ES2241571T3 - N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv. - Google Patents
N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv.Info
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Abstract
Un N-óxido de los compuestos de la **fórmula**, en la cual R1 es hidroxilo, 1-4-C-alcoxi, 3-7-C-cicloalcoxi, 3-7-C-cicloalquilmetoxi o 1-4-C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, 1-4-C-alcoxi, 3-7-C-cicloalcoxi, 3-7-C-cicloalquilmetoxi o 1-4-C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, o en la cual R1 y R2 juntos son un grupo 1-2-C-alquilenodioxi, R3 es hidrógeno o 1-4-C-alquilo, R31 es hidrógeno o 1-4-C-alquilo, o en la cual R3 y R31 juntos son un grupo 1-4-C-alquileno, R4 es hidrógeno o 1-4-C-alquilo. R5 es hidrógeno, R51 es hidrógeno, o en la cual R5 y R51 juntos representan un enlace adicional, R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde R8 es hidrógeno, 1-7-C-alquilo, 3-7-C cicloalquilo, 3-7-C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4-C-alquilo, donde Ar es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y R9 y R10, independientemente uno de otro, son halógeno, nitro, ciano, 1-4-C-alquilo, trifluorometilo o 1-4-C-alcoxi.
Description
N-óxidos de fenantridina con actividad inhibidora
de PDE-IV.
La invención se refiere a nuevos N-óxidos, que se
utilizan en la industria farmacéutica para la producción de
medicamentos.
Las publicaciones Chem. Ber. 1939,
72, 675-677, J. Chem, Soc., 1956,
4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805
describen la síntesis de 6-fenilfenantridinas. Las
Solicitudes Internacionales WO 97/28131 y WO 97/35854 describen
6-fenil- y 6-piridilfenantridinas
como inhibidores de PDE4.
Se ha encontrado ahora que los nuevos N-óxidos de
6-fenilfenantridinas sustituidas descritos con mayor
detalle más adelante tienen propiedades sorprendentes y
particularmente ventajosas.
La invención se refiere por tanto a los N-óxidos
de los compuestos de la fórmula I,
en la
cual
- R1
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
o en la
cual
R1 y R2 juntos son un grupo
1-2C-alquilenodioxi,
- R3
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
- R31
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en la
cual
R3 y R31 juntos son un grupo
1-4C-alquileno,
- R4
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo.
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en la
cual
R5 y R51 juntos representan un
enlace
adicional,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y
R9 y R10, independientemente uno de
otro, son halógeno, nitro, ciano,
1-4C-alquilo, trifluorometilo o
1-4C-alcoxi.
1-4C-Alquilo
representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que
tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son
los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente
los radicales etilo y metilo.
1-4C-Alcoxi
representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos
de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferiblemente,
los radicales etoxi y metoxi.
3-7C-Cicloalcoxi
representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
3-7C-Cicloalquilmetoxi
representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como 1-4C-alcoxi
total o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, pueden
mencionarse los radicales
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, en particular el radical
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el radical
2,2,2-trifluoroetoxi, el radical trifluorometoxi y
preferiblemente el radical difluorometoxi. En este contexto,
"pre- dominantemente" significa que más de la mitad de
los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.
1-2C-Alquilenodioxi
representa, por ejemplo, el radical metilenodioxi
[-O-CH_{2}-O-] y el radical
etilenodioxi
[-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].
Si R3 y R31 juntos tienen el significado de
1-4C-alquileno, las posiciones 1 y 4
en los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están unidas una a
otra por un puente 1-4C-alquileno,
representando 1-4C-alquileno
radicales alquileno de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
metileno [-CH_{2}-], etileno
[-CH_{2}-CH_{2}-], trimetileno
[-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-],
1,2-dimetiletileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-] e
isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-].
Si R5 y R51 juntos son un enlace adicional,
entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 en los
N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están unidos uno a otro
por un enlace doble.
1-7C-Alquilo
representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que
tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son
los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo),
hexilo, isohexilo, (4-metilpentilo), neohexilo
(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo
(3-metilbutilo), neopentilo
(2,2-dimetil-propilo), butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
3-7C-Cicloalquilo
representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclopentilo.
