BRPI0609432A2

BRPI0609432A2 - sistemas de distribuição de fármacos para tratamento de doenças ou condições

Info

Publication number: BRPI0609432A2
Application number: BRPI0609432-5A
Authority: BR
Inventors: Sreenivasu Mudumba; Philippe J M Dor; David A Weber; Sidiq Mohammed Farooq; Thierry Nivaggioli
Original assignee: Macusight Inc
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-21
Publication date: 2010-04-06
Also published as: WO2006102378A2; CA2602525A1; US20060257450A1; EP1871366A2; KR20070121754A; AU2006227116A1; WO2006102378A3; JP2008533204A

Abstract

SISTEMAS DE DISTRIBUIçAO DE FáRMACOS PARA TRATAMENTO DE DOENçAS OU CONDIçõES. Doenças e condições associadas aos tecidos do corpo, incluindo, mas não se limitando a, tecidos no olho, podem ser eficientemente tratadas, prevenidas, inibidas, ter o começo adiado ou a regressão causada pela administração de agentes terapêuticos àqueles tecidos. Descritos aqui estão sistemas e métodos de distribuição de droga sólida para fornecer distribuição ampliada de agentes terapêuticos para estes tecidos. Um sistema de distribuição de droga sólida pode ser colocado em um indivíduo, incluindo, mas não se limitando a colocação entre a esclera e a conjuntiva ou colocação transesclerótica. Métodos descritos podem ser utilizados para administrar rapamicina para tratar ou prevenir angiogênese, neovascularização coroidal, degeneração macular relacionada à idade ou degeneração macular úmida relacionada à idade em um indivíduo. Os dispositivos de distribuição de droga sólida podem compreender rapamicina ou outros agentes terapêuticos. Também descritos estão métodos para tratamento de doenças ou desordens oculares pela administração de um agente antiproliferativo, incluindo, mas não se limitando a, rapamicina, próximos a um dispositivo ocular.

Description

SISTEMAS DE DISTRIBUIÇÃO DE FARMACOS PARA TRATAMENTO DE

DOENÇAS OU CONDIÇÕES

CAMPO DA INVENÇÃO

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido para tratar, prevenir, inibir, adiar oaparecimento de ou causar regressão de uma doença oucondição pela distribuição de agentes terapêuticos a umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, tratamento dedegeneração macular idade-dependente ("AMD") por colocaçãode um sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo rapamicina (sirolimus) no olho de umindivíduo humano.

REFERÊNCIAS CRUZADAS A APLICAÇÕES RELACIONADAS

A presente aplicação é relacionada às reivindicaçõesprioritárias da Aplicação de Patente Provisória E.U.A. No.de Série 60/664,119 intitulada "SISTEMAS DE DISTRIBUIÇÃO DEFÁRMACO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS OU CONDIÇÕES",depositada em 21 de março de 2005 e Aplicação de PatenteProvisória E.U.A. No. de Série 60/666,872, intitulada"MECANISMOS DE DRENAGEM DE GLAUCOMA", arquivada em 3 0 demarço de 2005, cada qual incorporada aqui por referência emsua totalidade para todos os propósitos.

FUNDAMENTO

A retina do olho contém os cones e rodes que detectamluz. No centro da retina há a mácula lútea, a qual temaproximadamente 1/3 ou % cm em diâmetro. A mácula provevisão detalhada, particularmente no centro (a fóvea),porque os cones são mais altos em densidade. Vasossangüíneos, células ganglionares, camada e célulasnucleares internas e as camadas plexiformes são todasposicionadas de um lado (preferencialmente que o restanteacima dos cones) , deste modo permitindo um caminho maisdireto da luz até os cones.

Sob a retina estão o coróide, compreendendo umacoleção de vasos sangüíneos embebidas dentro de um tecidofibroso, e o epitélio profundamente pigmentado, o qualsobrepõe a camada coróide. Os vasos sangüíneos coroidaisfornecem nutrição para a retina (particularmente suascélulas visuais).

Existe uma variedade de desordens da retina para asquais não existem tratamentos correntes ou para as quais otratamento corrente não é ótimo. Desordens da retina taiscomo uveítes (uma inflamação no trato uveal: íris, corpociliar e coróide), doenças oclusivas da veia central daretina (CRVO), oclusão de veia retinal ramificada (BRVO),degeneração macular, edema macular, retinopatia diabéticaproliferativa e descolamento de retina geralmente sãodesordens da retina que são difíceis de tratar com terapiasconvencionais.

Degeneração macular idade-dependente (AMD) é aprincipal causa de perda visual severa nos Estados Unidospor indivíduos acima da idade de 60 anos. AMD ocorre tantoem uma forma atrópica ou, menos comumente, exudativa. Aforma atrópica de AMD é também chamada "AMD seca", e aforma exudativa de AMD é também chamada de "AMD úmida".

Em AMD exudativa, vasos sangüíneos crescem a partir decoriocapilares através de defeitos na membrana de Bruch e,em alguns casos, o epitélio sobposto ao pigmento retinal.Organização de exudatos serosos ou hemorrágicos escapando apartir destes vasos resulta em cicatrização fibrovascularda região macular com degeneraçao da neuroretina, separaçãoe ruptura do epitélio pigmentado da retina, hemorragiavitrea e perda permanente da visão central. Este processo éresponsável por mais de 8 0 % dos casos de perda visualsignificante em indivíduos com AMD. Tratamentos correntesou futuros incluem fotocoagulação a laser, terapiafotodinâmica, tratamento com fragmentos de anticorpos VEGF,tratamento com haptâmeros peguilados e tratamento comcertos agentes de molécula pequena.

Diversos estudos recentemente descreveram a utilizaçãoda fotocoagulação no tratamento de lesões neurovascularesiniciais ou recorrentes associadas com AMD (MacularPhotocoagulation Study Grups (1991) em Arch. Ophthal.109:1220; Arch. Ophthal. 109:1242). Infelizmente, indivíduos AMD com lesões sub-foveais submetidos atratamento a laser experimentaram uma redução rapidamenteprecipitada na acuidade visual (ou seja, 3 linhas) apóstrês meses. Além disso, dois anos após o tratamento, osolhos tratados possuem somente acuidade visual marginalmente melhorada em relação a seus pares nãotratados (ou seja, 20/320 e 20/400, respectivamente). Outradesvantagem do procedimento ê que aquela visão apóscirurgia é imediatamente pior.

Terapia fotodinâmica (PDT) é uma forma de fototerapia,um termo compreendendo todos os tratamentos que utilizamluz para produzir uma reação benéfica no indivíduo.

Otimamente, PDT destrói tecido indesejado enquanto poupatecido normal. Tipicamente, um composto chamado fotosensoré administrado ao indivíduo. Usualmente, o fotosensor por si só possui efeito pequeno ou não o possui. Quando luz,sempre a partir de um laser, é direcionada para um tecidocontendo o fotosensor, o fotosensor é ativado e começa adestruir o tecido alvo. Porque a luz direcionada aoindivíduo é confinada a uma área alvo particular, PDT podeser utilizada para atingir seletivamente tecido anormal,então poupando tecido sadio circundante. PDT é corretamenteutilizado para tratar doenças da retina tais como AMD. PDTé correntemente utilizado para tratar doenças da retinatais como AMD. PDT é correntemente o esteio do tratamentopara neovascularizaçao coroidal subfoveal em indivíduos comAMD (Terapia Fotodinâmica para neovascularizaçao coroidalsubfoveal em Degeneração Macular relacionada à Idade comVerteporfina (Grupo de Estudo TAP) Arch Ophthalmol. 1999117:1329-1345.

Neovascularizaçao coroidal (CNV) foi provada serrecalcitrante ao tratamento na maioria dos casos.Tratamento convencional a laser pode remover e ajudar apreservar visão nos casos selecionados não envolvendo ocentro da retina, mas isto é limitado a apenasaproximadamente 10 % dos casos. Infelizmente, mesmo com osucesso da fotocoagulação convencional a laser, aneovascularizaçao retorna em aproximadamente 50 - 70 % dosolhos (50 % acima de 3 anos e > 60 % em 5 anos) . (Grupo deEstudo em Fotocoagulação Macular Arch. Ophthalmol. 204:694-701 (1986)). Além disso, muitos indivíduos que desenvolvemCNV não são bons candidatos para terapia a laser porque oCNV é muito grande para tratamento a laser ou a localizaçãonão pode ser determinada, tanto que o médico não podeapontar o laser. Terapia fotodinâmica, apesar de utilizadaem mais de 50 % dos casos novos de CNV subfoveal, possuiapenas benefícios marginais sobre história natural egeralmente adia a progressão da perda visual mais do quemelhoramento da visão, o qual já é secundariamentediminuído para a lesão subfoveal. PDT não é preventiva oudefinitiva. Diversos tratamentos para PDT são usualmenterequeridos por indivíduo e, adicionalmente, certos subtiposde CNV piores do que outros.

Desta maneira, continua uma grande necessidade demétodos e sistemas de distribuição de fármaco sólido quepossam ser utilizados para prevenir otimamente ou inibirsignificativamente a neovascularização coroidal e paraprevenir e tratar AMD úmida.

Em adição à AMD, neovascularização coroidal éassociada com tais desordens de retina como presumidassíndromes oculares histoplasmoses, degeneração miópica,traço angióide, corioretinopatia serosa idiopática central,condições inflamatórias da retina e/ou trauma coróide etrauma. Dano angiogênico associado com neovascularizaçãoocorre em uma enorme gama de desordens incluindoretinopatia diabética, oclusões venosas, retinopatia decélula adesiva, retinopatia de prematuridade, descolamentode retina, isquemia ocular e trauma.

Uveíte é outra desordem de retina que foi comprovadaser difícil de tratar utilizando terapias existentes.Uveíte é um termo geral que indica uma inflamação dequalquer componente do tratamento uveal. O trato uveal doolho consiste na íris corpo ciliar e coróide. Inflamação daretina sobreposta, chamada retinite ou do nervo ótico,chamada neurite ótica, pode ocorrer acompanhada ou não deuveíte.Uveite é mais comumente classificada anatomicamentecomo anterior, intermediária, posterior ou difusa. Uveiteposterior significa qualquer de um número de formas deretinite, condroíte ou neurite ótica. Uveite difusa implicaem inflamação envolvendo todas as partes do olho, incluindoestruturas anteriores, intermediárias e posteriores.

Os sintomas e sinais de uveite podem ser apropriados evariam consideralvemente dependendo do sítio e severidadeda inflamação. Considerando uveite posterior, os sintomasmais comuns incluem a presença de flutuantes e visãodiminuída. Células no humor vítreo, lesões brancas oubranco-amarelas na retina e/ou coróide sobreposto,deslocamento exudativo de retina, vasculite de retina eedema de nervo ótico pode também estar presente em umindivíduo sofrendo de uveite posterior.

Complicações oculares de uveite podem produzir perdasprofundas e irreversíveis da visão, especialmente quandonão reconhecidas ou tratadas de maneira imprópria. Ascomplicações mais freqüentes de uveite posterior incluemdescolamento de retina, neovascularização da retina, nervoótico ou íris e edema macular cistóide.

Edema macular (ME) pode ocorrer se os exudatosaumentados, vazantes e duros notados em retinopatia defundo diabético (BDR) ocorrendo dentro da mácula, o 5%central da retina mais crítico para visão. Retinopatia defundo diabético (BDR) consiste de microaneurismas de retinaque resultam a partir de mudanças na microcirculação daretina. Estes microaneurismas são usualmente a primeiramudança visível na retinopatia aparecem com exame deoftalmoscopia como mancha vermelha espalhada na retina ondevasos sangüíneos finos, fracos, saem sob a forma de balões.As descobertas oculares nas retinopatias de fundo diabéticoevoluem para manchas de lã de algodão, hemorragiasintraretinianas, escape de fluidos a partir de capilares daretina e exudatos da retina. 0 aumento de permeabilidadevascular é também relacionado a níveis elevados de fatoresde crescimento locais tais como fator de crescimentoendotelial vascular. A mácula é rica em cones, o nervotermina que detecta cor e sobre o qual depende a visão dedia. Quando o aumento da permeabilidade capilar da retinaafeta a mácula, embaçamento ocorre no meio ou ao lado docampo de visão central, como se estivesse olhando atravésde celofane. Perda de visão pode progredir ao longo de umperíodo de meses e pode ser muito incômoda por causa dainabilidade de focar claramente. ME é uma causa comum depiora visual severa.

Há muitas tentativas para tratar CNV e suas doenças econdições relacionadas, assim como outras condições taiscomo edema macular e inflamação crônica, com farmacêuticos.Por exemplo, utilização de rapamicina para inibir CNV e AMDúmida foi descrita na Aplicação EUA No. 10/665,2 03, a qualestá incorporada aqui por referência em sua totalidade. Autilização da rapamicina para tratar doenças inflamatóriasdo olho foi descrita na Patente EUA número 5,3 87,589,intitulada "Método de Tratamento de Inflamação Ocular", cominventor Prassad Kulkarni, assinado pela University ofLouisville Research Foundation, os conteúdos os quais estãoincorporados aqui em sua totalidade.

Particularmente para doenças crônicas, incluindoaquelas descritas aqui, há uma grande necessidade pormétodos de longa atuação para a distribuição de agentesterapêuticos ao olho, tal como ao segmento posterior paratratar CNV em tais doenças como AMD, edema macular,retinopatias proliferativas e inflamação crônica. Sistemasde distribuição com distribuição de um agente terapêuticoestendida são mais confortáveis e convenientes para umindivíduo, devido a freqüência diminuída de colocaçãoocular do sistema de distribuição de fármaco sólido.

Distribuição direta de agentes terapêuticos para oolho ao invés da administração sistêmica pode ser vantajosaporque a concentração do agente terapêutico no local daação é aumentada relativa à concentração do agenteterapêutico no sistema circulatório de um indivíduo.Adicionalmente, agentes terapêuticos podem ter efeitoscolaterais indesejados quando distribuídos sistemicamentepara tratar doença de segmento posterior. Então,distribuição local de fármaco promove eficácia enquantodiminui efeitos colaterais e toxicidade sistêmica.

RESUMO

Os métodos e sistemas de distribuição de fármacodescritos aqui permitem a distribuição de agenteterapêutico a um indivíduo incluindo, mas não se limitandoa, um indivíduo humano ou ao olho de um indivíduo.Descritos aqui estão métodos para distribuição de umavariedade de agentes terapêuticos para o tratamento,prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causandoregressão do número de doenças incluindo, mas não selimitando a, doenças ou condições do olho. Também descritosaqui estão métodos de administração de um agenteantiprolifrativo próximo a um mecanismo ocular para tratarI uma doença ou condição do olho, em algumas variações está

um mecanismo de drenagem de glaucoma.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo rapamicina e onde o sistema dedistribuição de fármaco sólido colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui uma quantidade derapamicina com um perfil de distribuição selecionado apartir do grupo consistindo de (a) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina no vítreo do olho docoelho de, pelo menos, 0,01 ng/mL e (b) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina na coróide da retinado olho do coelho de, pelo menos, 1 pg/mg.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui uma quantidade derapamicina com um perfil de distribuição selecionado apartir do grupo consistindo de (a) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, porum período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina no vítreo do olho docoelho de, pelo menos, 0,1 ng/mL e (b) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina na coróide da retinado olho do coelho de, pelo menos, 10 pg/mg.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido quando colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui uma quantidade derapamicina com um perfil de distribuição selecionado apartir do grupo consistindo de (a) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, porum período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina no vítreo do olho docoelho de, pelo menos, 1 ng/mL e (b) a rapamicina édistribuída em uma quantidade suficiente para realizar, porum período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média de rapamicina na coróide da retinado olho do coelho de, pelo menos, 100 pg/mg.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo um agente terapêutico onde osistema de distribuição de fármaco sólido quando colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade do agente terapêutico com umperfil de distribuição selecionado a partir do grupoconsistindo de (a) o agente terapêutico é distribuído emuma quantidade suficiente para realizar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguindo a administração dosistema de distribuição de fármaco sólido, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de,pelo menos, 0,01 ng/mL e (b) o agente terapêutico édistribuído em uma quantidade suficiente para realizar, porum período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média do agente terapêutico na coróide daretina do olho do coelho de, pelo menos, 1 pg/mg. Emalgumas variações, o agente terapêutico é um compostolimus. Em algumas variações, o agente terapêutico éselecionado a partir do grupo consistindo de rapamicina,SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779,AP23841, ABT-578, ciclofilinas, TAFA-93, RAD-001,temsirolimus, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epi-

tiometil-rapamicina, 7-demetoxi-rapamicina, 32-demetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados monoéster derapamicina, derivados diéster de rapamicina, 27-oximas derapamicina, análogos 42-oxo de rapamicina, rapamicinasbicíclicas, dímeros de rapamicina, éteres silil derapamicina, arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos derapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nasposições 31 e 42, 30-demetóxi rapamicina e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas variações,o agente terapêutico é selecionado a partir do grupoconsistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578 e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo uma porção de fundo que é,pelo menos parcialmente, impermeável ao agente terapêutico.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido, onde o sistema de distribuição de fármacosólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de umolho de coelho distribui uma quantidade do agenteterapêutico com um perfil de distribuição selecionado apartir do grupo consistindo de (a) o agente terapêutico édistribuído em uma quantidade suficiente para realizar, porum período de tempo de, pelo menos, 90 dias seguindo aadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido,uma concentração média do agente terapêutico no vítreo doolho do coelho de, pelo menos, 0,1 ng/mL e (b) o agenteterapêutico é distribuído em uma quantidade suficiente pararealizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 diasseguindo a administração do sistema de distribuição defármaco sólido, uma concentração média do agenteterapêutico na coróide da retina do olho do coelho de, pelomenos, 10 pg/mg. Em algumas variações, o sistema dedistribuição de fármaco sólido quando colocado entre aesclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui umaquantidade do agente terapêutico com um perfil dedistribuição selecionado a partir do grupo consistindo de(a) o agente terapêutico é distribuído em uma quantidadesuficiente para realizar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguindo a administração do sistema dedistribuição de fármaco sólido, uma concentração média doagente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelomenos, 1 ng/mL e (b) o agente terapêutico é distribuída emuma quantidade suficiente para realizar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguindo a administração dosistema de distribuição de fármaco sólido, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho docoelho de, pelo menos, 0,05 pg/mg.Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo um agente terapêutico,incluindo, mas não se limitando a, rapamicina em umaquantidade entre 1% e 60% peso/peso do sistema dedistribuição de fármaco.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo uma polivinilpirrolidona emuma quantidade entre 15% e 45% peso/peso do sistema dedistribuição de fármaco.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo um poliacrilato em umaquantidade entre 5% e 3 0% peso/peso do sistema dedistribuição de fármaco.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido onde o agente terapêutico, incluindo, masnão se limitando a, rapamicina está presente em umaquantidade entre 1% e 60% peso/peso do sistema dedistribuição de fármaco, adicionalmente compreendendo umapolivinilpirrolidona presente em uma quantidade entre 15% e45% peso/peso do sistema de distribuição de fármaco e umpoliacrilato presente em uma quantidade entre 5% e 30%peso/peso do sistema de distribuição de fármaco.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido contém entre 2 0 pg e 4 mg de rapamicina. Emalgumas variações, o sistema de distribuição de fármacosólido contém entre 20 ug e 2,5 mg de rapamicina.

Descritos aqui estão métodos para tratamento dedegeneração macular úmida relacionada à idade em umindivíduo humano, o método compreendendo colocação de um sistema de distribuição de fármaco sólido descrito aquipróximo ao olho de um indivíduo humano em necessidade detratamento da degeneraçao macular relacionada a idade.

Descritos aqui estão métodos para prevenção dedegeneraçao macular relacionada à idade em um indivíduohumano, o método compreendendo colocação de um sistema dedistribuição de fármaco sólido descrito aqui próximo aoolho de um indivíduo humano em necessidade de prevenção dadegeneraçao macular relacionada a idade. Em algumasvariações, o indivíduo humano é identificado como sendo comalto risco de desenvolver degeneraçao macular úmidarelacionada à idade no olho para a qual o sistema dedistribuição de fármaco sólido é administrado. Em algumasvariações, o indivíduo humano possui degeneraçao macularseca relacionada à idade em, pelo menos, um olho. Emalgumas variações, o indivíduo humano possui degeneraçaomacular úmida relacionada à idade em um olho e o sistema dedistribuição de fármaco sólido é administrado ao olho semdegeneraçao macular úmida relacionada à idade.

Em algumas variações, o olho possui uma esclera comuma superfície escleral externa e um sistema dedistribuição de fármaco sólido descrito aqui próximosuperfície escleral externa ou dentro do bolso escleral. Emalgumas variações, um sistema de distribuição de fármacosólido descrito aqui é colocado entre a esclera e aconjuntiva.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo um agente terapêutico, umapolivinilpirrolidona e um poliacrilato, onde o agenteterapêutico é selecionado a partir do grupo consistindo derapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus,CCI-779, AP23841, ABT-578, ciclofilinas, TAFA-93, RAD-001,temsirolimus, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxif enil-rapatnicina, 7-epi-

tiometil-rapamicina, 7-demetoxi-rapamicina, 32-demetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados monoéster derapamicina, derivados diéster de rapamicina, 27-oximas derapamicina, análogos 42-oxo de rapamicina, rapamicinasbicíclicas, dímeros de rapamicina, éteres silil derapamicina, arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos derapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nasposições 31 e 42, 30-demetóxi rapamicina e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido compreendendo um composto limus, umapolivinilpirrolidona e um poliacrilato.

Em algumas variações, o agente terapêutico éselecionado a partir do grupo consistindo de rapamicina,SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779,AP23841, ABT-578 e sais e ésteres farmaceuticamenteaceitáveis destes.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui adicionalmente compreendem umpolietileno glicol.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido quando colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui uma quantidade doagente terapêutico com um perfil de distribuiçãoselecionado a partir do grupo consistindo de (a) o agenteterapêutico é distribuído em uma quantidade suficiente pararealizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 diasseguindo a administração do sistema de distribuição defármaco sólido, uma concentração média do agenteterapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,1ng/mL e (b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para realizar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguindo a administração dosistema de distribuição de fármaco sólido, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho docoelho de, pelo menos, 0,01 ng/mg.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido quando colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui uma quantidade doagente terapêutico com um perfil de distribuiçãoselecionado a partir do grupo consistindo de (a) o agente terapêutico é distribuído em uma quantidade suficiente pararealizar, por um período de tempo de, pelo menos, 90 diasseguindo a administração do sistema de distribuição defármaco sólido, uma concentração média do agenteterapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,5 ng/mL e (b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para realizar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguindo a administração dosistema de distribuição de fármaco sólido, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho do coelho de, pelo menos, 0,05 ng/mg.

Em algumas variações, o componente excipientecompreende um solvente. O solvente pode ser um líquido ouum sólido, tanto antes ou subseqüente a mistura com oagente terapêutico.

Em algumas variações, o componente excipientecompreende uma liberação de agente modificante.

Em algumas variações, o componente excipientecompreende um agente solubilizante.

Em um método, um sistema de distribuição de farmacosólido compreendendo um agente terapêutico incluindo, masnão se limitando a, rapamicina e um componente excipientesão colocados em um indivíduo para tratar, prevenir,inibir, adiar o começo de ou causar a regressão da doençaou condição do olho.

Como descrito em detalhe adicional na seção Descrição

Detalhada, os métodos e sistemas de distribuição de farmacosólido também podem ser utilizados para distribuir a umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano ou ao olho de um indivíduo humano de quantidadesterapeuticamente efetivas de rapamicina para o tratamento,prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando aregressão de AMD úmida. Em algumas variações, os métodos esistemas de distribuição de farmaco sólido são utilizadospara tratar AMD úmida. Em algumas variações, os métodos esistemas de distribuição de farmaco sólido são utilizadospara prevenir AMD úmida. Em algumas variações, os métodos esistemas de distribuição de farmaco sólido descritos aquisão utilizados para prevenir a transição de AMD seca paraAMD úmida. Os métodos e sistemas de distribuição de farmacosólido podem também ser utilizados para distribuir a umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano ou ao olho de um indivíduo humano de quantidadesterapeuticamente efetivas de rapamicina para o tratamento,prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando aregressão de CNV. Em algumas variações, os métodos esistemas de distribuição de farmaco sólido são utilizadospra tratar CV. Os métodos e sistemas de distribuição defarmaco sólido podem também ser utilizados para distribuira um indivíduo, incluindo, mas não se limitando a, umindivíduo humano ou ao olho de um indivíduo humano dequantidades terapeuticamente efetivas de rapamicina para otratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de oucausando a regressão de angiogênese no olho. Outras doençase condições que podem ser tratadas, prevenidas, inibidas,ter o começo adiado ou ter o regresso causado utilizandorapamicina estão descritas na seção Doenças e Condições daDescrição Detalhada.

Como descrito em detalhe adicional na DescriçãoDetalhada, os métodos e sistemas de distribuição de farmaco sólido podem também ser utilizados para distribuir a umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano ou ao olho de um indivíduo humano de quantidades deagente terapêutico outro além da rapamicina para otratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de oucausando a regressão de AMD úmida. Em algumas variações, osmétodos e sistemas de distribuição de farmaco sólido sãoutilizados para tratar AMD úmida. Agentes terapêuticos quepodem ser utilizados estão descritos em detalhe na seçãoAgentes Terapêuticos. Tais agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a, família limus de compostos descritosadicionalmente aqui na seção Agentes Terapêuticos,incluindo rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578, derivados,análogos, pró-fármacos, sais e ésteres destes. Os métodos e sistemas de distribuição de farmaco sólido podem também serutilizados para distribuir a um indivíduo, incluindo, masnão se limitando a, um indivíduo humano ou ao olho de umindivíduo humano de quantidades terapeuticamente efetivasde agentes terapêuticos para o tratamento, prevenção,inibição, adiamento do começo de ou causando a regressão deCNV. Em algumas variações, os métodos e sistemas dedistribuição de farmaco sólido são utilizados para tratarCNV. Os métodos e sistemas de distribuição de farmacosólido podem também ser utilizados para distribuir a umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano ou ao olho de um indivíduo humano de quantidadesterapeuticamente efetivas de rapamicina para o tratamento,prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando aregressão da angiogênese no olho. Em algumas variações, osmétodos e sistemas de distribuição de farmaco sólido sãoutilizados para tratar angiogênese. Outras doenças econdições que podem ser tratadas, prevenidas, inibidas, tero começo adiado ou ter a regressão causada utilizandoagentes terapêuticos outros que não rapamicina estão descritos na seção Doenças e Condições da DescriçãoDetalhada.

O sistema de distribuição de farmaco sólido descritoaqui pode ser biodegradável ou não biodegradável. Colocaçãoinclui, mas não se limita a, colocação do sistema dedistribuição de farmaco sólido por injeção ou colocação comfórceps em uma incisão cirúrgica, distribuição por umsistema de distribuição de farmaco sólido baseado empolímero, distribuição por um sistema de distribuição defarmaco sólido com liberação retardada e distribuição por um sistema de distribuição de farmaco sólido coberto.O sistema de distribuição de fármaco sólido podetambém opcionalmente incluir diversos meios para auxiliarna ancoragem do sistema de distribuição de fármaco sólidono sitio. Como um exemplo não limitante, tal sistema dedistribuição de fármaco sólido pode incluir uma camadabioadesiva para colocação na superfície escleral externa doolho. Em algumas variações, um sistema de distribuição defármaco sólido possui uma superfície contendo um número deprotrusões as quais auxiliam na ancoragem do sistema dedistribuição de fármaco sólido na superfície escleralexterna do olho. Como outro exemplo não limitante, umsistema de distribuição de fármaco sólido é suturado àesclera ou a outro tecido.

O sistema de distribuição de fármaco sólido podetambém opcionalmente ser um sistema de distribuição defármaco sólido de liberação retardada.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem distribuir um agente terapêutico ouagentes incluindo, mas não se limitando a, rapamicina, porum período de tempo estendido. Um exemplo não limitante detal sistema de distribuição de liberação estendida é umsistema de distribuição de fármaco sólido que distribui umagente terapêutico ou agentes a um indivíduo ou ao olho deum indivíduo em uma quantidade suficiente para manter umaquantidade efetiva para tratar, prevenir, inibir, adiar ocomeço de ou causar a regressão de uma doença ou condiçãoem um indivíduo por um período de tempo estendido. Em umexemplo não limitante, tal sistema de distribuiçãodistribui o agente terapêutico por, pelo menos,aproximadamente um, aproximadamente dois, aproximadamentetrês, aproximadamente seis, aproximadamente nove ouaproximadamente doze meses.

