BRPI0609098A2 - pirido[2,3-d]pirimidinas como inibidores de hcv e processos para o preparo das mesmas - Google Patents
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Abstract
PIRIDO[2,3-D]PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE HCV E PROCESSOS PARA O PREPARO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se ao uso de pirido[2,3-d]pirimidinas como inibidores da replicação do HCV, bem como o seu uso em composições farmacêuticas voltadas para o tratamento ou combate de infecções pelo HCV. Ademais, a presente invenção refere-se ao preparo desses compostos, de composições farmacêuticas compostas pelos mesmos e de combinações dos referidos compostos com outros agentes contra o HCV.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDO[2,3-DJPIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE HCV E PROCESSOS PARA O PREPARO DAS MESMAS".
A presente invenção refere-se ao uso de pirido[2,3-d]pirimidinas como inibidores da replicação do HCV, bem como o seu uso em composições farmacêuticas voltadas para o tratamento ou combate de infecções pelo HCV. Além disso, a presente invenção refere-se aos compostos per se. A presente invenção também refere-se ao preparo desses compostos, de composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e de combinações dos referidos compostos com outros agentes contra o HCV.
A partir da descoberta, em 1989, de que era o agente implicado na maioria das hepatites virais diferentes da A e B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), o vírus da hepatite C (HCV) tornou-se foco de um número considerável de pesquisas médicas (Lauer, G.M e Walker, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). O HCV faz parte da família Flaviviridae de vírus incluídos no gênero hepacivirus, estando intimamente relacionado ao gênero flavivirus, o qual compreende diversos vírus implicados em doenças humanas, como o vírus da dengue e o vírus da febre amarela, além de estar relacionado à família de pestivirus animais que incluem o vírus da diarréia viral bovina (BVDV). O HCV é um vírus com RNA de fita única de sentido positivo, com genoma possuindo em torno de 9.600 bases. O genoma compreende regiões 5' e 3' não traduzidas que adotam estruturas secundárias de RNA e uma estrutura central de leitura aberta que codifica uma única poliproteína de aproximadamente 3.010-3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dez produtos genéticos que são gerados, a partir da poliproteína precursora, por uma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas pós-translacionais, mediadas por proteases tanto do hospedeiro como do vírus. As proteínas estruturais do vírus incluem a proteína do nucleocapsídeo central e duas glicoproteínas, E1 e E2, do envelope viral. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase, polime-rase, protease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicação do genoma viral é mediada por uma RNA polimerase, dependente do RNA,codificada pela proteína não estrutura 5b (NS5B). Além da polimerase, foi demonstrado que as funções da helicase e da protease virais, ambas codificadas na proteína bifuncional NS3, são essenciais para a replicação do RNA do HCV em modelos de infecção em chimpanzés (Kolykhalov, A.A., Mihalik K, Feinstone, S.M. e Rice, CM. J Virol 74, 2046-2051, 2000). Além da NS3 serina-protease, o HCV codifica também uma metaloproteína na região NS2.
A replicação do HCV ocorre preferencialmente em hepatócitos, porém não é diretamente citopática, levando à infecção persistente. Em particular, a alta taxa de infecção crônica aparentemente seria promovida pela
ausência de uma resposta vigorosa do linfócito T e a alta propensão do vírus de sofrer mutações. Há 6 genótipos principais do HCV e mais de 50 subtipos com distribuição geográfica diferente. O HCV tipo 1 é o genótipo predominante nos Estados Unidos e Europa. Por exemplo, o HCV tipo 1 é responsável por 70 a 75 por cento de todas as infecções por HCV nos Estados Uni-
dos. A extensa heterogeneidade genética do HCV possui implicações importantes diagnosticas e clínicas, talvez explicando as dificuldades para o desenvolvimento de uma vacina e a ausência de resposta à terapia. Estima-se que 170 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas com o vírus da hepatite C (HCV). Em seguida à infecção aguda inicial, a maioria
dos indivíduos infectados desenvolve hepatite crônica que pode evoluir para fibrose, levando à cirrose, o estágio final da doença hepática, e CHC (carci-noma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36 5 Suppl. S3-S20, 2002). A cirrose hepática decorrente de infecção por HCV é respon- sável por aproximadamente 10.000 mortes por ano, somente nos E.U.A., é a principal causa para transplantes de fígado. A transmissão do HCV pode se dar por contato com sangue contaminado ou hemoderivados, por exemplo, após transfusão sangüínea ou uso de medicamento intravenoso. A introdução de provas diagnosticas, utilizadas na triagem sorológica, tem levado à
diminuição da incidência de HCV depois de transfusões. No entanto, dado à progressão lenta para o estágio final da doença hepática, as infecções existentes continuarão a representar um ônus médico e econômico sério por dé-cadas (Kim, W.R., Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).
O tratamento desta doença crônica é uma necessidade clínica não atendida, uma vez que a terapia atual é somente parcialmente eficaz e limitada por efeitos colaterais não desejados.
As terapias atuais contra o HCV são à base de interferon alfa
(IFN-a) (peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia combinada resulta em resposta virológica prolongada em mais de 40% dos pacientes infectados por vírus do genótipo 1 e em aproximadamente 80% daqueles infectados por genótipos 2 e 3. Além da eficácia limitada sobre o HCV tipo 1, a terapia combinada possui efeitos colaterais significativos, não sendo bem tolerada por muitos pacientes. Por exemplo, em estudos para o registro de interferon peguilado e ribavirina, efeitos colaterais significativos levaram a descontinuação do tratamento em aproximadamente 10 a 14 por cento dos pacientes. Os principais efeitos colaterais da terapia combinada incluem sin- tomas semelhantes ao de gripe, anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes, convenientes e tolerados é um objetivo importante de saúde pública.
Dessa forma, há uma necessidade médica grande para compostos de baixo peso molecular que levem a inibição da replicação do HCV. Foi surpreendentemente constatado que derivados de pirido[2,3-
djpirimidinas exibem atividade antiviral em mamíferos infectados por HCV, especificamente, estes derivados inibem a replicação do HCV. Estes compostos podem portanto ser utilizados no tratamento ou combate de infecções por HCV em mamíferos. US2004/0038856 descreve derivados da quinazolina que são
inibidores do receptor de TGF6-R1 quinase e da sinalização mediada por TGFB. O WO00/12497 descreve também derivados da quinazolina que são inibidores TGFp e/ou p38-oc quinase.
Ademais, WO04/020584 descreve compostos antagonistas da atividade de receptores quemoquina e processos de produção destes compostos. A referida publicação da patente engloba também composições farmacêuticas contendo estes compostos. Além disso, são providos outros pro-cessos para o tratamento de distúrbios, associados a receptor CCR4 de que-moquinas, e o tratamento ou prevenção de asma, artrite reumatóide, psoría-se, rejeição de transplante de órgão sólido ou doença pulmonar obstrutiva crônica. ' WO2003059913 descreve inibidores de quinase roh, derivados
dos mesmos e a síntese dos mesmos. Esses compostos podem ser utilizados para inibição de fator de crescimento, tratamento de disfunção erétil e tratamentos de outras indicações mediadas por quinase Rho, por exemplo, doença cardíaca coronariana.
JP2003321472 descreve inibidores de GRK que podem ser utili-
zados na prevenção e tratamento de insuficiência cardíaca.
Além disso, W095/19774 descreve compostos heteroaromáticos bicíclicos que inibem o fator de crescimento epidérmico e receptores relacionados e, especificamente, sua atividade enzimática de tirosina quinase. Es- tes compostos são úteis na supressão de tumores, especialmente de câncer de mama, em que a mitogênese é acentuadamente movida pelos componentes da família EGFR. Além disso, estes compostos podem ser utilizados como agentes terapêuticos contra doenças de crescimento proliferativo excessivo, incluindo, mas sem restrição, invasão do pannus sinovial na artrite, restenose vascular, psoríase e angiogênese. Os compostos descritos no mesmo são úteis também para o tratamento de pancreatite e doença renal e como agente anticoncepcional;
■-- ■ O US3873545 descreve derivados substituídos de pirido[2,3,-
d]pirimidina, particularmente úteis como neurolépticos e tranqüilizantes. 25 Osselaere etal. (1973, 1974) descrevem derivados de [2,3-d]piri-
midina, principalmente, derivados de 4-amino-2-arilpirido[2,3-d]pirimidina
com propriedades antiinflamatória e espasmolítica.
