WO2006106963A1 - トリアミン誘導体 - Google Patents

トリアミン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006106963A1
WO2006106963A1 PCT/JP2006/306930 JP2006306930W WO2006106963A1 WO 2006106963 A1 WO2006106963 A1 WO 2006106963A1 JP 2006306930 W JP2006306930 W JP 2006306930W WO 2006106963 A1 WO2006106963 A1 WO 2006106963A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
alkyl
hydrogen atom
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/306930
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP06730878A priority Critical patent/EP1864982B1/en
Priority to BRPI0609419-8A priority patent/BRPI0609419A2/pt
Priority to US11/909,802 priority patent/US8088796B2/en
Priority to CA002602228A priority patent/CA2602228A1/en
Priority to JP2007511198A priority patent/JP4926949B2/ja
Publication of WO2006106963A1 publication Critical patent/WO2006106963A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention contains a novel compound that inhibits active blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa) and exhibits a strong anticoagulant action and can also be administered orally as an active ingredient.
  • FXa active blood coagulation factor X
  • activated factor X produces limited thrombin by limited degradation of prothrombin.
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, further amplifying thrombin generation.
  • the coagulation system upstream of FXa is divided into an intrinsic system and an extrinsic system, so inhibition of the coagulation enzyme upstream of FXa cannot sufficiently suppress the production of FXa, resulting in the production of thrombin. It will be done.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, the generated thrombin is blocked.
  • the inhibition of the coagulation system can be achieved efficiently by the inhibition of FXa located upstream from the damage (Non-patent Document 2).
  • Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in the thrombus model and the dose that prolongs the bleeding time in the experimental bleeding model. It is considered a low-risk anticoagulant.
  • Tick anticoagulant peptide (TAP) Non-patent document 3
  • AST antistasin
  • Antithrombotic effects are shown up to the thrombotic model, but these are high molecular peptides and are ineffective when administered orally.
  • small-molecule FXa inhibitors that can be administered orally and that directly inhibit clotting factors independently of antithrombin ⁇ have been developed.
  • Non-Patent Document 1 Thrombosis Research, 68 ⁇ , 507-512, 1992
  • Non-Patent Document 2 Thrombosis Research, 15 ⁇ , 617-629, 1979
  • Non-Patent Document 3 Science, 248 ⁇ , 593-596, 1990
  • Non-Patent Document 4 Journal of Biological Chemistry, 263 ⁇ , pages 10162-10167, 1988
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having a strong FXa inhibitory action and exhibiting excellent absorbability after oral administration.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, a substituent
  • Q 2 represents a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched group.
  • Branched C2-C6 alkylene group may have a substituent Divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, may have a substituent Divalent Saturated or unsaturated 5- to 7-membered bicyclic group, optionally having a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group, or having a substituent
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom or a nitrogen atom on the ring, and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl group, a cyano group, or a cyanoalkyl.
  • N N dialkyl-powered rubermoyl group, N-alkyl-carbamoyl group, N-alkyl-carbamoyl-alkyl group, N-alkyl-ruo-N-alkyl-powered rubermoyl group, N-alkyl-- which may have a substituent on the alkyl group Lu N alkyl group, rubermoyl alkyl group, N-alkoxy group, rubermoyl group, N-alkyl-N-alkoxy group, rubermoyl group, N alkyloxycarbamoyl alkyl group, N alkyl N alkoxy group, rubermoyl alkyl group, 1 to 3 alkyl groups
  • the rubazol group which may be substituted with a group, is replaced by a halogen atom.
  • N alkyl strength ruberamoyl alkyl group, optionally substituted N, N dialkyl strength ruberamoyl alkyl group, carbamoyloxyalkyl group, N alkyl strength ruberamoyl group Xialkyl group, N, N Dialkylcarbamoyloxyalkyl group, may have a substituent!
  • n each independently represents an integer of 0 to 3;
  • Q 4 is an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, a substituted group
  • Heteroarylalkenyl group which may have a group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group which may have a substituent, saturated or which may have a substituent Represents an unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T represents a carbonyl group or a thiocarbonyl group
  • R d represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group), group -.
  • R e and R f each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkanoyl group, or an alkyl (thiocarbol) group, and represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or Represents an alkoxy group.
  • the present invention also relates to a medicament containing the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-aged oxide thereof, particularly an active blood coagulation factor X inhibitor.
  • Anticoagulant, thrombus or embolism prevention and treatment or Z or treatment agent, sarcophagus is cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Birja's disease, deep vein thrombosis, pan Vascular coagulation syndrome, prosthetic valve thrombus formation after Z-joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS), thrombus during extracorporeal circulation It provides a preventive and Z or therapeutic agent for blood clotting during formation or blood collection.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • the present invention also provides an intermediate for producing the compound (1) represented by the general formula (1). It is to provide.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof for the production of a medicine.
  • the present invention provides a method for treating a thrombus or embolus, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof. To do.
  • the triamine derivative of the present invention exhibits a potent active ⁇ blood coagulation factor X inhibitory action and excellent oral absorption, so that it is a pharmaceutical, an activated blood coagulation factor X inhibitor, and a blood coagulation inhibitor.
  • Agent prevention and Z or treatment of thrombus or embolism, prevention and Z or treatment of thrombotic disease, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bujaer's disease, Deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombosis after prosthetic valve Z joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIR S), multiple organ failure (MODS) It is useful as a prophylactic and Z or therapeutic agent for thrombus formation during extracorporeal circulation or blood clotting during blood collection.
  • SIR S systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • the group Q 4 is an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a heteroaryl that may have a substituent.
  • Group, a heteroarylalkyl group that may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group that may have a substituent, or a substituent Means a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Ariru group having 6 to 14 carbon atoms for example Hue - group, a naphthyl group, an anthryl group, and a Fuenantoriru group.
  • An aryl group is composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a styryl group for example, a styryl group.
  • the aryl alkynyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group.
  • the heteroaryl group means an aromatic monovalent group having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and has a total number of 5 or 6 heteroaryl groups, for example, A pyridyl group, a pyridazinyl group, a birazinyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a pyrimidinyl group, a tetrazolyl group, and the like can be given.
  • Heteroalkyl group means a group composed of the above heteroaryl group and a C2-C6 alkylene group, and examples thereof include a chenenylenyl group and a pyridyletheryl group. .
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon formed as a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon is a mixture of 2 to 3 of the same or different saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons. Indicates a bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon formed.
  • examples of the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon include cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, and benzene.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group examples include an indul group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position at which the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is a group in which a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring is a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring is represented by the following 1) to 3).
  • Bicyclic or tricyclic formed by condensation of one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with 1-2 saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons A fused heterocyclic ring
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings and one saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position at which the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring means a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy, and furan, pyrrole, thiophene, Pyrazole, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazol, thiadiazole, furazane, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazidine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, Specific examples include triazole, triazine, thiadiazine, oxaziazine, azepine, diazepine, triazepine, thiazepine, oxazepine and the like.
  • the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon is the saturated or unsaturated 5- to 6-membered exemplified in the description of the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group. The same thing as the cyclic hydrocarbon of is shown.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzochelyl group, indolyl group, indolinyl group, isoindolyl group, isoindryl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydryl oral quinolyl group (dihydroquinolin-4-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromel group, chromal group , Isochromal group, 4H—4-oxobenzoviral group, 3, 4-dihydro-4H—4-oxobenzobiral group, 4H—quinolidinyl group, quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetrahydroquinazolyl group Group, quinoxalinyl group
  • oxazolopyridyl group can be any of the oxazolopyridyl group, the oxazolo [4,5-b] pyridyl group, the oxazolo [4,5-c] pyridyl group, the oxazolo [5 , 4-b] pyridyl group, oxazolo [5, 4-c] pyridyl group, oxazolo [3,4-a] pyridyl group, oxazo mouth [3,2-a] pyridyl group
  • the pyridazil group includes an oxazolo [4,5-c] pyridazil group, oxazolo
  • benzodiazepine group which is a dihydrooxo derivative type benzoazepine group, 1H—1, 3 benzodiazepine group, 1H—1, 4 benzo Azepiniru group, 1H-1, 5 base Nzojiazepi - either Le group Yogumata 4, 5 Dihydro-4-oxo 1H— 1,3 Benzodiazepine groups such as benzodiazepine groups may be benzodiazepine groups, 1H—1, 3, 4 benzotriazepine groups, 1H— 1, 3, Any of the 5 benzotriazepinel groups may be used, and 4,5 dihydro-1,5-oxo 1H—1,3,4, a benzotriazepinyl group such as a benzotriazepinyl group such as a benzotriazepininole group may be used.
  • the group includes thieno [2,3-b] azepine group, thieno [2,3-c] azepine group, thieno [2,3-d] azepine group, thieno [3,2— Either c] azepine group or thieno [3,2-b] azepine group can be used.
  • a dihydrooxo derivative-type cheanoazepinyl group, such as a pinyl group, may be used.
  • 1H—1 benzoxazepine group, 1H—2—benzoxazepine group, 1H—3 benzoxazepine group can be used, and 4,5 dihydro 1 oxo 1H—2—benzoxazepi It may be a dihydroxo derivative-type benzoxazepinyl group as in the case of a-group, or may be other than these condensed forms.
  • aryl group, heteroaryl group, Gebalkenyl group, heteroarylalkenyl group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group and saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group are: Each of them may have 1 to 3 substituents, and the substituents include hydroxyl groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, halogen atoms of iodine atoms, and carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • halogenoalkyl group amino group, cyano group, aminoalkyl group, nitro group, hydroxyalkyl group (for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group), alkoxyalkyl group (for example, methoxymethyl group, 2- Methoxyethyl group), carboxyl group, carboxyalkyl group (eg carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group), alkoxy Cycylalkyl group (for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, etc.), acyl group (for example, alkanol group such as formyl group, acetyl group, propionyl group), amidino group, hydroxyamidino group (amino (hydroxy) Imino) methyl group), linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, etc.), linear, branched or cyclic carbon groups having 1 to
  • an amidino group substituted with a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, an amino (methoxyimino) methyl group
  • a linear or branched group e.g., an amino (methoxyimino) methyl group
  • an amidino group substituted by a cyclic C2-C7 alkoxycarbo group for example, an amino (methoxycarborimino) methyl group, an amino (ethoxycarborimino) methyl group, etc.
  • a linear, Branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms for example, vinyl group, aryl group, etc.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms for example, ethynyl group, propylene group, etc.
  • Linear, branched or cyclic C2-C6 alkoxycarbonyl groups for example, methoxycarbon groups, ethoxycarbonyl groups, etc.
  • strong rubamoyl groups linear on nitrogen atoms
  • a mono- or dialkylcarbamoyl group substituted with a branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for example, a methylcarbamoyl group
  • the group Q 4 is preferably the following 12 groups (a) to (1) among the above groups. [0018] [Chemical 2]
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a force alkoxyl group, an acyl.
  • R 7 and R 8 are Each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl Group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N alkyl group, rubamoyl group, N, N dialkyl group
  • a moyl group, an alkoxycarbo group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group is shown. ]
  • R 9 and R 1C> are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydride.
  • Roxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxyl, carboxyalkyl, acyl, rubamoyl, N alkyl rubamoyl, N, N-dialkyl rubamoyl, alkoxy carbo, amidino or alkoxy Power represents a sulfonylalkyl group.
  • R ′′, R ′′ and R are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • Hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl group represents a rubermoyl group, an alkoxycarbo group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group.
  • X 1 represents CH, CH, NH, NOH, N, O or S
  • R ", R 15 and R 16 represent
  • X 2 represents NH, N, O or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • R 17 and R 18 Are each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxy group An alkyl group, an acyl group, a strong rubamoyl group, an N-alkyl strong rubamoyl group, an N, N-dialkyl strong rubamoyl group, an alkoxycarbol group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group. Except when X 3 and X 4 are a combination of C and CH or when both are C or CH. ],
  • N represents that one or two of the ring carbon atoms substituted by R 19 are substituted with nitrogen atoms
  • R 19 , R 2G and R 21 are each independently hydrogen.
  • ⁇ represents CH, CH, N or NH
  • ⁇ represents N, NH or O
  • Z 2 represents CH
  • R 22 and R 23 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, Keyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, ⁇ -alkyl strength rubamoyl group, ⁇ , ⁇ - A dialkyl-powered rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group; R 2 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group; ],
  • X 6 represents ⁇ or S
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, Mouth group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, Forced rubamoyl group, N-alkyl Powered rubamoyl group, N, N-dialkyl forced rubamoyl group, alkoxycarbol group, amidino group or alkoxycarboalkyl group. ]
  • E 1 and E 2 each independently represent N or CH
  • R 29 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom.
  • Y 1 represents CH or N
  • Y 2 represents -N (R 33 )-(wherein R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)
  • O or S represents R 31 and R 32 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, or a halogenoalkyl group.
  • R 34 , R 35 and R 36 are each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyan group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, Alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl group rubamoyl group, N, N-dialkyl group rubamoyl group, An alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group is shown. ] Is preferred and can be cited as a group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to R 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • the alkyl group has a linear, branched or cyclic carbon number of 1
  • Alkenyl group is linear, branched or cyclic having 2 to 6 carbon atoms
  • alkyl group is linear or branched having 2 to 6 carbon atoms.
  • the hydroxyalkyl group is a group in which one hydroxyl group is substituted on the above C 1 -C alkyl group.
  • the alkoxy group is linear, branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyalkyl group is the above-mentioned C C alkyl group substituted with one C C alkoxy group.
  • the carboxyalkyl group is one carboxy group in the above c-c alkyl group.
  • alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms including formyl
  • an aroyl group such as a benzoyl group or a naphthoyl group, or the above-mentioned C 1 -C alkanoyl group.
  • C 1 -C aryl group represents a substituted aryl alkanoyl group, and N-alkyl
  • the force rubermoyl group is a force rubermoy in which the above c-c alkyl group is substituted on the nitrogen atom.
  • N, N Dialkyl-powered ruberamoyl group is a nitrogen atom of the above-mentioned C C alkyl group.
  • the alkoxy carbo group is composed of the above-mentioned C C alkoxy group and a carbo alk group.
  • one C C alkoxycarbonyl group is added to the above C C alkyl group.
  • the halogenoalkyl group represents 1 to 3 groups of the above C—C alkyl group.
  • substitution position is not particularly limited.
  • R 7 and R 8 one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or an alkyl group is particularly preferable, among them being a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom is particularly preferably an ethynyl group as an alkyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Preferred examples of the group represented by the above formula include a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a bromostyryl group, a methylstyryl group, an ethyl-styryl group, and the like.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • 4 chlorostyryl group, 4 fluorostyryl group, 4-bromostyryl group, 4-methylstyryl group, 4-ethyl styryl group, ⁇ -fluoro-4 chlorostyryl group, ⁇ -fluoro-4 fluorostyryl group, ⁇ -fluoro-4-bromostyryl group, etc. Can be cited as a preferred example
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific examples of the specific group represented by the above formula include a black-and-closed-feature group, a fluoro-feature group, a bromo-feature group, a methyl-feature group, and an ethur-feature group.
  • the position of the halogen atom, alkyl group or alkyl group in these groups is not particularly limited.
  • the 4-position in the formula is particularly preferred.
  • 4-chlorophenol-rucheur group 4-fluoronorelophenenoreethinore group, 4-bromophenenoreethinore group, 4-methinorefininoreethyl group, 4-ethulfueru-leutur group, etc. are preferred. It can be given as an example.
  • the following group 4-chlorophenol-rucheur group, 4-fluoronorelophenenoreethinore group, 4-bromophenenoreethinore group, 4-methinorefininoreethyl group, 4-ethulfueru-leutur group, etc.
  • scale 11 , R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a cyan group, A halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group is preferable
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 12 and R 13 are preferably one in which one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group
  • the halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom is preferred as an alkyl group.
  • the alkynyl group is preferably an ethyn group
  • the naphthyl group is preferably a 2-naphthyl group rather than a 1-naphthyl group, and in the case of a 2-naphthyl group, a halogen atom, an alkyl group or
  • the position at which the alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 6-position or the 7-position in the above formula is preferred, and the 6-position is most preferred. More preferred are those substituted with a chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, alkyl group or the like, and further preferred are those substituted with a chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, alkyl group or the like.
  • X 1 , R 14 , R 15 and R 16 are the same as those described above, and the numbers 4 to 7 represent positions.
  • X 1 is preferably NH, NOH, N, O and S, more preferably NH, O and S.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an acyl group, an N-alkyl-powered rubamoyl group, an N, N dialkyl-powered rubamoyl group, or an alkyl group
  • R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, Group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkyl group or halogenoalkyl group is preferred.
  • R 15 and R 16 one is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or Among these, a halogenoalkyl group is preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably an ethynyl group as an alkynyl group, preferably a methyl group as an alkyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 4-position, 5-position or 6-position in the above formula is preferred.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a 5-chloroindolyl group, a 5-fluoroindolyl group, a 5-bromoindolyl group, a 5-ethulylindolyl group, a 5-methylindolyl group, 5—Chloro-4 Fluoroindolyl group, 5—Chloro-3 —Fluoroindolyl group, 5—Fluoro3 —Black mouth indolyl group, 5 —Hetro-Lu 3—Fluoroindolyl group, 5 —Chloro-3 — (N, N dimethylcarbamoyl) indolyl group, 5-fluoro-3- (N, Ndimethylcarbamoyl) indolyl group, 5-chloro-3-formylimidyl group, 5-fluoro-3 formylindolyl group, 6-black indolyl group 6-Fluoroindolyl group,
  • 5-ethulbenzofuryl group 5-methylbenzofuryl group, 5-chloro-4 fluoro-benzobenzoyl group, 6-chlorobenzobenzofuryl group, 6-fluorobenzofuryl group, 6-bromobenzazofuryl group, 6-etulyl Benzofuryl group, 6-methylbenzofuryl group and the like can be mentioned as preferred examples.
  • the position at which these substituents are bonded to T 1 is not particularly limited. Specifically, the 2-position or 3-position in the above formula (d) is preferred.
  • X 2 , X 3 , X 4 , R 17 and R 18 are the same as described above, and the numbers 4 to 7 represent the positions.
  • X 2 is preferably NH, O or S.
  • X 3 and X 4 are preferably one of CH or C, particularly one of which is C. preferable.
  • R 1 7 and R 18 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, Aruke - group, an alkyl group or halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 are preferably one in which one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. Particularly preferred is an atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited, but the 5- or 6-position in the above formula is preferred.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include 5-chloroindazolyl group, 5-fluoroloydazolyl group, 5-bromoindazolyl group, 5-ethurindazolyl group, and 6-chloroin.
  • Dazolyl group 6-Fluoroindazolyl group, 6-Bromoindazolyl group, 6-Ethan dazolyl group, 5-Chronobenzoimidazolyl group, 5-Fluorobenzimidazolyl group, 5-Bromobenzoimidazolyl group , 5-ethulbenzoimidazolyl group, 6-chlorobenzoimidazolyl group, 6-fluorobenzoimidazolyl group, 6-bromobenzoimidazolyl group, 6-chlorobenzoimidazolyl group, 5-chlorobenzozoazolyl group , 5-Fluorobenzothiazolyl group, 5-Bromobenzothiazolyl group, 5-Ethylbenzothiazolyl group, 6-Clorobenzothiazolyl group, 6- Fluorobenzothiazolyl group, 6-Bromobenzothiazolyl group, 6-Ethylbenzothiazolyl group, 5-Chronobenzoxazolyl
  • the position at which these substituents are bonded to T 1 is not particularly limited.
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted by a nitrogen atom
  • R 19 , R 2G and R 21 are the same as defined above.
  • the numbers 5-8 indicate the position.
  • R 19 , R 2G and R 21 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group. Yes.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom and R 21 is one of which is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • a group is particularly preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the ethynyl group is preferred as the alkynyl group in which the methyl group is preferred as the alkyl group in which the fluorine atom, the chlorine atom and the bromine atom are preferred as the fluorine atom, chlorine atom and bromine atom.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 6-position or 7-position in the above formula is preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include quinolinyl group, isoquinolinyl group, cinnolyl group, 6-chloroquinolyl group, 6-fluoroquinolyl group, 6-bromoquinolinyl group, 6- Ethyl-quinolyl group, 6-chloroisoquinolyl group, 6-fluoroisoquinolinyl group, 6-bromoisoquinolinyl group, 6-ethylisoquinolinyl group, 7-chloroisoquinolyl group, 7- Fluoroisoquinolyl group, 7-bromoisoquinolyl group, 7-etulyl isoquinolyl group, 7-clocin cinnol group, 7-fluorocinol group, 7-bromocinnolyl group, 7 etulcinnolyl group -Group and the like are preferable.
  • Z 2 represents CH, CH, C or N
  • Z 3 represents CH, CH, S, SO or
  • R 22 , R 23 and R 24 are the same as above Indicates.
  • R 22 and R 23 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 22 and R 23 are preferably a case where one of them is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the case where the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group is particularly preferred.
  • the ethynyl group is preferred as the alkynyl group in which the methyl group is preferred as the alkyl group in which the fluorine atom, the chlorine atom and the bromine atom are preferred as the fluorine atom, chlorine atom and bromine atom.
  • R 24 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and an alkyl group is preferably a methyl group.
  • R 24 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Specific groups represented by the above formula include 4-oxodihydroquinolinyl group, tetrahydraquinolyl group, 4-oxodihydroquinazoline 2-yl group, 4-oxotetrahydrocin Examples thereof include a noryl group, a 4-oxobenzovill group, a 4-oxobenzothiadiazyl group, a 1,1 dioxy-4-oxobenzothiadiazyl group, and a benzoxadiazyl group. .
  • More specific groups include 6-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-ethyl-luoyl 4- Oxodihydroquinolinyl group, 7-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-bromo 4-oxodihydroquinolinyl group, 7-eth-lou 4-oxodihydroxy group Norinyl group, 6-chloro-4-oxo 1,4 dihydroquinazolyl group, 6 Fluoro 4-oxo-1,4 dihydroquinazolyl group, 6 Bromo 4-oxo 1,4-dihydroquinazolyl group, 6 Etul 4 Oxo 1,4-dihydroquinazolin
  • R 25 and R 26 represent the same as described above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably O.
  • R 25 and R 26 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 25 and R 26 are preferably a case where one of them is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group or a no, logenoalkyl group.
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable is an alkynyl group in which a methyl group is preferable.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited! , But 6th or 7th in the above formula is preferred!
  • Specific groups include: 6-chloro 2H chromene 3-yl group, 6-fluoro 2H-chromene 3-yl group, 6-bromo 2H chromene 3-yl group, 6-ethyl group 2H—chromene 3-yl group, 7 chrome outlet 2H chromene 3-yl group, 7 fluoro 1H-chromene 3-yl group, 7 bromo 2H chromene 3-yl group, 7 ethyl group 2H— The chromene 3-yl group can be mentioned.
  • R 27 and R 28 one is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, a alkenyl group, an alkyl group.
  • a alkynyl group, a halogenoalkyl group, or an N, N dialkyl-powered rubamoyl group is preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenyl group, a chlorophenol group, a fluorophenyl group, a bromophenol group, a methylphenol group, an ethenphenol group, and a black mouth fluorophenol group.
  • the position of the halogen atom, alkyl group or alkynyl group in those groups is not particularly limited, but when there is one substituent, When there are two particularly preferred substituents at positions 3 and 4 in the formula, the combination of the 4-position and 2-position or 3-position in the above formula is particularly preferred.
  • E 2 , R 29 and R 3G are the same as described above, and the numbers 1 to 6 indicate positions.
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like, and the position at which the halogen atom, alkyl group, or alkynyl group is substituted is particularly limited.
  • the 4- and 5-positions in the above formula are particularly preferred when the bond with the group T 1 is in the 2-position in the above formula.
  • R 31 and R 32 are the same as described above, and the numbers 1 to 5 represent positions.
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a chael group, a pyrrolyl group, a furyl group, an oxazolyl group, and a thiazolyl group. In these groups, a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group is substituted.
  • the position to perform is not particularly limited, but the 4th and 5th positions in the above formula are particularly preferable.
  • the 5-cylinder 2 chaper group, the 5 fluoro-2 chaer group, the 5 bromo-2 chael group, the 5-methyl-2 chael group, the 5-ethyl-2 chaer group, and the 5 croc mouth 2 Preference is given to thiazolyl groups, 5 fluoro-2 thiazolyl groups, 5 bromo-2 thiazolyl groups, 5 methyl 2 thiazolyl groups, 5 etulyl 2 thiazolyl groups. Furthermore, the following group
  • each N represents one of 1 to 4 carbon atoms and one of 5 to 8 carbon atoms, each of which is a nitrogen atom 1.
  • R 34 to R 36 are the same as described above.
  • R 34 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 35 and R 36 are either a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom.
  • a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group is preferred, but the other may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • a halogen atom an ethynyl group is particularly preferable as an alkyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6 Yl group, 6 fluoro-1,5 naphthyridine-2-yl group, 6-bromo-1,5 naphthyridine-2-yl group, 6 eth-lu 1,5 naphthyridine-2-yl group, 7 black mouth 1,5 naphthyridine — 2-yl group, 7 fluoro 1,5 naphthyridine 2-yl group, 7 bromo-1, 5 naphthyridine 2-yl group, 7 ethur-1, 5 naphthyridine-2-yl group, 6 chloro 1, 5 Naphthyridin-3-yl group, 6 Fluoro-1,5 Naphthyridin-3-yl group, 6 Bromo-1,5 Naphthyridin-3-yl group, 6 Eth-Lu 1, 5 Naphthyridin-3-yl
  • a chenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferred.
  • Substituents that may have 1 to 3 substituents include hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group.
  • alkoxyalkyl group alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, force rubamoyl group, N-alkyl force rubamoyl group, N, N-dialkyl force rubamoyl group, alkoxycarbol group, amidino group and alkoxy
  • a carboalkyl group can be mentioned, and among them, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group and a halogenoalkyl group are preferred.
  • 2-chlorothieno [2,3-b] pyrroleru 5-yl group, 2-fluoroceno [2,3-b] pyrrole-5-yl group, 2-bromothieno [2,3 — B] pyrrole-5-yl group or 2-ethynylthieno [2,3-b] pyrrole-5-yl group, etc. are preferred and can be mentioned as examples.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • Saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensation which may have a formula group, substituent Hydrocarbon group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensation which may have substituent Means a heterocyclic group.
  • Examples of the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group include a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, and the like.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a phenol group are preferable, and a phenol group is more preferable.
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom.
  • chael pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrrolidinyl, piperazil, piperidinyl, Ruphorinyl, thiadiazyl and triazolyl groups are preferred. More preferred are chenyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrrolidyl group, piperazinyl group, piperidyl group and morpholinyl group. Of these heterocyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups may be N-oxides.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group includes the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic described in the explanation of Q 4 in the general formula (1). It means the same as the condensed hydrocarbon group, and specific examples include indenyl group, indanyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, etc. Groups, naphthyl groups and tetrahydronaphthyl groups are preferred.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic described in the explanation of Q 4 in the general formula (1)
  • Specific examples of the condensed polycyclic group are as follows: benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzochelyl group, indolyl group, indolinyl group, isoindolyl group, isoindolinyl group, indazolyl group, Quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydroquinolyl group (dihydroquinolin-4-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromel group, chromal group, isochromal Group, 4H— 4-oxobenzovinyl group, 3, 4-dihydro-4H—4-oxobenzovinyl group, 4H-quinolidyl group, qui
  • benzothiazolyl group tetrahydrobenzothiazolyl group, chenoviridyl group, naphthyridinyl group, tetrahydronaphthyridinyl group, tetrahydrochenobilidyl group, thienopyrrolyl group, thiazolopyridyl group, tetrahydrothiazopyridyl group, thiazolopyridazi- Group, tetrahydrothiazolopyridazil group, pyropyrimidyl group, dihydropyromouth pyrimidyl group, pyranothiazolyl group, dihydropyranothiazol group Group, furopyridyl group, tetrahydrophlopyridyl group, oxazolopyridyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group, pyroguchipyridyl group, dihydropyrrolopyridyl group,
  • tetrahydrobenzothiazolyl group tetrahydronaphthyridinyl group, tetrahydrochenobiridyl group, tetrahydrothiazolopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridazil group, dihydropyrrolopyrimidyl group, dihydropyranothiazolyl group, tetrahydrooxazolo group Pyridyl group, pyropyridyl group, dihydropyromouth thiazolyl group, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5,6-tetramethylenethiazolopyridazil group and 5,6-trimethylene 1, 4, 5, 6, 7 —A tetrahydrothiazolopyridazil group is preferred.
  • thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] Pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, and thieno [3,4-c] pyridin may be used, but thieno [2,3-c] pyridine and cheno [3,2-c] pyridine is preferred.
  • the thienopyrrolyl group may be either a thieno [2,3-b] pyrrolyl or thieno [3,2-b] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3,4 — Either a] pyridine or thiazolo [3,2-a] pyridine may be used, but thiazolo [4,5-c] pyridine and thiazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • Thiazolopyridazine can be any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazolo [5,4-c] pyridazine, thiazolo [3,2-b] pyridazine
  • thiazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pillow Mouth Pyridine Pillow Mouth [2, 3-b] pyridine, Pillow Mouth [2, 3-c] pyridin, Pillow Mouth [3, 2-b] pyridine, Pillow Mouth [3, 2-c] pyridine, Pillow port [3, 4— b] pyridine, pyro Either loro [3,4-c] pyridine may be used, but pyrophlo [2,3-c] pyridine and pyrolo [3,2-c] pyridine are preferred.
  • Pyromouth pyrimidines may be any of the pillow mouth [3, 4 d] pyrimidine, the pillow mouth [3, 2— d] pyrimidine, the pillow mouth [2, 3— d] pyrimidine, but the pillow mouth [3, 4— d Pyrimidine is preferred.
  • pyridopyrimidines For pyridopyrimidines, pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyrimidine, pyrido [3,4-d] pyrimidine, pyrido [4,3-d] pyrimidine, pyrido [1, 2 c] Pyrimidine and pyrido [1,2a] pyrimidine may be used, but pyrido [3,4-d] pyrimidine and pyrido [4,3d] pyrimidine are preferred.
  • any of pyrano [2,3-d] thiazole, pyrano [4,3-d] thiazole, pyrano [3,4d] thiazole, pyrano [3,2-d] thiazole may be used.
  • [4,3-d] thiazole and pyrano [3,4-d] thiazole are preferred.
  • furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, furo [3,4-b ] Pyridine and furo [3,4-c] pyridine may be used, but furo [2,3-c] pyridine and furo [3,2-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oxazolo Any of [3,4-a] pyridine and oxazolo [3,2-a] pyridine may be used.
  • Oxazolo [4,5-c] pyridine and oxazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridazine oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-d] pyridazine, oxazolo [5,4c] pyridazine, oxazolo [3,4b] pyridazine may be used.
  • Oxazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Piromouth [2, l—b] thiazole, Pyromouth [1, 2 c] thiazole, Pyromouth [2, 3— d] thiazole, Pyromouth [3, 2—d] thiazole, Pyromouth [3, 4-d] thiazole is preferred because it uses any [3, 4-d] thiazole.
  • pyroxoxazole pyrox [2, 1-b] oxazole, pyrox [1, 2 c] oxazole, pyrox [2, 3 d] oxazole, pyrox [3, 2 d] xazole, pyrox [ Any of 3,4 d] oxazole may be used, but pyrophlo [3,4-d] oxazole is preferred.
  • the benzozepine may be any of 1H-1-benzozepine, 1H-2-benzazopine, and 1H-3 benzozepine, but 1H-3 benzozepine is preferred.
  • thiazolo [4,5-c] azepine any of 4H-thiazolo [4,5-c] azepine, 4H-thiazolo [4,5-d] azepine, 4H-thiazolo [5,4-c] azepine
  • 4H-thiazolo [4,5d] azepine is preferred.
  • Thieno [2,3-c] azepine may be either 4H thieno [2,3d] azepine or 4H thieno [3,2-c] azepine, but 4H thieno [2,3d] azepine is preferred. .
  • nitrogen-containing heterocyclic groups may be N-oxides.
  • the position where the above substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • a hydrogen group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group may have 1 to 3 substituents each, including a hydroxyl group, a fluorine atom, chlorine Atomic atom, bromine atom, halogen atom of iodine atom, halogenoalkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, amino group, cyano group, amidino group, hydroxyamidino group, linear, branched or cyclic carbon
  • An alkyl group of 1 to 6 (hereinafter referred to as CC alkyl group, linear
  • Linear, branched C 1 -C alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl, cyclopropyl, etc.
  • C C alkyl group for example, methoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonyl group
  • alkyl group for example, aminomethyl group, aminoethyl group, etc.
  • Di (C—C alkyl) amino C—C alkyl group eg, N, N dimethylaminomethyl
  • N, N jetylaminomethyl group e.g., N ethyl-N methylaminoethyl group, etc.
  • C 1 -C alkoxycarbolumino C—C alkyl group eg, methoxycarbo-
  • 16-yl group for example, formyl group, acetyl group, methylpropiol group, cyclopentanecarbol group, etc.
  • C—C alkanoylamino C—C alkyl group for example, acetylamino group
  • C-C alkylsulfol group for example, methanesulfol group
  • Rucarbamoyl group jetylcarbamoyl group, methylethylcarbamoyl group, etc.
  • C — C alkylamino group eg, N-methylamino group, Nethylamino group, etc.
  • di C
  • N-ethyl-N-methylamino group aminosulfol group, arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl group), halogen atoms, etc. may be substituted ⁇ aryl force group (benzoyl group, 4 Fluoro-benzoyl group), C—C alkoxy force
  • Fluorol (C—C alkyl) amino C—C alkyl group for example, methoxycarboxyl (me
  • Til aminomethyl group, tert butoxycarbol (methyl) aminomethyl group, etc.
  • C C alkylsulfur C—C alkyl group eg methylsulfurmethyl group, etc.
  • 5- to 6-membered polycyclic groups containing one or two of the same or different nitrogen, oxygen or sulfur atoms e.g., pyrrolidinyl, piperidyl, piperazyl, morpholinyl, pyridyl, Pyrimidyl group, tetrahydrobiral group, etc.
  • 5- to 6-membered heterocyclic group--C-C alkyl group for example, morpholinomethyl group, etc.
  • Minomethyl group the above 5-6 membered heterocyclic group-amino group (for example, pyridylamino group), the above 5-6 membered heterocyclic group, oxy group (for example, 4 pyridyl-loxy group, (1 -Methyliminopiperidine-4-yl) oxy group, etc.), 3-6 membered heterocyclic group-cal Bor C-C alkyl group (eg, 4,4-dioxothiomorpholine—1 yl)
  • N-methylaminomethyl group N-methylaminomethyl group
  • oxo groups N-methylaminomethyl group
  • the group Q 2 is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or Branched C2-C6 alkynylene group, may have a divalent divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, may have a divalent saturated or Unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group, may have a substituent Divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group, or may have a substituent 2 Means a saturated saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • group Q 2 Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, if example embodiment, methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, Examples include a hexamethylene group.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms include a beylene group, a probelene group, a butylene group, and a pentylene group. be able to.
  • the position of the double bond is not particularly limited.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms include an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. be able to.
  • the position of the triple bond is not particularly limited.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon described in the explanation of Q 4 in the general formula (1) Means a divalent group, and specific examples include cyclohexylene group, cyclohexylene group, phenylene group and the like. Len groups are preferred.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring described in the explanation of Q 4 in the general formula (1).
  • Specific examples include furan, pyrrole, thiophene, pyrazole, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazole, thiadiazole, furazane, pyran, Pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazolene, triazine, azepine, diazepine, triazepine, etc.
  • pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiadiazole, furazane, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, triazole, triazine, azepine, diazepine and triazepine are divalent.
  • the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group includes the saturated or unsaturated bicyclic ring described in the explanation of Q 4 in the general formula (1).
  • tricyclic condensed hydrocarbon is a divalent group.
  • Specific examples include indene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, anthracene, phenanthrene, and the like.
  • Preferred are those in which indane and naphthalene are divalent groups, and examples thereof can be given.
  • the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group includes a saturated or unsaturated 2 group described in the explanation of Q 4 in the general formula (1).
  • a cyclic or tricyclic condensed heterocyclic ring is a divalent group. Specific examples include benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazole, quinoline, tetrahydroquinoline, and isoquinoline.
  • furopyridine furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, furo [3,2— c] pyridine, furo [ 3,4—b] pyridine and furo [3,4-c] pyridine
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5c] pyridine, oxazolo [5, 4-b] pyridine, oxazolo [5, 4-c] pyridine, oxazolo [3, 4-a] pyridine, oxazolo [3, 2-a] pyridine
  • oxazolo [4,5-c] pyridazine oxazolo [4,5-d] pyridazine
  • oxazolo [5,4-c] pyridazine oxazolo [3,4-
  • a cyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed bicyclic group may each have 1 to 3 substituents.
  • the substituents include: hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, halogen atom of iodine atom, halogenoalkyl group substituted with 3 halogen atoms, amino group, cyano group, aminoalkyl group, Midino group, hydroxyamidino group, linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, etc.), linear, branched or cyclic carbon number 1 ⁇ 6 alkoxy groups (for example, methoxy group, ethoxy group, etc.), Linear, branched or cyclic amidino groups substituted by an alkoxycarbo group having 2 to 7 carbon atoms (for example, methoxycarbonylamidino group, ethoxycarbolamidino group, etc.), linear, branched or cyclic C2-C6 alkenyl group (for example, bur group, allyl group, etc
  • the group Q 1 may have a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic which may have a substituent.
  • Group Q 2 is preferably a single bond in the case of an aromatic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Q 1 represents the above-mentioned bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group, or a bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group
  • R 4 , Q 4 , m, n, T and T 1 are the same as described above.
  • a tetrahydrophthalpyridyl group which may have a substituent Pyridyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group that may have a substituent, pyropyridyl group that may have a substituent, dihydropyromouth pyr
  • the group Q 1 may have a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 may have a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group or may have a substituent.
  • Divalent saturated or unsaturated Preferred groups Q 1 — Q 2 — that are 5- to 7-membered heterocyclic groups are: 4- (4-pyridyl) phenol group, 4 (2-pyridyl) phenol group, 5— (4 Pyridyl) thiazolyl group, 1 (4—Pyridyl) piperidyl group, 4— (4 Pyridyl) piperidyl group, 4 Hydroxy 1— (4-Pyridyl) piperidine—4-yl group, Biphenyl 4- (2-aminosulfophenyl) phenol group, 4- (2-amidinophenol) -phenol group, 4- (2- Methylsulfol file) Four group, 4- (2-aminomethylphenol) filed group, 41- (2--strong ruber-molyphol) -phenol group, 4-1- (2 imidazolyl) filed Group, 4-one (1-methyl-2-y (Midazolyl) phenol group, 4- (2, 3, 4, 5-tetrahydropyrimidine
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom or a nitrogen atom on the ring, and each independently Hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, alkyl group, alkyl group, halogen atom, halogenoalkyl group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N dialkyl
  • Rubazol groups, halogen atoms may be substituted, alkylsulfol groups, alkylsulfolalkyl groups, substituted May have a 3- to 6-membered heterocyclic carbo group, a strong rubamoylalkyl group, a substituent on the alkyl group, or an N-alkyl Moylalkyl group, may have a substituent on the alkyl group, N, N dialkyl force ruberamoylalkyl group, force ruberamoyloxyalkyl group, N alkyl force ruberamoyloxyalkyl group, N, N dialkyl force
  • a ruberamoyloxyalkyl group which may have a substituent, a 3- to 6-membered bicyclic carbonylalkyl group, and a substituent which may have a 3- to 6-membered heterocyclic carbo-alkylalkyl group,
  • m and n are more preferably 0 or 1. Further, it is particularly preferable that m is 0 and n is 1.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Alkyl groups include linear, branched A branched or cyclic c-c alkyl group (e.g., methyl, cyclopropyl, isobutyl)
  • halogenoalkyl groups include those in which 1 to 3 halogen atoms are substituted on the above alkyl groups (for example, chloromethyl group, 1-bromoethyl group, trifluoromethyl group, etc.).
  • the cyanoalkyl group includes the C—C alkyl group described above.
  • Examples of the alkenyl group include straight-chain or branched C 2-6 having one double bond (for example, vinyl group, aryl group, etc.).
  • Examples of the alkyl group include straight-chain or branched C 2-6 having one triple bond (for example, an ethur group, a propylene group, etc.).
  • As the acyl group C—C al force
  • Cylalkyl group such as formyl, acetyl, isobutyryl, benzoyl, naphthoyl, etc., or the above-mentioned c-c alkanoyl
  • aryl alkanoyl groups for example, phenacetyl groups
  • acyl alkyl group the above c 1 -c alkyl group is substituted with the above acyl group 1.
  • alkoxy group a linear, branched or cyclic c-c alkoxy group (for example, methoxy group, cyclyl group)
  • Examples thereof include a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group.
  • the hydroxyalkyl group the above-mentioned c-c alkyl group is substituted with one hydroxyl group (for example, hydroxy
  • carboxyalkyl group one obtained by substituting one carboxy group for the above c-c alkyl group (for example, carboalkyl group).
  • alkoxycarbo yl group examples include groups composed of the above C—C alkoxy group and a carbonyl group (for example, methoxy group).
  • Cicarbonyl group ethoxycarbonyl group, etc.
  • alkoxy carboalkyl group one alkoxy carboxy group described above is added to the above C C alkyl group.
  • a group in which a strong rubamoyl group is substituted on the above C—C alkyl group (for example, strong rubamoyl) A methyl group, a strong rubermoylethyl group).
  • the 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent may contain 1 to 3 heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, ion atom, etc.), saturated or unsaturated 3 to 6-membered heterocyclic group, which includes hydroxy group, halogen atom, amino group, C—C alkyl group, oxo group
  • the 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent such as a group or a halogenoalkyl group, includes a pyraryl group, a enyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a virazolinyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group, Group, oxazolidinyl group, thiazolyl group, thiazolinyl group, thiadiazolyl group, furazal group, bilaryl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrrolidyl group, piperazinyl group, piperidyl group, oxadi- group Thiol group, oxadiazyl group, morpholinyl group, thiazyl group, thiadiazyl group, thiatriazyl group, thiomorpholinyl group,
  • the 3- to 6-membered heterocyclic alkyl group which may have a substituent is the one in which one of the 3- to 6-membered heterocyclic groups which may have the above-mentioned substituent is substituted with an alkyl group (For example, a thiazolylmethyl group, a 4,5 dihydrothiazolylmethyl group, a morpholinylmethyl group, a 1,1-dioxothiomorpholinylmethyl group, and the like.
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and the like. And those having 6 to 14 carbon atoms such as
  • C 1 -C alkoxycarbo group isotonic 1 to 3 groups selected may be substituted.
  • one C C aryl group is added to the above C C alkyl group.
  • substitution position is not particularly limited.
  • the above-mentioned C—C acyl group is an amino group.
  • a halogen atom for example, formylamino group, acetylamino group, etc.
  • hydroxyl group for example, hydroxyl group, C—C alkoxy group, amino group, N—C 1 -C alkylamino group on the acyl group
  • Examples thereof include an acyl group substituted with one or more sulfonyl groups (for example, 2-methoxyacetylamino group, 3-aminopropio-ramino group, etc.).
  • the acylaminoalkyl group the above C—C acylamino group is substituted with the above C—C alkyl group (eg,
  • aminoalkyl group one in which the above C—C alkyl group is substituted with one amino group (for example,
  • Minomethyl group 1-aminoethyl group, etc.
  • N-alkylaminoalkyl group one C-C alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the amino-C-C alkyl group.
  • N, N-dialkylaminoalkyl groups include nitrogen-amino-C-C alkyl groups.
  • N alkenyl As a strong rubamoyl group, a linear or branched C—C alkenyl group is a carbamoyl group.
  • N alkenylcarbamoylalkyl group includes the above N—C Calkalkcarbamoyl.
  • N alkylkeru N alkyl-powered rubamoyl group includes linear or branched C on the nitrogen atom of the above N C C alkarylcarbamoyl group.
  • C alkyl group for example, N allyl-N-methylcarbamoyl group
  • N alkylene N The NCC alkenylcarbamoylalkyl group has a straight chain structure on the nitrogen atom.
  • N alkoxy-powered rubermoyl groups include those in which a linear or branched C—C alkoxy group is substituted with a force-based rubermoyl group (for example,
  • N-alkoxy group rubamoyl alkyl group As the N-alkoxy group rubamoyl alkyl group, the above-mentioned N—C —C alkoxy group rubamoyl group is linear or branched C
  • N-alkyl-N-alkoxy-strengthened ruberamoyl groups straight-chain or branched C-C alkoxy groups and C-C alkyl groups were substituted with force-rubamoyl groups.
  • N alkyloxy N alkoxy group (For example, N ethyl-N-methoxycarbamoyl group, etc.).
  • Examples thereof include those substituted with a 1 6 1 6 alkyl group (for example, N-ethyl-N-methoxycarbamoylmethyl group).
  • the force rubazol group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups includes 1 to 3 linear or branched C C alkyl groups in addition to the force rubazoyl group.
  • Examples thereof include a force rubazyl group substituted with 1 6 (eg, 1-methylcarbazol group, 1,2-dimethylcarbazol group, etc.).
  • the alkylsulfonyl group which may be substituted with a halogen atom includes a linear, branched or cyclic CC alkyl group and a sulfole group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Constituent groups eg methanesulfol
  • alkylsulfoalkyl group the above-mentioned C—C alkylsulfol group is linear or branched C—C.
  • the alkoxyximino group includes a c-C alkoxyimino group (for example, a methoxyimino group, an ethoxy group).
  • alkoxycarboalkylamino group As an alkoxycarboalkylamino group, the above-mentioned C—C alkoxy group is added to an amino group.
  • Examples include those substituted with 1 6 cycloalkyl alkyl group (for example, methoxycarboromethylamino group, ethoxycarboropropylamino group, etc.).
  • carboxyalkylamino group an amino group substituted with one of the above carboxy C-C alkyl groups (example: For example, a carboxymethylamino group, a carboxyethylamino group, and the like.
  • alkoxycarboamino group the above-mentioned CC alkoxycarbo group is added to the amino group.
  • Examples thereof include one substituted (for example, a methoxycarbo-lamino group, a tert-butoxycarbol amino group, etc.).
  • an alkoxycarbolaminoalkyl group the above alkyl group is substituted with one of the above C—C alkoxycarbolamino groups (for example,
  • N-alkyl-powered rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, an N—C—C alkylamino group, an amidino group, a halogen atom,
  • the N, N dialkyl strength rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, a N—C—C alkylamino group, an amidino group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group, a carbon group.
  • the N alkyl group that may have a substituent on the alkyl group includes the above-mentioned CC
  • the 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent is a group which also includes the above-described 3- to 6-membered heterocyclic group and carbonyl group which may have a substituent (for example, , Aziridyl-carbol group, azetidyl-carbol group, 3-hydroxyazetidylcarbol group, 3-methoxyazetidylcarbol group, pyrrolidyl-carbol group, 3-hydroxypyrrole Di-carbol group, 3-fluoropyrrolidyl-l-carbol group, piperidylcarbonyl group, piperazyl-carbol group, morphol-carbol group, thiomorphol-carbol group, 1, 1-dio And xoxothiomorpholol carbo ol group, tetrahydro carb
  • one 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which has the above-described substituent is the above-mentioned C— Substituted with a C alkyl group (eg, azetidylcarbolmer
  • the 3- to 6-membered heterocyclic carboalkyl group which may have a substituent includes the above-described 3- to 6-membered heterocyclic carbo group and oxygen nuclear power.
  • One 3- to 6-membered heterocyclic carbo-loxy group is substituted with the above C-C alkyl group.
  • a force ruberamoyloxy group one force ruberamoyloxy group composed of a force ruberamoyl group and oxygen nuclear power is the above-mentioned C—C alkyl group.
  • the N alkyl strength ruberamoyloxyalkyl group may have a substituent on the above CC alkyl group and the N alkyl strength ruberamoyl group and the oxygen atom.
  • Examples thereof include those substituted with 16 groups (for example, N-methylcarbamoyloxymethyl group, N-methylcarbamoyloxychetyl group, etc.).
  • N N dialkyl strength ruberamoyloxy alkyl group
  • the above-mentioned C 1 -C alkyl group may have a substituent.
  • N, N dialkyl-powered ruberamoyloxy group composed of an alkyl-powered ruberamoyl group and an oxygen atom substituted with the above-mentioned C—C alkyl group (for example, N, N-dimethyl)
  • the alkylsulfo-lumino group includes the C—C alkyl group described above.
  • alkylsulfo group having 1 6 substituted with an amino group for example, methylsulfo
  • aryl sulfolamino group examples include those in which one aryl sulfo group having the above aryl group is substituted with an amino group (for example, a phenyl sulfo-lumino group, a naphthyl sulfo-lumino group, etc.).
  • the alkylsulfo-luminoalkyl group includes the C—C
  • the above-mentioned C-C alkyl group may
  • Examples thereof include those in which one reelsulfoamino group is substituted (for example, a phenylsulfolaminomethyl group, a naphthylsulfolaminoethyl group, etc.).
  • the alkylsulfoaminocarbonyl group the above-mentioned C C alkylsulfoamino group and carboxylic group are used.
  • groups composed of groups for example, a methylsulfo-aminocarbonyl group, an isopropylsulfonylamino group, etc.
  • arylsulfo-luminocarbol group include the above-described aryloylsulfonylamino group and a group composed of a carbonyl group (for example, a phenylsulfo-luminocarbo ol group, a naphthylsulfo-luminocarbo ol group, etc.).
  • the alkylsulfo-luminocarboalkyl group the above-mentioned C—C alkylsulfocarbonoyl group is placed on the above-mentioned C—C alkyl group.
  • arylsulfo-luminocarboalkyl group examples include those in which the above-mentioned arylsulfo-carbonocarbonyl group is substituted with the above-mentioned C-C alkyl group (for example, a phenol).
  • An alkoxycarboalkyloxy group is a group in which the above alkoxy group is substituted with the above C—C alkoxy group (for example, methoxycarboxyl group).
  • the acyloxy group means a group composed of the above-mentioned acyl group and oxygen atom (for example, formyloxy group, acetyloxy group, etc.).
  • the above C alkyl group is substituted with the above acyl group.
  • the above aryl group is the same as the above-mentioned C—C.
  • a group substituted with a alkoxy group for example, a benzyloxy group, a naphthylmethoxy group, etc.
  • a carboxyalkyloxy group include those in which the above alkoxy group is substituted with a carboxyl group (for example, carboxymethoxy group, carboxyethoxy group, etc.).
  • arylsulfol groups include C—C arylsulfol groups (eg,
  • Alkoxycarboalkylalkyl groups include the above-mentioned C C alkoxycarbonylalkyl groups and sulfo groups.
  • a group composed of a thiol group for example, a methoxycarbolylsulfol group, an ethoxycarboruylsulfol group, etc.
  • carboxyalkyl sulfol group examples include groups composed of the above carboxyalkyl group and a sulfol group (for example, carboxymethyl sulfol group, carboxyethyl sulfol group, etc.).
  • the alkoxycarbolacyl group include groups composed of the above alkoxycarboalkyl group and a carbonyl group (for example, a methoxycarbonylmethylcarbonyl group, an ethoxycarboxylmethyl group, etc.).
  • alkoxyalkyloxy carbo group one of the above C C alkoxy groups is substituted with the above alkoxy carbo group.
  • hydroxyacyl group one hydroxyl group is Substituted with the above-mentioned acyl groups (including C—C alkanoyl and aroyl) (eg
  • a licoloyl group, a ratatoyl group, a benzyloyl group, etc. As the alkoxycyl group, one of the above C C alkoxy groups substituted with the above acyl group (for example,
  • Methoxyacetyl group, ethoxyacetyl group, etc. examples include groups composed of the above-mentioned halogenoalkyl groups and carbo groups (for example, chloromethyl carbonyl groups, trifluoromethyl carbo ol groups, etc.).
  • carboxylacyl group examples include those in which one carboxy group is substituted with the above-mentioned acyl group (for example, carboxyacetyl group, 2-carboxypropiol group, etc.).
  • an aminoacyl group one amino group includes the above-mentioned acyl groups (including C—C alkanoyl and aroyl).
  • acyloxyl group a group composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and a carbo yl group (for example, formyloxymethyl carbo ol group, acetyloxymethyl carbonyl group, etc.) is included. Can be mentioned.
  • Examples of the acyloxyalkyl sulfol group include a group composed of the above acyloxyalkyl group and a sulfol group (for example, formyloxymethyl sulfol group, acetyloxymethyl sulfol). Group).
  • Examples of the hydroxyalkylsulfol group include groups having the above-mentioned C—C hydroxyalkyl group and sulfol group power (for example, hydrogen
  • the alkoxyalkylsulfol group includes the above C—C alkoxyalkyl group and
  • Examples thereof include a group composed of a sulfo group (for example, a methoxymethyl sulfol group, an ethoxyethyl sulfol group, etc.).
  • the N alkylaminosulfo group includes the above-mentioned N—C—C alkylamino group and a group comprising a sulfo group (for example, N-methylamino).
  • the N, N dialkylaminosulfo group includes the above-mentioned N, N di (C—C alkyl) amino group and a group composed of a sulfo group (for example,
  • the 3- to 6-membered heterocyclic sulfo group which may have a substituent includes the above-described substituent, and a group which also has a 3- to 6-membered heterocyclic ring and a sulfo group force.
  • a substituent includes the above-described substituent, and a group which also has a 3- to 6-membered heterocyclic ring and a sulfo group force.
  • the 3- to 6-membered heterocyclic oxy group that may have a substituent includes a group that also has the above-described 3- to 6-membered heterocyclic ring and oxygen nuclear power (for example, tetrahydrofuranyloxy). Group).
  • N alkylaminoacyl group is a group in which one CC alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the aminoacyl group (for example,
  • N, N dialkylaminoacyl group is a group in which two (C—C alkyl groups are substituted on the nitrogen atom of the above aminoacyl group (for example, N, N dimethylaminoacetyl group).
  • N, N dialkyl-powered ruberamoyl acyl group which may have a substituent on the alkyl group includes the above-mentioned C — C
  • alkyl group having a substituent and an N, N dialkyl-powered rubamoyl group substituted with the above-mentioned acyl group (for example, N, N dimethylcarbamoylacetyl group, N, N jetylcarbamoyl group) Cetyl group, Nethyl N methylcarbamoylacetyl group, etc.).
  • the rubamoylalkylsulfol group includes a substituent on the above C-C alkyl group.
  • a group composed of an N, N dialkyl group rubamoyl group and a sulfonyl group eg, N, N dimethylcarbamoylmethylsulfol group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl) Methylsulfol group, etc.
  • a sulfonyl group eg, N, N dimethylcarbamoylmethylsulfol group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl
  • acyl group for example, a methylsulfo-rucetyl group, an isopropylsulfonylacetyl group, etc.
  • N aryl rubamoyl group examples include those obtained by substituting the ar yl group with a strong rubamoyl group (for example, a phenylcarbamoyl group, a naphthylcarbamoyl group, etc.).
  • the N-3 to 6-membered heterocyclic rubamoyl group may be the one having the above-mentioned substituent group substituted by a 3 to 6-membered heterocyclic group (for example, a pyridylcarbamoyl group, a chelate group).
  • the N alkyl N allylcarbamoyl group is a group in which a linear or branched C—C alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the above N allylic rubamoyl group (for example, N-methyl-N-phenol- Le Force rubermoyl group).
  • N-alkyl N— As the 3- to 6-membered heterocyclic carbamoyl group, a linear or branched C-C alkyl on the nitrogen atom of the above N- 3 to 6-membered heterocyclic rubamoyl group Substituted by a group (eg N-methyl-N
  • N arylyl ruberamoyl alkyl group As the N arylyl ruberamoyl alkyl group, the above N arylel rubermoyl group is a linear or branched C—C alkyl group.
  • N 3-6 membered heterocyclic rubamoylalkyl groups include those in which the N-3-6 membered heterocyclic rubamoyl group is substituted with a linear or branched C—C alkyl group (for example,
  • N alkyl-N aryl rubamoylalkyl groups include those in which a linear or branched C—C alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the above-mentioned N aryl rubamoyl alkyl group (for example, N
  • N-alkyl-N 3- to 6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group includes linear or branched C on the nitrogen atom of the above N- 3 to 6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group.
  • N-alkylaminooxalyl group is a C-C alkylamino group in which a linear or branched C-C alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the aminooxalyl group.
  • Xalyl group (for example, N-methylaminooxalyl group, etc.).
  • the N, N dialkylaminooxalyl group is an N, N di (C—Calkyl) aminoxoxy group in which a linear or branched C—C alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the aminoxalyl group.
  • a tolyl group for example, N, N dimethylaminooxalyl group, Nethyl-N-methylaminooxalyl group, etc.
  • a minocarbothioyl group includes an aminothiocarbocycle substituted with one alkyl group as described above.
  • N N dialkylaminocarbothioyl group represents an aminothiocarboxyl group substituted with two alkyl groups as described above, and includes, for example, (dimethylamino) carbothioyl group, (jetylamino) carbothioyl group, (ethylmethylamino). And (mino) carbothioyl group.
  • alkoxyalkyl (thiocarbo) group as an alkylthioalkyl group, a linear, branched or cyclic C—C alkylthio group is replaced with a linear, branched or cyclic C—C alkyl group.
  • N-acyl-N alkylaminoalkyl groups include amino-C-C alkyl
  • Til 1 N-methylaminomethyl group A group composed of the above alkoxyalkyl group and thiocarbonyl group is shown, and examples thereof include a 2-ethoxyethanethioyl group.
  • the alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • the alkylene group is a C 2-5 alkylene group having one double bond, and examples thereof include a beylene group and a propylene group.
  • Examples of the alkylenedioxy group include those having 1 to 5 carbon atoms such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a propylenedioxy group.
  • R 3 and R 4 substituents represented by R 3 and R 4 , hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acyl alkyl group, acylamino alkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxy group, carboxyalkyl group, alkoxy carbo group, alkoxy carbo alkyl group, alkoxy Carbo-lamino group, alkoxycarbo-laminoalkyl group, forceful rubamoyl group, N-alkyl forced rubamoyl group optionally having a substituent on the alkyl group, N, N dialkyl optionally having a substituent on the alkyl group Forced rubermoyl group, N-alkalcarbamoyl group, N-
  • R 3 and R 4 are preferably a case where R 4 is a hydrogen atom or an oxo group, and R 3 is a substituent listed as the above-mentioned preferred group.
  • R 3 is more preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbo group, or an N-alkyl power which may have a substituent.
  • Rubamoyl group which may have a substituent N, N Dialkyl-powered ruberamoyl group, substituted by a nitrogen atom, or may have an alkylsulfonyl group, a substituent, 3 to 6 members
  • Preferred examples of specific substituents for R 3 and R 4 include hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, N, N dimethylaminomethyl group, N, N dimethylaminoethyl group, N, N Jetylaminomethyl group, acetylaminoamino group, acetylaminoethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1 methylethyl group, methoxycarbon group , Ethoxycarbol group, isopropoxycarbol group, methoxycarbolamino group, ethoxycarbolamino group, N-aryl-force rubamoyl group, N-aryl-molybamoylmethyl group, N-aryl-N-methylcarbamoyl group, N-aryl —N-methylcarbamoylmethyl group, N-methoxy-N-methylcarbam
  • R 3 and R 4 are those in which R 4 is a hydrogen atom. Or, it is an oxo group, and R 3 is preferably the above-mentioned specific substituent or the like. It is preferable that R 4 is a hydrogen atom and R 3 is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly a formyl group. However, R 3 and R 4 It is not limited to these specific substituents.
  • the group T is more preferably a carbonyl group or a carbonyl group which represents a thiocarbonyl group.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms for A ⁇ A 2 and A 3 denotes a straight-chain, branched or cyclic alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, for example, Methylene group
  • Examples include a tylene group, a propylene group, a cyclopropylene group, and a 1,3 cyclopentylene group.
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the alkanoyl group is composed of a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group.
  • R e as the Ariru group means those having 6 to 14 carbon atoms, for example, Hue - group, and a naphthyl group.
  • the aralkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group. It is done.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • R 1 and R 2 are each independently preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably both are hydrogen atoms.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • Q 2 is a single bond
  • T is a carbo group
  • m is 0, n is 1, R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • Q 2 is a single bond
  • T is a carbonyl group
  • m is 0, n is 1
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, is a carbonyl group
  • Q 4 is a group represented by the group (a), (d) or (f)
  • a compound and Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • Q 2 is a single bond
  • T is a carbonyl group
  • m is 0, n is 1
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers and optical isomers may exist. In addition, deviations from these mixtures are also included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, hydrochloride, hydrobromide.
  • Mineral salts such as hydroiodide, phosphate, nitrate and sulfate, benzoates, methanesulfonates, organic sulfonates such as 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate, And organic carboxylates such as acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate and mandelate Can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1) has an acid group, it becomes a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion. May be.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • 1S include hydrates and ethanol hydrates. Further, when a nitrogen atom is present in the general formula (1), it may be an N-oxide.
  • the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (4) is produced by deriving the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the triamine (2).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting carboxylic acid (5) with the same conditions.
  • the reaction reagent conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be obtained by reacting carboxylic acid esters such as ethyl chromic acid and isobutyl chromic acid with carboxylic acid (3) in the presence of a base. Can be manufactured.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as salt thionyl or oxalyl chloride.
  • active esters such as phenols such as p-trophenol, N hydroxybenzotriazole or N hydroxysuccinimide, and carboxylic acid (3) such as N, N, -dicyclohexylcarbodiimide! / Can be produced by reacting with a condensing agent such as 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide'hydrochloride.
  • the active ester is a reaction of carboxylic acid (3) with pentafluorotrifluorotrifluoroacetate, etc., or rubonic acid (3) with 1 benzotriazolyloxytripyrrolidinophospho Reaction with hexafluorophosphite, reaction of carboxylic acid (3) with cyanophosphonic acid jetyl (salt-in method), reaction of carboxylic acid (3) with triphenylphosphine and 2,2, -dipyridyldisulfide (Mukoyama method) can also be produced.
  • the mixed acid anhydride, acid halide, or active ester of the carboxylic acid (3) thus obtained is converted to 78 ° C to 150 ° C in an inert solvent in the presence of triamine (2) and a suitable base.
  • the compound (4) can be produced by reacting with.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction of the compound (4) with the carboxylic acid (5) are the same as the reagents and reaction conditions in the reaction of the triamine (2) with the carboxylic acid (3).
  • bases used in the above steps include sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • bases include sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • Typical examples are alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal alkoxides, alkali metal hydroxides or hydrides, or alkyllithiums such as n-butyllithium and dialkylaminolithiums such as lithium diisopropylamide.
  • Organometallic bases organometallic bases of bissilylamines such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropyl ether Tyramine, di Zabishikuro [5. 4.0] etc.
  • Undeku 7 organic base such as E emissions (DBU) and the like.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane.
  • Examples include aromatic solvents such as benzene and toluene, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidin-2-one. It is also possible to use sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, and ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 represents a carbo group
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group
  • Boc—ON represents 2— (tert —butoxycarbonyloxyimino) —2—Shows ferroacetonitrile.
  • triamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce compound (7) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarbonyl group.
  • the obtained (7) was converted to carboxylic acid ( 5) is reacted to produce compound (8), which is subsequently treated with acid to give compound (9), and then reacted with carboxylic acid (3) to produce compound (1) of the present invention. can do.
  • Compound (7) can be produced by reacting at ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. in the presence of triethylamine in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound (8) is produced by reacting the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the compound (7) and the carboxylic acid (5) with the reagents and reaction conditions described in Production Method 1. Can do.
  • the resulting compound (8) can be treated with trifluoroacetic acid at 20 ° C. to 70 ° C. to produce ammine (9).
  • the same reagents and conditions as described in Production Method 1 may be used.
  • the tert-butoxycarbonyl group of the compound (7) can be replaced with a protecting group for other amino groups. In that case, it is necessary to use the reaction conditions corresponding to the reagent (6) instead of the other reagent.
  • Other protecting groups for amino groups include alkenyl groups such as acetyl groups, alkoxy carbonyl groups such as methoxy carbo yl groups and ethoxy carbo ol groups, benzyloxy carbo yl groups, para methoxy benzyloxy groups.
  • Carboxyl group aryl (methoxy) group such as para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group, aryl group such as benzyl group and triphenylmethyl group, aroyl group such as benzoyl group, or 2 , 4-dinitrobenzenesulfol group, ortho-trobenzenesulfol group, and the like.
  • These protecting groups should be selected according to the properties of the compound protecting the amino group, and when cleaving these protecting groups, reagents and conditions corresponding to the protecting group should be selected.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting triamine (2) with sulfonic acid halide (10) and then condensing with carboxylic acid (5).
  • Compound (4) can be produced by reacting triamine (2) with sulfonic acid halide (10) in the presence of a base such as triethylamine in an inert solvent at 10 ° C and 30 ° C. it can. Inert solvents and bases should be selected from those described in Production Method 1 as appropriate.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by condensing the obtained (4) with the carboxylic acid (5) using the reagents and conditions described in Production Method 1.
  • the sulfonic acid halide (10) can be synthesized in the presence of a suitable base by a known method (WO96Zl0022 WO00 / 0 9480) or a method analogous thereto.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • compound (1) can be produced by reacting amine (9) with sulfonic acid halide (10) at 10 ° C to 30 ° C in an inert solvent in the presence of a base. It can.
  • the inert solvent or base may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • Compound (21) can be prepared by removing the protecting group R 2 1 of the compound (2) The compound obtained by protecting the amino group of (19).
  • the protecting group for the amino group exemplified as R 11 and R 21 there is usually no particular limitation as long as it is a group used for protecting the amino group.
  • An amino-protecting group such as a butoxycarbonyl group can be mentioned.
  • R 11 and R 21 need to be protective groups that can be removed by different methods or conditions.
  • R 11 is tert butoxycarbo-
  • a typical example is a combination in which R 21 is a benzyloxycarbonyl group.
  • Those protecting groups should be selected according to the nature of the compound protecting the amino group. When removing these protecting groups, reagents and conditions corresponding to the protecting group should be selected.
  • Compound (21) can also be produced by converting the hydroxyl group of the amino alcohol body (20) into an amino group.
  • Examples of the production of amino alcohol (20) include, for example, conversion of methionine to 3-hydroxy-4-aminothiopyran 1,1-dioxide (Tetrahedron Lett., 37 ⁇ , p. 7457, 1996). It has been.
  • the amino alcohol body (20) may be methanesulfuryl chloride, ⁇ -toluenesulfuric chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.
  • a method for producing triamine (21) by reacting with hydroxylamines such as benzene, ⁇ , ⁇ -dibenzylhydroxylamine, and removing benzyl group if necessary.
  • Toriamin (21) is reacted with carboxylic acid (3) producing a compound (22), connection, Te protecting after group to give R 11 removed to give compound (4), carboxylic acid (
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting with 5).
  • the same reagents and reaction conditions as described in Production Method 1 may be used. .
  • compound 1 is a sulfol group by replacing carboxylic acid (3) with sulfonic acid halide (10). (Lc) can be manufactured.
  • Examples of the production of the diol (23) include, for example, conversion of 1,2,3,6-tetrahydropyridine to 1-benzyloxycarboru, 3,4-cis dihydroxypyrrolidine (JP-A-7-138264), L Conversion to tartaric acid (R, R) -tetrahydrofurandiol or (R, R) -N benzylpyrrolidinediol (Tetrahedron: Asymmetry, 8 ⁇ , 1861, 1997) is known.
  • the diol (23) can be produced by applying such a known method, or removing the protecting group and converting the functional group as necessary.
  • the compound (24) can be produced by reacting the diol (23) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base under cooling to room temperature.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used, particularly, halogenated alkyl solvents such as dichloromethane and chloroform, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane.
  • a solvent is preferred.
  • Bases include organic compounds such as pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] undecu7en (DBU). Bases are preferred.
  • the azide compound (25) can be produced by reacting the compound (24) with sodium azide in a suitable solvent under cooling to heating.
  • Solvents include N, N dimethylformamide Amide solvents such as N-methylpyrrolidin 1-2-one, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, dichloromethane, Suitable are halogenated alkyl solvents such as black mouth form, dimethyl sulfoxide and acetone. Also, the above-mentioned common solvent is a mixture with water.
  • the method for converting the azide (25) into the compound (2) includes hydrogenation using a palladium catalyst, Raney nickel catalyst, or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.
  • a palladium catalyst Raney nickel catalyst, or platinum catalyst
  • lithium aluminum hydride sodium borohydride, etc.
  • the hydrogen pressure can be raised above atmospheric pressure.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin 2-one, and ethyl acetate.
  • An ester solvent, acetic acid, hydrochloric acid, water, or a mixed solvent thereof is suitable.
  • the triamine (2) produced by the above method can be led to the compound (1) of the present invention according to the above production method 1, 2 or 3.
  • optically active isomers exist. These optically active diols (23) Can be led to the optically active triamine (2), and further to the optically active compound (1) of the present invention according to production method 1, 2 or 3.
  • R 31 represents a protecting group for a carboxy group.
  • Optically active ⁇ , ⁇ unsaturated esters (26) are described in the literature (J. Org. Chem., 61 ⁇ , 581, 1996; J. Org. Chem., 57 ⁇ , 6279, 1992), etc., or by applying the method.
  • Diastereomers (27a) and (27b) can be produced by allowing the optically active 0C, ⁇ -unsaturated ester (26) and amine to act in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the amine may be appropriately selected from those described in Production Method 5 above.
  • an organic solvent that does not react with a substrate, a product, or a reagent particularly an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2 dimethoxyethane, or 1,4 dioxane is desirable.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2 dimethoxyethane, or 1,4 dioxane.
  • j8-unsaturated ester (26), lithium N benzyl (trimethylsilyl) amide etc.
  • Diastereomers (27a) and (27b) Can be manufactured. By separating this diastereomer, for example, (27a) can be used in the next reaction.
  • Compound (28a) is produced by acid treatment of compound (27a) in a suitable solvent under cooling to heating.
  • acids used include Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • solvents used for the reaction include alcohol solvents such as water, methanol, and ethanol. Etc. are used. The above solvent may be a mixture with water.
  • the protecting group R 11 and Z or R 21 of the amino group may be cleaved. In that case, it is necessary to react with a suitable reagent for protecting an amino group as necessary.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride, p-toluenesulfonic acid and the like are particularly preferable as long as they are appropriately selected from the above acids.
  • a solvent used in the reaction an ether solvent such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and an aromatic solvent such as benzene and toluene are used.
  • Compound (30) can also be produced from an azide compound (29).
  • An example of the production of an optically active azide (29) is, for example, conversion of L-aspartic acid to (R, R)-(3S, 4S) -3-amino-1-4-azido-5-oxotetrahydrofuran (Can J. Chem., 71 ⁇ , p. 1407, 1993).
  • An optically active azide compound (29) can be produced by applying such a known method or the method, and removing the protective group or converting the functional group as necessary. The azide of the azide (29) is reduced to an amino group, and then reacted with an appropriate amino group protecting reagent to produce the compound (30).
  • the same reagents and reaction conditions as described in the method for converting the azide (25) of production method 6 to the compound (2) may be used.
  • Compound (31) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (28) into an amino group and then treating with a base.
  • a method for converting the hydroxyl group of compound (28) to an amino group for example, the production method 6 can be used.
  • compound (31) can also be produced by treating the alcohol form (28) with an oxidizing agent and then reductively aminating the resulting aldehyde form.
  • the oxidizing agent used in the above reaction For example, pyridinium chromatochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), sulfur trioxide yellow pyridine complex and the like are preferable.
  • amines include primary alkylamines such as ammonia, methylamine, and ethylamine, and primary arylalkylamines such as benzylamine, p-methoxybenzylamine, and 2,4 dimethoxybenzylamine.
  • the reduction method includes hydrogenation calorie using a palladium catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, and a reaction using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the base used in the above steps may be appropriately selected from the bases described in Production Method 1 and used.
  • Compound (31) is a method described in the literature (Tetrahedron Lett., 41 ⁇ , page 1141, 20000; Heterocycles, 53 ⁇ , 173, 2000) using the above compound (30) and ammine. Or it can manufacture by applying the method.
  • the amine to be used include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, primary arylamines such as benzylamine and p-methoxybenzylamine, and alin.
  • Compound (32) can be produced by treating compound (31) with a reducing agent under cooling to heating in a solvent.
  • the reducing agent include reducing agents such as borane'tetrahydrofuran complex, borane'methylsulfide complex, and lithium aluminum hydride.
  • the reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the solvent an organic solvent that does not react with a substrate, a product, a reagent, or the like, particularly an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane is desirable.
  • compound (4) is produced by derivatizing carboxylic acid (33) into an acid halide or active ester and reacting with triamine (2).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the acid (5) under the same conditions. In the reactions in the above steps, reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (33) with an acid halide such as salt or oxalyl chloride.
  • an acid halide such as salt or oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters.
  • phenols such as p-nitrophenol, N hydroxybenzotriazole or N hydroxysuccinimide, and carboxylic acid (33) can be combined with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1 It can be produced by reacting with a condensing agent such as —ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carpositimide 'hydrochloride.
  • the active ester is a reaction of carboxylic acid (33) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., and carboxylic acid (33) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophos hexahexaful.
  • reaction with olophosphite reaction of carboxylic acid (33) with diethyl cyanophosphonate (salt-in method), reaction of carboxylic acid (33) with triphenylphosphine and 2,2, -dipyridyldisulfide (Mukoyama method) can also be produced.
  • a mixed acid anhydride, acid neurogenic compound or active ester of the carboxylic acid (33) thus obtained is obtained.
  • Compound (4) can be produced by reacting triamine (2) in the presence of a suitable base in an inert solvent at ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction of the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as the reagents and reaction conditions in the reaction of the triamine (2) and carboxylic acid (33).
  • the base and solvent used in each of the above steps may be appropriately selected from those described in Production Method 1! /.
  • T 1 is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 represents one CO—CO—N (R ′) — group (in which R ′ represents R 11 and R 21 represent a protecting group for an amino group. ]
  • Compound (21) can be prepared by removing the protecting group R 2 1 of the compound (2) The compound obtained by protecting the amino group of (19).
  • the protecting group for the amino group exemplified as R 11 and R 21 is not particularly limited as long as it is a group usually used for protecting the amino group.
  • a typical example is a protecting group for an amino group described in Production Method 2.
  • R 11 and R 21 must be protecting groups that can be removed by different methods or conditions.
  • a representative combination is a combination in which R 11 is a tert-butoxycarbonyl group and R 21 is a benzyloxycarbonyl group.
  • Those protecting groups may be selected according to the properties of the compound protecting the amino group, and the reagents and conditions corresponding to the protecting groups may be selected when removing these protecting groups.
  • the compound (21) can also be produced by converting the hydroxyl group of the amino alcohol body (20) to an amino group.
  • Examples of the production of amino alcohol (20) include, for example, conversion of methionine to 3-hydroxy-4-aminothiopyran 1,1-dioxide (Tetrahedron Lett., 37 ⁇ , p. 7457, 1996). It has been.
  • the amino alcohol body (20) may be methanesulfuryl chloride, ⁇ -toluenesulfuric chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.
  • a method for producing triamine (21) by reacting with hydroxylamines such as benzene, ⁇ , ⁇ -dibenzylhydroxylamine, and removing benzyl group if necessary.
  • Toriamin (21) is reacted with a carboxylic acid (33) and producing a compound (22), connection, Te protecting after group to give R 11 removed to give compound (4), carboxylic acid (
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting with 5).
  • the same reagents and reaction conditions as described in Production Method 1 may be used.
  • ⁇ 1 is CO—A ⁇ N OT) — group (where R ′′ is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group or Represents an alkoxy group, and A 1 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent.
  • Compound (1) is a compound (9) described in Production Method 2 and Q 4 — N (R ”) — A 1 — CO H (42) in a solvent that is inert using a condensing agent— Made by reacting at 50-50 ° C
  • Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylene group, and 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride.
  • Examples of inert solvents include dichloromethane, chloroform, tetrasalt, carbon, and other halogenated alkyl solvents, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, and other ether solvents, benzene, toluene, and other aromatic solvents.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • T 1 is —CO—Ai—N OT ′) — group (where R ′ ′ is a hydrogen atom, hydroxyl group Represents an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent. ]
  • the compound (42) described in the above production method includes, for example, an ester of allylamin such as 4 chloroarine and an bromoalkanoic acid ester such as potassium carbonate in a solvent such as acetonitrile or N, N dimethylformamide.
  • the ester can be produced by hydrolysis using an alkali such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide or the like.
  • a potassium salt or the like may be used in the reaction as it is.
  • the inert solvent include those described in Production Method 10 as typical examples.
  • the isocyanate and isothiocyanate used here are not commercially available, and in this case, they may be produced by a method widely used as a method for producing isocyanate or isothiocyanate.
  • inert solvent examples include those described in Production Method 15 in addition to acetonitrile and N, N dimethylformamide.
  • bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] undecu7en (DBU). be able to.
  • the compound (43) described in the above production method is, for example, 4-clonal phenylhydrazine or the like.
  • a solvent such as acetonitrile, N, N dimethylphenol amide, dichloromethane, chlorophenol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene at room temperature to 120 ° C.
  • solvent such as acetonitrile, N, N dimethylphenol amide, dichloromethane, chlorophenol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene at room temperature to 120 ° C.
  • T 1 is a —CO—A 2 —CO group (wherein A 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) is represented by the compound (9 ) And Q 4 —CO—A 2 —COH (44) in an inert solvent using a condensing agent at 50-50 ° C.
  • Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride.
  • Examples of the solvent include the solvents described in Production Method 10.
  • R 2 , R 3 , R 4 , m and n are the same as defined above, and T 1 is a single CO—A 2 —CO group (wherein A 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms). Show) ]
  • Q 4 —CO—CO Et can be replaced with lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • the compound (44) is an A 2 acetylene group
  • aryl chloride such as 4-chlorobenzoic acid chloride
  • heteroaryl carbochloride such as thiophene carbochloride, etc.
  • Malonic acid in the presence of triethylamine Ketoester derivatives obtained by reacting with monoester monocarboxylic acid potassium salt (e.g.,
  • Q 4 —CO—CH 2 —CO Et is added to lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • ketoester derivatization carboxylic acid obtained by hydrolyzing the carbonyl group after ethylene ketalization may be used for the reaction with the compound (9)!
  • the compound (44) force A 2 is an alkylene group having 2 or more carbon atoms, for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene or an aromatic heterocycle such as thiophene and an alkylene dicarboxylic acid monoester monochloride.
  • Ketoester derivatives obtained by Friedel's Crafts reaction eg Q 4 — CO— A 2 — CO Et
  • alkali such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like.
  • the compound (1) in which T 1 is a —CO—A 3 —CO—NH group includes the compound (9) described in Production Method 2; Q 4 — NH— CO— A 3 — COH (45) is reacted in an inert solvent using a condensing agent at 50-50 ° C.
  • Compound (45) is an arylamine such as 4 chloroarine corresponding to Q 4 —NH or Heteroarylamines such as amino pyridines and alkylene dicarboxylic acid monoester monostrengths are produced by reacting rubonic acid potassium salt in an inert solvent using a condensing agent at 50-50 ° C. (Eg, Q 4 — NH—CO— A 3 — CO Et) with lithium hydroxide, water
  • It can be produced by hydrolysis using an alkali such as acid potassium or sodium hydroxide.
  • T 1 is a CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by dissolving or suspending sodium thiosulfate salt (46) and the compound (9) in a solvent and heating them.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 200 ° C, particularly preferably around 150 ° C.
  • Solvents used in this reaction include water, alcohols such as methanol and ethanol, basic solvents such as pyridine and N-methylmorpholine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, tetrahydrofuran, 1, Examples thereof include ether solvents such as 2-dimethoxyethane and dioxane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and the like.
  • Examples thereof include a mixed solvent of methanol and dichloromethane.
  • this reaction it is not always necessary to reflux the solvent.
  • the reaction solution or reaction mixture
  • the reaction solution is heated to an external temperature of 150 ° C to remove the solvent. After evaporation, the residue is continuously heated at the same temperature.
  • a derivative (48) can be produced.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by heating (48) thus obtained with amine, that is, HN (R ′) —Q 4 .
  • the conditions, solvent, etc. for producing compound (47) from compound (9) should be mutatis mutandis for the reaction between amine and acid chloride.
  • it may be heated and refluxed with sodium thiosulfate for about 1 hour in a solvent such as ethanol.
  • compound (47) is a salt such as hydrochloric acid
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium bicarbonate.
  • the production conditions of compound (48) are not limited to those described here, and the temperature, the type of solvent, and the type of base can be changed as appropriate.
  • Compound (48) The reaction conditions of HN (R ′) —Q 4 are the same as those described in Production Method 20.
  • the compound (1) in which T is a thiocarbol group (one CS group) can be produced by the following route.
  • compound (49) was dehydrated with amine (50) in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid to lead to compound (51), and then mixed with Zio powder and methanol Z dichloromethane.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by heating in a solvent such as a mixed solution.
  • Compound (49) and Amine (50) Strength Conditions generally used for producing the compound (51) may be those commonly used in the production of Schiff bases. Specifically, it may be heated and refluxed in benzene or toluene in the presence of an acid catalyst under the condition that water is removed from the reaction system by using a Dean Stark apparatus or the like.
  • molecular sieves can be used to remove reactive water.
  • T 1 is a —CS—CO—N (R ′) group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 is one CS—CO—N (R ′) — group (in the group, R ′ is the same as above) .
  • Compound (52) HN (R,) 4 Kuroroa corresponding to Q 4 - inert solvent such as phosphorus Ariruamin or a hetero aryl ⁇ Min and dichloroacetyl chloride such Aminobirijin of N, such as N-dimethylformamide, or It can be produced by reacting at 78 ° C. to 150 ° C. in a basic solvent such as pyridine. Alternatively, the compound (52) is produced by reacting dichloroacetic acid with an amine corresponding to HN (R ′) Q 4 under the reagents and conditions described in Production Method 1. [0228] Compound (1) is obtained by suspending compound (52) and xow powder in a solvent,
  • triamine (9) with a base such as luamine or triethylamine and reacting at a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C.
  • the amount of xio powder used in the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 60 ° C to 160 ° C, particularly preferably 90 ° C to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, ether solvents such as dioxane, and acetonitrile. A thrill, water, etc. can be mentioned.
  • T 1 is a CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • Compound (3) is HN (R,) corresponding to Q 4 4-Kuroroa - the hetero aryl ⁇ Min and chloroacetyl chloride, such as Ariruamin or Aminobiriji emissions such as phosphorus N, such as N- dimethylformamidine de It can be produced by reacting at -78 ° C to 150 ° C in an inert solvent or a basic solvent such as pyridine.
  • Kuroguchi Acetate and HN (R ') Q 4 Compound (53) can also be produced by reaction with the reagents and conditions described in Method 1.
  • Compound (1) is obtained by suspending compound (53) and xio powder in a solvent,
  • It can be produced by adding a base such as luamine or triethylamine, stirring for 5 minutes to 8 hours, and adding triamine (9) and a condensing agent for reaction.
  • the amount of xio powder used in the reaction is preferably 2 equivalents or more.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the condensing agent include 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbopositimide 'hydrochloride or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, halogen-alkyl solvents such as dichloromethane and chloroform, and ether solvents such as dioxane. Examples thereof include solvents and acetonitrile.
  • this reaction proceeds even without a condensing agent, and compound (1) can be produced. In that case, alcohols such as methanol and ethanol, water, and the like can be used with the aforementioned solvent.
  • Ding 1 indicates a 3-ji 0-? ⁇ ()-Group (in the group, represents the same as above). ]
  • the amount of xio powder used in the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 60 ° C to 160 ° C, particularly preferably 90 ° C to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, ether solvents such as dioxane, Examples include acetonitrile and water.
  • Compound (54) is obtained by suspending compound (53) and iow powder in a solvent, adding a base such as diisopropylethylamine or triethylamine, and stirring for 5 minutes to 5 hours.
  • the amount of zeolite powder used in the reaction is preferably 2 equivalents or more.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or N, N, monodicyclohexylcarbodiimide.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, halogenoalkyl solvents such as dichloromethane and black-form, and dioxane.
  • Examples include ether solvents and acetonitrile. Further, this reaction proceeds even without a condensing agent, and compound (54) can be produced. In that case, alcohols such as methanol and ethanol, water, and the like can be used in addition to the solvents described above. Furthermore, compound (54) can also be produced by reacting sodium thiosulfate salt (46) with compound (21) using the reaction conditions described in Production Method 15.
  • Compound (4) can be produced by treating compound (54) at ⁇ 20 ° C. to 70 ° C. with trifluoroacetic acid or the like.
  • Carboxylic acid (5) is produced from compound (4) in which T 1 thus produced is —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is as defined above).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting by the method described in Method 1.
  • R 11 of compound (21) can be selected by selecting the type of protecting group according to the properties of the compound. Even when the protective group is cleaved, reagents and conditions corresponding to the protective group may be selected. R 1 1 force 3 ⁇ 4ert A typical example is a butoxycarbol group.
  • the compound (1) in which T 1 is a —CO—N (H) —CO 2 group can be produced by the following route.
  • the compound (1) of the present invention is a 4-chlorobenzene corresponding to H N-CO-Q 4 (55).
  • the compound (54) produced by deprotecting the compound (54) produced by reacting an arylamide such as zamide or a heteroarylamide such as picolinamide with a compound (21) via an acyl isocyanate intermediate is obtained.
  • an amide (55) is reacted with oxalyl chloride in an inert solvent at a reaction temperature of 20 ° C to 100 ° C to produce an acyl acylate derivative.
  • Compound (54) can be produced by reacting at a reaction temperature of 100 ° C.
  • Inert solvents used in this reaction include alkyl halides such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, etc. Solvent, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile.
  • Compound (4) can be produced by treating compound (54) at -20 ° C to 70 ° C with trifluoroacetic acid or the like.
  • Carboxylic acid (5) is reacted with the compound (4) produced in this manner, wherein T 1 is a —CO—N (H) —CO— group by the method described in Production Method 1, and the compound of the present invention (1 ) Can be manufactured.
  • the tert-butoxycarbonyl group of compound (21) can be replaced with a protecting group for another amino group. If the type of protecting group is selected according to the properties of the compound, the reagent and conditions corresponding to the protecting group may be selected when cleaving the protecting group.
  • Compound (1) contains an amine such as 4-chloroaline corresponding to HN (R,) Q 4 and sulfuric acid.
  • a derivative of amidosulfuric acid which can be produced by reaction at a reaction temperature of 78 ° C to 30 ° C in an inert solvent, with a reagent such as phosphorus pentachloride and then reacting with ammine (9). it can.
  • a reagent for activating the amidosulfuric acid derivative a condensing agent such as 1,1′-carbodiimidazole is used in addition to a halogenating reagent such as phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride. be able to.
  • Inert solvents used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N, N Examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile.
  • the triamine derivative of the present invention exhibits a potent activity of inhibiting the action of blood coagulation factor X, so that it is a pharmaceutical for mammals including humans, in particular, active activity of blood coagulation factor X inhibitor, blood coagulation Suppressor, preventive and Z or therapeutic agent for thrombus or embolism, preventive and Z or therapeutic agent for thrombotic disease, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Birja's disease , Deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, prosthetic valve thrombus formation after joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS) It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for thrombus formation during extracorporeal circulation or blood coagulation during blood collection.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ
  • the compound of the present invention exhibits excellent absorbability in oral administration and exhibits strong anticoagulant action and antithrombotic action, and is particularly useful as a pharmaceutical for oral administration.
  • the dosage is 1 lg per day for an adult as well, preferably in the range of lO mg to 300 mg.
  • the dose for animals depends on the purpose of administration (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and degree of the infectious pathogen, and the daily dose is generally the animal weight lkg The range is 0.1 mg force per 200 mg, preferably 0.5 mg force, lOOmg. This dose is given once or divided into 2 to 4 doses. The daily dose may exceed the above amount if necessary.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations that are usually used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as the main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. .
  • stabilizers As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing aids may be used in the formulation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it may be freeze-dried to form a solid formulation. The preparation may be prepared at the time of use. One dose may be stored in one container, or multiple doses may be stored in one container.
  • Examples of the preparation for external use include liquids, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains a pharmaceutically acceptable additive together with the compound of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable additive for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricants Agents can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers, and the like.
  • 1-tert-Butoxycarbol 4 Piperidone (40. Og) is dissolved in cyclohexane (80 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (191 mg) and pyrrolidine (17.6 ml) are prepared. The mixture was heated to reflux for 2 hours while being dehydrated by a Dean Stark apparatus. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (60 ml) and sulfur powder (6.42 g) was added. Under ice cooling, a methanol solution (10 ml) of cyanamide (8.44 g) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 5 hours. . The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (31. Og).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous citrate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine.
  • Triethylamine (100 1) was added to a solution of the compound (251 mg) obtained in Reference Example 17 in tetrahydrofuran (3. Oml), and then at 0 ° C, methanesulfuryl chloride (55 1 ) And stirred at room temperature for 19 hours. After adding ice and stirring at room temperature for 10 minutes, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added. After extraction with ethyl acetate, the combined organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure, followed by drying with a vacuum pump. To give the title compound (191 mg).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

