BRPI0609441A2 - uso de proteìnas indutoras de tecido fibroso para reparo de hérnia - Google Patents
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Abstract
USO DE PROTEìNAS INDUTORAS DE TECIDO FIBROSO PARA REPARO DE HéRNIA. A presente invenção refere-se a reparo de hérnia e métodos para simular o crescimento da fáscia empregando composições que compreendem tecido fibroso induzindo proteínas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DEPROTEÍNAS INDUTORAS DE TECIDO FIBROSO PARA REPARO DE HÉRNIA".
Esse pedido de patente reivindica a prioridade do Pedido de Pa-tente Us 60/664.933, depositado em 24 de março de 2005, que é aqui incor-porado a título de referência em sua totalidade.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se ao campo de reparo de hérnia eoutros métodos para reforçar ou reparar o tecido da fáscia.
Antecedentes
Uma hérnia é um defeito da fáscia em uma estrutura, tal como,por exemplo, parede abdominal, através da qual um órgão, parte de um ór-gão, um tecido, ou parte de um tecido pode se protrair. Usualmente envolveo enfraquecimento, inchamento, ou real rasgamento da fáscia em uma estru-tura que normalmente contém um órgão ou tecido. Existem muitos tipos dehérnias. Por exemplo, quando na área abdominal inferior, uma hérnia envol-ve freqüentemente conteúdo intra-abdominal, tais como intestinos ou outrotecido, que passa no ou através de um defeito na parede abdominal. Exis-tem pelo menos dois tipos de hérnias que ocorrem na região da virilha, in-guinal e femoral. Uma hérnia femoral, que é mais comum em homens queem mulheres, envolve a penetração de um tecido ou um órgão através doanel femoral. Hérnia inguinal envolve a penetração de um órgão ou um teci-do através do anel inguinal superficial. Uma hérnia inguinal indireta deixa acavidade abdominal no anel interno e passa para baixo do canal inguinal, aopasso que uma hérnia direta protrai através do assoalho do canal inguinal notriângulo de Hesselbach. Hérnias que ocorrem na parede abdominal, emsítios, que não a virilha, são denominadas hérnias ventrais. Exemplos dehérnias ventrais incluem hérnias umbilicais e hérnias incisionais. Outros tiposde hérnias são bem-caracterizados nos textos cirúrgicos.
Causas conhecidas de hérnias incluem obesidade, gravidez, rou-pas justas, esforço físico repentino, tal como levantamento de peso, tosse, elesão abdominal. De acordo com o National Center for Health Statistics, apro-ximadamente cinco milhões de americanos, desenvolvem hérnia de disco,por ano. Hérnias inguinais são mais comuns em homens, principalmentedevido ao espaço sem sustentação deixado na virilha depois que os testícu-los descem para o escroto. Ao passo que hérnias na área femoral, no topoda coxa, são mais comuns nas mulheres e comumente resultam da gravideze parto.
Alívio temporário dos sintomas de algumas hérnias pode ser ob-tido quando o paciente usa um dispositivo de funda que aplica pressão ex-terna contra o abdome na região da hérnia. Esse tratamento, bem conhecidoe longamente bem estabelecido, raramente proporciona, se algum, alíviotemporário da dor e pode resultar em desconforto para o paciente pelo usodo dispositivo. Alívio permanente requer tipicamente cirurgia invasiva parafazer com que o órgão ou tecido ferido, se presente, volte para sua posiçãooriginal e correta, seguido do reparo e reforço do defeito da fáscia na estru-tura que normalmente contém o órgão ou tecido.
Adicionalmente, os emplastros, tipo malha, têm sido usados parareparar aberturas ou orifícios formados em uma estrutura, através dos quaisórgãos interiores ou tecidos podem se protrair. Tipicamente, esses emplas-tros são permanentemente implantados no corpo do paciente e podem cau-sar desconforto pós-operatório ao paciente. Ainda, foi relatado que há a pro-babilidade deles abrigarem bactérias e assim causarem infecções.
Embora emplastros do tipo malha sejam largamente usados pa-ra reparo de hérnia, recorrência é um problema freqüentemente associadoao seu uso. Recorrência tem sido atribuída, pelo menos, em parte, ao perío-do de tempo requerido para reparo de hérnia, que, freqüentemente, não ésatisfeito, por exemplo, ou por causa dos emplastros tipo malha que sãodeslocados depois de um período de tempo após a implantação em um pa-ciente, ou porque eles não conseguem permanecer no corpo tempo suficien-te para reparo adequado, tal como no caso de malhas bioabsorvíveis.
Sumário
A presente invenção é direcionada a métodos para estimular ocrescimento do tecido da fáscia em um paciente. A fáscia é uma lâmina oufita de tecido conjuntivo fibroso que envolve, separa, ou liga junto os múscu-los, órgãos, e outros tecidos lisos do corpo. Estimulação do crescimento dotecido da fáscia é importante em, por exemplo, tratar hérnias que freqüente-mente incluem lesão ou um defeito no tecido da fáscia. Implantes cirúrgicos e composições descritas aqui são especialmente úteis para o reparo de de-feitos no tecido da fáscia, tais como hérnias, na cavidade abdominal, incluin-do hérnias inguinais (diretas e indiretas), femorais, incisionais, e recorrentes.
