BRPI0609598A2 - forma farmacêutica multiparticulada compreendendo péletes com uma substáncia possuindo um efeito modular em relação à liberação de ingrediente ativo - Google Patents

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Abstract

FORMA FARMACêUTICA MULTIPARTICULADA COMPREENDENDO PéLETES COM UMA SUBSTáNCIA POSSUINDO UM EFEITO MODULAR EM RELAçãO à LIBERAçãO DE INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica multiparticulada, que compreende péletes com uma estrutura de múltiplas camadas para liberação de ingrediente ativo controlada, compreendendo: a) uma camada de núcleo compreendendo uma substância possuindo um efeito de modulação, b) uma camada de controle interna que influencia a liberação da substãncia possuindo um efeito de modulação, consistindo em farmaceuticamente útilizáveis polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas, c) uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e, quando apropriado, uma substância possuindo um efeito de modulação, d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos 60% em peso de um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato onde as camadas podem adicionalmente e de uma maneira conhecida per se compreender excipientes farmaceuticamente usuais, onde a camada de controle externa d) tem uma espessura de 20 a menos do que 55 ~tm e contém 0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol, onde a forma farmacêutica multiparticulada contém 20 a 60% em peso dos péletes, que são comprimidos em mistura com 80 a 40% em peso de uma fase externa que consiste em 50 a 100% em peso de uma celulose ou um derivado de celulose e opcionalmente O a 50% em peso de outros excipientes farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA FARMACÊUTICA MULTIPARTICULADA COMPREENDENDO PÉLETES COMUMA SUBSTÂNCIA POSSUINDO UM EFEITO MODULAR EM RELAÇÃOÀ LIBERAÇÃO DE INGREDIENTE ATIVO".
A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica multi-particulada compreendendo péletes com uma substância possuindo um e-feito modular em relação à liberação de ingrediente ativo.Técnica anterior
A EP-A 0 463 877 descreve composições farmacêuticas comliberação retardada de ingrediente ativo consistindo em um núcleo com umingrediente farmacêutico ativo tal como uma película de revestimento demonocamada que compreende um sal repelente de água e um copolímeroinsolúvel em água de cloreto de acrilato de etila, metacrilato de metila e me-tacrilato de trimetilamônio-etila. O sal repelente de água pode ser por exem-pio estearato de Ca ou estearato de Mg. Plotes de liberação sigmoidal sãoobtidos.
As EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 e EP-A 0 123 470 descre-vem o uso de ácido orgânico em núcleos de medicamento que são forneci-dos com vários revestimentos de soluções orgânicas. Características de li-beração essencialmente sigmoidal originam-se.
A EP-A 0 436 370 descreve composições farmacêuticas comliberação de ingrediente ativo retardada consistindo em um núcleo com umingrediente farmacêutico ativo e um ácido orgânico e uma película de reves-timento externa que foi aplicada através de vaporização aquosa e é um co-polímero de cloreto de acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilatode trimetilamônio-etila. Neste caso, plotes de liberação sigmoidal são tam-bém obtidos.
O WO 00/19984 descreve uma preparação farmacêutica consis-tindo em (a) um núcleo compreendendo um ingrediente ativo, quando apro-priado um portador e aditivos farmacêuticos convencionais, e o sal de umácido orgânico cuja proporção no peso do núcleo eqüivale a 2,5 para 97,5%em peso, e (b) uma película de revestimento externo a qual consiste em umou mais copolímeros de (met)acrilato e, quando apropriado, de excipientesfarmacêuticos convencionais, quando 40 a 100% em peso dos copolímerosde (met)acrilato consistem de 93 a 98% em peso de ésteres de Ci a C4 al-quila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e 7 a 2%em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amina quaterná-rio no radical de alquila e pode quando apropriado estar presente em umamistura, com 1 a 60% em peso de um ou mais copolímeros de (met)acrilatoadicionais os quais são diferentes dos copolímeros de (met)acrilato primei-ramente mencionados e são compostos de 85 a 100% em peso de ésteresde C1 a C4 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrí-lico e, quando apropriado, até 15% em peso de monômeros de(met)acrilatoadicionais com grupos básicos ou grupo acídico no radical de alquila.
O WO 00/74655 descreve um sistema de liberação de ingredi-ente ativo com um pulso de liberação duplo que é produzido por uma estru-tura de três camadas. O núcleo compreende um ingrediente ativo e umasubstância a qual dilata na presença de água, por exemplo um ácido polia-crílico reticulado. Um revestimento interno consiste em um material portadorinsolúvel em água, por exemplo um copolímero de (met)acrilato catiônico, ecompreende um material particulado solúvel em água, por exemplo umapectina, por meio do qual formação de poro pode ser alcançada. Um reves-timento externo compreende o mesmo ou um ingrediente ativo diferente. Notrato gastrointestinal há liberação inicial do ingrediente ativo localizado nasuperfícia, enquanto o ingrediente ativo presente no núcleo é liberado de-pois de um atraso de tempo por meio dos poros na camada do meio. A for-ma farmacêutica de três camadas pode opcionalmente também ter um re-vestimento adicional, por exemplo compostos de um copolímero de(met)acrilato contendo grupo de carboxila.
A US 5.508.040 descreve uma forma farmacêutica multiparticu-lada consistindo em grande número de péletes as quais são mantidas juntasem um aglutinante. Os péletes têm um ingrediente ativo e um moduladorosmoticamente ativo, por exemplo NaCI ou um ácido orgânico, no núcleo.Os núcleos de pélete são fornecidos com revestimentos de diferentes es-pessuras, por exemplo compostos de copolímeros de (met)acrilato com gru-pos de amina quaternário. Para reduzir a permeabilidade, os revestimentostambém compreendem substâncias hidrofóbicas, por exemplo ácidos gra-xos, em quantidades de 25% em peso ou acima. A forma farmacêutica mul-tiparticulada é liberada por meio do ingrediente ativo contido em um grandenúmero de pulsos o qual corresponde ao número de populações de péletecom revestimentos de diferentes espessuras.
A EP 1 064 938 Al descreve uma forma farmacêutica a qual temum ingrediente ativo e uma substância tensoativa (tensoativo) no núcleo. Onúcleo pode adicionalmente compreender um ácido orgânico e é revestidocom copolímeros de (met)acrilato com grupos de amina quaternário. Plotesde liberação "pulsátil" são obtidos. Plotes de liberação escalonada podemser obtidos através de combinação de péletes com revestimentos diferentesem uma forma farmacêutica.
O WO 01/13895 descreve sistemas de liberação bimodal paraingredientes ativos possuindo um efeito hipnótico sedativo. Os perfis de libe-ração são alcançados por misturas de populações de pélete diferentes.
O WO 01/37815 descreve sistemas de liberação de multicama-da para liberação pulsátil controlada de ingredientes ativos. Neste caso,uma membrana interna a qual pode ser dissolvida pela formulação de ingre-diente ativo presente nos núcleos está presente. Também presente é umamembrana externa a qual adicionalmente tem uma substância formadora deporo.
O WO 01/58433 descreve sistemas de liberação de multicama-da para liberação pulsátil controlada de ingredientes ativos. Neste caso, oingrediente ativo está presente no núcleo e é circundado por uma membra-na de polímero a qual é solúvel em suco intestinal. Uma membrana externaconsiste em uma mistura de um polímero o qual é solúvel em suco intestinalcom um polímero insolúvel em água em faixas definidas de quantidades.Uma camada intermediária compreendendo um ácido orgânico pode estarpresente entre a membrana interna e externa.
A US 5.292.522 refere-se a um agente de revestimento de pelí-cuia aquosa para medicamentos sólidos. Um emulsificante lipofílico solúvelem água possuindo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 3,5 a 7 é adicio-nado como um lubrificante e agente de divisão a uma dispersão de polímerocontendo polímeros do tipo metacrílico a fim de prevenir formas de dosagemfarmacêutica resultantes de aderência a um outro.
O WO 02/060415 Al refere-se a uma forma multiparticulada demedicamento, compreendendo pelo menos duas formas revestidas diferen-tes de péletes. Glicerolmonoestearato e talco são geralmente mencionadosentre outras substâncias como agentes de divisão. Nos exemplos, talco éusado como um agente de divisão nas películas de revestimento externodos péletes.
Problema e solução
Foi um objetivo da presente invenção desenvolver uma formafarmacêutica multiparticulada que libera pelo menos 50% de um ingredientefarmacêutico ativo em menos do que 8 horas a fim de alcançar absorção defármaco aceitável in vivo. Outro objetivo da invenção foi que partindo de EP-A 0 436 370 e WO 00/19984, foi pretendido desenvolver um sistema de pé-lete para a forma farmacêutica multiparticulada que permite a permeabilida-de de revestimentos de película ser influenciada por modulação intrínsecade modo que os perfis de liberação com zero ordem, primeira ordem, primei-ra ordem com perfis de fase acelerada inicial, lento-rápido, rápido-lento po-dem ser ajustados individualmente dependendo do ingrediente ativo e exi-gências terapêuticas.
O problema é resolvido por uma forma farmacêutica multiparti-culada, compreendendo péletes com uma estrutura de multicamada paraliberação de ingrediente ativo controlada, compreendendoa) uma camada de núcleo compreendendo uma substância possuindoum efeito de modulação em relação a liberação de ingrediente ativo,quando apropriado um núcleo neutro e/ou um ingrediente ativo,
b) uma camada de controle interna a qual influencia a liberação dasubstância possuindo um efeito de modulação e do ingrediente ativoo qual está presente quando apropriado da camada de núcleo, con-sistindo em polímeros farmaceuticamente utilizáveis, ceras, resinase/ou proteínas,
c) uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingredientefarmacêutico ativo e, quando apropriado, uma substância possuindoum efeito de modulação,
d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos 60%em peso de um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímerosde (met)acrilato compostos de 98 a 85 de ésteres de Ci a C4 alquilade ácido (met)acrílico e 2 a 15% em peso de monômeros de metacri-lato com um grupo de amina quaternário no radical de alquila, e,quando apropriado, até 40% em peso de polímeros farmaceutica-mente utilizáveis adicionais, quando as camadas podem adicional-mente e de uma maneira conhecida de per se compreender excipien-tes farmaceuticamente usuais, quando a camada de controle externatem uma espessura de 20 a menos do que 55 |jm e contém 0,1 a10% em peso de monoestearato de glicerol, quando a forma farma-cêutica multiparticulada contém 20 a 60% em peso dos péletes, osquais são comprimidos em mistura com 80 a 40% em peso de umafase externa a qual consiste em 50 a 100% em peso de uma celuloseou um derivado de celulose e opcionalmente 0 a 50% em peso deexcipientes farmacêuticos adicionais.
