BRPI0609371A2 - usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus - Google Patents

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Guido Hanauer
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Dirk Bredenbriker
Wilhelm Wurst
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Abstract

USOS DE ROFLUMILAST NA PRODUçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS. A invenção refere-se ao uso de Roflumiíast e/ou Roflumiíast-N-óxido para o tratamento de diabetes meilitus e distúrbios que o acompanham. A invenção se refere adicionalmente a combinações de Roflumilast e/ou Roflummilast-N-óxido com outros agentes ativos para o tratamento de diabetes meilítus.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ROFLUMILAST PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se ao uso de Roflumilast, seus saisfarmacologicamente aceitáveis, seu N-óxido e sais farmacologicamente aceitáveis do último para tratamento de diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitustipo 1 e para a prevenção e/ou inibição da progressão de distúrbios que estão relacionados ao diabetes mellitus.
A invenção ainda refere-se a combinações de Roflumilast, seussais farmacologicamente aceitáveis, seu N-óxido e sais farmacologicamenteaceitáveis do último com um ou mais outros compostos ativos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1;assim como a composições farmacêuticas, produtos de combinação e kitscontendo essas combinações e uso de tais combinações no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1.
Antecedentes da Invenção
No Pedido de Patente Internacional W099/14239 composiçõespara tratamento de diabetes mellitus e obesidade são descritas. As composições contem pelo menos dois dos agentes ativos A, B e C, em que A é pelo menos um hormônio que estimula a produção de cAMP, B é pelo menos uma substância que inibe a quebra de um nucleotídeo cíclico e C é pelomenos um hormônio que estimula a produção de cGMP. No Pedido de Patente Internacional WO01/35979 o uso combinado de um inibidor de PDE3 e PDE4 para o tratamento da obesidade é descrito. No Pedido de Patente Internacional WO02/13798, o uso de um inibidor seletivo de cGMP PDE5 parao tratamento da Síndrome de Resistência à Insulina é divulgado, em que aSíndrome de Resistência à Insulina é descrita como a existência concomitante de dois ou mais estados de doença selecionados a partir de dislipidemia, hipertensão, diabetes mellitus tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, uma história familiar de diabetes, hiperuricemia e/ou gota, um estado pró-coagulante, aterosclerose e obesidade do tronco. No pedido Alemão não-examinado DE 10150517, derivados de tetraidropiridazin-3-ona são descri-tos que podem ser úteis, inter alia, para o tratamento de diabetes mellitus.Em Diabetes 47, pp. 570-575, 1998 está descrito que pentoxifilina e roliprampodem ser eficazes no tratamento de diabetes autoimune ou outras condições caracterizadas pela produção excessiva de citocinas inflamatórias.
O diabetes mellitus está em ascensão por todo o mundo e éconsiderado como estando em um nível epidêmico pela Organização Mundial de Saúde. A manifestação clínica e a progressão do diabetes freqüentemente variam consideravelmente entre países e comumente entre gruposétnicos no mesmo país. Atualmente o diabetes afeta 151 milhões de pessoas em todo o mundo e uma estimativa de 300 milhões de pessoas em 2025.Existem duas formas principais de diabetes. O Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, IDDM) é devido primariamente a destruição mediada porautoimunidade de células (3 pancreáticas, resultando em deficiência absolutade insulina. É a segunda doença crônica mais comum em crianças. Em contraste, o diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente, NIDDM)é caracterizado pela resistência à insulina e secreção inadequada de insulina. Uma fração significativa de indivíduos originalmente diagnosticados comdiabetes tipo 2 evoluem com o tempo para um estado de tipo 1, que é definido como exibindo autoimunidade anticélula (3.
Como fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento dediabetes, a doença exibe uma forte agregação familiar. Embora existam síndromes monogênicas de resistência à insulina, nas quais um gene definidofoi identificado como a causa da resistência à insulina, essas são relativamente raras. A apresentação mais comum de diabetes parece ser poligênica. Adicionalmente, existem fatores de risco relacionados ao comportamentoe modo de vida. O diabetes tipo 2 é altamente comum primariamente porcausa do aumento da prevalência de um estilo de vida sedentário e obesidade. Um dos principais argumentos para o papel de fatores comportamentais na etiologia de diabetes tem sido o rápido aumento na prevalência e incidência da doença em populações que estão sofrendo rápida ocidentalização. A transição para ocidentalização é geralmente acompanhada por au-mentos na obesidade, diminuições da atividade física e alterações na inges-tão dietética levando a maior ingestão de mais calorias, gordura e carboidratos não complexos.
As concentrações de glicose no plasma são normalmente mantidas dentro de taxas razoavelmente estreitas apesar da ampla flutuação do suprimento corporal (por exemplo refeições) e da demanda (por exemploexercício) de nutrientes. Após um jejum noturno, tecidos que independem deinsulina, o cérebro (50%) e órgãos esplâncnicos (25%), são responsáveispela maior parte da disponibilidade da glicose corporal total. Tecidos quedependem de insulina, tecido adiposo e músculos principalmente esqueléticos, são responsáveis pelos 25% remanescentes de utilização de glicose.
Essa captação basal de glicose está precisamente combinada com a liberação de glicose do fígado. Em resposta à hiperglicemia após uma refeição, secreção de insulina pancreática é estimulada e a combinação de hiperinsulinemia mais hiperglicemia promove a captação de glicose (pelos tecidos esplâncnicos e periféricos, principalmente músculos) e suprime a produçãode glicose hepática. Deduz-se, portanto, que defeitos ao nível da célula p,músculo e fígado podem levar ao desenvolvimento de intolerância à glicosee diabetes mellitus. Todas as anormalidades no diabetes basicamente resultam de um desequilíbrio entre sensibilidade à insulina e secreção de insulina. O estágio inicial de diabetes é caracterizado pela tolerância a glicoseprejudicada e hiperglicemia pós-prandial. Conforme a doença progride, hi-perglicemia de jejum é observada.
A anormalidade mais precoce detectável em NIDDM é um prejuízo na habilidade do corpo de responder à insulina. Como o pâncreas é capaz de aumentar apropriadamente sua secreção de insulina para compensara resistência à insulina, a tolerância a glicose permanece normal. Com otempo, entretanto, a célula beta falha em manter sua alta taxa de secreçãode insulina e a resistência à insulina leva ao desenvolvimento de tolerância aglicose prejudicada e eventualmente diabetes mellitus observável. A causa de "exaustão" pancreática permanece desconhecida. A resistência à insulinano NIDDM envolve tanto os tecidos hepáticos como periféricos. Em respostaa insulina secretada endogenamente ou administrada exogenamente, a pro-dução de glicose não é suprimida normalmente e a captação de glicosemuscular é diminuída. A taxa acelerada de produção de glicose hepática édevida principalmente a gliconeogênese aumentada. No músculo, vários defeitos celulares na ação da insulina têm sido descritos incluindo atividade detirosina quinase do receptor de insulina prejudicada, transporte de glicosediminuído e atividades de glicogênio sintase e piruvato desidrogenase diminuídas. As anormalidades são responsáveis por distúrbios nas duas viasprincipais intracelulares de disponibilização de glicose, síntese de glicogênioe oxidação de glicose. Nos estágios mais precoces de NIDDM, o defeitoprincipal envolve a incapacidade da insulina promover a absorção e armazenamento de glicose como glicogênio. Outros mecanismos potenciais queforam propostos para explicar a intolerância à glicose incluindo os níveis deácidos graxos elevados, ativação crônica de baixo-grau do sistema imune(níveis aumentados de TNFa e IL6), fluxo sangüíneo no músculo esqueléticoalterado, conversão aumentada de amilina para sua forma amilóide insolúvele toxicidade da glicose.
O diabetes está associado com uma variedade de distúrbios fisiológicos tais como hipertensão e dislipidemia. O diabetes também aumentao risco de doenças macrovasculares (doença arterial coronariana, acidentevascular cerebral, amputação) e microvasculares (cegueira, insuficiênciarenal, neuropatias). Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência renal são a causa de morte de mais de 70% dos pacientes diabéticos. A mortalidade elevada e as neuropatias debilitantes associadas comdiabetes dão suporte à importância de intervenção médica ativa.
Há várias maneiras de agir contra o diabetes. A primeira são ajustes do estilo de vida visando melhorar a sensibilidade à insulina endógena. Isso pode ser obtido pelo aumento da atividade física e redução do pesocorporal com dieta e modificação de hábitos. Infortunadamente, a maioriadas pessoas com diabetes mellitus não insulino-dependente nunca recebemeducação nutricional suficiente ou não são capazes de cumprir um regimedietético rígido.