3-7C-Cicloalquilmetilo
representa un radical metilo que está sustituido con uno de los
radicales 3-7C-cicloalquilo
mencionados anteriormente. Preferiblemente, pueden mencionarse los
radicales 3-5C-cicloalquilmetilo
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.
Ar-1-4C-alquilo
representa uno de los radicales
1-4C-alquilo mencionados
anteriormente que está sustituido con uno de los radicales arilo
definidos anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales p-metoxibencilo, el radical fenetilo y el
radical bencilo.
Halógeno, dentro del significado de la invención,
es bromo, cloro o flúor.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que los N-óxidos de acuerdo con la invención, cuando se
aíslan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener diversas
cantidades de disolventes. Por consiguiente, la invención incluye
también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los
N-óxidos de acuerdo con la invención.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I a
resaltar son aquéllos en los cuales
- R1
- es 1-2C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-ciclo-alquilmetoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es 1-2C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-ciclo-alquilmetoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es hidrógeno,
- R31
- es hidrógeno,
- R4
- es hidrógeno o 1-2C-alquilo,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en los
cuales
R5 y R51 juntos representan un
enlace
adicional,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es un 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C- cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y
R9 y R10, independientemente uno
de otro, son 1-4C-alquilo o
1-4C-alcoxi.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I a
resaltar particularmente son aquéllos en los cuales
- R1
- es 1-2C-alcoxi,
- R2
- es 1-2C-alcoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es 1-4C-alquilo, 5-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-2C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9, y
- R9
- es 1-2C-alquilo o 1-2C-alcoxi.
N-óxidos preferidos de los compuestos de la
fórmula I son aquéllos
- R1
- es 1-2C-alcoxi,
- R2
- es 1-2C-alcoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es un radical fenilo sustituido
- \quad
- con R7, donde
- R7
- es un radical 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con R8, y
- R8
- es 1-2C-alquilo
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I
son compuestos quirales que tienen centros quirales en las
posiciones 4a y 10b y, dependiendo del significado de los
sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, centros quirales adicionales en
las posiciones 1, 2, 3 y 4.
La invención comprende por tanto todos los
diastereoisómeros puros y enantiómeros puros imaginables y sus
mezclas en cualquier relación de mezcla, con inclusión de los
racematos. Se prefieren los N-óxidos de los compuestos de la fórmula
I en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b
son cis uno con respecto al otro. Son particularmente preferidos los
enantiómeros cis puros.
En este contexto, N-óxidos particularmente
preferidos de los compuestos de la fórmula I son aquéllos en los
cuales las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración
absoluta que el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
que puede emplearse como compuesto de partida y que tiene la
rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1,
etanol).
Los enantiómeros pueden separarse de manera
conocida per se por ejemplo por preparación y separación de
compuestos diastereoisómeros apropiados).
Preferiblemente, se lleva a cabo una separación
de enantiómeros en la etapa de los compuestos de partida de la
fórmula III
por ejemplo por medio de formación
de sal de los compuestos racémicos de la fórmula III con ácidos
carboxílicos ópticamente activos. Ejemplos que se pueden mencionar
en este contexto son las formas enantiómeras de ácido mandélico,
ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico,
ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido
canfosulfónico, ácido
3-bromocanfo-sulfónico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético
y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, pueden
prepararse también compuestos de partida enantioméricamente puros de
la fórmula III por síntesis
asimétricas.
El radical
tetrazol-5-ilo R7 de los N-óxidos de
los compuestos de la fórmula I puede estar unido al radical fenilo
R6 en la posición orto, meta o para respecto al anillo de
fenantridina.
N-óxidos preferidos de acuerdo con la invención
son aquéllos en los cuales el radical
tetrazol-5-ilo R7 está unido al
radical fenilo R6 en la posición meta o para respecto al anillo de
fenantridina. En este contexto, se prefieren particularmente los
N-óxidos de acuerdo con la invención en los cuales el radical
tetrazol-5-ilo R7 está unido a la
posición para.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I se
pueden preparar por ejemplo por el proceso descrito más adelante con
mayor detalle.
El proceso comprende someter compuestos de la
fórmula I en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los
significados arriba indicados, a una oxidación en N.