Implementação da invenção
A invenção refere-se a uma forma farmacêutica multiparticulada,compreendendo péletes com uma estrutura de multicamada para liberaçãode ingrediente ativo controlada, compreendendo essencialmente uma ca-mada de núcleo a) e camadas b), c) e d). É também possível além dissopara camadas de topo usuais, as quais podem por exemplo ser pigmenta-das, estarem presentes.
A camada de núcleo a)
A forma farmacêutica de multicamada tem uma camada de nú-cleo a) compreendendo uma substância possuindo um efeito de modulaçãoem relação à liberação de ingrediente ativo, quando apropriado um núcleoneutro (sem par) e/ou um ingrediente ativo.
Processos adequados para produção da camada de núcleo a)são compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinteri-zados, extrusão e subseqüente arredondamento, granulação úmida ou secaou peletizaçao direta (por exemplo em placas) ou através de ligação de pós(extensão em camadas de pó) em contas ou núcleos (sem par) livre de in-grediente ativo ou partículascontendo ingrediente ativo.
Além do ingrediente ativo, a substância possuindo um efeito demodulação em relação a liberação de ingrediente ativo, e o núcleo neutro(sem par) o qual está presente quando apropriado, a camada de núcleo a)pode compreender excipientes farmacêuticos adicionais: aglutinantes taiscomo celulose e derivados destes, polivinilpirrolidona (PVP), umectantes,promotores de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, amido e deriva-dos destes, solubilizantes de açúcar ou outros.
Alternativas para a estrutura da camada de núcleo a)
A camada de núcleo pode alternativamente essencialmentecompreender os seguintes ingredientes
I. uma substância possuindo um efeito de modulação, por exemplo emforma cristalina, granular ou coprecipitada. O tamanho de grânulos ou cristais pode ser por exemplo entre 0,01 e 2,5 mm,
II. uma substância possuindo um efeito de modulação e um ingredienteativo, o qual pode estar presente em sucessivas camadas em qual-quer seqüência ou em uma mistura,
III. um núcleo neutro (sem par) revestido com uma substância possuindoum efeito de modulação,
IV. um núcleo neutro (sem par) revestido com uma substância possuindoum efeito de modulação e com um ingrediente ativo, o qual pode es-tar presente em sucessivas camadas em qualquer seqüência ou emuma mistura.
Substâncias possuindo um efeito de modulação
Substâncias possuindo um efeito de modulação as quais devemser usadas de acordo com a invenção podem ter um peso molecular de a-baixo de 500, estar em forma sólida e ser iônicas.
A substância possuindo um efeito de modulação é de preferên-cia solúvel em água.
A substância possuindo um efeito de modulação pode ser porexemplo um ácido orgânico ou o sal de um ácido orgânico ou inorgânico.
A substância possuindo um efeito de modulação pode ser porexemplo ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácidomaleínico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, um sal destes ácidos ou umsal dos seguintes ânions: taurocolato e outros colatos, cloretos, acetatos,lactatos, fosfatos e/ou sulfatos.
No trato gastrointestinal de humano e animal, a concentração deíons pode variar até um certo nível e desta forma pode influenciar a ativida-de das substâncias de modulação. Para resultados in vivo reproduzíveis,substâncias possuindo um efeito de modulação, as quais são não ou ape-nas um pouco influenciadas por variação de intensidade iônica, são preferi-das. Foi surpreendentemente constatado que cloreto de sódio, ácido cítricoe succinato de sódio têm in vitro quase a mesma atividade em água purifi-cada e em pH 6,8 de tampão de fosfato (Pharm. Eur.). Por esse motivo, clo-reto de sódio, ácido cítrico e succinato de sódio são as substâncias de mo-dulação mais preferidas a fim de alcançar resultados in vivo reproduzíveis.
Modo de funcionamento dos componentes um com o outro
O modo de funcionamento da substância possuindo um efeitode modulação na forma farmacêutica de multicamada pode ser descrito a-proximadamente como segue:
succinato de Na (ácido succínico), acetato de Na e ácido cítrico aumentam ataxa de liberação de ingrediente ativo. NaCI e citrato de Na diminuem a taxade liberação de ingrediente ativo.
Se a camada de ingrediente ativo c) compreende além da ca-mada de núcleo interna a) uma substância possuindo um efeito de modula-ção, a liberação de ingrediente ativo é determinada primeiramente pelasubstância possuindo um efeito de modulação a qual está presente na ca-mada externa, a camada de ingrediente ativo c). Se esta substância é subs-tancialmente consumida, o efeito da substância possuindo um efeito de mo-dulação na camada interna, a camada de núcleo interna a), começa e de-termina liberação de ingrediente ativo adicional.
Os vários perfis de liberação de ingrediente ativo podem ser a-daptados ao ingrediente ativo e ao objetivo terapêutico através de combina-ção de diferentes quantidades de uma e/ou diferentes substâncias possuin-do um efeito de modulação nas duas camadas. Há além disso o efeito dacamada de controle interna b) a qual por sua vez sozinho controla liberaçãoda substância possuindo um efeito de modulação da camada de núcleo a).
A quantidade de ingrediente ativo liberada é essencialmentecontrolada pela camada de controle externa d). Se a camada de controleinterna adicionalmente compreende um ingrediente ativo, esta camada podeser usada para ajustar o perfil de liberação de ingrediente ativo com relaçãoao término de liberação de ingrediente ativo.
Se os próprios ingredientes ativos compreendem grupos tônicosou estão presentes na forma de sal, o ingrediente ativo sozinho pode influ-enciar o efeito da substância ou substâncias possuindo um efeito de modu-lação de modo que o último é reduzido ou realçado. Esta interação pode serutilizada como elemento de controle adicional.
Este é o caso por exemplo com os ingredientes ativos succinatode metoprolol e sulfato de terbutalina.
A camada de controle interna b)
A camada de controle interna b) influencia a liberação da subs-tância possuindo um efeito de modulação e do ingrediente ativo o qual estápresente quando apropriado da camada de núcleo. A camada de controleinterna compreende essencialmente polímeros, ceras e/ou proteínas farma-ceuticamente utilizáveis. Para assistir a formulação dela é possível misturarexcipientes farmaceuticamente habituais adicionais tais como, por exemplo,aglutinantes tais como celulose e derivados destes, plastificantes, polivinil-pirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, lubrificantes,desintegrantes, amido e derivados destes, açúcares e/ou solubilizantes.
A camada de controle interna b) pode consistir por exemplo emum polímero o qual é insolúvel em água ou apenas dilatável em água.
Exemplos de polímeros adequados são os seguintes: copolíme-ros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e ácido metacrílico, copo-límeros de metacrilato de metila, acrilato de metila e ácido metacrílico, copo-límeros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dime-tiletila, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e metacrilatode trimetilamonioetila, copolímeros de metacrilato de metila e acrilato de eti-la, copolímeros de acrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de butila eácido metacrílico, polivinilpirrolidonas (PVPs), álcoois de polivinila, copolíme-ro de enxerto de álcool de polivinila-polietileno glicol (Kollicoat®), amido ederivados destes, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetatode polivinila (PVAc, Kollicoat), acetato de vinila/copolímero de vinilpirrolidona(Kollidon® VA64), copolímero de 9:1 de acetato de vinila:ácido crotônico(VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietileno glicóis com um peso molecular aci-ma de 1000 (g/mol), quitosana, um copolímero de (met)acrilato consistindoem 20 a 40% em peso de metacrilato de metila e 60 a 80% em peso de áci-do metacrílico, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um algi-nato de Na, e/ou uma pectina, celuloses tais como, por exemplo, carboxime-til-celulose aniônica e sais destes (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylo-pur), carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulose (HEC,Klucel), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC,Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose(HEMC), etilcelulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), ésteres de celulose, glicolato de celu-lose, ftalato de acetato de celulose (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, ftalato deacetato de celulose, NF, Aquateric®), succinato de acetato de celulose(CAS), trimeliato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil-celulose (HPMCP, HP50, HP55), succinato de acetato de hidroxipropilmetil-celulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
A camada de controle interna pode consistir em uma cera talcomo, por exemplo, cera de carnaúba e/ou cera de abelha, ou compreendera última.A camada de controle interna pode compreender a resina goma-laca ou consistir nesta.
A camada de controle interna pode compreender uma proteínatal como, por exemplo, albumina, gelatina, zeína, glúten, colágeno e/ou lec-tinas, ou consistir nesta. A proteína da camada de controle interna deve depreferência não ter nenhuma função terapêutica, como é o caso com ingre-dientes ativos de proteína ou peptídeo, de modo que os efeitos técnicos dacamada de controle interna b) por um lado e da camada de ingrediente ativoc) ou da camada de núcleo camada a), se o último compreende um ingredi-ente ativo, por outro lado do não sobrepõem-se quando possível.
A camada de ingrediente ativo c)
A camada de ingrediente ativo c) compreende um ingredientefarmacêutico ativo o qual pode ser idêntico ao ou diferente do ingredienteativo da camada de núcleo, e quando apropriado uma substância possuindoum efeito de modulação, a qual pode ser idêntica à ou diferente da substân-cia possuindo um efeito de modulação da camada de núcleo.
Ingredientes ativos
A forma farmacêutica de multicamada da invenção é adequadaem princípio para quaisquer ingredientes ativos. Substâncias medicinais emuso podem ser encontradas em trabalhos de referência tais como, por e-xemplo, a Lista de Rota ou o índice de Merck.
As substâncias medicinais empregadas para os propósitos dainvenção pretende-se ser usadas sobre ou no corpo humano ou animal a fimde
1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar distúrbios, condições, danofísico ou sintomas patológicos.
2. revelar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados men-tais.
3. substituir substâncias ativas ou fluidos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal.
4. evitar, eliminar ou tornar inócuos patógenos, parasitas ou substânciasexógenas, ou5. influenciar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estadosmentais.
A formulação da invenção é adequada para administração deem princípio quaisquer ingredientes farmacêuticos ativos ou substâncias5 biologicamente ativas a qual pode de preferência ser administrada comoingrediente de uma forma farmacêutica multiparticulada, de comprimidoscontendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês, comprimidos eferves-centes ou pós para reconstituição.