Outro caminho terapêutico pode envolver aumentar a disponibili-dade de insulina pela administração de insulina exógena, análogos de insuli-na e secretagogos de insulina tal como sulfoniluréias. O modo de ação pri-mário das sulfoniluréias é através da despolarização das células-p pancreá-ticas pelo bloqueio dos canais de potássio dependentes de ATP e causandoo influxo de íons de cálcio, que estimulam a secreção de insulina. O efeitoadverso mais da insulina, análogos da insulina e secretagogos de insulinafreqüentemente encontrado é a hipoglicemia. O ganho de peso corporal po-de ser uma preocupação, por que a insulina aumenta não apenas a absor-ção de glicose do sangue mas também promove a síntese e o armazena-mento de lipídios.
As biguanidas, das quais a metformina é a mais comumente u-sada, também provaram ser agentes anti-hiperglicemiantes eficazes. A met-formina reduz a gliconeogênese hepática e a saída de glicose hepática ba-sal. Seu efeito adverso mais sério é a acidose lática. Outros efeitos adversoscomuns da metformina são náusea e anorexia. Antidiabéticos orais tais co-mo sulfoniluréias e metformina como monoterapia ou em combinação mos-traram diminuir os níveis de glicose plasmática de jejum, mas a hiperglicemiapós-prandial persiste em mais de 60% dos pacientes e provavelmente é res-ponsável por aumentos sustentados dos níveis de hemoglobina AiC.
Inibidores de a-Glicosidase, por exemplo acarbose e miglitol,atingem primariamente a hiperglicemia pós-prandial. A terapia do diabetesmellitus com inibidores de a-glicosidase é baseada em uma degradação in-testinal retardada de amido e sacarose. Esses carboidratos devem ser hidro-lisados pelas a-glicosidases a monossacarídeos antes deles serem transpor-tados através da mucosa do intestino delgado. A inibição reversível das gli-cosidases da borda em escova resulta na redistribuição da absorção de car-boidrato a partir da porção superior do intestino para uma área de superfíciemais extensa que cobre toda a extensão do intestino delgado. Isso é acom-panhado por uma absorção retardada de monossacarídeos e uma diminui-ção da elevação pós-prandial de glicose sangüínea. Efeitos adversos co-muns de inibidores de a-Glicosidase são sintomas de absorção deficiente decarboidratos e desconforto gastrointestinal.Outra classe de fármaco antidiabéticos são as tiazolidinedionas,tais como rosiglitazona e poliglitazona, que são sensibilizantes de insulina eagem através da ativação do receptor y ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy). PPARy é expresso principalmente em tecidos adiposos, desempenha um papel importante na adipogênese e modifica a síntese e armazenamento de ácidos graxos. A ligação de rosiglitazona a PPARy resultaem produção reduzida de glicose endógena e aumento da captação de glicose sangüínea. Isso aumenta a sensibilidade de músculo esquelético, fígado e tecidos adiposos à insulina. Melhoras no metabolismo da glicose com o tratamento com rosiglitazona estão intimamente correlacionados com o metabolismo diminuído de ácidos graxos livres do plasma. A estimulação pelarosiglitazona de PPARy no tecido adiposo e subseqüente diferenciação deadipócitos resulta na geração de mais, mas menores, adipócitos que sãomais sensíveis à insulina e produzem menos ácido graxo livre, TNFa e leptina. Efeitos adversos comuns de rosiglitazona são anemia, edema e aumento do peso corporal.
Descrição da invenção
É um objetivo da presente invenção tornar disponível uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus, em particular diabetes mellitus tipo 2 que supera algumas ou todas as desvantagens acima mencionadas.
O tratamento do diabetes mellitus é surpreendentemente alcançado pelo uso de composto de fórmula 1.1
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto defórmula a 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O composto de fórmula 1.1 tem o nome internacional não-registrado (INN) Roflumilast [3-ciclopropil-metóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida].
O composto de fórmula 1.2 é o Roflumilast-N-óxido [3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)benzamida].
A preparação de Roflumilast, seus sais farmaceuticamente acei-táveis e seu N-óxido assim como o uso desses compostos como inibidoresde PDE4 está descrita no pedido de patente internacional WO95/01338.
Sais abrangidos dentro do termo "sais farmaceuticamente acei-táveis" se referem aos sais não-tóxicos dos compostos das fórmulas 1.1 e1.2 que são geralmente preparados pela reação de uma base livre com umácido orgânico ou inorgânico adequado ou pela reação de um ácido comuma base orgânica ou inorgânica adequada. Menção particular pode ser fei-ta aos ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis costu-meiramente usados na farmácia. Aqueles adequados são em particular ossais de adição ácida solúveis em água e insolúveis em água com ácidos taiscomo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácidonítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glicônico, ácidobenzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfosali-cílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido suc-cínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácidotoluenosulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido 1-hidróxi-2-naftóico. Co-mo exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis com bases podem sermencionados os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio,titânio, amônio, meglumina ou guanidina.
Entende-se que compostos de fórmulas 1.1 e 1.2 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis também podem estar presentes na forma deseus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e em particular na forma deseus hidratos.
Na expressão "diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e distúbios queestão relacionados ao diabetes mellitus", diabetes mellitus tipo 2 significadiabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM) e diabetes mellitus tipo 1significa diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM). Freqüentemente cor-relacionados com diabetes mellitus tipo 2 estão um ou mais de síndromemetabólica, obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e uma tolerância àglicose patológica. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 mani-festam graus variados de pressão sangüínea aumentada, níveis aumentadosde colesterol e/ou triglicerídeos, níveis aumentados de ácido úrico e níveisaumentados de fatores que promovem a coagulação. Portanto, distúrbiosque estão relacionados ao diabetes mellitus são a hipertensão, hiperlipide-mia, hiperuricemia, gota e hipercoagulabilidade, isto é, uma tendência anor-mal, aumentada de formar coágulos dentro^e vasos sangüíneos. Esses dis-túrbios são fatores de risco bem-reconhecidos para doenças ateroscleróticasmacrovasculares assim como microvasculares. Doenças ateroscleróticasmacrovasculares incluem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral eamputação de membro. Complicações microvasculares envolvem cegueira,doenças renais e neuropatias debilitantes.
O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade terapeu-ticamente eficaz para tratar o diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 ou a umaquantidade terapeuticamente eficaz para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 e para a prevenção e/ou inibição da progressão de distúrbios que es-tão relacionados ao diabetes mellitus. No caso de terapia de combinação, otermo "quantidade eficaz" se refere à soma das quantidades dos parceirosda combinação, que é terapeuticamente eficaz para tratar diabetes mellitustipo 1 e/ou tipo 2.
"Paciente" inclui tanto ser humano quanto outros mamíferos.Foi descoberto agora que o composto de fórmula 1.1 e/ou com-posto de fórmula 1.2 reduzem a hiperglicemia pós-prandial e também a hi-perglicemia de jejum.
Essa é uma vantagem sobre os secretagogos de insulina, bi-guanidas e inibidores de a-Glicosidase que melhoram apenas uma hipergli-cemia, de jejum ou pós-prandial. Ao contrário da insulina e secretagogos deinsulina, o composto de fórmula 1.1 e/ou o composto de fórmula 1.2 não in-duzem hipoglicemia.
Assim, um primeiro aspecto da presente invenção é o uso de umcomposto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoe/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1.
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de um com-posto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ouum composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1 e para a prevençãoe/ou inibição da progressão de distúrbios que estão relacionados ao diabe-tes mellitus.
Outro aspecto da presente invenção é o uso de um composto defórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um com-posto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo paraa produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de um dis-túrbio selecionado a partir do grupo de síndrome metabólica, obesidade, re-sistência à insulina, dislipidemia e tolerância à glicose patológica.
A invenção ainda se refere a um método para tratar diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1 que compreende administrar ao paciente em ne-cessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também se refere a um método para tratar diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e para prevenir e/ou inibir a progressão de distúr-bios que estão relacionados ao diabetes mellitus, que compreende adminis-trar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um compostode fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou umcomposto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção se refere adicionalmente a um método para trataruma distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome me-tabólica, obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e tolerância à glicosepatológica compreendendo administrar a um paciente em necessidade umaquantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
Outro aspecto da presente invenção é um método para reduzirhiperglicemia pós-prandial que compreende administrar a um paciente emnecessidade, por um período de tempo prolongado, uma quantidade eficazde um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método parareduzir a hiperglicemia de jejum, que compreende administrar a um pacienteem necessidade, por um período de tempo prolongado, uma quantidade efi-caz de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
A invenção também se refere a um método para reduzir hipergli-cemia pós-prandial e hiperglicemia de jejum, que compreende administrar aum paciente em necessidade, por um período de tempo prolongado, umaquantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável desse e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
A expressão "por um período de tempo prolongado" significa aadministração repetida do(s) composto(s) ativo(s) por pelo menos 3 dias,mais preferivelmente por pelo menos 5 dias e o mais preferivelmente porpelo menos 10 dias.
