e contato. Tais manchas transdermais poderão ser utilizadas para produzirem um pulsátil continuo, ou como uma administração requerida dos compostos da invenção atual conforme seja desejado.

A composição poderá se destinar a administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório que se derreterá no reto e liberará o fármaco. Uma formulação tipica de supositório geralmente consistirá de um ingrediente ativo com um agente aglutinante e/ou lubrificante como gelatina ou manteiga de cacau ou outra cera ou gordura vegetal ou sintética de baixo ponto de fusão.

Uma formulação tipica para a administração intramuscular ou intratecal consistirá de uma suspensão ou solução ativa em um óleo ou solução de ingrediente ativo em óleo, como por exemplo, óleo de ar aqui s ou óleo de sésamo.Uma formulação típica para administração intravenosa ou intra-tecal consistirá de solução aquosa isotônica estéril contendo, por exemplo, o ingrediente ativo e dextrose ou cloreto de sódio ou uma mistura de dextrose e cloreto de sódio.

As composições da invenção podem ser formuladas para produzirem uma liberação prolongada ou retardada rápida do ingrediente ativo após a administração a um paciente, utilizando-se procedimentos conhecidos na arte. Os sistemas de administração de fármacos de liberação controlada incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos por polímero ou formulações de matrizes de polímeros de fármacos. Exemplos de sistemas de liberação controlada são apresentados nas patentes americanas de número 3.845.770 e 4.326.525 e em P.J.Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997) todas elas sendo incorporadas aqui como referência.

As composições da invenção também podem ser administradas, através de sistemas de administração de f ármacos intranasais para terapias médicas locais,, sistêmicas, e nariz - para - cérebro. A tecnologia da dispersão de partícula controlada (CPD)®, garrafas tradicionais de aspersão nasal, inaladores ou nebulizadores são conhecidos por aqueles adestrados na arte para produzirem uma administração efetiva local e sistêmica de fármacos visando a região olfativa e os sinus paranasais.

A invenção também se refere a um dispositivo de administração de fármacos de carcaça e núcleo intravaginaladequada para a administração a um ser humano ou animal do sexo feminino. 0 dispositivo poderá ser composto do ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz polimérica, cercado por um revestimento protetor, e capaz de liberar o composto em um padrão de acordo substancialmente zero em base diária semelhante aos dispositivos usados para a aplicação de testosterona, conforme descrito na patente PCT Métodos atuais para a administração ocular incluem a administração tópica (gotas para os olhos), injeções subconj unctivas, injeções perioculares, injeções

intravitreais, implantes cirúrgicos e iontoforese (utiliza uma pequena corrente elétrica para transportar fármacos ionizados para dentro e através dos tecidos do corpo). Aqueles adestrados na arte combinariam os excipientes mais bem adequados com o composto para a administração intraocular segura e efetiva.

A rota mais adequada dependerá da natureza e da severidade da condição que está sendo tratada- Aqueles adestrados na arte também estão familiarizados com a determinação dos métodos de administração (oral, intravenoso, inalação, subcutâneo, etc), formas de dosagem, e excipientes farmacêuticos adequados e outros assuntos relevantes, como a administração dos compostos a um indivíduo necessitando do mesmo.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

Os compostos da invenção poderão ser combinados de forma útil com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros agentes terapêuticos ou com qualquercombinação dos mesmos, no tratamento de doenças de condições mediadas por canal. Por exemplo, um composto da fórmula (I) poderá ser administrado simultaneamente, em seqüência ou separadamente, e em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo, mas não limitados a:

• analgésicos opiatos, como por exemplo, morfina, heroina, cocaina, oximorfina, levorfanol, levaloran, oxicodone, codeina, diidrcodeina, propoxifeno, nalmefeno, fentanil, hidrocodone, hidromorfone, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina;

• analgésicos não-opiatos, como por exemplo, acetomenifen, salicilatos (por exemplo, aspirina);

• fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), como por exemplo, ibuprofen, naproxen, fenoprofèn, ketoprofen, celecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, meloxicam, nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetin e zomepirac;

• anticonvulsivos, como por exemplo carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproate,topiramate, gabapentina e pregabalina;

antidepressivos, tais como antidepressivos triciclicos, como por exemplo, amitriptiline, clomipramine, despramine, imipramine e nortriptiline;

inibidores seletivos de COX-2, como por exemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, e lumiracoxib; alfa-adrenergicos, como por exemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine,dexmetatomidine, modafinil, e 4-amino-6,7-dimetoxi - 2 - (5 - etanosulfonamido-1,2,3,4-tetraidroisoquinol-2-il)-5- (2-piridil) quinazolina;

sedativos barbituratos, como por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metabarbital,metoexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal e tiopental; antagonistas de tachikinin (NK), especialmente um antagonista NK-3, NK-2 ou NK-1, como por exemplo, (ccR,9R)-7-&Isqb; 3,5-bis(trifluormetil) benzil]-8,9,10,11-tetraidro -9-metil-5 (4-metilfenil)-7H-&Isqb; l,4] diazocino&Isqb; 2,l-g]& que Osqb; 1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK 637), 5-&Isqb;Isqb;(2R,3S)-2-&Lsqb;(1R)-1-&L que sqb;3,5-bis(trifluor-metil) fenil]etoxi-3-(4-fluorfenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-diidro-3H-l,2,4- triazol-3-ona (MK 869), ap rep itant, lane pitant, dapitant e 3-&Lsqb; Slsqb;2-metoxi- 5 (trifluormetoxi)fenil& rsqb;-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S, 3S);

analgésicos de alcatrão, especialmente paracetamol;

inibidores de reabsorção de serotonina, como por exemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), metabolito de demetilsertralina, '3fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d, 1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamine, trazodone e fluoxetina;

inibidores de reabsorção de noradrenalina (norepinefrine) , como por exemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), especialmente um inibidor seletivo de reabsorção de noradrenalina, e especialmente sedativos neurolepticos/anxioliticos de (S,S)-reboxetina, e venlafaxine duloxetine;

inibidores de reabsorção de dual serotinina-noradrenalina, tais como venlafaxine, metabolitode venlafaxine O-desmetilvenlafaxine,

clomipramine, metabolito de clomipramine desmetilclomipramine, duloxetine, milnacipran e imipramine;

• inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezil;

• antagonistas de 5-HT3, tais como ondasetron;

• antagonistas de receptor de glutamato metabotropico;

• anestésico local como mexiletina e lidocaina;

• corticosteróide como dexametasona;

• antiarritmicos, como por exemplo, mexiletiria e fenitoina;

• antagonistas muscarinicos, como por exemplo, tolterodine, propiverine, cloreto de tropsium t, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipatropium;

• canabinoides;

• agonistas receptores de vaniloide (por exemplo, resinferatoxin) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina);

• sedativos, como por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona, e dicloralfenazona;

• anxioliticos como benzodiazepinas,

• antidepressivos como mirtazapine,

• agentes tópicos (por exemplo, lidocaina, capsacina e resinferotoxin); e

• relaxantes musculares, tais comobenzodiazepinas, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfrenadina;

• anti-histaminas ou antagonistas de Hl;

• antagonista receptor de NMDA;

• agonistas/antagonistas receptor de 5-HT;

• inibidores de PDEV;

• Tramadol®;

• analgésicos colinérgicos (nicotinicos);

• ligandos alfa-2-delta;

• antagonistas do subtipo E2 prostaglandina;

• antagonistas B4 leucotrieno;

• inibidores de 5-lipoxigenase; e

• antagonistas de 5-HT3.

Doenças e condições mediadas por canal de sódio que poderiam ser tratadas e/ou evitadas utilizando-se tais combinações incluem, mas não são limitadas a, dor, com mediação central e periférica, aguda, crônica, neuropática assim como outras doenças com dor associada e outros distúrbios do sistema nervoso central, como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; ou distúrbios cardiovasculares, tais como arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; distúrbios neuromusculares, tais como a sindrome da perna sem descanso e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra AVCs, trauma neural e esclerose múltipla; canelopatias, como eritromialgia e sindrome da dor retal familial.

Conforme usado aqui "combinação" refere-se aqualquer mistura ou permutação de um ou mais compostos da invenção com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A não ser que o contexto esclareça de outra forma, "combinação" poderá incluir a administração simultânea ou em seqüência de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A não ser que o contexto deixe claro de outra forma, "combinação" poderá incluir formas de dosagem de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A não ser que o contexto deixe claro de outra forma, "combinação poderá incluir rotas de administração de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A não ser que o contexto deixe claro de outra forma, "combinação" poderá incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. Formas de dosagem, rotas de administração das composições farmacêuticas incluem, mas não são limitadas àquelas descritas aqui.

CONJUNTOS DE PARTES

A invenção atual também apresenta conjuntos que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos das fórmulas acima. 0 conjunto também inclui instruções para o uso da composição farmacêutica para a modulação da atividade dos canais de ions, para o tratamento de dor, assim como outras utilidades, conforme apresentado aqui. De preferência, um pacote comercial conterá uma ou mais doses unitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, a dose unitária poderá estar em uma quantidade suficiente para a preparação de uma injeção intravenosa.Ficará evidente para aqueles com conhecimento normal na arte que os compostos que são leves e/ou sensíveis ao ar poderão requerer uma embalagem e/ou formulação especial. Por exemplo, poderá ser utilizada uma embalagem que é opaca a luz, e/ou isolada do contato com o ar ambiente, e/ou formulada com revestimentos e/ou excipientes adequados.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para a preparação dos compostos desta invenção , i.e. , os compostos da fórmula (I) :

<formula>formula see original document page 100</formula>

conforme definido aqui, como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou misturas dos mesmos; ou um sal, solvato ou prodroga dos mesmos farmaceuticamente aceitável.