Classes terapêuticas
Estas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer auma ou mais classes de ingrediente ativo tais como inibidores de ACE, a-drenérgicos, adrenocorticosteróides, agentes terapêuticos de acne, inibido-res de aldose redutase, antagonistas de aldosterona, inibidores de alfa-glicosidase, antagonistas de alfa 1, remédios para abuso de álcool, aminoá-cidos, amoebicidas, anabólicos, analépticos, adições de anestésico, anesté-sicos (não inalatórios), anestésicos (locais), analgésicos, androgênios, agen-tes terapêuticos de angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos taiscomo PDE inibidores, antialérgicos para tratamento de asma, antialérgicosadicionais (por exemplo antagonistas de leucotrieno), anti-anêmicos, antian-drogênios, antiansiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiaterioscleróticos,antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antidiabé-ticos, antidiarréias, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos,antifibrinolíticos, antiepilépticos, anti-helmínticos, anti-histaminas, anti-hipo-tensivos, anti-hipertensivos, anti-hipertensivos, anti-hipotensivos, anticoagu-lantes, antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (não esteroidais), a-gentes antiparkinson, agentes anti-inflamatórios, ingredientes ativos antipro-liferativos, ingredientes ativos antiprotozoários, anti-reumáticos, antiesquis-tossomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitussígenos, supresso-res do apetite, remédios de arteriosclerose, bacteriostáticos, beta bloquea-dores, bloqueadores de beta-receptor, broncodilatadores, inibidores de ani-drase carbônica, agentes quimioterapêuticos, coleréticos, colinérgicos, ago-nistas de colinérgicos, inibidores de colinesterase, agentes para o tratamen-to de colite úlceraativa, diuréticos de inibidores de ciclooxigenase, ectopara-siticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, inibidores de enzima,ingredientes ativos para agir contra vômito, fibrinolíticos, fungistáticos, re-médios de gota, agentes terapêuticos de glaucoma, glicocorticóides, glico-corticosteróides, hemostáticos, glicosídeos cardíacos, antagonistas de his-tamina H2, hormônios e seus inibidores, agentes imunoterapêuticos, cardio-tônicos, coccidiostats, laxantes, agentes de redução de lipídeos, agentesterapêuticos gastrointestinais, agentes terapêuticos de malária, remédios deenxaqueca, microbiocidas, doença de Crohn, inibidores de metástase, re- médios de enxaqueca, preparações minerais, ingredientes ativos de aumen-to de motilidade, relaxantes de músculo, neurolépticos, ingredientes ativospara tratamento de estrogênios, osteoporose, otológicos, agentes antipar-kinson, fitofarmacêuticos, inibidores de bomba de próton, prostaglandinas,ingredientes ativos para tratamento de hiperplasia de próstata benigna, in-gredientes ativos para tratamento de prurido, ingredientes ativos de psoría-se, fármacos de psicoativo, eliminadores de radical livre, antagonistas derenina, agentes terapêuticos de tireóide, ingredientes ativos para tratamentode seborréia, ingredientes ativos para agir contra enjôo, espasmolíticos, alfa-e beta-simpatomiméticos, tenatoprazol, inibidores de agregação de plaque-ta, tranqüilizantes, agentes terapêuticos de úlcera, agentes terapêuticos deúlcera adicionais, agentes para o tratamento de urolitíase, virustáticos, vita-minas, citocinas, ingredientes ativos para terapia de combinação com citos-táticos, citostáticos.
Ingredientes ativos
Exemplos de ingredientes ativos adequados são acarbose, áci-do acetilsalicílico, abacavir, aceclofenaco, aclarubicina, aciclovir, actinomici-na, adalimumabe, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalinae derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alemtuzumabe,almotriptano, alfacept, alopurinol, almotriptano, alosetron, alprostadil, aman-tadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosali-cílico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anaquinra, anastro-zol, androgenio e derivados de androgenio, apomorfina, aripiprazol, trióxidoarsênico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosibano, azatioprina, ácidoazeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximabe, becla-permina, beclometasona, bemiparina, benzodiazepinas, betahistina, bexaro-teno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprosta, bosentano, toxina botulinus,brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamaco, bumetanida,buprenorfina, bupropiona, butizina, calcitonina, antagonistas de cálcio, saisde cálcio, candesartana, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenaci-na, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalosporinas de cefalexi-na, cefditoreno, cefprozil, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina,cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicólico, gonadotropina coriônica, ci-closporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacino, cisplatina, cladribina, clari-tromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobuíinol, clonidina, clopidogrei,codeína, cafeína, colestiramina,ácido cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina ederivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclo-fosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumabe, dalfopristina, danaparóide,dapiprazol, darbepoetina, defepripona, desipramina, desirudina, desloarata-dina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofe-no, disoproxil, diazepam e derivados de diazepam, dihidralazina, diltíazem,dimenidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipivoxil, dipiridarnoi, dolas-setrona, domperidona, e derivados de domperidano, donepzila, dopamina,doxazosina, doxorubizina, doxilamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol,drospirenona, drotrecogina alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz,eletripano, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfur-virtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados de epoetina,eprosartana, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivadosde estrogênio, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibra-to, etofilina, étonogestrel, etoposida, exemestan, exetimib, famciclovir, famo-tidina, daloxato de faropenan, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol,fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracila,fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivir-seno, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, ácidofusídico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatiflo-xacino, gefitinib, gemfibrozil, gentamicina, gepirona, progestogênio e deriva-dos de progestogênio, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon,glucitol e derivados de glucitol, glicosamina e derivados de glicosamina, an-tibióticos de glicosídeo, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormô-nios de hipotálamo, gosserrelina, grepafloxacino, inibidores de girase, gua-netidina, inibidores de girase, haemin, halofantrina, haloperidol, derivados deuréia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosí-deos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivadosde hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomabe, ibuprofe-no, idarubicina, ifliximabe, ifosfamida, iloprosta, imatinib, imidapril, imiglice-rase, imipramina, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, inflixima-be, insulina, glargina de insulina, interferons, irbesartana, irinotecano, isoco-nazol, isoprenaíinâ, itraconazoi, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, ervade São João, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidi-pina, lansoprazol, laronidase, latanoprosta, leflunomida, lepirudina, lercani-dipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina,levodopa, levodrpropicina, levometadona, licofelona, linezolida, lopinavir,ácido lipóico e derivados de ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lo-doxamida, lomefloxacino, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lorno-xicam, losartana, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos demacrolídeo, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina,ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, mepro-bamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, me-tadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metila, metilnaloxona,metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixen,metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, micona-zol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidil, misoprostol, mi-tomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelucaste, moroctocog, morfi-nans, morfina e derivados de morfina, moxifloxacino, alcalóides de ergot,nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptano, narcotina, natamicina, nategli-nida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina,nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol,nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacino, sulfona de novamina, nosca-pina, nistatina, ofloxacino, octotrida, olanzapina, olmesartana, olsalazina,oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxa-ceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxico-nazol, oximetazolina, palivizumabe, palanosetron, pantoprazol, paracetamol,parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peginterferon, pegfilgrastrim, penci-clovir, penicilinas orais, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos depeptídeo, perindopril, perfenazina, petidina, extratos de planta, fenazona,feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazinas, fenilbutazona, fenitoí-na, pimecrolimo, pindolol, pioglitazona, piperazina, fenserina, pirenzepina,piribedil, pirlindol, pimozida, pramipexol, pramlintida, pravastatina, piracetam,piroxicam, prazosin, procaína, promazina, propiverina, propranolol, deriva-dos de ácido propiônico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, pro-xifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, rabeprazol, raloxife-no, ramipril, ranitidina, ranolazina, rasburicase, reboxetin, repaclinidas, re-proterol, reserpina, revofloxacino, ribavirina, rifampicina, riluzóis, rimexolona,risatriptano, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximabe, rivastimeno, rofe-coxib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscoge-nina, rosuvastatina, rutosida e derivados de rutosida, sabadila, salbutamol,salicilatos, salmeterol, saperconazóis, hormônios de tireóide, escopolamina,selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelâmero, sibutramina, silde-nafil, silicatos, sinvastatina, sirrolimo, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico,esparfloxacino, espectinaomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona,estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas,sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiame, sumatriptano, cloreto de su-xametônio, tacrina, tacrolimo, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, ta-sonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartana, temo-porfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposídeo, tenofovir,tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teri-paratida, terlipressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona,tetraciclinas, tetrizolina, tezosentana, teobromina, teofilina, derivados de teo-filina, tiamazol, tiotepa, fatores de crescimento thr., tiagabina, tiaprida, tibo-lona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotrópio,tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida,tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecano, tora-semida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastu-zumabe, travoprosta, trazodona, trepostinil, triamcinolona e derivados detriamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimeto-prima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina,trometamol, tropalpina, trovafloxacino, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, ti-ramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico deteofilina, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valpróico, valsartana,vancomicina, vardenafil, cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapamil, verte-porfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristi-na, vindesina, vinoreibina, vinpocetina, viquidil, vitamina D e derivados devitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatrano, xi-pamida, zafirlucaste, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasido-na, ácido zoledrônico, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina e outrosmais.
Ingredientes ativos particularmente preferidos
Exemplos de ingredientes ativos particularmente preferidos sãosuccinato de metoprolol e sulfato de terbutalina.
Os ingredientes ativos podem, se desejado, também ser usadosna forma de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, e no ca-so de ingredientes ativos quirais é possível empregar tanto isômeros quantoracematos opticamente ativos ou misturas de diastereômeros. Se desejado,as composições da invenção podem também compreender dois ou maisingredientes farmacêuticos ativos.
A camada de controle externa d)
A camada de controle externa d) compreende pelo menos 60,de preferência pelo menos 80, particularmente de preferência 90 a 100%em peso de um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de(met)acrilato compostos de 98 a 85 de ésteres de Ci a C4 alquila de ácido(met)acrílico e 2 a 15% em peso de monômeros de metacrilato com um gru-po de amina quaternário no radical de alquila, e, quando apropriado, acimade 10 a 40, de preferência até 20, em particular 0 a 10% em peso de polí-meros farmaceuticamente utilizáveis adicionais. No entanto, é particular-mente preferido por nenhum polímero farmaceuticamente utilizável adicionalestar presente. Os dados na % em peso dos polímerosacima mencionadosna camada de controle externa d) são além disso calculados sem levar emconta quaiquer excipientes farmaceuticamente usuais os quais estão adicio-nalmente presentes.