Especificamente, a invenção proporciona composições e dispo-sitivo para tratar um defeito no tecido da fáscia e métodos relacionados que compreendem proteínas indutoras de tecido fibroso, por exemplo, membrosda família de proteínas morfogenéticas ósseas (BMP), tal como, por exem-plo, BMP-12, BMP-13, ou MP-52. Tais composições compreendem ainda umadesivo de tecido, por exemplo, fibrina. O uso de tais composições resultaráem reparo mais rápido e/ou mais eficaz da fáscia. Uma composição compre-endendo uma ou mais proteínas indutoras de tecido fibroso (e, opcionalmen-te, um ou mais adesivos de tecido) pode ser distribuída para o sítio de umdefeito no tecido fibroso diretamente ou pelo uso de um implante cirúrgico,tal como, por exemplo, uma malha. Alternativamente, uma composição quecompreende uma ou mais proteínas indutoras de tecido fibroso e uma com- posição separada compreendendo um ou mais adesivos de tecido podemser distribuídos diretamente para o sítio de um defeito no tecido da fáscia oupelo uso de um implante cirúrgico. Implantes adequados para reparo de de-feito no tecido da fáscia de vários tamanhos e formas podem ser ancoradosao tecido saudável circundante para impedir migração. Os implantes podemtambém ser configurados para substancial oclusão e conformação às pare-des de um defeito na fáscia, por exemplo, em uma hérnia.
Métodos para produzir e usar as composições e dispositivos dainvenção são também proporcionados.
As modalidades da invenção incluem, sem limitação, as seguin-tes.
Uso de uma quantidade terapeuticamente farmacêutica de umaproteína indutora de tecido fibroso na fabricação de um medicamento ou umdispositivo para reparo de defeitos na fáscia em um mamífero, em que a pro-teína indutora de tecido fibroso é (1) pelo menos 70% idêntica à BMP-12,BMP-12, ou MP-52, ou (2) um fragmento de (1) capaz de induzir tecido fibro-so, em que a proteína indutora de tecido fibroso é BMP-12, em que a proteí-na indutora de tecido fibroso é BMP-13, e/ou em que a proteína indutora detecido fibroso é MP-52.
Use de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteí-na indutora de tecido fibroso na fabricação de um medicamento ou um dis-positivo para reparo de defeitos na fáscia em um mamífero, em que o defeitona fáscia está associado a um ferimento e/ou em que o defeito na fáscia es-tá associado a uma hérnia, tal como, por exemplo, uma hérnia inguinal oufemoral.
Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteí-na indutora de tecido na fabricação de um medicamento ou um dispositivopara reparo de defeitos na fáscia em um mamífero, tal como, por exemplo,um ser humano, e, opcionalmente, em que o mamífero tem diabetes.
Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteí-na indutora de tecido fibroso na fabricação de um medicamento ou um dis-positivo para reparo de defeitos na fáscia em um mamífero, em que o medi-camento compreende ainda um adesivo de tecido, tais como, por exemplo,fibrina, fibrinogênio, trombina, aprotinina, Fator VIII, e cianoacrilato de 2-octila.
Use de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteí-na indutora de tecido fibroso na fabricação de um medicamento ou um dis- positivo para reparo de defeitos na fáscia em um mamífero, em que o dispo-sitivo compreende um implante configurado para reparo de hérnia, tal como,por exemplo, uma malha que compreende, por exemplo, polipropileno, poli-tetrafluoretileno, poliuretano, ou poliéster, em que a malha compreende ummaterial bioabsorvível, em que o material bioabsorvível é colágeno, gelatina,queratina, laminina, fibrina, fibronectina, alginato, ácido hialurônico, ácidopoliglicólico, ácido poliláctico, poliglicolídeo, ou combinação destes, e, opcio-nalmente, em que o implante compreende um composto antiaderência ouuma barreira contra aderência, tais como, por exemplo, hialuronato de sódioquimicamente modificado e carboximetil celulose, ou ácido hialurônico, oucolágeno.
Descrição Detalhada da Invenção
Implantes cirúrgicos, composições, e métodos descritos aquigeralmente estão relacionados para tratar defeitos no tecido da fáscia, talcomo, por exemplo, em reparo de hérnia. Mais particularmente, implantescirúrgicos, composições e métodos empregam proteínas indutoras de tecidofibroso, por exemplo, membros da família de proteínas morfogenéticas ós-seas (BMP), tal como, por exemplo, BMP-12, BMP-13, ou MP-52. Evidênciasugere que um defeito no metabolismo do colágeno está envolvido na pato-gênese de certos tipos de hérnias, tal como, por exemplo, hérnia inguinal emadultos, levando ao enfraquecimento de tecido da fáscia transversal, queapresenta um problema para o reparo eficaz de hérnias bem como aumentaa probabilidade de recorrência seguinte ao reparo. Quando a fáscia foi trau-matizada, ela cicatriza com um tipo especial de fibra de colágeno denomina-do tipo III. Assim, a título de teoria e não como uma limitação, formula-se ahipótese que as proteínas indutoras de tecido fibroso das invenções podemcontribuir para correção do metabolismo do colágeno, tratando assim umdefeito na fáscia.
Em geral, a invenção proporciona um método para tratar um de-feito no tecido da fáscia, que compreende distribuir uma composição quecompreende proteína indutora de tecido fibroso para o sítio do defeito nafáscia. Tais composições podem compreender ainda adesivo de tecido, porexemplo, fibrina. As composições podem ser distribuídas para o sítio de umahérnia diretamente ou pelo uso de um dispositivo implantavel tal como, porexemplo, um implante cirúrgico adequado para o reparo de um defeito notecido da fáscia. Implantes cirúrgicos, composições, e métodos são descri-tos, em detalhes, abaixo.
Proteínas indutoras de tecido fibroso
Proteínas indutoras de tecido fibroso usadas nas composições,implantes e métodos da invenção são selecionadas da família de proteínasconhecidas como a superfamília de fatores transformadores do crescimentobeta (TGF-B). Essa família inclui ativinas, inibinas, e proteínas morfogenéti-cas ósseas (BMPs). Certas BMPs são particularmente úteis em induzir ocrescimento de tecido fibroso. Em modalidades preferidas, a proteína induto- ra de tecido fibroso é selecionada de BMP12, BMP-13 e MP-52 (tambémconhecidas como GDF-7, GDF-6, e GDF-5, respectivamente), que formamum subgrupo de proteínas na família de BMP. As seqüências de nucleotí-deos e de proteínas de BMP-12, BMP-13 e MP-52 são descritas na PatenteUS 6.658.882 e seus números de identificação na base de dados estão mos-trados na Tabela 1.
