BRPI0609296A2

BRPI0609296A2 - uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de mastocitose sistÊmica

Info

Publication number: BRPI0609296A2
Application number: BRPI0609296-9A
Authority: BR
Inventors: Leila Alland; Doriano Fabbro; Juergen Mestan; Paul W Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-05-01
Publication date: 2010-03-23
Also published as: JP2008540420A; CA2606716C; CN101171013A; CN103638028A; US20080176879A1; WO2006119154A1; MX2007013741A; EP1879585B1; ES2421587T3; RU2007144530A; JP5129123B2; AU2006242311A1; US8673930B2; RU2445960C2; KR20080004563A; CA2606716A1; US20100210673A1; KR101376875B1; PT1879585E; AU2006242311B2

Abstract

USO DE DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DE MASTOCITOSE SISTÊMICA. A presente invenção refere-se ao uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para a preparação de um fármaco para o tratamento de mastocitose sistêmica.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para "USO DE DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DEMASTOCITOSE SISTÊMICA".

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para a preparação de um fármaco para o tratamento demastocitose sistêmica. A presente invenção também se refere a um métodode tratamento de mastocitose sistêmica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Mastocitose Sistêmica (SM) pode ser classificada como SMindolente (pouca ou nenhuma evidência de função do órgão comprometida),SM agressiva (presença de função do órgão comprometida), doença hematológica de células não-mastocíticas associada com SM (SM-AHNMD) e leu-cemia de mastocitos. A apresentação clínica de SM em adultos é heterogênea e inclui doença epitelial (geralmente urticária pigmentosa), sintomas deliberação de mediadores dos mastocitos (dor de cabeça, rubor, delírio, síncope, anafilaxia, etc) e lesão direta ou indireta em órgão (dor óssea de lesões osteolíticas, osteoporose ou fraturas ósseas, hepatosplenomegalia,citopenia do envolvimento da medula óssea). Além disso, cerca de 20% dospacientes com SM podem apresentar eosinofilia sangüínea significativa ealgumas vezes isolada (Tefferi e Pardanani 2004).

Em geral, a leucemia de mastocitos é uma doença terminal comsobrevivência avaliada em meses e sem terapia eficaz até o momento. Ohistórico natural de SM indolente é muito melhor, com sobrevivência médiaavaliada em décadas e progressão rara para SM agressiva e SM-AHNMD. Aconseqüência da SM-AHNMD é determinada pela AHNMD associada e ésignificativamente pior do que SM sem AHNMD. Tanto na SM indolente, como na SM agressiva sem AHNMD, o conteúdo aumentado de mastocitos namedula óssea e eosinófilos, fosfatase alcalina sérica elevada, anemia e hepatosplenomegalia foram associadas com mau prognóstico (Tefferi e Pardanani 2004). A remissão histológica e clínica e completa foi alcançada empacientes com SM associada com a fusão do gene FIP1L1-PDGFRoc quandotratada com Gleevec® (Pardanani 2003a, Pardanani 2003b).

Descobriu-se que os derivados de pirimidilaminobenzamida sãoeficazes contra SM, especialmente, SM associada com a fusão do geneFIP1 L1-PDGFRa. O problema a ser solucionado pela presente invenção édesenvolver os derivados de pirimidilaminobenzamida que são úteis, especialmente, no tratamento de mastocitose sistêmica, em especial SM associadacom a fusão do gene FIP1L1-PDGFRa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de pirimidilaminobenzamida de fórmula (I) (daqui por diante: "DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA"):

<formula>formula see original document page 33</formula>

onde

R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior-alcóxiinferior, alquila inferior-acilóxi, alquila inferior-carbóxi, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior ou alquila inferior-fenila;

R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzo-cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ou um grupo heteroarila mono oubicíclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são, não substituídos ou mono ou polissubstituídos;

e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, amino,amino mono ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ouum grupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero, um, dois outrês átomos de nitrogênio e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um á-tomo de enxofre, cujos grupos, em cada caso são, não substituídos ou monoou polissubstituídos;

ou onde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cincoou seis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstituídos por alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino,amino mono ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxa-alquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza-alquileno com um nitrogênio e três óu quatro átomos de carbono, onde nitrogênio é, não substituídoou substituído por alquila inferior, alquila inferior-fenila, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior, alquila inferior-carbóxi, alquila inferior-carbamoíla,alquila inferior-carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, cicloalquila, alcoxi-carbonila inferior, carbóxi, fenila, fenila, piridinila, pirimidinila ou pirazinilasubstituída;

R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; e

um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamen-to de mastocitose sistêmica e SM associada com a fusão do gene FIP1L1-PDGFRa. A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de compostos da fórmula I para tratar ou prevenir a mastocitose sistêmica.

Os termos gerais usados acima e daqui por diante no presentedocumento apresentam, de preferência, dentro do contexto desta descriçãoos seguintes significados, a menos que indicados de outra maneira:

O prefixo "inferior" denota um radical que possui e inclui no máximo 7, especialmente, possui e inclui no máximo 4 átomos de carbono,sendo que os radicais em questão são ou lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla.

