ES2563288T3 - Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular - Google Patents

Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular Download PDF

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ES2563288T3 ES07753937.7T ES07753937T ES2563288T3 ES 2563288 T3 ES2563288 T3 ES 2563288T3 ES 07753937 T ES07753937 T ES 07753937T ES 2563288 T3 ES2563288 T3 ES 2563288T3
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David M. Kleinman
Thierry Nivaggioli
Mary Gerritsen
David A. Weber
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Abstract

Rapamicina para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en edema retinal, gripe, encefalitis viral, neuroretinitis, edema inducido por endotoxinas, vasculitis, edema cerebral metabólico tóxico, hemangiomas, enfermedad de von Hippel Lindau, edema angioneurótico, picadura de serpiente, edema cerebral de gran altitud (ECGA), edema pulmonar de gran altitud (EPGA), edema pulmonar asociado a la inhalación del humo del tabaco, edema pulmonar asociado a la anoxia, edema cerebral hiponatrémico, edema asociado a trauma contundente, edema cerebral después de apoplejía o traumatismo craneal cerrado y edema corneal, en donde la rapamicina está en una forma para la administración al sujeto a una dosis no mayor que 2 mg/kg.

Description

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aproximadamente 98% en peso del total, y una pluralidad de polímeros, cuyo porcentaje combinado está entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15% en peso del total. En algunas variaciones, las formulaciones comprenden además agentes estabilizantes, excipientes, adyuvantes o antioxidantes, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40% en peso del total.
En algunas variaciones, una formulación líquida puede comprender aproximadamente 4% de rapamicina, en peso del total; aproximadamente 91% del disolvente en peso del total; y aproximadamente 5% del componente polimérico, en peso del total.
Las siguientes referencias muestran una o más formulaciones de rapamicina, y las cuales describen el uso de rapamicina en varias dosis y otros agentes terapéuticos para tratar varias enfermedades o afecciones: el documento de EE.UU. 60/651.790, titulado “Formulations for ocular treatment”; el documento de EE.UU. 60/664.040, titulado “Liquid formulations for the treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/664.119, titulado “Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/664.306, titulado “In situ gelling formulations and liquid formulations for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 11/351.844, titulado “Formulations for ocular treatment”; el documento de EE.UU. 11/351.761, titulado “Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 11/386.290, titulado “Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/772.018, titulado “Stable formulations, and methods of their preparation and use”; el documento de EE.UU. 2005/0187241, y el documento de EE.UU. 2005/0064010.
En algunas variaciones, la formulación líquida comprende un agente terapéutico o agentes con una concentración de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% en peso del total, y un disolvente entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 99 % en peso del total. En algunas variaciones, la formulación además comprende un agente solubilizante incluyendo un tensioactivo. En algunas variaciones, la formulación líquida además comprende un agente estabilizante, excipiente, adyuvante, o antioxidante, etc., entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40% en peso del total. En algunas variaciones, el agente terapéutico tiene aproximadamente 5% en peso del total y el componente disolvente tiene aproximadamente 95% en peso del total.
En algunas variaciones, la rapamicina en la formulación líquida contiene entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10% del peso total de la composición; entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10%; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5%; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5%; o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15%; entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10%; entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1%; entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 5%; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2%; entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,3%; entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 0,4%; entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,5%; entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,6%; entre aproximadamente 0,6 y aproximadamente 0,7%; entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1%; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3%; o entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5%. En algunas variaciones, las formulaciones líquidas que se describen en este documento continen entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5% p/p de rapamicina.
En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso tiene, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 99,9 % del peso total de la composición; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 99%; entre aproximadamente 75 y aproximadamente 99,99%; entre aproximadamente 85 y aproximadamente 99,99%; o entre aproximadamente 55 y aproximadamente 95% p/p. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso está entre aproximadamente 85 y aproximadamente 99,99% p/p.
En algunas variaciones, hay opcionalmente un componente acuoso. En algunas variaciones, el componente acuoso es menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 7,5%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0,5%. En algunas variaciones, el componente acuoso es menos de aproximadamente 5% p/p.
Algunas variaciones de las formulaciones líquidas incluyen rapamicina entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5% en peso del total y un componente líquido no acuoso entre aproximadamente 95% y aproximadamente 99,99% en peso del total. En algunas variaciones, las formulaciones además comprenden agentes estabilizantes, excipientes, adyuvantes o antioxidantes, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5% en peso del total.
En algunas variaciones, una formulación líquida contiene aproximadamente 2% p/p de rapamicina y aproximadamente 98% p/p de un componente líquido no acuoso. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso comprende etanol. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso comprende un polietilenglicol líquido, incluyendo, pero sin limitación, PEG 400.
En algunas variaciones, la formulación contiene 2% p/p de rapamicina, 4% p/p de etanol y 94% p/p de PEG 400.
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En algunas variaciones, la formulación se diluye en un medio antes de la administración a un sujeto que lo necesite.
Las formulaciones líquidas pueden formularse para varias rutas de administración, incluyendo la administración por cualquier ruta de administración descrita en este documento, incluyendo la administración oral de la liberación por inyección.
Formulaciones gelificantes in situ
En algunas variaciones, las formulaciones que se describen en este documento son formulaciones gelificantes in situ.
Una "formulación gelificante in situ", como se usa en este documento, se refiere a una formulación líquida que forma una masa no dispersada tipo gel cuando la formulación líquida se coloca en un medio acuoso, incluyendo un medio acuoso que son agua, el humor vítreo del ojo de un sujeto y entre la esclera y la conjuntiva de un ojo de un sujeto. En algunas variaciones, una formulación gelificante in situ forma una masa no dispersada tipo gel cuando se coloca en agua del grifo.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una suspensión antes de la colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una solución antes de su colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una emulsión antes de su colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, una masa no dispersada tipo gel forma después de su colocación de la formulación gelificante in situ en un medio acuoso, incluyendo cualquiera o todos de agua, un medio acuoso de un sujeto, el humor vítreo de un ojo, o entre la esclera y la conjuntiva de un ojo. En algunas variaciones, el gel in situ está formado por una matriz polimérica. En algunas variaciones, el agente terapéutico se dispersa en la matriz polimérica.
Se describen en este documento formulaciones gelificantes in situ que pueden usarse para tratar las enfermedades y afecciones de un sujeto incluyendo un ser humano. Cuando se usan para tratar la enfermedad o la afección del sujeto, la formulación gelificante in situ se administra al sujeto.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ comprende uno o más polímeros. Se describen en este documento varios tipos de polímeros, incluyendo polímeros que son disolventes, polímeros que son agentes solubilizantes, polímeros que son agentes modificadores de la liberación, polímeros que son agentes estabilizantes, etc. En algunas variaciones, se usa cualquier combinación de polímeros en donde los polímeros cuando se combinan con el agente terapéutico forman cualquiera o todo de una masa no dispersada, un gel, un hidrogel o una matriz polimérica, cuando se coloca en un medio acuoso, incluyendo cualquiera o todos de agua, el humor vítreo, o entre la esclera y la conjuntiva.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ suministra la liberación prolongada de agentes terapéuticos a un sujeto cuando se administra al sujeto.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ comprende nanopartículas. En algunas variaciones, las nanopartículas se preparan mediante molido.