Tabela 1
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Seqüências de nucleotídeos e proteínas para outros membrosda família de BMP e TGF-B são bem-conhecidos da técnica.
Outras proteínas candidatas, que podem ser úteis no reparo de defeitos no tecido da fáscia, podem ser também identificadas pelo uso de umou mais ensaios descritos aqui para avaliar o reparo de hérnia, por exemplo,por medição da resistência de integração do tecido em presença de umaproteína candidata, ou por medição da secção de colágeno (especialmentecolágeno tipo III) por célula in vitro ou in vivo. BMP-13 e MP-52 são 86% i- dênticas uma a outra, e 80% idênticas à BMP-52, ao passo que elas sãosomente 57% idênticas ao próximo membro mais homólogo da superfamíliade TGF-B, BMP-2 (vide, por exemplo, a Figura 4 da Patente US 6.096.506).Assim, é esperado que uma proteína, que é pelo menos 70% idêntica aqualquer uma de BMP-12, BMP-13 e MP-52, possuiria a requerida atividade indutora de tecido fibroso. Por conseguinte, algumas modalidades incluem ouso de uma proteína indutora de tecido fibroso que é, por exemplo, 70%,75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% idêntica à BMP-12, BMP-13 ou MP-52. Tais proteínas podem ser engenheiradas, por exemplo, por mutação oudeleção de vários resíduos de aminoácidos não conservados, por exemplo,aqueles resíduos que diferem entre as seqüências de camundongos e hu-manas correspondentes (ou outras espécies) e/ou aqueles resíduos que di-ferem entre quaisquer dois de BMP-12, BMP-13, e MP-52, quando as se-qüências estão alinhadas. Substituições de aminoácidos conservativos emseqüências nativas são também contempladas. Alternativamente, fragmen-tos de tais proteínas homólogas ou modificadas, bem como fragmentos deproteínas indutoras de tecido fibroso nativas, que retêm atividade indutora detecido fibroso podem ser usados nos métodos da invenção.
Proteínas indutoras de tecido fibroso podem ser ou recombinantemen-te produzidas ou podem ser purificadas de fontes naturais. Nas modalidadespreferidas, as proteínas são de origem humana e são recombinantes. Méto-dos para produção recombinante de proteína são bem-conhecidos e estãodescritos, por exemplo, na Patente US 5.658.882.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de uma prote-ína indutora de tecido fibroso, que pode ser usada nas composições e im-plantes descritos aqui, é aquela quantidade que é suficiente para repararfáscia em um paciente, em uma taxa que é 10%, 20%, 20%, 30%, 50% maisrápida ou mais que reparo correspondente em ausência da proteína indutorade tecido fibroso e dependerá, geralmente, do tamanho e natureza do defei-to na fáscia que está sendo reparado e/ou da área de superfície do implanteque está sendo empregado. Em outras modalidades, uma quantidade eficazde uma proteína indutora de tecido fibroso é aquela quantidade que é sufici-ente para estimular o crescimento de tecido de fáscia em uma taxa que é10%, 20%, 30%, 50% mais rápida ou mais que o crescimento em ausênciada proteína indutora de tecido fibroso.
Geralmente, a quantidade de proteína usada para reparar umdefeito na fáscia e/ou para estimular o crescimento de tecido de fáscia estána faixa de 0.001 a 10 mg, 0,01 a 1 mg, ou 0,1 a 0,5 mg/cm3 de material re-querido. Em alguns casos, as dosagens podem ser deduzidas da concentra-ção de proteína na composição aplicada à malha. Por exemplo, uma compo-sição aplicada à malha pode conter de 0,001 a 10 mg/mL, de 0,01 a 1,0mg/mL, ou de 0,1 a 0,5 mg/mL de uma ou mais proteínas indutoras de tecidofibroso. Por exemplo, se uma malha tem um volume de 1 cm3 e pode absor-ver uma quantidade igual de líquido, 1 ml_ da composição é aplicada à ma-lha, para uma carga de encharcamento de 100%. Cargas de encharcamentopodem variar de 25% a 200%, de 50% a 150%, ou de 75% a 100%. A dosa-gem particular será determinada pela indicação clínica que está sendo foca-da, bem como por várias variáveis do paciente (por exemplo, peso, idade,seco) e apresentação clínica (extensão de e/ou sítio do defeito na fáscia,etc).
Adesivos de Tecido
Adesivos de tecido para uso nas composições e implantes cirúr-gicos da invenção incluem fibrina, fibrinogênio, trombina, aprotinina, e FatorVIII. Adesivos de tecido comercialmente disponíveis incluem TISSEEL® (fi-brinogênio; Baxter Healthcare Corp., Deerfield, IL) e DERMABOND® (ciano-acrilato de 2-octila; Ethicon, Somerville, NJ). Esses adesivos podem sercombinados diretamente com uma proteína indutora de tecido fibroso ou a-plicados ao sítio de um defeito na fáscia antes, depois, ou no mesmo tempoque a proteína indutora de tecido fibroso. Os adesivos podem ser tambémincorporados em um implante cirúrgico nos mesmos modos que descritospara as proteínas indutoras de tecido fibroso. As composições incluindo a-desivos de tecido podem ser também usadas para estimular o crescimentode tecido de fáscia. Em algumas modalidades, adesivos de tecido, sozinhosou em combinação com pelo menos uma proteína indutora de tecido fibroso,são distribuídos em uma composição na forma de uma pasta ou de um gel.