Foi um objetivo da presente invenção desenvolver uma formafarmacêutica multiparticulada a qual libera pelo menos 50% de um ingredi-ente farmacêutico ativo em menos do que 8 horas. A fim de alcançar esteobjetivo foi constatado que a camada de controle externa d) tem de sercomparativamente fina. A espessura de camada tem de ser na faixa de 20 amenos do que 55, em particular 25 a 50, particularmente de preferência 30 a45 um. A espessura de camada pode ser determinada por exemplo atravésde microscopia de elétrons da estrutura de pélete.
A camada de controle externa d) contém 0,1 a 10, preferido 1 a6% em peso de monoestearato de glicerol. O conteúdo de 0,1 a 10% empeso de monoestearato de glicerol é importante para fornecimento da es-pessura comparativamente baixa da camada de controle externa d) de 20 amenos do que 55 um e suficiente estabilidade durante o processo de com-pressão. Foi surpreendentemente constatado que quando outros agentes dedivisão, tais como talco, são usados na camada de controle externa d) nestafaixa de espessura os revestimentos tornam-se mal-vedados ou parcialmen-te danificados durante o processo de compressão dos péletes com os ingre-dientes de fase externa. Por comparação dos perfis de liberação de ingredi-ente ativo de péletes que foram comprimidas com aquelas que não foramcomprimidas, revestimentos danificados ou mal-vedados podem ser detec-tados. Se os péletes não tornaram-se mal-vedados durante compressão, osperfis de liberação são quase os mesmos ou idênticos. Se os péletes torna-ram-se mal-vedados, seus perfis de liberação são maiores do que 15% maisrápidos do que aqueles dos péletes não comprimidos. Em revestimentosdanificados ou mal-vedados dos péletes mais nenhumas liberação controla-da pode ser esperada pela forma farmacêutica multiparticulada resultante.Monoestearato de alicerol
Freqüentemente, a composição química de produtos de mono-estearato de glicerol no comércio não exatamente corresponde ao nomequímico indicado. Desse modo, produtos de monoestearato de glicerol po-dem conter pelo menos 40, 50, 75, 90, 95 ou 99 ou até 99,9% em peso demonoestearato de glicerol puro mas podem também conter mais ou menosde mono- ou diglicerídeos ou ácidos graxos assim como glicerina ou ácidosgraxos livres e outros mais. Produtos de monoestearato de glicerol adequa-dos podem ter um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) por exemplo na faixa de3,5 a 3,8. No entanto o conteúdo reivindicado de monoestearato de glicerolrefere-se a monoestearato de giiceroi puro presente e detectável na camadade controle externa d) nos péletes do forma farmacêutica multiparticuladapor exemplo através de cromatografia de fase de gás (GPC), HPLC ou NMRou outros métodos analíticos adequados.
O equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) é uma medida, introduzida porGriffin em 1950, da hidrofilicidade e lipofilicidade, respectivamente de tenso-ativos não iônicos. Ele pode ser determinado experimentalmente pelo méto-do de titulação após Marszall [Vide Parftmerie Kosmetik, volume 60, 1979,página 1979, para bibliografia adicional vide por exemplo ROmpps Chemie-Lexikon, 8ê edição, volume 3 (1983).
Copolímeros de (met)acrilato apropriados são descritos por e-xemplo em EP-A 181 515 ou DE patente 1 617 751. Eles são polímeros osquais são solúveis ou dilataveis independente do pH e são adequados pararevestimentos de medicamento. Um processo de produção possível de sermencionado é polimerização de carga na presença de um iniciador que for-ma radicais livres e é dissolvido na mistura de monômero. O polímero podetambém ser produzido através de mecanismo de polimerização de soluçãoou precipitação. O polímero pode ser obtido deste modo na forma de um pófino, obtenível no caso de polimerização de carga através de moagem e nocaso de polimerização de solução e precipitação por exemplo através desecagem por atomização.
O copolímero de (met)acrilato é composto de 85 a 98% em pesode ésteres de Ci a C4 alquila polimerizada por radical livre de ácido acrílicoou metacrílico e 15 a 2% em peso de monômeros de (met)acrilato com umgrupo de amina quaternário no radical de alquila.
Ésteres de Ci a C4 alquila preferidos de ácido acrílico ou meta-crílico são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilatode butila e metacrilato de metila.
O monômero de (met)acrilato particularmente preferido comgrupos de amina quaternário é cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonio-etila.
Um copolímero apropriado pode ser compostos por exemplo de50 a 70% em peso de metacriiaio de metila, 20 a 40% em peso de acrilatode etila e 7 a 2% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila.
Um copolímero especificamente adequado compreende 65%em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5%em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila é composto(EUDRAGIT® RS).
Um copolímero de (met)acrilato adequado adicional pode sercomposto por exemplo de 85 a menos do que 93% em peso de ésteres deCi a C4 alquila de ácido acrílico ou metacrílico e maiores do que 7 a 15% empeso de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amina quaternáriono radical de alquila. Tais monômeros de (met)acrilato são comercialmentedisponíveis e foram por muito tempo usados para revestimentos de retar-damento de liberação.
Um copolímero especificamente adequado compreende porexemplo 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilatode etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila(EUDRAGIT® RL).
É possível quando apropriado por até 40, de preferência até 20,em particular 0 a 10% em peso de polímeros farmaceuticamente utilizáveisadicionais estar presentes na camada de controle externa d). Exemplos depolímeros adequados são: copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrila-to de etila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, acrilatode metila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacri-lato de butila e metacrilato de dimetiletila, copolímeros de metacrilato de me-tila, acrilato de etila e metacrilato de trimetilamonioetila, copolímeros de me-tacrilato de metila e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de etila, acrilatode metila, metacrilato de butila e ácido metacrílico, polivinilpirrolidonas(PVPs), álcoois de polivinila, copolímero de enxerto de álcool de polivinila-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e derivados destes, ftalato de acetato depolivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), acetatode vinila/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidone® VA64), copolímero de 9:1de acetato de vinila:ácido crotônico (VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietilenoglicóis com um peso molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um copo-límero de (met)acrilato consistindo em 20 a 40% em peso de metacrilato demetila e 60 a 80% em peso de ácido metacrílico, um ácido poliacrílico reticu-lado e/ou não reticulado, um alginato de Na, e/ou uma pectina, celulosestais como, por exemplo, carboximetilcelulose aniônica e sais destes (CMC,Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulose (CMEC,Duodcell®), hidroxietilcelulose (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulose (HPC),hidroxipropilmetil-celulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscon-tran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC, Ethocel®,Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel),ésteres de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato de celulose(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, ftalato de acetato de celulose, NF, Aquate-ric®), succinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetato de celu-lose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55),succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
Espessuras de camadas e proporções em peso
Camada de núcleo a)
A camada de núcleo a) (sem par) pode ter um diâmetro médiona faixa de cerca de 100 a 800, de preferência 250 a 500 |im (correspon-dendo a uma faixa de cerca de 60 a 40 malha).Camada de controle interna b)
A camada de controle interna b) pode possuir uma proporçãoem peso de 0,5 a 80, de preferência 2,5 a 50, particularmente de preferên-cia 5 a 40% em peso com base na camada de núcleo a). É favorável para a espessura de camada ser cerca de 1 a 100, de preferência 5 a 50, em parti-cular 10 a 40, um.
Camada de ingrediente ativo c)
A camada de ingrediente ativo c) pode responder por 10 a10.400, de preferência 50 a 200% em peso com base na camada de núcleo
a) e a camada de controle interna b).
Camada de controle externa d)
Foi um objetivo da presente invenção desenvolver uma formafarmacêutica multiparticulada a qual libera peio menos 50% de um ingredi-ente farmacêutico ativo em menos do que 8 horas. A fim de alcançar esteobjetivo foi constatado que a camada de controle externa d) deve ser com-parativamente fina. A espessura de camada tem de ser na faixa de 20 amenos do que 55, em particular 25 a 50, particularmente de preferência 30 a45 um. A espessura de camada pode ser determinada por exemplo atravésde microscopia de elétrons de varredura (SEM) da estrutura de pélete.
A camada de controle externa d) pode ter uma proporção empeso de 2,5 a 100, de preferência 10 a 70, particularmente de preferência20 a 50% em peso com base na camada de núcleo a), na camada de con-trole interna b) e na camada de ingrediente ativo c).
Excipientes habituais em farmácia
Camadas a), b), c) e d) podem adicionalmente e de uma manei-ra conhecida de per se compreender excipientes habituais em farmácia.
Excipientes habituais em farmácia, ocasionalmente também re-feridos como aditivos habituais, são adicionados à formulação da invenção,de preferência durante a produção dos grânulos ou pós. É, certamente,sempre necessário para todas as substâncias empregadas serem toxicolo-gicamente aceitáveis e utilizáveis em particular em medicamentos sem umrisco para pacientes.As quantidades empregadas e o uso de excipientes habituaisem farmácia para revestimentos ou extensão em camadas de medicamentosão familiares ao trabalhador versado. Exemplos de excipientes ou aditivospossíveis habituais em farmácia são agentes de liberação, pigmentos, esta-bilizantes, anti-oxidantes, de poro formadores, promotores de penetração,agentes de brilho, substâncias aromatizante ou sabores. Eles servem comoauxiliares de processamento e são pretendidos assegurar um processo deprodução confiável e reproduzível e boa estabilidade de armazenagem delonga duração ou eles alcançam propriedades vantajosas adicionais na for-ma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antesdo processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos,sendo possível utilizar isto quando apropriado como parâmetro de controleadiciona.
Agentes de liberação:
Agentes de liberação geralmente têm propriedades lipofílicas esão geralmente adicionados às suspensões de spray. Eles previnem aglo-meração dos núcleos durante o revestimento de película. Talco, estearatode Mg ou estearato de Ca, sílica moída, caulim ou emulsificantes não tôni-cos com um HLB de entre 3 e 8 são de preferência empregados. As quanti-dades usuais empregadas de agente de liberação estão entre 0,5 a 100%em peso com base no peso dos núcleos.Pigmentos:
Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento são emparticular aqueles pigmentos os quais, se adicionados diretamente à disper-são de copolímero de (met)acrilato, por exemplo através de agitação em,nas quantidades usuais usadas de, por exemplo, 20 a 400% em peso combase no peso seco do copolímero de (met)acrilato, levam a desestabilizaçãoda dispersão, coagulação, a sinais de não homogeneidade ou similarmenteefeitos indesejados. Os pigmentos a serem usados são além do mais cer-tamente não tóxicos e adequados para propósitos farmacêuticos. No que dizrespeito a isto, vide também, por exemplo: Deutsche Forschungsgemeins-chaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978);Deutsche Lebensmittelrundschau 74, n9 4, página 156 (1978); Arzneimittel-farbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.
Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento podemser por exemplo pigmentos de alumina. Exemplos de pigmentos incompatí-veis são amarelo laranja, coloração vermelha cochonila, pigmentos coloridoscom base em tinturas de alumina ou azo, tinturas de ácido sulfônico, amare-lo laranja S (E110, Cl. 15985, FD&C amarelo 6), carmim índigo (E132, Cl.73015, FD&C 20 Blue 2), tartrazina (E 102, Cl. 19140, FD&C amarelo 5),Ponceau 4R (E 125, Cl. 16255, FD&C vermelho cochonila A), amarelo dequinolina (E 104, Cl. 47005, FD&C amarelo 10), eritrosina (E127, Cl.45430, FD&C vermelho 3), azorubina (E 122, Cl. 14720, FD&C Carmoisi-na), amaranto (E 123, 25 Cl. 16185, FD&C vermelho 2), verde brilhante deácido (E 142, Cl. 44090, FD&C verde S).
Os números E indicados para os pigmentos referem-se a umanumeração EU. No que diz respeito a isto, vide também "Deutsche Fors-chungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG,Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, n94, p. 156 (1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Os números FD&Creferem-se à aprovação em alimento, fármacos e cosméticos através daadministração de alimento e fármaco dos Estados Unidos (FDA) descritoem: Administração de Alimento e Fármaco dos Estados Unidos, Centro paraSegurança de Alimento e Nutrição Aplicada, Escritório de Cosméticos e Co-res: Código de Regulações Federais - Parte 82 de Regulações de Aditivo deCor de Título 21, Lista de Cores Provisioriamente Listadas Certificadas eEspecificações (CFR 21 Part 82).
Plastificantes
Aditivos adicionais podem também ser plastificantes. As quanti-dades usuais estão entre 0 e 50, de preferência 5 a 20% em peso com basepor exemplo no copolímero de (met)acrilato da camada externa d).
Plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada depolímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adicio-nada. Plastificantes alcançam por meio de interação física com os polímerosuma redução na temperatura de transição vítrea e promovem formação depelícula, dependendo da quantidade adicionada. Substâncias adequadasgeralmente têm um peso molecular de entre 100 e 20.000 e compreendemum ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo grupos de hidroxi-la, éster ou amino.
Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila,ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de saca-rose, ésteres de sorbitan, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polieti-leno glicóis 200 a 12.000. Plastificantes preferidos são citrato de trietila(TEC), citrato de trietila de acetila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS).Menção deve adicionalmente ser feita de ésteres os quais são geralmentelíquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ouóleo de rícino. Ésteres de ácido cítrico e ácido sebácico são de preferênciausados.
Adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada deuma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois de pré-tratamento térmico da mistura. É também possível empregar misturas deplastificantes.
A forma farmacêutica multiparticulada
A forma farmacêutica multiparticulada contém 20 a 60, preferido40 a 55% em peso dos peletes de multicamada. Os peletes de multicamadasão comprimidos em mistura com 80 a 40%, preferido 60 a 45% em peso deuma fase externa a qual consiste em 50 a 100, preferido de 70 a 90% empeso de uma celulose ou um derivado de celulose. Celulose ou um ou deri-vados de celulose tem a vantagem de alta compressibilidade. Desse modoassim respectivamente estes ingredientes contribuem para alcançar umaforma farmacêutica multiparticulada através de compressão dos peletes emmistura com a fase externa sem causar dano aos revestimentos dos peletes.Compressão pode ser realizada com uma pressão de 5 a 40, respectiva-mente 10 a 20 kN.
Celulose significará celulose consistindo essencialmente em mo-léculas de celulose linear sem ramificações por exemplo celulose microcris-talina com a exceção de celuloses reticuladas.
Derivados de celulose significarão derivados de celulose consis-tindo essencialmente em moléculas de celulose linear sem ramificações porexemplo propil celulose de hidroxila, etil celulose, propil celulose, metilcelu-lose, etil celulose de hidroxila ou celactose com a exceção de celuloses reti-culadas.
Ao lado da celulose ou derivados de celulose opcionalmenteexcipientes farmacêuticos adicionais podem estar presentes na fase externaem quantidades de 0 a 50, preferido 20 a 40% em peso. Excipientes farma-cêuticos adicionais na fase externa podem ser sem limitação da invençãopor exemplo celuloses ramificadas ou reticuladas funcionando como desin-tegrantes, talco como um agente de deslizamento para suportar o processode compressão e outros mais.
Revestimento de película de polímero externa adicional
A forma farmacêutica multiparticulada pode transportar um re-vestimento de película de polímero externa adicional o qual pode funcionarcomo um portador para pigmentos, como uma barreira de umidade, paramascaramento de sabor ou fornecimento de resistência contra a influênciade sucos gástricos. Exemplos para polímeros para um tal revestimento ex-terno são hidroxipropil celulose como um portador para pigmentos ou polí-mero (met)acrílico contendo resíduos de monômeros de dimetilaminoetilme-tacrilato (polímeros do tipo EUDRAGIT® E) como barreira de umidade e/oumascaramento de sabor e polímeros (met)acrílicos contendo resíduos deácido (met)acrílico (polímeros do tipo EUDRAGIT® L, S, L100-55 ou FS)para resistência contra a influência de sucos gástricos.
Processos para produção de uma forma farmacêutica de multicamada (péletes)
A forma farmacêutica de multicamada pode ser produzida deuma maneira conhecida de per se através de mecanismo de processos far-macêuticos usuais tais como compressão direta, compressão de grânulossecos, úmidos ou sinterizados, extrusão e subseqüente arredondamento,granulação úmida ou seca ou peletização direta (por exemplo em placas) ouatravés de ligação de pós (extensão em camadas de pó) em contas livres deingrediente ativo ou núcleos (sem par) ou partículas contendo ingredienteativo, através de mecanismo de processos de spray ou granulação de leitofluidificado. Aplicação das camadas de controle internas e externas b) e c)pode ocorrer através de mecanismo de processos conhecidos e usuais taiscomo, por exemplo, aplicação de spray de soluções de polímero ou disper-sões de polímero.
Exemplos de parâmetros de processo padrão
Os seguintes parâmetros de processo padrão são pretendidos para explicar exemplos de procedimentos possíveis no processo de produ-ção 5.
Estágio 1: (Formulação de uma camada de núcleo a))
Núcleos de cristal na faixa de 400 (m a 800 (m são selecionadospara os experimentos.
Estágio 2: (Aplicação de uma camada de controle interna b))
Camada de modulação com EUDRAGIT® NE (copolímero de50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de acrilato de etila).
Suspensão de EUDRAGIT® NE 30 D de 20% peso/peso é usa-do como a camada de modulação básica para a maior parte dos experimen-tos. A formulação compreende 15% de sólidos em dispersão com 20% depolímero, 5% de monoestearato de glicerol (GMS-900), 2% de Tween 80 e0,5% de um pigmento.
Esta camada é aplicada aos núcleos de cristal usando um apa-rato de leito fluidificado.
Parâmetros de processo:
Temperatura do ar de entrada: 32°C Temperatura do produto: 30°C Temperatura do ar de saída: 23°C Rpm da bomba: 8 a 10 (5 a 10 g/min) Tempo de processamento: 120 a 160 min Processo de secagem: 2 horas em forno de convecção em 40°CEstágio 3 (Aplicação de uma camada de ingrediente ativo c))
O ingrediente ativo pode ser aplicado a núcleos de cristal sim-ples ou a núcleos de cristal revestidos com uma substância possuindoum efeito de modulação, até que um ganho de peso de 100 a 200% sejaobtido. A aplicação de ingrediente ativo pode também ser realizada com in-tegração de sal adicional a fim de aumentar a concentração de sal nos péle-tes. A aplicação de ingrediente ativo é realizada por exemplo em um reves-timento de panela usando o processo de "extensão em camadas de pó" co-nhecido.
Parâmetros de processo geral para a aplicação de ingrediente ativo
Tempo de vaporização 90 min
Volume total 543 g
Peso/pó em porções 15 g
Bico 1,00 mm
Pressão de vaporização baixa
Velocidade do revestimento de panela 24 a 25 rpm
Velocidade do bombeamento 12 rpm (9 g/min)
Secagem no aparato 5 min
Secagem final em um forno de convecção 12 h em 40°C
Condições do ar de saída ativadas
Os péletes revestidos por ingrediente ativo obtidos deste modopodem estar na faixa de tamanho de 600 a 1200 |im e ser usadas para re-vestimento adicional com EUDRAGIT® RS (copolímero de 65% em peso demetacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso decloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila).
Estágio 4 (Aplicação de uma camada de controle externa d) consistindo emum revestimento de retardamento de liberação com (EUDRAGIT® RS)
Os péletes revestidos por ingrediente ativo podem ser revestidospor exemplo com EUDRAGIT® RS, aplicando várias quantidades (de 10 a50%) em um aparato de leito fluidificado. A formulação pode compreenderpor exemplo: 20% de sólidos em dispersão de EUDRAGIT® RS com 50%de talco, 20% de citrato de trietila, 0,5% de pigmentos.Parâmetros de processo
Temperatura do ar de entrada: 35°C
Temperatura do produto: 32°C
Temperatura do ar de saída: 24°C
Rpm da bomba: 8 a 16 (4 a 8 g/min)
Tempo de processamento: 120 a 180 min
Processo de secagem: 2 horas em um forno de convecção a 40°C
Processo para produção de uma forma farmacêutica multiparticulada
Uma forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a in-venção pode ser produzida através de primeiramente produção de péletescom a estrutura de multicamada de uma maneira conhecida per se atravésde mecanismo de' processos farmaceuticamente habituais tais como atravésde compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinteriza-dos, extrusão e subseqüente arredondamento, granulação úmida ou secaou peletização direta ou através de ligação de pós (extensão em camadasde pó) em contas livres de ingrediente ativo ou núcleos neutros (sem par) oupartículas contendo ingrediente ativo ou através de mecanismo de proces-sos de vaporização ou granulação de leito fluidificado e em segundo lugarprodução da forma farmacêutica multiparticulada através de compressão de20 a 60% em peso dos péletes com a estrutura de multicamada em misturacom 80 a 40% em peso de uma fase externa a qual consiste em 50 a 100%em peso de uma celulose ou um derivado de celulose e opcionalmente 0 a50% em peso de excipientes farmacêuticos adicionais.
