BRPI0609419A2 - derivados de tiamina - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE TIAMINA. é fornecido um composto inédito com uma forte potência de inibição de EXa e capaz de apresentar um excelente efeito antitrombótico através de administração oral. São fornecidos compostos da fórmula geral: (1) em que cada R¹ e R² independentemente são um átomo de hidrogênio, hidroxila, um alguila ou um alcóxi; Q¹ é um grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico saturado ou insaturado opcionaimente substituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído etc.; Q² é uma ligação simples, um alquileno C~ 1~-C~ 6~ linear ou ramificado, um alquenileno C~ 2~-C~ 6~ linear ou ramificado, etc.; cada um de R³ e R^ 4^ é um alquila, etc.; cada um de tu e n é um número de O a 3; Q^ 4^ é um arila; e cada um de T^ 0^ e T^ 1^ é carbonila, etc., e fornecidos produtos farmacêuticos compreendendo qualquer um dos compostos.
Description
"DERIVADOS DE TIAMINA"Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a um compostoinédito que inibe fator X de coagulação sanguinea ativado(daqui em diante, abreviado como "FXa") para apresentar umpotente efeito anticoagulante e que pode ser administradooralmente, ou um inibidor da coagulação sanguinea ou umagente profilático e/ou terapêutico para trombose ou embolia, que compreende o composto na forma de um ingredienteativo.
Antecedentes da Invenção
Em angina instável, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto do miocárdio, infarto pulmonar, embolia pul-monar, doença de Buerger, trombose de veia profunda, sindro me de coagulação intravascular disseminada, formação dotrombo após substituição da válvula artificial, reoclusãodepois da angioplastia, formação do trombo durante circulação extracorpórea e similares,- melhoria da coagulabilidadesangüínea é um dos fatores cruciais. Portanto, existe umademanda de anticoagulantes excelentes que têm excelente capacidade de resposta a dose, sustentabilidade, menor riscode hemorragia e poucos efeitos colaterais, e podem apresentar imediatamente efeitos satisfatórios, mesmo quando administrados oralmente (Documento não patente 1) .
Entre vários estudos de anticoagulantes com baseno mecanismo de ação, sugere-se- que inibidores de FXa têm umpotencial para ser excelentes anticoagulantes. O sistema decoagulação sangüínea compreende uma série de reações nasquais uma grande quantidade de trombina é produzida por meiode um processo de amplificação com uma reação enzimática demúltiplos estágios para formar fibrina insolúvel. Em um sistema endógeno, após uma reação de múltiplos estágios seguindo a ativação de um fator de contato, fator ativado IX ativao fator X em uma membrana fosfolipidica na presença do fatorVIII ativado e ions de cálcio. Em um sistema endógeno, fatorVII ativado ativa o fator X na presença de um fator do tecido. Em outras palavras, a ativação do fator X no FXa no sistema de coagulação é uma reação essencial para a formação detrombina. Em ambos os sistemas, o fator X ativado (FXa) degrada limitadamente protrombina para produzir trombina. Umavez que a trombina produzida ativa os fatores coagulação àmontante, a geração de trombina é amplificada ainda mais.Conforme da forma descrita anteriormente, uma vez que o sistema de coagulação à montante de FXa é dividido em um sistema endógeno e um sistema endógeno, a inibição das enzimas nosistema de • coagulação à montante de FXa não pode suprimirsuficientemente a produção de FXa e, conseqüentemente, trombina é produzida. Nesse Ínterim, uma vez que o sistema decoagulação envolve reações de alta amplificação, a supressãodo sistema de coagulação pode ser eficientemente obtida inibindo FXa, que é à montante da trombina, em vez de inibir atrombina já produzida (Documento não patente 2). Uma outraexcelente vantagem de inibidores de FXa é que existe umagrande diferença entre a dose que é efetiva em um modelo detrombose e :a dose que prolonga o tempo de sangramento em ummodelo de hemorragia experimental. A partir desses resulta-dos experimentais, entende-se que inibidores de FXa sejamanticoagulantes com baixo risco de hemorragia.
Vários compostos foram reportados como inibidoresde FXa. Entretanto, sabe-se que pentassacarideos dependentesde antitrombina III e antitrombina III, de modo geral, nãopodem inibir complexos de protrombinase que exercem um papelprático na formação do trombo in vivo (Documentos Não patente3 a 5) e, além do mais, eles não apresentam efetividadequando administrados oralmente. Peptideo anticoagulante decarrapato (TAP) (Documento não patente 3) e antiestasina(AST) (Documento não patente 4), que são isolados dos animais sanguessugas, tais como pequenos aracnídeos ou parasitas, também inibe FXa e inibe efeitos anti-trombóticos emmodelos de trombose venosa, bem como em modelos de trombose arterial. Entretanto, estes compostos são peptideos de altopeso molecular, e ineficazes quando administrados oralmente.
Foram desenvolvidos inibidores de FXa de baixo peso molecular como esses, que podem ser administrados oralmente e ini-bir diretamente fatores de coagulação sem depender de anti- trombina III.
[Documento Não patente 1] Pesquisa de Trombose,Vol. 68, pp. 507-512 (1992)
[Documento Não patente 2] Pesquisa de Trombose,Vol. 15, pp. 617-629 (1979)
[Documento Não patente 3] Science, Vol. 248, pp.593-596 (1990)
[Documento Não patente 4] Journal of BiologicalChemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167 (1988).Revelação da invenção
Problema a ser resolvido pela InvençãoEntão, um objetivo da presente invenção é fornecerum composto inédito que tenha um efeito de inibição de FXapotente e apresente excelente capacidade de absorção mediante administração oral.
Meios para resolver o problema
Os inventores da presente invenção conduziram umainvestigação a respeito da síntese de um inibidor de FXainédito e dos seus efeitos farmacológicos e, conseqüentemente, descobriram um derivado de triamina, um sal deste, umsolvato e um N-óxido do derivado e o sal, que apresentam umefeito de inibição de FXa potente e um efeito anticoagulantepotente. Os inventores também descobriram que estes compostos são usados como um agente profilático e terapêutico paravárias doenças atribuídas a trombose e embolia, uma vez queelas apresentam excelente capacidade de absorção mesmo mediante administração oral e, assim impedir fortemente de FXa : apresentar um efeito anticoagulante potente e efeito anti-trombótico. Assim, os inventores completam a presente invenção.
Então, a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (1) :<formula>formula see original document page 6</formula>
um sal deste, um solvato do composto ou o sal ou
um N-óxido do composto ou o sal,
em que R1 e R2 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio,
um grupo hidróxi, um grupo alquila ou um grupo alcóxi;
a 6 membros saturado ou insaturado que pode ser substituído,um grupo heterociclico de 5 a 7 membros saturado ou insaturado que pode ser substituído, um grupo de hidrocarbonetofundido biciclico ou triciclico, saturado ou insaturado quepode ser substituído, ou um grupo heterociclico fundido bi-ciclico ou triciclico, saturado ou insaturado que pode sersubstituído;
leno de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinileno de cadeiareta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupode hidrocarboneto de 5 a 6 membros ciclico, divalente saturado ou insaturado que pode ser substituído, um grupo heterociclico de 5 a 7 membros, divalente saturado ou insaturadoque pode ser substituído, um grupo de hidrocarboneto fundido
Q1 representa um grupo hidrocarboneto ciclico de 5
Q2 representa uma ligação simples, um grupo alqui-biciclico ou triciclico, divalente saturado ou insaturadoque pode ser substituído, ou um grupo heterociclico fundidobiciclico ou triciclico, divalente saturado ou insaturadoque pode ser substituído;
R3 e R4 são substituídos no átomo de carbono ouátomo de nitrogênio no anel, e cada qual independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um átomode halogênio, um grupo halogenoalquila, um grupo ciano, umgrupo cianoalquila, um grupo amino, um grupo aminoalquila,um grupo N-alquilaminoalquila, um grupo N,N-dialquilami-noalquila, um grupo acila, um grupo acilalquila, um grupoacilamino que pode ser substituído, um grupo alcoxiimino, umgrupo hidroxiimino, um grupo acilaminoalquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, um grupo hidroxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alcoxicarbonilalquila, um grupo alcoxicar-bonilalquilamino, um grupo carboxialquilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alcoxicarbonilaminoalquila, um grupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila que pode terum substituinte no grupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupo alquila, umgrupo N-alquenilcarbamoila, um grupo N-alquenilcarbamoilalquila,um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoila, um grupo N-alquenil- N-alquilcarbamoilalquila, um grupo N-alcoxicarbamoila, umgrupo N-alquil N-alcoxicarbamoila, um grupo N-alcoxicar-bamoilalquila, um grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquila,um grupo carbazoila que pode ser substituído com 1 a 3 gru-pos alquila, um grupo alquilsulfonila que pode ser substitu-ído com um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilalqui-la, um grupo carbonila heterocíclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído, um grupo carbamoilalquila, um grupo N-alquilcarbamoilalquila que pode ter um substituinte no grupoalquila, um grupo N, N-dialquilcarbamoilalquila que pode terum substituinte no grupo alquila, um grupo carbamoiloxial-quila, um grupo N-alquilcarbamoiloxialquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquila, ura grupo carbonilalquila hete-rocíclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído, um gru-po carboniloxialquila heterociclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído, um grupo arila, um grupo aralquila, umgrupo heterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substituí-do, um grupo alquila heterociclico de 3- a 6-membros quepode ser substituído, um grupo alquilsulfonilamino, um grupoarilsulfonilamino, um grupo alquilsulfonilaminoalquila, umgrupo arilsulfonilaminoalquila, um grupo alquilsulfonilami-nocarbonila, um grupo arilsulfonilaminocarbonila, um grupoalquilsulfonilaminocarbonilalquila, um grupo arilsulfonila-minocarbonilalquila, um grupo oxo, um grupo carbamoilóxi, umgrupo aralquilóxi, um grupo carboxialquilóxi, um grupo alco-xicarbonilalquilóxi, um grupo acilóxi, um grupo aciloxial-quila, um grupo arilsulfonila, um grupo alcoxicarbonilal-quilsulfonila, um grupo carboxialquilsulfonila, um grupo al-coxicarbonilacila, um grupo alcoxialquiloxicarbonila, umgrupo hidroxiacila, um grupo alcoxiacila, um grupo halogeno-acila, um grupo carboxiacila, um grupo aminoacila, um grupoaciloxiacila, um grupo aciloxialquilsulfonila, um grupo hi-droxialquilsulfonila, um grupo alcoxialquilsulfonila, umgrupo sulfonila heterociclico de 3 a 6 membros que pode sersubstituído, um grupo N-alquilaminosulfonila, um grupo N,N-dialquilaminosulfonila, um grupo óxi heterociclico de 3 a 6membros que pode ser substituído, um grupo N-alquilami-noacila, um grupo N, N-dialquilaminoacila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilacila que pode ter um substituinte no grupoalquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilsulfonila quepode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo al-quilsulfonilacila, um grupo N-arilcarbamoila, um grupo car-bamoila heterociclico de N-3 a 6 membros, um grupo N-alquil-N-arilcarbamoila, um grupo carbamoila heterociclico Nalquil-N-3- a 6-membros, um grupo N-arilcarbamoilalquila, umgrupo carbamoilalquila heterociclico N-3- a 6-membros, umgrupo N-alquil-N-arilcarbamoilalquila, um grupo carbamoilal-quila heterociclico N-alquil-N de 3 a 6 membros, um grupo N-alquilaminooxalila, um grupo N,N-dialquilaminooxalila, umgrupo aminocarbotioila, um grupo N-alquilaminocarbotioila,um grupo N,N-dialquilaminocarbotioila, um grupo alcoxial-quil(tiocarbonila), um grupo alquiltioalquila ou um grupo N-acil-N-alquilaminoalquila, ou R3 e R4 são unidos para representar um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, umgrupo alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono, um grupoalquilenodioxi tendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupocarbonildióxi;
m e n cada qual independentemente representa umnúmero inteiro de 0 a 3;
Q4 representa um grupo arila que pode ser substi-tuido, um grupo arilalquenila que pode ser substituído, umgrupo arilalquinila que pode ser substituído, um grupo heteroarila que pode ser substituído, um grupo heteroarilalque-nila que pode ser substituído, um grupo de hidrocarbonetofundido bicíclico ou triciclico, saturado ou insaturado quepode ser substituído, ou um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou triciclico, saturado ou insaturado que pode sersubstituído;
T° representa um grupo carbonila ou um grupo tiocarbonila; e
T1 representa um grupo carbonila, um grupo sulfo-nila, um -C(=0)-C(=0)-N(R1)- um grupo, um -C(=S)-C(=0)-N(R1)- um grupo, um -C(=0)-C(=S)-N(R')- um grupo, um -C(=S)-C(=S)-N(R')- grupo (em que R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ou um grupo alcó-xi) , um -C (=0) -A1-N (R' ' ) - grupo (em que A1 representa umgrupo alquileno Ci_5 que pode ser substituído; e R1' representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo al-quila ou um grupo alcóxi), um -C(=0)-NH- um grupo, um - C(=S)-NH- um grupo, um -C(=0)-NH-NH- um grupo, um -C(=0)-A2-C(=0)- grupo (em que A2 representa uma ligação simples ou umgrupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono), um -C(=0)-A3-C(=0)-NH- grupo (em que A3 representa um grupo alquilenotendo 1 a 5 átomos de carbono), um -C (=0)-C (=N0Ra)-N (Rb) - um grupo, um -C ( = S) -C (=N0Ra) -N (Rb) - grupo (em que Ra representaum átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo alcanoila; e Rb representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidró-xi, um grupo alquila ou um grupo alcóxi), um -C(=0)-N=N- umgrupo, um -C(=S)-N=N- um grupo, um -C (=N0Rc)-C (=0)-N (Rd) -grupo (em que Rc representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, um grupo alcanoila, um grupo arila ou um grupoaralquila; e Rd representa um átomo de hidrogênio, um grupohidróxi, um grupo alquila ou um grupo alcóxi), um -C(=N-N (Re) (Rf) ) -C (=0) -N (Rg) - grupo (em que Re e Rf cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcanoila ou um grupo alquil (tiocarbonila); e Rg representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidró- xi, um grupo alquila ou um grupo alcóxi), um -C(=0)-NH-C(=0)- um grupo, um -C(=S)-NH-C(=0)- um grupo, um -C(=0)-NH-C(=S)- um grupo, um -C( = S)-NH-C(=S)- um grupo, um -C (=0)-NH-S02- um grupo, um -S02-NH- um grupo, um -C(=NCN)-NH-C(=0)-um grupo, um -C(=S)-C(=0)- grupo ou um grupo tiocarbonila.
Além do mais, a presente invenção fornece um medicamento contendo o composto representado pela fórmula geral(1), o seu sal, o solvato do composto ou o sal, ou o N-óxidodo composto ou o sal, e particularmente fornece um inibidordo fator X de coagulação do sangue ativado, um anticoagulante, um agente profilático e/ou terapêutico para trombose ouembolia, e um agente profilático e/ou terapêutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto do miocárdio, an-gina pectoris, infarto pulmonar, embolia pulmonar, doença deBuerger, trombose de veia profunda, sindrome de coagulaçãointravascular disseminada, substituição válvula/junta artificial depois da formação do trombo, formação do trombo ereoclusão depois da angioplastia, sindrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sindrome da disfunção de múlti-pios órgãos (MODS), formação do trombo durante circulaçãoextracorpórea, ou coagulação do sangue mediante retirada dosangue.
Também, a presente invenção fornece um intermediário para produzir composto (1) representado pela fórmula geral (1) .
A presente invenção fornece o uso do composto representado pela fórmula geral (1), o seu sal, o solvato docomposto ou o sal, ou o N-óxido do composto ou o sal, para afabricação de um medicamento.
Além do mais, a presente invenção fornece um método de tratar trombose ou embolia, compreendendo administraruma quantidade efetiva do composto representado pela fórmulageral (1), o seu sal, o solvato do composto ou o sal, ou oN-óxido do composto ou o sal.
Efeito da invenção
0 derivado de triamina da presente invenção apresenta um efeito inibitório potente no fator X de coagulaçãosangüínea ativada, e apresenta excelente capacidade de absorção oral. Assim, o derivado de triamina da invenção éusado como um medicamento, um inibidor do fator X de coagulação do sangue ativado, um anticoagulante, um agente profilático e/ou terapêutico para trombose ou embolia, um agenteprofilático e/ou terapêutico para doenças trombóticas, e umagente profilático e/ou terapêutico para infarto cerebral,embolia cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombo-se de veia profunda, sindrome de coagulação intravasculardisseminada, formação do trombo após a substituição da vál-vula ou junta artificial, formação do trombo e reoclusão de-pois da angioplastia, sindrome da resposta inflamatória sis-têmica (SIRS), sindrome da disfunção de múltiplos órgãos(MODS), formação do trombo durante circulação extracorporea,ou coagulação do sangue mediante retirada do sangue.Melhor Modo para Realizar a InvençãoDaqui em diante, os substituintes para o derivadode triamina da presente invenção representado pela fórmulageral (1) serão descritos.
[Grupo Q4]
O grupo Q4 significa um grupo arila que pode sersubstituído, um grupo arilalquenila que pode ser substituí-do, um grupo arilalquinila que pode ser substituído, um gru-po heteroarila que pode ser substituído, um grupo heteroari-lalquenila que pode ser substituído, um grupo de hidrocarbo-neto fundido biciclico ou triciclico, saturado ou insaturadoque pode ser substituído, ou um grupo heterociclico fundidobiciclico ou triciclico, saturado ou insaturado que:pode sersubstituído.
Com relação ao grupo Q4, o grupo arila pode inclu-ir um grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, tais comoum grupo fenila, um grupo naftila, um grupo antrila, e umgrupo fenantrila. O grupo arilalquenila significa um grupoconstituído por um grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbo-no e um grupo alquenileno tendo 2 a 6 átomos de carbono, epode incluir um grupo estirila. 0 grupo arilalquinila signi-fica um grupo constituído por um grupo arila tendo 6 a 14átomos de carbono e um grupo alquinileno tendo 2 a 6 átomosde carbono, e pode incluir um grupo feniletinila.
0 grupo heteroarila significa um grupo monovalentearomático tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitro-gênio, e pode incluir um grupo heteroarila tendo 5 ou 6 áto-mos no total, tais como um grupo piridila, um grupo pirida-zinila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tie-nila, um grupo pirrolila, um grupo tiazolila, um grupo oxa-zolila, um grupo pirimidinila e um grupo tetrazolila. 0 gru-po heteroarilalquenila significa um grupo constituído pelogrupo heteroarila da forma descrita anteriormente e um grupoalquenileno tendo 2 a 6 átomos de carbono, e pode incluir umgrupo tieniletenila e um grupo piridiletenila.
0 grupo de hidrocarboneto fundido biciclico outriciclico saturado ou insaturado, representa um grupo mono-valente derivado de um hidrocarboneto fundido biciclico outriciclico saturado ou insaturado, e o hidrocarboneto fundi-do biciclico ou triciclico saturado ou insaturado, represen-ta um hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico formadocondensando 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes tipos de hi-drocarbonetos cíclicos de 5 a 6 membros saturado ou insatu-rado. O hidrocarboneto ciclico de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado neste caso pode incluir, por exemplo, ciclopenta-no, ciclopenteno, cicloexano, cicloexeno, cicloexadieno,benzeno e similares. Exemplos específicos do grupo de hidro-carboneto fundido biciclico ou triciclico saturado ou insa-turado, podem incluir um grupo indenila, um grupo indanila,um grupo tetraidronaftila, um grupo naftila e similares.Além disso, a posição na qual o grupo de hidrocarboneto fun-dido biciclico ou triciclico saturado ou insaturado é anexa-do a T1 na fórmula geral (1) não é particularmente limitada.
0 grupo heterociclico fundido biciclico ou trici-clico saturado ou insaturado, representa um grupo monovalen-te derivado de um anel heterociclico fundido biciclico outriciclico saturado ou insaturado e o anel heterociclicofundido biciclico ou triciclico saturado ou insaturado re-presenta qualquer dos seguintes (1) a (3) :
(1) Um anel heterociclico fundido biciclico outriciclico formado por condensação de 2 ou 3 dos mesmos oude diferentes tipos de anéis heterociclicos de 5 a 7 membrossaturados ou insaturados;
(2) Um anel heterociclico fundido biciclico outriciclico formado por condensação de um anel heterociclicode 5 a 7 membros saturado ou insaturado, e 1 ou 2 hidrocar-bonetos cíclicos de 5 a 6 membros saturados ou insaturados;e
(3) Um anel heterociclico fundido triciclico for-mado por condensação de dois anéis heterociclicos de 5 a 7membros saturados ou insaturados e um hidrocarboneto cícli-co, de 5 a 6 membros saturado ou insaturado.
A posição na qual o grupo heterociclico fundidobiciclico ou triciclico saturado ou insaturado é anexado aT1 na fórmula geral (1) não é particularmente limitada.
0 anel heterociclico de 5 a -7 membros saturado ouinsaturado supramencionado representa um anel heterociclicotendo pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, epode especificamente incluir furano, pirrol, tiofeno, pira-zol, imidazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiadiazol, fura-zano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina,piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tia-zina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazol, triazol, triazina,tiadiazina, oxadiazina, azepina, diazepina, triazepina, tia-zepina, oxazepina e similares. Além do mais, o hidrocarbone-to ciclico de 5 a 6 membros saturado ou insaturado represen-ta a mesma espécie como o hidrocarboneto ciclico de 5 a 6membros saturado ou insaturado, exemplificado para o grupode hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico saturadoou insaturado. Exemplos específicos do grupo heterociclicofundido biciclico ou triciclico saturado ou insaturado podeincluir um grupo benzofurila, um grupo isobenzofurila, umgrupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo indolinila,um grupo isoindolila, um grupo isoindolinila, um grupo inda-zolila, um grupo quinolila, um grupo diidroquinolila, umgrupo 4-oxodiidroquinolila (diidroquinolin-4-ona), um grupotetraidroquinolila, um grupo isoquinolila, um grupo tetrai-droisoquinolila, um grupo cromenila, um grupo cromanila, umgrupo isocromanila, um grupo um 4H-4-oxobenzopiranila, um3, 4-diidro-4H-4-oxobenzopiranila um grupo, um grupo 4H-quinolidinila, um grupo quinazolinila, um grupo diidroquina-zolinila, um grupo tetraidroquinazolinila, um grupo quinoxa-linila, um grupo tetraidroquinoxalinila, um grupo cinolini-la, um grupo tetraidrocinolinila, um grupo indolidinila, umgrupo tetraidroindolidinila, um grupo benzotiazolila, umgrupo tetraidrobenzotiazolila, um grupo benzoxazolila, umgrupo benzisotiazolila, um benzisoxazolila um grupo, um gru-po benzimidazolila, um grupo naftilidinila, um grupo tetrai-dronaftilidinila, um grupo tienopiridila, um grupo tetrai-drotienopiridila, um grupo tiazolpiridila, um grupo tetrai-drotiazolpiridila, um grupo tiazolpiridazinila, um grupo te-traidrotiazolpiridazinila, um grupo pirrolpiridila, um grupodiidropirrolpiridila, um grupo tetraidropirrolpiridila, umgrupo pirrolpirimidinila, um grupo diidropirrolpirimidinila,um grupo piridoquinazolinila, um grupo diidropiridoquinazo-linila, um grupo piridopirimidinila, um grupo tetraidropiri-dopirimidinila, um grupo piranotiazolila, um grupo diidropi-ranotiazolila, um furopiridila um grupo, um grupo tetraidro-furopiridila, um grupo oxazolpiridila, um grupo tetraidroo-xazolpiridila, um grupo oxazolpiridazinila, um grupo tetraidrooxazolpiridazinila, um grupo pirroltiazolila, um grupodiidropirroltiazolila, um- grupo pirroloxazolila, um grupodiidropirroloxazolila, um grupo tienopirrolila, um grupo tiazolpirimidinila, um 4-oxotetraidrocinolinila um grupo, umgrupo 1,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 1,2,4-benzoxadiazinila, um grupociclopentapiranila, um grupo tienofuranila, um grupo furanopiranila, um grupo piridooxazolila, um grupo pirazoloxazolila, um grupo imidazotiazolila, um grupo imidazopiridila, umgrupo tetraidroimidazopiridila, um grupo pirazinopiridazinila, um grupo benzisoquinolila, um grupo furocinolila, umgrupo pirazoltiazolpiridazinila, um grupo tetraidropirazol-tiazolpiridazinila, um grupo hexaidrotiazolpiridazinopirida-zinila, um grupo imidazoriazinila, um grupo oxazolpiridila,um grupo benzoxepinila, um grupo benzazepinila, um grupoetraidrobenzazepinila, um grupo benzodiazepinila, um grupobenzotriazepinila, um grupo tienoazepinila, um grupo tetrai-drotienoazepinila, um grupo tienodiazepinila, um grupo tie-notriazepinila, um grupo tiazolazepinila, um grupo tetrai-drotiazolazepinila, um grupo 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrame-tilenotiazolpiridazinila, um 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidro-tiazolpiridazinila grupo e similares.
Não há limitação particular no tipo de condensaçãodo grupo heterociclico fundido. Por exemplo, o grupo nafti-ridinila pode ser qualquer um dos grupos 1,5-, 1,6-, 1,7-,1,8-, 2,6- e 2,7-naftilaidinila; o grupo tienopiridila podeser qualquer um de um grupo tieno [2,3-b] piridila, um grupotieno[2,3-c]piridila, um grupo tieno[3,2-b]piridila, um gru-po tieno[3,2-c]piridila, um grupo tieno[3,4-b]piridila e umgrupo tieno[3,4-c]piridila; o grupo tienopirrolila pode serqualquer de um grupo tieno[2,3-b]pirrolila e um grupo tie-no[2,3-b]pirrolila; .o grupo tiazolpiridila pode ser qualquerde um grupo tiazol[4,5-b]piridila, um grupo tiazol[4,5-c]piridila, um grupo tiazol[5,4-b]piridila, um grupo tia-zol [5, 4-c] piridila, um grupo tiazol[3,4-a]piridila e um gru-po tiazol[3,2-a]piridila; o grupo tiazolpiridazinila podeser qualquer de um grupo tiazol[4,5-c]piridazinila, um grupotiazol [4, 5-d] piridaz-inila, um grupo tiazol [5, 4-c] piridazi-nila e um grupo tiazol[3,2-b]piridazinila; o grupo pirrolpi-ridila pode ser qualquer de um pirrol[2,3-b]piridila um gru-po, pirrol[2,3-c]piridila, um grupo pirrol[3,2-b]piridila,um grupo pirrol[3,2-c]piridila, um grupo pirrol[3,4-b] piridila e um grupo pirrol[3,4-c]piridila; o grupo piridopirimi-dinila pode ser qualquer de um grupo pirido[2,3-d] pirimidinila, um grupo pirido[3,2-d]pirimidinila, um grupo pirido [3, 4-d] pirimidinila, um grupo pirido[4,3-d]pirimidinila,um grupo pirido[1,2-c]pirimidinila e um grupo pirido[l,2-um]pirimidinila; o grupo piranotiazolila pode ser qualquerde um grupo pirano[2,3-d]tiazolila, um grupo pirano[4,3-d]tiazolila, um grupo pirano[3,4-d]tiazolila e um grupo pirano [3,2-d]tiazolila; o grupo furopiridila pode ser qualquerde um grupo furo[2,3-b]piridila, um grupo furo[2,3-c] piri-dila, um grupo furo[3,2-b]piridila, um grupo furo[3,2-c] pi-ridila, um grupo furo[3,4-b]piridila e um grupo furo[3,4-c]piridila; o grupo oxazolpiridila pode ser qualquer de umgrupo oxazol[4,5-b]piridila, um grupo oxazol[4,5-c]piridila,um grupo oxazol[5,4-b]piridila, um grupo oxazol[5,4-c] piridila, um grupo oxazol[3,4-a]piridila e um grupo oxazol[3,2-a]piridila; o: grupo oxazolpiridazinila pode ser qualquer deum grupo oxazol[4,5-c]piridazinila, um grupo oxazol[4,5-d]piridazinila, um grupo oxazol[5,4-c]piridazinila e um grupo oxazol[3,4-b]piridazinila; o grupo pirroltiazolila podeser qualquer de um grupo pirrol[2, 1-b]tiazolila, um grupopirrol[1,2-c]tiazolila, um grupo pirrol[2,3-d]tiazolila, umgrupo pirrol[3,2-d]tiazolila e um grupo pirrol[3,4-d] tiazolila; o grupo-pirroloxazolila pode ser qualquer de um grupopirrol[2, 1-b]oxazolila, um grupo pirrol[1,2-c]oxazolila, umgrupo pirrol[2,3-d]oxazolila, um grupo pirrol[3,2-d] oxazo-lila e um grupo pirrol[3,4-d]oxazolila; o grupo benzazepinila pode ser qualquer de um grupo lH-l-benzazepinila, um 1H-2-benzazepinila e um grupo lH-3-benzazepinila, ou pode serum grupo benzazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, talcomo um grupo 4,5-diidro-l-oxo-lH-2-benzazepinila; o grupobenzodiazepinila pode ser qualquer de um grupo 1H-1,3-benzodiazepinila, um grupo 1H-1,4-benzodiazepinila e um grupo 1H-1,5-benzodiazepinila, ou pode ser um grupo benzodiaze-pinila tipo derivado de diidro-oxo, tal como grupo 4,5-diidro-4-oxo-lH-l,3-benzodiazepinila; o grupo benzotriazepi-nila pode ser qualquer de um grupo 1H-1,3,4-benzotriazepinila e um grupo 1H-1,3,5-benzotriazepinila, ou pode ser umgrupo benzotriazepinila tipo derivado de diidro-oxo, talcomo um grupo 4,5-diidro-5-oxo-lH-l,3,4- benzotriazepinila; o grupo tienoazepinila pode ser qualquer de um grupo tieno[2,3-b]azepinila, um grupo tieno[2,3-c]azepinila, um grupotieno[2,3-d]azepinila, um grupo tieno[3,2-c]azepinila e umgrupo tieno[3,2-b]azepinila, ou pode ser um grupo tienoaze-pinila ;tipo derivado de diidro-oxo, tal como grupo 5,6,7,8-tetraidro-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]azepinila; o grupo tienodia-zepinila ou o grupo tienotriazepinila também pode ser dequalquer forma fundida, ou pode ser um grupo do tipo derivado de diidro-oxo; o grupo benzotiazepinila pode ser qualquerde um grupo lH-l-benzotiazepinila, um grupo lH-2-benzo- tiazepinila e um grupo lH-3-benzotiazepinila, ou pode ser umgrupo benzotiazepinila tipo derivado de diidro-oxo, tal comoum grupo 4,5-diidro-l-oxo-lH-2-benzotiazepinila; e o grupobenzoxazepinila pode ser qualquer de um grupo 1H-1-benzoxazepinila, um grupo lH-2-benzoxazepinila e um grupolH-3-benzoxazepinila, ou pode ser um grupo benzoxazepinilatipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-l-oxo-lH-2-benzoxazepinila. Outras formas fundidas às descritas anteriormente são também permitidas.
O grupo arila supramencionado, grupo heteroarila,grupo arilalquenila, grupo heteroarilalquenila, grupo de hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico saturado ou in-saturado, e grupo heterociclico fundido biciclico ou triciclico saturado ou insaturado, pode respectivamente ter 1 a 3substituintes, e exemplos dos substituintes podem incluirgrupo hidróxi, um átomo de halogênio, tais como um átomo deflúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo deiodo, grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono esubstituído com 1 a 3 átomos de halogênio, grupo amino, grupo ciano, grupo aminoalquila, grupo nitro, grupo hidroxial-quila (por exemplo, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila, etc), grupo alcoxialquila (por exemplo, umgrupo metoximetila, um grupo 2-metoxietila, etc), grupocarbóxi, grupo carboxialquila (por exemplo, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, etc), grupo alcoxicarbo-nilalquila (por exemplo, um grupo metoxicarbonilmetila, umgrupo etoxicarbonilmetila, etc), grupo acila (por exemplo,grupo alcanoila, tais como grupo formila, um grupo acetilaou um grupo propionila), grupo amidino, grupo hidroxiamidino(um grupo amino(hidroxiimino)metila) , grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de car-bono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, etc),grupo alcóxi de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1 a6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metóxi, um grupoetóxi, etc.)/ grupo amidino substituído com grupo alquila decadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos decarbono (por exemplo, um grupo imino(metilamino) metila,etc), grupo amidino substituído com grupo alcóxi de cadeiareta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono(por exemplo, um grupo amino(metoxiimino) metila, etc),grupo amidino substituído com grupo alcoxicarbonila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 2 a 7 átomos de carbono (por exemplo, um grupo amino (me.toxicarbonilimino) metila, um grupo amino(etoxicarbonilimino) metila, etc), grupoalquenila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 2 a 6átomos de carbono (por exemplo, um grupo vinila, um grupoalila, etc), um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo etinila, um grupo propinila, etc), grupo alcoxicarbonila decadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 2 a 6 átomos decarbono (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupoetoxicarbonila, etc), grupo carbamoila, um grupo mono- oudialquilcarbamoila substituído no átomo de nitrogênio comgrupo alquila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metilcarbamoi-la, um grupo etilcarbamoila, um grupo dimetilcarbamoila, umgrupo etilmetilcarbamoila, etc), grupo mono- ou dialquilamino substituído com grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, umgrupo etilamino, um grupo dimetilamino, um grupo metiletila-mino), e grupo heterociclico contendo nitrogênio de 5 a 6membros (por exemplo, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, etc).
0 grupo Q4 é, entre os grupos supramencionados,preferivelmente os 12 grupos seguintes (a) a (1) . A saber,os seguintes são exemplificados como grupos preferidos.
em que R5 e R6 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxicarbonilalquila, ou grupo fenila que pode ser substituído com grupociano, grupo hidróxi, um átomo de halogênio, grupo alquilaou grupo alcóxi; e R7 e R8 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro,grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,
grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R9 e R10 cada qual independentemente repre-senta um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro,grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo al-quila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoal-quila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxial-quila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R11, R12 e R13 cada qual independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo ni-tro, grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupoalquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoal-quila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxial-quila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;
em que X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, 0 ou S; eR14, R15 e R16 cada qual independentemente representa um átomode hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi,grupo carboxialquila, grupo acila, grupo carbamoila, grupoN-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo al-coxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcoxicarbonilalquila;
em que X2 representa NH, N, O ou S; X3 representaN, C ou CH; X4 representa N, C ou CH; e R17 e R18 cada qualindependentemente representa um átomo de hidrogênio, grupohidróxi, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, um átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila,grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi,grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila,grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla,grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcoxicarbonilalquila, desde que os casosonde X3 e X4 representam indiferentemente C e CH, e onde ambos representam C ou CH sejam excluídos;
em que N indica que 1 ou 2 átomos de carbono doanel substituído com R19 foram substituídos com um átomo denitrogênio; e R19, R20 e R21 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro,grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,
grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-dialquilcarbamoíla, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;em que X5 representa CH2, CH, N ou NH; Z1 represen-ta N, NH ou 0; Z2 representa CH2, CH, C ou N; Z3 representaCH2, CH, S, S02 ou C=0; X5-Z2 indica que X5 e Z2 são ligadosum ao outro por meio de uma ligação simples ou uma ligaçãodupla; R22 e R23 cada qual independentemente representa umátomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ami-no, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hi-droxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo car-bóxi, grupo carboxialquila, grupo acila, grupo carbamoila,grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, gru-po alcoxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcoxicarbonilal-quila; e R24 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila;
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que X6 representa 0 ou S; e R25 e R26 cada qualindependentemente representa um átomo de hidrogênio, grupohidróxi, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, um átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila,grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi,grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila,grupo acila, grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila,grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R e R cada qual independentemente repre-senta um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro,grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo al-quila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoal-quila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxial-quila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que E1 e E2 cada qual independentemente repre-senta N ou CH; e R29 e R30 cada qual independentemente repre-senta um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro,grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo al—quila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoal-quila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxial-quila, grupo carbóxi, grupo carboxialquila, grupo acila,grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcoxicarbonilalquila;
N(R )- (em que R representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono) , 0 ou S; e R31 eR32 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila,grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi, grupocarboxialquila, grupo acila, grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcoxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcoxicarbonilalquila;
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Y1 representa CH ou N; Y2 representa
e o seguinte grupo
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que os números 1 a 8 indicam posições, cada Nindica que qualquer um dos átomos de carbono na posição 1 a4 e qualquer um dos átomos de carbono na posição 5 a 8 foramrespectivamente substituídos com um átomo de nitrogênio; eR34, R35 e R36 cada qual independentemente representa um átomode hidrogênio, grupo hidróxi, grupo nitro, grupo amino, gru-po ciano, um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alque-nila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidroxi-alquila, grupo alcóxi, grupo alcoxialquila, grupo carbóxi,grupo carboxialquila, grupo acila, grupo carbamoila, grupoN-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo al-coxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcoxicarbonilalquila.
Daqui em diante, os grupos supradescritos serãodescritos adicionalmente.
0 átomo de halogênio descrito por R5 a R36 nos grupos supradescritos representa um átomo de flúor, um átomo decloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o grupo alquila representa o grupo alquila de cadeia reta, ramificada ouciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono; o grupo alquenila representa o grupo alquenila de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 2 a 6 átomos de carbono; o grupo alquinila representa um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 6 átomos de carbono; o grupo hidroxialquila representa um grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foi substituído com grupo hidróxi; o grupo alcóxirepresenta o grupo alcóxi de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono; o grupo alcoxialquilarepresenta um grupo alquila Ci-Cs da forma descrita anteriormente, que foi substituído com um do grupo alcóxi Ci~Ce daforma descrita anteriormente; o grupo carboxialquila representa um grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormen-te, que foi substituído com grupo carbóxi; o grupo acila representa o grupo alcanoila tendo 1 a 6 átomos de carbono(incluindo formila), um grupo aroila, tais como um grupobenzoila ou um grupo naftoila, .ou um grupo arilalcanoila noqual o grupo alcanoila Ci~Ce supradescrito é substituído como grupo arila C6-C14 supradescrito; o grupo N-alquilcarbamoila representa o grupo carbamoila tendo o grupo alquilaCi-Cô substituído supradescrito no átomo de nitrogênio; ogrupo N, N-dialquilcarbamoila representa o grupo carbamoilatendo dois dos grupos alquila Ci-C6 supradescritos substituídos no átomo de nitrogênio; o grupo alcoxicarbonila repre-senta o grupo que consiste no grupo alcóxi Ci-Cô e grupocarbonila supradescritos; o grupo alcoxicarbonilalquila representa o grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foi substituído com o grupo alcoxicarbonila Ci~Cs, grupo halogenoalquila representa o grupo alquila Ci-C6 daforma descrita anteriormente, que foi substituído com 1 a 3átomos de halogênio. Na descrição anterior, a posição desubstituição não é particularmente limitada.
Com relação ao seguinte grupo:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R5, R6, R7 e R8 têm o mesmo significado su-pradefinido; números 1 a 6 indicam posições,
R5 e R6 são preferivelmente cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila ou grupo halogenoalquila. R5 e R6 são cada qualmais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou grupo alquila; neste caso, o átomo de halogênio épreferivelmente um átomo de flúor, e o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila. Além do mais, R7 e R8 são preferivelmente de maneira tal que um deles seja um átomo dehidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupociano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupo halogenoalquila, e éparticularmente preferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo debromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila, eo grupo alquinila é de forma particularmente preferível umgrupo etinila. Como grupos específicos representados pelafórmula anterior, um grupo cloroestirila, um grupo fluorestirila, um grupo bromoestirila, um grupo metilestirila, umgrupo etinilestirila e similares podem ser mencionados comoexemplos preferidos, e a posição nesses grupos na qual o átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é substituído não é particularmente limitada, mas a posição 4 nafórmula anterior é particularmente preferida. Especificamente, um grupo 4-cloroestirila, um grupo 4-fluorestirila, umgrupo 4-bromoestirila, um 4-grupo metilestirila, um 4-etini-lestirila grupo, um grupo (-flúor-4- cloroestirila, um grupoa-flúor-4- fluorestirila, um grupo a-flúor-4-bromoestirila esimilares podem ser mencionados como grupos preferidos.No grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R9 e R10 têm o mesmo significado supradefi-nido; e os números 1 a 6 indicam posições,
R9 e R10 são preferivelmente cada qual independen-temente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogenio, umgrupo alquila ou um grupo alquinila. Além do mais é preferí-vel que R9 seja um átomo de hidrogênio, e R10 seja um átomode hidrogênio, um átomo de halogenio, um grupo alquila ou umgrupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogenio é preferi-velmente um átomo de flúor, uim átomo de cloro ou um átomo debromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila, eo grupo alquinila é de forma particularmente preferível umgrupo etinila. Como grupos específicos representados pelafórmula anterior, um grupo clorofeniletinila, um grupo flu-orfeniletinila, um grupo bromofeniletinila, um grupo me-tilfeniletinila, um grupo etinilfeniletinila e similares po-dem ser mencionados como exemplos preferidos, e a posição nafórmula anterior na qual o átomo de halogenio, grupo alquilaou grupo alquinila é substituído não é particularmente limi-tada, mas a posição 4 na fórmula anterior é particularmentepreferida. Especificamente, um grupo 4- clorofeniletinila,um 4-grupo fluorfeniletinila, um grupo 4- bromofeniletinila,um grupo 4- metilfeniletinila, um grupo 4- etinilfeniletinila e similares podem ser mencionados como grupos preferidos.
No grupo seguinte:
em que R , R e R têm o mesmo significado supradefinido; e os números 1 a 8 indicam posições,
R11, R12 e R13 são preferivelmente cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, umátomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, umgrupo alquinila ou um'grupo halogenoalquila. R11 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, grupo alquila, um átomo dehalogênio ou grupo hidróxi, e de forma particularmente preferivel um átomo de hidrogênio. R12 e R13 são pref erivelmentede maneira tal que um deles seja um átomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo dé hidrogênio, um grupo ciano, um átomode halogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila ou um grupo halogenoalquila, e é particularmentepreferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Nestecaso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo deflúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila, e o grupo alquinilaé preferivelmente um grupo etinila. 0 grupo naftila anterioré preferivelmente um grupo 2-naftila, em vez de um grupo 1-naftila, e no caso de ser um grupo 2-naftila, a posição naqual o átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinilaé substituído não é particularmente limitada, mas a posição6 ou posição 7 na fórmula anterior é preferida, com a posição 6 sendo acima de tudo preferida. Além do mais é maispreferível que o grupo naftila seja substituído com um átomode cloro, um átomo de flúor, um átomo de bromo, grupo alquinila ou similares, e de forma particularmente preferível comum átomo de cloro, um átomo de flúor, um átomo de bromo, umgrupo alquinila ou similares. Especificamente, um grupo 6-cloro-2-naftila, um grupo 6-flúor-2-naftila, um grupo 6-bromo-2-naftila, um grupo 6-etinil-2-naftila, um grupo 7-cloro-2-naf tila,- um grupo 7-f lúor-2-naf tila, um grupo 7-bromo-2-naftila,: um grupo 7-etinil-2-naftila e similares po-dem ser mencionados como exemplos preferidos.
No grupo seguinte:em que X1, R14, R15 e R16 têm o mesmo significadosupradefinido; e os números 4 a 7 indicam posições,
X1 é pref erivelmente NH, NOH, N, 0 ou S, e maispref erivelmente NH, 0 ou S. R14 é pref erivelmente um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo acila, umgrupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila ouum grupo alquila, e R15 e R16 são pref erivelmente cada qualindependentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, umátomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, umgrupo alquinila ou um grupo halogenoalquila. R15 e R16 sãopreferivelmente de maneira tal que um deles seja um átomo dehidrogênio ou um átomo de halogênio, preferivelmente um áto-mo de flúor ou um átomo de cloro, e o outro seja um átomo dehidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupohalogenoalquila, e é particularmente preferível que o outroseja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupoalquila ou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halo-gênio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloroou um átomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmente umgrupo metila, e o grupo alquinila é preferivelmente um grupoetinila. A posição na qual o átomo de halogênio, grupo al-quila ou grupo alquinila é substituído não é particularmentelimitada, mas a posição 4, posição 5 ou posição 6 na fórmulaanterior é preferida.
•Como grupos específicos representados pela fórmulaanterior, • exemplos preferidos podem incluir um grupo 5-cloroindolila, um grupo 5-fluorindolila, um grupo 5-bromo-indolila, um grupo 5-etinilindolila, um grupo 5-metilin-dolila, um grupo 5-cloro-4-fluorindolila, um grupo 5-cloro-3-fluorindolila, um grupo 5-flúor-3-cloroindolila, um grupo
5- etinil-3-fluorindolila, um grupo 5-cloro-3-(N,N-dimetil-carbamoil) indolila, um grupo 5- flúor-3- (N,N-dimetilcarbamoil)
indolila, um grupo 5-cloro-3-formilimidolila, um grupo 5-flúor-3-formilindolila, um grupo 6-cloroindolila, um grupo
6- fluorindolila, um 6- grupo bromoindolila, um grupo 6-etinilindolila, um grupo 6-metilindolila, um grupo 5-
clorobenzotienila, um grupo 5-fluorbenzotienila, um grupo 5-bromobenzotienila, um grupo 5-etinilbenzotienila, um grupo5-metilbenzotienila, um grupo 5-cloro-4-fluorbenzotienila,um grupo 6-clorobenzotienila, um grupo 6-fluorbenzotienila,um grupo 6-bromobenzotienila, um grupo 6-etinilbenzotienila,
um grupo 6-metilbenzotienila, um grupo 5-clorobenzofurila,um grupo 5-fluorbenzofurila, um grupo 5-bromobenzofurila, umgrupo 5-etinilbenzofurila, um grupo 5-metilbenzofurila, umgrupo 5-cloro-4-fluorbenzofurila, um grupo 6-clorobenzofurila,um ;grupo 6-fluorbenzofurila, um grupo 6-bromobenzofurila, um
grupo 6-etinilbenzofurila, um grupo 6-metilbenzofurila ousimilares.
A posição na qual estes substituintes são anexadosao T1 não é particularmente limitada, mas exemplos preferidos podem incluir a posição 2 ou posição 3 na fórmula ante-rior (d) é preferida. Especificamente, um grupo 5-cloroindol-2-ila-, um grupo 5-fluorindol-2-ila, um grupo 5-bromoindol-2-ila-, um grupo 5-etinilindol-2-ila, um grupo 5-metilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-fluorindol-2-ila, um grupo 3-bromo-5-cloroindol-2-ila, umgrupo 3-cloro-5-fluorindol-2-ila, um grupo 3-bromo-5-fluo-rindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-cloroindol-2-ila, um grupo
5- bromo-3-fluorindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-flúor-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-
bromo-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-etinil-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila,um grupo 5-flúor-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, umgrupo 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo
5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil) indol-2-ila, um grupo 6-cloroindol-2-ila, um grupo 6-fluorindol-2-ila, um grupo 6-bromoindol-2-ila, um grupo 6-etinilindol-2-ila, um grupo 6-metilindol-2-ila, um grupo 5-cloroindol-3-ila, um grupo 5-fluorindol-3-ila, um grupo 5-bromoindol-3-ila, um grupo 5-
etinilindol-3-ila, um grupo 5-metilindol-3-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorindol-3-ila, um grupo 6-cloroindol-3-ila, umgrupo 6-fluorindol-3-ila, um grupo 6-bromoindol-3-ila, umgrupo 6-etinilindol-3-ila, um grupo 6-metilindol-3-ila, um
grupo 5-clorobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-etinil-benzotiofen-2-ila, um grupo 5-metilbenzotiofen-2-ila, umgrupo 5-cloro-4-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 6-cloroben-zotiofen-2-ila, um grupo 6-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo
6- bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 6-etinilbenzotiofen-2-ila,um grupo 6-metilbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-clorobenzo-tiof en-3-ila, um-grupo 5-fluorbenzotiofen-3-ila, um grupo 5-bromobenzotiofen-3-ila, um grupo 5-etinilbenzotiofen-3-ila,um grupo 5-metilbenzotiofen-3-ila, um 5-cloro-4-fluorbenzotiofen-3-ila grupo, um grupo 6-clorobenzotiofen-3-ila, um grupo 6-fluorbenzotiofen-3-ila, um grupo 6-bromobenzotiofen-3-ila,um grupo 6-etinilbenzotiofen-3-ila, um grupo 6-metilbenzo-tiofen-3-ila, um grupo 5-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 5-fluorbenzofuran-2-ila, um grupo 5-bromobenzofuran-2-ila, umgrupo 5-etinilbenzofuran-2-ila grupo, um grupo 5-metil-benzofuran-2-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorbenzofuran-2-ila,um grupo 6-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 6-fluorbenzo-furan-2-ila, um grupo 6-bromobenzofuran-2-ila, um grupo 6-etinilbenzofuran-2-ila, um grupo 6-metilbenzofuran-2-ila, umgrupo 5-clorobenzofuran-3-ila, um grupo 5-fluorbenzofuran-3-ila, um grupo 5-bromobenzofuran-3-ila, um grupo 5-etinil-benzof uran-3-ila, um grupo 5-metilbenzofuran-3-ila, um grupo5-cloro-4-fluorbenzofuran-3-ila, um grupo 6-clorobenzofuran-3-ila, um grupo 6-fluorbenzofuran-3-ila, um grupo 6-bromo-benzof uran-3-ila , um grupo 6-etinilbenzofuran-3-ila, um gru-po 6-metilbenzofuran-3-ila ou similares; e particularmentepreferido é um grupo 5-cloroindol-2-ila, um grupo 5-fluorindol-2-ila, um grupo 5-bromoindol-2-ila, um grupo 5-etinilindol-2-ila, um grupo 5-metilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorindol-2-ila, um grupo 6-cloroindol-2-ila, umgrupo 6-fluorindol-2-ila, um grupo 6-bromoindol-2-ila, umgrupo 6-etinilindol-2-ila, um grupo 6-metilindol-2-ila, umgrupo 5-cloro-3-fluorindol-2-ila, um grupo 3-bromo-5-cloroindol- 2-ila, um grupo 3-cloro-5-fluorindol-2-ila, um grupo 3-bromo-5-fluorindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-cloroindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-fluorindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-flúor-3-formilindol-2-ila,um grupo 5-bromo-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-etinil-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 5-flúor-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila,um grupo 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, umgrupo 5-clorobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-etinilbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-metilbenzotiofen-2-ila,
um grupo 5-cloro-4-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 6-clorobenzotiofen-2-ila, um grupo 6-fluorbenzotiofen-2-ila,um grupo 6- bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 6-etinilbenzo-tiofen-2-ila grupo, um grupo 6-metilbenzotiofen-2-ila, umgrupo 5-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 5-fluorbenzofuran-2-ila,
um grupo 5-bromobenzofuran-2-ila, um grupo 5- etinilbenzofuran-2-ila, um grupo 5-metilbenzofuran-2-ila, umgrupo 5-cloro-4-fluorbenzofuran-2-ila, um grupo 6-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 6-fluorbenzofuran-2-ila, umgrupo 6-bromobenzofuran-2-ila, um grupo 6-etinilbenzofuran-2-ila, ou um grupo 6-metilbenzofuran-2-ila.
No grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que X2, X3, X4, R17 e R18 têm o mesmo significadosupradefinido; e os números 4 a 7 indicam posições,
X2 é preferivelmente NH, O ou S; e X3 e X4 são pre-ferivelmente de maneira tal que qualquer um deles seja CH ouC, e é particularmente preferível que um deles seja C. R17 eR18 são preferivelmente cada qual independentemente um átomode hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila ou umgrupo halogenoalquila. R17 e R18 são pref erivelmente de ma-neira tal que um deles seja um átomo de hidrogênio, e o ou-tro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila ou um grupo halogenoalquila, e é particularmentepreferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Nestecaso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo deflúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo, o grupo al-quila é preferivelmente um grupo metila, e o grupo alquinilaé preferivelmente um grupo etinila. A posição na qual o áto-mo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é substi-tuido não é particularmente limitada, mas a posição 5 ou po-sição 6 na fórmula anterior é preferida.
Como grupos específicos representados pela fórmulaanterior, exemplos preferidos podem incluir um grupo 5-cloroindazolila, um grupo 5-fluorindazolila, um grupo 5-bromoindazolila, um grupo 5-etinilindazolila, um grupo 6-cloroindazolila, um grupo 6-fluorindazolila, um grupo 6-bromoindazolila, um grupo 6-etinilindazolila, um grupo 5-clorobenzimidazolila, um grupo 5-fluorbenzimidazolila, umgrupo 5-bromobenzimidazolila, um grupo 5-etinilbenzimidazolila,um grupo 6-clorobenzimidazolila, um grupo 6-fluorbenzimi-dazolila, um grupo 6-bromobenzimidazolila, um grupo 6-etinilbenzimidazolila, um grupo 5-clorobenzotiazolila, umgrupo 5-fluorbenzotiazolila, um grupo 5-bromobenzotiazolila,um grupo 5-etinilbenzotiazolila, um grupo 6-clorobenzotiazolila,um grupo 6-fluorbenzotiazolila, um grupo 6-bromobenzo-tiazolila, um grupo 6-etinilbenzotiazolila, um grupo 5-clorobenzoxazolila,
um grupo 5-fluorbenzoxazolila, um grupo 5-bromobenzoxazolila, um grupo 5-etinilbenzoxazolila, um grupo6-clorobenzoxazolila, um grupo 6-fluorbenzoxazolila, um gru-po 6-bromobenzoxazolila, um grupo 6-etinilbenzoxazolila, umgrupo 5-clorobenzisotiazolila, um grupo 5-fluorbenzisotiazolila,
um grupo 5-bromobenzisotiazolila, um grupo 5-etinilbenzi-sotiazolila, um grupo 6-clorobenzisotiazolila, um grupo 6-fluorbenzisotiazolila, um grupo 6-bromobenzisotiazolila, umgrupo 6-etinilbenzisotiazolila, um grupo 5-clorobenzisoxazolila,um grupo 5-fluorbenzisoxazolila, um grupo 5-bromobenzi-soxazolila, um grupo 5-etinilbenzisoxazolila,
um grupo 6- clorobenzisoxazolila, um grupo 6-fluorbenzisoxazolila, umgrupo 6-bromobenzisoxazolila, um grupo 6-etinilbenzisoxazolilaou similares.
A posição na qual estes substituintes são anexadosao T1 não é particularmente limitada, mas mais preferido éum grupo 5-cloroindazol-3-ila, um grupo 5-fluorindazol-3-ila, um grupo 5-bromoindazol-3-ila, um grupo 5-etini-lindazol-3-ila, um grupo 6-cloroindazol-3-ila, um grupo 6-fluorindazol-3-ila, um grupo 6-bromoindazol-3-ila, um grupo6-etinilindazol-3-ila, ura grupo 5-clorobenzimidazol-2-ila,um grupo 5-fluorbenzimidazol-2-ila, um grupo 5-bromoben-zimidazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzimidazol-2-ila, umgrupo 6-clorobenzimidazol-2-ila, um grupo 6-fluorbenzimi-dazol-2-ila, um grupo 6-bromobenzimidazol-2-ila, um grupo 6-etinilbenzimidazol-2-ila, um grupo 5-clorobenzotiazol-2-ila,um grupo 5-fluorbenzotiazol-2-ila, um grupo 5-bromobenzotiazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzotiazol-2-ila, um grupo 6-clorobenzotiazol-2-ila, um grupo 6-fluorbenzotiazol-2-ila,
um grupo 6-bromobenzotiazol-2-ila, um grupo 6-etinilben-zotiazol-2-ila, um grupo 5-clorobenzoxazol-2-ila, um 5-fluorbenzoxazol-2-ila grupo, um 5-bromobenzoxazol-2-ila gru-po,
um 5-etinilbenzoxazol-2-ila grupo, um 6-clorobenzoxazol-2- ila, um grupo 6-fluorbenzoxazol-2-ila grupo, um grupo 6-bromobenzoxazol-2-ila,
um grupo 6-etinilbenzoxazol-2-ila, umgrupo 5-clorobenzisotiazol-3-ila, um grupo 5-fluorbenzi-sotiazol-3-ila, um grupo 5-bromobenzisotiazol-3-ila, um gru-po 5-etinilbenzisotiazol-3-ila,
um grupo 6-clorobenzisotiazol-3- ila, um grupo 6-fluorbenzisotiazol-3-ila, um grupo 6-bromobenzisotiazol-3-ila, um grupo 6-etinilbenzisotiazol-3-
ila, um grupo 5-clorobenzisoxazol-3-ila, um grupo 5-fluor-benzisoxazol-3-ila, um grupo 5-bromobenzisoxazol-3-ila, umgrupo 5-etinilbenzisoxazol-3-ila, um grupo 6-clorobenzisoxazol-3-ila, um grupo 6-fluorbenzisoxazol-3-ila, um grupo 6-bromobenzisoxazol-3-ila, ou um grupo 6-etinilbenzisoxazol-3-ila; e particularmente preferido é um grupo 5-clorobenzimidazol-2-ila, um grupo 5-fluorbenzimidazol-2-ila, um grupo 5-bromobenzimidazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzimidazol-2-ila, um grupo 6-clorobenzimidazol-2-ila, um grupo 6-fluor-benzimidazol-2-ila, um grupo 6-bromobenzimidazol-2-ila, umgrupo 6-etinilbenzimidazol-2-ila, um grupo 5-clorobenzotiazol-2-ila, um grupo 5- fluorbenzotiazol -2- ila, um grupo 5-bromobenzotiazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzotiazol-2-ila,um grupo 6-clorobenzotiazol-2-ila, um grupo 6-fluorbenzo-tiazol-2-ila, um grupo 6-bromobenzotiazol-2-ila, um grupo 6-etinilbenzotiazol-2-ila, um grupo 5-clorobenzoxazol-2-ila,um grupo 5-fluorbenzoxazol-2-ila, um grupo 5-bromobenzo-
xazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzoxazol-2-ila, um grupo 6-clorobenzoxazol-2-ila, um grupo 6-fluorbenzoxazol-2-ila, umgrupo 6-bromobenzoxazol-2-ila, ou um grupo 6-etinilbenzoxazol-2-ila, com um grupo 5-clorobenzimidazol-2-ila, um grupo 5-fluorbenzimidazol-2-ila, um grupo 5-bromobenzimidazol-2-ilaou um grupo 5-etinilbenzimidazol-2-ila sendo ainda mais pre-ferido entre si.
No grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que N indica que um ou dois átomos de carbonodo anel substituído com R19 foram substituídos com um átomode nitrogênio; R19, R20 e R21 têm o mesmo significado suprade-finido; e os números 5 a 8 indicam posições,
R19, R20 e R21 são preferivelmente cada qual inde-pendentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, umátomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, umgrupo alquinila ou um grupo halogenoalquila. R19 é de formaparticularmente preferível um átomo de hidrogênio, e R20 eR21 são pref erivelmente de maneira tal que um deles seja umátomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio,um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, umgrupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupo halogenoal-quila, e inter alia é particularmente preferível que o outroseja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupoalquila ou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloroou um átomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmente umgrupo metila, e o grupo alquinila é preferivelmente um grupoetinila. A posição na qual o átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é substituído não é particularmentelimitada, mas a posição 6 ou posição 7 na fórmula anterior épreferida.
Como grupos específicos representados pela fórmulaanterior, um grupo quinolinila é incluído, um grupo isoquinolinila e grupo cinolinila, e preferido é um 6- grupo cloroquinolinila, um grupo 6-fluorquinolinila, um grupo 6-bromoquinolinila, um grupo 6-etinilquinolinila, um grupo 6-cloroisoquinolinila, um grupo 6-fluorisoquinolinila, um gru- po 6-bromoisoquinolinila, um grupo 6-etinilisoquinolinila,um grupo 7-cloroisoquinolinila, um grupo 7-fluorisoquinolinila,um grupo 7-bromoisoquinolinila, um. grupo 7-etinilisoqui-nolinila, um grupo 7-clorocinolinila, um grupo 7-fluorcino-linila, um grupo 7-bromocinolinila, um grupo 7-etinilcinoli-nila e similares. Particularmente preferido é um grupo 6-cloroquinolin-2-ila, um grupo 6-fluorquinolin-2-ila, um gru-po 6-bromoquinolin-2-ila, um grupo 6-etinilquinolin-2-ila,um grupo 6-cloroquinolin-3-ila, um grupo 6-fluorquinolin-3-ila, um grupo 6-bromoquinolin-3-ila, um grupo 6-etinilquinolin-3-ila, um grupo 7-cloroquinolin-2-ila, um grupo 7-fluorquinolin-2-ila, um grupo 7-bromoquinolin-2-ila, um gru-po 7-etinilquinolin-2-ila, um grupo 7-cloroquinolin-3-ila,um grupo 7-fluorquinolin-3-ila, um grupo 7-bromoquinolin-3-ila, um grupo 7-etinilquinolin-3-ila, um grupo 6-cloroiso-quinolin-3-ila, um grupo 6-fluorisoquinolin-3-ila, um grupo6- bromoisoquinolin-3-ila, um grupo 6-etinilisoquinolin-3-ila, um grupo 7-cloroisoquinolin-3-ila, um grupo 7-fluoriso-quinolin-3-ila, um grupo 7-bromoisoquinolin-3-ila, um grupo7- etinilisoquinolin-3-ila, um grupo 7-clorocinolin-3-ila, umgrupo 7-fluorcinolin-3-ila, um grupo 7-bromocinolin-3-ila,um grupo 7-etinilcinolin-3-ila e similares. Entre eles, ain-da mais preferido é um grupo 6-cloroquinolin-2-ila, um grupo6-fluorquinolin-2-ila, um grupo 6-bromoquinolin-2-ila, umgrupo 6-etinilquinolin-2-ila, um grupo 7-cloroquinolin-3-ila, um grupo 7-fluorquinolin-3-ila, um grupo 7-bromoqui-nolin-3-ila, um grupo 7-etinilquinolin-3-ila, um grupo 7-cloroisoquinolin-3-ila, um grupo 7-fluorisoquinolin-3-ila,um grupo 7-bromoisoquinolin-3-ila, um grupo 7-etinilisoqui-nolin-3-ila, um grupo 7-clorocinolin-3-ila, um grupo 7-fluorcinolin-3-ila, um grupo 7-bromocinolin-3-ila,;e um gru-po 7-etinilcinolin-3-ila.No grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que os números 5 a 8 indicam posições; X5 representa CH2, CH, N ou NH; Z1 representa N, NH ou 0; Z2 re-presenta CH2, CH, C ou N; Z3 representa CH2, CH, S, S02 ouC=0; X5-Z2 indica que X5 e Z2 são ligados um ao outro pormeio de uma ligação simples ou uma ligação dupla; e R22, R23e R24 têm o mesmo significado supradefinido,
R22 e R23 são preferivelmente cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila ou um grupo halogenoalquila. R22 e R23 são pref erivelmente de maneira tal que um deles seja um átomo de hidro-gênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquila,- um grupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupo halogenoalquila, e inter alia é particularmente preferível que .o outro seja umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquilaou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogênio é pref erivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou umátomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupometila, e o grupo alquinila é preferivelmente um grupo etinila. A posição na qual o átomo de halogênio, grupo alquilaou grupo alquinila é substituído não é particularmente limitada, mas a posição 6 ou posição 7 na fórmula anterior épreferida. R é preferivelmente um átomo de hidrogênio ougrupo alquila, com o grupo alquila sendo preferivelmente umgrupo metila. R24 é de forma particularmente preferível umátomo de hidrogênio.
Como grupos específicos representados pela fórmulaanterior estão incluídos um grupo 4-oxodiidroquinolinila, umgrupo tetraidroquinolinila, um grupo 4-oxodiidroquinazolin-2-ila, um grupo 4-oxotetraidrocinolinila, um grupo 4-oxobenzopiranila, um grupo 4-oxobenzotiadiazinila, um grupo1, l-dióxi-4-oxobenzotiadiazinila, um grupo benzoxadiazinilae similares. Como grupos mais específicos estão incluídos umgrupo 6-cloro-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 6-flúor-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 6-bromo-4-oxodiidroquinolinila,um grupo 6-etinil-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 7-cloro-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 7-flúor-4-oxodiidroquinolinila,um grupo 7-bromo-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 7-etinil-4-oxodiidroquinolinila, um grupo 6-cloro-4-oxo-l,4-diidro-quinazolinila, um grupo 6-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila,um grupo 6-bromo-4-oxo-l, 4-diidroquin:azolinila, um grupo 6-etinil 4-oxo-l,4-diidroquinazolinila,.um grupo 7-cloro-4-oxo-1,4-diidroquinazolinila, um grupo 7-flúor-4-oxo-l,4-diidro-quinazolinila, um grupo 7-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila,um grupo 7-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila, um grupo 6-cloro -1,2,3,4- tetraidroquinolinila, um grupo 6- flúor-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, um grupo 6- bromo -1,2,3,4-tetraidroquinolinila, um grupo 6-etinil-l,2,3,4-tetraidro-quinolinila, um grupo 7-cloro-l,2,3,4-tetraidroquinolinila,um grupo 7-flúor-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, um grupo 7-bromo -1,2,3,4- tetraidroquinolinila, um grupo 7- etinil-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, um grupo 6- cloro -1,2,3,4-tetraidro -4- oxocinolinila, um grupo 6- flúor -1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, um grupo 6-bromo-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, um grupo 6- etinil -1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolinila, um grupo 7-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocino-linila, um grupo 7-flúor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila,um grupo 7-bromo-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, um grupo7-etinil-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, um grupo 6-cloro
-4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 6-flúor-4H-4-oxobenzopiranila,um grupo 6- bromo-4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 6-etinil-4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 7-cloro-4H-4-oxobenzopiranila,um grupo 7-flúor-4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 7-bromo-4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 7-etinil-4H-4-oxobenzopiranila,
um grupo 6-cloro-l,l-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, umgrupo 6-flúor-1,l-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo6-bromo -1,1- dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 6-etinil -1,1- dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 7-cloro -1,1- dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 7-flúor-1, l-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 7-bromo-1, l-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 7-etinil-l,1-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, um grupo 6-cloro-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, um grupo 6-flúor-2H-l,2,4-benzoxadiazinila,
um grupo 6- bromo -2H-1,2,4-benzoxadiazinila, um grupo 6-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, um grupo 7-cloro-2H-l,2, 4-benzoxadiazinila, um grupo 7-flúor-2H-l,2,4-benzoxadiazinila,um grupo 7-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, um grupo 7-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazinila e similares.Particularmente preferido é um grupo 6-cloro-4-oxo-1, 4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroqui-nolin-2-ila, um grupo 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 7-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, umgrupo 7-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 7-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 7-etinil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila/ um grupo 6-cloro-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 6-flúor-4-oxo-l,4-diidro-quinazolin-2-ila, um grupo 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila,um grupo 7-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo7-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 7-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 7-etinil-4-oxo- 1,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 6-cloro-l,2,3,4-tetraidro-quinolin-2-ila, um grupo 6-flúor-1,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila, um grupo 6-bromo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila, umgrupo 6-etinil-l,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila, um grupo 6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, um grupo 6- flúor-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin -2-ila, um grupo 6- bromo-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin -2-ila, um grupo 6- etinil-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin -2-ila, um grupo 7- cloro-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin -2-ila, um grupo 7- flúor-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin -2-ila, um grupo 7- bromo-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin-2 -ila, um grupo 7- etinil-1,2,3,4- tetraidro-4-oxocinolin-2- ila, um grupo 6-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 6-flúor-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 6-bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo6- etinil -4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 7-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 7-flúor-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 7-bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 7-etinil-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, um grupo 6-cloro-l,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 6-flúor-1,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 6-bromo-l,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 6-etinil-l,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 7-cloro-l,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 7-flúor-1,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 7-bromo-l,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, um grupo 7-etinil-l,1-dióxi-2H-1,2,4- benzotiadiazin-3-ila, um grupo 6-cloro-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo 6-flúor-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo 6-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo6-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo 7-cloro-2H-1, 2, 4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo 7-flúor-2H-l,2,4-benzo-xadiazin-3-ila, um grupo 7-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, um grupo 7-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila e simi-lares. ;
Entre eles, ainda mais preferido é um grupo 6-cloro -4-oxo -1,4-diidroquinolin -2-ila, um grupo 6-flúor-4-oxo -1,4- diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, umgrupo 6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, e um grupo 6-etinil-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila.
No grupo seguinte:<formula>formula see original document page 52</formula>
em que X6 representa O ou S; R25 e R26 têm o mesmosignificado supradefinido; e os números 5 a 8 indicam posições,
X6 é preferivelmente 0, e R25 e R26 são preferivelmente cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, umgrupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, umgrupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupo halogenoalquila. R25 e R26 são pref erivelmente de maneira tal que umdeles seja um átomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila ou umgrupo halogenoalquila, e inter alia é particularmente preferível que o . outro seja um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Nestecaso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo deflúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila, e o grupo alquinilaé preferivelmente um grupo etinila. A posição na qual o átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é substituido não é particularmente limitada, mas a posição 6 ou posição 7 na fórmula anterior é preferida.
Como grupos específicos, um grupo 6-cloro-2H-cromen-3-ila, um grupo 6-flúor-2H-cromen-3-ila, um grupo 6-bromo-2H-cromen-3-ila, um grupo 6-etinil-2H-cromen-3-ila, umgrupo 7-cloro-2H-cromen-3-ila, um grupo 7-flúor-2H-cromen-3-ila, um grupo 7-bromo-2H-cromen-3-ila, e um grupo 7-etinil-2H-cromen-3-ila pode ser incluído. Um grupo 7-cloro-2H-cromen-3-ila, um grupo 7-flúor-2H-cromen-3-ila, um grupo 7-bromo-2H-cromen-3-ila, e um grupo 7-etinil-2H-cromen-3-ilasão particularmente preferidos.
No grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R e R têm o mesmo significado supradefinido; e os números 1 a 6 indicam posições,
R27 e R28 são pref erivelmente de maneira tal que umdeles .seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, gruponitro, grupo amino, um átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila ouum N, N-dialquilcarbamoila grupo, e inter alia é particularmente preferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila.
Neste caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo, o grupoalquila é preferivelmente um grupo metila, e o grupo alquinila é de forma particularmente preferível um grupo etinila.Como grupos específicos representados pela fórmula anterior,grupo fenila, um grupo clorofenila, um grupo fluorfenila, umgrupo bromofenila, um grupo metilfenila, um grupo etinilfe-nila, um grupo clorofluorfenila, e similares podem ser men-cionados como exemplos preferidos. A posição nesses gruposna qual o átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alqui-nila é substituído não é particularmente limitada, mas nocaso de substituir com um substituinte, a posição 3 e posi-ção 4 na fórmula anterior são particularmente preferidas, eno caso de substituir com dois substituintes, uma combinaçãoda posição 4 e a posição 2 ou posição 3 é particularmentepreferida.
Especificamente, exemplos preferidos podem incluirgrupo fenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluorfenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 4-metilfenila,um grupo 4-etinilfenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 3-fluorfenila, um grupo 3-bromofenila, um grupo 3-etinil-•fenila, um grupo 3-cloro-4-fluorfenila, um grupo 4-cloro-3-.fluorfenila, um grupo 4-cloro-2-fluorfenila, um grupo 2-.cloro-4-fluorfenila, um grupo 4-bromo-2-fluorfenila, um gru-po 2-bromo-4-fluorfenila, um grupo 2, 4-diclorofenila, umgrupo 2, 4-difluorfenila, um grupo 2, 4-dibromofenila, umgrupo 4-cloro-3-metilfenila, um grupo 4-flúor-3-metilfenila,um grupo 4-bromo-3-metilfenila, um grupo 4-cloro-2-metil-fenila, um grupo 4-flúor-2-metilfenila, um grupo 4-bromo-2-metilfenila, um 3,4-diclorofenila grupo, um grupo 3,4-difluorfenila, e um grupo 3,4-dibromofenila.No grupo seguinte:em que E1, E2, R29 e R30 têm o mesmo significado supradefinido; e os números 1 a 6 indicam posições,
R29 e R30 são pref erivelmente de maneira tal que umdeles seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogenio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, umátomo de halogenio, um grupo alquila, um grupo alquenila, umgrupo alquinila ou um grupo halogenoalquila, e inter alia éparticularmente preferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogenio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogenio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo debromo, o grupo alquila é um grupo metila, e o grupo alquinila é de forma particularmente preferível um grupo etinila.
Como grupos específicos representados pela fórmula anterior,grupo piridila, um grupo pirimidila, grupo piridazinila esimilares podem ser incluídos. A posição na qual o átomo dehalogenio, grupo alquila ou grupo alquinila é substituído nafórmula não é particularmente limitada, mas se a anexação aogrupo T1 for na posição 2 da fórmula anterior, a posição 4 e posição 5 na fórmula anterior são particularmente preferidas .
Especificamente, exemplos preferidos podem incluirum grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, ura grupo 4-cloro-2-piridila, um grupo 4-flúor-2-piridila, um grupo 4-bromo-2-piridila, um grupo 4-metil-2-piridila, um grupo 4-etinil-2-piridila, um grupo 4-cloro-3-piridila, um grupo 4-flúor-3-piridila, um grupo 4-bromo-3-piridila, um grupo 4-metil-3-piridila, um grupo 4-etinil-3-piridila, um grupo 5-cloro-2-piridila, um grupo 5-flúor-2-piridila, um grupo 5-bromo-2-piridila, um 5-metil-grupo 2-piridila, um 5-etinil-grupo 2-piridila, um grupo 4-cloro-5-flúor-2-piridila, um grupo 5-cloro-4-flúor-2-piridila, umgrupo 5-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-piridila, umgrupo 5-bromo-3-piridila, um grupo 5-metil-3-piridila, umgrupo 5-etinil-3-piridila, um grupo 5-cloro-2-pirimidila, umgrupo 5-flúor-2-pirimidila, um grupo 5-bromo-2-pirimidila,
um grupo 5-etinil-2-pirimidila, um grupo 4-cloro-3-piridazinila, um grupo 4-flúor-3-piridazinila, um grupo 4-bromo-3-piridazinila, um grupo 4-etinil-3-piridazinila, umgrupo 6-cloro-3-piridazinila, um grupo 6-flúor-3-piridazinila,um grupo 6-bromo-3-piridazinila, um grupo 6-etinil-3-piridazinila e similares. Em particular, exemplos preferidoé um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, um grupo 4-cloro-2-piridila, um grupo 4-flúor-2-piridila, um grupo 4-bromo-2-piridila, um grupo 4-metil-2-piridila, um grupo 4-etinil-2-piridila, um grupo 4-cloro-3-piridila, um grupo 4-flúor-3-piridila, um grupo 4-bromo-3-piridila, um grupo 4-metil-3-piridila, um grupo 4-etinil-3-piridila, um grupo 5-cloro-2-piridila, um grupo 5-flúor-2-piridila, um grupo 5-bromo-2-piridila, um grupo 5-metil-2-piridila, um grupo 5-etinil-2-piridila, um grupo 4-cloro-5-flúor-2-piridila, um grupo 5-cloro-4-flúor-2-piridila, umgrupo 5-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-piridila, umgrupo 5-bromo-3-piridila, um grupo 5-metil-3-piridila, umgrupo 5-etinil-3-piridila, um grupo 6-cloro-3-piridazinila,um grupo 6-flúor-3-piridazinila, um grupo 6-bromo-3-pirida-zinila, um grupo 6-etinil-3-piridazinila, um grupo 4-cloro-3-piridazinila, um grupo 4-flúor-3-piridazinila, um grupo 4-bromo-3-piridazinila, e um grupo 4-etinil-3-piridazinila.Entre eles, mais preferido é um grupo 2-piridila, um grupo3-piridila, um grupo 4-piridila, um grupo 5-cloro-2-piridila,um grupo 5-flúor-2-piridila, um grupo 5-bromo-2-piridila, umgrupo 5-metil-2-piridila, um grupo 5-etinil-2-piridila, umgrupo 5-cloro-4-flúor-2-piridila, um grupo 4-cloro-5-flúor-2-piridila, um grupo 4-cloro-3-piridazinila, um grupo 4-flúor-3-piridazinila, um grupo 4-bromo-3-piridazinila, e umgrupo 4-etinil-3-piridazinila.
Além do mais, no grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que Y1, Y2, R31 e R32 têm o mesmo significado su-pradefinido; e os números 1 a 5 indicam posições,
R31 e R32 são preferivelmente de maneira tal que umdeles seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, umátomo de halogenio, um grupo alquila, um grupo alquenila, umgrupo alquinila ou um grupo halogenoalquila, e inter alia éparticularmente preferível que o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogenio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogenio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo debromo, o grupo alquila é preferivelmente um grupo metila, eo grupo alquinila é de forma particularmente preferível umgrupo etinila. Como grupos específicos representados pelafórmula anterior, grupo tienila, grupo pirrolila, grupo furila, grupo oxazolila, grupo tiazolila e similares podem serincluído, e a posição na qual o átomo de halogenio, grupoalquila ou grupo alquinila é substituído na fórmula não éparticularmente limitada, mas a posição 4 e posição 5 nafórmula anterior são particularmente preferidos. Especificamente estão incluídos um grupo 4-cloro-2-tienila, um grupo4-flúor-2-tienila, um grupo 4-bromo-2-tienila, um grupo 4-metil-2-tienila, um grupo 4-etinil-2-tienila, um grupo 4-cloro-2-pirrolila, um grupo 4-flúor-2-pirrolila, um grupo 4-bromo-2-pirrolila, um grupo 4-metil-2-pirrolila, um grupo 4-etinil-2-pirrolila, um grupo 4-cloro-2-furila, um grupo 4-flúor-2-furila, um grupo 4-bromo-2-furila, um grupo 4-metil-2-furila, um grupo 4-etinil-2-furila, um grupo 5-cloro-2-tienila, um grupo 5-flúor-2-tienila, um grupo 5-bromo-2-tienila, um grupo 5-metil-2-tienila, grupo 5-etinil-2-tienila, um grupo 5-cloro-2-tiazolila, um grupo 5-flúor-2-tiazolila, um grupo 5-bromo-2-tiazolila, um grupo 5-metil-2-tiazolila, um grupo 5-etinil-2-tiazolila, um grupo 5-cloro-2-oxazolila, um grupo 5-flúor-2-oxazolila, um grupo 5-bromo-2-oxazolila, um grupo 5-metil-2-oxazolila, um grupo 5-etinil-2-oxazolila, e similares. Em particular, um grupo 5-cloro-2-tienila, um grupo 5-flúor-2-tienila, um grupo 5-bromo-2-tienila, um grupo 5-metil-2-tienila, um grupo 5-etinil-2-tienila, um grupo 5-cloro-2-tiazolila um, um grupo5-flúor-2-tiazolila, um grupo 5-bromo-2-tiazolila, um grupo5-metil-2-tiazolila, e um grupo 5-etinil-2-tiazolila sãopreferidos.
Além do mais, no grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que os números 1 a 8 indicam posições; cada Nindica que qualquer um do átomos de carbono de 1 a 4 e qualquer um do átomos de carbono 5 a 8 foram respectivamentesubstituídos com um átomo de nitrogênio; e R34 a R36 têm omesmo significado supradefinido,
A posição de cada um dos átomos de nitrogênio podeser qualquer posição. R34 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogenio, R35 e R36 são preferivelmente de maneira tal que um deles seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogenio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogenio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila ou um grupohalogenoalquila, e inter alia é particularmente preferívelque o outro seja um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê-nio, um grupo alquila ou um grupo alquinila. 0 átomo de ha-logênio é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo decloro ou um átomo de bromo, o grupo alquila é preferivelmen-te um grupo metila, e o grupo alquinila é de forma particu-larmente preferível um grupo etinila.
A posição na qual o átomo de halogênio, grupo al-quila ou grupo alquinila é substituído não deve ser particu-larmente limitada, mas como grupos específicos representadospela fórmula anterior estão incluídos um grupo 6-cloro-l,5-naftiridin-2-ila, um grupo 6-flúor-1,5-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-bromo-l,5-naftiridin-2-ila, um grupo 6-etinil-l,5-naftiridin-2-ila, um grupo 7-cloro-l,5-naftiridin-2-ila, umgrupo 7-flúor-1,5-naftiridin-2-ila, um grupo 7-bromo-l,5-naftiridin-2-ila, um grupo 7-etinil-l,5-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-cloro-l,5-naftiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-1,5-naftiridin-3-ila, um grupo 6-bromo-l,5-naftiridin-3-ila, umgrupo 6-etinil-l,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-cloro-l,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-1,5-naftiridin-3-ila, umgrupo 7-bromo-l,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-etinil-l,5-naftiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-l,7-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-flúor-1,7-naftiridin-2-ila, um grupo 6-bromo-l,7-naftiridin-2-ila, um grupo 6-etinil-l,7-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-cloro-l,7-naftiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-1,7-naftiridin-3-ila, um grupo 6-bromo-l,7-naftiridin-3-ila, umgrupo 6-etinil-l,7-naftiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-l, 8-naftiridin-2-ila, um grupo 6-flúor-1,8-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-bromo-l,8-naftiridin-2-ila, um grupo 6-etinil-l,8-naftiridin-2-ila, um grupo 7-cloro-l,8-naftiridin-2-ila, umgrupo 7-flúor-l,8-naftiridin-2-ila, um grupo 7-bromo-l,8-naftiridin-2-ila, um grupo 7-etinil-l,8-naftiridin-2-ila, umgrupo 6-cloro-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-bromo-l,8-naftiridin-3-ila, umgrupo 6-etinil-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-cloro-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-l,8-naftiridin-3-ila, umgrupo 7-bromo-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-etinil-l,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, umgrupo grupo 6-flúor-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 6-bromo-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 6-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-cloro-2,6-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-2,6-naftiridin-3-ila, um grupo 7-bromo-2,6-naftiridin-3-ila, um grupo 7-etinil-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6f-bromo-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 6-etinil-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-cloro-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-bromo-2,8-naftiridin-3-ila, um grupo 7-etinil-2,8-naftiridin-3-ila.
Particularmente exemplos preferidos destes incluemum grupo 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-flúor-2,5-naftiridin-3-ila, um grupo 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ila, umgrupo 7-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, e similares.
Além dos 12 grupos (a) a (1) descritos anterior-mente, um grupo tienopirrolila que pode ser substituído étambém preferido. 0 grupo tienopirrolila pode ser substituí-do com 1 a 3 substituintes, e exemplos preferidos dos subs-tituintes incluem um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupoamino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo al-quila, um grupo alquenila,um grupo alquinila, um grupo halo-genoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcóxi, umgrupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupo carboxial-quila, um grupo acila, um grupo carbamoíla, um grupo N-alquilcarbamoíla, um grupo N,N-dialquilcarbamoíla, um grupoalcoxicarbonila, um grupo amidino e um grupo alcoxicarboni-lalquila. Entre eles, exemplos preferidos podem incluir gru-po ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila e um grupo halogenoalquila sãopreferidos. Especificamente, um grupo 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, um grupo 2-fluorotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, umgrupo 2-bromotieno [2,3-b] pirrol-5-ila e um grupo 2-etiniltieno[2,3-b]pirrol-5-ila.
[Grupo Q1] :
De acordo com a presente invenção, Q1 significa umgrupo de hidrocarboneto cíclico de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado, que pode ser substituído, um grupo heterocíclicode 5 a 7 membros saturado ou insaturado, que pode ser subs-tituído, um grupo de hidrocarboneto fundido bicíclico outricíclico saturado ou insaturado que pode ser substituído,ou grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico, sa-turado ou insaturado que pode ser substituído.
0 grupo de hidrocarboneto cíclico de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado, pode incluir um grupo ciclopentila,um grupo ciclopentenila, um grupo cicloexila, um grupo ci-cloexenila, grupo fenila, e similares, e um grupo ciclopen-tila, um grupo cicloexila e grupo fenila são preferidos, comum grupo fenila sendo mais preferido.
0 grupo heterociclico de 5 a 7 membros saturado ouinsaturado, representa o grupo monovalente derivado de umanel heterociclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomode nitrogênio, e seus exemplos podem incluir um grupo furila, um grupo pirrolila, um grupo tienila, um pirazolila grupo, um grupo imidazolila, um grupo pirazolinila, oxazolilagrupo, um grupo oxazolinila, um grupo tiazolila, um grupotiazolinila, um grupo tiadiazolila, um grupo furazanila, umgrupo piranila, grupo piridila, um grupo pirimidila, grupopiridazinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperazinila,um grupo piperidinila, um grupo oxazinila, um grupo oxadiazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiazinila, um grupotiadiazinila, um grupo tiomorfolinila, grupo tetrazolila, um grupo triazolila, um grupo triazinila, um grupo azepinila,um grupo diazepinila e um grupo triazepinila. Entre estes,preferido é um grupo tienila, um grupo pirazolila, um grupoimidazolila, grupo oxazolila, grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo furazanila, grupo piridila, um grupo pirimidila, grupo piridazinila, um grupo pirrolidinila, umgrupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo morfolinila, um grupo tiadiazinila e um grupo triazolila. Um grupotienila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupoimidazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um gru-po piridazinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperazi-nila, um grupo piperidinila e um grupo morfolinila são maispreferidos. Entre estes grupos heterociclicos, um grupo he-terociclico contendo nitrogênio também pode ser convertidoem um N-óxido.
0 grupo de hidrocarboneto fundido biciclico outriciclico saturado ou insaturado, o mesmo grupo do grupo dehidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico saturado ouinsaturado descrito na definição de Q4 na fórmula geral (1).Seus exemplos específicos incluem um grupo indenila, um gru-po indanila, um grupo naftila, um grupo tetraidronaftila, umgrupo antrila, um grupo fenantrila e similares, e um grupoindenila, um grupo indanila, um grupo naftila e um grupo te-traidronaf tila são preferidos.
0 grupo heterociclico fundido biciclico ou trici-clico saturado ou insaturado, o mesmo grupo do grupo hetero-ciclico fundido biciclico ou triciclico- saturado ou insatu-rado descrito na definição de Q4 na fórmula geral (1) . Seusexemplos específicos incluem um grupo benzofurila, um grupoisobenzofurila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, umgrupo indolinila, um grupo isoindolila, um grupo isoindoli-nila, um grupo indazolila, um grupo quinolila, um grupo dii-droquinolila, um grupo 4-oxo-diidroquinolila (diidroquino-lin-4-ona), um grupo tetraidroquinolila, um grupo isoquino-lila, um grupo tetraidroisoquinolila, um grupo cromenila, umgrupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo 4H-4-oxobenzopiranila, um grupo 3,4-diidro-4H-4-oxobenzo pirani-la, um grupo 4H-quinolidinila, um grupo quinazolinila, umgrupo diidroquinazolinila, um grupo tetraidroquinazolinila,um grupo quinoxalinila, um grupo tetraidroquinoxalinila, umgrupo cinolinila, um grupo tetraidrocinolinila, um grupo in-dolidinila, um grupo tetraidroindolidinila, um grupo benzo-tiazolila, um grupo tetraidrobenzotiazolila, um grupo benzo-xazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo benzisooxazo-lila, um grupo benzimidazolila, um grupo naftilidinila, umgrupo tetraidronaftilidinila, um grupo tienopiridila, umgrupo tetraidrotienopiridila, um grupo tiazolpiridila, umgrupo tetraidrotiazolpiridila, um grupo tiazolpiridazinila,um grupo tetraidrotiazolpiridazinila, um grupo pirrolpiridi-la, um grupo diidropirrolpiridila, um grupo tetraidropirrol-piridila, um grupo pirrolpirimidinila, um grupo diidropir-rolpirimidinila, um grupo piridoquinazolinila, um grupo dii-dropiridoquinazolinila, um grupo piridopirimidinila, um gru-po tetraidropiridopirimidinila, um grupo piranotiazolila, umgrupo diidropiranotiazolila, um furopiridila grupo, um grupotetraidrofuropiridila, um grupo oxazolpiridila, um grupo te-traidrooxazolpiridila, um grupo oxazolpiridazinila, um grupotetraidrooxazolpiridazinila, um grupo pirroltiazolila, umgrupo diidropirroltiazolila, um grupo pirroloxazolila, umgrupo diidropirroloxazolila, um grupo tienopirrolila, umgrupo tiazolpirimidinila, um grupo diidrotiazolpirimidinila,um grupo 4-oxotetraidrocinolinila, um grupo 1,2,4-benzotia-diazinila, um grupo 1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, umgrupo 1, 2 , 4-benzoxadiazinila, um ;grupo ciclopentapiranila,um grupo tienofuranila, um grupo furanopiranila, um grupopiridoxazinila, um grupo pirazoloxazolila, um grupo imidazotiazolila, um grupo imidazopiridila, um grupo tetraidroimi-dazopiridila, um grupo pirazinopiridazinila, um grupo benzisoquinolila, um grupo furocinolila, um grupo pirazoltiazol-piridazinila, um grupo tetraidropirazoltiazolpiridazinila,um grupo hexaidrotiazolpiridazinopiridazinila, um grupo imidazoriazinila, um grupo oxazolpiridila, um grupo benzoxepi-nila, um grupo benzazepinila, um grupo etraidrobenzazepinila, um grupo benzodiazepinila, um grupo benzotriazepinila,
um grupo tienoazepinila, um grupo tetraidrotienoazepinila,um grupo tienodiazepinila, um grupo tienotriazepinila, umgrupo tiazolazepinila, um grupo tetraidrotiazolazepinila, umgrupo 4,5, 6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolpiridazinila,um grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolpiridazinila,
e similares. Entre estes, preferido é um grupo benzotiazolila, um grupo tetraidrobenzotiazolila, um grupo tienopiridila, um grupo naftilidinila, um grupo tetraidronaftilidinila,um grupo tetraidrotienopiridila, um grupo tienopirrolila, umgrupo tiazolpiridila, um grupo tetraidrotiazolpiridila, um
grupo tiazolpiridazinila, um grupo tetraidrotiazolpiridazinila, um grupo pirrolpirimidinila, um grupo diidropirrolpi-rimidinila, um grupo piranotiazolila, um grupo diidropiranotiazolila, um furopiridila grupo, um grupo tetraidrofuropi-ridila, um grupo oxazolpiridila, um grupo tetraidrooxazolpiridila, um grupo pirrolpiridila, um grupo diidropirrolpiri-dila, um grupo tetraidropirrolpiridila, um grupo oxazolpiridazinila, um grupo tetraidrooxazolpiridazinila, um grupopirroltiazolila, um grupo diidropirroltiazolila, um grupopirroloxazolila, um grupo diidropirroloxazolila, um grupotiazolpirimidinila, um diidrotiazolpirimidinila grupo, umgrupo benzazepinila, um grupo etraidrobenzazepinila, um grupo tiazolazepinila, um grupo tetraidrotiazolazepinila, umgrupo tienoazepinila, um grupo tetraidrotienoazepinila, umgrupo 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolpiridazinilae um grupo 5,6-trimetileno 4,5,6,7-tetraidrotiazolpiridazinila.Particularmente preferido é um grupo tetraidrobenzotiazoli-la, um grupo tetraidronaftilidinila, um grupo tetraidrotie-nopiridila, um grupo tetraidrotiazolpiridila, um grupo te-traidrotiazolpiridazinila, um grupo diidropirrolpirimidini-la, um grupo diidropiranotiazolila, um grupo tetraidrooxa-zolpiridila, um grupo pirrolpiridila, um grupo diidropirrol-tiazolila, um grupo 4,5,6,7- tetraidro -5,6- tetrametileno-tiazolpiridazinila e um grupo 5,6- trimetileno -4,5,6,7-tetraidrotiazolpiridazinila.
Não há limitação particular no tipo de condensaçãodo grupo heterociclico fundido. Por exemplo, tienopiridinapode ser qualquer de ;tieno [ 2 , 3-b] piridina, tieno[2,3-c] pi-ridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b]piridina e tieno[3,4-c]piridina, e tieno[2,3-c] piri-dina e tieno[3,2-c]piridina são preferidos. 0 grupo tieno-pirrolila pode ser qualquer dos grupos tieno[2,3-b]pirrolilae tieno[3,2-b]pirrolila. Tiazolpiridina pode ser qualquer detiazol[4,5-b]piridina, tiazol[4,5-c]piridina, tiazol[5,4-
b] piridina, tiazol[5>4-c]piridina, tiazol[3,4-a]piridina etiazol [3, 2-a] piridina-, e tiazol [ 4 , 5-c] piridina e tiazol[5,4-
c] piridina são preferidos. Tiazolpiridazina pode ser qual-quer de tiazol[4, 5-c]piridazina, tiazol [4,5-d]piridazina,tiazol[5,4-c]piridazina, tiazol[3,2-b]piridazina, e tiazol[4,5-d]piridazina é preferido. Pirrolopiridina pode serqualquer de pirrol [2,3-b]piridina, pirrol [2,3-c]piridina,pirrol[3,2-b]piridina, pirrol[3,2-c]piridina, pirrol[3,4-b] piridina e pirrol[3,4-c]piridina, e pirrol[2,3-c]piridinae pirrol[3,2-c]piridina são preferidos. Pirrolopirimidinapode ser qualquer de pirrol[3,4-d]pirimidina, pirrol[3,2-d]pirimidina e pirrol[2,3-d]pirimidina, e pirrol[3,4-d] piri-midina são preferidos. Piridopirimidina pode ser qualquer depirido[2,3-d]pirimidina, pirido [3,2-d] pirimidina, pirido[3,4-d] pirimidina, pirido [4,3-d]pirimidina, pirido[1,2-c]pirimidina e pirido[1,2-um]pirimidina, e pirido[3,4-d] piri-midina e pirido[4,3-d]pirimidina são preferidos. Piranotia-zol pode ser qualquer de pirano[2,3-d]tiazol, pirano[4,3-d]tiazol, pirano[3,4-d]tiazol e pirano[3,2-d]tiazol, e pira-no [ 4 , 3-d] tiazol e pirano[3,4-d]tiazol são preferidos. Furo-piridina pode ser qualquer de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c] piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b] piridina e furo[3,4-c]piridina, e furo[2,3-c] piri-dina e furo[3,2-c]piridina são preferidos. Oxazolpiridinapode ser qualquer de oxazol[4,5-b]piridina, oxazol[4,5-c]piridina, oxazol[5,4-b]piridina, oxazol[5,4-c]piridina, oxa-zol [3, 4-a] piridina e oxazol[3,2-a]piridina, e oxazol[4,5-c]piridina e oxazol[5,4-c]piridina são preferidos. Oxazolpiri-dazina pode ser qualquer de oxazol[4,5-c]piridazina, oxa-zol [ 4 , 5-d] piridazina , oxazol[5,4-c]piridazina e oxazol[3,4-b]piridazina, e oxazol[4,5-d]piridazina são preferidos. Pir-rolotiazol pode ser qualquer de pirrol[2,1-b]tiazol, pirrol [1,2-c]tiazol, pirrol[2,3-d]tiazol, pirrol[3,2-d]tiazol epirrol[3,4-d]tiazol, e pirrol[3,4-d]tiazol são preferidos.Pirrolooxazol pode ser qualquer de pirrol[2,1-b]oxazol, pirrol[1,2-c]oxazol, pirrol[2,3-d]oxazol, pirrol[3,2-d] oxazole pirrol[3,4-d]oxazol, e pirrol[3,4-d]oxazol são preferidos.Benzazepina pode ser qualquer de lH-l-benzazepina, 1H-2-benzazepina e lH-3-benzazepina, e lH-3-benzazepina são preferidos. Tiazol[4,5-c]azepina pode ser qualquer de 4H-tiazol[4,5-c]azepina, 4H-tiazol[4,5-d]azepina e 4H-tiazol[5,4-c]azepina, e 4H-tiazol[4,5-d]azepina são preferidos.
Tieno[2,3-c]azepina pode ser qualquer de 4H-tieno[2,3-d]azepina e 4H-tieno[3,2-c]azepina, e 4H-tieno[2,3-d]azepinasão preferidos.
Além do mais, entre estes grupos heterociclicos,um grupo heterociclico contendo nitrogênio pode ser convertido em um N-óxido. Além disso, a posição na qual os substituintes supradescritos são anexados ao Q2 não é particularmente limitada.
O grupo hidrocarboneto ciclico de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado, o grupo heterociclico de 5 a 7 membros saturado ou insaturado, o grupo hidrocarboneto fundidobiciclico ou triciclico saturado ou insaturado, ou o grupoheterociclico fundido biciclico ou triciclico saturado ouinsaturado, pode ser substituído com 1 a 3 substituintes.
Exemplos dos substituintes incluem um grupo hidróxi, um,átomo de halogênio, tais como um átomo de flúor, um átomo decloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, um grupo halo-genoalquila substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, umgrupo amino, um grupo ciano, um grupo amidino, um grupo hi-droxiamidino, um grupo alquila de cadeia reta, ramificada oucíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono (daqui em diante refe-rido como grupo alquila Ci-C6, que significa a forma de ca-deia reta ramificada ou cíclica; por exemplo, um grupo al-quila Ci-Cô de cadeia reta ou ramificada, tal como um grupometila, um grupo etila, um grupo isopropila ou um grupoterc-butila, e um grupo cicloalquila C3-C6, tal como um gru-po ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentilaou um grupo 1-metilciclopropila), um grupo cicloalquil C3-C6alquila Ci~Cç (por exemplo, um grupo ciclopropilmetila,etc), um grupo hidróxi - alquila Ci-Ce (por exemplo, umgrupo hidroxietila, um grupo 1,l-dimetil-2-hidroxietila,etc.), um grupo alcóxi Ci-Ce (por exemplo, um grupo metóxi,um grupo etóxi, etc), um grupo alcóxi Ci-C6 alquila -C1-C6,um grupo carbóxi, um grupo carboxialquila C2-C6 (por exem-plo, um grupo carboximetila, etc), um grupo alcoxicarbonilC2-C6 alquila Ci-Cõ (por exemplo, um grupo metoxicarbonilme-tila, um grupo terc-butoxicarbonilmetila, etc), um grupoamidino substituído com um grupo alcoxicarbonila C2-Ce, umgrupo alquenila C2-C6 (por exemplo, um grupo vinila, um gru-po alila, etc), um grupo alquinila C2-C6 (por exemplo, umgrupo etinila, um grupo propinila, etc), um grupo alcoxi-carbonila C2-C6 (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, umgrupo etoxicarbonila, um grupo, terc-butoxicarbonila etc),um grupo amino alquila C1-C6 (por exemplo, um grupo aminome-tila, um grupo aminoetila, etc), um grupo alquilamino Ci~Cealquila Ci-Cô (por exemplo, um grupo N-metilaminometila, umgrupo N-etilaminometila, etc), um grupo di (alquil Ci-Cô)amino- alquila Ci-C6 (por exemplo, um grupo N,N-dimetilaminometila, um grupo N,N-dietilaminometila, um grupo N-etil-N-metilaminoetila, etc), um grupo alcoxicarbonilamino C2~C6alquila Ci-Cô (por exemplo, um grupo metoxicarbonila aminoe-tila, um grupo terc-butoxicarbonilaminoetila, etc.), um gru-po alcanoila Ci-Ce (por exemplo, um grupo formila, um grupoetila, um grupo metilpropionila, um grupo ciclopentanocarbo-nila, etc), um grupo alcanoilamino Ci-C6 - alquila Ci-Cô(por exemplo, um grupo acetilaminometila, etc.), um grupoalquilsulfonila Ci-C6 (por exemplo, um grupo metanossulfoni-la, etc.) , um grupo alquilsulfonilaminoCi-C6-alquila Ci-C6(por exemplo, um grupo metanossulfonilaminometila, etc), umgrupo carbamoila, um grupo alquilcarbamoila Ci-C6 (por exem-plo, um grupo metilcarbamoila, um grupo etilcarbamoila, umgrupo isopropilcarbamoila, um grupo terc-butilcarbamoila,etc), um grupo N, N-di (alquil Ci-Cô) carbamoila (por exemplo,um grupo dimetilcarbamoila, um grupo dietilcarbamoila, umgrupo metiletilcarbamoila, etc), um grupo alquilamino Ci-C6(por exemplo, um grupo N-metilamino, um grupo N- etilamino,etc), um grupo di (alquil Ci-C6) amino (por exemplo, um grupoN,N- dimetilamino, um grupo N,N-di etilamino, um grupo N-etil-N-metilamino, etc), um grupo aminossulfonila, um grupoarilsulfonila (por exemplo, um grupo fenilsulfonila, etc),um grupo arilcarbonila que pode ser substituído com um átomode halogênio ou similares (um grupo benzoila, um grupo 4-flúor-benzoila, etc), um grupo alcoxicarbonil C2-C6 (alquilCi-C6)amino- alquila Ci-C6 (por exemplo, um grupo metoxicar-bonil(metil)aminometila, um grupo terc-butoxicarbonil (me-ti l)amino metila, etc.), um grupo alquilsulfonil Ci-Cç - al-quila C1-C6 (por exemplo, um grupo metilsulfonilmetila,etc), um grupo heterociclico de 5 a 6 membros contendo umou dois dos mesmos ou de diferentes átomos de nitrogênio,oxigênio ou de enxofre (por exemplo, um grupo pirrolidinila,um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo mor-folinila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupotetraidropiranila, etc), o grupo heterociclico de 5 a 6membros supramencionado - grupo alquila C1-C4 (por exemplo,um grupo morfolinilmetila, etc), o grupo heterociclico de 5a 6 membros supramencionado - grupo carbonila (por exemplo,um grupo pirrolidinilcarbonila, etc.), o grupo heterociclicode 5 a 6 membros supramencionado - grupo amino- alquila Ci-C4 (por exemplo, um grupo N- (oxazol-2-il)amino metila,etc), o grupo heterociclico de 5 a 6 membros supramenciona-do - grupo amino (por exemplo, um grupo piridilamino, etc),o grupo heterociclico de 5 a 6 membros supramencionado -grupo óxi (por exemplo, um 4-grupo piridinilóxi, um grupo(l-metiliminopiperidin-4-il)óxi, etc), um grupo heteroci-clico de 3 a 6 membros - grupo carbonil-alquila C1-C4 (porexemplo, um grupo 4 , 4-dioxotiomorfolin-l-il)carbonil metila,etc), o grupo heterociclico de 5 a 6 membros supraraenciona-do - grupo (alquil Ci-C6)amino-alquila C1-C4 (por exemplo, umgrupo N-(4,5-diidro-l,3-oxazol-2-il)- N-metilaminometila,etc.) e grupo oxo.