Após a exposição inicial ao vírus da Hepatite C, o RNA do HCV
pode ser detectado no sangue em 1-3 semanas. Em uma média de 50 dias, virtualmente todos os pacientes desenvolvem lesão na célula hepática. A
maioria dos pacientes é assintomática e anicterica. Somente 25-35 por cento
desenvolvem mal-estar, fraqueza ou anorexia e alguns se tornam ictéricos.Anticorpos contra o HCV (anti-HCV) quase que invariavelmente podem ser detectados durante o curso da enfermidade. Os anti-HCV podem ser detectados em 50-70 por cento dos pacientes no início de sintomas e, em aproximadamente, 90 por cento dos pacientes, 3 meses após o surgimento da in- fecção. A infecção por HCV é autolimitada em somente 15 por cento dos casos. A recuperação é caracterizada pelo desaparecimento do RNA do HCV do sangue e retorno de enzimas hepáticas ao nível normal.
Aproximadamente 85 por cento dos indivíduos infectados pelo HCV não conseguem eliminar o vírus em até 6 meses e desenvolvem hepa-
tite crônica com viremia persistente, embora algumas vezes intermitente. Essa capacidade de produzir hepatite crônica é um dos aspectos mais extraordinários da infecção por HCV. A hepatite C crônica é tipicamente um processo insidioso de evolução progressiva, se existente, em ritmo lento sem sintomas ou sinais físicos na maioria dos pacientes durante as primei-
ras duas décadas após a infecção. Em muitos pacientes com hepatite C crônica, os primeiros sintomas a aparecer surgem quando se desenvolve doença hepática em estágio avançado.
Na hepatite crônica, células inflamatórias infiltram o sistema porta e podem também se depositar em pequenos agrupamentos no parênqui-
ma. A fase final é geralmente acompanhada por necrose focai de células hepáticas. O limite entre parênquima e sistema porta pode se tornar inflamado, com necrose hepatocelular no local (interface de hepatite). Se e quando a doença progredir, a inflamação e morte de células hepáticas podem levam à fibrose. A fibrose leve é restrita ao sistema porta e parênquima imediata-
mente subjacente. Quando a fibrose é mais grave, ela leva a junções dentro do sistema porta e entre o sistema porta e veias hepáticas. Esta fibrose pode evoluir para cirrose, definida como um estado de fibrose difusa na qualsep-tos fibrosos separam grupamentos de células hepáticas em nódulos. A extensão da fibrose determina o estágio da doença e pode ser determinada
com confiança. A fibrose grave e alterações necróticas e inflamatórias predizem a progressão para fibrose. Uma vez estabelecida cirrose, podem suceder-se complicações secundárias que levam à, insuficiência hepática e/ouhipertensão porta, como icterícia, ascite, hemorragia de varizes venosas e encefalopatia. O desenvolvimento de qualquer uma destas complicações marca a transição de uma cirrose compensada para descompensada.
A infecção crônica de hepatite C leva à cirrose em pelo menos '20 por cento dos pacientes em duas décadas dp aparecimento da infecção. A cirrose e doença hepática em estágio final podem desenvolver-se ocasionalmente com rapidez, especialmente entre pacientes que fazem uso abusivo concomitantemente de álcool. A infecção crônica por HCV é associada com risco aumentado de câncer de fígado. O conceito predominante é de
que carcinoma hepatocelular (CHC) ocorre contra um antecedente de inflamação e regeneração, associado à hepatite crônica, no curso de aproximadamente 3 ou mais décadas. A maior parte dos casos de CHC associados ao HCV ocorre na presença de cirrose.
A fibrose hepática é um dos processos existentes quando o fí-
gado é danificado. Esse dano pode ser resultado de atividade viral (por e-xemplo, hepatite crônica tipos B ou C) ou de outras infecções do fígado (por exemplo, por parasitas, bactérias), produtos químicos (por exemplo, produtos farmacêuticos, álcool excessivo, exposição a poluentes), processos imu-nológicos (por exemplo, hepatite auto-imune), distúrbios metabólicos (por
exemplo, distúrbios de lipídeos, glicogênio ou de acúmulo de metais) ou desenvolvimento de câncer (câncer hepático primário ou secundário). A fibrose é não só um sinal de lesão hepática, mas também um possível fator que contribui para insuficiência do fígado por meio de cirrose hepática progressiva.
Foi descrito que a inibição de quinases da família TGF|3 podem
ser utilizadas no tratamento de distúrbios fibroproliferativos, incluindo fibrose hepática. No entanto, conforme observado acima, a fibrose hepática pode ser causada por agentes etiológicos diversos, incluindo o vírus da hepatite C. Mais importante, a fibrose hepática é uma condição específica na pro-
gressão de pacientes com HCV.
Foi surpreendentemente constatado que os compostos da presente invenção inibem a replicação do HCV. A replicação do HCV está rela-cionada ao processo de reprodução ou de cópia do RNA do HCV. Na presente invenção, a replicação de HCV refere-se à replicação do vírus HCV, como um todo, ou a replicação do genoma do RNA do HCV.
É importante tratar pacientes infectados por HCV em estágios 5 iniciais a fim de evitar a progressão da doença e, dessa forma, evitar que o paciente desenvolva hepatite crônica, fibrose hepática, cirrose, carcinoma hepatocelular (CHC) ou morte.
Os compostos da invenção são de grande valia em que vez que podem diminuir a carga viral do HCV de um paciente para níveis não detec-10 tados.
Descrição da invenção
Dessa forma, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto da fórmula (I) para a produção de um medicamento que possa inibir a atividade do HCV em um mamífero infectado pelo HCV. Este com-15 posto é uma pirido[2,3-d]pirimidina da fórmula (I):
um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco,
éster ou metabólito do mesmo, em que
R1 é hidrogênio, amino, amino mono-ou dissubstituído, em que
o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado(s) entre Ci-6alquila, 20 C2-6 alquenila, C2-6alquinila, Ci-4alquilóxi-Ci.4alquila, di-Ci-4alquilaminoCi-4
alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, arilCi-6alquila, em que o grupo arila pode
ainda ser substituído com Ci.4alquila ou Ci-4alcóxi;
" L é -NR8-, -NR8-Ci-6alcanodiil-,-NR8-CO-Ci-6alcanodiil-, -NR8-
S02-Ci-6alcanodiil-, -0-Ci-6alcanodiil-, -0-CO-, -0-CO-Ci-6alcanodiil-, -S-, -S-25 Ci.6alcanodiil- ou<formula>formula see original document page 8</formula>em que o anel tracejado junto com N e Z formam um ciclo Het1 com 5 a 8 elementos, incluindo os N e Z que compõem o anel, e em que o referido anel L é ligado ao anel da pirido[2,3-d]pirimidina pelo átomo do nitrogênio;
Z representa N ou CH; ' R2 representa hidrogênio, hidróxiÇi-6 alquila, C3.7 cicloalquila,
arila, Het1 e Het2, em que os referidos C3.7 cicloalquila, arila, Het1 e Het2, são, cada um independente e opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C2.4 alquenila, C2-4alquinila, polihalo-Ci.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR^R40, -NR^R413, -NR^COR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR^SOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -SO3R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, fe-nila, aminofenila e aminofenilcarbonila, e em que Ci-4alquila pode ser ainda substituída com-COOR7;
R3 representa Ci-6alquila, C3.7cicloalquila, arilCi-6alquila, aril Ci-6 alquila, Het1, Het2 ou Het2 -Ci-6alquila, cada um independente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, polihalo-Ci.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCNR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -SO3R7, e -S02NR4aR4b;
cada R4a e R4b são independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, hidróxiCi-4alquila, Het1-Ci.4alquila, polihaloCi^alquila, ciano ou nitro;
cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;
cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; cada R7 é independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila; e
cada R8 é independentemente hidrogênio, C-i-ioalquila; C2-10 alquenila; Ci-ioalquinila, Ci.ioalquilcarbonila, aminoCM0alquila; arila, arilcarbo-nila, arilCi-ioalquila, Het1, Het1Ci-6alquila ou um grupo de proteção do nitrogênio, em que a arila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes, selecionados de C1.4alquila, C2.4alquenila, C2-4alquinila, C^alquilcarbonila, fenila, Ci-4alquilfenila, fenilcarbonila, aminofenila, aminoCi-4alquilfenila, aminofenilcarbonila, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR^SOR5, -NR4aS02R5„-S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -S02NR4aR4b, ciano, polihaloC 1.4alquila e nitro;
Het1 como um grupo, ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente não saturado, com preferencialmente de 3 a 12 elementos em anel, mais preferencialmente 5 a 10 elementos em anel, e mais preferencialmente 5 a 8 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroátomos como elementos do anel, selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, halo, hidróxi, oxo, amino opcionalmente mono- ou dissubstítuí-do, nitro, ciano, polihaloCi-4alquila, carboxila, Ci.6alquoxicarbonila, C3-7CÍ-cloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente não saturado, com preferencialmente 3 a 12 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroátomos como elementos do anel, selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e pelo qual os substituin-tes opcionais em qualquer função amino são hidrogênio ou Ci-4alquila;
Het2 como um grupo, ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 a 14 elemen- tos em anel, preferencialmente de 5 a 10 elementos em anel, e mais preferencialmente de 5 a 6 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroátomos como elementos do anel, selecionados, cada um, independentemente entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por Ci-6alquila, aminoCi.6alquila opcionalmente mono- ou dissubstituída, hidróxiCi.6alquila, Ci-6alquilóxi, halo, hidróxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, polihalo-Ci-4alquila, carboxila, Ci-6alcóxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo de 3 a 12 elementos em anel; pelo qual os substituintes opcionais em qualquer função amino são hidrogênio ou Ci-4alquila; e
arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila.Em uma concretização, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (II) para a produção de um medicamento útil para inibição do HCV em um mamífero infectado por HCV,
<formula>formula see original document page 11</formula>(II)
um /V-óxido, sal, forma estereoisomerica, mistura racêmica, pró-fármaco, 5 éster ou metabólito do mesmo, em que
R1, R3 e R8 são conforme definidos acima, R9 representa Ci^alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, polihalo-Ci.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -SO3R7, e -S02NR4aR4b, morfo-lin-4-ila, fenila, aminofenila ou aminofenil-carbonila, e em que Ci.4alquila pode ser ainda substituído com -COOR7; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Em uma concretização, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (III) para a produção de um medicamento útil para 15 inibição do HCV em um mamífero infectado por HCV,
<formula>formula see original document page 11</formula>
um A/-óxido, sal, forma estereoisomerica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabólito do mesmo, em que
R1, L e R2 são conforme definidos acima, e
R10 representa Ci-4alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, polihalo-Ci.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b, e méO, 1,2, 3 ou 4.