Onde a forma plural usada em compostos, sais e similares, temintenção de incluir também um único composto, sal ou similar.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R), (S) ou (R,S), de preferência, na configuração (R) ou(S). Deste modo, os compostos pode estar presentes como misturas de isô-meros ou como isômeros puros, de preferência, como diastereômeros deenantiômero puro.

A invenção refere-se também aos possíveis tautômeros doscompostos de fórmula I.

A alquila inferior, de preferência, é alquila de 1, inclusive a 7,inclusive, de preferência, de 1, inclusive a 4, inclusive e, é linear ou ramificada; de preferência, a alquila inferior é butila, tal como, n-butila, sec-butila,isobutila, terc-butila, propila, tal como, n-propila ou isopropila, etila ou metila.De preferência alquila inferior é metila, propila ou terc-butila.

A acila inferior é, de preferência, formila ou alquilcarbonila inferior, em particular, acetila.

Um grupo arila é um radical aromático que é ligado à moléculaatravés de uma ligação situada em um átomo de carbono de anel aromáticodo radical. Em uma modalidade preferida, a arila é um radical aromático quepossui de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente, fenila, naftila, tetraidronaftila, fluorenila ou fenantrenila e, é não substituída ou substituída por umou mais, de preferência, até três, especialmente, um ou dois substituintes,especialmente selecionados de amino, amino mono ou dissubstituído, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquinilainferior, fenila, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi,carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono ouN,N-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, alquiltio inferior-fenila, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinila inferior,fenilsulfinila, alquilsulfinila inferior-fenila, alquilfenilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, alquilsulfonila inferior-fenila, alquilfenilsulfonilainferior, alquilmercapto inferior-halogênio, alquilsulfonila inferior-halogênio,tal como, em especial, trifluorometanosulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mono ou bicíclico e alquileno dióxi inferior ligado em átomos de carbono adjacentes do anel, tal como, metileno dióxi. Aarila é mais preferencialmente fenila, naftila ou tetraidronaftila, que em cadacaso é, não substituída ou independentemente substituída por um ou doissubstituintes selecionado a partir do grupo que compreende halogênio, es-pecialmente, flúor, cloro ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior, por exemplo, por metila, por alquila inferior-halogênio, por exemplo, trifluorometila ou por fenila; alquileno dióxi inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes, por exemplo, metilenodioxi, alquila inferior, por exemplo,metila ou propila; alquila inferior-halogênio, por exemplo, trifluorometila; alquila inferior-hidróxi, por exemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila; alquilainferior-alcóxi inferior; por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alquilainferior-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicarbonilmetila; alquinilainferior, tal como, 1-propinila; carbóxi esterificado, especialmente, alcoxicar-bonila inferior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propóxi carbonila ou iso-propóxi carbonila; carbamoíla N-mono substituída, em particular, carbamoílamonossubstituída por alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou isopropila; amino; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; di-alquilaminoinferior, por exemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquileno-amino inferior,por exemplo, pirrolidino ou piperidino; oxa-alquileno-amino inferior, por exemplo, morfolino, aza-alquileno-amino inferior, por exemplo, piperazino,acilamino, por exemplo, acetilamino ou benzoilamino; alquilsulfonila inferior,por exemplo, metilsulfonila; sulfamoíla; ou fenilsulfonila.

Um grupo cicloalquila é, de preferência, ciclopropila, ciclopentila,cicloexila ou cicloeptila e pode ser, não substituído ou substituído por um oumais, especialmente, um ou dois, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila, mais preferencialmente poralquila inferior, tal como, metila, alcóxi inferior, tal como, metóxi ou etóxi ouhidróxi e, adicionalmente, por oxo ou fundido em um anel benzo, tal como,em benzociclopentila ou benzocicloexila.

A alquila substituída é alquila conforme a última definição, especialmente, alquila inferior, de preferência, metila; onde um ou mais, especialmente, até três, substituintes podem estar presentes, primeiramente a partir do grupo selecionado de halogênio, especialmente, flúor, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior e alcoxicarbonila inferior-fenila.Trifluorometila é especialmente preferido.Amino mono ou dissubstituído é, especialmente, amino substituído por um ou dois radicais independentemente selecionados uns aos ou-tros, a partir de alquila inferior, tal como, metila; alquila inferior-hidróxi, talcomo, 2-hidroxietila; alquila inferior alcóxi inferior, tal como, metóxi etila; alquila inferior-fenila, tal como, benzila ou 2-feniletila; alcanoila inferior, tal como, acetila; benzoila; benzoila substituída, onde o radical fenila é especialmente substituído por um ou mais, de preferência, um ou dois, substituintesselecionados de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoilainferior e carbamoíla; e alcoxicarbonila inferior-fenila, onde o radical fenila é,não substituído ou especialmente substituído por um ou mais, de preferência, um ou dois, substituintes selecionados de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N, N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoila inferior e carbamoíla e; é, de preferência, N-alquilamino inferior, tal como, N-metilamino, alquilamino inferior-hidróxi, talcomo, 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropila, alcóxi inferior alquila inferior, talcomo, metóxi etila, alquilamino inferior-fenila, tal como, benzilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-alquila inferior-fenila-N-alquilamino inferior, N, N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como, acetilamino ou umsubstituinte selecionado a partir do grupo que compreende benzoilamino ealcoxicarbonilamino inferior-fenila, onde o radical fenila em cada caso é, nãosubstituído ou especialmente substituído por nitro ou amino ou também porhalogênio, amino, N-alquilamino inferior, N, N-di-alquilamino inferior, hidróxi,ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoila inferior, carbamoíla ou aminocarbonilamino. Amino dissubstituído é também alquileno-amino inferior,por exemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino ou piperidino; oxa-alquileno-aminoinferior, por exemplo, morfolino, ou aza-alquileno-amino inferior, por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, tal como, N-metilpiperazino ouN-metoxicarbonilpiperazino.

O halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente, flúor, cloro ou bromo.

Hidróxi eterificado é, especialmente, alquilóxi C8-C2, tal como, n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como, metóxi, etóxi, isopropilóxi outerc-butilóxi, alcóxi inferior-fenila, tal como, benzilóxi, fenilóxi, alcóxi inferior-halogênio, tal como, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi ou alcóxi inferior que é substituído por heteroarila mono oubicíclica que compreende um ou dois átomos de nitrogênio, de preferência,alcóxi inferior que é substituído por imidazolila, tal como, 1 H-imidazol-1-ila,pirrolila, benzimidazolila, tal como, 1-benzimidazolila, piridila, especialmente,2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

Hidróxi esterificado é especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como, terc-butoxicarboniloxi ou alcoxicarboniloxi inferior-fenila, tal como, benziloxicarboniloxi.

Carbóxi esterificado é, especialmente, alcoxicarbonila inferior, talcomo, terc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxi-carbonila, alcoxicarbonila inferior-fenila ou feniloxicarbonila.

Alcanoíla é primeiramente alquilcarbonila, especialmente, alcanoila inferior, por exemplo, acetila.

Carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída é, especialmente,substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir de alquila inferior, alquila inferior-fenila e alquila inferior-hidróxi ou alquileno inferior, oxa-alquileno inferior ou aza-alquileno inferior opcionalmentesubstituído no átomo de nitrogênio terminal.

Um grupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero,um, dois ou três átomos de nitrogênio e, zero ou um átomo de oxigênio e,zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos, em cada caso são, não substituídos ou mono ou polissubstituídos, refere-se a uma porção heterocíclica queé insaturada no anel que liga o radical heteroarila ao restante da molécula nafórmula I e, é, de preferência, um anel, onde no anel de ligação, mas também opcionalmente em qualquer anel temperado, pelo menos um átomo decarbono é substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel de ligação possui, depreferência, de 5 a 12, mais preferencialmente 5 ou 6 átomos do anel e; quepode ser não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente, umou dois, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima comosubstituintes para arila, mais preferencialmente, por alquila inferior, tal como,metila, alcóxi inferior, tal como, metóxi ou etóxi ou hidróxi. De preferência, ogrupo heteroarila mono ou bicíclico é selecionado de 2H-pirrolila, pirrolila,imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila,pirimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinnolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferencialmente, o grupo heteroarila mono ou bicíclico é selecionado a partir dogrupo que consiste em pirrolila, imidazolila, tal como, 1H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tal como, 1-benzimidazolila, indazolila, especialmente, 5-indazolila, piridila, especialmente, 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente, 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila,quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila, indolila, especialmente, 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Em uma modalidadepreferida da invenção, o radical piridila é substituído por hidróxi na posiçãoorto no átomo de nitrogênio e, portanto, existe pelo menos parcialmente naforma do tautômero correspondente que é piridin-(1 H)2-ona. Em outra modalidade preferida, o radical pirimidinila é substituído por hidróxi tanto na posição 2, como na posição 4 e, portanto, existe em diversas formas tautoméri-cas, por exemplo, como pirimidina-(1H, 3H)2,4-diona.

Heterociclila é, especialmente, um sistema heterocíclico comcinco, seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionado apartir do grupo que compreende nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode serinsaturado ou completa ou parcialmente saturado e é, não substituído ousubstituído, especialmente, por alquila inferior, tal como, metila, alquila inferior-fenila, tal como, benzila, oxo ou heteroarila, tal como, 2-piperazinila; heterociclila é, especialmente, 2- ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N-benzila-4-piperidinila, N-alquila inferior-4-piperidinila, N-alquila inferior-piperazinila, morfolinila, por exemplo, 2- ou 3-morfolinila, 2-oxo-1 H-azepin-3-ila, 2-tetraidrofuranila ou 2-metila-1,3-dioxolan-2-ila.

Os sais são, especialmente, sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de fórmula I. Tais sais são formados, por exemplo, como saisde adição de ácido, de preferência, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, apartir de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como, ácido clorídrico,ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, porexemplo, ácidos carbóxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico,ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido piméliço, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidos amino, tal como, ácido glutâmico ouácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, 4-ácido aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácidomandélico, ácido cinâmico, ácido metano-ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenosulfônico,ácido 2-naftalenosulfônico, 1,5-naftaleno-ácido dissulfônico, ácido 2-, 3- ou4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido do-decilsulfurico, ácido N-cicloexilsulfamico, ácido N-metila-,N-etila- ou N-propila-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como, ácido ascórbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tal como,carbóxi ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, por exemplo, sais de metal ou amônio, tal como, sais de metal alcalino ou metalalcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ousais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como,monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietila)aminaou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etila-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I também pode formar sais internos.