Exemplos específicos de Q1 incluem um grupo de hi-drocarboneto ciclico de 5 a 6 membros, tal como um grupo 2-aminossulfonilfenila; um grupo heterociclico bicíclico, talcomo um grupo 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-ila, um grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-ila,um grupo 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piri-din-2-ila, um grupo 5-carboximetil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-ila, um grupo 5-butil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-ila, um grupo 5- ( 4-piridil)-4, 5, 6, 7-tetra-idrotiazol [5,4-c] piridin-2-ila, um grupo 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [4,5-c]piridin-2-ila, um grupo 6-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotieno[2,3-c]piridin-2-ila, um grupo 5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrooxazol [5,4-c] piridin-2-ila, um grupo 5-metil-4,6-diidro-5H-pirrol [3,4-d] tiazol-2-ila, um grupo 5,7-diidro-6-metilpirrol [3,4-d] pirimidin-2-ila, um grupo 5,6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazol[4,5-d]piridazin-2-ila, um grupo 5,6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetraidrooxazol [4, 5-d]piridazin-2-ila, um grupo5-dimetilamino-4 , 5, 6, 7-tetraidrobenzo [d] tiazol-2-ila, um grupo5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-ila,ou um grupo 6, 7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ila; umgrupo piridila, tal como um grupo 4-piridila ou um grupo 2-piridila; um grupo diidroxazolila, tal como um grupo 4,5-diidroxazol-2-ila; ou um grupo tipo heterociclico de 5 a 6membros, tal como um grupo 4-[N-( 4,5-diidroxazol-2-il)-N-metilaminometil] tiofen-2-ila, um grupo 4-[N-(4, 5-diidroxazol-2-il)-N-metilaminometil]-3-clorotiofen-2-ila, um grupo 5-(N-metilaminometil)tiazol-2-ila, um grupo 5-(N-metilaminometil)tiofen-2-ila, um grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ila, um grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiofen-2-ila ou umgrupo 5-(N,N-dimetilaminometil)piridin-2-ila. Entretanto,esses exemplos não são de qualquer maneira para limitar Q1.[Grupo Q2]
0 grupo Q2 significa uma ligação simples, um grupoalquileno de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono, um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinileno de ca-deia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, umgrupo de hidrocarboneto de 5 a 6 membros cíclico, divalentesaturado ou insaturado que pode ser substituído, um grupoheterociclico de 5 a 7 membros, divalente saturado ou insa-turado que pode ser substituído, um grupo de hidrocarbonetofundido biciclico ou triciclico, divalente saturado ou insa-turado que pode ser substituído, ou grupo heterociclico fun-dido biciclico ou triciclico, divalente saturado ou insatu-rado que pode ser substituído.
Com relação ao grupo Q2, o grupo alquileno de ca-deia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono podeincluir um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trime-tileno, um grupo propileno, um grupo tetrametileno, um grupopentametileno, um grupo hexametileno, e similares.
O grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 6 átomos de carbono pode incluir um grupo vinile-no, um grupo propenileno, um grupo butenileno, um grupo pen-tenileno, e similares. Além disso, a posição de ligação du-pla não é particularmente limitada.
O grupo alquinileno de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 6 átomos de carbono pode incluir um grupo etinile-no, um grupo propinileno, um grupo butinileno, um grupo pen-tinileno, um grupo hexinileno, e similares. Além disso, aposição de ligação tripla não é particularmente limitada.
0 grupo de hidrocarboneto ciclico de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado divalente significa um grupo divalen-te derivado do hidrocarboneto ciclico de 5 a 6 membros satu-rado ou insaturado descrito na definição de Q4 na fórmulageral (1), e seus exemplos específicos incluem um grupo ci-cloexileno, um grupo cicloexenileno, um grupo fenileno, esimilares, com um grupo cicloexileno e um grupo fenilenosendo preferidos.
0 grupo divalente heterociclico de 5 a 7 membrossaturado ou insaturado significa um grupo divalente derivadodo anel heterociclico de 5 a 7 membros saturado ou insatura-do descrito na definição de Q4 na fórmula geral (1), e seusexemplos específicos incluem grupos divalentes derivados defurano, pirrol, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, oxazoli-dina, tiazol, tiadiazol, furazano, pirano, piridina,•pirimi-dina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxa-zina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfo-lina, tetrazol, triazol, triazina, azepina, diazepina, tria-zepina e similares. Entre eles, grupos divalentes derivadosde pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, tiadiazol, furazano,piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina,piperidina, triazol, triazina, azepina, diazepina e triaze-pina podem ser mencionados como exemplos preferidos.•
O grupo divalente de hidrocarboneto fundido bici-clico ou triciclico saturado ou insaturado significa um gru-po divalente derivado do hidrocarboneto fundido biciclico outricíclico saturado ou insaturado, descrito na definição deQ4 na fórmula geral (1), e seus exemplos específicos incluemgrupos divalentes derivados de indeno, indano, naftaleno,tetraidronaftaleno, antraceno, fenantreno, e similares. Grupos divalentes derivados de indano e naftaleno podem sermencionados como exemplos preferidos.
0 grupo divalente heterociclico fundido biciclicoou triciclico saturado ou insaturado significa um grupo divalente derivado do anel heterociclico fundido biciclico outriciclico saturado ou insaturado, descrito na definição deQ4 na fórmula geral (1). Seus exemplos específicos incluemgrupos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno,indol, isoindol, indazol, quinolina, tetraidroquinolina,
isoquinolina, tetraidroisoquinolina, quinazolina, diidroqui-nazolina, tetraidroquinazolina, quinoxalina, tetraidroquino-xalina, cinolina, tetraidrocinolina, indolizina, tetrai-droindolizina, benzotiazol, tetraidrobenzotiazol, naftiridi-na, tetraidronaftiridina, tienopiridina, tetraidrotienopiridina, tiazolpiridina, tetraidrotiazolpiridina, .tiazolpirida-zina, tetraidrotiazolpiridazina, pirrolpiridina, diidropir-rolpiridina, tetraidropirrolpiridina, pirrolpirimidina, dii-dropirrolpirimidina, diidropiridoquinazolina, piranotiazol,diidropiranotiazol, furopiridina, tetraidrofuropiridina,
oxazolpiridina, tetraidroxazolpiridina, oxazolpiridazina,tetraidroxazolpiridazina, pirroltiazol, diidropirroltiazol,pirroloxazol, diidropirroloxazol, benzazepina,: e similares.Grupos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno,indol, indazol, quinolina, isoquinolina, tetraidroisoquino-lina, benzotiazol, naftiridina, tienopiridina, tiazolpiridi-na, tetraidrotiazolpiridina, tiazolpiridazina, pirrolpiridi-na, tetraidropirrolpiridina, piridopirimidina, piranotiazol, diidropiranotiazol, furopiridina, oxazolpiridina, oxazolpi-ridazina, pirroltiazol, diidropirroltiazol, pirroloxazol ediidropirroloxazol podem ser mencionados como exemplos preferidos .
Não há limitação particular no tipo de condensação para o grupo tipo heterociclico fundido supradescrito. Porexemplo, naftiridina pode ser qualquer de 1,5-, 1,6-, 1,7-,1,8-, 2,6- e 2,7-naftiridinas; tienopiridina pode ser qual-quer de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tie-no[3,2-b]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b] piridina e tieno[3,4-c]piridina; tiazolpiridina pode ser qual-quer de tiazol[4,5-b]piridina, tiazol[4,5-c]piridina, tia-zol[5,4-b]piridina, tiazol[5,4-c]piridina, tiazol[3,4-a] piridina e tiazol[3,2-a]piridina; tiazolpiridazina pode serqualquer de tiazol[4,5-c]piridazina, tiazol[4,5-d] piridazina, tiazol[5,4-c]piridazina e tiazol[3,2-b]piridazina; pir-rolpiridina pode ser qualquer de pirrol[2,3-b]piridina, pirrol[2,3-c]piridina, pirrol[3,2-b]piridina, pirrol[3,2-c] pi-ridina, pirrol[3,4-b]piridina e pirrol[3,4-c]piridina; pir-rolpirimidina pode ser qualquer de pirrol[3,4-d]pirimidina,
pirrol[3,2-d]pirimidina e pirrol[2,3-d]pirimidina; piridopi-rimidina pode ser qualquer de pirido[2,3-d]pirimidina, piri-do[3,2-d]pirimidina e pirido[3,4-d]pirimidina; piranotiazolpode ser qualquer de pirano[2,3-d]tiazol, pirano[4,3-d] tia-zol, pirano[3,4-d]tiazol e pirano[3,2-d]tiazol; furopiridinapode ser qualquer de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c] piri-dina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b]piridina e furo [3,4-c] piridina; oxazolpiridina pode serqualquer de oxazol[4,5-b]piridina, oxazol[4,5-c]piridina,oxazol[5,4-b]piridina, oxazol[5,4-c]piridina, oxazol[3,4-a]piridina e oxazol[3,2-a]piridina; oxazolpiridazina pode serqualquer de oxazol[4,5-c]piridazina, oxazol[4,5-d] piridazi-na, oxazol[5,4-c]piridazina e oxazol[3,4-b]piridazina; pir-roltiazol pode ser qualquer de pirrol[2,1-b]tiazol, pir-rol[1,2-c]tiazol, pirrol[3,2-d]tiazol e pirrol[3,4-d]tiazol;e pirroloxazol pode ser qualquer de pirrol[2,1-b]oxazol,pirrol[1,2-c]oxazol, pirrol[2,3-d]oxazol, pirrol[3,2-d] oxazol e pirrol[3,4-d]oxazol. Formas fundidas sem ser as descritas anteriormente são também permitidas.
O grupo hidrocarboneto ciclico de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado divalente, o grupo heterociclico de 5a 7 membros saturado ou insaturado divalente, o grupo hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico saturado ou insaturado divalente, e o grupo heterociclico fundido biciclicoou triciclico saturado ou insaturado divalente, podem serrespectivamente substituídos com 1 a 3 substituintes. Exemplos dos substituintes incluem um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, umátomo de bromo ou um átomo de iodo, um grupo halogenoalquilasubstituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo amino,um grupo ciano, um grupo aminoalquila, um grupo amidino, umgrupo hidroxiamidino, um grupo alquila de cadeia reta, rami-ficada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exem-plo, um grupo metila, um grupo etila, etc), um grupo alcóxide cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos decarbono (por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi,etc.)/ um grupo amidino substituído com grupo alcoxicarboni-la de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo 2 a 7 átomosde carbono (por exemplo, um grupo metoxicarbonilamidino, umgrupo etoxicarbonilamidino, etc), um grupo alquenila de ca-deia reta, ramificada ou cíclica tendo 2 a 6 átomos de car-bono (por exemplo, um grupo vinila, um grupo alila, etc),um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6átomos de carbono (por exemplo, um grupo etinila, um grupopropinila, etc), um grupo alcoxicarbonila de cadeia reta,ramificada ou cíclica tendo 2 a 6 átomos de carbono (porexemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila,etc), e um grupo carbamoíla.
Entre os grupos para Q2 descritos anteriormente,uma ligação simples, um grupo de hidrocarboneto de 5 a 6membros cíclico, divalente =saturado ou insaturado que podeser substituído, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros,divalente saturado ou insaturado que pode ser substituído, egrupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico, diva-lente saturado ou insaturado que pode ser substituído sãopreferidos. Entre eles, uma ligação simples, um grupo de hi-drocarboneto de 5 a 6 membros cíclico saturado ou insaturadodivalente, e um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, satu-rado ou insaturado divalente são mais preferidos.
Além disso, quando o grupo Q1 é um grupo de hidro-carboneto fundido biciclico ou triciclico, saturado ou insaturado que pode ser substituído ou grupo heterocíclico fundido biciclico ou triciclico, saturado ou insaturado quepode ser substituído, o grupo Q2 é preferivelmente uma ligação simples. Aqui, com relação à combinação descrita anteri-ormente, no caso em que Q2 é uma ligação simples implica quea fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 80</formula>
em que R1, R2, R3, R4, Q1, Q2, Q4, m, n, T° e T1 têmo mesmo significado supradefinido,
é da fórmula geral seguinte (1'):
f r'
<formula>formula see original document page 80</formula>
em que Q1 representa o grupo hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico supramencionado, ou grupo hetero-cíclico fundido biciclico ou triciclico; e R1, R2, R3, R4,Q4, m, n, T° e T1 têm o mesmo significado supradefinido.
Ainda mais preferivelmente, o grupo Q1 é um grupotienopiridila que pode ser substituido, um grupo tetraidro-tienopiridila que pode ser substituido, um grupo naftilidi-nila que pode ser substituido, um grupo tetraidronaftilidi-nila que pode ser substituido, um grupo tiazolpiridila quepode ser substituido, um grupo tetraidrotiazolpiridila quepode ser substituido, um grupo tiazolpiridazinila que podeser substituido, um grupo tetraidrotiazolpiridazinila quepode ser substituido, um grupo piranotiazolila que pode sersubstituido, um grupo diidropiranotiazolila que pode sersubstituido, um furopiridila grupo que pode ser substituido,um grupo tetraidrofuropiridila que pode ser substituido, umgrupo oxazolpiridila que pode ser substituido, um tetraidro-xazolpiridila grupo que pode ser substituido, um grupo pir-rolpiridila que pode ser substituido, um grupo diidropirrol-piridila que pode ser substituido, um grupo tetraidropirrol-piridila que pode ser substituido, um grupo pirrolpirimidi-nila que pode ser substituido, um grupo diidropirrolpirimi-dinila que pode. ser substituido, um grupo oxazolpiridazinilaque pode ser substituido, um grupo tetraidroxazolpiridazini-la que pode ser substituido, um grupo pirroltiazolila quepode ser substituido, um grupo diidropirroltiazolila quepode ser substituido, um grupo pirroloxazolila que pode sersubstituido, um grupo diidropirroloxazolila que pode sersubstituido, um- grupo benzotiazolila que pode ser substitui-do, um grupo tetraidrobenzotiazolila que pode ser substitui-do, um grupo tiazolpirimidinila que pode ser substituido, umgrupo diidrotiazolpirimidinila que pode ser substituído, umgrupo benzazepinila que pode ser substituído, um grupoetraidrobenzazepinila que pode ser substituído, um grupo ti-azolazepinila que pode ser substituído, um grupo tetraidro-tiazolazepinila que pode ser substituído, um grupo tienoaze-pinila que pode ser substituído, um grupo tetraidrotienoaze-pinila que pode ser substituído, um grupo 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolpiridazinila que pode ser substituí-do, ou um grupo 5, 6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolpiri-dazinila que pode ser substituído, enquanto o grupo Q2 é umaligação simples.
Alem do mais, quando o grupo Q1 é um grupo de hi-drocarboneto cíclico de 5 a 6 membros saturado ou insaturadoque pode ser grupo heterocíclico substituído ou um substitu-ido saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, o grupo Q2 épreferivelmente um grupo de hidrocarboneto de 5 a 6 membroscíclico, saturado ou insaturado divalente que pode ser subs-tituído, ou um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, satura-do ou insaturado divalente que pode ser substituído. Como ogrupo Q^-Q2-, exemplos preferidos são um grupo 4-(4-piridil)fenila, um grupo 4-(2-piridil)fenila, um grupo 5-(4-piridil)tiazolila, um grupo 1-(4-piridil)piperidila, um grupo 4-(4-piridil)piperidila, um grupo 4-hidróxi-l-(4-piridil) piperi-din-4-ila, um grupo bifenila, um grupo 4-(2-aminossulfonilfenil)fenila, um grupo 4-(2-amidinofenil)fenila, um grupo 4-(2-metilsulfonilfenil)fenila, um grupo 4-(2-aminometilfenil)fenila, um grupo 4-(2-carbamoilfenil)fenila, um grupo 4-(2-imidazolil)fenila, um grupo 4-(l-metil-2-imidazolil)fenila,um grupo 4-(2, 3, 4, 5-tetraidropirimidin-2-il)fenila, umgrupo 4-(l-metil-2, 3, 4 , 5-tetraidropirimidin-2-il)fenila,um grupo 4-(5-tetrazolil)fenila, um grupo 1-(4-piridil) pi-peridin-4-ila, um grupo 3-(4-piperidil)isoxazolin-5-ila, umgrupo 3-(4-amidinofenil)isoxazolin-5-ila, um grupo 3-(4-piperidil)isoxazolidin-5-ila, um grupo 3-(4-amidinofenil)isoxazolidin-5-ila, um grupo 2-(4-piperidil)-1,3,4-tiadiazol-5-ila, um grupo 2-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ila, umgrupo 4-(4-piperidil)piperidin-l-ila, um grupo 4-(4-piperidil)piperazin-l-ila, um grupo 4-(4-piperazinil)piperazin-l-ila,um grupo 1-(4-pirimidinil)piperidin-l-ila, um grupo l-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-ila, um grupo 1-(4-pirimidinil)pirrolidin-3-ila, um grupo 1- (4-metilpirimidin-6-il) pipera-zin-4-ila, um grupo 1-(2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-4-ila, um grupo 1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-ila, umgrupo 5-(4-clorofenil)tiofen-2-ila, um grupo 2-(4-clorofenil)tiazol-4-ila, um grupo 3-(4-clorofenil)-lH-pirrol-2-ila, umgrupo 4-(4-pirimidinil)fenila, um grupo 4-(4-imidazolil) fe-nila, um 5-(piridin-4-il)pirimidin-2-ila grupo, um grupo 2'-[(dimetilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-ila, um grupo 4-[2-(hidroximetila)piridin-4-il]fenila, um grupo 4-[2-(aminometil)piridin-4-il]fenila, um grupo 2'-(aminosulfonil) [1,1'-bifenil]-4-ila, um grupo 4-(3-oxomorfolin-4-il)fenila, um grupo 4-(3-oxomorfolin-4-il)fenila, e similares.
Uma descrição detalhada será dada para o grupo seguinte :<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R3 e R4 são substituídos em um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio no anel, e cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um átomo de halogênio, um grupo halogenoalquila, umgrupo ciano, um grupo cianoalquila, um grupo amino, um grupoaminoalquila, um grupo N-alquilaminoalquila, um grupo N,N-dialquilaminoalquila, um grupo acila, um grupo acilalquila,um grupo acilamino que pode ser substituído, um grupo alcoxiimino, um grupo hidroxiimino, um grupo acilaminoalquila,um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, grupo hidroxialquila, um grupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo al-coxicarbonila, um grupo alcoxicarbonilalquila, um grupo al-coxicarbonilalquilamino, um grupo carboxialquilamino, umgrupo alcoxicarbonilamino, um grupo alcoxicarbonilaminoal-quila, um grupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila quepode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo N-alquenilcarbamoila, um grupo N-alquenil-carbamoilalquila, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoila, umgrupo N- alquenil -N-alquilcarbamoilalquila, um grupo N-alcoxicarbamoila, um grupo N-alquil N-alcoxicarbamoila, umgrupo N-alcoxicarbamoilalquila, um grupo N-alquil-N-alcoxi-carbamoilalquila, um grupo carbazoila que pode ser substitu-ído com 1 a 3 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila quepode ser substituído com um átomo de halogenio, um grupo al-quilsulf onilalquila, um grupo carbonila heterociclico de 3 a6 membros que pode ser substituído, um grupo carbamoilalqui-la, um grupo N-alquilcarbamoilalquila que pode ter um subs-tituinte no grupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarba-moilalquila que pode ter um substituinte no grupo alquila,um grupo carbamoiloxialquila, um grupo N-alquilcarbamoilo-xialquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquila, um gru-po carbonilalquila heterociclico de 3 a 6 membros que podeser substituído, um grupo carboniloxialquila heterociclicode 3 a 6 membros que pode ser substituído, um grupo arila,um grupo aralquila, um grupo heterociclico de 3 a 6 membrosque pode ser substituído, um grupo alquila heterociclico de3 a 6 membros que pode ser substituído, um grupo alquilsul-fonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsul-fonilaminoalquila, um grupo arilsulfonilaminoalquila, umgrupo alquilsulfonilaminocarbonila, um grupo arilsulfonila-minocarbonila, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilalquila,um grupo arilsulfonilaminocarbonilalquila, um grupo oxo, umgrupo carbamoilóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo carboxi-alquilóxi, um grupo alcoxicarbonilalquilóxi, um grupo aciló-xi, um grupo aciloxialquila, um grupo arilsulfonila, um gru-po alcoxicarbonilalquilsulfonila, um grupo carboxialquilsul-fonila, um grupo alcoxicarbonilacila, um grupo alcoxialqui-loxicarbonila, um grupo hidroxiacila, um grupo alcoxiacila,um grupo halogenoacila, um grupo carboxiacila, um grupo aminoacila, um grupo aciloxiacila, um grupo aciloxialquilsulfo-nila, um grupo hidroxialquilsulfonila, um grupo alcoxial-quilsulfonila, um grupo sulfonila heterocíclico de 3 a 6membros que pode ser substituído, um grupo N-alquila-minosulfonila, um grupo N,N-dialquilaminosulfonila, um grupoóxi heterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído,um grupo N-alquilaminoacila, um grupo N,N-dialquilaminoacila,um grupo N,N-dialquilcarbamoilacila que pode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamo-ilalquilsulfonila que pode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo alquilsulfonilacila, um grupo N-arilcar-bamoila, um grupo N-carbamoila heterociclico de 3 a 6 membros, um grupo N-alquil-N-arilcarbamoila, um grupo N-alquil-
N-carbamoila, de 3 a 6 membros heterociclico um grupo N-arilcarbamoilalquila, um grupo carbamoilalquila heterocicli-co de N- 3 a 6 membros, um grupo N-alquil-N-arilcarba-moilalquila, um grupo carbamoilalquila heterociclico de N-alquil-N 3 a 6 membros, um grupo N-alquilaminooxalila, um
grupo N,N-dialquilaminooxalila, um grupo aminocarbotioila,um grupo N-alquilaminocarbotioila, um grupo N,N-dialquilami-nocarbotioila, um grupo alcoxialquil(tiocarbonila) , um- grupoalquiltioalquila ou grupo N-acil-N-alquilaminoalquila, oualternativamente, R3 e R4 são unidos para representar um
grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono, um grupo alquileno-dióxi tendo 1 a 5 átomos de carbono, ou grupo carbonildióxi;em e n cada qual representa um número inteiro de 0 a 3.
Cada um de m e n são mais preferivelmente 0 ou 1.Além do mais é particularmente preferível se m for 0 e n for 1.
Os substituintes R3 e R4 descritos anteriormenteserão explicados com detalhe. 0 átomo de halogenio significaum átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ouum átomo de iodo. 0 grupo alquila inclui um grupo de cadeiareta ramificada ou alquila Ci-C6 ciclica (por exemplo, umgrupo metila, um grupo ciclopropila, um grupo isobutila,etc.); e o grupo halogenoalquila inclui um grupo alquila daforma descrita anteriormente, que foi substituído com 1 a 3átomos de halogenio (por exemplo, um grupo clorometila, umgrupo 1-bromoetila, um grupo trifluormetila, etc.). 0 grupocianoalquila inclui um grupo alquila Ci-C6 da forma descritaanteriormente, que foi substituído com um grupo ciano (porexemplo, um grupo cianometila, um grupo 1-cianoetila, etc.).O grupo alquenila inclui um grupo de cadeia reta ou ramifi-cada tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla (porexemplo, um grupo vinila, um grupo alila, etc.). O grupo al-quinila inclui um grupo de cadeia reta ou ramificada tendo 2a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla (por exemplo, umgrupo etinila, um grupo propinila, etc.) . 0 grupo acila in-clui um grupo alcanoila Ci~Ce (por exemplo, um grupo formi-la, um grupo acetila, um grupo isobutirila, etc); um grupoaroila C7-Ci5, tal como um grupo benzoila ou um grupo naftoi-la; e um grupo arilalcanoila no qual um grupo alcanoila Ci-C6 é substituído com um grupo arila C6-Ci4 (por exemplo, umgrupo fenilacetila, etc.). 0 grupo acilalquila inclui umgrupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foisubstituído com um grupo acila (por exemplo, um grupo ace-tilmetila, etc.). 0 grupo alcóxi inclui um grupo de cadeiareta ramificada ou alcóxi Ci-Cô cíclica (por exemplo, umgrupo metóxi, um grupo ciclopropóxi, um grupo isopropóxi,etc.). O grupo alcoxialquila inclui um grupo alquila Ci~Cçda forma descrita anteriormente, que foi substituído com umgrupo alcóxi Ci-C6 da forma descrita anteriormente (porexemplo, um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, etc.).0 grupo hidroxialquila inclui um grupo alquila C1-C6 da forma descrita anteriormente, que foi substituído com um grupohidróxi (por exemplo, um grupo hidroximetila, um grupo 1-hidroxietila, etc.). 0 grupo carboxialquila inclui um grupoalquila Ci-Cç da forma descrita anteriormente, que foi substituído com um grupo carbóxi (por exemplo, um grupo carboximetila, um grupo 1-carboxietila, etc.). 0 grupo alcoxicarbonila inclui um grupo composto do grupo alcóxi Ci-Cê da forma descrita anteriormente e grupo carbonila (por exemplo, umgrupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, etc.). 0grupo alcoxicarbonilalquila inclui um grupo alquila Ci-C6 daforma descrita anteriormente, que foi substituído com umgrupo alcoxicarbonila (por exemplo, um grupo metoxicarboniletila, um grupo etoxicarboniletila, um grupo isopropoxicaronila, etc.). 0 grupo carbamoilalquila inclui um grupo alquila Ci-Cô da forma descrita anteriormente, que foi substituído com grupo carbamoíla (por exemplo, um grupo carbamoil-metila, um grupo carbamoiletila).
0 grupo heterocíclico de 3 a 6 membros que podeser substituído significa um grupo heterocíclico de 3 a 6membros saturado ou insaturado, que pode conter de 1 a 3 he-teroátomos (um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre, etc), o grupo heterocíclico pode sersubstituído com um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, umgrupo amino, um grupo alquila Ci-Ce, um grupo oxo, um grupohalogenoalquila, ou similares. 0 grupo heterocíclico de 3 a6 membros inclui um grupo pirrolila, um grupo tienila, umgrupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolini-la, um grupo oxazolila, um grupo oxazolinila, um oxadiazoli-la grupo, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolila, umgrupo tiazolinila, um grupo tiadiazolila, um grupo furazani-la, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo pirimidi-la, um grupo piridazinila, um grupo pirrolidinila, um grupopiperazinila, um grupo piperidinila, um grupo oxazinila, umgrupo oxadiazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiazini-la, um grupo tiadiazinila, um tiatriazinila grupo, um grupotiomorfolinila, um grupo tetrazolila, um grupo triazolila,um grupo tiatriazolila e um grupo triazinila. Especificamen-te, um grupo tiazolila, um grupo 4,5-diidrotiazolila, umgrupo oxazolila, um grupo 4,5-diidrooxazolila, um grupo 5-metiloxazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirrolidini-la, um grupo 3-hidroxipirrolidinila, um grupo piperidila, umgrupo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfo-linila, um grupo 1,1-dioxotiomorfolinila, um grupo tetrai-dropiranila, um grupo piridila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila,um grupo 3-metil-l,2,4-oxadiazolila, um grupo 5-metil-l,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazolila, um grupo 5-(trifluormetil)-1,3,4-oxadia-zolila, um grupo 1,3- oxazolila, um grupo 1,3,4- tiadiazolila, um grupo 5-metil-l,3,4- tiadiazolila, um grupo 1,2,3,4-tiatriazolila, um grupo 1,3-oxazolidinila, e similares podemser mencionados.
0 grupo alquila heterociclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído pode incluir grupo alquila substituídocom grupo heterociclico de 3 a 6 membros da forma descritaanteriormente, que pode ser substituído (por exemplo, umgrupo tiazolilametila, um grupo 4,5-diidrotiazolilametila,um grupo morfolinilmetila, um grupo 1,1- dioxotiomorfolinil-metila, etc.). 0 grupo arila inclui aqueles tendo 6 a 14átomos de carbono, tal como grupo fenila ou grupo naftila, eo grupo arila pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados de um grupo alquila Ci-Cô da forma descrita anteriormente, um grupo alcanoila Ci-Cç da forma descrita anteriormente, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquenila C2-C6 da forma descrita anteriormente, um grupo alquinila C2~C6 da forma descrita anteriormente, um grupo halogenoalquila Ci~C6 da formadescrita anteriormente, um grupo alcóxi Ci-C6 da forma descrita anteriormente, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila,
um grupo alcoxicarbonila Ci~C6 da forma descrita anteriormente, e similares. O grupo aralquila inclui um grupo alquila C\-Ce da forma descrita anteriormente, que foi substituído com um grupo arila C6-Ci4 da forma descrita anteriormente(por exemplo, um grupo benzila, um grupo fenetila, etc).Com relação à descrição anterior, a posição de substituiçãonão é particularmente limitada.
O grupo acilamino que pode ser substituído inclui,além disso to grupo amino da forma descrita anteriormente,que foi substituído com o grupo acila Ci-Cô (por exemplo, umgrupo formilamino, um grupo acetilamino, etc), um grupoacila substituído com um ou mais de um átomo de halogênio,um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-Cs, um grupo amino, umgrupo N-alquilamino Ci-Cç, um grupo N,N-di-alquilaminoCi-Cõ,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-C6 e similares(por exemplo, um grupo 2-metoxiacetilamino, um grupo 3-aminopropionilamino, etc.). O grupo acilaminoalquila incluium grupo alquila C1-C6 da forma descrita anteriormente, quefoi substituído com o grupo acilamino Ci-Cô (por exemplo, umgrupo formilaminometila, um grupo acetilaminometila, etc.).O grupo aminoalquila inclui o grupo alquila Ci-C6 substituí-do com um grupo amino (por exemplo, um grupo aminometila, umgrupo 1-aminoetila, etc). O grupo N-alquilaminoalquila in-clui um grupo amino-alquila C1-C6 substituído no átomo denitrogênio com um grupo alquila Ci-C6 (por exemplo, um grupoN-metilaminometila, um grupo N-metilaminoetila, etc.) . Ogrupo N,N-dialquilaminoalquila inclui um grupo amino- alqui-la Ci-C6 substituído no átomo de nitrogênio com dois gruposalquila Ci-C6 (por exemplo, um grupo N,N-dimetilaminometila,um grupo N-etil-N-metilaminoetila, etc.) . O grupo N-alquenilcarbamoíla inclui um grupo carbamoíla substituídocom um grupo alquenila C2-C6 de cadeia reta ou ramificada(por exemplo, um grupo alilcarbamoila, etc.). 0 grupo N-alquenilcarbamoilalquila inclui um grupo alquila Ci-Cô subs-tituído com o grupo N- alquenilcarbamoila C2-C6 da formadescrita anteriormente (por exemplo, um grupo alilcarbamoi-letila, etc.). 0 grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoila incluio grupo N-alquenilcarbamoila C2-C6 substituído no átomo denitrogênio com um grupo alquila Ci~Ce de cadeia reta ou ra-mificada (por exemplo, um grupo N-alil-N-metilcarbamoila,etc.). 0 grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquila inclui ogrupo N-C2-C6 alquenilcarbamoilalquila substituído no átomode nitrogênio com um grupo alquila C1-C6 de cadeia reta ouramificada (por exemplo, um grupo N-alil-N-metilcarbamoil-metila, etc.). O grupo N-alcoxicarbamoila inclui um grupocarbamoila substituído com um grupo de cadeia reta ou rami-ficada alcóxi C1-C6 (por exemplo, um grupo metoxicarbamoila,etc.) . O grupo N-alcoxicarbamoilalquila inclui um grupo al-quila C1-C6 de cadeia reta ou ramificada substituído com ogrupo alcoxicarbamoila N-Ci-C6 da forma descrita anterior-mente (por exemplo, um grupo metoxicarbamoilmetila, etc.). Ogrupo N-alquil-N-alcoxicarbamoila inclui um grupo, carbamoilasubstituído com um grupo alcóxi Ci-C6 de cadeia reta ou ra-mificada e um grupo alquila Ci-Ce (por exemplo, um grupo N-etil-N-metoxicarbamoila, etc.). O grupo N-alquil-N-alcoxi-carbamoilalquila inclui um grupo alquila Ci-C6 de cadeia re-ta ou ramificada substituído com um grupo alquil N-Ci-C6 -alcoxicarbamoila N-Ci-C6 (por exemplo, um grupo N-etil-N-metoxicarbamoilmetila, etc.). O grupo carbazoila que podeser substituído com 1 a 3 grupos alquila inclui um grupocarbazoila, bem como grupo carbazoíla substituído com 1 a 3grupos alquila Ci-Cõ de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, um grupo 1-metilcarbazoíla, um grupo 1,2-dimetilcarbazoíla, etc.) . 0 grupo alquilsulfonila que pode ser substituído com um átomo de halogenio inclui um grupo composto deum grupo alquila Ci-Cõ cadeia reta ramificada ou cíclica quepode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogenio, e gruposulfonila (por exemplo, um grupo metanossulfonila, um grupotrifluormetanossulfonila, etc.)• 0 grupo alquilsulfonilalquila inclui um grupo alquila Ci-Cç de cadeia reta ou ramificada substituído com o grupo alquilsulfonila Ci~Cç da forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo metanossulfonilmetila, etc.). 0 grupo alcoxiimino inclui um grupo alcoxiimino Ci-Cô (por exemplo, um grupo metoxiimino, um grupo etoxiimino, etc.) .
0 grupo alcoxicarbonilalquilamino inclui um grupoamino substituído com um grupo alcoxicarbonilalquila Ci-Côda forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo metoxicarbonilmetilamino, um grupo etoxicarbonilpropilamino,etc.) . 0 grupo carboxialquilamino inclui, um grupo aminosubstituído com um grupo carbóxi- alquila Ci-Cô da formadescrita anteriormente (por exemplo, um grupo carboximetilamino, um grupo carboxietilamino, etc.). 0 grupo alcoxicarbo-nilamino inclui um grupo amino substituído com um grupo alcoxicarbonila C1-C6 da forma descrita anteriormente (porexemplo, um grupo metoxicarbonilamino, ■ um grupo tercbutoxicarbonilamino, etc). 0 grupo alcoxicarbonilaminoal-quila inclui o grupo alquila da forma descrita anteriormenteque foi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino Ci-Côda forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo meto-xicarbonilaminometila, um grupo terc-butoxicarbonilaamino-etila, etc.)- 0 grupo N-alquilcarbamoila que pode ter umsubstituinte no grupo alquila, representa o grupo carbamoilasubstituido com um grupo alquila Ci~Ce de cadeia reta rami-ficada ou ciclica que pode ser substituido com um grupo hi-dróxi, um grupo amino, um grupo N-alquilamino Ci-Cõ, um gru-po amidino, um átomo de halogênio, um grupo carbóxi, um gru-po ciano, um grupo carbamoila, um grupo alcóxi Ci~Ce, umgrupo alcanoila Ci-C6, um grupo alcanoilamino Ci-Cç, um grupoalquilsulfonilamino Ci-C6 ou similares, incluindo, por exem-plo, um grupo N-metilcarbamoila, um grupo N-etilcarbamoila,um grupo N-isopropilcarbamoila, um grupo N-ciclopropil-carbamoila, um N-(2-hidroxietil)carbamoila grupo, um grupoN-(2-fluoretil)carbamoila, um grupo N-(2-cianoetil) carbamo-ila, um grupo N-(2-metoxietil)carbamoila, um grupo N-carboximetilcarbamoila, um grupo N-( 2-aminoetil)carbamoila,um grupo N-(2-amidinoetil)carbamoila, e similares. 0 grupoN,N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupoalquila, representa o grupo carbamoila substituido com doisgrupos alquila Ci-C6 de cadeia reta ramificada ou ciclicaque pode ser substituido com um grupo hidróxi, um grupo ami-no, um grupo N-alquilamino Ci-C6, um grupo amidino, um átomode halogênio, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupocarbamoila, um grupo alcóxi Ci~C6, um grupo alcanoila Ci-C^,um grupo alcanoilamino C1-C5, um grupo alquilsulfonilaminoCi-C6 ou similares, incluindo, por exemplo, um grupo N,N-dimetilcarbamoíla, um grupo N,N-dietilcarbamoíla, um grupoN-etil-N-metilcarbamoila, um grupo N-isopropil-N- metilcar-bamoila, um grupo N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoíla, umgrupo N,N-bis(2-hidroxietil)carbamoíla, um grupo N,N-bis(2-fluoretil)carbamoila, um grupo N-(2-cianoetil)-N- metilcar-bamoila, um grupo N-(2-metóxi etil)-N- metilcarbamoila, umgrupo N-carboximetil-N- metilcarbamoila, um grupo N,N-bis(2-aminoetil)carbamoila, e similares. 0 grupo N-alquilcarba-moilalquila que pode ter um substituinte no grupo alquilainclui um grupo alquila Ci~C6 de cadeia reta ou ramificadasubstituído com o grupo N-alquilcarbamoila que pode ter umsubstituinte no grupo alquila (por exemplo, um grupo N-metilcarbamoilmetila, um grupo N-(2-hidroxietil) carbamoil-metila, etc.). O grupo N,N-dialquilcarbamoilalquila que podeter um substituinte no grupo alquila inclui um grupo alquilaCi-Cô de cadeia reta ou ramificada substituído com o grupoN, N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupoalquila Ci-C6 (por exemplo, um grupo N,N-dimetilcarba-moilmetila, um grupo N-(2-hidrpxietil)-N-metilcarbamoilmetila,etc.). O grupo carbonila heterociclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído inclui um grupo composto de um grupoheterociclico de 3 a 6 membros que pode ser o substituintesubstituído da forma descrita anteriormente e um grupo carbonila (por exemplo, um grupo aziridinilcarbonila, um grupoazetidinilcarbonila, um grupo 3-hidroxiazetidinilcarbonila,um grupo 3-metoxiazetidinilcarbonila, um grupo pirrolidi-nilcarbonila, um grupo 3-hidróxi pirrolidinilcarbonila, umgrupo 3-fluorpirrolidinilcarbonila, um grupo piperidilcarbo-nila, um grupo piperazinilcarbonila, um grupo morfolinilcar-bonila, um grupo tiomorfolinilcarbonila, um grupo 1,1-dioxotiomorfolinilcarbonila, um grupo tetraidropiranilcarbo-nila, um grupo piridilacarbonila, um grupo furoíla, um grupotiofencarbonila, etc.). 0 grupo carbonilalquila heterocícli-co de 3 a 6 membros que pode ser substituído inclui o grupoalquila Ci-Ce da forma descrita anteriormente, que foi substituído com um grupo carbonila heterocíclico de 3 a 6 membros que pode ser o substituinte substituído da forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo azetidinilcarbo-nilmetila, um grupo pirrolidinilcarboniletila, etc.).
O grupo carboniloxialquila heterocíclico de 3 a 6membros que pode ser substituído inclui o grupo alquila Ci-Ce da forma descrita anteriormente, que foi substituído comum grupo carbonilóxi heterocíclico de 3 a 6 membros compostodo grupo carbonila heterocíclico de 3 a 6 membros que podeser substituído e um átomo de oxigênio (por exemplo, um grupo piperidinilcarboniloxietila, um grupo morfolinilcarboni-loximetila, etc.)- 0 grupo carbamoiloxialquila inclui o grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foisubstituído com um grupo carbamoilóxi composto de um grupocarbamoíla e um átomo de oxigênio (por exemplo, um grupocarbamoiloximetila, um grupo carbamoiloxietila, etc.). 0grupo N-alquilcarbamoiloxialquila inclui o grupo alquila Ci-Ce da forma descrita anteriormente, que foi substituído comum grupo N-alquilcarbamoilóxi composto do grupo N-alquilcarbamoíla que pode ter um substituinte no grupo al-quila Ci-C6 e um átomo de oxigênio (por exemplo, um grupo N-metilcarbamoiloximetila, um grupo N-metilcarbamoiloxietila,etc.)- 0 grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquila inclui o gru-po alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foisubstituído com um grupo N,N-dialquilcarbamoilóxi compostodo grupo N,N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinteno grupo alquila Ci-C6, e um átomo de oxigênio (por exemplo,um grupo N,N-dimetilcarbamoiloximetila, um grupo N-etil-N-metilcarbamoiloxietila, etc.). 0 grupo alquilsulfonilaminoinclui um grupo amino substituído com um grupo alquilsulfo-nila tendo o grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anterior-mente (por exemplo, um grupo metilsulfonilamino, um grupoisopropilsulfonilamino, etc.). O grupo arilsulfonilamino in-clui um grupo amino substituído com um grupo arilsulfonilatendo o grupo arila da forma descrita anteriormente (porexemplo, grupo fenilsulfonilamino, grupo naftilsulfonilami-no, etc.) . O grupo alquilsulfonilaminoalquila inclui o grupoalquila C1-C6 da forma descrita anteriormente, que foi subs-tituído com um grupo alquilsulfonilamino Ci-Cô da forma des-crita anteriormente (por exemplo, um grupo metilsulfonilami-nometila, um grupo metilsulfonilaminoetila, etc). 0 grupoarilsulfonilaminoalquila inclui o grupo alquila Ci-Cô daforma descrita anteriormente, que foi substituído com umgrupo arilsulfonilamino da forma descrita anteriormente (porexemplo, um grupo fenilsulfonilaminometila, um grupo naf-tilsulfonilaminoetila, etc.). O grupo alquilsulfonilamino-carbonila inclui um grupo composto do grupo alquilsulfonila-mino Ci-Cs da forma descrita anteriormente e grupo carbonila(por exemplo, um grupo metilsulfonilaminocarbonila, um grupoisopropilsulfonilaminocarbonila, etc.). 0 grupo arilsulfoni-laminocarbonila inclui um grupo composto do grupo arilsulfo-nilamino da forma descrita anteriormente e grupo carbonila(por exemplo, um grupo fenilsulfonilaminocarbonila, um gruponaftilsulfonilaminocarbonila, etc.). 0 grupo alquilsulfoni-laminocarbonilalquila inclui o grupo alquila Ci-C6 substitu-ído com o grupo alquilsulfonilaminocarbonila Ci-Cç (porexemplo, um grupo metilsulfonilaminocarbonilmetila, um grupoisopropilsulfonilaminocarbonilmetila, etc.).
O grupo arilsulfonilaminocarbonilalquila inclui ogrupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foisubstituído com o grupo arilsulfonilaminocarbonila da formadescrita anteriormente (por exemplo, um grupo fenilsulfoni-laminocarbonilmetila , um grupo naftilsulfonilaminocarbonil-metila, etc). O grupo alcoxicarbonilalquilóxi inclui o gru-po alcóxi Ci-Cô da forma descrita anteriormente, que foisubstituído com o grupo alcoxicarbonila da forma descritaanteriormente (por exemplo, um grupo metoxicarbonilmetilóxi,etc.). O grupo acilóxi significa um grupo composto de umgrupo acila da forma descrita anteriormente e um átomo deoxigênio (por exemplo, um grupo formilóxi, um grupo acetiló-xi, etc.). 0 grupo aciloxialquila inclui o grupo alquila Ci-C6 da forma descrita anteriormente, que foi substituído como grupo acilóxi da forma descrita anteriormente (por exem-pio, um grupo formilóximetila, um grupo acetiloximetila,etc.). 0 grupo aralquilóxi inclui o grupo alcóxi Ci-C6 daforma descrita anteriormente, que foi substituído com o gru-po arila da forma descrita anteriormente (por exemplo, umgrupo benzilóxi, um grupo naftilametóxi, etc.) - 0 grupo car-boxialquilóxi inclui o grupo alcóxi da forma descrita ante-riormente, que foi substituído com grupo carbóxi (por exem-plo, um grupo carboximetóxi, um grupo carboxietóxi, etc.).
0 grupo arilsulfonila inclui um grupo arilsulfoni-la C6-c14 (por exemplo, um grupo fenilsulf onila, um gruponaftilsulfonila etc.). 0 grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilainclui um grupo composto do grupo alcoxicarbonilalquila Cj-C(, da forma descrita anteriormente e grupo sulfonila (porexemplo, um grupo metoxicarboniletilsulfonila, um grupo eto-xicarboniletilsulfonila, etc.). O grupo carboxialquilsulfo-nila inclui um grupo composto do grupo carboxialquila daforma descrita anteriormente e um grupo sulfonila (por exem-plo, um grupo carboximetilsulfonila, um grupo carboxie-tilsulfonila, etc.). O grupo alcoxicarbonilacila inclui umgrupo composto do grupo alcoxicarbonilalquila da forma des-crita anteriormente e grupo carbonila (por exemplo, um grupometoxicarbonilmetilcarbonila, um grupo etoxicarbonilme-tilcarbonila, etc.). 0 grupo alcoxialquiloxocarbonila incluio grupo alcoxicarbonila da forma descrita anteriormente, quefoi substituído com um grupo alcóxi Ci-C6 da forma descritaanteriormente (por exemplo, um grupo metoximetiloxicarboni-la, um grupo metoxietiloxicarbonila, etc.). O grupo hidroxi-acila inclui o grupo acila (incluindo alcanoila e aroila Ci-Cô) da forma descrita anteriormente, que foi substituído comum grupo hidróxi (por exemplo, um grupo glicoloila, um grupolactoila, um grupo benziloila, etc.). O grupo alcoxiacilainclui o grupo acila da forma descrita anteriormente, quefoi substituído com um grupo alcóxi Ci-Cô da forma descritaanteriormente (por exemplo, um grupo metoxiacetila, um grupoetoxiacetila, etc.). 0 grupo halogenoacila inclui um grupocomposto do grupo halogenoalquila da forma descrita anteri-ormente e grupo carbonila (por exemplo, um grupo clorome-tilcarbonila, um grupo trifluormetilcarbonila, etc.). 0 gru-po carboxiacila inclui o grupo acila da forma descrita ante-riormente, que foi substituído com um grupo carbóxi (porexemplo, um grupo carboxiacetila, um grupo 2-carboxipro-pionila, etc.) . O grupo aminoacila inclui o grupo acila daforma descrita anteriormente (incluindo alcanoíla Ci-Cê earoíla) , que foi substituído com um grupo amino (por exem-plo, um grupo aminometilcarbonila, um grupo 1-aminoetil-carbonila, etc.). O grupo aciloxiacila inclui um grupo com-posto do grupo aciloxialquila da forma descrita anteriormen-te e grupo carbonila (por exemplo, um grupo formiloxime-tilcarbonila, um grupo acetiloximetilcarbonila, etc.).
O grupo aciloxialquilsulfonila inclui um grupocomposto do grupo aciloxialquila da forma descrita anterior-mente e grupo sulfonila (por exemplo, um grupo formiloxime-tilsulfonila, um grupo acetiloximetilsulfonila, etc.). Ogrupo hidroxialquilsulfonila inclui um grupo composto dogrupo hidroxialquila Ci-Ce da forma descrita anteriormente egrupo sulfonila (por exemplo, um grupo hidroximetilsulfoni-la, um grupo 1-hidroxietilsulfonila, etc). O grupo alcoxi-alquilsulfonila inclui um grupo composto do grupo alcoxial-quila Ci-C6 da forma descrita anteriormente e grupo sulfoni-la (por exemplo, um grupo metoximetilsulfonila, um grupoetoxietilsulfonila, etc.). O grupo N-alquilaminossulfonilainclui um grupo composto do grupo alquilamino N-Ci-Cô daforma descrita anteriormente e grupo sulfonila (por exemplo,um grupo N-metilaminossulfonila, etc.). O grupo N,N-dialquilaminossulfonila inclui um grupo composto do grupoN,N-di(alquil Ci-C6) amino da forma descrita anteriormente egrupo sulfonila (por exemplo, um grupo N,N-dimetilaminos-sulfonila, etc.). O grupo sulfonila heterociclico de 3 a 6membros que pode ser substituído inclui um grupo composto deum anel heterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído da forma descrita anteriormente e grupo sulfonila (porexemplo, um grupo aziridinilsulfonila, um grupo azetidinilsulfonila, um grupo pirrolidinilsulfonila, um grupo pipe-ridinilsulfonila, um grupo piperazinilsulfonila, um grupo morfolinilsulfonila, um grupo tetraidropiranilsulfonila, etc.).O grupo óxi heterociclico de 3 a 6 membros que pode sersubstituído inclui um grupo composto do anel heterociclicode 3 a 6 membros que pode ser substituído da forma descritaanteriormente e um átomo de oxigênio (por exemplo, um grupo
tetraidrofuranilóxi, etc.). O grupo N-alquilaminoacila inclui o grupo aminoacila da forma descrita anteriormente, quefoi substituído no átomo de nitrogênio com um grupo alquilaCi-Cô da forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupoN-metilaminoacetila, um grupo N-etilaminoacetila, etc.). O
grupo N,N-dialquilaminoacila inclui o grupo aminoacila daforma descrita anteriormente, que foi substituído no átomode nitrogênio com dois grupos alquila Ci-Cè descritos ante-riormente (por exemplo, um grupo N,N-dimetilaminoacetila, umgrupo N- etil -N- metilaminoacetila, etc.)- O grupo N,N-dialquilcarbamoilacila que pode ter um substituinte no grupoalquila inclui o grupo acila da forma descrita anteriormente, que foi substituído no grupo alquila Ci-C6 com o grupoN,N-dialquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupoalquila Ci-Cõ (por exemplo, um grupo N,N-dimetilcarbamoilacetila,um grupo N,N-dietilcarbamoilacetila, um grupo N-etil-N-metilcarbamoilacetila, etc.). O grupo N,N-dialquilcarba-moilalquilsulf onila que pode ter um substituinte no grupo alquila inclui um grupo composto do grupo N,N-dialquil-carbamoila que pode ter um substituinte no grupo alquila Ci~C6 da forma descrita anteriormente e grupo sulfonila (porexemplo, um grupo N,N-dimetilcarbamoilmetilsulfonila, umgrupo N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilmetilsulfonila, etc.).
O'grupo alquilsulfonilacila inclui um grupo acila substituído com um grupo alquilsulfonila tendo o grupo alquila Ci-Côda forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo metilsulfonilacetila, um grupo isopropilsulfonilacetila, etc.).