　本発明の目的は、強力なＦＸａ阻害作用を有し、経口投与で優れた抗血栓効果を示す新規な化合物を提供すること。 　一般式（１） ［式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し； Ｑ１は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の２環性または３環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の２環性または３環性の縮合複素環式基等を示し； Ｑ２は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１～６のアルキレン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数２～６のアルケニレン基等を示し； Ｒ３及びＲ４はアルキル基等を示し； ｍおよびｎは０～３の数を示し； Ｑ４はアリール基を示し； Ｔ０及びＴ１はカルボニル基等を示す）で表される化合物及びこれを含有する医薬。

Description

トリァミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、活性ィ匕血液凝固第 X因子 (以下、 FXaと略す)を阻害して強力な抗血液 凝固作用を示し経口投与も可能な新規な化合物またはそれを有効成分として含有 する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防および Zまたは治療剤に関する 背景技術
[0002] 不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャ 病、深 部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後 の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは血液凝固能の亢進が重要な要因の 一つであることから、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険が低ぐ副作用 の少ない、経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められて いる (非特許文献 1)。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 FXa阻害薬は優れた抗凝固 薬となる可能性が示唆されている。血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅過程 を経て大量のトロンビンが産生され、不溶性のフイブリンを生成する一連の反応であ る。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、活性ィ匕 第 VIII因子、カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第 IX因子が第 X因 子を活性ィ匕する。また、外因系においては組織因子の存在下に活性ィ匕第 VII因子が 第 X因子を活性ィ匕する。即ち、凝固系の中での第 X因子の FXaへの活性化がトロン ビン生成にぉ 、て必須の反応である。両系にお 、て活性ィ匕された第 X因子 (FXa)は プロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成する。生成したトロンビンは上流の凝固 因子を活性ィ匕するため、トロンビンの生成はさらに増幅される。上記のように FXaより も上流の凝固系は内因系、外因系に分かれるため、 FXaよりも上流の凝固系酵素を 阻害したのでは FXaの産生を十分に抑制し得ず、結果としてトロンビンを産生してし まうことになる。また、凝固系は自己増幅反応であることから、生成したトロンビンを阻 害するよりも上流に位置する FXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得 る（非特許文献 2)。 FXa阻害薬の優れるもう一つの点は、血栓モデルで有効な用量 と実験的出血モデルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり 、この実験結果より FXa阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されて 、るが、一般にアンチトロンビン ΠΙや アンチトロンビン ΠΙ依存性のペンタサッカライドなどは、生体内で血栓形成に実際的 役割を果たして 、るプロトロンピナーゼ複合体を阻害出来な 、ことが知られ (非特許 文献 3〜5)、さらに経口投与では有効性を示さない。吸血動物であるダニやヒルより 単離されたチックアンチコアギュラントペプチド (TAP) (非特許文献 3)およびアンチ スタシン (AST) (非特許文献 4)も FXaを阻害し静脈血栓モデルカゝら動脈血栓モデ ルまで抗血栓効果を示すが、これらは高分子のペプチドであり経口投与では無効で ある。この様にアンチトロンビン ΠΙ非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可 能な低分子の FXa阻害薬の開発が行われてきた。
非特許文献 1 : Thrombosis Research, 68卷、 507— 512頁、 1992年
非特許文献 2 : Thrombosis Research, 15卷、 617— 629頁、 1979年
非特許文献 3 : Science, 248卷、 593— 596頁、 1990年
非特許文献 4 Journal of Biological Chemistry, 263卷、 10162— 10167頁 、 1988年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 従って、本発明の目的は、強力な FXa阻害作用を有し、経口投与で優れた吸収性 を示す新規な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、新規な FXa阻害薬の合成ならびに薬理作用の検討をした結果、強 い FXa阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示すトリァミン誘導体、その塩、それらの 溶媒和物またはそれらの N—ォキシドを見出した。さらに、これらの化合物は、経口 投与においても優れた吸収性を示して強く FXaを阻害し、強力な抗凝固作用および 抗血栓作用を示すことから、血栓'塞栓に基づく種々の疾病の予防薬並びに治療薬 として有用であることを見い出し本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0006] [化 1]
ひ）
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1および R2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキ シ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、または 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式 基を示し；
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状もしく は分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6の アルキ-レン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複 素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
R3および R4は、環上の炭素原子または窒素原子上に置換し、各々独立して水素原 子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアル キル基、シァノ基、シァノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置 換基を有してもよいァシルァミノ基、アルコキシィミノ基、ヒドロキシィミノ基、ァシルアミ ノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボ キシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル アルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、 アルコキシカルボ-ルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基、力ルバモイ ル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N アルキル力ルバモイル基、アルキル 基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N ァルケ-ルカ ルバモイル基、 N ァルケ-ルカルバモイルアルキル基、 N ァルケ-ルー N—アル キル力ルバモイル基、 N ァルケ-ルー N アルキル力ルバモイルアルキル基、 N— アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバモイル基、 N ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 N アルキル N アルコキシ力ルバモイルアル キル基、 1〜3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、ハロゲン原 子が置換していてもよいアルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルアルキル基、置 換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ル基、力ルバモイルアルキル基、アル キル基上に置換基を有してもよ!、N アルキル力ルバモイルアルキル基、アルキル 基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアルキル基、カルバモ ィルォキシアルキル基、 N アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N ジァ ルキルカルバモイルォキシアルキル基、置換基を有してもよ!、3〜6員の複素環カル ボ-ルアルキル基、置換基を有してもよ 、3〜6員の複素環カルボ-ルォキシアルキ ル基、ァリール基、ァラルキル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、置換基 を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、アルキルスルホ -ルァミノ基、ァリール スルホ -ルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノアルキル基、ァリールスルホ -ルァミノ アルキル基、アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ル基、ァリールスルホ -ルァミノカル ボ-ル基、アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ルアルキル基、ァリールスルホ-ルアミ ノカルボ-ルアルキル基、ォキソ基、力ルバモイルォキシ基、ァラルキルォキシ基、力 ルボキシアルキルォキシ基、アルコキシカルボ-ルアルキルォキシ基、ァシルォキシ 基、ァシルォキシアルキル基、ァリールスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキ ルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ルァシル基 、アルコキシアルキルォキシカルボ-ル基、ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基 、ハロゲノアシル基、カルボキシァシル基、アミノアシル基、ァシルォキシァシル基、ァ シルォキシアルキルスルホ-ル基、ヒドロキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシアル キルスルホ-ル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環スルホ-ル基、 N アル キルアミノスルホ -ル基、 N, N ジアルキルアミノスルホ -ル基、置換基を有してもよ い 3〜6員の複素環ォキシ基、 N アルキルアミノアシル基、 N, N ジアルキルアミノ ァシル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルァ シル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアル キルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルァシル基、 N ァリール力ルバモイル基、 N 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—アルキル—N ァリール力ルバモイル基、 N アルキル N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N ァリール力ルバモイルァ ルキル基、 N— 3〜6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N アルキル N ァリ 一ルカルバモイルアルキル基、 N アルキル N— 3〜6員の複素環力ルバモイルァ ルキル基、 N アルキルアミノォキサリル基、 N, N ジアルキルアミノォキサリル基、 ァミノカルボチオイル基、 N アルキルアミノカルボチオイル基、 N, N ジアルキル ァミノカルボチオイル基、アルコキシアルキル（チォカルボ-ル）基、アルキルチオア ルキル基または N ァシルー N アルキルアミノアルキル基を示す力、あるいは、 R3 および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、炭素数 2〜5のァルケ-レン 基、炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。）を示 し；
mおよび nは各々独立して 0〜3の整数を示し；
Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリールアル ケニル基、置換基を有することもあるァリールアルキ-ル基、置換基を有することもあ るへテロァリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基 を示し；
Tはカルボニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
Τ1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、基— C ( = 0)— C ( = 0)— N (R，）—、基— C ( =S)— C ( = 0)—諫，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一、基 C ( = S)— C ( = S)— N (R' ) (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ 基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R") - (基中、 A1は置換基を有することもある 炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアル コキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH―、基— C( = S)— NH―、基— C( = 0) - NH— NH―、基— C( = 0)― A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1 〜5のアルキレン基を示す。）基 C( = 0)― A3— C( = 0)― NH— (基中、 A3は炭 素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― C( = NORa)― N(Rb)―、基— C( = S)― C( = NORa)― N(Rb)—(基中、 は水素原子、アルキル基またはアル力 ノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )、 基 C( = 0) - N = N -、基 C( = S) - N = N -、基 C( = NORC) - C( = 0) - N(Rd) - (基中、 Reは水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基またはァ ラルキル基を示し、 Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )、基— C( = N— N(Re) (Rf))-C( = 0)― N(Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各々独 立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル（チォカルボ-ル）基を示 し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、基— c( = o) NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C ( = 0)— NH— C (= S)—、基 C( = S)— NH— C( = S)—、基 C( = 0)— NH— SO—、基 SO—
2 2
NH—、基一 C( = NCN)—NH— C( = 0)—、基一 C( = S)—C( = 0) またはチ ォカルボ二ル基を示す。 ]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれ らの N ォキシドを提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物ま たはそれらの N 才キシドを含有する医薬、特に活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、さら〖こは脳梗塞、 脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎 発性血管内凝固症候群、人工弁 Z関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形 成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群 (SIRS)、多臓器不全 (MODS)、体外 循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および Zまたは治療剤を提供す るものである。
また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物（1)を製造するための中間体を 提供するものである。
また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物また はそれらの N—ォキシドの医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式（1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物また はそれらの N—ォキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または塞栓の処置 方法を提供するものである。
発明の効果
[0008] 本発明のトリァミン誘導体は、強力な活性ィ匕血液凝固第 X因子の阻害作用を示し、 優れた経口吸収性を示すので、医薬、活性化血液凝固第 X因子阻害剤、血液凝固 抑制剤、血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、血栓性疾患の予防および Zまたは治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バ 一ジャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁 Z関節置換後の 血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群 (SIR S)、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予 防および Zまたは治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下に、一般式（1)で表される本発明のトリァミン誘導体における置換基について 説明する。
<基 Q4について >
基 Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリール ァルケ-ル基、置換基を有すこともあるァリールアルキ-ル基、置換基を有することも あるへテロアリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式 基を意味する。
[0010] 基 Q4において、ァリール基としては、炭素数 6〜14のァリール基、例えばフエ-ル 基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げることができる。ァリールアル ケ-ル基とは、炭素数 6〜14のァリール基と炭素数 2〜6のァルケ-レン基とで構成 する基を意味し、例えばスチリル基等を挙げることができる。ァリールアルキニル基と しては、炭素数 6〜14のァリール基と炭素数 2〜6のアルキ-レン基で構成する基を 意味し、例えばフエ二ルェチ二ル基等を挙げることができる。
[0011] ヘテロァリール基は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、総員数 5または 6のへテロ ァリール基、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、フリル基、チェニル基 、ピロリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基等を挙げ ることができる。ヘテロァリールァルケ-ル基は、上記のへテロアリール基と炭素数 2 〜6のァルケ-レン基とで構成する基を意味し、例えばチェニルェテニル基、ピリジ ルェテ二ル基等を挙げることができる。
[0012] 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となったものを示し、その飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素とは、同種もしくは異種の飽和ま たは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素が 2〜3個縮合して形成された 2環性または 3 環性の縮合炭化水素を示す。その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化 水素とは、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、 シクロへキサジェン、ベンゼン等を挙げることができる。飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例としては、インデュル基、インダニル基 、テトラヒドロナフチル基、ナフチル基等を挙げることができる。なお、飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基が一般式（1)中の T1と結合する位置は 特に限定されない。
[0013] 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを示し、その飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の 1)〜3)を示す。
1)同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環が 2〜3個縮合して形 成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
2) 1個の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環と 1〜2個の飽和または不飽和の 5 〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、お よび
3) 2個の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が一般式（1) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環とは、酸素原子、硫黄原子および窒 素原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、フラン、ピロ ール、チォフェン、ピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、ォキサゾリジン、チアゾ ール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、 ピぺラジン、ピぺリジン、ォキサジン、ォキサジァジン、モルホリン、チアジン、チアジ ァジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリァゾール、トリアジン、チアジアジン、ォキサ ジァジン、ァゼピン、ジァゼピン、トリァゼピン、チアゼピン、ォキサゼピン等を具体例 として挙げることができる。また、飽和または不飽和の 5〜6員の環状炭化水素とは、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の説明において例示し た飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素と同じものを示す。飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、ィ ソベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基 、イソインドリ-ル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、 4 ォキソジヒド 口キノリル基 (ジヒドロキノリン— 4—オン）、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テト ラヒドロイソキノリル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基、 4H—4—ォキ ソベンゾビラ-ル基、 3, 4—ジヒドロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 4H—キノリ ジニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリ-ル基、キノ キサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリ-ル基、テトラヒドロシンノリ-ル 基、インドリジ-ル基、テトラヒドロインドリジ-ル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロ ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾ才キサゾリノレ基、ベンゾイソチアゾリノレ基、ベンゾイソ才キ サゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、テトラヒドロチェノビリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチア ゾロピリジル基、チアゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ピロロピ リジル基、ジヒドロピロ口ピリジル基、テトラヒドロピロ口ピリジル基、ピロ口ピリミジ -ル基 、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ピリドキナゾリ-ル基、ジヒドロピリドキナゾリ-ル基、ピ リドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノ チアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフ口ピリジル基、ォキサゾロピリジル基、テト ラヒドロォキサゾロピリジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダ ジニル基、ピロ口チアゾリル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジ ヒドロピロロォキサゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジニル基、 4—ォキソテト ラヒドロシンノリ-ル基、 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 1ージォキシ 2H— 1, 2, 4 ンゾチアジアジ-ル基、 1, 2, 4 ンゾォキサジアジ-ル基、シクロべ ンタビラ-ル基、チェノフラニル基、フロビラ-ル基、ピリドォキサジ-ル基、ビラゾロォ キサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル 基、ビラジノピリダジ-ル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾ口チアゾロ ピリダジ -ル基、テトラヒドロビラゾロチアゾロピリダジ-ル基、へキサヒドロチアゾロピリ ダジノビリダジ-ル基、イミダゾトリアジ-ル基、ォキサゾロピリジル基、ベンゾォキセピ -ル基、ベンゾァゼピ-ル基、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、ベンゾジァゼピ-ル 基、ベンゾトリァゼピニル基、チェノアゼピニル基、テトラヒドロチェノアゼピ -ル基、チ エノジァゼピ-ル基、チェノトリアゼピ -ル基、チアゾロアゼピ-ル基、テトラヒドロチア ゾロアゼピ-ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ- ル基、 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基等を挙げ ることがでさる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなぐ例えばナフチリジ-ル基 で ίま、 1, 5— 1, 6— 1, 7— 1, 8— 2, 6 また ίま 2, 7 ナフチリジニ 基の!/ヽ ずれでもよぐチェノビリジル基では、チエノ [2, 3—b]ピリジル基、チエノ [2, 3— c] ピリジル基、チエノ [3, 2— b]ピリジル基、チエノ [3, 2— c]ピリジル基、チエノ [3, 4 —b]ピリジル基、チエノ [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐチエノピロリル基では 、チエノ [2, 3— b]ピロリル基、チエノ [2, 3—b]ピロリル基のいずれでもよぐチアゾ 口ピリジル基では、チアゾロ [4, 5— b]ピリジル基、チアゾロ [4, 5— c]ピリジル基、チ ァゾロ [5, 4— b]ピリジル基、チアゾロ [5, 4— c]ピリジル基、チアゾロ [3, 4— a]ピリ ジル基、チアゾロ [3, 2— a]ピリジル基のいずれでもよぐチアゾロピリダジ-ル基で は、チアゾロ [4, 5— c]ピリダジ -ル基、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジ -ル基、チアゾロ [5, 4— c]ピリダジ -ル基、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジ -ル基のいずれでもよぐピロ 口ピリジル基では、ピロ口 [2, 3— b]ピリジル基、ピロ口 [2, 3— c]ピリジル基、ピロ口 [ 3, 2—b]ピリジル基、ピロ口 [3, 2— c]ピリジル基、ピロ口 [3, 4—b]ピリジル基、ピロ 口 [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐピリドピリミジ-ル基では、ピリド [2, 3 -d] ピリミジニル基、ピリド [3, 2— d]ピリミジ -ル基、ピリド [3, 4— d]ピリミジ -ル基、ピリ ド [4, 3— d]ピリミジ -ル基、ピリド [1, 2 c]ピリミジ -ル基、ピリド [1, 2 a]ピリミジ -ル基のいずれでもよぐピラノチアゾリル基では、ピラノ [2, 3— d]チアゾリル基、ピ ラノ [4, 3— d]チアゾリル基、ピラノ [3, 4— d]チアゾリル基、ピラノ [3, 2— d]チアゾリ ル基のいずれでもよぐフロピリジル基では、フロ [2, 3— b]ピリジル基、フロ [2, 3 -c ]ピリジル基、フロ [3, 2— b]ピリジル基、フロ [3, 2— c]ピリジル基、フロ [3, 4—b]ピ リジル基、フロ [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐォキサゾロピリジル基では、ォ キサゾ口 [4, 5— b]ピリジル基、ォキサゾロ [4, 5— c]ピリジル基、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジル基、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジル基、ォキサゾロ [3, 4— a]ピリジル基、ォ キサゾ口 [3, 2— a]ピリジル基のいずれでもよぐォキサゾロピリダジ-ル基では、ォキ サゾロ [4, 5— c]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [ 5, 4 c]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [3, 4— b]ピリダジ -ル基のいずれでもよぐピ ロロチアゾリル基では、ピロ口 [2, 1— b]チアゾリル基、ピロ口 [1, 2— c]チアゾリル基 、ピロ口 [2, 3— d]チアゾリル基、ピロ口 [3, 2— d]チアゾリル基、ピロ口 [3, 4— d]チ ァゾリル基のいずれでもよぐピロロォキサゾリル基では、ピロ口 [2, l—b]ォキサゾリ ル基、ピロ口 [1, 2 c]ォキサゾリル基、ピロ口 [2, 3— d]ォキサゾリル基、ピロ口 [3, 2— d]ォキサゾリル基、ピロ口 [3, 4— d]ォキサゾリル基のいずれでもよぐベンゾァゼ ピ-ル基では、 1H— 1—ベンゾァゼピ-ル基、 1H- 2-ベンゾァゼピ-ル基、 1H- 3 ベンゾァゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロー 1 ォキソ—1H— 2 ベンゾァゼピ-ル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾァゼピ-ル基でもよ ぐベンゾジァゼピ-ル基では、 1H—1, 3 べンゾジァゼピ-ル基、 1H—1, 4 べ ンゾジァゼピニル基、 1H- 1, 5 べンゾジァゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロ 4 ォキソ 1H— 1 , 3 ベンゾジァゼピ-ル基のごとくジヒドロ ォキソ 誘導体型のベンゾジァゼピ-ル基でもよぐべンゾトリァゼピ-ル基では、 1H—1, 3 , 4 ベンゾトリァゼピ -ル基、 1H— 1, 3, 5 ベンゾトリァゼピ -ル基のいずれでも よく、また 4, 5 ジヒドロ一 5—ォキソ 1H— 1, 3, 4 ベンゾトリアゼピニノレ基のごと くジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾトリァゼピニル基でもよぐチェノアゼピ -ル基で は、チエノ [2, 3— b]ァゼピ-ル基、チエノ [2, 3— c]ァゼピ-ル基、チエノ [2, 3- d ]ァゼピ-ル基、チエノ [3, 2— c]ァゼピ-ル基、チエノ [3, 2—b]ァゼピ-ル基のい ずれでもよぐまた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4—ォキソ 4H チエノ [3, 2— c]ァゼ ピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のチェノアゼピニル基でもよぐチェノジァ ゼピ-ル基ゃチェノトリアゼピ -ル基においても同様にいずれの縮合型のものでもよ ぐまたジヒドローォキソ誘導体型のものでもよぐベンゾチアゼピ-ル基では、 1H— 1一べンゾチアゼピニノレ基、 1H— 2 べンゾチアゼピニノレ基、 1H— 3 べンゾチア ゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロ 1—ォキソ—1H— 2 ベンゾチア ゼピ-ル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾチアゼピ-ル基でもよぐベン ゾォキサゼピ-ル基では、 1H— 1 ベンゾォキサゼピ-ル基、 1H— 2—ベンゾォキ サゼピ-ル基、 1H— 3 べンゾォキサゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒ ドロー 1 ォキソ 1H— 2—ベンゾォキサゼピ-ル基のごとくジヒドロ ォキソ誘導体 型のベンゾォキサゼピニル基でもよぐさらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい 上記のァリール基、ヘテロァリール基、ァリールァルケ-ル基、ヘテロァリールアル ケニル基、飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基および飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、それぞれ 1〜3個の置換 基を有することもあり、置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が 1個〜 3個置換した炭素数 1〜6のハロ ゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル 基 (例えば、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基など）、アルコキシアルキル基 (例えば、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基など）、カルボキシル基、カルボキシ アルキル基（例えば、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基など）、アルコキ シカルボ-ルアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボニル メチル基など）、ァシル基 (例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基などのァ ルカノィル基）、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基 (ァミノ (ヒドロキシィミノ)メチル基）、直 鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (例えば、メチル基、ェチル基 など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 (例えば、メトキシ 基、エトキシ基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置 換したアミジノ基 (例えば、ィミノ (メチルァミノ)メチル基など)、直鎖状、分枝状もしく は環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基が置換したアミジノ基 (例えば、ァミノ (メトキシィ ミノ)メチル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ -ル基が置換したアミジノ基 (例えば、ァミノ (メトキシカルボ二ルイミノ)メチル基、アミ ノ (エトキシカルボ二ルイミノ)メチル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜6のアルケニル基 (例えば、ビニル基、ァリル基など）、直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 2〜6のアルキニル基 (例えば、ェチニル基、プロピ-ル基など）、直鎖状、分枝 状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボニル基など）、力ルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状 もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキルカルバモ ィル基（例えば、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ ル基、ェチルメチルカルバモイル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1 〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基（例えば、ェチルァミノ 基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基)および 5〜6員の含窒素複素環式基 (例 えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基など)等を挙げることが できる。
[0017] 基 Q4は、上記の基の中でも下記の 12種の基 (a)〜（1)が好ましい。すなわち、 [0018] [化 2]
Figure imgf000014_0001
[0019] [基中、 R5および R6は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、力 ルボキシアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルァ ルキル基、またはシァノ基、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、もしくはアルコキシ 基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8は、各々独立に水素原子、水 酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アル キ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシァ ルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ -ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0020] [化 3]
Figure imgf000015_0001
[0021] [基中、 R9および R1C>は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基 、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、ヒ ドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N— ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ力 ルボニルアルキル基を示す。 ]、
[0022] [化 4]
Figure imgf000015_0002
[0023] [基中、 R"、 R"および R は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シ ァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル 基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアル コキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0024] [化 5]
Figure imgf000016_0001
[0025] [基中、 X1は、 CH、 CH、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R"、 R15および R16は、
2
各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキ ル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァ ルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシ ル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基 を示す。]、
[0026] [化 6]
Figure imgf000016_0002
[0027] [基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cま たは CHを示し、 R17および R18は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基 、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアル キル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル 基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基または アルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 X3および X4が Cと CHの組合せの場合お よびともに Cまたは CHの場合を除く。 ]、
[0028] [化 7]
Figure imgf000017_0001
[0029] [基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて いることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミ ノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノ アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキ シル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキルカルバモ ィル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基ま たはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0030] [化 8]
Figure imgf000017_0002
[0031] [基中、 ΧΊま CH、 CH、 Nまたは NHを示し、 ΖΊま N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH
2 2
、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH、 CH、 S、 SOまたは C = 0を示し、 X5— Z2は X5
2 2
と Ζ2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 Ν—アルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示し、 R2 4は水素原子またはアルキル基を示す。 ]、
[0032] [化 9]
Figure imgf000017_0003
[0033] [基中、 X6は Οまたは Sを示し、 R25および R26は、各々独立に水素原子、水酸基、 -ト 口基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、 ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミ ジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0034] [化 10]
Figure imgf000018_0001
[0035] [基中、 および は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ 基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カル ボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N ージアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ カルボニルアルキル基を示す。 ]、
[0036] [化 11]
Figure imgf000018_0002
[0037] [基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29および R3は、各 々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル 基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アル コキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル 基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイ ル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を 示す。]、
[0038] [化 12]
Figure imgf000019_0001
[0039] [基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 -N (R33) - (基中、 R33は水素原子または 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。）、 Oまたは Sを示し、 R31および R32は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ] および、下記の基
[0040] [化 13]
Figure imgf000019_0002
[0041] [基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34、 R35および R36は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、 シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキ ル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基 、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基 、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ]が好まし 、基として挙げられる。
[0042] 以下に、これらの基について説明をカ卩える。
上記の基中の R5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素 原子またはヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1 〜6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のもの を示し、アルキ-ル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のものを示し、ヒドロキ シアルキル基は上記の C -Cアルキル基に水酸基 1個が置換したものを示し、アル
1 6
コキシ基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のものを示し、アルコキシアル キル基は上記の C Cアルキル基に上記の C Cアルコキシ基 1個が置換したも
1 6 1 6
のを示し、カルボキシアルキル基は上記の c -cアルキル基にカルボキシル基 1個
1 6
が置換したものを示し、ァシル基は炭素数 1〜6のアルカノィル基 (ホルミルを含む）、 ベンゾィル基やナフトイル基等のァロイル基、または上記の C -Cアルカノィル基に
1 6
前記の C -C ァリール基が置換したァリールアルカノィル基を示し、 N—アルキル
6 14
力ルバモイル基は、上記の c -cアルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイ
1 6
ル基を示し、 N, N ジアルキル力ルバモイル基は、上記の C Cアルキル基が窒
1 6
素原子上に 2個置換した力ルバモイル基を示し、アルコキシカルボ-ル基は上記の C Cアルコキシ基とカルボ-ル基からなるものを示し、アルコキシカルボ-ルアルキ
1 6
ル基は、上記の C Cアルキル基に上記の C Cアルコキシカルボ-ル基 1個が
1 6 1 6
置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記の C— Cアルキル基に 1〜3個のハ
1 6
ロゲン原子が置換したものを示す。なお、上記の説明において、置換位置は特に限 定されない。
下記の基
[0043] [化 14]
Figure imgf000020_0001
[0044] [基中、 R5、 R6、 R7および R8は、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R5および R6は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル 基、ァルケ-ル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R5および R6 としては、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基がさらに好ましぐハロゲン原子 の場合にはフッ素原子が好ましぐアルキル基の場合にはメチル基が好ましい。さら に、 R7および R8としては、一方が水素原子であり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲ ン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基である 場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ- ル基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩 素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ- ル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては 、クロロスチリル基、フルォロスチリル基、ブロモスチリル基、メチルスチリル基、ェチ- ルスチリル基等を好まし 、例として挙げることができ、それらの基におけるハロゲン原 子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきも のではないが、上記の式中の 4位が特に好ましい。具体的には、 4 クロロスチリル基 、 4 フルォロスチリル基、 4ーブロモスチリル基、 4ーメチルスチリル基、 4ーェチュル スチリル基、 α—フルオロー 4 クロロスチリル基、 α—フルオロー 4 フルォロスチリ ル基、 α フルオロー 4ーブロモスチリル基等を好ましい例として挙げることができる
下記の基
[0045] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0046] [基中、 R9および R1Gは、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ]におい て、 R9および R1C)は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ- ル基が好ましい。さらに、 R9が水素原子であり、 R1C)が水素原子、ハロゲン原子、アル キル基またはアルキニル基である場合が好まし ヽ。その場合のハロゲン原子としては 、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が 好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具 体的な基としては、クロ口フエ-ルェチュル基、フルオロフェ -ルェチュル基、ブロモ フエ-ルェチュル基、メチルフエ-ルェチュル基、ェチュルフエ-ルェチュル基等を 好ましい例として挙げることができ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基ま たはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではないが、上 記の式中の 4位が特に好ましい。具体的には、 4ークロロフヱ-ルェチュル基、 4ーフ ノレオロフェニノレエチニノレ基、 4 ブロモフエニノレエチニノレ基、 4ーメチノレフェニノレエチ -ル基、 4—ェチュルフエ-ルェチュル基等を好まし 、例として挙げることができる。 下記の基
[化 16]
Figure imgf000022_0001
[基中、 R , R"および は、前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を示す。 ] において、尺11、 R12および R13は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、ァ ルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R11と しては、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子および水酸基が好ましぐ特に水素原 子が好ましい。 R12および R13としては、一方が水素原子であり他方が水素原子、シァ ノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキ ル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基また はアルキニル基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ 素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好まし ぐアルキニル基としては、ェチュル基が好ましい。上記のナフチル基は、 1 ナフチ ル基よりも 2—ナフチル基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきもので はないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましぐ 6位が最も好ましい。さらに、これ らのナフチル基に塩素原子、フッ素原子、臭素原子、アルキ-ル基等が置換したも のがより好ましぐさらには塩素原子、フッ素原子、臭素原子、アルキ-ル基等が置換 したものが特に好ましい。具体的には、 6 クロ口一 2 ナフチル基、 6 フルオロー 2 ナフチル基、 6 ブロモー 2 ナフチル基、 6 ェチ-ルー 2 ナフチル基、 7 ク ロロ 2 ナフチル基、 7 フルオロー 2 ナフチル基、 7 ブロモー 2 ナフチル基 、 7 -ェチュル - 2-ナフチル基等を好まし 、例として挙げることができる。
下記の基 [0049] [化 17]
Figure imgf000023_0001
[0050] [基中、 X1、 R14、 R15および R16は、前記と同じものを示し、 4〜7の数字は位置を示す 。 ]において、 X1は NH、 NOH、 N、 Oおよび Sが好ましぐ NH、 Oおよび Sがより好ま しい。 R14は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ァシル基、 N—アルキル力ルバモイ ル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルキル基であり、 R15および R16は、各 々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R15および R16としては、一方が水素原子 もしくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、他方が水素原子 、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノ アルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル 基またはアルキ-ル基である場合が特に好まし 、。その場合のハロゲン原子としては 、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が 好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基 またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではな 、が、 上記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。
[0051] 上記の式で表される具体的な基としては、 5 クロ口インドリル基、 5 フルォロイン ドリル基、 5—ブロモインドリル基、 5—ェチュルインドリル基、 5—メチルインドリル基、 5—クロロー 4 フルォロインドリル基、 5—クロロー 3—フルォロインドリル基、 5—フル オロー 3—クロ口インドリル基、 5—ェチ-ルー 3—フルォロインドリル基、 5—クロロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドリル基、 5—フルオロー 3—(N, N ジメチ ルカルバモイル）インドリル基、 5—クロロー 3—ホルミルイミドリル基、 5—フルオロー 3 ホルミルインドリル基、 6—クロ口インドリル基、 6—フルォロインドリル基、 6—ブロモ インドリル基、 6—ェチュルインドリル基、 6—メチルインドリル基、 5—クロ口べンゾチ ェ-ル基、 5—フルォロベンゾチェ-ル基、 5—ブロモベンゾチェ-ル基、 5—ェチ- ルベンゾチェ-ル基、 5—メチルベンゾチェ-ル基、 5—クロロー 4 フルォロベンゾ チェ-ル基、 6—クロ口べンゾチェ-ル基、 6—フルォロベンゾチェ-ル基、 6—ブロ モベンゾチェ-ル基、 6—ェチュルべンゾチェ-ル基、 6—メチルベンゾチェ-ル基 、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォロベンゾフリル基、 5—ブロモベンゾフリル基、
5—ェチュルべンゾフリル基、 5—メチルベンゾフリル基、 5—クロロー 4 フルォ口べ ンゾフリル基、 6—クロ口べンゾフリル基、 6—フルォロベンゾフリル基、 6—ブロモベン ゾフリル基、 6—ェチュルべンゾフリル基、 6—メチルベンゾフリル基等を好ましい例と して挙げることがでさる。
これらの置換基が T1と結合する位置は、特に限定されるものではないが、上記の式 (d)中の 2位または 3位が好ましぐ具体的には 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 ブロモインドールー 2—ィル基、 5 ェチ- ルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインドール— 2—ィル基、 5 クロ口— 4 フル ォロインドールー 2—ィル基、 5 クロロー 3 フルォロインドールー 2—ィル基、 3— ブロモ 5 クロ口インドール - 2 ィル基、 3 クロ口一 5 フルォロインドール - 2 ーィル基、 3 ブロモー 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 ブロモー 3 クロ口 インドールー 2—ィル基、 5 ブロモー 3 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 クロ 口 3 ホルミルインドール 2 ィル基、 5 -フルォロ 3 ホルミルインドール 2 —ィル基、 5 ブロモ—3 ホルミルインドール— 2—ィル基、 5 ェチュル— 3 ホ ルミルインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3— (N, N ジメチルカルバモイル）イン ドールー2—ィル基、 5 フルオロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドール 2—ィル基、 5 ブロモー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィ ル基、 5 ェチ-ルー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、
6 クロ口インドールー 2—ィル基、 6 フルォロインドールー 2—ィル基、 6 ブロモイ ンドール 2—ィル基、 6 ェチュルインドールー 2—ィル基、 6 メチルインドールー 2—ィル基、 5 クロ口インドールー 3—ィル基、 5 フルォロインドールー 3—ィル基、 5—ブロモインドールー 3—ィル基、 5—ェチュルインドールー 3—ィル基、 5—メチル インドールー 3—ィル基、 5—クロロー 4 フルォロインドールー 3—ィル基、 6—クロ口 インドールー 3—ィル基、 6—フルォロインドールー 3—ィル基、 6—ブロモインドール 3—ィル基、 6—ェチュルインドールー 3—ィル基、 6—メチルインドールー 3—ィル 基、 5 クロ口ベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロベンゾチォフェンー2—ィ ル基、 5 ブロモベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 ェチュルベンゾチォフェン 2 —ィル基、 5—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フルォ口べンゾ チォフェンー2—ィル基、 6 クロ口ベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 フルォロベン ゾチォフェンー2—ィル基、 6 ブロモベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 ェチュル ベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 メチルベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 クロ口 ベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—フルォロベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—ブロ モベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—ェチュルベンゾチォフェン 3—ィル基、 5— メチルベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—クロロー 4 フルォロベンゾチォフェン 3 —ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン 3—ィル基、 6—ェチュルベンゾチォフエ ンー3—ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン 2—ィル基、 5 フルォロベンゾフランー2—ィル基、 5 ブロモベンゾフランー2—ィ ル基、 5 ェチュルべンゾフランー2—ィル基、 5 メチルベンゾフランー2—ィル基、 5 クロロー 4 フノレオ口べンゾフラン 2—ィノレ基、 6 クロ口べンゾフラン 2—ィノレ 基、 6 フルォロベンゾフランー2—ィル基、 6 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 6 ーェチュルべンゾフラン 2—ィル基、 6 メチルベンゾフランー2—ィル基、 5 クロ 口べンゾフラン 3—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン 3—ィル基、 5—ブロモベン ゾフランー3—ィル基、 5—ェチュルべンゾフランー3—ィル基、 5—メチルベンゾフラ ン一 3—ィル基、 5—クロ口一 4—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 6—クロ口べンゾ フランー3—ィル基、 6—フルォロベンゾフランー3—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン 3—ィル基、 6—ェチュルべンゾフランー3—ィル基、 6—メチルベンゾフラン 3— ィル基等がより好ましく； 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 ブロモインドールー 2—ィル基、 5 ェチュルインドールー 2 ィル基 、 5—メチルインドール一 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フルォロインドール一 2—ィル 基、 6 クロ口インドールー 2—ィル基、 6 フルォロインドールー 2—ィル基、 6 ブロ モインドールー 2—ィル基、 6 ェチュルインドールー 2—ィル基、 6 メチルインドー ルー 2—ィル基、 5 クロ口 3 フルォロインドール— 2—ィル基、 3 ブロモ—5— クロ口インドールー 2—ィル基、 3 クロロー 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 3— ブロモ 5 フルォロインドール 2 ィル基、 5 ブロモ 3 クロ口インドール - 2 —ィル基、 5 ブロモ—3 フルォロインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3 ホルミ ルインドールー 2—ィル基、 5 フルオロー 3 ホルミルインドールー 2—ィル基、 5— ブロモ 3 ホルミルインドール 2 ィル基、 5 -ェチニル 3 ホルミルインドール 2—ィル基、 5 クロロー 3—（N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル 基、 5 フルオロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5— ブロモー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 ェチュル — 3— (N, N ジメチルカルバモイル）インドール— 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾチォ フェンー2—ィル基、 5 フルォロベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチ ォフェンー2—ィル基、 5 ェチュルベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 メチルベン ゾチォフェン 2 ィル基、 5 クロ口一 4 フルォロベンゾチォフェン 2 ィル基、 6 クロ口ベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 フルォロベンゾチォフェン 2 ィル基 、 6 ブロモベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 ェチュルベンゾチォフェンー2—ィ ル基、 6 メチルベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 クロ口べンゾフランー2 ィル基 、 5 フルォロベンゾフランー2—ィル基、 5 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 5— ェチュルべンゾフラン 2—ィル基、 5 メチルベンゾフランー2—ィル基、 5 クロ口 4 フルォロベンゾフラン 2—ィル基、 6 クロ口べンゾフランー2—ィル基、 6— フルォロベンゾフラン 2—ィル基、 6 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 6 ェチ- ルベンゾフラン 2—ィル基、 6 メチルベンゾフラン 2—ィル基が特に好まし!/、。 下記の基
[0053] [化 18]
Figure imgf000026_0001
[0054] [基中、 X2、 X3、 X4、 R17および R18は、前記と同じものを示し、 4〜7の数字は位置を 示す。 ]において、 X2は、 NH、 Oまたは Sであることが好ましぐ X3および X4は、いず れか一方が CHまたは Cであることが好ましぐ特に一方が Cであることが好ましい。 R1 7および R18は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ -ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R17および R18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他 方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好 ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が 好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル基としては、ェチニル基 が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては 、特に限定されるべきものではないが、上記の式中の 5位または 6位が好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5—フルォロイ ンダゾリル基、 5—ブロモインダゾリル基、 5—ェチュルインダゾリル基、 6—クロ口イン ダゾリル基、 6—フルォロインダゾリル基、 6—ブロモインダゾリル基、 6—ェチュルイン ダゾリル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5—フルォロベンゾイミダゾリル基、 5—ブ ロモベンゾイミダゾリル基、 5—ェチュルべンゾイミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダ ゾリル基、 6—フルォロベンゾイミダゾリル基、 6—ブロモベンゾイミダゾリル基、 6—ェ チュルべンゾイミダゾリル基、 5—クロ口べンゾチアゾリル基、 5—フルォロベンゾチア ゾリル基、 5—ブロモベンゾチアゾリル基、 5—ェチュルべンゾチアゾリル基、 6—クロ 口べンゾチアゾリル基、 6—フルォロベンゾチアゾリル基、 6—ブロモベンゾチアゾリル 基、 6—ェチュルべンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5—フルォロ ベンゾォキサゾリル基、 5—ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェチュルべンゾォキサ ゾリル基、 6—クロ口べンゾォキサゾリル基、 6—フルォ口べンゾォキサゾリル基、 6— ブロモベンゾォキサゾリル基、 6—ェチュルべンゾォキサゾリル基、 5—クロ口べンゾィ ソチアゾリル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾリル基、 5—ブロモベンゾイソチアゾリル 基、 5—ェチュルべンゾイソチアゾリル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 6—フル ォ口べンゾイソチアゾリル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 6—ェチュルべンゾ イソチアゾリル基、 5—クロ口べンゾイソキサゾリル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾリ ル基、 5—ブロモベンゾイソキサゾリル基、 5—ェチュルべンゾイソキサゾリル基、 6— クロ口べンゾイソキサゾリル基、 6—フルォロベンゾイソキサゾリル基、 6—ブロモベンゾ イソキサゾリル基、 6—ェチニルベンゾイソキサゾリル基等を好まし 、例として挙げるこ とがでさる。
これらの置換基が T1と結合する位置は、特に限定されるものではないが、 5 クロ口 インダゾールー 3—ィル基、 5—フルォロインダゾールー 3—ィル基、 5—ブロモインダ ゾールー 3—ィル基、 5—ェチュルインダゾールー 3—ィル基、 6—クロ口インダゾー ルー 3—ィル基、 6—フルォロインダゾールー 3—ィル基、 6—ブロモインダゾールー 3 ーィル基、 6 ェチュルインダゾールー 3—ィル基、 5 クロ口べンゾイミダゾールー 2 ーィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾイミダゾー ルー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 クロ口べンゾイミ ダゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ブロモベ ンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ク ロロべンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチアゾール 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾチアゾール 2—ィル 基、 6 クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾチアゾールー 2— ィル基、 6 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾチアゾール 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾォキ サゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 6 クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 フ ルォ口べンゾォキサゾール 2—ィル基、 6 ブロモベンゾォキサゾール 2—ィル 基、 6 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 クロ口べンゾイソチアゾール 3—ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 5—ブロモベンゾイソ チアゾールー 3—ィル基、 5—ェチュルべンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—クロ 口べンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—フルォロベンゾイソチアゾールー 3—ィル 基、 6—ブロモベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—ェチュルべンゾイソチアゾー ルー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾィ ソキサゾールー 3—ィル基、 5—ブロモベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—ェチ -ルベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル 基、 6—フルォロベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—ブロモベンゾイソキサゾ一 ルー 3—ィル基、 6—ェチュルべンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基がより好ましぐ 5— クロ口べンゾイミダゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾール 2 ィル基 、 5 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾールー 2— ィル基、 6 クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾイミダゾール 2—ィル基、 6 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾイミダ ゾールー 2—ィル基、 5 クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾ チアゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべ ンゾチアゾール 2—ィル基、 6 クロ口べンゾチアゾール 2—ィル基、 6 フルォ 口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ェ チュルべンゾチアゾール 2—ィル基、 5 クロ口べンゾォキサゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾォキサゾール 2 ィル基、 5 ブロモベンゾォキサゾール 2— ィル基、 5 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 クロ口ベンゾォキサゾー ルー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 ブロモベンゾォ キサゾ一ルー 2—ィル基、 6 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基が特に好ま しぐ 5 クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾールー 2 ーィル基、 5 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾー ルー 2—ィル基が中でもさらに好まし!/ヽ。
下記の基
[0057] [化 19]
Figure imgf000029_0001
[0058] [基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて いることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、前記と同じものを示し、 5〜8の数字は位置を 示す。 ]において、 R19、 R2Gおよび R21は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン 原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好まし い。 R19は水素原子が特に好ましぐ および R21は、それらの一方が水素原子であ り他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合の ノ、ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル 基としてはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定される べきものではないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましい。
上記の式で表される具体的な基としては、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリ -ル基が挙げられ、 6—クロロキノリ-ル基、 6—フルォロキノリ-ル基、 6—ブロモキノ リニル基、 6—ェチ-ルキノリ-ル基、 6—クロロイソキノリ-ル基、 6—フルォロイソキノ リニル基、 6—ブロモイソキノリニル基、 6—ェチュルイソキノリニル基、 7—クロロイソキ ノリ-ル基、 7—フルォロイソキノリ-ル基、 7—ブロモイソキノリ-ル基、 7—ェチュル イソキノリ-ル基、 7—クロ口シンノリ-ル基、 7—フルォロシンノリ-ル基、 7—ブロモシ ンノリ-ル基、 7 ェチュルシンノリ-ル基等が好ましい。 6 クロ口キノリン— 2—ィル 基、 6 フルォロキノリン 2—ィル基、 6 ブロモキノリン 2—ィル基、 6 ェチュル キノリンー2—ィル基、 6 クロ口キノリンー3—ィル基、 6 フルォロキノリンー3—ィル 基、 6—ブロモキノリンー3—ィル基、 6—ェチ-ルキノリンー3—ィル基、 7—クロロキ ノリンー 2—ィル基、 7 フルォロキノリン一 2—ィル基、 7 ブロモキノリン一 2—ィル 基、 7 ェチ-ルキノリン— 2—ィル基、 7 クロ口キノリン— 3—ィル基、 7 フルォロ キノリン 3—ィル基、 7—ブロモキノリン 3—ィル基、 7—ェチ-ルキノリン 3—ィ ル基、 6—クロ口イソキノリンー3—ィル基、 6—フルォロイソキノリンー3—ィル基、 6— ブロモイソキノリン一 3—ィル基、 6—ェチュルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口イソ キノリン 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン 3—ィル基、 7—ブロモイソキノリン 3—ィル基、 7—ェチュルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口シンノリン一 3—ィル基 、 7—フルォロシンノリン 3—ィル基、 7—ブロモシンノリン 3—ィル基、 7—工チニ ルシンノリン一 3—ィル基等が特に好ましい。 6 クロ口キノリン一 2—ィル基、 6 フル ォロキノリンー2—ィル基、 6 ブロモキノリンー2—ィル基、 6 ェチ-ルキノリンー2 ーィル基、 7—クロ口キノリンー3—ィル基、 7—フルォロキノリンー3—ィル基、 7—ブ ロモキノリンー3—ィル基、 7—ェチ-ルキノリンー3—ィル基、 7—クロ口イソキノリン 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン 3—ィル基、 7—ブロモイソキノリン 3—ィル 基、 7—ェチュルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フ ルォロシンノリン 3—ィル基、 7—ブロモシンノリン 3—ィル基、 7—ェチュルシンノ リン一 3—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
[0060] [化 20]
Figure imgf000031_0001
[0061] [基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は CH、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 N
2
Hまたは Oを示し、 Z2は CH、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH、 CH、 S、 SOまた
2 2 2 は c=oを示し、 x5—z2は X5と Z2が単結合または二重結合で結合していることを示し 、 R22、 R23および R24は前記と同じものを示す。]において、 R22および R23は、各々独 立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R22および R23は、それらの一方が水素原子で あり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合の ノ、ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル 基としてはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定される べきものではないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 R24としては、水素原 子またはアルキル基が好ましぐアルキル基としては、メチル基が好ましい。 R24として は、水素原子が特に好ましい。
[0062] 上記の式で表される具体的な基としては、 4ーォキソジヒドロキノリニル基、テトラヒド 口キノリニル基、 4ーォキソジヒドロキナゾリン 2—ィル基、 4ーォキソテトラヒドロシン ノリ-ル基、 4 ォキソベンゾビラ-ル基、 4 ォキソベンゾチアジアジ-ル基、 1, 1 ジォキシ 4 ォキソベンゾチアジアジ-ル基、ベンズォキサジアジ-ル基等を挙げ ることができる。より具体的な基としては、 6—クロロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6 フルォロ 4 ォキソジヒドロキノリニル基、 6—ブロモ 4 ォキソジヒドロキノリニ ル基、 6—ェチ-ルー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—クロロー 4ーォキソジヒドロ キノリニル基、 7—フルオロー 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7—ブロモ 4—ォキソ ジヒドロキノリニル基、 7—ェチ-ルー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—クロロー 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリ-ル基、 6 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキ ナゾリ-ル基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 6 ェチュル 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ二ノレ基、 7 クロロー 4 ォキソ 1, 4 ジヒド ロキナゾリ-ル基、 7 フルオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 7 ブ 口モー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ二ノレ基、 7 ェチニノレー 4 ォキソ 1, 4 —ジヒドロキナゾリ-ル基、 6 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6 フル ォロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリ二ノレ基、 6 ェチニノレー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニノレ基、 7 クロロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7 フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニノレ基、 7 ェチニノレ一 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリニル基、 6 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリ-ル基 、 6 フルォロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリ-ル基、 6 ブロモ 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノリ-ル基、 6 ェチ-ルー 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロ一 4—ォキソシンノリ-ル基、 7 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソ シンノリ-ル基、 7 フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノリ-ル基、 7 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリ-ル基、 7 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリ-ル基、 6 クロ口一 4H— 4—ォキソベンゾ ビラ-ル基、 6—フルオロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 6—ブロモー 4H— 4 ォキソベンゾビラ-ル基、 6—ェチ-ルー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 7—ク ロロ一 4H— 4—ォキソベンゾビラ-ル基、 7 -フルォロ 4H— 4—ォキソベンゾピラ -ル基、 7—ブロモ—4H— 4—ォキソベンゾビラ-ル基、 7—ェチュル— 4H— 4—ォ キソベンゾピラニル基、 6 クロ口一 1, 1—ジォキシ一 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジ アジ-ル基、 6 フルオロー 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジ-ル 基、 6 ブロモー 1, 1ージォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 6 ェ チュル— 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジ-ル基、 7 クロ口 1 , 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジ-ル基、 7 フルオロー 1, 1—ジ ォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 7 ブロモー 1, 1ージォキシ 2 H- 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 7 ェチ-ルー 1, 1ージォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 6 クロロー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジアジ- ル基、 6 フルオロー 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基、 6 ブロモ 2H 1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基、 6 ェチュル— 2H— 1, 2, 4 ベンズォキ サジアジ-ル基、 7 クロ口一 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基、 7 フル オロー 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基、 7 ブロモ 2H— 1, 2, 4 べ ンズォキサジアジ-ル基、 7 ェチ-ルー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジアジ-ル 基等が挙げられる。
特に 6 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 フルォロ一 4 —ォキソ一 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4—ォキソ 1, 4 ジヒ ドロキノリン一 2—ィル基、 6 ェチュル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィ ル基、 7 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 フルォロ一 4 —ォキソ一 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 ブロモ 4—ォキソ 1, 4 ジヒ ドロキノリン一 2—ィル基、 7 ェチュル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィ ル基、 6 クロロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリンー2—ィル基、 6 フルォロ 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィノレ基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4 ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ェチニルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾ リン 2—ィル基、 7 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7 —フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7 ブロモ 4—ォ キソ一 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7 ェチュル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル基、 6 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル 基、 6 フノレ才ロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—イノレ基、 6 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ンー2—ィノレ基、 6 クロロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノリンー2—ィ ル基、 6 フルォロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 —ブロモー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 ェチ- ノレ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—イノレ基、 7 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7 フルォロ一 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ —4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4— ォキソシンノリン 2 ィル基、 6 クロ口一 4H— 4—ォキソベンゾピラン 2 ィル基 、 6 フルォロ一 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4H— 4— ォキソベンゾピラン 2 イノレ基、 6 ェチニノレ -4H-4-ォキソベンゾピラン 2— イノレ基、 7 クロロー 4H— 4 ォキソベンゾピラン 2—ィノレ基、 7 フノレオロー 4H— 4 才キソベンゾピラン 2 イノレ基、 7 ブロモー 4H—4 才キソベンゾピラン一 2 —ィル基、 7 ェチュル一 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6 クロ口一 1 , 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6 フルォロ 1 , 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6 ブロモ—1, 1 ージォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 1 —ジォキシ一 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7 クロ口一 1, 1— ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 7 フルォロ 1, 1— ジォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジンー3—ィル基、 7 ブロモー 1, 1ージ ォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 1ージ ォキシ 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 6 クロ口一 2H—1, 2, 4 ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、 6 フルォロ一 2H— 1, 2, 4 ベンズォキ サジァジンー3—ィル基、 6 ブロモー 2H—1, 2, 4 ベンズォキサジァジン 3— ィル基、 6 ェチュル— 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 7 クロ 口一 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、 7 フルォロ一 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2H—1, 2, 4一べンズォキサ ジァジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 2H—1, 2, 4 ベンズォキサジァジン 3— ィル基等が好ましい。