La oxidación en N se lleva a cabo de una manera
familiar para las personas expertas en la técnica, v.g. con ayuda de
peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido
N-cloroperoxibenzoico en diclorometano a la
temperatura ambiente. Las personas expertas en la técnica estarán
familiarizadas sobre la base de su conocimiento experto con las
condiciones de reacción que son específicamente necesarias para la
realización de la oxidación en N.
Los compuestos de la fórmula I, en la cual R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R7 y R8 (R8 \neq H) tienen los
significados arriba indicados, se pueden preparar a partir de los
compuestos correspondientes de la fórmula II por una reacción de
ciclocondensación.
Los compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2,
R3, R31, R4, R5, R51, R6 y R7 tienen los significados arriba
indicados y R8 es hidrógeno se pueden obtener a partir de los
compuestos correspondientes de la fórmula I en la cual R6 es
cianofenilo por reacción con azidas de metal alcalino y sales
halogenadas de amoniaco. Los radicales 1H- y
2H-tetrazol-5-ilo de
estos compuestos se pueden someter, opcionalmente, a una reacción de
alquilación.
La reacción de alquilación se lleva a cabo
convenientemente de modo análogo a los métodos conocidos para as
personas expertas en la técnica, v.g. por reacción de los compuestos
de 1H- o 2H-tetrazol de la fórmula I con compuestos
de la fórmula R8-X en presencia de una base, donde
R8 tiene los significados arriba mencionados -con exclusión de
hidrógeno- y X es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un
átomo de cloro, bromo o yodo o un radical alquilsulfato. Las mezclas
de regioisómeros de tetrazol sustituidos en posición 1 y posición 2
formadas usualmente en la alquilación se separan por métodos
conocidos por las personas expertas en la técnica, tales como
cristalización o cromatografía sobre materiales soporte adecuados.
Una alquilación análoga de tetrazoles y separación de los
regioisómeros se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem.
1996, 39, 2354.
La reacción de los derivados de cianofenilo con
azidas de metal alcalino y sales halogenadas de amoníaco para dar
derivados de 2-, 3- o 4-(1H- o
2H-tetrazol-5-il)fenilo
que están insustituidos en el resto tetrazol se describe, por
ejemplo, en J. Med. Chem. 1993, 36, 3246.
La ciclocondensación se lleva a cabo de una
manera conocida per se por las personas expertas en la
técnica, de acuerdo con Bischler-Napieralski (v.g.
como se describe en J. Chem. Soc., 1956,
4280-4282) en presencia de un agente de condensación
adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro
de fósforo, metóxido de fósforo o, preferiblemente, oxicloruro de
fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en un hidrocloruro
clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como
tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetonitrilo, o
sin disolvente inerte o sin disolvente adicional utilizando un
exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura
elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente
o agente de condensación utilizado.
Los compuestos de la fórmula II en la cual R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados arriba
indicados son accesibles a partir de los compuestos correspondientes
de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen
los significados arriba indicados, por reacción con compuestos de la
fórmula R6-CO-X, en la cual R6 tiene
el significado arriba indicado y X representa un grupo lábil
adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la
benzoilación se lleva a cabo como se describe en los ejemplos
siguientes de acuerdo con el proceso de Einhorn, la variante
Schotten-Baumann o como se indica en la publicación
J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula
R6-CO-X y compuestos de la fórmula
III o bien son conocidos, o se pueden preparar de manera
conocida.
Los compuestos de la fórmula
R6-CO-X se pueden preparar, por
ejemplo, a partir de los ácidos carboxílicos R6-COOH
correspondientes, en los cuales R6 tiene el significado arriba
indicado, por reacción de una manera familiar para las personas
expertas en la técnica.
Los compuestos R6-COOH en los
cuales R6 tiene el significado arriba indicado o bien son conocidos,
o se pueden obtener a partir de 2-, 3- o
4-cianobenzoatos de alquilo de una manera conocida
por las personas expertas en la técnica, v.g. por reacción con
azidas de metal alcalino y sales halogenadas de amoníaco para dar
2-, 3- o 4-(1H- o
2H-tetrazol-5-il)benzoatos
de alquilo que están insustituidos en el resto tetrazol. Una
reacción de este tipo se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem.
