BRPI0609653A2 - tratamento ou prevenção de prurido - Google Patents

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Abstract

TRATAMENTO OU PREVENçãO DE PRURIDO. A presente invenção refere-se aos métodos e medicamentos para o tratamento de prurido em geral ou prurido causado por ou associado a doenças dermatológicas incluindo o tratamento da doença subjacente por administração tópica à pele ou por administração sistêmica a um indivíduo de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE PRURIDO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma invenção farmacológica. Ainvenção fornece métodos e medicamentos para o tratamento de prurido emgeral ou prurido causado por ou associado com vários eventos, tais comouma doença dermatológica. O tratamento ou prevenção de prurido em umindivíduo compreendendo administração sistêmica ou tópica de Oxaprozinou um composto intimamente relacionado ou um sal deste ao referido indivíduo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Prurido (coceira) é um sintoma predominante associado com umpletora de doenças de pele, porém pode também ser devido causas sistêmi-cas, tais como causas sistêmicas, tal como icterícia obstrutiva, doença renalcrônica, doença endócrina, certas malignidades, e de reações de hipersen-sibilidade de droga. O prurido pode ser definido subjetivamente como umasensação usualmente desagradável, não-adaptável, localizada na pele, queelicia uma resposta fisiológica resultando no desejo de cocar. A sensação decoceira varia significantemente, variando de queimação, através de ferroada,a sensações de rastejamento de insetos sobre a pele. Os pruridos persisten-tes podem comprometer a eficácia da pele como uma barreira protetora ecausa um sério dano de qualidade de vida. Além disso, o comportamento decoçamento é socialmente inválido.
Acredita-se que a as sensações de coceira podem resultar daativação de terminações nervosas livres localizadas na junção dérmica - epi-dérmica por diferentes mediadores inflamatórios, tal como estimulação resul-tante da liberação localizada de histamina, bem como outros mediadores, talcomo peptídeos vasoativos, encefalinas, substância P, e prostaglandinas.Além disso, o CNS é também suposto desempenhar um papel na percept-ção de coceira. Portanto, ambos os mecanismos periférico, e central, pare-cem desempenhar um papel no alívio de prurido.
Desse modo, um mecanismo farmacológico simples não podeexplicar todas as causas de prurido A histamina liberada pelos mastócitospodem causar prurido em pessoas sofrendo de urticária e outras reaçõesalérgicas. A serotonina parece ser um componente chave do prurido queocorre com diversas doenças, incluindo policitemia rubra, uremia, colestasiae linfoma, e de prurido associado com morfina. Os inibidores de serotoninatais como ciproeptadina (Periatin), pizotifen, paraxetina (Paxil), e ondasetron(Zofran) têm se provado eficaz em tratamento de diversas destas condiçõespruríticas. Os opióides disparam prurido em pacientes recebendo injeçõesintraespinhais de narcóticos. Injeções de opióide intravenosa e intradérmica,também podem induzir coceira. Os antagonistas de narcótico foram usadosbem sucedidamente para aliviar prurido em pacientes com colestasia. Adermatite atópica parece envolver uma liberação imuno-mediada de citoci-nas e outros agentes pró-inflamatórios.
Prurido foi recentemente reclassificado por Twycross e outro,(Quart. J. Med. 2003; 96: 7-26) por abranger quatro diferentes classes de-nominadas pruritoceptivo (devido às condições dermatológicas como expo-sição à escabiose e fungos), neuropático (devido à lesões de trilhas aferen-tes do sistema nervoso, por exemplo, neurite periférica, tumores cerebrais,esclerose múltipla), neurogênico (devido a mediadores de ação central taiscomo administração de opióides) e psicogênico.
Atualmente, fármacos anti-prurido eficazes não estão disponí-veis por que mesmo o uso de esteróides fortes não alivia eficazmente o pru-rido associado com diversas doenças de pele tais como dermatite atópica edermatite de contato. O único tratamento eficaz disponível para prurido éanti-histaminas, que são apenas relevantes para prurido alérgico derivado dehistamina e além disso tem efeitos colaterais sedativos. A maioria dos paci-entes sofrendo de prurido têm outra etiologia e não respondem às anti-histaminas. Uma vez que não existe nenhum tratamento eficaz para a maio-ria dos sofredores de prurido, existe uma grande necessidade inadequadanesta indicação.
Foi atualmente descoberto que a Oxaprozina, que até agora foireconhecida como um fármaco antiinflamatório não esteroidal (NSAID), efi-cazmente inibe as enzimas proteína tirosina cinase Syk, proteína tirosinacinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV) em doses farmacológicamenterelevantes e eficazmente reduz os sintomas e inflamação em um modeloanimal de dermatite de contato.