6 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—イノレ基、 6 フノレオロー 4—ォ キソ一 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロ キノリン一 2—ィル基、 6 ェチュル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル 基、 6 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6 フルオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィノレ基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ェチニルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ ン一 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
[0065] [化 21]
Figure imgf000035_0001
[0066] [基中、 X。は Oまたは Sを示し、 R25および R26は前記と同じものを示し、 5〜8の数字 は位置を示す。]において、 X6は Oが好ましぐ R25および R26は、各々独立に水素原 子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲ ノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、それらの一方が水素原子であり他方が水 素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基または ノ、ロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好まし 、。その場合のハロゲン原 子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメ チル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチュル基が好ましい。ハロゲン原子、ァ ルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものでは な！、が、上記の式中の 6位または 7位が好まし!/、。
[0067] 具体的な基としては、 6 クロ口一 2H クロメン一 3—ィル基、 6 フルォロ一 2H— クロメン一 3—ィル基、 6 ブロモ 2H クロメン一 3—ィル基、 6 ェチュル一 2H— クロメン一 3—ィル基、 7 クロ口一 2H クロメン一 3—ィル基、 7 フルォロ一 2H— クロメン一 3—ィル基、 7 ブロモ 2H クロメン一 3—ィル基、 7 ェチュル一 2H— クロメン一 3—ィル基を挙げることができる。 7 クロ口一 2H クロメン一 3—ィル基、 7 —フルオロー 2H クロメン一 3—ィル基、 7 ブロモ 2H クロメン一 3—ィル基、 7 -ェチュル - 2H—クロメン 3 ィル基が特に好まし!/、。
下記の基
[0068] [化 22]
Figure imgf000036_0001
[0069] [基中、 および は、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ]にお いて、 R27および R28としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他方が水 素原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基、ハロゲノアルキル基または N, N ジアルキル力ルバモイル基である場 合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル 基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素 原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル 基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 フエ-ル基、クロロフヱ-ル基、フルオロフヱ-ル基、ブロモフエ-ル基、メチルフエ- ル基、ェチュルフエ-ル基、クロ口フルオロフェ-ル基等を好ましい例として挙げるこ とができ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換 する位置としては、特に限定されるべきものではないが、置換基が 1つの場合は、上 記の式中の 3位及び 4位が特に好ましぐ置換基が 2つの場合は、上記の式中の 4位 と 2位または 3位との組合せが特に好まし 、。
[0070] 具体的には、フエ-ル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4 ブロ モフエ-ル基、 4—メチルフエ-ル基、 4—ェチユルフェ-ル基、 3—クロ口フエ-ル基 、 3—フルオロフェ-ル基、 3—ブロモフエ-ル基、 3—ェチュルフエ-ル基、 3—クロ 口一 4 フノレ才ロフエ二ノレ基、 4 クロ口一 3 フノレ才ロフエ二ノレ基、 4 クロ口一 2 フ ルオロフェ-ル基、 2 クロ口一 4 フルオロフェ-ル基、 4 ブロモ 2 フルオロフ ェ-ル基、 2 ブロモ—4 フルオロフ工-ル基、 2, 4 ジクロロフエ-ル基、 2, 4— ジフルオロフェ-ル基、 2, 4 ジブロモフエ-ル基、 4 クロ口一 3—メチルフエ-ル 基、 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 4ーブロモー 3—メチルフエ-ル基、 4ーク ロロ 2 メチルフエ-ル基、 4 フルオロー 2 メチルフエ-ル基、 4ーブロモー 2— メチルフヱ-ル基、 3, 4—ジクロロフヱ-ル基、 3, 4—ジフルオロフヱ-ル基、 3, 4— ジブロモフエ二ル基を好ましい例として挙げることができる。
下記の基
[0071] [化 23]
Figure imgf000037_0001
[0072] [基中、
Figure imgf000037_0002
E2、 R29および R3Gは、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す 。 ]において、 R29および R3としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他 方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン 原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合のハロ ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基とし てはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の 式で表される具体的な基としては、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基等が挙 げられ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換す る位置としては、特に限定されるべきものではないが、基 T1との結合が上記の式中の 2位である場合、上記の式中の 4位及び 5位が特に好ま 、。
[0073] 具体的には、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口一 2 ピリ ジル基、 4 フルオロー 2 ピリジル基、 4 ブロモ—2 ピリジル基、 4—メチル—2 —ピリジル基、 4 ェチュル一 2 ピリジル基、 4 クロ口一 3 ピリジル基、 4 フル オロー 3—ピリジル基、 4—ブロモ—3—ピリジル基、 4ーメチルー 3—ピリジル基、 4— ェチュル— 3 ピリジル基、 5 クロ口 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル 基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5—メチル—2 ピリジル基、 5 ェチュル— 2 ピリ ジノレ基、 4 クロ口一 5 フノレオロー 2 ピリジノレ基、 5 クロ口一 4 フノレオロー 2 ピ リジル基、 5—クロ口— 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ—3 —ピリジル基、 5—メチルー 3—ピリジル基、 5—ェチュル一 3—ピリジル基、 5—クロ口 —2 ピリミジル基、 5 フルォロ 2 ピリミジル基、 5 ブロモ—2 ピリミジル基、 5 —ェチュル— 2 ピリミジル基、 4 クロ口 3 ピリダジ -ル基、 4 フルオロー 3— ピリダジ -ル基、 4ーブロモー 3—ピリダジ-ル基、 4 ェチ-ルー 3—ピリダジ -ル基 、 6—クロロー 3—ピリダジ-ル基、 6—フルオロー 3—ピリダジ-ル基、 6—ブロモー 3 ピリダジニル基、 6—ェチニルー 3—ピリダジニル基等を好まし 、例として挙げるこ とができる。特に、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口 2 ピ リジル基、 4 フルオロー 2 ピリジル基、 4 ブロモ—2 ピリジル基、 4—メチル—2 —ピリジル基、 4 ェチュル一 2 ピリジル基、 4 クロ口一 3 ピリジル基、 4 フル オロー 3—ピリジル基、 4—ブロモ—3—ピリジル基、 4ーメチルー 3—ピリジル基、 4— ェチュル— 3 ピリジル基、 5 クロ口 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル 基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5—メチル—2 ピリジル基、 5 ェチュル— 2 ピリ ジノレ基、 4 クロ口一 5 フノレオロー 2 ピリジノレ基、 5 クロ口一 4 フノレオロー 2 ピ リジル基、 5—クロ口— 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ—3 —ピリジル基、 5—メチルー 3—ピリジル基、 5—ェチュル一 3—ピリジル基、 6—クロ口 3—ピリダジ-ル基、 6—フルオロー 3—ピリダジ-ル基、 6—ブロモー 3—ピリダジ -ル基、 6—ェチ-ルー 3—ピリダジ-ル基、 4 クロロー 3—ピリダジ-ル基、 4ーフ ルォロ 3—ピリダジ -ル基、 4 ブロモ 3—ピリダジ -ル基、 4 ェチュル 3—ピ リダジニル基が好ましい。中でも、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 5 —クロ口 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 ブロモ—2 ピリジル 基、 5—メチルー 2 ピリジル基、 5 ェチュル— 2 ピリジル基、 5 クロ口— 4 フル オロー 2 ピリジノレ基、 4 クロロー 5 フノレオロー 2 ピリジノレ基、 4 クロロー 3 ピ リダジ-ル基、 4 フルオロー 3—ピリダジ-ル基、 4ーブロモー 3—ピリダジ-ル基、 4 ェチニル 3—ピリダジニル基がさらに好まし 、。
また、下記の基
[化 24]
Figure imgf000039_0001
[基中、 Y1 Y2、 R31および R32は、前記と同じものを示し、 1〜5の数字は位置を示す 。 ]において、 R31および R32としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他 方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン 原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合のハロ ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基とし てはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の 式で表される具体的な基としては、チェ-ル基、ピロリル基、フリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基等が挙げられ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基また はアルキニル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではないが、上記 の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。具体的には、 4 クロロー 2 チェ-ル基、 4 フルオロー 2 チェ-ル基、 4ーブロモー 2 チェ-ル基、 4ーメチルー 2 チェ- ル基、 4 ェチュル— 2 チェ-ル基、 4 クロ口 2 ピロリル基、 4 フルオロー 2 —ピロリル基、 4 ブロモ—2 ピロリル基、 4—メチル—2 ピロリル基、 4 ェチュル —2 ピロリノレ基、 4 クロ口一 2 フリノレ基、 4 フノレオロー 2 フリノレ基、 4 ブロモ 2 フリル基、 4ーメチルー 2 フリル基、 4 ェチ-ルー 2 フリル基、 5 クロロー 2 チェ-ル基、 5 フルオロー 2 チェ-ル基、 5 ブロモー 2 チェ-ル基、 5— メチルー 2 チェ-ル基、 5 ェチ-ルー 2 チェ-ル基、 5 クロロー 2 チアゾリ ル基、 5 フルオロー 2 チアゾリル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル基、 5—メチルー 2 チアゾリル基、 5 ェチュル— 2 チアゾリル基、 5 クロ口 2—ォキサゾリル基 、 5 フルオロー 2—ォキサゾリル基、 5 ブロモー 2—ォキサゾリル基、 5—メチルー 2—ォキサゾリル基、 5 ェチ-ルー 2 ォキサゾリル基等を挙げることができる。特に 5 クロ口 2 チェ-ル基、 5 フルオロー 2 チェ-ル基、 5 ブロモ—2 チェ -ル基、 5—メチル—2 チェ-ル基、 5 ェチュル— 2 チェ-ル基、 5 クロ口 2 チアゾリル基、 5 フルオロー 2 チアゾリル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル基、 5 メチル 2 チアゾリル基、 5 ェチュル 2 チアゾリル基が好まし 、。 さらには、下記の基
[0076] [化 25]
Figure imgf000040_0001
1 8
[0077] [基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34〜R36は前記と同じものを示す。]において、それぞれの窒素原子の位 置はいずれの位置関係でもよぐ R34は水素原子またはハロゲン原子が好ましぐ R35 および R36は一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他方が水素原子、シァノ基 、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル 基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基または アルキ-ル基である場合が特に好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素 原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル 基としては、ェチニル基が特に好ましい。
[0078] ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、特に限定 されるべきものではないが、上記の式で表される具体的な基としては、 6 クロロー 1 , 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 フルオロー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ーブロモー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジンー2 —ィル基、 7 クロ口 1, 5 ナフチリジン— 2—ィル基、 7 フルォロ 1, 5 ナフ チリジン 2—ィル基、 7 ブロモー 1, 5 ナフチリジン 2—ィル基、 7 ェチュル - 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 クロロー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 フルオロー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ブロモー 1, 5 ナフチリジンー3 ーィル基、 6 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 1, 5 ナフ チリジンー3—ィル基、 7 フルオロー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ブロモー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 クロロー 1, 7 ナフチリジンー2—ィル基、 6 フルオロー 1, 7 ナフチリジンー2 ーィル基、 6 ブロモー 1, 7 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 7 ナフ チリジンー2—ィル基、 6 クロロー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 フルオロー
1. 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ブロモー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 クロロー 1, 8 ナフチリジンー2 ーィル基、 6 フルオロー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ブロモー 1, 8 ナフ チリジンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 7 クロロー
1. 8 ナフチリジン 2—ィル基、 7 フルオロー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、
7 ブロモー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジン 2—ィル基、 6 クロロー 1, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 6 フルオロー 1, 8 ナ フチリジン 3—ィル基、 6 ブロモー 1, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 6 ェチ- ルー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 1, 8 ナフチリジンー3 ィル基 、 7 フルオロー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ブロモー 1, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 6 クロロー 2, 5— ナフチリジン 3—ィル基、 6 フルオロー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 6 ブロ モー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル 基、 7 クロロー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 フルオロー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 2, 5— ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 2, 6 ナフチリジンー3—ィル基、 7 フルォ ロー 2, 6 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2, 6 ナフチリジン 3 ィル基 、 7 ェチ-ルー 2, 6 ナフチリジンー3—ィル基、 6 クロロー 2, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 6 フルオロー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ブロモー 2, 8— ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロ ロー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 フルオロー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル 基、 7 ブロモー 2, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ェチ-ルー 2, 8 ナフチリジ ン 3—ィル基、等が挙げられる。
特に好ましいものとしては、 7 クロ口一 2, 5 ナフチリジン一 3—ィル基、 7 フル オロー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル 基、 7—ェチ-ルー 2, 5—ナフチリジンー3—ィル基等が挙げられる。
[0080] 上記の（a)〜 (1)の 12種の基に加えて、置換基を有することもあるチェノピロリル基 も好ましい。置換基は 1〜3個有してもよぐ置換基としては、水酸基、ニトロ基、ァミノ 基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノア ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ ル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイ ル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基およ びアルコキシカルボ-ルアルキル基を挙げることができ、中でも、シァノ基、ハロゲン 原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基およびハロゲノアルキル基が好まし い。具体的には、 2—クロロチエノ [2, 3—b]ピロ一ルー 5—ィル基、 2—フルォロチェ ノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィル基、 2—ブロモチエノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィル 基または 2—ェチニルチエノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィル基等を好まし 、ものとして 挙げることができる。
[0081] <基 Q1について >
本発明においては、 Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素 環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合 炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を意味する。
[0082] 上記の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基としては、例えばシクロべ ンチル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキシル基、シクロへキセ-ル基、フエ-ル基 等を挙げることができ、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびフエ-ル基が好ま しぐフエ-ル基がより好ましい。
[0083] 飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素 原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基となったも のを示し、例えばフリル基、ピロリル基、チェ-ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピ ラゾリニル基、ォキサゾリル基、ォキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チ アジアゾリル基、フラザニル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジ -ル基 、ピロリジ -ル基、ピペラジ-ル基、ピベリジ-ル基、ォキサジ-ル基、ォキサジアジ- ル基、モルホリニル基、チアジ-ル基、チアジアジ-ル基、チオモルホリニル基、テト ラゾリル基、トリァゾリル基、トリアジニル基、ァゼピニル基、ジァゼピニル基およびトリ ァゼピ二ル基等を挙げることができる。このうち、チェ-ル基、ピラゾリル基、イミダゾリ ル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、 ピリミジル基、ピリダジ -ル基、ピロリジニル基、ピペラジ-ル基、ピペリジニル基、モ ルホリニル基、チアジアジ-ル基およびトリァゾリル基が好ましい。チェニル基、チア ゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピ ロリジ-ル基、ピペラジニル基、ピベリジ-ル基およびモルホリニル基がより好ましい。 また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、 N ォキシドとなってもよ い。
[0084] 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、一般式（1) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭 化水素基と同じものを意味し、具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、ナ フチル基、テトラヒドロナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げることがで き、インデュル基、インダニル基、ナフチル基およびテトラヒドロナフチル基が好まし い。
[0085] 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、一般式（1) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基と同じものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフリル基、イソべンゾフリル 基、ベンゾチェ二ル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニ ル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、 4 ォキソージヒドロキノリル基 ( ジヒドロキノリンー4 オン）、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノ リル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基、 4H— 4—ォキソベンゾビラ- ル基、 3, 4—ジヒドロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 4H—キノリジ-ル基、キ ナゾリ-ル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリ-ル基、キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリ-ル基、テトラヒドロシンノリ-ル基、インドリジ- ル基、テトラヒドロインドリジ-ル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロべンゾチアゾリル 基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベン ゾイミダゾリル基、ナフチリジ-ル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チェノビリジル基、 テトラヒドロチェノビリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チ ァゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ピロ口ピリジル基、ジヒドロ ピロ口ピリジル基、テトラヒドロピロ口ピリジル基、ピロ口ピリミジ -ル基、ジヒドロピロロピ リミジニル基、ピリドキナゾリニル基、ジヒドロピリドキナゾリニル基、ピリドピリミジニル基 、テトラヒドロピリドピリミジ-ル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロ ピリジル基、テトラヒドロフ口ピリジル基、ォキサゾロピリジル基、テトラヒドロォキサゾロ ピリジル基、ォキサゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジ-ル基、ピロ口 チアゾリル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジヒドロピロ口ォキサ ゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジ -ル基、ジヒドロチアゾロピリミジ -ル基、
4ーォキソーテトラヒドロシンノリ-ル基、 1, 2, 4 べンゾチアジアジ-ル基、 1, 1 ジォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 2, 4一べンゾォキサジアジ -ル基、シクロペンタビラニル基、チェノフラ-ル基、フロビラ二ル基、ピリドォキサジ ニル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒド ロイミダゾピリジル基、ビラジノピリダジ-ル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基 、ピラゾ口チアゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロビラゾロチアゾロピリダジ-ル基、へキ サヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基、ォキサゾロピリジル 基、ベンゾォキセピ-ル基、ベンゾァゼピ-ル基、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、ベ ンゾジァゼピニル基、ベンゾトリァゼピ -ル基、チェノアゼピニル基、テトラヒドロチエノ ァゼピ-ル基、チェノジァゼピ-ル基、チェノトリアゼピ -ル基、チアゾロアゼピニル 基、テトラヒドロチアゾロアゼピ-ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレ ンチアゾロピリダジ-ル基、 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリ ダジ-ル基等を挙げることができる。このうち、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロべンゾ チアゾリル基、チェノビリジル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テ トラヒドロチェノビリジル基、チエノピロリル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾ 口ピリジル基、チアゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ピロ口ピリ ミジ-ル基、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリ ル基、フロピリジル基、テトラヒドロフ口ピリジル基、ォキサゾロピリジル基、テトラヒドロ ォキサゾロピリジル基、ピロ口ピリジル基、ジヒドロピロ口ピリジル基、テトラヒドロピロロピ リジル基、ォキサゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジ-ル基、ピロロチ ァゾリル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジヒドロピロロォキサゾ リル基、チアゾロピリミジ -ル基、ジヒドロチアゾロピリミジ -ル基、ベンゾァゼピ-ル基 、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、チアゾロアゼピ-ル基、テトラヒドロチアゾロアゼピ
-ル基、チェノアゼピニル基、テトラヒドロチェノアゼピ -ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ-ル基および 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基が好ましい。特にテトラヒドロべンゾチアゾリル 基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロチェノビリジル基、テトラヒドロチアゾロピ リジル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ジヒドロピ ラノチアゾリル基、テトラヒドロォキサゾロピリジル基、ピロ口ピリジル基、ジヒドロピロ口 チアゾリル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ-ル 基および 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基が好ま しい。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなぐ例えばチェノビ リジンでは、チエノ [2, 3— b]ピリジン、チエノ [2, 3— c]ピリジン、チエノ [3, 2— b]ピ リジン、チエノ [3, 2— c]ピリジン、チエノ [3, 4— b]ピリジン、チエノ [3, 4— c]ピリジ ンのいずれでもよいが、チエノ [2, 3— c]ピリジンおよびチェノ [3, 2— c]ピリジンが 好ましい。チエノピロリル基では、チエノ [2, 3— b]ピロリル、チエノ [3, 2—b]ピロリル 基のいずれでもよい。チアゾロピリジンでは、チアゾロ [4, 5—b]ピリジン、チアゾロ [4 , 5— c]ピリジン、チアゾロ [5, 4—b]ピリジン、チアゾロ [5, 4— c]ピリジン、チアゾロ [ 3, 4— a]ピリジン、チアゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよいが、チアゾロ [4, 5— c]ピリジンおよびチアゾロ [5, 4— c]ピリジンが好ましい。チアゾロピリダジンでは、チ ァゾロ [4, 5— c]ピリダジン、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジン、チアゾロ [5, 4— c]ピリダ ジン、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジンのいずれでもよいが、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジ ンが好ましい。ピロ口ピリジンでは、ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、ピロ口 [2, 3— c]ピリジ ン、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ピ ロロ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよいが、ピロ口 [2, 3— c]ピリジンおよびピロ口 [3 , 2— c]ピリジンが好ましい。ピロ口ピリミジンでは、ピロ口 [3, 4 d]ピリミジン、ピロ口 [ 3, 2— d]ピリミジン、ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンのいずれでもよいが、ピロ口 [3, 4— d ]ピリミジンが好ましい。ピリドピリミジンでは、ピリド [2， 3— d]ピリミジン、ピリド [3, 2— d]ピリミジン、ピリド [3, 4— d]ピリミジン、ピリド [4, 3— d]ピリミジン、ピリド [1, 2 c] ピリミジン、ピリド [1， 2 a]ピリミジンのいずれでもよいが、ピリド [3, 4— d]ピリミジン およびピリド [4, 3 d]ピリミジンが好ましい。ピラノチアゾールでは、ピラノ [2， 3 -d] チアゾール、ピラノ [4, 3— d]チアゾール、ピラノ [3， 4 d]チアゾール、ピラノ [3, 2 —d]チアゾールのいずれでもよいが、ピラノ [4, 3— d]チアゾールおよびピラノ [3， 4 —d]チアゾールが好ましレ、。フロピリジンでは、フロ [2， 3— b]ピリジン、フロ [2, 3 -c ]ピリジン、フロ [3, 2—b]ピリジン、フロ [3, 2— c]ピリジン、フロ [3, 4—b]ピリジン、 フロ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよいが、フロ [2， 3— c]ピリジンおよぴフロ [3, 2 —c]ピリジンが好ましい。ォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4, 5—b]ピリジン、ォ キサゾ口 [4, 5— c]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリ ジン、ォキサゾロ [3, 4— a]ピリジン、ォキサゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよぐ ォキサゾロ [4, 5— c]ピリジンおよびォキサゾロ [5, 4— c]ピリジンが好ましい。ォキサ ゾロピリダジンでは、ォキサゾロ [4， 5— c]ピリダジン、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジ ン、ォキサゾロ [5， 4 c]ピリダジン、ォキサゾロ [3， 4 b]ピリダジンのいずれでもよ いが、ォキサゾロ [4， 5— d]ピリダジンが好ましい。ピロ口チアゾールでは、ピロ口 [2, l—b]チアゾール、ピロ口 [1, 2 c]チアゾール、ピロ口 [2, 3— d]チアゾール、ピロ口 [3, 2— d]チアゾール、ピロ口 [3, 4— d]チアゾールのいずれでもよぐピロ口 [3, 4— d]チアゾールが好ましい。ピロ口ォキサゾールでは、ピロ口 [2, 1— b]ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2 c]ォキサゾール、ピロ口 [2, 3 d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 2 d]ォ キサゾール、ピロ口 [3， 4 d]ォキサゾールのいずれでもよいが、ピロ口 [3， 4— d]ォ キサゾールが好ましい。ベンゾァゼピンでは、 1H— 1—ベンゾァゼピン、 1H— 2—べ ンゾァゼピン、 1H— 3 ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1H— 3 ベンゾァゼピ ンが好ましい。チアゾロ [4, 5— c]ァゼピンでは、 4H—チアゾロ [4, 5— c]ァゼピン、 4H—チアゾロ [4, 5— d]ァゼピン、 4H—チアゾロ [5， 4— c]ァゼピンのいずれでも よいが、 4H—チアゾロ [4, 5 d]ァゼピンが好ましい。チエノ [2, 3— c]ァゼピンで は、 4H チエノ [2, 3 d]ァゼピン、 4H チエノ [3, 2— c]ァゼピンのいずれでもよ いが、 4H チエノ [2, 3 d]ァゼピンが好ましい。
[0087] また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、 N—ォキシドとなっても よい。なお、上記の置換基が Q2と結合する位置は、特に限定されない。
[0088] 上記の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、飽和もしくは不飽和の 5 〜7員の複素環式基、飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が 1個〜 3個置換したハロ ゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝 状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (以下、 C Cアルキル基といい、直鎖
1 6
状、分枝状および環状のものを意味する；例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル 基、 tert ブチル基などの直鎖または分枝状の C -Cアルキル基、シクロプロピル
1 6
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、 1ーメチルシクロプロピル基などの C Cシ
3 6 クロアルキル基）、 c -cシクロアルキル c -cアルキル基（例えば、シクロプロピル
3 6 1 6
メチル基など）、ヒドロキシ c 基（例えば、ヒドロキシェチル基、 1， 1ージ
1 -cアルキル
6
メチル 2—ヒドロキシェチル基など）、 C— Cアルコキシ基 (例えば、メトキシ基、ェ
1 6
トキシ基など）、 c -cアルコキシ
1 6 c 1 -cアルキル基、カルボキシル基、
6 c 2 -cカル
6 ボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチル基など）、 C Cアルコキシカルボ二
2 6
ル C Cアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、 tert ブトキシカルボ二
1 6
ルメチル基など）、 c 2 -cアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、
6 C 2—Cァ
6 ルケニル基 (例えば、ビニル基、ァリル基など）、 C Cアルキ-ル基 (例えば、ェチ
2 6
ニル基、プロピニル基など）、 c -cアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカル
2 6
ボニル基、エトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基など）、ァミノ C C
1 6 アルキル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基など）、 C— Cアルキルアミノ C
1 6 1
— Cアルキル基（例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N ェチルァミノメチル基など）
6
、ジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキル基（例えば、 N， N ジメチルアミノメチ ル基、 N, N ジェチルァミノメチル基、 N ェチルー N メチルアミノエチル基など） 、 C -Cアルコキシカルボ-ルァミノ C—Cアルキル基（例えば、メトキシカルボ-
2 6 1 6
ルアミノエチル基、 tert ブトキシカルボ-ルアミノエチル基など）、 C—Cアルカノ
1 6 ィル基（例えば、ホルミル基、ァセチル基、メチルプロピオ-ル基、シクロペンタンカル ボ-ル基など）、 C— Cアルカノィルァミノ C— Cアルキル基（例えば、ァセチルアミ
1 6 1 6
ノメチル基など）、 C—Cアルキルスルホ -ル基（例えば、メタンスルホ-ル基など）、
1 6
C—Cアルキルスルホ -ルァミノ C—Cアルキル基（例えば、メタンスルホ -ルァミノ
1 6 1 6
メチル基など）、力ルバモイル基、 c Cアルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカ
1 6
ルバモイル基、ェチルカルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 tert ブチル 力ルバモイル基など）、 N, N ジ（C—Cアルキル）力ルバモイル基（例えば、ジメチ
1 6
ルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、メチルェチルカルバモイル基など）、 C — Cアルキルアミノ基（例えば、 N—メチルァミノ基、 N ェチルァミノ基など）、ジ（C
1 6
— Cアルキル）アミノ基（例えば、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ
1 6
基、 N ェチルー N—メチルァミノ基など）、アミノスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル 基 (例えば、フエニルスルホニル基など）ハロゲン原子等が置換してもよ ヽァリール力 ルポ-ル基（ベンゾィル基、 4 フルオローベンゾィル基など）、 C—Cアルコキシ力
2 6
ルポ-ル（C—Cアルキル）ァミノ C—Cアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ル (メ
1 6 1 6
チル）アミノメチル基、 tert ブトキシカルボ-ル (メチル）アミノメチル基など）、 C C アルキルスルホ-ル C—Cアルキル基（例えば、メチルスルホ -ルメチル基など）、
6 1 6
1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む 5〜6員の複 素環式基 (例えば、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル 基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、テトラヒドロビラ-ル基など）、上記の 5〜6員の複素 環式基—C—Cアルキル基 (例えば、モルホリノメチル基など）上記の 5〜6員の複
1 4
素環式基—カルボ-ル基（例えば、ピロリジノカルボ-ル基など）、上記の 5〜6員の 複素環式基 アミノー C Cアルキル基 (例えば、 N （ォキサゾールー 2—ィル)ァ
1 4
ミノメチル基など）、上記の 5〜6員の複素環式基ーァミノ基 (例えば、ピリジルァミノ基 など）、上記の 5〜6員の複素環式基 ォキシ基 (例えば、 4 ピリジ-ルォキシ基、（ 1ーメチルイミノピぺリジンー4 ィル)ォキシ基など）、 3〜6員の複素環式基—カル ボ-ルー C -Cアルキル基（例えば、 4, 4ージォキソチオモルホリン— 1 ィル）力
1 4
ルポ-ルメチル基など）、上記の 5〜6員の複素環式基（C—Cアルキル）アミノー C
1 6 1
—Cアルキル基（例えば、 N— (4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2 ィル）
4
N—メチルァミノメチル基など）およびォキソ基等を挙げることができる。
Q1の具体的な例を示すならば、 2 アミノスルホユルフェ-ル基等の 5〜6員の環 状炭化水素基、 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2 —ィル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5 シク 口プロピル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5—力 ルボキシメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィル基、 5 ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィル基、 5—（ 4 ピリジル） 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— c]ピリジン一 2—ィル基、 6—メチ ノレ 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [2, 3— c]ピリジン 2—ィノレ基、 5—メチノレー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5—メチルー 4, 6— ジヒドロ一 5H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2—ィル基、 5, 7 ジヒドロー 6—メチ ルビロロ [3, 4— d]ピリミジン— 2—ィル基、 5, 6 ジメチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [4, 5— d]ピリダジン一 2—ィル基、 5, 6 ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロォキサゾロ [4. 5— d]ピリダジン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノー 4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンゾ [d]チアゾール 2—ィル基、 5—（4 ピリジル） 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 6, 7 ジヒドロ一 4H ピラノ [4, 3 d]チアゾールー 2 ィル基等の 2環性複素環式基、 4 ピリジル基、 2 ピリジル基 等のピリジル基、 4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル基等のジヒドロォキサゾリル 基、 4 [N—（4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル） N メチルアミノメチル]チ ォフェンー2—ィル基、 4 [N— (4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル） N—メチ ルァミノメチル ]—3 クロロチォフェン一 2—ィル基、 5— (N—メチルアミノメチル）チ ァゾールー 2—ィル基、 5—（N—メチルアミノメチル）チォフェン 2—ィル基、 5— ( N, N ジメチルアミノメチル）チアゾール—2—ィル基、 5— (N, N ジメチルアミノメ チル）チォフェン 2—ィル基、 5—(N, N ジメチルアミノメチル）ピリジン 2—ィル 基等の 5〜6員の複素環式基を挙げることができる。ただし、これらの例は、何ら に っ 、て限定するものではな 、。
[0090] <基 Q2について >
基 Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状も しくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6 のアルキニレン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の 環状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の 複素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
[0091] 基 Q2において、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基としては、例 えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタ メチレン基、へキサメチレン基等を挙げることができる。
[0092] 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ-レン基としては、例えば、ビ-レン 基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基等を挙げることができる。なお、二 重結合の位置は特に限定されるものではない。
[0093] 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のアルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プ ロビニレン基、プチ-レン基、ペンチ-レン基、へキシュレン基等を挙げることができ る。なお、三重結合の位置は特に限定されるものではない。
[0094] 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基とは、一般式（1)中の Q4の 説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素が 2価の基とな つたものを意味し、具体的な例としては、シクロへキシレン基、シクロへキセ-レン基、 フエ-レン基等を挙げることができ、シクロへキシレン基およびフエ-レン基が好まし い。
[0095] 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、一般式（1)中の Q4の説明 において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環が 2価の基となったものを 意味し、具体的な例としては、フラン、ピロール、チォフェン、ピラゾール、イミダゾー ル、ォキサゾール、ォキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、 ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ォキサジン、ォキ サジァジン、モルホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリ ァゾーノレ、トリアジン、ァゼピン、ジァゼピン、トリァゼピン等が 2価の基となったものを 挙げることができ、中でもピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、チアゾール、チア ジァゾール、フラザン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピぺラジン、ピペリ ジン、トリァゾール、トリアジン、ァゼピン、ジァゼピンおよびトリァゼピンが 2価の基とな つたものを好ましい例として挙げることができる。
[0096] 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、一般 式（1)中の Q4の説明にお 、て記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の 縮合炭化水素が 2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、インデン、イン ダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フエナントレン等が 2価の基と なったものを挙げることができ、インダンおよびナフタレンが 2価の基となったものを好 まし 、例として挙げることができる。
[0097] 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、一般 式（1)中の Q4の説明にお 、て記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の 縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフラン、ベ ンゾチォフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリ ン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキ ナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、イン ドリジン、テトラヒドロインドリジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロべンゾチアゾール、 ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、チェノビリジン、テトラヒドロチェノビリジン、チ ァゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、テトラヒドロチアゾロ ピリダジン、ピロ口ピリジン、ジヒドロピロ口ピリジン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ピロロピ リミジン、ジヒドロピロ口ピリミジン、ジヒドロピリドキナゾリン、ピラノチアゾール、ジヒドロ ピラノチアゾール、フロピリジン、テトラヒドロフ口ピリジン、ォキサゾロピリジン、テトラヒ ドロォキサゾロピリジン、ォキサゾロピリダジン、テトラヒドロォキサゾロピリダジン、ピロ 口チアゾール、ジヒドロピロ口チアゾール、ピロロォキサゾール、ジヒドロピロロォキサゾ ール、ベンゾァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることができ、ベンゾフラン、ベ ンゾチォフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリ ン、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、チェノビリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチ ァゾロピリジン、チアゾロピリダジン、ピロ口ピリジン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ピリドピ リミジン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、ォキサゾロピリジ ン、ォキサゾロピリダジン、ピロ口チアゾール、ジヒドロピロ口チアゾール、ピロ口ォキサ ゾールおよびジヒドロピロ口ォキサゾールが 2価の基となったものを好ましい例として 挙げることができる。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなぐ例えばナフチリ ジンでは、 1, 5—、 1, 6—、 1 , 7—、 1, 8—、 2, 6—、 2, 7 ナフチリジンの! /、ずれ でもよぐチェノビリジンでは、チエノ [2, 3— b]ピリジン、チエノ [2, 3— c]ピリジン、 チエノ [3, 2— b]ピリジン、チエノ [3, 2— c]ピリジン、チエノ [3, 4— b]ピリジン、チェ ノ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよぐチアゾロピリジンでは、チアゾロ [4, 5— b]ピリ ジン、チアゾロ [4, 5— c]ピリジン、チアゾロ [5, 4— b]ピリジン、チアゾロ [5, 4— c]ピ リジン、チアゾロ [3, 4— a]ピリジン、チアゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよぐチ ァゾロピリダジンでは、チアゾロ [4, 5— c]ピリダジン、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジン、 チアゾロ [5, 4— c]ピリダジン、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジンのいずれでもよぐピロ口 ピリジンでは、ピロ口 [2, 3—b]ピリジン、ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、ピロ口 [3, 2-b] ピリジン、ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ピロ口 [3, 4— c]ピリジ ンのいずれでもよぐピロ口ピリミジンでは、ピロ口 [3, 4— d]ピリミジン、ピロ口 [3, 2- d]ピリミジン、ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンのいずれでもよぐピリドピリミジンでは、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、ピリド [3, 2— d]ピリミジン、ピリド [3, 4— d]ピリミジンのいずれ でもよぐピラノチアゾールでは、ピラノ [2, 3— d]チアゾール、ビラノ [4, 3— d]チア ゾール、ピラノ [3, 4— d]チアゾール、ピラノ [3, 2— d]チアゾールのいずれでもよぐ フロピリジンでは、フロ [2, 3—b]ピリジン、フロ [2, 3— c]ピリジン、フロ [3, 2— b]ピリ ジン、フロ [3, 2— c]ピリジン、フロ [3, 4— b]ピリジン、フロ [3, 4— c]ピリジンのいず れでもよぐォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン、ォキサゾロ [4, 5 c]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン、ォキサ ゾロ [3, 4— a]ピリジン、ォキサゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよぐォキサゾロ ピリダジンでは、ォキサゾロ [4, 5— c]ピリダジン、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4— c]ピリダジン、ォキサゾロ [3, 4—b]ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口チアゾールでは、ピロ口 [2, l—b]チアゾール、ピロ口 [1, 2— c]チアゾール、 ピロ口 [3, 2— d]チアゾール、ピロ口 [3, 4— d]チアゾールのいずれでもよぐピロロォ キサゾールでは、ピロ口 [2, l—b]ォキサゾール、ピロ口 [1, 2— c]ォキサゾール、ピ ロロ [2, 3— d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 2— d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 4— d]ォキ サゾールの 、ずれでもよく、またこれらの縮合形式以外のものでもよ 、。
[0099] 上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の 縮合炭化水素基、および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基は、それぞれ 1〜3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水 酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子 力 個から 3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミノアルキル基、ァ ミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキ ル基 (例えば、メチル基、ェチル基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 (例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状 の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基が置換したアミジノ基 (例えば、メトキシカ ルポニルアミジノ基、エトキシカルボ-ルアミジノ基など）、直鎖状、分枝状もしくは環 状の炭素数 2〜6のァルケ-ル基 (例えば、ビュル基、ァリル基など）、直鎖状もしくは 分枝状の炭素数 2〜6のアルキ-ル基 (例えば、ェチュル基、プロピニル基など）、直 鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基 (例えば、メトキ シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基など）および力ルバモイル基等を挙げることが できる。
[0100] 上記の Q2のうち、単結合、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましぐ中でも単結合、 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環 式基がより好ましい。
[0101] さらに、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基である場合には、基 Q2は単結合が好ましい。ここで、 上記の組み合わせにおいて、 Q2が単結合である場合とは、一般式（1)
[0102] [化 26]
Figure imgf000054_0001
[0103] [式中、 R1 R2、 R3、 R4、 Q\ Q2、 Q m、 n、 T。および T1は、前記と同じものを示す。
]が、下記の一般式（1 ' )
[0104] [化 27]
Figure imgf000054_0002
[0105] [式中、 Q1は、上記の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、または 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し、
Figure imgf000054_0003
R4、 Q4、 m、 n、 Tおよび T1は、前記と 同じものを示す。 ]となることを意味する。
[0106] さらに好ましくは、基 Q1が、置換基を有することもあるチェノビリジル基、置換基を有 することもあるテトラヒドロチェノビリジル基、置換基を有することもあるナフチリジニル 基、置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、置換基を有することもあ るチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換 基を有することもあるチアゾロピリダジ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチ ァゾロピリダジ-ル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有する こともあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換 基を有することもあるテトラヒドロフ口ピリジル基、置換基を有することもあるォキサゾロ ピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、置換基を有 することもあるピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるピロ 口ピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、置換基を有 することもあるォキサゾロピリダジ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキサ ゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、置換基を有するこ ともあるジヒドロピロ口チアゾリル基、置換基を有することもあるピロロォキサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、置換基を有することもあるべ ンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、置換基 を有することもあるチアゾロピリミジ -ル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロ ピリミジニル基、置換基を有することもあるベンゾァゼピ-ル基、置換基を有することも あるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピ -ル基 、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することも あるチェノアゼピ -ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチェノアゼピ -ル基、 置換基を有することもある 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリ ダジ-ル基、または置換基を有することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基であり、基 Q2が単結合であるものが好まし 、。
また、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化 水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基 である場合には、基 Q2が、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基であるものが好ましぐ基 Q1— Q2—としては、 4— (4—ピリジル )フエ-ル基、 4一（2 ピリジル）フエ-ル基、 5—（4 ピリジル）チアゾリル基、 1 （4 —ピリジル）ピペリジル基、 4— (4 ピリジル）ピペリジル基、 4 ヒドロキシ一 1— (4— ピリジル）ピぺリジン— 4—ィル基、ビフエ-リル基、 4— (2—アミノスルフォユルフェ- ル）フエ-ル基、 4一（2 アミジノフエ-ル）フエ-ル基、 4一（2—メチルスルフォ-ル フエ-ル）フエ-ル基、 4一（2 ァミノメチルフエ-ル）フエ-ル基、 4一（2—力ルバモ ィルフヱ-ル）フエ-ル基、 4一（2 イミダゾリル）フエ-ル基、 4一（1ーメチルー 2—ィ ミダゾリル）フエ-ル基、 4一（2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン— 2 ィル）フエ-ル基 、 4— (1—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）フエ二ノレ基、 4— (5 ーテトラゾリル）フエ-ル基、 1一（4 ピリジル）ピぺリジンー4ーィル基、 3—（4ーピぺ リジル)イソォキサゾリン 5—ィル基、 3—（4 アミジノフエ-ル)イソォキサゾリンー5 ーィル基、 3—（4ーピペリジル)イソォキサゾリジン 5—ィル基、 3—（4 アミジノフ ェ -ル)イソォキサゾリジン— 5—ィル基、 2— (4—ピペリジル）—1, 3, 4—チアジア ゾール—5—ィル基、 2— (4 ァミノフエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル基、 4一（4ーピペリジル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーピペリジル）ピぺラジン - 1—ィル基、 4一 （4一ピぺラジュル)ピぺラジン一 1—ィル基、 1— (4 ピリミジ -ル )ピペリジン— 1—ィル基、 1— (2—メチルピリミジン— 4—ィル）ピぺリジン— 4—ィル 基、 1— (4 ピリミジ -ル）ピロリジン— 3—ィル基、 1— (4—メチルピリミジン— 6—ィ ル）ピぺラジンー4ーィル基、 1一（2 メチルピリミジン— 4 ィル）ピロリジンー4ーィ ル基、 1— (6 クロ口ピリミジン— 4—ィル）ピぺリジン— 4—ィル基、 5— (4 クロロフ ェ -ル）チォフェン 2—ィル基、 2—（4 クロ口フエ-ル）チアゾールー 4ーィル基、 3— (4 クロ口フエ-ル）— 1H ピロール— 2—ィル基、 4— (4 ピリミジ -ル）フエ- ル基、 4一（4 イミダゾリル）フエ-ル基、 5 （ピリジン 4 ィル）ピリミジン 2—ィ ル基、 2， 一 [ (ジメチルァミノ)メチル] [1, 1，ービフヱ-ル] 4ーィル基、 4 [2—(ヒ ドロキシメチル）ピリジン一 4—ィル]フエ-ル基、 4— [2— (アミノメチル）ピリジン一 4 ィル]フエ-ル基、 2， 一（アミノスルホ -ル） [1, ービフヱ-ル]ー4ーィル基、 4 (3—ォキソモルホリン— 4—ィル）フエ-ル基、 4— (3—ォキソモルホリン— 4—ィル） フエニル基などを好ましい例として挙げることができる。
[0108] 下記の基について詳細に説明する。
[0109] [化 28]
Figure imgf000056_0001
[0110] [基中、 R3および R4は、環上の炭素原子または窒素原子上に置換し、各々独立して 水素原子、水酸基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲン原子、ハロ ゲノアルキル基、シァノ基、シァノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、 N—アル キルアミノアルキル基、 N, N ジアルキルアミノアルキル基、ァシル基、ァシルアル キル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、アルコキシィミノ基、ヒドロキシィミノ基 、ァシルァミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル 基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシ力 ルポ-ルアルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキルアミノ基、カルボキシアルキル アミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基、力 ルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもょ 、N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケ-ルカルバモイル基、 N ァルケ-ルカルバモイルアルキル基、 N ァルケ-ルー N アルキル力ルバモイル基、 N アルケニル N アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバモイル 基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基、 1〜3個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバゾィル基、 ハロゲン原子が置換して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルアル キル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ル基、力ルバモイルアルキ ル基、アルキル基上に置換基を有してもょ 、N アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもょ 、N, N ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、置換基を有してもょ 、3〜6員の複 素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもょ 、3〜6員の複素環カルボ-ルォキ シアルキル基、ァリール基、ァラルキル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基 、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、アルキルスルホ -ルァミノ基、 ァリールスルホ -ルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノアルキル基、ァリールスルホ- ルァミノアルキル基、アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ル基、ァリールスルホ -ルァ ミノカルボニル基、アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、ァリールスルホ -ルァミノカルボ-ルアルキル基、ォキソ基、力ルバモイルォキシ基、ァラルキルォキ シ基、カルボキシアルキルォキシ基、アルコキシカルボ-ルアルキルォキシ基、ァシ ルォキシ基、ァシルォキシアルキル基、ァリールスルホ-ル基、アルコキシカルボ- ルアルキルスルホ-ル基、カルボキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ル ァシル基、アルコキシアルキルォキシカルボ-ル基、ヒドロキシァシル基、アルコキシ ァシル基、ハロゲノアシル基、カルボキシァシル基、アミノアシル基、ァシルォキシァ シル基、ァシルォキシアルキルスルホ-ル基、ヒドロキシアルキルスルホ-ル基、アル コキシアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、3〜6員の複素環スルホ -ル基 、 N—アルキルアミノスルホ -ル基、 N, N ジアルキルアミノスルホ -ル基、置換基を 有してもよい 3〜6員の複素環ォキシ基、 N アルキルアミノアシル基、 N, N ジァ ルキルアミノアシル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力 ルバモイルァシル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキルカル バモイルアルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルァシル基、 N ァリール力ルバ モイル基、 N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N アルキル N ァリールカル バモイル基、 N—アルキル N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N ァリール力 ルバモイルアルキル基、 N— 3〜6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキ ルー N ァリール力ルバモイルアルキル基、 N アルキル N— 3〜6員の複素環力 ルバモイルアルキル基、 N アルキルアミノォキサリル基、 N, N ジアルキルアミノ ォキサリル基、ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミノカルボチオイル基、 N, N ージアルキルアミノカルボチオイル基、アルコキシアルキル（チォカルボ-ル）基、ァ ルキルチオアルキル基または N ァシル N アルキルアミノアルキル基を示す力、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、炭素数 2〜5の ァルケ-レン基、炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ-ルジォキシ基 を示し、
mおよび nは 0〜3の整数を示す。]において、
[0111] mおよび nは、 0または 1がさらに好ましい。さらに mが 0で、 nが 1である場合が特に 好ましい。
[0112] 上記の置換基 R3および R4について詳細に説明する。ハロゲン原子とは、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。アルキル基としては、直鎖状、分 枝状もしくは環状の c -cアルキル基 (例えば、メチル基、シクロプロピル基、イソブ
1 6
チル基など）が挙げられ、ハロゲノアルキル基としては、上記のアルキル基に 1〜3個 のハロゲン原子が置換したもの（例えば、クロロメチル基、 1—ブロモェチル基、トリフ ルォロメチル基など）が挙げられる。シァノアルキル基としては、上記の C— Cアルキ
1 6 ル基に 1個のシァノ基が置換したもの（例えば、シァノメチル基、 1ーシァノエチル基 など）が挙げられる。アルケニル基としては二重結合 1個を有する直鎖状または分枝 状の炭素数 2〜6のもの（例えば、ビニル基、ァリル基など）が挙げられる。アルキ-ル 基としては三重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜6のもの（例えば 、ェチュル基、プロピ-ル基など）が挙げられる。ァシル基としては、 C— Cのアル力
1 6 ノィル基（例えば、ホルミル基、ァセチル基、イソブチリル基など）、ベンゾィル基、ナフ トイル基等の c -C ァロイル基、または上記の c -cアルカノィル基に C—C ァ
7 15 1 6 6 14 リール基 1個が置換したァリールアルカノィル基 (例えば、フエナセチル基など）が挙 げられる。ァシルアルキル基としては、上記の c -cアルキル基に上記のァシル基 1
1 6
個が置換したもの（例えば、ァセチルメチル基など）が挙げられる。アルコキシ基とし ては、直鎖状、分枝状もしくは環状の c -cアルコキシ基 (例えば、メトキシ基、シク
1 6
口プロポキシ基、イソプロポキシ基など）が挙げられる。アルコキシアルキル基としては
、上記の C Cアルキル基に上記の C Cアルコキシ基 1個が置換したもの（例え
1 6 1 6
ば、メトキシメチル基、エトキシメチル基など）が挙げられる。ヒドロキシアルキル基とし ては、上記の c -cアルキル基に 1個の水酸基が置換したもの（例えば、ヒドロキシ
1 6
メチル基、 1ーヒドロキシェチル基など）が挙げられる。カルボキシアルキル基としては 、上記の c -cアルキル基に 1個のカルボキシル基が置換したもの（例えば、カルボ
1 6
キシメチル基、 1 カルボキシェチル基など）が挙げられる。アルコキシカルボ-ル基 としては、上記の C— Cアルコキシ基とカルボニル基カゝら構成される基 (例えばメトキ
1 6
シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基など）が挙げられる。アルコキシカルボ-ルァ ルキル基としては、上記の C Cアルキル基に上記のアルコキシカルボ-ル基 1個
1 6
が置換したもの（例えば、メトキシカルボ-ルェチル基、エトキシカルボ-ルェチル基 、イソプロポキシカルボ-ル基など）が挙げられる。力ルバモイルアルキル基としては
、上記の C—Cアルキル基に力ルバモイル基が置換した基（例えば、力ルバモイル メチル基、力ルバモイルェチル基）が挙げられる。
[0113] 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基は、 1〜3個の異原子 (窒素原子、酸素原 子、ィォゥ原子など)を含んでもよ!、飽和または不飽和の 3〜6員の複素環基を意味 し、複素環基にはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、 C— Cアルキル基、ォキソ
1 6
基、ハロゲノアルキル基等の置換基があってもよぐ 3〜6員の複素環基としては、ピ 口リル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリル基 、ォキサゾリニル基、ォキサジァゾリル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾ リニル基、チアジアゾリル基、フラザ-ル基、ビラ-ル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ リダジニル基、ピロリジ -ル基、ピペラジニル基、ピベリジ-ル基、ォキサジ-ル基、ォ キサジアジ-ル基、モルホリニル基、チアジ-ル基、チアジアジ-ル基、チアトリアジ -ル基、チオルモホリニル基、テトラゾリル基、トリァゾリル基、チアトリァゾリル基およ びトリアジ-ル基等を挙げることができる。具体的には、チアゾリル基、 4, 5—ジヒドロ チアゾリル基、ォキサゾリル基、 4, 5—ジヒドロォキサゾリル基、 5—メチルォキサゾリ ル基、イミダゾリル基、ピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピ ペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、 1, 1ージォキソチオモルホリ- ル基、テトラヒドロビラ-ル基、ピリジル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 3 メチル - 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 5 （トリフルォ ロメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 3—ォキサゾリル基、 1, 3, 4ーチアジ ァゾリル基、 5—メチル 1, 3, 4 チアジアゾリル基、 1, 2, 3, 4 チアトリァゾリル 基、 1, 3—ォキサゾリジ-ル基等を挙げることができる。
[0114] 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基としては、上記の置換基を有し てもよい 3〜6員の複素環基 1個がアルキル基に置換したもの（例えば、チアゾリルメ チル基、 4, 5 ジヒドロチアゾリルメチル基、モルホリニルメチル基、 1, 1ージォキソ チオモルホリニルメチル基等を挙げることができる。ァリール基としては、フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6〜14のものが挙げられ、ァリール基には、上記の C C了
1 6 ルキル基、上記の C Cアルカノィル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子
1 6
、上記の C Cアルケニル基、上記の C Cアルキニル基、上記の C Cハロゲ ノアルキル基、上記の C Cアルコキシ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、上記の
1 6
C -Cアルコキシカルボ-ル基等力 選ばれる 1〜3個の基が置換していてもよい。
1 6
ァラルキル基としては、上記の C Cアルキル基に上記の C C ァリール基 1個
1 6 6 14
が置換したもの（例えば、ベンジル基、フエネチル基など）が挙げられる。なお、上記 の説明にお 、て、置換位置は特に限定されな 、。
置換基を有してもよいァシルァミノ基としては、上記の C— Cァシル基がアミノ基に
1 6
置換したもの（例えば、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基など）の他に、ァシル基上 にハロゲン原子、水酸基、 C—Cアルコキシ基、アミノ基、 N-C -Cアルキルアミ
1 6 1 6
ノ基、 N, N—ジ一 C— Cアルキルアミノ基、カルボキシル基、 C— Cアルコキシ力
1 6 2 6
ルポニル基等が 1ないし複数個置換したァシル基 (例えば、 2—メトキシァセチルアミ ノ基、 3—ァミノプロピオ-ルァミノ基など）が挙げられる。ァシルァミノアルキル基とし ては、上記の C—Cァシルァミノ基が上記の C—Cアルキル基に置換したもの（例
1 6 1 6
えば、ホルミルアミノメチル基、ァセチルァミノメチル基など）が挙げられる。アミノアル キル基としては、上記の C—Cアルキル基にアミノ基が 1個置換したもの（例えば、了
1 6
ミノメチル基、 1—アミノエチル基など）が挙げられる。 N—アルキルアミノアルキル基と しては、アミノー C—Cアルキル基の窒素原子上に C—Cアルキル基 1個が置換し
1 6 1 6
たもの（例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—メチルアミノエチル基など）が挙げら れる。 N, N—ジアルキルアミノアルキル基としては、アミノー C—Cアルキル基の窒
1 6
素原子上に C— Cアルキル基 2個が置換したもの（例えば、 N, N ジメチルアミノメ
1 6
チル基、 N ェチル—N—メチルアミノエチル基など）が挙げられる。 N アルケニル 力ルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状の C— Cアルケニル基がカルバモ
2 6
ィル基に置換したもの（例えば、ァリルカルバモイル基など）が挙げられる。 N アル ケ-ルカルバモイルアルキル基としては、上記の N— C Cァルケ-ルカルバモイ
2 6
ル基が C—Cアルキル基に置換したもの（例えば、ァリルカルバモイルェチル基など
1 6
)が挙げられる。 N ァルケ-ルー N アルキル力ルバモイル基としては、上記の N C Cァルケ-ルカルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C
2 6 1
Cアルキル基が置換したもの（例えば、 N ァリル— N—メチルカルバモイル基など）
6
が挙げられる。 N ァルケ二ルー N アルキル力ルバモイルアルキル基としては、上 記の N C Cァルケ-ルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしく
2 6
は分枝状の C— Cアルキル基が置換したもの（例えば、 N ァリル— N—メチルカル
1 6
バモイルメチル基など）が挙げられる。 N アルコキシ力ルバモイル基としては、直鎖 状もしくは分枝状の C— Cアルコキシ基が力ルバモイル基に置換したもの（例えば、
1 6
メトキシカルバモイル基など）が挙げられる。 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基 としては、上記の N— C —Cアルコキシ力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C
1 6
— Cアルキル基に置換したもの（例えば、メトキシカルバモイルメチル基など）が挙
1 6
げられる。 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバモイル基としては、直鎖状もしくは分 枝状の C—Cアルコキシ基および C—Cアルキル基が力ルバモイル基に置換した
1 6 1 6
もの（例えば、 N ェチル—N—メトキシカルバモイル基など）が挙げられる。 N ァ ルキルー N アルコキシ力ルバモイルアルキル基としては、上記の N C Cアル
1 6 キル—N C—Cアルコキシ力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C—Cァ
1 6 1 6 ルキル基に置換したもの（例えば、 N ェチルー N—メトキシカルバモイルメチル基な ど）が挙げられる。 1〜3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基とし ては、力ルバゾィル基の他に、 1〜3個の直鎖状もしくは分枝状の C Cアルキル基
1 6 が置換した力ルバゾィル基（例えば、 1ーメチルカルバゾィル基、 1, 2—ジメチルカル バゾィル基など）が挙げられる。ハロゲン原子が置換していてもよいアルキルスルホ二 ル基としては、 1〜3個のハロゲン原子が置換していても良い直鎖状、分枝状もしくは 環状の C Cアルキル基とスルホ-ル基で構成される基（例えば、メタンスルホ-ル
1 6
基、トリフルォロメタンスルホ-ル基など）が挙げられる。アルキルスルホ-ルアルキル 基としては、上述の C—Cアルキルスルホ-ル基が直鎖状もしくは分枝状の C—C
1 6 1 6 アルキル基に置換したもの（例えば、メタンスルホニルメチル基など）が挙げられる。ァ ルコキシィミノ基としては、 c— Cアルコキシィミノ基 (例えば、メトキシィミノ基、ェトキ
1 6
シィミノ基など）が挙げられる。
アルコキシカルボ-ルアルキルアミノ基としては、ァミノ基に上記の C—Cアルコキ
1 6 シカルボ-ルアルキル基 1個が置換したもの（例えば、メトキシカルボ-ルメチルァミノ 基、エトキシカルボ-ルプロピルアミノ基など）が挙げられる。カルボキシアルキルアミ ノ基としては、ァミノ基に上記のカルボキシ C—Cアルキル基が 1個置換したもの（例 えば、カルボキシメチルァミノ基、カルボキシェチルァミノ基など）が挙げられる。アル コキシカルボ-ルァミノ基としては、ァミノ基に上記の C Cアルコキシカルボ-ル基
1 6
1個が置換したもの（例えば、メトキシカルボ-ルァミノ基、 tert—ブトキシカルボ-ル アミノ基など）が挙げられる。アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基としては、上記の アルキル基に上記の C—Cアルコキシカルボ-ルァミノ基 1個が置換したもの（例え
1 6
ば、メトキシカルボ-ルァミノメチル基、 tert ブトキシカルボ-ルアミノエチル基など )が挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基 は、ヒドロキシ基、アミノ基、 N— C—Cアルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、
1 6
カルボキシル基、シァノ基、力ルバモイル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルカノ
1 6 1 6 ィル基、 C—Cアルカノィルァミノ基、 C—Cアルキルスルホニルァミノ基等で置換
1 6 1 6
されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の C Cアルキル基で置換された力
1 6
ルバモイル基を示し、例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N ェチルカルバモイル 基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N シクロプロピル力ルバモイル基、 N— (2— ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、 N— (2—フルォロェチル）力ルバモイル基、 N— ( 2—シァノエチル）力ルバモイル基、 N— (2—メトキシェチル）力ルバモイル基、 N— カルボキシメチルカルバモイル基、 N— (2—アミノエチル）力ルバモイル基、 N— (2 —アミジノエチル)力ルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基 を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、 N— C — Cアルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、カル
1 6
バモイル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルカノィルアミ
1 6 1 6 1 6 ノ基、 C Cアルキルスルホ -ルァミノ基等で置換されていてもよい直鎖状、分枝状
1 6
もしくは環状の C—Cアルキル基 2個で置換された力ルバモイル基を示し、例えば、
1 6
N, N ジメチルカルバモイル基、 N, N ジェチルカルバモイル基、 N ェチルー N ーメチルカルバモイル基、 N—イソプロピル N—メチルカルバモイル基、 N— (2— ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイル基、 N, N—ビス（2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N, N ビス（2—フルォロェチル）力ルバモイル基、 N—（2—シァノ ェチル） N—メチルカルバモイル基、 N— (2—メトキシェチル）—N—メチルカルバ モイル基、 N カルボキシメチル— N—メチルカルバモイル基、 N, N ビス（2—アミ ノエチル)力ルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基を有して もよい N アルキル力ルバモイルアルキル基としては、上述の C Cアルキル基上
1 6
に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C — Cアルキル基に置換したもの（例えば、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N— (2
6
—ヒドロキシェチル)力ルバモイルメチル基など）が挙げられる。アルキル基上に置換 基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアルキル基としては、上述の C Cアルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基が直鎖
6
状もしくは分枝状の C— Cアルキル基に置換したもの（例えば、 N, N ジメチルカ
1 6
ルバモイルメチル基、 N— (2—ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイルメチル基 など）が挙げられる。置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボニル基は、上記の 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基とカルボ二ル基カも構成される基 (例えば、 アジリジ -ルカルボ-ル基、ァゼチジ-ルカルボ-ル基、 3—ヒドロキシァゼチジュル カルボ-ル基、 3—メトキシァゼチジュルカルボ-ル基、ピロリジ -ルカルボ-ル基、 3 ーヒドロキシピロリジ-ルカルボ-ル基、 3—フルォロピロリジ -ルカルボ-ル基、ピぺ リジルカルボニル基、ピペラジ-ルカルボ-ル基、モルホリ-ルカルボ-ル基、チォ モルホリ-ルカルボ-ル基、 1, 1ージォキソチオモルホリ-ルカルボ-ル基、テトラヒ ドロビラ-ルカルポ-ル基、ピリジルカルボ-ル基、フロイル基、チオフ ンカルボ- ル基など）を挙げることができる。置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ル アルキル基としては、上記の置換基を有してもょ ヽ 3〜6員の複素環カルボニル基 1 個が上記の C—Cアルキル基に置換したもの（例えば、ァゼチジュルカルボ-ルメ
1 6
チル基、ピロリジニルカルボニルェチル基など）が挙げられる。
置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ルォキシアルキル基としては、上 記の置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ル基と酸素原子力 構成される 3〜6員の複素環カルボ-ルォキシ基 1個が上記の C—Cアルキル基に置換したも
1 6
の（例えば、ピベリジ-ルカルポ-ルォキシェチル基、モルホリ -ルカルボ-ルォキシ メチル基など）が挙げられる。力ルバモイルォキシアルキル基としては、力ルバモイル 基と酸素原子力ゝら構成される力ルバモイルォキシ基 1個が上記の C—Cアルキル基
1 6 に置換したもの（例えば、力ルバモイルォキシメチル基、力ルバモイルォキシェチル 基など）が挙げられる。 N アルキル力ルバモイルォキシアルキル基としては、上記の C Cアルキル基上に置換基を有してもよい N アルキル力ルバモイル基と酸素原
1 6
子から構成される N アルキル力ルバモイルォキシ基 1個が上記の C Cアルキル
1 6 基に置換したもの（例えば、 N—メチルカルバモイルォキシメチル基、 N—メチルカル バモイルォキシェチル基など）が挙げられる。 N, N ジアルキル力ルバモイルォキシ アルキル基としては、上記の C -Cアルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジ
1 6
アルキル力ルバモイル基と酸素原子から構成される N, N ジアルキル力ルバモイル ォキシ基 1個が上記の C— Cアルキル基に置換したもの（例えば、 N, N ジメチル
1 6
力ルバモイルォキシメチル基、 N ェチル N メチルカルバモイルォキシェチル基 など）が挙げられる。アルキルスルホ -ルァミノ基としては、上記の C— Cアルキル基
1 6 を有するアルキルスルホ -ル基 1個がアミノ基に置換したもの（例えば、メチルスルホ
-ルァミノ基、イソプロピルスルホ -ルァミノ基など）が挙げられる。ァリールスルホ- ルァミノ基としては、上記のァリール基を有するァリールスルホ -ル基 1個がアミノ基 に置換したもの（例えば、フエ-ルスルホ -ルァミノ基、ナフチルスルホ-ルァミノ基な ど）が挙げられる。アルキルスルホ -ルァミノアルキル基としては、上記の C— Cアル
1 6 キル基に上記の C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基 1個が置換したもの（例えば、メ
1 6
チルスルホ -ルァミノメチル基、メチルスルホ -ルアミノエチル基など）が挙げられる。 ァリールスルホ -ルァミノアルキル基としては、上記の C—Cアルキル基に上記のァ
1 6
リールスルホ -ルァミノ基 1個が置換したもの（例えば、フエ-ルスルホ-ルアミノメチ ル基、ナフチルスルホ-ルアミノエチル基など）が挙げられる。アルキルスルホ -ルァ ミノカルボ-ル基としては、上記の C Cアルキルスルホ -ルァミノ基とカルボ-ル
1 6
基から構成される基（例えば、メチルスルホ -ルァミノカルボ-ル基、イソプロピルスル ホ-ルァミノカルボ-ル基など）が挙げられる。ァリールスルホ -ルァミノカルボ-ル基 としては、上記のァリールスルホニルァミノ基とカルボニル基力 構成される基 (例え ば、フエ-ルスルホ -ルァミノカルボ-ル基、ナフチルスルホ -ルァミノカルボ-ル基 など）が挙げられる。アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ルアルキル基としては、上記 の C—Cアルキルスルホ -ルァミノカルボ-ル基が上記の C—Cアルキル基に置