En algunas variaciones, la formulación comprende un agente terapéutico y una pluralidad de polímeros, en donde uno de los polímeros es un polimetacrilato. Los polimetacrilatos se conocen por diversos nombres y están disponibles en varias preparaciones, incluyendo metacrilatos poliméricos, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), dispersión del 30 por ciento de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1:2), polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 dispersión al 30 por ciento, polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1, polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2, copolímero de USPNF: metacrilato de amonio, copolímero de ácido metacrílico, dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
En algunas variaciones, uno de los polímeros es polivinilpirrolidona. La polivinilpirrolidona se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo povidona, povidonum, kollidon®; plasdona®; poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno]; polividona; PVP; polímero de 1-vinil-2-pirrolidinona y homopolímero de 1-etenil-2pirrolidinona.
Una formulación líquida descrita en este documento comprende un agente terapéutico y un componente disolvente. El componente disolvente puede comprender un disolvente individual o una combinación de disolventes.
En algunas variaciones, el disolvente es glicerina, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, etanol, alcohol isopropílico, polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo PEG 300 y PEG 400, o propilenglicol, o una mezcla de uno o más de estos.
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En algunas variaciones, el disolvente es polietilenglicol. El polietilenglicol se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo macrogeles, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG; carbocera; carbocera sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol® E; PEG; Pluriol® E; polioxietilenglicol y α-Hidro-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etandi-ilo).
Solubilización de agentes terapéuticos
Una composición o formulación líquida que puede usarse es una composición o formulación líquida en la que el agente terapéutico se disuelve en un componente disolvente. Generalmente, cualquier disolvente que tenga el efecto deseado puede usarse; en el cual el agente terapéutico se disuelva. En algunas variaciones, el disolvente es acuoso. En algunas variaciones, el disolvente no es acuoso. Un "disolvente acuoso" es un disolvente que contiene al menos aproximadamente 50% agua.
Generalmente, cualquier concentración del agente terapéutico solubilizado que tiene el efecto deseado puede ser usada. El componente disolvente puede ser un disolvente individual o puede ser una mezcla de disolventes. El componente disolvente puede ser un disolvente individual o puede ser una mezcla de disolventes. Los disolventes y tipos de soluciones son muy conocidos por los expertos en la técnica en dichas tecnologías de administración de fármacos. Véanse, por ejemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Edición Veinte, Lippincott Williams & Wilkins; edición 20ª (15 de diciembre, 2000); “Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, edición octava, Lippincott Williams & Wilkins (Agosto de 2004); “Handbook of Pharmaceutical Excipients” 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, EE.UU. y Pharmaceutical Press, London, UK; y Strickley, “Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations”, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, Febrero de 2004.
Como se resalta anteriormente, algunos disolventes también pueden servir como agentes solubilizantes.
Los disolventes que pueden usarse incluyen DMSO, etanol, metanol, alcohol isopropílico, aceite de ricino, propilenglicol, glicerina, polisorbato 80, alcohol bencílico, dimetil-acetamida (DMA), dimetil-formamida (DMF), triacetina, diacetina, aceite de maíz, citrato de acetil-trietilo (ATC), lactato de etilo, glicerol formal, etoxi-diglicol (Transcutol, Gattefosse), trietilen-glicol-dimetil-éter (Triglyme), dimetil-isosorbida (DMI), γ-butirolactona, N-metil-2pirrolidinona (NMP), polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo, pero sin limitación, PEG 300 y PEG 400, y capril-glicérido poliglicolado (Labrasol, Gattefosse), combinaciones de cualquiera de uno o más de los anteriores, o análogos o derivados de cualquiera de uno o más de los anteriores.
En algunas variaciones, el disolvente es un polietilenglicol. El polietilenglicol se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo macrogeles, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG; carbocera; carbocera sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol E; PEG; Pluriol E; polioxietilenglicol y α-hidro-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodi-ilo).
En algunas variaciones, el polietilenglicol es un PEG líquido, y es uno o más de PEG 300 o PEG 400.
Otros disolventes incluyen una cantidad de un ácido graso C6-C24 suficiente para solubilizar a un agente terapéutico.
También pueden usarse disolventes fosfolipídicos, tales como lecitina, fosfatidilcolina, o una mezcla de varios digliceridos de ácidos esteárico, palmítico y oleico, unidos al éster de colina del ácido fosfórico; fosfatidilcolina de soja hidrogenada (FCSH), diestearoilfosfatidilglicerol (DEFG), L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-αdimiristoilfosfatidilglicerol (DMFG).
Otros ejemplos de disolventes incluyen, por ejemplo, componentes tales como alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol de varios pesos moleculares, ésteres de propilenglicol, propilenglicol esterificado con ácido grasos tales como oleico, esteárico, pálmico, cáprico, linoleico; mono-, di-, o triglicéridos de cadena media, ácidos grasos de cadena larga, aceites naturales y una de sus mezclas. Los componentes oleosos para el sistema disolvente incluyen aceites comercialmente disponibles así como aceites naturales. Los aceites pueden además ser aceites vegetales o aceites minerales. Los aceites pueden caracterizarse como aceites sin actividad superficial, que no tienen típicamente un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo. Sustancias comercialmente disponibles que comprenden triglicéridos de cadena media incluyen Captex 100®, Captex 300®, Captex 355®, Miglyol 810®, Miglyol 812®, Miglyol 818®, Miglyol 829® y Dynacerin 660®. Las composiciones de éster de propilenglicol que están comercialmente disponibles abarcan Captex 200 y Miglyol 840® y similares. El producto comercial, Capmul MCM® comprende una de muchas mezclas de cadena media posibles que comprenden monoglicéridos y digliceridos.
Otros disolventes incluyen aceites naturales tales como aceite de hierbabuena y aceite de semillas. Aceites naturales ilustrativos incluyen ácido oleico, aceite de ricino, aceite de semilla de cártamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de semilla de girasol, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. También pueden usarse ácidos grasos de soja. Ejemplos de disolventes no acuosos totalmente saturados incluyen ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (tales como ácidos grasos triglicéridos con una longitud de cadena de aproximadamente C6 a aproximadamente C24). También pueden usarse aceite de semilla de soja hidrogenado y otros aceites vegetales. Las mezclas de ácido grasos pueden dividirse del aceite natural (por ejemplo, aceite de coco, aceite de semilla de
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palma, aceite babasu o similares) y refinados. En algunas realizaciones, pueden usarse triglicéridos de cadena media (de aproximadamente C8 a aproximadamente C12), tales como triglicéridos caprílicos/cápricos derivados de aceite de coco o aceite de semilla de palma. También pueden usarse mono-y di-gliceridos de cadena media. Otros disolventes no acuosos totalmente saturados incluyen aceite de coco saturado (que típicamente incluyen una mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los vendidos bajo la marca comercial Miglyol® de HuIs y que llevan las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También se mencionan los productos NeoBee® vendidos por Drew Chemicals. Los disolventes no acuosos incluyen miristato de isopropilo. Ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos y diésteres de propilenglicol de ácido grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, laurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y ácidos lignocéricos. Ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleicos, linoleicos y linolénicos. El disolvente no acuoso puede comprender los ésteres de mono-, diy tri-glicerilo de ácidos grasos o glicéridos mezclados y/o mono-o di-ésteres de propilenglicol, en donde al menos una molécula de glicerol ha sido esterificada con ácidos grasos de longitud variable de átomos de carbono. Un ejemplo de un “no aceite" útil como disolvente es el polietilenglicol.
Los aceites vegetales ejemplares incluyen aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babasu, aceite de hayuco, aceite de semilla de lino, aceite de colza. También pueden usarse mono-, di-y tri-glicéridos de aceites vegetales, incluyendo de maíz.