O grupo N-arilcarbamoila inclui um grupo carbamoila substituído com o grupo arila da forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupo fenilcarbamoila, um grupo naftilacarbamoila, etc.). O grupo carbamoila heterociclico deN-3 a 6 membros inclui um grupo carbamoila substituído com ogrupo heterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substitui do da forma descrita anteriormente (por exemplo, um grupopiridilcarbamoila, um grupo tienilcarbamoila, etc). O grupoN-alquil-N-arilcarbamoila inclui o grupo N-arilcarbamoila daforma descrita anteriormente, que foi substituído no átomode nitrogênio com um grupo alquila Ci-C6 de cadeia reta ouramificada (por exemplo, um grupo N-metil-N-fenilcarbamoila,etc.) . O grupo N-alquil-carbamoila heterociclico de N-3 a 6membros inclui o grupo carbamoila heterociclico de N-3 a 6membros da forma descrita anteriormente, que foi substituídono átomo de nitrogênio com um grupo alquila Ci-Cô de cadeiareta ou ramificada (por exemplo, um grupo N-metil-N-tienilcarbamoila, etc.)- O N-grupo arilcarbamoilalquila in-clui um grupo alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ramificadasubstituído com o grupo N-arilcarbamoila da forma descritaanteriormente (por exemplo, um grupo fenilcarbamoilmetila,etc.). O grupo carbamoilalquila heterociclico de N-3 a 6membros inclui um grupo alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ra-mificada substituído com o grupo carbamoila heterociclico deN-3 a 6 membros da forma descrita anteriormente (por exem-plo, um grupo piridilcarbamoilmetila, etc.). O grupo N-alquil-N-arilcarbamoilalquila inclui o grupo N-arilcarba-moilalquila da forma descrita anteriormente, que foi substi-tuído no átomo de nitrogênio com um grupo alquila Ci-C6 decadeia reta ou ramificada (por exemplo, um grupo N-metil-N-fenilcarbamoilmetila, etc.). O grupo carbamoilalquila hete-rociclico N-alquil-N-3 a 6 membros inclui o grupo carbamoi-lalquila heterociclico de N-3 a 6 membros da forma descritaanteriormente, que foi substituído no átomo de nitrogêniocom um grupo alquila Ci-Cõ de cadeia reta ou ramificada (porexemplo, um grupo N-metil-N-tienilcarbamoilmetila, etc.) . 0grupo N-alquilaminooxalila inclui um grupo alquilaminooxali-la Ci-Cô substituído no átomo de nitrogênio do grupo aminoo-xalila com um grupo alquila Ci-Cô de cadeia reta ou ramifi-cada (por exemplo, um grupo N-metilaminooxalila, etc.)- Ogrupo N,N-dialquilaminooxalila inclui um grupo N,N-di(alquilCx-Ce) aminooxalila substituído no átomo de nitrogênio dogrupo aminooxalila com um grupo alquila Ci-C6 de cadeia retaou ramificada (por exemplo, um grupo N,N-dimetilamino-oxalila, um grupo N-etil-N-metilaminooxalila, etc).
O grupo aminocarbotioila é um grupo representadopor -C(=S)-NH2, enquanto o grupo N-alquilaminocarbotioilarepresenta um grupo aminotiocarbonila substituído com umgrupo alquila da forma descrita anteriormente, e incluindo,por exemplo, um grupo (metilamino)carbotioila, um grupo(etilamino)carbotioila e similares. 0 grupo N,N- dialquila-minocarbotioila representa um grupo aminotiocarbonila subs-tituído com dois grupos alquila descritos anteriormente, eincluindo, por exemplo, um grupo (dimetilamino)carbotioila,um grupo (dietilamino)carbotioila, um grupo (etilmetilami-no)carbotioila, e similares. O grupo alquiltioalquila incluium grupo alquila Ci-Cô de cadeia reta ramificada ou ciclicasubstituído com um grupo alquiltio Ci-Cõ de cadeia reta ra-mificada ou ciclica (por exemplo, um grupo metiltiometila,um grupo 1-metiltioetila, etc). 0 grupo N-acil-N-alquila-minoalquila inclui um grupo amino-alquila Ci~Ce substituídono átomo de nitrogênio com um grupo alquila Ci-C6 e grupoacila (por exemplo, um grupo N-acetil-N-metilaminometila,etc). 0 grupo alcoxialquila (tiocarbonil) representa o gru-po composto do grupo alcoxialquila da forma descrita anteri-ormente e grupo tiocarbonila, e incluindo, por exemplo, umgrupo 2- etoxietanotioila, e similares.
0 grupo alquileno significa um grupo alquileno decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 5 átomos de carbono, eincluindo, por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno,um grupo propileno e similares. O grupo alquenileno é umgrupo alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono e uma liga-ção dupla, e incluindo, por exemplo, um grupo vinileno, umgrupo propenileno e similares. O grupo alquilenodióxi in-clui aqueles tendo 1 a 5 átomos de carbono, tal como um gru-po metilenedióxi, um grupo etilenedióxi ou um grupo propile-nodióxi. O grupo carbonildióxi é um grupo representado por -0-C(=0)-0-. Com relação à descrição anterior, a posição desubstituição não é particularmente limitada.
Entre os substituintes representados por R3 e R4,preferidos são um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, umgrupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo halogenoalqui-la, um grupo aminoalquila, um grupo N-alquilaminoalquila, umgrupo N,N-dialquilaminoalquila, um grupo acila, um grupoacilalquila, um grupo acilaminoalquila, um grupo alcóxi, umgrupo alcoxialquila, grupo hidroxialquila, um grupo carbóxi,um grupo carboxialquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalcoxicarbonilalquila, um grupo alcoxicarbonilamino, um gru-po alcoxicarbonilaminoalquila, um grupo carbamoila, um grupoN-alquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupo al-quila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila que pode ter um subs-tituinte no grupo alquila, um grupo N-alquenilcarbamoila, umgrupo N-alquenilcarbamoilalquila, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoila, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquila,um grupo N-alcoxicarbamoila, um grupo N-alquil N-alcoxi-carbamoíla, um grupo N-alcoxicarbamoilalquila, um grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquila, um grupo carbazoíla quepode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila, um grupo al-quilsulfonila que pode ser substituído com um átomo de halo-gênio, um grupo alquilsulfonilalquila, um grupo carbonilaheterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído, umgrupo carboniloxialquila heterociclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído, um grupo heterociclico de 3 a 6 mem-bros que pode ser substituído, um grupo carbamoilalquila, umgrupo carbamoiloxialquila, um grupo N-alquilcarbamoiloxi-alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquila, um grupoN-alquilcarbamoilalquila que pode ter um substituinte nogrupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilalquila quepode ter um substituinte no grupo alquila, um grupo al-quilsulf onilaminoalquila , um grupo oxo, um grupo aciloxial-quila, um grupo arilsulfonila, um grupo alcoxicarbonilal-quilsulfonila, um grupo carboxialquilsulfonila, um grupo al-coxicarbonilacila, um grupo carboxiacila, um grupo alcoxial-quiloxicarbonila, um grupo halogenoacila, um grupo N,N-dialquilaminoacila, um grupo aciloxiacila, um grupo hidroxi-acila, um grupo alcoxiacila, um grupo alcoxialquilsulfonila,um grupo N,N-dialquilcarbamoilacila, um grupo N,N-dialquil-carbamoilalquilsulfonila, um grupo alquilsulfonilacila, umgrupo N-alquilaminosulfonila, um grupo N,N-dialquilamino-sulfonila, um grupo N-alquilaminooxalila, um grupo N,N-dialquilaminooxalila, um grupo aminocarbotioila, um grupo N-alquilaminocarbotioila, um grupo N,N-dialquilaminocarbotioila,e grupo alcoxialquil(tiocarbonila). Alternativamente, umgrupo alquileno, um grupo alquenileno, um alquileneóxi gru-po, um grupo carbonildióxi e similares formados de R3 e R4que são unidos uns nos outros são preferíveis.
É preferível para R3 e R4 que R4 seja um átomo dehidrogênio ou grupo oxo, e R3 seja um substituinte listadoanteriormente como um grupo preferido. Neste caso, um grupomais preferido para R3 inclui um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo N-alquil-aminoalquila, um grupo N,N-dialquilaminoalquila, um grupoacila, um grupo acilaminoalquila, um grupo alcoxialquila,grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo al-coxicarbonilalquila, um grupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila que pode ter um substituinte no grupo al-quila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila que pode ter um subs-tituinte no grupo alquila, um grupo N-alquenilcarbamoila, umgrupo N-alquenilcarbamoilalquila, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoila, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquila,um grupo N-alcoxicarbamoila, um grupo N-alquil ;N-alcoxicarbamoila, um grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquila,um grupo carbazoila que pode ser substituído com 1 a 3 gru-pos alquila, um grupo alquilsulfonila que pode ser substitu-ído com um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilalqui-la, um grupo carbonila heterociclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído, um grupo carboniloxialquila heteroci-clico de 3 a 6 membros que pode ser substituído, um grupoheterociclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído, umgrupo carbamoilalquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoiloxi-alquila, um grupo N-alquilcarbamoilalquila que pode ter umsubstituinte no grupo alquila, um grupo N,N-dialquil-carbamoilalquila que pode ter um substituinte no grupo al-quila, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo alquilsulfoni-laminoalquila, um grupo acilóxi, um grupo arilsulfonila, umgrupo alcoxicarbonilalquilsulfonila, um grupo carboxial-quilsulfonila, um grupo alcoxicarbonilacila, um grupo carbo-xiacila, um grupo alcoxialquiloxicarbonila, um grupo haloge-noacila, um grupo N,N-dialquilaminoacila, um grupo aciloxia-cila, um grupo hidroxiacila, um grupo alcoxiacila, um grupoalcoxialquilsulfonila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilacila,um grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilsulfonila, um grupo al-quilsulf onilacila , um grupo N-alquilaminosulfonila, um grupoN,N-dialquilaminosulfonila, um grupo N-alquilaminooxalila,um grupo N,N-dialquilaminooxalila, um grupo aminocarbotioí-la, um grupo N-alquilaminocarbotioíla, um grupo N,N-dialquilaminocarbotioíla, um grupo alcoxialquil (tiocarboni-la) e similares.
Além disso, entre estes grupos, um grupo:particu-larmente preferido para R3 pode incluir um átomo de.hidrogê-nio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo acila,um grupo alcoxicarbonila, um grupo N-alquilcarbamoíla quepode ser substituído, um grupo N,N-dialquilcarbamoíla quepode ser substituído, grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupo heterocícli-co de 3 a 6 membros que pode ser substituído, um grupo N-alquilaminosulfonila, um grupo N,N-dialquilaminosulfonila,um grupo N-alquilaminooxalila, um grupo N,N-dialquilamino-oxalila e similares.
Exemplos de substituintes preferidos específicospara R3 e R4 podem incluir um átomo de hidrogênio, um grupometila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo N,N-dimetilaminometila, um grupo N,N-dimetilaminoetila, um grupoN, N-dietilaminometila, um grupo acetilaminometila, um grupoacetilaminoetila, um grupo metoximetila, um grupo metoxieti-la, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidróxi etila, umgrupo 1-hidróxi-l-metiletila, um grupo metoxicarbonila, umgrupo etoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupometoxicarbonilamino, um grupo etoxicarbonilamino, um grupoN-alilcarbamoila, um grupo N- alilcarbamoilmetila, um grupoN-alil-N-metilcarbamoila, um grupo N-alil-N-metilcarbamo-ilmetila, um grupo N-metóxi-N-metilcarbamoila, um grupo N,N-dimetilcarbazoila, um grupo N, N, N'-trimetilcarbazoila, umgrupo metanossulfonila, um grupo trifluormetanossulfonila,um grupo fenilsulfonila, um grupo metanossulfonilmetila, umgrupo etanesulfonilmetila, um grupo N-metilcarbamoila, umgrupo N-etilcarbamoila, um grupo N-propilcarbamoila, um gru-po N-isopropilcarbamoila, um grupo N-terc-butilcarbamoila,um grupo N-ciclopropilcarbamoila, um grupo N-ciclopropil-metilcarbamoila, um grupo N- (1-etoxicarbonilciclopropil)carbamoila, um grupo N-(2-hidroxietil)carbamoila, um grupoN-(2-fluoretil)carbamoila, um grupo N-(2-metoxietil) carba-moila, um grupo N-(carboximetila)carbamoila, um grupo N-(2-aminoetil)carbamoila, um grupo N- (2-amidinoetil)carbamoila,um grupo N,N-dimetilcarbamoila, um grupo N,N-dietilcarbamoila,um grupo N-etil-N-metilcarbamoila, um grupo N-isopropil-N-metilcarbamoíla, um grupo N-metil-N-propilcarbamoila, umgrupo N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoíla, um grupo N-(2-fluoretil)-N-metilcarbamoíla, um grupo N, N-bis(2-hidroxietil)carbamoila, um grupo N,N-bis(2-fluoretil)carbamoila, um gru-po N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoila, um grupo N-carboxi-metil-N-metilcarbamoila, um grupo N,N-bis(2-aminoetil) car-bamoila, um grupo azetidinilcarbonila, um grupo 3-metoxiazetidinocarbonila, um grupo 3-hidroxiazetidinocarbonila,um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo 3-hidroxipirro-lidinocarbonila, um grupo 3-fluoropirrolidinocarbonila, umgrupo 3, 4-dimetoxipirrolidinocarbonila, um grupo piperidi-nilcarbonila, um grupo piperazinilcarbonila, um grupo morfo-linilcarbonila, um grupo (tetraidropiran-4-il)carbonila, umgrupo benzoila, um grupo piridilacarbonila, um grupo tiazo-lila, um grupo 4,5-diidrotiazolila, um grupo oxazolila, umgrupo 4,5-diidro oxazolila, um grupo 5-metil oxazolila, umgrupo imidazolila, um grupo pirrolidinila, um grupo 3-hidroxi pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo pipera-zinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, umgrupo 1, 1-dioxotiomorfolinila, um grupo tetraidropiranila,um grupo piridila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 3-metil-1, 2, 4-oxadiazolila, um grupo 5-metil-l, 2, 4-oxadiazolila,um grupo 1, 3, 4-oxadiazolila, um grupo 5-metil-l,3,4-oxadia-zolila, um grupo 5-(trifluormetil)-1,3,4-oxadiazolila, umgrupo 1,3-oxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo5-metil-l, 3, 4-tiadiazolila, um grupo 1-, 2, 3, 4-tiatriazolila,um grupo 1, 3-oxazolidinila, um grupo N-metilcarbamoilmetila,um grupo N-metilcarbamoiletila, um grupo N-etilcarbamoilmetila,um grupo N-(2-fluoretil)carbamoilmetila, um grupo N-(2-metoxietil) carbamoilmetila, um grupo N,N-dimetilcarbamoilmetila,um grupo N,N-dimetilcarbamoiletila, um grupo N-(2-fluoretil)-N-metilcarbamoilmetila, um grupo N-(2-metoxietil)-N-metilcar-bamoilmetila, um grupo N,N-dimetilcarbamoiloximetila, umgrupo 2-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)etila, um grupo rae-tilsulfonilamino, um grupo etilsulfonilamino, um grupo me-tilsulfonilaminometila, um grupo metilsulfonilaminoetila, umgrupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, umgrupo isobutirila, um grupo 2-metóxi etoxicarbonila, um gru-po trifluoracetila, um grupo N,N-dimetilaminoacetila, umgrupo acetila, um hidroxigrupo N-etil-N-metilaminoacetila,um grupo 1, l-dimetil-2-hidroxietilcarbonila, um grupo meto-xiacetila, um grupo 1,l-dimetil-2-metoxietilcarbonila, umgrupo dimetilaminossulfonila, um grupo dietilaminossulfoni-la, um grupo dimetilaminooxalila, um grupo aminocarbotioila,um grupo (dimetilamino)carbotioila, um grupo 2-metoxi-etanetioila, e similares.
Da forma descrita anteriormente é preferível paraR3 e R4 que R4 seja um átomo de hidrogênio ou grupo oxo, e R3seja um substituinte especifico da forma descrita anterior-mente. É preferível se R4 for um átomo de hidrogênio, e R3for um grupo alcanoila tendo 1 a 6 átomos de carbono, deforma particularmente preferível um grupo formila. Entretan-to, R3 e R4 não são para limitar de qualquer maneira essessubstituintes específicos.
[Grupo T°]
O grupo T° representa o grupo carbonila ou grupotiocarbonila, mas grupo carbonila é mais preferido.
[Grupo T1]
0 grupo T1 representa o grupo carbonila, um gruposulfonila, um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R1 )-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R1)-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-/ um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- (em que R1 representa um átomo de hidrogênio,um grupo hidróxi, um grupo alquila ou grupo alcóxi), um gru-po -C(=0)-Ax-N (R1 1 )- (em que A1 representa o grupo alquilenotendo 1 a 5 átomos de carbono, que pode ser substituído; eR1 ' representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila ou grupo alcóxi), um grupo -C(=0)-NH-, um gru-po -C(=S)-NH-, um grupo -C(=0)-NH-NH-, um grupo -C(=0)-A2-C(=0)- (em que A2 representa uma ligação simples ou grupoalquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono), um grupo -C(=0)-A3-C(=0)-NH- (em que A3 representa o grupo alquileno tendo 1a 5 átomos de carbono), um grupo -C (=0)-C (=N0Ra)-N (Rb)-, umgrupo -C (=S) -C (=N0Ra) -N (Rb) - (em que Ra representa um átomode hidrogênio, um grupo alquila ou grupo alcanoila; e Rb re-presenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupoalquila ou grupo alcóxi),.um grupo -C(=0)-N=N-, um grupo -C( = S)-N=N-, um grupo -C (=N0Rc) -C (=0) -N (Rd) - (em que Rc repre-senta um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo al-canoila, um grupo arila ou grupo aralquila; e Rd representaum átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquilaou grupo alcóxi), um grupo -C (=N-N (Re) (Rf) ) -C (=0) -N (R9) - (emque Re e Rf cada qual independentemente representa um átomode hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcanoila, um gru-po alquil(tiocarbonila); Rg representa um átomo de hidrogê-nio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ou grupo alcóxi), umgrupo -C(=0)-NH-C(=0)-, um grupo -C(=S)-NH-C(=0)um grupo-C(=0)-NH-C(=S)-, um grupo -C(=S)-NH-C(=S)-, um grupo -C(=0)-NH-SO2-, um grupo -S02-NH-, um grupo -C(=NCN)-NH-C(=0)-, um grupo -C(=S)-C(=0)- ou grupo tiocarbonila.
Entre os grupos descritos anteriormente, o grupoalquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono para A1, A2 e A3 si-gnifica um grupo alquileno de cadeia reta ramificada ou cí-clica tendo 1 a 5 átomos de carbono, e incluindo, por exem-plo, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo propile-no, um grupo ciclopropileno, um grupo 1,3-ciclopentileno esimilares. Com relação a R', R' \ Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg,o grupo alquila significa um grupo alquila de cadeia reta,ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, e in-cluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila e si-milares. 0 grupo alcóxi significa um grupo alcóxi de cadeiareta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, eincluindo, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi esimilares.
Com relação a Ra, Rc, Re e Rf, o grupo alcanoilasignifica um grupo composto de um grupo alquila de cadeiareta, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono egrupo carbonila, e incluindo, por exemplo, um grupo acetila,um propionila grupo e similares.
Com relação a Rc, o grupo arila significa um grupoarila tendo 6 a 14 átomos de carbono, e incluindo, por exem-plo, um grupo fenila, um grupo naftila e similares. 0 grupoaralquila significa um grupo alquila de cadeia reta, ramifi-cada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, que foi subs-tituído com grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, eincluindo, por exemplo, um grupo benzila, um grupo fenetilae similares.
As o grupo T1, um grupo carbonila, um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N (R')-, um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- e grupo -C(=0)-CH2-N(R'1)- são preferidos, e particularmente grupocarbonila, um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=S)-10 C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')- e grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- são preferidos.
[Grupo R1 e grupo R2]
R1 e R2 cada qual independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ougrupo alcóxi, e são cada preferivelmente um átomo de hidro-gênio ou grupo alquila, e mais preferivelmente um átomo dehidrogênio.
Com relação a R1 e R2, o grupo alquila significa umgrupo alquila; de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo 1a 6 átomos de carbono, e incluindo, por exemplo, um grupometila, um grupo etila e similares. 0 grupo alcóxi significaum grupo alcóxi de cadeia reta, ramificada ou ciclica tendo1 a 6 átomos de carbono, e incluindo, por exemplo, um grupometóxi, um grupo etóxi e similares. Com relação a R1 e R2 épreferível que os grupos sejam cada qual independentementeum átomo de hidrogênio ou grupo alquila, e é mais preferívelque ambos sejam um átomo de hidrogênio.
De acordo com a presente invenção, combinaçõespreferidas dos grupos são como a seguir. Um composto no qualQ1 é um grupo heterociclico biciclico ou triciclico saturadoou insaturado, que pode ser substituído, Q2 é uma ligaçãosimples, T° é um grupo carbonila, m é 0, n é 1, R1 e R2 sãocada qual um átomo de hidrogênio, T1 é um grupo carbonila,um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-,um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R1)~ ou grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, eQ4 é um grupo representado pelo grupo (a), (d), (f), (i),(j) ou (k), são preferidos. Além do mais, um composto noqual Q1 é um grupo heterociclico biciclico ou triciclico saturado ou insaturado, que pode ser substituído, Q2 é uma ligação simples, T° é um grupo carbonila, m é 0, n é 1, R1 e R2são cada qual um átomo de hidrogênio, T1 é um grupo carbonila, Q4 é um grupo representado pelo grupo (a), (d) ou (f), eum composto no qual Q1 é um grupo heterociclico biciclico outriciclico saturado ou insaturado, que pode ser substituído,Q2 é uma ligação simples, T° é um grupo carbonila, m é 0, né 1, R1- e R2 são cada qual um átomo de hidrogênio, T1 é umgrupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-/ um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, umgrupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-/ ou grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, Q4é um grupo representado pelo grupo (i), (j) ou (k), são maispreferidos. Entre a combinação descrita anteriormente, ocaso no qual R3 é um grupo formila, e R4 é um átomo de hidrogênio é ainda mais preferido.
0 composto representado pela fórmula geral (1) dapresente invenção pode existir como uma mistura de estereoisômeros, ou isômeros óticos atribuídos à presença de áto-mos de carbono assimétricos. Estes estereoisômeros, isômerosóticos e suas misturas estão todos incluídos na presente invenção .
0 sal do composto representado pela fórmula geral(1) da presente invenção não é particularmente limitado,desde que o sal seja um sal farmaceuticamente aceitável, eseus exemplos específicos incluam sais de ácidos minerais,tais como cloridratos, bromidratos, iodidratos, fosfatos,nitratos e sulfatos; benzoatos; sais ácidos sulfônicos orgânicos, tais como metanossulfonatos, 2-hidroxietanossulfonatos ep-toluenossulfonatos; e carboxilatos orgânicos, tais comoacetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartrateos, maleatos, malatos e mandelatos. Além do mais, quando o composto representado pela fórmula geral (1) tem um grupo acidico, o sal pode ser um salde um ion de metal alcalino ou um ion de metal alcalino terroso. 0 solvato não é particularmente limitado, desde queele seja um solvato farmaceuticamente aceitável, e seusexemplos específicos incluam hidratos, etanolatos e similares. Também, no caso de haver um átomo de nitrogênio na fórmula geral (1), o composto pode existir na forma de N-óxido.
Como o composto de a presente invenção, os compostos, seus sais e similares apresentados nos exemplos seguintes, e os compostos seguintes, seus sais e similares sãoparticularmente preferidos.
Daqui em diante, o método de produzir o derivadode triamina (1) da presente invenção será descrito.
[Método de produção 1]
0 composto representado pela fórmula geral (1), umsal deste, um solvato do composto ou o sal ou um N-óxido docomposto ou o sal pode ser produzido por, por exemplo, o mé-todo seguinte:
<formula>formula see original document page 117</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmosignificado supradefinido; e T1 representa o grupo carbonila.
0 composto (1) da presente invenção pode ser pro-duzido derivatizando um ácido carboxilico (3) em um anidridoácido misturado, um haleto ácido ou um éster ativado, rea-gindo o derivado com um triamina (2) para produzir um com-posto (4), e reagindo o composto resultante (4) com um ácidocarboxilico (5) nas mesmas condições.
Com relação às reações nos respectivos processosdescritos anteriormente, reagentes ou condições da reaçãoque são convencionalmente usados na sintese de peptideo podeser aplicado de forma correspondente. O anidrido ácido mis-turado pode ser produzido por, por exemplo, reagindo um éster do ácido clorofórmico, tal como cloroformato de etila oucloroformato de isobutila com um ácido carboxilico (3) napresença de uma base. 0 haleto ácido pode ser produzido tratando o ácido carboxilico (3) com um haleto ácido, tal comocloreto de tionila ou cloreto de oxalila. Existem vários ésteres ativados, mas éster ativado como esse pode ser produzido, por exemplo, reagindo um fenol, tal como p-nitrofenol,
N-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxisuccinimida, com o ácidocarboxilico (3), usando um agente de condensação, tal comocloridrato de N, N'-dicicloexilcarbodiimida ou l-etil-3-(3-dimetilaminoipropil)carbodiimida. Também, o éster ativadopode ainda ser produzido através de uma reação entre o ácidocarboxilico (3) e trifluoracetato de pentafluorfenila ou similares, uma reação entre o ácido carboxilico (3) e 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio hexafluorfosfito, uma reação entre o ácido carboxilico (3) e cianofosfonato de dietila (método Shioiri), uma reação entre o ácido carboxilico(3) e trifenilfosfina com 2, 21-dipiridildissulfeto (métodoMukaiyama), ou similares. Quando o anidrido ácido misturado,haleto ácido ou éster ativado do ácido carboxilico (3) assimobtido reage com uma triamina (2) na presença de uma baseapropriada em um solvente inerte a -78 °C até 150 °C, o composto (4) pode ser produzido. Em seguida, o composto (1) da presente invenção pode ser produzido reagindo o composto obtido (4) com o anidrido ácido misturado, haleto ácido ou éster ativado de o ácido carboxilico (5) sob as mesmas condições . Os reagentes ou condições de reação usados na reaçãoentre o composto (4) e o ácido carboxilico (5) são os mesmosdos reagentes ou condições de reação para a reação entre atriamina (2) e o ácido carboxilico (3).
Exemplos específicos da base usados nos respectivos processos descritos anteriormente podem incluir carbonatos, alcóxidos de metal alcalinos, hidróxidos de metal alcalino ou hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinosterrosos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, potássio de butóxido, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e hidreto depotássio; bases de metal orgânicos exemplificadas por um alquillitio, tal como n-butillitio, ou dialquilaminolitio, talcomo litio diisopropilamida; bases de metal orgânicos debis(silil)amina, tal como litio bis(trimetilsilil)amida; ou
bases orgânicas, tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina,4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, dii-sopropiletilamina e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Exemplos do solventes inertes usados nesta reaçãoincluem solventes de alquila halogenado, tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; solventes deéter, tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e dioxano; solventes aromáticos, tais como benzeno e tolueno; esolventes de amida, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Além desses solventes, solventes de sulfóxido, tais como sulfóxido de dime-tila e sulfolano, solventes de cetona, tais como acetona emetil etil cetona, ou similares também podem ser usados nosmesmos casos.[Método de produção 2]
0 composto (1) da presente invenção também podeser produzido pelo método seguinte:
<formula>formula see original document page 120</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmosignificado supradefinido; T1 representa o grupo carbonila;Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila; Boc-ON repre-senta 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrila.
Da forma descrita anteriormente, o composto (1) dapresente invenção pode ser produzido tratando uma triamina(2) com Boc-ON (6) para produzir um composto (7) no qual umdo dois grupos amino é protegido com um grupo terc-butoxicarbonila, reagindo o composto resultante (7) com umácido carboxilico (5) para produzir um composto (8), subseqüentemente tratando o composto (8) com um ácido para obterum composto (9), e em seguida reagindo o composto (9) com oácido carboxilico (3). O composto (7) pode ser produzido poruma reação em um solvente, tal como diclorometano na presença de trietilamina a -10 °C até 40 °C. O composto (8) podeser produzido reagindo o composto (7) com o anidrido ácidomisturado, haleto ácido ou éster ativado do ácido carboxilico (5) usando os reagentes ou condições de reação descritas no método de produção 1. O composto obtido(8) pode ser tratado com ácido trifluoracético ou similares a -20 °C até 70 °C para produzir uma amina (9) . Na reação entre o amina resultante (9) e o ácido carboxilico (4), os mesmos reagentesou condições descritos no método de produção 1 podem ser usados.
Entretanto, o grupo terc-butoxicarbonila do composto (7) pode ser substituído por outros grupos de proteçãopara grupo amino. Neste caso, o reagente (6) é também substituído por outros reagentes e é necessário usar condições de reação e similares em correspondência à substituição.Como os outros grupos de proteção para grupo amino, um grupoalcanoila, tal como um grupo acetila; grupo alcoxicarbonila,tal como um grupo metoxicarbonila ou um grupo etoxicarbonila; um grupo arilmetoxicarbonila, tal como um grupo benzilo- xicarbonila, um grupo para-metoxibenziloxicarbonila ou umgrupo para (ou orto)-nitrobenziloxicarbonila; um grupo aril-metila, tal como um grupo benzila ou um grupo trifenilmeti-la; um grupo aroila, tal como um grupo benzoila, e grupoarilsulfonila, tal como um grupo 2, 4-dinitrobenzenossulfonilaou um grupo o-nitrobenzenossulfonila pode ser mencionado.
Estes grupos de proteção podem ser selecionados de acordocom a natureza e similares do composto tendo grupo aminopara ser protegido. Mediante clivagem de um grupo de proteção como esse, reagentes ou condições podem ser selecionadosde acordo com o grupo de proteção.
[Método de produção 3]
O composto (1) da presente invenção pode ser produzido reagindo uma triamina (2) com um haleto ácido sulfônico (10), e em seguida condensando o produto com um ácidocarboxilico (5).
<formula>formula see original document page 122</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmosignificado supradefinido; T1 representa o grupo sulfonila;e X representa um átomo de halogenio.Um composto (4) pode ser produzido reagindo a tri-amina (2) com o haleto ácido sulfônico (10) em um solventeinerte na presença de uma base, tal como trietilamina a 10°C até 30 °C. O solvente inerte ou base pode ser apropriada-mente selecionado daqueles mencionados no método de produção1, e usados. O composto (1) da presente invenção pode serproduzido condensando o composto resultante (4) com o ácidocarboxilico (5) usando os reagentes ou condições descritosno método de produção 1. O haleto ácido sulfônico (10) podeser sintetizado por um método conhecido (WO 96/10022, WO00/09480) ou um método equivalente a este, na presença deuma base apropriada.
[Método de produção 4]
O composto (1) da presente invenção também podeser produzido pelo método seguinte.
<formula>formula see original document page 123</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m, n e X têm omesmo significado supradefinido.
Especificamente, o composto (1) pode ser produzidoreagindo uma amina (9) com um haleto ácido sulfônico (10) emum solvente inerte na presença de uma base a -10° C até 30°C. O solvente inerte ou base pode ser apropriadamente selecionado daqueles mencionados no método de produção 1, e usado.
[Método de produção 5]
0 composto (1) da presente invenção também podeser produzido pelo método seguinte.
<formula>formula see original document page 124</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R3, R4, m e n têm o mesmo significado supradefinido; T1 representa o grupo carbonila; e R11e R21 cada representa um grupo de proteção para grupo amino.
Um composto (21) pode ser produzido removendo ogrupo de proteção R21 de um composto (19) obtido protegendoo grupo amino do composto (2) . Aqui, os grupos de proteçãopara grupo amino representados por R11 e R21 normalmente nãosão particularmente limitados desde que eles sejam gruposusados na proteção de grupo amino, e como um exemplo repre-sentativo, grupos de proteção para grupo amino, tal como ogrupo terc-butoxicarbonila descritos no método de produção 2podem ser mencionados, mas neste caso, R11 e R21 necessitamser grupos de proteção que podem ser removidos por métodosou condições diferentes. Por exemplo, uma combinação de umgrupo terc-butoxicarbonila para R11 e um grupo benziloxicar-bonila para R21, ou similares podem ser mencionados como umacombinação representativa. Estes grupos de proteção podemser selecionados de acordo com a natureza e similares docomposto tendo grupo amino a ser protegido, e mediante remo-ção destes grupos de proteção, reagentes ou condições podemser selecionados de acordo com o grupo de proteção.
Além do mais, o composto (21) também pode ser pro-duzido convertendo o grupo hidróxi de um derivado de amino-álcool (20) ao grupo amino. Como exemplos de preparação doderivado de aminoálcool (20), por exemplo, conversão de me-tionina para 1,1- dióxido de 3-hidróxi-4-aminotiopirano (Te-trahedron Lett., Vol. 37, p. 7457 (1996)), e similares sãoconhecidos.
Como o método de converter o grupo hidróxi do de-rivado de aminoálcool (20) ao grupo amino, pode-se mencionarum método de reagir o derivado de aminoálcool (20) com clo-reto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenosulfonila,anidrido de trifluormetanosulfônico ou similares, subseqüen-temente reagindo o produto da reação com amônia, uma arilal-quilamina primária, tal como benzilamina, p-metoxibenzilaminaou 2, 4-dimetoxibenzilamina, uma arilalquilamina secundária,tal como dibenzilamina, ou um hidroxilamina, tal como N-benzilidroxilamina ou N, O-dibenzilhidroxilamina, e removero grupo benzila como necessário, para produzir uma triamina(21) . Também, quando o derivado de aminoálcool (20) reagecom ftalimida ou succinimida através de uma reação de tra-tando o derivado de aminoálcool (20) com trifenilfosfina eazodicarboxilato de etila (método Mukaiyama), e em seguida oproduto da reação é tratado com hidrazina ou N-metilidrazina, o derivado de aminoálcool pode ser derivati-zado para a triamina (21).
O composto (1) da presente invenção pode ser pro-duzido reagindo a triamina obtida (21) com o ácido carboxi-lico (3) para produzir um composto (22), remover subseqüen-temente o grupo de proteção R11 a obter o composto (4), e emseguida reagir o composto (4) com o ácido carboxilico (5).Na reação entre o composto (21) e ácido carboxilico (3) e areação entre o composto (4) e ácido carboxilico (5), os mes-mos reagentes ou condições de reação como os usados no méto-do de produção 1 podem ser usados.
Da mesma forma, na reação entre o composto (21) eácido carboxilico (3), se o ácido carboxilico (3) for subs-tituido pelo haleto ácido sulfônico (10), um composto (1c)tendo grupo sulfonila para T1 pode ser produzido.
[Método de produção 6]
Um método representativo de produzir o intermedia-rio de produção (2) descrito no método de produção 1 serádescrito.
<formula>formula see original document page 127</formula>
em que R3, R4, m e n têm o mesmo significado supradefinido.
Como um exemplo de preparação para um derivado dediol (23), por exemplo, conversão de 1, 2, 3, 6-tetraidropiridina em l-benziloxic'arbonil-3,4-cis-diidroxi-pirrolidina (JP-A-7-138264), conversão de ácido L-tartáricoem (R, R)-tetraidrofurandiol ou (R, R)-N-benzilpirrolidinodiol (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, p. 1861 (1997)), e similares são conhecidos. Usando esses métodos conhecidos oumodificando os métodos para realizar opcionalmente a remoçãode grupo de proteção ou conversão de grupo funcional, o derivado de diol (23) pode ser produzido.
O composto (24) pode ser produzido reagindo o derivado de diol (23) com cloreto de metanossulfonila na pre-sença de uma base em um solvente inerte a uma temperaturasob resfriamento até a temperatura ambiente. 0 solventeinerte pode ser apropriadamente selecionado daqueles mencionados no método de produção 1, e usado, e particularmentesolventes de alquila halogenado, tais como diclorometano eclorofórmio, e solventes de éter, tais como tetraidrofuranoe 1,4-dioxano são preferidos. Como a base, bases orgânicas,tal como piridina, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina,trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) são preferidas.
Um derivado de azida (25) pode ser produzido reagindo o composto (24) com azida de sódio em um solventeapropriado a uma temperatura sob resfriamento até uma temperatura sob aquecimento. Como o solvente, solventes de amida,tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidin-2-ona,solventes de álcool, tais como metanol e etanol, solventesde éter, tais como tetraidrofurano e 1,4-dioxano, solventesaromáticos, tais como benzeno e tolueno, solventes de alquila halogenado, tais como diclorometano e clorofórmio, dimetilsulfoxido, acetona, e similares são adequados. Os solventes supradescritos normalmente usados também pode ser usadoscomo uma mistura com água.
Como o método de converter o derivado de azida(25) no composto (2), pode-se mencionar inúmeros métodos, incluindo um método de hidrogenar o derivado de azida usandoum catalisador de paládio, um catalisador de nique Raney ouum catalisador de platina; uma reação usando um agente deredução, tal como hidreto de aluminio e litio, boroidreto desódio; uma reação usando zinco na presença de cloreto de ní-quel ou cloreto de cobalto; uma reação usando trifenilfosfi-na; e similares, e os reagentes ou condições podem ser sele-cionados de acordo com a natureza e similares do composto, eusados. A pressão do hidrogênio pode ser maior que a pressãoatmosférica anterior. Como o solvente, solventes de álcool,tais como metanol e etanol, solventes de éter, tais como te-traidrofurano e 1,4-dioxano, solventes de amida, tais comoN,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidin-2-ona, solventes deéster, tais como acetato de etila, ácido acético, ácido clo-rídrico, água, ou solvente destes misturado são adequados. Atriamina (2) produzida pelo método da forma descrita anteri-ormente pode ser derivatizada no composto (1) da presenteinvenção de acordo com o método de produção 1, 2 ou 3 supra-descrito.
Se o derivado de diol (23) for trans-3,4-diidroxitetraidrofurano ou trans-l-substituido-3,4-diidroxi-pirrolidina, existem isômeros oticamente ativos. Estes deri-vados de diol oticamente ativos (23) podem ser derivatizadosem triamina oticamente. ativa (2), que pode ser derivatizadaadicionalmente em um composto oticamente ativo(1) da presen-te invenção de acordo com o método de produção 1, 2 ou 3.
[Método de produção 7]
Métodos representativos de produção com relação acompostos oticamente ativos (30), (31) e (32), que são in-cluídos no composto (19) descrito no método de produção 5,serão descritos. A conformação do carbono assimétrico mos-trada no procedimento de produção seguinte é dada como umexemplo.
<formula>formula see original document page 130</formula>
em que. m, n, R3, R11 e R21 têm o mesmo significadosupradefinido; e R31 representa um grupo de proteção paragrupo carbóxi.
Um derivado de éster a, |3-insaturado oticamenteativo (26) pode ser produzido pelos métodos descritos no documento (J. Org. Chem., Vol. 61, p. 581 (1996); J. Org.
Chem., Vol. 57, p.6279 (1992); etc), ou pela adaptação destes métodos. 0 derivado de éster a, (3-insaturado oticamenteativo (26) e uma. amina pode reagir em um solvente apropriadoa uma temperatura sob resfriamento até uma temperatura sobaquecimento, para produzir diastereômeros (27a) e (27b). Aamina pode ser apropriadamente selecionada das descritas nométodo de produção 5 anterior, e usada. Como o solvente, umsolvente orgânico que não reage com substratos, produtos oureagentes, particularmente solventes de álcool, tais comometanol e etanol, e solventes de éter, tais como tetraidro-furano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano são preferidos. Alémdo mais, os diastereômeros (27a) e (27b) também podem serproduzidos adaptando o método descrito no documento (J. Org.Chem., Vol. 63, p. 7263 (1998)) para reagir o derivado deéster a, (3-insaturado (26) com uma base orgânica metálica,tal como litio N-benzil(trimetilsilil)amida. Uma vez que es-tes diastereômeros são separados, por exemplo, o diastereô-mero (27a) pode ser usado na reação subseqüente.
Quando o composto (27a) é tratado com um ácido emum solvente apropriado a uma temperatura sob resfriamentoaté uma temperatura sob aquecimento, um composto (28) é pro-duzido. O ácido que pode ser usado inclui ácido clorídrico,ácido sulfúrico ou um ácido de Lewis, tal como trifluoretode boro, ácido trifluoracético, ácido p-toluenossulfônico, esimilares.. O solvente usado na reação inclui água, um sol-vente de álcool, tal como metanol ou etanol, e similares. Ossolventes supradescritos também podem ser usados como umamistura com água. Também, na reação presente, o grupo deproteção para grupo amino R11 e/ou R21 pode ser clivado. Nes-te caso, pode ser necessário para reagir o composto com umreagente de proteção apropriado para grupo amino, de acordocom a necessidade.
Quando o composto (28) é tratado com um ácido emum solvente a uma temperatura sob resfriamento até uma temperatura sob aquecimento, um composto oticamente ativo(30)pode ser produzido. 0 ácido que pode ser usado pode serapropriadamente selecionado dos ácidos descritos anteriormente, e particularmente ácidos de Lewis, tais como trifluo-reto de boro, e ácido p-toluenossulfônico e similares sãopreferidos. Exemplos do solvente que pode ser usado na rea-ção incluem solventes de éter, tais como 1,4-dioxano e te-traidrofurano, e solventes aromáticos, tais como benzeno etolueno. Além do mais, o composto (30) também pode ser produzido a partir de um derivado de azida (29). Como um exemplo de preparação para um derivado de azida oticamente (29),por exemplo, conversão de ácido L-aspártico em (R, R)-(3S,4S)-3-amino-4-azida-5-oxotetraidrofurano (Can. J. Chem., Vol.
71, p. 1407 (1993)), e similares são conhecidos. Usando esses métodos conhecidos ou adaptando os métodos para realizara remoção de grupo de proteção ou conversão de grupo funcional como necessário, o derivado de azida oticamente ativo(29); pode ser produzido. O composto (30) pode ser produzidoreduzindo o azida do derivado de azida (29) ao grupo amino,e em seguida reagindo o grupo amino com um reagente de proteção apropriado pra o grupo amino. Na redução de azida, osmesmos reagentes ou condições de reação como os descritospara o método de converter o derivado de azida (25) no composto (2) do método de produção 6 podem ser usados.
Um composto (31) pode ser produzido convertendo afração do grupo hidróxi do composto (28) em grupo amino, eem seguida tratando o grupo amino com uma base. O método deconverter o grupo hidróxi do composto (28) em grupo aminopode ser realizado, por exemplo, de acordo com o método deprodução 6 da forma descrita anteriormente. Alternativamen-te, o composto (31) pode ser produzido tratando o álcool de-rivado (28) com um agente oxidante, e em seguida aminandoredutivamente o derivado de aldeido resultante. Como oagente oxidante que pode ser usado na reação, especificamen-te, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio(PDC), complexos de enxofre trióxido-piridina, e similaressão preferidos. A amina inclui amônia, uma alquilamina pri-mária, tal como metilamina ou etilamina, e uma arilalquila-mina primária, tal como benzilamina, p-metoxibenzilamina ou2, 4-dimetoxibenzilamina. Como o método para redução, um mé-todo de hidrogenação usando um catalisador de paládio, umcatalisador de nique de Raney ou um catalisador de platina;um método usando um agente de redução, tal como boroidretode sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidretode sódio, e outros métodos são disponíveis. Os reagentes ou; condições podem ser selecionados de acordo com a natureza esimilares do composto. Também, a base que pode ser usada noprocesso anterior pode ser apropriadamente selecionada dasbases descritas no método de produção 1. O composto (31)pode ser produzido usando o composto (30) e uma amina, deacordo com métodos descritos no documento (TetrahedronLett., Vol. 41, p. 1141 (2000); Hetercycles, Vol. 53, p. 173(2000)), ou adaptando os métodos. A amina que pode ser usadainclui amônia; uma alquilamina primária, tal como metilaminaou etilamina; uma arilalquilamina primária, tal como benzi-lamina ou p-metoxibenzilamina; anilina, e similares.
Um composto (32) pode ser produzido tratando ocomposto (31) com um agente de redução em um solvente a umatemperatura sob resfriamento até uma temperatura sob aqueci-mento. 0 agente de redução inclui complexos borano-tetraidrofurano, complexos borano- sulfeto de metila, eagentes de redução, tal como hidreto de aluminio e litio, eos reagentes ou condições podem ser selecionados de acordocom a natureza e similares do composto. Como o solvente, umsolvente orgânico que não reage com substratos, produtos oureagentes, particularmente solventes de éter, tal como te-traidrofurano e 1,4-dioxano, são preferidos.
O compostos (30), (31) e (32) produzido pelos mé-todos supradescritos pode ser derivatizado no isômero otica-mente ativo (1) do composto da presente invenção de acordocom o método de produção 5 da forma descrita anteriormente.
Os processos de produção anteriores são ilustradospara um dos isômeros oticamente ativos, mas isômeros otica-mente ativos tendo diferentes configurações também podem serproduzidos por processos similar usando materiais de partidatendo diferentes configurações.
[Método de produção 8]
O composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-CO-N(R')-(em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente),pode ser produzido através do procedimento seguinte.<formula>formula see original document page 135</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m, n e R1 têm omesmo significado supradefinido; e T1 representa -CO-CO-N(R')~ (em que R' tem o mesmo significado definido anterior-mente).
Assim, o composto (1) da presente invenção podeser produzido derivatizando um ácido carboxilico (33) em umhaleto ácido ou um éster ativado, reagindo o produto com atriamina (2) para produzir o composto (4), e reagindo o com-posto resultante (4) com o ácido carboxilico (5) sob as mes-mas condições. Com relação às reações dos respectivos pro-cessos, reagentes ou condições da reação que são convencio-nalmente usados em sintese de peptideo podem ser empregados.O haleto ácido pode ser produzido tratando o ácido carboxi-lico (33) com um haleto ácido, tal como cloreto de tionilaou cloreto de oxalila. Existem vários ésteres ativados, maspor exemplo, um éster ativado pode ser produzido reagindo umfenol, tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxisuccinimida com o ácido carboxilico (33), usando umagente de condensação, tal como N, N'-dicicloexilcarbodiimidaou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida. Os ésteres ativados também podem ser produzidos atravésde uma reação entre o ácido carboxilico (33) e trifluoracetato de pentafluorfenila, uma reação entre o ácido carboxilico (33) e 1- hexafluorfosfeto de benzotriazoliloxitripirrolidinofosfônio, uma reação entre o ácido carboxilico (33) e cianofosfato de dietila (método Shioiri), uma reação entreo ácido carboxilico (33) e trifenilfosfina e dissulfeto de2, 2'-dipiridila (método Mukaiyama), ou similares. O composto (4) pode ser produzido reagindo um anidrido ácido misturado, haleto ácido ou éster ativado do ácido carboxilico(33) assim obtido, com a triamina (2) na presença de umabase apropriada em um solvente inerte a -78 °C até 150 °C. 0composto (1) da presente invenção pode ser produzido reagindo o composto obtido(4) com um anidrido ácido misturado, haeto ácido ou éster ativado de o ácido carboxilico (5) sobas mesmas condições. Os reagentes ou condições de reaçãopara a reação entre o composto (4) e o ácido carboxilico (5)são os mesmos dos reagentes ou condições de reação para areação entre a triamina (2) e o ácido carboxilico (33) . Abase ou solvente usado nos respectivos processos descritos anteriormente pode ser apropriadamente selecionada das descritas no método de produção 1.
[Método de produção 9]
Um composto (1) no qual TI é um grupo -CO-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente), pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 137</formula>
em que Ql, Q2, Q4, R3, R4, m e n têm o mesmo significado definido anteriormente; TI representa o grupo -CO-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) ; e R11 e R21 cada qual representa um grupo de proteção para grupo amino.
Um composto (21) pode ser produzido removendo ogrupo de proteção R21 de um composto (19) que é obtido protegendo o grupo amino do composto (2). Aqui, os grupos deproteção para grupo amino representado por R11 e R21 normalmente não são particularmente limitados desde que eles sejamgrupos usado na proteção de grupo amino, e como um exemplorepresentativo pode incluir grupos de proteção para grupoamino descritos no método de produção 2, mas neste caso, R11e R21 necessitam ser grupos de proteção que pode ser removidos por diferentes métodos ou condições. Por exemplo, umacombinação de um grupo terc-butoxicarbonila para R11 e umgrupo benziloxicarbonila para R21, ou similares pode sermencionada como uma combinação representativa. Estes gruposde proteção podem ser selecionados de acordo com a natureza e similares do composto tendo grupo amino para ser protegido, e mediante remoção destes grupos de proteção, reagentesou condições podem ser selecionados de acordo com o grupo deproteção.
Além do mais, o composto (21) também pode ser produzido convertendo o grupo hidróxi de um derivado de amino-álcool (20) em grupo amino. Como exemplos de preparação doderivado de aminoálcool (20), por exemplo, conversão de metionina em 1,1-dióxido 3-hidróxi-4-aminotiopirano (Tetrahedron Lett., Vol. 37, p. 7457 (1996)), e similares são conhecidos.
Como o método de converter o grupo hidróxi do derivado de aminoálcool (20) em grupo amino, pode-se mencionarum método de reagir o derivado de aminoálcool (20) com cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenosulfonila,anidrido de trifluormetanossulfônico ou similares, subseqüentemente reagindo o produto da reação com amônia, umaarilalquilamina primária, tal como benzilamina, p-metoxibenzilamina ou 2, 4-dimetoxibenzilamina, uma arilalquilaminasecundária, tal como dibenzilamina, ou um hidroxilamina, talcomo N-benzilidroxilamina ou N, O-dibenzilidroxilamina, eremovendo opcionalmente um grupo benzila para produzir atriamina (21) . Também, quando o derivado de aminoálcool (20)reage com ftalimida ou succinimida através de uma reação detratar o derivado de aminoálcool (20) com trifenilfosfina eazodicarboxilato de etila (método Mukaiyama), e em seguida oproduto da reação é tratado com hidrazina ou N-metilidrazina, o derivado de aminoálcool pode ser derivatizado na triamina (21).
O composto (1) da presente invenção pode ser pro-duzido reagindo a triamina obtida (21) com um ácido carboxi-lico (33) para produzir um composto (22), remover subseqüen-temente o grupo de proteção R11 a obter o composto (4), e emseguida reagir o composto (4) com o ácido carboxilico (5).Na reação entre o composto (21) e ácido carboxilico (33) e areação entre o composto (4) e ácido carboxilico (5), os mes-mos reagentes ou condições de reação como os usados no méto-do de produção 1 podem ser usados.
[Método de produção 10]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-A1-N(R'')- (em que R'1 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo hidróxi, um grupo alquila ou grupo alcóxi; A1 repre-senta o grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono quepode ser substituído), pode ser produzido reagindo o compos-to (9) descrito no método de produção 2 com Q4-N(R1 1 )-A1-C02H(42) em um solvente inerte usando um agente de condensação a-50 até 50°C. O agente de condensação pode incluir N, N'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida e similares. 0 solvente inerte podeincluir um solvente de alquila halogenado, tal como dicloro-metano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; um éter solvente, tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano; um solvente aromático, tal como benzeno ou tolueno; umsolvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; e similares .
<formula>formula see original document page 140</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m, n e R' ' têm omesmo significado supradefinido; T1 representa o grupo -CO-A1-N(R'')- (em que R1' representa um átomo de hidrogênio, umgrupo hidróxi, um grupo alquila ou grupo alcóxi; e A1 representa o grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono- quepode ser substituído.
O composto (42) descrito no método de produção supradescrito pode ser produzido por, por exemplo, reagindo umarilamina, tal como 4-cloroanilina com um éster do ácidobromoalcanóico em um solvente, tal como acetonitrila ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base, tal como carbonatode potássio a 40 até 120 °C, e em seguida hidrolizando o; és-ter usando um alcalino, tal como hidróxido de litio, hidró-xido de potássio ou hidróxido de sódio. O composto (42) naforma de sal de potássio ou similares pode ser diretamenteusado na reação.