Fica entendido que na descrição que se segue, as combinações de substituintes e/ou variáveis da fórmula detalhada são permitidas somente se tais contribuições resultam em compostos estáveis.

É também entendido que na descrição que se segue, combinações de substituintes e/ou variáveis das formulações detalhadas são permitidas somente se tais contribuiçõesresultam em compostos estáveis.

Será também visto por aqueles adestrados na arte que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários poderão necessitar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxila, amino, mercapto e ácido carboxilico. Grupos de proteção adequados para hidroxila incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (como por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila) , tetraidropiranila, benzila, e semelhantes. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxi- carbonila, e semelhantes. Grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(0)-R" (onde R" é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para ácido carboxilico incluem alquila, arila ou arilalquil ésteres.

Grupos de proteção poderão ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas standard, que são conhecidas pela pessoa adestrada na arte conforme descrito aqui.

0 uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999) 3rd Ed., Wiley. 0 grupo de proteção poderá também ser uma resina polimérica como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.

Será também visto por aqueles adestrados na arte, apesar de tais derivados protegidos dos compostos desta invenção poderem não possuir atividade farmacológica comotal, eles poderão ser administrados a um mamifero e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados poderão portanto ser descritos como "prodrogas". Todas as prodrogas dos compostos desta invenção são incluídas dentro do escopo da invenção.

Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para a produção de compostos desta invenção. Fica entendido que uma pessoa adestrada na arte seria capaz de produzir estes compostos por métodos semelhantes ou por métodos conhecidos pela pessoa adestrada na arte. Fica também entendido que uma pessoa adestrada na arte seria capaz de produzir de uma forma semelhante conforme descrito abaixo outros compostos da fórmula (I) não especificamente ilustrados abaixo através da utilização dos componentes iniciais apropriados e modificação dos parâmetros da sintese conforme seja necessário. Em geral, os componentes iniciais poderão ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich USA, etc. ou sintetizados de acordo com as fontes conhecidas por aqueles adestrados na arte (ver, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 th edition (Wiley, december 2000) ou preparados conforme descrito nesta invenção.

Nos esquemas de reação seguintes, R1, R2, R3a, R3b, R3C, Rad e p são definidos conforme a especificação, a não ser que seja especificamente definido de outra forma. X é Cl ou Br. R" é um grupo alquila.

Em geral, os compostos da fórmula (I) da invençãoonde Q é -0-, j é 0 e k é 1 podem ser sintetizados seguindo-se o procedimento geral conforme descrito abaixo no ESQUEMA DE REAÇÃO 1.

ESQUEMA DE REAÇÃO 1

<formula>formula see original document page 103</formula>Um composto da fórmula 101 é alquilado com o composto de cloro ou brorno da fórmula 102 para produzir o produto da fórmula 103. Alternativamente, a alquilação do composto do tipo pirrola da fórmula 109 com o composto de cloro ou bromo da fórmula 102 produz o composto da fórmula 110. Alternativamente, o grupo R1 pode ser introduzido em um composto amino da fórmula 111 por aminação redutiva, que é bem conhecida por aqueles adestrados na arte, ou formação de uma amida pela reação com o cloreto de acila correspondente seguido por redução, que é também bem conhecido por aqueles adestrados na arte, para formar um composto amino substituído de ordem maior da fórmula 112. A reação do composto da fórmula 112 com cloreto de oxalila produz o composto da fórmula 110. O tratamento do composto da fórmula 110 com N-bromo- succinimida em um solvente como, mas não limitado a, dimetilsulfoxido, para produzir o produto da fórmula 103. O composto de fenol da fórmula 104 é tratado com um rea gente de Grignard da fórmula 105 em baixa temperatura (0 °C) para formar o intermediário de halogeneto de fenoxi- magnésio que reage com o grupo queto-carbonila do composto isatina da fórmula 103 em um solvente, como, mas não limitado a, tetra-hidrofuran, cloreto de metileno ou tolueno, para produzir o composto heterociclico da fórmula 106. O composto da fórmula 107 pode ser obtido após a remoção do grupo hidroxila do composto heterociclico pelo tratamento do composto da fórmula 10 6 com um silano como t trietil silano. O composto da fórmula 107 também pode ser obtido pelo tratamento do composto da fórmula 10 6 comSOCl2/NEt3 seguido pela redução com pó de Zn. O composto 107 é tratado como um composto siliIa, como, mas não limitado a, cloreto de trimetilsilila, para gerar o intermediário éter de silila que é tratado com trifluormetano- sulfonato de iterbium (III) e formaldeido para produzir o composto da fórmula 108. Alternativamente, o composto da fórmula 108 pode ser obtido pelo tratamento do composto da fórmula 107 com uma base, como, mas não limitado a, LiOH, iPr2NH, e LDA, e posteriormente a reação com formaldeido. A ciclização intramolecular através da reação de Mitsunobu produz o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O-, j é 0 e k é 1.

Alternativamente, o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O-, -NR5- e k é 1 pode ser sintetizado seguindo-se o procedimento geral descrito abaixo no ESQUEMA DE REAÇÃO 2.

ESQUEMA DE REAÇÃO 2

<formula>formula see original document page 105</formula><formula>formula see original document page 106</formula>

Fórmula (I)

Um composto da fórmula 201 é tratado com um reagente de litio da fórmula 202 como, mas não limitado a, n-BuLi em baixa temperatura seguido pela reação com o grupo queto-carbonila do composto da fórmula 103 em um solvente, como, mas não limitado a, tetra-hidrofuran, para produzir o composto heterociclico da fórmula 203. 0 composto da fórmula 204 é obtido após a remoção do grupo hidroxila do composto heterociclico, pelo tratamento do composto da fórmula 203 com um silano como trietil-silano. O composto da fórmula 204 também pode ser obtido pelo tratamento do composto da fórmula 203 com SOCI2/ NEt3 seguido pela redução com pó de Zn. O composto 204 é tratado com um composto silila, como, mas não limitado a, cloreto de trimetilsilila, para gerar o intermediário de éter silila que é tratado com trifluormetano- sulfonato de iterbium (III) e formaIdeido para produzir o composto da fórmula 205. Alternativamente, o composto da fórmula 205 pode ser obtido pelo tratamento do composto da fórmula 204 com uma base, como, mas não limitado a, LiOH ,iPr2NH, e LDA, e posteriormente a reação com formaIdeido. A ciclização intramolecular através da reaçãode Mitsunobu produz o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O- e k é 1.

Alternativamente, o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O-, -NR5- ou -S- e k é 0 pode ser sintetizado seguindo-se o procedimento geral conforme descrito abaixo no ESQUEMA DE REAÇÃO 3.

ESQUEMA DE REAÇÃO 3

<formula>formula see original document page 107</formula>

Fórmula (I)

A ciclização intramolecular do composto da fórmula 203 através da reação de Mitsunobu produz o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O- e k é 0.

Alternativamente, o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O-, j é 0 e k é 1 pode ser sintetizado seguindo-se o procedimento geral descrito abaixo no ESQUEMA DE REAÇÃO 4.ESQUEMA DE REAÇÃO 4

<formula>formula see original document page 108</formula>

Fórmula (I)

O composto de fenol da fórmula 401 é tratado com um reagente de Grignard da fórmula 402 em baixa temperatura (0 °C) para formar o intermediário de halogeneto de fenoxi-magnésio que reage com o grupo queto-carbonila do composto isatina da fórmula 101 em um solvente, como, mas não limitado a, tetra-hidrofuran, cloreto de metileno ou tolueno, para produzir o composto heterociclico da fórmula 403. O composto da fórmula 404 pode ser obtido após aremoção do grupo hidroxila do composto heterocíclico, pelo tratamento do composto da fórmula 403 com um silano como trietilsilano. O composto da fórmula 404 também pode ser obtido pelo tratamento do composto da fórmula 4 03 com SOCl2/NEt3 seguido pela redução com pó de Zn.

0 composto 404 é tratado com um composto silila, como, mas não limitado a, cloreto de trimetilsilila, para gerar o intermediário silil éter que é tratado com trifluormetano e sulfonato de iterbium (III) e formaldeído para produzir o composto da fórmula 4 05. Alternativamente, o composto da fórmula 405 pode ser obtido tratando-se um composto da fórmula 404 com uma base, como, mas não limitado a, LiOH, iPr2NH, e LDA, e posteriormente reagindo com formaldeído at. A ciclização intramolecular através da reação Mitsunobu produz o composto da fórmula 406 que pode ser alquilado com um composto de cloro ou brorno da fórmula 407 para produzir o composto da fórmula (I) da invenção onde Q é -O-, j é 0 e k é 1.

As seguintes preparações são direcionadas para intermediários usados na preparação dos compostos da fórmula (I) e os exemplos seguintes são direcionados para a preparação e teste dos compostos da fórmula (I).

PREPARAÇÃO 1

Síntese de 3- (6-hidroxi-l, 3-benzodioxol--5-il) -3-(hidroximetil) - 1 - pentil -1,3- diidro-2H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-ona

A. Síntese de 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina

Em uma suspensão de hidreto de sódio em N.N-dimetilformamida anidra (40,0 ml) foi adicionada 1H-pirrolo [2,3-b] piridina (5,00 g, 42,4 mmols) a 0 ° C. A mistura da reação foi agitada durante 0,5 horas, seguido pela adição de 1-bromopentano (9,25 g, 61,2 mmols) e a mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 horas, resfriada com água (20,0 ml) e extraida com acetato de etila (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50,0 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura para produzir o composto titulo (8,00 g, 100%) como um óleo amarelo claro: *H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,29 (dd, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H), 7, 02-6, 98 (m, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 1,89-1,79 (m, 2H) , 1, 35-1, 25 (m, 4H) , 0,85 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDCI3) ô 147, 4, 142, 6, 128, 6, 127, 9, 120, 6, 115, 5, 99,2, 44,6, 30,1, 29,0, 22,4, 13,9.