A invenção ainda se refere a uma composição farmacêuticapronta para uso, que compreende um composto de fórmula 1.1 ou um salfarmaceuticamente aceitável desse e/ou um composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo como composto(s) ativo(s)[=agente(s) terapêutico(s)], que contêm adicionalmente uma referência aofato de que essa composição farmacêutica pronta para uso pode ser empre-gada no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e distúrbios queestão relacionados ao diabetes mellitus.
Modo de administração, formas de dosagem e dosagem paramonoterapia com Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceutica-mente aceitável de qualquer desses:
Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável de qualquer desses podem ser administrados em uma variedadede formas. Essas incluem, por exemplo, formas de dosagem líquida, semi-sólida e sólida, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveise para infusão), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipos-somos ou supositórios. A forma preferida depende do modo pretendido deadministração e da aplicação terapêutica.
O modo de administração mais preferido de Roflumilast, Roflu-milast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer desses éoral. Em outra modalidade preferida Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou salfarmaceuticamente aceitável de qualquer desses é administrado por infusãoou injeção intravenosa. Em uma modalidade adicional Roflumilast, Roflumi-last-N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer desses éadministrado por injeção intramuscular ou subcutânea. Outras vias de admi-nistração também são contempladas, incluindo por exemplo vias intranasalou transdérmica e por inalação.
Tipicamente, Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farma-ceuticamente aceitável de qualquer desses será administrado na forma deuma composição farmacêutica que compreende Roflumilast, Roflumilast-N-oxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer desses em conjun-to com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas são preparadas por processosque são conhecidos per se e familiares ao versado na técnica. Como com-posições farmacêuticas, Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farma-ceuticamente aceitável de qualquer desses é empregado tanto como talquanto preferivelmente em combinação com pelo menos um auxiliar farma-ceuticamente aceitável, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimi-dos revestidos, cápsulas, pílulas, supositórios, emulsões, suspensões, géisou soluções, o conteúdo do composto ativo estando vantajosamente entre0,1 a 99,9% em peso, preferivelmente 5 a 95% em peso, mais preferivel-mente 20 a 80 wt% e onde, pela escolha apropriada dos auxiliares, umaforma de administração farmacêutica (por exemplo uma forma de liberaçãosustentada ou uma forma entérica) exatamente adequada para o compostoativo e/ou para o início da ação desejada possa ser alcançada.
O versado na técnica está familiarizado, com base no seu co-nhecimento técnico, aos auxiliares, que são adequados para as formulaçõesfarmacêuticas desejadas. Como auxiliares farmaceuticamente adequados,quaisquer auxiliares conhecidos por serem adequados para preparar com-posições farmacêuticas podem ser usados. Exemplos desses incluem, masnão são limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsificantes,solubilizantes, formadores de géis, bases para ungüentos, antioxidantes,conservantes, estabilizantes, veículos, preenchedores, aglutinantes, espes-santes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões, promoto-res de penetração, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, prope-lentes, agentes de ajuste de tonicidade, tensoativos, corantes, flavorizantes,edulcorantes e corantes. Em particular, auxiliares de um tipo apropriado paraa formulação desejada e o modo de administração desejado são usados.
Formulações orais adequadas para Roflumilast e Roflumilast-N-oxido estão descritos no pedido de patente internacional WO03/70279.
É conhecido pelo versado na técnica que a dose ótima de umcomposto ativo pode variar como uma função do peso corporal, da idade eda condição geral do paciente, e do seu comportamento de resposta aocomposto ativo. A dose ótima necessária em cada caso e o modo de admi-nistração do composto ativo podem ser facilmente fixados por qualquer pes-soa versada na técnica com base no seu conhecimento técnico.
No caso de administração oral de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida (Roflumilast) a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa de 50 a 1000 ug por dia, preferivel-mente 50 a 500 ug por dia, preferivelmente por administração única diária.
No caso de administração intravenosa de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida (Roflumilast) a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa de 50 a 500 ug por dia, preferivel-mente 150 a 300 ug por dia.
O composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo podem ser administrados junto com um ou maisoutros compostos ativos que são usados no tratamento de diabetes mellitustipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1. "Um ou mais" outros compostos ativosnesse contexto significa preferivelmente 1 ou 2 outros compostos ativos.
Exemplos não limitantes de outros compostos ativos que sãousados no tratamento de dibetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 são fornecidos naseguinte lista:
- Insulina e análogos de insulina
- Agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)
- Agentes de sulfoniluréia
- Agentes de biguanida
- Inibidores de alfa-glicosidase
- Agonistas de PPAR
- Agentes de meglitinida
- Inibidores da dipeptidil-peptidase (DPP) IV
- Inibidores de PDE1, PDE5, PDE9, PDE10ou PDE11
- Agonistas de amilina- Inibidores da CoEnzima A
- Farmacos antiobesidade tais como supressores de apetite,substâncias que aumentam a saciedade e farmacos que aumentam o gastode energia e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
São portanto aspectos adicionais da presente invenção:Composições que compreendem uma quantidade do compostode fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou umcomposto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade de um ou mais outros compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1; e as composições acima mencionadas para uso no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
Em outro aspecto a presente invenção fornece o uso do composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou o composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais outros compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 para a produção de uma composição farmacêutica, produto de combinação ou kit para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
O composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um mais composto(s) ativos que é(são) usado(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou diabetes mellitus tipo 1podem ser administrados simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente. Para esse efeito, os compostos ativos da combinação podem serformulados em uma formulação única (composição farmacêutica) ou emformulações separadas (produto de combinação ou kit).
Portanto, de acordo com um aspecto adicional da presente in-venção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende umaformulação farmacêutica que inclui uma quantidade de um composto de fór-mula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um com-posto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, umaquantidade de um ou mais outros compostos ativos ou sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos que são usados no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que a primeira quantidade e a segunda quanti-dade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de dia-betes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, e pelo menos um auxiliar farmaceuticamenteaceitável.
A composição farmacêutica mencionada acima fornece a admi-nistração do composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo em mistura com um ou mais outros compostos ativosou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são usados no tra-tamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e é assim apresentada comouma formulação única.
Alternativamente o composto de fórmula 1.1 ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais outros compos-tos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser a-presentados como formulações separadas, em que pelo menos uma dessasformulações compreende o composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma compreende umou mais outros compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
Assim, ainda é fornecido:
Um produto de combinação que compreende os componentes:
(A) uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; (B) uma quantidade de um outro com-posto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é usado notratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1; e opcionalmente (C) umaquantidade de outro composto ativo ainda ou sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1, em que a primeira, a segunda e opcionalmente a terceira quantidadeexistente juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento dediabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e em que cada um dos componentes (A),(B) e (C) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Um kit compreendendo os componentes: (A) uma formulaçãofarmacêutica que inclui uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelomenos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; (B) uma formulação farma-cêutica que inclui uma quantidade de um outro composto ativo ou sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceu-ticamente aceitável; e opcionalmente (C) uma formulação farmacêutica queinclui uma quantidade de outro composto ativo ainda ou sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetes mellitustipo 2 e/ou tipo 1, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamen-te aceitável, em que a primeira, a segunda e opcionalmente a terceira quan-tidade existentes compreendem juntas uma quantidade eficaz para o trata-mento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
A administração simultânea do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais outroscompostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos quesão usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 pode serobtida, pela administração a um paciente em necessidade de terapia paradiabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 da composição farmacêutica de acordocom a invenção em uma forma de dosagem tal como por exemplo em umacápsula, comprimido ou injeção únicas.
Os componentes (A), (B) e o componente (C) opcionalmenteexistente do produto de combinação assim como do kit podem ser adminis-trados seqüencialmente ou separadamente durante o curso do tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
A administração seqüencial ou separada do composto de fórmu-la 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do compostode fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e um ou maisoutros compostos ativos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo1 pode ser obtida, pela administração ao paciente em necessidade de tera-pia para diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 dos componentes (A), (B) e docomponente (C) opcionalmente existente do produto de combinação ou kitde acordo com a invenção em formas de dosagem separadas (múltiplas),tais como por exemplo em cápsulas, comprimidos ou injeções separadas.
Em uma alternativa, um ou dois dos componentes (A), (B) e ocomponente (C) opcionalmente existente podem ser formulados como com-primidos ou cápsulas e o(s) outro(s) componente(s) pode(m) ser formula-do(s) para administração, por exemplo, por injeção ou inalação.
A administração seqüencial abrange um curto período entre aadministração de componentes (A), (B) e do componente (C) opcionalmenteexistente do produto de combinação ou do kit de acordo com a invenção (porexemplo, o tempo que é necessário para engolir um comprimido após o outro).
A administração separada abrange tanto períodos relativamentecurtos e relativamente longos entre a administração dos componentes (A),(B) e o componente (C) opcionalmente existente do produto de combinaçãoou do kit de partes de acordo com a invenção. Entretanto, para os propósitosda presente invenção, pelo menos um dos componentes é administrado en-quanto o(s) outro(s) componente(s) ainda está(estão) tendo um efeito nopaciente sendo tratado. Em uma modalidade preferida da invenção, o efeitono indivíduo sendo tratado é um efeito sinérgico.