É geralmente admitido que o termo "fármacos antiinflamatóriosnão esteroidais" é usado para descrever compostos com uma fórmula mole-cular com base em um anel de benzeno ou fenol substituído e cujas açõesfarmacológicas principalmente são relacionadas com a inibição da enzimaciclooxigenase-1 (Cox-1) e em alguma extensão também com a inibição deciclooxigenase-2 (Cox-2) (veja Greaves MW. Pharmacology and significanceof nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skiri diseases. JAm Acad Dermatol 1987 April; 16(4): 751-64). Ao passo que as prostaglandi-ans derivadas de Cox-1 não são produzidas na pele, a enzima Cox-2 produzprostaglandinas em sítios de inflamação para cujas razões o objetivo de te-rapia antiinflamatória farmacologia no passado foi inibir prostaglandinas deri-vadas de Cox-2.
Entretanto, como descrito pelo presente inventor, Oxaprozinatem um perfil fármaco-dinâmico e seguro bastante diferente em comparaçãoa outros NSAIDs conhecidos.
As atividades enzimáticas de cada das enzimas proteína tirosinacinase Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV)são etapas cruciais no processo inflamatório e operam em um nível hierár-quico muito elevado do que a trilha de ciclooxigenase. Portanto, a Oxaprozi-na interfere com as trilhas cruciais múltiplas nas cascata inflamatória, quetorna este fármaco muito mais promisor como um candidato antiinflamatório,em particular com respeito ao tratamento de doenças dermatológicas infla-matórias, tais como eczemas, do que anteriormente esperado.
As proteína tirosina cinases Syk e ZAP-70 são uma classe deenzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de ATP para umresíduo de tirosina localizado sobre um substrato de proteína substrate. Elasmediam a resposta de sinalização primeiramente detectável do processo deinflamação na ativação de mastócitos, células T e células B induzindo à múl-tiplas cascatas de reações pró-inflamatórias. Proteína tirosina cinase Sykestá envolvida nas respostas celulares para desgranulação, síntese media-dora de lipídio e produção de citocina em células inflamatórias, e supõe-seque proteína tirosina cinase Syk tome parte em reações alérgicas ou infla-matérias através do controle das funções de mastócito, basófilos, e eosinófi-los. A proteína tirosina cinase ZAP-70 é requerida para desenvolvimento decélula T e função de receptor de antígeno de célula T.
As enzimas PDE-IV pertencem à família de fosfodiesterases(PDEs) que são responsáveis pela hidrólise de monofosfato de adenosina eguanosina cíclicas intracelulares (cAMP e cGMP, respectivamente). A fosfo-diesterase tipo IV é uma enzima específica de cAMP localizada em célulasdo músculo liso-via aérea bem como em células imunes e inflamatórias. Aenzima tipo IV é uma enzima fundamental na hidrólise de cAMP em mastóci-tos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos.
Além disso, além dos sistemas de enzima reconhecidos pelopresente inventor, a Oxaprozina inibe igualmente anandamida hidrolase (u-ma amida hidrolase de ácido graxo) em neurônios e ativação de NF-kappaBem células inflamatórias. Oxaprozina da mesma forma induz apoptose demonócitos ativados de uma maneira dependente da dose {Dallegri, Franco.
A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Ex-pert Opin Pharmacother Maio de 2005; 6(5): 777-85).
Obviamente, o presente inventor reconheceu o potencial farma-cológico muito grande de Oxaprozina, pelo menos com respeito ao tratamen-to de doenças dermatológicas, visto que este único composto é capaz demodificar várias trilhas cruciais e principais da resposta imunológica in vivo,que normalmente exige a administração de vários compostos para obter omesmo efeito.
Enquanto Oxaprozina e NSAIDs foram por muito tempo empre-gados no tratamento de doenças inflamatórias sistêmicas, como osteoartritee artrite reumatóide, a utilidade de Oxaprozina no tratamento de doençasdermatológicas inflamatórias, tais como eczemas, não foi enfatizada ou de-monstrada anteriormente.Alguns NSAIDs foram sugeridos e desenvolvidos para o trata-mento de doenças dermatológicas específicas. A ser mencionados são ácidoacetilsalicílico, indometacina e parfenac (comercializado como bufexamac®)que foram por muito tempo empregados no tratamento de doenças dermato-lógicas. Ácido acetilsalicílico foi empregado no tratamento de prurido em ec-zema atópico; indometacina foi empregado no tratamento de pele queimadapelo sol; e parfenac foi empregado no tratamento de eczema, dermatite eprurido perianal (Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases, J Am AcadDermatol Abril de 1987; 16(4): 751-64).
Ácido salicílico foi empregado no tratamento de psoríase (GoingSM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA. Salicylic acid gel for scalp psoriasis.Clin Exp Dermatol Maio de 1986; 11(3): 260-2) e no tratamento de prurido(Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect oftopically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching beha-viour in hairless rats. Exp Dermatol Agosto de 2002; 11(4): 370-5).