También pueden usarse polivinil-pirrolidona (PVP), reticulada o no, como disolvente. Otros disolventes incluyen ácidos grasos C6-C24, ácido oleico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol), PLURONlCS® incluyendo, pero sin limitación, PLURONICS® F108, F127 y F68, Poloxámeros, Jeffamines), Tetronics®, F127; ciclodextrinas tales como α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutileter-β-ciclodextrina (Captisol®); CMC, polisorbitan 20, Cavitron®, polietilenglicol de varios pesos moleculares incluyendo PEG 300 y PEG 400.
También pueden usarse como disolventes cera de abejas y d-α-tocoferol (Vitamina E).
Los disolventes para su uso en las formulaciones líquidas pueden determinarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, incluyendo (1) estimar teóricamente sus valores del parámetro de solubilidad y elegir los que coinciden con el agente terapéutico, usando ecuaciones estándar en el campo; y (2) determinar experimentalmente la solubilidad de saturación del agente terapéutico en los disolventes y elegir entre los que exhiban la solubilidad deseada.
Solubilización de rapamicina
Los disolventes que pueden usarse para preparar soluciones o suspensiones de rapamicina incluyen cualquier disolvente descrito en este documento, incluyendo cualquiera de uno o más de DMSO, glicerina, etanol, metanol, alcohol isopropílico; aceite de ricino, propilenglicol, polivinilpropileno, glicerina, polisorbato 80, alcohol bencílico, dimetil-acetamida (DMA), dimetil-formamida (DMF), glicerol formal, etoxi-diglicol (Transcutol, Gattefosse), trietilenoglicol-dimetil-eter (Triglyme), dimetil-isosorbida (DMI), γ-butiro lactona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo PEG 300 y PEG 400, y capril-glicérido poliglicolado (Labrasol®, Gattefosse).
Otros disolventes incluyen ácidos grasos C6-C24, ácido oleico, Imwitor® 742, Capmul®, F68, F68 (Lutrol®), PLURONICS® incluyendo PLURONICS® F108, F127, y F68, Poloxámeros, Jeffamines), Tetronics, F127, betaciclodextrina, CMC, polisorbitan 20, Cavitron®, softigen® 767, captisol® y aceite de sésamo.
Otros métodos que pueden usarse para disolver rapamicina se describen in “Solubilization of Rapamicina”, P. Simamora et al. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29.
Por ejemplo, la rapamicina puede disolverse en DMSO al 5% o metanol en una solución salina equilibrada. La solución de rapamicina puede ser una solución de rapamicina insaturada, saturada o supersaturada. La solución de rapamicina puede estar en contacto con la rapamicina sólida. En un ejemplo, la rapamicina puede disolverse en una concentración de hasta aproximadamente 400 mg/ml. La rapamicina también puede, por ejemplo, disolverse en propilenglicol esterificado con ácidos grasos tales como oleico, esteárico, pálmico, cáprico y linoleico.
Muchos otros disolventes son posibles. Los expertos ordinarios en la técnica encontrarán de rutina identificar disolventes para rapamicina según las instrucciones de este documento.
Agentes solubilizantes
Generalmente, puede usarse cualquier agente solubilizante o combinación de agentes solubilizantes en las formulaciones líquidas que se describen en este documento.
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y estearato de polioxilo 20. Los glicéridos poliglicolizados saturados son, por ejemplo, GELUCIRE® 44/14 o GELUCIRE® 50/13 (Gattefosse, Westwood, N.J., EE.UU.). Los poloxámeros usados en este documento incluyen poloxámero 124 y poloxámero 188.
Los tensioactivos incluyen succinato de d-α-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS), estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750) y aceite de hierbabuena.
En algunas variaciones, se usan tensioactivos con un EHL menor que 10. Dichos tensioactivos pueden usarse opcionalmente en combinación con otros tensioactivos como co-tensioactivos. Ejemplos de algunos tensioactivos, mezclas y otras composiciones equivalentes con un EHL menor o igual a 10 son propilenglicoles, ácidos grasos de glicerilo, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol, ésteres de gliceril-glicol, glicéridospoliglicolizados y éteres de polioxietil-esterilo. Ésteres de propilenglicol o ésteres parciales de la composición de productos comerciales, tales como Lauroglycol FCC, que contiene laureato de propilenglicol. El excipiente comercialmente disponible Maisine 35-1 comprende ácido grasos de cadena larga, por ejemplo, linoleato de glicerilo. Productos, tales como Acconon E, que comprenden éteres de polioxietileno-estearilo, también pueden usarse. Labrafil M 1944 CS es un ejemplo de un tensioactivo en el que la composición contiene una mezcla de ésteres de glicólicos de glicerilo y ésteres de polietilenglicol.
Agentes solubilizantes para rapamicina
Pueden usarse muchos agentes solubilizantes para rapamicina, incluyendo aquellos de la sección “Agentes solubilizantes” anterior.
En algunas variaciones, el agente solubilizante es un tensioactivo. Ejemplos de tensioactivos que pueden usarse para rapamicina incluyen tensioactivos con un EHL mayor que 10, 11, 12, 13 ó 14. Un ejemplo es el Cremophor EL. En algunas variaciones, el tensioactivo puede ser un tensioactivo polimérico incluyendo PLURONICS® F 108, F127 y F68, y Tetronics. Como se menciona en este documento, algunos disolventes también pueden servir como tensioactivos. Los expertos ordinarios en la técnica encontrarán de rutina identificar qué agentes solubilizantes y tensioactivos pueden usarse para rapamicina dadas las instrucciones de este documento.
Agentes modificantes de la viscosidad
Las formulaciones líquidas que se describen en este documento pueden administrarse o comprenden además un agente modificante de la viscosidad.
Un agente modificante de la viscosidad ilustrativo que puede usarse es el ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano. Se prepara de una secuencia repetitiva de ácido glucurónico y glucosamina. El ácido hialurónico está presente en muchos tejidos y órganos del cuerpo y contribuye a la viscosidad y consistencia de dichos tejidos y órganos. El ácido hialurónico está presente en los ojos, incluyendo el humor vítreo de los ojos y junto con el colágeno contribuye a su viscosidad. Las formulaciones líquidas que se describen en este documento pueden comprender además o ser administrados con ácido hialurónico.
Otros ejemplos de agentes modificantes de la viscosidad incluyen óxidos de polialquileno, glicerol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, quitosán, dextrano, sulfato de dextrano y colágeno. Estos agentes modificantes de la viscosidad pueden ser químicamente modificados.
Otros agentes modificantes de la viscosidad que pueden usarse incluyen carragenano, gel de celulosa, dióxido de silicio coloidal, gelatina, carbonato de propileno, ácido carbónico, ácido algínico, agar, polímeros o carbómeros de carboxivinilo y poliacrilamidas, acacia, goma éster, goma guar, goma arábica, goma gati, goma karaya, tragacanto, terra, pectina, semilla de tamarindo, arabinogalactano de alerce, alginatos, grano de algarrobo, goma de xantano, almidón, veegum, tragacanto, alcohol polivinílico, goma gellan, mezcla de hidrocoloides y povidona. También pueden usarse otros agentes modificantes de la viscosidad conocidos en la técnica, incluyendo carboximetil-celulosa de sodio, alginina, caragenanos, galactomananos, hidropropil-metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, carboximetil-quitina de sodio, carboximetil-dextrano de sodio, carboximetil-almidón de sodio, goma xantano y zein.