1 6 1 6
換したもの（例えば、メチルスルホ -ルァミノカルボ-ルメチル基、イソプロピルスルホ -ルァミノカルボ-ルメチル基など）が挙げられる。
[0118] ァリールスルホ -ルァミノカルボ-ルアルキル基としては、上記のァリールスルホ- ルァミノカルボ-ル基が上記の C—Cアルキル基に置換したもの（例えば、フエ-ル
1 6
スルホ -ルァミノカルボ-ルメチル基、ナフチルスルホ -ルァミノカルボ-ルメチル基 など）が挙げられる。アルコキシカルボ-ルアルキルォキシ基は、上記のアルコキシ力 ルポ-ル基が上記の C—Cアルコキシ基に置換したもの（例えば、メトキシカルボ-
1 6
ルメチルォキシ基など）が挙げられる。ァシルォキシ基は、上記のァシル基と酸素原 子カゝら構成される基 (例えば、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基など）を意味する
。ァシルォキシアルキル基としては、上記の C Cアルキル基に上記のァシルォキ
1 6
シ基が置換したもの（例えば、ホルミルォキシメチル基、ァセチルォキシメチル基など
)が挙げられる。ァラルキルォキシ基としては、上記のァリール基が上記の C—C了
1 6 ルコキシ基に置換した基 (例えば、ベンジルォキシ基、ナフチルメトキシ基など）が挙 げられる。カルボキシアルキルォキシ基としては、上記のアルコキシ基にカルボキシ ル基が置換したもの（例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基など）が挙 げられる。
[0119] ァリールスルホ-ル基としては、 C—C ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルス
6 14
ルホニル基、ナフチルスルホ-ル基など）が挙げられる。アルコキシカルボ-ルアル キルスルホ-ル基としては、上記の C Cアルコキシカルボ-ルアルキル基とスルホ
1 6
-ル基から構成される基（例えば、メトキシカルボ-ルェチルスルホ -ル基、エトキシ カルボ-ルェチルスルホ -ル基など）が挙げられる。カルボキシアルキルスルホ-ル 基としては、上記のカルボキシアルキル基とスルホ-ル基から構成される基（例えば、 カルボキシメチルスルホ -ル基、カルボキシェチルスルホ -ル基など）が挙げられる。 アルコキシカルボ-ルァシル基としては、上記のアルコキシカルボ-ルアルキル基と カルボニル基から構成される基（例えば、メトキシカルボニルメチルカルボニル基、ェ トキシカルボ-ルメチルカルボ-ル基など）が挙げられる。アルコキシアルキルォキシ カルボ-ル基としては、上記の C Cアルコキシ基 1個が上記のアルコキシカルボ
1 6
-ル基に置換したもの（例えば、メトキシメチルォキシカルボ-ル基、メトキシェチルォ キシカルボニル基など）が挙げられる。ヒドロキシァシル基としては、水酸基 1個が上 記のァシル基 (C— Cアルカノィル及びァロイルを含む）に置換したもの（例えば、グ
1 6
リコロイル基、ラタトイル基、ベンジロイル基など）が挙げられる。アルコキシァシル基と しては、上記の C Cアルコキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの（例えば、
1 6
メトキシァセチル基、エトキシァセチル基など）が挙げられる。ハロゲノアシル基として は、上記のハロゲノアルキル基とカルボ-ル基から構成される基（例えば、クロロメチ ルカルボニル基、トリフルォロメチルカルボ-ル基など）を挙げることができる。カルボ キシァシル基としては、カルボキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの（例えば、 カルボキシァセチル基、 2—カルボキシプロピオ-ル基など）が挙げられる。アミノアシ ル基としては、アミノ基 1個が上記のァシル基（C—Cアルカノィル及びァロイルを含
1 6
む）に置換したもの（例えば、アミノメチルカルボ-ル基、 1 アミノエチルカルボ-ル 基など）が挙げられる。ァシルォキシァシル基としては、上記のァシルォキシアルキル 基とカルボ-ル基から構成される基（例えば、ホルミルォキシメチルカルボ-ル基、ァ セチルォキシメチルカルボニル基など）が挙げられる。
ァシルォキシアルキルスルホ-ル基としては、上記のァシルォキシアルキル基とス ルホ-ル基から構成される基（例えば、ホルミルォキシメチルスルホ -ル基、ァセチル ォキシメチルスルホ -ル基など）が挙げられる。ヒドロキシアルキルスルホ-ル基として は、上記の C— Cヒドロキシアルキル基とスルホ -ル基力も構成される基（例えば、ヒ
1 6
ドロキシメチルスルホ -ル基、 1ーヒドロキシェチルスルホ -ル基など）が挙げられる。 アルコキシアルキルスルホ-ル基としては、上記の C—Cアルコキシアルキル基とス
1 6
ルホ-ル基から構成される基（例えば、メトキシメチルスルホ -ル基、エトキシェチル スルホ-ル基など）が挙げられる。 N アルキルアミノスルホ -ル基としては、上記の N— C— Cアルキルアミノ基とスルホ -ル基力 構成される基（例えば、 N—メチルァ
1 6
ミノスルホ-ル基など）が挙げられる。 N, N ジアルキルアミノスルホ -ル基としては 、上記の N, N ジ（C—Cアルキル）ァミノ基とスルホ -ル基力 構成される基（例え
1 6
ば、 N, N ジメチルアミノスルホ -ル基など）が挙げられる。置換基を有してもよい 3 〜6員の複素環スルホ-ル基としては、上記の置換基を有してもょ 、3〜6員の複素 環とスルホ -ル基力も構成される基（例えば、アジリジニルスルホ -ル基、ァゼチジュ ルスルホニル基、ピロリジ-ルスルホ -ル基、ピペリジルスルホ-ル基、ピペラジ-ル スルホ-ル基、モルホリ-ルスルホ -ル基、テトラヒドロビラ-ルスルホ-ル基など）が 挙げられる。置換基を有してもよい 3〜6員の複素環ォキシ基としては、上記の置換 基を有してもよい 3〜6員の複素環と酸素原子力も構成される基 (例えば、テトラヒドロ フラニルォキシ基など）が挙げられる。 N アルキルアミノアシル基としては、上記の アミノアシル基の窒素原子上に上記の C Cアルキル基が 1個置換したもの（例え
1 6
ば、 N—メチルアミノアセチル基、 N ェチルアミノアセチル基など）が挙げられる。 N , N ジアルキルアミノアシル基としては、上記のアミノアシル基の窒素原子上に上記 ( C — Cアルキル基が 2個置換したもの（例えば、 N, N ジメチルアミノアセチル基
1 6
、 N ェチル—N—メチルアミノアセチル基など）が挙げられる。アルキル基上に置換 基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルァシル基としては、上記の C — C
1 6 アルキル基上に置換基を有してもょ 、N, N ジアルキル力ルバモイル基が上記の ァシル基に置換したもの（例えば、 N, N ジメチルカルバモイルァセチル基、 N, N ジェチルカルバモイルァセチル基、 N ェチル N メチルカルバモイルァセチ ル基など）を挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力 ルバモイルアルキルスルホ-ル基としては、上記の C —Cアルキル基上に置換基を
1 6
有してもょ 、N, N ジアルキル力ルバモイル基とスルホニル基から構成される基（例 えば、 N, N ジメチルカルバモイルメチルスルホ -ル基、 N— (2—ヒドロキシェチル )—N—メチルカルバモイルメチルスルホ -ル基など）が挙げられる。アルキルスルホ -ルァシル基としては、上記の C —Cアルキル基を有するアルキルスルホニル基 1
1 6
個がァシル基に置換したもの（例えば、メチルスルホ -ルァセチル基、イソプロピルス ルホニルァセチル基など）が挙げられる。
N ァリール力ルバモイル基としては、上記のァリール基が力ルバモイル基に置換 したもの（例えば、フエ-ルカルバモイル基、ナフチルカルバモイル基など）が挙げら れる。 N—3〜6員の複素環力ルバモイル基としては、上記の置換基を有してもよい 3 〜6員の複素環基が力ルバモイル基に置換したもの（例えば、ピリジルカルバモイル 基、チェ-ルカルバモイル基など）が挙げられる。 N アルキル N ァリールカル バモイル基としては、上記の N ァリール力ルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もし くは分枝状の C — Cアルキル基が置換したもの（例えば、 N—メチル—N フエ-ル 力ルバモイル基など）が挙げられる。 N—アルキル N— 3〜6員の複素環カルバモ ィル基としては、上記の N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基の窒素原子上に直鎖 状もしくは分枝状の C— Cアルキル基が置換したもの（例えば、 N—メチル—N チ
1 6
ェ-ルカルバモイル基など）が挙げられる。 N ァリール力ルバモイルアルキル基とし ては、上記の N ァリール力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C— Cアルキ
1 6 ル基に置換したもの（例えば、フエ-ルカルバモイルメチル基など）が挙げられる。 N 3〜6員の複素環力ルバモイルアルキル基としては、上記の N— 3〜6員の複素環 力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C—Cアルキル基に置換したもの（例え
1 6
ば、ピリジルカルバモイルメチル基など）が挙げられる。 N アルキル— N ァリール 力ルバモイルアルキル基としては、上記の N ァリール力ルバモイルアルキル基の窒 素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C—Cアルキル基が置換したもの（例えば、 N
1 6
ーメチルー N—フエ-ルカルバモイルメチル基など）が挙げられる。 N—アルキル—N 3〜6員の複素環力ルバモイルアルキル基としては、上記の N— 3〜6員の複素環 力ルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C—Cアルキル
1 6 基が置換したもの（例えば、 N—メチル—N チェ-ルカルバモイルメチル基など）が 挙げられる。 N—アルキルアミノォキサリル基としては、アミノォキサリル基の窒素原子 上に直鎖状もしくは分枝状の C— Cアルキル基が置換した C— Cアルキルアミノォ
1 6 1 6
キサリル基 (例えば、 N—メチルァミノォキサリル基など）が挙げられる。 N, N ジァ ルキルアミノォキサリル基としては、アミノォキサリル基の窒素原子上に直鎖状もしく は分枝状の C— Cアルキル基が置換した N, N ジ（C— Cアルキル）アミノォキサ
1 6 1 6
リル基（例えば、 N, N ジメチルァミノォキサリル基、 N ェチル—N—メチルァミノ ォキサリル基など）が挙げられる。
ァミノカルボチオイル基は、 C ( = S)— NHで示される基であり、 N アルキルァ
2
ミノカルボチオイル基としては、上記のアルキル基 1個で置換されたアミノチォカルボ
-ル基を示し、例えば、（メチルァミノ)カルボチオイル基、（ェチルァミノ)カルボチォ ィル基などを挙げることができる。 N, N ジアルキルアミノカルボチオイル基としては 、上記のアルキル基 2個で置換されたアミノチォカルボ二ル基を示し、例えば、（ジメ チルァミノ）カルボチオイル基、（ジェチルァミノ）カルボチオイル基、（ェチルメチルァ ミノ)カルボチオイル基などを挙げることができる。アルコキシアルキル (チォカルボ- ル)基としては、アルキルチオアルキル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状の C —Cアルキルチオ基が直鎖状、分枝状もしくは環状の C—Cアルキル基に置換し
6 1 6
たもの（例えば、メチルチオメチル基、 1ーメチルチオェチル基など）を挙げることがで きる。 N ァシル—N アルキルアミノアルキル基としては、アミノー C— Cアルキル
1 6 基の窒素原子上に C Cアルキル基とァシル基が置換したもの（例えば、 N—ァセ
1 6
チル一 N—メチルァミノメチル基など）を挙げることができる。上記のアルコキシアルキ ル基とチォカルボ-ル基力 構成される基を示し、例えば、 2—エトキシエタンチオイ ル基等を挙げることができる。
[0123] アルキレン基としては、炭素数 1〜5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意味 し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などが挙げられる。ァルケ-レン基 としては、二重結合を 1個有する炭素数 2〜5のァルケ-レン基であり、例えば、ビ- レン基、プロべ-レン基などが挙げられる。アルキレンジォキシ基としては、例えば、メ チレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、プロピレンジォキシ基等の炭素数 1〜5のも のが挙げられる。カルボ-ルジォキシ基は、 O c ( = o)—O で示される基であ る。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
[0124] これらの R3および R4で示される置換基のうち、水素原子、アルキル基、アルケニル 基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキ ル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、ァシルァ ミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボ キシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル アルキル基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基 、力ルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル 基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N— ァルケ-ルカルバモイル基、 N ァルケ-ルカルバモイルアルキル基、 N ァルケ- ルー N アルキル力ルバモイル基、 N アルケニル N アルキル力ルバモイルァ ルキル基、 N アルコキシ力ルバモイル基、 N アルキル— N アルコキシカルバモ ィル基、 N アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N アルキル— N アルコキシ力 ルバモイルアルキル基、 1〜3個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバゾィル 基、ハロゲン原子が置換していてもよいアルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ル アルキル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボニル基、置換基を有して もよ!/、3〜6員の複素環カルボ-ルォキシアルキル基、置換基を有してもよ!、3〜6員 の複素環基、力ルバモイルアルキル基、力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキ ルカルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル 基、アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、ァ ルキルスルホ -ルァミノアルキル基、ォキソ基、ァシルォキシアルキル基、ァリールス ルホニル基、アルコキシカルボ-ルアルキルスルホ-ル基、カルボキシアルキルスル ホ-ル基、アルコキシカルボ-ルァシル基、カルボキシァシル基、アルコキシアルキ ルォキシカルボ-ル基、ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、ァシ ルォキシァシル基、ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基、アルコキシアルキルス ルホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバ モイルアルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルァシル基、 N—アルキルアミノス ルホ-ル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホ -ル基、 N—アルキルアミノォキサリル基 、 N, N—ジアルキルアミノォキサリル基、ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミノ カルボチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアル キル (チォカルボ-ル)基等が好ましぐまた R3と R4が一緒になつたアルキレン基、ァ ルケ二レン基、アルキレンジォキシ基、カルボ二ルジォキシ基等が好ましい。
R3および R4は、 R4が水素原子またはォキソ基であり、 R3が上述の好ましい基として 挙げた置換基である場合が好ましい。その場合の R3としてより好ましい基は、水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキル アミノアルキル基、ァシル基、ァシルァミノアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロ キシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、カル バモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ -ルカルバモイル基、 N—ァルケ-ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ-ルー N アルキル力ルバモイル基、 N アルケニル N アルキル力ルバモイルアルキル 基、 N アルコキシ力ルバモイル基、 N アルキル N アルコキシ力ルバモイル基 、 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3個のアルキル基で 置換されて 、てもよ 、力ルバゾィル基、ハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、アルキル スルホ-ル基、アルキルスルホ-ルアルキル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複 素環カルボ-ル基、置換基を有してもょ 、3〜6員の複素環カルボ-ルォキシアルキ ル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、力ルバモイルアルキル基、 N, N— ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよ！ヽ N アルキル力ルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N— ジアルキル力ルバモイルアルキル基、アルキルスルホ -ルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノアルキル基、ァシルォキシ基、ァリールスルホ-ル基、アルコキシカルボ- ルアルキルスルホ-ル基、カルボキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ル ァシル基、カルボキシァシル基、アルコキシアルキルォキシカルボ-ル基、ハロゲノ ァシル基、 N, N ジアルキルアミノアシル基、ァシルォキシァシル基、ヒドロキシァシ ル基、アルコキシァシル基、アルコキシアルキルスルホ-ル基、 N, N ジアルキル力 ルバモイルァシル基、 N, N ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホ-ル基、アル キルスルホ-ルァシル基、 N—アルキルアミノスルホ -ル基、 N, N ジアルキルアミ ノスルホ -ル基、 N—アルキルアミノォキサリル基、 N, N ジアルキルアミノォキサリ ル基、ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミノカルボチオイル基、 N, N ジアル キルアミノカルボチオイル基またはアルコキシアルキル (チォカルボニル)基等が挙げ られる。
さらに、これらの基のうち、 R3として特に好ましい基としては、水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有してもよい N—アル キル力ルバモイル基、置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、ノヽ ロゲン原子が置換して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、3〜6 員の複素環基、 N アルキルアミノスルホ -ル基、 N, N ジアルキルアミノスルホ- ル基、 N アルキルアミノォキサリル基または N, N ジアルキルアミノォキサリル基 等を挙げることができる。 R3および R4の好まし 、具体的な置換基の例としては、水素原子、メチル基、ェチル 基、イソプロピル基、 N, N ジメチルァミノメチル基、 N, N ジメチルアミノエチル基 、 N, N ジェチルァミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、ァセチルアミノエチル基 、メトキシメチル基、メトキシェチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシー 1 メチルェチル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、ィ ソプロポキシカルボ-ル基、メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、 N ァリル力ルバモイル基、 N ァリル力ルバモイルメチル基、 N ァリル—N—メチ ルカルバモイル基、 N ァリル—N—メチルカルバモイルメチル基、 N—メトキシー N ーメチルカルバモイル基、 N, N ジメチルカルバゾィル基、 N, N, N，一トリメチルカ ルバゾィル基、メタンスルホ-ル基、トリフルォロメタンスルホ-ル基、フエ-ルスルホ ニル基、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、 N—メチルカルバモ ィル基、 N ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—イソプロピル 力ルバモイル基、 N— tert ブチルカルバモイル基、 N シクロプロピル力ルバモイ ル基、 N シクロプロピルメチルカルバモイル基、 N— (1—エトキシカルボ-ルシクロ プロピル）力ルバモイル基、 N— (2—ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、 N— (2—フ ルォロェチル）力ルバモイル基、 N—（2—メトキシェチル）力ルバモイル基、 N （力 ルボキシメチル）力ルバモイル基、 N— (2—アミノエチル）力ルバモイル基、 N— (2— アミジノエチル）力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、 N, N ジェチル 力ルバモイル基、 N ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル N— メチルカルバモイル基、 N—メチルー N—プロピル力ルバモイル基、 N— (2—ヒドロキ シェチル） N—メチルカルバモイル基、 N— (2—フルォロェチル） N—メチルカ ルバモイル基、 N, N—ビス（2—ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、 N, N—ビス（2 フルォロェチル）力ルバモイル基、 N— (2—メトキシェチル）—N—メチルカルバモ ィル基、 N カルボキシメチル— N—メチルカルバモイル基、 N, N ビス（2—ァミノ ェチル）力ルバモイル基、ァゼチジノカルボ-ル基、 3—メトキシァゼチジノカルボ- ル基、 3—ヒドロキシァゼチジノカルボ-ル基、ピロリジノカルボ-ル基、 3—ヒドロキシ ピロリジノカルボ-ル基、 3—フルォロピロリジノカルボ-ル基、 3, 4—ジメトキシピロリ ジノカルボ-ル基、ピペリジノカルボ-ル基、ピペラジノカルボ-ル基、モルホリノカル ボ-ル基、（テトラヒドロピランー4 ィル)カルボ-ル基、ベンゾィル基、ピリジルカル ボニル基、チアゾリル基、 4, 5—ジヒドロチアゾリル基、ォキサゾリル基、 4, 5—ジヒド ロォキサゾリル基、 5—メチルォキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジ -ル基、 3—ヒド ロキシピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリ -ル基、チオモルホリ -ル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニル基、テトラヒドロビラ-ル基、ピリジル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 3—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾリル基、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル基、 5—メチル 1, 3, 4 —ォキサジァゾリル基、 5— (トリフルォロメチル）—1, 3, 4—ォキサジァゾリル基、 1, 3—ォキサゾリル基、 1, 3, 4ーチアジアゾリル基、 5—メチルー 1, 3, 4ーチアジアゾ リル基、 1, 2, 3, 4 チアトリァゾリル基、 1, 3 ォキサゾリジ-ル基、 N—メチルカル バモイルメチル基、 N—メチルカルバモイルェチル基、 N—ェチルカルバモイルメチ ル基、 N—（2—フルォロェチル）力ルバモイルメチル基、 N—（2—メトキシェチル）力 ルバモイルメチル基、 N, N ジメチルカルバモイルメチル基、 N, N ジメチルカル バモイルェチル基、 N— (2—フルォロェチル） N—メチルカルバモイルメチル基、 N— (2—メトキシェチル）—N—メチルカルバモイルメチル基、 N, N ジメチルカル バモイルォキシメチル基、 2—（N ェチルー N—メチルカルバモイルォキシ）ェチル 基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスルホ -ルァミノ基、メチルスルホ -ルアミノメ チル基、メチルスルホ -ルアミノエチル基、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基 、イソブチリル基、 2—メトキシェトキシカルボ-ル基、トリフルォロアセチル基、 N, N ージメチルアミノアセチル基、 N ェチルー N メチルアミノアセチル基、ヒドロキシァ セチル基、 1, 1 ジメチルー 2—ヒドロキシェチルカルボ-ル基、メトキシァセチル基 、 1, 1 ジメチルー 2—メトキシェチルカルボ-ル基、ジメチルアミノスルホ -ル基、ジ ェチルアミノスルホ -ル基、ジメチルァミノォキサリル基、ァミノカルボチオイル基、（ジ メチルァミノ)カルボチオイル基、 2—メトキシェタンチオイル基等を挙げることができる 前述のように、 R3および R4は、 R4が水素原子またはォキソ基であり、 R3が上述の具 体的な置換基等である場合が好ましい。 R4が水素原子であり、 R3が炭素数 1〜6の アルカノィル基、特にホルミル基である場合が好ましい。ただし、 R3および R4は、これ らの具体的な置換基に何ら限定されるものではない。
[0129] <基丁について >
基 Tはカルボニル基またはチォカルボ二ル基を示す力 カルボニル基がより好まし い。
[0130] <基 Τ1について >
基 Τ1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、基— C( = 0)— C( = 0)— N(R，）—、基— C( = S)— C( = 0)— N(R，）一、基 C( = 0)— C( = S)— N(R，）一、基 C( = S )— C( = S)— N(R') (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキ シ基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R，，） （基中、 A1は置換基を有することもあ る炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R' 'は水素原子、水酸基、アルキル基または アルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH―、基— C( = S)— NH―、基— C(= O)― NH— NH―、基— C( = 0)― A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)— A3— C( = 0)— NH— (基中、 A3 は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― C( = NORa)― N(Rb)―、 基— C( = S)― C( = NORa)― N(Rb)—(基中、 は水素原子、アルキル基または アルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示 す。）、基 C( = 0) - N = N -、基 C( = S) - N = N -、基 C( = NORC) - C( =0) -N(Rd) - (基中、 Reは水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基ま たはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を 示す。）、基— C( = N— N(Re) (Rf))-C( = 0)― N(Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各 々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル（チォカルボ-ル）基 を示し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、基— C( =0) NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C( = 0)— NH C( = S)—、基 C( = S)— NH— C( = S)—、基 C( = 0)— NH— SO—、基
2 SO— NH—、基 C( = NCN)— NH— C( = 0)—、基 C( = S)— C( = 0)—
2
またはチォカルボ二ル基を示す。
[0131] 上記基中、 A\ A2および A3における炭素数 1〜5のアルキレン基としては、炭素数 1〜5の直鎖状、分枝状または環状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、ェ チレン基、プロピレン基、シクロプロピレン基、 1, 3 シクロペンチレン基などが挙げら れる。 R，、 ，、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rfおよび Rgにおいて、アルキル基としては、炭 素数 1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、 ェチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状ま たは環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる
[0132] Ra、 Re、 Reおよび Rfにお 、て、アルカノィル基としては、直鎖状、分枝状または環状 の炭素数 1〜6のアルキル基とカルボニル基とから構成される基を意味し、例えば、ァ セチル基、プロピオ-ル基などが挙げられる。
[0133] Reにおいて、ァリール基としては、炭素数 6〜14のものを意味し、例えば、フエ-ル 基、ナフチル基などが挙げられる。ァラルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分 枝状または環状のアルキル基に炭素数 6〜14のァリール基が置換したものを意味し 、例えば、ベンジル基、フエネチル基などが挙げられる。
[0134] 基 T1としてはカルボ-ル基、基— C ( = 0)— C ( = 0)— N (R，）―、基— C ( = S) - C ( = 0)— N (R，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一、基 C ( = S)— C ( = S )— N (R，） および基— C ( = 0) -CH 2— N (R，，） が好ましく、特にカルボ-ル基 ゝ基 c(=o) c(=o) 諫，）一、基 c(=s)— c(=o) 諫，）一、基
C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一および基一 C ( = S)— C ( = S)— N (R，）一が好まし い。
[0135] く基 R1及び基 R2について >
R1および R2は、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基 を示すが、好ましくは水素原子またはアルキル基であり、水素原子がより好ましい。
[0136] R1および R2において、アルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状または 環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基などが挙げられる。アルコ キシ基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基を意味し 、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。 R1および R2においては、各々独 立して水素原子またはアルキル基である場合が好ましぐどちらも水素原子である場 合がより好ましい。 [0137] 本発明における各基の好ましい組み合せは、次のとおりである。 Q1が置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の複素環式基であり、 Q2が単 結合であり、 Tがカルボ-ル基であり、 mが 0であり、 nが 1であり、 R1および R2が各々 水素原子であり、 T1がカルボ-ル基、基— C ( = 0)— C ( = 0)— N (R，）一、基— C ( =S) C ( = 0)— N (R，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一、または基 C ( = S)— C ( = S)— N (R，）—であって、 Q4が基 (a)、（d)、（f )、（i)、（j)または (k)で 示される基である化合物が好ましい。さらに、 Q1が置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の複素環式基であり、 Q2が単結合であり、 Tがカル ボニル基であり、 mが 0であり、 nが 1であり、 R1および R2が各々水素原子であり、 が カルボニル基であり、 Q4が基 (a)、（d)または（f)で示される基である化合物および Q1 が置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の複素環式基 であり、 Q2が単結合であり、 Tがカルボニル基であり、 mが 0であり、 nが 1であり、 R1 および R2が各々水素原子であり、 T1が基— C ( = 0)— C ( = 0)— N (R' )—、基— C ( = S)—C ( = 0)—N (R，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)—N (R，）一、または基一 C ( =S)— C ( = S)— N (R' ) であり、 Q4が基 (i)、（j)または (k)で示される基であるィ匕 合物がより好ましい。中でも、上記の各基の組み合せにおいて、 R3がホルミル基であ り、 R4が水素原子であるものがさらに好ましい。
[0138] 本発明の一般式（1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に 由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及 びこれらの混合物の 、ずれも本発明に含まれる。
[0139] 本発明の一般式（1)で表される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であ れば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 2— ヒドロキシエタンスルホン酸塩および p トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩 類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸 塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有 機カルボン酸塩類等を挙げることができる。また、一般式（1)で表される化合物が酸 性基を有する場合には、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩とな つてもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されない
1S 具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また、一般式（1) 中に窒素原子が存在する場合には N—ォキシド体となって 、てもよ 、。
[0140] 本発明化合物としては、後記実施例に示すィ匕合物、化合物の塩など並びに下記の 化合物、その塩などが特に好ましい。
[0141] 以下に、本発明のトリァミン誘導体（1)の製造方法について説明する。
[製造方法 1]
一般式（1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキ シドは、例えば下記の方法で製造することができる。
[0142] [化 29]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
[0143] [式中、
Figure imgf000078_0003
R2、 R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1はカル ボ-ル基を示す。 ]
[0144] カルボン酸（3)を混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性エステル等に誘導し、 トリアミン（2)と反応させることにより化合物 (4)を製造し、得られた化合物 (4)にカル ボン酸 (5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物（1)を製造すること ができる。
[0145] 上記の各工程の反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬ゃ条 件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロ口ぎ酸ェチル、クロ口ぎ酸 イソブチル等のクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸（3)と反応させれば 製造できる。酸ハロゲンィ匕物は、カルボン酸（3)を塩ィ匕チォニル、ォキザリルクロリド 等の酸ハロゲンィ匕物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のもの があるが、例えば p -トロフエノール等のフエノール類、 N ヒドロキシベンゾトリアゾ ールあるいは N ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（3)を N, N，ージシクロへ キシルカルボジイミドある!/、は 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジ イミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。また、活性エステルは 、カルボン酸（3)とペンタフルォロフエ-ル トリフルォロアセテートなどとの反応、力 ルボン酸 (3)と 1一べンゾトリァゾリルォキシトリピロリジノホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスファイトとの反応、カルボン酸（3)とシァノホスホン酸ジェチルとの反応（塩入法） 、カルボン酸（3)とトリフエ-ルホスフィンおよび 2, 2，ージピリジルジスルフイドとの反 応（向山法)などによっても製造することができる。その様にして得たカルボン酸（3) の混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性エステルをトリァミン（2)と適当な塩基 存在下に不活性の溶媒中で— 78°C〜150°Cで反応させることによりィ匕合物 (4)を製 造することができる。得られた化合物 (4)にカルボン酸（5)の混合酸無水物、酸ハロ ゲンィ匕物または活性エステルを同様な条件で反応させることにより本発明の化合物（ 1)を製造することができる。化合物 (4)とカルボン酸 (5)との反応における試薬や反 応条件は、トリアミン (2)とカルボン酸 (3)との反応における試薬や反応条件と同様で ある。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩 、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸ィ匕物もしくは水素化物、または n—ブ チルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキ ルァミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス（トリメチルシリル)アミドのよ うなビスシリルァミンの有機金属塩基、またはピリジン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)のような有機塩基な どを挙げることができる。 [0147] 本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 などのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォ キサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジン— 2—オンなど のアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、ス ルホランなどのスルホキシド系溶媒、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒 などを使用することも可能である。
[0148] [製造方法 2]
本発明の化合物（1)は、下記の方法でも製造することができる。
[0149] [化 30]
Figure imgf000080_0001
(7)
(2)
Figure imgf000080_0002
[0150] [式中、
Figure imgf000080_0003
mおよび nは前記と同じものを示し、 T1はカル ボ-ル基を示し、 Bocは tert—ブトキシカルボ二ノレ基を示し、 Boc— ONは 2— (tert —ブトキシカルボニルォキシィミノ）—2—フエ-ルァセトニトリルを示す。 ]
[0151] 上記のように、トリアミン（2)を Boc— ON (6)で処理し、 2つのアミノ基の一方を tert —ブトキシカルボ-ル基で保護したィ匕合物（7)を製造し、得られた (7)にカルボン酸 ( 5)を反応させて化合物（8)を製造し、続 ヽて酸で処理して化合物（9)とした後、カル ボン酸 (3)と反応させることにより本発明の化合物（1)を製造することができる。化合 物（7)は、ジクロロメタン等の溶媒中でトリェチルァミン存在下に— 10°C〜40°Cで反 応させることにより製造することができる。化合物（7)とカルボン酸（5)の混合酸無水 物、酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反 応させることによりィ匕合物（8)を製造することができる。得られた化合物（8)を一 20°C 〜70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理してァミン（9)を製造することができる。得られ たァミン (9)とカルボン酸 (3)との反応では、製造方法 1で述べた試薬や条件と同様 なものを用いればよい。
[0152] ところで、化合物（7)の tert—ブトキシカルボニル基は、他のアミノ基の保護基に代 えることも可能である。その場合には、試薬 (6)も他の試薬に代えて、それに応じた反 応条件等を用いる必要がある。他のアミノ基の保護基としては、ァセチル基等のアル カノィル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等のアルコキシカルボ-ル 基、ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ（ またはオルト）ニトロべンジルォキシカルボ-ル基等のァリールメトキシカルボ-ル基、 ベンジル基、トリフエ-ルメチル基等のァリールメチル基、ベンゾィル基等のァロイル 基、または 2, 4—ジニトロベンゼンスルホ-ル基、オルト-トロベンゼンスルホ -ル基 等のァリールスルホ-ル基を挙げることができる。これらの保護基は、アミノ基を保護 する化合物の性質等に応じて取捨選択すればよぐそれらの保護基の切断に際して もその保護基に応じた試薬や条件を選択すればょ 、。
[0153] [製造方法 3]
本発明の化合物（1)は、トリァミン（2)をスルホン酸ハロゲンィ匕物（10)と反応させた 後、カルボン酸 (5)と縮合させること〖こより製造することができる。
[0154] [化 31]
Figure imgf000082_0001
(4)
(2)
Figure imgf000082_0002
(1)
[0155] [式中、
Figure imgf000082_0003
R3 R4 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1はスル ホ-ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
[0156] トリァミン（2)とスルホン酸ハロゲンィ匕物（10)を不活性溶媒中トリエチルァミン等の 塩基存在下に 10°C 30°Cで反応させることにより化合物 (4)を製造することがで きる。不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜選択して使用すればよ Vヽ。得られた (4)を製造方法 1で述べた試薬や条件を使用してカルボン酸 (5)と縮合 させることにより本発明の化合物（1)を製造することができる。なお、スルホン酸ハロ ゲン化物（10)は、適当な塩基存在下に公知の方法 (WO96Zl0022 WO00/0 9480)またはそれに準ずる方法により合成することができる。
[0157] [製造方法 4]
本発明の化合物（1)は、下記の方法でも製造することができる。
[0158] [化 32]
Figure imgf000082_0004
[式中、 Q Q2、 Q4、 R\ R2、 R3、 R4、 m、 nおよび Xは前記と同じものを示す。 ] [0159] すなわち、ァミン（9)をスルホン酸ハロゲン化物（10)と 10°C〜30°Cで不活性溶 媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物（1)を製造することができる。不活 性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。
[0160] [製造方法 5]
本発明の化合物（1)は、下記の方法でも製造することができる。
[0161] [化 33]
Figure imgf000083_0001
[0162] [式中、 Q Q2、 Q4、 R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1はカルボ-ル基 を示し、 R11および R21はァミノ基の保護基を示す。 ]
化合物（21)は、化合物（2)のアミノ基を保護して得られる化合物（19)の保護基 R2 1を除去することにより製造することができる。ここで、 R11および R21として例示されるァ ミノ基の保護基としては、通常、ァミノ基の保護に用いられる基であれば特に制限は なぐ代表的なものとして製造方法 2で記載した tert ブトキシカルボ-ル基などのァ ミノ基の保護基を挙げることができるが、この場合には R11と R21が異なる方法または 条件で除去できる保護基である必要がある。例えば、 R11が tert ブトキシカルボ- ル基であり、 R21がべンジルォキシカルボニル基である組み合わせなどを代表的なも のとして挙げることができる。それらの保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質な どに応じて取捨選択すればよぐそれらの保護基の除去に際してもその保護基に応 じた試薬や条件を選択すればょ ヽ。
[0163] また、化合物（21)はァミノアルコール体（20)の水酸基をァミノ基に変換することに よっても製造することができる。ァミノアルコール体（20)の製造例としては、例えばメ チォニンから 3—ヒドロキシ一 4—アミノチォピラン 1, 1—ジォキシドへの変換 (Tetr ahedron Lett. , 37卷， 7457頁， 1996年）などが知られている。
[0164] ァミノアルコール体（20)の水酸基をァミノ基に変換する方法としては、アミノアルコ ール体（20)を塩化メタンスルホ -ル、塩化 ρ—トルエンスルホ -ル、無水トリフルォロ メタンスルホン酸などと反応させた後に、アンモニア、ベンジルァミン、 ρ—メトキシべ ンジルァミン、 2, 4ージメトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルアミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリールアルキルアミン類、 Ν—ベンジルヒドロキシルアミ ン、 Ν, Ο—ジベンジルヒドロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類などと反応させ、 必要ならばベンジル基等を除去してトリァミン（21)を製造する方法を挙げることがで きる。また、ァミノアルコール体（20)をトリフエ-ルホスフィンおよびァゾジカルボン酸 ェチルで処理する反応（向山法)などによって、フタルイミドまたはスクシンイミドと反 応させた後、ヒドラジンあるいは Ν—メチルヒドラジンなどで処理することにより、トリアミ ン（21)へ導くことができる。
[0165] 得られたトリァミン（21)にカルボン酸 (3)を反応させ化合物（22)を製造し、続、て 保護基 R11を除去して化合物 (4)を得た後、カルボン酸 (5)と反応させることにより本 発明の化合物（1)を製造することができる。化合物（21)とカルボン酸 (3)との反応お よび化合物 (4)とカルボン酸 (5)との反応では、製造方法 1で述べた試薬や反応条 件と同様なものを用いればょ 、。
[0166] 同様に、化合物（21)とカルボン酸（3)との反応において、カルボン酸（3)をスルホ ン酸ハロゲン化物（10)に代えることにより、 Τ1がスルホ-ル基である化合物（lc)を 製造することができる。
[0167] [製造方法 6] 製造方法 1に記載の製造中間体 (2)の代表的な製造法を説明する c
[0168] [化 34]
Figure imgf000085_0001
(2)
[0169] (式中、 R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示す。 )
ジオール体（23)の製造例としては、例えば 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンから 1 -ベンジルォキシカルボ-ルー 3, 4— cis ジヒドロキシピロリジンへの変換（特開平 7— 138264)、 L 酒石酸力ら（R, R)—テトラヒドロフランジオールまたは（R, R) - N べンジルピロリジンジオールへの変換（Tetrahedron: Asymmetry, 8卷， 186 1頁， 1997年）などが知られている。このような既知の方法、あるいはその方法を応 用し、必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、ジオール体 (23)を 製造することができる。
ジオール体 (23)を、不活性な溶媒中、塩基存在下に冷却下〜室温下で塩化メタ ンスルホニルと反応させることにより、化合物（24)を製造することができる。不活性な 溶媒は、製造方法 1で述べたものの中から適宜選択して使用すればよぐ特にジクロ ロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジ ォキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。塩基としては、ピリジン、 2, 6—ルチジン 、 4—ジメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピル ェチルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)のような有機塩基 などが好ましい。
[0170] 化合物（24)を適当な溶媒中、冷却下〜加熱下でアジ化ナトリウムと反応させること でアジド体（25)を製造することができる。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド 、 N—メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化ァ ルキル系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトンなどが適当である。また、上記の常用 の溶媒は水との混合物としてもょ 、。
[0171] アジド体 (25)をィ匕合物（2)に変換する方法は、パラジウム系触媒、ラネーニッケル 触媒、あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応、塩ィ匕ニッケルまたは塩ィ匕コバル トの存在下に亜鉛を用いる反応、トリフエニルホスフィンを用いる反応など多数の方法 があり、化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。水素圧は大 気圧以上に上げることも可能である。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン 2—オンなどのアミド系溶媒、酢酸ェ チルなどのエステル系溶媒、酢酸、塩酸、水、またはそれらの混合溶媒などが適当で ある。上記の方法で製造したトリァミン（2)は、上述の製造方法 1、 2または 3に従って 本発明化合物（1)に導くことができる。
[0172] ジオール体（23W¾rans 3、 4 ジヒドロキシテトラヒドロフランまたは trans 1— 置換— 3, 4—ジヒドロキシピロリジン等である場合には、光学活性体が存在する。こ れらの光学活性なジオール体 (23)は、光学活性なトリァミン (2)に導くことができ、さ らに製造方法 1、 2または 3に従って光学活性な本発明の化合物（1)に導くことができ る。
[0173] [製造方法 7]
製造方法 5に記載の化合物（19)に含まれる光学活性な化合物（30)、 (31)および
(32)について代表的な製造法を説明する。なお、下記の製造経路に示す不斉炭素 の配位は、 1例として示したものである。
[0174] [化 35]
Figure imgf000087_0001
(29) (30) (31)
Figure imgf000087_0002
(32)
[0175] [式中、 m、 n、 R3、 R11および R21は前記と同じものを示し、 R31はカルボキシ基の保護 基を示す。 ]
[0176] 光学活性な α , β 不飽和エステル体（26)は、文献 (J. Org. Chem. , 61卷， 5 81頁， 1996年； J. Org. Chem. , 57卷， 6279頁， 1992年など）記載の方法、も しくはその方法を応用し、製造することができる。光学活性な 0C , β—不飽和エステ ル体（26)とァミンを適当な溶媒中、冷却下〜加熱下で作用させることによりジァステ レオマー（27a)と（27b)を製造することができる。アミンは、上述の製造方法 5で述べ たものの中から適宜選択して使用すればよい。溶媒としては、基質、生成物、または 試薬などと反応しない有機溶媒、特にメタノール、エタノールなどのアルコール系溶 媒、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系 溶媒が望ましい。また、文献 (J. Org. Chem. , 63卷， 7263頁， 1998年)記載の方 法を応用し、 , j8—不飽和エステル体（26)とリチウム N べンジル（トリメチルシリ ル)アミドなどの有機金属塩基などを反応させても、ジァステレオマー（27a)と（27b) を製造することができる。このジァステレオマーを分離することにより、例えば、（27a) を次の反応に使用することができる。
[0177] 化合物（27a)を適当な溶媒中、冷却下〜加熱下で酸処理すれば、化合物（28)が 製造される。用いる酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素などのルイス酸、トリフル ォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられ、反応に用いる溶媒としては、水、 メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などが用いられる。上記の溶媒は水 との混合物としてもよい。また、本反応中においてァミノ基の保護基 R11および Zまた は R21が切断される場合がある。その場合には、必要に応じて適当なァミノ基の保護 試薬と反応させる必要がある。
[0178] 化合物（28)を溶媒中、冷却下〜加熱下に酸処理することにより、光学活性化合物
(30)を製造することができる。用いる酸としては、前記の酸の中から適宜選択して使 用すればよぐ特に三フッ化ホウ素などのルイス酸、 p—トルエンスルホン酸などが好 ましい。反応に用いる溶媒としては、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒が用いられる。また、化合物（3 0)は、アジド体 (29)からも製造することができる。光学活性なアジド体 (29)の製造例 としては、例えば L—ァスパラギン酸から (R, R) - (3S, 4S)—3—ァミノ一 4—アジド —5—ォキソテトラヒドロフランへの変換（Can. J. Chem. , 71卷， 1407頁， 1993年 )などが知られている。このような既知の方法、あるいはその方法を応用し、必要に応 じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、光学活性なアジド体 (29)を製造 することができる。アジド体（29)のアジドを還元してアミノ基とした後、適当なアミノ基 の保護試薬と反応させ、化合物（30)を製造することができる。アジドの還元では製造 方法 6のアジド体 (25)をィ匕合物（2)に変換する方法で述べた試薬や反応条件と同 様なものを用いればよい。
[0179] 化合物（31)は、化合物（28)の水酸基部分をァミノ基に変換した後に、塩基で処 理することにより製造することができる。化合物（28)の水酸基をァミノ基へ変換する 方法としては、例えば上記製造法 6に従って行うことができる。または、アルコール体 ( 28)を酸化剤で処理し、次いで得られたアルデヒド体を還元的にアミノ化することによ り、化合物（31)を製造することもできる。上記反応で用いる酸化剤としては、具体的 にはピリジ-ゥムクロ口クロム酸塩（PCC)、ニクロム酸ピリジ-ゥム（PDC)、三酸化硫 黄ピリジン錯塩などが好ましい。ァミンとしては、アンモニア、メチルァミン、ェチルアミ ンなどの 1級アルキルアミン類、ベンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4 ジ メトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルアミン類などが挙げられる。還元方 法は、パラジウム系触媒、ラネーニッケル触媒、あるいは白金触媒を用いて水素添カロ する方法、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素 化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応などがあり、化合物の性質などに応じ て試薬や条件を取捨選択すればよい。また、上記工程に用いられる塩基は、製造方 法 1で述べた塩基の中から適宜選択して使用すればよい。また、化合物（31)は、上 記化合物（30)とァミンを用いて、文献 (Tetrahedron Lett. , 41卷， 1141頁， 20 00年； Heterocycles, 53卷， 173頁， 2000年）記載の方法またはその方法を応 用することによって製造することができる。用いるァミンとしては、アンモニア、メチルァ ミン、ェチルァミンなどの 1級アルキルアミン類、ベンジルァミン、 p—メトキシベンジル ァミン、などの 1級ァリールアルキルアミン類、ァ-リンなどが挙げられる。
[0180] 上記化合物（31)を、溶媒中冷却下〜加熱下で還元剤を用いて処理することにより 化合物（32)を製造することができる。還元剤としては、ボラン'テトラヒドロフラン錯体 、ボラン'メチルスルフイド錯体、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤が挙げられ るが、化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。溶媒としては 、基質、生成物、または試薬などと反応しない有機溶媒、特にテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒が望まし 、。
[0181] 上記の方法で製造した化合物（30)、 (31)および（32)は、上述の製造方法 5に従 つて本発明化合物の光学活性体（1)に導くことができる。
[0182] 上記の製造工程は、光学活性体のうちの 1つについて例示した力 立体配位の異 なる光学活性体についても、立体配位の異なる出発物質を使用すれば、同様なェ 程で製造することができる。
[0183] [製造方法 8]
T1が— CO— CO— N (R' ) 基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、下記の経路で製造することができる。 [0184] [化 36]
T]_Q4
Figure imgf000090_0001
(2) (4)
Figure imgf000090_0002
(1)
[0185] [式中、 、 Q2、 Q4、R R2、 R3、 R4、 m、 nおよび R，は前記と同じものを示し、 T1は
CO— CO— N (R，） 基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
[0186] すなわち、カルボン酸（33)を酸ハロゲンィ匕物または活性エステル等に誘導し、トリ ァミン（2)と反応させることにより化合物 (4)を製造し、得られた化合物 (4)にカルボン 酸 (5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物（1)を製造することがで きる。上記の各工程の反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や 条件を準用すればよい。上記の酸ハロゲン化物は、カルボン酸（33)を塩ィ匕チォ-ル 、ォキザリルクロリド等の酸ハロゲンィ匕物で処理することにより製造できる。活性エステ ルには各種のものがあるが、例えば p 二トロフエノール等のフエノール類、 N ヒドロ キシベンゾトリアゾールあるいは N ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（33)を N, N' —ジシクロへキシルカルボジイミドあるいは 1—ェチル—3— (3 ジメチルァ ミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる 。また、活性エステルは、カルボン酸（33)とペンタフルォロフエ-ル トリフルォロアセ テートなどとの反応、カルボン酸（33)と 1—ベンゾトリァゾリルォキシトリピロリジノホス ホ -ゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、カルボン酸（33)とシァノホスホン酸ジ ェチルとの反応（塩入法）、カルボン酸（33)とトリフエ-ルホスフィンおよび 2, 2，ージ ピリジルジスルフイドとの反応（向山法)などによっても製造することができる。その様 にして得たカルボン酸（33)の混合酸無水物、酸ノヽロゲンィ匕物または活性エステルを トリアミン（2)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 78°C〜150°Cで反応させ ることにより化合物 (4)を製造することができる。得られた化合物 (4)にカルボン酸（5 )の混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性エステルを同様な条件で反応させる ことにより本発明の化合物（1)を製造することができる。化合物 (4)とカルボン酸（5)と の反応における試薬や反応条件は、トリアミン（2)とカルボン酸（33)との反応におけ る試薬や反応条件と同様である。上記の各工程に用いる塩基や溶媒としては、製造 方法 1にお!/、て記載したものの中から適宜選択すればよ!、。
[0187] [製造方法 9]
T1が— CO— CO— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、下記の経路で製造することができる。
[0188] [化 37]
Figure imgf000091_0001
[0189] [式中、 Q Q2、 Q R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO — N (R' )—基 (基中， R'は前記と同じものを示す)を示し、 R11および R21はァミノ基 の保護基を示す。 ]
[0190] 化合物（21)は、化合物（2)のアミノ基を保護して得られる化合物（19)の保護基 R2 1を除去することにより製造することができる。ここで、 R11および R21として例示されるァ ミノ基の保護基としては、通常、ァミノ基の保護に用いられる基であれば特に制限は なぐ代表的なものとして製造方法 2で記載したァミノ基の保護基を挙げることができ るが、この場合には R11と R21が異なる方法または条件で除去できる保護基である必 要がある。例えば、 R11が tert—ブトキシカルボ-ル基であり、 R21がベンジルォキシカ ルポニル基である組み合わせなどを代表的なものとして挙げることができる。それらの 保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよぐそれ らの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[0191] また、化合物（21)はァミノアルコール体（20)の水酸基をァミノ基に変換することに よっても製造することができる。ァミノアルコール体（20)の製造例としては、例えばメ チォニンから 3—ヒドロキシ一 4—アミノチォピラン 1, 1—ジォキシドへの変換 (Tetr ahedron Lett. , 37卷， 7457頁， 1996年）などが知られている。
[0192] ァミノアルコール体（20)の水酸基をァミノ基に変換する方法としては、アミノアルコ ール体（20)を塩化メタンスルホ -ル、塩化 ρ—トルエンスルホ -ル、無水トリフルォロ メタンスルホン酸などと反応させた後に、アンモニア、ベンジルァミン、 ρ—メトキシべ ンジルァミン、 2, 4ージメトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルアミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリールアルキルアミン類、 Ν—ベンジルヒドロキシルアミ ン、 Ν, Ο—ジベンジルヒドロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類などと反応させ、 必要ならばベンジル基等を除去してトリァミン（21)を製造する方法を挙げることがで きる。また、ァミノアルコール体（20)をトリフエ-ルホスフィンおよびァゾジカルボン酸 ェチルで処理する反応（向山法)などによって、フタルイミドまたはスクシンイミドと反 応させた後、ヒドラジンあるいは Ν—メチルヒドラジンなどで処理することにより、トリアミ ン（21)へ導くことができる。
[0193] 得られたトリァミン（21)にカルボン酸 (33)を反応させ化合物（22)を製造し、続、て 保護基 R11を除去して化合物 (4)を得た後、カルボン酸 (5)と反応させることにより本 発明の化合物（1)を製造することができる。化合物（21)とカルボン酸 (33)との反応 および化合物 (4)とカルボン酸 (5)との反応では、製造方法 1で述べた試薬や反応 条件と同様なものを用いればよい。
[0194] [製造方法 10]
Τ1がー CO—A^N OT)—基 (式中、 R"は水素原子、水酸基、アルキル基または アルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示 す。）である化合物（1)は、製造方法 2に記載の化合物（9)と Q4— N (R")—A1— CO H (42)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50〜50°Cで反応させることにより製
2
造することができる。縮合剤としては、例えば N, N'—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミ ドある 、は 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド ·塩酸塩など を挙げることができる。不活性な溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素などのハロゲンィ匕アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができる。
[0195] [化 38]
Figure imgf000093_0001
[0196] [式中、
Figure imgf000093_0002
R2、 R3、 R4、 m、 nおよび R，，は前記と同じものを示し、 T1は — CO—Ai—N OT ' )—基 (式中、 R' 'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアル コキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 )を示す。]
[0197] 上記の製造方法中に記載の化合物 (42)は、例えば 4 クロロア-リン等のァリール ァミンとブロモアルカノイツク ァシドのエステルをァセトニトリルや N, N ジメチルホ ルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウム等の塩基存在下に 40〜120°Cで反応させた後 、エステルを水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリを用いて 加水分解することにより製造することができる。化合物 (42)は、カリウム塩などをその まま反応に用いてもよい。
[0198] [製造方法 11]
T1が— C ( = O)— NH 基または C ( = S)— NH 基である化合物（ 1)は、製造 方法 2に記載の化合物（9)とイソシァネート (Q4— N = C = O)またはイソチオシァネ 一 HQ4— N=C = S)を不活性な溶媒中で— 20〜50°Cで反応させることにより製造 することができる。不活性な溶媒としては、製造方法 10に記載したものを代表例とし て挙げることができる。ここで用いるイソシァネートやイソチオシァネートは、巿販のも のが利用できな 、場合には、イソシァネートやイソチオシァネートの製造方法として 汎用される方法により製造すればよい。
[0199] [化 39]
Figure imgf000094_0001
(9) 0)
[式中、
Figure imgf000094_0002
R2 R3 R4 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 C ( =0)— NH 基または— C ( = S)— NH 基を示す。 ]
[0200] [製造方法 12]
T1が -CO-NH-NH-基である化合物（ 1)は、製造方法 2に記載の化合物（9) と Q4— NH— NH— CO Ph (43)を不活性な溶媒中で必要に応じて塩基存在下に
2
室温〜 150°Cで反応させることにより製造することができる。不活性な溶媒としては、 ァセトニトリルや N, N ジメチルホルムアミドの他に、製造方法 15に記載したものを 代表例として挙げることができる。塩基としては、ピリジン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)を挙げることができ る。
[0201] [化 40]
Figure imgf000094_0003
(9) (1)
[0202] [式中、 Q Q2 Q3 Q4 m n R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— NH— NH 基を示し、 Phはフエ-ル基を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 (43)は、例えば 4 クロ口フ ニルヒドラジン等 のァリールヒドラジンとジフエ-ルカルボネートとをァセトニトリル、 N, N ジメチルホ ノレムアミド、ジクロロメタン、クロロホノレム、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、室温〜 120°Cで反応させることにより製 造することができる。
[0203] [製造方法 13]
T1がー CO— A2— CO 基 (式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基 を示す。）である化合物（1)は、製造方法 2に記載の化合物（9)と Q4— CO— A2—C O H (44)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50〜50°Cで反応させることにより
2
製造することができる。縮合剤としては、例えば N, N'—ジシクロへキシルカルボジィ ミドある 、は 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド ·塩酸塩など を挙げることができる。溶媒としては、製造方法 10に記載の溶媒等が挙げられる。
[0204] [化 41]
Figure imgf000095_0001
(9) (1)
[0205] [式中、
Figure imgf000095_0002
R2、 R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 C O— A2— CO 基 (式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) を示す。]
[0206] 上記の製造方法中に記載の化合物 (44)は、 A2が単結合の場合には、例えばクロ 口ベンゼン等の芳香族炭化水素ゃチオフ ン等の芳香族複素環とクロ口ォキソ酢酸 エステル (例、 C1CO— CO Et)とのフリーデル 'クラフツ反応により製造したィ匕合物（
2
例、 Q4— CO— CO Et)を水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等のァ
2
ルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。
[0207] また、化合物 (44)は、 A2カ チレン基の場合には、例えば 4 クロ口安息香酸クロリ ド等のァリールカルボ-ルクロリド類ゃチォフェンカルボ-ルクロリド等のへテロアリー ルカルボ-ルクロリドを塩化マグネシウムおよびトリェチルァミンの存在下にマロン酸 モノエステルモノカルボン酸カリウム塩と反応させて得られるケトエステル誘導体 (例、
Q4— CO— CH -CO Et)を水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム等の
2 2
アルカリを用いて加水分解することにより製造することができる。上記のケトエステル 誘導は、そのカルボ二ル基をエチレンケタール化した後、加水分解して得られるカル ボン酸を化合物（9)との反応に用いてもよ!、。また、化合物 (44)力 A2が炭素数 2個 以上のアルキレン基の場合には、例えばベンゼン等の芳香族炭化水素またはチオフ ェン等の芳香族複素環とアルキレンジカルボン酸モノエステルモノクロリドとのフリー デル'クラフツ反応により得られるケトエステル誘導体 (例、 Q4— CO— A2— CO Et)
2 を水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解 すること〖こより製造することができる。
[0208] [製造方法 14]
T1が— CO— A3— CO— NH 基（式中、 A3は炭素数 1 5のアルキレン基を示す 。）である化合物（1)は、製造方法 2に記載の化合物（9)と Q4— NH— CO— A3— C O H (45)を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50 50°Cで反応させることにより
2
製造することができる。縮合剤としては、例えば N, N'—ジシクロへキシルカルボジィ ミドある 、は 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド ·塩酸塩など を挙げることができる。不活性な溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素などのハロゲンィ匕アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等が挙げられる。
[0209] [化 42]
Figure imgf000096_0001
[0210] [式中、
Figure imgf000096_0002
R2 R3 R4 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 C
O— A3— CO 基 (式中、 A3は炭素数 1 5のアルキレン基を示す。）を示す。 ] [0211] 化合物（45)は、 Q4—NHに相当する 4 クロロア-リン等のァリールァミンまたは アミノビリジン等のへテロアリールァミンとアルキレンジカルボン酸モノエステルモノ力 ルボン酸カリウム塩を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50〜50°Cで反応させる ことにより製造したィ匕合物（例、 Q4— NH— CO— A3— CO Et)を水酸化リチウム、水
2
酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解することにより製造す ることがでさる。
[0212] [製造方法 15]
T1がー CS— CO—N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、下記の経路で製造することができる。
[0213] [化 43]
Figure imgf000097_0001
[0214] [式中、 Q Q2、 Q R R2、 R3、 R4、 R，、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は — CS— CO— N (R，）—基 (基中、 R，は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
[0215] すなわち、チォ硫酸ナトリウム塩 (46)と化合物（9)を溶媒に溶解または懸濁してカロ 熱することにより、本発明の化合物（1)を製造することができる。反応温度は、 80〜2 00°Cが好ましぐ 150°C前後が特に好ましい。この反応に使用する溶媒としては、水 、メタノール、エタノール等のアルコール類、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の塩基 性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフ ラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホ ルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができ、これらの溶媒を適宜混合して用 いてもよぐ混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメタンの混合溶媒などを挙げる ことができる。また、この反応においては、必ずしも溶媒を還流する必要はなぐ例え ばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を用いた場合には、反応液 (または反応混合 物）を外温 150°Cに加熱して溶媒を留去した後、残留物を継続して同温度で加熱す る。
[0216] [製造方法 16] T1がー CO— CS— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、下記の経路で製造することができる。
[0217] [化 44]
Figure imgf000098_0001
[0218] [式中、 Q Q2、 Q R R2、 R3、 R4、 R，、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は — CO— CS— N (R，）—基 (基中、 R，は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
[0219] すなわち、化合物（9)を塩基存在下にクロル酢酸クロリドと反応させて化合物 (47) に導いた後、化合物 (47)をチォ硫酸ナトリウムと溶媒中で加熱することによりチォ硫 酸ナトリウム誘導体 (48)を製造することができる。このようにして得られた (48)をアミ ン、すなわち HN (R' )—Q4と加熱することにより、本発明の化合物（1)を製造するこ とがでさる。
[0220] 化合物（9)から化合物 (47)を製造する条件や溶媒等は、ァミンと酸クロリドとの反 応にお 、て汎用されるものを準用すればよ!、。化合物 (47)から化合物 (48)を製造 するには、エタノール等の溶媒中でチォ硫酸ナトリゥムと 1時間程度加熱還流すれば よい。化合物 (47)が塩酸等の塩である場合には、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在 下に反応させればよい。化合物 (48)の製造条件は、ここに記載したものに限定され ることはなく、温度、溶媒の種類、塩基の種類は、適宜変更可能である。化合物 (48) と HN (R' )— Q4との反応条件は、製造方法 20で記載したものと同様である。
[0221] [製造方法 17]
Tがチォカルボ-ル基（一 CS 基)である化合物（1)は、下記の経路で製造する ことができる。
[0222] [化 45]
Figure imgf000099_0001
(51)
Figure imgf000099_0002
(1)
[0223] [式中、 Q Q2、 Q4、 R2、 R3、 R4、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 SO -
2 基、 CO 基、 CO— NH 基、 CS— NH 基、 CO— NH— NH 基、 CO— CO— N (R' )—基（基中、 R'は前記と同じものを示す。）、 -CO-CS -N (R ' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）、 CS— CO— N (R' ) 基 (基中、 R' は前記と同じものを示す。）、—CS— CS— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じもの を示す。）、 CO— A1— N (R，，） 基 (基中、 A1および R，，は前記と同じものを示す 。）、— CO— A2— CO 基 (基中、 A2は前記と同じものを示す。）、 CO— A3— CO —NH 基 (基中、 A3は前記と同じものを示す。）、 CO— A3— CO 基 (基中、 A3 は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
[0224] すなわち、化合物（49)を p トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にアミン（50)と 脱水反応させて化合物（51)に導いた後、ィォゥ粉末とメタノール Zジクロルメタン混 合液などの溶媒中で加熱することにより本発明の化合物（1)を製造することができる 。化合物 (49)とァミン (50)力 化合物（51)を製造する条件は、一般にシッフ塩基を 製造する際に汎用されるものを準用すればよい。具体的には、ディーンスタークの装 置を用いるなどして反応系から水を除去する条件で、酸触媒存在下にベンゼンまた はトルエン中で加熱還流すればよい。また、反応系力 水を除去する場合には、モレ キュラーシーブを用いてもよ 、。
[0225] [製造方法 18]
T1が— CS— CO— N (R' ) 基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物（ 1)は、下記の経路で製造することができる。
[0226] [化 46]
Figure imgf000100_0001
Cl2CHCOCI
HN(R')04
(52)
Figure imgf000100_0002
(1)
[0227] [式中、
Figure imgf000100_0003
R2、 R3、 R4、 R，、 mおよび n前記と同じものを示し、 T1は一 CS— CO— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
化合物（52)は HN (R，）Q4に相当する 4 クロロア-リンなどのァリールァミンまた はアミノビリジンなどのへテロアリールァミンとジクロロアセチルクロライドを N, N ジメ チルホルムアミドなどの不活性溶媒あるいはピリジンなどの塩基性溶媒中で、 78°C 〜150°Cで反応させることにより製造できる。また、ジクロロ酢酸と HN (R' ) Q4に相当 するアミンを製造方法 1で述べた試薬や条件で反応させて化合物（52)を製造するこ とちでさる。 [0228] 化合物（1)は、化合物（52)およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、
ルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基とトリァミン（9)をカ卩えて、 0°C〜200°Cの 反応温度で反応させることにより、より効率的に製造することができる。反応に使用す るィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。反応温度は 60°C〜160°Cが好ましぐ 90°C 〜140°Cが特に好ましい。この反応に使用する溶媒としては、 N, N—ジメチルホル ムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基性溶媒、エタ ノール、ブタノールなどのアルコール類、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ァセトニ トリル、水等を挙げることができる。
[0229] [製造方法 19]
T1がー CS— CO—N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、下記の経路で製造することができる。
[0230] [化 47]
Figure imgf000101_0001
(9)
C1CH2C0CI
HN(R')Q4 ^ Q4-N(R -C0-CH2C1 ^
(53)
Figure imgf000101_0002
(1)
[0231] [式中、 Q Q2、 Q4、 R R2、 R3、 R4、 R，、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は — CS— CO— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）を示す。 ]化合物（5 3)は HN (R，）Q4に相当する 4—クロロア-リンなどのァリールァミンまたはアミノビリジ ンなどのへテロアリールァミンとクロロアセチルクロライドを N, N—ジメチルホルムアミ ドなどの不活性溶媒あるいはピリジンなどの塩基性溶媒中で、― 78°C〜150°Cで反 応することにより製造できる。また、クロ口酢酸と HN (R' ) Q4に相当するァミンを製造 方法 1で述べた試薬や条件で反応させて化合物（53)を製造することもできる。
[0232] 化合物（1)は、化合物（53)およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、
ルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基をカ卩えて、 5分間〜 8時間撹拌後、トリアミ ン（9)および縮合剤を加えて反応させることにより製造することができる。反応に使用 するィォゥ粉末の量は 2当量以上が好ましぐ反応温度は 0°C〜80°Cが好ましい。縮 合剤としては、例えば、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド' 塩酸塩あるいは N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミドなどを挙げることができる。 この反応に使用する溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどの ハロゲンィ匕アルキル系溶媒、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ァセトニトリル等を 挙げられる。また、この反応は縮合剤なしでも進行し、化合物（1)を製造することがで きる。その場合には前述した溶媒のほ力にメタノール、エタノールなどのアルコール 類や水等も使用できる。
[0233] [製造方法 20]
T1がー CS— CO—N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合 物（1)は、丁1がーじ3—じ0—?^ ( ）ー基(基中、 R，は前記と同じものを示す。）であ る化合物（54)を経由して製造することができる。
[0234] [化 48]
Q -N( ')-CO-CH2-S-S03Na (46)
Figure imgf000102_0001
[0235] [式中、 Q Q2、 Q4、 R R2、 R3、 R4、 R11, R，、 mおよび nは前記と同じものを示す。
丁1はーじ3—じ0—?^ ( ）ー基(基中、 は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
[0236] すなわち、ジクロロアセトアミド体（52)あるいはクロロアセトアミド体（53)、ィォゥ粉 末および化合物 (21)とを溶媒中、塩基の存在下に反応させた後、保護基を脱保護 して化合物 (4)を製造し、得られた化合物 (4)にカルボン酸 (5)を縮合させて本発明 の化合物（1)を製造することができる。化合物（54)は、化合物（52)およびィォゥ粉 末を溶媒に懸濁し、ジイソプロピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基と 化合物（21)を加えて、 0°C〜200°Cの反応温度で反応させることにより、より効率的 に製造することができる。反応に使用するィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。反 応温度は 60°C〜160°Cが好ましぐ 90°C〜140°Cが特に好ましい。この反応に使用 する溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メチルモル ホリン、ピリジンなどの塩基性溶媒、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ジォ キサンなどのエーテル系溶媒、ァセトニトリル、水等を挙げることができる。また、化合 物（54)は、化合物（53)およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、ジイソプロピルェチルァ ミンあるいはトリェチルァミン等の塩基をカ卩えて、 5分間〜 5時間撹拌後、化合物（21) および縮合剤を加えて反応させることにより製造することができる。反応に使用するィ ォゥ粉末の量は 2当量以上が好ましぐ反応温度は 0°C〜80°Cが好ましい。縮合剤と しては、例えば、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド '塩酸 塩あるいは N, N， 一ジシクロへキシルカルボジイミドなどを挙げることができる。この 反応に使用する溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N— メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロ ゲンィ匕アルキル系溶媒、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ァセトニトリル等を挙げ られる。また、この反応は縮合剤なしでも進行し、化合物（54)を製造することができる 。その場合には前述した溶媒のほかにメタノール、エタノールなどのアルコール類や 水等も使用できる。さらに、化合物（54)はチォ硫酸ナトリウム塩 (46)と化合物（21) を製造方法 15で記載した反応条件を用いて反応させることによつても、製造すること ができる。
化合物（4)は、化合物（54)を— 20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理して 製造することができる。
このようにして製造した T1が— CS— CO— N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じもの を示す。 )である化合物 (4)にカルボン酸 (5)を製造方法 1に記載した方法で反応さ せ、本発明の化合物（1)を製造することができる。
化合物（21)の R11は、化合物の性質等に応じて保護基の種類を取捨選択すれば よぐ保護基の切断に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。 R 11力 ¾ert ブトキシカルボ-ル基であるものを代表的なものとして挙げることができる
[0238] [製造方法 21]
T1が— CO— N (H)—CO 基である化合物（1)は、下記の経路で製造することが できる。
[0239] [化 49]
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
[0240] [式中、
Figure imgf000104_0003
R2、 、 R4、尺11、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は
-CO-N (H) CO 基を示す。 ]
[0241] すなわち、本発明の化合物（1)は、 H N-CO-Q4 (55)に相当する 4 クロ口ベン
2
ズアミドなどのァリールアミドまたはピコリンアミドなどのへテロアリールアミドをァシル イソシアナ一ト中間体を経て化合物（21)と反応させて製造される化合物（54)を脱保 護した後、得られた化合物 (4)をカルボン酸 (5)と縮合させて製造することができる。
[0242] 例えば、アミド（55)を不活性溶媒中で 20°C〜100°Cの反応温度でォキザリルクロ リドと反応させてァシルイソシアナート誘導体を製造し、ァミン（7)と 0°C〜100°Cの反 応温度で反応させることにより、化合物（54)を製造できる。本反応に用いる不活性の 溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタンなどのハロゲン化アルキル 系溶媒、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンな どの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなど のアミド系溶媒、ァセトニトリルなどが挙げられる。
[0243] 化合物（4)は、化合物（54)を— 20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理して 製造することができる。
このようにして製造した T1がー CO— N (H)— CO—基である化合物（4)にカルボン 酸 (5)を製造方法 1に記載した方法で反応させ、本発明の化合物（1)を製造すること ができる。
[0244] 化合物（21)の tert—ブトキシカルボニル基は、製造方法 2に記載したように他のァ ミノ基の保護基に代えることもできる。化合物の性質等に応じて保護基の種類を取捨 選択すればよぐ保護基の切断に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択す ればよい。
[0245] [製造方法 22]
T1が— SO—N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物（1)は
2
、下記の経路で製造することができる。
[0246] [化 50]
Figure imgf000105_0001
(1)
[0247] [式中、
Figure imgf000105_0002
R2、 R3、 R4、 R，、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は
-SO—N (R' )—基 (基中、 R'は前記と同じものを示す。）を示す。 ]
2
[0248] 化合物（1)は、 HN (R，）Q4に相当する 4—クロロア-リンなどのァミンとクロ口硫酸を 不活性溶媒中、 78°C〜30°Cの反応温度で反応させて製造できるアミド硫酸誘導 体を五塩化リンのような試薬で活性ィ匕した後、ァミン (9)と反応させることにより製造で きる。アミド硫酸誘導体を活性ィ匕する試薬としては、五塩化リン、ォキシ塩化リンなど のようなハロゲン化試薬の他に、例えば、 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾールなどのよ うな縮合剤も使用することができる。本反応において五塩化リン、ォキシ塩化リンなど のようなハロゲンィ匕試薬で活性ィ匕する場合には、 50°C〜120°Cで加熱することが好 ましい。本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロ ロェタンなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド 、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、ァセトニトリルなどが挙げられる。
[0249] 本発明のトリァミン誘導体は、強力な活性ィ匕血液凝固第 X因子の阻害作用を示す ので、ヒトを含む哺乳類のための医薬、特に活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤、血液 凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、血栓性疾患の予防お よび Zまたは治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓 、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁 Z関節置換 後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ SIRS)、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固 の予防および Zまたは治療剤として有用である。
また、本発明化合物は経口投与において優れた吸収性を示し、また、強力な抗凝 固作用および抗血栓作用を示すものであり、特に経口投与用の医薬として有用であ る。
[0250] 本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり lmg 力も lg、好ましくは lOmgから 300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、 投与の目的 (治療或いは予防)、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌 の種類、程度によって異なる力 一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり 0. 1 mg力ら 200mg、好ましく ίま 0. 5mg力ら lOOmgの範囲である。この一曰量を一曰 1 回、あるいは 2〜4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超 えてもよい。 [0251] 本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬 組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤 、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