1993, 36, 3246. Opcionalmente, estos compuestos
intermedios se pueden convertir -como se ha descrito arriba para los
compuestos de 1H- o 2H-tetrazol de la fórmula I o en
la bibliografía mencionada anteriormente- por alquilación con
compuestos de la fórmula R8-X en presencia de una
base en R6-carboxilatos de alquilo en los cuales R6
es un radical fenilo sustituido con R7, R7 es un radical 1H- o
2H-tetrazol-5-ilo
sustituido con R8 y R8 no es hidrógeno, pero tiene uno cualquiera de
los otros significados mencionados anteriormente para R8. Los
R6-carboxilatos de alquilo se convierten en los
ácidos carboxílicos libres R6-COOH por medio de
condiciones de hidrólisis alcalina o ácida familiares para las
personas expertas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula III se pueden
preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
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en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5
y R51 tienen los significados mencionados anteriormente, por
reducción del grupo
nitro.
La reducción se lleva a cabo de una manera
conocida por las personas expertas en la técnica, por ejemplo como
se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se
describe en los ejemplos siguientes.
La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo,
por hidrogenación catalítica, v.g. en presencia de níquel Raney, en
un alcohol inferior tal como metanol o etanol a la temperatura
ambiente y a presión normal o a presión elevada. Opcionalmente,
puede añadirse al disolvente una cantidad catalítica de un ácido,
tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Preferiblemente, sin
embargo, la reducción se lleva a cabo utilizando metales tales como
cinc o hierro, o ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula III en la cual R1,
R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51
representan juntos un ácido adicional se pueden preparar a partir de
los compuestos correspondientes de la fórmula IV por reducción
selectiva del grupo nitro de una manera conocida por las personas
expertas en la técnica, por ejemplo en presencia de níquel Raney en
un alcohol inferior como disolvente utilizando hidrato de hidrazina
como donante de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula IV, en la cual R1,
R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51
son hidrógeno, o bien son conocidos, o se pueden preparar a partir
de compuestos correspondientes de la fórmula IV en la cual R5 y R51
juntos son un enlace adicional. La reacción puede llevarse a cabo de
manera conocida por las personas expertas en la técnica,
preferiblemente por hidrogenación en presencia de un catalizador,
tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono activo, v.g. como se
describe en J. Chem. Soc. (C), 1971,
1805-1808.
Los compuestos de la fórmula IV, en la cual R5 y
R51 juntos son un enlace adicional, o bien son conocidos, o se
pueden obtener por la reacción de compuestos de la fórmula (V),
en la cual R1 y R2 tienen los
significados arriba mencionados, con compuestos de la fórmula
VI,
(VI)R3 – CH =
C(R4) – C(R4) = CH -
R31
en la cual R3, R31 y R4 tienen los
significados arriba
mencionados.
Los compuestos de la fórmula IV, en la cual R5 y
R51 juntos representan un enlace adicional y R3 y R31 juntos son un
grupo 1-4C-alquileno pueden
obtenerse, por ejemplo, por reacción de compuestos cíclicos de la
fórmula VI, en la cual R4 tiene los significados arriba mencionados
y R3 y R31 juntos son un grupo
1-4C-alquileno [por ejemplo
ciclohexa-1,3-dieno,
2,3-dimetilciclohexa-1,3-dieno,
ciclohepta-1,3-dieno,
2,3-dimetilciclohepta-1,3-dieno
o cicloocta-1,3-dieno] con
compuestos de la fórmula V, en la cual R1 y R2 tienen los
significados arriba mencionados.
La cicloadición se lleva a cabo en este caso de
una manera conocida por las personas expertas en la técnica de
acuerdo con Diels-Alder, v.g. como se describe en J.
Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem.
1952, 17, 581 o como se describe en los ejemplos
siguientes.
Los compuestos de la fórmula IV obtenidos en la
cicloadición, en los cuales el anillo fenilo y el grupo nitro son
trans uno con respecto al otro, se pueden convertir de una manera
conocida por las personas expertas en la técnica en los compuestos
cis correspondientes, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc.
1957, 69, 6559 o como se describe en los ejemplos
siguientes.