B. sintese de 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina-

2,3-diona

Um frasco de fundo redondo com dois pescoços (1 litro) foi carregado com 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (17,4 g, 92,6 mmols) em dimetilsulfoxido anidro (300 ml) e borbulhado com nitrogênio. Na solução da reação foi adicionado N-bromosuccinimida (34,3 g, 193 mmols) em porções ao longo de 15 minutos a 0 0 C. A mistura da reação foi aquecida a 60 ° C durante 6h seguida por uma temperatura ambiente durante 16h. A mistura da reação foi diluida com água (200 ml) e agitada durante 0,5 horas seguido por extração com acetato de etila (3 x 200 ml) . As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura para produzir o composto titulo como um sólido amarelo, que foi cristalizado em éter como um sólido laranja (14,6 g, 72%): XH RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,41 (dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 3,79 (t, 2H) , 1, 77-1, 66 (m, 2H) , 1, 34-1,29 (m, 4H) , 0,85 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 219,1, 182,2, 164,0, 158,2, 155,8, 132,8, 119,4, 112,0, 39,3, 28,9, 27,2, 22,3, 13,9.

C ._Síntese_de_3-hidroxi-3 - ( 6-hidroxi-l, 3-

benzodioxol-5-il)- 1 - pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[2, 3-b] piridin-2-ona

Em uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol em THF (40,0 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (7,90 ml, 15,9 mmols, 2,0 M em THF), gota a gota, a 0 °C durante 5 minutos. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos após cujo tempo foi formado um precipitado incolor. Depois que o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano anidro (40,0 ml) e resfriado a 0 °C seguido pela adição de uma solução de 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina-2,3-diona (1,84 g, 8,44 mmols) em diclorometano (10,0 ml). A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16h e resfriada com solução de cloreto de amônio saturada (30,0 ml) . A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 x 25,0 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. O residuo foi cristalizado em acetato de etila e éter para produzir ocomposto titulo (2,20 g, 73%) como um sólido bege: 1H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,29 (dd, 1H) , 7,74 (dd, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,87 (dd, 2H) , 3,78 (d, 2H), 1, 77-1, 67 (m, 2H) , 1, 33-1,28 (m, 4H) , 0,85 (d, 3H) ; 13C 5 RNM (75 MHz, DMSO-d6) ô 176,9, 157,7, 148,9, 147,3, 147,2, 139,7, 131,1, 127,7, 119,3, 118,3, 107,1, 101,1, 97,8, 74,6, 40,7, 29,0, 27,0, 22,3, 14,4; MS (ES+) m/z 357 (M + 1).

D. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Em uma solução de 3-hidroxi-3(6-hidroxi-l, 3-

benzodioxol-5-il) - 1 - pentil -1,3-diidro-2H-pirrolo[2, 3-b] piridin-2-ona (4,00 g, 11,2 mmols) em diclorometano anidro (80,0 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (6,10 ml) e cloreto de tionila (2,77 g, 23,5 mmols) sob nitrogênio a 0

°C. A mistura da reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e concentrada a vácuo até a secura. O residuo foi dissolvido em THF/ácido acético (7:3, 100 ml) seguido pela adição de pó de Zn (3,08 g,47,l mmols) em uma porção. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16h, filtrada e

o residuo foi lavado com acetato de etila (30,0 ml) . 0 filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. O residuo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado com cloreto de amônio saturado (3 x 50,0 ml), secado sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo

até a secura. O residuo foi submetido a cromatografia de coluna para produzir o composto titulo: """H RNM (300 MHz, CDCI3) ô 8,64 (br, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,53 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,84 (d, 2H) , 5,02 (s,1H) , 3, 86-3, 75 (m, 2H) , 1, 76-1, 67 (m, 2H) , 1,33-1, 28 (m, 4H), 0,85 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 178, 5, 157, 4, 150,9, 147,8, 147,5, 141,6, 133,2, 121,7, 118,7, 114,1, 106,4, 101,2, 101,1, 46,5, 39,8, 28,9, 27,3, 22,3, 13,9; MS (ES+) m/z 341 (M + 1).

E. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3 - (hidroximetil) - 1 - pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-ona

Em uma solução de 3-( 6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-l- pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona (2,75 g, 8,08 mmoles) em diclorometano anidro (40,0 ml) foi adicionada trietilamina (4,91 g, 48,5 mmols) e clorotrimetil- silano (3,51 g, 32,3 mmols) sob nitrogênio a 0 0 C. A mistura da reação foi agitada a 0 0 C durante 2h e diluída com diclorometano anidro (50,0 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 25,0 ml), secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. O resíduo marrom gomoso foi dissolvido em THF (40,0 ml) seguido pela adição de solução de formaldeído (2,20 ml, 80,8 mmols, 37% em peso em água) e trifluormetanosulfonato de iterbium (III) (1,25 g, 2,02 mmols). A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 36h e diluída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada.NaHC03 saturada (50,0 ml), cloreto de amônio saturado (50,0 ml) e água (50,0 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura para produzir o composto título (2,85 g, 98%): XH RNM (300 MHz, CDC13) ô10,02 (s, 1H) , 8,29 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,46 (s, 1H) , 5,86 (dd, 2H) , 4,37 (dd, 2H) , 3, 77-3, 84 (m, 2H) , 3,25 (br, 1H) , 1, 63-1, 77 (m, 2H) , 1,36-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 179,9, 156,6, 152,3, 148,4, 147,5, 141,5, 133,8, 124,3, 118,7, 111, 3, 107, 9, 101, 9, 101, 4, 64, 3, 59, 1, 39, 9, 31, 6, 27,2, 22,3, 13,9; MS (ES+) m/z 371,1 (M + 1).

PREPARAÇÃO 2

Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil) - 1 - pentil - 1,3 - diidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona

A. síntese de 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-b] piridina Seguindo o procedimento descrito na PREPARAÇÃO IA,

e executando variações não críticas utilizando 1H-pirrolo [3,2-b]piridina para substituir lH-pirrolo[2,3-b]piridina, foi obtido o composto título (75%) como um óleo amarelo: XH RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,39 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,05-7,01 (m, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 4,05-3,99 (m, 2H), 1, 79-1, 72 (m, 2H) , 1,31-1,45 (m, 4H), 0,81 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) 5 146, 8, 142, 9, 131, 0, 128, 9, 116, 5, 116, 1, 102, 0, 46, 6, 30, 0, 29, 0, 22, 2, 14, 0; MS (ES+) m/z 189,3 (M + 1).

B. Síntese de 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-

2,3-diona

Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 1B, e executando variações não críticas utilizando 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina para

substituir 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, foi obtido ocomposto titulo (44%) como um sólido amarelo: Rf = 0,22 (acetato de metila/hexano, 30%).

C ._Sintese_de_3-hidroxi-3- ( 6-hidroxi-l, 3-

benzodioxol-5-il) - 1 - pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]-2-ona

Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 1C e executando variações não criticas utilizando 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2,3-diona para substituir 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona, foi obtido o composto titulo (71% a) como um sólido amarelo claro: 1H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,17 (d, 1H), 7,29-7, 26 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 6,52 (s,lH), 6,43(s, 1H) , 5,82 (d, 2H) , 3, 86-3, 76(m, 1H), 3, 70-3, 57 (m, 1H) , 1, 68-1, 63 (m, 2H) , 1,33-1,31 (m, 4H) , 0,86 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 174, 8, 153, 3, 151,0, 149,0, 141,8, 141,0, 137,0, 124,8, 116,3, 115,3, 106,8, 101,9, 101,4, 77,5, 40,3, 28,9, 26,8, 22,2, 13,9; MS (ES + ) m/z 357,5 (M + 1), 339,5 (M - 17).

D. Sintese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol -5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

Seguindo o procedimento conforme descrito na

PREPARAÇÃO 1D, e executando variações não criticas utilizando 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona para substituir 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-

pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, foi obtido o composto titulo (50%): MS (ES+) m/z 341.1 (M+l).

E. Sintese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil) - 1 - pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

Em uma solução de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-l- metil-1, 3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (1,60 g, 4,70 mmols) em tetra-hidrofuran anidro (30,0 ml) foi adicionada uma solução de diisopropilamina de litio previamente preparada (10,3 mmols) em tetra-hidrofuran anidro (30,0 ml) a -78 °C. A mistura da reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 horas seguido pela adição de para-formaldeido (0,85 g, 28,2 mmols) em uma porção. A reação foi agitada a -78 °C durante 2h e resfriada com cloreto de amônio saturado (20,0 ml). Depois que o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi diluido com acetato de etila (50,0 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30,0 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura para produzir o composto titulo (1,95 g, 100%): 1H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,22 (dd, 1H) , 7,22-7,12 (m, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 583 (d, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,83-3,61 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1, 39-1,29 (m, 4H), 0,89 (t, 3H) .

PREPARAÇÃO 3

Sintese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

A. Sintese de 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-

2,3-diona

Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO IA, e executando variações não críticas utilizando lH-pirrolo [3,2-c]piridina-2,3-diona (vejaRivalle, C, et al, J. Heterocyclic. Chem. (1997), 34:441) para substituir lH-pirrolo[2,3-b]piridina, foi obtido o composto titulo (36%): 2H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,71-8,64 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 3,71 (t, 2H) , 1, 74-1,62 (m, 2H) , 1,41-1,27 (m, 4H), 0,89 (t, 3H); MS (ES+) m/z 219,3 (M + 1).