Outros períodos estendidos de liberação estãodescritos na Descrição Detalhada.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólido aquidescritos podem também distribuir um agente terapêutico emuma quantidade equivalente a diversas concentrações ouníveis especificados de rapamicina.

Geralmente, qualquer concentração de agenteterapêutico que possua o efeito desejado pode serutilizada. O sistema de distribuição de fármaco sólido podegeralmente ser administrado em qualquer quantidade outamanho que possua o efeito desejado. Os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui podem distribuir um agente terapêutico ou agentes por um períodode tempo estendido. Um exemplo não limitante de tal sistemade distribuição de liberação estendida é um sistema dedistribuição de fármaco sólido que distribui um agenteterapêutico ou agentes para um indivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduo humano ou para o olho deum indivíduo humano em uma quantidade suficiente paramanter uma quantidade suficiente para manter uma quantidadeefetiva para tratar, prevenir, inibir, adiar o começo de oucausar a regressão de uma doença ou condição em umindivíduo por um período de tempo estendido. Em algumasvariações, o sistema de distribuição de fármaco sólido éutilizado para tratar uma doença ou condição em umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido distribui um agente terapêutico por, pelomenos, aproximadamente um, aproximadamente dois,aproximadamente três, aproximadamente seis, aproximadamentenove ou aproximadamente doze meses.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido é utilizado para prevenir degeneraçãomacular úmida relacionada a idade por um período de tempoestendido. Em algumas variações, o sistema de distribuiçãode fármaco sólido utilizado para prevenir transição da AMDseca para AMD úmida por um período de tempo estendido. Emum exemplo não limitante, o sistema de distribuição defármaco sólido distribui a rapamicina para o vítreo,esclera, retina, coróide, mácula ou outros tecidos de umindivíduo, incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano em uma quantidade suficiente para tratar, prevenir,inibir, adiar o começo de ou causar a regressão dedegeneração macular úmida relacionada a idade por, pelomenos, aproximadamente três, aproximadamente seis,aproximadamente nove ou aproximadamente doze meses. Emalgumas variações, o nível de rapamicina é suficiente para tratar AMD. Em algumas variações, o nível de rapamicina ésuficiente para prevenir o início da AMD úmida. Outrosperíodos estendidos de liberação estão descritos naDescrição Detalhada.

Descritos aqui estão métodos de tratamento de uma condição ocular em um indivíduo requerendo colocação de ummecanismo ocular, compreendendo administração de umaformulação compreendendo um agente anti-proliferativopróximo ao sítio selecionado para o mecanismo ocular. Emalgumas variações, a formulação é administrada antes da, contemporânea com ou subseqüente a colocação do mecanismoocular. Em algumas variações, o agente anti-proliferativo éum composto limus ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitável deste. Em algumas variações, o composto limus érapamicina. Em algumas variações, o mecanismo ocular é ummecanismo de drenagem de glaucoma. Em algumas variações, omecanismo ocular compreende uma agulha, endoprótese, tubo,membrana, válvula ou combinação de um ou mais destes. Emalgumas variações, o método reduz proliferação celularpróxima ao mecanismo ocular. Em algumas variações, aformulação é uma solução, suspensão, emulsão, formulaçãoauto-emulsificante, formulação gelificante in si tu u umsistema de distribuição de fármaco sólido. Em algumasvariações, a formulação distribui uma quantidade do agenteanti-proliferativo eficaz para reduzir proliferação celularpróxima ao mecanismo ocular por um período de, pelo menos,aproximadamente 3 0 dias. Em algumas variações, a formulaçãodistribui uma quantidade do agente terapêutico eficaz parareduzir proliferação celular próxima ao mecanismo ocularpor um período de, pelo menos, aproximadamente 60 dias. Emalgumas variações, a formulação distribui uma quantidade doagente terapêutico eficaz para reduzir proliferação celularpróxima ao mecanismo ocular por um período de, pelo menos,aproximadamente 90 dias. Em algumas variações, o agenteanti-proliferativo é rapamicina e o mecanismo ocular é ummecanismo de drenagem de glaucoma.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

FIGURA 1 descreve o nível de rapamicina no vítreo(ng/mL), coróide da retina (ng/mg) e esclera (ng/mg) deolhos de coelhos nos dias 1, 14, 28, 75, 95 e 107 apóscolocação subconjuntival de um sistema de distribuição defármaco sólido feito de 47,7% de rapamicina, 23,25% de PVPK90, 5,8% de PEG 400 e 23.25% de Eudragit.

FIGURA 2 descreve o nível de rapamicina no coróide daretina (ng/mg) de olhos de coelhos nos dias 1, 5, 7 e 8após colocação subconjuntival de um sistema de distribuiçãode fármaco sólido feito de 10,2% de rapamicina e 89,8% dePVP K90.

FIGURA 3 descreve o nível de rapamicina no vítreo(ng/mL) de olhos de coelhos nos dias 1, 5, 7 e 8 apóscolocação subconjuntival de um sistema de distribuição defármaco sólido feito de 10,2% de rapamicina e 89,8% de PVPK90.

FIGURA 4 descreve o nível de rapamicina no vítreo(ng/mL), coróide da retina e esclera de olhos de coelhosnos dias 14, 42, 63 e 91 após colocação subconjuntival deum sistema de distribuição de fármaco sólido feito de45,13% de rapamicina, 40,03% de PVP K90, 9,7% de EudragitRL100 e 5,14% de PEG400.

FIGURA 5 descreve o nível de rapamicina no humoraquoso (ng/mL) de olhos de coelhos nos dias 25, 35 e 37após colocação subconjuntival de um sistema de distribuiçãode fármaco sólido com um fundo, onde o sistema dedistribuição de fármaco sólido foi feito de 19,33% derapamicina, 21,78% de PVP K90, 24,56% de PEG400 e 34,33% deetanol.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido e métodos relacionados a distribuição deagentes terapêuticos a um indivíduo incluindo, mas não selimitando a, um indivíduo humano ou ao olho de umindivíduo. Estes sistemas de distribuição de farmaco sólidoe métodos podem ser utilizados para o tratamento,prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando aregressão de doenças ou condições do olho incluindo, masnão se limitando a, doenças e condições do segmentoposterior incluindo, mas não se limitando a,neovascularização coroidal, degeneração macular,degeneração macular relacionada à idade ("AMD"), incluindoAMD úmida e AMD seca, angiogênese retinal, uveíte crônica eoutras condições proliferativas. Em algumas variações, ossistemas de distribuição de farmaco sólido ou métodos aquidescritos são utilizados para o tratamento das doenças oucondições do olho mencionadas acima.

Aqui estão descritos (1) sistemas de distribuição defarmaco sólido incluindo sistemas de distribuição defarmaco sólido com liberação estendida de um ou maisagentes terapêuticos, (2) os agentes terapêuticos que podemser distribuídos a um indivíduo incluindo, mas não selimitando a, um indivíduo humano ou ao olho de um indivíduoutilizando os sistemas de distribuição de farmaco sólido emétodos descritos aqui, (3) doenças e condições que podemser tratadas, prevenidas, inibidas, ter o começo adiado outer a regressão causada pela distribuição de agentesterapêuticos, (4) métodos de tratamento, (5) vias deadministração da distribuição de sistemas de distribuiçãode farmaco sólido e métodos, (6) tratamento de CNV e AMDúmida pela distribuição de rapamicina a um indivíduo ou aoolho de um indivíduo utilizando os sistemas de distribuiçãode farmaco sólido descritos aqui e (7) administração de um ou mais agentes anti-proliferativos próximo a um mecanismode drenagem de galucoma.

Sistemas de distribuição de fármaco sólido paradistribuição de agentes terapêuticos

Nesta seção estão descritos sistemas de distribuiçãode fármaco sólido. Em algumas variações, os sistemas dedistribuição de fármaco sólido compreendem um agenteterapêutico descrito na seção Agentes Terapêuticosincluindo, mas não se limitando a, rapamicina. Distribuiçãode agentes terapêuticos utilizando os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui pode serutilizada para tratar, prevenir, inibir, adiar o começo deou causar a regressão de doenças e condições descritasaqui. Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem compreender um ou mais do que umagente terapêutico. Outros sistemas de distribuição defármaco sólido em adição aqueles explicitamente descritosaqui podem ser utilizados.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui compreendem um componente agenteterapêutico. Em algumas variações, os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui são capazesde distribuição estendida de um agente terapêutico para umolho de um indivíduo. O componente agente terapêutico podecompreender um ou mais agentes terapêuticos. O componenteexcipiente pode compreender um ou mais solventes sólidos oulíquidos. Em algumas variações, o sistema de distribuiçãode fármaco sólido adicionalmente compreende um ou maisagentes solubilizantes, surfactantes, agentesestabilizantes, adjuvantes, agentes de modificação daliberação, antioxidantes, etc.O agente terapêutico pode estar, por exemplo, entre0,05% a 99% peso/peso, entre 0,1 a 70%, entre 1 a 50%,entre 1,5 a 25%, entre 5 a 20%, entre 8 a 15%, entre 5 a10%, entre 8 a 15%, entre 1 a 5%, entre 30 e 40 %, entre 40a 50 %, entre 50 a 60%, entre 60 a 70% ou entre 70 a 80%peso/peso. Por "peso/peso" é significado o peso de um dadocomponente comparado ao peso total da formulação final.

O componente excipiente pode estar, por exemplo, entrea 99% do peso total do sistema de distribuição de fármacosólido, entre 10 a 90%, entre 5 a 50%, entre 1,5 a 25%,entre 5 a 20%, entre 8 a 15%, entre 5 a 10%, entre 8 a 15%,entre 1 a 5%, entre 30 a 40%, entre 40 a 50%, entre 50 a60%, entre 60 a 70%, entre 70 a 80%, entre 80 a 90% ouentre 90 a 99%. Os sistemas de distribuição de fármacosólido podem opcionalmente compreender surfactantes,agentes estabilizantes, adjuvantes, antioxidantes, etc,entre 0 e 40% do peso do total.

O termo "aproximadamente", como utilizado aqui,geralmente refere-se ao nível de acurácia que é obtidoquando os métodos aqui descritos, tais como os métodos nosexemplos, são utilizados. Entretanto, por "aproximadamente"uma certa quantidade de um componente de uma formulação ésignificado 90-110% da quantidade estabelecida.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem ser utilizados para distribuirquantidades de agentes terapêuticos efetiva paratratamento, prevenção, inibição, adiamento do início de oucausando a regressão de doenças e condições descritas naseção Doenças e Condições. Em algumas variações, ossistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aquidistribuem um ou mais agentes terapêuticos ao longo de umperíodo de tempo estendido.

Geralmente, o agente terapêutico pode ser formulado emum sistema de distribuição de fármaco sólido capaz dedistribuir uma quantidade efetiva do agente terapêutico aum indivíduo ou ao olho de um indivíduo pelo períododesejado.

Excipientes

O sistema de distribuição de fármaco sólido descritoaqui pode compreender um componente excipiente. Ocomponente excipiente pode compreender um ou maisexcipientes. Um "excipiente", como utilizado aqui, équalquer outra substância no sistema de distribuição defármaco sólido do que o agente terapêutico. Excipientespodem, por exemplo, auxiliar na manufatura do sistema dedistribuição de fármaco sólido, auxiliar na solubilizaçãodo agente terapêutico, aumentar a estabilidade tanto antese depois da colocação do sistema de distribuição de fármacosólido, modificar a distribuição do agente terapêutico a umtecido alvo, aumentar transporte através ou para um tecidoou adicionar cor e sabor ao sistema de distribuição defármaco sólido.

Em algumas variações, o componente excipiente podecompreender um ou mais solventes, surfactantes, agentesestabilizantes, adjuvantes, agentes para modificação daliberação, antioxidantes, etc. Note que há uma sobreposiçãoentre categorias de excipientes, tal como estão solventes,estabilizantes, agentes solubilizantes ou surfactantes e omesmo componente pode exercer mais de uma função. Por exemplo, polivinilpirrolidona ("PVP") pode sercaracterizada por aqueles habilitados na arte como umagente estabilizante ou como um solvente.

Em algumas variações, o componente excipientecompreende um componente solvente. O solvente podecompreender um ou mais solventes. O solvente pode ser umsolvente sólido ou líquido. Qualquer um dos solventesdescritos aqui pode ser utilizado no componente excipiente.

Em algumas variações, o solvente é polietileno glicol.Polietileno glicol é conhecido pó diversos nomes e está disponível em diversas preparações incluindo, mas não selimitando a, macrogols, macrogel 400, macrogel 1500,macrogel 4 000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola,breox PEG, carbocera, carbocera sentinela, Hodag PEG, Lipo,Lipoxol, Lutrol E, PEG, Pluriol E, polioxietileno glicol e a-Hidro-o>-hidroxi-poli (oxi-1,2-etanediil) . Em algumasvariações, o componente solvente compreende um polietilenoglicol líquido. Em algumas variações, o componente solventecompreende um polietileno glicol de baixo peso molecular.

Em variações, o componente solvente compreende PEG 3 00 ouPEG 400.

Em algumas variações, o solvente está substancialmenteausente do sistema de distribuição de farmaco sólido após osistema de distribuição de farmaco sólido ser preparado.

Como um exemplo não limitante, um solvente pode ser adicionado ao agente terapêutico, depois durante ou depoiso processo ser removido. Em algumas variações, o solventeestá substancialmente do sistema de distribuição de farmacosólido após a preparação deste e o sistema de distribuiçãode farmaco sólido é um sistema de distribuição de farmacosólido.Em algumas variações, o componente excipientecompreende um componente agente solubilizante. O componenteagente solubilizante pode compreender um ou mais agentessolubilizantes. Quaisquer dos agentes solubilizantesdescritos aqui podem ser utilizados no componenteexcipiente. Em algumas variações, o agente solubilizante éum surfactante.

Em algumas variações, o componente excipientecompreende um componente agente estabilizante. O componenteagente estabilizante pode compreender um ou mais agentesplastificantes. Quaisquer agentes estabilizantes podem serutilizados no componente excipiente. Em algumas variações,ocomponente agente estabilizante compreendepolivinilpirrolidona (PVP) de ligação cruzada ou de ligação não cruzada.

Em algumas variações, o excipiente é umapolivinilpirrolidona. Polivinilpirroliona é conhecida porvários nomes e está disponível em várias preparaçõesincluindo, mas não se limitando a, povidona, povidonum, kolindona, plasdoha, poli[1-(2-oxo-l-pirolidinona)etileno] ,polividona, PVP, polímero l-vinil-2-pirrolidinona ehomopolímero l-etenil-2-pirrolidinona. Em algumasvariações, a PVP é PVP K-90.

Em algumas variações, o componente excipiente compreende um agente modificador de liberação. Em algumasvariações, o agente modificador de liberação é umcomponente polímero formador de filme. O componentepolímero formador de filme pode compreender um ou maispolímeros formadores de filme. Qualquer polímero formador de filme pode ser utilizado no componente excipiente. Emalgumas variações, o componente polímero formador de filmecompreende um polímero acrílico incluindo, mas não selimitando a, polimetilacrilato incluindo, mas não selimitando a, Eudragit RL.

Em algumas variações, o excipiente é um poliacrilato.Em algumas variações, o poliacilato é um polimetacrilato.Polimetacrilatos são conhecidos por vários nomes e estãodisponíveis em diversas preparações incluindo, mas não selimitando a, metacrilatos poliméricos, copolímero acrilatometacrílico de ácido etílico (1:1), dispersão 30 porcentode copolímero acrilato metacrílico de ácido etílico (1:1),copolímero acrilato metacrílico de ácido etílico (1:1),copolímero acrilato metacrílico de ácido etílico (1:2),metacrílio acídico a etílise acilas polimerisato 1:1,dispersão a 30 porcento metacrilaico ácidico a etíliseacilas polimerisato 1:1, metacrilaico ácidico a metílisemetacilas polimerisato 1:1, metacrilaico ácidico a metílisemetacilas polimerisato 1:2, USPNF: copolímero metacrilatode amônio, copolímero ácido metacrílico, dispersãocopolímero ácido metacrílico.

Com objetivo de determinar se o agente potencial podeser utilizado como um excipiente nos sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui, um doshabilitados na arte pode misturar quaisquer dos agentesterapêuticos descritos aqui incluindo, mas não se limitandoa, rapamicina, com quaisquer dos componentes excipientespotenciais ou agentes como descritos aqui ou qualquer outroexcipiente conhecido na arte. O sistema de distribuição defármaco sólido resultante pode ser colocado em um modeloanimal apropriado incluindo, mas não se 1imi tando a,colocação na ou próxima da esc lera ou da área entre aesclera e a conjuntiva de um olho de coelho e níveis médiosde agente terapêutico podem ser monitorados por um períodode tempo estendido.

Solventes para Agentes Terapêuticos

Um sistema de distribuição de fármaco sólido que podeser utilizado é um sistema de distribuição de fármacosólido compreendendo um componente solvente.

Em algumas variações, qualquer solvente pode serutilizado no qual o agente terapêutico se dissolva. Emalgumas variações, o solvente é aquoso. Em algumasvariações, o solvente é não aquoso. Um "solvente aquoso" éum solvente que contém, pelo menos, aproximadamente 50% deágua.

Em algumas variações, o solvente é um solvente sólidoe a solução resultante é uma solução sólida. Em algumasvariações, qualquer solvente sólido é utilizado onde oagente terapêutico, quando combinado com o solvente écolocado na subconjuntiva de um olho de coelho, resulta emliberação estendida do agente terapêutico como descritoaqui. Em algumas variações, o solvente e o agenteterapêutico são misturados por mistura, combinação,manipulação mecânica, precipitação ou algum outro métodoutilizado na arte.

Geralmente, qualquer concentração de agenteterapêutico que possua o efeito desejado pode serutilizado. O componente solvente pode ser um solvente únicoou pode ser uma mistura de solventes. Solventes e tipos desolução são bem conhecidos daqueles de conhecimento nastais tecnologias de distribuição de fármacos. Veja, porexemplo, Remington: The Science and Pratice of Pharmacy,Vigésima Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 20a edição(15 de dezembro de 2000), Ansel's Pharmaceutical DosageFormas and Drug Delivery Systems, Oitava Edição, LippincottWilliams & Wilkins (agosto de 2004), Strickley,Solubilizing Excipients in Oral and InjectableFormulations, Pharmaceutical Research, vol. 21, No. 2,fevereiro de 2004.

Como notado previamente, alguns solventes podem tambémservir como agentes solubilizantes.

O solvente pode continuar no sistema de distribuiçãode fãrmaco sólido ou pode ser removida após processamentodo sistema de distribuição de fármaco sólido ou colocaçãodo sistema de distribuição de fármaco sólido no ou próximoao olho do indivíduo.

Solventes que podem ser utilizados incluem, mas nãosão limitados a, DMSO, etanol, metanol, álcoolisopropílico, óleo de mamona, propileno glicol, polisorbato80, álcool benzil, triacetina, diacetina, óleo de milho,etil lactato, glicerol formal, etóxi diglicol (Transcutol,Gattefosse), trietileno glicol dimetil éter (Triglyme),dimetil isosorbida (DMI), Y~kutirolactona' N-metil-2-pirrolidinona (NMP) e glicerídeo capril poliglicolado(Labrasol, Gattefosse), combinações de qualquer um ou mais dos seguintes ou análogos ou derivados de qualquer um oumais dos seguintes.

Em algumas variações, o solvente é glicerina,dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidona, dimetil acetamida(DMA), dimetil formamida, glicerol formal, etóxi diglicol, trietileno glicol dimetil éter, triacetina, diacetina,óleode milho, acetil trietil citrata (ATC), etil lactato,glicerídeo capril poliglicolado, Y-t>utirolactona' dimetilisosorbida, álcool benzil, etanol, álcool isopropílico,polietileno glicol de diversos pesos moleculares incluindo,mas não se limitando a, PEG 300 e PEG 400 ou polipropilenoglicol, combinações de qualquer um ou mais dos seguintes ouanálogos ou derivados de qualquer um ou mais dos seguintes.

Em algumas variações, o solvente é um polietilenoglicol. Polietileno glicol é conhecido por diversos nomes eestá disponível em várias preparações incluindo, mas não selimitando a, macrogéis, macrogel 400, macrogel 1500,macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola,breox PEG, carbocera, carbocera sentinela, Hodag PEG, Lipo,Lipoxol, Lutrol E, PEG, Pluriol E, polioxietileno glicol ea-Hidro-u-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanediil) .

Em algumas variações, o polietileno glicol é um PEGlíquido e é um ou mais dos PEG 300 ou PEG 400.

Outros solventes incluem uma quantidade de um ácidograxo C6-C24 suficiente para solubilizar um agente terapêutico.

Solventes fosfolipídios podem também ser utilizados,tal como lectina, f osf atidilcolina ou uma mistura dediversos diglicerídeos de ácidos esteárico, palmítico eoléico, ligados ao éster colina de ácido fosfórico, fosfatidilcolina hidrogenada de sódio (HSPC) ,

distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-a-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG).

Exemplos adicionais de solventes incluem, por exemplo, componentes tais como alcoóis, propileno glicol,polietileno glicol de diversos pesos moleculares, ésteresde propileno glicol, propileno glicol esterifiçado comácidos graxos tais como oléico, esteárico, pálmico,cáprico, linoléico, etc; mono-, di- ou triglicerídeos decadeia média, ácidos graxos de cadeia longa, óleos deocorrência natural e uma mistura destes. Os componentesoléicos para o sistema solvente incluem óleos disponíveiscomercialmente assim como óleos de ocorrência natural. Osóleos podem adicionalmente ser óleos minerais ou óleosvegetais. Os óleos podem ser caracterizados como óleos denão superfície ativa, os quais tipicamente não possuemvalor de balanço hidrófilo lipofílico. Substânciasdisponíveis comercialmente compreendendo triglicerídeos decadeia média incluem, mas não se limitam a, Captex 100,Captex 3 00, Captex 355, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol818, Miglyol 829 e Dynacerina 660. Composições de ésterpropileno glicol que estão disponíveis comercialmentecompreendem Captex 200 e Miglyol 840 e os similares. 0produto comercial, Capmul MCM, compreende um ou muitaspossíveis misturas de cadeias médias compreendendomonoglicerídeos ou diglicerídeos.

Outros solventes incluem óleos de ocorrência naturaltais como óleo de menta e óleos de sementes. Óleos naturaisexemplares incluem ácido oléico, óleo de mamona, óleo decártamo, óleo de soj a, óleo de oliva, óleo de semente degirassol, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Ácidosgraxos de soja podem também ser utilizados. Exemplos desolventes não aquosos totalmente saturados incluem, mas nãose limitam a, ésteres de ácidos graxos de cadeia média alonga (tal como triglicerídeos ácidos graxos com umcomprimento de cadeia de aproximadamente C6 aaproximadamente C24) . Óleo de soja hidrogenado e outrosóleos vegetais também podem ser utilizados. Misturas deácidos graxos podem ser obtidos de óleo natural (porexemplo, óleo de coco, óleo de palmeira-do-óleo-africana,óleo de babaçu ou similares) e refinados. Em algumasmodalidades, triglicerídeos de cadeia média(aproximadamente C8 a aproximadamente C12) , tal comotriglicerídeos caprílico/cáprico derivados do óleo de cocoou óleo da semente da palma, podem ser utilizados. Mono- ediglicerídeos de cadeia média também podem ser utilizados.Outros solventes não aquosos completamente saturadosincluem, mas não se limitam a, óleo de coco saturado (oqual tipicamente inclui uma mistura de ácidos láurico,míristico, palmítico, cáprico e capróico) , incluindoaqueles comercializados sob o nome comercial de Miglyol™da Hulus e abrigando as designações comerciais 810, 812,829 e 840). Também notados estão os produtos NeoBee™comercializados pela Drew Chemicals. Solventes não aquososincluem miristato de iopropil. Exemplos de óleos sintéticosincluem triglicerídeos e diésteres propileno glicol deácidos graxos saturados ou insaturados possuindo de 6 a 24átomos de carbono tais como, por exemplo, ácido hexanóico,octanóico (caprílico), nonóico (pelargônico), decanóicocáprico), undecanóico, láurico, tridecanóico,tetradecanóico (mirístico), pentadecanóico, hexadecanóico(palmítico), heptadecanóico, octadecanõico (esteárico) ,nonodecanóico, heptadecanóico, icosanóico, heneicosanóico,docosanóico e ácidos lignocéricos e similares. Exemplos deácidos carboxílicos insaturados incluem ácidos oléicos,linoléicos e linolênicos e os similares. O solvente nãoaquoso pode compreender os ésteres mono-, di- e triglicerilde ácidos graxos ou glicerídeos misturados e/ou mono- oudiésteres propileno glicol onde, pelo menos, uma moléculade glicerol foi esterificada com ácidos graxos decomprimento atômico de carbono variável. Um exemplo nãolimitante de um "não óleo" útil como solvente é polietilenoglicol.

Óleos vegetais exemplares incluem óleo de semente dealgodão, óleo fracionado de coco, óleo de amendoim, óleo degirassol, óleo de cártamo, óleo de amêndoa, óleo deabacate, óleo de palmeira, óleo de palmeira-do-óleo-africana, óleo de babaçu, óleo de castanha, óleo de sementede linhaça, óleo de canola e os similares. Mono-, di- etriglicerideos de óleos vegetais incluindo, mas não selimitando a, milho, também podem ser utilizados.

Polivinil pirrolidona (PVP), com ligação cruzada ounão, também pode ser utilizada como um solvente. Solventesadicionais incluem, mas não se limitam a, ácidos graxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol) ,PLURONICS incluindo, mas não se limitando a, PLURONICSF108, F127 e F68, Poloxâmeros, Feffaminas), Tetrônicos,F127, ciclodextrinas tais como a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina,sulfobutiléter-p-ciclodextrina (Captisol),carboximetilcelulose (CMC), polisorbitan 20, Cavitron,polietileno glicol de diversos pesos moleculares incluindo,mas não se limitando a, PEG 300 e PEG 400.

Cera de abelha e d-a-tocoferol (Vitamina E) podemtambém ser utilizadas como solvente.Solventes para utilização nos sistemas de distribuiçãode fármaco sólido podem ser determinados por uma variedadede métodos conhecidos na arte incluindo, mas não selimitando a, (1) estimando teoricamente os seus valores deparâmetro de solubilidade e escolhendo aqueles que combinamcom os agentes terapêuticos, utilizando equações padrão naárea e (2) determinação experimental da solubilidade desaturação do agente terapêutico nos solventes e escolhendoaqueles que exibem a solubilidade desejada.

Solúbilização da rapamicina

Onde o agente terapêutico é rapamicina, solventes quepodem ser utilizados para produzir sistemas de distribuiçãode fármaco sólido compreendendo rapamicina incluem, mas nãose limitam a, qualquer solvente descrito aqui incluindo,mas não se limitando a, qualquer um ou mais de DMSO,glicerina, etanol, metanol, álcool isopropil, óleo demamona, propileno glicol, polivinil propileno, glicerina,polisorbato 80, álcool benzílico, dimetil acetamida (DMA),dimetil formamida (DMF), glicerol formal, etóxi giglicol (Transcutol, Gattefosse), éter dimetílico de trietilenoglicol (Triglyme), dimetil isosorbida (DMI), y-butirolactona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenoglicol de diversos pesos moleculares incluindo, mas não selimitando a, PEG 300 e PEG 400 e glicerídeo capril poliglicolado (Labrasol, Gattefosse).

Solventes adicionais incluem, mas não se limitam a,ácidos graxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 74 2, Capmul,F68 (Lutrol), PLURIONICS incluindo, mas não se limitando a,PLURIONICS F108, F127 e F68, Poloxâmeros, Jefaminas), Tetrônicos, F127, beta-ciclodextrina, CMC, polisorbitana20, Cavitron, softigen 767, captisol e óleo de gergelim.

Outros métodos que podem ser utilizados para dissolverrapamicina estão descritos em Solubilization of Rapamycin,P. Sinamora et al. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29, o conteúdo da qual está aqui incorporado em sua totalidade.

Muitos outros solventes são possíveis. Aqueles dehabilidade ordinária na arte irão achar rotineiroidentificar quais solventes podem ser utilizados pararapamicina.

Agentes Modificadores de Liberação

Em algumas variações, o agente modificador deliberação acelera a taxa de liberação do agente terapêuticodo sistema de distribuição de fármaco sólido. Em algumasvariações, o agente modificador de liberação torna devagara taxa de liberação do agente terapêutico do sistema dedistribuição de fármaco sólido.

Em algumas variações, o agente modificador deliberação é um componente polímero formador de filme. Ocomponente polímero formador de filme pode compreender umou mais polímeros formadores de filme. Qualquer polímeroformador de filme pode ser utilizado no componenteexcipiente. Em algumas variações, o componente polímeroformador de filme compreende um polímero formador de filmesolúvel em água. Em algumas variações, o componentepolímero formador de filme compreende um polímero acrílico.