Los compuestos de las fórmulas V y VI, o bien son
conocidos, o se pueden preparar de una manera conocida. Los
compuestos de la fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, de una
manera conocida por las personas expertas en la técnica a partir de
compuestos correspondientes de la fórmula VII como se describe, por
ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J. Org. Chem.
1944, 9, 170 o como se describe en los ejemplos
siguientes.
Los compuestos de la fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R1 y R2 tienen los
significados arriba indicados son, o bien conocidos, o se pueden
preparar de una manera conocida por las personas expertas en la
técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges.
1925, 58,
203.
Además, es conocido por las personas expertas en
la técnica que si existen varios centros reactivos en un compuesto
de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno
o más centros reactivos temporalmente por medio de grupos
protectores a fin de permitir que una reacción transcurra
específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción
detallada para el uso de un gran número de compuestos protectores
demostrados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias de acuerdo con la invención se lleva a cabo de una manera
conocida per se, v.g. por destilación del disolvente a vacío y
recristalización del residuo resultante en un disolvente adecuado o
sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales,
tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material
soporte adecuado.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención sin restringirla. Análogamente, compuestos adicionales de
la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se
pueden preparar de una manera análoga o de manera familiar per
se para las personas expertas en la técnica utilizando métodos
de proceso convencionales.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión,
h hora(s), TA temperatura ambiente, FE forma empírica, PM
peso molecular, calc. calculado, y enc. encontrado. Los compuestos
mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de
la invención.
Se disuelven 1,0 g de
(-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
(compuesto A1) en 40 ml de cloruro de metileno y se tratan con
1-2 equivalentes de ácido
m-cloroperoxibenzoico en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se deja volver a TA con agitación y, una vez que se ha
completado la reacción, se elimina el disolvente a presión reducida.
La purificación se lleva a cabo por cromatografía en gel de sílice
con acetato de etilo/éter de petróleo/trietilamina en la relación
6/3/1. Después de evaporación del disolvente de las fracciones que
contienen el producto, se obtienen 490 mg del compuesto del título
de p.f. 143,5-146ºC.
FE: C_{24}H_{27}N_{5}O_{3}; PM:
433,52
| Análisis elemental | calc. | C 66,50 | H 6,28 | N 16,15 |
| enc. | C 66,52 | H 6,37 | N 16,24 |
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} =
-30º (c = 0,5 etanol)
Se disuelven 6,5 g de
(-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)ciclohexil]-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)benzamida
(compuesto B1) en 200 ml de acetonitrilo y 3,0 ml de cloruro de
fosforilo, y se agita la solución a 80ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo se trata con
solución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se
concentra. Después de cromatografía sobre gel de sílice utilizando
éter de petróleo (bajo)/acetato de etilo/trietilamina en la relación
6/3/1, se obtienen 3,28 g del compuesto del título como un aceite
que solidifica.
FE: C_{24}H_{27}N_{5}O_{2}; PM:
417,52
\newpage
| Análisis elemental x 0,12 H_{2}O | calc. | C 68,62 | H 6,55 | N 16,67 |
| enc. | C 68,63 | H 6,81 | N 16,59 |
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} =
-75,2º (c = 0,2, etanol)
Se disuelven 3,0 g de
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
(compuesto C2) en 100 ml de cloruro de metileno y 3,0 ml de
trietilamina. Se añade gota a gota una solución de 3,0 g de cloruro
de
4-(2-etil-2-H-tetrazol-5-il)benzoílo
en 50 ml de cloruro de metileno a TA y se extrae la mezcla, después
de agitar durante 2 h, con 100 ml cada vez de agua, ácido
clorhídrico 2N, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
agua nuevamente. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de
sodio y se concentra. El residuo se recoge en éter de petróleo
(bajo)/acetato de etilo en la relación 2/1, se separa por filtración
con succión y se seca. Se obtienen 5,2 g del compuesto del título de
p.f. 188-192ºC.
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} =
-195,5º (c = 0,2, etanol)
Se suspenden 125 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
y 120 g de polvo o gránulos de cinc en 1300 ml de etanol. Se añaden
gota a gota 220 ml de ácido acético a la temperatura de ebullición.