Celulose significará celulose consistindo essencialmente em mo-léculas de celulose linear sem ramificações por exemplo celulose microcris-talina com a exceção de celuloses reticuladas.
Derivados de celulose significarão derivados de celulose consis-tindo essencialmente em moléculas de celulose linear sem ramificações porexemplo propil celulose de hidroxila, etil celulose, propil celulose, metilcelu-lose, etil celulose de hidroxila ou celactose com a exceção de celuloses reti-culadas.Ao lado da celulose ou derivados de celulose opcionalmenteexcipientes farmacêuticos adicionais podem estar presentes na fase externaem quantidades de 0 a 50, preferido 20 a 40% em peso. Excipientes farma-cêuticos adicionais na fase externa podem ser sem limitação da invençãopor exemplo celuloses ramificadas ou reticuladas funcionando como desin-tegrantes, talco como um agente de deslizamento para suportar o processode compressão.
O processo de compressão pode ser realizado em prensas depunção única ou prensas giratórias com punções de forma diferente e umapressão de 5 a 40, respectivamente 10 a 20 kN.
Exemplos específicos:
Exempio i
Concentração de camada modulada até 10% peso/peso:Cristais de citrato de trissódio foram revestidos com 10% pe-so/peso de EUDRAGIT® NE 30D. Teofilina é aplicada a esta camada atéque o ganho de peso seja 200%. Estes núcleos revestidos são também re-vestidos com 20 a 40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D.
Exemplo II
Concentração de camada modulada até 20% peso/peso:
Cristais de citrato de trissódio são revestidos com 20% pe-so/peso de EUDRAGIT® NE 30D. Teofilina é aplicada a esta camada atéque o ganho de peso seja 200%. Estes núcleos revestidos são também re-vestidos com 20 a 40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D.
Exemplo III
Aumento da concentração de sal no pélete concluída:
Núcleos de cloreto de sódio foram primeiramente revestidoscom uma camada de modulação de EUDRAGIT® NE 30D até 20% pe-so/peso. Teofilina e cristais de cloreto de sódio moído foram aplicados a es-ta camada até que o ganho de peso fosse 200%.
Estes péletes revestidos foram também revestidos com 20 a40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D.Exemplo IV
Efeito de vários sais:
Cristais de cloreto de sódio e acetato de sódio são primeiramen-te revestidos com EUDRAGIT® NE 30 D até 20% peso/peso. Teofilina éaplicada a esta camada até que o ganho de peso seja 200%. Estes péletesrevestidos são também revestidos com 20 a 40% peso/peso de EUDRA-GIT® RS30D.
Características de liberação possíveis
A forma farmacêutica de multicamada é particularmente ade-quada para obtenção de características de liberação de ingrediente ativoespecíficas. Menção deve ser feita de características de liberação de ingre-diente ativo de zero ordem (linear), 1ã ordem (acelerada), características deliberação rápida-lénta, lenta-rápida
Forma farmacêutica para o succinato de metoprolol de ingrediente ativo
O succinato de metoprolol de ingrediente ativo o qual pode serempregado para a terapia de hipertensão e angina é vantajosamente formu-lado em uma forma farmacêutica a qual pode ser tomada antes de ir paracama, inicialmente libera o ingrediente ativo de modo linear mas muda de-pois de 4 a 6 horas a uma liberação de ingrediente ativo acelerada. É destaforma possível agir contra o risco de pressão sangüínea alta e infarto do mi-ocárdio o qual é particularmente alto no início da manhã.
Quatro variantes possíveis que com as quais as característicasde liberação desejadas para o succinato de metoprolol de ingrediente ativopodem ser alcançadas são descritas de acordo com a invenção.<table>table see original document page 32</column></row><table>As características de liberação dos péletes do Exemplo M4 fo-ram testados no teste de dissolução USP <711>, aparato 1, tampão de fos-fato de pH 6,8. Foi constatado neste caso que cerca de 11% do ingredienteativo contido foi liberado em cada caso até a segunda e da segunda à quar-ta hora. Nesse sentido foi observado ser uma liberação de ingrediente ativoacelerada de cerca de 15% da quarta hora à sexta hora e de 20% em cadacaso da sexta à oitava e a oitava à décima hora. A liberação de ingredienteativo atrasou de novo da décima hora para diante.
Liberação de succinato de metoprolol dos péletes do Exemplo M4 (USPI, 100 rpm, pH 6,8)
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Forma farmacêutica para o ingrediente ativo sulfato de terbutalina
O sulfato de terbutalina de ingrediente ativo é um agonista beta
2 o qual pode ser empregado para a terapia de asma. Uma formulação comtaxa aproximadamente constante de liberação de ingrediente ativo é prepa-rada de acordo com a invenção. Sintomas de asma aguda podem estar ali-viados desse modo imediatamente depois de ingestão da forma farmacêuti-ca. Depois disso, quantidades uniformes do ingrediente ativo são liberadaspara suprimir o encadeamento de novo de mais sintomas. É por esse motivodesnecessário para doses únicas serem administradas diversas vezes aodia, repetidamente e mais ou menos pontualmente, como é o caso com amaior parte das formas farmacêuticas da técnica anterior. Isto é, em geralmais conveniente, mais aceitável (conformidade do paciente) e em muitoscasos também mais tolerável para o paciente.
Duas variantes possíveis que com as quais as características deliberação desejadas para o sulfato de terbutalina de ingrediente ativo podemser alcançadas são descritas de acordo com a invenção.
<table>table see original document page 34</column></row><table>
EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% em peso de metacriiaíode metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de me-tacrilato de 2-trimetilamonioetila.
EUDRAGIT® NE = copolímero de 50% em peso de metacrilatode metila e 50% em peso de acrilato de etila.
As características de liberação dos péletes do Exemplo T2 fo-ram testados no teste de dissolução USP <711>; aparato 1, tampão de fos-fato de pH 6,8. Foi constatado neste caso que quantidades aproximadamen-te constantes de ingrediente ativo são liberadas em intervalos de 2 horas.
Liberação de sulfato de terbutalina dos péletes do Exemplo T2 (USPI, 100 rpm, pH 6,8) <table>table see original document page 34</column></row><table>
De um ponto terapêutico do exame, o perfil de liberação quaseconstante até a oitava hora é importante.Formas de dosagem/usos
As formas farmacêuticas de multicamada da invenção estão ini-cialmente na forma de comprimidos ou péletes. Estes podem por sua vezser usados como ingrediente de uma forma farmacêutica multiparticulada,de comprimidos contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês, com-primidos efervescentes ou pós para reconstituição. É possível de acordocom a invenção para formas farmacêuticas multiparticuladas também incluirem particular misturas de péletes formulados compreendendo diferentesingredientes ativos. Uma possibilidade adicional é para formas farmacêuti-cas multiparticuladas da invenção compreender populações de pélete asquais estão carregadas com aquelas e o mesmo ingrediente ativo mas sãodiferentemente formuladas e mostram diferentes perfis de liberação. É pos-sível deste modo para perfis de liberação mistos de um ou mais ingredientesativos ser alcançados e para uma adaptação mais refinada para a terapiadesejada ser realizada por meio das misturas.
EXEMPLOS
EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% em peso de metacrilatode metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de me-tacrilato de 2-trimetilamonioetila.
EUDRAGIT® NE = copolímero de 50% em peso metacrilato demetila 30 50% em peso de acrilato de etila.
Exemplos 1 a 5 (não de acordo com a invenção)
A fim de examinar a influência de várias substâncias possuindoum efeito de modulação na camada de controle externa d), péletes semuma camada de controle interna b) foram produzidas. Péletes sem umasubstância possuindo um efeito de modulação mas com celulose microcris-talina (Exemplo 5) foram usadas para comparação. É possível deste modoverificar efeitos tais como uma liberação de ingrediente ativo acelerada ouuma atrasada independente de uma camada de controle interna.
Uma mistura de 1290 g de pó de teofilina, 65 g de Kollidon 25 e6,5 g de Aerosil 200 é polvilhada em 700 g de material de núcleo em umrevestimento de panela e ligada ao material de núcleo através de vaporiza-ção simultânea de uma solução de 33 g de teofilina e 10 de Kollidon 25 em500 g de água desmineralizada. Uma suspensão de sprayàe 400 g de EU-DRAGIT® RS 30 D (correspondendo a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24g de citrato de trietila, 0,6 g de oxido de ferro amarelo e 538,3 g de águadesmineralizada é aplicada em um sistema de leito fluidificado para 600 gdos péletes de teofilina produzidos deste modo com núcleo modulador deliberação não lenta. A quantidade aplicada de polímero desta forma corres-ponde a 20% do material de partida.
Os péletes produzidos no Exemplo 1 a 5 foram investigados pa-ra liberação de ingrediente ativo em um tampão de fosfato de PhEur de pH6,8 em um verificador de dissolução USP:<table>table see original document page 37</column></row><table>Os valores de liberação mostram a característica de perfil deprimeira ordem de processos de difusão. Desta forma, sem controle de libe-ração de modulador, um equilíbrio muito rapidamente resulta no pélete re-vestido, a qual definitivamente ajusta a permeabilidade do revestimento finalno começo da liberação.
O perfil de liberação dos péletes com celulose microcristalina (E-xemplo 5) está entre aqueles com acetato de sódio e cloreto de sódio. Destaforma, um efeito de aceleração resulta em acetato de sódio, ácido cítrico esuccinato de sódio, e um efeito de redução resulta em cloreto de sódio.
Exemplos 6 a 10
(De acordo com a invenção, características de liberação "line-armente" de zero ordem).
1000 g de material de núcleo são revestidos em um sistema deleito fluidificado com uma suspensão de sprayàe 666 g de EUDRAGIT NE30 D (correspondendo a 200 g de polímero), 4 g de polissorbato 80, 10 g demonoestearato de glicerol, 1 g de oxido de ferro amarelo e 720 g de águadesmineralizada. A quantidade aplicada de polímero desta forma corres-ponde a 20% do material de partida.