Em algumas variações, o agente modificador deliberação é polimetacrilato. Polimetacrilatos sãoconhecidos por vários nomes e estão disponíveis em diversaspreparações incluindo, mas não se limitando a, metacrilatos poliméricos, copolímero acrilato metacrílico de ácidoetílico (1:1), dispersão 30 porcento de copolímero acrilatometacrílico de ácido etílico (1:1), copolímero acrilatometacrílico de ácido metílico (1:1), copolímero acrilatometacrílico de ácido metílico (1:2), ácido metacrílico apolimerização etílica acrílica 1:1, dispersão 30 porcentode ácido metacrílico a polimerização etílica acrílica 1:1,ácido metacrílico a polimerização etílica metacrílica 1:1,ácido metacrílico a polimerização etílica metacrílica 1:2,USPNF: copolímero metacrilato de amônio, copolímero ácidometacrílico, dispersão de copolímero ácido metacrílico. Emalgumas variações, o polimetacrilato é Eudragit RL.

Agentes Solubilizantes

O componente excipiente dos sistemas de distribuiçãode fármaco sólido descritos aqui pode compreenderestabilizantes. Estabilizantes que podem ser utilizados nossistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aquiincluem, mas não se limitam a, agetnes que (1) melhoram acompatibilidade dos excipientes com os materiais deencapsulação tal como gelatina, (2) melhora da estabilidade(por exemplo, previne formação de cristal) de um agenteterapêutico incluindo, mas não se limitando a, rapamicinae/ou derivados de rapamicina e/ou (3) melhora estabilidadedo sistema de distribuição de fármaco sólido.

Estabilizantes incluem, mas não se limitam a, ácidosgraxos, alcoóis graxos, alcoóis, ésteres de ácido graxo decadeia longa, éteres de cadeia longa, derivadoshidrofílicos de ácidos graxos, polivinilpirrolidonas,poliviniléteres, alcoóis polivinil, hidrocarbonetos,polímeros hidrofóbicos, polímeros absorventes de misturas ecombinações destes. Análogos de amida dos estabilizantesacima podem também ser utilizados. 0 estabilizanteescolhido pode modificar a hidrofobicidade do sistema dedistribuição de fãrmaco sólido (por exemplo, ácido oléico,ceras) ou melhorar a mistura de diversos componentes nosistema de distribuição de fãrmaco sólido (por exemplo,etanol), controle do nivel de mistura na fórmula (porexemplo, PVP), controle da mobilidade da fase (substânciascom pontos de derretimento maiores do que a temperaturaambiente tais como longas cadeias de ácidos graxos,alcoóis, ésteres, éteres, amidas, etc ou misturas destas,ceras) e/ou melhora da compatibilidade da fórmula commateriais de encapsulação (por exemplo, ácido oléico oucera) . Alguns dos estabilizantes podem ser utilizados comosolventes/co-solventes (por exemplo, etanol).

Estabilizantes podem estar presentes em quantidadesuficiente para inibir a cristalização do agenteterapêutico (tal como rapamicina).

Exemplos de estabilizantes incluem, mas não se limitama, ácidos graxos saturados, monoenóico, polienóico,ramificado, contendo anéis, acetilênico, dicarboxílico econtendo grupo funcional tal como ácido oléico, ácidocaprilico, ácido cãprico, ácido caprióico, ácido lãurico,ácido míristico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácidobehénico, ácido linolênico, ácido eicosapentóico (EPA),ácido docosahexanóico, ácido De-Hidroabiético, alcoóisgraxos tais como álcool estearil, álcool cetil, álcoolceteril, outros alcoóis tais como etanol, álcool isopropil,butanol, ésteres, éteres ou amidas ácidos de cadeia longaÁtis como gliceril esterato, cetil esterato, éteres oleil,éteres estearil, éteres cetil, amidas oleil, estearilamidas, derivados hidrofílicos de ácidos graxos tais comoácidos graxos poligliceril, ésteres de ácidos graxospolietileno glicol, polivinilpirrolidonas,polivinilálcoois, ceras, etc.

Em algumas variações, o agente estabilizante épolivinilpirrolidona. Polivinilpirrolidona é conhecida pordiversos nomes e está disponível em diversas preparaçõesincluindo, mas não se limitando a, povidona, povidonum,kollindon, plasdona, poli [1-(2-oxo-l-pirrolidinil)etileno] , polividona, PVP, polímero l-vinil-2-pirrolidinona ehomopolímero l-etenil-2-pirrolidinona.

Agentes Gelificantes

O componente excipiente dos sistemas de distribuiçãode fármaco sólido descritos aqui podem compreender um agente gelificante que altera a textura final do sistema dedistribuição de fármaco sólido através da formação de umgel.

Agentes gelificantes que podem ser utilizados incluem,mas não se limitam a, carragenana, gel de celulose, dióxidode silicone coloidal, gelatina, carbonato propileno, ácidocarbônico, ácido algínico, agar, polímeros carbovinil oucarbômeros e poliacrilamidas, tipo de goma arábica, ésterde goma, galactomanana, goma arábica, goma laca, gomacaraia, tragacanto, terra, pectina, semente de tamarindo,arabinogalactana lariço, alginatos, goma de alfarroba, gomaxantana, veegum, tragacanto, polivinil, álcool, gomagellan, combinações hidrocolõides e povidona.

Adjuvantes

O componente excipiente dos sistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui compreendem um ou maisadjuvantes apropriados para a rota indicada deadministração ou colocação. Adjuvantes com o agenteterapêutico podem ser adicionados e misturados com,incluindo, mas não se limitando a, lactose, sacarose, pó deamido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ácidoesteárico, talco, estereato de magnésio, oxido de magnésio,sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico,tipo de goma arábica, gelatina, alginato de sódio,polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinil. Quando umsistema de distribuição de fármaco sólido solubilizado érequerido, o agente terapêutico pode estar em um solventeou agente solubilizante incluindo, mas não se limitando a,polietileno glicol, polipropileno glicol, soluções colóidesde carboximetil celulose, metanol, etanol, DMSO, óleo demilho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleode gergelim, goma tragacanto e/ou diversos outros tampões.Outros adjuvantes e modos de administração são bemconhecidos na arte farmacêutica e podem ser utilizados naprática de métodos e sistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui. O carreador ou diluente pode incluirmaterial de adiamento de tempo, tal como glicerilmonofosfato ou gliceril diesterato sozinho ou com uma ceraou outros materiais bem conhecidos na arte. O sistema dedistribuição de fármaco sólido descrito aqui tambémcompreende formulações gel, polímeros passíveis de erosão enão passíveis de erosão, microesferas e lipossomas.

Outros adjuvantes e excipientes que podem serutilizados incluem, mas não se limitam a, ésteres de ácidosgraxos C8-C10 tais como softigen 767, polisorbato 80, Plurionics, Tetrônicos, Miglyol e Transcutol.Aditivos e Diluentes

O componente excipiente do sistema de distribuição defármaco sólido descrito aqui pode compreender aditivos oudiluentes, tais como aqueles normalmente utilizados nasartes farmacêuticas.Estes incluem agentes espessantes,granulantes, dispersantes, que dão sabor, adoçantes,corantes e estabilizantes, incluindo estabilizantes de pH,outros excipientes, anti-oxidantes (por exemplo, tocoferol,BHA, BHT, TBHQ, acetato de tocoferol, palmitato de ascorbil, ácido ascórbico propil gaiato e os similares),preservativos (por exemplo, parabenos) e os similares.Preservativos exemplares incluem, mas não se limitam a,benzilálcool, etilálcool, cloreto benzalcônio, fenol,clorobutanol e os similares. Alguns anti-oxidantes úteisfornecem agentes inibidores oxigênio ou peróxido para osistema de distribuição de fármaco sólido e incluem, masnão se limitam a, hidroxitolueno butilado,butilhidroxianisol, propil gaiato, palmitato ácidoascórbico, a-tocoferol e os similares. Agentes espessantes,tais como lectina, hidroxipropilcelulose, esterato dealumínio e os similares, pode melhorar a textura do sistemade distribuição de fármaco sólido.

Além disso, um polímero viscoso pode ser adicionado asuspensão, auxiliando a localização no olho incluindo, masnão se limitando a, esclera e facilitando a colocação emanuseio. Em algumas utilizações do sistema de distribuiçãode fármaco sólido, um bolso na esclera pode sercirurgicamente formado para receber uma injeção oucolocação dos sistemas de distribuição de fármaco sólido.

Partículas da substância do agente terapêutico paraformação de uma suspensão podem ser produzidas por métodosconhecidos incluindo, mas não se limitando a, via moinho deesferas, por exemplo pela utilização de esferas decerâmica. Por exemplo, um moinho de esferas Cole Parmer talcomo Labmill 8000 pode ser utilizado com esferas decerâmica YTZ de 0,8 mm disponíveis da Tosoh ou NorstoneInc.

Muitos outros solventes são possíveis. Aqueles dehabilidade ordinária na arte acharão rotineiro identificar solventes para rapamicina dadas aqui as instruções.

Agentes Soluhilizantes

O componente excipiente dos sistemas de distribuiçãode fármaco sólido descritos aqui podem compreender um oumais agentes estabilizantes. Geralmente, qualquer agentesolubilizante ou combinação de agentes solubilizantes podemser utilizados nos sistemas de distribuição de fármacosólido descritos aqui.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umsurfactante ou combinação de surfactantes. Muios agentes solubilizantes e surfactantes são possíveis. Em algumasvariações, combinações de agetnes solubilizantes ousurfactantes incluindo, mas não se limitando a, combinaçõesde vários tipos de agentes solubilizantes ou surfactantes,podem também ser utilizados. Por exemplo, surfactantes que são não iônicos (ou seja, sabões, sulfonatos), catiônicos(ou seja, CTAB), zwiteriônicos, polimérios ou anfotéricospodem ser utilizados.

Em algumas variações, um agente solubilizante ousurfactante para utilização em sistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui é determinado por mistura deum agente solubilizante ou surfactante putativo com umsistema de distribuição de fãrmaco sólido como descrio aquie observação das características do sistema de distribuiçãode fãrmaco sólido após colocação em um indivíduo.

Exemplos de surfactantes incluem, mas não se limitama, ésteres de ácidos graxos ou amidas ou análogos de éterou derivados hidrofílicos destes, monoêsteres ou diésteresou derivados hidofílicos destes ou misturas destes,monoglicerídeos ou diglicerídeos ou derivados hidrofílicosdestes ou misturas destes, misturas possuindo mono- ou/ediglicerídeos enriquecidos ou derivados hidrofílicosdestes, surfactantes com uma parte derivada com uma porçãohidrofílica, monoêsteres ou diésteres ou ésteres múltiplosde outros álcoois, polióis, sacarídeos ou oligossacarídeosou polissacarídeos, oligômeros oxialquileno ou polímeros oupolímeros de bloqueio ou derivados hidrofílicos destes ouos análogos amida destes, derivados de ácidos graxos deaminas, poliaminas, poliiminas, aminoálcoois,aminoaçúcares, hidroxialquilaminas, hidroxipoliiminas,peptídeos, polipeptídeos ou os análogos de éster destes.

Balanço Lipofílico Hidrofílico ("HLB") é uma expressãoda atração simultânea relativa de um surfactante para águae óleo (ou para duas fases do sistema de emulsão sendoconsideradas).

Surfactantes são caracterizados de acordo com obalanço entre as porções hidrofílicas e lipofílicas dassuas moléculas. O número do balanço hidrofílico-lipofílico(HLB) indica a polaridade da molécula em uma faixaarbitrária de 1 - 40, com os emulsificantes mais comumenteutilizados possuindo um valor entre 1 e 20. 0 HLB aumentacom aumento da hidrofobicidade.

Surfactantes que podem ser utilizados incluem, mas nãose limitam a, aqueles com um HLB maior que 10, 11, 12, 13ou 14. Exemplos de surfactantes incluem produtos depolioxietileno de óleos vegetais hidrogenados, óleos demamona polietoxilados ou óleo de mamona polietoxiladohidrogenado, ésteres de ácido graxo sorbitanapolioxietileno, derivados de óleo de mamona polioxietilenoe os similares, por exemplo, Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-35,Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60 (da Nikko Chemicals Co. Ltd.),Cremophor (da BASF) tais como Cremophor RH40, CremophorRH60, TWEENs (da ICI Chemicals), por exemplo, TWEEN 20,TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, CremophorRH410, Cremophor RH 455 e os similares.

O componente surfactante pode ser selecionado entre oscompostos possuindo, pelo menos, um éter formado de, pelomenos, 1 a 100 unidades de oxido de etileno e, pelo menos,uma cadeia de ácido graxo possuindo, pelo menos, 12 a 22átomos de carbono, compostos possuindo, pelo menos, uméster formado de, pelo menos, 1 a 100 unidades de oxido deetileno e, pelo menos, uma cadeia de ácido graxo possuindo,pelo menos, 12 a 22 átomos de carbono, compostos possuindo,pelo menos, um éter, éster ou amida formado de, pelo menos,1 a 100 unidades de oxido de etileno e, pelo menos, umavitamina ou derivada de vitamina e combinações destesconsistindo de não mais do que dois surfactantes.

Outros exemplos de surfactante incluem Lumulse GRH-40, TGPS, Polisorbato-80 (TWEEN-80), Polisorbato-20 (TWEEN-20) , polioxietileno (20) (sorbitana mono-oleato), ésteresglicol gliceril, ésteres polietileno glicol, glicerídeospoliglicolizados e os similares, ou misturas destes,ésteres de ácidos graxos polietileno sorbitana, ésteresglicerol polioxietileno, tal como Tagat TO, Tagat L, TagatI, Tagat 12 e Tagat 0 (disponível comercialmente a partirda Goldschmidt Chemical Co., Essen, Alemanha), ésteresetileno glicol, tais como glicol esterato e diesterato,ésteres polipropileno glicol, tal como miristatopolipropileno glicol, ésteres gliceril de ácidos graxos,tais como gliceril esteratos e monoesteratos, ésteressorbitana, tais como span e TWEENs, ésteres poligliceril,tais como poligliceril 4-oleato, etiolatos álcool graxo,tais como emulsificantes tipo Brij, copolímeros de bloqueioetoxilados propoxilados, tais como poloxâmeros, ésterespolietileno glicol de ácidos graxos, tais como PEG 300glicerídeos linoléicos ou Labrafil 2125 CS, PEG 300glicerídeos oléicos ou Labrafil M 1944 CS, PEG 400glicerídeos caprílico/cáprico ou Labrasol e PEG 300glicerídeos caprílico/cáprico ou Softigen 767, cremophors,tais como Cremophor E, polioxil 35 óleo de mamona ouCremophor EL, Cremophor EL-P, Cremophor RH 4 0P, polioxil 4 0óleo de mamona hidrogenado, Cremophor RH40, polioxil 60óleo de mamona hidrogenado ou Cremophor RH60, glicerolmonocaprilato/caprato, tal como Campmul CM10, ácidos graxospolioxietilato (PEG-esteratos, PED-lauratos, Brij®),glicerídeos polioxietilados de ácido graxo, ésteres deácido graxo glicerol polioxilados, ou seja, Solutol HS-15,PEG-éteres (Mirj®), derivados de sorbitana (TWEENs) ,monooleato de sorbitana ou Span 20, compostos aromáticos(Tritons®), PEG-glicerídeos (PECEOL™) , PEG-PPG

(polietileno glicol - propileno glicol) copolímeors(PLURONICS incluindo, mas não se limitando a, PLURONICSF108, F127 e F68, Poloxâmeros, Jeffaminas) , Tetrônicos,Poliglicerinas, PEG-tocoferóis, PEG-LICOL 6-oleato,derivados de propileno glicol, derivados de açúcar epolissacarídeos alquil e acil (octilsacarose, sacaroseesterato, laurolidextran, etc) e/ou uma mistura destes,surfactantes baseados em um éster laureato ou oleato de umpoliálcool copolimerizado com um oxido etileno, LabrasolGelucire 44/14, polioxietileno esteratos, glicerídeospoliglicolizados saturados ou poloxâmeros, todos os quaisestão disponíveis comercialmente. Esteres de ácido graxopolietileno sorbitana podem incluir polisorbatos, porexemplo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 epolisorbato 80. Polioxietilenos esteratos podem incluirpolioxil 6 esterato, polioxil 8 esterato, polioxil 12esterato e polioxil 20 esterato. Glicerídeospoliglicolizados saturados são, por exemplo, GELUCIRE 44/14ou GELUCIRE™ 50/13 (Gateffosse, Westwood, N.J., E.U.A.).poloxâmeros utilizados aqui incluem poloxâmeros 124 epoloxâmero 188.

Surfactantes incluem d-a-tocoferil polietileno glicol1000 succinato (TPGS), polioxil 8 esterato (PEG 400monoesterato), polioxil 40 esterato (PEG 1750 monoesterato)e óleo de menta.

Em algumas variações, surfactantes possuindo um HLBabaixo de 10 são utilizados. Tais surfactantes podemopcionalmente ser utilizados em combinação com outrossurfactantes como co-surfactantes. Exemplos de algunssurfactantes, misturas e outras composições equivalentespossuindo um HLB menor que ou igual a 10 são propilenoglicóis, ácidos graxos gliceril, ésteres de ácidos graxosgliceril, ésteres de polietileno glicol, ésteres degliceril glicol, glicerídeos poliglicolizados e éterespolioxietil estéril. Ésteres de propileno glicol ou ésteresparciais formam a composição de produtos comerciais, taiscomo Lauroglicol FCC, o qual contém propileno glicollaureato. O excipiente comercialmente disponível Maisina35-1 compreende ácidos graxos de cadeia longa, por exemplo,gliceril linolato. Produtos, tais como Acconon E, o qualcompreende éteres polioxietileno estearil, podem também serutilizados. Labrafil M 1944 CS é um exemplo de umsurfactante onde a composição contém uma mistura de ésteresgliceril glicol e ésteres polietileno glicol.Agentes solubilizantes de rapamicina

Muitos agentes solubilizantes ou surfactantes podemser utilizados para rapamicina incluindo, mas não selimitando a, qualquer agente solubilizante descrito aquiincluindo, mas não se limitando a, agentes solubilizantesnesta seção.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umsurfactante. Exemplos não limitantes de surfactantes quepodem ser utilizados para rapamicina incluem, mas não selimitam a, surfactantes com um HLB maior que 10, 11, 12, 13ou 14. Um exemplo não limitante é Cremophor EL. Em algumasvariações, o surfactante pode ser um surfactante poliméricoincluindo, mas não se limitando a, PLURONICS F108, F127 eF68 e Tetrônicos. Como notado acima, alguns agentessolubilizantes também podem serivr como solventes. Aquelesde habilidade ordinária na arte acharão rotineiroidentificar quais surfactantes podem ser utilizados pararapamicina dadas as instruções aqui.Agentes modificadores de viscosidade

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem ser colocados em combinação com ouadicionalmente compreender agente modificador deviscosidade.

Um agente modificador de viscosidade exemplar que podeser utilizado é ácido hialurônico. Ácido hialurônico é umaglicosaminoglicana. Esta é feito de uma seqüênciarepetitiva de ácido glucorônico e glucosamina. Ácidohialurônico está presetne em muitos tecidos e órgãos docorpo e contribui para a viscosidade e consistência de taistecidos e órgãos. Ácido hialurônico está presente no vítreodo olho e juntamente com colágeno contribui para a viscosidade deste. Os sistemas de distribuição de fármacosólido aqui descritos podem adicionalmente compreender ouser administrados com ácido hialurônico.

Outros exemplos não limitantes de agentesmodificadores de viscosidade incluem óxidos polialquilenos,glicerol, carboximetil celulose, alginato de sódio,quitosana, dextran, dextran sulfato e colágeno. Estesagentes modificadores de viscosidade podem ser quimicamentemodificados.

Outros agentes modificadores de viscosidade que podemser utilizados incluem, mas não se limitam a, carragenana,gel de celulose, dióxido de silicone coloidal, gelatina,propileno carbonato, ácido carbônico, ácido algínico, agar,polímeros carboxivinil ou carbômeros e poliacrilamidas,tipo de goma arábica, éster de goma, galactomanana, goma arábica, goma laca, goma caraia, tragacanto, terra,pectina, semente de tamarindo, arabinogalactana lariço,alginatos, goma de alfarroba, goma xantana, veegum,tragacanto, polivinil, álcool, goma gellan, combinaçõeshidrocolóides e povidona. Outros agentes modificadores deviscosidade conhecidos na arte também podem ser utilizadosincluindo, mas não se limitando a, carboximetil celulose desódio, algina, carragenanas, galactomananas, hidropropilmetil celulose, hidropropil celulose, polietileno glicol,polivinilpirrolidona, quitina carboximetil de sódio,dextran carboximetil de sódio, amido carboximetil de sódio,goma xantana e zeína.

Outros componentes das formulações

As formulações descritas aqui podem adicionalmentecompreender diversos outros componentes tais comoestabilizantes, por exemplo. Estabilizantes que podem serutilizados nas formulações descritas aqui incluem, mas nãose limitam a, agentes que irão (1) melhorar acompatibilidade de excipientes com os materiaisencapsulantes tais como gelatina, (2) melhorar aestabilidade (por exemplo, prevenir crescimento de cristalde um agente terapêutico tal como rapamicina) de um agenteterapêutico tal como rapamicina e/ou derivados derapamicina e/ou (3) melhorar a estabilidade da formulação.Note que há uma sobreposição entre componentes que sãoestabilizantes e aqueles que são solventes, agentessolubilizantes ou surfactantes e o mesmo componente poderealizar mais de uma função.

Estabilizantes podem ser selecionados a partir deácidos graxos, alcoóis graxos, alcoóis, ésteres de ácidograxo de cadeia longa, éteres de cadeia longa, derivadoshidrofIlicos de ácidos graxos, polivinilpirrolidonas,poliviniléteres, polivinil alcoóis, hidrocarbonetos,polímeros hidrofóbicos, polímeros absorvetnes de mistura ecombinações destes. Análogos amida dos estabilizantes acimapodem também ser utilizados. O estabilizante escolhido podemodificar a hidrofobicidade da formulação (por exemplo,ácido oléico, ceras) ou melhorar a mistura de diversoscomponentes na formulação (por exemplo, etanol), controlaro nível da mistura na fórmula (por exemplo, PVP), controlar a mobilidade da fase (substâncias com ponto de derretimentoacima da temperatura ambiente tais como ácidos graxos decadeia longa, alcoóis, ésteres, amidas, etc ou misturasdestes, ceras) e/ou melhorar a compatibilidade da fórmulacom os materiais encapsulantes (por exemplo, ácido oléicoou cera). Alguns destes estabilizantes podem ser utilizadoscomo solventes/co-solventes (por exemplo, etanol).Estabilizantes podem estar presentes em uma quantidadesuficiente para inibir a cristalização do agenteterapêutico (tal como da rapamicina).

Exemplos de estabilizantes incluem, mas não se limitama, ácidos graxos saturados, monoenóico, polienóico,ramificado, contendo anéis, acetilênico, dicarboxílico econtendo grupo funcional tal como ácido oléico, ácidocaprílico, ácido cáprico, ácido caprióico, ácido láurico,ácido míristico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácidobehénico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácidoeicosapentóico (EPA), DHA, alcoóis graxos tais como álcoolestearil, álcool cetil, álcool ceteril, outros alcoóis taiscomo etanol, álcool isopropil, butanol, ésteres, éteres ou amidas ácidos de cadeia longa tais como gliceril esterato,cetil esterato, éteres oleil, éteres estearil, éterescetil, amidas oleil, estearil amidas, derivadoshidrofílicos de ácidos graxos tais como ácidos graxospoligliceril, ésteres de ácidos graxos polietileno glicol,polivinilpirrolidonas, polivinilálcoois (PVAs), ácidodocosahexanóico e ácido de-hidroabiético etc.

Os agentes terapêuticos para utilização conformedescrita aqui, tal como rapamicina, podem ser submetidos aoperações farmacêuticas convencionais, tais comoesterilização e composições contendo o agente terapêuticopode também conter adjuvantes convencionais, tais comopreservativos, estabilizantes, agentes umidificantes,emulsificantes, tampões, etc. os agentes terapêuticos podemtambém ser formulados com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis para utilização clinica para produzir um sistemade distribuição de fármaco sólido.

Os agentes terapêuticos podem ser utilizados parapreparar um medicamento para tratar, prevenir, inibir,adiar o começo de ou causar regressão de quaisquercondições descritas aqui. Em algumas variações, um ou maisagentes terapêuticos são utilizados para preparar ummedicamento para tratar quaisquer das condições descritasaqui. Em algumas variações, um ou mais agentes terapêuticossão utilizados para preparar um medicamento para prevenirquaisquer das condições descritas aqui.

Um sistema de distribuição de fármaco sólido contendoum agente terapêutico tal como rapamicina pode conter um oumais adjuvantes apropriados para a rota de administraçãoindicada. Adjuvantes com os quais o agente terapêutico podeser adicionado e misturado com incluem, mas não se limitama, lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose deácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, esterato demagnésio, oxido de magnésio, sais de sódio e cálcio deácidos fosfórico e sulfúrico, tipo de goma arábica,gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ouálcool polivinil. Quando uma formulação solubilizada érequerida, o agente terapêutico pode estar em um solventeincluindo, mas não se limitando a, polietileno glicol dediversos pesos moleculares, polipropileno glicol, soluçõescolóides de carboximetil celulose, metanol, etanol, DMSO,óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de semente dealgodão, óleo de gergelim, goma tragacanto e/ou diversosoutros tampões. Outros adjuvantes e modos de administraçãosão bem conhecidos na arte farmacêutica e podem serutilizados na prática de métodos e sistemas de distribuiçãode fármaco sólido descritos aqui. O carreador ou diluentepode incluir material de adiamento de tempo, tal comogliceril monofosfato ou gliceril diesterato sozinho ou comuma cera ou outros materiais bem conhecidos na arte. Osistema de distribuição de fármaco sólido descrito aquitambém compreende formulações gel, polímeros passíveis deerosão e não passíveis de erosão, microesferas elipossomas. Outros adjuvantes e excipientes que podem serutilizados incluem, mas não se limitam a, ésteres de ácidosgraxos C8-Ci0 tais como softigen 767, polisorbato 80,PLURIONICS, Tetrônicos, Miglyol e Transcutol.

Aditivos e diluentes normalmente utilizados nas artesfarmacêuticas podem opcionalmente ser adicionados asistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui.

Estes incluem agentes espessantes, granulantes,dispersantes, que dão sabor, adoçantes, corantes eestabilizantes, incluindo estabilizantes de pH, outrosexcipientes, anti-oxidantes (por exemplo, tocoferol, BHA,BHT, TBHQ, acetato de tocoferol, palmitato de ascorbil,ácido ascórbico propil gaiato e os similares),preservativos (por exemplo, parabenos) e os similares.Preservativos exemplares incluem, mas não se limitam a,benzilálcool, etilálcool, cloreto benzalcônio, fenol,clorobutanol e os similares. Alguns anti-oxidantes úteisfornecem agentes inibidores oxigênio ou peróxido para osistema de distribuição de fármaco sólido e incluem, masnão se limitam a, hidroxitolueno butilado,butilhidroxianisol, propil gaiato, palmitato ácidoascórbico, a-tocoferol e os similares. Agentes espessantes,tais como lectina, hidroxipropilcelulose, esterato dealumínio e os similares, podem melhorar a textura daformulação.

Em algumas variações, o agente terapêutico érapamicina e a rapamicina é formulada rapamune na formasólida. Em algumas variações, a rapamune é formulada comouma dosagem oral.

Além disso, um polímero viscoso pode ser adicionado asuspensão, auxiliando na localização e facilitandocolocação e manuseio. Em algumas utilizações do sistema dedistribuição de fármaco sólido, um bolso na esclera podeser formado cirurgicamente para colocação do sistema dedistribuição de fármaco sólido. A estrutura hidrogel daesclera pode atuar como uma membrana taxa-controladora.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólido podemconvenientemente ser apresentados sob a forma de unidade dedosagem e podem ser preparados por técnicas farmacêuticasconvencionais. Tais técnicas incluem a etapa de trazer emassociação o agente terapêutico e o(s) carreador(es) ouexcipiente(s) farmacêutico(s). as formulações podem serpreparadas por promoção de associação uniforme e íntima doingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadoresfinamente divididos ou ambos e depois, se necessário, dandoo formato do produto.