Otros componentes de las formulaciones
Las formulaciones descritas en este documento también pueden comprender varios otros componentes, tales como estabilizantes, por ejemplo. Los estabilizantes que pueden usarse en las formulaciones descritas en este documento incluyen agentes que (1) mejorarán la compatibilidad de los excipientes con los materiales encapsulantes, tal como la gelatina, (2) mejorarán la estabilidad de rapamicina (por ejemplo, prevendrán el crecimiento de cristales de rapamicina), y/o (3) mejorarán la estabilidad de la formulación. Nótese que hay sobrelapamiento entre los componentes que son estabilizantes y los que son disolventes, agentes solubilizantes o tensioactivos y el mismo componente puede adoptar más de un rol.
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determinación de la cantidad eficaz para un sujeto dado dados estos parámetros y las instrucciones de este documento.
Dosis y niveles del tejido
A menos que el contexto indique claramente otra cosa, puede usarse cualquiera de las formulaciones descritas en este documento para administrar la dosis o suministrar los niveles en tejido de cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en este documento a un sujeto que lo necesite. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, el sujeto puede ser un sujeto veterinario, mamífero o ser humano. En algunas variaciones, el sujeto es un ser humano.
En algunas variaciones, se administra una cantidad o concentración de un agente terapéutico que es equivalente a una cantidad o concentración de rapamicina. Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento, pueden determinar en qué cantidad o concentración de rapamicina, por ejemplo, administrar el agente terapéutico a varias cantidades o concentraciones a un sistema modelo de la enfermedad, tales como un sistema modelo in vitro o in vivo, y comparar los resultados en el sistema modelo respecto a los resultados de varias cantidades o concentraciones de rapamicina. Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento, también pueden determinar la cantidad o concentración de rapamicina revisando la bibliografía científica para experimentos realizados comparando rapamicina con otros agentes terapéuticos. Ejemplos de referencias científicas con estudios comparativos de rapamicina y otros agentes terapéuticos en enfermedades oculares son Ohia et al., “Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits”, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307 (1992); Kulkarni, “Steroidal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveítis”, J. Ocul. Pharmacol. 10(l):329-34 (1994); Hafizi et al., “Differential effects of rapamicina, cyclosporine A and FK506 on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling”, Vascul Pharmacol. 41(4-5): 167-76 (2004); y el documento de EE.UU. 2005/0187241.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento son tratadas administrando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que sea equivalente a una concentración de rapamicina de entre aproximadamente 0,001 pg/mg y aproximadamente 20 μg/mg. En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que sea equivalente a una concentración de rapamicina de entre 0,001 ng/ml y 10 mg/ml.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que es equivalente a una concentración de rapamicina de entre 0,001 pg/mg y 20 μg/mg, entre 0,001 pg/mg y 1 ng/mg, entre 0,001 pg/mg y 10 ng/mg, entre 0,01 pg/mg y 100 ng/mg, entre 0,01 pg/mg y 10 ng/mg, entre 0,1 pg/mg y 100 ng/mg, entre 1 ng/mg y 1 μg/mg, entre 1 ng/mg y 500 ng/mg, entre 10 n/mg y 400 μg/mg, entre 1 ng/mg y 300 ng/mg, entre 200 ng/mg y 700 ng/mg, entre 500 ng/mg y 1 μg/mg, entre 800 ng/mg y 1,2 μg/mg, o entre 1 μg/mg y 5 μg/mg. En algunas variaciones, el agente terapéutico es rapamicina.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que es equivalente a una concentración de rapamicina de entre aproximadamente 0,001 ng/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre 0,01 ng/ml y 1 μg/ml, entre 1 ng/ml y 1 μg/ml, entre 0,01 ng/ml y 100 μg/ml, entre 0,01 ng/ml y 10 ng/ml, entre 0,1 ng/ml y 100 μg/ml, entre 100 ng/ml y 1 μg/ml, entre 1 μg/ml y 500 μg/ml, entre 10 mg/ml y 400 mg/ml, entre 1 μg/ml y 300 μg/ml, entre 200 ng/mg y 700 μg/ml, entre 500 ng/mg y 5 mg/ml, entre 500 μg/ml y 1 mg/ml, o entre 1 mg/ml y 5 mg/ml. En algunas variaciones, el agente terapéutico es rapamicina.
Los expertos en la técnica percibirán que la dosis y la ruta de administración dependen de la enfermedad o trastorno que se trate.
En algunas variaciones, una cantidad eficaz de rapamicina se libera a un sujeto. En algunas variaciones, una cantidad antipermeabilidad eficaz de rapamicina se libera a un sujeto, en algunas variaciones, una cantidad de rapamicina se administra en una formulación que da como resultado una concentración de entre 0,001 pg/mg y 20 μg/mg de rapamicina en un tejido asociado con la enfermedad o trastorno que se trate, prevenga, inhiba, provoque la regresión, o retrase el inicio. En algunas variaciones, se administra una cantidad de rapamicina en una formulación que da como resultado una concentración de entre 0,001 ng/ml y aproximadamente 10 mg/ml en un tejido asociado con la enfermedad o trastorno que se trate, prevenga, inhiba, provoque la regresión, o retrase el inicio.
Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento y revisando la bibliografía científica, pueden determinar la dosificación equivalente en humanos de rapamicina basado en la cantidad o concentración de rapamicina dada a un animal (es decir, un hámster). Dicho método de calcular la dosis equivalente en humanos es
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hámsteres fueron pesados y se les administró de acuerdo con esto. Por ejemplo, un hámster de 100 g en el grupo de dosis de 2 mg/kg fue dosificado intraperitonealmente con 0,2 cc de la suspensión de RAPAMUNE®. A cada grupo de tratamiento le fue administrado intraperitonealmente las cantidades apropiadas de RAPAMUNE® los días1, y de nuevo 1 hora antes del comienzo de la aplicación tópica de VEGF.
Fueron intraperitonealmente administrados 0,5 mL del vehículo de RAPAMUNE® a cada 3 animales. El vehículo de RAPAMUNE® es Phosal 50 PG al 99% obtenido de American Lecitin Co. (Oxford CT) (fosfatidilcolina, propilenglicol, mono-y di-glicéridos, etanol, ácido grasos de soja y palmitato de ascorbilo) y Tween® 80 al 1% obtenido de Sigma-Aldrich (St Louis, MO).
Como grupo de control positivo, a cuatro hámsteres les fue administrado intraperitonealmente un programa de 1 mg/kg de caveolin-1 ("Cav-1) el 1 día antes del estudio de la permeabilidad de la bolsa de la mejilla. Cav-1 es un potente inhibidor de óxido nítrico sintasa endotelial (ONSe). Bucci et al. han mostrado que la inyección IP del péptido de dominio programado de Cav-1 atenuó la pérdida vascular y el edema intersticial global. Nature Medicine 6: 13621367 (2000). Bucci et al. también mostraron que el péptido de dominio programado de Cav-1 suprimió la formación de edema inducida por carragenano y que sus propiedades anti-inflamatorias tuvieron un efecto similar al de la aplicación de dexametasona. Más recientemente también se ha mostrado que caveolin-1 impide la permeabilidad microvascular y la angiogénesis a través de la ruta Akt-eNOS. PNAS 102: 204-209 (2005).