[Método de produção 11]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -C(=0)-NH-ou grupo -C(=S)-NH- pode ser produzido reagindo o composto(9) descrito no método de produção 2 com um isocianato (Q4-N=C=0) ou um isotiocianato (Q4-N=C=S) em um solvente inertea -20 até 50°C. O solvente inerte pode incluir os descritosno método de produção 10. Com relação ao isocianato ou iso-tiocianato usado neste método, Se os comercialmente disponí-veis não puderem ser usados, o composto pode ser produzidopor um método geralmente usado na produção de isocianato ouisotiocianato.
<formula>formula see original document page 141</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmosignificado supradefinido; e T1 representa o grupo -C(=0)-NH- ou grupo -C(=S)-NH-.
[Método de produção 12]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-NH-NH-pode ser produzido reagindo o composto (9) descrito no méto-do de produção 2 com Q4-NH-NH-C02Ph (43) em um solventeinerte, na presença de uma base como necessário, a tempera-tura ambiente até 150 °C. O solvente inerte pode incluiracetonitrila e N,N-dimetilformamida, bem como os descritosno método de produção 15. A base pode incluir piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, e diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).
<formula>formula see original document page 142</formula>
em que Q1, Q2, Q3, Q4, m, n, R1 e R2 têm o mesmo si-gnificado definido anteriormente; T1 representa o grupo -CO-NH-NH-; e Ph representa o grupo fenila.
O composto (43) descrito no método- de produção su-pradescrito pode ser produzido por, por exemplo, reagindo umarilidrazina, tal como 4-clorofenilidrazina com carbonato dedifenila em um solvente, tal como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, tetraidrofura-no, 1,2-dimetoxietano, dioxano, benzeno, tolueno ou simila-res, a temperatura ambiente até 120 °C.
[Método de produção 13]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-A2-CO-(em que A2 representa uma ligação simples ou grupo alquilenotendo 1 a 5 átomos de carbono) pode ser produzido reagindo ocomposto (9) descrito no método de produção 2 com Q4-CO-A2-CO2H (44) em um solvente inerte usando um agente de conden-sação a -50 até 50 °C. O agente de condensação pode incluirN, N'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ou similares. O solventepode incluir os solventes descritos no método de produção 10.
<formula>formula see original document page 143</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmosignificado supradefinido; e T1 representa o grupo -CO-A2-CO- (em que A2 representa uma ligação simples ou grupo al-quileno tendo 1 a 5 átomos de carbono..
O composto (44) descrito no método de produção su-pradescrito pode ser produzido, no caso onde A2 é uma liga-ção simples, por exemplo, hidrolizando um composto (porexemplo, Q4-CO-C02Et) produzido por uma reação de Friedel-Craft entre um hidrocarboneto aromático, tal como cloroben-zeno ou um heterociclo aromático, tal como tiofeno, com uméster do ácido cloroxoacético (por exemplo, ClCO-CC>2Et) ,usando um alcalino, tal como litio hidróxido, hidróxido depotássio ou hidróxido de sódio.
Além do mais, no caso onde A2 é um grupo metileno,o composto (44) pode ser produzido por, por exemplo, hidro-lizando um derivado de cetoéster (por exemplo, Q4-CO-CH2~ C02Et), que é obtido reagindo um cloreto de arilcarbonila, tal como cloreto do ácido 4-clorobenzóico, ou um cloreto de heteroarilcarbonila, tal como cloreto de tiofenocarbonila, com monocarboxilato de monoéster do ácido malônico de potássio na presença de cloreto de magnésio e trietilamina, usando um alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. 0 derivado de cetoéster pode ser usado na reação com composto (9) na forma de um ácido carboxilico que é obtido por hidrólise após a conversão de seu grupo carbonila em etileno cetal. Também, quando A2 é um grupo alquileno tendo pelo menos 2 átomos de carbono, o composto (44) pode ser produzido por, por exemplo, hidrolizando um derivado de cetoéster (por exemplo, Q4-CO-A2-CC>2Et) que é obtido por uma reação de Friedel-Crafts de um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou um composto heterociclico aromático, tal como tiofeno com um monocloreto do monoéster do ácido alquilenodicarboxilicp, usando um alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[Método de produção 14]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-A3-CO-NH-(em que A3 representa o grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono), pode ser produzido reagindo o composto (9) descrito no método de produção 2 com Q4-NH-CO-A3-C02H (45) em um solvente inerte usando um agente de condensação a -50 até 50°C. O agente de condensação pode incluir N, N 1 -dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida, e similares. 0 solvente inerte inclui um solvente de alquila halogenado, tal como diclorome-tano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; um éter solvente, tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxa-no; um solvente aromático, tal como benzeno ou tolueno; um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; e similares.
<formula>formula see original document page 145</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, m e n têm o mesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -CO-A3-CO- (em que A3 representa- o grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono).
O composto (45). pode ser produzido hidrolizando um composto (por exemplo, Q4-NH-CO-A3-C02Et) produzido reagindo um arilamina, tal como 4-cloroanilina ou um heteroarilamina, tal como aminopiridina, que corresponde a Q4-NH2, com mono-carboxilato de monoéster do ácido alquilenodicarboxilico de potássio a -50 até 50 °C em um solvente inerte usando um agente de condensação, com um alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. [Método de produção 15]Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 146</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R', m e n têm o mesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -CS-CO-N(R')- (em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente) .
Especificamente o composto (1) da presente invenção pode ser produzido dissolvendo ou suspendendo tiossulfato de sódio (46) e o composto (9) em um solvente, seguido por aquecimento. A temperatura da reação é preferivelmente 80 até 200 °C, e dQ forma particularmente preferível mais ou menos 150 °C. O solvente usado nesta reação pode incluir água; um álcool, tal como metanol ou etanol; um solvente básico, tal como piridina ou N-metilmorfolina; um solvente de alquila halogenado, tal como diclorometano ou clorofórmio; um solvente de éter, tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano; um solvente de amida, tal como N, N-dimetilformamida; e similares. Estes solventes podem ser misturados adequadamente para o uso. Exemplos de solventes misturados incluem um misturado solvente de metanol e diclo-rometano. Também, nesta reação, o solvente não é necessariamente para ser refluxado. Por exemplo, no caso de usar um solvente misturado de metanol e diclorometano, a solução da reação (ou a mistura da reação) é aquecida a um temperatura externa de 150 °C para destilar o solvente, e em seguida o residuo é continuamente aquecido na mesma temperatura.
[Método de produção 16]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-CS-N(Rf)- (em que R! tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 147</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R', m e n têm omesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -CO-CS-N(R')- (em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente) .
Especificamente um derivado de tiossulfato de sódio (48) pode ser produzido reagindo o composto (9) com cloreto de ácido cloroacético na presença de uma base para obter um composto (47), e em seguida aquecendo o composto (47) juntamente com tiossulfato de sódio em um solvente. 0 composto (1) da presente invenção pode ser produzido aquecendo o derivado (48) assim obtido, juntamente com uma amina, a saber, HN(R')-Q4.
Para as condições, solventes ou similares para produzir o composto (47) do composto (9), aqueles normalmente usados na reação de uma amina com um ácido cloreto podem ser empregados. A fim de produzir o composto (48) do composto (47), o composto (47) pode ser aquecido até refluxo, juntamente com tiossulfato de sódio por cerca de 1 hora em um solvente, tal como etanol. No caso onde o composto (47) é um sal, tal como cloridrato ou similares, a reação pode ser realizada na presença de uma base, tal como hidrogenocarbonato de sódio. As condições de produção para o composto (48) não são limitadas às aqui descritas, e a temperatura, o tipo do solvente e o tipo da base podem ser apropriadamente modificados. As condições para a reação entre o composto (48) e HN(R')-Q4 são as mesmas das descritas no método de produção 20.
[Método de produção 17]
Um composto (1) no qual T° é um grupo tiocarbonila(grupo -CS-) pode ser produzido pelo procedimento seguinte
<formula>formula see original document page 149</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R2, R3, R4, m e n têm o mesmo significado supradefinido; T1 representa o grupo -SO2-, um grupo -CO-, um grupo -CO-NH-, um grupo -CS-NH-, um grupo -CO-NH-NH-, um grupo -CO-CO-N(R')-(em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente), um grupo -CO-CS-N(R')-(em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente), um grupo -CS-CO-N(R1)- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente), um grupo -CS-CS-N (R' ) - (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente), um grupo -C0-A1-N (R' ' ) - (em que A1 e R'1 têm o mesmo significado supradef inido) , um grupo -C0-A2-C0- (em que A2 tem o mesmo significado definido anteriormente), um grupo -CO-A3-CO-NH-(em que A3 tem o mesmo significado definido anteriormente), ou grupo -CO-A3-CO- (em que A3 tem o mesmo significado definido anteriormente).
Especificamente o composto (1) da presente invenção pode ser produzido submetendo um composto (49) a uma re-ação de deidração com uma amina (50) na presença de um ácido catalisador, tal como ácido p-toluenossulfônico para produzir um composto (51), e em seguida aquecendo o resultante juntamente com enxofre pulverizado em um solvente, tal como uma mistura liquida de metanol/diclorometano. Para as condições para produzir o composto (51) do composto (49) e a amina (50), aquelas normalmente usadas para a produção de uma base de Schiff podem ser geralmente empregadas. Especificamente, aquecimento sob refluxo pode ser conduzido na presença de um ácido catalisador em benzeno ou tolueno, em condições de maneira tal que água seja removida do sistema de reação, por, por exemplo, usando um separador de água Dean-Stark. Peneira molecular também pode ser usada na remoção da água do sistema de reação.
[Método de produção 18]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 150</formula>em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R', m e n têm o mesmo significado supradefinido; e Tx representa o grupo -CS-CO-N(R')- (em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente) .
Um composto (52) pode ser produzido reagindo umarilamina, tal como 4-cloroanilina ou um heteroarilamina, tal como aminopiridina, que corresponde ao HN(R')Q4, com cloreto de dicloroacetila em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida ou em um solvente básico, tal como piridina, a -78 °C até 150 °C. O composto (52) também pode ser produzido reagindo ácido dicloroacético com uma amina correspondente a HN(R')Q4 usando os reagentes ou condições estabelecidas no método de produção 1.
O composto (1) pode ser mais eficientemente produzido suspendendo o composto (52) e enxofre pulverizado em um solvente, adicionando uma base, tal como diisopropiletilami-na ou trietilamina e a triamina (9), e permitindo uma reação da mistura a uma temperatura da reação de 0 °C até 200 °C. 0 quantidade do enxofre pulverizado usado na reação é preferivelmente 1 equivalente. A temperatura da reação é preferi-velmente 60 °C até 160 °C, e de forma particularmente preferível 90 °C até 140 °C. O solvente usado nesta reação pode incluir um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente básico, tal como N-metilmorfolina ou piridina; um álcool, tal como etanol ou butanol; um solvente de éter, tal como dioxano; acetonitrila, água, e similares. [Método de produção 19]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 152</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R', m e n têm o mesmo significado supradefinido; T1 representa o grupo -CS-5 CO-N(R')- (em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente) .
Um composto (53) pode ser produzido reagindo um arilamina, tal como 4-cloroanilina ou um heteroarilamina, tal como aminopiridina, que corresponde a HN(R')Q% com cloreto de dicloroacetila em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida ou em um solvente básico, tal como piridi-na, a -78 °C até 150 °C. O composto (53) também pode ser produzido reagindo ácido cloroacético com uma amina correspondente a HN(R')Q4 usando os reagentes ou condições estabelecidas no método de produção 1.
O composto (1) pode ser produzido suspendendo ocomposto (53) e enxofre pulverizado em um solvente, adicionando uma base, tal como diisopropiletilamina ou trietilami-na, agitando a mistura por 5 minutos até 8 horas, em seguida adicionando a triamina (9) e um agente de condensação para reagir a mistura. A quantidade do enxofre pulverizado usado na reação é preferivelmente 2 equivalentes ou mais, e a temperatura da reação é pref erivelmente 0 °C até 80 °C. O agente de condensação pode incluir cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, N, N'-dicicloexilcarbodiimida,e similares. O solvente usado nesta reação inclui um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente básico, tal como N-metilmorfolina ou piridina; um solvente de alquila halogenado, tal como diclorometano ou clorofórmio; um solvente de éter, tal como dioxano; acetonitrila, e similares. Esta reação também pode ser realizada sem um agente de condensação para produzir o composto (1). Neste caso, um álcool, tal como metanol ou etanol, água ou similares também pode ser usado, além dos solventes supradescritos. [Método de produção 20]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido, envolvendo um composto (54) no qual T1 é um grupo -CS-CO-N(R') (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente).<formula>formula see original document page 154</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R11, R1, m e n têm o mesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) .
Especificamente, o composto (1) da presente invenção pode ser produzido reagindo um derivado de dicloroaceta-mida (52) ou derivado de cloroacetamida (53), enxofre pulverizado e o composto (21) em um solvente na presença de uma base, removendo subseqüentemente o grupo de proteção para produzir um composto (4), e condensando o composto resultante (4) com um ácido carboxilico (5) . Um composto (54) pode ser eficientemente produzido suspendendo o composto (52) e enxofre pulverizado em um solvente, adicionando uma base, tal como diisopropiletilamina ou trietilamina e o composto (21), e permitindo a mistura reagir a uma temperatura da reação de 0 °C até 200 °C. A quantidade de enxofre pulverizado usada na reação é preferivelmente 1 equivalente. A temperatura da reação é pref erivelmente 60 °C até 160 °C, e de forma particularmente preferivel 90 °C até 140 °C. O solvente que pode ser usado nesta reação pode incluir um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente básico,tal como N-metilmorfolina ou piridina; um álcool, tal como etanol ou butanol; um solvente de éter, tal como dioxano; acetonitrila, água, e similares. Além do mais, o composto (54) pode ser produzido suspendendo o composto (53) e enxo-5 fre pulverizado em um solvente, adicionando uma base, tal como diisopropiletilamina ou trietilamina, agitando a mistura por 5 minutos até horas, subseqüentemente adicionando o composto (21) e um agente de condensação, e deixando a mistura reagir. A quantidade de enxofre pulverizado usada na reação é preferivelmente 2 equivalentes ou mais, e a temperatura da reação é preferivelmente 0 °C até 80 °C. O agente de condensação pode incluir cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N, N'-dicicloexilcarbodiimida, e similares. O solvente que pode ser usado nesta reação inclui um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente básico, tal como N-metilmorfolina ou piridina; um solvente de alquila halogenado, tal como diclorometano ou clorofórmio; um solvente de éter, tal como dioxano; acetonitrila, e similares. Além do mais, esta reação também pode ser realizada sem qualquer agente de condensação para produzir o composto (54). Neste caso, um álcool, tal como metanol ou etanol, ou água também pode ser usado, além dos solventes supradescritos. Além disso, o composto (54) também pode ser produzido reagindo tiossulfato de sódio (46) com o composto (21) usando as condições de reação descritas no método de produção 15.
O composto (4) pode ser produzido tratando o composto (54) com ácido trifluoracético ou similares a -20 °Caté 7 0 °C.
O composto assim produzido (4) no qual TI é um grupo -CS-CO-N(R')- (em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode reagir com um ácido carboxilico (5) de acordo com o método descrito no método de produção 1 para produzir o composto (1) da presente invenção.
Para R11 do composto (21), um grupo de proteção então pode ser selecionado de acordo com a natureza e similares do composto, e mediante clivagem do grupo de proteção, reagentes ou condições podem ser selecionados dependendo do grupo de proteção. Um composto tendo um grupo terc-butoxicarbonila para Rn pode ser mencionado como um exemplo representativo.
[Método de produção 21]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -CO-N(H)-CO-pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 156</formula>em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R11, m e n têm o mesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -CO-N (H)-CO.
Especificamente, o composto (1) da presente invenção pode ser produzido desprotegendo um composto (54) produzido reagindo um arilamida, tal como 4-clorobenzamida ou um heteroarilamida, tal como picolinamida, que corresponde a H2N-CO-Q4 (55), com o composto (21), por meio de um intermediário de acilisocianato, e em seguida condensando o composto resultante (4) com um ácido carboxilico (5).
Por exemplo, uma amida (55) reage com cloreto de oxalila em um solvente inerte a uma temperatura da reação de 20 °C até 100 °C para produzir um derivado de acilisocianato, e este derivado reage com uma amina (7) a uma temperatura da reação de 0 °C até 100 °C, para produzir assim o composto (54). O solvente inerte que pode ser usado na presente invenção inclui um solvente de alquila halogenado, tal como diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano; um solvente de éter, tal como tetraidrofurano ou dioxano; um solvente aromático, tal como benzeno ou tolueno; um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida; ace-tonitrila, e similares.
O composto (4) pode ser produzido tratando o composto (54) com ácido trifluoracético ou similares a -20 °Caté 70 °C.
O composto assim produzido (4) no qual TI é um grupo -CO-N(H)-CO- pode reagir com um ácido carboxilico (5) de acordo com o método descrito no método de produção 1,para produzir o composto (1) da presente invenção.
0 grupo terc-butoxicarbonila do composto (21) pode ser substituído por outros grupos de proteção para grupo amino descrito no método de produção 2. 0 tipo do grupo de proteção pode ser selecionado de acordo com a natureza e similares do composto, e mediante clivagem do grupo de proteção, reagentes ou condições podem ser selecionados de acordo com o grupo de proteção.
[Método de produção 22]
Um composto (1) no qual T1 é um grupo -S02-N(R')-(em que R' tem o mesmo significado definido anteriormente) pode ser produzido pelo procedimento seguinte.
<formula>formula see original document page 158</formula>
em que Q1, Q2, Q4, R1, R2, R3, R4, R1 , m e n têm o mesmo significado supradefinido; e T1 representa o grupo -S02-N(R')- (em que R1 tem o mesmo significado definido anteriormente) .O composto (1) pode ser produzido produzindo um derivado de ácido amidosulfúrico reagindo uma amina, tal como 4-cloroanilina, que corresponde a HN(R')Q% com ácido clorosulfúrico em um solvente inerte a uma temperatura da reação de -78 °C até 30 °C, ativando subseqüentemente o derivado de ácido amidosulfúrico com um reagente, tal como pentacloreto de fósforo, e em seguida reagindo o derivado ativado com uma amina (9) . Como o reagente para ativar o derivado do ácido amidosulfúrico, um reagente de halogenação,tal como pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, bem como um agente de condensação, tal como, 1,1'-carbonildiimidazol pode ser usado. No caso de conduzir a ativação usando um reagente de halogenação, tal como pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo na presente reação, a sistema de reação é preferivelmente aquecida a 50 °C até 120 °C. O solvente inerte que pode ser usado na presente invenção inclui um solvente de alquila halogenado, tal como diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano; um solvente de éter, tal como tetraidrofurano ou dioxano; um solvente aromático, tal como benzeno ou tolueno; um. solvente de amida, tal como N, N-dimetilf ormamida ou N, N-dimetilacetamida; ace-tonitrila, e similares.
O derivado de triamina da presente invenção apresenta um efeito inibitório potente no fator X de coagulação sangüínea ativado e assim é usado para mamíferos, incluindo humanos, como um medicamento, particularmente como um inibidor do fator X de coagulação do sangue ativado, um anticoa-gulante, um agente profilático e/ou terapêutico para trombo-se ou embolia, um agente profilático e/ou terapêutico para doenças trombóticas, bem como um agente profilático e/ou terapêutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris, infarto pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veia profunda, sin-drome de coagulação intravascular disseminada, formação do trombo depois da substituição da junta ou válvula artificial, formação do trombo e reoclusão depois da angioplastia, sindrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sindrome da disfunção de múltiplos órgãos (MODS), formação do trombo durante circulação extracorpórea, ou coagulação do sangue mediante retirada do sangue.
Além do mais, o composto da presente invenção apresenta excelente capacidade de absorção quando administrado oralmente, e apresenta efeitos anticoagulantes potentes e efeitos antitrombóticos, assim sendo particularmente usados como um medicamento para administração oral.
Quando o composto da presente invenção é usado como um medicamento para o corpo :humano, a dose é na faixa de 1 mg a 1 g, preferivelmente 10.mg a 300 mg, por dia para um adulto. A dose para um animal pode variar dependendo do propósito de administração (terapia ou profilaxia), o tipo ou tamanho do animal a ser tratado, o tipo do patógeno infectado, ou a gravidade, mas como a dose diária é geralmente na faixa de 0,1 mg a 200 mg, pref erivelmente 0,5 mg a 100 mg, por kg do peso corpóreo do animal. Esta dose diária pode ser administrada uma vez ao dia, ou em 2 a 4 porções. Também, a dose diária pode exceder as quantidades supradescri-tas de acordo com necessidade.
Uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção pode ser preparada selecionando uma formulação apropriada de acordo com o modo de administração, usando o método para preparar várias formulações convencionalmente usadas. Formas de dosagem da composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção como o ingrediente principal, incluem comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, liquidos, xaropes, elixires, suspensões oleosas ouaquosas e similares, como preparações exemplificadas para administração oral.
Uma preparação injetável pode empregar um estabilizador, um antiséptico ou uma ajuda na dissolução na formulação, e uma solução que pode conter estes auxiliares também pode ser preparada em uma formulação preparada mediante o uso enchendo a solução em um recipiente e liofilizando-a para produzir um formulação sólida. Além do mais, um dose simples pode ser enchida em um recipiente, ou doses múltiplas podes ser enchidas em um recipiente.
Também, as preparações para uso externo, suspensões liquidas, emulsões, ungüentos, géis, cremes, loções, aspersões, pastas e similares podem ser mencionadas.
Preparações sólidas podem conter aditivos farma-ceuticamente aceitáveis juntamente com o composto da presente invenção, e ser preparadas por, por exemplo, combinando seletivamente cargas, agentes de massa, agentes de ligação, desintegrantes, agentes de promoção de dissolução, agentes umectantes, lubrificantes ou similares com o composto da in-venção, como necessário.
Preparação liquida pode incluir uma solução, uma suspensão, um emulsão e similares, que pode conter um agente de suspensão, um agente de emulsão e similares, como uns aditivos.
EXEMPLOS
Daqui em diante, a presente invenção será descrita com mais detalhe por meio dos exemplos de referência, Exemplos e Exemplos Testes.
[Exemplo de Referência 1]
éster terc-butilico do ácido 2-amino-6, 7-diidro-tiazol[5,4-c]piridina-5[4H]-carboxilico
dissolvido em cicloexano (80 ml), e monoidrato do ácido p-toluenossulfônico (191 mg) e pirrolidina (17,6 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi aquecida a refluxo por 2 horas, enquanto deidração por meio de um aparelho Dean-Stark. A mistura da reação foi concentrada em baixa pressão, subseqüentemente o residuo foi dissolvido em metanol (60 ml), e enxofre pulverizado (6,42 g) foi adicionado a ele. Sob resfriamento com gelo, uma solução de metanol (10 ml) de cianamida (8,44 g) foi gradualmente adicionada gota a gota,
l-terc-butaxicarbonil-4-piperidona (40,0 g) foie a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração para obter assim o composto titulo (31,0 g) .
1H-RMN (DMSO-dô) 5 : 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,57 (2H, t, J= 5,6 Hz), 4,29 (2H, s) , 6,79 (2H, s) .
MS (EI) m/z : 255 (M+) .
[Exemplo de Referência 2]
Ester terc-butilico do ácido 2-bromo-6, 7-diidro-tiazol[5,4-c]piridina-5[4H]-carboxilico
<formula>formula see original document page 163</formula>
Brometo cúprico (1,05 g) foi suspenso em N,N-dimetil formamida (20 ml), nitrito terc-butilico (0,696 ml) e o composto obtido no exemplo de referência 1 (1,00 g) foram adicionados; a ele sob resfriamento com gelo, e a mistura da reação foi aquecida com agitação a 40 °C por 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada em baixa pressão, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éster etilico do ácido acético:hexano = 1:5) para obter o composto titulo (568 mg).
1h-RMN (CDC13) 5 : 1,48(9H, s), 2,85 (2H, br, s), 3,72 (2H, br, s), 4,56 (2H, br, s).
MS (FAB) m/z : 319 (M+H)+
[Exemplo de Referência 3]trifluoracetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridina
<formula>formula see original document page 164</formula>
0 composto obtido no exemplo de referência 2 (8 90 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (2 ml), ácido trifluoracético (15 ml) foi adicionado a ele, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 segundos. A mistura da reação foi concentrada em baixa pressão, e éter dietilico foi adicionado ao residuo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titulo (867 mg).
1H-RMN (DMSO-dô) : 2,98 (2H, t, J= 6,1Hz), 3,45 (2H, t, J= 6,1 Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, br, s).
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 4]
2-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c] piridina
<formula>formula see original document page 164</formula>
0 composto obtido no exemplo de referência 3 (422 mg) foi suspenso em cloreto de metileno (10 ml), trietilami-na (0,356 ml) foi adicionado e dissolvido nisto, subseqüentemente ácido acético (0,216 mL), solução formaldeido aquosa(solução 35 %, 0, 202 mL) , e triacetoxiboroidreto de sódio (428 mg) foram adicionados seqüencialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), cloreto de metileno (100 mL) e uma solução aquosa 3 N de hidróxido de sódio (3 mL) foram adicionados à mistura da reação, e separação liquida foi realizada. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi destilado em baixa pressão. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (metileno clore-to:metanol = 100:3) para obter o composto titulo (286 mg).
"""H-RMN (CDC13) 5: 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J= 5,7 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, t, J= 1,8 Hz).
MS (FAB) m/z : 233 (M1H)+.
Exemplo de Referência 5]
sal de litio do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazol[5,4-c]piridina-2-carboxilico
O composto obtido no exemplo de referência 4 (531 mg-) foi dissolvido em éter dietilico anidro (20 mL) , n-20 butilitio (solução de hexano 1,54 N, 1,63 mL) foi adicionado gota a gota a -78 °C, e a mistura foi agitada por 30 minutos sob resfriamento com gelo. Gás de dióxido de carbono foi introduzido na mistura da reação durante 10 minutos a -78 °C,e em seguida a mistura foi aquecida a temperatura ambiente.A mistura da reação foi concentrada em baixa pressão paraobter o composto titulo (523 mg).
1H-RMN (DMSO-de) 8 :2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, s).
[Exemplo de Referência 6]
cloridrato do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Ao composto obtido no exemplo de referência 5(3,00 g) , uma solução de ácido clorídrico em etanol 1 N (36mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com etanol (9 mL). O produto úmido foi seco àtemperatura ambiente em baixa pressão para obter o compostotítulo (2,76 g).
1H-RMN (D20) 6: 4, 82-4, 88 (1H, d, J= 16,0 Hz),4,51-4,57 (1H, d, J= 16,0 Hz), 3, 88-3, 96 (1H, m) , 3,60-3,70(1H, m), 3, 22-3, 33 (2H, m), 3,15 (3H, s) .
[Exemplo de Referência 7]
Ester terc-butílico do ácido (4S)-4- [ (E)-3-etóxi-3-oxo-l-propenil]-2, 2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma solução misturada compreendendo éster terc-butilico do ácido (4R)-4-formil-2, 2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilico (11,7 g) , (carboetoximetileno) trifenilfosfo-rano (20,7 g) e tolueno (100 mL) foi aquecida com agitação a100 °C por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada, eo residuo resultante foi purificado por cromatografia de co-luna de silica gel (hexano:éster etilico do ácido acético =8:1) para obter o composto titulo (17 g).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,29 (3H, t, J= 6,6 Hz), 1,43-1,56 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J= 9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd,J= 9,0, 6,6 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,61 (1H, m), 5,83-6,02 (1H, m), 6,74-6,89 (1H , m).
[Exemplo de Referência 8]
Éster terc-butilico do ácido (4S)-4-[1-(benzilamino)-3-etóxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilicoUma solução misturada compreendendo o composto obtido no exemplo de referência 7 (22,2 g) , benzilamina (16 g)e etanol (100 mL) foi aquecida a refluxo por 2 dias. A mistura da reação foi concentrada, e o residuo resultante foipurificado por cromatografia de coluna de silica gel (hexano:éster etilico do ácido acético = 8:1) para obter o composto titulo (26 g).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,25 (3H, t, J= 6,6 Hz), 1,42-1,63 (15H, m), 2,24-2,33 (0,5H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,63-2,74 (0,5H, m), 3,41-3,52 (1H, m) , 3, 67-3, 80 (1H, m) , 3,83(2H, s), 3, 89-4, 00 (1H, m) , 4, 03-4, 22 (4H, m) , 7,23-7,45(5H, m) .
[Exemplo de Referência 9]
Ester terc-butilico do ácido (4S)-4-(l-amino-3-etóxi-3-oxopropil)-2, 2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 8 (13,6 g) em etanol (200 mL) , carbono em paládio% (10 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2dias em um atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foiremovida por filtração passando a mistura através de uma al-mofada de Celite, e o filtrado foi concentrado em baixapressão para obter o composto titulo (10,5 g).
^"H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,19 (1,5H, t, J= 6,6 Hz),1,20 (1,5H, t, J= 6,6 Hz), 1, 32-1, 50 (15H, m) , 2,63-2,81(2H, m) , 3, 22-3, 34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J= 10,0, 6,8 Hz),4,08 (2H, q, J= 6,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[Exemplo de Referência 10]
Ester terc-butilico do ácido (4S)-4-(l-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-etóxi-3-oxopropil)-2, 2-dimetil-l,3-oxazo-lidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto obtido no exemplo de referência 9 (3,0g) foi suspenso em uma solução aquosa de hidrogenocarbonatode sódio 9 % (56 mL) , uma solução de N-(benziloxi-carbonilóxi) succinimida (2,3 g) em dioxano (12 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo, e a misturafoi agitada por 3 horas enquanto retorna gradualmente à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida com ésteretilico do ácido acético, a diluição foi lavada com água,uma solução aquosa de ácido citrico 10 % e salmoura satura-da, e em seguida seca sob sulfato de sódio anidro, e o sol-vente foi destilado em baixa pressão. 0 resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna de silica gel(clorofórmio) para obter o composto titulo (3,8 g).
1H-RMN (CDC13) õ: 1,23 (3H, t, J= 6,6 Hz), 1,48(9H, s), 1, 56 (6H, s), 2,40-2,51 (2H, m) , 2, 63-2, 70 (2H,m), 3, 92-4, 04 (1H, m) , 4,06-4,10 (2H, m) , 4,14-4,22 (1H, m),5,09 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m).
[Exemplo de Referência 11]
éster etilico do ácido (3S, 4S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-hidroxivalérico(composto de baixa polaridade) e éster etilico do ácido (3R,4S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-hidroxivalérico (composto alto polar)
(Composto de baixa polaridade) (Composto de alta polaridade)
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 10 (30 g) em cloreto de metileno (100 mL) , ácidotrifluoracético (100 mL) foi adicionado gota a gota sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada por 3 horas en-quanto retornava gradualmente à temperatura ambiente. A mis-tura da reação foi concentrada em baixa pressão, e o resíduoresultante foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL). Aesta solução, trietilamina (20 mL) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (19 g) em cloreto de metileno (100mL) foram seqüencialmente adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 4 horas enquanto retornava gradualmente à temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada em baixa pressão, e o residuoresultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (hexano:éster etilico do ácido acético = 2:1) paraobter composto titulo o baixo polar (7,6 g) e o composto titulo alto polar (10 g).
composto menos polar:
1H-RMN (CDC13) õ: 1,24 (3H, t, J= 6,6 Hz), 1,42(9H, s), 2,63 (2H, d, J= 4,4 Hz), 3,30-3,41 (1H, m) , 3,5015 (1H, t, J= 9,7 Hz), 3,65 (1H, t , J= 9,7 Hz), 3,75 (1H, d,J= 11,7 Hz), 3, 90-4,00 (1H, m) , 4, 03-4, 23 (2H, m), 5,12 (2H,s), 5,13-5,25 (1H, m) , 5,79-6, 02 (1H, m), 7,32-7,41 (5H, m) .composto mais polar:
1H-RMN (CDCI3) õ:l, 22 (3H, t, J= 6,6 Hz), 1,4120 (9H, s), 2, 50-2, 70 (2H, m) , 3,20-3,31 (1H, m) , 3,43-3,51(1H, m) , 3,56-3, 70 (1H , m) , 3, 74-3, 78 (1H, m) , 4,00-4,19(2H, m), 4, 23-4, 30 (1H, m) , 4, 78-4, 89 (1H, m), 5,10 (2H, s) ,5,56-5,67 (1H, m), 7,31-7,40 (5H, m).
[Exemplo de Referência 12]
éster etilico do ácido (3S, 4R) -5- azide -3-{ [ (benzilóxi)carbonil]amino}-4- [ (terc-butoxicarbonil)amino]valérico<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução do composto de baixa polaridade obtido no exemplo de referência 11 (7,1 g) em cloreto de metileno (100 mL) , trietilamina (4,80 mL) e cloreto de metanos-sulfonila (1,55 mL) foram seqüencialmente adicionados gota agota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por30 minutos sob resfriamento com gelo. A mistura da reaçãofoi diluida com clorofórmio, e a diluição foi lavada com umasolução aquosa 10 % de ácido citrico, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e emseguida o solvente foi destilado em baixa pressão para obterum derivado de metanossulfonila (9,20 g). Uma solução misturada compreendendo o derivado de metanossulfonila resultan-te, azida de sódio (5,64 g) e N, N-dimetilformamida (100 mL)foi agitada a 80 °C por 20 horas. A mistura da reação foidiluida com éster etilico do ácido acético, e a diluição foilavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foiseca sob sulfato de sódio anidro, subseqüentemente o solvente foi destilado em baixa pressão, e o residuo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna de silica gel(clorofórmio) para obter o composto título (5,42 g).
1H-RMN (CDCI3) 5: 1,24 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,43(9H, s), 2, 56-2, 68 (2H, m) , 3, 48-3, 60 (2H, m) , 3,88-3,97(1H, m) , 4, 04-4, 20 (3H, m) , 4, 88-4, 97 (1H, br), 5,10 (2H,s), 5,60-5,75 (1H, br), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 436 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 13]
éster benzílico do ácido (4S, 5R)-5-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-oxopiperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução misturada do composto obtido noexemplo de referência 12 (5,42 g) em etanol (150 mL) e te-traidrofurano (10,0 mL), um catalisador Lindlar (2,71 gí foiadicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas em uma at-mosfera de hidrogênio, e em seguida agitada por 14 horas emcondições de nitrogênio. A matéria insolúvel foi removidapor filtração passando a mistura através de uma almofada deCelite, e o filtrado foi concentrado em baixa pressão. Sub-seqüentemente, o resíduo resultante foi dissolvido em te-traidrofurano (30 mL), trietilamina (3,0 mL) foi adicionadoa ele, e a mistura foi agitada por 1,5 hora à temperaturaambiente. A mistura da reação foi diluída com éster etílicodo ácido acético, e a diluição foi lavada com uma soluçãoaquosa 10 % de ácido citrico, uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, e salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, subseqüentemente o solvente foi destilado em baixa pressão, e o residuoresultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 25:1) para obter o compostotitulo (2,50 g).
1H-RMN (CDC13) 6: 1,44 (9H, s), 2, 30-2, 50 (1H, br), 2,65-2,90 (1H, br), 3,15-3,30 (1H, br), 3,35-3,65 (1H,br), 4,00-4,25 (2H, br), 5,11 (2H, s), 5,55-5,60 (1H, br),5,65-5,90 (1H, br), 6,25-6,55 (1H, br), 7,28-7,40 (5H, m).MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 14]éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 13 (2,49 g) em tetraidrofurano (70 mL) , 1 mole decomplexo de borano-tetraidrofurano (uma solução . de tetraidrofurano, 34,0 mL) foi adicionado gota a gota sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada por 20 horas enquanto retornava gradualmente à temperatura ambiente. Metanol(100 mL) foi adicionado à mistura da reação, e o solventefoi destilado em baixa pressão. Etanol (45 mL) , água (5 mL)e trietilamina (10 mL) foram adicionados ao residuo obtido,e a mistura foi aquecida a refluxo por 24 horas. A misturada reação foi concentrada, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio:metanol:água = 7:3:1, camada inferior) para obter o composto titulo (1,61 g).
XH-RMN (CDC13) õ: 1,44 (9H, s), 1, 65-1, 72 (2H, m) ,2,67 (1H, t, J= 12,0 Hz), 2,82 (12H, d, J= 12,0 Hz), 2,90-3,10 (1H, br), 3, 60-3, 80 (2H, m) , 3, 90-4, 00 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 5,40-5,60 (2H, br), 7,25-7,74 (5H, m).MS (FAB) m/z : 350 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 15]
éster 2-trimetilsilaniletilico do ácido (3R, 4S)-4-[(benziloxicarbonil)amino]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidina-l-carboxilico :
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 14 (5,98 g) em dioxano (50 mL) , um solução aquosade hidrogenocarbonato de sódio 9 % (150 mL) foi adicionada,a mistura foi resfriada a 0(C, subseqüentemente uma soluçãode dioxano (20 mL) de 1-[(2-trimetilsilil) etoxicarbonió-xi]pirrolidina-2,5-diona (4,83 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. Esteretilico do ácido acético e água foram adicionados à misturada reação, a camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma soluçãoaquosa de ácido citrico 10 %, e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, subseqüentemente a camada orgânica foiseca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destiladoem baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de silica gel (hexano:éster etilico do ácido acético =4:1 ( 2:1) para obter o composto titulo (6,75 g).
1H-RMN (CDC13) 5: 0,00 (9H, s), 0,96 (2H, t, J=8,3 Hz), 1, 36-1, 53 (1H, m) , 1,41 (9H, s), 1, 82-2, 00 (1H, m),2,85 (1H, t, J= 12,1 Hz), 3,01 (1H, d, J= 13,4 Hz), 3,66-3,81 (1H, m) , 3, 87-4, 25 (5H, m) , 4,63-4,81 (1H, m) , 5,06(2H, br, s), 5,22-5,69 (1H, br), 7,23-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 16]éster 2-trimetilsilaniletilico do ácido (3R, 4S)-4- ({2- [ (5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacetil}amino) -3- [ (terc-butoxicarbonil)amino]piperidina-l-carboxilicoA uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 15 (7,13 g) em etanol (70 mL) , catalisador de car-bono em paládio (700 mg) foi adicionado, e a mistura foiagitada por 14 horas em condições de hidrogênio. 0 catalisa-dor foi removido por filtração usando Celite, e o filtradofoi concentrado em baixa pressão e seco por meio de uma bom-ba a vácuo para obter 2-éster trimetilsilaniletilico do áci-do (3R, 4S)-4-amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino] piperidi-na-l-carboxilico (5,22 g) . Isto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) , em seguida 2-oxoacetato de litio2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] (4,50 g) , 1-hidroxibenzotriazol(2,72 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (3,83 g) foram adicionados, e a mistura foi agita-da por 6 dias à temperatura ambiente. A mistura da reaçãofoi concentrada em baixa pressão, e em seguida diclorometanoe uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódioforam adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa de ácido citrico 10 % e uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sobsulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixapressão. O residuo foi purificado por cromatografia de colu-na de silica gel (hexano:éster etilico do ácido acético =4:1 —> 1:1 para clorofórmio:éster etílico do ácido acético =1:1), hexano foi adicionado à solução de éster etilico doácido acético em uma quantidade 5 vezes, e a mistura foiagitada a 0 °C por 30 minutos. O sólido gerado foi coletadopor filtração para obter o composto titulo (6,81 g). Além domais, o licor mãe foi concentrado em baixa pressão, e em seguida purificado por cromatografia de coluna de silica gelpara obter o composto titulo (130 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 0,05 (9H, s), 0, 84-0, 92 (2H, m) ,1,47 (9H, s), 1,51-1,70 (1H, m) , 1,98 (1H, d, J= 11,2 Hz),2,84-2,98 (1H, m), 3,07 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,94-4,29 (6H,m), 4,81-4,95 (1H, br), 7, 70 (1H, d, J= 9, 0 Hz), 8, 09-8,34 (1H, br), 8,20 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,31 (1H, s), 9,69(1H, s) .
MS (ESI) m/z: 442 (M-Boc)+, 486 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 17]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-( {2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacetil} amino) piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 16 (6,92 g) em tetraidrofurano (90 mL), uma solução(40 mL) fluoreto de tetrabutilamônio de 1,0 mmol/1 em te-traidrofurano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 5dias à temperatura ambiente. Ester etilico do ácido acéticoe uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adi-cionados à mistura da reação. A camada aquosa foi extraídacom éster etilico do ácido acético e dicloroetano, e a cama-da orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa sa-turada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e seca sob sulfato de sódioanidro. O solvente foi destilado em baixa pressão, e em se-guida o residuo resultante foi purificado por cromatografiade coluna de silica gel (diclorometano imetanol = 30:1 —>20:1 —> 10:1) para obter um produto bruto (7,96 g) . Ésteretilico do ácido acético foi adicionado ao produto bruto, ea matéria insolúvel foi coletada por filtração para obter ocomposto titulo (466 mg). Além do mais, água foi adicionadaao filtrado, o filtrado foi extraído com éster etilico doácido acético e diclorometano, e o extratos foram respecti-vamente lavados com um solução saturada de cloreto de sódio,e em seguida secos sob sulfato de sódio anidro. O solventefoi destilado em baixa pressão para obter uma mistura docomposto titulo contendo cerca de 30 % de fluoreto de tetra-butilamônio (4,86 g) .
1H-RMN (CD3OD) 5: 1,43 (3H, s), 1,44 (6H, s),1,95-2,22 (2H, m), 3,10-3,60 (4H, m), 4,04-4,24 (1H, m),4,29-4, 43 (1H, m) ,• 7, 8 3-7, 92 (1H, m) , 8,19 (1H, dd, J= 9,0,2,4 Hz), 8,35 (1H,: d, J= 2,7H z).
MS (ESI) m/z : 398 (M+H)+.[Exemplo de Referência 18]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-metilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 180</formula>
ferência 17 (487 mg) em diclorometano (5,0 mL) , uma soluçãoaquosa de formaldeido 37 % (58 (1) , ácido acético (54 (1) etriacetoxiboroidreto de sódio (284 mg) foram adicionados, ea mistura foi agitada por 23 horas à temperatura ambiente.
Diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à mistura da reação, amistura foi extraida com diclorometano, e a camada orgânicacombinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sód-io. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi destilado em baixapressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (diclorometano:metanol = 30:1 ( 20:1) paraobter o composto titulo (333 mg) .
20 1, 89-2, 00 (1H, m) , 2,01-2,13 (1H, m) , 2, 22-2, 32 (1H, m) ,2,24 (3H, s), 2,71-2,86 (2H, m) , 3,77-3, 89 (1H, m) , 3,89-4,14 (1H, m) , 5, 46-5, 60 (1H, m) , 7,69 (1H, dd, J= 8,8, 2,4
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-Hz), 8,10-8,19 (1H, m) , 8,21 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,30 (1H,d, J= 2,4 Hz), 9,74 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 412 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 19]
éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-l-ciclopropilpiperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 14 (375 mg) em metanol (10 mL) , ácido acético (110ul) , peneiras moleculares 3A (cerca de 1,0 g) , [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (1,60 mL), e cianoboroi-dretq de sódio (98 mg) foram adicionados, e a mistura foiagitada por 4 dias à temperatura ambiente. Depois de separaras peneiras moleculares por filtração, o solvente foi desti-lado em baixa pressão. Diclorometano e solução aquosa de hi-dróxido de sódio 1 N foram adicionados ao residuo. Após ex-trair a mistura com diclorometano, a camada orgânica combi-nada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloretode sódio. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódioanidro, e em seguida o solvente foi destilado em baixa pres-são. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna desilica gel (diclorometano rmetanol = 50:1 -> 30:1) e por cro-matografia de coluna de sílica gel (diclorometanoimetanol =100:1) para obter o composto título (147 mg).
1H-RMN (CDCI3) õ: 0,23-0, 49 (4H, m) , 1,19-1,32 (1H,m) , 1, 33-1, 48 (0, 5H, m) , 1,44 (9H, s) , 1, 55-1, 63 (1H, m) ,1, 86-1, 99 (0, 5H, m), 2,18-2,31 (1H, m) , 2,44 (1H, d, J= 9,5Hz), 2, 74-3, 03 (2H, m) , 3, 52-3, 66 (1H, m) , 3,83-4,01 (1H,m), 4,93-5,24 (3H, m), 5,52 (1H, br, s), 7,24-7,41 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 390 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 20]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-ciclopropilpi-peridina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 19 (313 mg) em etanol (25 mL) , um catalisador decarbono em paládio 10 % (187 mg) foi adicionado, e a misturafoi agitada por 6 dias em condições de hidrogênio. O catalisador foi separado por filtração usando Celite, e o solventefoi destilado em baixa pressão. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (diclorometano:metanol= 10:1 —> 1:1), e uma mistura contendo éster terc-butílicodo ácido (3R, 4S)-4-amino-l-ciclopropilpiperidina-3-carbâmico(135 mg) foi obtido na forma de um óleo incolor. A uma solu-ção deste composto (133 mg) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) ,2-oxoacetato de litio 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]- (157mg), 1-hidroxibenzotriazol (95 mg) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (134 mg) foram adici-onados, e a mistura foi agitada por 3 dias à temperatura am-biente. 0 solvente foi destilado em baixa pressão, e em se-guida diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo. A mis-tura foi extraída com diclorometano, e em seguida a camadaorgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa satura-da de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sob sul-fato de sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixapressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na flash (diclorometano .-metanol = 50:1) usando silica gelcomo suporte, e por cromatografia de camada delgada (diclo-rometano rmetanol = 20:1) para obter o composto titulo (58mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 0, 80-0, 98 (2H, m) , 1,21-1,48 (2H,m) , 1,41 (9H, s), 1, 50-1, 69 (1H, m) , 1,94-2,16 (1H, m) ,2, 39-2, 68 (1, 5H, m) , 3,25-3,80 (3, 5H, m) , 4, 20-4, 63 (2H,m) , 7, 40-7, 80 (2H, m) , 7, 99-8, 35 (3H, m), 9,79 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 438 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 21]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-alil-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino) piperi-dina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 17 (258 mg) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) , carbonato de potássio (135 mg) e brometo de alila (71 jj.1) foramadicionados, e a mistura foi agitada por 23 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado em baixa pressão, eem seguida éster etilico do ácido acético e água foram adicionados ao resíduo. Após extrair a mistura com éster etilico do ácido acético, a camada orgânica combinada foi lavadacom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi destilado em baixa pressão. O residuofoi purificado por cromatografia de coluna flash (diclorometano:metanol=50:1) usando silica gel como suporte para obtero composto titulo (216 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,48 (9H, s), 1,56-1,76 (1H, m),I, 89-2,01 (1H, m) , 2,02-2,12 (1H, m) , 2,26 (1H, br, d, J=II, 7 Hz), 2, 79-3, 05 (4H, m) , 3,79-3, 89 (1H, m) , 3,89-4,12(1H, m) , 5,12-5,22 (2H, m) , 5,48 (1H, br, d, J= 8,3 Hz),5, 73-5, 87 (1H, m) , 7,69 (1H, br, d , J= 8,8 Hz), 8,10-8,24(1H, m) , 8,21 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 2,2 Hz),9,71 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 438 (M+H)+.[Exemplo de Referência 22]
éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-1-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 185</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 18, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 14 a um reação dealquilação redutiva usando ciclopropanocarbaldeido.
1H-RMN (CDC13) õ: 0,00-0,12 (2H, m) , 0, 40-0, 55 (2H,m) , 0,71-0,86 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1, 48-1, 64 (1H, m) ,1, 84-2, 34 (5H, m) , 2,79-3,01 (2H, m) , 3, 47-3,66 (1H, m) ,3,83-4,03 (1H, m), 5,07 (1H, d, J= 12,5 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,35-5,64 (2H, m ), 7,24-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 404 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 23]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacetil}amino) -1- (ciclopropilmetil)piperidina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 20, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 22, e em seguida condensando o composto com lítio2-oxoacetato de 2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino] .
^"H-RMN (CDC13) 5: 0,05-0,13 (2H, m) , 0, 46-0, 58 (2H,m), 0, 75-0, 89 (1H, m) , 1,48 (9H, s), 1,61-1,80 (1H, m), 1,96(1H, br, d, J = 11,7 Hz), 2,06-2,17 (1H, m) , 2,18-2,35 (3H,m), 2,91-3,08 (2H, m) , 3, 78-3, 89 (1H, m) , 3,90-4,13 (1H, m),10 5, 28-5, 64 (1H, m) , 7, 64-7, 76 (1H, m) , 8,14-8,23 (1H, m) ,8,21 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,30 (1H, d, J= 2,2 Hz), 9,73 (1H,s) .
MS (ESI) m/z : 452 (M+H)+.[Exemplo de Referência 24]
éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-metanossulfonil-piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 186</formula>A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 17 (251 mg) em tetraidrofurano (3,0 mL), trietilamina (100 pL) foi adicionado, subseqüentemente cloreto demetanossulfonila (55 pL) foi adicionado a 0 °C, e a misturafoi agitada por 19 horas à temperatura ambiente. Gelo foiadicionado a ela, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida éster etilico do ácidoacético e ácido clorídrico 1 N foram adicionados. A misturafoi extraída com éster etilico do ácido acético, e subseqüentemente a camada orgânica combinada foi lavada com ácido clorídrico 1 N, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida seco por meio de uma bomba a vácuo para obter o composto titulo (191mg) .
"""H-RMN (CDCI3) 6: 1,47 (9H, s), 1, 73-1, 89 (1H, m) ,2,03-2,18 (1H, m) , 2, 76-2, 87 (1H, m) , 2,83 (3H, s) , 2,97(1H, dd, J= 12,3, 1,8 Hz), 3,78-4,01 (3H, m), 4,15-4,28 (1H,20 m) , 5,22 (1H, br, d, J= 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,8, 2,2Hz), 8,16-8,27 (1H, br), 8,20 (1H , d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H,d, J= 2,2 Hz), 9,67 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 420 (M-tBu)+.[Exemplo de Referência 25]25 éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-terc-butaxi-
carbonilamino-1-(trifluormetanossulfonil)piperidina-4-carbâmico<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução misturada do composto obtido noexemplo de referência 14 (390 mg) em diclorometano (10 mL) etrietilamina (1 mL) , anidrido trifluormetanossulfônico (220jliI ) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada por 14horas a partir de 0 °C até a temperatura ambiente. Gelo foiadicionado à mistura da reação e agitada, e em seguida di-clorometano e uma solução aquosa de ácido citrico 10 % foramadicionados. Após extrair a mistura com diclorometano, a ca-mada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sob sulfatode sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixa pres-são. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna desilica gel (hexano:éster etilico do ácido acético = 6:1 (5:1) para obter o composto titulo (252 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,45 (9H, s), 1,57-1,74 (1H, m),1,95-2,18 (1H, m) , 3, 05-3,38 (2H, m) , 3,76-3,98 (3H, m) ,4,00-4,15 (1H, m), 4,92 (1H, br, s), 5,03-5,16 (2H, m), 5,44(1H, br, s), 7,28-7,41 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 382 (M-BOc)+ , 504 (M+Na)+.
[Exemplo de Referência 26]éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloro-2-piridinil)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(trifluormetanos-sulfonil)piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 182</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 20, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 25, e em seguida condensando o composto com 2-oxoacetato de litio 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino].