B ._Sintese_de_3-hidroxi-3- ( 6-hidroxi-l, 3- benzodioxol - 5 - il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-ona

Em uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol (0,27 g, 1,90 mmols) em THF (10,0 ml) foi adicionado cloreto de iso-propilmagnésio (0,97 ml, solução a 2M em THF, 1,90 mmols) lentamente a 0 0 C. A mistura foi deixada sob agitação na temperatura ambiente durante 1 hora seguido pela adição de 1-pentil-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2,3-diona (0,21 g, 0,96 mmols). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, resfriada com cloreto de amônio saturado (20,0 ml) . A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O residuo foi submetido a cromatografia de coluna (acetato de etila/ hexano, 1/2) para produzir o composto titulo (0,52 g, 40%) como um sólido branco: *H RNM (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,12 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 704 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,21 (s, 1H) , 5, 93-5, 87 (m, 2H) , 3, 70-3, 50 (m, 2H) , 1,63-1,48 (m, 2H) , 1, 36-1,23 (m, 4H) , 0,84 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, DMSO-d5) 8 177, 0, 151, 4, 150, 6, 148, 5, 1473, 143, 4, 140,0, 128,6, 119,6, 107,1, 104,6, 101,2, 97,8, 73,9, 28,9,26,8, 22,4, 14,4; MS (ES+) m/z 357,2 (M + 1).

C. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona

Uma mistura de 3-hidroxi-2-(6-hidroxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H - pirrolo[3,2-c] piridin-2-ona (0,15 g, 0,42, mmols), trietilsilano (1,60 ml, 10,0 mmols) e ácido trifluoracético (0,74 ml, 10,0 mmols) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com acetato de etila (100 ml) lavada com água, secada sobre sulfato de -sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O residuo foi triturado com dietil éter para produzir um composto titulo como um sólido branco (não estável, mudando para o vermelho ao ar): MS (ES+) m/z 341.4 (M+l) .

D. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3 (hidroximetil)- 1 -pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-c] piridin-2- ona

Seguindo o procedimento descrito na PREPARAÇÃO 2E, e executando variações não criticas utilizando 3- (6-hidroxi-2 0 1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ona para substituir 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona, foi obtido o composto titulo: MS (ES+) m/z 371.4 (M + 1).

PREPARAÇÃO 4

Síntese de 6-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-6-(hidroximetil) - 4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

A. Síntese de N-3-tienilpentanamidaEm uma solução de tiofen-3-amina (ver Galvez, C, et al, J. Heterocycl. Chem. (984), 21:393 - 5) 5,70 g, 57,0 mmols) e trietilamina (5,82 g, 58,8 mmols) em diclorometano (100 ml) foi adicionado cloreto de pentanoila (6,93 g, 57,8 mmols) , gota a gota, a 0 ° C. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e resfriada com água (50,0 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo até a secura para produzir o composto titulo: MS (ES+) m/z 184.3 (M+l).

B. Sintese de N-pentiltiofen-3-amina

Em uma solução de N-3-tienilpentanamida (13,4 g, 73,0 mmols) em THF (200 ml) foi adicionado LiAIH4 (3,50 g, 100 mmols) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 16h a 60 ° C durante 1 hora. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi resfriada pela adição de sulfato de sódio saturado, gota a gota, até que a cor foi alterada de verde para branco, e foi diluida com THF (200 ml) . A mistura da reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. 0 residuo foi submetido a cromatografia de coluna para produzir o composto titulo (9,70 g, 79%): MS (ES+) m/z 170.3 (M + 1).

C. Sintese de 4 - pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrola-5,6-diona

Em uma solução de N-pentiltiofen-3-amina (7,30 g, 4,30 mmols) em éter (50,0 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de oxalila (6,00 ml, 42,1 mmols) em éter (50,0 ml)lentamente, a -10 0 C. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3h e resfriada com água fria. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna para produzir o composto titulo (5,10 g, 53%): MS (ES+) m/z 246.3 (M + 23).

D._Síntese_de_6-hidroxi-6- ( 6-hidroxi-l, 3- benzodioxol - 5 - il) - 4 -pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b] pirrol-5-ona

Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 1C, e executando variações não criticas utilizando 4-pentil-4H-tieno [,2-b]pirrola-5,6-diona para substituir o 1-pentil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2, 3-diona, foi obtido o composto titulo (26%) como um sólido verde: MS (ES+) m/z 384.4 (M + 23) .

E. Síntese de 6-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-4- pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

Em uma solução de 6-hidroxi-6-(6-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5-IL)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3, 2-b] pirrol-5- ona (1,71 g, 4,70 mmols) em CH2C12 (30,0 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (6,00 g, 52,6 mmols) e trietilsilano (5,00 g, 43,0 mmols) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16h e foi diluída com CH2CI2 (50,0 ml). A mistura foi lavada com água (2 X 50,0 ml), secada sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.

O resíduo foi submetido a cromatografia de colunapara produzir o composto titulo (0,80 g, 49%) como um sólido verde: MS (ES+) m/z 346.4 (M + 1).

F. Sintese de 6-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-6-(hidroximetil)-4-pentil -4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

Seguindo o procedimento descrito na PREPARAÇÃO 1E, e executando-se variações não criticas utilizando 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona para substituir 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-IL)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-ona, foi obtido o composto titulo (10%): MS (ES+) m/z 376.1 (M +1) , 398,5 (M + 23).

EXEMPLO 1

Sintese de um 11-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxola-7,31-pirrolo[2,3-b]piridina]-21 (1'H)-ona

Em uma mistura de trifenilfosfina (2,61 g, 9,95 mmols) em dietilazodicarboxilato (1,73 g, 9,95 mmols) em THF anidro (100 ml) foi adicionada lentamente uma solução de 3-(6- hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-1,3- diidro-2Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2,85 g, 7,69 mmols) em THF anidro (50,0 ml) a 0 °C. A solução da reação marrom foi agitada na temperatura ambiente durante 16h e foi resfriada com cloreto de amônio saturado (50,0 ml). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna para produzir o composto título (1,45 g, 54%), que foi triturado em éter e hexano para produzir um sólido incolor: ponto de fusão 126 - 127 °C; XH RNM (300 MHz, CDC13) 5 8,18 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 6, 666 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 5,89 (d, 1H) , 4,71 (ABq, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 1, 70-1, 60 (m, 2H), 1, 32-1,22 (m, 4H) , 0,82 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 176,9, 156,8, 156,0, 149,0, 147,9, 142,3, 132,0, 126,7, 119,3, 119,2, 103,4, 101,9, 93,8, 79,7, 57,4, 39,3, 28,9, 27,1, 22,2, 14,3; MS (ES + , m/z) 353 (M + 1).

EXEMPLO 2

Síntese_de_1-pentilspiro [f uro [2, 3-f ] [1,3] benzodioxola-7,3'- pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(l'H)-ona

<formula>formula see original document page 122</formula>

Em uma solução de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) - 3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona (1,95 g, 4,70 mmols) em tetra-hidrofuran anidro (30,0 ml) foi adicionado trifenilfosfina (2,06 g, 7,88 mmols) e diisopropilazodicarboxilato (1,59 g, 7,88 mmols) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16h e resfriada com cloreto de amônio saturado (20,0 ml). Depois que o solvente foiremovido sob pressão reduzida, o residuo foi diluído com acetato de etila (30,0 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 15,0 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até a secura. O residuo foi submetido a cromatografia de coluna de silica gel, eluindo com acetato de etila/hexano (35%) para produzir 1,20 g de sólido amarelo, que foi adicionalmente purificados em HPLC com uma coluna em fase reversa para produzir o composto titulo (0,09 g, 8%) como um sólido amarelo. 1H RNM (300 MHz, CDC13) ô 8,21 (dd, 1H) , 7 21-7,12 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 4H) , 0,89 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) ô 175, 9, 156, 4, 152,7, 149,1, 143,9, 142,3, 137,8, 123,4, 117,8, 114,9, 102,6, 101,5, 94,0, 78,3, 58,7, 40,2, 29,0, 27,0, 22,3, 14,0; MS (ES+) m/z 353,3 (M + 1).

EXEMPLO 3

Sintese_de_1' -pentilspiro [furo [2, 3-f ] [1,3] benzodioxola-7,3'-pirrolo[3,2-c]-piridin]-2'(1'H)-ona

Seguindo-se o procedimento descrito no EXEMPLO 1, e executando-se variações não criticas utilizando 3-(6-hidroxi - 1,3 - benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-1, 3-diidro-2H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ona para substituir3-(6-hidroxi - 1,3 - benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, foi obtido o composto titulo. XH RNM (300 MHz, CDC13) 5 8,51 (br, 1H), 8,28 (br, 1H) , 6, 97-6, 87 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H), 5, 90-5, 84 (m, 2H) , 6,87 (d, 1H) , 4,67 (d, 1H) , 3,86-3,60 (m, 2H), 1, 78-1, 63 (m, 2H), 1, 44-1,27 (m, 4H) , 0,89 (t, 3H) ; 13C RNM (75 MHz, CDC13) 5 177, 0, 156, 0, 150, 7, 149, 6, 149,4, 143,1, 142,6, 117,7, 113,9, 102,6, 101,7, 93,9, 80,0, 56,7, 40,7, 28,9, 27,1, 22,2, 13,9; MS (ES+) m/z 353,4 (M + 1).

EXEMPLO 4

Síntese_de_4 '-pentilspiro [f uro [2, 3-f ] [1,3] benzodioxola-7,6-tieno[3,2-b] -pirrol]-5'(4'H)-ona

Seguindo o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 1 e executando-se variações não críticas utilizando 6 - (6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-6-(hidroximetil)-4-pentil - 4,6 - diidro - 5H - tieno[3,2-b]pirrol-5-ona para substituir 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil) -1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin -2-ona , foi obtido o composto título (13%): XH RNM (300 MHz, DMSO-d6) ô 7,30 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H), 5, 88-5, 83 (m, 2H) , 4,86 (d, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 3, 80-3, 56 (m, 2H) , 1,73-1,11 (m, 6H), 0,88(t, 3H) ; MS (ES + ) m/z 358,3 (M + 1).