Com propósitos de isolamento e purificação também é possívelusar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente os sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicáveis na forma de preparaçõesfarmacêuticas), e estes, portanto, são preferidos.

Em vista do relacionamento próximo entre os novos compostosna forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais quepodem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livrespreviamente mencionados e daqui por diante deve ser entendida como sereferindo também sais correspondentes, conforme apropriado e adequado.

Os compostos dentro do escopo de fórmula I e o processo parasua fabricação são descritos no WO 04/005281 publicado em 15 de janeirode 2004, que é incorporado no presente pedido à guisa de referência. Umcomposto preferido é 4-metila-3-[[4-(3-piridinila)-2-pirimidinila]amino]-N-[5-(4-metila-1H-imidazol-1-ila)-3-(trifluorometila)fenila] benzamida e sal farmaceuticamente aceitável dos mesmoss com a fórmula (II):

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Em cada caso, as citações de pedidos de patente ou publicações científicas são dadas, em particular, aos compostos DERIVADOS DEPIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, o assunto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são incorporadas no presente pedidocom referência a estas publicações.A estrutura dos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tomada a partir da edição real docompêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo,Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdocorrespondente destas é incorporado no presente pedido à guisa de referência.

De maneira surpreendente, descobriu-se agora que os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA possuem propriedades terapêuticas, que õs tornam particularmente úteis como um inibidor de PDGFRa(fator a de crescimento derivado de plaquetas, também abreviado comoPDGRA) e especialmente para o tratamento e profilaxia de doenças induzidas por FIP1L1-PDGFRa , tal como, mastocitose sistêmica. FIP1L1-PDGFRa, conforme usado previamente no presente documento e daqui pordiante, é a designação do produto de fusão dos genes FIP1L1 (FIP1 tipo 1)com PDGFRa.

Deste modo, a presente invenção refere-se ao uso de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de um fármacopara o tratamento de mastocitose sistêmica induzida por FIP1L1-PDGFRaou outras doenças associadas com FIPL1-PDGFRa ou mutações similaresque ativem PDGFRa.

A mastocitose sistêmica (SM) inclui SM indolente, SM agressivae doença hematológica de células não-mastocíticas associada com SM eleucemia de mastócitos.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deDERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de umacomposição farmacêutica para uso no tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a medicamento ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome da morte súbita infantila, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose, mais particularmente, para o tratamento derinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a medicamento ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome da morte súbita infantila, aspergilosebroncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose com resistência a imati-nib.

O termo "rinite alérgica" conforme usado aqui significa qualquerreação alérgica da mucosa nasal. Tal reação alérgica pode ocorrer, por exemplo, perenialmente, por exemplo, conjuntivite vernal ou, de forma ou sazonal, por exemplo, febre do feno.

O termo "dermatite alérgica" conforme usado aqui significa especialmente dermatite atópica, dermatite de contato alérgica e dermatite eczematosa, mas compreende também, por exemplo, dermatite seborréica,Lichen planus, urticária e acne. A dermatite atópica conforme definida nopresente documento é uma doença inflamatória da pele vista em indivíduoscom uma predisposição hereditária a um limítrofe cutâneo reduzido a prurido. É caracterizada principalmente por extrema coceira, levando a arranhãoe fricção que sucessivamente resulta nas lesões típicas de eczema. A dermatite de contato alérgica conforma definida no presente documento é umaforma de dermatite que devido à sensibilização alérgica a diversas substâncias que produzem reações alérgicas na pele de pessoas que possuem hipersensibilidade adquirida ao alérgeno como um resultado da previa exposição ao mesmo.

O termo "alergia a medicamentos ou alergia a alimentos" conforme usado aqui, refere-se a uma reação alérgica produzida por um fármaco ou antígenos ingeridos, tal como, por exemplo, morangos, leite ou ovos.O termo "aspergilose broncopulmonar" refere-se a uma infecção dos pulmões com Aspergillus.

O termo "mastocitose" conforme usado aqui, refere-se a mastocitose sistêmica, por exemplo, mastocitoma e também neoplasias de mastócito canina. A mastocitose é uma doença mieloproliferativa com opções limitadas de tratamento e, geralmente, um mau prognóstico. A patogenese damastocitose foi atribuída à ativação constitutiva do receptor tirosina quinaseKIT. Em uma grande maioria de pacientes com mastocitose, a atividade tirosina quinase de KIT ocorre devido a uma mutação dentro do códon 816 daproteína (D816V), que também confere resistência ao imatinib ou mesilatode imatinib, sendo que o último é comercializado como Gleevec® nos esta-dos Unidos ou Glivec® em outros lugares, in vitro e in vivo.

Os mastócitos desempenham um papel importante como as células primárias causadores das doenças alérgicas aqui mencionadas. A degranulação mediada por IgE ao antígeno específico de mastócitos leva asubseqüente liberação de mediadores químicos e múltiplas citocinas e à síntese de leucotrieno. Além disso, os mastócitos estão envolvidos na patogênese da esclerose múltipla.