El VEGF era un VEGF 165 recombinante humano, obtenido de R&D Systems (Minneapolis, MN). El VEGF fue aplicado tópicamente vía un puerto lateral para lograr una concentración 10-8 M en la cámara de la bolsa del carrillo del hámster, como se describe también en Aramoto, 2004. Una dosis de VEGF fue aplicada por cada animal en cada grupo de tratamiento, excepto el grupo de vehículo de RAPAMUNE® que no recibió VEGF. La infusión fue restablecida y el efluente fue recogido durante 90 minutos. Las imágenes fueron adquiridas a 10, 20, 30, 33, 35, 40, 50, 60, 70, 80 y 90 minutos después de la administración de VEGF. Las imágenes fueron adquiridas directamente en un ordenador mediante o bien con el programa Universal Visualización's Image-1 o bien con el programa Universal Visualización's MetaMorph.
Los datos de permeabilidad se muestran en la Fig. 1 y en la Tabla 1. "R" se refiere al tratamiento de rapamicina en la leyenda de la figura. A los 90 minutos, el tratamiento con 0,1 mg/kg fue correlacionado con una reducción mayor que el 85% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y el tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 0,5 mg/kg fue correlacionado con una reducción mayor que el 90% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y al tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 2 mg/kg de RAPAMUNE® y VEGF fue correlacionado con una reducción mayor que el 30% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y el tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 10 mg/kg de RAPAMUNE® y VEGF fue correlacionado con una mayor permeabilidad que el tratamiento con solo VEGF.
Por tanto, los datos muestran una mayor permeabilidad de VEGF de la microvasculatura en la bolsa del carrillo del hámster. La rapamicina antagoniza la permeabilidad a dosis muy bajas. A la dosis de 2 mg/kg, la rapamicina continuó antagonizando la permeabilidad inducida por VEGF, pero a un menor grado que las dosis de 0,1 y 0,5 mg/kg. A 10 mg/kg de rapamicina, el efecto antipermeabilidad de la rapamicina fue inhibido.
Análisis estadístico
Debido a que la línea de fondo permaneció constante durante todo el experimento a valores en el intervalo de 3 a 5 unidades IOI, la línea de fondo se sustrajo y los datos de transporte se presentaron como valores de IOI netos. Todos los datos se presentan como el promedio ± la desviación estándar. El análisis estadístico fue realizado usando un análisis único de varianza. Cuando los valores significantes fueron obtenidos, la prueba StudentNewman-Keuls fue aplicada para determinar qué medidas diferían significantemente entre sí. Las diferencias fueron consideradas significantes para valores de P < 0,05.
El inicio del efecto antipermeabilidad de rapamicina fue retrasado comparado con el de Cav-1 y el periodo de retraso fue dependiente de la cantidad de RAPAMUNE® administrada.
En momentos más tardíos del ensayo, la rapamicina fue un agente antipermeabilidad más potente que Cav-1. Sin limitarnos a ninguna teoría, se piensa que los momentos más tardíos son particularmente relevantes en el programa clínico.
Tabla 1 – Datos del estudio de permeabilidad
A
B C D E F G
Tiempo (min)
Vehículo + VEGF (N = 5) 2 mg/kg R + VEGF (N = 5) 10 mg/kg R + VEGF (N = 6) Caveolin 1 mg/kg + VEGF (N = 4) 500 μg/kg R + VEGF (N = 5) + Vehículo solo (N = 3) 100 μg/kg R + VEGF (N = 5)
Promedio
SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
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33
5,2 3,3 2 1 11 4,5 0,9 0,5 0,5 0,4 0,5 0,5 2,8 2,2
35
6,7 3,7 1,8 1,1 11,8 3,7 2,5 1,1 1,8 1,8 0,9 0,9 4,1 2,7
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9,4 5,6 5,2 3 21,6 5,5 3,4 1,8 6 3,5 2,3 2,3 8,4 3,4
45
14,8 7,2 14,5 6,3 37,1 10 3,6 1,8 14,9 9,1 3 3 15,1 5,6
50
24,7 6,8 24 8,8 43,1 11,8 5,3 2,9 15,6 9,2 3,2 3,2 17,2 7,4
60
37,5 5,7 34,6 7,7 62,1 15,3 6,8 3,5 9,9 6,3 3,5 3 19,3 8,4
70
54,6 5,2 34,6 5,1 77,2 8,4 10,9 4,4 6,1 5,4 3,4 3,4 17,9 7,8
80
63 4,2 40,2 7,7 84,4 7,8 16,4 9 3,6 2,7 3,4 3,4 9,7 5
90
71,3 7,7 43,5 12,4 78,6 9,1 13,3 7 4 1,1 3,3 3,3 8,7 4,3
En el sacrificio de los animales, las muestras de ambos de los carrillos del hámster fueron obtenidas y congeladas a -80 grados Celsius. Las muestras fueron marcadas como la cantidad de dosis intraperitoneal recibida y si estaban a la derecha (estudiadas con cámara) o a la izquierda. La muestra de tejido completo fue homogeneizada y analizada para medir los niveles de rapamicina por LC/MS. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2 – Concentración ensayada de rapamicina en bolsa de carrillo de hámster
Dosis
Muestra ID Conc. de homogenizado (ng/mL) Conc. de homogenizado (ng/g) Promedio (ng/g o pg/mg) SEM (ng/g o pg/mg)
0,1mg/kg 37 L 0,510 5,10 7,37 3,09 37 R 1,18 11,8 38 L 0,248 2,48 38 R 0,714 7,14 39 L 0,741 7,41 39 R 1,15 11,5 40 L 0,418 4,18 40 R 0,919 9,19 41 L 0,561 5,61 41 R 0,926 9,26
0,5mg/kg 1 L 1,07 10,7 11,01 10,72 1 R 1,31 13,1 2 L 1,45 14,5 2 R 3,46 34,6 3 L 0,0784 0,784 3 R 0,0805 0,805
Dosis
Muestra ID Conc. de homogenizado (ng/mL) Conc. de homogenizado (ng/g) Promedio (ng/g o pg/mg) SEM (ng/g o pg/mg)
4 L 4 R 5 L 5 R
0,0743 0,272 1,24 1,97 0,743 2,72 12,4 19,7
2mg/kg
18 R 19 L 19 R 21 L 21 R 23 L 23 R 24 L 24 R 4,34 2,00 5,69 4,65 6,91 3,09 7,65 1,25 1,17 43,4 20,0 56,9 46,5 69,1 30,9 76,5 12,5 11,7 40,83 23,85
10mg/kg
13 L 13 R 14 L 14 R 15 L 15 R 25 L 25 R 26 L 26 R 27 L 27 R 4,33 5,76 3,95 4,79 3,93 5,86 8,12 7,27 5,00 5,11 5,64 6,42 43,3 57,6 39,5 47,9 39,3 58,6 81,2 72,7 50,0 51,1 56,4 64,2 55,15 12,86
Vehículo
6 L 6 R 35 L 35 R 36 L 36 R BQL BQL 0,203 0,0559 BQL 0,124 BQL BQL 2,03 0,559 BQL 1,24 1,28 0,74
BQL = límite de cuantificación inferior (0,03 ng/mL). Un factor de dilución de 10 fue aplicado para mostrar estos datos en unidades de ng/g.
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El grupo de tratamiento de 0,1 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 7,37 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 0,5 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 11,01 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 2,0 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 40,83 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 10 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 55,15 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento control del vehículo fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 1,28 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. Por tanto, las dosis crecientes estaban correlacionadas con mayores niveles de tejido de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. Además, el control del vehículo reveló alguna formación en el ensayo de concentración de rapamicina.