ENSAIOS BIOLÓGICOSSão conhecidas várias técnicas na arte para teste da atividade dos compostos da invenção. Para que invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, são apresentados os seguintes ensaios biológicos. Deve ser entendido que estes exemplos são somente para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitando esta invenção de nenhuma forma.

EXEMPLO BIOLÓGICO 1

Ensaio de influxo de guanidina (ensaio in vitro)

Este exemplo descreve um ensaio in vitro para teste e obtenção de perfis de agentes de teste contra canais de sódio humanos ou de ratos expressos de forma estável em células de origem endógena ou recombinante. 0 ensaio é também útil para a determinação do IC-50 de um composto de bloqueio de canal de sódio. 0 ensaio é baseado no ensaio de influxo de guanidina descrito por Reddy, N.L. et al, J. Med. Chem (1998), 41 (17):3298 - 302.

O ensaio de influxo de guanidina é um ensaio de fluxo radiotraçante usado para se determinar a atividade dos fluxos de ions de canais de sódio em um formato com base 'em uma microplaca em alta produção. 0 ensaio utiliza cloridrato de 14C-guanidina em combinação com vários moduladores de canal de sódio conhecidos, para ensaiar a potência dos agentes de teste. A potência é determinada por um cálculo de IC-50. A seletividade é determinada comparando-se a potência do composto para o canal de interesse com a sua potência contra outros canais de sódio (também chamado de "execução do perfil de seletividade").Cada um dos agentes de teste é ensaiado contra células que expressam os canais de interesse. Os canais de sódio com portal de voltagem são sensitivos ou insensitivos a TTX. Esta propriedade é útil quando avaliando as atividades de um canal de interesse quando ele reside em uma população misturada com outros canais de sódio. A tabela 1 seguinte resume as linhas de células úteis na seleção de uma certa atividade de canal na presença ou ausência de um TTX.

<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>

É também possível utilizar-se células recombinantes expressando estes canais de sódio. A clonagem e a propagação de células recombinantes são conhecidas por aqueles adestrados na arte (ver, por exemplo, Klugbauer, N, et al, EMBO J. (1995), 14 (6): 1084 90; e Lossin, C. et al, Neuron (2002), 34, pp. 877- 884).

Células que expressam o canal de interesse são cultivadas de acordo com o fornecedor ou no caso de uma célula recombinante na presença de meio de crescimento seletivo G418 (Gibco/Invitrogen) . As células são dissociadados pratos de cultura com uma solução enzimatica (IX ) Trypsin/EDTA (Gibco/Invitrogen) e analisadas em relação a densidade e a viabilidade de utilização de um hemocitometro (Neubauer). Células dissociadas são lavadas e recolocadas em suspensão no seu meio de cultura e então inoculadas em Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100.000 células/poço) e incubadas a 37 °C/5% de CO2 durante 20-24h. Depois de uma lavagem extensa com agentes de solução salina tamponada por HEPES com baixo teor de sódio (LNHBSS) (150 mM de cloreto de colina, 20 nM HEPES (Sigma), lmM cloreto de cálcio, 5mM cloreto de potássio, lmM cloreto de magnésio, 10 mM glicose) diluídos com LNHBSS são adicionados em cada um poço. (poderão ser utilizadas concentrações variadas do agente de teste). A mistura de ativação/rádiomarcada contém aconitina (Sigma), e cloridrato de 14C-guanidina (ARC) .

Depois do carregamento das células com o agente de teste e a mistura de ativação/rádiomarcada, os Scintiplates são incubados na temperatura ambiente durante 2h. Após a incubação, os Scintiplates são extensamente lavados com LNHBSS suplementado com lOmM guanidina (Sigma). Os Scintiplates são secados e então contados utilizando-se um Wallac MicroBeta Trilux (Perkin-Elmer Life Sciences). A habilidade do agente, de teste para bloquear a atividade do canal de sódio é determinada comparando-se a quantidade de 14C-guanidina presente dentro das células expressando os diferentes canais de sódio. Baseado nestes dados, poderá ser usada uma variedade de cálculos, conforme apresentado emoutro local nesta especificação, para determinar-se um agente de teste seletivo para um determinado canal de sódio.

0 valor de IC-50 de um agente de teste para um canal de sódio especifico poderá ser determinado utilizando-se o método geral acima. 0 IC-50 poderá ser determinado utilizando-se um ponto da curva 3, 8, 10, 12 ou 16 em duplicata ou triplicata com uma concentração inicial de 1,5 ou 10 pM diluido em série e com uma concentração final alcançando as faixas sub-nanomolar, nanomolar e micromolar. Tipicamente a concentração do ponto médio do agente de teste é a j ustada em 1 jaM, e são aplicadas concentrações em seqüência de meias diluições maiores ou menores (por exemplo, 0,5 \iM; 5 \iM e 0,25 pM; 10 \iM e 0,125 \iM; 20 yM, etc) . A curva IC-50 é calculada utilizando-se o modelo logístico de parâmetro 4 ou a fórmula do modelo de resposta de dose sigmoidal (fit = (A+((B-A)/(1+((C/x) AD) ) ) ) .

A seletividade de envolvimento, fator de seletividade ou múltiplo de seletividade, é calculada dividindo-se o valor IC-50 do canal de sódio de teste pelo canal de sódio de referência, por exemplo, Nav 1.7.

EXEMPLO BIOLÓGICO 2

Ensaio eletrofisiológico (ensaio in vitro)

Células que expressam o canal de interesse foram cultivadas em meio de crescimento DMEM (Gibco) com 0,5 mg/ml de G418, ± 1% de PSG, e 10% de soro bovino inativado por calor a 37 °C e 5% de CO2. Para os registros eletro-fisiológicos, as células foram inoculadas em pratos de 10 mm.

Os registros nas células inteiras foram examinadosatravés de métodos estabelecidos de retenção de voltagem da célula integral (Bean et al, op. cit.) utilizando-se um amplificador Axopatch 200B e um programa Clampex (Axon Instruments, Union City, CA) . Todas as experiências foram executadas na temperatura ambiente. Os eletrodos foram polidos em fogo até resistências de 2- 4 erros de voltagemMohms e os artefatos de capacitância foram minimizados por séries de compensação e resistência de compensação de capacitância, respectivamente. Os dados foram adquiridos a 40 kHz e filtrados a 5 kHz. A solução externa (banho) consistiu de: Nacl (140 mM) , KC1 (5 mM) , CaCl2 (2 mM) , MgCl2 (lmM), HEPES (10 mM) em um pH de 7,4. A solução interna (pipeta) consistiu de (em mM) : NaCl (5) , CaCl2 (0,1), MgCl2 (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), em um pH de 7,2.

Para estimar a afinidade no estado continuo de compostos para o estado de repouso e de inativação do canal (Kr e Ki, respectivamente), uma pulsação de teste de 12,5 ms para voltagens de despolarização de -60 a + 90 mV de um potencial de manutenção de -110 mV foram utilizados para a construção das relações corrente-voltagem (curvas I-V). Uma voltagem próxima do pico da curva IV (aproximadamente 30 a 0 mV) foi usada como a pulsação de teste em todo o restante da experiência. As curvas de inativação no estado continuo (disponibilidade) foram então construídas medindo-se a corrente ativada durante uma pulsação de teste de 8,75 ms após a pulsação de condicionamento de 1 segundo até potenciais variando de - 10 a -10 mV. Para monitorar canaisno estado continuo, um só protocolo "diário" com um potencial de manutenção de -110 mV foi criado para registrar a corrente no estado de repouso (pulsação de teste de 10 ms), a corrente após a rápida inativação (pré-pulsação de 5 ms de -80 a -51 mV seguido por uma pulsação de teste de 10 ms), e a corrente durante vários potenciais de sustentação (rampa de 35 ms para testar os niveis de pulsação) . Os compostos foram aplicados durante o protocolo "diário" e o bloco foi monitorado em intervalos de 15 segundos.

Depois que os compostos foram equilibrados, foi determinada a dependência de voltagens da inativação no estado continuo na presença do composto. Os compostos que bloqueiam o estado de repouso do canal reduziram a corrente elicitada durante a pulsação de teste dos potenciais de sustentação, enquanto que os compostos que principalmente bloquearam o estado inativado reduziram a corrente elicitada durante a pulsação de teste em potenciais mas despolarizados. A corrente no estado de repouso (Irest) e as correntes durante . o estado inativado (Iinactivated) foram usadas para se calcular a afinidade no estado continuo de compostos. Baseado no modelo de Michaelis - Menton de inibição, o Kf e o Ki foram calculados como a concentração do composto necessária para provocar uma inibição de 50% do Irest ou do Iinactatedf respectivamente.

% inibição = VmaxM fármaco]h/ [fármaco]h + kmh Vmax é a quantidade de inibição, h é o coeficiente de Hill (para sitios de interação), Km é a constante de Michaelis-Menten, e [fármaco] é a concentração do compostode teste. Em uma inibição de 50% (1/2 Vmax) do Irest ou do linactivated/ a concentração do fármaco é numericamente igual a Km e se aproxima do Kf e Ki, respectivamente.

EXEMPLO BIOLÓGICO 3

Analgesia Induzida por Bloqueadores de Canal de Sódio

Teste de Latência "Tail Flick" Induzido por Calor Neste teste o efeito de analgesia produzido pela administração de um composto da invenção foi observado através do "tail flick" induzido por calor em camundongos- O teste inclui uma fonte de calor consistindo de uma lâmpada de projetor com um feixe de luz enfocado e direcionado para um ponto no rabo de um camundongo sendo testado. As latências do flick-tail, que foram avaliadas antes do tratamento com a droga, e em resposta a um estimulo de calor nóxio, i.e., o tempo de resposta entre a aplicação do calor radiante na superfície dorsal do rabo até a ocorrência do "tail flick", foram medidos e registrados a 40, 80, 120 e 160 minutos.