Em uma concretização, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (IV) para a produção de um medicamento útil para inibição do HCV em um mamífero infectado por HCV,
<formula>formula see original document page 12</formula>
um /V-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró- fármaco, éster ou metabólito do mesmo, em que
R1, R8, R9, R10, m e n são conforme definidos acima.
Em uma concretização, a presente invenção refere-se ao uso dé um composto da fórmula (V) para a produção de um medicamento útil para inibição do HCV em um mamífero infectado por HCV,<formula>formula see original document page 12</formula> um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabólito do. mesmo, em queR1 e R8 são conforme definidos acima.
cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, C-Malquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, polihalo-Ci-4alquila, halo, ciano, ni-tro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, ' NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -,NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4a.R4b, morfolin-4-ila, fenila, aminofenila ou aminofenilcarbonila, e em que o Ci-4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo.
Em uma concretização, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (V) para a produção de um medicamento útil para inibição do HCV em um mamífero infectado por HCV. O referido composto é uma pirido[2,3-d]pirimidina da fórmula (V):<formula>formula see original document page 13</formula>um sal, forma estereoisomérica ou mistura racêmica do mesmo,
<formula>formula see original document page 13</formula>
R1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que os substituintes do amino podem ser selecionados entre Ci-6alquila, d-4 al-quilóxi-Ci-4alquila, di-Ci-4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, 20 fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi;
cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;
cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; e cada R7 é independentemente hidrogênio, C-i-ioalquila R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, Ci-ioalquila, o qual pode ser ainda substituída com -COOR7, polihaloCi-4 al-
quila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aS02R5, -SR5 ou
-S02NR4aR4b;
R13 representa hidrogênio ou halore R14 representa halo.
Em ainda outra característica, a invenção refere-se a um método
de inibição da replicação de HCV, em um mamífero infectado pelo HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição de um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), conforme especificadas acima, ou conforme ainda especificadas abaixo no presen-
te.
Em outra característica ainda, a invenção refere-se a um método para o tratamento de um mamífero infectado pelo HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição de um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), conforme especificadas acima, ou conforme ainda especificadas abaixo no presente.
Uma outra concretização da invenção, refere-se ao-uso dos compostos da fórmula (IV) para a produção de um medicamento para inibição da replicação de HCV, em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) e os sais, formas estereoiso- méricas ou misturas racêmicas das mesmas, em que
R1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que os substituintes do amino podem ser selecionados entre Ci-6alquila, C1-4 al-quilóxi-Ci-4alquila, di-Ci-4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi.6alquila, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com Ci.4 alquila ou Ci-4 alcóxi.
cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila;.ecada R7 é independentemente hidrogênio, Ci-i0alquila R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, Ci-i0alquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi-4 al- quila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo.
Dessa forma, concretizações adicionais da invenção referem-se ao método de inibição da replicaçao de HCV, em um mamífero infectado com HCV, e ao método de tratamento de um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição do HCV de um composto da fórmula (V), em que R1, R8, R11, R12, R13, R14 são conforme definidos no parágrafo precedente.
Uma concretização adicional da invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula (V), para a produção de um medicamento de inibição da replicaçao do HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) e os sais, formas estereoisoméricas ou misturas racêmicas das mesmas, em que
R1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que os substituintes do amino podem ser selecionados entre Ci.4alquilóxi-Ci-4 alquila, di-Ci.4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6 alqui-la, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com d-4 alcóxi. cada R5 é C-i.4alquila; - cada R7 é Ci.4alquila; R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;
todo R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, C-i-ioalquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi^alquila, halo, -COR6, -COOR7,-OR7,-SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo.
Dessa forma, concretizações adicionais da invenção referem-se ao método de inibição da replicaçao de HCV, em um mamífero infectadocom HCV, e ao método de tratamento de um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição do HCV de um composto da fórmula (V), em que R1, R8, R11, R12, R13, R14 são conforme definidos no parágrafo precedente.
Uma concretização adicional da invenção refere-se ao uso dos
compostos da fórmula (V), para a produção de um medicamento de inibição da replicação do HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) e os sais, formas estereoisoméricas ou misturas racêmicas das mesmas, em que R1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que
os substituintes do amino podem ser selecionados entre Ci-4alquilóxi-Ci-4 alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com Ci-4 alcóxi.
cada R5 é Ci-4alquila; 15 R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;
cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, d-ioalquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, halo, -OR7, -SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; e
R14 representa halo. Dessa forma, concretizações adicionais da invenção referem-se
ao método de inibição da replicação de HCV, em um mamífero infectado com HCV, e ao método de tratamento de um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição do HCV de um composto da fórmula (V), em que R1, R8 R11, R12, R13, R14 são conforme definidos no parágrafo precedente.
Uma concretização adicional da invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula (V), para a produção de um medicamento de inibição da replicação do HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) e os sais, formas estereoisoméricas ou misturas racêmicas das mesmas, em que R1 é hidrogênio ou amino; cada R5 é d^alquila;R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;
cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, Ci-ioalquila, -OR7, -SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; e ' R14 representa halo.
Dessa forma, concretizações adicionais da invenção referem-se ao método de inibição da replicação de HCV, em um mamífero infectado com HCV, e ao método de tratamento de um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição do HCV de um composto da fórmula (V), em que R1, R8, R11, R12, R13, R14 são conforme definidos no parágrafo precedente.
Um método de tratamento de condições clínicas relativas à in-fecção por HCV em um mamífero, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para inibição do HCV de um composto da fórmula (V), em que R1, R8, R11, R12, R13, R14 são conforme definidos posteriormente no presente.
Um método, conforme o parágrafo precedente, em que as condições clínicas são outras diferentes de fibrose hepática.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) demonstram atividade contra o vírus HCV e são, por conseguinte, úteis como medicamento e na produção de um medicamento para prevenção, tratamento ou combate de infecção ou doença, associada à infecção por HCV.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) demonstram atividade contra o vírus HCV e são, por conseguinte, úteis como medica- mento e na produção de um medicamento para prevenção, tratamento ou combate de condições clínicas associadas à infecção por HCV além de fibrose hepática.
O termo "Ci-2alquila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas e ramificadas saturadas, conten- do 1 a 2 átomos de carbono como, por exemplo, metila, etila e similares.
O termo "Ci-4alquila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas e ramificadas saturadas, conten-do 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, os grupo definidos para C1-2 alquila e propila, butila, 2-metil-propila e similares.
O termo "Ci-6alquila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas saturadas, con- tendo 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupo definidos para Ci.4alquila e pentila, hexila, 2-metil-butila, 3-metilpentila e similares.
O termo "Ci-10alquila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas saturadas, contendo 1 a 10 átomos de carbono como, por exemplo, os grupo definidos para Ci.6alquila e heptila, octila, nonila, decila e similares.
O termo "C2-4alquenila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação dupla, e com 2 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila e similares. Os C2.4alquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação dupla.