Em algumas variações, as formulações descritas aquiestão fornecidas em uma ou mais formas de unidades de dose,onde a forma de unidade de dose contém uma quantidade de umsistema de distribuição de fármaco sólido descrito aqui queé eficaz para tratar ou prevenir a doença ou condição paraa qual está sendo administrada. Em algumas variações, os sistemas de distribuição de fármaco sólido aqui descritosestão fornecidos em uma ou mais formas de unidade de dose,onde a forma da unidade de dose contém uma quantidade deuma formulação de rapamicina descrita aqui que é eficazpara tratar ou prevenir a doença ou condição para a qual está é administrada por um período de tempo.

Em um aspecto adicional, fornecidos aqui estão kitscompreendendo uma ou mais formas de unidades de dose comodescrito aqui. Em algumas modalidades, os kits compreendemuma ou mais embalagens e instruções para utilização para tratar uma ou mais doenças ou condições incluindo, mas nãose limitando a, as doenças ou condições descritas aqui. Emalgumas modalidades, o kit compreende uma ou mais formas deunidades de dose descritas aqui em um ou mais frascos ouembalagens lacrados. Em algumas modalidades, o kit compreende quaisquer de uma ou mais formas de unidades dedose estéreis.

Em algumas variações, a forma de unidades de dose estáem um reservatório incluindo, mas não se limitando a, umreservatório ou embalagem lacrado estéril. Em algumasvariações, o reservatório é um frasco, ampola ou aplicadorde baixo volume.

Descritos aqui estão kits compreendendo uma ou maisformas de unidades de dose compreendendo um ou maissistemas de distribuição de fármaco sólido. Em algumasvariações, o kit compreende um ou mais reservatórios cominstruções para sua utilização. Em algumas variações, umkit compreende um ou mais sistemas de distribuição defármaco sólido em um reservatório ou embalagem, onde osistema de distribuição de fármaco sólido compreende rapamicina e o kit adicionalmente compreende instruçõespara utilização do sistema de distribuição de fármacosólido no tratamento de uma doença ou condição do olho. Emalgumas variações, o sistema de distribuição de fármacosólido está em um reservatório e o reservatório está em uma embalagem secundária.

.Revestimento dos sistemas de distribuição de fármaco sólidoEm algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui compreendem um revestimento.Em algumas variações, o revestimento é passível debioerosão. Em algumas variações, o revestimento não épassível de bioerosão. Em algumas variações, o revestimentoé uma combinação de dois ou mais materiais passíveis debioerosão e de dois ou mais materiais não passíveis debioerosão.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido com um revestimento são desenhados parapromover difusão em uma direção de escolha.

Em algumas variações, um sistema de distribuição defármaco sólido revestido descrito aqui inclui um implantepassível de erosão e um revestimento feito de um polímeropassível de erosão que contém pouco ou nenhum agenteterapêutico. A escolha do segundo polímero passível deerosão pode ser tal que a eluição do agente terapêutico doimplante na direção do segundo polímero seja bloqueada outenha a velocidade diminuída, permitindo o agenteterapêutico ser primariamente distribuído em uma direção.

Em algumas variações, a camada de revestimento está,pelo menos, parcialmente impermeável ao agente terapêutico.

Por "pelo menos, parcialmente impermeável" é significado que a taxa do agente terapêutico que sai do sistema dedistribuição de fármaco sólido através do revestimento émenor do que a taxa do agente terapêutico que sai dosistema de distribuição de fármaco sólido através da porçãosem revestimento.

Em algumas variações, a camada de revestimento ésubstancialmente impermeável ao agente terapêutico. Emalgumas variações, um polímero não passível de erosão éutilizado como uma camada de bloqueio e a camada derevestimento é removida algum período de tempo após acolocação no indivíduo.

Como utilizado aqui, "substancialmente impermeável"significa que uma quantidade clinicamente insignificante doagente terapêutico passa através da barreirasubstancialmente impermeável. Em algumas variações, a barreira substancialmente impermeável é, para todos ospropósitos práticos, impermeável ao agente terapêutico.

Em algumas variações do sistema de distribuição defármaco sólido com um revestimento, uma estrutura está comoum sanduíche entre o sistema de distribuição de fármacosólido e o revestimento para permitir a estruturapermanecer seguramente afixada à esclera via a sutura. Emalgumas variações, o revestimento permite uma quantidade doagente terapêutico através do qual não causa efeitos locaistóxicos no indivíduo ao qual o sistema de distribuição defármaco sólido descritos aqui é administrado.

Geralmente, o revestimento pode ser feito de qualquermaterial que diminua difusão do agente terapêutico para ostecidos próximos ao revestimento quando comparado a difusãopara os tecidos na ausência do revestimento. Em algumasvariações, o revestimento não é completamente impermeávelao agente terapêutico, mas possui tal disparidade dedifusão tal que para propósitos práticos a vasta maioriadas fármacos segue adiante da superfície da esclera. Omaterial do revestimento pode ser impermeável ousubstancialmente impermeável ao agente terapêutico ou podeser semi-permeável ou permeável ao agente terapêutico. Emum implante de polímero revestido, o material do sistema dedistribuição de fármaco sólido compreendendo agenteterapêutico e o revestimento são o mesmo e a concentraçãode agente terapêutico no polímero contendo agenteterapêutico é mais alta do que a concentração norevestimento. Em um do tal implante, o revestimentoinicialmente não contém substancialmente agenteterapêutico.

Em algumas variações, o revestimento é colocado noformato e no tamanho para conservar um sistema dedistribuição de farmaco sólido e reside em um sítio ocular.

Em algumas variações, o revestimento está sob o formato deum pires ou xícara raso e fino. Em algumas variações, orevestimento é feito de um termoplástico. Em algumasvariações, o revestimento é feito de poliétertercetona(PEEK) incluindo, mas não se limitando a, Victrex K90.

Em algumas variações, a formulação é preparada ecolocada em um revestimento antes deste se tornar sólido,para efeito de exemplo não limitante, a formulação estácolocada em um revestimento antes de que um ou maissolventes tenha sido evaporado. Tais variações podemincluir, mas não são limitadas aquelas formulaçõesmostradas na Tabela 2. Algumas formulações, antes da secagem, são geralmente, mas não precisam ser, suspensões.

Em algumas variações, a formulação é deixada parasecar antes da colocação em um indivíduo. Em algumasvariações, a formulação não é seca antes da colocação noindivíduo.

Distribuição por sistema de distribuição de farmaco sólidocom liberação retardada

Um sistema de distribuição de farmaco sólido que podeser utilizado para distribuir o agente terapêutico é umsistema de distribuição de farmaco sólido de liberaçãoretardada.

Em um sistema de distribuição de farmaco sólido, ocomeço da liberação do agente terapêutico é adiado por umperíodo de tempo após a inserção do sistema de distribuiçãode farmaco sólido no olho. Este adiamento permite, por exemplo, pelo tempo do ferimento causado pela inserção dosistema de distribuição de fármaco sólido manter-se antesda distribuição do agente terapêutico. Tal adiamento évantajoso quando o agente terapêutico por si só inibe amanutenção do ferimento. Por exemplo, agentes terapêuticosque inibem proliferação de fibroblasto, tais comorapamicina, inibirão a manutenção do ferimento. Em um talsistema de distribuição de fármaco sólido de liberaçãoretardada que pode ser utilizado, liberação de agenteterapêutico é adiada pela cobertura do sistema dedistribuição de fármaco sólido contendo o agenteterapêutico com um polímero que não contém ou contém umamenor quantidade de agente terapêutico mas irá ser erodidodurante um tempo predeterminado. Desta maneira, liberaçãode agente terapêutico é adiada até que uma porçãosubstancial da cobertura de polímero tenha sido erodida.Como utilizado aqui, uma "porção substancial" de umasubstância refere-se a um excesso de 80% da substância. Acobertura de polímero pode ser substancialmente impermeávelao agente terapêutico.

Dadas aqui as instruções, alguém especializado natecnologia de liberação retardada será capaz de identificaroutros sistemas de distribuição de fármaco sólido que podemser utilizados para realizar a liberação retardada descritaaqui.

Dependendo do agente terapêutico sendo distribuídoe/ou das doenças e condições sendo tratadas ou prevenidaseste período de adiamento antes do começo da distribuiçãodo agente terapêutico pode estar entre 1 hora, 6 horas, 12horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias,-14 dias, 21 dias, 28 dias, 35 dias ou 42 dias. Outrosperíodos de adiamento podem ser possíveis. Sistemas dedistribuição adiada que podem ser utilizados são conhecidosdas pessoas especializadas na tecnologia e inclui, mas nãose limita a, utilização de uma cobertura ou reservatório.Distribuição por um sistema bioadesivo de distribuição defármaco sólido

Um sistema de distribuição que pode ser utilizado éum sistema de distribuição de fármaco sólido que inclui umasuperfície bioadesiva.

A superfície bioadesiva do sistema de distribuição defármaco sólido permite o sistema de distribuição de fármacosólido ser bem preso no lugar por adesão a um biomaterialna região ocular incluindo, mas não se limitando a, adesãoa superfície externa da esclera. O sistema bioadesivo dedistribuição de fármaco sólido pode ser feito de ummaterial polímero bioadesivo ou pode ser feito de ummaterial polímero não-bioadesivo que é coberto com ummaterial bioadesivo para formar a superfície bioadesiva. Apreparação dos sistemas de distribuição de fármaco sólidocom superfícies bioadesivas é bem conhecida daquelesespecializados na tecnologia. Veja, por exemplo,Bioadhesive any phase-change polymers for ocular drugdelivery, J. Robinson et al. , Advanced Drug DelíveryReview, 16 (1995) 45-50, os conteúdos do qual estãoincorporados aqui em sua totalidade.

Polímeros bioadesivos que podem ser utilizadosincluem, mas não se limitam a, seguinte ou quaisquermisturas dos seguintes: polivinil pirrolidona de diversospesos moleculares, ácido poliacrílico e copolímeros deácido acrílico e ésteres acrilato, ácidos poliacrílicos comligação cruzada (carbopóis), celuloses (etil celulose,metil celulose, celulose microcristalina, etc) , derivadosde celulose (hidroxi etil celulose, hidroxi propilcelulose, hidroxipropil metil celulose, carboxi metilcelulose, etc), ésteres de celulose (acetato de celulose,ftalato acetato de celulose, butirato acetato de celulose,propionato acetato de celulose, etc), gomas (goma arábica,tragacanto, tipo de goma arábica, goma da secreção biliar,goma xantana, etc), ácido hialurônico e seus derivados,óxidos polietilenos (polioxi e derivados, polietilenoglicol e polímeros enxertados de óxidos polietileno),quitosana e ácido algínico.

Os polímeros bioadesivos podem ser misturados complastificantes apropriados para obter um filme flexível.Plastificantes que podem ser utilizados incluem, mas não selimitam a, propileno glicol, polipropileno glicol,polietileno glicol glicerol ésteres de glicerol (porexemplo, monolaureato de propileno glicol) e água.

Os polímeros bioadesivos podem ser misturados comagentes umidificantes apropriados a concentrações muitobaixas para melhorar contato da superfície quando umsistema bioadesivo de distribuição de fármaco sólido écolocado no tecido: agentes umidificantes que podem serutilizados incluem, mas não se limitam a, Surfactantes:Colesterol, tweens e spans, polisorbato 80 e pluronics.

Os polímeros bioadesivos podem ser misturados comexcipientes apropriados incluindo, mas não se limitam a,açúcares/amidos absorventes que dissolvem rapidamente emágua, tais como manitol, dextrose, lactose, maltodextrinas.Acredita-se que por causa dos tecidos aos quais o sistemade distribuição de fármaco sólido aderirão possuem umacerta quantidade de mistura, estes açúcares/amidoauxiliarão na absorção da mistura mais rapidamente tal quea bioadesão inicial e contato é realizada mais prontamente.Sistemas de distribuição de fármaco sólido com memória deformato

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem compreender um sistema de distribuição de fármaco sólido com propriedades de memória de formato(um "sistema de distribuição de fármaco sólido com memóriade formato"). Um sistema de distribuição de fármaco sólidocom memória de formato, como utilizado aqui, indica umsistema de distribuição de fármaco sólido compreendido de,por exemplo, polímero de memória de formato, cujo formatomacroscópico pode ser processado ou formado em um primeiroformato, subseqüentemente processado ou formado em umsegundo formato e o qual após exposição a determinadasmudanças ou reversão de condição a um formato que é similar ou idêntico ao primeiro formato. O sistema de distribuiçãode fármaco sólido com memória de formato pode ser feito dediversos polímeros. Para informação adicional em polímeroscom memória de formato veja Alteheld et al. , Biodegradable,Amorphous Copolyester-Urethane Networks Having Shape-MemoryPropreties, Andew. Chem. Int. Ed. 44:1188-1192 (2005), aqual está aqui incorporada em sua totalidade.

Em algumas variações, um sistema de distribuição defármaco sólido com memória de formato modifica ou reveste aum formato que é similar ou idêntico ao primeiro formatodentro de 24, 20, 15, 10, 6, 4, 2 ou 1 horas. Em algumasvariações, o sistema de distribuição de farmaco sólido commemória de formato modifica ou reveste a um formato que ésimilar ou idêntico ao primeiro formato dentro de 45, 30,20 ou 10 minutos.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defarmaco sólido com memória de formato compreende umpolímero de memória de formato onde o segundo formato dosistema de distribuição de farmaco sólido com memória deformato é menor, mais compacto, ou comprimido relativo aoprimeiro formato. Em tal variação, o sistema dedistribuição de farmaco sólido com memória de formato podeser feito menor, mais compacto ou comprimido relativo aoprimeiro formato para colocar o sistema de distribuição defarmaco sólido incluindo, mas não se limitando a, viainjeção.

Em algumas variações, o segundo formato do sistema dedistribuição de farmaco sólido com memória de formatopossui um formato global mais linear relativo ao primeiroformato. Em tal variação, o sistema de distribuição defarmaco sólido com memória de formato pode ser feitoglobalmente mais linear relativo ao primeiro formato paracolocar o sistema de distribuição de farmaco sólidoincluindo, mas não se limitando a, via injeção.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defarmaco sólido com memória de formato, após colocação no oupróximo ao olho de um indivíduo, modifica ou reverte a umformato que é similar ou idêntico ao primeiro formato.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defarmaco sólido com memória de formato é transparente ouessencialmente transparente. Em algumas variações, osistema de distribuição de fármaco sólido com memória deformato é passível de bioerosão. Em algumas variações, osistema de distribuição de fármaco sólido com memória deformato não é passível de bioerosão. Em algumas variações,o sistema de distribuição de fármaco sólido com memória deformato é amorfo. Em algumas variações, o sistema dedistribuição de fármaco sólido com memória de formato épreparado a partir de cooligoesteres hidroxil-telequélicosem formato de estrela.

Liberação estendida de agentes terapêuticos incluindorapamicina

Para tratamento, prevenção, inibição, adiamento docomeço de ou causar regressão de certas doenças econdições, pode ser desejável manter distribuição de umaquantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêuticopor um período de tempo estendido. Dependendo da doença oucondição sendo tratada, prevenida, inibida, tendo o começoadiado ou sendo causada a regressão este período estendidode tempo pode ser, pelo menos, 3 0 dias, pelo menos, 60dias, pelo menos, 90 dias, pelo menos, 120 dias, pelomenos, 150 dias, pelo menos, 180 dias, pelo menos, 210dias, pelo menos, 240 dias, pelo menos, 270 dias, pelomenos, 300 dias, pelo menos, 330 dias ou, pelo menos, 360dias. Geralmente, entretanto, qualquer período estendidopode ser possível. Uma quantidade terapeuticamente eficazdo agente pode ser distribuída por um período estendido porum sistema de distribuição de fármaco sólido que mantém porperíodo estendido uma concentração do agente em umindivíduo ou em um olho de um indivíduo suficiente paradistribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz do agentepelo período estendido.

Distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficazdo agente terapêutico por um período de tempo estendidopode ser realizada utilizando aplicação de um sistema dedistribuição de fármaco sólido ou pode ser realizada pelaaplicação de dois ou mais sistemas de distribuição defármaco sólido, tanto ao mesmo tempo ou em algum período detempo do outro. Como um exemplo não limitante de taismúltiplas aplicações, manutenção da quantidade terapêuticade rapamicina por 3 meses para tratamento de AMD úmida podeser realizada pela aplicação de um sistema de distribuiçãode fármaco sólido distribuindo uma quantidade terapêuticapor 3 meses ou por aplicação seqüencial de uma pluralidadede sistemas de distribuição de fármaco sólido. O regimeótimo de dosagem dependerá da quantidade terapêutica doagente terapêutico necessário a ser distribuído, o períodoao longo do qual este precisa ser distribuído e o tamanhodo sistema necessário para satisfazer estes requerimentos.Aqueles especializados em tal dosagem estendida deliberação de agente terapêutico entenderão como identificarregimes de dosagens que podem ser utilizados dadas asinstruções fornecidas aqui.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição defármaco sólido mostrando perfis de distribuição in vivo oulimpeza com uma ou mais das seguintes características. Osperfis de distribuição ou limpeza são para a retirada doagente terapêutico in vivo após colocação do sistema dedistribuição de fármaco sólido na área entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho. O agente terapêutico podeser qualquer dos agentes terapêuticos como aqui incluindo,mas não limitado a, rapamicina. O sistema de distribuiçãode farmaco sólido pode ser qualquer sistema de distribuiçãode farmaco sólido descrito aqui incluindo, mas não selimitando ao sistema de distribuição de farmaco sólidopreparado no Exemplo 1. O volume de um vítreo de olho decoelho é aproximadamente 3 0-4 0% do volume de um vítreo deolho humano. A quantidade de agente terapêutico é medidautilizando técnicas como descritas no Exemplo 2, mas semlimitação ao sistema de distribuição de farmaco sólido eagente terapêutico descrito no Exemplo 2.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defarmaco sólido descritos aqui podem possuir distribuição invivo dos perfis do vítreo com as seguintes característicasdescritas, onde os perfis de distribuição são paradistribuição de agente terapêutico in vivo após colocaçãodo sistema de distribuição de farmaco sólido na área entrea esclera e a conjuntiva de um olho de coelho.

"Porcentagem média in vivo" do nível ou concentraçãosignifica que uma concentração média do agente terapêuticoé obtido cruzando múltiplos olhos de coelhos para um dadoponto de tempo e a concentração média do agente terapêuticoem um ponto de tempo é dividida pela concentração média doagente terapêutico em outro ponto de tempo. Em algumasvariações dos níveis da porcentagem média, o agenteterapêutico é rapamicina.

Em algumas variações, no dia 14 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo está entre 25% e 65%e, mais usualmente, entre 3 5% e 55%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, nodia 14 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo invivo está maior do que 25% e, mais usualmente, maior do que35%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 28 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo está entre 55% e 95%e, mais usualmente, entre 85% e 85%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, nodia 28 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo invivo está maior do que 55% e, mais usualmente, maior do que65%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 75 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo esta entre 5% e 3 0%e, mais usualmente, entre 10% e 25%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, nodia 75 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo invivo está maior do que 5% e, mais usualmente, maior do que10%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 95 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo está entre 90% e150% e, mais usualmente, entre 100% e 130%, relativo aonível presente no dia 1 da colocação. Em algumas variações,no dia 95 após colocação, a porcentagem do nível no vítreoin vivo está maior do que 90% e, mais usualmente, maior doque 100%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.Em algumas variações, os sistemas de distribuição defãrmaco sólido descritos aqui podem possuir perfis dedistribuição in vivo ao coróide da retina com as seguintescaracterísticas, onde os perfis de distribuição são paradistribuição do agente terapêutico in vivo após colocaçãodo sistema de distribuição de fãrmaco sólido na área entrea esclera e a conjuntiva de um olho de coelho.Em algumas variações, no dia 14 após colocação, aporcentagem do nível no coróide da retina in vivo estáentre 2% e 20% e, mais usualmente, entre 5% e 10%, relativoao nível presente no dia 1 da colocação. Em algumasvariações, no dia 14 após colocação, a porcentagem do nívelno coróide da retina in vivo esta maior do que 2% e, maisusualmente, maior do que 5%, relativo ao nível presente nodia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 28 após colocação, aporcentagem do nível no coróide da retina in vivo estáentre 5 % e 4 5 % e, mais usualmente, entre 15 % e 3 5%,relativo ao nível presente no dia 1 da colocação. Emalgumas variações, no dia 28 após colocação, a porcentagemdo nível no coróide da retina in vivo está maior do que 5%e, mais usualmente, maior do que 15%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 75 após colocação, aporcentagem do nível no coróide da retina in vivo estáentre 2% e 35% e, mais usualmente, entre 1% e 20%, relativoao nível presente no dia 1 da colocação. Em algumasvariações, no dia 75 após colocação, a porcentagem do nívelno coróide da retina in vivo está maior do que 2% e, maisusualmente, maior do que 10%, relativo ao nível presente nodia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 95 após colocação, aporcentagem do nível no coróide da retina in vivo estáentre 1% e 15% e, mais usualmente, entre 4% e 10%, relativoao nível presente no dia 1 da colocação. Em algumasvariações, no dia 95 após colocação, a porcentagem do nívelno coróide da retina in vivo está maior do que 1% e, maisusualmente, maior do que 4%, relativo ao nível presente nodia 1 da colocação.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defãrmaco sólido descritos aqui podem possuir perfis delimpeza in vivo a esclera com as seguintes características,onde os perfis de limpeza são para distribuição do agenteterapêutico in vivo após colocação do sistema dedistribuição de fãrmaco sólido na área entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho.

Em algumas variações, no dia 14 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo esta entre 15% e 55%e, mais usualmente, entre 25% e 45%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, nodia 14 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo invivo esta maior do que 15% e, mais usualmente, maior do que55%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 28 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo está entre 7 5% e115% e, mais usualmente, entre 85% e 105%, relativo aonível presente no dia 1 da colocação. Em algumas variações,no dia 28 após colocação, a porcentagem do nível no vítreoin vivo esta maior do que 75% e, mais usualmente, maior doque 85%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

Em algumas variações, no dia 75 após colocação, aporcentagem do nível no vítreo in vivo esta entre 2% e 30%e, mais usualmente, entre 5% e 15%, relativo ao nívelpresente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, nodia 75 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo invivo esta maior do que 2% e, mais usualmente, maior do que5%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.Em algumas variações, no dia 95 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo in vivo está entre 0,5% e 10% e, mais usualmente, entre 2% e 8%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação. Em algumas variações, no dia 95 após colocação, a porcentagem do nível no vítreo in vivo está maior do que 0,5% e, mais usualmente, maior do que 2%, relativo ao nível presente no dia 1 da colocação.

A "concentração média" de um agente terapêutico é calculado por (1) realização de um experimento incluindo, mas não se limitando a, colocação de um sistema de distribuição de fármaco sólido no vítreo de um olho de coelho, (2) medição dos níveis de agente terapêutico no olho do coelho utilizando LCMS (espectroscopia de massa por cromatografia líquida) e (3) tomando a média dos níveis obtidos nos olhos dos coelhos. A média pode ser tomada em qualquer número maior do que um. Em algumas variações, a média é tomada pela adição dos níveis do agente terapêutico em 2 olhos de cada um dos dois coelhos e divisão por 4, onde o sistema de distribuição de fármaco sólido foi colocado em cada olho analisado.

Descritos aqui estão sistemas de distribuição de fármaco sólido mostrando perfis de distribuição in vivo ou de limpeza com uma ou mais das seguintes características. Os perfis de distribuição ou limpeza são para a retirada do agente terapêutico in vivo após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido subconjuntivamente em um olho de coelho. Em algumas variações, os perfis de perfis de distribuição ou de limpeza da rapamicina in vivo após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido subconjuntivamente ou no vítreo de um olho de coelho. 0volume de um vítreo de olho de coelho é aproximadamente 30-40% do volume de um vítreo de olho humano. A quantidade de agente terapêutico é medida utilizando técnicas como descritas no Exemplo 2, mas sem limitação ao sistema de distribuição de fármaco sólido e agente terapêutico descrito no Exemplo 2.

Em algumas variações, os agentes terapêuticos com os perfis de distribuição ou limpeza descritos aqui incluem, mas não se limitam aqueles descritos na seção Agentes Terapêuticos. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina. Em algumas variações, os sistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui são utilizados para distribuir agentes terapêuticos em uma concentração equivalente a rapamicina. Os sistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui podem compreender qualquer agente terapêutico incluindo, mas não se limitando a, aqueles na seção Agentes Terapêuticos, em uma concentração equivalente a rapamicina incluindo, mas não se limitando a, aquelas concentrações descritas aqui incluídas nos exemplos.

A concentração média de um agente terapêutico ao longo de um período de tempo significa pontos de tempos representativos ao longo do período de tempo da concentração média a cada ponto de tempo. Por exemplo, se o período de tempo é de 3 0 dias, a concentração média pode ser medida em intervalos de 5 dias: para a concentração média no dia 5, a média de um número de medições da concentração no dia 5 poderia ser calculada, para a concentração média no dia 10, a média de um número de medições da concentração no dia 10 poderia ser calculada,etc.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,01 pg/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,001 ng/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,01 ng/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho docoelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 0,1 ng/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vitreo do olho do coelho de, pelo menos, 1 ng/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido noolho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho do coelho de, pelo menos, 2,5 ng/mL para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho do coelho de, pelo menos, 0,01 pg/mg para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do 25 sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho do coelho de, pelomenos, 0,1 pg/mg para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho do coelho de, pelo menos, 1 pg/mg para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho do coelho de, pelo menos, 0,01 ng/mg para, pelo menos, 30, pelo menos, 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui um agente terapêutico mantendo uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho do coelho de, pelo menos, 0,1 pg/mg para, pelo menos, 30, pelo menos, 25 60, pelo menos, 90 ou pelo menos, 105 dias após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho do coelho.

Em algumas variações, um sistema de distribuição de fármaco sólido descrito aqui distribui um nível de agente terapêutico ao tecido específico que é aproximadamenteconstante ao longo de um período de tempo. "Aproximadamente constante", como utilizado aqui, significa que o nível médio não varia em mais de uma ordem de magnitude ao longo de um período de tempo estendido, ou seja, a diferença entre o máximo e o mínimo é menor do que 10 vezes a diferença para medições da concentração média nos tempos no período de tempo relevante. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina e o nível de rapamicina é aproximadamente constante ao longo do período de tempo específico no tecido específico.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo de um olho de coelho que é aproximadamente constante a um valor maior do que 0,001 ng/mL entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo de 25 um olho de coelho que é aproximadamente constante a um valor maior do que 0,01 ng/mL entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelho. Em algumas variações, osistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo de um olho de coelho que é aproximadamente constante a um valor maior do que 0,1 ng/mL entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo de um olho de coelho que é aproximadamente constante a um valor maior do que 0,75 ng/mL entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo de um olho de coelho que é aproximadamente constante a um valor maior do que 1 25 ng/mL entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e aconjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de, pelo menos, 0,001 ng/mg entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de, pelo menos, 0,005 ng/mg entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de, pelo menos, 0,01 ng/mg entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao, pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de, pelo menos, 0,03 ng/mg entre o dia 14 ao, pelo menos, dia 28, ao pelo menos dia 75, ao, pelo menos, dia 95 ou ao,pelo menos, dia 107 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 0,001 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelo menos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 0,005 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelo menos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de umolho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 0,01 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelo menos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 0,03 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelomenos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 0,1 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelo menos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico resultando em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de, pelo menos, 1,0 ng/mg entre o dia 42 ao, pelo menos, dia 63, ao pelo menos dia 91 após colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido no olho de coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agenteterapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no vitreo do olho de coelho de entre 0,001 e 15,0 ng/mL por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após 25 administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no vitreo do olho de coelho de entre0,01 e 10,0 ng/mL por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no vítreo do olho de coelho de entre 0,1 e 10,0 ng/mL por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de entre 0,001 e 5,0 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de entre 0,001 e 1,25 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico no coróide da retina do olho de coelho de entre 0,01 e 5,0 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de entre 0,001 e 10,0 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de entre0,01 e 10,0 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias após administração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Em algumas variações, o sistema de 25 distribuição de fármaco sólido quando colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui agente terapêutico para resultar em uma concentração média do agente terapêutico na esclera do olho de coelho de entre 0,1 e 200,0 ng/mg por, pelo menos 14, pelo menos 28, pelo menos 75 pelo menos 95 ou, pelo menos, 107 dias apósadministração do sistema de distribuição de fármaco sólido ao olho de coelho. Agentes Terapêuticos

Mais geralmente, quaisquer compostos e composições conhecidas correntemente ou ainda para ser descobertos que são úteis em tratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando a regressão das doenças e condições descritas aqui podem ser agentes terapêuticos para utilização nos sistemas e métodos de distribuição de fármaco sólido descritos aqui.