A administração combinada do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais outroscompostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos quesão usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, tanto emforma de composição farmacêutica, produto de combinação ou kit de acordocom a invenção, leva a um tratamento eficaz de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 e, em uma modalidade preferida, é superior ao uso de qualquer umdos agentes isolados. Além disso, em uma modalidade particularmente pre-ferida, a administração combinada do composto de fórmula 1.1 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais outros com-postos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que sãousados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 mostra uma efi-cácia sinérgica para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
Como usado aqui, o termo "sinérgico" se refere a combinação docomposto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoe/ou do composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo com um ou mais outros compostos ativos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitustipo 2 e/ou tipo 1, tanto na forma da composição farmacêutica, produto decombinação ou kit de acordo com a invenção, que tem uma eficácia para otratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 que é maior do que seriaesperado a partir da soma de seus efeitos individuais. Os efeitos sinérgicosdas modalidades da presente invenção abrangem vantagens adicionais i-nesperadas para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1. Taisvantagens adicionais podem incluir, mas não são limitadas a, diminuir a doserequerida de um ou mais dos compostos ativos da combinação, reduzir osefeitos colaterais de um ou mais dos compostos ativos da combinação outornar um ou mais dos compostos ativos mais toleráveis para o paciente quenecessita de terapia para diabetes tipo 2 e/ou tipo 1.A administração combinada do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais outroscompostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos quesão usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 pode ser útiltambém para diminuir o número de dosagens separadas necessárias, assim,potencialmente melhorar a adesão do paciente que necessita de terapia pa-ra diabetes tipo 2 e/ou tipo 1.
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de umacomposição farmacêutica, uma combinação farmacêutica ou um kit de acor-do com a invenção para a produção de um medicamento par tratamento dediabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
Ainda um aspecto adicional da presente invenção é um métodopara tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 que compreende administrar aum paciente em necessidade, uma composição farmacêutica que compre-ende uma formulação farmacêutica que inclui uma quantidade de um com-posto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ouum composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma quantidade de um ou mais outro(s) composto(s) ativo(s) ousal(is) farmaceuticamente aceitável(is) do(s) mesmo(s) que são usados notratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que a primeira quanti-dade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficazpara o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e pelo menos umauxiliar farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratardiabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 que compreende administrar, a um paci-ente em necessidade, um produto de combinação que compreende os com-ponentes:
(A) uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2 ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(B) uma quantidade de um outro composto ativo ou um sal far-maceuticamente aceitável dos mesmos que é usado no tratamento de diabe-tes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1; e opcionalmente,
(C) uma quantidade de um composto ativo adicional ou sal far-maceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1,
em que a primeira, a segunda e a terceira quantidade opcionalmente exis-tente juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de dia-betes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1;
em que cada um dos componentes (A), (B) e o componente (C) opcional-mente existente é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farma-ceuticamente aceitável;
e em que os componentes (A), (B) e o componente (C) opcionalmente exis-tente são administrados seqüencialmente ou separadamente.
Como já mencionado acima, exemplos de outros compostos an-tidiabeticos úteis nas composições farmacêuticas, produtos de combinação ekits de acordo com a invenção são selecionados a partir do grupo que con-siste em:
- Insulina e análogos de insulina
- Agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1(GLP-1)
- Agentes de sulfoniluréia
- Agentes de biguanida
- Inibidores de alfa-glicosidase
- Agonistas de PPAR
- Agentes de meglitinida
- Inibidores da dipeptidil-peptidase (DPP) IV
- Inibidores de PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 ou PDE11
- Agonistas de amilina
- Inibidores da CoEnzima A
- Fármacos antiobesidade tais como supressores do apetite,substâncias que aumentam a saciedade e fármacos que aumentam o gastode energiae sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade da invenção, o(s) outro(s) composto(s) ati-vo(s) que é(são) usado(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo1 é(são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em:
- Insulina e análogos de insulina
- Agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)
- Agentes de sulfoniluréia
- Agentes de biguanida
- Inibidores de alfa-glicosidase
- Agonistas de PPAR
- Agentes de meglitinida
- Inibidores da dipeptidil-peptidase (DPP) IV
- Inibidores de PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 ou PDE11
- Agonistas de amilina
- Inibidores da CoEnzima A
- Fármacos antiobesidade tais como supressores do apetite,substâncias que aumentam a saciedade e fármacos que aumentam o gastode energia e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é ainsulina. Exemplos específicos de insulina incluem, mas não são limitados aHumulin® [insulina humana (originada de rDNA)], Novolin® [insulina humana(originada de rDNA)], Velosulin®BR [insulina regular tamponada humana(originada de rDNA)] e Exubera® [insulina humana, inalada].
Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umanálogo de insulina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. E-xemplos específicos de análogos de insulina incluem, mas não são limitadosa, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensão deinsulina zinco e insulina Lys-Pro.Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagonista do receptor de Peptídeo semelhante ao Glucagon-1 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos específicos de agonistas doreceptor de Peptídeo semelhante ao Glucagon-1 incluem, mas não são limi-tados a, BIM-51077 (CAS-N9 275371-94-3), EXENATIDA (CAS-N9 141758-74-9), CJC-1131 (CAS-N9 532951-64-7), LIRAGLUTIDA (CAS-N9 20656-20-2) e ZP-10 (CAS-N9 320367-13-3). Um agonista do receptor de Peptídeosemelhante ao Glucagon-1 preferido é EXENATIDA.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Exemplos específicos de agentes de sulfoniluréia incluem, mas não são limi-tados a, TOLBUTAMIDA (CAS-N9 000064-77-7), TOLAZAMIDA (CAS-N9001156-19-0), GLIPIZIDA (CAS-N9 029094-61-9), CARBUTAMIDA (CAS-N9000339-43-5), GLISOXEPIDA (CAS-N9 025046-79-1), GLISENTIDA (CAS-N9032797-92-5), GLIBORNURIDA (CAS-N9 026944-48-9), GLIBENCLAMIDA(CAS-N9 010238-21 -8), GLIQUIDONA (CAS-N9 033342-05-1), GLIMEPIRI-DA (CAS-N9 093479-97-1) e GLICLAZIDA (CAS-N9 021187-98-4).
Em outra modalidade da presente invenção o sal farmaceutica-mente aceitável de TOLBUTAMIDA é o sal de sódio de TOLBUTAMIDA. Emoutra modalidade da presente invenção o sal farmaceuticamente aceitávelde GLIQUIDONA é o sal de sódio de GLIQUIDONA.
Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagente de biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Umexemplo específico de agente de biguanida inclui, mas não é limitado aMETFORMINA (CAS_N9 000657-24-9).
Em outra modalidade da presente invenção, o sal farmaceutica-mente aceitável de METFORMINA é o sal de monocloridrato de METFORMINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é uminibidor de alfa-glicosidase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo. Exemplos específicos de inibidor de alfa-glicosidase incluem, mas nãosão limitados a, ACARBOSE (Cas-N9 056180-94-0), MIGLITOL (CAS-N9072432-03-2) e VOGLIBOSE (CAS-N9 083480-29-9).
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. E-xemplos específicos de agonistas de PPAR incluem, mas não são limitadosa, MURAGLITAZAR (CAS-N9 331741-94-7), ROSIGLITAZONA (CAS-N9122320-73-4), PIOGLITAZONA (CAS-N9111025-46-8), RAGAGLITAZAR(CAS-N9 222834-30-2), FARGLITAZAR (CAS-N9 196808-45-4), TESAGLI-TAZAR (CAS-N9 251565-85-2), NAVEGLITAZAR (CAS-N9 476436-68-7),NETOGLITAZONA (CAS-N9 161600-01-7), RIVOGLITAZONA (CAS-N9185428-18-6), K-111 (CAS-N9 221564-97-2), GW-677954 (CAS-N9 622402-24-8), FK-614 (CAS-No 193012-35-0) e (-)-Halofenato (CAS-N9 024136-23-0). Agonistas de PPAR preferidos são ROSGLITAZONA e PIOGLITAZONA.
Em outra modalidade da presente invenção, o sal farmaceutica-mente aceitável de ROSIGLITAZONA é o sal de maleato de ROSIGLITA-ZONA. Em outra modalidade da presente invenção o sal farmaceuticamenteaceitável de RIVOGLITAZONA é o sal de monocloridrato de RIVOGLITA-ZONA. Em outra modalidade da presente invenção o sal farmaceuticamenteaceitável de K-111 é o sal de sódio de K-111. Em outra modalidade da pre-sente invenção o sal farmaceuticamente aceitável de PIOGLITAZONA é osal de dicloridrato de PIOGLITAZONA.
Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagente de meglitinida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Exemplos específicos de agentes de meglitinida incluem, mas não são limi-tados a, REPAGLINIDA (CAS-N9 135062-02-1), NATEGLINIDA (CAS-N9105816-04-4) e MITIGLINIDA (CAS-N9 145375-43-5).