O termo "C2.6alquenila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação dupla, e com 2 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 4alquenila e pent-1-enila, pent-2-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, 1-metil-pent-2-enila e similares. Os C2-6alquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação dupla.
O termo "C2-ioalquenila" como grupo ou parte de um grupo defi- ne radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação dupla, e com 2 a 10 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 6alquenila e hept-1-enila, hept-2-enila, 2-metil-hept-2-enila, oct-3-enila, non-4-enila, 1-metil-non-2-enila e similares. Os C2--i0alquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação dupla.
O termo "C2.4alquinila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo liga-ções saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação tripla, e com 2 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, etilnila, prop-1 -inila, but-1-inila, but-2-injla e similares. Os C^alquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação tripla.
' O termo "C2-6alquinila" como grupo,ou parte de um grupo define
radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação tripla, e com 2 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para C2-4 al-quinila e pent-1-inila, pent-2-inila, hex-1-inila, hex-2-inila, hex-3-inila, 1-metil-0 pent-2-inila, pent-2-en-4-inila e similares. Os C2-6alquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação tripla.
O termo "C2-ioalquinila" como grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas, contendo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação tripla, e com 2 a 10 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 6alquinila e hept-1-inila, hept-2-inila, 2-metil-hept-1 -inila, oct-3-inila, non-4-inila, 1-metil-non-2-inila e similares. Os C2-ioalquenilas preferidos são aqueles com uma única ligação tripla.
O termo "d-ealcanodiila", como grupo ou parte de um grupo, define hidrocarbonetos, em cadeias retas ou ramificadas divalentes, com 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, metanodiila, í,2-etanodiil ou 1,1-etanodiila, 1,3^propanodiila, 1,3-butanodiila, 1,4-butanodiila, 1,3-pentanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,4-hexanodiila, 1,6-hexanodiil e similares.
O termo "C3-7Cicloalquila" é geral para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
O termo "arila", como grupo ou parte de um grupo, pretende incluir fenila ou naftila. Em uma concretização preferida, o termo "arila", como grupo ou parte de um grupo, é fenila.
O termo "halo" é geral para flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme utilizado no precedente e posteriormente, "polihaloCi.
4alquila", como grupo ou parte de um grupo, é definido como Ci-4alquila, mono- ou polihalossubstituído, por exemplo, 1,1,1 -trifluoretila, 1,1-diflúor-etila, os grupos polihalometila mencionados posteriormente e similares. Um subgrupo preferido de polihaloCi.4alquila é polihalometila, em que o último, como grupo ou parte de um grupo, é definido como metila mono- ou poliha-lossubstituído, em particular metila com um ou mais átomos de flúor, por e- xemplo, difluormetila ou trifluormetila. Em caso de haver mais de um átomo de halogênio ligado ao grupo alquila, na definição de polihalometila ou poli-haloCi-4alquila, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo "grupo de proteção do nitrogênio" refere-se a um grupo de proteção do amino, como Ci-ioalcóxi-carbonila, arilCi-ioalcóxi-carbonila,
como benzoíla, anisoíl-, isobutiroíl-, acetil- ou terc-butilbenzoíla (Breipphl et al. (1997) Tetrahedron 53, 14671-14686). O grupo de proteção do nitrogênio pode ser também um grupo de proteção do nitrogênio ácido lábil, como di-metoxitritila. Em uma concretização, o grupo de proteção do nitrogênio é selecionado entre Ci-i0alcóxi-carbonila, arilmetoxicarbonila, trifluoracetila e a-
rilmetila. Em outra concretização, o grupo de proteção do nitrogênio é t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila,~benzila ou trifluormetila.
Deve ser observado também que as posições do radical em qualquer porção da molécula, utilizadas nas definições, salvo se indicado de outra forma, podem ser em qualquer local nesta porção desde que seja qui-
micamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.
Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio ou C-i-4 alquila) ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
As formas A/-óxido dos presentes compostos pretendem com-
preender qualquer um dos compostos da presente invenção em que um ou diversos átomos de nitrogênio sofrem uma oxidação para o assim chamado /V-óxido.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente inven- ção são aqueles em que o íon correspondente de carga oposta é farmacêutica ou fisiologicamente aceitável. No entanto, sais com íons correspondentes de carga oposta farmaceuticamente não aceitáveis podem ser utilizados,por exemplo, no preparo ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V). Todos os sais, independentemente se farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
' As formas por adição de sal, farmaceuticamente aceitáveis ou
fisiologicamente toleráveis, as quais.os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparadas utilizando os ácidos apropriados como, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácidos hi-drohaletos, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido sulfúri- co, hemissulfúrico, nítrico, fosfórico e os ácidos semelhantes; ou sais orgânicos como, por exemplo, ácido acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanói-co, hexanóico, benzóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirú-vico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano sulfônico, etano sulfônico, benzeno sulfônico, p-tolueno sulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóico e os ácidos semelhantes.
Por outro lado, as referidas formas por adição de sal podem ser convertidas, por tratamento com uma base apropriada, na forma base livre.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), contendo um próton acídico, podem também ser convertidos em sua forma de sal, adi- cionado a uma base de metal ou amina não tóxica, por tratamento com bases apropriadas orgânicas e inorgânicas. Formas de sais básicos apropriados compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcali-no ou metal alcalino-terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e os sais com aminoacidos como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Alternativamente, quando um grupamento carboxila está presente no composto da fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V), o composto pode ser também suprido sob a forma de sal com um cátion farmaceuticamente aceitável.
Por outro lado, as formas de sal com base adicionada podem serconvertidas, por tratamento com um ácido apropriado, na forma de ácido livre.Os termos "sais" compreendem também os hidratos e as formas de solventes adicionais que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos destas formas incluem hidratos, alcoolatos e similares.
Caso qualquer substituinte das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V)
contenha centros quirais, conforme alguns de fato o contêm, os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) incluem todas as formas estereoisomé-ricas dos mesmos, tanto como formas estereoisoméricas isoladas como misturas das mesmas.
O termo formas isomericas estereoquímicas de compostos da
presente invenção, conforme utilizado anteriormente neste pedido, define todos os possíveis compostos formados pelos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações, porém com estruturas tridimensionais diferentes cuja posição não pode ser alternada, os quais os compostos da pre-
sente invenção podem possuir. Exceto se mencionado ou indicado de outra forma, a designação química de um composto engloba a mistura de todas as formas isomericas estereoquímicas que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas isoméri-
cas estereoquímicas dos compostos da presente invenção, na forma pura ou em mistura entre si deverão ser incluídas no escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários, conforme mencionado no presente, são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoisoméricas
da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Especificamente, o termo "estereoisomericamente pura" refere-se a compostos ou intermediários com excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, no mínimo 90% de um isômero e no máximo, 10% de outros possíveis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é,
100% de um isômero e nenhum dos outros), mais especificamente, compostos ou intermediários com excesso estereoisomérico de 90% até 100%, e ainda mais especificamente, com excesso estereoisomérico de 94% até100%, mais específico ainda com excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereoisomericamente puro" devem ser entendidos de modo semelhante, porém, levando em consideração o excedente enantiomérico, em relação ao excedente diastereoi- ' somérico da mistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados entre si pela cristalização seletiva de seus sais diastereoisoméricos com ácidos oubases opticamente ativos. Exemplos dos mesmos são ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditoluoil-tartárico e ácido canforsulfônico. Alternativamente, enantiômeros podem ser separados entre si por técnicas cromato-gráficas utilizando fases quirais estacionárias. As referidas formas isoméri-cas estereoquímicas podem ser derivadas também das formas isoméricas
puras estereoquímicas correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente, quando se desejar um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos específicos de preparo estereoquímico. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente
puros.
Os racematos diastereoisoméricos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) podem ser obtidos, separadamente, por métodos convencionais. Métodos apropriados de separação física que podem ser empregados vantajosamente são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exem- pio, cromatografia em coluna.
Os presentes compostos podem existir também em suas formas tautoméricas. Estas formas, embora não explicitamente indicado nas fórmulas acima, deverão ser incluídas no escopo da presente invenção. Por e-xemplo, na definição de Het2, um 1,2,4-oxadiazol pode ser substituído por
um grupo hidróxi ou mercapto na posição 5, ficando, dessa forma, em equilíbrio com a sua respectiva forma tautomérica, conforme exposto abaixo.<formula>formula see original document page 24</formula>O termo "pró-fármaco", conforme utilizado em todo este texto, significa derivados farmacologicamente aceitáveis, como ésteres, amidas e fosfatos, de forma que o produto resultante da biotransformação in vivo do derivado é o ingrediente ativo, conforme definido nos compostos das fórmu-Ias (I), (II), (III), (IV) ou (V). A referência por Goodman e Gilman (The Phar-macological Basis of Therapeutics, 8§ edição, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pág. 13-15), em que são descritos pró-fármacos é, de maneira geral, aqui incorporada pela mesma. Pró-fármacos de um composto da presente invenção são preparados pela modificação de grupos funcionais, presentes no composto, de maneira que as modificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo, para o composto original. Por exemplo, um substituinte contendo sulfidrila poderia ser acoplado a um veículo tornando o composto biologicamente inativo até que removido por enzimas endógenas ou, por exemplo, por enzimas direcionadas para um receptor ou local em particular no indivíduo.