Após a chegada, todos os ratos foram transferidos para uma sala de quarentena de animais separada com um ciclo invertido de luz apagada de 12h (luzes desligadas a 9:00 am) e deixando que se habituassem durante pelo menos quatro dias antes de todo o manuseio e utilização. Para a primeira parte deste estudo, 65 animais foram avaliados em relação à latência do "tail flick" da linha básica uma vez por dia durante 12 dias consecutivos. Estes animais foram então designados aleatoriamente para um dos onze grupos detratamento diferentes incluindo um controle de veículo, um controle de morfina/ e 9 compostos a 30 mg/kg foram administrados intramuscularmente. Após a dose de administração, os animais foram monitorados de perto em relação a sinais de toxidez, incluindo tremor ou convulsões, e hiperatividade, respiração baixa, rápida e deprimida e falha no ato sexual. O tempo de incubação ótimo para cada composto foi determinado através de análise de regressão. A atividade analgésica dos compostos de teste foi expressa como uma percentagem do efeito máximo possível (%MPE) e foi calculada utilizando-se a seguinte fórmula:

%MPE = latencia pós-fármaco - latencia pré-ármaco / tempo de desligamento (10 segundos)- latencia pré-fármaco

x 100%

onde:

Latencia pós-fármaco = tempo de latencia para cada animal individual tomado antes do rabo ser removido (afastado) da fonte de calor após receber o fármaco.

Latencia pré-fármaco = tempo de latencia para cada animal individual tomado antes do rabo ser removido da fonte de calor antes de receber o fármaco.

Tempo de desligamento (10 segundos) = exposição máxima a fonte de calor.

Teste de Formalina de Dor Aguda

O teste de formalina é utilizado como um modelo de animal de dor aguda. Após a chegada, todos os ratos foram transferidos para a uma sala de quarentena separada para animais com um ciclo invertido de luz escura de 12h (luzesdesligadas a 9:00 am), e deixando que os mesmos se habituassem durante pelo menos quatro dias antes de toda a manipulação e utilização. No teste de formalina, os animais foram brevemente habituados à câmara de teste de Plexiglass no dia anterior ao dia da experiência durante vinte minutos. No dia do teste, os animais foram injetados aleatoriamente com os artigos de teste. Trinta minutos após a administração do fármaco, 50 microlitros de formalina a 10% foram inj etados subcutaneamente na superfície plantar da pata esquerda traseira dos ratos. A aquisição dos dados por video começou imediatamente após a administração da formalina, durante 90 minutos.

As imagens foram capturadas utilizando-se o programa Actimetrix Limelight que armazena os arquivos na rede de extensão *LLii, e então converte os mesmos ao código MPEG-4. Os videos foram então analisados utilizando-se o programa de análise de comportamento "The Observer 5.1 11, (versão 5.0, Noidus information Technology, Wageningen, The Netherlands). A análise de video foi feita observando-se o comportamento do animal e avaliando-se cada um deles de acordo com o tipo, e definindo a extensão do comportamento (Dubuisson and Dennis, 1977) .

Os comportamentos avaliados incluíram: (1) o comportamento normal, (2) não colocando nenhum peso sobre a pata, (3) elevando a pata, (4) afastando/batendo ou arranhando a pata. A elevação, o favorecimento, ou sacudida excessiva, batimento e arranhão da pata injetada indica uma resposta de dor. A resposta analgésica ou a proteção peloscompostos é indicada se ambas as patas estão em repouso sobre o piso sem nenhum favorecimento óbvio, sacudida excessiva, batimento ou arranhão da pata injetada.

A análise dos dados do teste de formalina é feita de acordo com dois fatores: (1) percentagem do efeito inibitório potencial máximo (%MPIE) e (2) avaliação da dor. A %MPIE foi calculada por uma série de etapas, onde a primeira é a soma da duração dos comportamentos anormais (comportamentos 1, 2, 3) de cada animal. Um só valor para o grupo de veiculo foi obtido fazendo-se a média de todas as avaliações dentro do grupo de tratamento de veiculo. O seguinte cálculo produz o valor MPIE para cada animal:

MPIE(%) = 100 - [(soma do tratamento/ valor médio do veiculo) x 100%]

A avaliação da dor é calculada a partir de uma escala pesada conforme descrito acima. A duração do comportamento é multiplicada pelo peso (classificação da severidade da resposta), e é dividida pela duração total da observação para se determinar uma classificação de dor para cada animal. 0 cálculo é representado pela seguinte fórmula:

Classificação da dor = [O(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3)]/(T0 +T1 +T2 + T3)

Os compostos da invenção atual mostraram ser eficazes dentro de uma faixa de 30 mg/kg de 0,1 mg/kg.

Dor Inflamatória Crônica Induzida por CFA

Neste teste, a alodinia tátil foi avaliada com filamentos Von Frey.

Após a chegada, todos os ratos foram transferidospara uma sala separada de quarentena de animais com um ciclo invertido de luz escura de 12h (luzes desligadas a 9:00 am) e deixados para se habituarem durante pelo menos quatro dias antes de toda a manipulação e utilização. Após uma semana inteira de adaptação na instalação de viveiro, 150 microlitros da emulsão "Complete Freund1s Adjuvant" (CFA) (CFA em suspensão em uma emulsão de óleo/salina (1:1) em uma concentração de 0,5 mg/ml) foi injetada subcutaneamente na superfície plantar da pata esquerda traseira dos ratos sob anestesia de luz de isoflurano. Os animais foram deixados em recuperação da anestesia e o p os limites nociceptivos térmicos e mecânicos da linha de referência de todos os animais foram avaliados uma semana após a administração de CFA. Todos os animais foram habituados ao equipamento de experiência durante vinte minutos no dia anterior ao inicio da experiência. Os artigos de teste e controle foram administrados aos animais e os limites inferiores nociceptivos foram medidos em tempos definidos após as administração do fármaco para se determinar as respostas analgésicas a cada um dos seis tratamentos disponíveis. Os tempos usados foram determinados previamente para mostrarem o maior efeito analgésico para cada composto de teste.

Os limites inferiores nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados utilizando-se o teste de Hargreaves. Os animais foram colocados em um recipiente de plexiglass colocado no topo de uma plataforma de vidro elevada com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente em uma temperatura de aproximadamente 30 °C para todas as corridas de teste. Os animais foram deixados se acomodarem durante vinte minutos após a colocação dentro do receptáculo até que cessou todo o comportamento de exploração. 0 medidor de analgesia modelo 226 plantar/Tail Stimulator (IITC, Woodland Hills, CA) foi usado para se aplicar um feixe de calor radiante por baixo da plataforma de vidro na superficie plantar das patas traseiras. Durante todos as corridas de teste, a intensidade ociosa e a intensidade ativa da fonte de calor foram ajustadas em 1 e 45, respectivamente, e um tempo de desligamento de 20 segundos foi utilizado para evitar danos no tecido. Os limites inferiores de resposta dos animais ao estimulo tátil foram medidos utilizando-se o anestesiometro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science. Woodland Hills, CA) após o teste de Hargreaves. Os animais foram colocados em um receptáculo elevado de plexiglass sobre uma superficie de malha complexa. Após dez minutos de acomodação, os cabelos Von Frey previamente calibrados foram aplicados perpendicularmente à superficie plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente começando do cabelo de 0,1 g com força suficiente para provocar um ligeiro dobramento do cabelo contra a pata. O teste continuou até que o cabelo com a menor força para induzir um rápido afastamento da pata foi determinado ou quando a força de desligamento de aproximadamente 20 g foi alcançada. Esta força de desligamento foi usada porque ela representa aproximadamente 10% do peso do corpo do animal e ela serve para evitar a elevação do membro inteiro ao uso dos cabelosrígidos, o que alteraria a natureza do estímulo. Os compostos da invenção atual mostraram ser eficazes dentro de uma faixa de 30 mg/kg e 0,1 mg/kg.

Modelos Pós-Operativos de Nocicepção

Neste modelo, a hiperalgia causada por uma incisão intra-planar na pata é medida aplicando-se estímulos tateis aumentados na pata até que o animal retire a sua pata do estímulo aplicado. Após a chegada, todos os ratos foram transferidos para uma sala separada de quarentena de animais com um ciclo invertido de 12h de luz escura (luzes desligadas a 9:00 am) e deixados para se habituarem durante pelo menos quatro dias antes de toda a manipulação e utilização.

Enquanto os animais eram anestesiado com isoflúorano a 3,5%, que foi administrado através de um cone de nariz, foi feita uma incisão de 1 cm de comprimento utilizando-se um bisturi número 10 no aspecto plantar da pata esquerda traseira através da pele e da atadura, iniciando a 0,5 cm da beirada proximal das patas traseiras e estendendo-se até os dedos. Após a incisão, a pele foi juntada utilizando-se 2 suturas de seda esterilizada 3-0. 0 local ferido foi coberto com Polysporin e Betadine. Os animais foram retornados para a sua gaiola para recuperação durante a noite.

Os limites inferiores de retirada de animais a estímulos tateis, tanto para as patas operadas (ipsilateral) como para as não operadas (contralateral) foram medidas utilizando-se o anestesiometro Electrovonfrey modelo 22 90(IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Os animais foram colocados em um receptáculo elevado de Plexiglas instalado em uma superfície de malha complexa. Depois de pelo menos dez minutos de adaptação, cabelos Von Frey previamente calibrados foram aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente começando do cabelo de 10 g, com força suficiente para provocar um ligeiro dobramento do cabelo contra a pata. O teste continuou até que o cabelo com a menor força para induzir um rápido afastamento da pata foi determinado ou quando a força de desligamento de aproximadamente 20 g foi alcançada. A força de desligamento é utilizada porque ela representa aproximadamente 10% do peso do corpo do animal e serve para evitar a elevação do membro inteiro devido ao uso de cabelos rigidos, o que alteraria a natureza do estimulo.