Uma mistura de 1290 g de pó de teofilina, 65 g de Kollidon 25 e6,5 g de Aerosil 200 é polvilhada em 700 g dos núcleos produzidos destemodo com liberação de modulador de liberação lenta em um revestimentode panela e ligada ao material de núcleo através de vaporização simultâneade uma solução de 33 g de teofilina e 10 de Kollidon 25 em 500 g de águadesmineralizada.
Uma suspensão de spray de 400 g de EUDRAGIT® RS 30 D(correspondendo a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24 g de citrato de trietila,0,6 g de oxido de ferro amarelo e 538,3 g de água desmineralizada é aplicadaa 600 g dos péletes de teofilina produzidos deste modo com núcleo de modu-lador de liberação lenta em um sistema de leito fluidificado. A aplicada quanti-dade de polímero desta forma correspondeu a 20% do material de partida.
Os péletes produzidos no Exemplo 6 a 10 foram investigadospara liberação de ingrediente ativo em um tampão de fosfato de PhEur depH 6,8 em um verificador de dissolução USP:<table>table see original document page 39</column></row><table>Os valores de liberação mostram um de perfil zero ordem, isto éeles são virtualmente lineares. A liberação de modulador da camada de nú-cleo a) desta forma previne liberação do ingrediente ativo inicial do sistemano caso de succinato de sódio e ácido cítrico, e desta forma o efeito de ace-leração é retido durante um período mais longo. No caso de citrato de sódioe acetato de sódio, o aumento mais alto possível na permeabilidade do re-vestimento de EUDRAGIT® RS nunca é alcançado por meio de atraso doabastecimento do modulador, e por esse motivo um reabastecimento contí-nuo resulta em um plote de liberação mais longa e linear em comparaçãocom o modulador não controlado de exemplo 1 e 3. No caso do núcleo decloreto de sódio, o efeito de redução é retido por mais tempo por meio deum reabastecimento contínuo, desta forma obtendo uma liberação linearmais lenta.
Exemplo 11 (não de acordo com a invenção)
Para examinar a teoria que as possibilities de controle encontra-das requerem o uso de um material de revestimento iônico, péletes com ummaterial de revestimento neutro foram investigadas nos seguintes exemplos:Uma mistura de 1290 g de pó de teofilina, 65 g de Kollidon 25 e6,5 g de Aerosil 200 é polvilhada em 700 g de cristais de acetato de sódioem um revestimento de panela e ligada ao material de núcleo através devaporização simultânea de uma solução de 33 g de teofilina e 10 de Kollidon25 em 500 g de água desmineralizada.
Uma suspensão de spray de 400 g de EUDRAGIT® NE 30 D(correspondendo a 120 g de polímero), 2,4 g de polissorbato 80, 6 g de mo-noestearato de glicerol, 0,6 g de oxido de ferro amarelo e 432 g de águadesmineralizada foi aplicada a 600 g de péletes de teofilina produzidos des-te modo com um núcleo modulador de liberação não lenta em um sistemade leito fluidificado.
Exemplo 12 (não de acordo com a invenção)
Uma mistura de 1290 g de pó de teofilina, 65 g de Kollidon 25 e6,5 g de Aerosil 200 é polvilhada em 700 g de cristais de cloreto de sódioem um revestimento de panela e ligada ao material de núcleo através devaporização simultânea de uma solução de 33 g de teofilina e 10 de Kollidon25 em 500 g de água desmineralizada.
Uma suspensão de spray de 400 g de EUDRAGIT® NE 30 D(correspondendo a 120 g de polímero), 2,4 g de polissorbato 80, 6 g de mo-noestearato de glicerol, 0,6 g de oxido de ferro amarelo e 432 g de águadesmineralizada foi aplicada a 600 g de péletes de teofilina produzidos des-te modo com um núcleo modulador de liberação não lenta em um sistemade leito fluidificado.
<table>table see original document page 41</column></row><table>
• O efeito da camada de controle interna b) é evidente na comparaçãodo Exemplo 1 com 6.
• O efeito da camada de controle externa d) da invenção no Exemplo 1 éevidente na comparação do Exemplo 1 com 11.
• O efeito da ausência de uma camada de controle externa d) da inven-ção, independente da presença de uma camada de controle interna b),é evidente na comparação do Exemplo 11 com 12.
Exemplo 13 (acelerada)
1000 g de cristais de acetato de sódio são revestidos em umsistema de leito fluidificado com uma suspensão de spray de 666 g de EU-DRAGIT® NE 30 D (correspondendo a 200 g de polímero), 4 g de polissor-bato 80, 10 g de monoestearato de glicerol, 1 g de oxido de ferro amarelo e720 g de água desmineralizada. A quantidade aplicada de polímero destaforma correspondeu a 20% do material de partida.
Uma mistura de 760 g de pó de teofilina, 560 g de cloreto desódio, 65 g de Kollidon 25 e 6,5 g de Aerosil 200 é polvilhada em 700 g dosnúcleos produzidos deste modo com liberação de modulador de liberaçãolenta em um revestimento de panela e ligada ao material de núcleo atravésde vaporização simultânea de uma solução de 10 de Kollidon 25 em 500 gde água desmineralizada.
Uma suspensão de spray de 400 g de EUDRAGIT® RS 30 D(correspondendo a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24 g de citrato de trie-tila, 0,6 g de oxido de ferro amarelo e 538,3 g de água desmineralizada éaplicada a 600 g das péletes de teofilina produzidas deste modo com modu-lador de liberação lenta na camada de núcleo a) em um sistema de leitofluidificado. A quantidade aplicada de polímero desta forma corresponde a20% do material de partida.
Os péletes produzidos no Exemplo 13 podem ser investigadospara liberação de ingrediente ativo em um tampão de fosfato de PhEur depH 6,8 em um verificador de dissolução USP. O seguinte princípio de libera-ção lenta será capaz de ser verificado deste modo:
O ingrediente ativo é liberado dentro de um período de 10 horas,com a liberação inicial sendo muito pequena. Uma aceleração contínua deliberação deve ser observada durante o período investigado.
Exemplos de parâmetros de processo padrão
Os seguintes parâmetros de processo padrão são pretendidospara explicar exemplos de procedimentos possíveis no processo de produ-ção.Estágio 1: (Formulação de uma camada de núcleo a))
Núcleos de cristal de Cloreto de Sódio na faixa de 400 (m a 800(m são selecionados para os experimentos.
Estágio 2: (Aplicação de camada de controle interna b))
Camada de modulação com EUDRAGIT® NE (copolímero de50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de acrilato de etila).
Suspensão de revestimento de EUDRAGIT® NE 30 D é usadacomo a camada de modulação básica para os experimentos. A formulaçãocompreende em dispersão aquosa 14% de polímero, 0,3% monoestearatode glicerol (= 0,7% de IMWITOR®-900 contendo aproximadamente 45% demonoestearato de glicerol), e 0,3% Polissorbato 80. A quantidade de polí-mero aplicada aos núcleos (estágio 1) é 20% em peso.
A suspensão de revestimento foi preparada através de disper-são de polissorbato 80 e monoestearato de glicerol em água aquecida de65°C a 70°C, resfriamento da emulsão a temperatura ambiente, despejodela em EUDRAGIT® NE 30 D e agitação gentilmente. A agitação é conti-nuada durante a armazenagem e vaporização.
Esta camada é aplicada aos núcleos de cristal usando um apa-rato de leito fluidifiçado (GLATT 3.1, sprayde tampa).
Parâmetros de processo (aproximados):
Temperatura do ar de entrada: 30 a 32°C
Temperatura do produto: 24 a 27°C
Temperatura do ar de saída: 25 a 30°C
Taxa de spray. 2 a 4 g/kg*min
Processo de secagem: 2 horas em um forno de convecção a 40°C
Estágio 3 (Aplicação de uma camada de ingrediente ativo c))
O ingrediente ativo foi estendido em camadas em núcleos decloreto de sódio revestido do estágio 2, possuindo um tamanho de partículade 400 a 1000pm de uma suspensão aquosa no revestido mencionado noestágio 2. Um ganho de peso de 100% foi alcançado de uma suspensãoaquosa contendo 33% em peso de succinato de metoprolol, 1,6% em pesode Povidona K-30 e 0,2% em peso de AEROSILTM 200. Aplicação de in-grediente ativo é realizada em um modo de sprayóe fundo GLATT 3.1, se-guindo um processo conhecido como processo de "extensão em camadasda suspensão".
Parâmetros de processo aproximado para a aplicação de ingrediente ativoBico 1,5 mm
Pressão de vaporização 300 kPa (3 bars)
Taxa de Spray 1 -15 g/kg*min
Temperatura do ar de entrada 40-60°C
Temperatura do Produto 35-45°C
Temperatura do ar de saída 50-55°C
Secagem no aparato 5 min
Secagem final em um forno de convecção 12ha40°C
Condições do ar de saída ativas
Os péletes revestidos por ingrediente ativo obtidos deste modopodem estar na faixa de tamanho de 600 a 1700 \m\ e ser usadas para re-vestimento adicional com EUDRAGIT® RS (copolímero de 65% em peso demetacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso decloreto de metacrilato de 2-trimetilamônio-etila).
Estágio 4 (Aplicação de uma camada de controle externa d) consistindo emum revestimento de liberação lenta com (EUDRAGIT® RS)
Os péletes revestidos por ingrediente ativo do estágio 3 foramrevestidos com EUDRAGIT® RS 30 D em um aparato de leito fluidificado(GLATT 3.1, sprayóe tampa), aplicando várias quantidades de polímero for-necendo revestimentos de diferentes espessuras (de 20 a 80 um), investi-gados por SEM.
Duas formulaçãos foram aplicadas:
Preparação 4A:
Formulação de suspensão de revestimento aquosa compreen-dendo em dispersão: 8,5% em peso de polímero sólido, 4,2% em peso detalco, 1,7% em peso de citrato de trietila. A suspensão de revestimento foipreparada através de dispersão de citrato de trietila e talco em água sepa-radamente e despejo dela em EUDRAGIT® RS 30 D e agitação gentilmente.A agitação é continuada durante armazenagem e vaporização.
Preparação 4B:
Formulação de suspensão de revestimento aquosa compreen-dendo em dispersão: 8,5% em peso de polímero sólido, 0,21% em peso demonoestearato de glicerol (= 0,43% IMVITOT® 900 contendo aproximada-mente 45% de monoestearato de glicerol), - e 1,7% em peso de citrato detrietila.