Outros Aditivos
Aditivos que podem ser úteis nas composições e implantes ci-rúrgicos descritos aqui incluem, sem limitação, sais farmaceuticamente acei-táveis, polissacarídeos, peptídeos, proteínas, aminoácidos, polímeros sinté-ticos, polímeros naturais, e/ou tensoativos. Aditivos que auxiliam a reduzir ouprevenir a aderência de tecido circundante e órgãos ao implante cirúrgicosão particularmente úteis e são aqui referidos como compostos antiaderên-cia. Exemplos não limitativos de tais aditivos incluem, por exemplo, hialuro-nato de sódio quimicamente modificado e carboximetil celulose (modificadacom agente ativador cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDC) e barreira contra aderência comercialmente disponível como SEPRA-FILM® (Genzyme Corp., Cambridge, MA)), ácido hialurônico, e colágeno.
Em algumas modalidades, as composições e os implantes cirúr-gicos descritos aqui contêm um agente antimicrobiótico, tal como um antibió-tico. Administração de antibióticos serve para prevenir infecções. Exemplosde antibióticos que podem ser usados incluem, mas sem limitação, TYGA-CIL® (tigeciclina; Wyeth, Madison, NJ), cefalosporinas tais como cefazolina ecefamandol, netilmicina, penicilinas tal como oxacilina ou mezlocilina, tetra-ciclina, metronidazol ou aminoglicosídeos tal como gentamicina ou neomici-na, e rifampicina. Geralmente, a quantidade de antibiótico usada está emuma faixa de 0,001 a 10 mg, 0,01 a 1 mg, ou 0,1 a 0,5 mg/cm3 de materialrequerido.
Como os adesivos, esses aditivos podem ser combinados dire-tamente com a proteína indutora de tecido fibroso, ou aplicados ao sítio deum defeito na fáscia antes, depois ou no mesmo tempo que a proteína indu-tora de tecido fibroso. Os aditivos podem ser também incorporados em umimplante cirúrgico, das mesmas maneiras que os descritos para as proteínasindutoras de tecido fibroso.
Composições úteis nos métodos da invenção podem ser direta-mente distribuídas a um sítio de defeito na fáscia. Elas podem ser aplicadas(por exemplo, injetadas) ao sítio, enquanto o defeito é de outro modo repa-rado pelo uso de técnicas cirúrgicas tradicionais. As composições podem serusadas também em conjunto com um implante cirúrgico que não tenha sidotratado com tal composição. Alternativamente, as composições descritasaqui podem ser aplicadas à área afetada tanto antes como depois que o im-plante cirúrgico é colocado no lugar.
Implantes Cirúrgicos
Implantes cirúrgicos para reparo de hérnia incluem tipicamenteuma malha, ou outros meios de suporte estrutural. Um implante tem umaestrutura que pode ser tanto para liberar a proteína de um modo dependentede tempo e proporcionar suporte estrutural para reparo de hérnia. O implantecirúrgico pode compreender pelo menos uma proteína indutora de tecidofibroso e, opcionalmente, pelo menos um adesivo de tecido. O implante ci-rúrgico pode ser tratado por qualquer método, desde que o método possibili-te que a(s) proteína(s) indutora(s) de tecido fibroso seja(m) distribuída(s) aosítio de um defeito na fáscia em um paciente. Por exemplo, uma malha podeser revestida com uma proteína indutora de tecido fibroso por imersão ouencharcamento dela em uma solução de proteína(s) indutora(s) de tecidofibroso, por exemplo, de 1 minuto até 1 hora, 10 minutos até 45 minutos, oude 15 minutos até 30 minutos. Revestimento pode ser também obtido por,por exemplo, pulverização da malha com tal solução. Ainda em outras moda-lidades, uma malha pode ser impregnada com uma proteína indutora de te-cido fibroso pelo uso de reticulação química.
Malhas que podem ser empregadas como implantes cirúrgicos,por exemplo, malha de polipropileno (PPM), que foi usada extensivamenteem reparo da hérnia para proporcionar a resistência necessária e suportepara o crescimento de tecido para o reparo de defeitos abdominais em hér-nia. Outros exemplos incluem politetrafluoretileno expandido (ePTFE), com-pósito biocirúrgicos Sepramesh, poli(tereftalato de etileno) (PET), e titânio.As propriedades ideais da malha incluem sem limitação, inércia, resistênciaà infecção no sítio onde a malha é implantada, permeabilidade molecular,maleabilidade, transparência, integridade e resistência mecânicas, e bio-compatibilidade.
Os implantes podem ter uma superfície dorsal e uma superfícievisceral. A superfície dorsal é a porção do implante cuja face fica para fora edistante do defeito na fáscia e a superfície visceral é a porção cuja face ficapara dentro em direção ao defeito. Antes da implantação, alguns dos implan-tes descritos aqui podem, em um estado não tensionado, assumir uma con-formação chata ou planar, ou assumir uma conformação côncava e/ou con-vexa em uma ou mais superfícies.
Em ainda outras modalidades, um implante compreende umamalha na forma de uma esponja, por exemplo, que é encharcada ou imersaem uma composição que compreende uma proteína indutora de tecido fibro-so e opcionalmente um adesivo de tecido, de modo que a composição per-meia inteiramente os poros da esponja. Tal esponja pode ser feita tanto dematerial sintético, tal como poli(álcool vinílico), como de um material bioab-sorvível, tal como colágeno, gelatina, queratina, laminina, fibrina, ou fibro-nectina. Exemplos incluem HELISTAT®, HELITENE®, e VITAGUARD® (Inte-gra Life Sciences, Plainsboro, NJ), e ULTRAFOAM® (Davol, Inc., Cranston,RI). Em certos casos, é preferível usar uma esponja bioabsorvível que estásomente temporariamente presente no corpo de um paciente. Malhas e es-ponjas descritas aqui podem também ser denominadas por outros termos,tal como, por exemplo, chumaço ou gaze, etc.