Em outra modalidade da presente invenção, os sais farmaceuti-camente aceitáveis de MITIGLINIDA são o sal de monopotássio ou de cálciode MITIGLINIDA.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é uminibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. E-xemplos específicos de inibidor de DPP IV incluem, mas não são limitados a,SITAGLIPTINA (CAS-N9 486460-32-6), SAXAGLIPTINA (CAS-N9 361442-04-8), VILDAGLIPTINA (CAS-N9 274901-16-5), DENAGLIPTINA (CAS-N9483369-58-0), P32/98 (CAS-N9 251572-70-0) e NVP-DPP-728 (CAS-N9247016-69-9).
Em outra modalidade da presente invenção o sal farmaceutica-mente aceitável de SITAGLIPTINA é o sal de fosfato de SITAGLIPTINA. Emoutra modalidade da presente invenção os sais farmaceuticamente aceitá-veis de P32/98 são o sal de fumarato ou de cloridrato de P32/98.
Em outra modalidade da presente invenção o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é uminibidor de PDE5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exem-plos específicos de inibidor de PDE5 incluem, mas não são limitados a, SIL-DENAFIL (CAS-N9 139755-83-2), VARDENAFIL (CAS-N9 224785-90-4) eTADALAFIL (CAS-N9 171596-29-5).
Em outra modalidade da presente invenção, os sais farmaceuti-camente aceitáveis de SILDENAFIL são os sais de hemicitrato, citrato oumesilato de SILDENAFIL; particularmente preferido é o sal de citrato deSILDENAFIL. Em outra modalidade da presente invenção os sais farmaceu-ticamente aceitáveis de VARDENAFIL são o sal de monocloridrato de VAR-DENAFIL ou o sal de dicloridrato de VARDENAFIL.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um inibidor dePDE1, PDE9, PDE10 ou PDE11 ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos. Inibidores de PDE1, PDE9, PDE10 ou PDE11 que podem ser úteisempregados de acordo com a presente invenção, podem ser encontrados,por exemplo em US20020160939, WO2003037432, US2004220186,WO2005/003129, WO2005012485, WO2005120514 e WO03077949.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagonista de amilina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Umexemplo específico de agonista de amilina inclui, mas não está limitado a,PRAMLINITIDE (CAS-Ne 151126-32-8).
Em outra modalidade da presente invenção o sal farmaceutica-mente aceitável de PRAMLINITIDE é o sal de acetato de PRAMLINITIDE.
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é uminibidor de Coenzima A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Um exemplo específico de inibidor de Coenzima A inclui, mas não está limi-tado a, ETOMOXIR (CAS-N2 082258-36-4).
Em outra modalidade da presente invenção, o outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umfármaco antiobesidade ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Exemplos específicos de fármacos antiobesidade incluem, mas não são limi-tados a, HMR-1426 (CAS-N9 262376-75-0), CETILISTAT (CAS-Ne 282526-98-1) e SIBUTRAMINA (CAS-N2 106650-56-0).
Em outra modalidade da presente invenção, o sal farmaceutica-mente aceitável de HMR-1426 é o sal de cloridrato de HMR-1426. Em outramodalidade da presente invenção o sal farmaceuticamente aceitável de SI-BUTRAMINA é o sal de cloridrato de SIBUTRAMINA.
Mais detalhes com relação aos parceiros de combinação preferi-dos para os compostos de fórmula 1.1 e/ou fórmula 1.2 estão listados na
Tabela 1:
Tabela 1:
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Informação adicional com relação à preparação, formas de do-sagem adequadas e variações de dose dos agonistas do receptor de peptí-deo semelhante ao glucagon-1 listados na Tabela 1 pode ser encontradanas seguintes patentes /pedidos de patentes: WO0334331, EP0981611,EP1180121, WO9808871 e WO0104156.
Os agentes de sulfoniluréia TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA,GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA; GLISENTIDA, GLIBORNURI-DA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA e GLICLAZIDA lista-dos na Tabela 1 são disponíveis comercialmente. O versado na técnica estáfamiliarizado com as formulações adequadas e variações de dose dessescompostos.
O agente de biguanida METFORMINA listado na Tabela 1 é dis-ponível comercialmente. O versado na técnica está familiarizado com asformulações adequadas e variações de doses desse composto.
Os inibidores de alfa glicosidase ACARBOSE, MIGLITOL e VO-GLIBOSE listados na Tabela 1 são disponíveis comercialmente. O versadona técnica está familiarizado com as formulações adequadas e variações dedoses desses compostos.Informação adicional com relação à preparação, formas de dosagem adequadas e variações de dose dos agonistas de PPAR listados na Tabela 1 pode ser encontrada nas seguintes patentes / pedidos de patentes:
WO0121602, EP03306228, EP0658161, EP0193256, W09919313,5 WO9731907, WO9962870, WO0140169, WO02100813, EP0604983,EP0745600, W09615784, WO0259098, EP0882718 e EP1183020.
Os agentes de metiglinida REPAGLINIDA, NATEGLINIDA e MlTIGLINIDA listados na Tabela 1 são disponíveis comercialmente. O versado na técnica está familiarizado com as formulações adequadas e variações de doses desses compostos.
Informação adicional com relação à preparação, formas de dosagem adequadas e variações de dose dos inibidores de DPP-IV listados na Tabela 1 pode ser encontrada nas seguintes patentes /pedidos de patentes:
WO03004498, WO0168603, WO0034241, WO0302531, W09961431 e W09919998.
Informação adicional com relação à preparação, formas de dosagem adequadas e variações de dose dos inibidores de PDE5 listados na Tabela 1 pode ser encontrada nas seguintes patentes /pedidos de patentes:
WO0213798, WO0260422 e WO02004082667.
Informação adicional com relação à preparação, formas de dosagem adequadas e variações de dose do análogo de amilina PRAMLINTIDA listado na Tabela 1 pode ser encontrada em EP0567626.
Informação adicional com relação à preparação, formas de dosagem adequadas e variações de dose de ETOXOMIR, HMR-1426, CETILISTAT e SIBUTRAMINA listados na Tabela 1 pode ser encontrada nas seguintes patentes /pedidos de patentes: EP0046590, WO0018749, EP1144395 e EP0397831.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis do(s) outro(s) composto(s)ativo(s) que é(são) usado(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 não são limitados aos exemplos específicos dados acima. O termo serefere a sais não tóxicos desses compostos. Esses sais farmaceuticamenteaceitáveis são geralmente preparados pela reação de uma base livre comum ácido orgânico ou inorgânico adequado ou pela reação de um ácido comuma base orgânica ou inorgânica adequada. Menção particular deve ser fei-ta aos ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis usadosrotineiramente em farmácia. Esses são em particular sais de adição ácidasolúveis em água e insolúveis em água com ácidos tais como, por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúri-co, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maléi-co, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxáli-co, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenosulfônico,ácido metanossulfônico ou ácido 1-hidróxi-2-naftóico. Como exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis com bases podem ser mencionados ossais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amônio, me-glumina ou guanidina.
Entende-se que o(s) outro(s) composto(s) ativo(s) que é(são)usado(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis também podem estar presentes na forma deseus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e em particular na forma deseus hidratos.
Modo de administração, formas de dosagem e dosagem dascombinações:
As combinações de acordo com a invenção podem ser adminis-tradas por qualquer via adequada, por exemplo, pela via oral, sublingual,bucal, intravenosa, intrarterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea, tópi-ca, transdérmica, intranasal, intraperitonial, retal ou vaginal, por inalação oupor insuflação.
Comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, ca-cheis, cápsulas (caplets), grânulos, soluções, emulsões e suspensões sãopor exemplo adequados para administração oral. Em particular, as ditas for-mulações podem ser adaptadas de maneira a representar, por exemplo,uma forma entérica, uma forma de liberação imediata, uma forma de libera-ção retardada, uma forma de liberação repetida, uma forma de liberação pro-longada ou uma forma de liberação sustentada. As ditas formas podem serobtidas, por exemplo, pelo revestimento de comprimidos, pela divisão decomprimidos em diversos compartimentos separados por camadas que sedesintegram sob diferentes condições (por exemplo condições de pH) ou poracoplamento do composto ativo a um polímero biodegradável.
A administração por inalação é feita preferivelmente usando umaerossol. O aerossol é uma dispersão líquido-gasosa, uma dispersão sólido-gasosa ou uma dispersão mista líquido/sólido-gasosa.