El precipitado se separa por filtración con succión y se lava con
etanol, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se
recoge en ácido clorhídrico y se extrae con tolueno. La fase acuosa
se alcaliniza utilizando solución de hidróxido de sodio de 50% de
concentración, se separa el precipitado por filtración con succión y
se extrae el filtrado con tolueno. La fase orgánica se seca
utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 98 g del
compuesto del título como un aceite que cristaliza.
Alternativamente:
Se disuelven 8,5 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
en 400 ml de metanol y se tratan a TA con 7 ml de hidrato de
hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones en el transcurso de 8
h. Después de agitar durante una noche a TA, la mezcla de reacción
se filtra, se concentra el filtrado y el residuo se cromatografía
sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de
etilo/trietilamina = 4/2/0,5. Se obtiene el compuesto del título
como un aceite.
Se disuelven 12,0 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
y 6,2 g de ácido (-)-mandélico en 420 ml de dioxano
y 60 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita durante una noche
a TA. El sólido se separa por filtración con succión, se seca, se
trata con 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
utilizando sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se
obtienen 4,8 g del compuesto del título de p.f.:
80-81,5ºC.
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} =
-58,5º (c = 1, etanol)
Se disuelven 8,4 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno
en 450 ml de metanol, se tratan con 2 ml de ácido clorhídrico
concentrado y se hidrogenan después de adición de 500 mg de Pd/C de
10% de concentración. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado
se concentra. P.f.: 84-86,5ºC.
Se disuelven 10,0 g de
(+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno
y 20,0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de
dimetilformamida. Se añade luego gota a gota una solución de 17,5 ml
de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de etanol de tal modo que la
temperatura interna no exceda de 4ºC. Después de agitar durante 1 h,
la mezcla se añade a 1 l de agua con hielo, se separa el precipitado
por filtración con succión, se lava con agua y se seca, y el
producto bruto se recristaliza en etanol. Se obtienen 8,6 g del
compuesto del título, p.f. 82,5-84ºC.
Se suspenden 50,0 g de
3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno
y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y
se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mol) de
1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC
durante 6 días en un autoclave y se enfría luego. Se separa una
parte del disolvente en un evaporador rotativo, y el precipitado
resultante se separa por filtración con succión y se recristaliza en
etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
Se calientan a ebullición 207,0 g de
3,4-dimetoxi-benzaldehído, 100,0 g
de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano durante
3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de
enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separa por filtración
con succión, se lava con ácido acético glacial y éter de petróleo y
se seca. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento: 179,0 g.
Los N-óxidos de acuerdo con la invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de las
nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas (PDE)
(concretamente del tipo 4) aquéllos son adecuados por una parte como
agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de
obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción
dilatadora pero teniendo en cuenta también su acción aumentadora de
la tasa de respiración o del impulso respiratorio) y para la
eliminación de la disfunción eréctil teniendo en cuenta su acción
vasodilatadora, pero por otra parte especialmente para el
tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria,
v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del
sistema nervioso central, del intestino, de los ojos y de las
articulaciones, que están mediados por mediadores tales como
histamina, PAF (factor de activación de las plaquetas), derivados
del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas,
citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y
gamma-interferón, factor de necrosis de tumores
(TNF) o radicales oxígeno y proteasas. Los N-óxidos de acuerdo con
la invención se distinguen en estos casos por toxicidad baja,
absorción enteral satisfactoria (biodisponibilidad alta), un gran
margen terapéutico y la ausencia de efectos secundarios
importantes.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de
las PDE, los N-óxidos de acuerdo con la invención se pueden emplear
en medicina humana y veterinaria como agentes terapéuticos, pudiendo
utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las
enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos (en particular
inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de
orígenes diversos (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial,
enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo,
inflamatorio y alérgico) tales como, por ejemplo, psoriasis
(vulgar), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico,
eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el
área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus
eritematoso discoidal, piodermias foliculares y de área extensa,
acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos
proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que
están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, v.g.
trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas),
trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple),
enfermedad de rechazo inverso, reacciones de rechazo de trasplantes,
síntomas de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS
(síndrome de dificultad respiratorio de los adultos)], e
inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad
de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en
reacciones inmunológicas de deficiencia alérgicas y/o crónicas en el
área de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones
adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo,
rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis
alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que
pueden tratarse con inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo,
insuficiencia cardiaca, o trastornos que pueden tratarse teniendo en
cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores de las PDE,
tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los riñones
y los uréteres en conexión con cálculos renales. Adicionalmente, los
N-óxidos de acuerdo con la invención se pueden emplear para el
tratamiento de la diabetes insípida y trastornos en conexión con
perturbaciones del metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo,
senilidad cerebral, demencia senil (demencia de Alzheimer), demencia
por infartos múltiples o, alternativamente, trastornos del CNS,
tales como, por ejemplo, depresiones o demencia por
arterosclerosis.
Un objeto adicional de la invención es un proceso
para el tratamiento de mamíferos, con inclusión del hombre, que
padecen una de las enfermedades arriba mencionadas. El proceso
comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad
terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más
de los N-óxidos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente a los
N-óxidos de acuerdo con la invención para uso del tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere análogamente al uso de
los N-óxidos de acuerdo con la invención para la producción de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades mencionadas.
Medicamentos para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más
de los N-óxidos de acuerdo con la invención, son adicionalmente un
objeto de la invención.
Un objeto adicional de la invención es un
producto comercial, constituido por un envase secundario
convencional, un envase primario que contiene medicamento (por
ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, opcionalmente, un
prospecto del envase, exhibiendo el medicamento acción antagonista
contra las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de
tipo 4 (PDE4) y conduciendo a la atenuación de los síntomas de
enfermedades que están relacionadas con las
nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4, y
viniendo indicada la idoneidad del medicamento para la profilaxis o
el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con las
nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4 en el
envase secundario y/o en el prospecto del envase del producto
comercial, y conteniendo el medicamento uno o más N-óxidos de los
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. El envase
secundario, el envase primario que contiene el medicamento y el
prospecto del envase cumplen por lo demás con lo que podría
considerarse como estándar por las personas expertas en la técnica
para medicamentos de este tipo.
Los medicamentos se preparan por procesos que son
conocidos per se y familiares para las personas expertas en
la técnica. Como medicamentos, los N-óxidos de acuerdo con la
invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o
preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos
adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas recubiertas,
cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o
soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de
compuesto activo entre 0,1 y 95%.
Las personas expertas en la técnica están
familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con los
excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases
para ungüentos y otros vehículos del compuesto activo, es posible
utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
conservantes, solubilizadores o promotores de la
permeabilización.
Para el tratamiento de trastornos del tracto
respiratorio, los N-óxidos de acuerdo con la invención se
administran también preferiblemente por inhalación. Para esto,
dichos compuestos se administran o bien directamente en forma de
polvo (preferiblemente en forma micronizada) o por nebulización de
soluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las
preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por
ejemplo, a los detalles contenidos en la Patente Europea 163
965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
N-óxidos de acuerdo con la invención se utilizan particularmente en
la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación
tópica. Para la producción de los medicamentos, los N-óxidos de
acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan
preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados y se
procesan ulteriormente para dar formulaciones farmacéuticas
adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden
mencionar son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones,
pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas,
pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se
preparan por procesos conocidos per se. La dosificación de
los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud habitual
para los inhibidores de las PDE. Así, formas de aplicación tópicas
(tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de las
dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de,
por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración
por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 3 mg por
día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (por vía
oral o intravenosa) está comprendida entre 0,03 y 3 mg por kilogramo
al día.
En la investigación de la inhibición de la PDE4
al nivel celular, la activación de las células inflamatorias tiene
importancia particular. Como ejemplo, puede mencionarse la
producción de superóxidos por los granulocitos neutrófilos inducida
por FMLP
(N-formil-metionil-leucil-fenilalanina),
la cual se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por
luminol [McPhail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil
respiratory burst mechanism. En "Immunology Series"
1992, 57, 47-76; compilador Coffey RG
(Marcel Decker, Inc. Nueva
York-Basilea-Hong-Kong)].