Em algumas modalidades, os implantes podem ser suficiente-mente flexíveis para permitir ao cirurgião manipular o implante para confor-mar ao sítio cirúrgico e/ou facilitar a distribuição durante um procedimento delaparoscopia. Contudo, em algumas circunstâncias, um dispositivo reforça-dor que limita a compressão e/ou expansão do implante pode ser preferido.Em certas modalidades, um implante pode ser colapsável, tal como por do-bradura, laminação, ou de outro modo, em uma configuração delgada, demodo que ele possa ser distribuído através de um lúmen estreito de um dis-positivo de laparoscopia. A flexibilidade do implante é influenciada por mui-tos fatores, inclusive os materiais, dos quais o implante é feito, tratamentosaplicados ao implante ou quaisquer outras características do corpo do im-plante.
Um implante de malha pode tanto incluir uma malha simplescomo ser formado de dois ou mais segmentos de malha que são unidos ousobrepostos. Em algumas modalidades, as malhas são configuradas paradistribuir continuamente pelo menos uma proteína indutora de tecido fibrosoe, opcionalmente, pelo menos um adesivo de tecido no sítio de um defeitona fáscia em um paciente, resultando assim no reparo do defeito. É contem-plado que as malhas podem ser configuradas para distribuir pelo menos umaproteína indutora de tecido fibroso continuamente, por exemplo, por aproxi-madamente 15 dias, 20 dias e 30 dias. Contudo, o período de tempo variarádependendo da extensão e sítio do defeito para reparo, idade do paciente e outros parâmetros clínicos que são tipicamente levados em consideração pelos cirurgiões.
Implantes cirúrgicos para uso nos métodos da invenção podem ser fabricados, esterilizados, e contidos em embalagens até serem abertas para uso em um procedimento cirúrgico. Qualquer processo de esterilização apropriado pode ser usado, incluindo os métodos físicos e químicos convencionais ou tratamento com radiação ionizante, por exemplo, raios gama ou beta.
Métodos de Distribuição
Os implantes cirúrgicos e as composições descritas aqui podem ser usados em quaisquer dos procedimentos cirúrgicos que são usados por cirurgiões para reparo de um defeito no tecido da fáscia. Em algumas modalidades, é feita uma incisão no sítio da hérnia do paciente e um implante cirúrgico descrito aqui é inserido para cobrir a área do defeito. Em outras modalidades, um método de laparoscopia é usado para colocar um implante cirúrgico no paciente. O reparo do defeito no tecido de fáscia pode ser realizado usando anestesia geral, regional, ou local. Algumas das vantagens da anestesia local incluem o curto tempo de recuperação e a capacidade de testar o reparo intra-operativamente. Ainda, anestesia local evita efeitos respiratórios e imunodepressivos da anestesia geral.
Como observado anteriormente, as composições descritas aqui podem ser aplicadas diretamente ao sítio de um defeito na fáscia, injetadas no sítio do defeito, ou aplicadas a um implante cirúrgico antes ou depois dele ser colocado no sítio do defeito na fáscia. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui podem ser usadas em conjunto com uma malha que cobre o defeito na fáscia em uma estrutura que normalmente contém um órgão ou tecido, tal como, por exemplo, a parede abdominal. Por exemplo, as composições que compreendem uma proteína indutora de tecido fibroso e, opcionalmente, um adesivo de tecido pode ser distribuído no sítio de uma hérnia usando um dispositivo adequado para administrar a composição em ou perto do sítio da hérnia. Tal método de distribuição eliminaria a necessi-dade de tratar e encharcar uma malha, ou outro implante cirúrgico, na composição antes de sua implantação em um paciente.
Vários métodos de reparo de hérnia e implantes adequados para uso em reparo de hérnia são conhecidos e descritos, por exemplo, nas Patentes US 5.176.692; 5.569.273; 6.800.082, 5.824.082; 6.166.286; 5.290.217; e 5.356.432. Geralmente, tais dispositivos incluem (a) um membro similar à malha para reparar um defeito na fáscia em um paciente; e, opcionalmente, (b) um dispositivo para fixar o membro similar à malha ao sítio da fáscia. Os dispositivos da invenção são distintos em que o implante cirúrgico ou membro similar à malha contém uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma ou mais proteínas indutoras de tecido fibroso, e, opcionalmente, um ou mais adesivos de tecido. Usos
As composições e implantes cirúrgicos descritos aqui podem ser testados em uma grande variedade de modelos animais bem conhecidos e disponíveis para reparo de defeitos na fáscia. Por exemplo, a resistência do reparo de hérnia pode ser testada de acordo com os testes de carga de tensão de reparo de hérnia em virilha de suíno, ensinados por Uen em "Compa-rative Laparoscopic Evaluation of the PROLENE polypropylene hérnia sys-tem vs. The PerFix plug repair in a porcine groin hérnia repair model", J. La-paroendosc. Adv. Surg. Tech. 14(6):368-73 (2004). Microscopia de luz pode também ser usada para avaliar a saúde de outras estruturas perto de uma hérnia, como ensinado por Berndsen et al., "Does mesh implantation affect the spermatic cord structures after inguinal hérnia surgery? An experimental study in rats", Eur. Surg. Res. 36(5):318-22 (2004).
É contemplado que além de reparar hérnias e estimular o crescimento do tecido da fáscia, os métodos da invenção podem ser também aplicados para reparar lesões no tecido da fáscia associados a, por exemplo, cirurgia do cólon, cirurgia retal, cirurgia plástica, trauma, cirurgia, cirurgia vascular, reparo do assoalho pélvico, ou uma lesão, bem como defeitos na fáscia causados por tensão crônica e imobilidade.