Pró-fármacos são caracterizados por excelente solubilidade a-quosa, biodisponibilidade aumentada e são prontamente metabolizados nos inibidores ativos in vivo.
A presente invenção pretende também incluir todos os isotopos de átomos constantes nos presentes compostos. Isotopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. A título de exemplo e sem restrição, isotopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isotopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Sempre que utilizado posteriormente no presente, o termo "com- postos da fórmula (I)", "compostos da fórmula (II)", "compostos da fórmula (III)", "compostos da fórmula (IV)", "compostos da fórmula (V)" ou "os pre-sentes compostos" ou termo semelhante pretende incluir os compostos das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), seus A/-óxidos, sais, formas estereoi-soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos, bem como seus análogos quaternários de nitrogênio. Um subgrupo de interesse ' dos compostos da presente invenção ou de qualquer subgrupo dos mesmos é composto pelos A/-óxidos, sais e todas as formas estereoisoméricas dos mesmos.
Concretizações da presente invenção incluem aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o grupo 4-piridil forma um N-óxido, por exemplo, o N-óxido do composto n521.
N-óxido do composto ns 21
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com- postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (Ml), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ocorre sob a forma de sal de adição ácida, em que o sal preferencialmente é selecionado entre cloreto, brometo, trifluoracetato, fumarato, cloroacetato, metanossulfo-nato, oxalato, acetato e citrato.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compos-tos para a produção de um medicamento útil para inibiçao da atividade do HCV, em que o R1 é independentemente hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado^) de Ci-6alquila, Ci^alquilóxid^alquila, diCi.4alquilaminoCi-4alquila, pi- peridin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila ou C-i-4alcóxi.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compos- tos para a produção de um medicamento útil para inibiçao da atividade do HCV, em que o R1 é independentemente hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado^) de Ci-4alquila, Ci^alquilóxiC-Malquila, diCi.4alquilaminoCi.4alquila, pi-peridin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-4alcóxi.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibiçao da atividade do HCV, em que o R1 é independentemente hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser seleciona"-do(s) de Ci^alquila, Ci-2alquilóxiCi-2alquila, diCi^alquilaminoC-i^alquila, pi-peridin-1-il-Ci-2alquila, fenilCi^alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-2alcóxi.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com-postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibiçao da atividade do HCV, em que o R1 é independentemente hidrogênio, amino, amino mono- oudissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado^) de metila, metiloxietila, dimetilaminoetila, piperidin-1 -il-etila, fenilmetila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com metóxi.Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do' HCV, em que o R1 é independentemente hidrqgênio, amino, amino monos-substituído, em que o substituinte do amino pode ser selecionado de metilo-xietila, dimetilaminoetila, piperidin-1 -il-etila e fenilmetila, em que o grupo feni-la pode ser ainda substituído com metóxi.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com- postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o R1 é independentemente hidrogênio ou amino.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com-postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o R1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado(s) de Ci-6alquila, d-4alqui- lóxiCi.4alquila, diCi.4alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, fenild-e alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de com- postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o R8 é hidrogênio, Ci-10alquila, aminoCi-i0alquila, fenilCi--loalquila, Het1Ci-6alquila ou um grupo de proteção do nitrogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes, selecionados de Ci.4alquila, C^alquil-carbonila, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5 e polihalod.4 alquila.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com-postos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que o R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, aminoCi.6alquila, fenilCi-6alquila, Het1Ci-6alquila ou Ci-6alcóxi-carbonila.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), quaisquer subgrupos de compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do
HCV, em que o R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, aminoC-i.4alquila, fenilCi-4a|quila, pirrolidin-1-ilCi.4alquila ou Ci.6alcóxi-carbonila.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento
útil para inibição da atividade do HCV, em que todo R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, d^alquila, põlihaloCi-4alquila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b ou -SR5 e em que o Ci-4alquila pode ser ainda substituído com -COOR7.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com-
. postos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que todo R11e R12 representam, independentemente, hidrogênio, metila, trifluormetila, halo, -COR6, -COOR7, -QR7 ou -SR5 e em que o Ci-4alquila pode ser ainda substituído com
-COOR7.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que todo R13 representa hidrogê- nio ou flúor.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da .fórmula(V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, em que todo R14 representa cloro, bromo ou flúor.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles com-5 ' postos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupps de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, e os A/-óxidos, sais, formas estereoi-soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos dos mesmos, em que
R1 é independentemente hidrogênio, amino, amino mono- oudissubstituído, em que os substituintes do amino podem ser selecionados de Ci-6alquila, Ci-4alquilóxiCi-4alquila, diCi^alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila ou C-i-4alcóxi R4a, R4b, R5, R6 e R7 são conforme definidos acima para os com-
postos da fórmula (V);
R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, Ci.4alquila, polihaloCi-4alquila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aS02R5,-SR5,-S02R5 ou-S02NR4aR4b;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo; com a ressalva de que os dois compostos seguintes são excluídos: - 2-(5-cloro-2-fluorfenil)-N-4-piridinil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; - 2-(5-cloro-2-fluorfenil)-N-(3-metil-4-piridinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, e os /V-óxidos, sais, formas estereoi- soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos dos mesmos, em que
R1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído, em que os substi-tuintes do amino podem ser selecionados de Ci-6alquila, Ci-4alquilóxiCi-4 al-quila, diCi-4alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila ou C1-4 al-cóxi cada R4a e R4b são independentemente hidrogênio ou d-4alquila;
cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C-|.4alquila; cada R7 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,
Ci-4alquila que poderá será ainda substituído com -COOR7, polihaloCi-4 al-quila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aS02R5, -SR5, -S02R5 ou -S02NR4aR4b;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, e os A/-óxidos, sais, formas estereoi-20 soméricas, misturas racemicas, pró-fármacos, ésteres e metabolitos dos mesmos, em que
R1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído, em que os substi-tuintes do amino podem ser selecionados de Ci-6alquila, Ci-4alquilóxiCi. 4alquila, diC1-4alquilaminoCi.4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com Ci.4alquila ou Ci-4al-cóxi
cada R4a, R4b, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou
Ci-4alquila;
R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; 30 cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, d.4
alquila, halo, -OR7 ou -SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; eR representa halo.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento ' útil para inibição da atividade do HCV, e os A/-ç>xidos, sais, formas estereoi-soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos dos mesmos, em que
R1 é amino;
cada R4a, R4b, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou
Ci-4alquila;
R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;
cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, d-4 alquila, halo, -OR7 ou -SR5;
R13 representa hidrogênio ou halo; e R14 representa halo.
Outras concretizações da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, e os A/-óxidos, sais, formas estereoi- soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos dos mesmos, em que
cada R11 é hidrogênio; e
R12 é Ci-4alquila, halo, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio ou trifluormetila. Outras concretizações da presente invenção são aqueles com- postos da fórmula (V), quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (V), ou o uso dos referidos compostos para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV, e os A/-óxidos, sais, formas estereoi-soméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos dos mesmos, em que R13 e R14 representam halo.
Compostos de interesse particular são aqueles da fórmula (I), listados na Tabela 1 abaixo, principalmente os compostos número 1, número2, número 3, número 6, número 7, número 8, número 9, número 10, número 11, número 22 e número 26, e seus N-óxidos, sais e estereoisômeros.
Algumas vias sintéticas podem ser empregadas para produzir os compostos da invenção. De modo geral, eles podem ser sintetizados utili- zando reações conhecidas na técnica. Qualquer método conhecido da técnica para síntese poderá ser empregado. No entanto, as seguintes vias sintéticas são convenientes para o preparo dos compostos da invenção.
Os compostos da fórmula (V) podem ser sintetizados seguindo um procedimento adaptado de Wamhoff, H.; Kroth, E. Synthesis, 1994, 405- 410, conforme descrito no Esquema 1.