Agentes terapêuticos que podem ser utilizados incluem compostos que agem pela ligação de membros da família imunofilinas de proteínas celulares. Tais compostos são conhecidos como "compostos ligantes de imunofilinas" . Compostos ligantes de imunofilinas incluem, mas não são limitados a, compostos da família "limus". Exemplos de compostos que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a, ciclofilinas, sirolimus (rapamicina) e seu análogo solúvel em água SDZ-RAD (Novartis), TAFA-93 (Isotechnika), tacrolimus, everolimus, RAD-001 (Novartis) e ABT-578 (Abbott Laboratories). Análogos de compostos limus e derivados que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a, compostos descritos nas Patentes E.U.A. 5,527,907; 6,376,517 e 6,329,386 e Aplicação de Patente E.U.A. No. 09/950,307, cada qual está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Agentes terapêuticos também incluem análogos, prógrogas, sais e ésteres de compostos limus.

Os termos rapamicina, rapa e sirolimus são utilizados intercambiavelmente aqui.Outros derivados de rapamicina que podem ser utilizados incluem, sem limitação, 7-epi-rapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epi-tiometil-rapamicina, 7-demetoxi-rapamicina, 32-demetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados mo- e di-éster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina, análogos 42-oxo de rapamicina, rapamicinas bicíclicas, dímeros de rapamicina, éteres silil de rapamicina, arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos de rapamicina, monoésteres e diésteres nas posições 31 e 42, 30-demetóxi rapamicina e outros derivados descritos em Vezina et al., "Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active Principie" J. Antibiot. (Tókio) 28:721-726 (1975); Sehgal et al., "Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation, Isolation And Characterization" J. Antibiot. (Tókio) 28:727-732 (1975); Sehgal et al., "Demethoxyrapamycin (AY-24,668), A New Antifungal Antibiotic" J. Antibiot. (Tókio) 36:351-354 (1983) e Paiva et al., "Incorporation Of Acetate, Propionate, And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus" J Nat Prod 54: 167- 177 (1991), WO 92/05 179, EP 467606, Caufield et al. , "Hydrogenated Rapamycin Derivatives" Patente E.U.A. No. 5,023,262; Kao et al., "Bicyclic Rapamycins" Patente E.U.A. No. 5,120,725; Kao et al., "Rapamycin Dimers" Patente E.U.A. No. 5,120,727; Failli et al., "Silyl Ethers Of Rapamycin" Patente E.U.A. No. 5,120,842; Failli et al. , "Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sulfonates Useful As Immunosuppressive Agents" Patente E.U.A. No. 5,177,203; Nicolaou et al. ,"Total Synthesis Of Rapamycin" J. Am. Chem. Soe. 115: 4419-4420 (1993) ; Romo et al, "Total Synthesis Of (-) Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J. Am. Chem. Soe. 115:7906-7907 (1993) e Hayward et al, "Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction" J. Am. Chem. Soe, 115:9345-9346 (1993), cada das quais está incorporada aqui por referência em sua totalidade.

A família limus de compostos pode ser utilizada nos sistemas e métodos de distribuição de fármaco sólido para o tratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando a regressão de doenças e condições mediadas por angiogenese do olho incluindo neovascularização coroidal. A família limus de compostos pode ser utilizada para prevenir, tratar, inibir, adiar o começo de ou causar a regressão de AMD, incluindo AMD úmida. Rapamicina e derivados de rapamicina e análogos podem ser utilizados para prevenir, tratar, inibir, adiar o começo de ou causar a regressão de doenças e condições mediadas por angiogenesedo olho incluindo neovascularização coroidal. Rapamicina pode ser utilizada para prevenir, tratar, inibir, adiar o começo de ou causar a regressão de AMD, incluindo AMD úmida. Em algumas variações, um membro da família limus de compostos ou rapamicina é utilizado para tratar AMD úmida ou doenças e condições mediadas por angiogenese do olho incluindo neovascularização coroidal.

Outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados incluem aqueles divulagados nas seguintes patentes e publicações, os conteúdos de cada os quais estão incorporados aqui por referência em sua totalidade:publicação PCT WO 2004/027027, publicada em 1 de abril de 2004, intitulada Method of inhibiting choroidal neovascularization, atribuída a Trustees of the University of Pennsylvania, Patente E.U.A. No. 5,387,589, arquivada em 7 de fevereiro de 1995, intitulada Method of Treating Ocular Inflamation, com inventor Prassad Kulkarni, atribuída a University of Louisville Research Foundation, Patente E.U.A. No. 6,376,517, arquivada em 23 de abril de2003, intitulada Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders, atribuída a GPI NIL Holdings, Inc; publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de 2004, intitulada Method subretinal administration of therapeutics including steroids: method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina, e relatedmethods for treatment and or prevention of retinal diseases, atribuída a Innorx, Inc; Patente E.U.A. No. 6,416,777, arquivada em 9 de julho de 2002, intitulada Ophthalmic drug delivery device, atribuída a Alcon Universal Ltd; Patente E.U.A. No. 6,713,081, arquivada em 30 de março de 2004, intitulada ocular therapheutic agent delivery device and methods for making and using such devices, atribuída a Department of Health and Human Services; Patente E.U.A. No. 5,100,899, arquivada em 31 de março de 1992, intitulada Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof.

Outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados incluem pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor de NFKesqualamina; análogo de TPN 470 e fumagilina; inibidores de PKC (proteína quinase C); inibidores das quinases Tie-1e Tie-2; inibidores de receptor quinase VEGF; inibidores de proteassoma tais como Velcade™ (bortezomib, para injeção; ranibuzumab (Leucentis™) e outros anticorpos dirigidos ao mesmo alvo; pegaptanib (Macugen™) ; antagonistas de receptor de vitronectina, tais como receptores-tipo integrinas peptideo cíclico antagonista; antagonistas de a-v/p-3 integrinas; antagonistas de a-v/p-1 integrinas; tiazolidinedionas tais como rosiglitazona ou troglitazona; interferon, incluindo interferon-y ou interferon com alvo de CNV pela utilização de coordenação dextran e metal; fator derivado de pigmento de epitélio (PEDF); endostatina, angiostatina; tumistatina; canstatina; anecorvato acetato; acetonida; triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA

silenciador ou RNA de interferência (RNAi) de fatores angiogênicos, incluindo ribozimas com alvo de expressão de VEGF; Accutane™ (13-eis ácido retinóico); inibidores ACE incluindo, mas não se limitando a, quinopril, captopril e perindozril, inibidores de mTOR (alvo da rapamicina em mamífero); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-

metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inibidores de ciclooxigenase, tais como nepafenaco, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, colecoxib, vioxx e (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-feniletileno; modulador de t-RNA sintase; inibidor de metaloprotease 13; inibidor de acetileolinesterase; bloqueadores de canal de cálcio; endorepelina; análogo purina da 6-tioguanina; poróxido ANO-2 cíclico; (recombinante) arginina deiminase;

epigalocatequina-3-gaiato; cerivastatina; análogos de suramina; moléculas VEGF trap; agentes inibidores de apoptose; Visudyne™, snET2 e outros fotosensores os quaispodem ser utilizados com terapia fotodinâmica (PDT) ; inibidores do fator de crescimento de hepatócitos (anticorpos para o fator de crescimento ou seus receptores, inibidores moleculares pequenos da c-met tirosina quinase, versões truncadas de HGF, por exemplo, NK4).

Outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados incluem agentes anti-inflamatórios incluindo, mas não se limitando a, agentes anti-inflamatórios não esteroidais e agentes anti-inflamatórios esteroidais. Em algumas variações, agentes ativos que podem ser utilizados nos sistemas de distribuição de fármaco sólido são inibidores-ace, citocinas endógenas, agentes que influenciam membrana basal, agentes que influenciam o crescimento de células endoteliais, agonistas adrenérgicos ou bloqueadores,agonistas ou bloqueadores colinérgicos, inibidores de aldose redutase, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, antibacterianos, antihipertensivos, agentes que aumentam pressão, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, agentes antifúngicos, agentes anti-infectivos, agentes antitumor, antimetabólitos e agentes antiangiogênico.

Agentes terapêuticos esteroidais que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinomida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona,clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucinolona, acetonida,fluciononida, butil fluocortina, fluocortolona,fluorometolona, fluperolona acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona propionato, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, halopredona acetato, hidrocortamato, hidrocortisona, loteprednol etabonato, tnazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, predinicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilamino-acetato, prednisolona fosfato de sódio, prednisona, prednival, prednilideina, rimexolona,tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetoinida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, e quaisquer dos seus derivados.

Em algumas variações, cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona e triamcinolona ou seus derivados podem ser utilizados. O sistema de distribuição de fármaco sólido pode incluir uma combinação de dois ou mais agentes terapêuticos esteroidais.

Em um exemplo não limitante, os agentes terapêuticos esteroidais podem ser constituídos de 0,05% a 50% por peso do sistema de distribuição de fármaco sólido. Em outro exemplo não limitante, o esteróide é constituído de 0,05% a 10%, entre 10% a 20%; entre 30% a 40% ou entre 40% a 50% por peso do sistema de distribuição de fármaco sólido.

Outros exemplos não limitantes que podem ser utilizados incluem, mas não são limitados a, anestésicos, analgésicos, agetnes que impedem transporte/mobilidade celular tais como colchicinas, vincristinas, citocalasina B e compostos relacionados; inibidores de anidrase carbônica tais como acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida,diamox e neuroprotetores tais como nimopidina e compostos relacionados; antibióticos tais como tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, clorofenicol, rifampicina, ciprofloxacina, aminosidas, gentamicina, eritromicina e penicilina, quinolona, ceftazimidina, vancomicina imipenema; antifúngicos tais como anfootericina B, fluconazol, cetoconazol e miconazol; antibacterianos tais como sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol e sulfisoxazol, nitrofurazona e propionato de sódio; antivirais, tais como idoxuridina,

trifluorotimidina, trifluoromidina, aciclovir, ganciclovir, cidofovir, interferon, DDI, AZT, foscamet, vidarabina, irbavirina, inibidores de protease e agentes anti-citomegalovírus; antialergênicos tais como cromoglicato de sódio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina,

cetirizina, pirilamina e profenpiridamina; gluocorticóides sintéticos e corticóides minerais e mais geralmete formas hormonais derivadas do metabolismo de colesterol (DHEA, progesterona, estrogênios), antiinflamatórios não

esteróides tais como salicilate, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flubiprofeno, piroxicam e inibidores C0X2 ; antineoplãsicos tais como camustina, cisplatina, fluorouracil; adriamicina, asparaginase, azacitidina, azatioprina, bleomicina, busulfan, carboplatina,

carmustina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, citasabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, estramustina, etoposida, etretinato, filgrastina, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, florximesterona, flutamida, goserelina, hidroxiuréia,ifosfamida, leuprolida, levamisola, limustina, nitrogêniomostarda, melfalan, mercaptopurina, metotrexato,mitomicina, mitotano, pentostatina, pipobromana,plicamicina, procarbazina, sasgramostina, estreptozocina,tamoxifeno, taxol, teniposida, tioguanina, mostarda uracil,vinblastina, vincristina e vindesina; fármacos imunológicastais como vacinas e imuno estimulantes; insulina,calcitonina, hormônio e peptídeo paratiróide e fator deliberação do hormônio anti-diurético hipotalâmico;bloqueadores beta adrenérgicos tais como timolol,levobunolol e betaxolol, citocinas, interleucinas e fatoresde crescimento epidermais, fator de crescimento defibroblasto, fator de crescimento derivado de plaqueta,fator de crescimento transformante-beta, fator decrescimento neurotrófico ciliar, fator neurotróficoderivado da glia, NGF, EPO, PLGF, fator de crescimento donervo cerebral (BNGF), fator de crescimento endotelialvascular (VEGF) e anticorpos monoclonais ou fragmentosdestes direcionados contra fatores de crescimento; anti-infamatórios tais como hidrocortisona, dexametasona,flucinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona,fluorometolona, betametasona e triamcinolona,descongestionantes tais como fenilefrina, nafazolina etetrahidrazolina; mióticos e anti-colinesterases tais comopilocarpina, carbacol, di-isopropil fluorofosfato,fosfolina iodina e brometo demecarium, midriáticos taiscomo atropina sulfato, ciclopentolato, homatropina,scopolamina, tropicamida, eucatropina; simpatomiméticostais como epinefrina e vasoconstritores e vasodilatadores,agentes anticoagulantes tais como heparina,antifibrinogênio, fibrinolisina, ativase anticoagulante,agentes antidiabéticos incluem acetohexamida,clorpropamida, glipizida, gliburida, tolazaraida,

tolbutamida, insulina e inibidores de aldose redutase,hormônios, peptídeos, ácidos nucléicos, sacarídeos,lipídios, glicolipidios, glicoproteínas e outrasmacromoléculas incluem hormônios endócrinos tais comopituitário, insulina, fator de crescimento relacionado àinsulina, tiróide, hormônios de crescimento, proteínas de choque térmico, modificadores da resposta imunológica taiscomo dipeptídeo muramil, ciclosporinas, interferons(incluindo interferons -alfa, -beta e -gama), interleucina-2, citocinas, FK506 (uma epóxi-pirido-oxaazciclotricosina-tetrona, também conhecida como Tacrolimus), fator de necrose de tumor, pentostatina, timopentina, fatortransformante-beta2, eritropoetina, proteínas

antineogênicas (por exemplo, anti-VEGF, interferons),anticorpos (monoclonal, policlonal, humanizados, etc) oufragmentos de anticorpos, oligohaptâmeros, haptâmeros e fragmentos de genes (oligonucleotídeos, plasmídeos,

ribozimas, pequeno RNA de interferência (SiRNA), fragmentosde ácidos nucléicos, peptídeos), imunomoduladores tais comoendoxana, talidomida, tamoxifena; agetnes antitrombóliticose vasodilatadores tais como rtPA, uroquinase, plasmina; doadores de oxido npitrico, ácidos nucléicos, dexametasona,ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperminus, 6-mercaptopurina, mizoribina, rapamicina, tacrolimus (FK-506) , análogos de ácido fólico (por exemplo, denopterina,edatrexato, metotrexato, piritrexina, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por exemplo,cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina,tiaguanina), análogos de pirimidina (por exemplo,ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,

citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina,fluxuridina, fluorouracil, gemcitabina, tegafur),fluorocinolona, triaminolona, anecortave acetato,

fluorometolona, medrisona e prednislona. Em algumasvariações, o agente imunosupressor é dexametasona. Emalgumas variações, o agente imunosupressor é coclosporinaA.

Em algumas variações, a formulação compreende umacombinação de um ou mais agentes terapêuticos.

Outros exemplos não limitantes de agentes terapêuticosque podem ser utilizados nas formulações descritas aqui incluem antibióticos antibacterianos, aminoglicosídeos (porexemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas,butirosina, dibecacina, dihidroestreptomicina,

fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, kanamicina,micronomicina, neomicina, neomicina não decilenada, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina,spectinomicina, estreptomicina, tobramicina,

trospectomicina), anfenicóis (por exemplo, azidamfenicol,cloramfenicol, florfenicol, tiamfenicol), ansamicinas (porexemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina,rifaximina), P-lactamos (por exemplo, carbacefemos (porexemplo, loracarbef), carbapenemos (por exemplo, biapenemo,imipenemo, meropenemo, panipenemo), cefalosporinas (porexemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina,cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima,cefinenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona,ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimixola,cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefrozil,cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol,ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima,cefuzonam, cefacetrila de sódio, cefalexina, cefaloglicina,cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina desódio, cefradina, pivcefalexina) , cefamicinas (por exemplo,cefbuperazona, cefinetazol, cefminox, cefotetana,

cefoxitina), monobactamos (por exemplo, aztreonamo,c a rumonamo, t igemonamo), oxace femos, f1omoxe fo,

moxalactamo), penicilinas (por exemplo, amdinocilina,amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina,aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácidobenzilpenicilínico, benzilpeilicilina de sódio,

carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina,ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina,floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina,meticilina de sódio, mezlocilina, nafcilina de sódio,oxac i1ina, penamec i1ina, penotamato de hidrodeto,penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilinag benzhidrilamina, penicilina g cálcio, penicilina ghidrabamina, penicilina g potássio, penicilina g procaína,penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina vbenzatina, penicilina v hidrabamina, penimepiciclina,feneticilina de potássio, piperacilina, pivainpicilina,propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina,talampicilina, temocilina, ticarcilina), ritipenomo,lincosamidas (por exemplo, clindamicina, lincomicina) ,macrolídeos (por exemplo, azitromicina, carbomicina,claritromicina, diritromicina, eritromicina, eryitromicinaacistrato, eritromicina estolato, eritromicina

glucoheptonato, eritromicina lactobionato, eritromicinapropionato, eritromicina estearato, josamicina,

leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina,primicina, rocitamicina, rosaramicina, roxitromicina,espiramicina, troleandomicina), polipeptídeos (por exemplo,anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina,enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s,gramicidina(s), micamicina, polimixina, pristinamicina,ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina,tirocidina, tirocidina, vancomicina, viomicina,

virginiamicina, zinco bacitracina), tetraciclinas (porexemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclinia,demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina,meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina,penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, saneielina,tetraciclina), e outras (por exemplo, cicloserina,mupirocina, tuberina); antibacterianos sintéticos, 2.4-Diaminopirimidinas (por exemplo, brodimoprima,

tetroxoprima, trimetoprima), nitrofuranos (por exemplo,furaltadona, cloreto de furazólio, nifuradeno, nifuratel,nifurfoline, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol,nitrofuratioina), quinolonas e análogos (por exemplo,cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina,enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina,lomefloxacina, miloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico,norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina,pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico,rosoxacina, rufloxacina, sparfloxacina, temafloxacina,tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (por exemplo,acetil sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloramina-b,cloramina-t, dicloramina t, n2-formilsulfisomidine, n4-p-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'- (metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida,ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol,

salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzarnida,sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina,

sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol,sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter,sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidine,

sulfametlioxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol,sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilsunida, ácido 4- sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida,

sulfanililurea, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitrano,sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina,sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol,sulfatiouréia, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol)

sulfonas (por exemplo, acedapsona, acediasulfona,acetosulfona de sódio, dapsona, diatimosulfonna de sódio,solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona de sódio, tiazolsulfona) ,e outros (por exemplo, clofoctol, hexedina, metenamina,

metenamina anidrometileno-citrato, metenamina hipurato,metilenamina mandelato, metenamina sulfosalicilata,nitroxolina, taurolidina, xibomol), antibióticos

antifúngicos, polienos (por exemplo, anfotericina b,candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina,hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina,natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), azaserina,griseofulvina, oligomicinas, neomicina não decilanada,pirrolnitrina, sicanina, tubercidina, viridina,

antifúngicos sintéticos, alilaminas (por exemplo,butenafina, naftifina, terbinafina) , imidazóis (porexemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol,cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol,

fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol,lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol,sertaconazol, sulconazol, tioconazol) , tiocarbamatos (porexemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazóis (porexemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol,

terconazol), acrisorcina, amorolfina, bifenamina,

bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio,chlorfenesin, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato,diamtazol dihidrocloreto, exalamida, flucitosina,

haletazol, hexetidina, loflucarbana, nifuratel, iodeto depotássio, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida,propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina,uj otiona, ácido não decilênico, propionato de zinco,antineoplásicos, antibióticos e análogos (por exemplo,aclacinomicinas, actinomicina f 1, antramicina, azaserina,bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina,cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina,menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina,olivomicinas, peplomicina, pirarubicina, plicamicina,porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina,tubercidina, zinostatina, zorubicina) , antimetabólitos (porexemplo, análogos de ácido fólico (por exemplo,denopterina, edatrexato, metliotrexato, piritrexim,pteropterina, Tomudex®, trimetrexato) , análogos de purina(por exemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (porexemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina,floxuridina, fluoroacil, gemcitabina, tagafur), agentesanti-inflamatórios, agentes anti-inflamatórios esteroidais,acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida,beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona,clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol,corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort,desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona,diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort,flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolonaacetonida, fluocinonida, fluocortina butil, fluocortolona,fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednisolona,flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal,halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona,acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona,etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona,meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato,parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilamino-acetato, prednisolone fosfato de sódio,prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona,tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida,triamcinolona benetonida e triamcinoloina hexacetonida,agentes anti-inflamatórios não esteroidais, derivados deácido aminoarilcarboxílico (por exemplo, ácido enfenâmico,etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácidoineclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflümico,talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivadosde ácido arilacético (por exemplo, aceclofenaco,acemetacina, alclofenaco, amfenaco, amtolmetina guacil,bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraca, diclofenacode sódio, etodolaca, felbinaca, ácido fenclózico,fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina,isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazínico,mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina,sulindaco, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepiraco),derivados de ácido arilbutírico (por exemplo, bumadizona,butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxilicos(por exemplo, clidanaco, cetorolac, tinoridina), derivadosde ácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno,benoxaprofeno, berrnoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno,

naproxeno, oxaprozina, piltetoproleno, pirprofeno,pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeon), pirazóis (porexemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por exemplo,apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona,oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona,ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados deácido salicilico (por exemplo, acetaminosalol, aspirina,benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de cálcio,diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicolsalicilato, imidazol salicilato, lisina acetilsalicilato,mesalamina, morfolina salicilato, 1-naftil salicilato,olsalazina, parsalmida, fenil acetilsalicilato, f enilsalicilato, salacetamida, salicilamida ácido o-acético,ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina),tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicaina,isoxicam, lomoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido E-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, benzidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona,fepradinol, guaiazulena, nabumetona, nimesulida, oxaceprol,paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase,tenidap e zileutona.

Os agents terapêuticos podem também ser utilizados emcombinação com outros agentes terapêuticos incluindo, masnão se limitando a, agentes e terapias úteis para otratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de oucausando a regressão de angiogênese ou neovascularização,particularmente CNV. Em algumas variações, o agente outerapia adicional é utilizado para tratar regressão deangiogênese ou neovascularização, particularmente CNV.

Exemplos não limitantes de tais agentes e terapiasadicionais incluem pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor deNFkB); esqualamina; análogo de TPN 470 e furnagillina;inibidores de PKC (protein quinase C) ; inibidores dasquinases Tie-1 e Tie-2; inibidores de receptor quinaseVEGF; inibidores de proteassoma tais como Velcade™ (bortezomib, para injeção; ranibuzumab (Leucentis™) eoutros anticorpos dirigidos ao mesmo alvo; pegaptanib(Macugen™) ; antagonistas de receptor de vitronectina, taiscomo receptores-tipo integrinas peptídeo cíclicoantagonista; antagonistas de a-v/p-3 integrinas; antagonistas de a-v/p-l integrinas; tiazolidinedionas taiscomo rosiglitazona ou troglitazona; interferon, incluindointerferon-y ou interferon com alvo de CNV pela utilizaçãode coordenação dextran e metal; fator derivado de pigmentode epitélio (PEDF); endostatina, angiostatina; tumistatina;canstatina; anecorvato acetato; acetonida; triamcinolona;tetratiomolibdato; RNA silenciador ou RNA de interferência(RNAi) de fatores angiogênicos, incluindo ribozimas comalvo de expressão de VEGF; Accutane™ (13-eis ácidoretinóico); inibidores ACE incluindo, mas não se limitandoa, quinopril, captopril e perindozril, inibidores de mTOR(alvo da rapamicina em mamífero); 3-aminotalidomida;pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-14 70;inibidores de ciclooxigenase, tais como nepafenaco,rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, colecoxib, vioxxe (E) -2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-feniletileno;

modulador de t-RNA sintase; inibidor de metaloprotease 13;.inibidor de acetileolinesterase; bloqueadores de canal decálcio; endorepelina; análogo purina da 6-tioguanina;poróxido ANO-2 cíclico; (recombinante) arginina deiminase;epigalocatequina-3-gaiato; cerivastatina; análogos desuramina; moléculas VEGF trap; inibidores do fator decrescimento de hepatócitos (anticorpos para o fator decrescimento ou seus receptores, inibidores molecularespequenos da c-met tirosina quinase, versões truncadas deHGF, por exemplo, NK4); agentes inibidores de apoptose;Visudyne™, snET2 e outros fotosensores com terapiafotodinâmica (PDT) e fotocoagulação ã laser.Doenças e condições que podem ser tratadas, prevenidas,inibidas, ter o começo adiado ou ter a regressão causada

Aqui estão descritas doenças e condições que podem sertratadas, prevenidas, inibidas, ter o começo adiado ou tera regressão causada utilizando os agentes terapêuticos,sistemas e métodos de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui. Em algumas variações, as doenças oucondições são tratadas utilizndo um ou mais sistemas dedistribuição de fármaco sólido compreendendo um agenteterapêutico ou um método descrito aqui. A menos que ocontexto indique o contrário, é previsto que os indivíduosnos quais todos os métodos do tratamento podem serrealizados incluem, mas não se limitam a, indivíduoshumanos.

Geralmente, qualquer doença ou condição do olhosusceptível ao tratamento, prevenção, inibição, adiamentodo começo de, ou que tenha a regressão causada pelautilização dos agentes terapêuticos e dos sistemas emétodos de distribuição de fármaco sólido descritos aquipodem ser tratadas, prevenidas, inibidas, ter o começoadiado ou ter a regressão causada tratada ou prevenida.

Exemplos de doenças ou condições do olho incluem, mas nãose limitam a, doenças e condições associadas comneovascularizaçao incluindo neovascularizaçao da retinae/ou do coróide.

Doenças e condições associadas com neovascularizaçaoda retina e/ou do coróide que podem ser tratadas,prevenidas, inibidas, ter o começo adiado ou ter aregressão causada utilizando os sistemas e métodos dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui incluem, masnão se limitam a, retinopatia diabética, degeneraçãomacular, AMD úmida e seca, retinopatia de prematuridade(fibroplasia retrolental), infecções causando uma retiniteou coroídite, histoplamolise ocular presumida, degeneraçãomiópica, traço angióide e trauma ocular. Outros exemplosnão limitantes de doenças e condições que podem sertratadas, prevenidas, inibidas, ter o começo adiado ou tera regressão causada utilizando os sistemas e métodos dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui incluem, masnão se limitam a, pseudoxantoma elástico, oclusão de veia,oclusão de artéria, doença obstrutiva da carótida, anemiada célula de Sickle, doença de Eales, miopia, descolamentocrônico da retina, síndromes de hiperviscosidade,toxoplasmose, trauma, vasculopatia coroidal polipoidal,complicações pós-laser, complicações de corioretinopatiaidiopática serosa central, complicações de condiçõesinflamatórias coroidais, rubeosis, doenças associadas comrubeosis (neovascularização do ângulo), glaucomaneovascular, uveiti e uveite crônica, edema macular,retinopatias proliferativas e doenças e condições causadaspela proliferação anormal de tecido fibrovascular oufibroso, incluindo todas as formas de vitreoretinopatiasproliferativas (incluindo vitreoretinopatia proliferrativapós-operação), associada ou não com diabetes.

Quando utilizados para tratar, prevenir, inibir, adiaro começo de ou causar a regressão de uveite, os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui podem sercolocados no indivíduo por uma variedade de vias como éconhecido na arte incluindo, mas não limitadas a,administração ocular ou oral. Outros métodos de colocaçãosão conhecidos e são de rotina na arte. Alguns exemplosdestes estão listados aqui.

Uma doença que pode ser tratada, prevenida, inibida,ter o começo adiado ou ter a regressão causada utilizandoos sistemas e métodos de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui é a forma úmida da AMD. A forma úmida da AMDé caracterizada pela crescimento de vasos sangüíneos da sualocalização normal no coróide para uma posição não desejadasob a retina. Extravasamento e sangramento destes novosvasos sangüíneos resultam em perda da visão e possivelmentecegueira.