1H-RMN (CDC13) 5: 1,48 (9H, s), 1,71-1,89 (1H, m) , 2, 06-2, 20 (1H, m) , 3,12-3,26 (1H, m) , 3,35 (1H, d, J= 13,2Hz), 3, 88-4, 28 (4H, m) , 5,00 (1H, br, d, J= 8,1 Hz), 7,71(1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 8, 05-8,22 (1H, br), 8,19 (1H, d,J= 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,67 (1H, s).MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+, 474 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 27]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-fenilsulfonil-piperidina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação comcloreto de benzenossulfonila.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,49 (9H, s), 1, 75-1, 89 (1H, m) ,1, 99-2, 09 (1H, m) , 2, 30-2, 40 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J= 12,1,2,1 Hz), 3,71-3,92 (3H, m) , 4,12-4,20 (1H, m), 5,28 (1H, br,d, J= 7,8 Hz), 7, 55-7, 72 (4H, m) , 7, 73-7, 78 (2H, m) , 8,13-8,19 (1H, m) , 8,18 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,29 (1H, d, J= 2,4 Hz) , 9, 63 (1H, s) .
MS (ESI) m/z: 482 (M-tBu)+
[Exemplo de Referência 28]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacetil}amino) -1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 190</formula>A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 17 (252 mg) em diclorometano (5,0 mL), ácido fórmico (30 jil) , 1-hidroxibenzotriazol (109 mg) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg) e trietilamina (111 p.1) foram adicionados, e a mistura foi agitadapor 22 horas à temperatura ambiente. Diclorometano e ácidoclorídrico 1 N foram adicionados à mistura da reação, a mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânicacombinada foi lavada com ácido clorídrico 1 N, uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânicafoi seca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida seco por meio de umabomba a vácuo para obter o composto titulo (175 mg) .
1H-RMN (CDC13) 5: 1,44 (9H, br, s), 1,53-1,78 (1H,m) , 1, 86-2, 20 (1H, m) , 2, 77-2, 89 (0, 5H, m) , 2,97 (0, 5H,br, d, J= 13,9 Hz), 3,23 (0,5H, t, J= 12,9 Hz), 3,39 (0,5H,br, d, J= 12,9 Hz), 3, 56-3, 75 (1H, m) , 4, 05-4, 24 (2H, m) ,4, 36-4, 52 (1H, m) , 4,78-5,11 (1H, m) , 7,65T7,75 (1H, m) ,7, 83-7, 94 (0, 5H, m) , 7,96-8, 03 (0, 5H, m) , 8,.ll-8,23 (1,5H,m), 8,31 (1H, br, s), 8,30-8,49 (0,5H, br), 9,69 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 370 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 29]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino) piperi-dina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação com cloreto de acetila.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,47 (9H, s), 1,53-1,76 (1H, m),1,91-2,25 (1H, m), 2,12, 2,18 (total 3H, cada br, s), 2,72-2,84 (0,5H, m) , 2,89 (0,5H, br, d, J= 13,9 Hz), 3,15-3,29(0,5H, m) , 3,35 (0,5H, br, d, J= 13,2 Hz), 3,81-3,96 (1H,m) , 3, 98-4, 23 (2H, m) , 4, 56-4, 79 (1H, m) , 4, 83-4, 99 (1H, m),7, 66-7, 83 (1, 6H, m) , 8,14-8,27 (1H, m) , 8,33 (1H, br, s),8,53-8,67 (0,4H, m), 9,70 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 438 (M-H)~.
[Exemplo de Referência 30] ;
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-isobutirilpi-peridina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 192</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação comcloreto de isobutirila.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,02-1,21 (6H, m) , 1,21-1,27 (1H,m) , 1,45 (9H, s), 1, 53-1, 77 (1H, m) , 1, 85-2, 22 (1H, m) ,2,60-3,41 (2H, m) , 3, 86-4,29 (3H, m) , 4, 50-4, 99 (2H, m) ,7, 63-7, 86 (1, 7H, m) , 8,19 (1H, br, s), 8,31 (1H, s), 8,62(0,3H, br, s), 9,70 (1H, s) .
MS (ESI) m/z: 368 (M-B0c)+.
[Exemplo de Referência 31]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-benzoil-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil} amino) piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação comcloreto de benzoila.
1H-RMN (CDCI3) õ: 1,46.(9H, s), 1, 62-1,76 (1H, m) ,1, 94-2, 06 (1H, m) , 2, 97-3, 36 (2H, m) , 3, 69-4, 36 (3H, m) ,4, 48-5, 40 (2H, m) , 7,44 (5H, br, s), 7, 50-7, 58 (1H, m) ,7, 64-7, 74 (1H, m) , 8,13 -8,23 (1H, m) , 8,31 (1H, s), 9,69(1H, s) .
MS (ESI) m/z: 402 (M-Boc)+.[Exemplo de Referência 32]
éster metilico do ácido (3R, 4S)-3-(terc-butoxi-carbonil)amino-4- ({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo-de referência 17 a uma reação coméster de cloroformato metilico.
1H-RMN (CDC13) 5:.l, 47 (9H, s), 1,52-1,75 (1H, m),1, 87-2, 08 (1H, m) , 2, 86-2, 99 (1H, m) , 3,09 (1H, br, d, J=13, 9 Hz), 3, 73, 3, 7 3 (total 3H, cada s), 3,91-4,31 (5H,m) , 4, 75-4, 99 (1H, m) , 7,70 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,19 (1H,dd, J= 8,8,1,8 Hz), 8,30, 8,31 (total 1 H, cada d, J = 1,8Hz), 9,70 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 400 (M -tBu)+.
[Exemplo de Referência 33]
éster etilico do ácido (3R, 4S)-3-(terc-butoxicarbonil)amino-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 195</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação coméster de cloroformato etilico.
XH-RMN (CDC13) õ: 1, 28 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,46(9H, s) , 1, 58-1, 74 (1H, m) , 1, 82-2, 02 (1H, m) , 2,85-2,99(1H, m) , 3,09 (1H, br, d, J= 13, 7 Hz), 3, 96-4, 27 (6H, m) , 5,02 (1H, br, d, J= 8, 1 Hz), 7,70 (1 H, dd, J= 8,8,1,7 Hz),8,05-8,35 (1H, br), 8,19 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=1, 7 Hz) , 9,74 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 470 (M+H.
[Exemplo de Referência 34]
éster isopropilico do ácido (3R, 4S) -3- (terc-butoxicarbonil)amino-4-({2- [(5-cloropiridin-2-il) amino]-2-oxoacetil}amino)piperidina-l-carboxilico<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação coméster isopropilico de cloroformato.
^"H-RMN (CDCI3) 5: 1,27 (6H, d, J= 5,9 Hz), 1,47(9H, s) , 1,56-1,8 (1H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,90 (1H, t,J= 12, 9 Hz), 3,06 (1H, d , J= 13, 9 Hz), 3, 97-4, 26 (3H, m) ,4, 85-5, 02 (2H, m) , 7,70 (1H, dd, J= 8,8,2,4 Hz), 8,04-8,33(2H, br), 8,19 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9, 72 (1H, s) .
MS (ESI) m/z: 384 (M-Boc)+ , 428 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 35]
ésteir terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-( {2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(dimetilcarbamoil) piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 196</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação comcloreto de N,N-dimetilcarbamoila.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,48 (9H, s), 1, 60-1, 79 (1H, m) ,1, 82-2, 02 (1H, m) , 2,86, 2, 87 (total 6H, cada s), 2,97-3,18(2H, m), 3,59 (1 H, br, d, J= 13, 2 Hz), 3,85 (1H, br, d, J=13, 9 Hz), 3,95-4,05 (2H, m ), 6,34-6,48 (1H, br), 7,69 (1H,d, J= 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J= 8,8H z), 8,30 (1H, s), 8,70(1H, s), 9,73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 369 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 36]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(etilcarbamoil)piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 17 (250 mg) em tetraidrofurano (5,0 mL), isocianatode etila (106 \xl) foi adicionado, e a mistura agitada por 4dias à temperatura ambiente, e por 23 horas a 60 °C. Ésteretilico do ácido acético e uma solução aquosa de ácido ci-trico 10 % foram adicionados a ela. A mistura foi extraidacom éster etílico do ácido acético, e em seguida a camadaorgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobsulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixapressão, e em seguida seco por meio de uma bomba a vácuo por2 horas para obter o composto titulo (201 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,16 (3H, t, J= 7,1 Hz) , 1,47(9H, s), 1,61-1,74 (1H, m) , 1,93-2, 05 (1H, m) , 2,91-3,072H, m) , 3,16-3,34 (2H , m), 3,89 (1H, br, d, J= 13, 7 Hz),3,96-4,12 (3H, m) , 4, 48-4, 55 (1H, m) , 5,13-5,29 (1H, br),7,70 (1H, dd, J= 8,8,2,4 Hz), 8,21 (1H , d, J= 8,8 Hz),8,27-8,39 (1H, br), 8,31 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,69 (1 H, br,s) .
MS (ESI) m/z : 469 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 37]
éster metilico do ácido 2-[(3R, 4S)-4-benziloxi-carbonilamino-3-(terc-butaxicarbonilamino)piperidin-l-il]-2-oxoacético
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 14 a uma reação coméster de clorooxoacetato de metila .
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 39-1, 68 (1H, m) , 1,44, 1,45(total 9H, cada s), 1,96-2,11 (1H, m) , 2,79-2,91 (0, 7H, m),3,00-3,10 (0,3H, m) , 3,13-3,23 (0,3H, m), 3,28-3,37 (0, 7H,m), 3,64-3,72 (1H, m) , 3,83-3,95 (1H, m), 3,87, 3,90 (total3H, cada s) , 4, 00-4, 06 (0, 5H, m) , 4,08-4,16 (0,5H, m) ,4,40-4,48 (1H, m), 4,66-4,74 (0,5H, m), 4,89-5,00 (0,5H, m),5,10 (2H, br, s), 5,35-5,46 (0,5H , m), 5,58-5,71 (0,5H, m),7,29-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 336 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 38]
éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-(terc-butaxi-carbonilamino)-1-(dimetilaminooxalil)piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 37 (572 mg) em tetraidrofurano (10 mL) , hidróxidode litio (40 mg) e água (2,0 mL) foram adicionados, e a mis-tura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. A mis-tura da reação foi concentrada em baixa pressão, e em segui-da o resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (8 mL) . 1-Hidroxibenzotriazol (243 mg), cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (347 mg) ecloridrato de dimetilamina (151 mg) foram adicionados, e amistura foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. 0solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida diclorometano e uma solução aquosa de ácido cítrico 10 % foramadicionados ao resíduo. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e em seguida osolvente foi destilado em baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (diclorometanormetanol = 50:1 —> 30:1 —> 20:1) para obter o compostotítulo (316 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 44, 1,45 (total 9H, cada s) ,1, 55-1, 78 (1H, m) , 1,87-2, 09 (1H, m) , 2, 57-2, 96 (1H, m) ,2,96-3,01 (6H, m) , 3, 02-3, 37 (1H, m) , 3, 56-3,76 (2H, m) ,3,81-4,20 (1H, m) , 4, 29 -4, 50 (1H, m) , 5,03-5,18 (2H, m) ,5,49-6, 43 (2H, m) , 7, 28-7, 39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 349 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 39]
éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il) amíno] -2-oxoacetil}amino) -1- [ (dimetilamino)oxalil]piperidina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 16, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 38, e em seguida condensando o composto com 2-oxoacetato de litio 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino].
[Exemplo de Referência 40]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-dimetilsulfamoil-piperidina-3-carbâmico
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 24, submetendo ocomposto obtido no exemplo de referência 17 a uma reação comcloreto de N,N-dimetilsulfamoila.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,47 (9H, s), 1,69-1, 83 (1H, m) ,1, 96-2, 08 (1H, m) , 2,86 (6H, s), 2, 90-3, 02 (1H, m) , 3,11(1H, br, d, J= 12, 9H z), 3,70-3,87 (2H, m), 3,93-4,03 (1H,m) , 4,08-4,18 (1H, m) , 5,29 (1H, br, d, J= 6,6 Hz), 7,70(1H, dd, J= 8,8, 1,7 Hz), 8,13-8,20 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 1,7 Hz), 9,68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 405 (M-Boc)+, 449 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 41]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-6-oxopiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 16, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 13, e condensando o composto com 2-oxoacetato delitio 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino].
• 1H-RMN (CDC13) 5: 1,46 (9H, s), 2, 46-2, 59 (1H, m) ,2,72-2,98 (1H, m), 3,36 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,66 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,28 (1H , br, s), 4,42-4,48 (1H, m), 5,61 (1H, d,J= 5,6 Hz), 6,62 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J= 8,8, 2,3 Hz) ,8,19 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,3 Hz), 8,40 (1H,d, J= 7, 6 Hz) , 9,75 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 42]éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-
cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-([1, 2, 3, 4]-thiatriazol-5-il)piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 203</formula>
ferência 17 incluindo fluoreto de tetrabutilamônio (666 mg)em acetonitrila (10 mL) , tiocarbonildiimidazol (302 mg) foiadicionado, e a mistura foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente. Iodeto de metila (1042 uL foi adicionado àmistura da reação, e a mistura foi agitada adicionalmente por 2 dias à temperatura ambiente. O solvente foi destiladoem baixa pressão, acetonitrila (20 mL) e azida de sódio (333mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 7 dias àtemperatura ambiente. O solvente foi destilado em baixapressão, e em seguida diclorometano e água foram adicionados ao residuo. A mistura foi extraida com diclorometano, e acamada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobsulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi destilado em baixa pressão. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (diclorometanormetanol =100:1 ( 50:1), e em seguida por cromatografia de coluna desilica gel (hexano:éster etilico do ácido acético = 2:1 (1:1) para obter o composto titulo (318 mg).
1H-RMN (CDC13) õ: 1,46 (9H, s), 1,86-2,24 (2H, m),3,48-3,59 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J= 13,7, 2,4 Hz), 4,02 (1H,br, d, J= 12,7 Hz), 4, 09-4, 33 (3H, m) , 4,98-5,11 (1H, br),7,72 (1H, dd, J= 8,8, 2,7 Hz), 8,09-8,23 (1H, br), 8,18 (1H,d, J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,7 Hz), 9,69 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 483 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 43]
éster benzilico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-1-(hidrazinacarbonil)piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 14 (687 mg) em tetraidrofurano (15 mL) , carbonil-diimidazol (342 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitadapor 5 horas à temperatura ambiente. Monoidrato de hidrazina(287 (1) foi adicionado à mistura da reação, e a mistura foiagitada por 24 horas a 50 °C. Um sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éster etilico do ácido acé-tico, e seco por meio de uma bomba a vácuo para obter o composto titulo (515 mg).1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 37 (9H, s) , 1, 40-1, 68 (2H,m), 2, 95-3, 98 (8H, m) , 4, 95-5, 08 (2H, m) , 6,23-6,31 (1H, m),6, 99-7, 07 (1H, m) , 7,27-7, 39 (5H, m), 7,51 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 408 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 44]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-1-[(N1-formilidrazina)carbonil]piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma suspensão misturada do composto obtido noexemplo de referência 43 (330 mg) em N,N-dimetilformamida(10 mL) e diclorometano (10 mL) , ácido fórmico (100 uL) , 1-hidroxibenzotriazol (337 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-et ilcarbodiimida (480 mg), e trietilamina (350 uL)foram adicionados, e a mistura foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. O solvente foi destilado em baixapressão, e em seguida diclorometano e uma solução aquosa sa-turada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados aoresiduo. A mistura foi extraida com diclorometano, e em se-guida a camada orgânica combinada foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foiseca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destiladoem baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de silica gel (diclorometano:metanol = 20:1 (10:1) para obter o composto título (266 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,41 (9H, s) , 1, 53-2, 03 (2H, m) ,
2,66-3,31 (2H, m) , 3, 58-4, 42 (4H, m) , 4,98-5,19 (2H, m) ,5, 36-5, 75 (1H, m) , 6, 20-6, 39 (0, 5H, m), 6,49-6,71 (0,5H, m),7,15-7,43 (5H, m) , 7, 45-7, 79 (1H, m) , 7,94-8,16 (1H, m) ,8, 22-8, 57 (0, 25H, m) , 8, 70-8, 92 (0, 25H, m), 9, 43-9, 74 (0, 5H, m) .
MS (ESI) m/z: 336 (M-Boc)+ , 458 (M+Na)+.
[Exemplo de Referência 45]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-3-[ (terc-butoxi-carbonil) amino] -1- ( [1,3,4] oxadiazol-2-il) piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma solução de diclorometano (6,0 mL) contendo ocomposto obtido no exemplo de referência 44 (257 mg), trife-nilfosfina (189 mg), tetracloreto de carbono (173 ul), etrietilamina (126 j^l) foram adicionados, e a mistura foiaquecida a refluxo por 3 horas. Após agitação da mistura por44 horas à temperatura ambiente, trifenilfosfina (194 mg),tetracloreto de carbono (173 ) e trietilamina (126 \xl) fo-ram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo por 3dias. Após resfriamento, o solvente foi destilado em baixapressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna de silica gel (diclorometano :metanol = 30:1 —> 20:1)para obter o composto titulo (190 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,42 (9H, s), 1,65-2,10 (2H, m) ,3, 06-3, 40 (2H, m) , 3,75-4,16 (4H, m) , 5, 00-5, 36 (3H, m) ,5, 58-5, 82 (1H, m) , 7,26-7, 40 (5H, m), 7,91 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 418 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 46]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[ (5-cloropiridin-2-il) amino]-2-oxoacetil}amino)-1-([1, 3, 4 ] oxa-diazol-2-il)piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 20, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 45, e em seguida condensando o composto com litio2-oxoacetato de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino].
1H-RMN (CDCI3) õ: 1,46 (9H, s), 1,71-2,20 (2H, m) ,3,10-3,28 (1H, m) , 3,28-3, 44 (1H, m) , 3,81-4,30 (4H, m) ,5,01-5,64 (1H, m), 7,22-7,45 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J= 8,8,2,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,19 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,2 Hz) , 9,73 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 466 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 47]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-1-(N'-acetil-idrazinacarbonil)-3-[ (terc-butoxicarbonil)amino]piperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma suspensão do composto obtido no exemplo dereferência 43 (437 mg) em tetraidrofurano- (10 mL) , trietilamina (420 (1), anidrido acético (142 (1) '. e diclorometano (5 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 7 horas àtemperatura ambiente. Gelo foi adicionado à mistura da reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, la-vado com água e éster etilico do ácido acético, e em seguidaseco para obter o composto titulo (435 mg).
XH-RMN (CDC13) õ: 1,42 (9H, s), 1,53-1,99 (2H, m) ,2,01 (3H, s), 2, 72-3,27 (2H, m), 3,68-4,33 (4H, m), 4,95- 5, 69 (3, 5H, m) , 6, 65-6, 94 (0, 5H, m) , 6, 97-7,22 (1H, m) ,7, 23-7, 46 (5H, m) , 7, 70-7, 98 (0, 5H, m) , 9, 67-9, 97 (0, 5H,MS (ESI) m/z: 350 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 48]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)araino]-1-(5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) piperidi-na-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de trifenilfosfina (792 mg) em di-clorometano (9 mL) , tetracloreto de carbono (290 jal) foiadicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Subseqüentemente, uma solução de diclorometano (12 mL) contendo ocomposto obtido no exemplo de referência 47 (425 mg), e tri-etilamina (420 p.L) foram adicionados, e a mistura foi aque-cida a refluxo por 4 horas. Tetracloreto de carbono (290 (j.L)e trietilamina (420 juL) foram adicionados, e a mistura foiaquecida a refluxo por 19 horas. Após resfriamento, o sol-vente foi destilado em baixa pressão, e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de silica gel (diclorome-tano :metanol = 50:1 ( 40:1 ( 30:1) para obter o composto ti-tulo (294 mg).
'H-RMN (CDC13) 5: 1,44 (9H, s), 1, 60-1, 77 (1H, br),1,88-2,15 (1H, br), 2,38 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m) , 3,26(1H, br, d, J= 12, 2H z), 3,76-3,96 (3H, m) , 4,02-4,18 (1H,br), 4, 96-5, 22 (3H, m) , 5, 46-5, 63 (1H, br), 7,26-7,41 (5H,m) .
MS (ESI) m/z : 432 (M+ H)+.
[Exemplo de Referência 49]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(5-metil-[1,3, 4]oxadiazol-2-il)piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 20, desprotegendo ogrupo benziloxicarbonila do composto obtido no exemplo dereferência 48, e condensando o composto com 2-oxoacetato litio 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino].
1H-RMN (CDC13) õ: 1,45 (9H, s), 1,82-2,18 (2H, m) ,
2,40 (3H, s), 3, 07-3, 22 (lH,'m), 3,32 (1H, br, d, J= 12, 7Hz), 3, 89-4, 33 (4H, m ), 5,56 (0,7H, br, d, J= 7,1 Hz),5,73-5,96 (0,3H, br), 7,71 (1H, dd , J= 8,8, 2,4 Hz), 8,18(1H, d, J= 8,8 Hz), 8, 24-8, 34 (1H, m) , 8,31 (1H, d, J= 2,4 Hz) , 9, 82 (1H, s) .MS (ESI) m/z 480 (M+H)
[Exemplo de Referência 50]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-formilpiperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 211</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 14 (5,17 g) em diclorometano (100 mL), ácido fórmico (1,13 mL) , 1-hidroxibenzotriazol (4,06 g) , cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,81 g) e trietilamina (4,20 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 64 horas à temperatura ambiente. Diclorometano e umasolução aquosa de ácido citrico 10 % foram adicionados àmistura da reação. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada -de hidrogenocarbonato de sódio e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destiladoem baixa pressão. O residuo foi purificado por cromatografiade coluna de silica gel (diclorometano:metanol = 40:1, 30:1)para obter o composto titulo (3,76 g).
1, 50-1, 74 (1H, m) , 1/83-2,17 (1H, m) , 2, 79-3, 04 (1H, m) ,3,17 (0, 4H, t, J= 11,2 Hz), 3,34 (0, 6H, d, J= 12,7 Hz),
^"H-RMN (CDC13") õ: 1, 43, 1, 44 (total 9H, cada s)3, 45-3, 68 (1H, m) , 3, 78-4, 42 (3H, m) , 4, 64-4, 98 (1H, m) ,5, 02-5,25 (3H, m) , 7,27-7, 42 (5H, m ), 7,95, 8,11 (total 1H,cada br, s).
MS (ESI) m/z : 378 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 51]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-amino-l-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de re-ferência 50 (3, 64 g) em etanol (100 mL) , um catalisador decarbono em paládio (495 mg) foi adicionado, e a mistura foiagitada por 18 horas em uma atmosfera de hidrogênio. 0 cata-lisador foi separado por filtração, o filtrado foi concen-trado em baixa pressão, e o solvente foi destilado em baixapressão. O residuo foi purificado por cromatografia de colu-na de silica gel (diclorometano.-metanol = 20:1 —> 10:1 —>uma camada orgânica de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1)para obter o composto titulo (2,09 g).
1H -RMN (CDC13) õ: 1,41-1,64 (1H, m), 1,45 (9H, s),1, 65-1, 84 (1H, m) , 2, 98-3, 33 (3H, m) , 3, 38-4, 24 (3H, m) ,4,61-5,04 (1H, m)', 7, 97, 8, 09 (total 1H, cada br, s),
MS (ESI) m/z: 188 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 52]éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-clorotiofen-2-il) amino] -2-oxoacetil} amino) -1-formilpiperidina-3-carbâmico
A uma solução de éster metilico do ácido 2-[(5-cloro-2-thienil)amino]-2-oxoacético (331 mg) em tetraidrofu-rano (4 mL) , hidróxido de litio (39 mg) e água (1 mL) foramadicionados, e a mistura foi agitada por 16 horas à tempera-tura ambiente. A mistura da reação foi concentrada em baixapressão, e em seguida o residuo resultante foi dissolvido emN, N-dimetilf ormamida (5 mL) . O composto obtido no exemplo dereferência 51 (223 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (202 mg) ecloridrato de 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(289 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 4dias à temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado embaixa pressão, e em seguida éster etilico do ácido acético euma solução aquosa de ácido citrico 10 % foram adicionadosao residuo. A mistura foi extraida com éster etilico do áci-do acético, e em seguida a camada orgânica combinada foi la-vada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.Subseqüentemente, a camada orgânica foi seca sob sulfato desódio anidro, e o solvente foi destilado em baixa pressão. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silicagel (diclorometano.-metanol = 50:1 ( 30:1) para obter o com-posto título (360 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,43 (9H, s) , 1, 55-1,77 (1H, m),1,85-2,10 (1H, m) , 2, 74-2, 89 (0, 6H, m), 2, 96-3, 04 (0, 4H, m),3,18-3,29 (0,4H, m) , 3, 34-3, 44 (0, 6H, m), 3, 55-3,76 (1H, m),4, 07-4, 27 (2H, m) , 4, 36-4, 52 (1H, m) , 4, 79-4, 94 (0, 4H, m) ,4,98-5,14 (0,6H, m) , 6, 56-6, 78 (2H, m) , 7, 73-7, 90 (0, 4H,br), 8,01, 8,15 (total 1H, cada s), 8,07-8,22 (0, 6H, br),9, 86, 10, 00 (total 1H, cada br, s).
MS (ESI) m/z: 331 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 53]
éster terc-butílico do ácido 5-metil-2-tienilcarbâmico
<formula>formula see original document page 214</formula>
: A uma suspensão de ácido 5- metiltiofeno -2-carboxílico (7,11 g) em tolueno (100 mL), trietilamina (10,5mL) e difenilfosforila azida (12,9 mL) foram adicionados, ea mistura foi agitada por 3 horas a 80 oC. A esta mistura dareação, terc-butanol (10 mL) foi adicionado, e a mistura foiagitada por toda a noite a 80 oC. A mistura da reação foiconcentrada em baixa pressão, e éster etílico do ácido acé-tico foi adicionado ao resíduo resultante. A mistura foi la-vada seqüencialmente com uma solução aquosa de cítrico ácido10 %, salmoura saturada, uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, e salmoura saturada, e em seguidafoi seca sob sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi destilado em baixa pressão, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de silica gel (hexano:éster etilico doácido acético = 4:1) para obter o composto titulo (1,10 g).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,47 (9H, s), 2,34-2,36 (3H, m),6,29 (1H, d, J= 3,7 Hz), 6,38-6,41 (1H, m) , 6,72 (1H, br,s) .
MS (ESI) m/z: 236 (M+ Na)+ , 158 (M-t-Bu)+.
[Exemplo de Referência 54]
éster metilico do ácido 2-[ (5-metil-2-tienil) amino]-2-oxoacético
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto obtido no exemplo de referência 53(1,10 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) , e aesta solução, um solução de ácido cloridrico-dioxano 4 N (5mL) foi adicionado. Após agitação da mistura por 1 hora àtemperatura ambiente, o solvente foi destilado em baixapressão. O residuo foi lavado com éter dietilico, e o pó resultante foi suspenso em tetraidrofurano (20 mL). Hidrogeno-carbonato de sódio (1,07 g) e éster de cloroglioxalato metilico (0,618 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitadapor 3 horas. O solvente foi destilado em baixa pressão, eéster etilico do ácido acético e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados ao residuo.Depois de realizar a separação liquida, a camada orgânicafoi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de só-dio. A camada orgânica foi seca sob anidro sulfato de magné-sio, e em seguida foi concentrada em baixa pressão. Um sol-vente misturado de éter dietilico-hexano (1:9) foi adiciona-do ao residuo, solidificou o residuo, e foi coletado porfiltração para obter o composto titulo (614 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 2,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,51-6,55 (1H, m), 6,66 (1H, d, J= 3,7 Hz), 9,30 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 200 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 55]
sal de litio do ácido 2-[ (5-metil-2-tienil)amino]-2-oxoacético
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto obtido no exemplo de referência 54 (614mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (12 mL) , hidróxido delitio 1 N (3,08 mL) foi adicionado a esta solução, e a mis-tura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mis-tura da reação foi concentrada em baixa pressão, e o resul-tante sólido foi lavado com acetonitrila para obter o com-posto titulo (551 mg) .
XH-RMN (DMSO-de) 5: 2,33-2,35 (3H, m), 6,50-6,54(1H, m) , 6,74 (1H, d, J= 3,7 Hz), 11,29 (1H, br, s).MS (ESI) m/z: 186 (M-Li+ 2H)+.[Exemplo de Referência 56]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-1-formil-4-({[(5-metiltiofen-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)piperidina- 3-carbâmico
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 51 (415 mg), o composto obtido no exemplo de referência 55 (326 mg) e N,N-dimetilformamida (10 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (492 mg) e1-hidroxibenzotriazol (231 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. Osolvente foi destilado em baixa pressão, uma solução aquosade ácido citrico 10 % e diclorometano foram adicionados aoresíduo. Depois de realizar a separação liquida, a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobsulfato de sódio anidro, e em seguida foi concentrada embaixa pressão. Um solvente misturado de éster etilico do ácido acético-hexano (cerca de 1:9) foi adicionado ao resí-duo, e um sólido precipitado foi coletado por filtração paraobter o composto titulo (470 mg).
1H-RMN (CDCI3) õ: 1,40 (9H, s), 1, 60-2, 05 (2H, m) ,2, 39-2, 43 (3H, m) , 2, 77-3, 02 (1H, m) , 3,15-3,39 (1H, m) ,3,57-3,71 (1H, m) , 4, 02-4,26 (2H, m) , 4, 32-4, 45 (1H, m) ,4,87-5,17 (1H, m) , 6, 49-6, 54 (1H, m) , 6,64-6,71 (1H, m) ,7,79-8,15 (2H, m) , 9, 67-9, 85 (1H, m) .
MS (ESI) m/z: 433 (M+Na)+ , 311 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 57]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 52, hidrolisando uméster metilico do ácido 2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoacético, e em seguida condensando o produto de hidrólisecom o composto obtido no exemplo de referência 51.
1H-RMN (CDCI3) õ: 1, 45, 1, 46 (total 9H, cada s) ,1, 58-1, 78 (1H, m) , 1,90-2,19 (1H, m) , 2, 78-2, 90 (0, 6H, m) ,2,99 (0, 4H, dd, J= 13,7, 2,4 Hz), 3,20-3,30 (0,4H, m), 3,40(0,6H, dd, J= 13,7, 2,0 Hz), 3, 60-3, 75 (1H, m) , 4,08-4,27(2H, m) , 4, 38-4, 53 (1H, m) , 4, 94-5,04 (0, 5H, m), 5,16-5,27(0,5H, m) , 7, 44-7, 53 (1H, m) , 7,96 (0,6H, br, d, J= 7,6 Hz) ,8,00, 8,15 (total 1H, cada s), 8,18-8,27 (2H, m), 8,36-8,47(0,4H, br), 9,72, 9,74 (total 1H, cada br, s),
MS (ESI) m/z: 354 (M-tBu)+.
[Exemplo de Referência 58]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com éster de litio do ácido 2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacético.
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 45, 1, 46 (total 9H, cada s) ,1, 52-1, 76 (1H, m) , 1,90-2,18 (1H, m) , 2, 75-2, 90 (0,6H, m),2,98 (0,4H, dd, J= 14,3, 2,8 Hz), 3,17-3,30 (0, 4H, m), 3,40(0, 6H, br, d, J= 13,7 Hz) , 3, 52-3, 75 (1H, m) , 4,02-4,24(2H, m) , 4, 34-4, 53 (1H, m) , 4, 7 7-5, 08 (1H, m) , 7,77-7,93(1,5H, m) , 8,00 (0,5H, s), 8,08-8,1 9 (1,5H, m) , 8,32-8,49(1, 5H, m), 9,7 0 (1H, br, s) .
MS (ESI) m/z: 414 (M-tBu)+
[Exemplo de Referência 59]éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(4-clorofenil) amino]-2-oxoacetil} amino)-1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 220</formula>
0 composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com ácido 2-[(4-clorofenil)amino]-2-oxoacético.
1H-RMN (CDC13) õ: 1,44 (9H, s), 1,55-1,86 (1H, m),1,87-2,15 (1H, m) , 2, 78-2, 90 (0, 6H, m), 3,00 (0,4H, dd, J=13,9, 2,7 Hz), 3,19-3,30 (0,4H, m), 3,40 (0, 6H, dd, J=
13,7, 2,0 Hz), 3, 60-3, 75 (1H, m) , 4, 08-4, 25 (2H, m), 4,44(1H, br, t, J= 16,2 Hz), 4,90-5,00 (0,4H, m), 5,08-5,21(0,6H, m) , 7, 30-7, 36 (2H, m) , 7,60, 7,61 (total 2H, cada d,J= 8,8 Hz), 7,89-7,98 (0,6H, m), 8,00, 8,15 (total 1H, cadas), 8,25-8,34 (0,4H, m), 9,27, 9,29 (total 1H, cada br, s),
MS (ESI) m/z: 325 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 60]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-( {2-[ (4-cloro-3-fluorfenil) amino] -2-oxoacetil}amino) -1-formilpiperidina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 221</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com ácido 2-[(4-cloro-3-fluorfenil)amino]-2-oxoacético.
'H-RMN (CDC13) õ: 1, 44, 1, 45 (total 9H, cada s) ,1, 54-1, 76 (1H, m) , 1,90-2,13 (1H, m) , 2, 78-2, 88 (0, 6H, m) ,2,99 (0, 4H, dd, J= 14,2, 2,7 Hz), 3,20-3, 30 (0, 4H, m) ,3,40 (0, 6H, dd, J= 13, 7,2,0 Hz), 3, 58-3, 76 (1H, m) , 4,06-4,25 (2H, m) , 4,46 (1H, br, t, J= 15,5 Hz), 4,81-5,05 (1H,m) , 7, 23-7, 29 (1H, m) , 7, 33-7, 40 (1H, m ), 7, 69-7, 76 (1H,m) , 7, 84-7, 96 (0, 6H, m) , 8,01, 8,16 (total 1H , cada s),8,28-8,40 (0,4H, m), 9,30, 9,32 (total 1H, cada s).
MS (ESI) m/z: 343 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 61]
éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(4-bromofenil) amino]-2-oxoacetil} amino)-1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 221</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 52, hidrolisandoéster metilico do ácido 2-[(4-bromofenil)amino]-2-oxoacético,e em seguida condensando o produto de hidrólise com o composto obtido no exemplo de referência 51.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,42 (9H, s), 1, 67-2,07 (2H, m) ,2, 75-2, 89 (0, 5H, m) , 2, 94-3, 06 (0, 5H, m) , 3,18-3,30 (0,5H,m) , 3,37 (0,5 H, dd, J= 13,7, 2,2 Hz), 3,70 (1H, br, d, J=13, Hz), 4, 05-4, 30 (2H, m) , 4, 35-4, 52 (1H, m) , 5,37 (0,4H,d, J= 7,1 Hz), 5,74 (0,6H, d, J= 7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,58 (2H , d, J= 8,5 Hz),8,02, 8,12 (total 1H, cada br, s), 8,15-8,33 (1H, m ), 9,52,9,52 (total 1H, cada br, s),
fluorfenil) amino]-2-oxoacetil} amino)-1-formilpiperidina-3-carbâmico
MS (ESI) m/z: 369 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 62]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(4-
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 52, hidrolisandoéster metilico do ácido 2-[(4-fluorfenil)amino]-2-oxoacético,e em seguida condensando o produto de hidrólise com o composto obtido no exemplo de referência 51.
1H-RMN (CDCI3) 5: 1,41, 1,43 (total 9H, cada s) ,1,61-2,26 (2H, m) , 2, 74-3, 05 (1H, m) , 3,16-3,30 (0,4H, m) ,3,31-3,42 (0,6H, m), 3,67 (1H, br, d, J= 11,2 Hz), 4,02-4,28(2H, m) , 4, 33-4, 49 (1H, m) , 5, 00-5, 77 (1H, m) , 6,97-7,10(2H, m) , 7, 57-7, 66 (2H, m) , 7, 92-8, 34 (2H, m) , 9,25-9,48(1H, m).
MS (ESI) m/z: 309 (M-Boc)+
[Exemplo de Referência 63]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoetanotioil }amino) -1-formilpi-peridina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 223</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 51 (270 mg) em N,N-dimetil formamida (4 mL), 2, 2-dicloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (266 mg), diisopro-piletilamina (580 \iL) e enxofre pulverizado (35 mg) foramadicionados, e a mistura foi agitada por 20 minutos a 130até 140 °C. Após resfriamento, a mistura foi diluida com éster etilico do ácido acético, e o matéria insolúvel foi se-parada por filtração. Uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio foi adicionado ao filtrado, a misturafoi extraída com éster etilico do ácido acético, e em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com uma soluçãoaquosa de ácido citrico 10 % e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sob sulfatode sódio anidro, e em seguida o solvente foi destilado embaixa pressão. O residuo foi purificado por cromatografia decoluna de silica gel (somente diclorometano —» diclorometa-notmetanol = 50:1), e por cromatografia de coluna flash (di clorometano:metanol = 40:1) usando silica gel como suportepara obter o composto titulo (321 mg).
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 46, 1, 48 (total 9H, cada s) ,
I, 56-1, 83 (1H, m) , 2,14-2,49 (1H, m), 2,82 (0,5H, br, t, J=II, 7 Hz), 3,01 (0,5H, br, d, J= 13,9 Hz) , 3,28 (0,5H, br, t,J= 11,6 Hz), 3,43 (0,5H, br, d, J = 13,4 Hz), 3,61-3,82 (1H,
m) , 4, 23-4, 40 (1H, m), 4, 45-4, 69 (2H, m), 4, 92-5,20 (1H, m) ,7, 67-7, 76 (1H, m) , 8,02 (0,5H, s) , 8,15-8,25 (1,5H, m) ,8,29-8,37 (1H, m), 9,80 (0,5H, br, s), 10,38 (0,5H, br, s),10,50, 10,51 (total 1H, cada s). =
MS (ESI) m/z : 442 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 64]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-1-formilpi-peridina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 63, reagindo 2, 2-dicloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)acetamida com o composto obtido no exemplo de referência 51 na presença de diisopropiletilamina e enxofre pulverizado.
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 43-1, 59 (0, 5H, m) , 1,46, 1,47(total 9H, cada s), 1, 64-1, 83 (0, 5H, m) , 2,10-2,26 (0, 5H,m) , 2,31-2,46 (0, 5H, m) , 2, 73-3, 09 (1H, m), 3,21-3,35 (0,5H, m) , 3,42 (0, 5H, d , J= 13, 4 Hz), 3, 64-3, 82 (1H, m) ,4, 22-4, 37 (1H, m) , 4, 44-4, 70 (2H, m), 5,10-5,26 (0, 5H, br),5,41-5,60 (0, 5H, br), 7, 44-7, 5 4 (1H, m), 8,02 (0, 5H, s) ,8,16 (0, 5H, s), 8,18-8,32 (2H, m), 9,88 , 10, 34 (total 1H,cada br, s), 10, 51 (1H, s). .
MS (ESI) m/z : 370 (M -tBu)+., 426 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 65]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S) -4- { [ (7-cloroisoquinolin-3-il) carbonil]amino}-1-formilpiperidina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com ácido 7-cloroisoquinolina-3-carboxilico.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,43 (9H, s), 1,66-1,87 (1H, m),1, 96-2, 27 (1H, m) , 2, 84-3, 20 (1H, m), 3, 24-3, 39 (0, 5H, m) ,3,41-3,77 . (1,5H, m) , 4, 08-4, 56 (3H, m), 5, 17-5, 30, 5, 43-5,76(total 1H, m) , 7, 65-7, 76 (1H, m) , 7, 88-7, 97 (1H, m), 7,98-8,02 (1H, m) , 8,03, 8,16 (total 1H, cada s), 8, 48-8, 63,8, 68-8, 79 (total 2H, m) , 9, 03, 9, 04 (total 1H, cada s).
MS (ESI) m/z: 377 (M-tBu)+ , 433 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 66]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S) -4- {[(5-flúor-lH-indol-2-il) carbonil] amino} -1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 226</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com ácido 5-fluorindol-2-carboxilico.
1H-RMN (CDC13) õ: 1,51 (9H, br, s), 1, 62-1, 94 (1H,m), 2, 11-2, 27, 2,29-2, 46 (total 1H, cada m) , 2,68-2,88(0,5H, m) , 2,99 (0,5 H, br, d, J= 13,7 Hz) , 3,18-3,32 (0,5H,m) , 3,44 (0,5H, br, d, J= 12,9 Hz), 3, 55-3,74 (1H, m), 4,07-4,60 (3H, m), 4, 92-5, 30 (1H, m ), 6,81-6,90 (1H, m) , 6,99-7, 07 (1H, m) , 7,21-7,30 (1H, m) , 7, 32-7, 40 (1H, m) , 7,49(0,4H, br, s), 8,01, 8,02, 8,15, 8,16 (total 1H, cada s),8,39 (0,6H, br, s), 9, 43-9, 86 (1H, m) .
MS (ESI) m/z: 305 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 67]éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-4-{[(Z)-3-(4-clorofenil)-2-flúor-2-propenoil]amino}-1-formilpiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 51 com ácido (Z)-3-(4-clorofenil)-2-flúor-2-propenóico.1H-RMN (CDCI3) õ: 1, 43-1, 64 (10H, m) , 2,07-2,25(1H, m) , 2, 79-2, 98 (1H, m) , 3, 23-3, 72 (2H, m) , 4,10-4,54(3H, m) , 4,86-5,01 (1H, m) , 6,81-6,94 (1H, m) , 7,11, 7,98(total 1H, cada s), 7,35 (2H, dd, J= 8,6, 2,6 Hz), 7,54 (2H,dd, J= 8,6, 2,6 Hz), 8,00, 8,16 (total 1H, cada s).
MS (FAB) m/z : 426 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 68]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-aminopiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto titulo foi obtido de éster benzilico doácido (3R, 4S)-l-acetil-3-[ (terc-butoxicarbonil) amino] pi-peridina-4-carbâmico, da mesma maneira descrita no método noexemplo de referência 51.
1H-RMN (CDCI3) 5: 1,46 (9H, s), 1, 59-1,97 (2H, m) , 2,07 (1H, br, s), 2,15 (2H, br, s), 2,61-4,82 (8H, m), 5,08-6,40 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+ , 158 (M-Boc)+
[Exemplo de Referência 69]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4- ( { 2-[ (5-bromopiridi'n-2-il) amino] -2-oxoacetil} amino) piperi-dina-3-carbâmico<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 68 com sal de litiodo ácido 2-[(5-bromo-2-piridinil)amino]-2-oxoacético.
1H-RMN (CDC13) 5 : 1, 45, 1, 46 (total 9H, cada s),
1, 58-1, 76 (1H, m), 1, 84-1, 87 (0, 5H, m), 2,04-2,19 (0,5H, m) ,2,10, 2,17 (total 3H, cada s), 2,69-2,81 (0,5H, m) , 2,89(0,5H, br, d, J= 12,0 Hz) , 3,15-3,27 (0,5H, m) , 3,32 (0,5H,br, d, J= 12,5 Hz), 3, 82-4, 23 (3H, m) , 4, 58-4, 76 (1H, m) , 4, 92-5, 02 (0, 5H, m) , 5,24 (0,5H, br, d, J= 8,5 Hz), 7,79-7,93 (1,6H, m) , 8,09-8,19 (1H, m) , 8, 38-8, 44 (1H, m), 8,51-8,63 (0,4H, br), 9,69, 9,71 (total 1H, cada br, s).
MS' (ESI) m/z : 484 (M+H) +
[Exemplo de Referência 70]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(4-bromofenil) amino]-2-oxoacetil} amino) piperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 229</formula>O composto título foi obtido da mesma maneira des-crita no método no exemplo de referência 52, hidrolisandoéster metílico do ácido 2-[(4-bromofenil)amino]-2-oxoacético,e em seguida condensando o produto de hidrólise com o composto obtido no exemplo de referência 68.
1H-RMN (CDC13) õ: 1,44 (9H, s), 1, 52-1, 76 (1H, m) ,1, 83-2, 20 (1H, m), 2,11, 2,17 (total 3H, cada s) , 2,69-2,82(0,5H, m) , 2,90 (0,5H, br, d, J= 13,9 Hz), 3,16-3,27 (0,5H,m) , 3,33 (0,5H, br, d, J = 13,4 Hz), 3, 80-4, 23 (3H, m) ,4, 56-4, 77 (1H, m) , 4, 87-4, 99 (0, 5H, br), 5,05-5,17 (0,5H,br), 7,43-7,58 (4H, m), 7,80-7,90 (0,5H, br), 8,37-8,48(0,5H, br), 9,21 (0,5H, br, s), 9,26 (0,5H, br, s)
MS (ESI) m/z: 383 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 71]
éster terc-butílico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(4-cloro-3-fluorfenil)amino]-2-oxoacetil}amino) piperi-dina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 230</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 68 com ácido 2-[(4-cloro-3-fluorfenil)amino]-2-oxoacético.1H-RMN (CDCI3) 5: 1,44 (9H, s), 1, 54-1,77 (1H, m) ,1,84-2,16 (1H, m) , 2,11, 2,17 (total 3H, cada s), 2,67-2,95(1H, m) , 3,10-3,38 (1H, m) , 3, 72-4,24 (3H, m) , 4,36-5,26(2H, m), 7,19-7,41 (2H, m), 7,73 (1H, d, J= 10,5 Hz), 7,87,8,45 (total 1H, cada br, s), 9,29, 9,36 (total 1H, cada br,s) .
MS (ESI) m/z: 357 (M-Boc)+.
[Exemplo de Referência 72]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(5-clorotiofen-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino) piperidi-na-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 231</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 56, condensando ocomposto obtido no exemplo de referência 68 com sal de litiodo ácido 2-[(5-clorotiofen-2-il)amino]-2-oxoacético.
1H-RMN (CDCI33) 5: 1,43 (9H, s), 1,64-1,90 (1, 5H,m) , 1, 96-2, 08 (0, 5H, m) , 2,17 (3H, s), 2, 62-2,77 (0,7H, m) ,2,90 (0,3H, br, d, J= 13,2 Hz), 3,14-3,40 (1H, m) , 3,81-4,29(3H, m) , 4,71 (1H, br, d, J= 12,2 Hz), 4,98 (0,4H, br, d, J=6,8 Hz), 5,56-5,70 (0,6H, br), 6,63 (0, 4H, d, J= 3,9 Hz),6, 70-6, 82 (1H, m) , 6,74 (0,6H, d, J= 4,2 Hz) , 8,07 (0,6H,br, s), 8,26 (0,4H, br, s), 9,85 (0,4H, br, s), 10,46 (0,6H,br, s) .
MS (ESI) m/z : 445 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 73]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-( { 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil} amino) pi-peridina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 232</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 63, reagindo 2, 2-dicloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida com o composto obtido no exemplo de referência 68 na presença de diisopropi-letilamina e enxofre pulverizado.
"""H-RMN (CDC13) 5: 1,45 (9H, s), 1, 59-1,99 (1H, m) ,2,02-2,21 (0,6H, m) , 2,12, 2,18 (total 3H, cada s), 2,32-2,47 (0,4H, m), 2,63-2,79 (0,6H, m), 2,93 (0, 4H, br, d, J=13,7 Hz), 3,18-3,40 (1H, m) , 3,92 (0,5H, d, J= 13,5 Hz),4,04 (0,5H, d, J= 13,5 Hz) , 4,24 (1H, br, s) , 4,39-4,53(0,4H, br), 4, 58-4, 84 (1, 6H, m) , 5,17 (0,4H , d, J= 7,6 Hz),5,73 (0,6H, d, J= 7,6 Hz), 7,66-7,77 (1H, m), 8,16 , 8,21(total 1H, cada d, J= 8,8 Hz), 8, 29-8, 35 (1H, m) , 9,71-9,96(0,6H, br), 10,40-10,52 (0,4H, m), 10,53 (1H, s).MS (ESI) m/z : 456 (M+H)+
[Exemplo de Referência 74]
éster terc-butilico do ácido (3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil} amino) pi- peridina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 233</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 63, reagindo 2, 2-dicloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)acetamida com o composto obtido no exemplo de referência 68 na presença de diisopropi-letilamina e enxofre pulverizado.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,45 (9H, s), 1, 60-1, 90 (1H, m) ,2,01-2,22 (0,5H, m) , 2,12, 2,18 (total 3H, cada s), 2,32-2,46 (0,5H, m) , 2, 64-2, 79 (0, 6H, t, J= 12,2 Hz), 2,93 (0,4H, br, d, J= 13,9 Hz), 3,20-3,39 (1H, m), 3,92 (0,5H, br,
d, J= 13,7 Hz), 4,04 (0,5H, br, d, J= 13,7 Hz), 4,15-4,32(1H, br), 4,41-4,54 (0,5H, br), 4,57-4,69 (0,5H, br), 4,70-4,85 (1H, m), 5,18 (0,4H, d, J= 7,3 Hz), 5,73 (0,6 H, d, J=8,3 Hz), 7, 43-7, 53 (1H, m) , 8,17-8,29 (2H, m), 9,86 (0,5H,br, s), 10,47 (0,5H, br, s), 10,53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 340 (M-Boc)+ , 440 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 75]éster metilico do ácido (3R, 4S) -4- (benziloxi-carbonil) amino-3- (terc-butoxicarbonil) aminopiperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução misturada do composto obtido noexemplo de referência 14 (1,20 g) em diclorometano (10 mL) etrietilamina (1,0 mL) , éster de cloroformato metilico (330p.1) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada por 150minutos a 0 °C. Após a adição de gelo à mistura da reação eagitação, diclorometano e uma solução aquosa de ácido citrico 10 % foram adicionados. A mistura foi extraída com diclorometano, e em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Subseqüentemente, a camada orgânica foi seca sob sulfato desódio anidro, e o solvente foi destilado em baixa pressão. Oresiduo foi purificado por cromatografia de coluna de silicagel (diclorometano:metanol = 50:1 ( 30:1) para obter o com-posto titulo (1,17 g).
1H-RMN (CDC13) 5: 1,39-1,56 (1H, m), 1,44 (9H, s),
1, 82-2, 07 (1H, m) , 2, 86-2, 97 (1H, m) , 3,07 (1H, br, d, J=13,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,73-3, 85 (1H, m) , 3, 88-4, 24 (3H,m) , 4, 72-4, 83 (1H, m) , 5,04-5,15 (2H, m) , 5, 23-5, 79 (1H,br), 7,28-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 352 (M-tBu)+ , 408 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 76]
éster metilico do ácido (3R, 4S)-4-amino-3-(terc-butoxicarboni1)aminopiperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 75 (1,16 g) em etanol(20 mL) , um catalisador decarbono em paládio 10 % (237 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 dias em condições de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concen-trado em baixa pressão, e seco por meio de uma bomba a vácuopara obter o composto titulo (904 mg) .
MS (ESI) m/z: 174 (M-Boc)+ , 274 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 77]
éster metilico do ácido (3R, 4S)-3-(terc-butoxi-carbonil) amino-4- ( {2- [ (5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoeta-notioil}amino)piperidina-l-carboxilico<formula>formula see original document page 236</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 63, reagindo 2, 2-dicloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida com o composto obtido no exemplo de referência 76 na presença de diisopropi-letilamina e enxofre pulverizado.