Esquema 1<formula>formula see original document page 32</formula>
Basicamente, carboxilato de metil 2-amino-3-piridina (1a) reage com acilcloreto, na presença de um solvente adequado como clorofórmio ou piridina para produzir 2-acilaminopirin-3-carboxilatos (1b). Os referidos 2- acilaminopridin-3-carboxilatos são convertidos, junto a, por exemplo, hidróxido de amônio em 2-acilaminopridin-3-amidas (1 d). Opcionalmente; 2-aci-laminopiridin-3-amidas (1d) podem já ter sido obtidas por acilação de 2-amino-3-piridinamida (1c).
As 2-acilaminopiridin-3-amidas (1d) sofrem em seguida cicliza-ção pelo acréscimo de uma base para formarem derivados pirido[2,3-d] piri-midin-4-ol da fórmula (1e). O álcool pode ser, então, substituído por um ha-logênio, com a ajuda de um agente de halogenação como cloreto de tionila, em um solvente adequado, como clorofórmio, dicloro-etano ou tetrahidrofu-rano (THF), na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida(DMF). A seguir, é feita uma substituição nucleofílica no composto (1f), com uma amina ou um álcool da fórmula HLR2 juntamente com uma base adequada, como TEA ou DIPEA, em um solvente orgânico como DCM, THF ou DMF, resultando no composto (1g). ' Alternativamente as 2-acilaminopiridin-3-amidas podem ser con-
vertidas, seguindo um procedimento "one-pot" (uma etapa), para as piri-do[2,3-d]pirimidinas da fórmula (V), pela reação do composto da fórmula (1e) com uma amina ou álcool da fórmula HLR2, juntamente com uma base adequada como TEA ou DIPEA, na presença de benzotriazol-1-il-óxi-tris-10 pirrolidino-fosfônio hexafluorfosfato (PyBOP). Na fórmula HLR2, H é hidrogênio e L e R2 possuem os significados indicados acima na definição dos subs-tituintes do composto da fórmula (V). Esquema 2
Alternativamente, os compostos da fórmula (V) podem ser pre- parados a partir do derivados piridopirimidinona correspondentes, como materiais de partida, seguido por sua conversão para os iminocloretos e o deslocamento subseqüente do átomo do cloro com uma amina apropriada, como 4-aminopiridina, conforme apresentado abaixo no Esquema 2.
(i) cloreto de tionila, DMF; (ii) éster do ácido metil 4-aminonicotínico, TEA; (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, HNR4aR4b.
Os Esquemas 3 e 4, apresentados abaixo, provêem vias alternativas para o núcleo piridil e substituição posterior do mesmo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 33</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 34</formula>Esquema 5: Método geral para ligação de uma 4-aminopiridina a uma pirimi-dina bicíclica.
<formula>formula see original document page 34</formula>
O Esquema 1 expõe como 4-hidróxi pirimidina pode ser conver- tida para 4-halo pirimidina, a qual é em seguida acoplada a 4-aminopiridina. O acoplamento é efetuado utilizando um catalisador de paládio e, em alguns casos, pode ser efetuado com o derivado 4-cloro-pirimidina, porém, em outros casos, foi efetuado com o derivado 4-iodo.
O grupo indispensável 3-carboxamida pode estar presente na 4-
aminopiridina, quando a piridina é acrescentada à pirimidina, ou o grupo piri-dil pode conter um éster na posição 3, conforme ilustrado no Esquema 5. Neste caso, o éster pode ser hidrolisado com uma base para formar um ácido carboxílico, após o grupo piridina ter sido incluído. Este ácido carboxílico é acoplado imediatamente a uma ampla variedade de grupos amina, por mé-
todos bem conhecidos na técnica, formando ligações amidas conforme ilustradas no Esquema 2. Em vista da ampla variedade de aminas disponíveis e da generalidade dessa reação de formação de amidas, este método disponibiliza o acesso a uma variedade imensa de compostos da presente invenção:
Os compostos concretizados na presente invenção são apresen-
tados abaixo na Tabela 1:<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
A maneira de administração e a fórmula dos compostos úteis na invenção e de seus compostos correlatos dependerão da natureza da condição, da gravidade da condição, do indivíduo em particular a ser tratado e o parecer do médico. A fórmula dependerá do modo de administração. Como 5 os compostos da invenção são moléculas pequenas, eles são convenientemente administrados por via oral, pela composição dos mesmos com excipi-entes farmacêuticos adequados a fim de resultar em comprimidos, cápsulas, xaropes e similares. Fórmulas adequadas para administração oral podem incluir também componentes secundários como tampões, agentes flavori-zantes e similares. Tipicamente, a quantidade de ingrediente ativo, presente nas fórmulas, variará de 5%-95% da fórmula total, porém uma ampla variação é permitida dependendo do veículo. Veículos adequados incluem saca-rose, pectina, estearato de magnésio, lactose, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e similares.
Os compostos úteis na invenção podem ser administrados tam-bém por supositórios ou outros veículos através de mucosas. Tipicamente, estas fórmulas incluirão excipientes que facilitam a passagem do composto através da mucosa como detergentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos poderão ser administrados também tópicamenteou em uma fórmula destinada a penetrar a pele. Estas incluem loções, cremes, pomadas e similares que podem ser formulados por processos conhecidos.
Os compostos podem ser administrados também por injeção, incluindo injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal. Fórmulas típicas para esse uso são fórmulas líquidas em veículos isotônicos como a solução de Hank ou solução de Ringer.
Fórmulas alternativas incluem aerossóis nasais, fórmulas emlipossomas, fórmulas de liberação prolongada e fórmulas similares, conforme conhecidas na técnica.
Qualquer fórmula adequada pode ser utilizada. Um compêndio de fórmulas conhecidas da técnica pode ser encontrado na edição mais re- cente de Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. A referência a esse manual é rotineira na técnica.
As dosagens dos compostos da invenção dependerão de diversos fatores que variarão de paciente para paciente. No entanto, acredita-se que geralmente, a dose diária oral utilizará 0,001-100 mg/kg do peso corpo-
ral total, preferencialmente de 0,01-50 mg/kg e, mais preferencialmente, em torno de 0,01 mg/kg - 10 mg/kg. O regime de doses variará, no entanto, dependendo das condições a serem tratadas e o parecer do médico.
Cabe observar que os compostos da invenção podem ser administrados como ingredientes ativos individualizados ou sob a forma de mistu-
ras de diversas concretizações desta fórmula. Ademais, os componentes da invenção podem ser utilizados como agentes terapêuticos únicos ou em combinação com outros agentes terapêuticos.
Graças às suas propriedades antivirais favoráveis, conforme serão evidentes a partir dos exemplos, os compostos da presente invenção
são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HCV e para a profilaxia destes indivíduos. De modo geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente, infectados por flavivírus. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção incluem especialmente condições associadas com
HCV e outros flavivírus patogênicos, como o vírus da febre amarela, da febre de Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, encefalite Murray vaíley, vírus doJNi|o Ocidental e vírus de Kunjin. As condições associadas com HCV incluem fibrose hepática progressiva, inflamação e necrose resultando em cirrose, doença hepática em estágio final e CHC e, quanto a
outros flavivírus patogênicos, as condições incluem febre amarela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite.
Os compostos da presente invenção ou de qualquer subgrupodos mesmos podem, por conseguinte, ser utilizados como medicamentos contra as condições supramencionadas. O referido uso como medicamento ou modo de tratamento compreende a administração sistêmica para indivíduos infectados por HCV de uma quantidade eficaz para combater as condi-' ções associadas com HCV e outros flavivírus, patogênicos. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na produção de um medicamento útil para tratamento de condições associadas ao HCV e a outros flavivírus patogênicos.
Em uma concretização, a invenção refere-se ao uso de um com-
posto da fórmula (V), ou de qualquer subgrupo do mesmo conforme definido neste pedido, na produção de um medicamento para tratamento ou combate de infecção ou doença associada à infecção por HCV em um mamífero. A invenção refere-se também a um modo de tratamento de uma infecção por flavivírus, ou uma doença associada à infecção por flavivírus, compreenden- do a administração para um mamífero em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (V) ou de um subgrupo do mesmo, conforme definido neste pedido.
Em outra concretização, a presente invenção refere-se ao uso da fórmula (V) ou de qualquer subgrupo da mesma, conforme definido neste pedido, para a produção de um medicamento útil na inibição da atividade do HCV em um mamífero infectado por flavivírus, particularmente o HCV.
Em outra concretização, a presente invenção refere-se ao uso da fórmula (V) ou de qualquer subgrupo da mesma, conforme definido neste pedido, para a produção de um medicamento útil na inibição da atividade doHCV em um mamífero infectado por flavivírus, em que o referido HCV é inibido em sua replicação.