[0252] 注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これら の補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし て用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよぐまた 多投与量を一の容器に収納してもよ 、。
[0253] また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプ レー、貼付剤等を例示できる。
[0254] 固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例え ば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤 類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0255] 液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸 濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
実施例
[0256] 次に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
[0257] [参考例 1] 2 アミノー 6, 7 ジヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 5 [4H]—カルボ ン酸 tert—ブチル エステル
[0258] [化 51]
Figure imgf000107_0001
1 - tert -ブトキシカルボ-ル 4 ピぺリドン（40. Og)をシクロへキサン（80ml) に溶解し、 p トルエンスルホン酸 1水和物（191mg)、ピロリジン（17. 6ml)をカロえ、 ディーンスターク装置により脱水させながら 2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃 縮した後、残さをメタノール (60ml)に溶解し硫黄粉末 (6. 42g)を加えた。氷冷下で シアナミド（8. 44g)のメタノール溶液（10ml)をゆっくり滴下し室温で 5時間攪拌した 。析出した固体を濾取し、標題化合物 (31. Og)を得た。
[0260] 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.41 (9Η, s), 2.44 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.57(
6
2H, t, J = 5.6Hz), 4.29 (2H, s), 6.79 (2H, s) .
MS(El)m/z:255(M+).
[0261] [参考例 2]2—ブロモー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 5[4H]—カルボ ン酸 tert—ブチル エステル
[0262] [化 52]
Figure imgf000108_0001
[0263] 臭化第二銅（1.05g)を N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)に懸濁し、氷冷下、亜 硝酸 tert—ブチル (0.696ml)および参考例 1で得た化合物（1.00g)を加えた後、 反応液を 40°Cで 30分間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル エステル:へキサン = 1： 5)により精製し、標題 化合物（568mg)を得た。
[0264] — NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 2.85 (2H, br. s), 3.72 (2H, br. s), 4
3
.56 (2H, br. s) .
MS(FAB)m/z:319(M+H)+.
[0265] [参考例 3]2—ブロモー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン トリフノレ ォロ酢酸塩
[0266] [化 53]
Figure imgf000108_0002
[0267] 参考例 2で得た化合物（890mg)を塩化メチレン（2ml)に溶解しトリフルォロ酢酸（ 15ml)を加え室温で 30秒間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さにジェチルエー テルを加え、析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（867mg)を得た。
[0268] 'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.98 (2Η, t, J = 6.1Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.1
6
Hz), 4.35 (2H, s), 9.53 (2H, br. s) . MS(FAB)m/z:219(M+H)+.
[0269] [参考例 4]2—ブロモー 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン
[0270] [化 54]
Figure imgf000109_0001
[0271] 参考例 3で得た化合物（422mg)を塩化メチレン（10ml)に懸濁し、トリエチルァミン
(0.356ml)をカ卩ぇ溶解後、酢酸（0.216ml)、ホルムアルデヒド水溶液（35%溶液 , 0.202ml)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（428mg)を順次カ卩え、室温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)、塩化メチレン（10 Oml)および 3規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3ml)を加え分液操作を行った。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 100： 3)により精製し、標題化合物（28 6mg)を得た。
[0272] — NMR(CDC1 ) δ :2.49 (3Η, s), 2.79 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.85— 2.9
3
3(2H, m), 3.58 (2H, t, J=l.8Hz) .
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) + .
[0273] [参考例 5]5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—力 ルボン酸 リチウム塩
[0274] [化 55]
Figure imgf000109_0002
[0275] 参考例 4で得た化合物（531mg)を無水ジェチルエーテル（20ml)に溶解し、 - 78 °Cで n—ブチルリチウム（1.54規定へキサン溶液， 1.63ml)を滴下し、氷冷下で 30 分間攪拌した。反応液に— 78°Cで炭酸ガスを 10分間導入した後、室温まで昇温し た。反応液を減圧下濃縮し、標題ィ匕合物（523mg)を得た。
[0276] — NMR(DMSO— d ) δ :2.37 (3Η, s), 2.64— 2.85 (4H, m), 3.54 (2H [0277] [参考例 6] 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—力 ルボン酸 塩酸塩
[0278] [化 56]
Figure imgf000110_0001
[0279] 参考例 5で得た化合物（3.00g)に、 1規定塩酸エタノール溶液 (36ml)を加え、室 温で 1時間攪拌した。析出している結晶をろ過し、エタノール（9ml)で洗浄した。湿 体を室温下減圧乾燥し、標題ィ匕合物 (2.76g)を得た。
[0280] — NMR(DO) δ :4.82—4.88(1H, d, J=16.0Hz), 4.51—4.57(1H, d
2
, J=16.0Hz), 3.88-3.96(1H, m), 3.60— 3.70(1H, m), 3.22— 3.33
(2H, m), 3.15 (3H, s) .
[0281] [参考例 7] (4S)—4— [(E)—3 エトキシー3 ォキソ—1—プロべ-ル ]—2, 2— ジメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 tert ブチル エステル
[0282] [化 57]
Figure imgf000110_0002
[0283] (4R)— 4 ホルミル— 2, 2 ジメチル— 1, 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t ert—ブチル エステル（11.7g)、 （カルボエトキシメチレン）トリフエ-ルホスホラン（2 0.7g)およびトルエン（100ml)カゝらなる混合溶液を 100°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル エステル =8:1)にて精製し、標題化合物（ 17g)を得た。
[0284] — NMR(CDCl) δ :1.29 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.43— 1.56(15H, m), 3.
3
80 (1H, dd, J = 9.0, 2.4Hz), 4.09(1H, dd, J = 9.0, 6.6Hz), 4.11—4.2 3(2H, m), 4.30—4.61 (1H, m), 5.83— 6.02(1H, m), 6.74— 6.89(1H , m). [0285] [参考例 8] (4S) 4 [1 （ベンジルァミノ） 3 エトキシー 3 ォキソプロピル] 2, 2 ジメチルー 1, 3 ォキサゾリジンー3—力ルボン酸 tert ブチル エステル [0286] [化 58]
Figure imgf000111_0001
[0287] 参考例 7で得た化合物（22.2g)、ベンジルァミン（16g)およびエタノール（100ml )からなる混合溶液を 2日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル エステル = 8:1)にて精製し、標 題ィ匕合物 (26g)を得た。
[0288] — NMR(CDCl) δ :1.25 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.42—1.63(15H, m), 2.
3
24-2.33(0.5H, m), 2.40— 2.50(1H, m), 2.63— 2.74(0.5H, m), 3.
41-3.52(1H, m), 3.67— 3.80(1H, m), 3.83 (2H, s), 3.89—4.00(1
H, m), 4.03-4.22 (4H, m), 7.23— 7.45 (5H, m) .
[0289] [参考例 9] (4S) 4一（1 アミノー 3 エトキシー 3 ォキソプロピル） 2, 2 ジメ チルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 tert ブチル エステル
[0290] [化 59]
Figure imgf000111_0002
[0291] 参考例 8で得たィ匕合物（13.6g)のエタノール（200ml)溶液に、 10%パラジウム炭 素（10g)を加え、水素雰囲気下 2日間撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去 し、ろ液を減圧下濃縮して、標題ィ匕合物（10.5g)を得た。
[0292] 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.19(1.5Η, t, J = 6.6Hz), 1.20(1.5H, t, J =
6
6.6Hz), 1.32-1.50(15H, m), 2.63— 2.81 (2H, m), 3.22— 3.34 (2H , m), 3.93 (1H, dd, J=10.0, 6.8Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.6Hz), 4.20— 4.30 (1H, m).
[0293] [参考例 10] (4S) 4一（1 { [(ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ} 3 エトキシ
3 ォキソプロピル） 2, 2 ジメチルー 1, 3 ォキサゾリジンー3—力ルボン酸 t ert—ブチル エステル
[0294] [化 60]
Figure imgf000112_0001
[0295] 参考例 9で得た化合物（3. Og)を 9%炭酸水素ナトリウム水溶液（56ml)に懸濁さ せ、氷冷下 N— (ベンジルォキシカルボ-ルォキシ）コハク酸イミド（2.3g)のジォキ サン（12ml)溶液を滴下し加え、徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。反応液を 酢酸 ェチル エステルで希釈し、水、 10%クェン酸水溶液、および飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製し、標題化合物（3.8g)を得た。
[0296] — NMR(CDC1 ) δ :1.23 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.48 (9H, s), 1.56 (6H, s
3
), 2.40— 2.51 (2H, m), 2.63— 2.70 (2H, m), 3.92—4.04 (1H, m), 4. 06—4.10 (2H, m), 4.14—4.22(1H, m), 5.09 (2H, s), 7.30— 7.43(5 H, m).
[0297] [参考例 11] (3S, 4S) 3—{[(べンジルォキシ）カルボニル]ァミノ}ー4ー[ 6 ー ブトキシカルボ-ル)ァミノ] 5—ヒドロキシ吉草酸 ェチル エステル (低極性化合 物）および（3R, 4S)— 3— { [(ベンジルォキシ）カルボ-ル]アミノ}— 4— [(tert—ブ トキシカルボ-ル)ァミノ] 5—ヒドロキシ吉草酸 ェチル エステル (高極性化合物）
[0298] [化 61]
Figure imgf000112_0002
[0299] 参考例 10で得たィ匕合物（30g)の塩化メチレン（100ml)溶液に、氷冷下、トリフル ォロ酢酸（100ml)を滴下し加え、徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。反応液 を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン（100ml)に溶解した。本溶液に、氷 冷下トリエチルァミン（20ml)および二炭酸ジー tert—ブチル（19g)の塩化メチレン（ 100ml)溶液を順次滴下し、徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。反応液を減圧 下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチ ル エステル = 2： 1)にて精製し、標題の低極性化合物（7.6g)および標題の高極 性ィ匕合物（10g)を得た。
[0300] 低極性化合物:
— NMR(CDCl) δ :1.24 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.42 (9H, s), 2.63 (2H, d
3
, J=4.4Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.50(1H, t, J = 9.7Hz), 3.65(1H, t , J = 9.7Hz), 3.75(1H, d, J=ll.7Hz), 3.90—4.00(1H, m), 4.03—4. 23 (2H, m), 5.12(2H, s), 5.13— 5.25(1H, m), 5.79— 6.02(1H, m), 7 .32-7.41 (5H, m).
[0301] 高極件化合物:
— NMR(CDCl) δ :1.22 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.41 (9H, s), 2.50— 2.7
3
0(2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.43— 3.51 (1H, m), 3.56— 3.70(1H , m), 3.74-3.78 (1H, m), 4.00—4.19 (2H, m), 4.23—4.30(1H, m), 4.78-4.89(1H, m), 5. 10 (2H, s), 5.56— 5.67(1H, m), 7.31— 7.40 ( 5H, m) .
[0302] [参考例 12] (3S, 4R)—5—アジド— 3— { [(ベンジルォキシ）カルボニル]ァミノ）—
4ー[ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]吉草酸 ェチル エステル
[0303] [化 62]
Figure imgf000113_0001
[0304] 参考例 11で得た低極性化合物（7. lg)の塩化メチレン（100ml)溶液に、氷冷下、 トリェチルァミン (4.80ml)および塩化メタンスルホ-ル（1.55ml)を順次滴下し、氷 冷下 30分間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10%クェン酸水溶液および 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、メタンスルホ -ル体（9.20g)を得た。得られたメ タンスルホ-ル体、アジ化ナトリウム（5.64g)および N, N ジメチルホルムアミド（10 Oml)からなる混合溶液を、 80°Cで 20時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチル エステ ルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム）にて精製し、標題化合物（5.42g)を得た。
[0305] NMR(CDCl) δ :1.24 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.43 (9H, s), 2.56— 2.6
3
8(2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.88— 3.97(1H, m), 4.04—4.20 (3H , m), 4.88-4.97(1H, br), 5.10 (2H, s), 5.60— 5.75(1H, br), 7.30— 7.40 (5H, m).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
[0306] [参考例 13] (4S, 5R)— 5— [(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 2—ォキソピペリ ジンー4一力ノレノ ミン酸 ベンジノレ エステノレ
[0307] [化 63]
Figure imgf000114_0001
[0308] 参考例 12で得た化合物（5.42g)のエタノール（150ml)、テトラヒドロフラン（10.0 ml)混合溶液に、リンドラー触媒 (2.71g)を加え、水素雰囲気下 3時間撹拌した後、 窒素条件下 14時間撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去し、ろ液を減圧下 濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（30ml)溶液とし、トリェチルァミン（3. Oml )を加え、室温で 1.5時間撹拌を行った。反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し 、 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =25: 1)にて精製し、標 題化合物（2.50g)を得た。
[0309] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 2.30— 2.50(1H, br), 2.65— 2.90 (
3
1H, br), 3. 15-3.30(1H, br), 3.35— 3.65(1H, br), 4.00—4.25 (2H, br), 5.11 (2H, s), 5.55— 5.60(1H, br), 5.65— 5.90(1H, br), 6.25— 6
.55(1H, br), 7.28— 7.40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 364 (M + H) + .
[0310] [参考例 14] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジンー4一力 ルバミン酸 ベンジル エステル
[0311] [化 64]
Figure imgf000115_0001
[0312] 参考例 13で得たィ匕合物（2.49g)のテトラヒドロフラン（70ml)溶液に、氷冷下 1モ ルのボラン 'テトラヒドロフラン錯体 (テトラヒドロフラン溶液、 34. Oml)を滴下し、徐々 に室温に戻しながら 20時間撹拌した。反応液にメタノール（100ml)を加え、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣に、エタノール (45ml)、水（5ml)、およびトリェチル ァミン（10ml)を加え、 24時間加熱還流を行った。反応液を濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1 ,下層）にて 精製し、標題化合物（1.61g)を得た。
[0313] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.65— 1.72 (2H, m), 2.67(1H, t, J
3
= 12.0Hz), 2.82(12H, d, J=12.0Hz), 2.90— 3. 10(1H, br), 3.60— 3 .80 (2H, m), 3.90—4.00(1H, m), 5.00— 5.20 (2H, m), 5.40— 5.60 ( 2H, br), 7.25-7.74 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 350 (M + H) + .
[0314] [参考例 15] (3R, 4S) 4 [(ベンジルォキシカルボニル）ァミノ] 3— [(tert—ブ トキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—カルボン酸 2 -トリメチルシラ-ルェチル エステル
[0315] [化 65]
Figure imgf000116_0001
[0316] 参考例 14で得たィ匕合物（5.98g)のジォキサン（50ml)溶液に、 9%炭酸水素ナト リウム水溶液（150ml)を加え、 0°Cに冷却後、 1— [(2 トリメチルシリル)エトキシカ ルポ-ルォキシ]ピロリジン 2, 5 ジオン（4.83g)のジォキサン溶液（20ml)をカロ え、室温で 20時間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル エステル、水を加え、有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル エステル =4:1→2:1) で精製し、標題 化合物（6.75g)を得た。
[0317] — NMR(CDCl) δ :0.00 (9Η, s), 0.96 (2H, t, J = 8.3Hz), 1.36— 1.5
3
3(1H, m), 1.41 (9H, s), 1.82— 2.00(1H, m), 2.85(1H, t, J=12.1Hz) , 3.01 (1H, d, J=13.4Hz), 3.66— 3.81 (1H, m), 3.87—4.25 (5H, m), 4.63—4.81 (1H, m), 5.06 (2H, br. s), 5.22— 5.69(1H, br), 7.23— 7. 40 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 394 (M - Boc) + .
[0318] [参考例 16](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ） 3— [(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—カル ボン酸 2—トリメチルシラ-ルェチル エステル
[0319] [化 66]
Figure imgf000116_0002
参考例 15で得たィ匕合物（7.13g)のエタノール（70ml)溶液に、パラジウム炭素触 媒 (700mg)を加え、水素条件下で 14時間攪拌した。触媒をセライト濾過により除去 し、濾液を減圧下濃縮し、真空ポンプで乾燥して（3R, 4S) 4 アミノー 3— [(tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—カルボン酸 2 -トリメチルシラ -ルェ チル エステル（5.22g)を得た。これを N, N ジメチルホルムアミド（100ml)に溶 解し、 2— [(5 クロ口ピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソ酢酸 リチウム塩 (4.50 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.72g)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）一 3 —ェチルカルポジイミド 塩酸塩（3.83g)を加え、室温で 6日間攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機 層を 10%クェン酸水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸 ェチノレ エステノレ =4:1→1:1→クロ口ホノレム：酢酸 ェチノレ エステノレ =1: 1)で精製後、その酢酸 ェチル エステル溶液に 5倍量のへキサンをカ卩ぇ 0°Cで 30 分間攪拌した。生成した固体をろ取し、標題化合物 (6.81g)を得た。さらに、母液を 減圧下濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題ィ匕合物（130mg)を 得た。
[0321] 'H-NMRCCDCl ) δ :0.05 (9Η, s), 0.84— 0.92 (2H, m), 1.47 (9H, s),
3
1.51-1.70(1H, m), 1.98(1H, d, J=ll.2Hz), 2.84— 2.98(1H, m), 3 .07(1H, d, J=13.9Hz), 3.94—4.29 (6H, m), 4.81—4.95(1H, br), 7 .70(1H, d, J = 9.0Hz), 8.09— 8.34(1H, br), 8.20(1H, d, J = 9.0Hz), 8.31 (1H, s), 9.69(1H, s) .
MS (ESl)m/z:442 (M— Boc) +, 486 (M—tBu) +.
[0322] [参考例 17](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル
[0323] [化 67]
Figure imgf000117_0001
参考例 16で得た化合物（6.92g)のテトラヒドロフラン（90ml)溶液に 1. Ommol/1 テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド テトラヒドロフラン溶液 (40ml)を加え室温で 5 日間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル エステル、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え た。水層より酢酸 ェチル エステル、ジクロロェタンで抽出し、合わせた有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン:メタノール = 30： 1→20 : 1→10： 1)で精製し、粗製物（7. 96g) を得た。粗製物に酢酸 ェチル エステルを加え、不溶物をろ取し、標題ィ匕合物 (46 6mg)を得た。また、濾液に水を加え、酢酸 ェチル エステル、ジクロロメタンで抽出 し、それぞれ飽和塩ィ匕ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去し、テトラプチルアンモ -ゥムフロリドを約 30%含む標題ィ匕合物の混合物（ 4. 86g)を得た。
[0325] — NMR (CD OD) δ : 1. 43 (3Η, s) , 1. 44 (6H, s) , 1. 95— 2. 22 (2H, m)
3
, 3. 10- 3. 60 (4H, m) , 4. 04—4. 24 (1H, m) , 4. 29—4. 43 (1H, m) , 7. 8 3- 7. 92 (1H, m) , 8. 19 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 2. 7H z) .
MS (ESI) m/z : 398 (M + H) + .
[0326] [参考例 18] (3R, 4S)—4ー（{2— [ (5—クロ口ピリジンー2—ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1ーメチルビペリジンー3—力ルバミン酸 tert—ブチル エス テノレ
[0327] [化 68]
Figure imgf000118_0001
[0328] 参考例 17で得た化合物（487mg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液にホルムアルデヒ ド 37%水溶液（58 1)、酢酸（54 1)、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（284mg) を加え、室温で 23時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 30： 1→20： 1)で精製し、標 題ィ匕合物（333mg)を得た。
[0329] — NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 1.60—1.80(1H, m), 1.89— 2.00 (
3
1H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.22— 2.32(1H, m), 2.24 (3H, s), 2.7 1-2.86 (2H, m), 3.77— 3.89(1H, m), 3.89—4. 14(1H, m), 5.46— 5 .60(1H, m), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.10— 8.19(1H, m), 8.2 1(1H, d, J = 8.8Hz), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz), 9.74 (1H, br. s) .
MS(ESl)m/z:412(M+H)+.
[0330] [参考例 19] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 1ーシクロプロピ ルピペリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0331] [化 69]
Figure imgf000119_0001
[0332] 参考例 14で得た化合物（375mg)のメタノール（10ml)溶液に、酢酸（110 1)、モ レキユラーシーブス 3A (約 1. Og)、 [(1 エトキシシクロプロピル）ォキシ]トリメチルシ ラン（1.60ml)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（98mg)を加え、室温で 4日間攪拌し た。モレキュラーシーブスを濾別後、溶媒を減圧下留去した。残渣〖こジクロロメタン、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出後、あわせた有機層を、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 50： 1→30： 1)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 100 ： 1)で精製し、標題ィ匕合物（147mg)を得た。
[0333] — NMR(CDC1 ) δ :0.23— 0.49 (4Η, m), 1.19— 1.32(1H, m), 1.33
3
—1.48(0.5H, m), 1.44 (9H, s), 1.55— 1.63(1H, m), 1.86— 1.99(0. 5H, m), 2.18— 2.31 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 9.5Hz), 2.74— 3.03(2 H, m), 3.52— 3.66(1H, m), 3.83—4.01 (1H, m), 4.93— 5.24 (3H, m ), 5.52(1H, br. s), 7.24— 7.41 (5H, m) . MS (ESI) m/z : 390 (M + H) + .
[0334] [参考例 20](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ） 1ーシクロプロピルピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert—ブチ ノレ エステル
[0335] [化 70]
Figure imgf000120_0001
[0336] 参考例 19で得た化合物（313mg)のエタノール（25ml)溶液に、 10%パラジウム 炭素触媒（187mg)を加え、水素条件下で 6日間攪拌した。触媒をセライトを用い濾 別し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン：メタノール=10:1→7:1)で精製し、 (3R, 4S)— 4 アミノー 1—シクロプロピル ピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert ブチル エステルを含む混合物（135mg)を無 色オイルとして得た。この化合物（133mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶 液に、 2— [(5 クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォキソ酢酸 リチウム塩（157 mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（95mg)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3 -ェチルカルポジイミド 塩酸塩 ( 134mg)を加え、室温で 3日間攪拌した。溶媒を 減圧下留去後、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジク ロロメタンで抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルを担体とするフラ ッシユカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノーノレ = 50： 1)および、薄層クロマ トグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =20: 1)で精製し、標題ィ匕合物（58mg)を得 た。
[0337] — NMR(CDC1 ) δ :0.80— 0.98 (2Η, m), 1.21— 1.48 (2H, m), 1.41(
3
9H, s), 1.50-1.69(1H, m), 1.94— 2.16(1H, m), 2.39— 2.68(1.5H , m), 3.25-3.80(3.5H, m), 4.20—4.63 (2H, m), 7.40— 7.80 (2H, m), 7.99-8.35 (3H, m), 9.79(1H, s) . MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
[0338] [参考例 21](3R, 4S)—1ーァリルー4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）アミ ノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エス テノレ
[0339] [化 71]
Figure imgf000121_0001
[0340] 参考例 17で得た化合物（258mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に炭 酸カリウム（135mg)、ァリルプロミド（71 1)を加え、室温で 23時間攪拌した。溶媒 を減圧下留去後、残渣に酢酸 ェチル エステル、水を加えた。酢酸 ェチル エス テルで抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を、シリカゲルを担体とするフラッ シュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =50: 1)で精製し、標題化合 物（216mg)を得た。
[0341] — NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 1.56— 1.76 (1H, m), 1.89— 2.01 (
3
1H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.26 (1H, br. d, J=ll.7Hz), 2.79— 3.0 5(4H, m), 3.79-3.89(1H, m), 3.89—4.12(1H, m), 5.12— 5.22 (2H , m), 5.48 (1H, br. d, J = 8.3Hz), 5.73— 5.87(1H, m), 7.69(1H, br. d , J = 8.8Hz), 8.10-8.24 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.30(1H, d, J = 2.2Hz), 9.71 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
[0342] [参考例 22] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 1—(シクロプロ ピルメチル）ピぺリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0343] [化 72]
Figure imgf000122_0001
[0344] 参考例 18に記載した方法と同様にして、参考例 14で得た化合物をシクロプロパン カルボキサルデヒドを用いて還元的アルキルィ匕反応に付して標題ィ匕合物を得た。
[0345] — NMR(CDC1 ) δ :0. OO— O. 12(2H, m), 0.40— 0.55 (2H, m), 0.71
3
-0.86(1H, m), 1.45 (9H, s), 1.48— 1.64(1H, m), 1.84— 2.34 (5H, m), 2.79-3.01 (2H, m), 3.47— 3.66(1H, m), 3.83—4.03(1H, m), 5
.07(1H, d, J=12.5Hz), 5. 11(1H, d, J=12.5Hz), 5.35— 5.64 (2H, m
), 7.24-7.40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 404 (M + H) + .
[0346] [参考例 23](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ） 1—(シクロプロピルメチル）ピぺリジン 3—力ルバミン酸 te rt—ブチル エステル
[0347] [化 73]
Figure imgf000122_0002
[0348] 参考例 20に記載した方法と同様にして、参考例 22で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0349] — NMR(CDC1 ) δ :0.05— 0. 13 (2Η, m), 0.46— 0.58 (2H, m), 0.75
3
-0.89(1H, m), 1.48 (9H, s), 1.61— 1.80(1H, m), 1.96 (1H, br. d, J = 11.7Hz), 2.06-2. 17(1H, m), 2.18— 2.35 (3H, m), 2.91— 3.08(2 H, m), 3.78-3.89(1H, m), 3.90—4.13(1H, m), 5.28— 5.64(1H, m ), 7.64-7.76 (1H, m), 8.14— 8.23(1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.30(1H, d, J = 2.2Hz), 9.73(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 452 (M + H) + .
[0350] [参考例 24](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）— 1—メタンスルホ -ルピペリジン— 3—カルノ ミン酸 tert—ブ チル エステル
[0351] [化 74]
Figure imgf000123_0001
[0352] 参考例 17で得たィ匕合物（251mg)のテトラヒドロフラン（3. Oml)溶液に、トリェチル ァミン（100 1)をカ卩えた後、 0°Cで、メタンスルホユルクロリド（55 1)をカ卩え、室温で 19時間攪拌した。氷を加え室温で 10分間攪拌した後、酢酸 ェチル エステル、 1 規定塩酸を加えた。酢酸 ェチル エステルで抽出後、合わせた有機層を 1規定塩 酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去後、真空ポンプで乾燥して、標題ィ匕合物（191 mg)を得た。
[0353] — NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 1.73— 1.89(1H, m), 2.03— 2.18(
3
1H, m), 2.76-2.87(1H, m), 2.83 (3H, s), 2.97(1H, dd, J=12.3, 1. 8Hz), 3.78-4.01 (3H, m), 4.15—4.28 (1H, m), 5.22(1H, br. d, J = 7 .8Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.16— 8.27(1H, br), 8.20(1H , d, J = 8.8Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2Hz), 9.67(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 420 (M - tBu) + .
[0354] [参考例 25] (3R, 4S)—3—tert ブトキシカルボ-ルァミノー 1 （トリフルォロメタ ンスルホ -ル）ピぺリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0355] [化 75]
Figure imgf000124_0001
[0356] 参考例 14で得た化合物（390mg)のジクロロメタン（10ml)、トリエチルァミン（lml) 混合溶液に、 0°Cにトリフルォロメタンスルホン酸無水物（220 1)をカ卩え、 0°Cから室 温で 14時間攪拌した。反応液に氷を加え攪拌後、ジクロロメタン、 10%クェン酸水溶 液を加えた。ジクロロメタンで抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下 留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =6： 1→5： 1)で精製し、標題化合物（252mg)を得た。
[0357] — NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 1.57—1.74 (1H, m), 1.95— 2.18(
3
1H, m), 3.05-3.38 (2H, m), 3.76— 3.98 (3H, m), 4.00—4.15(1H, m), 4.92(1H, br. s), 5.03— 5.16 (2H, m), 5.44 (1H, br. s), 7.28— 7. 41 (5H, m).
MS (ESI)m/z: 382 (M— Boc) +, 504 (M + Na) +.
[0358] [参考例 26](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロロー 2 ピリジ-ル）ァミノ]ー2—ォキ ソァセチル }ァミノ） 1 （トリフルォロメタンスルホ -ル）ピぺリジン 3—力ルバミン 酸 tert ブチル エステル
[0359] [化 76]
Figure imgf000124_0002
参考例 20に記載した方法と同様にして、参考例 25で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。 [0361] — NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9H, s), 1.71— 1.89(1H, m), 2.06— 2.20 (
3
1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.35(1H, d, J=13.2Hz), 3.88—4.28(4 H, m), 5.00(1H, br. d, J = 8.1Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.0 5-8.22(1H, br), 8.19(1H, d, J = 9. OHz), 8.32(1H, d, J = 2.4Hz), 9. 67(1H, s).
MS (ESI) m/z :530(M+H)+, 474(M— tBu) + .
[0362] [参考例 27](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）— 1—フエ-ルスルホ-ルビペリジン— 3—力ルバミン酸 tert— ブチル エステル
[0363] [化 77]
Figure imgf000125_0001
[0364] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をベンゼンスルホ ユルクロリドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0365] — NMR(CDC1 ) δ :1.49 (9Η, s), 1.75— 1.89 (1H, m), 1.99— 2.09 (
3
1H, m), 2.30— 2.40(1H, m), 2.52(1H, dd, J=12.1, 2. 1Hz), 3.71— 3.92 (3H, m), 4.12—4.20(1H, m), 5.28 (1H, br. d, J = 7.8Hz), 7.55 —7.72 (4H, m), 7.73— 7.78 (2H, m), 8.13— 8. 19(1H, m), 8.18(1H, d, J = 9. OHz), 8.29(1H, d, J = 2.4Hz), 9.63(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 482 (M - tBu) + .
[0366] [参考例 28](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル ェ ステル
[0367] [化 78]
Figure imgf000126_0001
[0368] 参考例 17で得たィ匕合物（252mg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液にギ酸（30 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（109mg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3— ェチルカルボジイミド 塩酸塩（153mg)、トリェチルァミン（111^1)を加え、室温で 2 2時間攪拌した。反応液〖こジクロロメタン、 1規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出後 、合わせた有機層を 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去後、真空ポンプ で乾燥して、標題ィ匕合物（175mg)を得た。
[0369] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, br. s), 1.53— 1.78 (1H, m), 1.86— 2.2
3
0(1H, m), 2.77-2.89(0.5H, m), 2.97(0.5H, br. d, J=13.9Hz), 3. 23(0.5H, t, J=12.9Hz), 3.39(0.5H, br. d, J=12.9Hz), 3.56— 3.75 (1H, m), 4.05-4.24 (2H, m), 4.36—4.52(1H, m), 4.78— 5.11(1H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.83— 7.94(0.5H, m), 7.96— 8.03(0.5H, m), 8. 11-8.23(1.5H, m), 8.31 (1H, br. s), 8.30— 8.49(0.5H, br), 9.69(1H, s).
MS (ESI) m/z : 370 (M— tBu) + .
[0370] [参考例 29](3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル） ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル ェ ステル
[0371] [化 79]
Figure imgf000126_0002
参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をァセチルクロリ ドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。 [0373] — NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9H, s), 1.53— 1.76 (1H, m), 1.91— 2.25 (
3
1H, m), 2.12, 2.18 (total 3H, each br. s), 2.72— 2.84(0.5H, m), 2. 89(0.5H, br. d, J=13.9Hz), 3.15— 3.29(0.5H, m), 3.35(0.5H, b r. d, J=13.2Hz), 3.81— 3.96 (1H, m), 3.98—4.23 (2H, m), 4.56—4 .79(1H, m), 4.83—4.99(1H, m), 7.66— 7.83(1.6H, m), 8.14— 8.2 7(1H, m), 8.33(1H, br. s), 8.53— 8.67(0.4H, m), 9.70(1H, br. s) . MS(ESl)m/z:438(M-H)".
[0374] [参考例 30](3R, 4S)—4 （{2— [(5—クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1 イソブチリルビペリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル
[0375] [化 80]
Figure imgf000127_0001
[0376] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をイソプチリルク ロリドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0377] — NMR(CDC1 ) δ :1.02—1.21 (6Η, m), 1.21— 1.27(1H, m), 1.45 (
3
9H, s), 1.53-1.77(1H, m), 1.85— 2.22(1H, m), 2.60— 3.41 (2H, m ), 3.86-4.29 (3H, m), 4.50—4.99 (2H, m), 7.63— 7.86(1.7H, m), 8. 19(1H, br. s), 8.31 (1H, s), 8.62(0.3H, br. s), 9.70(1H, s) .
MS(ESl)m/z:368(M-Boc)+.
[0378] [参考例 31](3R, 4S)—1一べンゾィルー 4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル） ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル ェ ステル
[0379] [化 81]
Figure imgf000128_0001
[0380] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をべンゾイルク口 リドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0381] — NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 1.62—1.76 (1H, m), 1.94— 2.06 (
3
1H, m), 2.97-3.36 (2H, m), 3.69—4.36 (3H, m), 4.48— 5.40 (2H, m), 7.44 (5H, br. s), 7.50— 7.58(1H, m), 7.64— 7.74 (1H, m), 8.13
-8.23(1H, m), 8.31 (1H, s), 9.69(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 402 (M - Boc) + .
[0382] [参考例 32] (3R, 4S)ー3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 4一（{2—[(5—ク ロロピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 1—カルボ ン酸 メチノレ エステノレ
[0383] [化 82]
Figure imgf000128_0002
[0384] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をクロルギ酸メチ ル エステルとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0385] — NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 1.52—1.75(1H, m), 1.87— 2.08 (
3
1H, m), 2.86-2.99 (1H, m), 3.09 (1H, br. d, J=13.9Hz), 3.73, 3.7 3 (total 3H, each s) , 3.91—4.31 (5H, m), 4.75—4.99 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.30, 8.31 (total 1 H, each d, J=l.8Hz) , 9.70(1H, s) .
MS (ESI) m/z： 400 (M - tBu) + .
[0386] [参考例 33] (3R, 4S)ー3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 4一（{2—[(5—ク ロロピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 1—カルボ ン酸 ェチノレ エステノレ
[0387] [化 83]
Figure imgf000129_0001
[0388] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をクロルギ酸ェチ ル エステルとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0389] — NMR(CDCl) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.58— 1.7
3
4(1H, m), 1.82-2.02(1H, m), 2.85— 2.99(1H, m), 3.09(1H, br. d,
J=13.7Hz), 3.96-4.27 (6H, m), 5.02(1H, br. d, J = 8.1Hz), 7.70(1
H, dd, J = 8.8, 1.7Hz), 8.05— 8.35(1H, br), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz),
8.31 (1H, d, J=l.7Hz), 9.74 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 470 (M + H) + .
[0390] [参考例 34] (3R, 4S)ー3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 4一（{2—[(5—ク ロロピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 1—カルボ ン酸 イソプロピノレ エステノレ
[0391] [化 84]
Figure imgf000129_0002
[0392] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物をクロルギ酸イソ プロピル エステルとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0393] — NMR(CDCl) δ :1.27 (6Η, d, J = 5.9Hz), 1.47 (9H, s), 1.56— 1.8
3
2(1H, m), 1.90-2.02(1H, m), 2.90(1H, t, J=12.9Hz), 3.06 (1H, d , J=13.9Hz), 3.97-4.26 (3H, m), 4.85— 5.02 (2H, m), 7.70(1H, dd , J = 8.8, 2.4Hz), 8.04-8.33 (2H, br), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31
(1H, d, J = 2.4Hz), 9.72(1H, s) .
MS (ESI)m/z: 384 (M— Boc) +, 428 (M—tBu) +.
[0394] [参考例 35](3R, 4S)—4 （{2— [(5—クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1—(ジメチルカルバモイル）ピぺリジンー3—力ルノミン酸 t ert—ブチル エステル
[0395] [化 85]
Figure imgf000130_0001
[0396] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物を N, N ジメチ ルカルバモイルクロリドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0397] — NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 1.60—1.79(1H, m), 1.82— 2.02 (
3
1H, m), 2.86, 2.87 (total 6H, each s), 2.97— 3.18 (2H, m), 3.59(1
H, br. d, J=13.2Hz), 3.85 (1H, br. d, J=13.9Hz), 3.95—4.05 (2H, m
), 6.34-6.48 (1H, br), 7.69(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.8H z), 8.30(1H, s), 8.70(1H, s), 9.73(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 369 (M— Boc) + .
[0398] [参考例 36](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ） 1 （ェチルカルバモイル）ピぺリジン 3—力ルバミン酸 ter t ブチル エステル
[0399] [化 86]
Figure imgf000130_0002
[0400] 参考例 17で得た化合物（250mg)のテトラヒドロフラン（5. Oml)溶液に、ェチルイ ソシァネート（106 μ 1)を加え、室温で 4日間、 60°Cで 23時間攪拌した。酢酸 ェチ ル エステル、 10%クェン酸水を加えた。酢酸 ェチル エステルで抽出後、合わせ た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去後、真空ポンプで 2時間乾燥して、標 題ィ匕合物（20 lmg)を得た。
[0401] NMR(CDCl) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.47 (9H, s), 1.61— 1.7
3
4(1H, m), 1.93-2.05(1H, m), 2.91— 3.07 (2H, m), 3.16— 3.34 (2H , m), 3.89(1H, br. d, J=13.7Hz), 3.96—4.12(3H, m), 4.48—4.55( 1H, m), 5.13-5.29(1H, br), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.21(1H , d, J = 8.8Hz), 8.27-8.39(1H, br), 8.31 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.69(1 H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 469 (M + H) + .
[0402] [参考例 37] 2— [(3R, 4S) 4一べンジルォキシカルボ-ルァミノー 3 （tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン 1ーィル ] 2—ォキソ酢酸 メチル エステル [0403] [化 87]
Figure imgf000131_0001
[0404] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 14で得た化合物をクロ口ォキソ酢 酸 メチル エステルとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0405] 'H-NMRCCDCl ) δ :1.39— 1.68 (1Η, m), 1.44, 1.45 (total9H, eachs)
3
, 1.96-2.11(1H, m), 2.79— 2.91(0.7H, m), 3.00— 3.10(0.3H, m) , 3.13-3.23(0.3H, m), 3.28— 3.37(0.7H, m), 3.64— 3.72(1H, m) , 3.83-3.95(1H, m), 3.87, 3.90 (total 3H, each s), 4.00—4.06(0 .5H, m), 4.08-4.16(0.5H, m), 4.40—4.48 (1H, m), 4.66—4.74(0 .5H, m), 4.89-5.00(0.5H, m), 5.10 (2H, br. s), 5.35— 5.46(0.5H
, m), 5.58-5.71(0.5H, m), 7.29— 7.40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 336 (M— Boc) + .
[0406] [参考例 38] (3R, 4S) 3—（tert ブトキシァミノカルボ-ル） 1 （ジメチルアミ ノォキサリル）ピぺリジン 4一力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0407] [化 88]
Figure imgf000132_0001
[0408] 参考例 37で得たィ匕合物（572mg)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、水酸化リチ ゥム (40mg)、水（2. Oml)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後 、得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（8ml)溶液とし、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（243mg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）—3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（347mg)、ジメチルァミン塩酸塩（151mg)を加え、室温で 4日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、残渣〖こジクロロメタン、 10%クェン酸水溶液を加えた。ジクロ ロメタンで抽出後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 50： 1→30： 1→20 ： 1)で精製し、標題化合物 (316mg)を得た。
[0409] — NMR(CDC1 ) δ :1.44, 1.45 (total 9H, each s) , 1.55— 1.78 (1H,
3
m), 1.87-2.09(1H, m), 2.57— 2.96(1H, m), 2.96— 3.01 (6H, m), 3 .02-3.37(1H, m), 3.56— 3.76 (2H, m), 3.81—4.20(1H, m), 4.29 —4.50(1H, m), 5.03— 5. 18 (2H, m), 5.49— 6.43 (2H, m), 7.28— 7. 39 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 349 (M - Boc) + .
[0410] [参考例 39](3R, 4S)— 4— ({2— [(5 クロ口ピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソァセチル }ァミノ） 1 [(ジメチルァミノ)ォキサリル]ピぺリジン
酸 tert ブチル エステル
[0411] [化 89]
Figure imgf000133_0001
[0412] 参考例 16に記載した方法と同様にして、参考例 38で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合して標題化合物を得た。
MS(ESl)m/z:397(M-Boc)+.
[0413] [参考例 40](3R, 43)—4ー（{2—[(5—クロロピリジンー2—ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）— 1—ジメチルスルファモイルビペリジン— 3—カルノミン酸 te rt—ブチル エステル
[0414] [化 90]
Figure imgf000133_0002
[0415] 参考例 24に記載した方法と同様にして、参考例 17で得た化合物を N, N ジメチ ルスルファモイルクロリドとの反応に付すことにより標題ィ匕合物を得た。
[0416] — NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 1.69— 1.83(1H, m), 1.96— 2.08 (
3
1H, m), 2.86 (6H, s), 2.90— 3.02(1H, m), 3.11(1H, br. d, J=12.9H z), 3.70-3.87 (2H, m), 3.93—4.03(1H, m), 4.08—4.18(1H, m), 5 .29(1H, br. d, J=6.6Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 1.7Hz), 8.13— 8.20 (1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31 (1H, d, J=l.7Hz), 9.68(1H, s ). MS (ESl)m/z:405 (M— Boc) +, 449 (M—tBu) +.
[0417] [参考例 41](3R, 4S)—4 （{2— [(5—クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー6—ォキソピペリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エス テノレ
[0418] [化 91]
Figure imgf000134_0001
[0419] 参考例 16に記載した方法と同様にして、参考例 13で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合して標題化合物を得た。
[0420] — NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 2.46— 2.59 (1H, m), 2.72— 2.98 (
3
1H, m), 3.36(1H, d, J=ll.4Hz), 3.66(1H, d, J=ll.4Hz), 4.28(1H , br. s), 4.42-4.48 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.62(1H, s), 7 .72(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.32(1H, d, J = 2.3Hz), 8.40(1H, d, J = 7.6Hz), 9.75(1H, s) .
[0421] [参考例 42](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1ー（[1, 2, 3, 4] チアトリァゾールー 5 ィル）ピぺリジン —3—カノレバミン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0422] [化 92]
Figure imgf000134_0002
テトラプチルアンモ -ゥムフロリドを含む参考例 17で得たィ匕合物（666mg)のァセト 二トリル（10ml)溶液にチォカルボ-ルジイミダゾール（302mg)を加え、室温で 19時 間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（1042 1)を加え、更に室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、ァセトニトリル（20ml)、アジィ匕アトリウム（333mg)を加え、室 温で 7日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣にジクロロメタン、水を加えた。ジク ロロメタンで抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ジクロロメタン：メタノール = 100： 1→50： 1)、つ!、でシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸 ェチル エステル = 2： 1→1： 1)で精製し、標題化合物（ 318mg)を得た。
[0424] — NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 1.86— 2.24 (2H, m), 3.48— 3.59(
3
1H, m), 3.66 (1H, dd, J=13.7, 2.4Hz), 4.02 (1H, br. d, J=12.7Hz), 4.09-4.33 (3H, m), 4.98— 5.11(1H, br), 7.72(1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.09-8.23(1H, br), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.32(1H, d, J = 2. 7Hz), 9.69 (1H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 483 (M + H) + .
[0425] [参考例 43] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 1 （ヒドラジノカ ルポ-ル）ピぺリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0426] [化 93]
Figure imgf000135_0001
[0427] 参考例 14で得た化合物（687mg)のテトラヒドロフラン（15ml)溶液に、カルボ-ル ジイミダゾール（342mg)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応液にヒドラジン一水和 物（287 1)を加え、 50°Cで 24時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸 ェチル エステルで洗浄後、真空ポンプで乾燥して、標題ィ匕合物（515mg)を得た。
[0428] — NMR(DMSO— d ) δ :1.37 (9Η, s), 1.40— 1.68 (2H, m), 2.95— 3.
6
98 (8H, m), 4.95— 5.08 (2H, m), 6.23— 6.31 (1H, m), 6.99— 7.07(1 H, m), 7.27-7.39 (5H, m), 7.51 (1H, s) .
MS (ESI) m/z： 408 (M + H) + .
[0429] [参考例 44] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]—1— [(Ν'—ホ ルミルヒドラジノ）カルボ-ル]ピぺリジンー4一力ルバミン酸 ベンジル エステル [0430] [化 94]
Figure imgf000136_0001
[0431] 参考例 43で得た化合物（330mg)の N, N ジメチルホルムアミド（10ml)、ジクロ ロメタン（10ml)混合懸濁液に、ギ酸（100 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（33 7mg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（480m g)、トリェチルァミン (350 1)を加え、室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧下留去 後、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた。ジクロロメタンで 抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン:メタノール =20: 1→10： 1)で精製し、標題化合物（266mg)を得た。
[0432] — NMR(CDC1 ) δ :1.41 (9Η, s), 1.53— 2.03 (2H, m), 2.66— 3.31 (
3
2H, m), 3.58—4.42 (4H, m), 4.98— 5.19 (2H, m), 5.36— 5.75(1H, m), 6.20— 6.39(0.5H, m), 6.49— 6.71(0.5H, m), 7.15— 7.43 (5H, m), 7.45— 7.79(1H, m), 7.94— 8.16(1H, m), 8.22— 8.57(0.25H, m), 8.70— 8.92(0.25H, m), 9.43— 9.74(0.5H, m) .
MS (ESI) m/z :336 (M— Boc) +, 458 (M + Na) +.
[0433] [参考例 45] (3R, 4S) 3— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 1一（[1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ピぺリジンー4一力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0434] [化 95]
Figure imgf000137_0001
[0435] 参考例 44で得た化合物（257mg)を含むジクロロメタン (6. Oml)溶液、トリフエ-ル ホスフィン（189mg)、四塩ィ匕炭素（173 1)、トリェチルァミン（126 1)を加え、 3時 間加熱還流した。室温で 44時間攪拌後、トリフエニルホスフィン（194mg)、四塩ィ匕 炭素（173 1)、トリエチルァミン（126 1)を追加し、 3日間加熱還流した。冷却後、 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノ ール = 30： 1→20： 1)で精製し、標題ィ匕合物（190mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.65— 2.10 (2H, m), 3.06— 3.40 (
3
2H, m), 3.75—4.16 (4H, m), 5.00— 5.36 (3H, m), 5.58— 5.82(1H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.91 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
[0436] [参考例 46](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1ー（[1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ピぺリジン 3
—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0437] [化 96]
Figure imgf000137_0002
[0438] 参考例 20に記載した方法と同様にして、参考例 45で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0439] — NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 1.71— 2.20 (2H, m), 3.10— 3.28 ( 1H, m), 3.28-3.44 (1H, m), 3.81—4.30 (4H, m), 5.01— 5.64(1H, m), 7.22-7.45(1H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.97(1H, s) 8. 19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.73(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 466 (M + H) + .
[0440] [参考例 47] (3R, 4S)— 1一（N，ーァセチルヒドラジノカルボ-ル）一 3— [(tert— ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0441] [化 97]
Figure imgf000138_0001
[0442] 参考例 43で得たィ匕合物 (437mg)のテトラヒドロフラン（10ml)懸濁液に、トリェチ ルァミン（420 1)、無水酢酸（142 1)、ジクロロメタン（5ml)をカ卩え、室温で 7時間 攪拌した。反応液に氷を加え、析出した固体を濾取し、水、酢酸 ェチル エステル で洗浄後、乾燥して、標題ィ匕合物 (435mg)を得た。
[0443] — NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.53— 1.99 (2H, m), 2.01 (3H, s),
3
2.72-3.27 (2H, m), 3.68—4.33 (4H, m), 4.95— 5.69(3.5H, m), 6.
65-6.94(0.5H, m), 6.97— 7.22(1H, m), 7.23— 7.46 (5H, m), 7.70
-7.98(0.5H, m), 9.67— 9.97(0.5H, m) .
MS (ESI) m/z : 350 (M— Boc) + .
[0444] [参考例 48] (3R, 4S) 3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 1一（5 メチル
[1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ピぺリジンー4一力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0445] [化 98]
Figure imgf000139_0001
[0446] トリフエ-ルホスフィン（792mg)のジクロロメタン（9ml)溶液に、四塩化炭素（290 μ 1)を加え 15分間攪拌後、参考例 47で得た化合物 (425mg)を含むジクロロメタン ( 12ml)溶液、トリェチルァミン (420 1)をカ卩え、 4時間加熱還流した。四塩化炭素（2 90 1)、トリエチルァミン (420 1)を追加し、 19時間加熱還流した。冷却後、溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 50： 1→40： 1→30： 1)で精製し、標題化合物（294mg)を得た。
[0447] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.60—1.77(1H, br), 1.88— 2.15(
3
1H, br), 2.38 (3H, s), 3.04— 3.17(1H, m), 3.26 (1H, br. d, J=12.2H z), 3.76— 3.96 (3H, m), 4.02—4.18(1H, br), 4.96— 5.22 (3H, m), 5
.46— 5.63(1H, br), 7.26— 7.41 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 432 (M + H) + .
[0448] [参考例 49](3R, 4S)—4ー（{2— [(5—クロ口ピリジンー2—ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1ー（5—メチルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）ピ ペリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0449] [化 99]
Figure imgf000139_0002
参考例 20に記載した方法と同様にして、参考例 48で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。 [0451] H— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9H, s), 1.82— 2.18 (2H, m), 2.40 (3H, s),
3
3.07-3.22(1H, m), 3.32(1H, br. d, J=12.7Hz), 3.89—4.33 (4H, m ), 5.56(0.7H, br. d, J = 7.1Hz), 5.73— 5.96(0.3H, br), 7.71 (1H, dd , J = 8.8, 2.4Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24— 8.34(1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.82(1H, s) .
MS (ESI) m/z： 480 (M + H) + .
[0452] [参考例 50] (3R, 4S)—3— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 1 ホルミルピ ペリジン— 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0453] [化 100]
Figure imgf000140_0001
[0454] 参考例 14で得た化合物（5.17g)のジクロロメタン（100ml)溶液に、ギ酸（1. 13m 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（4.06g)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）一 3 —ェチルカルボジイミド 塩酸塩（5.81g)、トリェチルァミン（4.20ml)を加え、室温 で 64時間攪拌した。反応液〖こジクロロメタン、 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジ クロロメタン:メタノール =40:1, 30:1)で精製し、標題ィ匕合物（3.76g)を得た。
[0455] NMR(CDC1 ) δ :1.43, 1.44 (total 9H, each s) , 1.50—1.74 (1H,
3
m), 1.83— 2.17(1H, m), 2.79— 3.04 (1H, m), 3.17(0.4H, t, J=ll.2 Hz), 3.34(0.6H, d, J=12.7Hz), 3.45— 3.68(1H, m), 3.78—4.42(3 H, m), 4.64—4.98(1H, m), 5.02— 5.25 (3H, m), 7.27— 7.42 (5H, m ), 7.95, 8.11 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 378 (M + H) + .
[0456] [参考例 51] (3R, 4S)— 4 アミノー 1 ホルミルピぺリジン 3—力ルバミン酸 ter t プチル エステル
[0457] [化 101]
Figure imgf000141_0001
[0458] 参考例 50で得たィヒ合物（3. 64g)のヱタノール（100ml)溶液に、パラジウム炭素 触媒 (495mg)を加え、水素雰囲気下で 18時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減 圧下濃縮し、減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン：メタノール = 20 : 1→10： 1→クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1の有機層）で精 製し、標題化合物 (2. 09g)を得た。
[0459] — NMR (CDC1 ) δ : 1. 41 - 1. 64 (1H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 65— 1. 84 (
3
1H, m) , 2. 98- 3. 33 (3H, m) , 3. 38—4. 24 (3H, m) , 4. 61— 5. 04 (1H, m) , 7. 97, 8. 09 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 188 (M— tBu) + .
[0460] [参考例 52] (3R, 4S) -4- ({2— [ (5 クロロチォフェンー2 ィル）ァミノ]ー2— ォキソァセチル}ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル
[0461] [化 102]
Figure imgf000141_0002
[0462] 2— [ (5—クロ口 2 チェ-ル）ァミノ]— 2—ォキソ酢酸 メチル エステル（331m g)のテトラヒドロフラン (4ml)溶液に、水酸化リチウム（39mg)、水（lml)をカ卩え、室 温で 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を N, N—ジメチルホ ルムアミド（5ml)溶液とし、参考例 51で得た化合物（223mg)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（202mg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）—3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩 (289mg)を加え、室温で 4日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に酢 酸 ェチル エステル、 10%クェン酸水溶液を加えた。酢酸 ェチル エステルで抽 出後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 50： 1→30： 1)で精製し、標題化合 物（360mg)を得た。
[0463] — NMR(CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.55— 1.77(1H, m), 1.85— 2.10(
3
1H, m), 2.74-2.89(0.6H, m), 2.96— 3.04(0.4H, m), 3.18— 3.29 ( 0.4H, m), 3.34-3.44(0.6H, m), 3.55— 3.76 (1H, m), 4.07—4.27 ( 2H, m), 4.36-4.52(1H, m), 4.79—4.94(0.4H, m), 4.98— 5.14(0. 6H, m), 6.56-6.78 (2H, m), 7.73— 7.90(0.4H, br), 8.01, 8.15 (tot al 1H, each s) , 8.07— 8.22(0.6H, br) , 9.86, 10.00 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 331 (M - Boc) + .
[0464] [参考例 53]5—メチルー 2—チェ-ルカルノミン酸 tert—ブチル エステル
[0465] [化 103]
Figure imgf000142_0001
[0466] 5—メチルチオフェンー2—力ルボン酸（7. llg)のトルエン（100ml)懸濁液にトリ ェチルァミン（10.5ml)、ジフエ-ルホスホリルアジド（12.9ml)を加えて 80° Cにて 3時間撹拌した。この反応液に、 tert—ブタノール（10ml)をカ卩え、 80°Cで終夜撹拌 した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸 ェチル エステルを加え、 10% クェン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル エステル =4:1)に付し、標題ィ匕合 物（1. 10g)を得た。
[0467] — NMR(CDCl) δ :1.47 (9Η, s), 2.34— 2.36 (3H, m), 6.29(1H, d, J =3.7Hz), 6.38-6.41 (1H, m), 6.72(1H, br. s) .
MS (ESI)m/z: 236 (M+Na) +, 158 (M—t—Bu) +.
[0468] [参考例 54]2— [(5—メチルー 2 チェ-ル）ァミノ]ー2 ォキソ酢酸 メチル エス テノレ
[0469] [化 104]
Figure imgf000143_0001
[0470] 参考例 53で得たィ匕合物（1.10g)を塩化メチレン（5ml)に溶解し，この溶液に 4規 定塩酸—ジォキサン溶液（5ml)を加えた。室温にて 1時間撹拌した後、溶媒を減圧 下留去した。残渣をジェチルエーテルで洗浄して得た粉末をテトラヒドロフラン（20m 1)に懸濁し、この混合物に氷冷下炭酸水素ナトリウム（1.07g)とクロログリオキサリル 酸 メチル エステル (0.618ml)を加え、 3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残 渣に酢酸 ェチル エステルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣にジェチルエーテル一へキサンの混合溶媒（1： 9)を加えて固化し， 濾取することにより標題化合物（614mg)を得た。
[0471] — NMR(CDC1 ) δ :2.42 (3Η, s), 3.94 (3H, s), 6.51— 6.55(1H, m),
3
6.66(1H, d, J = 3.7Hz), 9.30(1H, br. s) .
MS (ESI) m/z： 200 (M + H) + .
[0472] [参考例 55]2— [(5—メチルー 2 チェ-ル）ァミノ] 2 ォキソ酢酸 リチウム塩 [0473] [化 105]
Figure imgf000143_0002
参考例 54で得たィ匕合物（614mg)をテトラヒドロフラン（12ml)に溶解し，この溶液 に 1規定水酸化リチウム（3.08ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を減圧 下濃縮し、得られた固体をァセトニトリルで洗浄して標題ィ匕合物（551mg)を得た。 [0475] H— NMR(DMSO— d ) δ :2.33— 2.35 (3H, m), 6.50— 6.54(1H, m), 6
6
.74 (1H, d, J = 3.7Hz), 11.29(1H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 186 (M - Li + 2H) + .
[0476] [参考例 56] (3R, 4S)— 1 ホルミル 4一（{[(5—メチルチオフェン 2 ィル）ァ ミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エス テノレ
[0477] [化 106]
Figure imgf000144_0001
[0478] 参考例 51で得たィ匕合物（415mg) ,参考例 55で得た化合物（326mg)および N, N -ジメチルホルムアミド（10ml)の混合物に， 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 —ェチルカルボジイミド 塩酸塩（492mg)、及び 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（2 31mg)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 10%クェン酸水 溶液とジクロロメタンを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣に酢酸 ェチル エステルへキサンの混合溶媒 (約 1： 9)を加えて析出した 固体を濾取し、標題化合物 (470mg)を得た。
[0479] — NMR(CDC1 ) δ :1.40 (9Η, s), 1.60— 2.05 (2H, m), 2.39— 2.43 (
3
3H, m), 2.77-3.02(1H, m), 3.15— 3.39(1H, m), 3.57— 3.71 (1H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 4.32—4.45(1H, m), 4.87— 5.17(1H, m), 6 .49-6.54(1H, m), 6.64— 6.71 (1H, m), 7.79— 8.15 (2H, m), 9.67 -9.85(1H, m).
MS (ESI) m/z : 433 (M + Na) + , 311 (M— Boc) + .
[0480] [参考例 57](3R, 4S)— 4一（{2— [(5 フルォロピリジン 2 ィル）ァミノ] 2— ォキソァセチル}ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル [0481] [化 107]
Figure imgf000145_0001
[0482] 参考例 52に記載した方法と同様にして、 2— [(5 フルォロピリジンー2 ィル)アミ ノ]— 2—ォキソ酢酸 メチル エステルを加水分解した後、参考例 51で得たィ匕合物 と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0483] NMR(CDC1 ) δ :1.45, 1.46 (total 9H, each s), 1.58— 1.78 (1H,
3
m), 1.90-2.19(1H, m), 2.78— 2.90(0.6H, m), 2.99(0.4H, dd, J = 13.7, 2.4Hz), 3.20— 3.30(0.4H, m), 3.40(0.6H, dd, J=13.7, 2.0 Hz), 3.60-3.75(1H, m), 4.08—4.27 (2H, m), 4.38—4.53(1H, m), 4.94-5.04(0.5H, m), 5.16— 5.27(0.5H, m), 7.44— 7.53 (1H, m),
7.96(0.6H, br. d, J = 7.6Hz), 8.00, 8.15 (total 1H, each s), 8.18—
8.27 (2H, m), 8.36— 8.47(0.4H, br), 9.72, 9.74 (total 1H, each br . s).
MS (ESI) m/z : 354 (M - tBu) + .
[0484] [参考例 58](3R, 4S)—4 （{2— [(5—ブロモピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル ェ ステル
[0485] [化 108]
Figure imgf000145_0002
参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を 2— [(5—プロ モピリジン 2—ィル)ァミノ] 2—ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題 化合物を得た。
[0487] 'H-NMRCCDCl ) δ :1.45, 1.46 (total 9H, each s), 1.52—1.76 (1H,
3
m), 1.90-2.18(1H, m), 2.75— 2.90(0.6H, m), 2.98(0.4H, dd, J = 14.3, 2.8Hz), 3.17— 3.30(0.4H, m), 3.40(0.6H, br. d, J=13.7Hz) , 3.52-3.75(1H, m), 4.02—4.24 (2H, m), 4.34—4.53(1H, m), 4.7 7-5.08 (1H, m), 7.77— 7.93(1.5H, m), 8.00(0.5H, s), 8.08— 8.1 9(1.5H, m), 8.32— 8.49(1.5H, m), 9.70(1H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 414 (M - tBu) + .
[0488] [参考例 59](3R, 4S)—4 （{2— [(4 クロ口フエ-ル）ァミノ]ー2 ォキソァセチ ル}ァミノ）— 1—ホルミルピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0489] [化 109]
Figure imgf000146_0001
[0490] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を 2— [ (4—クロ 口フエ-ル)ァミノ]— 2—ォキソ酢酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0491] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.55— 1.86(1H, m), 1.87— 2.15(
3
1H, m), 2.78-2.90(0.6H, m), 3.00(0.4H, dd, J=13.9, 2.7Hz), 3. 19-3.30(0.4H, m), 3.40(0.6H, dd, J=13.7, 2.0Hz), 3.60— 3.75( 1H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.44 (1H, br. t, J=16.2Hz), 4.90— 5.0 0(0.4H, m), 5.08-5.21(0.6H, m), 7.30— 7.36 (2H, m), 7.60, 7.6 1 (total 2H, each d, J = 8.8Hz) , 7.89— 7.98(0.6H, m), 8.00, 8. 15 (t otal 1H, each s) , 8.25— 8.34(0.4H, m) , 9.27, 9.29 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 325 (M— Boc) + .