Ejemplo 2 — Efecto antipermeabilidad de rapamicina en el modelo de la bolsa del carrillo del hámster usando PAF
El efecto antipermeabilidad de rapamicina como respuesta al factor activante de plaquetas (PAF) fue analizado. El protocolo del Ejemplo 1, que usa PAF (1-o-alquil-2-acetil-sn-3-glicero-fosforil-colina; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en lugar de VEGF, fue realizado, excepto que PAF fue aplicado tópicamente vía un puerto lateral para lograr una concentración de 10-7 M en la cámara de la bolsa del carrillo del hámster. Una dosis de 0,5 mg/kg de RAPAMUNE® fue administrada intraperitonealmente el día 1, y de nuevo 1 hora antes de comenzar la aplicación tópica de PAF. Un control negativo de vehículo solo y un control positivo de vehículo + PAF también fueron usados. Hubo 3 animales por grupo de tratamiento.
Los datos de permeabilidad se muestran en la Fig. 2. "R" se refiere al tratamiento de rapamicina en la leyenda de la figura. El tratamiento de PAF fue correlacionado con un nivel significativamente mayor de permeabilidad que el control de vehículo. El tratamiento con 0,5 mg/kg de rapamicina más PAF fue correlacionado con menor permeabilidad respecto al tratamiento de PAF solo. A los 20 minutos, por ejemplo, el tratamiento con 0,5 mg/kg fue correlacionado con una reducción del 65% en el promedio de permeabilidad respecto al vehículo más el tratamiento de PAF. La rapamicina más el tratamiento de PAF resultó en una menor permeabilidad respecto a los animales tratados con PAF en todo el experimento.
El VEGF es un agente alterador de la permeabilidad asociado con la vasodilatación, mientras que PAF es un agente alterador de la permeabilidad asociado con la vasoconstricción. Los resultados con PAF confirman que la antipermeabilidad es consecuencia de la rapamicina que fueron observados con VEGF.
Ejemplo 3 —Efecto del diámetro arteriolar de rapamicina
El diámetro arteriolar fue medido como la anchura de la columna de sangre epi-iluminada usando un sistema de imágenes MetaMorph. Fueron estudiadas por animal dos o tres arteriolas con diámetro de 20-30 μm. Las medidas del diámetro de la línea de fondo fueron normalizados a un valor de uno. Para cada vaso, el diámetro experimental fue expresado como la proporción del diámetro de la línea de fondo (diámetro luminal relativo). Para comparar el diámetro antes y después de una aplicación agonista, los diámetros fueron medidos en el mismo lugar en las arteriolas de interés.
Los datos de vasodilatación arterial se muestran en las Fig. 3 y Fig. 4. En la Fig. 3, había 3 animales por grupo de tratamiento. El "vehículo R" se refiere al vehículo de rapamicina, como se indica en la leyenda de la figura. El tratamiento de VEGF resultó en un diámetro luminal relativo significativamente mayor según se compara con el tratamiento del vehículo. El pretratamiento con vehículo de rapamicina no causó ningún cambio significativo del diámetro arteriolar. La aplicación tópica de VEGF 10-8 M durante 3 minutos produjo una fuerte vasodilatación. La proporción del diámetro experimental frente al diámetro arteriolar de la línea de fondo aumentó gradualmente y logró su máximo a los 30 min después de la aplicación de VEGF; la proporción del diámetro arteriolar aumentó de 1,0 a 1,46±0,09 (P<0,05). Después del máximo, la proporción del diámetro arteriolar disminuyó gradualmente y alcanzó 80% del valor de la línea de fondo a los 50 min después de la aplicación de VEGF. A los 30 min después de la aplicación de VEGF, 500 μg/kg de rapamicina atenuaron el incremento en el diámetro luminal relativo inducido por VEGF 10-8 M de 1,46±0,09 a 1,09±0,04 (P=0,02; Fig. 3).
La Figura 4 muestra el efecto de 500 μg/kg de rapamicina en la vasoconstricción estimulada con PAF. En la Fig. 4, hubo 3 animales por grupo de tratamiento. Los valores de la línea de fondo del diámetro arteriolar no cambiaron significativamente en un periodo de 30 min. El PAF aplicado tópicamente durante 3 min a 10-7 M produjo una fuerte vasoconstricción. La proporción del diámetro experimental frente al diámetro arteriolar de la línea de fondo cayó entre 1,0 y 0,32±0,02 a los 5 min después de la aplicación tópica de PAF. Al eliminar PAF y con la reinstitución del flujo del infiltrado, la proporción del diámetro arteriolar aumentó gradualmente y logró el -90% del valor de la línea de fondo a los 15 min. El pretratamiento con 500 μg/kg de rapamicina no atenuó la acción vasoconstrictora de PAF.

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WO (1) WO2007112052A2 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
JP4974903B2 (ja) 2005-02-09 2012-07-11 参天製薬株式会社 疾患または状態を処置するための液体処方物
KR20070121754A (ko) * 2005-03-21 2007-12-27 마커사이트, 인코포레이티드 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
PL2001466T3 (pl) 2006-03-23 2016-06-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Rapamycyna w małej dawce do leczenia chorób związanych z przepuszczalnością naczyń
US20100040669A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Higuchi John W Non-Invasive Ocular Delivery of Rapamycin
AU2010233073B2 (en) * 2009-04-10 2014-07-31 Haiyan Qi Novel anti-aging agents and methods to identify them
WO2011071535A2 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Compositions and methods for inhibiting human host cell factors required for influenza virus replication
US8343471B2 (en) 2010-04-30 2013-01-01 Indian Institute Of Technology Bombay Nanoparticulate in-situ gels of TPGS, gellan and PVA as vitreous humor substitutes
PL2704711T3 (pl) 2011-05-02 2021-07-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Zastosowanie fk506 w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego
CN102274219A (zh) * 2011-06-27 2011-12-14 苏州大学附属第一医院 雷帕霉素在治疗蛛网膜下腔出血早期脑损伤的应用
US8912215B2 (en) 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
CN105899232A (zh) * 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
CN107427007B (zh) * 2015-02-05 2022-02-11 纪念斯隆凯特林癌症中心 用于治疗水肿的组合物和方法
HK1245095A1 (zh) 2015-05-20 2018-08-24 Novartis Ag 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
JP6639364B2 (ja) 2015-09-18 2020-02-05 参天製薬株式会社 角膜真菌症の予防または治療剤
KR20180081501A (ko) 2015-09-24 2018-07-16 드렉셀유니버시티 진피 장애를 치료하거나 예방하는 신규한 조성물 및 방법
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
RU2765728C2 (ru) 2016-05-25 2022-02-02 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Применение сиролимуса для лечения экссудативной возрастной макулярной дегенерации с персистирующим отеком
RU2018145364A (ru) 2016-06-27 2020-07-28 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Хиназолиновые и индольные соединения для лечения медицинских нарушений
KR20190025635A (ko) 2016-06-30 2019-03-11 듀렉트 코퍼레이션 데포 제형
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
CN106248947A (zh) * 2016-07-21 2016-12-21 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种哺乳动物高原脑水肿生物标志物及其应用
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
US11413280B2 (en) 2017-05-19 2022-08-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzastaurin and fragile histidine triad (FHIT)-increasing agents for the treatment of pulmonary hypertension
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
EP3866773B1 (en) 2018-10-16 2024-08-28 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
US20220142990A1 (en) * 2019-02-27 2022-05-12 Osaka University External preparation for treating a vascular anomaly
CN120172958A (zh) 2019-04-12 2025-06-20 C4医药公司 Ikaros和aiolos的三环降解物
WO2021168320A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders
AU2021231898A1 (en) 2020-03-05 2022-10-27 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of BRD9
WO2022066774A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders

Family Cites Families (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3828777A (en) 1971-11-08 1974-08-13 Alza Corp Microporous ocular device
US3914402A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
FR2382240A1 (fr) 1977-03-03 1978-09-29 Mouls Pierre Dispositif permettant d'instiller des liquides medicamenteux dans l'oeil
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
IT1141715B (it) 1980-06-06 1986-10-08 Sadepan Chimica Spa Collante a base di resina urea-formaldeide additivato con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio,resina urea formaldeide modificata con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio e metodo di produzione degli stessi,per la preparazione di pannelli agglomerati di legno
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US5322691A (en) 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
KR920003601B1 (ko) 1987-09-03 1992-05-04 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
EP0356399A3 (en) 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4946450A (en) 1989-04-18 1990-08-07 Biosource Genetics Corporation Glucan/collagen therapeutic eye shields
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5883082A (en) 1990-08-14 1999-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing and treating allograft rejection
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE4022553A1 (de) 1990-07-16 1992-01-23 Hund Helmut Gmbh Vorrichtung zur hochreproduzierbaren applikation definierter volumina von loesungen und suspensionen diagnostisch oder therapeutisch wirksamer substanzen auf der cornea-oberflaeche
JPH04230389A (ja) 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023262A (en) 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5290892A (en) 1990-11-07 1994-03-01 Nestle S.A. Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5514686A (en) 1991-04-26 1996-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of macrolide compounds for eye diseases
US5565560A (en) 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5120725A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Bicyclic rapamycins
US5120727A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin dimers
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5189042A (en) 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5192802A (en) 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5770592A (en) 1991-11-22 1998-06-23 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids
US5679666A (en) 1991-11-22 1997-10-21 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization by treatment with angiostatic steroids
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
SG49652A1 (en) 1992-03-30 1998-06-15 American Home Prod Rapamycin formulation for iv injection
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
FR2690846B1 (fr) 1992-05-05 1995-07-07 Aiache Jean Marc Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation.