A forma seca da AMD está associadda com o epitéliopigmentar da retina ou RPE degenerando ou levando a morteda célula fotoreceptora e a formação de depósitos amareloschamados drusen sob a retina. Os sistemas e métodos dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui podem sertambém utilizados para prevenir ou tornar mais vagarosa atransição da forma seca da AMD para a forma úmida da AMD."Degeneração macular" é caracterizado pela excessivade depósitos fibrosos na mácula e retina e a atrofia doepitélio pigmentar da retina. Como utilizado aqui, um olho"afetado" com degeneração macular é entendido comosignificando que o olho exibe, pelo menos, umacaracterística física detectável associada com a doença dadegeneração macular. A administração de rapamicina aparecepara limitar angiogênese excessiva, tal comoneovascularização coroidal na degeneração maculardependente de idade (AMD) , a qual pode ocorrer sem taltratamento. Como utilizado aqui, o termo "angiogênese"significa a geração de novos vasos sangüíneos("neovascularização" em um tecido ou órgão. Uma "doença oucondição mediada por angiogênese" do olho ou retina é umana qual novos vasos sangüíneos são gerados de uma maneirapatogênica no olho ou retina, resultando na perda da visãoou outro problema, por exemplo, neovascularização coroidalassociada com AMD.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui incluindo, mas não se limitando a, sistemasde distribuição de fármaco sólido contendo rapamicina,podem também ser utilizados para tratar, prevenir, inibir,adiar o começo de ou causar a regressão de diversas doençase condições imuno-relacionadas incluindo, mas não selimitando a, rejeição de transplante de órgão nohospedeiro, enxerto VS. doença do hospedeiro, doenças auto-imunes, doenças de inflamação, desordenshiperproliferativas vasculares, tumores sólidos e infecçõesfúngicas. Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui incluindo, mas não se limitando a, sistemasde distribuição de fármaco sólido contendo rapamicina,podem ser utilizados como imunosupressores. Os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui incluindo,mas não se limitando a, sistemas de distribuição de fármacosólido contendo rapamicina, podem ser utilizados paratratar, prevenir, inibir, adiar o começo de ou causar aregressão de rejeição de órgãos ou tecidos transplantadosincluindo, mas não se limitando a, coração, fígado, rim,baço, pulmão, bexiga, pâncreas e medula ósseatransplantados.quando utilizados para tratar, prevenir,inibir, adiar o começo de ou causar a regressão de dedoenças imuno-relacionadas incluindo, mas não se limitandoa, rejeição de transplantes, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui podem ser colocados em umindivíduo por uma variedade de vias como é conhecida naarte incluindo, mas não se limitando a, administração oral.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para prevenirou adiar o começo de uma doença ou condição do olho onde oindivíduo incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano está em um alto risco de desenvolver a doença oucondição do olho. Um indivíduo com um alto risco dedesenvolver uma doença ou condição em um indivíduo com umaou mais indicações que a doença ou condição está para serdesenvolvida no indivíduo particular.

Em algumas variações, o indivíduo com um alto risco dedesenvolver AMD úmida é um indivíduo com AMD seca em, pelomenos, um olho. Em algumas variações, o indivíduo com umalto risco de desenvolver AMD úmida em um olho vizinho é um indivíduo com AMD úmida no outro olho. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fármaco sólidosistemas de distribuição de fármaco sólido são utilizadospara prevenir ou adiar o começo de CNV em um indivíduo comum alto risco de desenvolver CNV incluindo, mas não se limitando a, prevenção ou adiamento do começo de CNV noolho vizinho de um indivíduo incluindo, mas não selimitando a, um indivíduo humano com AMD em um olho. Emalgumas variações, os sistemas de distribuição de fármacosólido descritos aqui são utilizados para prevenir ou adiaro começo de CNV no olho vizinho de um indivíduo com AMDúmida em um olho.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido compreendem um composto limus incluindo, masnão se limitando a, rapamicina.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido são administrados periocularmente incluindosem limitação subconjuntivamente, a um indivíduo humano comvisão de 20/40 ou melhor. Em algumas variações, os sistemasde distribuição de fármaco sólido são administradosperiocularmente incluindo sem limitação subconjuntivamenteou transescleralmete ao olho de um indivíduo humano onde oolho ao qual a formulação é administrada possui visão de20/40 ou melhor.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para prevenirou adiar o começo de AMD. Em algumas variações, os sistemasde distribuição de fármaco sólido descritos aqui sãoutilizados para tratar, prevenir, inibir, adiar o começo deou causar a regressão de AMD seca. Em algumas variações,indivíduos incluindo, mas não limitados a, indivíduoshumanos com atrofia geográfica não central sãoadministrados um sistema de distribuição de fármaco sólidodescrito aqui para tratar, prevenir, inibir, adiar o começode ou causar a regressão de atrofia geográfica não central.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para prevenirou adiar o começo de Em algumas variações, os sistemas dedistribuição de fármaco sólido compreendem um compostolimus incluindo, mas não limitado a, rapamicina. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fármaco sólidosão administrados periocularmente, incluindo sem limitaçãosubconjuntivamente ou transescleralmente, a um indivíduohumano com visão de 20/40 ou melhor. Em algumas variações,os sistemas de distribuição de fármaco sólido descritosaqui são administrados e o indivíduo incluindo, mas não selimitando a, um indivíduo humano é também tratado com umasegunda terapia para tratamento da doença ou desordem. Emalgumas variações, os sistemas de distribuição de fármacosólido descritos aqui são utilizados para tratar, prevenirou adiar o começo de AMD úmida ou seca e o indivíduoincluindo, mas não se limitando a, um indivíduo humano étambém tratado com terapia a laser tal como terapia a laserfotodinâmica, tanto antes, durante ou após tratamento comas formulações ou formulações farmacêuticas descritas aqui.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para trataruma ou mais das uveíte, conjuntivite alérgica, edemamacular, galucoma ou olho seco.

Em algumas variações, um sistema de distribuição defármaco sólido compreende um composto limus, tal comorapamicina, e é administrado para tratar, prevenir ou adiaro começo de olho seco. Em algumas variações, um sistema dedistribuição de fármaco sólido compreende um compostolimus, tal como rapamicina, e é administrado para tratar, prevenir ou adiar o começo de conjuntivite alérgica.

Em algumas variações, os sistemas e métodos dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui sãoutilizados para tratar retinite pigmentosa. Em algumasvariações, o sistema de distribuição de fármaco sólidocompreende um composto limus, tal como rapamicina, e éutilizado para tratar, prevenir ou adiar o começo deretinite pigmentosa. Em algumas variações, os sistemas dedistribuição de fármaco sólido descritos aqui possuem umefeito neuroprotetor e são utilizados para tratar retinite pigmentosa.Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para trataruma ou mais das doenças oclusivas de veia central retinal(CRVO), oclusão de veia retinal ramificada (BRVO), doençase condições retinais vasculares, edema macular, edemamacular diabético, neovascularização da íris, retinopatiadiabética ou rejeição de enxerto corneal. Em algumasvariações, um sistema de distribuição de fármaco sólidocompreende um composto limus, tal como rapamicina, e éadministrado para tratar, prevenir ou adiar o começo de umaou mais destas doenças ou condições. Em algumas variações,os sistemas de distribuição de fármaco sólido sãoadministrados subconjuntivamente a um olho com visão de20/40 ou melhor.

Vias de administração estão descritas em outro lugardesta.

Outras doenças e condições que podem ser tratadas,prevenidas, inibidas, ter o começo adiado ou ter aregressão causada utilizando os métodos descritos aquiincluem aquelas divulgadas nas seguintes patentes epublicações, os conteúdos de cada a qual está incorporadaaqui em sua totalidade: publicações PCT WO 2004/027027,publicada em 1 de abril de 2004, intitulada Method odInhibiting choroidal neovascualrization, atribuída aTrustees of the university of Pensylvania, Patente E.U.A.No. 5,387,589, arquivada em 7 de fevereiro de 1995,intitulada Method of Treating Ocular Inflamation, cominventor Prassad Kulkarni, atribuída a University ofLouisville Research Foundation, Patente E.U.A. No.6,376,517, arquivada em 23 de abril de 2003, intituladaPipecolic acid derivatives for vision and memory disorders,atribuída a GPI NIL Holdings, Inc; publicação PCT WO2004/028477, publicada em 8 de abril de 2004, intituladaMethod subretinal administration of therapeutics includingsteroids: method for localizing pharmadynamic action at thechoroid and retina, e related methods for treatment and orprevention of retinal diseases, atribuída a Innorx, Inc;Patente E.U.A. No. 6,416,777, arquivada em 9 de julho de2002, intitulada Ophthalmic drug delivery device, atribuída a Alcon Universal Ltd; Patente E.U.A. No. 6,713,081,arquivada em 30 de março de 2004, intitulada Oculartherapheutic agent delivery device and methods for makingand using such devices, atribuída a Department of Healthand Human Services; Patente E.U.A. No. 5,36,729, arquivadaem 16 de julho de 1996, intitulada Rapamicina formulationsfor Oral Administration, atribuída a American Home ProductsCorp., e Aplicações de Patente E.U.A. Nos. 60/503,840 e10/945,682.

Quando uma certa quantidade de um sistema de distribuição de fármaco sólido é administrada, é entendidoque há alguma imprecisão na acurácia de diversos mecanismosque podem ser utilizados para administrar o sistema dedistribuição de fármaco sólido. Onde uma certa quantidadeestá especificada, é entendido que esta é a quantidade alvo.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, o sistema dedistribuição de fármaco sólido pode ser utilizado paramanter uma quantidade de rapamicina efetiva no vítreo paratratar AMD. Em um exemplo não limitante, acredita-se que um sistema de distribuição de fármaco sólido distribuindorapamicina para manter uma concentração de rapamicina de 10pg/mL a 2 ug /mL no vítreo ao longo de um período de tempopode ser utilizado para o tratamento de AMD úmida. Em outroexemplo não limitante, acredita-se que um sistema dedistribuição de fármaco sólido distribuindo rapamicina paramanter uma concentração de rapamicina de 0,01 pg/mL a 10 ng/mg no coróide da retina ao longo de um período de tempopode ser utilizado para o tratamento de AMD úmida. Outrasquantidades terapeuticamente eficazes do agente terapêuticosão também possíveis e podem ser prontamente determinadaspor alguém com habilidade na arte dadas aqui as instruções.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, os sistemasde distribuição de fármaco sólido descritos aqui podem serutilizados para distribuir uma dose de rapamicina a umindivíduo incluindo, mas não se limitando a, um indivíduohumano ou ao olho de um indivíduo. Em um exemplo nãolimitante, acredita-se que um sistema de distribuição defármaco sólido contendo uma dose de 20 ug a 4 mg pode serutilizado para o tratamento de AMD úmida.

A quantidade do componente agente terapêuticodistribuído pode também ser representada pela concentraçãoequivalente a rapamicina. Como utilizado aqui, "umaconcentração equivalente a rapamicina" refere-se a umaconcentração de um agente terapêutico que possuiráaproximadamente a mesma eficácia in vivo como uma doseparticular de rapamicina para tratar, prevenir, adiar ouinibir uma doença ou condição incluindo, mas não selimitando a, doenças e condições descritas aqui. Como umexemplo não limitante, de o agente terapêutico é encontradocomo sendo aproximadamente 25 vezes menos potente ou eficazdo que rapamicina no tratamento de AMD úmida, aconcentração de 25 ng/mL do agente terapêutico seriaequivalente a 1 ng/mL da concentração de rapamicina quandoutilizada para o tratamento de AMD úmida.

Aqueles habilitados na arte, baseados nas instruçõesdadas aqui, podem determinar que quantidade ou concentraçãode um dado agente terapêutico é equivalente a umaquantidade ou concentração de rapamicina por, por exemplo,administrando o agente terapêutico em várias quantidades ouconcentrações para um modelo de uma doença, tal como umsistema modelo in vivo ou in vitro e comparando osresultados em um sistema modelo relativo aos resultados dediversas quantidades ou concentrações de rapamicina.Aqueles habilitados na arte, baseados nas instruções dadasaqui, podem determinar que quantidade ou concentração de umdado agente terapêutico é equivalente a uma quantidade ouconcentração de rapamicina pela revisão da literaturacientifica para experimentos realizados comparandorapamicina a outros agentes terapêuticos. É entendido quemesmo o mesmo agente terapêutico pode possuir um nívelequivalente diferente de rapamicina quando, por exemplo,uma doença ou desordem diferente está sendo avaliada ou umdiferente tipo de formulação é utilizado. Exemplos nãolimitantes de referências com estudos comparativos derapamicina e outros agentes terapêuticos em doença ocularsão Ohia et al., Effects of steroids and immunosuppressivedrugs on endotoxin-uveitis in rabbits, J. Ocul. Pharmacol.8(4):295-307 (1992); Kulkarni, Steroidal and nonesteroidaldrugs in endotoxin-induced uveitis, J. Ocul. Pharmacol.10(l):329-34 (1994); Hafizi et al., Differential effects ofrapamycina, cyclosporine A, and FK506 on human coronaryartery smooth muscle cell proliferation and signaling,Vascul Pharmacol. 41(4-5):167-76 (2004) e E.U.A.2005/0187241.

Por exemplo, em um modelo para AMD úmida, se um agenteterapêutico é encontrado como sendo aproximadamente 10vezes menos potente ou eficaz do que rapamicina notratamento de AMD úmida, uma concentração de 10 ng/mL doagente terapêutico seria equivalente a 1 ng/mL daconcentração de rapamicina. Ou se um agente terapêutico éencontrado como sendo aproximadamente 10 vezes menospotente ou eficaz do que rapamicina no tratamento de AMDúmida, uma quantidade de 10 vezes a quantidade do agenteterapêutico seria administrada realtiva a quantidade derapamicina.

Métodos para Preparação de Sistemas de Distribuição deFármaco sólido

Diversos métodos como são conhecidos daquelesespecializados na tecnologia podem ser utilizados parapreparar os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui. Em um método descrito aqui, um sistema dedistribuição de fármaco sólido podes er feito pela misturado agente terapêutico com um excipiente incluindo, mas nãose limitando a, um solvente, adicionando outro(s)excipiente(s) como desejado e dando o formato do sistema dedistribuição de fármaco sólido resultante. Em algumasvariações, após o sistema de distribuição de fármaco sólidoser preparado, o solvente estava substancialmente ausentedo sistema de distribuição de fármaco sólido. Em algumasvariações, o solvente foi evaporado utilizando métodosconhecidos de secagem.

Diversos métodos de dar formato ao sistema dedistribuição de fármaco sólido podem ser utilizados. Emalgumas variações, o sistema de distribuição de fármacosólido é moldado como um filme em um papel de coberturaremovível ou filme de poliéster, utilizando uma forma(prensa). O sistema de distribuição de fármaco sólidoresultante pode subseqüentemente ser cortado em um tamanhoe formato.

Em algumas variações, o agente terapêutico e oexcipiente e os excipientes são misturados por derretimentotérmico. A mistura pode ser enviada através de uma extrusae uma forma para obter um sistema de distribuição defármaco sólido. A mistura pode ser também moldada porinjeção em uma bolacha de formato e tamanho específicos.

Em algumas variações, o sistema de distribuição defármaco sólido descrito aqui é feito de forma estável porum método descrito na E.U.A. 60/772,018, arquivada em2/9/2006 com número de protocolo 57796-30010.00, intituladoSTABLE FORMULATIONS, AND METHODS OF THEIR PREPARATION ANDUSE, a qual está aqui incorporada por referência em suatotalidade para todos os propósitos. Em algumas variações,um sistema de distribuição de fármaco sólido descrito aquié preparado ou é preparável por um método descrito naE.U.A. 60/772,018, arquivada em 2/9/2006 com número deprotocolo 57796-30010.00, STABLE FORMULATIONS, AND METHODSOF THEIR PREPARATION AND USE.

Métodos de Tratamento

A menos que o contexto claramente indique o contrário,quaisquer dos agetnes terapêuticos descritos aqui podem serutilizados em um método para tratar, prevenir, inibir,adiar o começo de ou causar a regressão de quaisquer umadas doenças e condições aqui descritas.

Em algumas variações, quaisquer um dossistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aquisão utilizados para distribuir um ou mais agentesterapêuticos descritos aqui via um método descrito aqui.Geralmente, o agente terapêutico pode ser formulado emqualquer sistema de distribuição de fármaco sólido capaz dedistribuir uma quantidade terapeuticatnente eficaz do agenteterapêutico a um sujeito ou ao indivíduo pelo período detratamento requerido. Em algumas variações, o período detratamento requerido é compreendido por uma únicaadministração de um sistema de distribuição de fármacosólido de liberação sustentada que é predito comodistribuidor de uma quantidade efetiva do agenteterapêutico pelo predito período de duração da doença oucondição. Em algumas variações, o período de tratamentorequerido é compreendido de administrações múltiplas de umsistema de distribuição de fármaco sólido incluindo, masnão se limitando a, uma formulação de liberação sustentada.Em algumas variações, as múltiplas administrações são emdiferentes tempos, ao mesmo tempo em diferentes lugares ouuma combinação destas.

Como utilizado aqui, para "inibir" uma doença oucondição pela administração de um agente terapêuticosignifica que o progresso de, pelo menos, umacaracterística física detectável ou sintoma da doença oucondição é tornada mais devagar ou parada seguindoadministração do agente terapêutico quando comparada aoprogresso da doença ou condição sem administração do agenteterapêutico.

Como utilizado aqui, para "prevenir" uma doença oucondição pela administração de um agente terapêuticosignifica que as características físicas detectáveis ousintoma da doença ou condição não se desenvolvem seguindoadministração do agente terapêutico.

Como utilizado aqui, para "adiar o início de" umadoença ou condição pela administração de um agenteterapêutico significa que, pelo menos, uma característicafísica detectável ou sintoma da doença ou condição sedesenvolve depois em tempo seguindo administração do agenteterapêutico quando comparada ao progresso da doença oucondição sem administração do agente terapêutico.

Como utilizado aqui, para "tratar" uma doença oucondição pela administração de um agente terapêuticosignifica que o progresso de, pelo menos, umacaracterística física detectável ou sintoma da doença oucondição é tornada mais devagar, parada ou revertidaseguindo administração do agente terapêutico quandocomparada ao progresso da doença ou condição semadministração do agente terapêutico.

Como utilizado aqui, para "causar a regressão de" umadoença ou condição pela administração de um agenteterapêutico significa que o progresso de, pelo menos, umacaracterística física detectável ou sintoma da doença oucondição é revertida em alguma extensão seguindoadministração do agente terapêutico.

Um indivíduo incluindo, mas não se limitando a, umindivíduo humano, possuindo uma predisposição ou emnecessidade de prevenção pode ser identificado pelopraticante habilitado por métodos estabelecidos e critériosna área dadas aqui as instruções. O praticante habilitadopode também prontamente diagnosticar indivíduos como os emnecessidade de inibição ou tratamento uma vez estabelecidoscritérios na área para identificar angiogênese e/ouneovascularização dadas aqui as instruções.

Como utilizado aqui, um "indivíduo" é geralmentequalquer animal que pode se beneficiar da administração dosagentes terapêuticos descritos aqui. Em algumas variações,os agentes terapêuticos são administrados a um indivíduomamífero. Em algumas variações, os agentes terapêuticos sãoadministrados a um indivíduo humano. Em algumas variações,os agentes terapêuticos podem ser administrados a umindivíduo animal veterinário. Em algumas variações, osagentes terapêuticos podem ser administrados a um indivíduoanimal modelo experimental.

Uma "quantidade efetiva", a qual também está aquireferida como uma "quantidade terapeuticamente efetiva", deum agente terapêutico para administrção como descrito aquié que a quantidade do agente terapêutico que fornece oefeito terapêutico desejado quando administrado aoindivíduo, mas não limitado ao indivíduo humano. A obtençãode efeitos terapêuticos diferentes pode requererquantidades efetivas diferentes do agente terapêutico. Porexemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva de um agenteterapêutico utilizado para prevenir uma doença ou condiçãopode ser diferente de uma quantidade terapeuticamenteefetiva utilizada para tratar, inibir, adiar o começo de oucausar a regressão da doença ou condição. Além disso, aquantidade terapeuticamente efetiva pode depender da idade,peso e outras condições de saúde do indivíduo como PE bemconhecida daqueles especializados na doença ou condiçãosendo endereçada. Desta maneira, a quantidadeterapeuticamente efetiva pode não ser a mesma em todos osindivíduos aos quais o agente terapêutico é administrado.

Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agenteterapêutico para tratar, prevenir, inibir, adiar o começode ou causar a regressão de uma doença ou condiçãoespecífica é também referida como a quantidade dequantidade terapeuticamente efetiva para tratar, prevenir,inibir, adiar o começo de ou causar a regressão da doençaou condição.

Exemplos não limitantes de caminhos para determinar seum nível do agente terapêutico é uma "quantidadeterapeuticamente efetiva" para tratar, prevenir, inibir,adiar o começo de ou causar a regressão das doenças econdiçõesdescritas na seção Doenças e Condições, um sistemade distribuição de fármaco sólido pode ser adminitrado emmodelos in vitro ou em modelos animais para as doenças econdições de interesse e os efeitos podem ser obervados.Além disso, ensaios clínicos em humanos de faixa de dosagempodem ser conduzidos para determinar a quantidadeterapeuticamente efetiva do agente terapêutico.

Vias de Administração

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem ser administrados a um indivíduoincluindo, mas não se limitando a, um indivíduo humano, poruma ou mais das vias de administração descritas aqui.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem ser colocados em um indivíduo ou noolho de um indivíduo, incluindo colocação subtenônica,justaescleral posterior ou na ou próximo da conjuntiva, naou próximo a área entre a esclera e a conjuntiva ou na oupróximo a esclera de um indivíduo humano. O sistema dedistribuição de fãrmaco sólido, então colocado, é capaz dedistribuir o agente terapêutico agente terapêutico.

Em algumas variações, os sistemas e métodos dedistribuição de fãrmaco sólido descritos aqui distribuem umou mais agentes terapêuticos próximos a área onde a doençaou condição esta sendo tratada, prevenida, inibida, tendo ocomeço adiado ou a regressão causada.

Em algumas variações, os sistemas e métodos dedistribuição de fãrmaco sólido distribuem um ou maisagentes terapêuticos a um olho de um indivíduo, incluindo amacula e o coróide da retina, em uma quantidade e para aduração efetiva para tratar, prevenir, inibir, adiar ocomeço de ou causar a regressão das doenças e condiçõesdescritas na seção Doenças e Condições.

"Coróide da retina" e "tecidos do coróide da retina",como utilizado aqui, são sinônimos e referem-se aos tecidoscombinados da retina e coróide dos olhos.

Como um exemplo não limitante, os sistemas dedistribuição de fãrmaco sólido aqui podem ser colocados porcolocação subtenônica, justaescleral posterior ou na oupróximo a conjuntiva, na ou próximo a área entre a esclerae a conj untiva ou na ou próximo a esclera de um indivíduohumano, tanto para administração direta a estes tecidos oupor vias perioculares, em quantidades e para a duraçãoefetiva para tratar, prevenir, inibir, adiar o começo de oucausar a regressão de CNV e AMD úmida. As quantidadesefetivas e durações podem ser diferentes para cadatratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de oucausa da regressão de CNV e AMD úmida e para cada um dosdiferentes locais de distribuição. Para uma descrição devias perioculares exemplares para distribuição retinal defármacos, veja Periocular routes for retinal drugsdelivery, Raghava et al. , (2004), Expert Opin. Drug Deliv.(1):99-114, o qual está aqui incorporado por referência emsua totalidade.

Vias de administração incluem, mas não se limitam a,colocação do sistema de distribuição de fármaco sólido viafórceps ou por injeção em um meio no corpo incluindo, masnão limitado a, colocação intraocular e periocular.

Administração intravitreal é mais invasiva do quealguns outros tipos de procedimentos oculares. Por causados riscos potenciais de efeitos adversos, administraçãosubconjuntiva pode não ser ótima para tratamento de olhosrelativamente saudáveis. Em contraste, administraçãoperiocular, tal como administração subconjuntival, é muitomenos invasiva do que administração intravitreal. Quando umagente terapêutico é distribuído por uma rota periocular,pode ser possível tratar pacientes com olhos saudáveis doque podem ser tratados utilizando administraçãointravitreal. Em algumas variações, colocaçãosubconjuntival é utilizada para prevenir ou adiar o começode uma doença ou condição do olho, onde o olho do sujeitopossui acuidade visual de 20/40 ou melhor.

Colocação ou injeção "subconjuntival", como utilizadoaqui, refere-se a colocação ou injeção entre a esclera econjuntiva. Subconjuntival é, às vezes, referida aqui comoadministração "sub-conj". Distribuição subconjuntival podeser por colocação ou injeção de um sistema de distribuiçãode fármaco sólido contendo um agente terapêutico sob aconjuntiva ou na área entre a esclera e a conjuntiva.Pressão local para o local subconjuntival de colocação doagente terapêutico pode elevar distribuição do agenteterapêutico ao segmento posterior pela redução do fluxo desangue coroidal local.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui podem ser colocados porinjeção ou colocação utilizando fórceps. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fármaco sólidopodem ser colocados em diversas posições oculares,perioculares ou outra região para distribuição a umindivíduo ou ao olho de um indivíduo. Em algumas variações,sistemas de distribuição de fármaco sólido com mais de 2 mmde espessura e 5 mm de comprimento são colocados no oupróximo ao olho de um indivíduo.

Colocação do sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo um agente terapêutico no vítreo pode forneceruma alta concentração local do agente terapêutico no vítreoe retina. Adicionalmente, foi descoberto que no vítreo asmeias vidas da limpeza de fármacos aumentam com pesomolecular.

Distribuição intracameral, por exemplo, por colocaçãoou injeção em uma câmera anterior do olho, pode também serutilizada.

Colocação subtenônica pode ser colocação ou injeção deagente terapêutico na cápsula tenon em torno da porçãosuperior do olho e no "inchaço" do músculo reto superior.

Colocação retrobulbar refere-se ã colocação, porexemplo, por injeção, no compartimento cônico dos quatromúsculos retos e seus septos intramusculares, atrás doglobo do olho.

Colocação peribulbar pode ser em uma localidadeexterna para os confins dos quatro músculos retos e seusseptos intramusculares, ou seja, fora do músculo cônico.

Colocação justaescleral refere-se a colocação de umagente terapêutico perto e abaixo da mácula, em contatodireto com a superfície externa da esclera e sem atingir abola do olho.

Para uma descrição de métodos ou locais exemplarespara colocação ou injeção via vias perioculares para distribuição de vias retinais, veja Periocular routes forretinal drug delivery, Raghava et al. (2004), Expert Opin.Drug Deliv. 1(1):99-114, a qual está incorporada aqui porreferência em sua totalidade.

Em algumas variações, o sistema de distribuição de fármaco sólido é colocado em uma região ocular paradistribuição transescleral por uma variedade designificados incluindo, mas não se limitando a, colocaçãodentro de um bolso escleral formado cirurgicamente ecolocação próxima a superfície escleral externa. Posições nas quais o implante de polímero sólido pode ser colocadoincluem, mas não se limitam a, colocação conjuntival,colocação subtênica e colocação intraescleral.

Em algumas variações da colocação em um bolsoescleral, tanto na clínica, sala de procedimentos, ou salade operação o olho pode ser preparado de uma maneira pré-oerativa padrão, a esclera será exposta e a criação dobolso é realizada com uma lâmina apropriada. A sutura podeou não ser requerida. Em algumas variações da colocaçãopróxima a superfícei escleral externa, tanto na clínica, sala de procedimentos, ou sala de operação o olho épreparado de uma maneira pré-oerativa padrão, a esclera éexposta e o implante de políemro sólido colocado na ouacoplada à superfície externa da esclera.

Vias de administração que podem ser utilizadas paraadministrar um sistema de distribuição de fármaco sólido noolho de um indivíduo incluindo, mas não limitado a, umindivíduo humano. Os sistemas de distribuição de fármacosólido podem ser administrados sistemicamente incluindo,mas não se limitando as seguintes vias de distribuição: retal, vaginal, infusão, intramuscular, intraperitoneal,intraarterial, intratecal, intrabronquial, intracisternal,cutânea, subcutânea, intradermal, transdermal, intravenosa,intracervical, intraabdominal, intracranial, intraocular,intrapulmonar, intratorácica, intratraqueal, nasal, bucal,sublingual, oral, parenteral ou nebulizada ou aerosolizadautilizando propelentes aerosóis.

Sistemas de distribuição de fármaco sólidocompreendendo um ou mais agentes terapêuticos podem seradministrados diretamente ao olho utilizando uma variedade de procedimentos incluindo, mas não se limitando a,procedimentos nos quais (1) sistema de distribuição defármaco sólido é administrado por uma injeção utilizandouma seringa e uma agulha hipodérmica, (2) um mecanismoespecialmente desenhado para colocar o sistema de distribuição de fármaco sólido, (3) antes da colocação dosistema de distribuição de fármaco sólido, um bolso écirurgicametne formado dentro da esclera para servir comoum receptáculo para o sistema de distribuição de fármacosólido. Por exemplo, em um procedimenhto de administraçãoum cirugião forma um bolso dentro da esclera do olhoseguido da colocação de um sistema de distribuição defármaco sólido compreendendo o agente terapêutico dentro dobolso.