Por conseguinte, esta invenção pode ser usada para tratar vá-rios tipos de defeitos na fáscia, incluindo, por exemplo, hérnias sérias, hérnias recorrentes, hérnias em pacientes com diabetes ou outras condições que estão associadas à cicatrização de lesão comprometida, ou quaisquer outros defeitos na fáscia em pacientes com diabetes ou outras condições que estão associadas à cicatrização de lesão comprometida.
Os seguintes exemplos são ilustrativos da presente invenção e não são de modo algum limitativos. Modificações, variações e aperfeiçoamentos são contemplados, e se enquadram no escopo da presente invenção.
Exemplos
Os seguintes materiais e métodos são usados nos Exemplos subseqüentes. Será apreciado por aqueles versados na técnica que embora os Exemplos empreguem BMP-12, eles podem ser realizados de uma maneira similar com BMP-13, MP-52,ou qualquer outra proteína indutora de tecido fibroso. Similarmente, outros adesivos de tecido e implantes cirúrgicos podem ser substitutos para aqueles descritos nos Exemplos.
Várias malhas empregadas como implantes cirúrgicos nos seguintes Exemplos incluem a malha Bard que é uma malha de polipropileno (PPM) e a malha Bard Composix, que tem duas camadas de PPM e uma camada de politetrafluoretileno expandido para minimizar a adesão do tecido à malha (Davol, Inc., Cranston, RI).
Adicionalmente, o compósito biocirúrgico Sepramesh (Genzyme Surgical Products, Cambridge, MA) é também usado, que inclui PPM revestido com hialuronato de sódio quimicamente modificado/carboximetil celulose (HA/CMC). Exemplos de malhas bioabsorvíveis que podem ser usadas nos implantes cirúrgicos descritos aqui incluem a malha de poliglactina vicrila (Ethicon, Somerville, NJ).
Várias esponjas bioabsorvíveis que podem ser empregadas como implantes cirúrgicos simples incluem esponjas de colágeno HELISTAT® e HELITENE® (Integra, Plainsboro, NJ), e ULTRAFOAM® (Davol, Inc., Cranston, RI).
Finalmente, o adesivo de tecido TISSEEL® (Baxter HealthcareCorp., Deerfield, IL) é usado para preparar uma composição que compreende TISSEEL® e rhBMP-12.
A. Preparação de Implantes Cirúrgicos Para Uso Em Reparo de Hérnia
É entendido que quaisquer das malhas e/ou esponjas que estão correntemente disponíveis podem ser usadas como implantes cirúrgicos. No caso de uma malha, a malha é ou revestida com uma malha incluindo pelo menos uma proteína indutora de tecido fibroso, por exemplo, rhBMP-12, ou ela é impregnada com uma composição que compreende pelo menos uma proteína indutora de tecido fibroso.
Cada malha de Bard, malha Bard composix, compósito biocirúr-gico Sepramesh e a malha poliglactina vicrila, seguindo a receita do fabricante, são revestidas com uma composição que inclui rhBMP-12. Ou ambas as superfícies da malha ou somente uma superfície da malha pode(m) ser revestida(s), tal como a superfície que fica para fora do defeito após implantação, isto é, a superfície dorsal. Adicionalmente, as malhas são revestidas com um antibiótico para prevenir infecções na área onde as malhas são implantadas. Um antibiótico pode ser tanto incluído na mesma composição que a proteína indutora de tecido fibroso como ele pode ser revestido separadamente sobre a malha.
Em alguns casos, as malhas são impregnadas com uma composição que inclui uma proteína indutora de tecido fibroso, por exemplo, rhBMP-12. Isso é obtido por reticulação da proteína indutora de tecido fibroso para as fibras da malha antes das fibras serem tramadas em uma malha. Contudo, espera-se que não haja diferença no reparo da hérnia se as malhas forem revestidas ou impregnadas com uma proteína indutora de tecido fibroso.
As esponjas usadas no implante cirúrgico são ou encharcadas em uma composição que inclui uma proteína indutora de tecido fibroso ou pelo menos uma proteína indutora de tecido fibroso pode ser reticulada para o material de esponja, por exemplo, colágeno. A reticulação pode ser efetuada usando-se qualquer agente de reticulação.V. Geração de um Modelo Animal para Hérnia Um modelo animal para hérnia é gerado como a seguir. As normas para o estudo do animal estão de acordo com as normas NIH descritas no Guide for the Care of Laboratory (National Academy Press, 1996). Coelhas adultas brancas da Nova Zelândia (Oryctolagus cuniculuc), cada uma pesando cerca de 3,5 a 4,5 kg, são pré-anestesiadas com acepromazina (0,5 mg/kg, sc). De dez a trinta minutos após administração do pré-anestésico, os animais são anestesiados com cloridrato de cetamina (30 mg/kg, im) e cloridrato de xilazina (10 mg/kg, im). Os animais são intubados e completamente anestesiados com isoflurano (1,0-3,0%) e oxigênio (1,5-2,0 L/min) seguido por administração de buprenorfina (0,02-0,05 mg/kg, sc) como um analgésico.
O abdome de cada animal foi raspado e pré-preparado com po-vidona/esfregão de iodo e sucessivos limpezas com álcool. Foi feita uma incisão na pele de 10 a 12 cm começando aproximadamente a 2 cm da cauda para o processo xifóide e foi criado um defeito na parede abdominal, peri-toneal muscular de 5 a 7 centímetros de espessura integral por excisão de um segmento em torno da linha alba. Se necessário, as artérias são grampeadas para hemostasia. O ceco dos animais é externizado da cavidade abdominal e desgastado com uma escova de cirurgião de náilon estéril. O ceco é visualmente dividido em quatro secções e cada secção é desgastada com 15 golpes de modo que sangramento por perfuração se desenvolve. O ceco é subseqüentemente retornado para a cavidade abdominal e os animais estão prontos para implantação de um implante cirúrgico e composição de proteína indutora de tecido fibroso.