AU5092493A (en) 1992-09-08 1994-03-29 Allergan, Inc. Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
JP3520517B2 (ja) 1992-11-18 2004-04-19 藤沢薬品工業株式会社 医薬用持続性製剤
JPH08507789A (ja) 1993-03-17 1996-08-20 アボツト・ラボラトリーズ 大環状アミド及び尿素免疫調節剤
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
EP1155689B1 (en) 1993-07-19 2006-09-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic stents and methods of their preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5912253A (en) 1993-12-17 1999-06-15 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5788687A (en) 1994-02-01 1998-08-04 Caphco, Inc Compositions and devices for controlled release of active ingredients
US5516522A (en) 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5773021A (en) 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
WO1995026734A1 (en) 1994-04-04 1995-10-12 Freeman William R Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US5621108A (en) 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
DE69633074T2 (de) 1995-05-14 2004-12-30 Optonol Ltd. Intraokulares implantat, einführgerät sowie implantierungsverfahren
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
KR19990022651A (ko) 1995-06-07 1999-03-25 데이비드 엘. 버스테인 생물학적 사건에 대한 라파마이신 기재 조절방법
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
JPH0930966A (ja) 1995-07-24 1997-02-04 Gakuzo Tamura 眼科用新規製剤
DK0851753T3 (da) 1995-09-19 2004-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Aerosolpræparater
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
AU712015B2 (en) 1995-10-31 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2246356A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
US5743274A (en) 1996-03-18 1998-04-28 Peyman; Gholam A. Macular bandage for use in the treatment of subretinal neovascular members
US5904144A (en) 1996-03-22 1999-05-18 Cytotherapeutics, Inc. Method for treating ophthalmic diseases
JP3309175B2 (ja) 1996-03-25 2002-07-29 参天製薬株式会社 タンパク性薬物含有強膜プラグ
JPH09315954A (ja) 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
GB9710962D0 (en) 1997-05-28 1997-07-23 Univ Cambridge Tech Polyketides and their synthesis
RU2123314C1 (ru) 1996-06-27 1998-12-20 Павлова Татьяна Вячеславовна Способ постановки ирригационной системы в теноново пространство
EP1208847B8 (en) 1996-07-30 2007-02-14 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions
US6142969A (en) 1996-10-25 2000-11-07 Anamed, Inc. Sutureless implantable device and method for treatment of glaucoma
US6007510A (en) 1996-10-25 1999-12-28 Anamed, Inc. Implantable devices and methods for controlling the flow of fluids within the body
AUPO427196A0 (en) 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
JPH10218787A (ja) 1997-02-06 1998-08-18 Akio Okamoto 神経栄養因子による眼科用組成物
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2300154C (en) 1997-08-11 2008-07-08 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
US20060198867A1 (en) 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20030190286A1 (en) 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
TR200001117T2 (tr) 1997-10-22 2000-09-21 Ponikau Jens Mukozal dokudaki enflomasyonu önlemek ve tedavi etmek için maddeler ve yöntemler.
ZA989885B (en) 1997-10-31 1999-05-05 Abbott Lab Use of macrolides for the treatment of cancer and macular degeneration
CZ287497B6 (cs) 1997-12-30 2000-12-13 Galena, A. S. Topické oční přípravky s imunosupresivními látkami
AU2337599A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
DE19810655A1 (de) 1998-03-12 1999-09-16 Univ Eberhard Karls Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
ATE365550T1 (de) 1998-03-13 2007-07-15 Univ Johns Hopkins Med Verwendung von einem protein kinase hemmer wie z.b. genistein bei der behandlung von diabetischer retinopathie
CA2331620A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP4570251B2 (ja) 1998-07-24 2010-10-27 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU764510B2 (en) 1998-11-17 2003-08-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating post traumatic stress disorder
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6399655B1 (en) 1998-12-22 2002-06-04 Johns Hopkins University, School Of Medicine Method for the prophylactic treatment of cataracts
PL348508A1 (en) 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
CA2356382A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 R-Tech Ueno, Ltd. Agent for treating visual cell function disorder
US6864232B1 (en) 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
JP2002534139A (ja) 1999-01-05 2002-10-15 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 網膜と脈絡膜への経強膜徐放性薬剤標的送達
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6254860B1 (en) 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
AU777915B2 (en) 1999-04-30 2004-11-04 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US6576224B1 (en) 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
JP2001064198A (ja) 1999-08-24 2001-03-13 Teika Seiyaku Kk 角膜疾患治療剤
JP2003512314A (ja) 1999-10-18 2003-04-02 藤沢薬品工業株式会社 リポソーム製剤の製造方法
PT1221918E (pt) 1999-10-21 2005-06-30 Alcon Inc Administracao de drogas sub-tenon
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
ATE283013T1 (de) 1999-10-21 2004-12-15 Alcon Inc Medikamentenzuführvorrichtung
EP1225879A2 (en) 1999-10-22 2002-07-31 Orbon Corporation Ophthalmic formulation of dopamine antagonists
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
NZ518483A (en) 1999-10-22 2004-03-26 Biogen Inc Use of CD40:CD154 binding interruptor to treat immunological complications of the eye
WO2001034816A1 (en) 1999-10-29 2001-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Rapamycin analogs
RU2149615C1 (ru) 1999-11-10 2000-05-27 Нестеров Аркадий Павлович Способ введения лекарственных препаратов при заболеваниях заднего отрезка глаза
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
GEP20053427B (en) 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
US6489335B2 (en) 2000-02-18 2002-12-03 Gholam A. Peyman Treatment of ocular disease
US20030018044A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
CN1127955C (zh) 2000-07-07 2003-11-19 中山医科大学中山眼科中心 一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物
CN1204919C (zh) 2000-08-30 2005-06-08 中国科学院化学研究所 长效环孢素眼内释药体系
ATE547080T1 (de) 2000-08-30 2012-03-15 Univ Johns Hopkins Vorrichtungen zur intraokularen arzneimittelabgabe
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20050084514A1 (en) 2000-11-06 2005-04-21 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
AU2002236495B2 (en) 2000-11-29 2006-05-11 Allergan, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
EP1404295B1 (en) 2001-01-03 2007-10-10 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with coated drug cores
ATE481097T1 (de) 2001-01-16 2010-10-15 Vascular Therapies Llc Implantierbare vorrichtung enthaltend resorbierbares matrixmaterial und antiproliferative wirkstoffe zur vorbeugung oder behandlung von versagen vaskulärer hämodialysezugänge und anderer vaskulärer transplantate
US7181287B2 (en) 2001-02-13 2007-02-20 Second Sight Medical Products, Inc. Implantable drug delivery device
PL409579A1 (pl) 2001-02-19 2015-03-02 Novartis Ag Leczenie raka
US6777000B2 (en) 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
WO2002089767A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
JP2002332225A (ja) 2001-05-09 2002-11-22 Lion Corp 眼科用組成物
JP2003009899A (ja) * 2001-05-28 2003-01-14 New Industry Research Organization 化合物のスクリーニング方法