Outros procedimentos de administração incluem, mas nãose limitam a, procedimentos nos quais o sistema dedistribuição de fármaco sólido compreendendo um agenteterapêutico é colocado próximo a um ou mais do coróide daretina ou da mácula.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, os sistemasde distribuição de fármaco sólido podem ser utilizados paradistribuir ou manter uma quantidade efetiva de rapamicinano vítreo. Em um exemplo não limitante, acredita-se que osistema de distribuição distribuindo rapamicina em umaquantidade capaz de fornecer uma concentração de rapamicina de 10 pg/mL a 2 ug/mL no vítreo pode ser utilizado paratratamento de AMD úmida. Em outro exemplo não limitante,acredita-se que o sistema de distribuição distribuindorapamicina de 0,01 pg/mL a 10 ng/mg no coróide da retinapode ser utilizado para tratamento de AMD úmida. Outrasconcentrações efetivas podem são prontamente determinadaspor aqueles de habilidade na arte.

Um método que pode ser utilizado para distribuir ossistemas de distribuição de fármaco sólido descritos aqui édistribuir por injeção. Neste método de distribuição de sistemas de distribuição de fármaco sólido podem serinjetados ou implantados em um indivíduo incluindo, mas nãose limitando a, indivíduo humano ou em uma posição no oupróxima do olho do indivíduo para distribuição a umindivíduo ou ao olho de um indivíduo. Injeções incluem, masnão se limitam a, colocação ou injeção intraocular eperiocular.

Uma rota "periocular" de administração significacolocação perto ou ao redor do olho. Exemplos nãolimitantes de posições de colocação que são no ou próximasdo olho de um indivíduo incluem intracameral, periocular,limitada a distribuição subconjuntival, subtênica,retrobulbar, peribulbar e justaescleralposterior.

Colocação subconjuntival pode ser injeção ou outracolocação do sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo o agente terapêutico sob a conjuntiva ouentre a esclera e a conjuntiva. Colocação subtênica podeser por injeção ou outra colocação do sistema dedistribuição de fármaco sólido copreendendo o agenteterapêutico na cápsula tenon em torno da porção superior doolho e no "inchaço" do músculo reto superior. Colocaçãoretrobulbar refere-se à colocação, por exemplo, porinjeção, no compartimento cônico dos quatro músculos retose seus septos intramusculares, atrás do globo do olho.Colocação peribulbar pode ser em uma localidade externapara os confins dos quatro músculos retos e seus septosintramusculares, ou seja, fora do músculo cônico. Colocaçãojustaescleral refere-se à colocação de um agenteterapêutico perto e abaixo da mácula, em contato direto coma superfície externa da esclera e sem atingir a bola doolho.Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são colocadosintraocularmente. Colocação intraocular inclui colocaçãodentro do olho.

Localidades para as quais os sistemas de distribuiçãode fármaco sólido podem ser administrados incluem, mas nãose limitam a, vítreo, humor aquoso, esclera, conjuntiva,entre a esclera e a conjuntiva, o coróide da retina, asuperfície externa da esclera, a mácula ou outra área no oupróxima do olho de um indivíduo. Métodos que podem serutilizados para colcoação do sistema de distribuição defármaco sólido incluem, mas não se limitam a injeção.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, o sistema dedistribuição de fármaco sólido pode ser utilizado paradistribuir ou manter uma quantidade de rapamicina nostecidos do olho incluindo, sem limitação, retina, coróideou o vítreo para tratar AMD. Em um exemplo não limitante,acredita-se que um sistema de distribuição de fármacosólido distribuindo rapamicina para em uma quantidade capazde fornecer uma concentração de rapamicina de 0,1 pg/mL a 2ug /mL no vítreo pode ser utilizado para o tratamento deAMD úmida. Em alguns exemplos não limitantes, acredita-seque um sistema de distribuição de fármaco sólidodistribuindo uma concentração de rapamicina de rapamicinade 0,1 pg/mL a 10 ug /mg no coróide da retina pode serutilizado para o tratamento de AMD úmida. Outrasquantidades terapeuticamente eficazes do agente terapêuticosão também possíveis e podem ser prontamente determinadaspor alguém com habilidade na arte dadas aqui as instruções.

Colocação íntravitreal e súbconjuntival de sistema dedistribuição de fármaco sólido para distribuição derapamicina para tratamento de AMD.

Em um método descrito aqui, um sistema de distribuiçãode fármaco sólido compreendendo rapamicina é colcadosubconjuntivãmente para prevenir, tratar, inibir, adiar ocomeço de ou causar a regressão de angiogênese no olho, talcomo para prevenir, tratar, inibir, adiar o começo de oucausar a regressão de CNV como observado, por exemplo, naAMD. Rapamicina foi demostrada como inibindo CNV em modelosratos e camundongos, como descrito na Aplicação E.U.A. No.10/665,203, a qual está aqui incorporada por referência emsua totalidade. Rapamicina tem sido observada como inibindoMatrigel™ e CNV induzida por laser quando administradasistemicamente e subretinalmetne. Além disso, injeçãoperiocular de rapamicina inibe CNV induzida por laser.

Outros agentes terapêuticos que podem ser distribuídospara o olho, particularmente ao vítreo de um olho, paratratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de oucausando a regressão de angiogênese no olho (tal como CNV)são membros da família limus de compostos outros além derapamicina incluindo, mas não se limitando a, everolimus etacrolimus (FK-506).

Como descrito aqui, a dosagem do tratar, prevenir,inibir, adiar o começo de ou causar a regressão de agenteterapêutico dependerá da condição a ser endereçada, dacondição a ser tratada, prevenida, inibida, tendo o começoadiado ou tendo a regressão causada, o agente terapêuticoparticular e outros fatores clínicos tais como peso econdição do indivíduo e a rota de administração do agenteterapêutico. É para ser entendido que os métodos e sistemasde distribuição de fármaco sólido descritos aqui possuemaplicação para tanto utilização humana e veterinária, assimcomo utilizações em outros animais possíveis. Em algumasvariações, a concentração de rapamicina utilizada nosmétodos descritos aquié uma que foneça 0,1 pg/mg ou pg/mgou mais de rapamicina ao nível do tecido; 1 pg/mL ou ng/mgao nível do tecido; 0,1 ng/mL ou ng/mg ou mais ao nível dotecido; 0,1 ng/mL ou ng/mg ou mais ao nível do tecido; 0,5ng/mL ou ng/mg ou mais ao nível do tecido; 1 ng/mL ou maisao nível do tecido; 2 ng/mL ou mais ao nível do tecido; 3ng/mL ou mais ao nível do tecido; 5 ng/mL ou mais ao níveldo tecido; 10 ng/mL ou mais ao nível do tecido; 15 ng/mL oumais ao nível do tecido; 20 ng/mL ou mais ao nível dotecido; 3 0 ng/mL ou mais ao nível do tecido ou 5 0 ng/mL oumais ao nível do tecido. Um dos com habilidade ordináriasaberia como deixar uma concentração apropriada dependendoda rota e duração da administração utilizada.

Geralmente, a quantidade de rapamicina administrada aum sistema de distribuição de fármaco sólido em umaquantidade suficiente para tratar, prevenir, inibir, adiaro começo de ou causar a regressão da doença ou condição doolho para a quantidade de tempo requerida.

Em um método, um sistema de distribuição de fármacosólido como descrito aqui contendo uma quantidade derapamicina de entre 20 ug e 10 mg é administrada a umindivíduo humano para tratamento de AMD úmida. Em outrométodo, uma quantidade de rapamicina de entre 3 0 ug e 9 mgé administrada a um indivíduo humano para tratamento de AMDúmida. Em outro método, uma quantidade de rapamicina deentre 10 ug e 90 ug é administrada a um indivíduo humanopara tratamento de AMD úmida. Em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 60 pg e 120 pg éadministrada a um indivíduo humano para tratamento de AMDúmida. Em outro método, uma quantidade de rapamicina de entre 100 ug e 400 ug é administrada a um indivíduo humanopara tratamento de AMD úmida. Em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 400 ug e 1 mg éadministrada a um indivíduo humano para tratamento de AMDúmida. Em outro método, uma quantidade de rapamicina deentre 1 mg e 5 mg é administrada a um indivíduo humano paratratamento de AMD úmida. Em outro método, uma quantidade derapamicina de entre 3 mg e 7 mg é administrada a umindivíduo humano para tratamento de AMD úmida. Em outrométodo, uma quantidade de rapamicina de entre 5 mg e 10 mgé administrada a um indivíduo humano para tratamento de AMDúmida.

Em outro método, um sistema de distribuição de fármacosólido como descrito aqui contendo uma quantidade derapamicina de entre 20 ug e 10 mg é administrada a um indivíduo humano para tratamento de angiogenese incluindo,mas não se limitando a, neovacularização coroidal. Em outrométodo, uma quantidade de rapamicina de entre 3 0 ug e 9 mgé administrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 10 pg e 90 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 60 pg e 120 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 100 pg e 400 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, uma quantidade de rapamicina de entre 4 00 pg e 1 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 1 mg e 5 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 3 mg e 7 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de rapamicina de entre 5 mg e 10 mg éadministrada a um indivíduo humano.

Em um método, um sistema de distribuição de fármacosólido como descrito aqui contendo uma quantidade de umagente terapêutico equivalente a uma quantidade derapamicina de entre 20 ug e 10 mg é administrada a umindivíduo humano para tratamento de AMD úmida. Em outrométodo, uma quantidade de um agente terapêutico equivalentea uma quantidade de rapamicina de entre 3 0 ug e 9 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 10 ug e 90 ug éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 60 ug e 120 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 100 ug e 400 ug éadministrada a um indivíduo humano para tratamento de AMDúmida. Em outro método, uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina deentre 4 00 ug e 1 mg é administrada a um indivíduo humano;em outro método, uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina de entre 1 mg e5 mg é administrada a um indivíduo humano; em outro método,uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 3 mg e 7 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 5 mg e 10 mg éadministrada a um indivíduo humano.

Em um método, um sistema de distribuição de fármacosólido como descrito aqui contendo uma quantidade de umagente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina de entre 20 pg e 10 mg é administrada a umindivíduo humano para tratamento de angiogênese incluindo,mas não se limitando a, neovacularização coroidal. Em outrométodo, uma quantidade de um agente terapêutico equivalentea uma quantidade de rapamicina de entre 30 ug e 9 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 10 pg e 90 ug éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 60 ug e 120 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 100 pg e 400 pg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 4 00 pg e 1 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 1 mg e 5 mg é administrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 3 mg e 7 mg éadministrada a um indivíduo humano; em outro método, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina de entre 5 mg e 10 mg éadministrada a um indivíduo humano.

Distribuição de agentes terapêuticos descritos aquipodem, por exemplo, ser distribuídos a uma faixa de dosagementre 1 ng/dia e 100 ug/dia ou em dosagens mais altas oumais baixas do que esta faixa, dependendo da rota e daduração da administração. Em algumas variações do sistemade distribuição de fármaco sólido utilizado nos métodosdescritos aqui, os agentes terapêuticos são distribuídos emuma faixa de dosagem de entre 0,1 pg/dia e 10 ug/dia. Em algumas variações do sistema de distribuição de fármacosólido utilizado nos métodos descritos aqui, os agentesterapêuticos são distribuídos em uma faixa de dosagem deentre 1 ug/dia e 5 ug/dia. Dosagens de diversos agentesterapêuticos para tratamento, prevenção, inibição, adiamento do começo de ou causando a regressão de diversasdoenças e condições descritas aqui podem ser refinadas pelautilização de ensaios clínicos. Adicionalmente, faixas dedose aquelas divulgadas nas Patentes E.U.A. 6,376,517 e5,387,589, os conteúdos das quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.

Os sistemas de distribuição de fármaco sólidodescritos aqui podem ser utilizados para colocação no olho,particulamente próximo a conjuntiva, entre a esclera e aconjuntiva, em um bolso escleral introduzido cirurgicamente, acoplados ou aderidos a esclera ou, deoutra forma, próximos a esclera ou colocação subtênica,justaescleral posterior, retrobulbar ou próxima aosmúsculos retos superiores, de quantidades terapeuticamenteefetivas de rapamicina por períodos de tempo estendidos para tratar, prevenir, inibir, adiar o começo de ou causara regressão de CNV e, desta maneira, podem ser utilizadospara tratar, prevenir, inibir, adiar o começo de ou causara regressão de AMD úmida. Acredita-se que por modificaçãode certas características dos sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui incluindo, mas não selimitando a, formato, tamanho, posicionamento e componentesdos sistemas de distribuição de fármaco sólido, os sistemasde distribuição de fármaco sólido descritos aqui podem serutilizados para distribuir quantidades terapeuticamenteefetivas de rapamicina ao olho por uma variedade deperíodos de tempo estendidos incluindo distribuição dequantidade terapêuticas para, pelo menos, 30 dias, pelomenos, 60 dias, pelo menos, 90 dias, pelo menos, 120 dias,pelo menos, 15 0 dias, pelo menos, 18 0 dias, pelo menos, 210dias, pelo menos, 240 dias, pelo menos, 270 dias, pelomenos, 300 dias, pelo menos, 330 dias ou pelo menos, 360dias.

Para tratamento, prevenção, inibição, adiamento docomeço de ou causando a regressão de certas doenças econdições, pode ser desejável manter distribuição de umaquantidade terapeuticamente efetiva do agente terapêuticopor um período de tempo estendido. Dependendo da doença oucondição a ser tratada, prevenida, inibida, ter o começoadiado ou ter a regressão causada este período de tempo estendido pode ser, pelo menos, 1 semana, pelo menos, 2semanas, pelo menos, 3 semanas, pelo menos, 1 mês, pelomenos, 3 meses, pelo menos, 6 meses, pelo menos, 9 mesesou, pelo menos, 1 ano. Geralmente, entretanto, qualquerperíodo estendido de distribuição pode ser possível. Umaquantidade terapeuticamente efetiva do agente pode serdistribuída por um período estendido por um sistema dedistribuição de fármaco sólidoque mantém pelo período detempo estendido uma concentração do agente em um indivíduoou um olho de um indivíduo suficiente para distribuir umaquantidade terapeuticamente efetiva do agente pelo tempoestendido.

Distribuição de uma quantidade terapeuticamenteefetiva do agente terapêutico por um período estendido podeser realizada via colocação de um sistema de distribuiçãode fármaco sólido ou pode ser realizada pela aplicação deduas ou mais doses dos sistemas de distribuição de fármacosólido. Como um exemplo não limitante de tais aplicações,manutenção da quantidade terapêutica de rapamicina por 3meses para tratamento, prevenção, inibição, adiamento docomeço de ou causando a regressão de AMD úmida pode serrealizada por colocação de um sistema de distribuição defármaco sólido distribuindo uma quantidade terapêutica por3 meses ou por aplicação seqüencial de uma pluralidade desistemas de distribuição de fármaco sólido. O regime ótimode dosagem dependerá da quantidade terapêutica do agenteterapêutico precisando ser distribuído e do período aolongo o qual este necessita ser distribuído. Aquelesespecializados na tal dosagem de distribuição estendida deagente terapêutico entenderão como identificar regimes de dosagens que podem ser utilizados baseados nas instruçõesfornecidas aqui.

Distribuição de agentes terapêuticos descritos aquipodem, por exemplo, ser distribuídos a uma faixa de dosagementre 1 ng/dia e 100 ug/dia ou em dosagens mais altas oumais baixas do que esta faixa, dependendo da rota e daduração da administração. Em algumas variações dos sistemasde distribuição de fármaco sólido utilizado nos métodosdescritos aqui, os agentes terapêuticos são distribuídos emuma faixa de dosagem de entre 0,1 ug/dia e 10 ug/dia. Emalgumas variações dos sistemas de distribuição de fármacosólido utilizado nos métodos descritos aqui, os agentesterapêuticos são distribuídos em uma faixa de dosagem deentre 1 ug/dia e 5 ug/dia. Dosagens de diversos agentesterapêuticos para tratamento, prevenção, inibição,adiamento do começo de ou causando a regressão de diversasdoenças e condições descritas aqui podem ser refinadas pelautilização de ensaios clínicos.

Quando uma quantidade terapeuticamente efetiva derapamicina é administrada a um indivíduo sofrendo de AMDúmida, a rapamicina pode tratar, inibir ou causar aregressão de AMD úmida. Diferentes quantidadesterapeuticamente efetivas podem ser requeridas paratratamento, inibição ou causando a regressão. Um indivíduosofrendo de AMD úmida pode possuir lesões CNV e acredita-seque administração de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de rapamicina possa ter uma variedade de efeitosincluindo, mas não selimitando a, causa da regressão daslesões CNV, estabilização da lesão CNV e prevenindoprogressão de uma lesão CNV ativa.

Quando uma quantidade terapeuticamente efetiva derapamicina é administrada a um indivíduo sofrendo de AMDseca, acredita-se que a rapamicina possa prevenir ou tornarmais vagarosa a progressão da AMD seca para AMD úmida.

Métodos de administração de um agente anti-proliferativopróximo a um mecanismo ocular

Em algumas variações, uma condição ocular é tratadapela administração de um agente anti-proliferativo próximoa um mecanismo ocular.

Em algumas variações, o mecanismo ocular é ummecanismo de drenagem de galucoma.

Mais geralmente, um mecanismo de drenagem de galucomaé qualquer mecanismo capaz de ser utilizado para drenagemde fluido do humor aquoso de um olho. Mecanismos deDrenagem de Galucoma incluem, mas não se limitam a,mecanismos que incluem agulha, endoprótese, tubo, membrana,válvula ou combinação de um ou mais destes componentes.Mecanismos de Drenagem de Galucoma incluem, mas não selimitam a, aqueles descritos nas Patentes E.U.A. 6,007,510e 6,142,969, os conteúdos das quais estão incorporados aquipor referência em sua totalidade; o Optonol Ex-PressTMImplante Galucoma em Miniatura (510(k) número K012852) ; aVálvula Glaucoma Ahmed (510(k) número K980657) ; aEndoprótese para Glaucomoa OptiMed (510(k) número K903462)e a Endoprótese para Glaucoma Baerveldt (510(k) númerosK905129 e K955455). Mecanismos de drenagem de galucomaadicionais incluem, mas não são limitados a, aquelesdescritos na E.U.A. 60/666,872, arquivado em 30/03/2005 comnúmero de protocolo 57796-30007.00, intitulado GLAUCOMADREINAGE DEVICES.

Uma vez implantado em um sujeito, mecanismos ocularestais como mecanismos de drenagem de galucoma podem causarproliferação celular que podem resultar no mecanismocessando sua função ou apresentando uma vida útil reduzida.Descritos aqui estão mecanismos e métodos para utilizaçãode mecanismos oculares com um ou mais agentes anti-proliferativos. O agente anti-proliferativo pode sercoberto no mecanismo de drenagem de galucoma, pode serincorporado em materiais utilizados para fazer o mecanismode drenagem de galucoma ou uma fonte se agente anti-prolif erativo pode ser administrada para fornecer o agenteanti-proliferativo próximo ao mecanismo de drenagem degalucoma implantado, como descrito adicionalmente na E.U.A.60/666,872, arquivada em 30/03/2005 com número de protocolo57796-30007.00, intitulado GLAUCOMA DREINAGE DEVICES. Nosmétodos, mecanismos e composições descritos aqui, a menosque o contexto deixe claro o contrário, um ou mais de umagente anti-proliferativo pode ser utilizado. Agentes anti-prolif erativos que podem ser utilizados estão descritosaqui incluindo, mas não se limitando a, aqui na seçãointitulada Agentes Anti-proliferativos para Utilização nosMecanismos Oculares ou na E.U.A. 60/666,872, arquivada em30/03/2005 com número de protocolo 57796-30007.00,intitulado GLAUCOMA DREINAGE DEVICES.

Em algumas variações dos métodos, mecanismos ecomposições descritos aqui, o agetne anti-proliferativo érapamicina.

Descritos aqui estão métodos de utilização deMecanismos de Drenagem de Galucoma nos quais o Mecanismo deDrenagem de Galucoma é utilizado em combinação com umafonte de um ou mais agentes anti-proliferativos. Geralmentequalquer fonte pode ser utilizada tal que seja capaz dedistribuir o agente ou agentes anti-proliferativo(s) em umaquantidade, por um período de tempo e a uma posição capazde reduzir proliferação celular causada pelo implante doMecanismo de Drenagem de Galucoma. Em adição aos sistemasde distribuição de fármaco sólido descritos aqui, fontes deagente ou agentes anti-proliferativo(s) que podem serutilizados incluem, mas não se limitam a, implantes sólidoscontendo agente ou agentes anti-proliferativo(s),formulações auto-emulsificantes, formulações líquidas,soluções, suspensões, formulações capazes de formar um gelcontendo o agente ou agentes anti-proliferativo(s) quando aformulação é colocada em um meio do olho, formulaçõesgelificantes in situ, emulsões e formulações capazes deformar uma massa não dispersa contendo agente ou agentesanti-proliferativo(s) quando a formulação é colocada em ummeio do olho. Fontes e agente ou agentes anti-prolif erativo (s) que podem ser utilizados incluem, mas nãosão limitados a, formulações e mecanismos descritos nasseguintes aplicações de patentes, cada qual está aquiincorporada por referência em sua totalidade: aplicaçãonúmero 10/665,203, arquivada em 18/9/2003, com protocolonúmero 559092000100, intitulada METHOD OF INHIBITINGCHOROIDAL NEOVASCULARIZATION; aplicação número 10/945,682,arquivada em 20/9/2004, com protocolo número 577962000100,intitulada TRANSSCLERAL DELIVERY; aplicação número60/651,790, arquivada em 9/2/05, com protocolo número577963000200, intitulada FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT;aplicação 60/664,040, arquivada em 21/3/05, com protocolonúmero 577963000400, intitulada LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; aplicação 60/664,119,arquivada em 21/3/05, com protocolo número 577963000500,intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS; aplicação 601664,306, arquivada em21/3/05, com protocolo número 577963000600, intitulada INSITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; aplicação 11/351,844arquivada em 9/2/06, com protocolo número 57796-2000200,intitulada FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT; aplicação11/351,761 arquivada em 9/2/06, com protocolo número 57796-20004 00, intitulada LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS; e aplicação 601772,018 arquivada em9/2/06, com protocolo número 57796-3001000, intituladaSTABLE FORMULATIONS.

A fonte de agente anti-proliferativo pode ser separadado ou acoplada ao Mecanismo de Drenagem de Galucoma. Comoum exemplo não limitante, fonte de agente anti-prolif erativo pode ser qualquer mecanismo de distribuiçãode fármaco sólido ou outra formulação capaz de liberar oagente anti-proliferativo e a estrutura sólida pode seracoplada a ou incorporada ao Mecanismo de Drenagem deGalucoma. Estruturas sólidas capazes de liberar agenteanti-proliferativo que podem ser utilizadas incluem, masnão se limitam a, um agente anti-proliferativo contendoreservatório.

Em algumas variações, os sistemas de distribuição defármaco sólido descritos aqui são utilizados para tratargalucoma. Em algumas variações, os sistemas de distribuiçãode fármaco sólido descritos aqui para tratar glaucomacompreendem um composto limus, tal como rapamicina, e sãoutilizados como um adjuvante cirúrgico para prevenir,reduzir ou adiar complicações cirúrgicas. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fãrmaco sólidodescritos aqui para tratar glaucoma compreendem um compostolimus, tal como rapamicina, e são utilizados para melhorarou prolongar sucesso do implante cirúrgico. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fãrmaco sólidodescritos aqui para tratar glaucoma compreendem um compostolimus, tal como rapamicina, e são utilizados para melhorarou prolongar sucesso de uma trabeculectomia a laser argonioou outra cirugia relacionada a glaucoma. Em algumasvariações, os sistemas de distribuição de fãrmaco sólidodescritos aqui possuem um efeito neuroprotetor e sãoutilizados para tratar glaucoma.

A fonte de agente anti-proliferativo pode ser colocadana posição apropriada no olho utilizando qualquer métodocapaz de colocar a fonte incluindo, mas não se limitando a,por injeção e por colocação de um mecanismo de distribuiçãode fãrmaco sólido. Em uma combinação mecanismo-fontedescrita aqui, a fonte de agente anti-proliferativo podeser colocada fora da esclera e pode distribuir o agenteanti-proliferativo transescleralmente.

Em uma combinação de mecainsmo e agente anti-prolif erativo descrita aqui, o mecanismo possui a forma deum mecanismo como mostrado na Figura 1 da Patente E.U.A.6,142,969 ou outra versão similar do mecanismo comomostrado em outras Figuras desta patente. Em uma talcombinação mecanismo-fonte, a fonte do agente anti-prolif erativo é um mecanismo sólido que pode ser colocadopróximo ao final do tubo marcado com 16. Em outra talcombinação mecanismo-fonte, a fonte do agente anti-proliferativo é um mecanismo sólido que pode ser colocadopróxima a porção marcada por 24 na Figura 1. Em outra talcombinação mecanismo-fonte, a fonte do agente anti-prolif erativo é uma estrutura que é permeável ou semi-permeável aos fluidos do humor aquoso e que é colocadodentro do tubo marcado por 12 na Figura 1. Em um talmecanismo, a estrutura permeável ou semi-permeável é umaestrutura similar a malha ou estrutura similar a espinja ouuma estrutura de uma espuma porosa que incorpora o agenteanti-proliferativo e, desta maneira, pode atuar como umafonte do agente anti-proliferativo.

Também descritos estão kits contendo quaisquer dosMecanismos de Drenagem de Galucoma descritos aqui equailquer um ou mais das fontes dos agentes anti-prolif erativos descritos aqui.

Também descritos aqui estão métodos de drenagem defluidos do humor aquoso pela utilização de um Mecanismo deDrenagem de Galucoma descrito aqui junto com a utilizaçãode qualquer uma das fontes de agente anti-proliferativodescritas aqui. Geralmente as composições dos Mecanismos deDrenagem de Galucoma e fontes de agentes anti-prolif erativos descritas aqui podem ser utilizadas paraendereçar quaisquer das doenças ou condições que podem serendereçadas utilizando apenas Mecanismos de Drenagem deGalucoma incluindo, mas não se limitando a, aquelas doençase condições descritas nos artigos nos E.U.A. 60/666,872 ePatentes E.U.A. 6,007,510 e 6,142,969.

Em algumas variações, as formulações ou mecanismos de distribuição de fármaco sólido compreendendo um agenteanti-proliferativo distribui uma quantidade do agenteterapeuticamente eficaz para reduzir proliferação celularproximal ao mecanismo ocular por um período de, pelo menos,14, pelo menos, 30, pelo menos, 45, pelo menos, 60, pelomenos, 90 ou pelo menos, 105 dias seguindo a colocação dosistema de distribuição de fármaco sólido próximo aomecanismo ocular.

Agentes Anti-proliferativos para Utilização com MecanismosOculares

Em algumas variações, os métodos e formulaçõesdescritas aqui compreendem um agente anti-proliferativo. Emalgumas variações, o agente anti-proliferativo é um agenteanti-proliferativo o qual possui o efeito desejado. Emalgumas variações, o agente anti-proliferativo é qualqueragente anti-proliferativo descrito na seção AgentesTerapêuticos. Em algumas variações, o agente anti-prolif erativo é um composto limus ou um composto ligante deimunofilina como sescrito na seção Agentes Terapêuticos. Emalgumas variações, o agente anti-proliferativo é um agenteesteroidal como descrito na seção Agentes Terapêuticos e,em algumas variações, o agente esteroidal está presente nasquantidades descritas na seção Agentes Terapêuticos. Emalgumas variações, o agente anti-proliferativo é umacombinação de agentes terapêuticos. Em algumas variações, oagente anti-proliferativo é utilizado em combinação com umou mais outras terapias ou agentes terapêuticos incluindo,mas não se limitando a, aqueles agentes terapêuticoslistados para terapia combinada na seção AgentesTerapêuticos.

Em algumas variações, o agente anti-proliferativo é umou mais daqueles divulgados nas seguintes patentes epublicações, os conteúdos de cada os quais estãoincorporados aqui por referência em sua totalidade:publicação PCT WO 2004/027027, publicada em 1 de abril de2004, intitulada Method of inhibiting choroidalneovascularization, atribuída a Trustees of the Universityof Pennsylvania, Patente E.U.A. No. 5,387,589, arquivada em7 de fevereiro de 1995, intitulada Method of TreatingOcular Inflamation, com inventor Prassad Kulkarni,atribuída a University of Louisville Research Foundation,Patente E.U.A. No. 6,3 76,517, arquivada em 23 de abril de2003, intitulada Pipecolic acid derivatives for vision andmemory disorders, atribuída a GPI NIL Holdings, Inc;publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de 2004, intitulada Method subretinal administration oftherapeutics including steroids: method for localizingpharmadynamic action at the choroid and retina, e relatedmethods for treatment and or prevention of retinaldiseases, atribuída a Innorx, Inc; Patente E.U.A. No.6,416,777, arquivada em 9 de julho de 2002, intituladaOphthalmic drug delivery device, atribuída a AlconUniversal Ltd; Patente E.U.A. No. 6,713,081, arquivada em3 0 de março de 2004, intitulada ocular therapheutic agentdelivery device and methods for making and using suchdevices, atribuída a Department of Health and HumanServices; Patente E.U.A. No. 5,100,899, arquivada em 31 demarço de 1992, intitulada Methods of inhibiting transplantrejection in mammals using rapamycin and derivatives andprodrugs thereof.