As neoplasias de mastócito ocorrem tanto em humanos, comoem animais. Em cães, as neoplasias de mastócito são chamadas de mastocitomas e a doença é cumum, representando de 7% a 21% de tumores caninos. Deve ser feita uma distinção entre mastocitose em humanos que, emgeral, é transiente ou indolente, e a neoplasia de mastócitos canina, que secomporta, de forma imprevisível, e freqüentemente é agressiva e metastática. Por exemplo, os mastocitomas solitários em humanos freqüentementenão sofrem metástases, em contraste, 50% dos mastocitomas em caninosse desenvolveram de uma forma maligna, conforme calculado por Hottendorf& Nielsen (1969) após a revisão de 46 relatórios publicados sobre tumoresem 938 cães.

O câncer na população animal é uma doença espontânea. Osdonos de animais, motivados a prolongar a qualidade de vida de seus animais, freqüentemente recorrem ao cuidado e tratamento especializado deveterinários oncologistas em clinicas veterinárias privadas de referência ehospitais veterinários de ensino pelo país. As modalidades terapêuticas depacientes veterinários com câncer são similares em humanos, incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia e bioterapia. Calculou-se que existem 42milhões de cães e aproximadamente 20 milhões de gatos nos Estados Unidos. Utilizando estimativas brutas de incidência de câncer, existem aproximadamente 4 milhões de novos diagnósticos de câncer feitos em cães e umnúmero similar feitos em gatos a cada ano.

Os tumores de mastócitos cutâneos em cães são um problemacomum. A maioria dos tumores de mastócitos é benigna e é curada com cirurgia simples; entretanto, se recorrentes ou metastáticos as opções tera-pêuticas em locais distantes são limitadas. As opções de tratamento paralesões recorrentes podem incluir terapia de radiação por feixe externo. Parametástase distante ou doença disseminada o uso de Lomustine® e vinblastine contendo protocolos de quimioterapia demonstraram alguns benefícios.

Os locais de metástases em tumores de mastocitos incluem pele, nódulosregionais de linfa, baço, fígado e medula óssea.

O envolvimento do receptor KIT na patogênese da mastocitose ésugerido pela observação de que diversas mutações resultantes da ativaçãoconstitutiva de KIT foram detectadas em inúmeras linhas de mastocitos. Porexemplo, um ponto de mutação em c-KIT humano, causando a substituiçãode Vai para Asp816 no domínio fosfotransferase e na auto-ativação de receptor, ocorre em uma linha de leucemia de mastocitos humanos a longoprazo (HMC-1) e o códon correspondente nas duas linhas de mastócito roedor. Além disso, esta mutação de ativação foi identificada in situ, em algunscasos de mastocitose em humanos. As outras duas mutações de ativaçãoforam descobertas na região justamembrana intracelular de KIT, isto é, asubstituição Val560Gly na linha de mastócito HMC-1 humana e uma supressão de sete aminoácidos (Thr573-His579) em uma linha de mastócito roedorchamada FMA3.

A presente invenção refere-se, mais particularmente, ao uso deDERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de umfármaco para o tratamento de mastocitose sistêmica.

Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para tratar mastocitose sistêmica que compreende administrar em ummamífero com a necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pro-fármacos destes.

De preferência a presente invenção proporciona um método para tratar mamíferos, especialmente humanos, que sofrem de mastocitosesistêmica que compreende administrar em um mamífero com a necessidadede tal tratamento, uma quantidade inibitória de FIP1L1-PDGFRccde 4-Metila-3-[[4-(3-piridinila)-2-pirimidinila]amino]-N-[5-(4-metila-1H-imidazol-1-ila)-3-(trifluorometila)fenila] benzamida (Composto (II)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui tal tratamentoprofilático ou preventivo, assim como, um tratamento de supressão curativoou de doença, incluindo o tratamento de pacientes com risco de contrair adoença ou suspeita de ter contraído a doença, assim como, pacientes doentes. Este termo inclui adicionalmente o tratamento para o atraso na progressão doença.

O termo "curativo" conforme usado aqui, significa eficácia notratamento de casos existentes que causam a mastocitose sistêmica.

O termo "profilático" significa a prevenção do início ou reincidência de doenças que causam a mastocitose sistêmica.

O termo "atraso de progressão" conforme usado aqui, significa aadministração do composto ativo em pacientes que se encontram em umpré-estágio ou em uma fase inicial da doença a ser tratada, em cujos pacientes, por exemplo, uma pré-forma da doença correspondente é diagnosticadaou cujos pacientes se encontram em uma condição, por exemplo, duranteum tratamento médico ou uma condição que resulta de um acidente, sob aqual é provável que uma doença correspondente se desenvolva.

Esta faixa imprevisível de propriedades significa que o uso deDERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA é de interesse particularpara a fabricação de um medicamento para o tratamento de mastocitosesistêmica.

Este efeito podem ser, em especial, clinicamente relevante paraos pacientes com mastocitose sistêmica.

Para demonstrar que os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINO-BENZAMIDA são particularmente adequados para o tratamento de mastocitose sistêmica com boa margem terapêutica e outras vantagens, testes clínicos podem ser realizados de uma maneira conhecida para os versados natécnica.