EP1404297B1 (en) 2001-06-12 2011-04-27 The Johns Hopkins University School Of Medicine Reservoir device for intraocular drug delivery
US7034037B2 (en) 2001-06-29 2006-04-25 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin
WO2003004098A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Sucampo Ag Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent
TWI324925B (en) 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
US6812220B2 (en) 2001-08-29 2004-11-02 University Of British Columbia Pharmaceutical compositions and methods relating to fucans
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
US6656460B2 (en) 2001-11-01 2003-12-02 Yissum Research Development Method and composition for dry eye treatment
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
WO2003039404A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Eyetech Pharmaceuticals Methods for treating ocular neovascular diseases
US6663880B1 (en) 2001-11-30 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery
HUP0402318A3 (en) 2001-12-14 2012-09-28 Jagotec Ag Pharmaceutical composition comprising cyclosporin and use thereof
GB0200429D0 (en) 2002-01-09 2002-02-27 Novartis Ag Organic compounds
ES2283756T3 (es) 2002-03-01 2007-11-01 Novagali Pharma Sa Sistemas autoemulsionantes de administracion de farmaco para taxoides.
WO2003074029A1 (en) 2002-03-07 2003-09-12 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
CN1456350A (zh) 2002-05-10 2003-11-19 刘继东 环孢素眼用凝胶
US20040057958A1 (en) 2002-05-17 2004-03-25 Waggoner David W. Immunogenicity-enhancing carriers and compositions thereof and methods of using the same
US7026374B2 (en) 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
CA2492153C (en) 2002-07-16 2012-05-08 Biotica Technology Limited Production of polyketide fkbp-ligand analogues
NZ537829A (en) 2002-07-30 2006-09-29 Wyeth Corp Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
MXPA05001575A (es) 2002-08-09 2005-08-19 Sucampo Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de fk506 y su uso para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US8163726B2 (en) 2002-09-18 2012-04-24 University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
WO2004028477A2 (en) 2002-09-29 2004-04-08 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
WO2004060283A2 (en) 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
AR042890A1 (es) 2003-01-16 2005-07-06 Sucampo Pharmaceuticals Inc Metodo de tratamiento del ojo seco con una composicion oftalmica que contiene un compuesto macrolido
DK1599573T3 (da) 2003-02-17 2013-07-08 Cold Spring Harbor Lab Model til at studere genernes rolle i tumorresistens over for kemoterapi
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
WO2004096261A1 (es) 2003-05-02 2004-11-11 Arturo Jimenez Bayardo Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
JP5229768B2 (ja) 2003-06-26 2013-07-03 シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッド Ｉｎ−Ｓｉｔｕゲル化薬物輸送システム
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
EP1510206A1 (en) 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US20050181018A1 (en) 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
EP1681983A4 (en) 2003-10-14 2008-12-10 Monogram Biosciences Inc RECEPTOR TYROSINE KINASE SIGNAL PATH ANALYSIS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
CA2536192A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
EP1684819A2 (en) 2003-11-20 2006-08-02 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
US7186518B2 (en) 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
EP1691746B1 (en) 2003-12-08 2015-05-27 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
JP2007523912A (ja) 2004-02-26 2007-08-23 アドバンスト アキュラー システムズ リミテッド 眼病変治療用へパリン
WO2005094279A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 The Rothberg Institute For Childhood Diseases Immortalized human tuberous sclerosis null angiomyolipoma cell and method of use thereof
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
SI1755616T1 (sl) 2004-04-08 2014-04-30 Eye Co Pty Ltd. Zdravljenje eksudativne retinopatije z mineralkortikoidi
US20060182783A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
WO2005110374A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
US20050250804A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical gel formulations
US20080124400A1 (en) 2004-06-24 2008-05-29 Angiotech International Ag Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent
WO2006002399A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Surmodics, Inc. Biodegradable implantable medical devices, methods and systems
WO2006002366A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular devices, methods and systems
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US20060110428A1 (en) 2004-07-02 2006-05-25 Eugene Dejuan Methods and devices for the treatment of ocular conditions
WO2006020755A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
US20060034891A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Laurie Lawin Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device
AR050374A1 (es) 2004-08-20 2006-10-18 Wyeth Corp Forma polimorfica de rafampicina
ATE483716T1 (de) 2004-08-27 2010-10-15 Cordis Corp Lösungsmittelfreies amorphes rapamycin
EP2452670A1 (en) 2004-10-01 2012-05-16 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
BRPI0516308A2 (pt) 2004-10-04 2010-06-15 Qlt Usa Inc composição fluida, métodos de tratamento de uma doença ou disfunção, métodos de liberação local ou sistêmica de um agente biológico, implantes, método de formação de um implante, kit de agente biológico e usos de uma composição fluida
EP1843805A4 (en) 2004-11-09 2015-05-06 Angiotech Pharm Inc ANTIMICROBIAL NEEDLE COATING FOR ADVANCED INFUSION
JP4974903B2 (ja) 2005-02-09 2012-07-11 参天製薬株式会社 疾患または状態を処置するための液体処方物
GB0504995D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
KR20070121754A (ko) 2005-03-21 2007-12-27 마커사이트, 인코포레이티드 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템
US20060216288A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US8003124B2 (en) 2005-04-08 2011-08-23 Surmodics, Inc. Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease
WO2006116716A2 (en) 2005-04-27 2006-11-02 University Of Florida Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease
US20060247265A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Clackson Timothy P Therapies for treating disorders of the eye
CA2613889A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Centocor, Inc. A cellular therapy for ocular degeneration
AU2006270041B2 (en) 2005-07-18 2011-08-18 Minu, Llc Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation
US20070014760A1 (en) 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
US20070134244A1 (en) 2005-10-14 2007-06-14 Alcon, Inc. Combination treatment for pathologic ocular angiogenesis
DE102006051512A1 (de) 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
CN101410098B (zh) 2006-01-23 2012-01-18 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
BRPI0708318A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Paloma Pharmaceuticals, Inc. composições e uso de compostos para tratar doenças caracterizadas por proliferação celular e angiogênese
PL2001466T3 (pl) 2006-03-23 2016-06-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Rapamycyna w małej dawce do leczenia chorób związanych z przepuszczalnością naczyń

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