C. Histologia
Para avaliar o reparo de defeito na fáscia, a inteira área de tecido que circunda o defeito original de cada um dos grupos de animais é exci-sada e fixado em paraformaldeído a 4% (Polysciences, Warrington, PA) em PBS. Os espécimes de tecido são embutidos em parafina e secções de 5 jim de espessura são cortadas e coloridas com hematoxilina e eosina, e submetidas à análise cego. Caracterização morfológica de respostas célula-res e crescimento interno é observada em cada uma das malhas. D. Ensaio de Resistência de Integração de Tecido Um ensaio de integração de tecido é usado para avaliar a resistência do tecido seguinte ao reparo da hérnia usando vários métodos descritos aqui. Tiras de cerca de 2 x 5 cm são cortadas paralelamente ao eixo transversal de um implante, que inclui o implante, a interface tecido/implante, bem como do tecido normal seguinte à recuperação dos animais. A resistência à tração de cada amostra de tecido é medida usando-se um tensiômetro com uma célula com carga. A carga máxima na qual a interface de tecido/implante falha para cada amostra é registrada.
Exemplo 1: Uma malha revestida com uma composição contendo uma proteína indutora de tecido fibroso desenhado para reparo, mais eficaz e mais forte, de hérnia em um modelo animal.
Coelhos são preparados como descritos acima e são divididos em dois grupos para cada uma das malhas: Malha Bard; malha Bard com-posix e o compósito biocirurgico Sepramesh. Em cada caso, um grupo é implantado com a malha hidratada em solução salina estéril e o outro grupo é implantado com a malha revestida com uma composição incluindo uma proteína indutora de tecido fibroso, rhBMP-12, conforme descrito acima.
Em cada caso, a malha é fixada a uma margem de defeito de 5 x 7 cm criada conforme descrição acima, com 3-0 Proleno em um padrão contínuo simples. O tecido subcutâneo é fechado com sutura absorvível em um padrão subcuticular contínuo. Os tubos são removidos dos animais e estes são deixados em recuperação em uma incubadora. Em cada um dos seis grupos (isto é, malha Bard e malha Bard + rhBMP; malha Bard composix e malha Bard composix + rhBMP-12; e compósito biocirurgico Sepramesh e compósito biocirurgico Sepramesh + rhBMP-12), alguns dos animais são submetidos à eutanásia em cerca de 15 dias, alguns dos animais são submetidos à eutanásia em cerca de 20 dias e outros são submetidos à eutanásia em aproximadamente 1 mês depois da cirurgia para monitorar o desempenho global das malhas tratadas e não tratadas com o tempo. O reparo do defeito abdominal em cada grupo é avaliado usando-se o protocolo histoló-gico e os ensaios de resistência de integração do tecido descrito acima.
Em cada um dos grupos, é prognosticado que o reparo de hérnia será mais forte no grupo animal que está implantado com a malha revestida com rhBMP-12, com relação aos animais que são implantados com as malhas sozinhos.
Exemplo 2: Um implante cirúrgico tratado com uma composição contendo uma proteína indutora de tecido fibroso desenhado para reparo mais rápido de hérnia em um modelo animal
Coelhos são preparados como discutido acima, e são divididos em dois grupos. Um grupo de coelhos é implantado com uma malha de PPM e o outro grupo de coelhos é implantado com uma esponja bioabsorvível. Especificamente, em um grupo, o defeito na hérnia é coberto com uma malha de PPM revestida com uma composição que inclui uma proteína indutora de tecido fibroso, por exemplo, rhBMP-12, ou um defeito na hérnia é coberto com uma malha de PPM tratada com uma solução salina estéril, conforme discussão acima. No segundo grupo de coelhos, um defeito na hérnia é coberto usando uma esponja de colágeno imersa em uma composição que inclui uma proteína indutora de tecido fibroso, por exemplo, rhBMP-12, ou ele é coberto com a esponja imersa em uma solução salina estéril.
Em cada grupo de animais, o implante cirúrgico, isto é, malha de PPM ou a esponja bioabsorvível é fixada à margem do defeito de 5 x 7 cm usando o método descrito acima. Os animais são deixados em recuperação e alguns dos animais de cada grupo são submetidos à eutanásia em aproximadamente 1 mês para avaliar o reparo da hérnia.
Em cada um dos grupos, é prognosticado que o reparo de hérnia será mais rápido no grupo de animais que é implantado a malha revestida com rhBMP-12, com relação aos animais que são implantados apenas com as malhas.
Exemplo 3: Uma composição compreendendo bmp-12 e um adesivo de tecido desenhado para ser eficaz sozinho ou guando revestido sobre uma malha
Coelhos são preparados como descrito acima e são divididos em três grupos: somente malha, composição compreendendo rhBMP-12 e TIS-SEEL®, e a composição compreendendo rhBMP-12 e TISSEEL aplicada à malha.
Nos grupos com uma malha, a malha é fixada a margem do defeito de 5 x 7 cm criada conforme descrição acima, com 3-0 Prolene em um padrão contínuo simples. O tecido subcutâneo é fechado com sutura absor-vível em um padrão subcuticular contínuo. Os tubos são removidos dos animais e eles são deixados em recuperação em uma incubadora.
No grupo com uma composição compreendendo rhBMP-12 e TISSEEL®, a hérnia é reparada cirurgicamente conforme descrição acima e a composição de rhBMP-12 e TISSEEL® é injetada no sítio da hérnia. O tecido subcutâneo é fechado com sutura absorvível em um padrão subcuticular contínuo. Os tubos são removidos dos animais e eles são deixados em recuperação em uma incubadora.
Em cada um dos três grupos, alguns dos animais são submetidos à eutanásia em cerca de 15 dias, alguns dos animais são submetidos à eutanásia em cerca de 20 dias e outros são submetidos à eutanásia em a-proximadamente 1 mês depois da cirurgia para monitorar o desempenho global dos tratamentos com o tempo. O reparo do defeito abdominal em cada grupo é avaliado usando-se o protocolo histológico e os ensaios de resistência de integração dos tecidos descritos acima.