Além disso, a combinação de compostos anti-HCV previamente conhecidos como, por exemplo, interferon-a (INF-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, e um composto da presente invenção pode ser utilizada co- mo medicamento em uma terapia combinada. O termo "terapia combinada" refere-se a um produto contendo obrigatoriamente (a) um composto da presente invenção e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, sob a formade um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou em seqüência no tratamento de infecções por HCV, principalmente, no tratamento de infecções por HCV tipo 1. Dessa forma, para combater ou tratar infecções por HCV, os compostos desta invenção podem ser co-administrados em combinação com, por exemplo, interferon-cc (INF-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, bem como em terapias à base de antibióticos direcionados contra epítopos do HCV, RNA de interferência (Si RNA), ribozimas, DNAzi-mas, RNA antisense, antagonistas de moléculas pequenas de, por exemplo, NS3 protease, NS3 helicase e NS5B polimerase.
De acordo com o mesmo, a presente invenção refere-se ao uso
de um composto da fórmula (V) ou de qualquer subgrupo da mesma, conforme definido acima, para a produção de um medicamento útil para inibição da atividade do HCV em um mamífero infectado por vírus HCV, em que o referido medicamento é utilizado em uma terapia combinada, a referida tera-
pia combinada compreendendo, preferencialmente, um composto da fórmula (V) e, INF-cc (peguilado) e/ou ribavirina.
Será apreciado por aquele especialista na técnica que os compostos da fórmula (V) podem ser testados em um sistema de replicon celular " do HCV, baseado em Lohmann et aí. (1999) Science 285:110-113, com as
modificações posteriores, descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Viro-logy 75:4614-4624 (aqui incorporados por referência neste pedido), o qual será posteriormente exemplificado na seção de exemplos. Esse modelo, embora não um modelo completo de infecção de HCV, é amplamente aceito como o modelo mais robusto e eficiente de replicon autônomo do RNA de
HCV, disponível atualmente. Compostos exibindo atividade anti-HCV, neste modelo celular, são considerados possíveis alternativas para desenvolvimento posterior no tratamento de infecções por HCV em mamíferos. Será apreciado que é importante efetuar a distinção entre compostos que interferem especificamente com funções do HCV daqueles que exercem efeitos
citotóxicos ou citostáticos no modelo de replicação de HCV e, em conseqüência, ocasionam uma diminuição na concentração de RNA do HCV ou de enzimas repórteres vinculadas. Ensaios são conhecidos na área para avalia-ção de citotoxicidade celular, fundamentada, por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriais com corantes redox (oxirredução) fluorogênicos, como resazurina. Ademais, há triagens de contagem celular para avaliação de inibição não seletiva da atividade do gene repórter vinculado, como lucifera- se de vaga-lume (firefly). Tipos apropriados de células podem ser adaptados por transfecção estável com um gene repórter luciferase, cuja expressão depende de um promotor de gene constitucionalmente ativo e estas células podem ser utilizadas como forma de eliminar inibidores não seletivos em uma triagem.
Todas patentes, pedidos de patentes e artigos, mencionados
acima ou abaixo, são aqui incorporados por referência neste pedido. Exemplos
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar, porém não restringir
a invenção.Exemplo 1: síntese de pirido[2,3-d]pirimidinas
As moléculas descritas na presente invenção podem ser sintetizadas de acordo com os procedimentos descritos em WO03/097615, particularmente pelo esquema 4 da reação. Exemplo 2
Atividade de compostos da fórmula (V) em ensaios de replicon
doHCV
Ensaios de repórter estável celular de replicon:
Os compostos da presente invenção foram examinados quanto à atividade de inibição da replicação do RNA do HCV em um ensaio celular. O ensaio demonstrou que os presentes compostos exibem atividade contra replicons de HCV funcionais em uma cultura de células. O ensaio celular teve como base um constructo de expressão bicistrônica, conforme descrito por Lohman et aí. (1999) Science vol. 285, pág. 110-113, com modificações descritas por Krieger era/. (2001) Journal of Virology 75:4614-4624, em uma estratégia de triagem multidirecionada. Em essência, o processo ocorreu conforme segue:
O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (doravante referida como Huh-Luc). Esta linhagem celular a-brigou um RNA que codificava um constructo de expressão bicistrônica compreendendo as regiões NS3-NS5B do tipo selvagem do HCV tipo 1b, traduzidas de um Sítio de Ligação Interna do Ribossomo (IRES) do vírus da encefalomiocardite (EMCV), precedido por uma parte repórter (Ffl-luciferase) e uma porção marcadora selecionável (neo®, neomicina fosfotransferase). O constructo era limitado pelas 5' e 3' NTRs (regiões não traduzidas) do HCV tipo 1b. A continuidade da cultura das células replicon, na presença de G418 (neo®) dependia da replicação do RNA do HCV. As células replicon estavel-
mente transfectadas que expressaram RNA do HCV, o qual replicou de modo autônomo e para níveis altos, codificando inter alia luciferase, foram utilizadas para triagem dos compostos antivirais. Método experimental de ensaio celular:
As células replicon foram colocadas em lâminas com 384 poços,
na presença dos compostos em teste e de controle, os quais foram acrescentados em concentrações variadas. Após um período de incubação de três dias, a replicação do HCV foi determinada pela análise da atividade da luciferase (utilizando substratos e reagentes padrões de análise de luciferase e um aparelho para visualização de imagens de microlâminas ultraHTS,
ViewLux® da Perkin Elmer). As células replicon nas culturas de controle a-presentaram expressão alta de luciferase na ausência de qualquer inibidor. A atividade inibitória do composto sobre a atividade da luciferase foi monitorada nas células Huh-Luc, possibilitando uma curva de dose-resposta para cada composto testado. Foram calculados em seguida valores de EC50, o
qual representa a quantidade exigida do composto para diminuir em 50% o nível de atividade detectada de luciferase ou, mais especificamente, a capacidade do RNA do replicon, geneticamente ligado ao HCV para replicar.
As atividades constatadas, para os compostos testados, foram as seguintes:Tabela 3
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Claims (26)
1. Uso de um composto da fórmula (I) para a produção de um medicamento para inibição da replicaçãó do HCV em um mamífero infectado por HCV, em que o composto possui a formula:<formula>formula see original document page 46</formula> um N-óx\do, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabólito do mesmo, em queR1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amino pode(m) ser selecionado(s) entre Ci-6alquila, C2-e alquenila, C^ealquinila, Ci-4alquilóxi-Ci-4alquila, diC^alquilaminoCi-4 alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, arilCi-6alquila, em que o grupo arila pode ainda ser substituído com C-|.4alquila ou Ci-4alcóxi.L é -NR8-, -NR^d-ealcanodiil-, -NR8-CO-Ci.6alcanodiil-, -NR8-S02-Ci.6alcanodiil-, -0-Ci.6alcanodiil-, -O-CO-, -0-CO-Ci-6alcanodiil-, -S-, -S-Ci.6alcanodiil- ou em que o anel tracejado junto com N e Z formam um ciclo Het1 com 5 a 8 elementos, incluindo os N e Z que compõem o anel, e em que o referido anel L é ligado ao anel da pirido[2,3-d]pirimidina pelo átomo do nitrogênio; Z representa N ou CH;R2 representa hidrogênio, hidróxiCi.6alquila, C3.7cicloalquila, ari- Ia, Het1 ou Het2, em que os referidos C3-7cicloalquila, arila, Het1 e Het2, são, cada um independente e opcionalmente substituídos com um ou mais substi-tuintes selecionados de C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, polihalo-Ci-4 alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5,-NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, fe-nila, aminofenila e aminofenilcarbonila, e em que Ci.4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7;R3 representa Ci.6alquila, Cs^cicloalquila, arilCi-6alquila, aril C1.6' alquila, Het1, He^ou Het2 -Ci-6alquila, cada um independente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, polihalo-Ci.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR^COR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCNR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7,-S02R5,-SO3R7, e-S02NR4aR4b;cada R4a e R4b são independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, hidróxiCi.4alquila, Het1-Ci.4alquila, polihaloCi-4alquila, ciano ou nitro;cada R5 é independentemente hidrogênio ou d.4alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; cada R7 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; ecada R8 é independentemente hidrogênio, Ci-i0alquila; C2.i0 alquenila; C1-10 alquinila, Ci^oalqüilcarbonila, aminoC-i-ioalquila, arila, arilcar-bonila, arilCi-10 alquila, Het1, Het1Ci-6alquila ou um grupo de proteção do nitrogênio, em que o arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, selecionados de Ci-4alquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, Ci-4alquilcarbonila, fenila, C-m alquilfenila, fenilcarbonila, aminofenila, aminoC-|.4alquilfenila, aminofenilcarbonila, halo, -OR6, -NR^R*. -SR5, -SOR5, -NR^SOR5, -NR4aS02R5, -S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -S02NR4aR4b, ciano, polihaloC ^alquila e nitro;Het1 como um grupo, ou parte de um grupo, é definido como umheterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente não saturado, com preferencialmente de 3 a 12 elementos em anel, mais preferencialmente 5 a 10 elementos em anel, e mais preferencialmente 5 a 8 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroatomos como elementos do anel, selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por Ci.6alquila, Ci.6alquilóxi, halo, hidróxi, oxo, amino opcionalmente mono- ou dissubstituí-do, nitro, ciano, polihaloCi-4alquila, carboxila, Ci-6alquoxicarbonila, C3-7 ciclo-alquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltlo, me-tilsulfonila, arila e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente não saturado, com preferencialmente 3 a 12 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroátomos como elementos do anel, selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e pelo qual os substituintes opcionais em qualquer função amino são hidrogênio ou d-4alquila;Het2 como um grupo, ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 a 14 elemen- tos em anel, preferencialmente de 5 a elementos em anel, e mais preferencialmente de 5 a 6 elementos em anel, este contendo um ou mais heteroátomos como elementos do anel, selecionados, cada um, independentemente entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por Cvealquila, aminoCi-6alquila opcionalmente mono- ou dissubstituído, hidróxiCi-6alquila, Ci-6alquilóxi, halo, hidróxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, polihalo-Ci-4alquila, carboxila, Ci-6alcóxicarbonila, C3-7Cicloalquila, aminocarbonila opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo de 3 a 20 12 elementos em anel; pelo qual os substituintes opcionais em qualquer função amino são hidrogênio ou C-Malquila; earila como um grupo ou parte de um grupo éfenila.