Sustancias que inhiben la quimioluminiscencia y
la secreción de citoquinas así como la secreción de mediadores
inflamatorios en las células inflamatorias, en particular
granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y
macrófagos, son aquéllas que inhiben la PDE4. Esta isoenzima de las
familias de fosfodiesterasas está representada particularmente en
los granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la
concentración intracelular de AMP cíclico y por consiguiente a la
inhibición de la activación celular. La inhibición de PDE4 por las
sustancias de acuerdo con la invención es por tanto un indicador
central de la supresión de procesos inflamatorios (Glembycz
MA, Could isoenzyme-selective
phos-phodiesterase inhibitors render bronchodilatory
therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem
Pharmacol 1992, 43, 2041-2051;
Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new
opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,
46, 512-523; Schudt C et al.,
Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. En "New Drugs for
Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basle
1991; Schudt C et al., Influence of selective
phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and
levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch
Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor
H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in
cells and tissues by pharmacological methods. En
"Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The
Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996;
Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of
dual-selective PDE3/4-inhibitors.
En "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160.
"The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press,
1996).
El ensayo de actividad puede llevarse a cabo, por
ejemplo, de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe. Para esto, el
método se adapta a placas de microtitulación
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980,
311, 193-198). La reacción de las PDE tiene
lugar en este caso en el primer paso. En un segundo paso, el
5'-nucleótido resultante es escindido por una
5'-nucleotidasa del veneno de la serpiente Crotalus
atrox al nucleósido desprovisto de carga. En el tercer paso, el
nucleósido se separa del sustrato cargado remanente en columnas de
intercambio iónico. Las columnas se eluyen directamente en
miniviales, a los cuales se añaden adicionalmente 2 ml de fluido de
centelleo para recuento, utilizando 2 ml de formiato de amonio 30 mM
(pH 6,0).
Los valores de inhibición determinados para los
compuestos de acuerdo con la invención [concentración inhibidora
expresada como -log CI_{50} (mol/l)] se deducen de la Tabla A
siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a
los números de los ejemplos.
| Inhibición de la actividad de PDE4 | |
| Compuesto | -log CI_{50} |
| 1 | 6,29 |
Claims (8)
1. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula
I,
en la
cual
- R1
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
o en la
cual
R1 y R2 juntos son un grupo
1-2C-alquilenodioxi,
- R3
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
- R31
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en la
cual
R3 y R31 juntos son un grupo
1-4C-alquileno,
- R4
- es hidrógeno o 1-4C-alquilo.
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en la
cual
R5 y R51 juntos representan un
enlace
adicional,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y
R9 y R10, independientemente uno
de otro, son halógeno, nitro, ciano,
1-4C-alquilo, trifluorometilo o
1-4C-alcoxi.
2. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
- R1
- es 1-2C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es 1-2C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es hidrógeno,
- R31
- es hidrógeno,
- R4
- es hidrógeno o 1-2C-alquilo,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en los
cuales
R5 y R51 juntos representan un
enlace
adicional,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es un 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y
R9 y R10, independientemente uno
de otro, son 1-4C-alquilo o
1-4C-alcoxi.
3. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
- R1
- es 1-2C-alcoxi,
- R2
- es 1-2C-alcoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde
- R8
- es 1-4C-alquilo, 5-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-2C-alquilo, donde
- Ar
- es un radical fenilo insustituido o sustituido con R9, y
- R9
- es 1-2C-alquilo o 1-2C-alcoxi.
4. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
- R1
- es 1-2C-alcoxi,
- R2
- es 1-2C-alcoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es un radical fenilo sustituido con R7, donde
- R7
- es un radical 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con R8, y
- R8
- es 1-2C-alquilo.
5. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que
tiene la misma configuración absoluta en las posiciones 4a y 10b que
el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º
(c = 1, etanol) que puede emplearse como material de partida.
6. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de
enfermedades.
7. Un medicamento que comprende al menos un
N-óxido de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 junto con excipientes y/o vehículos
farmacéuticos.
8. El uso de un N-óxido de los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de
medicamentos para tratamiento de trastornos de las vías aéreas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100693 | 1999-01-15 | ||
| EP99100693 | 1999-01-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241571T3 true ES2241571T3 (es) | 2005-11-01 |
Family
ID=8237350
Family Applications (1)
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