É prognosticado que o reparo de hérnia será mais rápido no grupo de animais que é implantado com a malha revestida com rhBMP-12 e TISSEEL®, seguido pela composição contendo rhBMP-12 e TISSEEL®, com relação aos animais que são implantados com a malha sozinha.
O relatório descritivo é mais completamente entendido à luz dos ensinamentos das referências citadas dentro do relatório descritivo, que são aqui incorporadas a título de referência. As modalidades dentro do relatório descritivo proporcionam ilustração das modalidades da invenção e não devem ser interpretadas como limitativas do escopo da invenção. Aquele versado na técnica reconhecerá prontamente que muitas outras modalidades são englobadas por este relatório descritivo. Todas as publicações, patentes, e seqüências citadas são aqui incorporadas a título de referência em suatotalidade. Na medida em que o material incorporado a título de referência se contradiz ou é inconsistente com o presente relatório descritivo, o presente relatório descritivo se sobrepõe a qualquer um de tal material. A citação de quaisquer referências aqui não é uma admissão de que tais referências sejam anterioridades.
A menos que de outro modo indicado, todos os números que expressam quantidades dos ingredientes, condições de tratamento, e assim por diante, usados no relatório descritivo, inclusive nas reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca". Por conseguinte, a menos que de outro modo indicado ao contrário, os parâmetros numéricos são aproximações e podem variar dependendo das propriedades desejadas almejadas para serem obtidas. A menos que de outro modo indicado o termo "pelo menos" precedendo uma série de elementos é para ser entendido como se referindo a cada dos elementos nasérie. Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificação usando não mais que experimentação de rotina, vários equivalentes para as modalidades específicas descritas aqui. Tais equivalentes são destinados a serem englobados pelas seguintes reivindicações.
Claims (39)
1. Método para tratar um defeito na fáscia em um mamífero, em que o método compreende administrar a um sítio do defeito no sítio do defeito na fáscia uma composição que compreende uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma proteína indutora de tecido fibroso.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína indutora de tecido fibroso é (1) pelo menos 70% idêntica à BMP--12, BMP-13, ou MP-52, ou (2) um fragmento de (1) capaz de induzir tecido fibroso.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína indutora de tecido fibroso é BMP-12.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína indutora de tecido fibroso é BMP-13.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína indutora de tecido fibroso é MP-52.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o defeito na fáscia é associado a um ferimento.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o defeito na fáscia é associado a uma hérnia.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que a hérnia é inguinal ou femoral.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífero é um ser humano.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífero tem diabetes.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição ainda compreende uma adesivo de tecido.
12. Método, de acordo com a reivindicação, em que o adesivo de tecido é selecionado do grupo que consiste em fibrina, fibrinogênio, trom-bina, aprotinina, Fator VIII, e cianoacrilato de 2-octila.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é distribuída usando um implante cirúrgico configurado para reparo de hérnia.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o implante cirúrgico compreende uma malha.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a malha compreende polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretano, ou poliéster.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a malhacompreende um material bioabsorvível.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o material bioabsorvível é colágeno, gelatina, queratina, laminina, fibrina, fibronecti-na, alginato, ácido hialurônico, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, poliglicolídeo, ou combinação dos mesmos.
18. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o implante cirúrgico compreende um composto antiaderencia ou uma barreira contra aderência.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o com-15 posto de antiaderencia é hialuronato de sódio quimicamente modificado e carboximetil celulose.ou ácido hialurônico, ou colágeno.
20. Dispositivo de reparo de hérnia, que compreende:(a) um membro similar à malha configurado para reparar um defeito na fáscia em um paciente e compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína indutora de tecido fibroso; e, opcionalmente,(b) um dispositivo para fixar o membro similar à malha ao sítioda fáscia.
21. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 20, em que a proteína indutora de tecido fibroso é (1) pelo menos 70% idêntica à BMP-2, BMP-13, ou MP-52, ou (2) um fragmento de (1) capaz de induzir tecido fibroso.
22. Uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma proteína indutora de tecido fibroso na fabricação de um medicamento ou um dispositivo para reparo de defeitos na fáscia em um mamífero.
23. Uso, de acordo com reivindicação 22, em que a proteína indutora de tecido fibroso é (1) pelo menos 70% idêntica à BMP-12, BMP-13, ou MP-52, ou (2) um fragmento de (1) capaz de induzir tecido fibroso.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que a proteína indutora de tecido fibroso é BMP-12.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que a proteína indutora de tecido fibroso é BMP-13.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que a proteínaindutora de tecido fibroso é MP-52.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que o defeito na fáscia é associado a um ferimento.
28. Uso, de acordo de acordo com a reivindicação 22, em que o defeito na fáscia é associado a uma hérnia.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, em que a hérnia é inguinal ou femoral.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que o mamífero é um ser humano.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que o mamíferotem diabetes.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que o medicamento compreende ainda um adesivo de tecido.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, em que o adesivo de tecido é selecionado do grupo consistindo em fibrina, fibrinogênio, trombina,aprotinina, Fator VIII, e cianoacrilato de 2-octila.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em que o dispositivo compreende um implante configurado para reparo de hérnia.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, em que o implante ompreende uma malha.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, em que a malha compreende polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretano, ou poliéster.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 35, em que a malha compreende um material bioabsorvível.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, em que o materialbioabsorvível é colágeno, gelatina, queratina, laminina, fibrina, fibronectina, alginato, ácido hialurônico, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ou combina-ção dos mesmos.
39. Uso, de acordo com a reivindicação 34, em que o implante compreende um composto antiaderência ou uma barreira contra aderência.
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