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula (II)<formula>formula see original document page 48</formula> e os A/-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabójitos do mesmo, em queR1, R3 e R8 são conforme definidos na reivindicação 1, R9 representa Ci-4alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, polihalo-C^alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, '-NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -SQ3R7, e -S02NR4aR4b, morfo-lin-4-ila, fenila, aminofenila ou aminofenil-carbonila, e em que C-i-4alquila pode ser ainda substituído com -COOR7; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula (III)<formula>formula see original document page 49</formula>(m) e os A/-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos do mesmo, em queR1, L e R2 são conforme definidos na reivindicação 1, e R10 representa Ci-4alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, polihalo-d^alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b, em é 0, 1, 2, 3 ou 4.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -3, em que o composto possui a fórmula (IV)<formula>formula see original document page 49</formula>(IV)e os /V-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos do mesmo, em queR1, R8 são como definidos ná reivindicação 1;R9 e n são como definidos na reivindicação 2; e R10 e m são como definidos na reivindicação 3.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula (V)<formula>formula see original document page 50</formula>e os /V-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos do mesmo, em que R1 e R8 são como definidos na reivindicação 1.todo R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, polihalo-Ci-4alquila, halo, ciano, ni-tro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b,-NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R7, -S02R5, -SO3R7, -SOsNR^R40, morfolin-4-ila, fenila, aminofenila ouaminofenilcarbonila, e em que o d^alquila pode ser ainda substituído com-COOR7;R13 representa hidrogênio oü halo; e R14 representa halo.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em queR1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em que os substituintes do amino podem ser selecionados entre d-ealquila, C1.4 al-quilóxi-Ci.4alquila, diC^alquilamino-Ci^alquila, piperidin-1-il-Ci.4alquila, fe-nilCi-6alquila, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com C1-4 al- quila ou C1-4 alcóxi.cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;cada R6 é independentemente hidrogênio ou d-4alquila; ecada R7 é independentemente hidrogênio, Ci.-i0alquila ' R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,Ci-i0alquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi-4alquila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aS02R5, -SR5 ou-S02NR4aR4b; R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, em queR1 é hidrogênio, amino, amino mono- ou dissubstituído, em queos substituintes do amino podem ser selecionados entre d.6alquila, Ci-4 al- quilóxi-Ci-4alquila, diCi-4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1-il-Ci.4alquila, fe-nilCi.6alquila, em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com Ci-4 al-quila ou Ci-4 alcóxi.cada R5 é independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila;cada R6 é independentemente hidrogênio ou C-|.4alquila; ecada R7 é independentemente hidrogênio, Ci-i0alquilaR8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,Ci-i0alquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi-4 al-quila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -SR5; R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
8. Uso de acordo com a reivindicação 5, em queR1 é hidrogênio, amino, amino monossubstituído, em que ossubstituintes do amino podem ser selecionados entre Ci-4alquilóxi-Ci-4 alqui- Ia, diCi-4alquilamino-Ci.4alquila, piperidin-1 -il-Ci.4alquila, fenild-6alquila, emque o grupo fenila pode ainda ser substituído com d-4 alcóxi.cada R5 é d.4alquila;cada R7 é Ci-4alquila;R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,Ci-i0alquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi-4 al- quila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -SR5;R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
9. Uso de acordo com a reivindicação 5, em queR1 é hidrogênio, amino, amino monossubstituído, em que os substituintes do amino podem-ser selecionados entre Ci.4alquilóxi-Ci.4 alqui-la, piperidin-1-il-Ci.4alquila, fenilCi.6alquila, em que o grupo fenila pode aindaser substituído com C-|.4 alcóxi.cada R5 é Ci.4alquila;R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,Ci.10alquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, halo, -OR7, -SR5;R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio ou amino;cada R5 é Ci.4alquila;R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,d-ioalquila, -OR7, -SR5; R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10,em que o grupo de proteção do nitrogênio é Ci-6alquiloxicarbonila, arilmeto-xicarbonila, trifluoracetila ou arilmetila.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o grupo deproteção do nitrogênio é t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila ou tri-fluormetila.
13. Método de inibição da replicação do HCV, em um mamíferoinfectado por HCV, o referido método compreendendo a administração deuma quantidade eficaz inibitória de HCV de um composto da fórmula (I), (II),(III), (IV) ou (V), como definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a12.
14. Método de tratamento de um mamífero infectado por HCV, oreferido método compreendendo a administração de uma quantidade eficazinibitória de HCV de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V), comodefinidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
15. Método de tratamento de condições clínicas relativas à in-fecção por HCV em um mamífero, o referido método compreendendo a ad-ministração de uma quantidade eficaz inibitória de HCV de um composto dafórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V), como definidas em qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 12.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que as condi-ções clínicas são diferentes de fibrose hepática.
17. Composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 53</formula>(V)e os A/-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabólitos do mesmo, em queR1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído, em que os substi-tuintes do amino podem ser selecionados entre d-ealquila, Ci-4alquilóxi-Ci-4alquíla, diCi-4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila,em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com Ci-4alquila ou C1-4 al-cóxi.cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila;cada R5 é independentemente hidrogênio ou d-4alquila;cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci-4alquila; ecada R7 é independentemente hidrogênio, Ci-ioalquila R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,C-i-ioalquila, o qual pode ser ainda substituído com -COOR7, polihaloCi.4alquila, halo, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aS02R5, -SR5 ou-S02NR4aR4b; R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, em queR1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído, em que os substi-tuintes do amino podem ser selecionados entre Ci-6alquilã, Ci.4alquilóxi-Ci-4 alquila, diCi.4alquilamino-Ci-4alquila, piperidin-1-il-Ci-4alquila, fenilCi-6alquila,em que o grupo fenila pode ainda ser substituído com Ci-4alquila ou C1.4 al-cóxi.cada R4a, R4b, R5 e R7 são independentemente hidrogênio,.'Cmoalquila R8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio;cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio ouCi-i0alquila, halo,-OR7 ou-SR5;R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo. - -
19. Composto como definido na reivindicação 15, em queR1 é amino;cada R4a, R4b, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ouCi-ioalquilaR8 é hidrogênio ou um grupo de proteção do nitrogênio; cada R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio,Ci-ioalquila, halo, -OR7 ou -SR5;R13 representa hidrogênio ou halo; eR14 representa halo.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações17-19, em queR11 é hidrogênio; e ' R12 é Ci-ioalquila, halo, d.4alcóxi, C,i.4alquÍltio ou trifluormetila
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações17-20, em queR13 e R14 representam halo.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-21, em que o grupo de proteção do nitrogênio é Ci-6alquiloxicarbonila,arilmetoxicarbonila, trifluoracetila ou arilmetila.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações17-21, em que o grupo de proteção do nitrogênio é t-butoxicarbonila, benzi-loxicarbonila, benzila ou trifluormetila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações17-23 para uso como medicamento.
25. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos, como definido em qualquer uma das reivindicações 17-23 e, pelomenos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Combinação de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 17-23 com ou mais outros agentes anti-HCV.
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