[0492] [参考例 60](3R, 4S)—4 （{2— [(4 クロロー 3 フルオロフヱ-ル）ァミノ]—2 ォキソァセチル}ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert—ブチ ノレ エステノレ
[0493] [化 110]
Figure imgf000147_0001
[0494] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を 2— [ (4—クロ 口 3 フルオロフェ -ル)ァミノ] 2—ォキソ酢酸と縮合することにより標題ィ匕合物 を得た。
[0495] NMR(CDC1 ) δ :1.44, 1.45 (total 9H, each s) , 1.54— 1.76 (1H,
3
m), 1.90-2.13 (1H, m), 2.78— 2.88(0.6H, m), 2.99(0.4H, dd, J = 14.2, 2.7Hz), 3.20— 3.30(0.4H, m), 3.40(0.6H, dd, J=13.7, 2.0 Hz), 3.58-3.76 (1H, m), 4.06—4.25 (2H, m), 4.46 (1H, br. t, J=15 .5Hz), 4.81-5.05(1H, m), 7.23— 7.29 (1H, m), 7.33— 7.40(1H, m ), 7.69-7.76 (1H, m), 7.84— 7.96(0.6H, m), 8.01, 8. 16 (total 1H , each s), 8.28— 8.40(0.4H, m) , 9.30, 9.32 (total 1H, each s) . MS (ESI) m/z : 343 (M - Boc) + .
[0496] [参考例 61](3R, 4S)—4 （{2— [(4 ブロモフ -ル）ァミノ]ー2 ォキソァセチ ル}ァミノ）— 1—ホルミルピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0497] [化 111]
Figure imgf000147_0002
参考例 52に記載した方法と同様にして、 2— [(4 ブロモフエ-ル)ァミノ] 2—ォ キソ酢酸 メチル エステルを加水分解した後、参考例 51で得た化合物と縮合するこ とにより標題ィ匕合物を得た。 [0499] H— NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9H, s), 1.67— 2.07 (2H, m), 2.75— 2.89(
3
0.5H, m), 2.94-3.06(0.5H, m), 3.18— 3.30(0.5H, m), 3.37(0.5 H, dd, J=13.7, 2.2Hz), 3.70(1H, br. d, J=13.7Hz), 4.05—4.30 (2H , m) , 4.35-4.52(1H, m), 5.37(0.4H, d, J = 7. 1Hz), 5.74(0.6H, d, J = 7.3Hz), 7.47(1H, d, J = 8.5Hz), 7.47(1H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (2H , d, J = 8.5Hz), 8.02, 8.12 (total 1H, each br. s), 8.15— 8.33(1H, m ), 9.52, 9.52 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 369 (M— Boc) + .
[0500] [参考例 62](3R, 4S)—4 （{2— [(4 フルオロフヱ-ル）ァミノ]ー2—ォキソァセ チル }ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル
[0501] [化 112]
Figure imgf000148_0001
[0502] 参考例 52に記載した方法と同様にして、 2— [(4 フルオロフヱ-ル)ァミノ] 2— ォキソ酢酸 メチル エステルを加水分解した後、参考例 51で得たィ匕合物と縮合する ことにより標題ィ匕合物を得た。
[0503] NMR(CDC1 ) δ :1.41, 1.43 (total 9H, each s), 1.61— 2.26 (2H,
3
m), 2.74— 3.05(1H, m), 3. 16— 3.30(0.4H, m), 3.31— 3.42(0.6H, m), 3.67(1H, br. d, J=ll.2Hz), 4.02—4.28 (2H, m), 4.33—4.49(1
H, m), 5.00— 5.77(1H, m), 6.97— 7.10 (2H, m), 7.57— 7.66 (2H, m
), 7.92— 8.34 (2H, m), 9.25— 9.48 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 309 (M— Boc) + .
[0504] [参考例 63](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソエタンチオイル }ァミノ）ー1 ホルミルピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert—ブチ ノレ エステル
[0505] [化 113]
Figure imgf000149_0001
[0506] 参考例 51で得た化合物（270mg)の N, N ジメチルホルムアミド（4ml)溶液に、 2 , 2 ジクロロ一 N— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）ァセトアミド（266mg)、ジイソプロ ピルェチルァミン（580 1)、硫黄粉末（35mg)をカ卩え、 130— 140°Cで 20分間攪拌 した。冷却した後に酢酸 ェチル エステルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチル エステルで抽出後、合わせた有 機層を 10%クェン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタンのみ→ジクロロメタン:メタノール =50: 1)、およびシリカゲルを担体とするフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =40: 1)で精製し、標題ィ匕 合物（321mg)を得た。
[0507] — NMR(CDC1 ) δ :1.46, 1.48 (total 9H, each s), 1.56— 1.83 (1H,
3
m), 2. 14-2.49(1H, m), 2.82(0.5H, br. t, J=ll.7Hz), 3.01(0.5H, br. d, J=13.9Hz), 3.28(0.5H, br. t, J=ll.6Hz), 3.43(0.5H, br. d, J = 13.4Hz), 3.61-3.82(1H, m), 4.23—4.40(1H, m), 4.45—4.69(2 H, m), 4.92-5.20(1H, m), 7.67— 7.76 (1H, m), 8.02(0.5H, s), 8. 15-8.25(1.5H, m), 8.29— 8.37(1H, m), 9.80(0.5H, br. s), 10.38 ( 0.5H, br. s), 10.50, 10.51 (total 1H, each s) .
MS (ESI) m/z : 442 (M + H) + .
[0508] [参考例 64](3R, 4S)—4 （{2— [(5 フルォロピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2— ォキソエタンチオイル }ァミノ） 1 ホルミルピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert ブ チル エステル
[0509] [化 114]
Figure imgf000150_0001
[0510] 参考例 63に記載した方法と同様にして、ジイソプロピルェチルァミンと硫黄粉末の 存在下に 2, 2—ジクロロ一 N— (5—フルォロピリジン一 2—ィル）ァセトアミドと参考 例 51で得たィ匕合物とを反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0511] — NMR(CDC1 ) δ :1.43— 1.59(0.5Η, m), 1.46, 1.47 (total 9H, ea
3
ch s), 1.64-1.83(0.5H, m), 2.10— 2.26(0.5H, m), 2.31— 2.46(0 .5H, m), 2.73-3.09(1H, m), 3.21— 3.35(0.5H, m), 3.42(0.5H, d , J=13.4Hz), 3.64-3.82(1H, m), 4.22—4.37(1H, m), 4.44—4.70 (2H, m), 5.10-5.26(0.5H, br), 5.41— 5.60(0.5H, br), 7.44— 7.5 4(1H, m), 8.02(0.5H, s), 8.16(0.5H, s), 8.18— 8.32 (2H, m), 9.88 , 10.34 (total 1H, each br. s), 10.51 (1H, s) .
MS (ESl)m/z:370 (M—tBu) +, 426 (M+H) +.
[0512] [参考例 65] (3R, 4S)—4— {[(7—クロ口イソキノリンー3—ィル）カルボニル]ァミノ) —1—ホルミルピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0513] [化 115]
Figure imgf000150_0002
[0514] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を 7—クロロイイソ キノリン一 3—カルボン酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0515] — NMR(CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.66— 1.87(1H, m), 1.96— 2.27 (
3
1H, m), 2.84-3.20(1H, m), 3.24— 3.39(0.5H, m), 3.41— 3.77(1. 5H, m), 4.08-4.56 (3H, m), 5.17— 5.30, 5.43— 5.76 (total 1H, m) , 7.65-7.76 (1H, m), 7.88— 7.97(1H, m), 7.98— 8.02(1H, m), 8.0
3, 8.16 (total 1H, each s) , 8.48— 8.63, 8.68— 8.79 (total 2H, m), 9
.03, 9.04 (total 1H, each s) .
MS (ESl)m/z:377 (M - tBu) + , 433 (M+H) +.
[0516] [参考例 66] (3R, 4S) 4 {[(5 フルオロー 1H インドールー 2 ィル）カルボ
-ル]アミノ} 1 ホルミルピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル [0517] [化 116]
Figure imgf000151_0001
[0518] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を 5 フルォロイ ンドール 2—力ルボン酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0519] — NMR(CDC1 ) δ :1.51 (9Η, br. s), 1.62—1.94 (1H, m), 2.11— 2.2
3
7, 2.29-2.46 (total 1H, each m), 2.68— 2.88(0.5H, m), 2.99(0.5 H, br. d, J=13.7Hz), 3.18— 3.32(0.5H, m), 3.44(0.5H, br. d, J=12 .9Hz), 3.55-3.74(1H, m), 4.07—4.60 (3H, m), 4.92— 5.30(1H, m ), 6.81-6.90(1H, m), 6.99— 7.07(1H, m), 7.21— 7.30(1H, m), 7. 32-7.40(1H, m), 7.49(0.4H, br. s), 8.01, 8.02, 8. 15, 8.16 (total 1H, each s) , 8.39(0.6H, br. s), 9.43— 9.86 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 305 (M— Boc) + .
[0520] [参考例 67](3R, 4S)— 4 {[ (Z)— 3—（4ークロロフヱニル） 2 フルオロー 2— プロぺノィル]アミノ} 1 ホルミルピぺリジン 3—力ルバミン酸 tert ブチル ェ ステル
[0521] [化 117]
Figure imgf000152_0001
[0522] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 51で得た化合物を (Z)— 3—（4 クロ口フエ-ル） 2—フルォロ 2—プロペン酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得 た。
[0523] — NMR(CDC1 ) δ :1.43— 1.64(10H, m), 2.07— 2.25(1H, m), 2.79
3
-2.98(1H, m), 3.23— 3.72 (2H, m), 4.10—4.54 (3H, m), 4.86— 5.
01 (1H, m), 6.81-6.94(1H, m), 7.11, 7.98(total 1H, each s), 7.3
5(2H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 8.00, 8.16
(total 1H, each s) .
MS (FAB) m/z : 426 (M + H) + .
[0524] [参考例 68] (3R, 4S)— 1 ァセチルー 4 アミノビペリジン 3—力ルバミン酸 ter t ブチル エステル
[0525] [化 118]
Figure imgf000152_0002
[0526] 参考例 51に記載した方法と同様にして、（3R, 4S)— 1 ァセチルー 3— [(tert— ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジンー4一力ルバミン酸 ベンジル エステルから標 題化合物を得た。
[0527] — NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 1.59— 1.97 (2H, m), 2.07(1H, br.
3
s), 2.15 (2H, br. s), 2.61—4.82 (8H, m), 5.08— 6.40(1H, m) .
MS (ESI) m/z :258 (M+H) +, 158 (M— Boc) +.
[0528] [参考例 69](3R, 4S)— 1 ァセチルー 4一（{2— [(5 ブロモピリジン 2 ィル） ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル ェ ステル
[0529] [化 119]
Figure imgf000153_0001
[0530] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 68で得た化合物を 2— [ (5—プロ モー 2—ピリジ-ル)ァミノ] 2—ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕 合物を得た。
[0531] NMR(CDC1 ) δ :1.45, 1.46 (total 9H, each s), 1.58— 1.76 (1H,
3
m), 1.84-1.87(0.5H, m), 2.04— 2.19(0.5H, m), 2.10, 2. 17 (total 3H, each s) , 2.69— 2.81(0.5H, m), 2.89(0.5H, br. d, J=12.0Hz) , 3.15-3.27(0.5H, m), 3.32(0.5H, br. d, J=12.5Hz), 3.82—4.23 (3H, m), 4.58-4.76 (1H, m), 4.92— 5.02(0.5H, m), 5.24(0.5H, br . d, J = 8.5Hz), 7.79-7.93(1.6H, m), 8.09— 8.19(1H, m), 8.38— 8 .44 (1H, m), 8.51— 8.63(0.4H, br), 9.69, 9.71 (total 1H, each br. s).
MS (ESI) m/z： 484 (M + H) + .
[0532] [参考例 70](3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(4 ブロモフエ-ル）ァミノ]—2 ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジンー3—力ルバミン酸 tert ブチル エステル [0533] [化 120]
Figure imgf000153_0002
[0534] 参考例 52に記載した方法と同様にして、 2—[ (4 ブロモフエ-ル)ァミノ] キソ酢酸 メチル エステルを加水分解した後、参考例 68で得た化合物と縮合するこ とにより標題ィ匕合物を得た。
[0535] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.52—1.76 (1H, m), 1.83— 2.20 (
3
1H, m), 2.11, 2.17 (total 3H, each s), 2.69— 2.82(0.5H, m), 2.90 (0.5H, br. d, J=13.9Hz), 3.16— 3.27(0.5H, m), 3.33(0.5H, br. d, J = 13.4Hz), 3.80-4.23 (3H, m), 4.56—4.77(1H, m), 4.87—4.99(0 .5H, br), 5.05-5.17(0.5H, br), 7.43— 7.58 (4H, m), 7.80— 7.90 ( 0.5H, br), 8.37— 8.48(0.5H, br), 9.21(0.5H, br. s), 9.26(0.5H, br . s).
MS (ESI) m/z : 383 (M— Boc) + .
[0536] [参考例 71](3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(4 クロロー 3 フルオロフェ- ル）ァミノ]— 2—ォキソァセチル}ァミノ）ピぺリジン— 3—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0537] [化 121]
Figure imgf000154_0001
[0538] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 68で得た化合物を 2— [ (4 クロ 口 3 フルオロフェ -ル)ァミノ] 2—ォキソ酢酸と縮合することにより標題ィ匕合物 を得た。
[0539] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.54—1.77(1H, m), 1.84— 2.16(
3
1H, m), 2.11, 2.17 (total 3H, each s), 2.67— 2.95(1H, m), 3.10— 3 .38(1H, m), 3.72—4.24 (3H, m), 4.36— 5.26 (2H, m), 7.19— 7.41( 2H, m), 7.73(1H, d, J=10.5Hz), 7.87, 8.45 (total 1H, each br. s), 9.29, 9.36 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z: 357 (M - Boc) +. [0540] [参考例 72](3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(5 クロロチォフェンー2—ィル )ァミノ] 2 ォキソァセチル }ァミノ）ピぺリジン— 3 カルノ ミン酸 tert -ブチル エステル
[0541] [化 122]
Figure imgf000155_0001
[0542] 参考例 56に記載した方法と同様にして、参考例 68で得た化合物を 2— [ (5 クロ ロチォフェン 2—ィル)ァミノ] -2-ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標 題化合物を得た。
[0543] — NMR(CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.64—1.90(1.5H, m), 1.96— 2.0
3
8(0.5H, m), 2.17(3H, s), 2.62— 2.77(0.7H, m), 2.90(0.3H, br. d, J=13.2Hz), 3.14-3.40(1H, m), 3.81—4.29 (3H, m), 4.71 (1H, br. d, J=12.2Hz), 4.98(0.4H, br. d, J = 6.8Hz), 5.56— 5.70(0.6H, br), 6.63(0.4H, d, J = 3.9Hz), 6.70— 6.82(1H, m), 6.74(0.6H, d, J=4. 2Hz), 8.07(0.6H, br. s), 8.26(0.4H, br. s), 9.85(0.4H, br. s), 10.4 6(0.6H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 445 (M + H) + .
[0544] [参考例 73](3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル） ァミノ]— 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン— 3—カルノ ミン酸 tert—ブチ ノレ エステル
[0545] [化 123]
Figure imgf000155_0002
[0546] 参考例 63に記載した方法と同様にして、ジイソプロピルェチルァミンと硫黄粉末の 存在下、 2, 2 ジクロロ一 N— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）ァセトアミドと参考例 68 で得たィ匕合物とを反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0547] — NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 1.59— 1.99 (1H, m), 2.02— 2.21 (
3
0.6H, m), 2.12, 2.18 (total 3H, each s), 2.32— 2.47(0.4H, m), 2. 63-2.79(0.6H, m), 2.93(0.4H, br. d, J=13.7Hz), 3. 18— 3.40(1H , m), 3.92(0.5H, d, J=13.5Hz), 4.04(0.5H, d, J=13.5Hz), 4.24(1 H, br. s), 4.39-4.53(0.4H, br), 4.58—4.84(1.6H, m), 5.17(0.4H , d, J = 7.6Hz), 5.73(0.6H, d, J = 7.6Hz), 7.66— 7.77(1H, m), 8.16 , 8.21 (total 1H, each d, J = 8.8Hz) , 8.29— 8.35(1H, m), 9.71— 9.9 6(0.6H, br), 10.40—10.52(0.4H, m), 10.53 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
[0548] [参考例 74] (3R, 4S)— 1一ァセチルー 4一 （{2— [ (5 フルォロピリジン一 2—ィル )ァミノ] 2 ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン 3 カルノ ミン酸 tert -ブ チル エステル
[0549] [化 124]
Figure imgf000156_0001
[0550] 参考例 63に記載した方法と同様にして、ジイソプロピルェチルァミンと硫黄粉末の 存在下に 2, 2 ジクロロ一 N— (5 フルォロピリジン一 2—ィル）ァセトアミドと参考 例 68で得たィ匕合物とを反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0551] — NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 1.60—1.90(1H, m), 2.01— 2.22 (
3
0.5H, m), 2.12, 2.18 (total 3H, each s), 2.32— 2.46(0.5H, m), 2. 64-2.79(0.6H, t, J=12.2Hz), 2.93(0.4H, br. d, J=13.9Hz), 3.20 -3.39(1H, m), 3.92(0.5H, br. d, J=13.7Hz), 4.04(0.5H, br. d, J = 13.7Hz), 4.15-4.32(1H, br), 4.41—4.54(0.5H, br), 4.57—4.69( 0.5H, br), 4.70—4.85 (1H, m), 5.18(0.4H, d, J = 7.3Hz), 5.73(0.6 H, d, J=8.3Hz), 7.43-7.53(1H, m), 8.17— 8.29 (2H, m), 9.86(0.5 H, br. s), 10.47(0.5H, br. s), 10.53 (1H, s) .
MS (ESI)m/z: 340 (M— Boc) +, 440 (M+H) +.
[0552] [参考例 75] (3R, 4S) 4 （ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー 3—（tert—ブトキ シカルボ-ル）アミノビペリジン 1一力ルボン酸 メチル エステル
[0553] [化 125]
Figure imgf000157_0001
[0554] 参考例 14で得た化合物（1.20g)のジクロロメタン（10ml)、トリエチルァミン（1.0 ml)混合溶液に、 0°Cでクロルギ酸 メチル エステル（330 1)をカ卩え、 0°Cで 150分 間攪拌した。反応液に氷を加え攪拌後、ジクロロメタン、 10%クェン酸水溶液を加え た。ジクロロメタンで抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した 。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =50: 1→30： 1 )で精製し、標題ィ匕合物（1.17g)を得た。
[0555] — NMR(CDC1 ) δ :1.39— 1.56(1H, m), 1.44 (9H, s), 1.82— 2.07 (
3
1H, m), 2.86— 2.97(1H, m), 3.07(1H, br. d, J=13.2Hz), 3.70 (3H, s), 3.73— 3.85(1H, m), 3.88—4.24 (3H, m), 4.72—4.83(1H, m), 5 .04— 5.15 (2H, m), 5.23— 5.79(1H, br), 7.28— 7.39 (5H, m) .
MS (ESl)m/z:352 (M—tBu) +, 408 (M+H) +.
[0556] [参考例 76] (3R, 4S) 4 アミノー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミノビベリジ ンー 1一力ノレボン酸 メチノレ エステノレ
[0557] [化 126]
Figure imgf000158_0001
[0558] 参考例 75で得たィ匕合物（1.16g)のエタノール（20ml)溶液に、 10%パラジウム炭 素触媒 (237mg)を加え、水素条件下で 2日間攪拌した。触媒を濾過により除去し、 濾液を減圧下濃縮後、真空ポンプで乾燥し、標題ィ匕合物（904mg)を得た。
MS (ESI)mZz: 174 (M— Boc) + , 274 (M+H) +.
[0559] [参考例 77] (3R, 4S) 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4一（{2—[(5 ク ロロピリジン 2—ィル）ァミノ] -2-ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン 1—力 ルボン酸 メチル エステル
[0560] [化 127]
Figure imgf000158_0002
[0561] 参考例 63に記載した方法と同様にして、ジイソプロピルェチルァミンと硫黄粉末の 存在下に 2, 2 ジクロロ一 N— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）ァセトアミドと参考例 7 6で得たィ匕合物とを反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0562] — NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 1.60—1.75(1H, m), 2.16— 2.31 (
3
1H, m), 2.87-3.03 (1H, m), 3.13 (1H, br. d, J=13.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.16-4.32 (3H, m), 4.39—4.50(1H, m), 5.12(1H, br. d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31 (1H , d, J = 2.4Hz), 9.43-10.39(1H, m), 10.53(1H, s) .
MS(ESl)m/z:472(M+H)+.
[0563] [参考例 78] (3R, 4S) 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4一（{2—[(5 フ ルォロピリジン 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン 1 カルボン酸 メチル エステル
[0564] [化 128]
Figure imgf000159_0001
[0565] 参考例 63に記載した方法と同様にして、ジイソプロピルェチルァミンと硫黄粉末の 存在下に 2, 2—ジクロロ一 N— (5—フルォロピリジン一 2—ィル）ァセトアミドと参考 例 76で得たィ匕合物とを反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0566] — NMR(CDC1 ) δ :1.49 (9Η, s), 1.55— 1.71 (1H, m), 2.18— 2.33 (
3
1H, m), 2.90-3.02(1H, m), 3.13(1H, br. d, J=12.7Hz), 3.75 (3H, s), 4.16-4.31 (3H, m), 4.39—4.49(1H, m), 4.88— 5.04 (1H, br), 7 .43-7.52(1H, m), 8.22(1H, d, J = 2.9Hz), 8.25(1H, dd, J = 9.1, 4. 2Hz), 9.94-10.37(1H, br), 10.53 (1H, s) .
MS (ESI) m/z： 400 (M - tBu) + , 456(M+H)+.
[0567] [参考例 79] (3R, 4S)—3— [(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ー1ーメチルビペリ ジンー4一力ノレノ ミン酸 ベンジノレ エステノレ
[0568] [化 129]
Figure imgf000159_0002
[0569] 参考例 18に記載した方法と同様にして、参考例 14で得た化合物から標題化合物 を得た。
[0570] — NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.49— 1.63(1H, m), 1.85— 2.08 (
3
2H, m), 2.12-2.26 (1H, br), 2.21 (3H, s), 2.61— 2.79 (2H, m), 3.4 6-3.63(1H, m), 3.86—4.01 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=12.7Hz), 5.11 (1H, d, J=12.7Hz), 5.25— 5.61 (2H, br), 7.26— 7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 364 (M + H) + .
[0571] [参考例 80] (3S) 3 { [(ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ}ー4 [(tert ブト キシカルボ-ル）ァミノ] 5—ォキソ吉草酸 ェチル エステル
[0572] [化 130]
Figure imgf000160_0001
[0573] 参考例 11で得た（3S, 4S) 化合物（500mg)をジメチルスルホキシド（6.8ml)、 トリェチルァミン（2.6ml)の混合溶媒に溶かし、三酸化硫黄ピリジン錯体（1.50g)を 加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に水、酢酸 ェチル エステルを加えて分液 した。有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1)で精製し、ジァステレオマー混合物として標題ィ匕合物（285mg)を得た。
[0574] — NMR(CDC1 ) δ :1.20—1.26 (3Η, m), 1.43— 1.44 (9H, m), 2.51
3
-2.70 (2H, m), 4.07—4. 18 (2H, m), 4.34— 5. 16 (4H, m), 5.33— 6.
36 (2H, m), 7.28— 7.37 (5H, m), 9.62— 9.66(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 409 (M + H) + .
[0575] [参考例 81] (4S)—5— [(tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ー1ーメチルー 2—ォキ ソピペリジン一 4—力ルバミン酸 ベンジル エステル
[0576] [化 131]
Figure imgf000160_0002
[0577] 参考例 80で得た化合物（280mg)をエタノール（5ml)に溶かし、酢酸（157 1)、メ チルァミン（583 1)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（86mg)をカ卩えて、室温で 16時 間攪拌した。反応液にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し 、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。これを無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン:メタノール = 98： 2)で精製し、標題化合 物（123mg)を立体異性体の混合物として得た。
[0578] — NMR(CDC1 ) δ :1.40—1.45 (9Η, m), 2.26— 2.44 (1H, m), 2.78
3
-2.91 (4H, m), 3.06— 3.23(1H, m), 3.47— 3.62(1H, m), 3.79— 3. 97(1H, m), 4.15(1H, s), 5.06— 5. 18 (3H, m), 5.55(1H, br. s), 7.31 -7.37 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 378 (M + H) + .
[0579] [参考例 82] (4S)ー4一（{2— [(5—クロ口ピリジンー2—ィル）ァミノ]ー2—ォキソァ セチル }ァミノ）ー1ーメチルー 6—ォキソピペリジンー3—力ルバミン酸 tert—ブチ ノレ エステル
[0580] [化 132]
Figure imgf000161_0001
[0581] 参考例 20に記載した方法と同様にして、参考例 81で得た化合物のベンジルォキ シカルボ-ル基を脱保護した後、 2— [(5—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァミノ]— 2—ォ キソ酢酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を立体異性体の混合物として 得た。
[0582] — NMR(CDC1 ) δ :1.37—1.47 (9Η, m), 2.48— 2.57(1H, m), 2.88
3
-2.97 (4H, m), 3.16— 3.34(1H, m), 3.53— 3.71 (1H, m), 4.01—4. 54 (2H, m), 5.11(1H, d, J = 8.3Hz), 7.69— 7.74 (1H, m), 7.89— 8.02 (1H, m), 8.18(1H, dd, J = 8.8, 1.5Hz), 8.32— 8.33 (1H, m), 9.74— 9 .79(1H, m).
MS (ESI) m/z : 426 (M + H) + .
[0583] [実施例 1]?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—（（31^ 4S)— 1ーメチルー 3
{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル）力 ルポ-ル]アミノ}ピペリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0584] [化 133]
Figure imgf000162_0001
[0585] 参考例 18で得たィ匕合物（184mg)のジォキサン（5. Oml)溶液に 4規定塩酸ジォキ サン溶液 (4. Oml)を加え、室温で 4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、真空ボン プで乾燥した。得られた粉末を N, N ジメチルホルムアミド（5. Oml)溶液とし、参考 例 5で得た化合物（137mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（90mg)、 1— (3 ジ メチルァミノプロピル）—3 ェチルカルボジイミド塩酸塩（134mg)、トリエチルァミン (200 1)を加え、室温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣〖こジクロ口メタ ン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧下留去し、残さをシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン:メタノール =20:1)で精製し、標題ィ匕合物のフリー体（127mg)を得た。フリ 一体（124mg)のエタノール (4. Oml)溶液に 1規定塩酸エタノール溶液（1. Oml)を 加え減圧下溶媒を留去した。真空ポンプで乾燥し、標題ィ匕合物（151mg)を得た。
[0586] — NMR(DMSO— d ) δ :1.73— 1.91 (1Η, m), 1.98— 2.12(0.5H, m)
6
, 2.13— 2.26(0.5H, m), 2.33— 2.53 (1H, m), 2.74— 2.83 (3H, m), 2 .90 (3H, br. s), 3.02— 3.83 (7H, m), 4.15—4.78 (4H, m), 7.97— 8.0 8(2H, m), 8.45(1H, s), 8.94— 9. 17(1H, m), 9.23— 9.33(0.4H, m), 9.37— 9.51(0.6H, m), 10.00—10.42(1.5H, m), 11.00—11.24(0. 5H, m), 11.54—11.77(0.5H, m), 11.88— 12. 12(0.5H, m) . MS (ESI) m/z : 492 (M + H) + .
[0587] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)—1ーシクロプロ ピル一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0588] [化 134]
Figure imgf000163_0001
[0589] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 20で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0590] — NMR(DMSO— d ) δ :0.71— 0.89(1.5Η, m), 0.94—1.29(2.5H,
6
m), 1.73-2.48 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.01— 3.83 (9H, m), 3.87—4 .90 (4H, m), 8.02 (2H, d, J=14.6Hz), 8.45(1H, s), 8.93— 9.61(1.8 H, m), 10.01-10.55(1.2H, m), 11.24(0.2H, br. s), 11.59— 12.23 (0.8H, m) .
MS(ESl)m/z:518[(M+H)+, 35C1], 520[(M+H)+, 3?C1] .
[0591] [実施例 （（3R, 4S)— 1ーァリル 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2 ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン— 4 ィル） N2— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0592] [化 135]
Figure imgf000163_0002
実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 21で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。 [0594] H— NMR(DMSO— d ) δ :1.77—1.92(0.5H, m), 2.02— 2.14(0.5H,
6
m), 2. 17-2.33(0.5H, m), 2.36— 2.55(0.5H, m), 2.89 (3H, s), 3.0 1-3.38(3.5H, m), 3.39— 3.85(6.5H, m), 4.17—4.80 (4H, m), 5.4 5-5.58 (2H, m), 5.87— 6. 10(1H, m), 7.96— 8.08 (2H, m), 8.45(1H , s), 8.99-9.29(1.4H, m), 9.44(0.3H, d, J = 7.8Hz), 9.49(0.3H, d , J = 8.1Hz), 10.17(0.25H, s), 10.27(0.25H, s), 10.36(0.5H, br. d , J=4.6Hz), 10.41(0.3H, br. s), 10.66(0.3H, br. s), 11.61— 12.24 (1.4H, m).
MS(ESl)m/z:518[(M+H)+, 35C1], 520[(M+H)+, 3?C1] .
[0595] [実施例 N1— (5—クロ口ピリジンー2—ィル）—N2— ((3R, 4S)—1ーシクロプロ ピルメチルー 3—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン —2—ィル)カルボ-ル]アミノ}ピペリジン— 4—ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0596] [化 136]
Figure imgf000164_0001
[0597] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 23で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0598] — NMR(DMSO— d ) δ :0.32— 0.47 (2Η, m), 0.57— 0.69 (2H, m), 1
6
.01— 1.23(1H, m), 1.75— 1.93(0.5H, m), 2.02— 2.15(0.5H, m), 2 .22-2.37(0.5H, m), 2.39— 2.54(0.5H, m), 2.89 (3H, s), 2.92— 3 .78 (9H, m), 3.91—4.51 (3H, m), 4.59—4.83 (2H, m), 7.96— 8.08 ( 1H, m), 8.00(1H, s), 8.45(1H, s), 9.07— 9.29(1.4H, m), 9.41(0.3 H, d, J=8.3Hz), 9.49(0.3H, d, J = 8.3Hz), 10. 13— 10.53(1.6H, m) , 11.36-11.58(0.4H, m), 11.84—12.31 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 532 [ (M+H) +, 35C1], 534[(M+H)+, 37C1] . [0599] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)—1 メタンスル ホ-ル 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2 ィル)カルボ-ル]アミノ}ピペリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0600] [化 137]
Figure imgf000165_0001
[0601] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 24で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し参考例 5で得た化合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0602] — NMR(DMSO— d ) δ :1.69— 1.81 (1Η, m), 2.12— 2.29(1H, m), 2
6
.87— 3.04 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.09— 3.30 (3H, m), 3.39— 3.60(2 H, m), 3.64— 3.77 (2H, m), 4.11—4.24 (1H, m), 4.26—4.36(1H, m ), 4.37—4.50(1H, m), 4.63—4.78 (1H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.33— 8.47(1H, m), 8.45(1H, br. s), 9.30(0.5H, d, J = 8.8Hz), 9.37(0.5H , d, J = 8.1Hz), 10.28 (1H, d, J=13.2Hz), 11.14, 11.48 (total 1H, ea ch
br. s .
MS (ESI) m/z : 556 [ (M+H) +, 35C1], 558[(M+H)+, 3?C1] .
[0603] [実施例 （5 クロ口ピリジン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 3— { [ (5—メチ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミ ノー 1 トリフルォロメタンスルホ-ル }ピペリジン— 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0604] [化 138]
Figure imgf000165_0002
[0605] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 26で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0606] — NMR(DMSO— d ) δ :1.71— 1.86(1H, m), 2.22— 2.39(1Η, m), 2
6
.91 (3Η, s), 3.04-3.90 (7H, m), 4.03(1H, br. d, J=12.5Hz), 4.17( 1H, br. s), 4.32-4.54 (2H, m), 4.60—4.81(1H, br), 7.97— 8.08(2 H, m), 8.44 (1H, s), 8.76— 8.97(1H, m), 9.47(1H, br. s), 10.29(1H , br. s), 11.42, 11.70 (total 1H, each br. s) .
MS(ESI)m/z:610[(M+H)+, 35C1], 612[(M+H)+, 3?C1] .
[0607] [実施例 7] 一 （5 クロ口ピリジン一 2 ィル）一 N2—（（3R, 4S)— 3— { [ (5—メチ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミ ノ} - 1—フエ-ルスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0608] [化 139]
Figure imgf000166_0001
[0609] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 27で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0610] — NMR(DMSO— d ) δ :1.66— 1.76 (1Η, m), 2.16— 2.30(1H, m), 2
6
.54— 2.86 (2H, m), 2.93 (3H, br. s), 3.10— 3.33 (2H, m), 3.37— 3.6 2(2H, m), 3.67— 3.79 (2H, m), 4.02—4.15(1H, m), 4.19—4.30(1H , m), 4.39—4.50(1H, m), 4.66—4.80(1H, m), 7.57— 7.66 (2H, m), 7.68— 7.76 (3H, m), 7.99 (2H, s), 8.40— 8.49 (2H, m), 9.22— 9.35( 1H, m), 10.23, 10.26 (total 1H, each s), 11.23(0.5H, br. s), 11.46 (0.5H, br. s) .
MS(ESI)m/z:618[(M+H)+, 35C1], 620[(M+H)+, 37C1] .
[0611] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 ホルミル 3—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン カルボ-ル]アミノ}ピペリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0612] [化 140]
Figure imgf000167_0001
[0613] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 28で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0614] H— NMR(DMSO— d ) δ :1.58— 1.74 (1Η, m), 1.95— 2.18(1H, m), 2
6
.91 (3H, s), 2.94— 3.05(0.5H, m), 3.06— 3.31 (3H, m), 3.39— 3.5 1(1.5H, m), 3.62— 3.75(1.5H, m), 3.76— 3.84(0.5H, m), 3.92—4 .08(0.5H, m), 4.12—4.50(3.5H, m), 4.62—4.77(1H, m), 7.85(0. 5H, br. d, J=10.3Hz), 7.96— 8.07(2.5H, m), 8.45(1H, s), 8.47— 8 .63(1H, m), 9.26— 9.42(1H, m), 10.28, 10.32 (total 1H, each br. s ), 11.22-11.61(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 506 [ (M+H) +, 35C1], 508[(M+H)+, 3?C1] .
[0615] [実施例 （（3R, 43)—1ーァセチルー3—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン一 4—ィ ル） N2— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0616] [化 141]
Figure imgf000167_0002
実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 29で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。 [0618] H— NMR(DMSO— d ) δ :1.54—1.76 (1H, m), 1.80, 2.01 (total 3H,
6
each s), 2.02— 2.17(1H, m), 2.75— 2.99(0.5H, m), 2.91 (3H, s), 3 .06-3.59(4.5H, m), 3.62— 3.79(1.5H, m), 4.00—4.52(4.5H, m) , 4.63-4.79(1H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.44 (1H, s), 8.49— 8.74 (1H , m), 9.17-9.47(1H, m), 10.28, 10.31 (total 1H, each br. s), 11.1 5-11.33(0.5H, br), 11.38— 11.57(0.5H, br) .
MS (ESI) m/z : 520 [ (M+H) +, 35C1], 522[(M+H)+, 3?C1] .
[0619] [実施例 lOjN1— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 イソブチリ ル一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィ ル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0620] [化 142]
Figure imgf000168_0001
[0621] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 30で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0622] — NMR(DMSO— d ) δ :0.70— 0.85 (2Η, m), 0.86— 1.08 (5H, m), 1
6
.56— 1.77(1H, m), 1.94— 2.20(1H, m), 2.58— 2.74(0.5H, m), 2.7 9— 2.98(1H, m), 2.90 (3H, s), 3.02— 3.92(4.5H, m), 4.09—4.50(5 H, m), 4.63—4.78 (1H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.28— 8.70(1H, m), 8. 44 (1H, s), 9. 17— 9.48 (1H, m), 10.29(1H, br. d, J=16.6Hz), 11.34 (0.5H, br. s), 11.62(0.5H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 548 [ (M+H) +, 35C1], 550[(M+H)+, 3?C1] .
[0623] [実施例 l N1—（（3R, 4S)— 1一べンゾィルー 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン一 4 —ィル） N2— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル）エタンジアミド 塩酸塩 [0624] [化 143]
Figure imgf000169_0001
[0625] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 31で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0626] — NMR(DMSO— d ) δ :1.60—1.75(1H, m), 2.07— 2.32(1Η, m), 2
6
.91, 2.92 (total 3H, each s), 2.97—4.07 (6H, m), 4.17—4.82 (6H, m), 6.85-7.58 (5H, m), 7.92— 8.06 (2H, m), 8.43(1H, s), 8.47— 8 .89(1H, br), 9.12— 9.54(1H, br), 10.28(1H, s), 11.21— 11.84(1H, br).
MS (ESI) m/z : 582 [ (M+H) +, 35C1], 584[(M+H)+, 3?C1] .
[0627] [実施例 12](3R, 4S)—4— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソァセチル }ァミノ）一 3— [(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c
]ピリジン—2—ィル）カルボ-ルァミノ]ピぺリジン— 1—カルボン酸 メチル エステ ル 塩酸塩
[0628] [化 144]
Figure imgf000169_0002
[0629] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 32で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0630] — NMR(DMSO— d ) δ :1.57—1.69(1H, m), 2.03— 2.17(1Η, m), 2
6
.91 (3Η, s), 3.01— 3.31(3.5H, m), 3.34— 3.94(6.5H, m), 4.03—4 .30 (3H, m), 4.37—4.51 (1H, m), 4.64—4.80(1H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.44 (1H, br. s), 8.49— 8.64(0.5H, m), 9.23— 9.40(0.5H, m), 1 0.27, 10.31 (total 1H, each br. s), 11.36(1H, br. s), 11.54(1H, br. s).
MS (ESI) m/z : 536 [ (M+H) +, 35C1], 538[(M+H)+, 37C1] .
[0631] [実施例 13](3R, 4S)— 4— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソァセチル }ァミノ）一 3— [(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c
]ピリジン—2—ィル）カルボ-ルァミノ]ピぺリジン— 1—カルボン酸 ェチル エステ ル 塩酸塩
[0632] [化 145]
Figure imgf000170_0001
[0633] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 33で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0634] — NMR(DMSO— d ) δ :0.79— 1.27 (3Η, m), 1.56— 1.67(1H, m), 2
6
.03— 2.17(1H, m), 2.90 (3H, br. s), 2.98— 3.33(3.5H, m), 3.40— 3 .53(1H, m), 3.64—4.29(5.5H, m), 4.37—4.49(1H, m), 4.52—4.7 7(3H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.44 (1H, s), 8.48(0.5H, d, J=6.8Hz), 8 .57(0.5H, d, J = 6.1Hz), 9.21— 9.48 (1H, m), 10.26, 10.31 (total 1 H, each s) , 11.54—11.71(0.5H, br), 11.73— 11.86(0.5H, br) . MS (ESI) m/z : 550 [ (M+H) +, 35C1], 552[(M+H)+, 3?C1] .
[0635] [実施例 14](3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソァセチル }ァミノ）ー3—（5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル）カルボ-ルァミノ]ピぺリジン— 1—カルボン酸 イソプロピル ェ ステル 塩酸塩
[0636] [化 146]
Figure imgf000171_0001
[0637] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 34で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0638] — NMR(DMSO— d ) δ :0.83 (1Η, s), 1.00— 1.25 (5H, m), 1.55— 1.
6
66 (1H, m), 2.02— 2.16(1H, m), 2.90 (3H, br. s), 2.96— 3.32(3.5H , m), 3.40-3.54(1H, m), 3.64— 3.75 (3H, m), 4.02—4.29(2.5H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.57—4.78 (2H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.40 -8.56(1H, m), 8.44 (1H, s), 9.26— 9.46 (1H, m), 10.26, 10.30 (tot al 1H, each s) , 11.41— 11.74 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 564 [ (M+H) +, 35C1], 566[(M+H)+, 37C1] .
[0639] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1ージメチル 力ルバモイルー 3—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0640] [化 147]
Figure imgf000171_0002
[0641] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 35で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0642] — NMR(DMSO— d ) δ :1.57—1.69 (1Η, m), 2.04— 2.19 (1H, m), 2
6
.67 (6H, s), 2.82— 3.01 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.04— 3.54(5.5H, m ), 3.61— 3.78(1.5H, m), 4.10—4.25 (2H, m), 4.33—4.53(1H, m), 4.58—4.79(1H, m), 8.00(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.03(1H, d, J = 8 .8Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2, 1.0Hz), 8.50— 8.70(1H, m), 9.25(1H, br. s), 10.26 (1H, s), 11.34, 11.53 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 549 [ (M+H) +, 35C1], 551[(M+H)+, 37C1] .
[0643] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)—1ーェチルカ ルバモイルー 3—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジ ン 2 ィル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0644] [化 148]
Figure imgf000172_0001
[0645] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 36で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0646] NMR(DMSO d ) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.53— 1.64(1H, m)
6
, 1.93-2.08 (1H, m), 2.90 (3H, br. s), 2.98 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.00 -3.30 (4H, m), 3.39— 3.52(1H, m), 3.65— 3.82 (2H, m), 3.90—4. 05 (1H, m), 4.10-4.29 (2H, m), 4.36—4.47(1H, m), 4.64—4.76(1 H, m), 6.44— 6.70(1H, br), 8.01 (2H, br. s), 8.23(0.6H, d, J = 8.3H z), 8.33(0.4H, d, J = 8. 1Hz), 8.45 (1H, s), 9.19(0.4H, d, J = 7.3Hz) , 9.27(0.6H, d, J = 7.3Hz), 10.25, 10.29 (total 1H, each s), 11.34 -11.50(0.5H, br), 11.58— 11.74(0.5H, br) .
MS (ESI) m/z : 549 [ (M+H) +, 35C1], 551[(M+H)+, 3?C1] .
[0647] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1ージメチル アミノォキサリルー3—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン 2 ィル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0648] [化 149]
Figure imgf000173_0001
[0649] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 39で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0650] — NMR(DMSO— d ) δ :1.65— 1.77(1H, m), 2.04— 2.29(1Η, m), 2
6
.64-2.75 (3Η, m), 2.82— 3.01 (7H, m), 3.01— 3.36(3.5H, m), 3.4 1-3.55 (2H, m), 3.59— 3.88(1.5H, m), 4.06—4.23(1H, m), 4.30 —4.50 (2H, m), 4.66—4.79(1H, m), 8.01 (2H, s), 8.45 (1H, s), 8.6 0-8.80(1H, m), 9.32— 9.44 (1H, m), 10.26— 10.34(1H, m), 10.92 -11.33(1H, m).
MS (ESI) m/z : 577 [ (M+H) +, 35C1], 579[(M+H)+, 3?C1] .
[0651] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 ジメチルス ルファモイルー 3—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジ ン 2 ィル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0652] [化 150]
Figure imgf000173_0002
[0653] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 40で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0654] — NMR(DMSO— d ) δ :1.65— 1.75(1H, m), 2.10— 2.23 (1Η, m), 2
6
.73 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.04— 3.40 (4H, m), 3.42— 3.80 (4H, m), 4. 14—4.29 (2H, m), 4.36—4.52(1H, m), 4.62—4.78 (1H, m), 8.01 (2H, br. s), 8.36— 8.52(1H, m), 8.45(1H, s), 9.22— 9.41 (1H, br), 1 0.28 (1H, br. s), 11.03— 11.24(0.5H, br), 11.31— 11.52(0.5H, br)
MS (ESI) m/z : 585 [ (M+H) +, 35C1], 587[(M+H)+, 37C1] .
[0655] [実施例 19]?^ー（5 クロ口ピリジンー2 ィル） N2—((4S, 5R)—5—{[(5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ } 2 ォキソピペリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0656] [化 151]
Figure imgf000174_0001
[0657] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 41で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0658] — NMR(DMSO— d )d:2.47— 2.59(1H, m), 2.65— 2.77(1H, m), 2.
6
91 (3H, s), 3.07— 3.32 (2H, m), 3.35— 3.77 (4H, m), 4.39—4.49(3 H, m), 4.69—4.73(1H, m), 7.62(1H, s), 8.00— 8.07 (2H, m), 8.46 ( 1H, s), 8.75— 8.82(1H, m), 9.25— 9.32(1H, m), 10.32(1H, d, J=10 .3Hz), 11.60—11.73(1H, m) .
MS(FAB)m/z:492[(M+H)+, 35C1], 494[(M+H)+, 37C1] .
[0659] [実施例 （5 クロ口ピリジン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 3— {[(5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }— 1— ([1, 2, 3, 4]チアトリァゾール一 5—ィル）ピぺリジン一 4—ィル）エタンジ アミド 塩酸塩
[0660] [化 152]
Figure imgf000175_0001
[0661] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 42で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0662] — NMR(DMSO— d ) δ :1.71— 1.97(1H, m), 2.22— 2.47(1Η, m), 2
6
.76-4.05 (7Η, m), 2.89 (3H, s), 4.09—4.26 (1H, m), 4.28—4.56(3 H, m), 4.59-4.85(1H, m), 7.90— 8.17(1H, m), 8.02(1H, s), 8.45 ( 1H, s), 8.78-9.06 (1H, m), 9.23— 9.54(1H, m), 10.20—10.44 (1H , m), 11.19-11.39(0.5H, m), 11.47—11.73(0.5H, m) .
MS (ESI) m/z : 563 [ (M+H) +, 35C1], 565[(M+H)+, 37C1] .
[0663] [実施例 2 N1—（5 クロ口ピリジン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 3— {[(5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }ー1ー（[1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ピぺリジンー4 ィル）エタンジァ ミド、
[0664] [化 153]
Figure imgf000175_0002
[0665] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 46で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0666] — NMR(CDC1 ) δ :1.81— 2.07(1H, m), 2.10— 2.25(1H, m), 2.60 (
3
3H, s), 2.90— 3.06 (4H, m), 3.06— 3.16(1H, m), 3.23— 3.34(1H, m ), 3.43— 3.53(1H, m), 3.86 (2H, br. s), 3.97—4.30 (2H, m), 4.67— 4.75(1H, m), 7.66(1H, br. d, J = 8.5Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.4H z), 7.99(1H, s), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, br. d, J = 7.1Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.69(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 546 [ (M+H) +, 35C1], 548[(M+H)+, 37C1] .
[0667] [実施例 （5 クロ口ピリジン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 1一（5—メチ ルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）ー3— {[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン一 4—ィ ル）エタンジアミド 塩酸塩
[0668] [化 154]
Figure imgf000176_0001
[0669] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 49で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0670] — NMR(DMSO d ) δ :1.65— 1.78 (1Η, m), 2.13, 2. 17 (total 3H,
6
each br. s), 2.20— 2.36(1H, m), 2.90 (3H, s), 3.01— 3. 15(1H, m), 3. 16— 3.33 (2H, m), 3.34— 3.56 (2H, m), 3.61— 3.86 (2H, m), 3.90 —4.03(1H, m), 4.18—4.35 (2H, m), 4.36—4.50(1H, m), 4.59—4. 78 (1H, m), 7.94— 8.08 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59(0.5H, br. d, J = 6 .6Hz), 8.68(0.5H, br. d, J = 5.9Hz), 9.30(0.5H, br. d, J = 7.8Hz), 9 .36(0.5H, br. d, J = 6.8Hz), 10.27, 10.31 (total 1H, each br. s), 11 .56— 11.85(1H, m).
MS (ESI) m/z : 560 [ (M+H) +, 35C1], 562[(M+H)+, 3?C1] .
[0671] [実施例 （5 クロロチォフェン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 1ーホルミ ル一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィ ル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩 [0672] [化 155]
Figure imgf000177_0001
[0673] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 52で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0674] — NMR(DMSO— d ) δ :1.58— 1.75(1H, m), 1.93— 2.16(1Η, m), 2
6
.85-3.05(0.5Η, m), 2.91 (3H, s), 3.06— 3.31 (3H, m), 3.32— 3.5 3(1.5H, m), 3.60— 3.86 (2H, m), 3.90—4.05(0.5H, m), 4.13—4.2 4(1.5H, m), 4.27—4.49 (2H, m), 4.64—4.78(1H, m), 6.89(1H, d, J =4.2Hz), 6.93 (1H, d, J=4.2Hz), 7.83, 7.86 (total 0.5H, each br. s), 8.05(0.5H, s), 8.48— 8.67(1H, m), 9.23— 9.41 (1H, m), 11.16 -11.53(1H, m), 12.34(1H, s) .
MS(ESI)m/z:511[(M+H)+, 35C1], 513[(M+H)+, 3?C1] .
[0675] [実施例 24]^^—（（31^, 4S)— 1 ホルミル 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン一 4—ィ ル） N2— (5—メチルチオフェンー2 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0676] [化 156]
Figure imgf000177_0002
[0677] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 56で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0678] — NMR(DMSO— d ) δ :1.59— 1.76 (1Η, m), 1.95— 2.20(1H, m), 2
6
.35 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.96— 3.04(1H, m), 3.17— 3.48(4.5H, m ), 3.60-3.76 (1H, m), 3.77— 3.86(0.5H, m), 3.91—4.06(0.5H, m ), 4.14—4.26(1.5H, m), 4.27—4.38 (1H, m), 4.39—4.53(0.5H, m ), 4.69(0.5H, br. s), 6.57(1H, dd, J = 3.8, 1.1Hz), 6.86(1H, d, J = 3 .8Hz), 7.86(0.5H, br. s), 8.07(0.5H, s), 8.51— 8.71 (1H, m), 9.27 (1H, br. s), 11.44 (1H, br. s), 11.92(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 491 (M + H) + .
[0679] [実施例 （5 フルォロピリジン 2 ィル） N2—（（3R, 4S)— 1ーホルミ ル一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィ ル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0680] [化 157]
Figure imgf000178_0001
[0681] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 57で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0682] 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.57—1.75(1H, m), 1.94— 2.19 (1H, m), 2
6
.91 (3H, s), 2.91-3.04(0.5H, m), 3.05— 3.31 (3H, m), 3.34— 3.5 9(1.5H, m), 3.60— 3.87 (2H, m), 3.91—4.09(0.5H, m), 4.10—4.5 1(3.5H, m), 4.61—4.79(1H, m), 7.79— 7.89(1.5H, m), 7.98— 8.0 9(1.5H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.48— 8.67(1H, m), 9.26— 9.4 4(1H, m), 10.27, 10.30 (total 1H, each br. s), 11.14—11.58(1H, m ).
MS (ESI) m/z : 490 (M + H) + .
[0683] [実施例 (5 ブロモピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 ホルミル —3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル )カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩 [0684] [化 158]
Figure imgf000179_0001
[0685] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 58で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0686] NMR(DMSO— d ) δ :1.58— 1.74 (1Η, m), 1.94— 2.18(1H, m), 2
6
.90 (3H, s), 2.91-3.04(0.5H, m), 3.05— 3.34 (3H, m), 3.39— 3.5 2(1.5H, m), 3.60— 3.85 (2H, m), 3.88—4.11(0.5H, m), 4.14—4.4 8(3.5H, m), 4.63—4.76 (1H, m), 7.85(0.5H, d, J=12. OHz), 7.97( 1H, d, J = 8.8Hz), 8.03— 8.07(0.5H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 8. 46-8.64(1H, m), 8.51 (1H, br. s), 9.26— 9.44 (1H, m), 10.25, 10. 30 (total 1H, each br. s) , 11.40-12.00 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 550 [ (M+H) +, 7¾r], 552[(M+H)+, 81Hr] .
[0687] [実施例 27]?^—（4 クロ口フエ-ル）—N2—((3R, 4S)— 1 ホルミル 3— {[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}ピペリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0688] [化 159]
Figure imgf000179_0002
[0689] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 59で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0690] — NMR(DMSO— d ) δ :1.57—1.75(1H, m), 1.95— 2.20(1Η, m), 2
6
.89— 3.04(0.5Η, m), 2.91 (3H, s), 3.05— 3.35 (3H, m), 3.37— 3.5 4(1.5H, m), 3.59—4.08(2.5H, m), 4.10—4.48(3.5H, m), 4.61—4 .78 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86, 8 .06 (total 1H, each s) , 8.49— 8.69(1H, m), 9.16— 9.34(1H, m), 10 .83, 10.84 (total 1H, each br. s), 11.32—11.92(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 505 [ (M+H) +, 35C1], 507[(M+H)+, 37C1] .
[0691] [実施例 （4 クロロー 3 フルオロフヱ-ル） N2—（（3R, 4S)— 1 ホル ミル一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル)カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0692] [化 160]
Figure imgf000180_0001
[0693] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 60で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0694] — NMR(DMSO d ) δ :1.57—1.75(1H, m), 1.94— 2.29(1Η, m), 2
6
.90— 3.04(0.5Η, m), 2.90 (3H, s), 3.04— 3.36 (3H, m), 3.39— 3.8 5(3.5H, m), 3.92—4.08(0.5H, m), 4.12—4.49(3.5H, m), 4.63—4 .76 (1H, m), 7.56(1H, t, J = 8.7Hz), 7.70(1H, br. d, J = 8.3Hz), 7.8 1— 7.96(1.5H, m), 8.06(0.5H, s), 8.49— 8.68 (1H, m), 9.17— 9.4 5(1H, m), 11.02, 11.03 (total 1H, each br. s), 11.32—11.94(1H, m ).
MS (ESI) m/z : 523 [ (M+H) +, 35C1], 525[(M+H)+, 3?C1] .
[0695] [実施例 （4 ブロモフエ-ル） N2—（（3R, 4S)— 1 ホルミル 3— {[(
5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}ピペリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0696] [化 161]
Figure imgf000181_0001
[0697] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 61で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0698] — NMR(DMSO— d ) δ :1.57—1.74 (1Η, m), 1.96— 2.19(1H, m), 2
6
.87-3.03(0.5H, m), 2.91 (3H, s), 3.04— 3.55(4.5H, m), 3.60— 3 .86 (2H, m), 3.92—4.08(0.5H, m), 4.11—4.52(3.5H, m), 4.61—4 .79(1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.81— 7.88(0.5H, m), 8.05(0.5H, s), 8.51— 8.71 (1H, m), 9.15— 9.35(1 H, m), 10.83(1H, s), 11.20—11.60(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 549 [ (M+H) +, 79Br], 551[(M+H)+, 81Hr] .
[0699] [実施例 （4 フルオロフヱ-ル） N2—（（3R, 4S)— 1 ホルミル 3— {[
(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ -ル]ァミノ }ピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0700] [化 162]
Figure imgf000181_0002
[0701] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 62で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0702] — NMR(DMSO— d ) δ :1.58— 1.74 (1Η, m), 1.96— 2.20(1H, m), 2
6
.91 (3H, s), 2.91— 3.01(0.5H, m), 3.05— 3.54(4.5H, m), 3.60— 3 .86 (2H, m), 3.92—4.08(0.5H, m), 4.12—4.52(3.5H, m), 4.61—4 .79(1H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.82 (2H, dd, J = 8.8, 5.1Hz), 7 .83, 8.06 (total 1H, each, s), 8.52— 8.73(1H, m), 9.16— 9.34(1H
, m), 10.78 (1H, s), 11.19— 11.66(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 489 (M + H) + .
[0703] [実施例 31]N—[(3R, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]—2
—ォキソエタンチオイル }ァミノ）— 1 ホルミルピぺリジン— 3 ィル] 5 メチルー
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩 [0704] [化 163]
Figure imgf000182_0001
[0705] 参考例 63で得た化合物（307mg)の 1, 4 ジォキサン（5ml)、ジクロロメタン（lml )混合溶液に 4規定塩酸ジォキサン溶液 (3ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒 を減圧下留去後、真空ポンプで 2時間乾燥した。得られた粉末を N, N ジメチルホ ルムアミド（6ml)溶液とし、参考例 5で得た化合物（205mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール ( 134mg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（193mg)を加え、室温で 17時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に酢 酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出後、合わせ た有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン:メタノール =15:1)で精製し、標題ィ匕合物のフリー体（291mg)を得た 。フリー体（29 lmg)のエタノール（10ml)溶液に 1規定塩酸エタノール溶液（0.80 ml)を加え減圧下溶媒を留去した。真空ポンプで乾燥し、標題ィ匕合物（305mg)を得 た。
[0706] — NMR(DMSO d ) δ :1.70—1.88 (1Η, m), 2.15— 2.41 (1H, m), 2
6
.90 (3H, s), 2.90-3.34(3.5H, m), 3.39— 3.52(1.5H, m), 3.55— 3 .89 (2H, m), 4.02—4. 19(0.5H, m), 4.25—4.54(2.5H, m), 4.62—4 .76 (1H, m), 4.77—4.90(1H, m), 7.88(0.5H, d, J=10.7Hz), 7.99— 8. 11(2.5H, m), 8.45(1H, d, J = 2.2Hz), 8.48— 8.68(1H, m), 10.50 -10.61 (1H, m), 11.09— 11.23(1H, m), 11.46— 11.86(1H, m) . MS (ESI) m/z : 522 [ (M+H) +, 35C1], 524[(M+H)+, 37C1] .
[0707] [実施例 32] N— [(3R, 4S)-4-({2-[ (5—フルォロ— 2—ピリジ-ル）ァミノ] - 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）— 1—ホルミルピぺリジン— 3—ィル]— 5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—カルボキサミド 塩酸塩
[0708] [化 164]
Figure imgf000183_0001
[0709] 実施例 31に記載した方法と同様にして、参考例 64で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0710] — NMR(DMSO— d ) δ :1.70—1.87(1H, m), 2.16— 2.42(1Η, m), 2
6
.90 (3Η, s), 2.90-3.34(3.5H, m), 3.39— 3.52(1.5H, m), 3.62— 3 .91 (2H, m), 4.03—4. 19(0.5H, m), 4.28—4.54(2.5H, m), 4.61—4 .76 (1H, m), 4.76—4.90(1H, m), 7.81— 7.92(1.5H, m), 8.03— 8. 1 5(1.5H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.49— 8.70(1H, m), 10.48— 10 .58(1H, m), 11.09— 11.25(1H, m), 11.51— 11.95(1H, m) .
MS (ESI) m/z： 506 (M + H) + .
[0711] [実施例 33]7—クロロー N—((3R, 43)—1ーホルミルー3—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピベリジ ンー4ーィル）ー3—イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
[0712] [化 165]
Figure imgf000184_0001
[0713] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 65で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0714] — NMR(DMSO— d ) δ :1.62—1.80(1H, m), 2.11— 2.34(1Η, m), 2
6
.90 (3Η, br. s), 2.92— 3.03(1H, m), 3.05— 3.34 (3H, m), 3.39— 3.5 1(1H, m), 3.62-4.16(2.5H, m), 4.21—4.47(2.5H, m), 4.49—4.7 6(2H, m), 7.81-7.93(1.6H, m), 8.08(0.4H, br. s), 8.26 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.37(1H, br. s), 8.62(1H, s), 8.69— 8.88(1H, m), 9.11— 9 .30(1H, m), 9.36(1H, s), 11.32—11.76 (1H, m) .
MS(ESI)m/z:513[(M+H)+, 35C1], 515[(M+H)+, 3?C1] .
[0715] [実施例 34] 5 フルオロー N—（（3R, 4S)— 1 ホルミル 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリ ジン 4 ィル） 2 インドールカルボキサミド 塩酸塩
[0716] [化 166]
Figure imgf000184_0002
[0717] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 66で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0718] H— NMR(DMSO— d ) δ :1.66— 1.82(1Η, m), 1.82— 2.06(1Η, m), 2
6
.90 (3Η, s), 3.00— 3.59(5.5Η, m), 3.63— 3.83(1.5H, m), 3.87—4 . 14(1H, m), 4.23—4.54 (3H, m), 4.59—4.78(1H, m), 6.97— 7.17( 2H, m), 7.34— 7.47 (2H, m), 7.92(0.5H, br. d, J = 8.1Hz), 8.09(0. 5H, br. d, J = 3.7Hz), 8.18— 8.37(1H, m), 8.38— 8.49(1H, m), 11.2
0-11.61 (1H, m), 11.76 (1H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 485 (M + H) + .
[0719] [実施例 35]N—（（3R, 4S)— 4 {[ (Z)— 3—（4ークロロフヱ-ル） 2 フルォロ
—2 プロぺノィル]アミノ}—1—ホルミルピぺリジン— 3—ィル） 5—メチルー 4, 5
, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩
[0720] [化 167]
Figure imgf000185_0001
[0721] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 67で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0722] H— NMR(DMSO d )d:l.68(1H, br. s), 1.93— 2.06
6
(1H, m), 2.91 (3H, s), 3.18— 3.81 (7H, m), 4.05—4.68 (5H, m), 6.9 3(1H, d, J = 39. OHz), 7.50— 7.52 (2H, m), 7.67— 7.69 (2H, m), 7.89 , 8.09 (total 1H, each s) , 8.37(1H, br. s), 8.70 (1H, s), 11.79(1H, b r. s) .
MS (ESI) m/z : 506 [ (M+H) +, 35C1], 508[(M+H)+, 3?C1] .
[0723] [実施例 (5 クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((3R, 4S)— 1 ホルミル —3— {[(6—メチル 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー [1, 6]ナフチリジン一 2—ィル）力 ルポ-ル]アミノ}ピペリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0724] [化 168]
Figure imgf000185_0002
[0725] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 28で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、 6—メチノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー [1, 6]ナフチリジン一 2—力ノレボン 酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0726] — NMR(DMSO— d ) δ :1.61— 1.83(1H, m), 1.83— 2.09(1Η, m), 2