A Suspensão de revestimento foi preparada através de disper-são de citrato de trietila e monoestearato de glicerol em água aquecida de65°C a 70°C, resfriamento da emulsão a temperatura ambiente, despejodela em EUDRAGIT® RS 30 D e agitação gentilmente. A agitação é conti-nuada durante armazenagem e vaporização.
Parâmetros de processo aproximado
Temperatura do ar de entrada: 30 a 40°C
Temperatura do produto: 24 a 27°C
Temperatura do ar de saída 24 a 30°C
Taxadespray 10g/kg*min)
Processo de secagem: fluidificação de 60 min a 40°Ce 24 horas em um forno de convecção a 40°C
Estágio 5: Preparação de comprimidos multiparticulados de desintegração:
1 kg de uma mistura compreendendo 50% em peso de péletesrevestidos do estágio 4, 43,5% em peso de celulose microcristalina (Viva-purTM 102), 5% em peso de Ac-Di-Sol, 0,5% em peso de AEROSILTM 200,2% em peso de talco e 0,5% em peso de estearato de magnésio foi prepa-rada através de mistura dos ingredientes (exceto estearato de magnésio)durante 20 minutos, adição de estearato de magnésio e mistura durante outro 1 minuto.
A mistura foi comprimida em uma prensa giratória usando 2punções de oblongo (9x12 mm, côncavo padrão) em 16 rpm. Comprimidosde 415 mg a 450 foram obtidos com uma dureza de mais do que 100 N euma f habilidade menor do que 1%.
Metodologia de dissolução
Estudos de dissolução foram desempenhados pelo aparato decesta (USP tipo I) em 100 rpm, usando tampão de fosfato EP 6,8 (Farmaco-péia Européia) como meio de teste. As amostras foram tomadas depois deperíodos diferentes e o metoprolol dissolvido detectado ou por espectrofo-tômetro de UV em 275 nm ou através de HPLC).
Exemplos específicos:
Exemplo I (não de acordo com a invenção)
Os péletes foram preparados de acordo com estágio 1 a 4, apli-cando uma preparação 4 A de revestimento externo, sendo 75 a 80 jim deespessura. Os comprimidos foram preparados de acordo com o estágio 5.
Os seguintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (estágio 4 e comprimidos (estágio 5):
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo II (não de acordo com a invenção)
Péletes foram preparados de acordo com estágio 1 a 4, aplican-do uma preparação 4 A de revestimento externo, sendo 55 a 60 |im de es-pessura. Os comprimidos foram preparados de acordo com o estágio 5.
Os seguintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (es-tágio 4 e comprimidos (estágio 5):<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo IIKnão de acordo com a invenção)
Péletes foram preparados de acordo com estágio 1 a 4, aplicaido uma preparação 4 A de revestimento externo, sendo 30 a 35 fxm de es-pessura. Comprimidos foram preparados de acordo com o estágio 5. Os se-guintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (estágio 4 e compri-midos (estágio 5):
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo IV (de acordo com a invenção)
Ps péletes foram preparados de acordo com o estágio 1 a 4,aplicando uma preparação 4 B de revestimento externo, sendo 20 a 25 (mde espessura. Os comprimidos foram preparados de acordo com o estágio 5.
Os seguintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (estágio 4 e comprimidos (estágio 5):<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo V (de acordo com a invenção)
Os péletes foram preparados de acordo com o estágio 1 a 4,aplicando uma preparação 4 B de revestimento externo, sendo 30 a 35 umde espessura. Os comprimidos foram preparados de acordo com o estágio.
Os seguintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (estágio 4 e comprimidos (estágio 5):
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo VI (de acordo com a invenção)
Os péletes foram preparados de acordo com o estágio 1 a 4,aplicando uma preparação 4 B de revestimento externo, sendo 45 a 50 umde espessura. Os comprimidos foram preparados de acordo com o estágio 5.
Os seguintes dados de dissolução foram obtidos de péletes (estágio 4 e comprimidos (estágio 5):<table>table see original document page 49</column></row><table>

Claims (15)

1. Forma farmacêutica multiparticulada, compreendendo péletescom uma estrutura de multicamada para liberação de ingrediente ativo con-trolada, compreendendoa) uma camada de núcleo compreendendo uma substância possuindoum efeito de modulação em relação a liberação de ingrediente ativo,quando apropriado um núcleo e/ou um ingrediente ativo,b) uma camada de controle interna que influencia a liberação da subs-tância possuindo um efeito de modulação e do ingrediente ativo aqual está presente quando apropriado da camada de núcleo, consis-tindo em polímeros farmaceuticamente utilizáveis, ceras, resinas e/ouproteínas,c) uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingredientefarmacêutico ativo e, quando apropriado, a substância possuindo umefeito de modulação,d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos 60%em peso de um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímerosde (met)acrilato compostos de 98 a 85 de ésteres de Ci a C4 alquilade ácido (met)acrílico e 2 a 15% em peso de monômeros de metacri-lato com um grupo de amina quaternário no radical de alquila, e,quando apropriado, até 40% em peso de polímeros farmaceutica-mente utilizáveis adicionais, quando as camadas podem adicional-mente e de uma maneira conhecida de per se compreender farma-ceuticamente excipientes usuais, quando a camada de controle ex-terna d) tem uma espessura de 20 a menos do que 55 (m e contém-0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol, quando a formafarmacêutica multiparticulada contém 20 a 60% em peso dos péletes,os quais são comprimidos em mistura com 80 a 40% em peso deuma fase externa a qual consiste em 50 a 100% em peso de uma ce-lulose ou um derivado de celulose e opcionalmente 0 a 50% em pesode excipientes farmacêuticos adicionais.
2. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada de núcleo a) alternativae essencialmente compreende os seguintes ingredientes:I. uma substância possuindo um efeito de modulação, por exemplo emforma cristalina, granular ou coprecipitada,II. uma substância possuindo um efeito de modulação e um ingredienteativo, o qual pode estar presente em sucessivas camadas em qual-quer seqüência ou em uma mistura,III. um núcleo neutro (sem par) revestido com uma substância possuindoum efeito de modulação,IV. um núcleo neutro (sem par) revestido com uma substância possuindoum efeito de modulação e com um ingrediente ativo, o qual pode es-tar presente em sucessivas camadas em qualquer seqüência ou emuma rnisíura.
3. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a camada de controle internab) consiste em um polímero o qual é insolúvel em água ou apenas dilatávelem água.
4. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado de:copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e áci-do metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de metila e á-cido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de butilae metacrilato de dimetiletila, copolímeros de metacrilato de metila, acrilatode etila e metacrilato de trimetilamonioetila, copolímeros de metacrilato demetila e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de etila, acrilato de metila,metacrilato de butila e ácido metacrílico, polivinilpirrolidonas (PVPs), álcooisde polivinila, copolímero de enxerto de álcool de polivinil-polietileno glicol(Kollicoat®), amido e derivados dos mesmos, ftalato de acetato de polivinila(PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), acetato de vini-la/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero de 9:1 de a-cetato de vinila:ácido crotônico (VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietileno gli-cóis com um peso molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um copolí-mero de (met)acrilato consistindo em 20 a 40% em peso de metacrilato demetila e 60 a 80% em peso de ácido metacrílico, um ácido poliacrílico reticu-lado e/ou não reticulado, um alginato de Na, e/ou uma pectina, celulosestais como, por exemplo, carboximetilcelulose aniônica e sais das mesmas(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulose(CMEC, 20 Duodcell®), hidroxietilcelulose (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulo-se (HPC), hidroxipropilmetil-celulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepi-film, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC,Methocel), ésteres de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato decelulose (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, ftalato de acetato de celulose, NF,Aquateric®), succinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetatode celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50,HP55),succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
5. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a camada de controle internab) consiste em uma cera tal como, por exemplo, cera de carnaúba e/ou cerade abelha.
6. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a matriz da camada de con-trole interna b) compreende a resina goma-laca.
7. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a camada de controle internab) consiste em uma proteína tal como, por exemplo, albumina, gelatina, glú-ten, colágeno e/ou zeína.
8. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substânciapossuindo um efeito de modulação tem um peso molecular abaixo de 500 e está na forma sólida e é ionogênico.
9. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 8, caracterizada pelo fato de que substância possuindo um efeito demodulação é solúvel em água.
10. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com a reivin-dicação 8 ou 9 caracterizada pelo fato de que a substância possuindo umefeito de modulação é um ácido orgânico ou o sal de um ácido orgânico ouinorgânico.
11. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com um oumais da reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a substância pos-suindo um efeito de modulação é ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumá-rico, ácido málico, ácido maleínico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, umsal destes ácidos ou um sal dos seguintes ânions: taurocolato e outros cola-tos, cloretos, acetatos, lactatos, fosfatos e/ou sulfatos.
12. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 11, caracterizada peio fato de que a camada deingrediente ativo c) compreende succinato de metoprolol, e a liberação deingrediente ativo medida de acordo com USP, 100 rpm, pH 6,8, é mais lentanos intervalos de 2 horas até a quarta hora do que nos intervalos de 2 horasda quarta à décima hora.
13. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com um oumais das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a camada deingrediente ativo c) compreende sulfato de terbutalina, e a liberação de in-grediente ativo medida de acordo com USP, 100 rpm, pH 6,8 é aproxima-damente constante em intervalos de 2 horas até a oitava hora.
14. Forma farmacêutica multiparticulada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que ela transportaum revestimento de película de polímero externo adicional o qual pode fun-cionar como um veículo para pigmentos, como uma barreira de umidade,para mascaramento de sabor ou fornecimento de resistência contra a influ-ência de sucos gástricos.
15. Processo para produção de forma farmacêutica multiparticu-lada de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14 através de pri-meiramente produção de péletes com a estrutura de multicamada de umamaneira conhecida de per se através de mecanismos de processos farma-ceuticamete habituais tais como através compressão direta, compressão degrânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e subseqüente arredon-damento, granulação úmida ou seca ou peletização direta ou através de li-gação de pós (extensão em camadas de pó) em contas ou núcleos neutros(sem par) livres de ingrediente ativo ou partículas contendo ingrediente ativoou através de mecanismo de processos de spray ou granulação de leito flui-dificado e em segundo lugar produção da forma farmacêutica multiparticula-da através de compressão de 20 a 60% em peso dos péletes com a estrutu-ra de multicamada em mistura com 80 a 40% em peso de uma fase externa a qual consiste em 50 a 100% em peso de uma celulose ou um derivado decelulose e opcionalmente 0 a 50% em peso de excipientes farmacêuticosadicionais.
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