A dosagem precisa de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA a ser empregada para inibir a mastocitose sistêmica depende dediversos fatores que incluem, o hospedeiro, a natureza e severidade da condição que será tratada, o modo de administração. O composto de fórmula Ipode ser administrado por via, incluindo oralmente, parenteralmente, porexemplo, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscular, subcutaneamente, intratumoral ou retal ou enteralmente. De preferência, o compostode fórmula I é administrado, de forma oral, de preferência, com uma dosagem diária de 1-300 mg/kg do peso corporal ou, em primatas maiores, umadosagem diária de 50-5000, de preferência, 500-3000 mg. Uma dosagemdiária oral preferida é de 1-75 mg/kg do peso corporal ou, em primatas maiores, uma dosagem diária de 10-2000 mg, administrada como uma dose única ou dividida em múltiplas doses, tal como, duas doses diárias.

Geralmente, uma dose pequena é administrada inicialmente e adosagem é gradualmente aumentada até que a dosagem ótima para o hospedeiro seja determinada. O limite máximo de dosagem é aquele impostopelos efeitos colaterais e pode ser determinado por exames para o Hospedeiro que está sendo tratado.

Os compostos de fórmula I pode ser combinados com um oumais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e, de forma opcional, umou mais adjuvantes farmacêuticos convencionais e administrados enteralmente, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, pílulascaplet, etc, ou parenteralmente, por exemplo, intraperitonealmente ou intravenosamente, na forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis. Ascomposições enterais e parenterais podem ser preparadas por meios convencionais.

Os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem usa-dos sozinhos ou combinados com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo para uso nestas patologias. Estes compostos ativos podemser combinados na mesma preparação farmacêutica ou na forma de preparações combinadas "kit de partes" no sentido de que os parceiros de combinação podem ser independentemente dosados ou através do uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos parceiros de combinação, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partesdo kit de partes então podem ser, por exemplo.simültaneamente administra-das ou cronologicamente balanceadas, ou seja, em pontos de tempo diferen-tes e com intervalos de tempo diferentes para qualquer parte do kit de par-tes. Os exemplos não limitativos de compostos que podem ser citados parauso em combinação com DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDAsão os fármacos de quimioterapia citotóxica, tal como, citosina arabinosídeo,daunorubicina, doxorubicina, ciclofosfamida, VP-16 ou imatinib, etc. Ade-mais, os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem ser combi-nados com outros inibidores de transdução de sinal ou outros fármacos con-tra oncogene almejada com a expectativa de que a sinergia significativa te-nha resultado. A invenção refere-se adicionalmente à combinação de umDERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA conforme descrito acima nopresente documento, com imatinib para o tratamento das doenças e condi-ções descritas acima. A administração de tal combinação pode ser afetadaao mesmo tempo, por exemplo, na forma de uma composição farmacêuticaou preparação combinada fixa ou balanceada seqüencialmente ou a tempo.A administração de um DERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA emuma forma de dosagem conforme descrita acima e de imatinib em sua formacomercializada de GLEEVEC® no US/GLIVEC® na Europa e com as dosa-gens consideradas para estas formas de dosagem é atualmente preferida.

O tratamento de mastocitose sistêmica com a combinação acimapode ser autodenominado como a primeira linha de tratamento, isto é, o tra-tamento de uma doença recentemente diagnosticada sem qualquer quimio-terapia precedente ou similar, ou este também pode ser autodenominadocomo a segunda linha de tratamento, isto é, o tratamento da doença após otratamento precedente com imatrinib ou um DERIVADO DE PIRIMIDILAMI-NOBENZAMIDA, dependendo da severidade ou estágio da doença, assimcomo, a condição total do paciente.etc.

A eficácia dos DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDApara o tratamento de mastocitose sistêmica é ilustrada através dos resulta-dos dos seguintes exemplos. Estes exemplos ilustram a invenção sem limitarde qualquer maneira o seu escopo:Análise de proliferação de independência celular IL-3:Os efeitos de compostos na viabilidade e proliferação das célu-las são determinados usando o kit de análise de Detecção de ATP lumines-cente ATPLite® disponível junto a Perkin Elmer Life Sciences (Cat. No:6016947) de acordo com as instruções dos fornecedores. Este sistema deanálise é baseado na produção de luz (luminescência) causada pela reaçãode ATP com luciferase e D-luciferin.

As linhas celulares Ba/F3 FIP-PDGFRoc, Ba/F3 kit D-816-V,Ba/F3 kit D-816-Y, Ba/F3 kit delVV, Ba/F3 kit R-634-W, crescem em suspen-são em RPMI 1640 (Invitromex, Cat.No.: L0501), 10 % de soro fetal bovino(Amimed, Cat.No.: 2-01F86-I), 2 mM L-glutamina (Gibco), são disseminadasem placas negras de cultura tecidual de 96 cavidades (Packard) em umadensidade de 10000 células por cavidade em meio completo de 50 |iL ime-diatamente seguidas pela adição de 50 u.L por diluições com duas dobrasseriais da cavidade de compostos 2x concentrados (duplicatas). As célulassem composto são usadas como um controle e meio sem células é usadopara determinar o sinal de base da análise. Após 70h de incubação (379C,5% de C02), as células são lisadas pela adição de 50 |iL de solução de lisede célula de mamífero na cavidade (fornecida com o kit) e 5 min de agitaçãoem um agitador de placa orbital a 700 rpm. Subseqüentemente, 50 [iL desolução de substrato (luciferase e D-luciferin) é adicionada e após 5 min deagitação e 10 min de adaptação das placas ao escuro, a emissão de luz émedida com um Packard TopCount.