Os compostos da invenção atual mostraram ser eficazes dentro de uma faixa de 30 mg/kg e 0,1 mg/kg.

Modelo de Dor Neuropática; Ferimento de Constrição Crônica

Após a chegada, todos os ratos foram transferidos para uma sala de armazenamento de animais com ciclo invertido de luz negra de 12 h (luzes desligadas a 9:00 am) e deixados se habituarem durante pelo menos quatro dias antes de toda a manipulação e utilização. Brevemente, foi feita uma incisão de aproximadamente 3 cm através da pele e ataduras no nivel médio da perna traseira esquerda dos animais utilizando-se um bisturi número 10. O nervo ciático esquerdo foi exposto através de dissecação cega através dobiceps femoris com cuidado para minimizar a hemorragia. Quatro ligaduras soltas foram aplicadas ao longo do nervo ciático utilizando-se suturas de seda esterilizadas não degradáveis 4-0 em intervalos de 1 a 2 mm separadamente. A tensão das ligaduras é forte o suficiente para induzir uma constrição ligeira do nervo ciático quando visto sob o microscópio de dissecação com uma expansão de quatro vezes. No animal operado simuladamente, o nervo ciático esquerdo foi exposto sem manipulação adicional. Foi aplicado um ungüento anti-bacteriano diretamente na ferida, e o músculo foi fechado utilizando-se suturas esterilizadas. Foi aplicada betadina sobre o músculo e seus arredores, seguido por fechamento da pele com grampos cirúrgicos.

Os limites inferiores de resposta dos animais aos estímulos táteis foram medidos utilizando-se o anestesiometro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Os animais foram colocados em um receptáculo de Plexiglas instalado sobre uma superfície de malha complexa. Depois de dez minutos de acomodação, os cabelos Vonc Frey previamente calibrados foram aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente, iniciando com o cabelo de 0,1 g, com força suficiente para provocar um ligeiro dobramento do cabelo contra a pata. O teste continua até que seja determinado o cabelo com a menor força para induzir um rápido movimento da prata ou quando é alcançada a força de desligamento de aproximadamente 20. Esta força de desligamento é utilizada porque ela representaaproximadamente 10% do peso do corpo do animal e ela serve para evitar a elevação do membro inteiro devido ao uso de cabelos rigidos, o que alteraria a natureza do estimulo. Os compostos da invenção atual mostraram ser eficazes dentro de uma faixa de 30 mg/kg e 0, 1 mg/kg.

Os limites inferiores nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados utilizando-se o teste de Hargreaves. Após a medição dos limites inferiores tateis os animais foram colocados em um receptáculo de Plexiglass colocado no topo de uma plataforma elevada de vidro com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente em uma temperatura de aproximadamente 24 a 26 °C para todas as corridas de teste. Os animais foram deixados se acomodarem por dez minutos após a colocação no receptáculo até que cessou todo o comportamento de exploração. O medidor de analgesia Plantar/Tail Stimulator modelo 22 6 (IITC, Woodland Hills, CA) foi utilizado para a aplicação de um feixe de calor radiante por baixo da plataforma de vidro para a superfície plantar das patas traseiras. Durante todas as corridas de teste, a intensidade ociosa e a intensidade ativa da fonte térmica foram ajustados em 1 e 55, respectivamente, e foi usado um tempo de desligamento de 2 0 segundos para evitar danos no tecido.

EXEMPLO BIOLÓGICO 4

Teste de arritmia induzida por aconitina A atividade de anti-arrítmica dos compostos da invenção é demonstrada pelo seguinte teste. A arritmia foi provocada através de administração intravenosa de aconitina(2,0 yg/kg) dissolvida em solução salina fisiológica. As drogas de teste foram administradas intravenosamente durante cinco minutos após a administração de aconitina. A avaliação da atividade anti-arritmica foi conduzida medindo-se o tempo da administração da aconitina até a ocorrência de extrasistole (ES) e o tempo da administração de aconitina até a ocorrência de taquicardia ventricular (VT).

Nos ratos sob anestesia de isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), foi executada primeiramente uma traqueotomia criando-se uma incisão na área do pescoço, e então isolando-se a traquéia e fazendo-se uma incisão de 2 mm para inserir o tubo traqueal de 2 cm na traquéia de forma que a abertura do tubo foi colocada junto ao topo da boca. 0 tubo foi preso com sutura e ligado a um ventilador durante a duração da experiência.

Foram feitas incisões (2,5 cm) nas áreas femorais e utilizando-se uma sonda de dissecação cega, foram isolados os vasos femorais. Ambas as veias femorais foram canuladas, uma para a manutenção anestésica com pentobarbital (0,02 - 0, 05 ml) e uma para a infusão de injeção da droga e do veiculo. A artéria femoral foi canulada com o cateter de gel de pressão do sangue do transmissor.

As conexões do ECG foram ligadas no músculo toraxico na posição da conexão II (superior a direita/acima do coração - conexão branca e esquerda inferior/abaixo do coração - conexão vermelha). As conexões foram fixadas com suturas.

Todas as áreas cirúrgicas foram cobertas com gazeumidifiçada com 0,9% de solução salina. A solução salina (1-1,5 ml de uma solução a 0,9%) foi suprida para b umidificar as áreas pós-cirurgia. O ECG dos animais e a ventilação foram deixados para se equilibrarem durante pelo menos trinta minutos.

A arritmia foi induzida com uma infusão de aconitina de 2 iag/kg/min durante cinco minutos. Durante este tempo o ECG foi registrado e monitorado continuamente. Uma injeção intravenosa de cápsula grande do composto de teste (10, 30 ou 100 jag/kg) resultou em um retorno completo a linha básica normal do ECG.

EXEMPLO BIOLÓGICO 5

Teste de arritmia induzida por isquemia O modelos de roedores de arritmia ventricular, em ambos os paradigmas de cardio-versão aguda e de prevenção foram utilizados no teste de terapêuticos em potencial para ambas as arritmias atrial e ventricular em seres humanos. A isquemia cardiaca levando ao infarto do miocárdio é uma causa comum de morbidez e mortalidade. A habilidade de um composto evitar a taquicardia e a fibrilação ventricular induzida por isquemia é um modelo aceito para a determinação da eficácia de um composto em um teste clinico para ambas a taquicardia e a fibrilação atrial e ventricular.

A anestesia é primeiramente induzida por pentobarbital (i.p.) e é mantida por uma infusão de cápsula grande i. v. Os ratos machos SD tiveram as suas traqueia canuladas para a ventilação artificial com o ar do ambiente em um volume de deslocamento de 10 ml/kg, 60deslocamentos/min. A artéria femoral direita e a veia são canuladas com um tubo PE 50 para o registro da pressão sangüínea arterial média (MAP) e a administração intravenosa de compostos, respectivamente.

O peito foi aberto entre a quarta e a quinta costelas para criar uma abertura de 1,5 cm de forma que o coração ficasse visível. Cada rato foi colocado em uma plataforma com entalhes e foram colocados dispositivos para manter a cavidade do peito aberta. Uma agulha de sutura foi utilizada para penetrar no ventrículo imediatamente abaixo do átrio levantado e sair do ventrículo em uma direção diagonal para baixo de forma que uma zona de oclusão (OZ) de > 30% a < 50% fosse obtida. A posição de saída estava aproximadamente -0,5 cm abaixo de onde a aorta é conectada com o ventrículo esquerdo. A sutura foi fixada de forma que um nó solto (oclusor) foi formado ao redor de um ramal da artéria. O peito foi então fechado com a extremidade do oclusor acessível fora do peito.

Os eletrodos foram colocados na posição da conexão II (átrio direito até o apex) para a medição do ECG como se segue: um eletrodo foi inserido na pata dianteira direita e o outro eletrodo foi inserido na pata traseira esquerda.

A temperatura do corpo, MAP, ECG, e as batidas do coração foram registrados constantemente em toda a experiência. Tão logo os parâmetros críticos se estabilizaram, foi feito um registro de 1- 2 minutos para se estabelecer os valores da linha básica. A infusão do composto ou das substâncias de controle foi iniciada tãologo foram estabelecidos os valores da linha básica. Depois de uma infusão de cinco minutos do composto ou do controle, a sutura foi retirada firmemente para ligar o LCA e criar a isquemia no ventriculo esquerdo. Os parâmetros críticos foram registrados continuamente durante vinte minutos após a ligação, a não ser que o MAP alcançasse o nivel critico de 20-30 mm de Hg durante pelo menos três minutos, em cujo caso, o registro era interrompido porque o animal era declarado morto e sacrificado. A habilidade do composto de evitar a arritmias e manter o MAP e o HR quase normais foi avaliada em comparada com o controle.

Todas as patentes americanas, publicações de solicitações de patentes americanas, solicitações de patentes americanas, patentes estrangeiras, solicitações de patentes estrangeiras e publicações não patenteadas referidas nesta especificação e/ou listadas na folha de dados de solicitação são incorporadas aqui como referência na sua integridade.

Com base no mencionado anteriormente, será visto que apesar de realizações especificas da invenção terem sido descritas aqui para fins de ilustração, poderão ser feitas várias modificações sem se desviarem do espirito e do escopo da invenção.

Assim sendo, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas.