O aerossol pode ser gerado por meio de dispositivos que produ-zem aerossol tais como inaladores de pó seco (DPIs), inaladores de dosesmedidas pressurizadas (PMDIs) e nebulizadores. Dependendo do tipo decomposto ativo a ser administrado, o dispositivo que produz aerossol podeconter o composto ativo na forma de um pó, uma solução ou uma dispersão.O pó pode conter, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: veícu-los, estabilizadores e preenchedores. A solução pode conter além do solven-te, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propelentes, solubili-zantes (co-solventes), tensoativos, estabilizantes, tampões, agentes de ajus-te de tonicidade, conservantes e flavorizantes. A dispersão pode conter alémdo dispersante, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propelen-tes, tensoativos, estabilizantes, tampões, conservantes e flavorizantes. E-xemplos de veículos incluem, mas não são limitados a sacarídeos, por e-xemplo lactose e glicose. Exemplos de propelentes incluem, mas não sãolimitados a fluorohidrocarbonetos, por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano e1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanQ
O tamanho de partícula das partículas de aerossol (partículassólidas, líquidas ou sólidas/líquidas) é preferivelmente menor do que 100um, mais preferivelmente na faixa entre 0,5 a 10 um, em particular na faixaentre 2 a 6 um (valor de D50, medido por difração de laser).
Para os modos de administração parenteral tais como, por e-xemplo, administração intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutânea,intracutânea e intraperitonial, são usadas preferivelmente soluções (por e-xemplo soluções estéreis, soluções isotônicas). Elas são preferivelmenteadministradas por técnicas injeção ou infusão.
As composições farmacêuticas (formulações) que compreendemRoflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente adequado dequalquer desses e/ou um ou mais outros composto(s) ativo(s) que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de uma maneiraconhecida pelo versado na técnica, por exemplo, por processos de dissolução, mistura, granulação, produção de drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, acondicionamento ou liofilização.
Como auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, quaisquer auxiliares conhecidos por serem adequados para o preparo de composições farmacêuticas (formulações) podem ser usados. Exemplos desses incluem,mas não são limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsificantes, solubilizantes, formadores de gel, bases de ungüentos, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, veículos, preenchedores, aglutinantes, espessantes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões, promotores de penetração, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propelentes, agentes de ajuste de tonicidade, corantes, flavorizantes, edulcorantese corantes. Em particular, auxiliares de um tipo apropriado para a formulação desejada e o modo de administração desejado são usados.
O modo de administração preferido das combinações de acordocom a invenção depende dos parceiros específicos da combinação.
Como mencionado acima, Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ouum sal farmaceuticamente adequado de qualquer desses podem ser administrados em uma variedade de formas. Essas incluem, por exemplo, formas de dosagem líquida, semi-sólida e sólida, tais como soluções líquidas (porexemplo, soluções injetáveis e de infusão), dispersões ou soluções, comprimidos, pílulas, pós, lipossomos ou supositórios. A forma preferida dependedo modo pretendido de administração e do parceiro da combinação.
O modo de administração mais preferido de Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente adequado de qualquer desses é oral. Em outra modalidade preferida Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ouum sal farmaceuticamente adequado de qualquer desses é administrado porinfusão ou injeção intravenosa. Em uma modalidade adicional, Roflumilast,Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente adequado de qualquerdesses é administrado por injeção intramuscular ou subcutânea. Outras viasde administração também são contempladas, incluindo por exemplo as viasintranasal e transdérmica e por inalação.
O modo de administração preferido do(s) outro(s) composto(s)ativo(s) que é(são) usado(s) em combinação com Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente adequado de qualquer desses dependedo agente específico.
EXENATIDA, BIM-51077, CJC-1131, ZP-10 ou PRAMLINTIDA,por exemplo, são preferivelmente administrados por injeção subcutânea. Omodo de administração de compostos como TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA,GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURI-DA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA, MET-FORMINA, ACARBOSE, MIGLITOL, VOGLIBOSE, ROSIGLITAZONA, PIO-GLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, NETO-GLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-HALO-FENATO, REPAGLINIDA, NATEGLINIDA, MITIGLINIDA, SITAGLIPTINA,SAXAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, DENAGLIPTINA, P32/98, NVP-DPP-728,SILDENAFIL; VARDENAFIL, TADALAFIL, ETOMOXIR, HMR-1426, CETI-LISTAT e SIBUTRAMINA é oral. Informação adicional com relação ao modode administração preferido de outro(s) agente(s) ativo(s) que é (são) usa-do(s) com Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses está resumida na Tabela 2 abaixo.
Como parte da terapia de combinação de acordo com a inven-ção Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitávelde qualquer desses e um ou mais outros compostos ativos que são usadosno tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 são dosados em umaordem de magnitude rotineira para a monoterapia, sendo mais provavelmen-te possível, devido às ações individuais, que estão influenciando e reforçan-do mutuamente positivamente, reduzir as respectivas doses na administra-ção combinada de Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceutica-mente aceitável de qualquer desses e um ou mais outros compostos ativosque são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 com anorma.
Como mencionado acima, no caso de administração oral de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (Roflu-milast) a dose diária (para um paciente adulto) para monoterapia está nafaixa de 50 a 500 ug por dia, preferivelmente em administração diária única.No caso de administração intravenosa de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (Roflumilast) a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa de 50 a 500 ug por dia, preferivel-mente 150 a 300 ug por dia.
Informação adicional com relação às vias de administração pre-feridas e dosagens típicas (para monoterapia) do(s) outro(s) composto(s)ativo(s) que é(são) usado(s) em combinação com Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer desses está des-crita na Tabela 2.
Tabela 2: Vias de administração e dosagens preferidas:
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Farmacologia (Monoterapia)
Modelo
Camundongos fêmeas C57BLKS db/db obtidos de M&B A/S(8680 Ry, Dinamarca) com 10 a 11 semanas de idade foram usados nosestudos. Os camundongos foram alojados em 10 por gaiola e deixados comlivre acesso à água e à dieta padrão de laboratório para roedores (ração3433, Provimi Kliba AS, 4303 Kaiseraugust, Suíça).
Protocolo experimental
Os camundongos foram deixados habituar-se às instalações locais dos animais por 1 semana e amostras de sangue retro-orbital foram obtidas 3 a 7 dias antes do início do estudo.
Os camundongos foram tratados com veículo, Roflumilast ouRofIumilast-N-óxido, respectivamente uma vez por dia pela manhã. Roflumilast ou RofIumilast-N-óxido foi suspenso em metocel 4% e aplicado oralmente por gavagem usando alimentação oral & agulhas dosadoras (diâmetro externo: 1,5 mm, TSE GmbH, 61350 Bad Homburg, Alemanha). Um volumede 10 ml/kg de peso corporal foi administrado para cada dose.
A ingestão diária de alimento (ração 3433) e água foi medida poranimal (ingestão diária total de alimento dividida pelo número de animais) antes e durante o tratamento com Roflumilast ou RofIumilast-N-óxido.
Estudos de 10 dias: Os camundongos foram tratados com veículo, Roflumilast ou RofIumilast-N-óxido uma vez por dia pela manhã. No dia 9,os camundongos ficaram em jejum por 24 horas pela remoção da dieta padrão para animais de laboratório 1 h após a aplicação do fármaco. No dia 10,uma hora após a aplicação de veículo, Roflumilast ou Roflumilast-N-óxido, atolerância à glicose foi determinada pela aplicação oral de 1g/kg/10 ml deglicose. O sangue foi amostrado antes e 15 minutos depois da aplicação deglicose e níveis de glicose (accu-check, Roche Diagnostics GmbH, 68298Mannheim, Alemanha) foram medidos.
Resultados
A Tabela 5 ilustra a ingestão de alimento dos camundongos nosdias (períodos de 24 horas) antes e durante a aplicação de Roflumilast-N-óxido:
Tabela 5:
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[Dia "-1" significa o período de tempo de 24 h antes da primeira aplicação deveículo/ Rofiumilast-N-Óxido; Dia "1" significa o período de tempo de 24 hapós a primeira aplicação de veículo/ Roflumilast-N-óxido; Dia "2" significa operíodo de tempo de 24 h após a segunda aplicação de veículo/ Roflumilast-N-Óxido; e assim por diante].
A Tabela 6 ilustra a ingestão de água dos camundongos nos dias (períodos de tempo de 24 h) antes e durante a aplicação de Roflumilast-N-Óxido.
Tabela 6:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
[Dia "-1" significa o período de tempo de 24 h antes da primeira aplicação deveículo/ Roflumilast-N-Óxido; Dia "1" significa o período de tempo de 24 hapós a primeira aplicação de veículo/ Roflumilast-N-Óxido; Dia "2" significa operíodo de tempo de 24 h após a segunda aplicação de veículo/ Roflumilast-N-Óxido; e assim por diante].
A Tabela 7 ilustra os níveis de glicose no sangue antes e 15 mi-nutos após a aplicação de glicose. Os camundongos foram tratados comRoflumilast por 10 dias.