A atividade de composto é determinada como inibição total decrescimento (TGI) das culturas celulares e é calculada como segue: Após asubtração do sinal de base, o sinal obtido para as células de controle é to-mado como 100%. O efeito do composto é expresso como redução percen-tual do sinal de controle. Os valores TGI50 são determinados a partir dascurvas de resposta de dose por extrapolação gráfica.

GIST882, é uma linha celular de tumor estromal gastrointestinal(GIST) em humanos que expressa uma mutação no KIT de ativação (exon13, K-642-E) (Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, FletcherCD, Fletcher JA, Demetri GD, STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinicai implicatiohs, Oncogene, 2001 Aug 16;20(36):5054-8). As células GIST882 são cultivadas emRPMI 1640 (Invitromex, Cat. No: L0501), suplementadas com 15% de FCS e2 mM de glutamina (Gibco). Os frascos de cultura de célula e placas de cultura tecidual de 96 cavidades são tratados com 1,5% de solução de gelatinaem água nanopura por 30-60 min a 379C antes de disseminar as células para aperfeiçoar a aderência e o crescimento celular. A gelatina (BIORAD, reagente de pureza EIA, número 170-6537) é esterilizada antes do uso por aquecimento (autoclave).

As células GIST882 são disseminadas em placas negras de cultura tecidual de 96 cavidades (Packard) em uma densidade de 10000 célulaspor cavidade em meio completo de 50 (iL e incubadas por um dia, a fim depermitir a ligação das células. As diluições com duas dobras seriais de compostos 2x concentrados são adicionadas (50|iL por cavidade) em duplicatas(volume final: 100 \±L por cavidade). As células sem composto são usadascomo um controle e, o meio sem células é usado para determinar o sinal debase de análise. Após 70h de incubação (37QC, 5% de C02), as células sãolisadas pela adição de 50 \lL de solução de lise de célula de mamífero nacavidade (fornecida com o kit) e 5 min de agitação em um agitador de placaorbital a 700 rpm. Subseqüentemente, 50 fiL de solução de substrato (luciferase e D-luciferin) é adicionada e após 5 min de agitação e 10 min de adaptação das placas ao escuro, a emissão de luz foi medida com um PackardTopCount.

A atividade de composto é determinada como inibição total decrescimento (TGI) das culturas celulares e é calculada como segue: Após asubtração do sinal de base, o sinal obtido para as células de controle é tomado como 100%. O efeito do composto é expresso como redução percentual do sinal de controle. Os valores TGI50 são determinados a partir dascurvas de resposta de dose por extrapolação gráfica.

O composto (II) inibe a proliferação de células GIST882 com umvalor de IC50 médio de nM.Análise para determinar os efeitos sobre a autofosforilação deKit nas células:

O estado de fosforilação dos alvos celulares em lisados de célu-las tratados ou não tratados com composto - é determinado com ELISAs decaptura. As células aderentes são desenvolvidas em placas de cultura teci-dual de fundo plano de 96 cavidades próximas à confluência. As células quecrescem em suspensão são disseminadas em 10.0000-15.0000 células porcavidade. Após o tratamento com células de diluição de composto seriaissão enxaguadas uma vez com PBS seguindo a lise celular com tampão delise de 100 a 150 fxL (50 mM Tris/HCI, pH 7,4, 150 mM de cloreto de sódio, 5mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40, 2 mM de ortovanadato de só-dio, 1 mM de PMSF, 50 (ig/mL de aprotinina e 80 (ig/mL de leupeptina). Oslisados celulares são usados imediatamente ou armazenados a -20QC. 50dos lisados são transferidos para placas negras de ELISA (NUNC-Maxisorp,Cat. No.: Nr.437111) que são previamente revestidas com um anticorpo anti-CD117 monoclonal obtido junto a Diaclone (número 854.510.000). Para re-vestir, o anticorpo é diluído em PBS e incubado com as placas durante anoite a 4-C (50 ^L/cavidade). A fosforilação do Kit capturado é detectadausando um anti-P-Tyr Ab comercial, marcado com fosfatase alcalina (AP),PY20 AP disponível junto a Zymed, em uma faixa de concentração final en-tre 1:3.000 e 1:1.0000 (0,1 a 0,33 |ig/ml). O segundo Ab é adicionado após aremoção dos lisados celulares. Finalmente, 90 |iL por cavidade de um subs-trato AP quimiluminescente (CDPStar RTU) com Emerald II disponível juntoa Applied Biosystems (Cat. No.: T2388C) são adicionados e incubados por45 min em RT no escuro. As placas são seladas com selantes de placa Pac-kard TopSeaITM-A (Cat. No. 6005185) e a luminescência é quantificada aomedir as contagens por segundo (CPS) com um Contador de Cintilação deMicroplacas Packard Top Count (Top Count).