Em algumas variações, o agente anti-proliferativo é umou mais de pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor deNFKesqualamina; análogo de TPN 470 e fumagilina; inibidoresde PKC (proteína quinase C); inibidores das quinases Tie-1e Tie-2; inibidores de receptor quinase VEGF; inibidores deproteassoma tais como Velcade™ (bortezomib, para injeção;ranibuzumab (Leucentis™) e outros anticorpos dirigidos aomesmo alvo; pegaptanib (Macugen™) ; antagonistas dereceptor de vitronectina, tais como receptores-tipointegrinas peptídeo cíclico antagonista; antagonistas de a-v/p-3 integrinas; antagonistas de a-v/p-1 integrinas;tiazolidinedionas tais como rosiglitazona ou troglitazona;interferon, incluindo interferon-y ou interferon com alvode CNV pela utilização de coordenação dextran e metal;fator derivado de pigmento de epitélio (PEDF); endostatina,angiostatina; tumistatina; canstatina; anecorvato acetato;acetonida; triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA

silenciador ou RNA de interferência (RNAi) de fatoresangiogênicos, incluindo ribozimas com alvo de expressão deVEGF; Accutane™ (13-cis ácido retinóico); inibidores ACEincluindo, mas não se limitando a, quinopril, captopril eperindozril, inibidores de mTOR (alvo da rapamicina emmamífero); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-

metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inibidores deciclooxigenase, tais como nepafenaco, rofecoxib,diclofenaco, rofecoxib, NS398, colecoxib, vioxx e (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-feniletileno; moduladorde t-RNA sintase; inibidor de metaloprotease 13; inibidorde acetilcolinesterase; bloqueadores de canal de cálcio;endorepelina; análogo purina da 6-tioguanina; poróxido ANO-2 cíclico; (recombinante) arginina deiminase;epigalocatequina-3-gaiato; cerivastatina; análogos desuramina; moléculas VEGF trap; agentes inibidores deapoptose; Visudyne™, snET2 e outros fotosensores os quaispodem ser utilizados com terapia fotodinâmica (PDT);inibidores do fator de crescimento de hepatócitos(anticorpos para o fator de crescimento ou seus receptores,inibidores moleculares pequenos da c-met tirosina quinase,versões truncadas de HGF, por exemplo, NK4).

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Sistema de Distribuição de Fãrmaco sólidoContendo Rapamicina

Um sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo rapamicina foi preparado com os seguintescomponentes, onde o percentual é o peso do componente pelopeso do total: 47,7% de rapamicina (obtida dos laboratóriosLC (Woburn, MA) e Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech.Co, LTD (Taiwan)), 23,25% PVP K90 (obtida da BASF), 23,25%Eudragit RL 100 (obtida da Rohm Pharma Polymers) e 5,8% PEG400 (obtido da DOW Chemical). Resumidamente, Eudragit RL100 foi adicionado a uma mistura de etanol puro e PEG 400em um frasco. Eudragit RL 100 foi dissolvido por agitaçãovigorosa utilizando um misturador vortex. PVP 90 foiadicionado à solução de PEG 400, Etanol e Eudragit RL 100.PVP 90 foi também dissolvido utilizando um misturadorvortex. Rapamicina foi adicionada finalmente e bemmisturada para gerar uma solução uniforme. Esta solução eraviscosa e adesiva. A solução foi moldada como um filme emum filme de poliéster coberto por silicone, utilizando umaprensa para a espessura desejada. O filme úmido foi secosob a madeira durante a noite para secar (evaporar) etanol.Uma vez que o etanol foi seco, o filme foi seco e retirado.O filme foi cortado em bolachas ao diâmetro do círculodesejado.

Exemplo 2 - Colocação Subconjuntival de um Sistema deDistribuição de Fãrmaco sólido Contendo Rapamicina

Aproximadamente 1,5 - 2,5 mg do sistema dedistribuição de fármaco sólido descrito aqui no Exemplo 1foram colocados na área entre a esclera e a conjuntiva doolho de coelhos brancos da Nova Zelândia. Resumidamente, osistema de distribuição de fármaco sólido foi inserido noespaço subconjuntival por um pequeno corte com uma tesourade vannas e inserido utilizando fórceps amarrado. Após acolocação do sistema de distribuição de fármaco sólido soba conjuntiva, a conjuntiva foi fechada com uma ou duassuturas.

Fig. 1 descreve o nível de rapamicina presente novítreo (ng/mL), coróide da retina (ng/mg) e esclera (ng/mg)nos dias 1, 14, 28, 75, 95 ou 107 após colocação do sistemade distribuição de fármaco sólido.

A análise foi realizada por LCMS (espectrometria demassa por cromatografia líquida)após dissecção do olho nostecidos especificados abaixo. Pontos de tempo dos dias 1,14 e 28 representam a média de dois olhos de cada dos doiscoelhos (quatro olhos a cada ponto de tempo), o ponto detempo do dia 7 5 representa a média de dois olhos de umcoelho, o ponto de tempo do dia 95 representa a média dedois olhos de um coelho e um olho de outro coelho, o pontode tempo do dia 107 representa a média de dois olhos de umcoelho.

O vítreo completo foi homogeneizado e analisado. Aconcentração média do vítreo foi calculada pela divisão damassa da rapamicina medida pelo volume do vítreo analisado.A amostra não inclui o sistema de distribuição de fármacosólido, desta maneira, esta medição indica o nível derapamicina distribuída ao vítreo via o sistema dedistribuição de fármaco sólido.

O nível médio de rapamicina no vítreo nos dias 1, 14,28, 75, 95 ou 107 após colocação subconjuntival foiaproximadamente 11,35, aproximadamente 5,025,aproximadamente 8,325, aproximadamente 13,083 eaproximadamente 6,43 ng/mL, respectivamente.

O coróide da retina completo foi homogeneizado eanalisado. A concentração média do coróide da retina foicalculada pela divisão da massa da rapamicina medida pelovolume do coróide da retina analisado. A amostra não incluio sistema de distribuição de fármaco sólido, desta maneira,esta medição indica o nível de rapamicina distribuída aocoróide da retina via o sistema de distribuição de fármacosólido.

O nível médio de rapamicina no coróide da retina nosdias 1, 14, 28, 75, 95 ou 107 após colocação subconjuntivalfoi aproximadamente 1,0716; 0,11975, aproximadamente0,27775, aproximadamente 0,161, aproximadamente 0,07 eaproximadamente 0,037 ng/mg, respectivamente.

A esclera foi analisada da mesma forma que o coróideda retina. A amostra escleral pode ter incluído o sistemade distribuição de fármaco sólido, desta maneira, estamedição parece indicar limpeza da rapamicina da esclera,mas alguma inacurácia pode ter sido introduzida devido a amostragem.O nível médio de rapamicina na esclera nos dias 1, 14,28, 75, 95 ou 107 após colocação subconjuntival do sistemade distribuição de fármaco sólido foi aproximadamente1,517; 0,51; 1,40675; 0,1265; 0,06 e 0,27 ng/mg, respectivamente.

Exemplo 3 - Sistema de Distribuição de Fármaco sólidoContendo Rapamicina

Um sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo rapamicina foi preparado com os seguintescomponentes, onde o percentual é pelo peso do total: 10,2%de rapamicina 89,8% PVP K90. Rapamicina e PVP K-90 foramdissolvidos em etanol, um filme foi moldado em um papel decobertura removível, seco por evaporação e a bolacharesultante foi cortada em seu tamanho e formato.

Exemplo 4 - Colocação Subconjuntival de um Sistema deDistribuição de Fármaco sólido Contendo Rapamicina

Aproximadamente 1 mg do sistema de distribuição defármaco sólido descrito no Exemplo 3 foi colocado na áreaentre a esclera e a conjuntiva do olho de coelhos brancosda Nova Zelândia, como descrito no Exemplo 2.

Fig. 2 descreve o nível de rapamicina presente novítreo (ng/mL) nos dias 1, 5, 7 e 8 após colocação dosistema de distribuição de fármaco sólido.

A análise foi por cromatografia líquida e espectrometria de massa. Todos os pontos de temporepresentam a média de dois olhos de um coelho.

O vítreo completo foi homogeneizado e analisado. Aconcentração média do vítreo foi calculada pela divisão damassa da rapamicina medida pelo volume do vítreo analisado. A amostra não inclui o sistema de distribuição de fármacosólido, desta maneira, esta medição indica o nível derapamicina distribuída ao vítreo via o sistema dedistribuição de farmaco sólido.

O nível médio de rapamicina no vítreo nos dias 1, 5, 7e 8 após colocação subconjuntival do sistema dedistribuição de farmaco sólido foi aproximadamente 68,70;5,50; 0,80 e 0,85 ng/mL, respectivamente.

Fig. 3 descreve o nível de rapamicina presente nocoróide da retina (ng/mg) nos dias 1, 5, 7 e 8 apóscolocação do sistema de distribuição de farmaco sólido.

O coróide da retina completo foi homogeneizado eanalisado. A concentração média do coróide da retina foicalculada pela divisão da massa da rapamicina medida pelovolume do coróide da retina analisado. A amostra não incluio sistema de distribuição de farmaco sólido, desta maneira,esta medição indica o nível de rapamicina distribuída aocoróide da retina via o sistema de distribuição de farmacosólido.

O nível médio de rapamicina no coróide da retina nosdias 1, 5, 7 e 8 após colocação subconjuntival do sistemade distribuição de farmaco sólido foi aproximadamente0,285; 0,025; 0,0435 e 0,0165 ng/mg, respectivamente.

Exemplo 5 - Sistema de Distribuição de Farmaco sólidoContendo Rapamicina

Um sistema de distribuição de farmaco sólidocompreendendo rapamicina foi preparado com os seguintescomponentes, onde o percentual é o peso do componente pelopeso do total: 45,13% de rapamicina (obtida doslaboratórios LC (Woburn, MA) e Chunghwa Chemical SynthesisSc Biotech. Co, LTD (Taiwan)), 40,03% PVP K90 (obtida daBASF), 9,7% Eudragit RL 100 (obtida da Rohm PharmaPolymers) e 5,14% PEG 400 (obtido da DOW Chemical). Estesistema de distribuição de fármaco sólido foi preparadocomo no Exemplo 1.

Exemplo 6 - Colocação Subconjuntival de um Sistema deDistribuição de Fármaco sólido Contendo Rapamicina

Aproximadamente 1,5 - 2,5 mg do sistema dedistribuição de fármaco sólido descrito aqui no Exemplo 5foram colocados na área entre a esclera e a conjuntiva do olho de coelhos brancos da Nova Zelândia, como descrito no.

Exemplo 2.

Fig. 4 descreve o nível de rapamicina presente novítreo (ng/mL), coróide da retina (ng/mg) e esclera (ng/mg)nos dias 14, 42, 63 e 91 após colocação do sistema dedistribuição de fármaco sólido.

A análise foi realizada por LCMS (espectrometria demassa por cromatografia líquida). Pontos de tempo dos dias14, 42, 63 e 91 representam a média de dois olhos de cadados dois coelhos (quatro olhos a cada ponto de tempo).

O vítreo completo foi homogeneizado e analisado. Aconcentração média do vítreo foi calculada pela divisão damassa da rapamicina medida pelo volume do vítreo analisado.

A amostra não inclui o sistema de distribuição de fármacosólido, desta maneira, esta medição indica o nível de rapamicina distribuída ao vítreo via o sistema dedistribuição de fármaco sólido.

O nível médio de rapamicina no vítreo nos dias 14, 42,63 e 91 após colocação subconjuntival do sistema dedistribuição de fármaco sólido foi aproximadamente 5,7, aproximadamente 2,6, aproximadamente 5,7 e aproximadamente9,3 ng/mL, respectivamente.

O nível médio de rapamicina no coróide da retina nosdias 14, 42, 63 e 91 após colocação subconjuntival dosistema de distribuição de fármaco sólido foiaproximadamente 3,3; 6,3, aproximadamente 0,41 eaproximadamente 0,27 ng/mg, respectivamente.

A esclera foi analisada da mesma forma que o coróideda retina. A amostra escleral pode ter incluído o sistemade distribuição de fármaco sólido, desta maneira, estamedição parece indicar limpeza da rapamicina da esclera,mas alguma inacurácia pode ter sido introduzida devido aamo s t ragem.

O nível médio de rapamicina na esclera nos dias 14,42, 63 e 91 após colocação subconjuntival do sistema dedistribuição de fármaco sólido foi aproximadamente 164;14,6 e 2,1 ng/mg, respectivamente.

Exemplo 7 - Sistemas de Distribuição de Fármaco sólidoContendo Rapamicina

Um sistema de distribuição de fármaco sólido contendorapamicina foi preparado com os seguintes componentes, ondeo percentual no peso do componente pelo peso do total:19,33% de rapamicina, 21,78% de PVP K90, 24,56% de PEG 400e 34,33% etanol puro. Resumidamente, PVP e Rapa foramadicionados a uma mistura de PEG 400 e etanol puro em umfrasco e a mistura foi vigorosamente misturada para obteruma suspensão viscosa uniforme. A suspensão viscosa foiaplicada a um revestimento no formato de ummicroreservatório utilizando uma espátula.

O microreservatório foi feito de umapolieteretercetona termoplástica não passível de erosão. Osmicroreservatórios foram feitos pela injeção de molde utilizando um sistema Battenfeld Microsystem 50 e foramcolocados no formato como um pires raso. Osmicroreservatórios foram preparados pela Rapiwerks LLC.

Exemplo 8 - Colocação subconjuntival de um Sistema deDistribuição de Fármaco sólido Contendo Rapamicina

Aproximadamente 0,5 mg do sistema de distribuição defármaco sólido descrito no Exemplo 7 foi colocado entre aesclera e a conjuntiva do olho de coelhos brancos da NovaZelândia como descrito no Exemplo 2. A porção agenteterapêutica do sistema de distribuição de fármaco sólidofoi colocada contra a esclera, onde este adere devido àmistura ocular. A porção microreservatória de rapamicina dosistema de distribuição de fármaco sólido foi orientada adiante da conjuntiva, para limitar difusão de rapamicina adiante da conjuntiva.

Figura 5 descreve o nível de rapamicina presente nohumor aquoso (ng/mL) em 21, 35 e 37 dias após a colocaçãodo sistema de distribuição de fármaco sólido.

Aproximadamente 50 uL a aproximadamente 100 pLremovidos do olho de um coelho por seringa de tuberculina com uma agulha de calibre 29-30 enquanto o coelho estavavivo. A quantidade de humor aquoso removido foi determinadae a amostra foi congelada e posteriormente analisada. Aanálise por espectroscopia de massa de cromatograf ialíquida. Todos os pontos de tempo representam a média dedois olhos de um coelho.

A concentração média do humor aquoso foi calculadapela divisão da massa da rapamicina medida pelo volume dohumor aquoso analisado. A amostra não inclui o sistema dedistribuição de fármaco sólido, desta maneira, esta mediçãoindica o nível de rapamicina distribuída ao humor aquosovia o sistema de distribuição de fármaco sólido.

A amostra do dia 21 foi uma média de cada dos doisolhos de cada dois coelhos (quatro olhos no total), aamostra do dia 3 5 foi uma média de cada dois olhos. O nívelmédio de rapamicina no humor aquoso nos dias 21, 35 e 37após colocação subconjuntival do sistema de distribuição defármaco sólido foi aproximadamente 0,76; 0,056 e 0,09ng/mL, respectivamente.

Exemplo 9

Um sistema de distribuição de fármaco sólidocompreendendo rapamicina foi preparado com os seguintescomponentes, onde o percentual é o peso do componente pelopeso do total: 44,62% de rapamicina (obtida doslaboratórios LC (Woburn, MA) e Chunghwa Chemical Synthesis& Biotech. Co, LTD (Taiwan)), 39,77% PVP K90 (obtida daBASF), 9,93% Eudragit RL100 (obtida da Rohm PharmaPolymers) e 5,68% PEG 400 (obtido da DOW Chemical). Estesistema de distribuição de fármaco sólido foi preparadocomo no Exemplo 1.

O sistema de distribuição de fármaco sólido foiestocado a 5°C e possui a estabilidade mostrada na Tabela 2abaixo.

Estabilidade foi medida via HPLC padrão. Três amostrasforam analisadas a cada ponto de tempo.

TABELA 1

<table>table see original document page 157</column></row><table>

Exemplo 10 - Sistemas de Distribuição de Fármaco sólido

Exemplos e variações não limitantes de sistemas dedistribuição de fármaco sólido foram preparados e estãolistados na Tabela 2.

Todas referências citadas aqui, incluindo patentes,aplicações de patentes e publicações, estão aquiincorporadas por referência em suas totalidades, sepreviamente especificamente incorporada ou não.

TABELA 2 - SISTEMAS DE DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS SÓLIDOS

<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>Composição (mg)_% peso/peso_

Rapa = 40,2 mg (1,70%)

EtOH = 84,8 mg (4,23%)

PEG 1450 = 1504,48 mg (75,01%)

PEG 600 = 376, 12 (19,06%)

Rapa = 41 mg (2,02%)

EtOH = 88,1 mg (4,39%)

PEG 1450 = 1139,58 mg (56,15%)

PEG 600 = 759, 72 (37,44%)_

Rapa = 40,2 mg (1,70%)

EtOH = 84,8 mg (4,23%)

PEG 1450 = 1504,48 mg (75,01%)

PEG 600 = 376, 12 (19,06%)

Rapa = 40,0 mg (1,98%)

EtOH = 84,2 mg (4,18%)

PEG 1450 = 945,50 mg (46,92%)

PEG 600 = 945,50 (46,92%)

Rapa = 41,2 mg (2,05%)

EtOH = 85,1 mg (4,23%)

PEG 1450 = 754,60 mg (37,49%)

PEG 600 = 1131,90 (56,24%)_

Claims

1. Sistema de distribuição de droga sólidacaracterizado pelo fato de compreender rapamicina e quandoo sistema de distribuição de droga sólida é colocado entrea esclera e a conjuntiva de um olho de coelho distribui umaquantidade de rapamicina com um perfil de distribuiçãoselecionado a partir de um grupo consistindo de(a) a rapami c ina é di s tribuída em uma quant idadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina no vítreo do olho de coelho de, pelo menos,0,Olng/ml; e(b) a rapamicina é distribuída em uma quantidadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 9 0 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina na coróide da retina do olho de coelho de, pelomenos, Ipg/mg.

2. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de rapamicina com um perfil dedistribuição selecionado a partir de um grupo consistindode(a) a rapamicina é distribuída em uma quantidadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina no vítreo do olho de coelho de, pelo menos, 0,lng/ml; e(b) a rapamicina é distribuída em uma quantidadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina no coróide da retina do olho de coelho de, pelomenos, lOpg/mg.

3. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de rapamicina com um perfil dedistribuição selecionado a partir de um grupo consistindode(a) a rapamicina é distribuída em uma quantidadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina no vítreo do olho de coelho de, pelo menos,Ing/mL; e(b) a rapamicina é distribuída em uma quantidadesuficiente para alcançar, por um período de tempo de, pelomenos, 90 dias seguidos da administração do sistema dedistribuição de droga sólida, uma concentração média derapamicina na coróide da retina do olho de coelho de, pelomenos, lOOpg/mg.

4. Sistema de distribuição de droga sólidacaracterizado pelo fato de compreender um agenteterapêutico e quando o sistema de distribuição de drogasólida é colocado entre a esclera e a conjuntiva de um olhode coelho distribui uma quantidade de agente terapêuticocom um perfil de distribuição selecionado a partir de umgrupo cons i stindo de(a) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para alcançar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho de coelho de,pelo menos, 0,01ng/mL; e(b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho decoelho de, pelo menos, lpg/mg.

5. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico é um composto limus.

6. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico é selecionado a partir de um grupoconsistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23 841, ABT-5 78, ciclofilinas,TAFA-93, RAD-001, temsirolimus, AP23 5 73 , 7-epi-rapamicina,-7-tiometi1-rapamicina, 7 -epitrimetoxifenil-rapamicina, 7-epi-tiometil- rapamicina, 7-demetoxi-rapamicina, 32-demetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivadosmonoéster de rapamicina, derivados diéster de rapamicina,-27-oximas de rapamicina; análogos 42-oxo de rapamicina;rapamicinas biclclicas; dímeros de rapamicina; éteres sililde rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos derapamicina, monoésteres nas posições 31 e 4 2, diésteres nasposições 31 e 42, 30-demetoxi rapamicina e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

7. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico é selecionado a partir de um grupoconsistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578 e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

8. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1 ou 7, caracterizado pelo fato dosistema de distribuição de droga sólida possuir uma porçãode reforço que é, pelo menos parcialmente, impermeável aoagente terapêutico.

9. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de agente terapêutico com umperfil de distribuição selecionado a partir de um grupoconsistindo de(a) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho de coelhoequivalente a concentração de rapamicina de, pelo menos, 0,Ing/mL; e(b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coroide da retina do olho decoelho equivalente a uma concentração de rapamicina de,pelo menos, lOpg/mg.

10. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de agente terapêutico com umperfil de distribuição selecionado a partir de um grupoconsistindo de(a) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho de coelhoequivalente a concentração de rapamicina de, pelo menos,Ing/mL; e(b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coroide da retina do olho decoelho equivalente a uma concentração de rapamicina de,pelo menos, 0,05pg/mg.

11. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que araparaicina está presente em uma quantidade entre 1% e 60%peso/peso do sistema de distribuição de droga.

12. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato decompreender uma polivinilpirrolidona em uma quantidadeentre 15% e 45% peso/peso do sistema de distribuição dedroga sólida.

13. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato decompreender um poliacrilato em uma quantidade entre 5% e 30% peso/peso do sistema de distribuição de droga sólida.

14. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que arapamicina está presente em uma quantidade entre 1% e 6 0%peso/peso do sistema de distribuição de droga,adicionalmente compreendendo uma polivinilpirrolidona emuma quantidade entre 15% e 45% peso/peso do sistema dedistribuição de droga sólida e um poliacrilato em umaquantidade entre 5% e 3 0% peso/peso do sistema dedistribuição de droga sólida.

15. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do sistemade distribuição de droga sólida conter entre 2 0ug e 4mg derapamicina.

16. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do sistemade distribuição de droga sólida conter entre 20ug e 2, 5mgde rapamicina.

17. Método para tratamento da degeneração macularúmida relacionada à idade em um indivíduo humanocaracterizado pelo fato de compreender a colocação dosistema de distribuição de droga sólida da reivindicação 1ou 4 próximo ao olho de um indivíduo humano em necessidadede tratamento da degeneração macular relacionada à idade.

18. Método para prevenção da degeneração macular úmidarelacionada ã idade em um indivíduo humano caracterizadopelo fato de compreender a colocação do sistema dedistribuição de droga sólida da reivindicação 1 ou 4próximo ao olho de um indivíduo humano em necessidade detratamento da degeneração macular relacionada à idade.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato do olho possuir uma esclera com umasuperfície esclerótica externa e o sistema de distribuiçãode droga sólida ser colocado próximo à superfícieesclerótica externa ou dentro da dobra esclerótica.

20. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato do sistema de distribuição de drogasólida ser colocado entre a esclera e a conjuntiva.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato do indivíduo humano seridentificado como estando em alto risco de desenvolverdegeneração macular úmida relacionada à idade no olho parao qual o sistema de distribuição de droga sólida éadministrado.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato do indivíduo humano possuirdegeneração macular seca relacionada à idade em pelo menosum olho.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano possuidegeneração macular úmida relacionada à idade em um olho eo sistema de distribuição de droga sólida é administrado aoolho sem degeneração macular úmida relacionada à idade.

24. Sistema de distribuição de droga sólidacaracterizado pelo fato de compreender um agenteterapêutico, uma polivinilpirrolidona e um poliacerilato,onde o agente terapêutico é selecionado do grupoconsistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23 841, ABT-5 78, ciclofilinas,TAFA-93, RAD-001, temsirolimus, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7 -epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epi-tiometil-rapamicina, 7-demetoxi-rapamicina, 32-demetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivadosmonoéster de rapamicina, derivados diéster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogos 42-oxo de rapamicina;rapamicinas biciclicas; dímeros de rapamicina; éteres sililde rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos derapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nasposições 31 e 42, 30-demetoxi rapamicina e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

25. Sistema de distribuição de droga sólidacaracterizado pelo fato de compreender um composto limus,uma polivinilpirrolidona e um poliacrilato,

26. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico é selecionado de um grupo consistindo derapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus,CCI-779, AP2 3 841, ABT-57 8 e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes.

27. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 26, caracterizado pelo fato decompreender ainda um polietileno glicol.

28. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de agente terapêutico com umperfil de distribuição selecionado a partir de um grupoconsistindo de(a) o agente terapêutico é distribuido em umaquantidade suficiente para alcançar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho de coelhoequivalente a concentração de rapamicina de, pelo menos,0,Ing/mL; e(b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para alcançar, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho decoelho equivalente a uma concentração de rapamicina de,pelo menos, 0,01ng/mg.

29. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de quequando o sistema de distribuição de droga sólida é colocadoentre a esclera e a conjuntiva de um olho de coelhodistribui uma quantidade de agente terapêutico com umperfil de distribuição selecionado a partir de um grupoconsistindo de(a) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico no vítreo do olho de coelhoequivalente a concentração de rapamicina de, pelo menos, 0,5ng/mL; e(b) o agente terapêutico é distribuído em umaquantidade suficiente para produzir, por um período detempo de, pelo menos, 90 dias seguidos da administração dosistema de distribuição de droga sólida, uma concentraçãomédia do agente terapêutico na coróide da retina do olho decoelho equivalente a uma concentração de rapamicina de,pelo menos, 0,05ng/mg.

30. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico está presente em uma quantidade entre 1%e 60% peso/peso do sistema de distribuição de droga sólida.

31. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que apolivinilpirrolidona esta presente em uma quantidade entre 15% e 4 5% peso/peso do sistema de distribuição de drogasólida.

32. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que opoliacrilato está presente em uma quantidade entre 5% e 30%peso/peso do sistema de distribuição de droga sólida.

33. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que opoliacrilato é polimetacrilato.

34. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que oagente terapêutico esta presente em uma quantidade entre 1%e 60% peso/peso do sistema de distribuição de droga sólida,a polivinilpirrolidona esta presente em uma quantidadeentre 15% e 45% peso/peso do sistema de distribuição dedroga sólida e o poliacrilato está presente em umaquantidade entre 5% e 3 0% peso/peso do sistema dedistribuição de droga sólida.

35. Sistema de distribuição de droga sólida, de acordocom a reivindicação 26, caracterizado pelo fato decompreender uma porção de reforço, pelo menos parcialmente,impermeável ao agente terapêutico.

36. Método de tratamento de uma condição ocular em umindivíduo requerendo colocação de um dispositivo ocularcaracterizado pelo fato de compreender a administração deuma fórmula compreendendo um agente anti-proliferativopróximo ao sítio selecionado para colocação do dispositivoocular.

37. Método, de acordo com a reivindicação 3 6,caracterizado pelo fato de que a formulação é administradaantes da, ao mesmo tempo que ou subseqüentemente àcolocação do dispositivo ocular.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o agente anti-prolif erativoé um composto limus ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitáveis deste.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o composto limus érapamicina.

40. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o dispositivo ocular é umdispositivo de drenagem de glaucoma.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que o dispositivo ocularcompreende uma agulha, stent, tubo, membrana, válvula oucombinação de um ou mais destes.

42. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o método reduz proliferaçãocelular próxima ao dispositivo ocular.

43. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que a formulação é uma solução,suspensão, emulsão, formulação auto-emulsificante,formulação gelificante in situ ou um sistema dedistribuição de droga sólida.

44. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que a formulação distribui umaquantidade eficaz de agente anti-proliferativo para reduzirproliferação celular próxima ao dispositivo ocular por umperíodo de, pelo menos, aproximadamente, 3 0 dias.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que a formulação distribui umaquantidade eficaz de agente terapêutico para reduzirproliferação celular próxima ao dispositivo ocular por umperíodo de, pelo menos, aproximadamente, 60 dias.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que a formulação distribui umaquantidade eficaz de agente terapêutico para reduzirproliferação celular próxima ao dispositivo ocular por umperíodo de, pelo menos, aproximadamente, 90 dias.

47. Método, de acordocaracterizado pelo fato de queé a rapamicina e o dispositivodrenagem de glaucoma.com a reivindicação 36,o agente anti-proliferativoocular é um dispositivo de