6
.90 (3Η, s), 2.94-3.59 (5H, m), 3.63— 3.84 (2H, m), 3.94—4.66(5 H, m), 7.75-8.06(4.6H, m), 8.13(0.4H, d, J=6.1Hz), 8.30— 8.4 9(2H, m), 9.21-9.43 (1H, m), 10.28, 10.33 (total 1H, each s), 11 .50-12.01 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 500 [ (M+H) +, 35C1], 502[(M+H)+, 3?C1] .
[0727] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 ホルミル —3— {[(2—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン一 6—ィル）力 ルポ-ル]アミノ}ピペリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0728] [化 169]
Figure imgf000186_0001
[0729] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 28で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、 2—メチノレー 2, 3 ジヒドロ一 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン一 6—カノレボ ン酸と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0730] — NMR(DMSO— d ) δ :1.60—1.79(1H, m), 1.87— 2.13(1Η, m), 2
6
.92— 3.05(0.5Η, m), 3.00 (3H, s), 3.11— 3.34 (1H, m), 3.39— 3.5 3(0.5H, m), 3.62— 3.97(1H, m), 3.97—4.11(0.5H, m), 4.12—4.2 3(0.5H, m), 4.24—4.40 (2H, m), 4.45—4.63 (2H, m), 4.78—4.99( 2H, m), 7.87(0.55H, s), 8.00 (2H, s), 8.09(0.45H, s), 8.11(1H, s) , 8.44 (1H, s), 8.45— 8.61 (1H, m), 8.71 (1H, d, J=10.5Hz), 9.29— 9.41 (1H, m), 10.27, 10.31 (total 1H, each br. s), 11.79— 12.29(1 H, m).
HRMS (FAB) m/z :485. 1573(Calcd C H 35C1N O :485. 1578)
22 24 7 4
[0731] [実施例 38]?^—（5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2—((3R, 4S)—3—{[(6, 7
-ジヒドロ 4H ピラノ [4, 3— d]チアゾール -2-ィル）カルボ-ル]アミノ } 1— ホルミルピぺリジン 4 ィル）エタンジアミド
[0732] [化 170]
Figure imgf000187_0001
[0733] 参考例 28で得たィ匕合物を塩酸処理して得た N1—（5 クロ口ピリジンー2 ィル） N2— ((3R, 4S)—1 ホルミル— 3 アミノビペリジン— 4—ィル）エタンジアミド 塩 酸塩（97mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（4ml)溶液に、 6, 7—ジヒドロ一 4H— ピラノ [4, 3 d]チアゾール 2—カルボン酸 リチウム塩（93mg)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（5 lmg)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジィ ミド 塩酸塩 (7 lmg)、トリェチルァミン（38 μ 1)を加え、室温で 3日間攪拌した。溶媒 を減圧下留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで 抽出後、有機層を 10%クェン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ジクロロメタン:メタノール = 50： 1→30： 1→20： 1)で 2回精製し、標題化合物 (117mg)を得た。
[0734] — NMR(CDC1 ) δ :1.70—1.91 (1Η, m), 2.00— 2.21 (1H, m), 2.86
3
—2.99 (3H, m), 3.08— 3. 15(0.4H, m), 3.28— 3.38(0.4H, m), 3.47 —3.56(0.6H, m), 3.69— 3.85(0.6H, m), 3.96—4.10 (2H, m), 4.23 —4.39(1H, m), 4.48—4.67 (2H, m), 4.87 (2H, s), 7.45 (1H, br. d, J =8.5Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.94(0.6H, br. d, J = 7.8Hz ), 8.04(0.6H, s), 8.15(0.6H, d, J = 8.8Hz), 8.20(0.4H, d, J = 8.8H z), 8.25(0.4H, s), 8.31(0.4H, d, J = 2.6Hz), 8.32(0.6H, d, J = 2.6
Hz), 8.45(0.4H, br. d, J = 7.3Hz), 9.70(1H, br. s) .
MS (ESI) m/z： 493 [ (M+H) +, 35C1], 495[(M+H)+, 37C1] .
[0735] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((3R, 4S)— 1 ホルミル
— 3— { [4— ( 3—ォキソモルホリン 4—ィル）ベンゾィル]アミノ }ピぺリジン 4—ィ ル）エタンジアミド
[0736] [化 171]
Figure imgf000188_0001
[0737] 実施例 38に記載した方法と同様にして、参考例 28で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、 4一（3—ォキソー4 モルホリニル)安息香酸と縮合することにより標題ィ匕 合物を得た。
[0738] 1H—NMR(CDC1 ) δ :1.70(1H, t, J=14.9Hz), 1.92— 2.18(1H, m), 2.
3
90-3.10(1H, m), 3.22— 3.46 (1H, m), 3.69— 3.82 (3H, m), 3.99(2 H, t, J=4.4Hz), 4.09-4.26 (4H, m), 4.34(1H, br. s), 7.51— 7.56(2 H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.84— 8.11 (4H, m), 8.45(1H, s), 9.00 ( 1H, d, J = 7.1Hz), 10.32(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 529 [ (M+H) +, 35C1], 531[(M+H)+, 3?C1] .
[0739] [実施例 40]^^—（（31^, 4S)—1 ァセチルー 3—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4— ィル） N2— (5 ブロモピリジンー2 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0740] [化 172]
Figure imgf000189_0001
[0741] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 69で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0742] — NMR(DMSO d ) δ :1.54—1.76 (1Η, m), 1.80, 2.02 (total 3H,
6
each s), 1.96— 2.18(1H, m), 2.77— 3.01(0.5H, m), 2.91 (3H, s), 3 .04-3.53 (5H, m), 3.61— 3.78 (1H, m), 4.01—4.50(4.5H, m), 4.6 2-4.78 (1H, m), 7.97(1H, d, J = 8.6Hz), 8.11(1H, dd, J = 8.8, 2.5H z), 8.47-8.74 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.18— 9.47(1H, m) , 10.23-10.34(1H, m), 11.33, 11.55 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 564 [ (M+H) +, 7¾r], 566[(M+H)+, 81Hr] .
[0743] [実施例 4 N1—（（3R, 4S)— 1 ァセチルー 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4— ィル） N2— (4—ブロモフエ-ル）エタンジアミド 塩酸塩
[0744] [化 173]
Figure imgf000189_0002
[0745] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 70で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0746] — NMR(DMSO d ) δ :1.52—1.75(1H, m), 1.79, 2.01 (total 3H,
6
each s), 1.93— 2.20(1H, m), 2.76— 2.96(0.5H, m), 2.90 (3H, s), 3 .04— 3.36 (3H, m), 3.36— 3.54 (2H, m), 3.60— 3.78 (1H, m), 4.01 —4.50(4.5H, m), 4.61—4.78 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 53— 8. 79(1H, m), 9. 07— 9. 39(1H, m), 10. 83(
1H, br. s), 11. 53, 11. 70 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 563 [ (M+H) +, 79Br], 565[(M+H)+, 81Hr] .
[0747] [実施例 （（3R, 4S)— 1 ァセチルー 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4— ィル） N2— (4—クロロー 3—フルオロフェ -ル）エタンジアミド 塩酸塩
[0748] [化 174]
Figure imgf000190_0001
[0749] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 71で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0750] — NMR(DMSO d ) δ :1. 55— 1. 88 (1Η, m), 1. 80, 2. 01 (total 3H,
6
each s), 1. 96— 2. 19(1H, m), 2. 77— 2. 96(0. 5H, m), 2. 90 (3H, s), 3 . 03— 3. 36 (3H, m), 3. 36— 3. 78 (3H, m), 4. 00—4. 35(3. 5H, m), 4. 3 5—4. 50(1H, m), 4. 61—4. 77(1H, m), 7. 56(1H, t, J = 8. 7Hz), 7. 70 ( 1H, br. d, J = 9. 3Hz), 7. 91 (1H, dd, J=ll. 8, 2. 1Hz), 8. 51— 8. 77(1H , m), 9. 09— 9. 41 (1H, m), 11. 01, 11. 03 (total 1H, each s), 11. 62, 1 1. 79 (total 1H, each br. s) .
MS (ESI) m/z : 537 [ (M+H) +, 35C1], 539[(M+H)+, 37C1] .
[0751] [実施例 （（3R, 4S)— 1 ァセチルー 3— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 4— ィル） N2— (5 クロロチォフェンー2 ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0752] [化 175]
Figure imgf000191_0001
[0753] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 72で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0754] — NMR(DMSO d ) δ :1.54—1.75(1H, m), 1.80, 2.01 (total 3H,
6
each s), 1.94— 2.15(1H, m), 2.77— 2.95(0.5H, m), 2.82 (3H, s), 3 .07-3.54(5.5H, m), 3.63— 3.74(0.5H, m), 4.00—4.55(5.5H, m) , 6.90(1H, d, J=4.2Hz), 6.93(1H, d, J=4.2Hz), 8.57(0.4H, d, J = 7 . 1Hz), 8.64(0.6H, d, J = 6.1Hz), 9.21(0.4H, d, J = 7.6Hz), 9.36(0 .6H, d, J = 8.5Hz), 11.25— 11.78 (1H, br), 12.33(1H, s) .
MS (ESI) m/z : 525 [ (M+H) +, 35C1], 527[(M+H)+, 37C1] .
[0755] [実施例 44]N—[(3R, 4S)—1 ァセチルー 4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2— ィル）ァミノ] 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン— 3 ィル] 5 メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩
[0756] [化 176]
Figure imgf000191_0002
[0757] 実施例 31に記載した方法と同様にして、参考例 73で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0758] — NMR(DMSO d ) δ :1.69— 1.84(1H, m), 1.81, 2.03 (total 3H,
6
each s), 2.19— 2.38(1H, m), 2.80— 2.91(0.5H, m), 2.91 (3H, s), 3 .06-3.89 (6H, m), 4. 12(0.5H, br. d, J=14.9Hz), 4.25—4.50 (3H, m), 4.65-4.86 (2H, m), 8.02(1H, d, J = 9.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45(1H, d, J = 2. OHz), 8.51— 8.78 (1H, m), 10.54—10.61(1H , m), 11.02-11.24 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 536 [ (M+H) +, 35C1], 538[(M+H)+, 37C1] .
[0759] [実施例 45]N— [(3R, 4S)— 1 ァセチルー 4一（{2— [(5 フルォロピリジン 2 —ィル）ァミノ] 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）ピぺリジン— 3 ィル] 5 メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩
[0760] [化 177]
Figure imgf000192_0001
[0761] 実施例 31に記載した方法と同様にして、参考例 74で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0762] — NMR(DMSO d ) δ :1.69— 1.80(1H, m), 1.81, 2.03 (total 3H,
6
each s), 2.18— 2.40(1H, m), 2.78— 2.88(0.5H, m), 2.92 (3H, br. s ), 3.06-3.53 (4H, m), 3.65—4.16(2.5H, m), 4.25—4.49 (3H, m), 4.65-4.87 (2H, m), 7.82— 7.90(1H, m), 8.07— 8.14(1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.52— 8.80(1H, m), 10.49— 10.57(1H, m), 11.0 2-11.25(1H, m), 11.28(0.5H, br. s), 11.53(0.5H, br. s) .
MS (ESI) m/z : 520 (M + H) + .
[0763] [実施例 46](3R, 4S)—4 {2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン— 1—カルボン酸 メチル ェ ステル 塩酸塩
[0764] [化 178]
Figure imgf000193_0001
[0765] 実施例 31に記載した方法と同様にして、参考例 77で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0766] — NMR(DMSO— d ) δ :1.69— 1.79(1H, m), 2.25— 2.38 (1Η, m), 2
6
.92 (3H, s), 3.03-3.29(3.5H, m), 3.34— 3.79(5.5H, m), 3.86—4 .00(1H, m), 4.17(1H, br. d, J=ll.7Hz), 4.34—4.50 (2H, m), 4.65 —4.80 (2H, m), 8.02(1H, d, J = 9. OHz), 8.08 (1H, d, J = 9. OHz), 8.4 5(1H, d, J = 2.2Hz), 8.53— 8.67(1H, m), 10.56, 10.58 (total 1H, ea ch s), 11.08-11.20(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 552 [ (M+H) +, 35C1], 554[(M+H)+, 3?C1] .
[0767] [実施例 47](3R, 4S)—4 {2— [(5—フルォロピリジンー2 ィル）ァミノ]ー2—ォ キソエタンチオイル }ァミノ一 3— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5
, 4— c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリジン— 1—カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
[0768] [化 179]
Figure imgf000193_0002
[0769] 実施例 31に記載した方法と同様にして、参考例 78で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 5で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0770] — NMR(DMSO— d ) δ :1.69— 1.81 (1Η, m), 2.26— 2.39(1H, m), 2
6
.93 (3H, br. s), 3.01— 3.30(3.5H, m), 3.32—4.04(6.5H, m), 4.19( 1H, br. d, J=13.9Hz), 4.35—4.49 (2H, m), 4.67—4.80 (2H, m), 7.8 2-7.90(1H, m), 8.06— 8. 13(1H, m), 8.42(1H, d, J = 2.9Hz), 8.59( 0.5H, d, J = 6.6Hz), 8.65(0.5H, d, J = 6.6Hz), 10.53, 10.54 (total 1 H, each s) , 11.06— 11.21 (1H, m), 11.26— 11.38(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 536 (M + H) + .
[0771] [実施例 48]?^—（5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2—((3R, 4S)— 1ーメチルー 3
-{[(6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3— d]チアゾール 2—ィル）カルボ-ル]アミ ノ}ピペリジン— 4—ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0772] [化 180]
Figure imgf000194_0001
[0773] 実施例 1に記載した方法と同様にして、参考例 18で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、 6, 7 ジヒドロ一 4H ピラノ [4, 3— d]チアゾール 2—カルボン酸 リチ ゥム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0774] — NMR(DMSO— d ) δ :1.78— 1.90(1H, m), 2.01— 2.22(1Η, m), 2
6
.29-2.48 (1Η, m), 2.76— 2.95 (5H, m), 3.11— 3.69 (3H, m), 3.91 —4.01 (2H, m), 4.20—4.37(1H, m), 4.53—4.66(1H, m), 4.84 (2H, br. s), 8.00(1H, d, J=l.7Hz), 8.01— 8.08 (1H, m), 8.44— 8.47(1H, m), 8.88(0.6H, d, J = 8.1Hz), 9.13(0.4H, d, J = 7.6Hz), 9.20(0.4H , d, J = 8.1Hz), 9.44(0.6H, d, J = 8.1Hz), 9.75— 9.96(0.6H, br), 10 .25(0.6H, s), 10.37(0.4H, s), 10.59— 10.79(0.4H, m) .
MS (ESI) m/z : 479 [ (M+H) +, 35C1], 481[(M+H)+, 3?C1] .
[0775] [実施例49]2—[^^ー（（3!^, 4S)—4 （{2— [(5 クロ口ピリジンー2 ィル）ァミノ ]一 2 ォキソァセチル}ァミノ） 1ーメチルビペリジン 3 ィル）力ルバモイル] 6 , 7—ジヒドロ一 4H—チアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 5—カルボン酸 tert—ブチル エステル
[0776] [化 181]
Figure imgf000195_0001
[0777] 実施例 38に記載した方法と同様にして、参考例 18で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、 5— (tert—ブトキシカルボ-ル）一 6, 7—ジヒドロ一 4H—チアゾロ [5, 4 —c]ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩と縮合することにより標題ィ匕合物を得た。
[0778] — NMR(CDC1 ) δ :1.50 (9Η, s), 1.79— 1.93(1H, m), 1.95— 2.06 (
3
1H, m), 2.11— 2.25(1H, m), 2.29— 2.47(1H, m), 2.33 (3H, br. s), 2 .83— 3.03 (4H, m), 3.70— 3.86 (2H, m), 3.92—4.06 (1H, m), 4.48 —4.60(1H, m), 4.65—4.80 (2H, m), 7.66— 7.75(1H, m), 7.96— 8. 10(1H, m), 8.16— 8.37 (3H, m), 9.81 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 578 [ (M+H) +, 35C1], 580[(M+H)+, 3?C1] .
[0779] [実施例 50]?^—（5—クロ口ピリジンー2—ィル）—N2—{(3R, 4S)—3—[(5—ホ ルミルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル ァミノ]— 1—メチルビペリジン— 4—ィル }エタンジアミド 塩酸塩
[0780] [化 182]
Figure imgf000195_0002
[0781] 実施例 49で得たィ匕合物（197mg)のジォキサン（5ml)溶液に、 4規定塩酸ジォキ サン溶液 (6ml)、メタノール（3ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。溶媒を減圧下留 去後、真空ポンプでー晚室温で乾燥した。残渣を、 N, N—ジメチルホルムアミド（12 ml)溶液とし、ギ酸（75 μ 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（95mg)、 1— (3—ジメ チルァミノプロピル）— 3—ェチルカルボジイミド 塩酸塩（273mg)、トリエチルァミン (240 1)を加え、室温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣〖こジクロ口メタ ン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタ ノール =20:1, 10:1)で精製し、標題ィ匕合物のフリー体 (86mg)を得た。フリー体（ 86mg)のエタノール（10ml)溶液に 1規定塩酸エタノール溶液（180 μ 1)を加え減圧 下溶媒を留去した。残渣をエタノール (約 2ml)に溶解後、エーテルを加え不溶物を 濾取した。得られた固体をエタノール溶液とした後に、溶媒を減圧下留去し、標題ィ匕 合物（64mg)を得た。
[0782] — NMR(DMSO— d ) δ :1.84(0.5Η, br. d, J=13.4Hz), 2.00— 2.25 (
6
1H, m), 2.31-2.49(0.5H, m), 2.79 (3H, br. s), 2.85— 2.99 (2H, m) , 3.11-3.56 (3H, m), 3.57— 3.67(1H, m), 3.69— 3.83 (2H, m), 4. 1 9-4.29(0.5H, m), 4.31—4.39(0.5H, m), 4.52—4.68(1H, m), 4.7 1, 4.77 (total 2H, each br. s), 7.98— 8.08 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8. 15-8.24 (1H, m), 8.45(1H, br. s), 8.85— 8.96(0.6H, m), 9.12(0.4 H, br. d, J = 7.6Hz), 9.14— 9.23(0.4H, m), 9.41(0.6H, br. d, J = 7.6 Hz), 9.81-10.03(0.5H, m), 10.24, 10.33, 10.35 (total 1H, each s ), 10.61-10.79(0.5H, m) .
MS (ESI) m/z : 506 [ (M+H) +, 35C1], 508[(M+H)+, 3?C1] .
[0783] [実施例 51]^^—{(31^, 4S)—3—[(5—ァセチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ルァミノ]― 1—メチルビペリジン一 4—ィル }— N2— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル）エタンジアミド 塩酸塩
[0784] [化 183]
Figure imgf000196_0001
[0785] 実施例 50に記載した方法と同様にして、実施例 49で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、ァセチルクロリドと反応することにより標題ィ匕合物を得た。
[0786] — NMR(DMSO— d ) δ :1.79— 1.94(0.5Η, m), 2.01— 2.26 (4H, m)
6
, 2.33— 2.48(0.5H, m), 2.78 (3H, s), 2.79— 2.99 (2H, m), 3.10— 3 .91 (6H, m), 4.18—4.29(0.5H, m), 4.31—4.40(0.5H, m), 4.53—4
.89 (3H, m), 8.00(1H, s), 8.01— 8.08 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.86—
8.96(0.5H, m), 9.04— 9.22(1H, m), 9.33— 9.45(0.5H, m), 10.05
-10.39(1.5H, m), 11.06— 11.31(0.5H, m) .
MS (ESI) m/z : 520 [ (M+H) +, 35C1], 522[(M+H)+, 37C1] .
[0787] [実施例 (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2— ((4S)—1ーメチルー 5— { [
(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ
-ル]アミノ } 2 ォキソピペリジン 4 ィル）エタンジアミド
[0788] [化 184]
Figure imgf000197_0001
[0789] 実施例 38に記載した方法と同様にして、参考例 82で得た化合物を塩酸処理により 脱保護し、参考例 6で得たィ匕合物と縮合することにより標題ィ匕合物を 5位の立体異性 体の混合物 (約 1： 1.7)として得た。
[0790] — NMR(CDC1 ) δ :2.54— 2.69 (2Η, m), 2.81 (3H, s), 2.91 (3H, s),
3
3.06-3.55 (5H, m), 3.68(1H, br. s), 4.33—4.57 (3H, m), 4.64—4. 76 (1H, m), 7.97— 8.05 (2H, m), 8.42— 8.48 (1H, m), 8.87— 9.39(2 H, m), 10.26-10.29(1H, m), 11.33— 11.56(1H, m) .
MS (ESI) m/z : 506 [ (M+H) +, 35C1], 508[(M+H)+, 3?C1] .
[0791] [実施例 53]?^—（5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2—((4S, 5S)— 1ーメチルー 5
{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル）力 ルポ-ル]アミノ} 2—ォキソピペリジン— 4—ィル）エタンジアミド および N1— (5 —クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((4S, 5R)—1—メチル 5— {[(5—メチル 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} 2 ォキソピペリジン 4 ィル）エタンジアミド
[0792] [化 185]
Figure imgf000198_0001
[0793] 実施例 52で得た化合物（422mg)を CHIRALPAK— AS (直径 2cm、長さ 25cm 、溶出液:へキサン：エタノール：ジェチルァミン = 100:100: 1の混合溶媒)で精製し 、両ジァステレオマーを分離した。先に溶出する成分 (異性体 A、 143mg)を淡黄色 固体として、後に溶出する成分 (異性体 B、 120mg)を淡黄色固体として得た。それ ぞれを分取用薄層クロマトグラフィー（厚さ lmm、ジクロロメタン：メタノール = 92： 8) で精製し、異性体 A(60mg)、異性体 B(35mg)を得た。
[0794] 異性体 A:
— NMR(CDCl) δ :2.48 (3Η, s), 2.63 (1H, dd, J=17.2, 10.8Hz), 2.
3
74-3.03 (8H, m), 3.38(1H, dd, J=12.0, 10.0Hz), 3.57— 3.74 (3H, m), 4.37-4.48 (1H, m), 4.51—4.61 (1H, m), 7.55(1H, d, J = 8.6Hz ), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.90(1H, d, J = 8.6Hz), 8.11(1H, d d, J = 8.8, 0.6Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.6, 0.6Hz), 9.64(1H, s) .
HR— MS (EI) :505.1301 (Calcd. for C H 35C1N O S:505. 1299).
21 24 7 4
[0795] 異性体 B:
— NMR(CDC1 ) δ :2.52 (3H, s), 2.59— 2.67(1H, m), 2.77— 3.04 (
3
8H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.62— 3.83 (3H, m), 4.50—4.57(1H, m), 4.73-4.79(1H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 7.78 (1H, d, J =7.6Hz), 8.17(1H, dd, J = 8.9Hz), 8.27(1H, d, J = 7.4Hz), 8.31 (1H , d, J = 2.7Hz), 9.73(1H, s) .
HR— MS (EI) :505.1313 (Calcd. for C H 35C1N O S:505. 1299).
21 24 7 4
[0796] [試験例 1]ヒト FXa阻害作用（IC 値)の測定
50
96ゥエル（穴）マイクロプレートの各ゥエルに、適宜段階的に濃度を設定した検体 5 %DMSO溶液 10 1、トリス緩衝液（lOOmMトリス、 200mM塩ィ匕カリウム、 0.2%B SA、 ρΗ7.4)40 1、 0.0625UZmlのヒト FXa (Enzyme Research Labolator ies, Inc.、トリス緩衝液に溶解および希釈） 10 1を添カ卩した後、 750/zM S— 22 22水溶液（Chromogenix社) 40 μ 1を添カ卩し、室温で 405nmにおける吸光度を 10 分間測定して、吸光度の増加（A ODZ分)を求めた。コントロールには検体の代わり にトリス緩衝液を用いた。
下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率 (％)を対数確率紙の縦軸に、 検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。
50
阻害率（o/o) = (1 検体の A ODZ分 ÷コントロールの A ODZ分） X 100
(結果)表 1に、本発明の化合物が強力な FXa阻害作用を有することを示す。
[試験例 2]プロトロンビン時間（PT)の測定
4%DMSOZ生理食塩水に溶解した検体 50 μ 1にヒト血漿 50 μ 1を加え、 37°Cで 1 分間プレインキュベート後、 0. 5UZmlトロンボプラスチン Cプラス（Dade Behring) 100 1を添カ卩して反応を開始し、 Amelung KC— 10 A micro coagulometer (MC Medical)にて凝固時間を測定した。コントロールには、検体の代わりに 4% DMSOZ生理食塩水を用いた。 PT2倍延長濃度 (PTCT2)を直線回帰法により算 出した。結果を表 1に示した。
[0797] [試験例 3]経口投与試験
15時間以上絶食させたサルに、検体をフリー体として lmgZ2mLZkgの用量で 経口投与した。検体は 0. 5%メチルセルロース溶液に溶解あるいは懸濁した。投与 前および投与後 0. 5、 1、 2、 4、 8、 24時間に 3. 13%クェン酸三ナトリウム二水和物 1容に対し、血液 9容の割合で採血した（計 lml)。血液を遠心し（3000rpm、 10分 間、 4°C)、血漿を分取した。分取した血漿を前処理後、 HPLCZMSZMSにて測 定し，内部標準物質と各 SRMクロマトグラムピーク面積比力 検量線を用いて血漿 中濃度を算出した。結果を表 1に示した。
[0798] なお、試験例 1〜3において、陽性コントロールとして、 N1— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N2—( (3R, 43)—1ー（2—メトキシァセチル）ー3—{ [ (5—メチルー4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}ピペリ ジン— 4—ィル）エタンジアミド 塩酸塩 (ィ匕合物 A) (国際公開パンフレット 2004Z05 8715記載の実施例 259)を用いた。
[0799] [表 1] 検体 FXaIC50 (nM) PTCT2(/xM) AUC (ng-h/il)
実施例 8 2. 2 0. 26 826
実施例 9 1. 6 0. 25 482
実施例 23 0. 9 0. 14 899
実施例 38 3. 0 0. 50 880
化合物 A 2. 3 0. 37 157 表 1から明らかなように、本発明化合物は優れた FXa阻害作用、強力な抗凝固作 用を示し、さらに優れた経口吸収性を示した。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
R3
I R4
(CH2)m (CH2)n (】） Q1— Q2- T。― N 1), N R2)— T1- Q4
[式中、 R1および R2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキ シ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、または 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式 基を示し；
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状もしく は分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6の アルキ-レン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複 素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
R3および R4は、環上の炭素原子または窒素原子上に置換し、各々独立して水素原 子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアル キル基、シァノ基、シァノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置 換基を有してもよいァシルァミノ基、アルコキシィミノ基、ヒドロキシィミノ基、ァシルアミ ノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボ キシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル アルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、 アルコキシカルボ-ルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基、力ルバモイ ル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N アルキル力ルバモイル基、アルキル 基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N ァルケ-ルカ ルバモイル基、 N ァルケ-ルカルバモイルアルキル基、 N ァルケ-ルー N—アル キル力ルバモイル基、 N ァルケ-ルー N アルキル力ルバモイルアルキル基、 N— アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル—N—アルコキシ力ルバモイル基、 N ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 N アルキル N アルコキシ力ルバモイルアル キル基、 1〜3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、ハロゲン原 子が置換していてもよいアルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルアルキル基、置 換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルボ-ル基、力ルバモイルアルキル基、アル キル基上に置換基を有してもよ!、N アルキル力ルバモイルアルキル基、アルキル 基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアルキル基、カルバモ ィルォキシアルキル基、 N アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N ジァ ルキルカルバモイルォキシアルキル基、置換基を有してもよ!、3〜6員の複素環カル ボ-ルアルキル基、置換基を有してもよ 、3〜6員の複素環カルボ-ルォキシアルキ ル基、ァリール基、ァラルキル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、置換基 を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、アルキルスルホ -ルァミノ基、ァリール スルホ -ルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノアルキル基、ァリールスルホ -ルァミノ アルキル基、アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ル基、ァリールスルホ -ルァミノカル ボ-ル基、アルキルスルホ -ルァミノカルボ-ルアルキル基、ァリールスルホ-ルアミ ノカルボ-ルアルキル基、ォキソ基、力ルバモイルォキシ基、ァラルキルォキシ基、力 ルボキシアルキルォキシ基、アルコキシカルボ-ルアルキルォキシ基、ァシルォキシ 基、ァシルォキシアルキル基、ァリールスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキ ルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ルァシル基 、アルコキシアルキルォキシカルボ-ル基、ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基 、ハロゲノアシル基、カルボキシァシル基、アミノアシル基、ァシルォキシァシル基、ァ シルォキシアルキルスルホ-ル基、ヒドロキシアルキルスルホ-ル基、アルコキシアル キルスルホ-ル基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環スルホ-ル基、 N アル キルアミノスルホ -ル基、 N, N ジアルキルアミノスルホ -ル基、置換基を有してもよ い 3〜6員の複素環ォキシ基、 N アルキルアミノアシル基、 N, N ジアルキルアミノ ァシル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルァ シル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアル キルスルホ-ル基、アルキルスルホ-ルァシル基、 N ァリール力ルバモイル基、 N 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—アルキル—N ァリール力ルバモイル基、 N アルキル N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N ァリール力ルバモイルァ ルキル基、 N— 3〜6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N アルキル N ァリ 一ルカルバモイルアルキル基、 N アルキル N— 3〜6員の複素環力ルバモイルァ ルキル基、 N アルキルアミノォキサリル基、 N, N ジアルキルアミノォキサリル基、 ァミノカルボチオイル基、 N アルキルアミノカルボチオイル基、 N, N ジアルキル ァミノカルボチオイル基、アルコキシアルキル（チォカルボ-ル）基、アルキルチオア ルキル基、 N ァシルー N アルキルアミノアルキル基またはォキソ基を示す力、あ るいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、炭素数 2〜5のァ ルケ-レン基、炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ-ルジォキシ基を 示す。）を示し；
mおよび nは各々独立して 0〜3の整数を示し；
Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリールアル ケニル基、置換基を有することもあるァリールアルキ-ル基、置換基を有することもあ るへテロァリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基 を示し；
TQは、カルボ-ル基またはチォカルボ-ル基を示し；
T1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、基— C ( = 0)— C ( = 0)— N (R，）—、基— C ( =S)— C ( = 0)— N (R，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一、基 C ( = S)— C( = S)— N(R') (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ 基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R") (基中、 A1は置換基を有することもある 炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R' 'は水素原子、水酸基、アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH―、基— C( = S)— NH―、基— C( = 0) — NH— NH―、基— C( = 0)― A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)— A3— C( = 0)— NH— (基中、 A3は 炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― C( = NORa)― N(Rb)―、基 ― C( = S)― C( = NORa)― N(Rb)—(基中、 は水素原子、アルキル基またはアル カノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) ゝ基 C( = 0) - N = N -、基 C( = S) - N = N -、基 C( = NORC) - C( = 0) -N(Rd) - (基中、 Reは水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基または ァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す 。；)、基— C( = N— N(Re) (Rf))-C( = 0)― N(Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各々独 立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル（チォカルボ-ル）基を示 し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、基— c( = o) NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C ( = 0)— NH— C (= S)—、基 C( = S)— NH— C( = S)—、基 C( = 0)— NH— SO—、基 SO—
2 2
NH—、基一 C( = NCN)—NH— C( = 0)—、基一 C( = S)—C( = 0)—またはチ ォカルボ二ル基を示す。 ]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれ らの N ォキシド。
式（1)中、基 Q4が置換基を有することもあるフエ-ル基、置換基を有することもある ナフチル基、置換基を有することもあるアントリル基、置換基を有することもあるフエナ ントリル基、置換基を有することもあるスチリル基、置換基を有することもあるフエ-ル ェチニル基、置換基を有することもあるピリジル基、置換基を有することもあるピリダジ -ル基、置換基を有することもあるビラジニル基、置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することもあるチェニル基、置換基を有することもあるピロリル基、置換基 を有することもあるチアゾリル基、置換基を有することもあるォキサゾリル基、置換基を 有することもあるピリミジニル基、置換基を有することもあるテトラゾリル基、置換基を有 することもあるチェニルェテニル基、置換基を有することもあるピリジルェテュル基、 置換基を有することもあるインデュル基、置換基を有することもあるインダニル基、置 換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、置換基を有することもあるナフチル基 、置換基を有することもあるべンゾフリル基、置換基を有することもあるイソベンゾフリ ル基、置換基を有することもあるべンゾチェニル基、置換基を有することもあるインドリ ル基、置換基を有することもあるインドリ-ル基、置換基を有することもあるイソインドリ ル基、置換基を有することもあるイソインドリ-ル基、置換基を有することもあるインダ ゾリル基、置換基を有することもあるキノリル基、置換基を有することもあるジヒドロキノ リル基、置換基を有することもある 4 -ォキソジヒドロキノリル基 (ジヒドロキノリン一 4— オン)、置換基を有することもあるテトラヒドロキノリル基、置換基を有することもあるイソ キノリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、置換基を有すること もあるクロメ-ル基、置換基を有することもあるクロマ-ル基、置換基を有することもあ るイソクロマニル基、置換基を有することもある 4H— 4—ォキソベンゾピラニル基、置 換基を有することもある 3, 4—ジヒドロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、置換基を 有することもある 4H—キノリジニル基、置換基を有することもあるキナゾリ-ル基、置 換基を有することもあるジヒドロキナゾリ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロ キナゾリニル基、置換基を有することもあるキノキサリニル基、置換基を有することもあ るテトラヒドロキノキサリニル基、置換基を有することもあるシンノリニル基、置換基を有 することもあるテトラヒドロシンノリ-ル基、置換基を有することもあるインドリジ-ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、置換基を有することもあるベン ゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、置換基を 有することもあるべンゾォキサゾリル基、置換基を有することもあるべンゾイソチアゾリ ル基、置換基を有することもあるべンゾイソォキサゾリル基、置換基を有することもある ベンゾイミダゾリル基、置換基を有することもあるナフチリジ-ル基、置換基を有するこ ともあるテトラヒドロナフチリジ-ル基、置換基を有することもあるチェノビリジル基、置 換基を有することもあるテトラヒドロチェノビリジル基、置換基を有することもあるチアゾ 口ピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有 することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、置換基を有することもあ るジヒドロピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、置 換基を有することもあるピロ口ピリミジ -ル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口 ピリミジニル基、置換基を有することもあるピリドキナゾリニル基、置換基を有することも あるジヒドロピリドキナゾリニル基、置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、置 換基を有することもあるテトラヒドロピリドピリミジニル基、置換基を有することもあるビラ ノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有す ることもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフ口ピリジル基、置換 基を有することもあるォキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキ サゾロピリジル基、置換基を有することもあるォキサゾロピリダジ-ル基、置換基を有 することもあるテトラヒドロォキサゾロピリダジ-ル基、置換基を有することもあるピロ口 チアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、置換基を有する こともあるピロロォキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロォキサゾリル 基、置換基を有することもあるチェノピロリル基、置換基を有することもあるチアゾロピ リミジ-ル基、置換基を有することもある 4—ォキソ一テトラヒドロシンノリ-ル基、置換 基を有することもある 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、置換基を有することもある 1 , 1ージォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、置換基を有することもある 1, 2, 4—ベンゾォキサジアジニル基、置換基を有することもあるシクロペンタビラ- ル基、置換基を有することもあるチェノフラ-ル基、置換基を有することもあるフロビラ -ル基、置換基を有することもあるピリドォキサジ-ル基、置換基を有することもあるピ ラゾ口才キサゾリル基、置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、置換基を有す ることもあるイミダゾピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル 基、置換基を有することもあるビラジノピリダジ-ル基、置換基を有することもあるベン ズイソキノリル基、置換基を有することもあるフロシンノリル基、置換基を有することもあ るピラゾ口チアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロビラゾロチア ゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるへキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジ -ル基、置換基を有することもあるイミダゾトリアジ-ル基、置換基を有することもある ォキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるべンゾォキセピニル基、置換基を有 することもあるベンゾァゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼ ピニル基、置換基を有することもあるべンゾジァゼピニル基、置換基を有することもあ るべンゾトリァゼピ-ル基、置換基を有することもあるチェノアゼピ -ル基、置換基を 有することもあるテトラヒドロチェノアゼピ -ル基、置換基を有することもあるチェノジァ ゼピ-ル基、置換基を有することもあるチェノトリアゼピ -ル基、置換基を有することも あるチアゾロアゼピ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピ-ル 基、置換基を有することもある 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾ ロピリダジニル基および置換基を有することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7- テトラヒドロチアゾロピリダジニル基力 選ばれる基である請求項 1記載の化合物、そ の塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
[3] 基 Q4上の置換基力 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シァノ 基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カル ボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、ァシル基、 アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、直鎖状、分枝 状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置換したアミジノ基、直鎖状、分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基が置換したアミジノ基、直鎖状、分枝状もし くは環状の炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、直鎖状、分 枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルケニル基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2 〜6のアルキニル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカル ボニル基、力ルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1 〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、直鎖状、分枝状 もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 および 5〜6員の含窒素複素環式基力 選ばれる 1〜3個である請求項 1または 2に 記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[4] 式（1)中、基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の化合物、 その塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
[化 2]
Figure imgf000208_0001
[基中、 R5および R6は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、力 ルボキシアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルァ ルキル基、またはシァノ基、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、もしくはアルコキシ 基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8は、各々独立に水素原子、水 酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アル キ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシァ ルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ -ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[化 3]
Figure imgf000208_0002
[基中、 R9および R1C>は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基 、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、ヒ ドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N— ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ力 ルボニルアルキル基を示す。 ]、
[化 4]
Figure imgf000208_0003
[基中、 R 、 および は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シ ァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル 基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアル コキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[化 5]
Figure imgf000209_0001
[基中、 X1は、 CH、 CH、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R"、 Rlaおよび Rlaは、
2
各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキ ル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァ ルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシ ル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基 を示す。]、
[化 6]
Figure imgf000209_0002
[基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cま たは CHを示し、 R17および R18は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基 、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアル キル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル 基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基または アルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。ただし、 X3および X4が Cと CHの組合せの 場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ]、
[化 7]
Figure imgf000210_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて いることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミ ノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノ アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキ シル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキルカルバモ ィル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基ま たはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[化 8]
Figure imgf000210_0002
[基中、 ΧΊま CH、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH
2 2
、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH、 CH、 S、 SOまたは C = 0を示し、 X5— Z2は X5
2 2
と Ζ2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 Ν—アルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示し、 R2
4は水素原子またはアルキル基を示す。 ]、
[化 9]
Figure imgf000211_0001
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は、各々独立に水素原子、水酸基、 -ト 口基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、 ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミ ジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[化 10]
Figure imgf000211_0002
[基中、 および R ま、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ 基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カル ボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N ージアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ カルボニルアルキル基を示す。 ]、
[化 11]
Figure imgf000211_0003
[基中、 E1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは CHを示し、 R29および R3Gは、各々 独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、 ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキ シ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力 ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す,
]、
[化 12]
Figure imgf000212_0001
[基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 ΥΊま、 -N (R33) - (基中、 R33は水素原子または 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。）、 Oまたは Sを示し、 R31および R32は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]
、および
[化 13]
Figure imgf000212_0002
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34、 R35および R36は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、 シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキ ル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基 、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基 、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはァ ルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]。
式（1)中、基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の化合物、 その塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
[化 14]
Figure imgf000213_0001
[基中、 R5および R6は各々独立して水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示 し、 R7は水素原子を示し、 R8は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ- ル基を示す。 ]、
[化 15]
Figure imgf000213_0002
[基中、 R9は水素原子を示し、 R1C>は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはァ ルキ-ル基を示す。 ]ゝ
[化 16]
Figure imgf000213_0003
[基中、 R11および R まいずれも水素原子を示し、 R は水素原子、ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ-ル基を示す。 ]、
[化 17]
Figure imgf000214_0001
[基中、 X1は、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R14は水素原子、ハロゲン原子、ァ シル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基またはァ ルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16は水素原子、ハロゲ ン原子、アルキル基またはアルキニル基を示す。 ]、
[化 18]
Figure imgf000214_0002
[基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 R17は水素原子を示し、 R18は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基また はアルキニル基を示す。ただし、 X3および X4が Cと CHの組合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ]、
[化 19]
Figure imgf000214_0003
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて
20 21
いることを示し、 R19および Rzuはいずれも水素原子を示し、 RZ1は、水素原子、シァノ 基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキ ル基を示す。 ]、
[化 20]
Figure imgf000215_0001
[基中、 X5は CH、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH
2 2
、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH、 CH、 S、 SOまたは C = 0を示し、 X5— Z2は X5
2 2
と Ζ2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 R23 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基を示し、 R24は水素原子 を示す。]、
[化 21]
Figure imgf000215_0002
[基中、 X6は Oを示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、ハロゲン原子、アル キル基またはアルキニル基を示す。 ]、
[化 22]
( i )
Figure imgf000215_0003
[基中、 R は、水素原子またはハロゲン原子を示し、 R は、水素原子、ハロゲン原 子、アルキル基またはアルキ-ル基を示す。 ]、
[化 23]
Figure imgf000215_0004
[基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29は、水素原子また はハロゲン原子を示し、 R3C)は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ：: ル基を示す。 ]、 [化 24]
Figure imgf000216_0001
[基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 - N (R33) - (基中、 R33は水素原子または 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。）、 Oまたは Sを示し、 R31は、水素原子またはハロ ゲン原子を示し、 R32は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基 を示す。]、および
[化 25]
Figure imgf000216_0002
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子またはハロゲン 原子を示し、 R36は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基を示す 。 ]。
式（1)中、基 Q4が、 4 クロロスチリル基、 4 フルォロスチリル基、 4ーブロモスチリ ル基、 4ーメチルスチリル基、 4ーェチニルスチリル基、 ex フルオロー 4 クロロスチ リル基、 α フルオロー 4 フルォロスチリル基、 α—フルオロー 4ーブロモスチリル 基、 4 クロ口フエ-ルェチュル基、 4 フルオロフェ -ルェチュル基、 4 ブロモフエ ニノレエチニノレ基、 4ーメチノレフエニノレエチニノレ基、 4 ェチニノレフエニノレエチニノレ基 、 6 クロ口 2 ナフチル基、 6 フルオロー 2 ナフチル基、 6 ブロモ—2 ナフ チル基、 6 ェチュル— 2 ナフチル基、 7 クロ口 2 ナフチル基、 7 フルォロ 2 ナフチル基、 7 ブロモー 2 ナフチル基、 7 ェチ-ルー 2 ナフチル基、 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 ブロモイ ンドール 2—ィル基、 5 ェチュルインドールー 2—ィル基、 5 メチルインドールー 2—ィル基、 5 クロ口— 4 フルォロインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3 フルォ 口インドールー 2—ィル基、 3 ブロモー 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 3 クロ口 5 フルォロインドール 2—ィル基、 3 ブロモ 5 フルォロインドール 2—ィ ル基、 5 ブロモー 3 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 ブロモー 3 フルォロイン ドール 2—ィル基、 5 クロロー 3 ホルミルインドールー 2—ィル基、 5 フルォロ — 3 ホルミルインドール 2 ィル基、 5 -ブロモ 3 ホルミルインドール 2 ィ ル基、 5 ェチュル— 3 ホルミルインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3— (N, N— ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 フルオロー 3—(N, N—ジメチ ルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 ブロモー 3—(N, N ジメチルカルバ モイル）インドールー 2—ィル基、 5 ェチ-ルー 3—(N, N ジメチルカルバモイル )インドールー 2—ィル基、 6 クロ口インドールー 2—ィル基、 6 フルォロインドール 2—ィル基、 6 ブロモインドールー 2—ィル基、 6 ェチュルインドールー 2—ィル 基、 6 メチルインドールー 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチォフェン 2 ィル基 、 5 ェチュルベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 メチルベンゾチォフェン 2—ィ ル基、 5 クロロー 4 フルォロベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 クロ口ベンゾチォ フェンー2—ィル基、 6 フルォロベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 ブロモベンゾチ ォフェンー2—ィル基、 6 ェチュルベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 メチルベン ゾチォフェンー2—ィル基、 5 クロ口べンゾフランー2—ィル基、 5 フルォロベンゾ フランー2—ィル基、 5 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 5 ェチュルべンゾフラン —2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フルォロベンゾ フランー2—ィル基、 6 クロ口べンゾフランー2—ィル基、 6 フルォロベンゾフラン 2—ィル基、 6 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 6 ェチュルべンゾフラン 2— ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィ ル基、 5 フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 クロ口キノリンー2—ィ ル基、 6 フルォロキノリン 2—ィル基、 6 ブロモキノリン 2—ィル基、 6 ェチ- ルキノリンー2—ィル基、 7 クロ口キノリンー3—ィル基、 7 フルォロキノリンー3—ィ ル基、 7—ブロモキノリンー3—ィル基、 7—ェチ-ルキノリンー3—ィル基、 7—クロ口 イソキノリン 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン 3—ィル基、 7—ブロモイソキノリ ン一 3—ィル基、 7—ェチュルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口シンノリン一 3—ィ ル基、 7—フルォロシンノリン 3—ィル基、 7—ブロモシンノリン 3—ィル基、 7—ェ チュルシンノリン一 3—ィル基、 7 クロ口一 2H クロメン一 3—ィル基、 7 フルォロ
— 2H クロメン一 3—ィル基、 7 ブロモ 2H クロメン一 3—ィル基、 7 ェチュル
— 2H クロメン一 3—ィル基、 6 クロ口一 4—ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 2— ィル基、 6 フルォロ一 4—ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 2—ィノレ基、 6 ェチニノレー 4 ォキソ 1 , 4 —ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 クロ口一 4—ォキソ 1 , 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6 フルオロー 4—ォキソ 1 , 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6— ブロモー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ェチ-ルー 4ーォキ ソ 1 , 4ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、フエ-ル基、 4ークロロフヱ-ル基、 4ーフ ルォロフエ-ル基、 4 ブロモフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4ーェチユルフェ- ル基、 3—クロ口フエ-ル基、 3—フルオロフェ-ル基、 3—ブロモフエ-ル基、 3—ェ チ-ノレフエ-ノレ基、 3—クロ口一 4—フノレ才ロフエ-ノレ基、 4—クロ口一 3—フノレ才ロフ ェ-ノレ基、 4 クロ口一 2 フノレ才ロフエ-ノレ基、 2 クロ口一 4 フノレ才ロフエ-ノレ基
、 4 ブロモ—2 フルオロフェ-ル基、 2 ブロモ—4 フルオロフェ-ル基、 2, 4— ジクロロフエ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2, 4 ジブロモフエ-ル基、 4— クロロー 3—メチルフエ-ル基、 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 4ーブロモー 3 —メチルフエ-ル基、 4 クロ口一 2—メチルフエ-ル基、 4 フルオロー 2—メチルフ ェ-ル基、 4 ブロモ—2—メチルフエ-ル基、 3, 4 ジクロロフエ-ル基、 3, 4 ジ フルオロフヱ-ル基、 3, 4 ジブロモフヱ-ル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 —ピリジル基、 4 クロ口 2 ピリジル基、 4 フルオロー 2 ピリジル基、 4 ブロモ —2 ピリジル基、 4—メチル—2 ピリジル基、 4 ェチュル— 2 ピリジル基、 4 ク ロロ— 3—ピリジル基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4—ブロモ—3—ピリジル基、 4 —メチルー 3 ピリジル基、 4 ェチュル— 3 ピリジル基、 5 クロ口 2 ピリジル 基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5—メチル—2 ピリ ジル基、 5 ェチュル— 2 ピリジル基、 4 クロ口 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 —クロ口一 4 フノレオ口一 2 ピリジノレ基、 5 クロ口一 3 ピリジノレ基、 5 フノレオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5—メチル—3—ピリジル基、 5—ェチ- ルー 3 ピリジル基、 4 クロロー 2 チェ-ル基、 4 フルオロー 2 チェ-ル基、 4 ーブロモー 2 チェ-ル基、 4ーメチルー 2 チェ-ル基、 4 ェチ-ルー 2 チェ- ル基、 4 クロ口 2 ピロリル基、 4 フルオロー 2 ピロリル基、 4 ブロモ—2 ピ 口リル基、 4ーメチルー 2 ピロリル基、 4 ェチ-ルー 2 ピロリル基、 4 クロロー 2 フリル基、 4 フルオロー 2 フリル基、 4ーブロモー 2 フリル基、 4ーメチルー 2— フリル基、 4 ェチュル— 2 フリル基、 5 クロ口 2 チェ-ル基、 5 フルオロー 2 チェ-ル基、 5 ブロモー 2 チェ-ル基、 5—メチルー 2 チェ-ル基、 5 ェ チ-ルー 2 チェ-ル基、 5 クロロー 2 チアゾリル基、 5 フルオロー 2 チアゾリ ル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル基、 5—メチルー 2 チアゾリル基、 5 ェチ-ルー 2 チアゾリル基、 5 クロロー 2—ォキサゾリル基、 5 フルオロー 2—ォキサゾリル 基、 5 ブロモー 2—ォキサゾリル基、 5—メチルー 2—ォキサゾリル基、 5 ェチニル 2—ォキサゾリル基、 6 クロロー 3 ピリダジ-ル基、 6 フルオロー 3 ピリダジ- ル基、 6—ブロモー 3—ピリダジ-ル基、 6—ェチ-ルー 3—ピリダジ-ル基、 5—クロ ロー 2 チアゾリル基、 5 フルオロー 2 チアゾリル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル 基、 5 ェチュル— 2 チアゾリル基、 2 クロロチエノ [2, 3— b]ピロール— 5—ィル 基、 2 フルォロチエノ [2, 3—b]ピロ一ルー 5—ィル基、 2 ブロモチエノ [2, 3—b] ピロ一ルー 5 ィル基または 2 ェチ-ルーチェノ [2, 3—b]ピロ一ルー 5 ィル基 である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物また はそれらの N 才キシド。
[7] 式（1)中、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物 、その塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
[8] 式（1)中、基 Q1が、置換基を有することもあるチェノビリジル基、置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノビリジル基、置換基を有することもあるナフチリジ-ル基、置 換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジ-ル基、置換基を有することもあるチア ゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有 することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することも あるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を 有することもあるテトラヒドロフ口ピリジル基、置換基を有することもあるォキサゾロピリ ジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、置換基を有する こともあるピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、置換 基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリ ミジ-ル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、置換基を有する こともあるォキサゾロピリダジ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロ ピリダジニル基、置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、置換基を有することも あるジヒドロピロ口チアゾリル基、置換基を有することもあるピロロォキサゾリル基、置換 基を有することもあるジヒドロピロロォキサゾリル基、置換基を有することもあるべンゾ チアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、置換基を有 することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミ ジニル基、置換基を有することもあるベンゾァゼピ-ル基、置換基を有することもある テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピ-ル基、置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもある チェノアゼピ -ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチェノアゼピ -ル基、置換 基を有することもある 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ -ル基、または置換基を有することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロピリダジ-ル基である請求項 1〜6のいずれ力 1項に記載の化合物、その 塩、それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
基 Q1上の置換基力 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、シァノ 基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、 C—Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル C
1 6 3 6 1
— Cアルキル基、ヒドロキシ C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cアル コキシ c -cアルキル基、カルボキシル基、 c -cカルボキシアルキル基、 C—C
1 6 2 6 2 6 アルコキシカルボ-ル C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシカルボ-ル基が置換し
1 6 2 6
たアミジノ基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cアルコキシカル
2 6 2 6 2 6
ボ-ル基、ァミノ C— Cアルキル基、 C— Cアルキルアミノ C— Cアルキル基、ジ（
1 6 1 6 1 6
C—Cアルキル）ァミノ C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシカルボ-ルァミノ C
1 6 1 6 2 6 1
—Cアルキル基、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルカノィルァミノ C—Cアルキ
6 1 6 1 6 1 6 ル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ C—Cアル
1 6 1 6 1 6 キル基、力ルバモイル基、 C—Cアルキル力ルバモイル基、 N, N ジ（C—Cアル
1 6 1 6 キル)力ルバモイル基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ（C— Cアルキル）アミノ基、アミ
1 6 1 6
ノスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル基、ハロゲン原子等が置換してもよいァリール力 ルポ-ル基、 C— Cアルコキシカルボ-ル（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキ
2 6 1 6 1 6 ル基、 C—Cアルキルスルホ-ル C—Cアルキル基、 1個または同種もしくは異種
1 6 1 6
の 2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む 5〜6員の複素環式基、 5〜6員の複素環 式基 C Cアルキル基、 5〜6員の複素環式基 カルボニル基、 5〜6員の複素
1 4
環式基 アミノー C Cアルキル、 5〜6員の複素環式基ーァミノ基、 5〜6員の複
1 4
素環式基 ォキシ基、 3〜6員の複素環式基 カルボ二ルー C Cアルキル基、 5
1 4
〜6員の複素環式基（C Cアルキル）アミノー C Cアルキル基およびォキソ基
1 6 1 4
力 選ばれる 1〜3個である請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[10] 式（1)中、基 T1がカルボ-ル基、基— C( = 0)— C( = 0)— N(R，）―、基— C(= S)一 C( = 0)— N(R，） 一、基一 C( = 0)— C( = S)— N(R，） 一または基一 C( = S) C( = S)—N(R') （基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキ シ基を示す。）である請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの 溶媒和物または N—ォキシド。
[11] 式（1)中、基 T1が基 C( = 0)—C( = 0)—N(R，） 一、基一 C( = S)—C( = 0)— N(R，） 一、基一 C( = 0)— C( = S)— N(R，） 一または基一 C( = S)— C( = S)— N( R') （基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）で ある請求項 1〜9のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[12] Q2が単結合である請求項 1〜： L Iのいずれか 1項記載の化合物、その塩、それらの 溶媒和物または N—ォキシド。
[13] Tがカルボ-ル基である請求項 1〜12のいずれか 1項記載の化合物、その塩、そ れらの溶媒和物または N—ォキシド。
[14] mおよび nが 0または 1の整数である請求項 1〜13のいずれ力 1項記載の化合物、 その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[15] R3が、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 置換基を有してもょ 、N—アルキル力ルバモイル基、置換基を有してもょ 、N, N— ジアルキル力ルバモイル基、ハロゲン原子が置換して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル 基、置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、 N—アルキルアミノスルホ -ル基、 N
, N—ジアルキルアミノスルホ -ル基、 N—アルキルアミノォキサリル基または N, N— ジアルキルアミノォキサリル基である請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、そ の塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[16] R4が水素原子またはォキソ基である請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[17] R3が炭素数 1〜6のアルカノィル基であり、 R4が水素原子である請求項 1〜16のい ずれか 1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[18] R3がホルミル基であり、 R4が水素原子である請求項 1〜17のいずれ力 1項記載の 化合物、その塩、それらの溶媒和物または N—ォキシド。
[19] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—ォキシドを含有する医薬。
[20] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドを含有する活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤。
[21] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—ォキシドを含有する血液凝固抑制剤。
[22] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—ォキシドを含有する血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤。 [23] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドを含有する脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞 栓、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁 Z関節置 換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候 群（SIRS)、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝 固の予防剤および Zまたは治療剤。
[24] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそ れらの N—ォキシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
[25] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドの、医薬製造のための使用。
[26] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドの、活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤製造のための使用。
[27] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドの、血液凝固抑制剤製造のための使用。
[28] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドの、血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤製造のため の使用。
[29] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—ォキシドの、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バ 一ジャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁 Z関節置換後の 血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群 (SIR S)、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予 防剤および Zまたは治療剤製造のための使用。
[30] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—ォキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または塞栓の処置方 法。
[31] 請求項 1〜18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物または それらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、脳塞栓、心筋梗 塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固 症候群、人工弁 z関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 (SIRS)、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形 成または採血時の血液凝固の処置方法。
PCT/JP2006/306930 2005-03-31 2006-03-31 トリアミン誘導体 Ceased WO2006106963A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06730878A EP1864982B1 (en) 2005-03-31 2006-03-31 Triamine derivative
BRPI0609419-8A BRPI0609419A2 (pt) 2005-03-31 2006-03-31 derivados de tiamina
US11/909,802 US8088796B2 (en) 2005-03-31 2006-03-31 Triamine derivative
CA002602228A CA2602228A1 (en) 2005-03-31 2006-03-31 Triamine derivative
JP2007511198A JP4926949B2 (ja) 2005-03-31 2006-03-31 トリアミン誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-100335 2005-03-31
JP2005100335 2005-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006106963A1 true WO2006106963A1 (ja) 2006-10-12