A diferença entre a leitura de ELISA (CPS) obtida com os lisadosdas células não tratadas e da leitura para a base de análise (todos compo-nentes, mas sem lisado celular) é calculada e tomada como 100% refletindoa proteína de Kit constitutivamente fosforilada presente nestas células. Aatividade do composto sobre a atividade de quinase do Kit é expressa comoredução percentual da fosforilação de Kit. Os valores para IC50 e IC90 sãodeterminados a partir das curvas de resposta de dose por extrapolação gráfica.

Exemplo I

Um estudo aberto, Fase II, foi designado para calcular a segurança e eficácia de 400 mg do Composto (II) administrado oralmente duas vezes ao dia. Os pacientes com SM que encontram um critério específico dadoença e com uma indicação clínica de tratamento foram arrolados. Os resultados se baseiam nos dados preliminares para os primeiros 23 pts neste estudo.

Resultados: A idade medida foi de 49 anos (faixa 33-78) e o tempomédio de diagnóstico de SM foi de 27 meses (faixa de 1 a 292). Para aqueles com dados disponíveis, 13/17 pts tiveram uma mutação c-kit D816V na medula óssea. A exposição média ao Composto (II) foi de 144 dias. O tratamento encontra-se em andamento em 18 pts (78%); 5 (22%) descontinuaram o tratamento, 3 (13%) por motivos adversos e 2 (9%) por consentimento. Três (13%) respostas foram relatadas (2 remissões incompletas e 1 resposta inferior), com base na triptase sérica, contagens de mastócitos na medula óssea e melhora dos sintomas clínicos. Os dados de mutação de linhade base são disponíveis em 2 dos 3 pts e resposta e revelados na mutaçãoc-kit D816V. Estes dados sugerem que o Composto (II) possui atividade clínica e um perfila de segurança e tolerabilidade aceitável em pts com SM.

Claims

1. Uso de um derivado de pirimidilaminobenzamida de fórmula (I):<formula>formula see original document page 23</formula>representa hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior-alcóxiinferior, alquila inferior-acilóxi, alquila inferior-carbóxi, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior, ou alquila inferior-fenila;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substi-tuído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzo-cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ou um grupo heteroarila mono oubicíclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio e, zeroou um átomo de oxigênio e, zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos, emcada caso são, não substituídos ou mono ou polissubstituídos; eR3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, amino,amino mono ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ouum grupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero, um, dois outrês átomos de nitrogênio e, zero ou um átomo de oxigênio e, zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos, em cada caso são, não substituídos ou mo-no ou polissubstituídos; ouonde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ouseis átomos de carbono opcionalmente mono ou dissubstituídos por alquilainferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxa-alquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza-alquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde o nitrogênio é, não substituído ou substituído por alquila inferior, alquila inferiorfenila, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior, alquila inferior-carbóxi, alquilainferior-carbamoíla, alquila inferior-carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, fenila, fenilasubstituída, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila;R4representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; eum N-óxidó ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de mastocitose sistêmica.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a mastocitosesistêmica possui resistência a imatinib.

3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que o composto de fórmula (I) é 4-Metila-3-[[4-(3-piridinila)-2-pirimidinila]amino]-N-[5-(4-metila-1 H-imidazol-1 -ila)-3-(trifluorometila)fenila]benzamida de fórmula (II):<formula>formula see original document page 24</formula>e N-óxidos ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmoss.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, emque a mastocitose sistêmica é associada com FIP1L1 -PDGFRoc.

5. Uso de um derivado de pirimidilaminobenzamida selecionadoa partir dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 25</formula>em que Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior-alcóxi inferior, alquila inferior-acilóxi, alquila inferior-carbóxi, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior ou alquila inferior-fenila;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzo-cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ou a grupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio e, zero ouum átomo de oxigênio e, zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos, emcada caso são, não substituídos ou mono ou polissubstituídos; eR3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, amino,amino mono ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ou agrupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero, um, dois ou trêsátomos de nitrogênio e, zero ou um átomo de oxigênio e, zero ou um átomode enxofre, cujos grupos, em cada caso são, não substituídos ou mono oupolissubstituídos; ouem que Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cincoou seis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstituído por alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzal-quileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxa-alquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza-alquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde o nitrogênio é, não substituídoou substituído por alquila inferior, alquila inferior-fenila, alquila inferior-alcoxicarbonila inferior, alquila inferior-carbóxi, alquila inferior-carbamoíla,alquila inferior-carbamoíla N-mono- ou N,N dissubstituída, cicloalquila, alco-xicarbonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila oupirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; eum N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal com-posto para tratar ou prevenir a mastocitose sistêmica.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, em que o derivado depirimidilaminobenzamida é um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 26</formula>ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6,para o tratamento de mastocitose sistêmica associada com a fusão do geneFIP1L1-PDGFRcc.

8. Método para tratar mamíferos que sofrem de mastocitose sis-têmica que compreende administrar em um mamífero com necessidade detal tratamento uma quantidade inibitória de FIP1L1-PDGFRa de um compos-to de fórmula (II):<formula>formula see original document page 26</formula>ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Preparação farmacêutica para o tratamento de mastocitosesistêmica induzida por FIP1L1-PDGFRa que compreende um composto defórmula (II):<formula>formula see original document page 27</formula>ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Método para tratar mamíferos, incluindo o homem, que sofrede mastocitose sistêmica que compreende administrar em mamífero comnecessidade de tal tratamento um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 27</formula>ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.