"""H-RMN (CDC13) 5: 1,48 (9H, s), 1, 60-1,75 (1H, m) ,2,16-2,31 (1H, m) , 2, 87-3, 03 (1H, m) , 3,13 (1H, br, d, J=13,2 Hz), 3,74 (3H, s), 4,16-4,32 (3H, m) , 4, 39-4, 50 (1H,m) , 5,12 (1H, br, d, J= 7,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 2,4Hz), 8,20 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H , d, J= 2,4 Hz),9,43-10, 39 (1H, m), 10,53 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 472 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 78]
éster metilico do ácido (3R, 4S)-3-(terc-butoxi-carbonil)amino-4- ({2 - [ (5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoetano-tioil}amino)piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 236</formula>O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 63, reagindo 2, 2-dicloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)acetamida com o composto obtido no exemplo de referência 76 na presença de diisopropi-letilamina e enxofre pulverizado.
1H-RMN (CDC13) õ: 1,49 (9H, s), 1,55-1,71 (1H, m) ,2,18-2,33 (1H, m) , 2, 90-3, 02 (1H, m) , 3,13 (1H, br, d, J=12,7 Hz), 3,75 (3H, s), 4,16-4,31 (3H, m) , 4, 39-4, 49 (1H,m) , 4, 88-5, 04 (1H, br), 7, 43-7,52 (1H, m) , 8,22 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,25 (1H, dd, J= 9,1, 4,2 Hz), 9, 94-10, 37 (1H,br), 10,53 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 400 (M -tBu)+ , 456 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 79]
éster benzílico do ácido (3R, 4S)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-l-metilpiperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 237</formula>
O composto título foi obtido do composto obtido noexemplo de referência 14, da mesma maneira descrita no método no exemplo de referência 18.
1H-RMN (CDCI3) 5: 1,44 (9H, s), 1,49-1,63 (1H, m),1, 85-2, 08 (2H, m) , 2,12-2,26 (1H, br), 2,21 (3H, s), 2,61-2,79 (2H, m) , 3, 4 6-3, 63 (1H, m) , 3,86-4,01 (1H, m) , 5,06(1H, d, J= 12,7 Hz), 5,11 (1H, d, J= 12,7 Hz), 5,25-5,61(2H, br), 7,26-7,38 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 364 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 80]
éster etilico do ácido (3S)-3-{[(benzilóxi) carbonil] amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxovalérico
<formula>formula see original document page 238</formula>
O composto (3S, 4S) obtido no exemplo de referência 11 (500 mg) foi dissolvido em um solvente misturado dedimetilsulfoxido (6,8 mL) e trietilamina (2,6 mL), complexotrióxido de enxofre-piridina (1,50 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente.Água e éster etilico do ácido acético foram adicionados àmistura da reação, e a separação liquida foi realizada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade amônio cloreto, uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, e salmoura saturada, a camada orgânicafoi seca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado em baixa pressão. O residuo foi purificado por croma-tografia de coluna (hexano:éster etilico do ácido acético =3:1) usando silica gel como suporte para obter o compostotitulo (285 mg) na forma de uma mistura de diastereômero.
XH-RMN (CDC13) 5: 1,20-1,26 (3H, m), 1,43-1,44 (9H,m), 2,51-2,70 (2H, m) , 4,07-4,18 (2H, m) , 4,34-5,16 (4H, m),5, 33-6, 36 (2H, m) , 7,28-7, 37 (5H, m) , 9, 62-9,66 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 409 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 81]
éster benzílico do ácido (4S) -5- [ (terc-butoxi-carbonil) amino]-l-metil-2-oxopiperidina-4-carbâmico
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto obtido no exemplo de referência 80 (280mg) foi dissolvido em etanol (5 mL), ácido acético (157 ul),metilamina (583 uL) e cianoboroidreto de sódio (86 mg) foram adicionados a ele, e a mistura foi agitada por 16 horas àtemperatura ambiente. Diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados àmistura da reação, separação liquida foi realizada, :e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Isto foi seco sob sulfato desódio anidro, o solvente foi destilado em baixa pressão, e oresiduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano —» diclorometano:metanol = 98:2) usandosilica gel como suporte para obter o composto titulo (123 mg) na forma de uma mistura de estereoisômeros.
1H-RMN (CDC13) õ: 1, 40-1, 45 (9H, m) , 2, 26-2, 44 (1H,m), 2,78-2,91 (4H, m) , 3, 06-3,23 (1H, m) , 3, 47-3, 62 (1H, m),3, 79-3, 97 (1H, m) , 4,15 (1H, s), 5,06-5,18 (3H, m) , 5,55(1H, br, s), 7,31-7, 37 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 378 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 82]
éster terc-butilico do ácido ( 4S)-4-({2-[(5-cloro-piridin-2-il) amino] -2-oxoacetil }amino) -l-metil-6-oxopiperidina-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 240</formula>
0 composto título foi obtido na forma de uma mistura de estereoisômeros da mesma maneira descrita no métodono exemplo de referência 20, desprotegendo o grupo benzilo-xicarbonila do composto obtido no exemplo de referência 81,e condensando o composto com sal de lítio do- ácido 2-[(5-cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacético . '.
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 37-1, 47 (9H, m) , 2, 48-2, 57 (1H,
m), 2, 88-2, 97 (4H, m) , 3,16-3,34 (1H, m), 3,53-3,71 (1H, m),4,01-4,54 (2H, m) , 5,11 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7, 69-7, 74 (1H,m) , 7, 89-8, 02 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J= 8,8, 1,5 Hz), 8,32-8,33 (1H, m) , 9, 74-9, 79 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 426 (M+H)+.
[Exemplo 1] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-
N2-((3R, 4S) -l-metil-3-{[ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamidaA uma solução do composto obtido no exemplo de referência 18 (184 mg) em dioxano (5,0 mL) , uma solução deácido cloridrico-dioxano 4 N (4,0 mL) foi adicionado, e amistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. 0solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida secopor meio de uma bomba a vácuo. 0 pó resultante foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5,0 mL) , em seguida o compostoobtido no exemplo de referência 5 (137 mg), 1-hidroxi-benzotriazol (90 mg), cloridrato de 1- (3- dimetilamino- propil)-3-etilcarbodiimida (134 mg) e trietilamina (200 ul)foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados ao residuo. A mistura foi extraída com diclorometano, e em seguidaa camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secasob sulfato de sódio anidro, subseqüentemente o solvente foidestilado em baixa pressão, o residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (diclorometano:metanol = 20:1)usando silica gel como suporte para obter uma forma livre docomposto titulo (127 mg) . A uma solução da forma livre (124mg) em etanol (4,0 mL) , uma solução de etanol (1,0 mL) deácido clorídrico 1 N foi adicionado, e o solvente foi destilado em baixa pressão. 0 resíduo foi seco por meio de umabomba a vácuo, e o composto título (151 mg) foi obtido.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1,73-1,91 (1H, m) , 1,98-2,12(0,5H, m) , 2,13-2,26 (0,5H, m) , 2, 33-2, 53 (1H, m), 2,74-2,83(3H, m), 2,90 (3H, br, s), 3,02-3,83 (7H, m), 4,15-4,78 (4H,m) , 7, 97-8, 08 (2H, m) , 8,45 (1H, s) , 8,94-9,17 (1H, m) ,9, 23-9, 33 (0, 4H, m), 9,37-9,51 (0,6H, m) , 10, 00-10, 42 (1, 5H,m), 11, 00-11, 24 (0, 5H, m) , 11, 54-11, 77 (0, 5H, m) , 11,88-12, 12 (0, 5H, m) .
MS (ESI) m/z : 492 (M+H)+.
[Exemplo 2] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-ciclopropil-3-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 20 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto tratado com o compostoobtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) : 0,71-0,89 (1,5H, m) , 0,94-1,29(2,5H, m) , 1, 73-2, 48 (2H, m) , 2,88 (3H, s), 3,01-3,83 (9H,m) , 3, 87-4, 90 (4H, m) , 8,02 (2H, d, J= 14,6 Hz) , 8,45 (1H,s), 8,93-9,61 (1,8H, m) , 10,01-10,55 (1,2H, m) , 11,24 (0,2H,br, s), 11,59-12,23 (0,8H, m).
MS (ESI) m/z : 518 [ (M+ H)+, 35C1] , 520 [ (M+ H)+ , 37C1] .
[Exemplo 3] cloridrato de nMOR, 4S)-l-aril-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridin-2-il) carbonil]amino} piperidin-4-il)-N2-(5-cloropiridin-2-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 243</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 21 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 77-1, 92 (0, 5H, m) , 2,02-2,14(0,5H, m) , 2,17-2,33 (0,5H, m) , 2, 36-2, 55 (0,5H, m) , 2,89(3H, s), 3,01-3,38 (3,5H, m) , 3, 39-3, 85 (6, 5H, m) , 4,17-4,80(4H, m) , 5, 45-5, 58 (2H, m)., 5,87-6,10 (1H, m) , 7,96-8,08(2H, m) , 8,45 (1H , s), 8, 99-9,29 (1, 4H, m), 9,44 (0,3H, d,J= 7,8 Hz), 9,49 (0,3H, d , J= 8,1 Hz) , 10,17 (0,25H, s),10,27 (0,25H, s), 10,36 (0,5H, br, d, J= 4,6 Hz), 10,41(0,3H, br, s), 10,66 (0,3H, br, s), 11,61-12,24 (1,4H, m).
MS (ESI) m/z : 518 [(M+H)+, 35C1] , 520 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 4] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-
N2-((3R, 4S) -l-ciclopropilmetil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-idrotiazol [5,4-c] piridin-2-il) carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 23 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0, 32-0, 47 (2H, m) , 0,57-0,69(2H, m) , 1,01-1,23 (1H, m) , 1, 75-1, 93 (0,5H, m) , 2,02-2,15(0,5H, m) , 2, 22-2, 37 ■ (0,5H, m) , 2, 39-2, 54 (0, 5H, m) , 2,89(3H, s), 2, 92-3, 78 (9H, m) , 3,91-4,51 (3H, m) , 4,59-4,83(2H, m) , 7, 96-8, 08 ("1H, m) , 8,00 (1H, s), 8,45 (1H, s),9,07-9,29 (1,4H, m), 9,41 (0,3 H, d, J= 8,3 Hz), 9,49 (0,3H, d, J= 8,3 Hz), 10,13-10,53 (1,6H, m), 11,36-11,58 (0,4H, m),11, 84-12,31 (1H, m) .MS (ESI) m/z : 532 [(M+H)+, 35C1] , 534 [(M+H)\37C1] .
[Exemplo 5] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-metanossulfonil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- tiazol [5,4-c] piridin-2-il) carbonil] amino}piperidin-4-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
0 composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 24 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
"""H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,69-1,81 (1H, m) , 2,12-2,29(1H, m), 2, 87-3, 04 (4H, m) , 2,89 (3H, s), 3, 09-3, 30 (3H, m) ,3, 39-3, 60 (2H, m) , 3, 64-3, 77 (2H, m) , 4,11-4,24 (1H, m) ,4, 26-4, 36 (1H, m ), 4, 37-4, 50 (1H, m) , 4, 63-4, 78 (1H, m),8,01 (2H, br, s), 8,33-8,47 (1H, m), 8,45 (1H, br, s), 9,30(0,5H, d, J= 8,8 Hz), 9,37 (0,5H , d, J= 8,1 Hz) , 10,28 (1H,d, J= 13,2 Hz),. 11,14, 11,48 (total 1H, cada br, s) .
MS (ESI) m/z : 556 [(M+H)+, 35C1] , 558 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 6] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] pi-ridin-2-il)carbonil]amino-l-trifluormetanossulfonil} piperi-din-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
0 composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 26 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1,71-1,86 (1H, m) , 2,22-2,39(1H, m),.2,91 (3H, s), 3, 04-3, 90 (7H, m) , 4,03 (1H, br, d,J= 12,5 Hz), 4,17 (1H, br, s), 4,32-4,54 (2H, m), 4,60-4,81(1H, br),; 7, 97-8, 08 (2H, m) , 8,44 (1H, s), 8, 76-8, 97 (1H,m) , 9,47 (1H, br, s), 10,29 (1H, br, s), 11,42, 11,70 (total1H, cada br, s) .
MS (ESI) m/z : 610 [(M+H)+, 35C1] , 612 [(M+H)+,37C1].
[Exemplo 7] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2.-il) carbonil] amino} -1-f enilsulf onilpiperidin-4-il)etanodiamida<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 27 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
■""H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 66-1, 76 (1H, m) , 2,16-2,30(1H, m), 2,54-2,86 (2H, m), 2,93 (3H, br, s), 3,10-3,33 (2H,m), 3,37-3,6 2 (2H, m), 3,67-3,79 (2H, m), 4,02-4,15 (1H,m), 4,19-4,30 (1H , m), 4,39-4,50 (1H, m), 4,66-4,80 (1H, m), 7,57-7,66 (2H, m), 7,68-7,76 (3H, m), 7,99 (2H, s),
8,40-8,49 (2H, m), 9,22-9,35 (1H, m), 10,23, 10,26 (total1H, cada s), 11,23 (0,5H, br, s), 11,46 (0,5H, br, s).
MS (ESI) m/z : 618 [(M+H)+, 35C1] , 620 [(M+H)+,37C1]
[Exemplo 8] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-
N2-((3R, 4S)-l-formil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 248</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 28 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1, 58-1, 74 (1H, m) , 1,95-2,18(1H, m) , 2,91 (3H, s), 2, 94-3, 05 (0, 5H, m) , 3,06-3,31 (3H,m) , 3,39-3,51 (1,5H, m) , 3,62-3, 75 (1,5H, m) , 3,76-3,84(0,5H, m) , 3, 92-4, 08 (0, 5H, m) , 4,12-4,50 (3,5H, m), 4,62-4, 77 (1H, m) , 7,85 (0,5H, br, d, J= 10,3 Hz), 7,96-8,07(2,5H, m) , 8,45 (1H, s), 8, 47-8, 63 (1H, m) , 9,26-9, 42 (1H,m) , 10, 28, 10, 32 (total 1H, cada br, s ), 11,22-11,61 (1H,í m) .
MS (ESI) m/z : 506 [(M+H)+, 35C1] , 508 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 9] cloridrato de N1-((3R, 4S)-l-acetil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il) car-bonil] amino}piperidin-4-il) -N2- (5-cloropiridin-2-il) etano-diamida<formula>formula see original document page 249</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 29 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1, 54-1, 76 (1H, m) , 1,80, 2,01(total 3H, cada s), 2,02-2,17 (1H, m), 2,75-2,99 (0,5H, m),2,91 (3H, s), 3, 06-3, 59 (4, 5H, m) , 3, 62-3, 79 (1, 5H, m) ,4, 00-4, 52 (4, 5H, m) , 4, 63-4, 79 (1H, m) , 8,01 (2H, br, s) ,8, 44 (1H, s), 8, 49-8, 74 (1H, m) , 9,17-9,47 (1H, m) , 10,28,10,31 (total 1H, cada br, s), 11,15-11,33 (0,5H, br), 11,38-11, 57 (0,5H, br) .
MS (ESI) m/z : 520 [(M+H)+1, 35C1] , 522 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 10] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-isobutiril-3-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 250</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 30 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0, 70-0, 85 (2H, m) , 0,86-1,08(5H, m) , 1, 56-1, 77 (1H, m) , 1, 94-2, 20 (1H, m) , 2,58-2,74(0,5H, m) , 2, 79-2, 98 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3, 02-3, 92 (4,5H,m) , 4, 09-4, 50 (5H, m) , 4, 63-4, 78 (1H, m), 8,01 (2H, br, s),8, 28-8, 70 (1H, m) , 8,44 (1H, s), 9,17-9,48 (1H, m) , 10,29(1H, br, d, J= 16,6 Hz), 11,34 (0,5H, br, s), 11,62 (0,5H,br, s) .
MS (ESI) m/z : 548 [(M+H)\ 35C1] , 550 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 11] cloridrato de N1-((3R, 4S)-1-benzoil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il) -N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 251</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 31 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
"""H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 60-1, 75 (1H, m) , 2,07-2,32(1H, m) , 2,91, 2,92 (total 3H, cada s), 2, 97-4, 07 (6H, m) ,4,17-4,82 (6H, m) , 6, 85-7,58 (5H, m) , 7, 92-8, 06 (2H, m) ,8,43 (1H, s), 8,47-8,89 (1H, br), 9,12-9,54 (1H, br), 10,28(1H, s), 11,21-11, 84 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 582 [(M+H)+, 35C1] , 584 [(M+H)+, 37C1]
[Exemplo 12] cloridrato de éster metilico do ácido(3R, 4S)-4-({2- [(5- cloropiridin-2-il) amino] -2-oxoacetil}amino) -3-[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonilamino]piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 251</formula>O composto titulo foi obtido da
<formula>formula see original document page 252</formula>
mesma maneira descrita no métodono exemplo 1, desprotegendo o composto obtidono exemplo' de referência 32 por um tratamento comácido clorídrico, e condensando o produto de desproteção como composto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d5) õ: 1,57-1,69 (1H, m), 2,03-2,17(1H, m), 2,91 (3H, s), 3,01-3,31 (3,5H, m), 3,34-3,94 (6,5H,m) , 4, 03-4, 30 (3H, m) , 4,37-4,51 (1H, m) , 4, 64-4, 80 (1H, m),8,01 (2H, br, s) , 8,44 (1H, br, s) , 8, 49-8, 64 (0, 5H, m) ,9, 23-9, 40 (0, 5H, m) , 10,27, 10,31 (total 1H, cada br, s) ,11,36 (1H, br, s), 11,54 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 536 [(M+H)+, 35C1] , 538 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 13] cloridrato de éster etilico do ácido(3R, 4S) -4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-3-[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il) car-bonilamino]piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 252</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 33 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0, 79-1,27 (3H, m) , 1,56-1,67(1H, m) , 2,03-2,17 (1H, m) , 2,90 (3H, br, s), 2,98-3,33(3,5H, m) , 3, 40-3,53 (1H, m) , 3, 64-4, 29 (5, 5H, m), 4,37-4,49(1H, m), 4,52-4,7 7 (3H, m), 8,01 (2H, br, s), 8,44 (1H, s),8,48 (0,5H, d, J= 6,8 Hz), 8,57 (0,5H, d, J= 6,1 Hz), 9,21-9,48 (1H, m) , 10,26, 10,31 (total 1H, cada s), 11,54-11,71(0,5H, br), 11,73-11,86 (0,5H, br),
MS (ESI) m/z : 550 [(M+H)+, 35C1] , 552 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 14] cloridrato de éster isopropílico doácido (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino) -3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridin-2-il)carbonilamino]piperidina-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 34 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) : 0,83 (1H, s), 1,00-1, 25 (5H,m), 1, 55-1, 66 (1H, m), 2,02-2,16 (1H, m) , 2,90 (3H, br, s) ,2, 96-3, 32 (3, 5H , m) , 3, 40-3, 54 (1H, m) , 3, 64-3, 75 (3H, m) ,4, 02-4, 29 (2, 5H, m) , 4, 37-4, 49 (1H, m) , 4, 57-4, 78 (2H, m) ,8,01 (2H, br, s), 8,40-8,56 (1H, m), 8,44 (1H, s), 9,26-9,46(1H, m) , 10, 26, 10, 30 (total 1H, cada s), 11,41-11,74 (1H,m) .
MS (ESI) m/z : 564 [ (M+H)+, 35C1] , 566 [(M+H)+,37C1]
[Exemplo 15] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S) -l-dimetilcarbamoil-3- {[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojpiperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 35 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1, 57-1, 69 (1H, m) , 2,04-2,19(1H, m) , 2,67 (6H, s), 2,82-3,01 (1H, m) , 2,91 (3H, s),3, 04-3,54 (5, 5H, m ), 3,61-3,78 (1,5H, m) , 4,10-4,25 (2H,m) , 4, 33-4, 53 (1H, m) , 4, 58-4, 79 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J=8,8,2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,2,1,0 Hz), 8, 50-8, 70 (1H, m) , 9,25 (1H, br, s), 10, 26(1H, s), 11,34, 11,53 (total 1H, cada br, s).
MS (ESI) m/z : 549 [(M+H)+, 35C1] , 551 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 16] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ((3R, 4S) -1-etilcarbamoil -3- {[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 36 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
H-RMN (DMSO-d6) 5: 0,94 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,53-1,64 (1H, m), 1, 93-2, 08 (1H, m) , 2,90 (3H, br, s), 2,98 (2H,q, J= 7,1 Hz), 3, 00-3, 30 (4H, m) , 3, 39-3, 52 (1H, m), 3,65-3,82 (2H, m) , 3, 90-4, 05 (1H, m) , 4,10-4,29 (2H, m) , 4,36-4,47 (1H, m) , 4, 64-4, 76 (1 H, m) , 6, 44-6, 70 (1H, br), 8,01(2H, br, s), 8,23 (0, 6H, d, J= 8,3H z), 8,33 (0, 4H, d, J=8,1 Hz), 8,45 (1H, s), 9,19 (O, 4H, d, J= 7,3 Hz), 9,27 (O,6H, d, J= 7,3 Hz), 10,25, 10,29 (total 1H, cada s), 11,34-11,50 (0,5H, br), 11,58-11,74 (0,5H, br).
MS (ESI) m/z : 549 [(M+H)+, 35C1] , 551 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 17] cloridrato de N1- (5- cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S) -l-dimetilaminooxalil-3-{[(5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 39 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMS0-d6) 5: 1, 65-1,77 (1H, m) , 2,04-2,29(1H, m) , 2, 64-2, 75 (3H, m) , 2,82-3,01 (7H, m) , 3,01-3,36(3,5H, m) , 3,41-3,55 (2H, m) , 3, 59-3, 88 (1, 5H, m), 4,06-4,23(1H, m) , 4, 30-4, 50 (2H, m) , 4, 66-4, 79 (1H, m), 8,01 (2H, s),8,45 (1H, s), 8, 6 0-8, 80 (1H, m) , 9, 32-9, 44 (1H, m), 10,26-10,34 (1H, m), 10,92-11,33 (1H, m).MS (ESI) m/z ; 577 [(M+H)+, 35, Cl], 579 [(M+H)+, 37 Cl] .
[Exemplo 18] cloridrato de N1- (5- cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-1- dimetilsulfamoil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 40 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.:
(1H, m) , 2,73 (6H, s), 2,92 (3H, s), 3, 04-3, 40 (4H, m) ,3, 42-3, 80 (4H, m) , 4,14-4,29 (2H, m) , 4,36-4, 52 (1H, m) ,15 4, 62-4, 78 (1H, m), 8,01 (2H, br, s), 8, 36-8,52 (1H, m) , 8,45(1H, s), 9,22-9,41 (1H, br), 10,28 (1H, br, s), 11,03-11,24(0,5H, br), 11,31-11,52 (0,5H, br).
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 65-1, 75 (ÍH, m) , 2,10-2,23 MS (ESI) m/z 585 [(M+H)+,35Cl], 587 [(M+H)+, 37 Cl] .
[Exemplo 19] cloridrato de N - (5- cloropiridin-2-il)-N2-((4S, 5R)-5- {[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxopiperidin-4-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 41 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) d: 2, 47-2, 59 (1H, m) , 2,65-2,77(1H, m), 2,91 (3H, s), 3,07-3,32 (2H, m), 3,35-3,77 (4H, m),4, 39-4, 49 (3H, m) , 4, 69-4, 73 (1H, m) , 7,62 (1H, s), 8,00-8,07 (2H, m) , 8,46 (1H, s), 8, 75-8, 82 (1H, m) , 9,25-9,32(1H, m), 10,32 (1H, d, J= 10,3 Hz) , 11,60-11,73 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 492 [(M+H)+, 35C1] , 494 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 20] cloridrato de N1- (5- cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S) -3- {[ (5-metil-4, 5,'6, 7-tetraidrotiazol [5, 4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}-l-([1, 2, 3, 4]tiatriazol-5-il)piperidin-4-il)etanodiamida<formula>formula see original document page 259</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 42 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,71-1,97 (1H, m) , 2,22-2,47(1H, m), 2,76-4,05 (7H, m), 2,89 (3H, s), 4,09-4,26 (1H, m),4, 28-4, 56 (3 H, m) , 4, 59-4, 85 (1H, m) , 7,90-8,17 (1H, m) ,8,02 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8, 78-9, 06 (1H, m) , 9,23-9,54(1H, m), 10, 20-10, 44 (1H, m), 11,19-11,39 (0,5H, m) , 11,47-11,73 (0,5H, m).
MS (ESI) m/z : 563; [(M+H)+, 35C1] , 565 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 21] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}-1- ([1, 3, 4] pxadiazol-2-il)piperidin-4-il)etanodiamida<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 46 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
H-RMN (CDC13) õ: 1,81-2,07 (1H, m) , 2,10-2,25 (1H,m) , 2,60 (3H, s), 2, 90-3, 06 (4H, m) , 3,06-3,16 (1H, m) ,3, 23-3, 34 (1H, m ), 3, 43-3, 53 (1H, m) , 3,86 (2H, br, s),3, 97-4, 30 (2H, m) , 4, 67-4, 75 (1H, m) , 7,66 (1H, br, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,8,2,4H z), 7,99 (1H, s), 8,19(1H, d, J= 8,8 Hz), 8,23 (1H, br, d, J= 7,1 Hz), 8,31 (1H,d, J= 2,4 Hz), 9,69 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 546 [(M+H)+, 35C1] , 548 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 22] cloridrato de N1- (5- cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-1-(5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il)-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida<formula>formula see original document page 261</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 4 9 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 65-1,78 (1H, m) , 2,13, 2,17(total 3H, cada br, s), 2, 20-2, 36 (1H, m) , 2,90 (3H, s) ,3,01-3,15 (1H, m) , 3,16-3,33 (2H, m) , 3,34-3, 56 (2H, m) ,3,61-3,86 (2H, m) , 3, 90 -4, 03 (1H, m) , 4,18-4,35 (2H, m) , 4, 36-4, 50 (1H, m) , 4, 59-4, 78 (1H, m) , 7, 94-8, 08 (2H, m) ,8,44 (1H, s), 8,59 (0,5H, br, d, J= 6,6 Hz), 8,68 (0,5H, br,d, J= 5,9 Hz), 9,30 (0,5H, br, d, J= 7,8 Hz), 9,36 (0,5H,br, d, J= 6,8 Hz), 10,27, 10,31 (total 1H, cada br, s),11,56-11,85 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 560 [(M+H)+, 35C1] , 562 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 23] cloridrato de N1- (5- clorotiofen-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-formil-3-{[ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 262</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 52 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 58-1, 75 (1H, m) , 1,93-2,16(1H, m) , 2, 85-3, 05 (0, 5H, m) , 2,91 (3H, s), 3,06-3,31 (3H,m) , 3, 32-3, 5 3 (1, 5H, m), 3, 60-3, 86 (2H, m) , 3,90-4,05(0,5H, m) , 4,13-4,2 4 (1,5H, m) , 4, 27-4, 49 (2H, m) , 4,64-4,78 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,93 (1H, d, J= 4,2Hz), 7, 83, 7,86 (total 0,5H, cada br, s), 8,05 (0,5H, s),8, 48-8, 67 (1H, m) , 9,23-9,41 (1H, m) , 11, 16 -11, 53 (1H,m) , 12, 34 '(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 511 [(M+H)+, 35C1] , 513 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 24] cloridrato de N1-! (3R, 4S)-1-formil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il)-N2-(5-metiltiofen-2-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 263</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 56 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
H-RMN (DMSO-de) 5: 1, 59-1, 76 (1H, m) , 1,95-2,20(1H, m) , 2,35 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2, 96-3, 04 (1H, m) ,3,17-3,48 (4,5H, m) , 360-3, 76 (1H, m) , 3, 77-3, 86 (0,5H, m),3,91-4,06 (0,5H, m) , 4,14-4,26 (1,5H, m), 4, 27-4, 38 (1H, m) ,4,39-4,53 (0,5H, m ), 4,69 (0,5H, br, s), 6,57 (1H, dd, J=3,8,1,1 Hz), 6,86 (1H, d, J= 3,8 Hz), 7,86 (0,5H, br, s),8,07 (0,5H, s), 8,51-8,71 (1H, m) , 9,27 (1H, br, s), 11,44(1H, ;br, s) , 11, 92 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 491 (M+H)+.
[Exemplo 25] cloridrato de N1-(5-fluorpiridin-2-il)-N2-( (3R, 4S)-l-formil-3-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 264</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 57 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 57-1, 75 (1H, m) , 1,94-2,19(1H, m) , 2,91 (3H, s), 2,91-3,04 (0,5H, m) , 3,05-3,31 (3H,m), 3,34-3,5 9 (1,5H, m), 3,60-3,87 (2H, m), 3,91-4,09(0,5H, m) , 4,10-4,5 1 (3,5H, m) , 4,61-4,79 (1H, m) , 7,79-7, 89 (1, 5H, m) , 7, 98-8, 0 9 (1, 5H, m) , 8,41 (1H, d, J= 2,9Hz), 8, 48-8, 67 (1H, m) , 9, 26-9, 4 4 (1H, m) , 10,27, 10,30(total 1H, cada br, s), 11,14-11,58 (1H, m ).
MS (ESI) m/z : 490 (M+H)+.
[Exemplo 26] cloridrato de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 264</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 58 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 58-1, 74 (1H, m) , 1,94-2,18(1H, m) , 2,90 (3H, s), 2,91-3,04 (0,5H, m) , 3,05-3,34 (3H,m), 3, 39-3, 5 2 (1, 5H, m), 3, 60-3, 85 (2H, m) , 3,88-4,11(0,5H, m) , 4,14-4,4 8 (3,5H, m) , 4, 63-4, 76 (1H, m) , 7,85(0,5H, d, J= 12, 0 Hz), 7,97 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,03-8,07(0,5H, m) , 8,11 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8, 46-8, 64 (1H, m) , 8,51(1H, br, s), 9, 26-9, 44 (1H, m) , 10, 25, 10, 30 (total 1H, cadabr, s), 11,40-12,00 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 550 [(M+H)+, 79Br] , 552 [(M+H)+, 81Br] .
[Exemplo 27] cloridrato de N1-(4-clorofenil)-N2-( (3R, 4S)-l-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 265</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 59 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1,57-1,75 (1H, m), 1,95-2,20(1H, m) , 2, 89-3, 04 (0, 5H, m) , 2,91 (3H, s), 3, 05-3, 35 (3H,m), 3, 37-3, 54 (1, 5H, m), 3, 59-4, 08 (2,5H, m) , 4,10-4,48(3,5H, m), 4,61-4,78 (1H, m), 7,40 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,83(2H, d, J= 8,8 Hz), 7,86, 8,06 (total 1H, cada s), 8,49-8,69(1H, m) , 9,16-9,34 (1H, m) , 10, 83, 10, 84 (total 1H, cada br,s) , 11, 32-11, 92 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 505 [(M+H)+, 35C1] , 507 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 28] cloridrato de N1-(4-cloro-3-fluor-fenil)-N2-((3R, 4S)-1-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 266</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 60 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.1H-RMN (DMSO-d6) S: 1, 57-1, 75 (1H, m) , 1,94-2,29(1H, m) , 2, 90-3, 04 (0, 5H, m) , 2,90 (3H, s), 3, 04-3,36 (3H,m) , 3, 39-3, 8 5 (3, 5H, m) , 3, 92-4, 08 (0, 5H, m) , 4,12-4,49(3,5H, m), 4,63-4,76 (1H, m), 7,56 (1H, t, J= 8,7 Hz), 7,70(1H, br, d, J= 8,3 Hz), 7,8 1-7,96 (1,5H, m) , 8,06 (0,5H,s), 8, 49-8, 68 (1H, m) , 9,17-9,4 5 (1H, m), 11, 02, 11, 03 (to-tal 1H, cada br, s), 11, 32-11, 94 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 523 [ (M+ H)+, 35C1] , 525 [(M+H)+,31 Cl] .
[Exemplo 29] cloridrato de N1-(4-bromofenil)-N2-( (3R, 4S)-l-formil-3-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 267</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 61 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 57-1, 74 (1H, m) , 1,96-2,19(1H, m) , 2, 87-3, 03 (0, 5H, m) , 2,91 (3H, s), 3, 04-3, 55 (4, 5H,m), 3, 60-3, 86 (2H, m) , 3, 92-4, 08 (0, 5H, m), 4,11-4,52 (3,5H,m) , 4,61-4,79 (1H, m), 7,52 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,77 (2H, d,J= 8,5 Hz), 7,81-7,88 (0,5H, m) , 8,05 (0,5H, s), 8,51-8,71(1H, m), 9,15-9,35 (1 H, m), 10,83 (1H, s), 11,20-11,60 (1H,m) .
MS (ESI) m/z : 549 [(M+H)+, 79Br] , 551 [(M+H)+, 81Br] .
[Exemplo 30] cloridrato de N1-(4-fluorfenil)-N2-((3R, 4S)-l-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 62 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-dg) 5: 1, 58-1, 74 (1H, m) , 1,96-2,20(1H, m) , 2,91 (3H, s), 2,91-3,01 (0,5H, m) , 3, 05-3, 54 (4, 5H,m), 3, 60-3, 86 (2H, m) , 3, 92-4, 08 (0, 5H, m) , 4,12-4,52 (3,5H,m) , 4,61-4,79 (1H, m) , 7,18 (2H, t, J= 8,8 Hz), 7,82 (2H,dd, J= 8,8,5,1 Hz), 7, 83, 8, 06 (total 1H, cada, s), 8,52-8,73 (1H, m), 9,16-9,34 (1H, m), 10, 78 (1H, s), 11,19-11,66(1H, m).
MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+.[Exemplo 31] cloridrato de N-[(3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il) amino]-2-oxoetanotioil}amino)-1-formilpi-peridin-3-il]-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
A uma solução misturada do composto obtido noexemplo de referência 63 (307 mg) em 1,4-dioxano (5 mL) ediclorometano (1 mL), uma solução de ácido cloridrico-dioxano 4 N (3 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitadapor 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi destiladoem baixa pressão, e em seguida seco por 2 horas por meio deuma bomba a vácuo. O pó resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (6 mL) , e o composto obtido no exemplo dereferência 5 (205 mg), 1-hidroxibenzotriazol (134 mg), ecloridrato de 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(193 mg) foram adicionados e agitados por 17 horas à temperatura ambiente. O solvente foi destilado em baixa pressão,e em seguida acetato de etila e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados ao residuo.
Após extrair a mistura com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sob sulfato desódio anidro, o solvente foi destilado em baixa pressão, e oresiduo foi purificado por cromatografia de coluna flash(diclorometano:metanol = 15:1) usando silica gel como suporte para obter uma forma livre do composto titulo (291 mg) . Auma solução da forma livre (291 mg) em etanol (10 mL) , umsolução de etanol de ácido clorídrico 1 N (0,80 mL) foi adicionado, e o solvente foi destilado em baixa pressão. 0 residuo foi seco por meio de uma bomba a vácuo para obter ocomposto titulo (305 mg).
1H-RMN (DMS0-d6) 5: 1, 70-1, 88 (1H, m) , 2,15-2,41(1H, m), 2,90 (3H, s), 2,90-3,34 (3,5H, m), 3,39-3,52 (1,5H,m) , 3, 55-3, 89 (2H, m) , 4,02-4,19 (0,5H, m) , 4, 25-4, 54 (2, 5H,m), 4, 62-4, 76 (1H, m) , 4, 77-4, 90 (1H, m) , 7,88 (0,5H, d, J=10,7 Hz), 7,99-8,11 (2,5H, m) , 8,45 (1H, d, J= 2,2 Hz),
8, 48-8, 68 (1H, m) , 10,50-10,61 (1H, m), 11, 09-11, 23 (1H, m) ,11,46-11,86 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 522 [(M+H)+, 35C1] , 524 [(M+H)\37C1] .
[Exemplo 32] cloridrato de N-[(3R, 4S)-4-({2-[(5- flúor-2-piridinil)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-1-formilpi-peridin-3-il]-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 270</formula>O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 31, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 64 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,70-1,87 (1H, m), 2,16-2,42(1H, m) , 2,90 (3H, s), 2, 90-3, 34 (3, 5H, m) , 3, 39-3, 52 (1,5H,m), 3,62-3,91 (2H, m) , 4,03-4,19 (0,5H, m), 4,28-4, 54 (2, 5H,m), 4,61-4,76 (1H, m) , 4, 76-4, 90 (1H, m) , 7,81-7,92 (1,5H,m) , 8,03-8,1 5 (1,5H, m), 8,41 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,49-8,70(1H, m) , 10, 48-10, 58 (1H, m) , 11, 09-11, 25 (1H, m) , 11,51-11,95 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 506 (M+H)+'
[Exemplo 33] cloridrato de 7-Cloro-N-((3R, 4S)-1-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)-3-isoquinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 271</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 65 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com- ocomposto obtido no exemplo de referência 5.1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 62-1, 80 (1H, m) , 2,11-2,34(1H, m), 2,90 (3H, br, s), 2,92-3,03 (1H, m), 3,05-3,34 (3H,m) , 3,39-3,5 1 (1H, m) , 3,62-4,16 (2,5H, m) , 4,21-4,47(2,5H, m) , 4, 49-4, 7 6 (2H, m), 7,81-7,93 (1,6H, m), 8,08 (0,4H, br, s), 8,26 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,37 (1H, br, s), 8,62(1H, s), 8,69-8,88 (1H, m), 9,11-9,30 (1H, m), 9,36 (1H, s),11,32-11,76 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 513 [(M+H)+, 35C1] , 515 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 34] cloridrato de 5-flúor-N-((3R, 4S)-1-formil-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)-2-indolcarboxamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 66 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 : 1, 66-1, 82 (1H, m) , 1,82-2,06(1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,59 (5,5H, m), 3,63-3/83 (1,5H,m) , 3,87-4,14 (1H, m) , 4,23-4, 54 (3H, m) , 4, 59-4, 78' (1H, m) ,6,97-7,17 ( 2H, m), 7,34-7,47 (2H, m), 7,92 (0,5H, br, d, J=8,1 Hz), 8,09 (0,5H, br, d, J= 3,7 Hz), 8,18-8,37 (1H, m) ,8, 38-8, 49 (1H, m) , 11,20-11,61 (1H, m) , 11, 76 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : 485 (M+H)+.
[Exemplo 35] cloridrato de N-((3R, 4S)-4-{[(Z)-3-(4-clorofenil)-2-flúor-2-propenoil]amino}-1-formilpiperidin-3-il) -5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 67 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d )d: 1,68 (1H, br, 's), 1,93-2,06(1H, m) , 2,91 (3H, s), 3,18-3,81 (7H, m) , 4, 05-4, 68 (5H, m),6,93 (1H, d, J= 39,0 Hz), 7,50-7,52 (2H, m), 7,67-7,69 (2H,m) , 7, 89, 8, 09 (total 1H, cada s), 8,37 (1H, br, s), 8,70(1H, s), 11,79 (1H, b r, s).
MS (ESI) m/z : 506 [(M+H)+, 35C1] , 508 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 36] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-l-formil-3-{[(6-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,6]naftiridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 28 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ácido6-metil-5, 6,7,8-tetraidro-[1, 6]naftiridina-2-carboxilico.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1,61-1,83 (1H, m), 1,83-2,09(1H, m), 2,90 (3H, s), 2,94-3,59 (5H, m), 3,63-3,84 (2H, m),3,94-4,66 (5 H, m), 7,75-8,06 (4, 6H, m), 8,13 (0, 4H, d, J=6,1 Hz), 8,30-8,4 9 (2H, m), 9,21-9,43 (1H, m), 10,28, 10,33(total 1H, cada s), 11,50-12,01 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 500 [(M+H)+, 35C1] , 502 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 37] cloridrato de •N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S) -l-formil-3-{[(2-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[3, 4-c]piridin-6-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 274</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 28 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ácido2-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[3,4-c]piridina-6-carboxilico.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 60-1, 79 (1H, m) , 1,87-2,13(1H, m) , 2, 92-3, 05 (0, 5H, m) , 3,00 (3H, s), 3,11-3,34 (1H,m), 3,39-3,5 3 (0,5H, m), 3,62-3,97 (1H, m), 3,97-4,11(0,5H, m) , 4,12-4,2 3 (0,5H, m) , 4, 24-4, 40 (2H, m) , 4,45-4, 63 (2H, m) , 4, 78-4, 99 ( 2H, m) , 7, 87 (0, 55H, s), 8,00(2H, s), 8,09 (0,45H, s), 8,11 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,45-8,61 (1H, m) , 8,71 (1H, d, J= 10,5 Hz) , 9,29-9,41 (1H, m) ,10,27, 10,31 (total 1H, cada br, s), 11,79-12,29 (1H, m).
HRMS (FAB) m/z : 485, 1573 (Calcd. C22H24 35C1N704 :, 1578) .
[Exemplo 38] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-3-{[(6, 7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)carbonil] amino}-1-formilpiperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma solução de cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-1-formil-3-aminopiperidin-4-il) etanodiamida (97 mg), que foi obtida tratando o composto obtido noexemplo de referência 28 com ácido clorídrico, em sal de lítio do ácido N,N-dimetilformamida (4 mL) , 6, 7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-carboxilico (93 mg), cloridrato de 1-hidroxibenzotriazol (51 mg), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (71 mg) e trietilamina (38 fxL) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado em baixa pressão, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foiadicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com diclorometano, e em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido citrico 10 % e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobsulfato de sódio anidro, subseqüentemente o solvente foidestilado em baixa pressão, e o residuo foi purificado duasvezes por cromatografia de coluna de silica gel (diclorometanotmetanol = 50:1 —> 30:1 —>
1H-RMN (CDC13) 5: 1, 0-1,91 (1H, m) , 2,00-2,21 (1H,m), 2, 86-2, 99 (3H, m) , 3,08-3,15 (0,4H, m) , 3,28-3, 38 (0, 4H,m) , 3, 47-3, 56 (0, 6H, m) , 3,69-3,85 (0, 6H, m) , 3,96-4,10 (2H,m), 4, 23-4, 39 (1H, m) , 4, 48-4, 67 (2H, m), 4,87 (2H, s), 7,45(1H, br, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,94(0,6H, br, d, J= 7,8 Hz), 8,04 (0,6H, s), 8,15 (0,6H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (0,4H, d, J= 8,8 Hz), 8,25 (0,4H, s) , 8,31(0,4H, d, J= 2,6 Hz), 8,32 (0,6H, d, J= 2,6 Hz), 8,45 (0,4H,br, d, J= 7,3 Hz), 9,70 (1H, br, s).
MS (ESI) m/z : -493 [(M+H)+, 35C1] , 495 [(M+H)+,37C1]
[Exemplo 39] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((3R, 4S)-1-formil-3-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)benzoil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 38, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 28 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ácido4-(3-oxo-4-morfolinil)benzóico.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,70 (1H, t, J= 14,9 Hz) , 1,92-2,18 (1H, m) , 2,90-3,10 (1H, m) , 3, 22-3, 46 (1H, m) , 3,69-3, 82 (3H, m) , 3,99 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4, 09-4, 26 (4H, m),4,34 (1H, br, s), 7,51-7,56 (2H, m) , 7,76-7,81 (2H, m) ,7,84-8,11 (4H, m) , 8,45 (1H, s), 9,00 (1H, d, J= 7,1 Hz),10, 32 (1H, s),
MS (FAB) m/z : 529 [(M+H)+, 35C1] , 531 [(M+H)+,37C1] .
[Exemplo 40] cloridrato de N1-((3Rf 4S)-1-acetil-3- {[(5- metil -4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il) -N2- ( 5-bromopiridin-2-il) etanodiamida<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 69 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 54-1, 76 (1H, m) , 1,80, 2,02(total 3H, cada s), 1,96-2,18 (1H, m) , 2,77-3,01 (0,5H, m),2,91 (3H, s), 3,04-3, 53 (5H, m) , 3,61-3,78 (1H, m) , 4,01-4,50 (4,5H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 7,97 (1H, d, J= 8,6 Hz),8,11 (1H, dd, J= 8,8, 2,5H z), 8, 47-8, 74 (1H, m) , 8,51 (1H,d, J= 2,5 Hz), 9,18-9,47 (1H, m), 10,23-10,34 (1H, m),11,33, 11,55 (total 1H, cada br, s).
MS (ESI) m/z : 564 [(M+H)+, 79Br] , 5661 (M+H)+,81Br] . ;
[Exemplo 41] cloridrato de ^-((31*, 4S)-1-acetil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il) -N2- ( 4-bromof enil) etanodiamida
<formula>formula see original document page 278</formula>O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 70 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com o composto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-de) 6: 1, 52-1, 75 (1H, m) , 1,79, 2,01(total 3H, cada s), 1, 93-2, 20 (1H, m), 2,76-2, 96 (0, 5H, m) ,2,90 (3H, s), 3, 04-3, 36 (3H, m) , 3, 36-3, 54 (2H, m) , 3,60-3,78 (1H, m), 4,01 -4,50 (4,5H, m) , 4,61-4,78 (1H, m) , 7,52(2H, d, J= 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,53-8,79 (1H,m), 9, 07-9, 39 (1H, m) , 10,83 (1H, br, s), 11, 53, 11, 70 (to-tallH, cada br, s) .
MS (ESI) m/z : 563 [(M+H)+, 79Br] , 565 [(M+H)+,81Br] .
[Exemplo 42] cloridrato de N1-((3R, 4S)-1-acetil-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino} piperidin-4-il) -N2- (4-cloro-3-fluorfenil)etanodiamida
<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 71 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 1, 55-1, 88 (1H, m) , 1,80, 2,01(total 3H, cada s), 1,96-2,19 (1H, m), 2,77-2,96 (0,5H, m),2,90 (3H, s), 3, 03-3, 36 (3H, m) , 3, 36-3, 78 (3H, m) , 4,00-4,35 (3,5H, m) , 4, 3 5-4, 50 (1H, m) , 4,61-4,77 (1H, m) , 7,56(1H, t, J= 8,7 Hz), 7,70 (1H, br, d, J= 9,3 Hz), 7,91 (1H,dd, J= 11, 8,2,1 Hz), 8,51-8,77 (1H, m), 9,09-9,41 (1H, m) ,11,01, 11,03 (total 1H, cada s), 11,62, 11,79 (total 1H,cada br, s).
MS (ESI) m/z : 537 [(M+H)+, 35C1] , 539 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 43] cloridrato de nMOR, 4S)-1-acetil-3- { [(5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazol[5,4-c] piridin-2-il)carbonil] amino}piperidin-4-il) -N2- (5-clorotiofen-2-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 72 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 6.1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 54-1,75 (1H, m), 1,80, 2,01(total 3H, cada s), 1,94-2,15 (1H, m) , 2,77-2, 95 (0, 5H, m),2,82 (3H, s), 3, 07-3, 54 (5, 5H, m) , 3, 63-3, 74 (0, 5H, m) ,4, 00-4, 55 (5, 5H, m) , 6,90 (1H, d, J= 4,2 Hz) , 6,93 (1H, d,J= 4,2 Hz), 8,57 (0, 4H, d, J= 7,1 Hz), 8,64 (0, 6H, d, J=6,1 Hz), 9,21 (0,4H, d, J= 7,6 Hz), 9,36 (0,6H, d, J= 8,5Hz), 11,25-11,78 (1H, br), 12,33 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 525 [(M+H)+, 35C1] , 527 [(M+H)+, 37C1]
[Exemplo 44] cloridrato de N-[(3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil} amino) piperidin-3-il]-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 281</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 31, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 73 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
H-RMN (DMSO-d6) õ: 1, 69-1, 84 (1H, m) , 1,81, 2,03(total 3H, cada s), 2,19-2,38 (1H, m), 2,80-2,91 (0,5H, m) ,2,91 (3H, s), 3, 06-3, 89 (6H, m) , 4,12 (0,5H, br, d, J= 14,9Hz), 4,25-4,50 (3H, m), 4,65-4,86 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,45 (1H, d, J= 2,0 Hz),8,51-8,78 (1H, m) , 10,54-10,61 (1H, m), 11, 02-11, 24 (1H, m),
MS (ESI) m/z : 536 [(M+H)+, 35C1] , 538 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 45] cloridrato de N-[(3R, 4S)-l-acetil-4-({2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino) pi-peridin-3-il]-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 282</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 31, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 74 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1,69-1, 80 (1H, m) , 1,81, 2,03(total 3H, cada s), 2,18-2,40 (1H, m), 2, 78-2, 88 (0, 5H, m) ,2,92 (3H, br, s ), 3,06-3, 53 (4H, m) , 3,65-4,16 (2,5H, m) ,4, 25-4, 49 (3H, m) , 4, 65-4, 87 (2H, m) , 7,82-7, 90 (1H, m) ,8,07-8,14 (1H, m) , 8,42 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8, 52-8, 80 (1H, m) , 10, 49-10, 57 (1H, m) , 11, 0 2-11, 25 (1H, m) , 11,28(0,5H, br, s), 11,53 (0,5H, br, s).MS (ESI) m/z : 520 (M+H)+.
[Exemplo 46] cloridrato de éster metílico do ácido(3R, 4S)-4-{2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 31, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 77 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 69-1, 79 (1H, m) , 2,25-2,38(1H, m), 2,92 (3H, s), 3,03-3,29 (3,5H, m), 3,34-3,79 (5,5H,m) , 3, 86-4, 00 (1H, m) , 4,17 (1H, br, d, J= 11,7 Hz), 4,34-4,50 (2H, m) , 4, 65 -4, 80 (2H, m) , 8,02 (1H, d, J= 9,0 Hz),8,08 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,4 5 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,53-8,67(1H, m) , 10, 56, 10, 58 (total 1H, cada s), 11, 08-11, 20 (1H,m) .
MS (ESI) m/z : 552 [(M+H)+, 35C1] , 554 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 47] cloridrato de éster metilico do ácido(3R, 4S)-4-{2-[(5-fluorpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino-3- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 284</formula>
0 composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 31, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 78 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com ocomposto obtido no exemplo de referência 5.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 1,69-1,81 (1H, m) , 2,26-2,39(1H, m) , 2,93 (3H, br, s), 3,01-3,30 (3,5H, m) , 3,32-4,04(6,5H, m) , 4,19 (1H, br, d, J= 13,9 Hz), 4, 35-4, 49 (2H, m) ,4, 67-4, 80 (2H, m) , 7, 82-7, 90 (1H, m) , 8,06-8,13 (1H, m) ,8,42 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,59 (0,5H, d, J= 6,6 Hz) , 8,65(0,5H, d, J= 6,6 Hz), 10, 53, 10, 54 (total 1 H, cada s),11,06-11,21 (1H, m) , 11, 26-11, 38 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 536 (M+H)+.
[Exemplo 48] cloridrato de N1- (5- cloropiridin-2-il)-N2- ((3R, 4S)-l-metil-3-{[(6, 7-diidro-4H-pirano [4,3-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il)etanodiamida<formula>formula see original document page 285</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 1, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 18 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com salde lítio do ácido 6, 7-diidro-4H-pirano [4,3-d] tiazol-2-carboxílico.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 78-1, 90 (1H, m) , 2,01-2,22(1H, m) , 2,9-2,48 (1H, m) , 2, 76-2, 95 (5H, m) , 3,11-3,69 (3H,m), 3,91-4,01 (2H, m) , 4, 20-4, 37 (1H, m) , 4, 53-4, 66 (1H, m),4, 84 (2H, br, s), 8,00 (1H, d, J= 1,7 Hz), 8,01-8,08 (1H,m) , 8, 44-8, 47 (1H, m) , 8,88 (0,6H, d, J= 8,1 Hz), 9,13 (0,4H, d, J= 7,6 Hz), 9,20 (0,4H, d, J= 8,1 Hz), 9,44 (0,6H, d,J= 8,1 Hz), 9, 75-9, 96 (0,6H, br), 10, 25 (0,6H, s) , 10,37(0,4H, s), 10,59-10,79 (0,4H, m).