Family

ID=37073513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/306930 Ceased WO2006106963A1 (ja) 2005-03-31 2006-03-31 トリアミン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8088796B2 (ja)
EP (1) EP1864982B1 (ja)
JP (1) JP4926949B2 (ja)
KR (1) KR20070116032A (ja)
CN (1) CN101163700A (ja)
BR (1) BRPI0609419A2 (ja)
CA (1) CA2602228A1 (ja)
WO (1) WO2006106963A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008136457A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素芳香族誘導体
WO2010053583A3 (en) * 2008-11-10 2010-09-16 Dana Farber Cancer Institute Small molecule cd4 mimetics and uses thereof
EP3078378A1 (en) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
US9975848B2 (en) 2014-08-13 2018-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104650081B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
CN104650082B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
CN104557927B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途
WO2021110076A1 (zh) * 2019-12-04 2021-06-10 深圳信立泰药业股份有限公司 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP2003183286A (ja) * 2001-10-09 2003-07-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジアミン誘導体
WO2004056715A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e. V. Verfahren und vorrichtung zum nachbehandeln einer optischen linse
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP2003183286A (ja) * 2001-10-09 2003-07-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジアミン誘導体
WO2004056715A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e. V. Verfahren und vorrichtung zum nachbehandeln einer optischen linse
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 263, 1988, pages 10162 - 10167
See also references of EP1864982A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008136457A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素芳香族誘導体
WO2010053583A3 (en) * 2008-11-10 2010-09-16 Dana Farber Cancer Institute Small molecule cd4 mimetics and uses thereof
US9776963B2 (en) 2008-11-10 2017-10-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule CD4 mimetics and uses thereof
US9975848B2 (en) 2014-08-13 2018-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof
EP3078378A1 (en) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
WO2016162472A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia

Also Published As

Publication number Publication date
CA2602228A1 (en) 2006-10-12
EP1864982B1 (en) 2012-10-24
US20090239857A1 (en) 2009-09-24
EP1864982A4 (en) 2010-11-10
BRPI0609419A2 (pt) 2010-03-30
KR20070116032A (ko) 2007-12-06
JP4926949B2 (ja) 2012-05-09
US8088796B2 (en) 2012-01-03
JPWO2006106963A1 (ja) 2008-09-18
CN101163700A (zh) 2008-04-16
EP1864982A1 (en) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4809850B2 (ja) ジアミン誘導体
JP4944759B2 (ja) ジアミン誘導体
RU2319699C2 (ru) Производные диаминов
RU2268259C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИЛЕНДИАМИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ИНГИБИТОР FXa И АНТИКОАГУЛЯНТ
AU2002328596B2 (en) Diamine derivatives
WO2000009480A1 (en) Novel sulfonyl derivatives
JP2001294572A (ja) 新規スルホニル誘導体
JP4601053B2 (ja) 新規なエチレンジアミン誘導体
JP4266092B2 (ja) ジアミン誘導体
JP4926949B2 (ja) トリアミン誘導体
CN1751025B (zh) 二胺衍生物
JP2000119253A (ja) 新規なスルホニル誘導体
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体
JP2000143623A (ja) 新規なスルホニル誘導体およびその塩
HK1086006B (en) Diamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680010109.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007511198

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006730878

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2602228

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077022145

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11909802

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006730878

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0609419

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2