Claims

1.Composto, de acordo com a fórmula (I), CARACTERIZADO pelo fato de<formula>formula see original document page 146</formula>onde:p é 1 a 4 ;j e k são cada um deles independentemente, 0, 1, 2, ou 3;Q é -C(Rla)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N (R5) -, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- ou -N (R5) C (O)-;Rla é hidrogênio ou -OR5;é um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclico fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é alquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde :R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)Rn, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9- N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um oumais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila é aralquila; cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) 0R4, -N (R5) C (S) 0R4, -N(R5)C(0)N( (R4)R5, -N (R5) C (S ) N (R4) R5, -N (R5) S (0) nR4,N (R5) S (0)nN (R4) R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituíntes escolhidos do grupoconsistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S ) R4, -N (R5) C (S) R4, N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0)nN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n éindependentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;ou um sal, solvato ou prodroga farmacêuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato dep é 1 ou 2;pelo menos um dos j e k é 1 e o outro é 0 ou 1; Q é -0-;é um anel de heteroarila fundido; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é a aralquila substituída por -C (0) N (R6) R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-0R5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)0R5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais gruposalquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) Ru ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR\ -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)OR\ -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) 0R4, -N (R5) C (S) 0R4, -N(R5)C(0)N( (R4)R5, -N (R5) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (0) nR4, N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S (0)nN(R4)R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, sepresentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C (0) R4, -C(S)R4, C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C ( S ) R4, N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente,1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com oátomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1 ou 2;j é O e k é l;Q é -0-;é um anel de heteroarila fundido escolhido do grupo consistindo de pirimidinila, pirazinila, piridinila e tienila,R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por umou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila. R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, N (R5) C (0) 0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligadosdiretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato deonde pé 1 ou 2;j é O e k é l;Q é -0-;é um anel de heteroarila fundido; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P (0) (OR5) 2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)0R5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (R10) Rn onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila. R3a e Rb são cada um deles hidrogênio.R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;cada R4 e R5 são escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-nila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato deonde p é 1 ou 2;j é O e k é l;Q é -0-;é um anel de piridinila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila;ou R1 é aralquila substituído por -C(0)N(R6) R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9- OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (O) R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio.R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;cada R4 e R5 são escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1 ou 2;j é O e k é l;Q é -0-;é um anel de piridinila fundido;R1 é hidrogênio ou alquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio.R3b e R3c em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido de dioxolila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1; j é 0 e k é 1 ; Q é -0-;é um anel piridinila fundido; R1 é pentila cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido de dioxolila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser escolhido do grupo consistindo dos seguintes:1'-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxola-7 , 3 ' -pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona;1'-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxola-7, 3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(l'H)-ona; e1'-pentilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxola-7, 3' -pirrolo[3,2-c]piridin]-2'(1'H)-ona;

9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1 ou 2;j é O e k é l;Q é -O-;é um anel de tienila fundido; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5,heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio,haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila e aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio;R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1 ou 2;j é O e k él ;Q é -0-;é um anel de tienila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila;ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N (R4) R5, arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é -R9-N(R10)Rn, R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, eteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarilalquila para R10 e R11 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5,heterociclila e heteroarila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio;R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenilenolinear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato deonde p é 1 ou 2; j é O e k é l; Q é -O-;é um anel de tienila fundido; R1 é hidrogênio ou alquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio e alquila.R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; eR3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido de dioxolila.

12. O composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de onde p é 1; j é O e k é l; Q é -O-;é um anel de tienila fundido; R1 é pentila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio;R3a e R3d são cada um deles hidrogênio; e R3b e R3c, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente formam um anel fundido de dioxolila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser 4'-pentilspiro[furo[2,3-f] [l,3]benzodioxola-7,6'-tieno[3,2-b]pirrol]-5' (4'H)-ona.

14. Método para o tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou condição em um mamifero, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é escolhida do grupo consistindo de 12, depressão, a doenças cardiovasculares, doenças respiratórias e doenças psiquiátricas, ou combinações das mesmas, onde de o método é composto da administração e ao mamifero necessitando do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva e de um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 171</formula>onde:p é 1 a 4 ;j e k são cada um deles independentemente, 0, 1, 2, ou 3;Q é -C(Rla)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N (R5) - , -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- ou -N (R5) C (0)-;Rla é hidrogênio ou -0R5;é um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclico fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é alquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N (R4) R5, arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais gruposalquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N(R10)Rn, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila é aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0) nR4, N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0)nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente lou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, sepresentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR\ -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C (R4) 2C (O) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)OR4, -R8-C (O) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (O) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, N (R5) C (O) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (O) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (O) nN (R4) R5, -R8-S (0)nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com oátomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;ou um sal, solvato ou prodroga farmacêuticamente aceitável dos mesmos.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato da referida doença ou condição ser escolhida do grupo consistindo de dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor de câncer, dor de quimioterapia, dor de trauma, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do parto, dor de trabalho, Bexiga neuro-genica, colite ulcerativa, dor crônica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor mediada centralmente, dor de cabeça crônica, dor de enxaqueca, dor de cabeça do sino, dor de cabeça de tensão, dor do membro fantasma, ferimento no nervo periferal, e combinações dos mesmos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato da referida doença ou condição ser escolhida do grupo consistindo de dor associada com HIV, neuropatia induzida pelo tratamento de HIV, neuralgiatrigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade ao calor, tosarcoidose, sindrome do intestino grosso irritavel, doença de Crohn, dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrofica (ALS), neuropatia diabética, neuropatia periferal, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxismal, sindrornes de miastenia, miotonia, hipertermia malignante, fibrose cistica, pseudoaldosteronismo,rabdomiolise, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedades, esquizofrenia, doenças relacionadas com toxina do canal de sódio, eritermalgia familial, eritermalgia primária, dor retal familial, câncer, epilepsia, convulsões tônicas parciais e gerais, sindrome da perna sem descanso, arritmias, fibromialgia, neuroproteção sob condições isquêmicas causadas por AVC ou trauma neural, taquicardias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular.

17. A método de tratamento de dor através da inibição e de fluxo de ions através de um canal de sódio dependente de voltagem e em um mamifero, onde o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de ser composto da administração ao mamífero necessitando do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I)):<formula>formula see original document page 177</formula>ondep é 1 a 4 ;j e k são cada um deles independentemente, 0, 1, 2, ou 3;Q é -C(Rla)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N (R5) -, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(0)-;Rla é hidrogênio ou -OR5;é um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclico fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é alquila substituído por -C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio,haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R5;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio,haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)0R , arila é aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R\ -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) 0R4, -N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N( (R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0) nR% N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (O) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente lou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C ( S) R4, N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;ou um sal, solvato ou prodroga farmacêuticamente aceitável dos mesmos.

18. Método de redução do fluxo de ions através de um canal de sódio dependente de voltagem e uma célula em um mamífero, onde o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de ser composto do contato da célula com um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 182</formula>onde:pé 1 a 4 ;j e k são cada um deles independentemente, 0, 1, 2, ou 3;Q é -C(Rla)H-, -C(O)'-, -O-, -S-, -N (R5) -, -CF2-, -0(0)0-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(0)-;Rla é hidrogênio ou -0R5;é um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclico fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-0R5, -R8-CN, -R9-P(0) (OR5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituído por C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio,haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R5;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituíntes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio,haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila é aralquila;cada R2 é cada um deles escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)OR4, -R8-C (0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) 0R4, -N(R5)C(0)N( (R4)R5, -N (R5) C (S)N (R4) R5, -N (R5) S (0) nR4, N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (O) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente lou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclila fundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5,N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;ou um sal, solvato ou prodroga farmacêuticamente aceitável dos mesmos.

19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta de um recipiente farmacêuticamente aceitável e um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 187</formula>j e k são cada um deles independentemente, 0, 1, 2, ou 3;Q é -C(Rla)H-, -0(0)-, -O-, -S-, -N (R5) - , -CF2-, -0(0)0-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(0)-;Rla é hidrogênio ou -0R5;é um anel heteroarila fundido ou um anel heterocíclico fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-0R5, -R8-CN, -R9-P(0) (0R5)2, ou -R9-0-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituído por C(0)N(R6)R7 onde:R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila;ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio no qual eles são ligados, forma uma heterociclila ou heteroarila;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, heteroarila e grupos heteroarila para R6 e R7 opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, -R8-CN, -R8-0R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é aralquila opcionalmente substituído por -R8-OR5, -C(0)OR5, halogênio, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituído por ciano), aralquila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;ou R1 é -R9-N (R10) R11, -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R11 onde:cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C (0) N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN;R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (O) R5;e onde cada um dos grupos arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 poderão opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halogênio, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclila e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, halogênio, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, arila é aralquila;cada R2 é cada um deles escolhidoindependentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) 0R4, -N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N( (R4)R5, -N (R5) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (0) nR4, N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para cada R2 poderá opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente lou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos do anel heteroarila fundido ou o anel heterociclilafundido nos quais eles são ligados diretamente, poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são conforme descrito acima;R3a, R3b, R3c e R3d são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, halogênio, haloalquila, haloalquenila, haloalcoxila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)0R4, -C(S)OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S ) R4, -N (R5) C (S) R4, N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N ( (R4) R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R5) S (0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5) C (=NR5)N (R4) R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, onde cada m é independentemente, 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente, 1 ou 2;ou R3a e R3b, ou R3b e R3c, ou R3c e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono no qual eles são ligados diretamente poderão formar um anel fundido escolhido de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, e os grupos restantes R3a, R3b, R3c ou R3d são conforme definido acima;cada R4 e R5 é escolhido independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;ou quando R4 e R5 são cada um deles ligados nos mesmo átomo de nitrogênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual eles são ligados, poderá formar uma heterociclila ou heteroarila; ecada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada; ecada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada;como um estereoisômero, enanciômero, tautômero dos mesmos ou mistura dos mesmos;ou um sal, solvato ou prodroga farmacêuticamente aceitável dos mesmos.