MS (ESI) m/z : 479 [(M+H)+, 35C1] , 481 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 49] éster terc-butílico do ácido 2-[N-( (3R, 4S)-4-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-l-metilpiperidin-3-il)carbamoil]-6, 7-diidro-4H-tiazol [5, 4-c]piridina-5-carboxílico<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto título foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 38, desprotegendo o composto obtido no exemplo de referência 18 por um tratamento com ácidoclorídrico, e condensando o produto de desproteção com salde lítio do ácido 5-(terc-butoxicarbonil) -6, 7-diidro-4H-tiazol[5,4-c]piridina-2-carboxílico.
1H-RMN (CDC13) 5: 1,50 (9H, s), 1, 79-1, 93 (1H, m) ,1, 95-2, 06 (1H, m) , 2,11-2,25 (1H, m) , 2,29-2, 47 (1H, m) ,2,33 (3H, br, s), 2, 83-3, 03 (4H, m) , 3,70-3, 86 (2H, m) ,3, 92-4, 06 (1H, m) , 4, 48-4, 60 (1H, m) , 4, 65-4, 80 (2H, m) ,7, 66-7, 75 (1H, m) , 7,96-8,10 (1H, m) , 8,16-8,37 (3H, m) ,9,81 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 578 [(M+H)+, 35C1] , 580 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 50] cloridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(3R, 4S)-3- [(5-formil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridin-2-il)carbonilamino]-l-metilpiperidin-4-il}etanodiamida
<formula>formula see original document page 286</formula>A uma solução do composto obtido no exemplo 4 9(197 mg) em dioxano (5 mL), uma solução de ácido cloridrico-dioxano 4 N (6 mL) e metanol (3 mL) foram adicionados, e amistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. 0solvente foi destilado em baixa pressão, e o residuo foiseco por toda a noite à temperatura ambiente por meio de umabomba a vácuo. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (12 mL) , e ácido fórmico (75 uL) , 1-hidroxi-benzotriazol (95 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (273 mg), e trietilamina (240 uL)foram adicionados e agitados por 3 dias à temperatura ambiente. O solvente foi destilado em baixa pressão, e em seguida diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio foram adicionados ao residuo.
A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, e o solventefoi destilado em baixa pressão. 0 residuo foi purificado porcromatografia de coluna de silica gel (diclorometano:metanol= 20:1, 10:1) para obter um forma livre do composto titulo(86 mg) . A uma solução da forma livre (86 mg) em etanol (10 mL) , uma solução de ácido cloridrico-etanol 1 N (180 uL) foi adicionado, e o solvente foi destilado em baixa pressão. Oresiduo foi dissolvido em etanol (cerca de 2 mL), subseqüentemente éter foi adicionado, e o matéria insolúvel foi coletada por filtração. O resultante sólido foi dissolvido em etanol, e em seguida o solvente foi destilado em baixa pressão para obter o composto titulo (64 mg).
H-RMN (DMSO-de) 5: 1,84 (0,5H, br, d, J= 13, 4Hz), 2, 00-2, 25 (1H, m) , 2,31-2,49 (0,5H, m), 2,79 (3H, br,s), 2, 85-2, 99 (2H, m) , 3,11-3,56 (3H, m), 3, 57-3, 67 (1H, m),3, 69-3, 83 (2H, m), 4,1 9-4,29 (0,5H, m) , 4,31-4,39 (0,5H,m) , 4, 52-4, 68 (1H, m) , 4,7 1, 4,77 (total 2H, cada br, s),7, 98-8, 08 (1H, m) , 8,00 (1H, s), 8,15-8,24 (1H, m) , 8,45(1H, br, s), 8,85-8,96 (0,6H, m), 9,12 (0,4 H, br, d, J= 7,6Hz), 9,14-9,23 (0,4H, m) , 9,41 (0,6H, br, d, J= 7,6 Hz),9,81-10,03 (0,5H, m), 10,24, 10,33, 10,35 (total 1H, cada s) , 10,61-10,79 (0,5H, m) .
MS (ESI) m/z : 506 [(M+H)+, 35C1], 508 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 51] cloridrato de N1-{(3R, 4S)-3-[(5-acetil-4 , 5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c] piridin-2-il) carbonilamino] -l-metilpiperidin-4-il} -N2- ( 5-cloropiridin-2-il) etanodiamida
<formula>formula see original document page 288</formula>
O composto titulo foi obtido da mesma maneira descrita no método no exemplo 50, desprotegendo o composto obtido no exemplo 4 9 por um tratamento com ácido clorídrico, ereagindo o produto de desproteção com cloreto de acetila.
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1, 79-1, 94 (0, 5H, m) , 2,01-2,26(4H, m) , 2, 33-2,48 (0, 5H, m) , 2,78 (3H, s), 2, 79-2, 99 (2H,m) , 3,10-3,91 (6H, m) , 4,18-4,29 (0,5H, m), 4,31-4,40 (0,5H,m) , 4, 53-4, 89 (3H, m) , 8,00 (1H, s), 8,01-8,08 (1H, m) , 8,44(1H, s), 8, 86-8, 96 (0, 5H, m) , 9, 04-9, 22 (1H, m), 9,33-9,45(0,5H, m), 10, 05-10, 39 (1,5H, m), 11, 06-11, 31 (0,5H, m).
MS (ESI) m/z : 520 [(M+H)+, 35C1] , 522 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 52] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((4S)-1-metil-5- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxopiperidin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 289</formula>
O composto titulo foi obtido as uma mistura de estereoisômeros na posição 5 (cerca de 1:1.7) da mesma maneiradescrita no método no exemplo 38, desprotegendo o compostoobtido no exemplo de referência 82 por um tratamento comácido clorídrico, e condensando o produto de desproteção como composto obtido no exemplo de referência 6. ;
1H-RMN (CDC13) õ: 2, 54-2,69 (2H, m) , 2,81 (3H, s),2,91 (3H, s), 3,06-3,55 (5H, m), 3,68 (1H, br, s), 4,33-4,57(3H, m) , 4, 64-4, 76 (1H, m) , 7, 97-8, 05 (2H, m) , 8,42-8,48(1H, m) , 8, 87-9, 39 (2H, m) , 10,26-10,29 (1H, m) ,. 11,33-11,56(1H, m).
MS (ESI) m/z : 506 [(M+H)+, 35C1] , 508 [(M+H)+, 37C1] .
[Exemplo 53] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((4S, 5S)-l-metil-5-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxopiperidin-4-il)etanodiamida e N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((4S, 5R)-l-metil-5-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxopi-peridin-4-il)etanodiamida
<formula>formula see original document page 290</formula>
0 composto obtido no exemplo 52 (422 mg) foi purificado por CHIRALPAK-AS (diâmetro: 2 cm, comprimento: 25 cm,eluente: um solvente misturado de hexano:etanol:dietilamina= 100:100:1), e os dois diastereômeros foram separados.
O componente a ser primeiramente eluido (isômero A, 143 mg)foi obtido na forma de um sólido amarelo desbotado, e o componente a ser eluido por último (isômero B, 120 mg) foi obtido na forma de um sólido amarelo. Os componentes foramrespectivamente purificados por cromatografia preparativa decamada delgada (densidade: 1 mm, diclorometano:metanol = 92:8) para obter o isômero A (60 mg) e o isômero B (35 mg).
Isômero A:
1H-RMN (CDC13) 5: 2,48 (3H, s), 2,63 (1H, dd, J=17,2, 10,8 Hz), 2, 74-3, 03 (8H, m) , 3,38 (1H, dd, J= 12,0,10,0 Hz), 3, 57-3, 74 (3H, m) , 4, 37-4, 48 (1H, m) , 4,51-4,61(1H, m), 7,55 (1H, d, J= 8,6 Hz ), 7,68 (1H, dd, J= 8,8, 2,7Hz), 7,90 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,11 (1H,' d d, J= 8,8, 0,6Hz), 8,28 (1H, dd, J= 2,6, 0,6 Hz), 9,64 (1H, s).
HR-MS (EI) : 505, 1301 (Calculado para C2iH24 35CiN704S:505, 1299) .
Isômero B:
H-RMN (CDC13) 6: 2,52 (3H, s) , 2, 59-2, 67 (1H, m) ,2, 77-3, 04 (8H, m) , 3, 39-3, 44 (1H, m) , 3, 62-3, 83 (3H, m) ,4, 50-4, 57 (1H, m), 4, 73-4, 79 (1H, m) , 7,71 (1H, dd, J= 8,9,2,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J= 8,9 Hz) ,8,27 (1H, d, J= 7,4 Hz), 8,31 (1H, d, J= 2,7 Hz), 9,73 (1H,s) .
HR-MS (EI): 505, 1313 (Calculado para C2iH24 35C1N704S:505, 1299) .
[Exemplo teste 1] Determinação de efeito inibitório de FXa humano (valor de IC50)
A cada poço de uma microplaca de 96-poços, 10 (_iLde soluções DMSO 5 % de cada composto teste, cujas concentrações foram apropriadamente preparadas etapa por etapa, 40(j,L de tampão Tris (Tris 100 mM, cloreto de potássio 200 mM,BSA 0,2 %, pH 7,4), e 10 |iL de 0, 0625 FXa humano U/mL (Enzyme Research Labolatories, Inc., dissolvido e diluido comtampão Tris) foram adicionados, e 40 [iL de um solução aquosade S-2222 750 jaM (Chromogenix Co.) foi adicionado. Absorbância a 405 nm foi medida por 10 minutos à temperatura ambiente para determinar um aumento na absorbância (AOD/min). Comoum controle, tampão Tris foi usado no lugar do composto teste.
A taxa de inibição (%) na concentração final docomposto teste calculado usando a equação seguinte e a concentração final do composto teste foram colocados em gráficocomo ordenada e como abscissa, respectivamente em um papelde probabilidade normal logaritimica, para determinar a dosede inibição 50 % (valor de IC50) .
Taxa de inibição (%) = (1 - (ÁOD/min) de compostoteste -h (AOD/min) de controle) x 100
(Resultados) Na Tabela 1 é demonstrado que os compostos de acordo com a presente invenção têm um efeito deinibição de FXa potente.
[Exemplo teste 2] Determinação de tempo de protrombina (PT)
Plasma sangüíneo humano (50 jxL) foi adicionado a50 uL de cada composto teste dissolvido em salina fisiológica/DMSO 4%, e a mistura foi pré-incubada a 37 °C por 1 minuto. Subseqüentemente, 100 |aL de 0,5 U/mL Tromboplastina CPlus (Dade Behring) foi adicionado para iniciar a reação. Otempo de coagulação foi medido usando micro coagulômetroAmelung KC-10A (MC Medicai). Como um controle, salina fisioógica/DMSO 4% foi usada no lugar do composto teste. A concentração na qual PT é dobrada (PTCT2) foi calculada por regressão linear. O resultados são apresentados na Tabela 1.
[Exemplo teste 3] Teste para administração oral
A um macaco que foi jejuado durante 15 horas, cadacomposto teste foi oralmente administrado em uma forma livreem uma dose de 1 mg/2 mL/kg. O composto teste foi dissolvidoou suspenso em uma solução de metil celulose 0,5%. Antes e0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração, o sanguefoi coletado em uma razão em peso de 9 volumes até 1 volumede 3,13 citrato de tri-sódio diidratado (total 1 mL). O sangue foi centrifugado (3000 rpm, 10 minutos, 4 °C) , e o pias-ma foi coletado por separação. 0 plasma separado foi prétratado, e foi submetido a medições com HPLC/MS/MS, paracalcular a concentração plasmática das áreas sob pico do ma-terial padrão interno e o composto teste dado por cromatografia SRM usando uma curva de calibração. Os resultados sãoapresentados na tabela 1.
Além do mais, para os exemplos testes 1 a 3, clo-ridrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ( (3R, 4S)-1-(2-metoxi-acetil)-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}piperidin-4-il) etanodiamida (composto A)(Exemplo 259 descrito em WO 2004/058715) foi usado como umcontrole positivo.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 293</column></row><table>
Como é óbvio da tabela 1, o composto da presenteinvenção tem efeitos inibitórios de FXa excelentes e efeitosanticoagulantes potentes, e apresenta excelente absorbabilidade oral.
Claims (29)
1. Composto representado pela fórmula geral (1)<formula>formula see original document page 294</formula>um sal deste, um solvato do composto ou do sal ouum N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato dequeR1 e R2 cada um independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ouum grupo alcóxi;Q1 representa um grupo hidrocarboneto ciclico de 5a 6 membros saturado ou insaturado que pode ser substituído,um grupo heterociclico de 5 a 7 membros saturado ouins aturado que pode ser substituído, um grupohidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico, saturado ouins aturado, que pode ser substituído, ou um grupoheterociclico fundido biciclico ou triciclico, saturado ouinsaturado, que pode ser substituído;Q2 representa uma .ligação simples, um grupoalquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos decarbono, um grupo alquenileno de cadeia linear ou ramificadatendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquileno de cadeialinear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupohidrocarboneto de 5 a 6 membros ciclico, divalente saturadoou insaturado que pode ser substituído, um grupoheterociclico de 5 a 7 membros, divalente saturado ouinsaturado que pode ser substituído, um grupo hidrocarbonetofundido biciclico ou triciclico, divalente saturado ouinsaturado que pode ser substituído, ou um grupoheterociclico fundido biciclico ou triciclico, divalentesaturado ou insaturado que pode ser substituído;R3 e R4 são substituídos no átomo de carbono ouátomo de nitrogênio no anel, e cada um independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, umátomo de halogênio, um grupo halogenoalquila, um grupo ciano, um grupo cianoalquila, um grupo amino, um grupoaminoalquila, um grupo N-alquilaminoalquila, um grupo N, N-dialquilaminoalquila, um grupo acila, um grupo acilalquila,um grupo aci lamino que pode ser substituído, um grupoalcoxiimino, um grupo hidroxiimino, um grupo acilaminoalquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila,um grupo hidroxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalcoxicarbonilalquila, um grupo alcoxicarbonilalquilamino,um grupo carboxialquilamino, um grupo alcoxicarbonilamino,um grupo alcoxicarbonilaminoalquila, um grupo carbamoila, umgrupo N-alquilcarbamoila que pode ter um substituinte nogrupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoíla que pode terum substituinte no grupo alquila, um grupo N-alquenilcarbamoíla, um grupo N-alquenilcarbamoilalquila, umgrupo N-alquenil-N-alquilcarbamoíla, um grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquila, um grupo N-alcoxicarbamoíla, umgrupo N-alqui1-N-alcoxicarbamoíla, um grupo N-alcoxicarbamoilalquila, um grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquila, um grupo carbazoila que pode sersubstituído por 1 a 3 grupos alquila, um grupoalquilsulf onila que pode ser substituído com um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfonilalaquila, um grupocarbonila heterocíclico de 3 a 6 membros que pode sersubstituído, um grupo carbamoilalquila, um grupo N-alquilcarbamoilalquila que pode ter um substituinte no grupoalquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilalquila que pode terum substituinte no grupo alquila, um grupocarbamoiloxialquila, um grupo N-a lquil ca rbamoiloxialquila,um grupo N, N-dialquilcarbamoiloxialquila, um grupocarbonilalquila heterocíclico de 3 a 6 membros que pode sersubstituído, um grupo carboniloxialquila heterocíclico de 3a 6 membros que pode ser substituído, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros quepode ser substituído, um grupo alquila heterocíclico de 3 a 6 membros que pode ser substituído, um grupoalquilsulfonilamino, um grupo ari1sulfonilamino, um grupoalquilsulfonilaminoalquila, um grupo ari1sulfonilaminoalquila, um grupoalquilsulfonilaminocarbonila, um grupoari1sulfonilaminocarbonila, um grupoalquilsulfonilaminocarbonilalquila, um grupoarilsulfonilaminocarbonilalquila, um grupo oxo, um grupocarbamoiloxi, um grupo aralquiloxi, um grupocarboxiálquiloxi, um grupo alcoxicarbonilalquiloxi, um grupoacilóxi, um grupo aciloxialquila, um grupo arilsulfonila, umgrupo alcoxicarbonilalquilsulfonila, um grupocarboxialquilsulfonila, um grupo alcoxicarbonilacila, umgrupo alcoxialquiloxicarbonila, um grupo hidroxiacila, umgrupo alcoxiacila, um grupo halogenoacila, um grupocarboxiacila, um grupo aminoacila, um grupo aciloxiacila, umgrupo aciloxialquilsulfonila, um grupohidroxialqui1sulfonila, um grupo alcoxialquilsulfonila, umgrupo sulfonila heterociclico de 3 a 6 membros que pode sersubstituído, um grupo N-alquilaminosulfonila, um grupo N, N-dialquilaminosulfonila, um grupo oxi heterociclico de 3 a 6membros que pode ser substituído, um grupo N-alquilaminoacila, um grupo N,N-dialquilaminoacila, um grupoN,N-dialquilcarbamoilacila que pode ter um substituinte nogrupo alquila, um grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilsulfonilaque pode ter um substituinte no grupo alquila, um grupoalquilsulfonilacilá, um grupo N-arilcarbamoila, um grupocarbamoila heterociclico de N-3 a 6 membros, um grupo N-alqui1-N-arilcarbamoila, um grupo carmaboila heterociclicoN-alquila-N de 3 a 6 membros, um grupo N-arilcarbamoilalquila, um grupo carbamoilalquilaheterociclico de N-3 a 6 membros, um grupo N-alquil-N-arilcarbamoilalquila, um grupo carbamoilalquilaheterociclico N-alquila-N de 3 a 6 membros, um grupo N-alquilaminooxalila, um grupo N,N-dialquilaminooxalila, umgrupo aminocarbotioila, um grupo N-alquilaminocarbotioila,um grupo N,N-dialquilaminocarbotioíla, um grupoalcoxialquil(tiocarbonila), um grupo alquiltioalquila, umgrupo N-acil-N-alquilaminoalquila ou um grupo oxo, ou R3 e-5 R4 são unidos para representar um grupo alquileno tendo 1 aátomos de carbono, um grupo alquenileno tendo 2 a 5 átomosde carbono, um grupo alquilenodioxi tendo 1 a 5 átomos decarbono, ou um grupo carbonildióxi;m e n cada um independentemente representa umnúmero inteiro de 0 a 3;Q4 representa um grupo arila que pode sersubstituído, um grupo arilalquenila que pode sersubstituído, um grupo arilalquinila que pode sersubstituído, um grupo heteroarila que pode ser substituído,um grupo heteroarilalquenila que pode ser substituído, umgrupo hidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído, ou umgrupo heterociclico fundido biciclico ou triciclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído;T° representa um grupo carbonila ou um grupotiocarbonila; eT1 representa um grupo carbonila, um gruposulfonila, um grupo a -C(=0)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R' )■-, um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- (em que R' representa um átomo de hidrogênio,um grupo hidróxi, um grupo alquila ou um grupo alcóxi), umgrupo -C (=0)-A1-N (R") - (em que A1 representa um grupoalquileno C1-5 que pode ser substituído; e R" representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ouum grupo alcóxi), um grupo -C(=0)-NH-, um grupo -C(=S)-NH-,um grupo -C (=0) -NH-NH-, um grupo -C (=0)-A2-C (=0) - (em que A2representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono) , um grupo -C (=0)-A3-C (=0)-NH- (em queA3 representa um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos decarbono), um grupo -C (=0) -C (=N0Ra) -N (Rb) um grupo -C(=S)-C (=N0Ra) -N (Rb) - (em que Ra representa um átomo dehidrogênio, um grupo alquila ou um grupo alcanoila; e Rb representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi), um grupo -C(=0)-N=N-, umgrupo -C (=S)-N=N-, um grupo -C (=N0Rc)-C (=0)-N (Rd) - (em que Rcrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, umgrupo alcanoila, um grupo arila ou um grupo ar alquila; e Rd representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi), um grupo -C(=N-N(Re)(Rf) ) -C (=0) -N (Rg) - (em que Re e Rf cada um independentementerepresenta um átomo de - hidrogênio, um grupo alquila, umgrupo alcanoila ou um grupo alquil(tiocarbonila); e Rg representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi), um grupo -C (=0)-NH-C(=0)-, -um grupo -C(=S)-NH-C(=0)um grupo -C(=0)-NH-C(=S)umgrupo -C(=S)-NH-C(=S)-, um grupo -C(=0)-NH-S02-, um grupo -S02-NH-, um grupo -C (=NCN)-NH-C(=0)-, um grupo -C (=S)-C(=0)- ou um grupo tiocarbonila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, umsal deste, um solvato do composto ou do sal ou um N-óxido docomposto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que nafórmula (1), o grupo Q4 é selecionado de um grupo fenila quepode ser substituído, um grupo naftila que pode sersubstituído, um grupo antrila que pode ser substituído, umgrupo fenantrila que pode ser substituído, um grupo estirilaque pode ser substituído, um grupo feniletinila que pode sersubstituído, um grupo piridila que pode ser substituído, umgrupo piridazinila que pode ser substituído, um grupopirazinila que pode ser substituído, um grupo furila quepode ser substituído, um grupo tienila que pode sersubstituído, um grupo pirrolila que pode ser substituído, umgrupo tiazolila que pode ser substituído, um grupo oxazolilaque pode ser substituído, um grupo pirimidinila que pode sersubstituído, um grupo tetrazolila que pode ser substituído,um grupo tieniletenila que pode ser substituído, um grupopiridiletenila que pode ser substituído, um grupo indenilaque pode ser substituído, um grupo indanila que pode sersubstituído, um grupo tetraidronaftila que pode sersubstituído, um grupo naftila que pode ser substituído, umgrupo benzofurila que pode ser substituído, um grupoisobenzof urila que pode ser substituído, um grupobenzotienila que pode ser substituído, um grupo indolila quepode ser substituído, um grupo indolinila que pode sersubstituído, um grupo isoindolila que pode ser substituído,um grupo isoindolinila que pode ser substituído, um grupo indazolila que pode ser substituído, um grupo quinolila quepode ser substituído, um grupo diidroquinolila que pode sersubstituído, um grupo 4-oxodiidroquinolila (diidroquinolin-4-ona) que pode ser substituído, um grupo tetraidroquinolilaque pode ser substituído, um grupo isoquinolila que pode sersubstituído, um grupo tetraidroisoquinolila que pode sersubstituído, um grupo cromenila que pode ser substituído, umgrupo cromanila que pode ser substituído, um grupoisócromanila que pode ser substituído, um grupo a 4H-4-oxobenzopiranila que pode ser substituído, um grupo 3,4-diidro-4H-4-oxobenzopiranila que pode ser substituído, umgrupo 4H-quinolidinila que pode ser substituído, um grupoquinazolinila que pode ser substituído, um grupodiidroquinazolinila que pode ser substituído, um grupotetraidroquinazolinila que pode ser substituído, um grupoquinoxalinila que pode ser substituído, um grupotetraidroquinoxalinila que pode ser substituído, um grupo cinolinila que pode ser substituído, um grupo tetraidrocinolinila indolidinila que pode ser substituído, um grupo tetraidroindolidinila que pode ser substituído, um grupo benzotiazolila que pode ser substituído, um grupo tetraidrobenzotiazolila que pode ser substituído, um grupo benzoxazolila que pode ser substituído, um grupo benzisotiazolila que pode ser substituído, um grupo benzisooxazolila que pode ser substituído, um grupo benzimidazolila que pode ser substituído, um grupo naftilidinila que pode ser substituído, um grupo tetraidronaftilidinila que pode ser substituído, um grupo tienopiridila que pode ser substituído, um grupo tetraidrotienopiridila que pode ser substituído, um grupotiazolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrotiazolopiridila que pode ser substituído, um grupotiazolopiridazinila que pode ser substituído, um grupotetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituido, umgrupo pirrolopiridila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidropirrolopiridila que pode ser substituído, um grupopirrolopirimidinila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolopirimidinila que pode ser substituído, um grupopiridoquinazolinila que pode ser substituído, um grupodiidropiridoquinazolinila que pode ser substituído, um grupopiridopirimidinila que pode ser substituído, um grupotetraidropiridopirimidinila que pode ser substituído, umgrupo piranotiazolila que pode ser substituído, um grupodiidropiranotiazolila que pode ser substituído, um grupofuropiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrof uropiridila que pode ser substituído, um grupooxazolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrooxazolopiridila que pode ser substituído, um grupooxazolopiridazinila que pode ser substituído, um grupo tetraidrooxazolopiridazinila que pode ser substituído, umgrupo pirrolotiazolila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolotiazolila que pode ser substituído, um grupopirrolooxazolila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolooxazolila que pode ser substituído, um grupotienopirrolila que pode ser substituído, um grupotiazolopirimidinila que pode ser substituído, um grupo 4-oxo-tetraidrocinolinila que pode ser substituído, um grupo-1,2,4-benzotiadiazinila que pode ser substituído, um grupo-1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila que pode sersubstituído, um grupo 1,2,4-benzoxadiazinila que pode sersubstituído, um grupo ciclopentapiranila que pode sersubstituído, um grupo tienofuranila que pode sersubstituído, um grupo furanopiranila que pode sersubstituído, um grupo piridooxazolila que pode sersubstituído, um grupo pirazolooxazolila que pode sersubstituído, um grupo imidazotiazolila que pode sersubstituído, um grupo imidazopiridila que pode sersubstituído, um grupo tetraidroimidazopiridila que pode sersubstituído, um grupo pirazinopiridazinila que pode sersubstituído, um grupo benzisoquinolila que pode sersubstituído, um grupo furocinolila que pode ser substituído,um grupo pirazolotiazolopiridazinila que pode ser substituído, um grupo tetraidropirazolotiazolopiridazinila que pode ser substituído, hexaidrotiazolopiridazinopiridazinila que pode ser substituído, um grupo imidazoriazinila que pode ser substituído, um grupo oxazolopiridila que pode ser substituído, um grupo benzoxepinila que pode ser substituído, um grupo benzazepinila que pode ser substituído,um grupo etraidrobenzazepinila que pode ser substituído,um grupo benzodiazepinila que pode ser substituído, um grupo benzotriazepinila que pode ser substituído,um grupo tienoazepinila que pode ser substituído,um grupo tetraidrotienoazepinila que pode ser substituído,um grupo tienodiazepinila que pode ser substituído,um grupo tienotriazepinila que pode ser substituído,substituído, um grupo tiazoloazepinila que pode sersubstituído, um grupo tetraidrotiazoloazepinila que pode sersubstituído, um grupo 4,5,6,7-tetraidro-5, 6-tetrametilenotiazolopiridazinila que pode ser substituído, eum grupo 5,6-trimetileno 4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,um sal deste, um solvato do composto ou do sal, ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queo grupo Q4 tem um a três substituintes selecionados de umgrupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupohalogenoalquila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupoaminoalquila, um grupo nitro, um grupo hidroxialquila, umgrupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, um grupoacila, um grupo amidino, um grupo hidroxiamidino, um grupoalquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica.tendo 1 a 6átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia linear,ramificada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, umgrupo amidino substituído com um grupo alquila de cadeialinear, ramificada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono,um grupo amidino substituído com um grupo alcóxi de cadeialinear, ramificada ou cíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono,um grupo amidino substituído com um grupo alcoxicarbonila decadeia linear, ramificada ou cíclica tendo 2 a 7 átomos decarbono, um grupo alquenila de cadeia linear, ramificada oucíclica tendo 2a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila decadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono,um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear, ramificada oucíclica tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo carbamoila,um grupo mono- ou dialquilcarbamoila substituído no átomo denitrogênio com um grupo alquila de cadeia linear, ramificadaou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo mono- oudialquilamino substituído com um grupo alquila de cadeialinear, ramificada ou ciclica tendo 1 a 6 átomos de carbono,e um grupo heterociclico contendo nitrogênio de 5 a 6membros.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, umsal deste, um solvato do composto ou do sal ou um N-óxido docomposto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que nafórmula (1), o grupo Q4 representa qualquer um dos seguintesgrupos:<formula>formula see original document page 305</formula>em que R5 e R6 cada um independentemente representaum átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo hidroxialquila, umgrupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, umgrupo carboxialquila, um grupo acila, um grupoalcoxicarbonila, um grupo alcoxicarbonilalquila, ou um grupofenila que pode ser substituído com um grupo ciano, um grupohidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupoalcóxi; e R7 e R8 cada um independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, umgrupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupohalogenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcóxi,um grupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila, um grupo acila, um grupo carbamoila, umgrupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila,um grupo alcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 306</formula>em que R9 e R10 cada um independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila, um grupo halogenoalquila, um grupohidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo acila, umgrupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoamidino ou um grupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 307</formula>representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo nitro, um grupo amino, um. grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila, um grupo halogenoalquila, um grupohidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo acila, umgrupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoamidino ou um grupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 307</formula>em que X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, 0 ou S;R14, R15 e R16 cada um independentemente representa um átomode hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupoamino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupohalogenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcóxi,um grupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarbóxialquila, um grupo acila, um grupo carbamoíla, umgrupo N-alquilcarbamoíla, um grupo N,N-dialquilcarbamoíla,um grupo alcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 308</formula>em que X2 representa NH, N, 0 ou S; X3 representaN, C ou CH; X4 representa N, C ou CH; R17 e R18 cada umindependentemente representa um átomo de hidrogênio, umgrupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo amino, um grupociano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila, um grupo halogenoalquila, umgrupo hidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupoalcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupo carboxialquila, umgrupo acila, um grupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupoalcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila, desde que os casos onde X3 e X4intercambiavelmente representam C e CH, e onde ambosrepresentam C ou CH sejam excluídos;<formula>formula see original document page 309</formula>em que N indica que 1 ou 2 átomos de carbono doanel substituido com R19 foram substituídos com um átomo denitrogênio; e R19, R20 e R21 cada um independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila, um grupo halogenoalquila, úm grupohidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carbòxialquila, um grupo acila, umgrupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoamidino ou um grupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 309</formula>em que X5 representa CH2, CH, N ou NH; Z1representa N,. NH ou 0; Z2 representa CH2/ CH, C ou N; Z3representa CH2, CHf S, S02 ou C=0; X5-Z2 indica que X5 e Z2são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples ouuma ligação dupla; R22 e R23 cada um independentemente é umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, umgrupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupohalogenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcóxi,um grupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila, um grupo acila, um grupo carbamoila, umgrupo N-alquilcarbamoila, um grupo N, N-dialquilcarbamoila,um grupo alcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila; e R24 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila<formula>formula see original document page 310</formula>em que X6 representa 0 ou S; e R25 e R26 cada umindependentemente representa um átomo de hidrogênio, umgrupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo amino, um grupociano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila, um grupo halogenoalquila, umgrupo hidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupoalcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupo carboxialquila, umgrupo acila, um grupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupoalcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 311</formula>em que R27 e R28 cada um independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila, um grupo halogenoalquila, um grupohidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo acila, umgrupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcóxicarbonila, um grupoamidino ou um grupo alcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 311</formula>em que E1 e E2 cada um independentemente representaN ou CH; e R29 e R30 cada um independentemente representa umátomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, umgrupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupohalogenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcóxi,um grupo alcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila, um grupo acila, um grupo carbamoila, umgrupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila,um grupo alcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila;<formula>formula see original document page 312</formula>em que Y1 representa CH ou N; Y2 representa -N(.R33) - (em que R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono), 0 ou S; e R31 e R32cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio,um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo amino, um grupociano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila, um grupo halogenoalquila, umgrupo hidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupoalcoxialquila, um grupo carbóxi, um grupo carboxialquila, umgrupo acila, um grupo carbamoila, um grupo N-.alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo amidino ou um grupoalcoxicarbonilalquila; e<formula>formula see original document page 312</formula>em que números 1 a 8 indicam posições; cada Nindica que qualquer um dos átomos de carbono nas posições 1a 4 e qualquer um dos átomos de carbono nas posições 5 a 8foram respectivamente substituídos com um átomo denitrogênio; e R34, R35 e R36 cada um independentementerepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoalquinila, um grupo halogenoalquila, um grupohidroxialquila, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialquila, umgrupo carbóxi, um grupo carboxialquila, um grupo acila, umgrupo carbamoila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoamidino ou um grupo alcoxicarbonilalquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, umsal deste, um solvato do composto ou do sal ou um N-óxido docomposto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que nafórmula (1), o grupo Q4 representa qualquer um dos seguintesgrupos:<formula>formula see original document page 313</formula>em que R5 e R6 cada um independentemente representaum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupoalquila; R7 representa um átomo de hidrogênio; e R8representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 314</formula>em que R9 representa um átomo de hidrogênio; e R10representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 314</formula>em que R11 e R12 ambos representam um átomo dehidrogênio; e R13 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 314</formula>em que X1 representa NH, NOH, N, 0 ou S; R14representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogenio, umgrupo acila, um grupo N-alquilcarbamoila, um grupo N,N-dialquilcarbamoila ou um grupo alquila; R15 representa umátomo de hidrogênio ou um átomo de halogenio; R16 representaum átomo de hidrogênio, um átomo de halogenio, um grupoalquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 315</formula>em que X2 representa NH, 0 ou S; X3 representa N, Cou CH; X4 representa N, C ou CH; R17 representa um átomo dehidrogênio; e R16 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogenio, um grupo alquila ou um grupo alquinila,desde que os casos onde X3 e X4 intercambiavelmenterepresentam C e CH, e onde ambos representam C ou CH sejamexcluídos;<formula>formula see original document page 315</formula>em que N indica que 1 ou 2 átomos de carbono doanel substituído com R19 foram substituídos com um átomo denitrogênio; R19 e R20 ambos representam um átomo dehidrogênio; e R21 representa um átomo de hidrogênio, grupociano, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila ou um grupo halogenoalquila;<formula>formula see original document page 316</formula>em que X5 representa CH2, CH, N ou NH; Z1representa N, NH ou 0; Z2 representa CH2, CH, C ou N; Z3representa CH2, CH, S, S02 ou C=0; X5-Z2 indica que X5 e Z2são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples ouuma ligação dupla; R22 representa um átomo de hidrogênio; R23representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo alquila ou um grupo alquimia; e R representa umátomo de hidrogênio;<formula>formula see original document page 316</formula>em que X6 representa 0; R25 representa um átomo dehidrogênio; R26 representa um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 317</formula>em que R27 representa um átomo de hidrogênio ou umátomo de halogênio; R28 representa um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupoalquinila;<formula>formula see original document page 317</formula>em que E1 e E2 cada um independentemente representaN ou CH; R29 representa um átomo de hidrogênio ou um átomode halogênio; R30 representa um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila;<formula>formula see original document page 317</formula>em que Y1 representa CH ou N; Y2 representa -N(R33) - (em que R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono), 0 ou S; R31representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R32 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila ou um grupo alquinila; e<formula>formula see original document page 318</formula>em que os números 1 a 8 indicam posições; cada Nindica que qualquer um dos átomos de carbono nas posições 1a 4 e qualquer um dos átomos de carbono nas posições 5 a 8foram respectivamente substituídos com um átomo denitrogênio; R34 representa um átomo de hidrogênio ou umátomo de halogênio; R35 representa um átomo de hidrogênio ouum átomo de halogênio; R36 representa um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila ou umgrupo alquinila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADOpelo fato de que o grupo Q4 é um grupo 4-cloroestirila, umgrupo 4-fluorestirila, um grupo 4-bromoestirila, um grupo 4-metilestirila, um grupo 4-etinilestirila, um grupo a-flúor--4-cloroestirila, um grupo a-flúor-4-fluorestirila, um grupoa-flúor-4-bromoestirila, um grupo 4-clorofeniletini1, umgrupo 4-fluorfeniletinila, um grupo 4-brornofeniletinila, umgrupo 4-metilfeniletinila, um grupo 4-etinilfeniletinila, umgrupo 6-cloro-2-naftila, um grupo 6-flúor-2-naftila, umgrupo 6-brorno-2-naftila, um grupo 6-etinil-2-naftila, umgrupo 7-cloro-2-naftila, um grupo 7-flúor-2-naftila, umgrupo 7-bromo-2-naftila, um grupo 7-etinil-2-naftila, umgrupo 5-cloroindol-2-ila, um grupo 5-fluorindol-2-ila, umgrupo 5-bromoindol-2-ila, um grupo 5-etinilindol-2-ila, umgrupo 5-metilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-fluorindol-2-ila, um grupo 3-bromo--5-cloroindol-2-ila, um grupo 3-cloro-5-fluorindol-2-ila, umgrupo 3-brorno-5-fluorindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-cloroindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-fluorindol-2-ila, umgrupo 5-cloro-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-flúor-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-bromo-3-formilindol-2-ila, umgrupo 5-etinil-3-formilindol-2-ila, um grupo 5-cloro-3-(N,N- dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 5-flúor-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 5-brorno-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, um grupo 6-cloroindol-2-ila,um grupo 6-fluorindol-2-ila, um grupo 6-bromoindol-2-ila, umgrupo 6-etinilindol-2-ila, um grupo 6-metilindol-2-ila, umgrupo 5-clorobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 5-etinilbenzotiofen-2-ila, um grupo 5-metilbenzotiofen-2-ila,um grupo 5-cloro-4-fluorbenzotiofen-2-ila, um grupo 6- clorobenzotiofen-2-ila, um grupo 6-fluorbenzotiofen-2-ila,um grupo 6-bromobenzotiofen-2-ila, um grupo 6-etinilbenzotiofen-2-ila, um grupo 6-metilbenzotiofen-2-ila,um grupo 5-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 5-fluorbenzofuran-2-ila, um grupo 5-bromobenzofuran-2-ila, umgrupo 5-etinilbenzofuran-2-ila, um grupo 5-metilbenzofuran--2-ila, um grupo 5-cloro-4-fluorbenzofuran-2-ila, um grupo 6-clorobenzofuran-2-ila, um grupo 6-fluorbenzofuran-2-ila, umgrupo 6-bromobenzofuran-2-ila, um grupo 6-etinilbenzofuran--2- ila, um grupo 6-metilbenzofuran-2-ila, um grupo 5-clorobenzimidazol-2-ila, um grupo 5-fluorbenzimidazol-2-ila,um grupo 5-bromobenzimidazol-2-ila, um grupo 5-etinilbenzimidazol-2-ila, um grupo 6-cloroquinolin-2-ila, umgrupo 6-fluorquinolin-2-ila, um grupo 6-bromoquinolin-2-ila,um grupo 6-etinilquinolin-2-ila, um grupo 7-cloroquinolin-3-ila, um grupo 7-fluorquinolin-3-ila, um grupo 7-bromoquinolin-3-ila, um grupo 7-etinilquinolin-3-ila, umgrupo 7-cloroisoquinolin-3-ila, um grupo 7-fluorisoquinolin--3- ila, um grupo 7-bromoisoquinolin-3-ila, um grupo 7-etinilisoquinolin-3-ila, um grupo 7-clorocinolin-3-ila, uragrupo 7-fluorcinolin-3-ila, um grupo 7-bromocinolin-3-ila,um grupo 7-etinilcinolin-3-ila, um grupo 7-cloro-2H-cromen--3-ila, um grupo 7-flúor-2H-cromen 3-ila, um grupo 7-bromo--2H-cromen-3-ila, um grupo 7-etinil-2H-cromen-3-ila, um grupo-6-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, um grupo 6-bromo-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-2-ila, um grupodiidroquinolin-2-ila, um grupodiidroquinazolin-2-ila, um grupodiidroquinazolin-2-ila, um grupodiidroquinazolin-2-ila, um grupo-6-etinil-4-oxo-l, 4--6-cloro-4-oxo-l,4--6-flúor-4-oxo-l, 4-6-bromo-4-oxo-l, 4--6-etinil-4-oxo-l, 4-diidroquinazolin-2-ila, um grupo fenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluorfenila, um grupo 4-bromofenila,um grupo 4-metilfenila, um grupo 4-etinilfenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 3-fluorfenila, um grupo 3-bromofenila,um grupo 3-etinilfenila, um grupo 3-cloro-4-fluorfenila, umgrupo 4-cloro-3-fluorfenila, um grupo 4-cloro-2-fluorfenila,um grupo 2-cloro-4-fluorfenila, um grupo 4-bromo-2-fluorfenila, um grupo 2-bromo-4-fluorfenila, um grupo 2, 4-diclorofenila, um grupo 2,4-difluorfenila, um grupo 2, 4-dibromofenila, um grupo 4-cloro-3-metilfenila, um grupo 4- flúor-3-metilfenila, um grupo 4-bromo-3-metilfenila, umgrupo 4-cloro-2-metilfenila, um grupo 4-flúor-2-metilfenila,um grupo 4-bromo-2-metilfenila, um grupo 3,4-diclorofenila-4-difluorfenila, um grupo 3,4-dibromofenila, 1 um grupo, umgrupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, um grupo piridila, um grupo 4-flúor-2-piridila, um grupo piridila, um grupo 4-metil-2-piridila, um grupo 2-piridila, um grupo 4-cloro-3-piridila, um grupo piridila, um grupo 4-bromo-3-piridila, umgrupo piridila, um grupo 4-etinil-3-piridila, um grupopiridila, um grupo 5-flúor-2-piridila, um grupo piridila, umgrupo 5-metil-2-piridila, um grupo 2-piridila, um grupo 4-cloro-5-flúor-2-piridila cloro-4-flúor-2-piridila, um grupopiridila, um grupo 5-flúor-3-piridila, um grupo piridila, umgrupo 5-metil-3-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-cloro-2-tienila, um grupo tienila, um grupo 4-bromo-2-tienila, um grupo -tienila, um grupo 4-etinil-2-tienila, umgrupo pirrolila, um grupo 4-flúor-2-pirrolila, um grupopirrolila, um grupo 4-metil-2-pirrolila, um grupo 2-pirrolila, um grupo 4-cloro-2-furila, um grupo -furila, umgrupo 4-bromo-2-furila, um grupo furila, um grupo 4-etinil--2-furila, um grupo tienila, um grupo 5-flúor-2-tienila, umgrupo tienila, um grupo 5-metil-2-tienila, um grupo 2-tienila, um grupo 5-cloro-2-tiazolila, um grupo tiazolila,um grupo 5-bromo-2-tiazolila, um grupo tiazolila, um grupo-5-etinil-2-tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo 5-flúor--2-oxazolila, um grupo 5-bromo-2-oxazolila, um grupo 5-metil--2-oxazolila, um grupo 5-etinil-2-oxazolila, um grupo 6-cloro-3-piridazinila, um grupo 6-flúor-3-piridazinila, umgrupo 6-bromo-3-piridazinila, um grupo 6-etinil-3-piridazinila, um grupo 5-cloro-2-tiazolila, um grupo 5-flúor-2-tiazolila, um grupo 5-bromo-2-tiazolila, um grupo 5-etinil-2-tiazolila, um grupo 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, um grupo 2-fluortieno [ 2, 3 -b] pirrol - 5 -ila, umgrupo 2-bromotieno[2,3-b]pirrol-5-ila ou um grupo 2-etiniltieno[2,3-b]pirrol-5-ila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADOpelo fato de que na fórmula (1), o grupo Q1 é um grupohidrocarboneto fundido biciclico ou triciclico, saturado ouinsaturado que pode ser substituído, ou um grupo, saturadoou insaturado, biciclico ou triciclico, heterociclicofundido que pode ser substituído.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, um sal deste, um solvato do compostoou do sal, ou um N-óxido do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo Q1 é um grupotienopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrotienopiridila que pode ser substituído, um gruponaftilidinila que pode ser substituído, um grupotetraidronaftilidinila que pode ser substituído, um grupotiazolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrotiazolopiridila que pode ser substituído, um grupotiazolopiridazinila que pode ser substituído, um grupotetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído, umgrupo piranotiazolila que pode ser substituído, um grupodiidropiranotiazolila que pode ser substituído, um grupofuropiridila que . pode ser substituído, um grupotetraidrofuropiridila que pode ser substituído, um grupooxazolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidrooxazolopiridila que pode ser substituído, um grupopirrolopiridila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolopiridila que pode ser substituído, um grupotetraidropirrolopiridila que pode ser substituído, um grupopirrolopirimidinila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolopirimidinila que pode ser substituído, um grupooxazolopiridazinila que pode ser substituído, um grupotetraidrooxazolopiridazinila que pode ser substituído, umgrupo pirrolotiazolila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolotiazolila que pode ser substituído, um grupopirrolooxazolila que pode ser substituído, um grupodiidropirrolooxazolila que pode ser substituído, um grupobenzotiazolila que pode ser substituído, um grupotetraidrobenzotiazolila que pode ser substituído, um grupotiazolopirimidinila que pode ser substituído, um grupodiidrotiazolopirimidinila que pode ser substituído, um grupobenzazepinila que pode ser substituído, um grupotetraidrobenzazepinila que pode ser substituído, um grupotiazoloazepinila que pode ser substituído, um grupo tetraidrotiazoloazepinila que pode ser substituído, um grupotienoazepinila que pode ser substituído, um grupotetraidrotienoazepinila que pode ser substituído, um grupo-4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolopiridazinila quepode ser substituído, ou um grupo 5,6-trimetileno 4,5,6,7- tetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADOpelo fato de que o grupo Q1 tem um a três substituintesselecionados de um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, umgrupo halogenoalquila, um grupo amino, um grupo ciano, umgrupo amidino, um grupo hidroxiamidino, um grupo alquila Ci-C6, um grupo cicloalquil C3-C6-alquila Ci-C6, um grupohidróxi alquila-Ci-C6, um grupo alcóxi Ci-C6, um grupo alcóxi Ci-C6 alquila Ci-C6, um grupo carbóxi, um grupocarboxialquila C2-C6, um grupo alcoxicarbonil C2-C6 alquilaCi-C6, um grupo amidino substituído com um grupoalcoxicarbonila C2-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupoalquinila C2-C6, um grupo alcoxicarbonila C2-C6/ um grupoamino-alquila Ci-Ce, um grupo alquilamino Ci-C6 alquila Ci-Cô,um grupo di(alquil Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6/ um grupoalcoxicarbonilamino C2-C6 alquila Ci-C6, um grupo alcanoílaCi-C6, um grupo a 1 cano i lamino Ci-Ce alquila Ci-C6, um grupoalquilsulfonila Ci~Ce, um grupo alquilsulfonilamino Ci-Cealquila Ci~Cef um grupo carbamoila, um grupoalquilcarbamoila Ci-C6, um grupo N,N-di(alquil Ci-C6)carbamoila, um grupo alquilamino Ci-Ce, um grupo di(alquilCi-Cô) amino, um grupo aminossulfonila, um grupoarilsulfonila, um grupo arilcarbonila que pode sersubstituído com um átomo de halogênio, um grupoalcoxicarbonila C2-C6 (alquil Ci-Ce) amino-alquila Ci-C6, umgrupo alquilsulf onil-Ci-C6 alquila Ci-C6, um grupoheterociclico de 5 a 6 membros contendo um ou dois átomosiguais ou diferentes selecionados do átomo de nitrogênio,átomo de oxigênio e átomo de enxofre, um grupo alquila C1-C4-grupo heterociclico de 5 a 6 membros, um grupo carbonila-grupo heterociclico de 5 a 6 membros, um grupo amino-alquilaC1-C4 heterociclico de 5 a 6 membros, um grupo amino grupoheterociclico de 5 a 6 membros, um grupo oxi grupoheterociclico de 5 a 6 membros, um grupo carbonil alquilaC1-C4 grupo heterociclico de 3 a 6 membros, um grupo (alquilCi-Ce) amino-alquila C1-C4 grupo heterociclico de 5 a 6membros e um grupo oxo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, um sal deste, um solvato ou um N-oxidodo composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que nafórmula (1) , o grupo T1 é um grupo carbonila, um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')um grupo -C (=S)-C(=0)-N(R')um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')- ou um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R' )- (em que R'representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi).
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, um sal deste, um solvato ou um N-óxidodo composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que nafórmula (1) , o grupo T1 é um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-, umgrupo -C(=S)-C(=0)-N (R' )-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R)- ou umgrupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- (em que R' representa um átomo dehidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila ou um grupoalcóxi).
12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queQ2 é uma ligação simples.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, um sal deste, um solvato ou um N-oxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queT° é um grupo carbonila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de que m e n são cada um número inteiro de 0 ou 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo acila, um grupo alcoxicarbonila, umgrupo N-alquilcarbamoila que pode ser substituído, um grupoN,N-dialquilcarbamoila que pode ser substituído, um grupoalquilsulf onila que pode ser substituído com um átomo dehalogênio, um grupo heterociclico de 3 a 6 membros que podeser substituído, um grupo N-alquilaminosulfonila, um grupoN, N-dialquilaminosulfonila, um grupo N-alquilaminooxalila,ou um grupo N,N-dialquilaminooxalila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queR4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo oxo.
17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é um grupo alcanoila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e R4é um átomo de hidrogênio.
18. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, um sal deste, um solvato ou um N-óxido do composto ou do sal, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é um grupo formila, e R4 é um átomo de hidrogênio.
19. Medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende o composto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal.
20. Inibidor do fator X de coagulação do sangueativado, CARACTERIZADO pelo fato de que contém o composto,conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato do composto ou do sal ou um N-óxidodo composto ou do sal.
21. Anticoagulante, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende o composto, conforme.definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal.
22. Agente profilático e/ou terapêutico paratrombose ou embolia, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende o composto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal.
23. Agente profilático e/ou terapêutico parainfarto cerebral, embolia cerebral, infarto do miocárdio,angina pectoris, infarto pulmonar, embolia pulmonar, doençade Buerger, trombose de veia profunda, sindrome decoagulação intravascular disseminada, substituiçãoválcula/junta artificial depois da formação do trombo,formação do trombo e reoclusão depois da angioplastia,sindrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sindromeda disfunção de múltiplos órgãos (MODS), formação do trombodurante circulação extracorpórea, ou coagulação do sanguemediante retirada do sangue, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende o composto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato do compostoou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal.
24. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende o composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, umsolvato do composto ou do sal, ou um N-óxido do composto oudo sal, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
25. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato docomposto ou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de ummedicamento.
26. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato docomposto ou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de uminibidor do fator X de coagulação do sangue ativado.
27. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato docomposto ou do sal ou um N-óxido do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de umanticoagulante.
28. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato docomposto ou do sal, ou um N-óxido do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de umagente profilático e/ou terapêutico para trombose ouembolia.
29. Uso do composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, um sal deste, um solvato docomposto ou do sal ou um N-óxido. do composto ou do sal,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de umagente profilático e/ou terapêutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris,infarto pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger,trombose de veia profunda, sindrome de coagulaçãointravascular disseminada, substituição váleula/juntaartificial depois da formação do trombo, formação do tromboe reoclusão depois da angioplastia, sindrome da respostainflamatória sistêmica (SIRS), sindrome da disfunção demúltiplos órgãos (MODS), formação do trombo durantecirculação extracorpórea, ou coagulação do sangue medianteretirada do sangue.
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