Tabela 7
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A Tabela 8 ilustra os níveis de glicose no sangue antes e 15minutos após a aplicação de glicose. Os camundongos foram tratados por10 dias com Roflumilast-N-Óxido (= Rof-N-Óxido)
Tabela 8
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Sumário:
O tratamento com Roflumilast-N-Óxido demonstrou reduzir deuma maneira dependente da dose a ingestão diária de alimento em camun-dongos db/db. Adicionalmente, a ingestão diária de água aumentada emcamundongos db/db devido à glicosúria, que é um resultado de níveis eleva-dos de glicose no sangue, foi reduzida durante o tratamento com Roflumi-last-N-Óxido. Além disso, o tratamento com Roflumilast ou Roflumilast-N-Oxido demonstrou reduzir os níveis de glicose sangüínea de jejum e pós-prandial em camundongos db/db de acordo com os métodos de teste bio-químicos detalhados aqui anteriormente.

Claims (140)

1. Uso de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
2. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2.
3. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1.
4. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.
5. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1.
6. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2.
7. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1.
8. Uso de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e/ou diabetes mellitus tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
9. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressãode distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
10. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o trata-mento de diabetes mellitus tipo 1 e para a prevenção e/ou inibição da pro-gressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
11. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica parao tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição daprogressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
12. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica parao tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e para a prevenção e/ou inibição daprogressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
13. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressãode distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
14. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressãode distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
15. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, quecompreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo umaquantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e/ou de um composto de fórmula 1.2 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade uma do mesmo quantidade efi-caz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e paraprevenir e/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas aodiabetes mellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e para prevenire/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
24. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1 e para prevenire/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
25. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e para prevenire/ou inibir da progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1 e para prevenire/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e para prevenire/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
28. Método para tratar diabetes mellitus tipo 1 e para prevenire/ou inibir a progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetesmellitus, que compreende administrar a um paciente em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14,em que os distúrbios relacionados ao diabetes mellitus são selecionadas apartir do grupo que consiste em hipertensão, hiperlipidemia, hiperuricemia, gota e hipercoagulabilidade.
30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14,em que os distúrbios relacionados ao diabetes mellitus são doenças ateros-cleróticas macrovasculares selecionadas a partir do grupo que consiste eminfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e amputação de membro.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14,em que os distúrbios relacionados ao diabetes mellitus são doenças ateros-cleróticas microvasculares selecionadas a partir do grupo que consiste emcegueira, doenças renais e neuropatias debilitantes.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22a 28, em que os distúbios relacionados ao diabetes mellitus são seleciona-das a partir do grupo que consiste em hipertensão, hiperlipidemia, hiperuri-cernia, gota e hipercoagulabilidade.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22a 28, em que os distúrbios relacionados ao diabetes mellitus são doençasateroscleróticas macrovasculares selecionadas a partir do grupo que consis-te em infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e amputação de membro.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22a 28, em que os distúrbios relacionados ao diabetes mellitus são doençasateroscleróticas microvasculares selecionadas a partir do grupo que consisteem cegueira, doenças renais e neuropatias debilitantes.
35. Uso de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composi-ção farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir dogrupo que consiste em síndrome metabólica, obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e tolerância à glicose patológica.
36. Uso de acordo com a reivindicação 35, em que a distúrbio é obesidade.
37. Uso de acordo com a reivindicação 35, em que a distúrbio étolerância à glicose patológica.
38. Método para tratar um distúrbio selecionado a partir do grupoque consiste em síndrome metabólica, obesidade, resistência à insulina, dis-lipidemia e tolerância à glicose patológica que compreende administrar a umpaciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a distúrbio é obesidade.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a distúrbio é tolerância à glicose patológica.
41. Uso de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou maisoutros compostos ativos que são usados no tratamento de diabetes mellitustipo 2 e/ou tipo 1 para a produção de uma composição farmacêutica, produtode combinação ou kit para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
42. Composição farmacêutica que compreende uma formulaçãofarmacêutica que inclui uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um ou mais outros compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
43. Composição farmacêutica que compreende uma formulação farmacêutica que inclui uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade deum outro composto ativo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmoque é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem umaquantidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 epelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
44. Produto de combinação que compreende os componentes:(A) uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; (B) uma quantidade de um outrocomposto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é usadono tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1; e opcionalmente (C)uma quantidade de ainda outro composto ativo ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1, em que a primeira, a segunda e a terceira quantidade opcional-mente existente juntas compreendem uma quantidade eficaz para o trata-mento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e em que cada um dos compo-nentes (A), (B) e (C) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliarfarmaceuticamente aceitável.
45. Produto de combinação que compreende os componentes:(A) uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) uma quantidade de um outrocomposto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é usadono tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que as primeira esegunda quantidades juntas compreendem uma quantidade eficaz para otratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 e em que cada um doscomponentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliarfarmaceuticamente aceitável.
46. Kit que compreende os componentes: (A) uma formulaçãofarmacêutica que inclui uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelomenos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; (B) uma formulação farma-cêutica que inclui uma quantidade de um outro composto ativo ou sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1 em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceu-ticamente aceitável; e opcionalmente (C) uma formulação farmacêutica queinclui uma quantidade de outro composto ativo ainda ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável, em que a primeira, a segunda e a terceira quantidade opcionalmente existente juntas compreendem uma quantidade eficaz para otratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
47. Kit que compreende os componentes: (A) uma formulaçãofarmacêutica que inclui uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou do composto de fórmula 1.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; e (B) uma formulação farmacêutica que inclui uma quantidade de um outro composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1 em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável, em que as primeira e segunda quantidades juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1.
48. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47 em que o(s) outro(s) composto(s) ativo(s) que é (são) usado(s) no tratamento de diabetes mellitustipo 2 e/ou tipo 1 é (são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste eminsulina, análogos de insulina, agonistas do receptor de peptídeo semelhantea glucagon-1, agentes de sulfoniluréia, agentes de biguanida, inibidores dealfa glicosidase, agonistas de PPAR, agentes de meglitinida, inibidores de dipeptidil-peptidase IV, inibidores de PDE1, inibidores de PDE5, inibidoresde PDE9, inibidores de PDE10, inibidores de PDE11, análogos de amilina,inibidores de Coenzima A, fármacos antiobesidade e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
49. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é insulina.
50. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um análogo de insulina.
51. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 50, em que o análogo deinsulina é selecionado a partir do grupo que consiste em novarapid, insulinadetemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensão de insulina zinco e insu-lina LYS-Pro.
52. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
53. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 52, em que o agonista doreceptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 é selecionado a partir dogrupo que consiste em BIM-51077, EXENATIDA, CJC-1131, LIRAGLUTIDA,ZP-10 e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
54. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
55. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 54 em que o agente desulfoniluréia é selecionado a partir do grupo que consiste em TOLBUTAMI-DA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISEN-TIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA GLIMEPIRIDA,GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
56. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agente de biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
57. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 56 em que o agente debiguanida é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composto.
58. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um inibidor de alfa glicosidase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 58, em que o inibidor de alfa glicosidase é selecionado a partir do grupo que consiste em ACARBOSE, MIGLITOL, VOGLIBOSE e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
60. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
61. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 60 em que o agonista dePPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em MURAGLITAZAR,ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR,TESAGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA,K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
62. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agente de meglitinida ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
63. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 62 em que o agente demeglitinida é selecionado a partir do grupo que consiste em REPAGLINIDA,NATEGLINIDA, MITIGLINIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis des-ses compostos.
64. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um inibidor de dipeptidil-peptidase IV ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
65. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 64 em que o inibidor dedipeptidil-peptidase IV é selecionado a partir do grupo que consiste em Sl-TAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, DENAGLIPTINA, P32/98,NVP-DPP-728 e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
66. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um inibidor de PDE5 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
67. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 66, em que o inibidorPDE5 é selecionado a partir do grupo que consiste em SILDENAFIL, VAR-DENFIL, TADALAFIL e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses com-postos.
68. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um análogo de amilina ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
69. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 68, em que o inibidor deanálogo de amilina é PRAMLINTIDA ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo composto.
70. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um inibidor de Coenzima-A ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
71. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 70 em que o inibidor Co-enzimaA é ETOMOXIR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomposto.
72. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47, em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um fármaco antiobesidade ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
73. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 48 e 72, em que o fármacoantiobesidade é selecionado a partir do grupo que consiste em HMR-1426,CETILISTAT, SIBUTRAMINA e um sal farmaceuticamente aceitável dessescompostos.
74. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46 em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tra-tamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de biguanida ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo..
75. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 74 em que o primeiro outro composto ativo que éusado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o se-gundo outro composto que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46, em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
77. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 76, em que o primeiro outro composto ativo queé usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e osegundo outro composto que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em MURAGLTAZAR, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
78. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46, em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
79. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 78, em que o primeiro outro composto ativo queé usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e osegundo outro composto que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo-2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA,GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
80. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46, em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento dediabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de biguanida ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
81. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 80, em que o primeiro outro composto ativo queé usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado apartir do grupo que consiste em MURAGLTAZAR, ROSIGLITAZONA, PIO-GLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVE-GLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compos-tos e o segundo outro composto que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
82. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46 em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamen-to de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de biguanida ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
83. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 82, em que o primeiro outro composto ativo queé usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado apartir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA,CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBEN-CLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceu-ticamente aceitáveis desses compostos e o segundo outro composto que éusado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é METFORMINAou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
84. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 42, 44 e 46, em que o primeirooutro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamen-to de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
85. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com a reivindicação 84 em que o primeiro outro composto ativo que éusado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado apartir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA,CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBEN-CLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceu-ticamente aceitáveis desses compostos e o segundo outro composto que éusado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado apartir do grupo que consiste em MURAGLTAZAR, ROSIGLITAZONA, PIO-GLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVE-GLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
86. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 quecompreende administrar a um paciente em necessidade da mesma umacomposição farmacêutica que compreende uma formulação farmacêuticaque inclui uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um ou maisoutro(s) composto(s) ativo(s) ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) domesmo (s) que é (são) usado(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntascompreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitustipo 2 e /ou tipo 1, e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
87. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 quecompreende administrar a um paciente em necessidade da mesma umacomposição farmacêutica que compreende uma formulação farmacêuticaque inclui uma quantidade de um composto de fórmula 1.1 ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e/ou um composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um outrocomposto ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é u-sado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, em que a primeiraquantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidadeeficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1, e pelo menosum auxiliar farmaceuticamente aceitável.
88. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 quecompreende administrar a um paciente em necessidade um produto decombinação que compreende os componentes:(A) uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e/ou o composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(B) uma quantidade de um outro composto ativo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1; e opcionalmente(C) uma quantidade de um composto ativo adicional ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de dia-betes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1,em que a primeira, a segunda e a terceira quantidade opcionalmente exis-tente compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1;em que cada um dos componentes (A), (B) e o componente (C) opcional-mente existente é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farma-ceuticamente aceitável;e em que os componentes (A), (B) e o componente (C) opcionalmente exis-tente são administrados seqüencialmente ou separadamente.
89. Método para tratar diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 quecompreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo um pro-duto de combinação que compreende os componentes:(A) uma quantidade do composto de fórmula 1.1 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e/ou o composto de fórmula 1.2 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(B) uma quantidade de um outro composto ativo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo que é usado no tratamento de diabetesmellitus tipo 2 e/ou tipo 1,em que as primeira e segunda quantidades juntas compreendem uma quan-tidade eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1;em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura compelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável;e em que os componentes (A) e (B) são administrados seqüencialmente ouseparadamente.
90. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 41, 87 a 89, em que o(s) outro(s) composto(s) ativo(s) que é (são) usa-do(s) no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é (são) seleciona-dos a partir do grupo que consiste em insulina, análogos de insulina, agonis-tas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1, agentes de sulfonilu-réia, agentes de biguanida, inibidores de alfa-glicosidase, inibidores dePPAR, agentes de miglitinida, inibidores de dipeptidil-peptidase IV, inibidoresde PDE1, inibidores de PDE5, inibidores de PDE9, inibidores de PDE10, inibidores de PDE11, análogos de amilina, inibidores de CoenzimaA, fármacosantiobesidade e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
91. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina.
92. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamentode diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um análogo de insulina.
93. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 92, em que o análogo de insulina é selecionado a partir do grupoque consiste em novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina,suspensão de insulina zinco e insulina Lys-Pro.
94. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista do receptor de peptídeosemelhante ao glucagon-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
95. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 94, em que o agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em BIM-51077,EXENATIDA, CJC-1131, LIRAGLUTIDA, ZP-10 e os sais farmaceuticamenteaceitáveis desses compostos.
96. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
97. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 96, em que o agente de sulfoniluréia é selecionado a partir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
98. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de biguanida ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
99. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 98, em que o agente de biguanida é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composto.
100. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um inibidor de alfa-glicosidaseou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
101. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 100, em que o inibidor de alfa-glicosidase é selecionado a partirdo grupo que consiste em ACARBOSE, MIGLITOL, VOGLIBOSE e os saisfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
102. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no trata-mento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
103. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 102, em que o agonista de PPAR é selecionado a partir do gru-po que consiste em MURAGLTIAZAR, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA,RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, RE-GLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
104. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no trata-mento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de meglitinida ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
105. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 104, em que o agente de meglitinida é selecionado a partir dogrupo que consiste em REPAGLINIDA, NATEGLINIDA, MITIGLINIDA e ossais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
106. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no trata-mento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um inibidor de dipeptidil-peptidase IV (DPPIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
107. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 106, em que o inibidor de dipeptidil-peptidase IV (DPPIV) é se-lecionado a partir do grupo que consiste em SITAGLIPTINA, SAXAGLIPTI-NA, VILDAGLIPTINA, DENAGLIPTINA, P32/98, NVP-DPP-728 e os saisfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
108. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um inibidor de PDE5 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
109. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 108, em que o inibidor de PDE5 é selecionado a partir do grupo que consiste em SILDENAFIL, VARDENFIL, TADALAFIL e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
110. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um análogo de amilina ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
111. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 110, em que o análogo de amilina é PRAMLINTIDA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composto.
112. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um inibidor de Coenzima A ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
113. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 112, em que o inibidor de Coenzima A é ETOMOXIR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composto.
114. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um fármaco antiobesidade ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
115. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 e 114, em que o fármaco antiobesidade é selecionado a partir do grupo que consiste em HMR-1426, CETILISTAT, SIBUTRAMINA ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
116. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88, em que o primeiro outro composto ativo que é usado notratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
117. Uso ou método de acordo com a reivindicação 116, em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é METFORMINAou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
118. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88, em que o primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
119. Uso ou método de acordo com a reivindicação 118, em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em MURAGLTIAZAR, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVE-GLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954,FK-614, (-)-Halofenato e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
120. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88 em que o primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
121. Uso ou método de acordo com a reivindicação 120, em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mel-litus tipo 2 e/ou tipo 1 é insulina e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo --2 e/ou tipo 1 é selecionado apartir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA,CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA, GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
122. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88, em que o primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo outro compostoativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é umagente de biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
123. Uso ou método de acordo com a reivindicação 122 em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em MURAGLITAZAR, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, RAGAGLITAZAR,FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, NETOGLITAZONA,RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os saisfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
124. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88, em que o primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é um agente de biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
125. Uso ou método de acordo com a reivindicação 124, em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA,GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é METFORMINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
126. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 86 e 88, em que o primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é um agente de sulfoniluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo-=2 e/ou tipo 1 é um agonista de PPAR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
127. Uso ou método de acordo com a reivindicação 126 em queo primeiro outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TOLBUTAMIDA, TOLAZAMIDA, GLIPIZIDA, CARBUTAMIDA, GLISOXEPIDA,GLISENTIDA, GLIBORNURIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLIMEPIRIDA, GLICLAZIDA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos e o segundo outro composto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do grupo que consisteem MURAGLITAZAR, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, RAGAGLITAZAR, FARGLITAZAR, TESAGLITAZAR, NAVEGLITAZAR, NETOGLITAZONA, RIVOGLITAZONA, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-Halofenato e os saisfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
128. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit deacordo com qualquer uma das reivindicações 43, 45 e 47 em que o outrocomposto ativo que é usado no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/outipo 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de PDE1,PDE9, PDE10, PDE11 e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
129. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41, 87 e 89, em que o outro composto ativo que é usado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 é selecionado a partir do gru-po que consiste em um inibidor de PDE1, PDE9, PDE10, PDE11 e os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
130. Uso ou método de acordo com a reivindicação 41, em queos outros compostos ativos que são usados no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e/ou tipo 1 são selecionados a partir do grupo que consiste em insulina e análogos de insulina antagonistas de GLP-1 agentes de sulfoniluréia, tais como tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, giburida, glipizida, glimiprida - agentes de biguanida, tal como metforminainibidores de cc-glucosidase, tais como acarbose, miglitolagentes de tiazolidinediona, tais como troglitazona, pioglitazona, rosiglitazonaagentes de meglitinida, tal como repaglida - inibidores de dipeptidil-peptidaseanálogos de topimaratoinibidores de Coenzima A, tais como etomoxir, clomoxirfármacos antiobesidade tais como supressores de apetite, substâncias que aumentam a saciedade e fármacos que aumentam o gasto de energia.
131.
132.
133. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo como o único agente terapêutico para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.
134. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo como o único agente terapêutico para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1.
135. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como o único agente terapêutico para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.
136. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como o único agente terapêutico para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1.
137. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo como o único agente terapêutico para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e/ou tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
138. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como o único agente terapêutico para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1e/ou tipo 2 e para a prevenção e/ou inibição da progressão de distúrbios que estão relacionadas ao diabetes mellitus.
139. Uso de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo como o único agente terapêutico para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome metabólica, obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e tolerância à glicose patológica.
140. Uso de Roflumilast-N-Óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como o único agente terapêutico para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome metabólica, obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e tolerância à glicose patológica.
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