Indometacina topicamente aplicada foi mostrado responder emum modelo animal de dermatite de contato (Lowe NJ, Virgadamo F, Stough-ton RB. Anti-inflammatory properties of a prostaglandin antagonist, a corti-costeroid and indomethacin in experimental contact dermatitis. Br J DermatolAbril de 1977; 96(4): 433-8) e tratamento tópico com flubiprofeno reduz ainflamação da pele humana (Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effectof topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings]. Br J ClinPharmacol Janeiro de 1980; 9(1): 125P).
Entretanto, alguns NSAIDS, não mostraram qualquer capacida-de nítida de tratar a inflamação de certas doenças de pele. Por exemplo, umestudo demonstra que indometacina topicamente aplicada tem efeito inferiorno alívio do eritema e edema na inflamação moderada a severa depois dotratamento com crioterapia. Em comparação, a aplicação tópica do esterói-de, propionato de clobetasol, provou ter efeito (Humphreys F, Spiro J. Theeffects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post-cryo-therapy inflammation. Br J Dermatol Maio de 1995; 132(5): 762-5). Green eShuster demonstram que indometacina a 1 % tópica não teve nenhum efeitosobre psoríase de placa estável crônica em estudos humanos (Green CA,Shuster S. Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis. Br J ClinPharmacol Setembro de 1987;24(3): 381-4).
Infelizmente, o uso tópico de vários NSAIDs está associado comefeitos colaterais cutâneos significantes. Por exemplo, Bufexamac é comer-cializado para o tratamento de prurido e alergia de contato, mas o própriocomposto é informado causar alergia de contato. Além disso, é informadoque aspirina e indometacina podem induzir reações urticárias, considerandoque piroxicam pode levar à dermatite fotoalérgica ou fototóxica. Cetoprofenoe Bufexamac são reconhecidos como alergênios de contato principais (Ge-bhardt M e Wollina U. Cutaneous side-effects of nonsteroidal anti-inflam-matory drugs (NSAID) in Z Rheumatol Novembro de 1995; 54(6): 405-12).Diclofenaco é outro NSAID que está associado com efeitos colaterais cutâ-neos quando topicamente aplicado, pelo fato de que dermatite de contatotipo irritante pode desenvolver {Rivers JK e McLean Dl. An open study toassess the efficacy and safety of topical 3% diclofenac in a 2.5% hyaluronicacid gel for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol Outubro de1997,133(10): 1239-42).
Desse modo, as descobertas do presente inventor são bastantesurpreendentes porque ao contrário de outros NSAIDs empregados, Oxa-prozina é constatada ser muito eficaz e segura no tratamento de doençasdermatológicas. Considerando a presente invenção e o tratamento de tecidoinflamado da pele, Oxaprozina não deve mais ser considerada como umNSAID típico, porque suas propriedades farmaco-dinâmicas principais perti-nentes a pele inflamada não incluem inibição de ciclooxigenase (Cox-1/Cox-2). Na realidade, Oxaprozina é um dos NSAIDs com atividade inibidora deCox-2 mais inferior e seletividade para inibição de Cox-2 (Kawai S. Cyclo-oxygenase selectivity and the risk of gastrointestinal complications of variousnon-stéroidal anti-inflammatory drugs. A clinicai consideration. In Inflamma.Res. Supplement 2 (1998) S102-S106). Desse modo, o presente inventoracredita que Oxaprozina não pertence ao grupo de inibidores de Cox-2.Os pedidos de patente, US2005014729 e WO05009342 (ambosde Pharmacia Corporation) referem-se aos métodos para tratar doençasdermatológicas, preferivelmente acne, administrando-se um inibidor de Cox-2. O ensino técnico constatado aqui envolve o tratamento de doenças depele administrando-se um inibidor de Cox-2. É também ensinado que qual-quer composto tendo inibição de Cox-2 pode ser empregado e que tais com-postos preferivelmente são inibidores de Cox-2 seletivos, mas que NSAIDspodem da mesma forma ser aplicados. Uma lista exaustiva de NSAIDs émencionada em US2005014729 e WO05009342 e inclui Oxaprozina. Entre-tanto, as descrições em US2005014729 e WO05009342 são obscuras eambíguas na natureza e os pedidos fracassam ao ensinar a utilidade especí-fica de Oxaprozina para o tratamento de doenças de pele. Além disso, a in-venção como definida em US2005014729 e WO05009342 é muito ampla-mente definida e é mais conceituai que significativo, visto que todas as subs-tâncias com inibição de Cox-2 são reivindicadas ser eficazes no tratamentode todas as doenças de pele apesar do fato que algumas delas já são co-mercializadas para o tratamento de uma doença dermatológica e outras nãotem mostrado efeito no tratamento de doenças dermatológicas.
Os pedidos de patente seguintes da mesma forma referem-se aotratamento de doenças dermatológicas administrando-se várias NSAIDs,mas todos eles não descrevem diretamente e não ambiguamente a utilidadede Oxaprozina para esse propósito.
O pedido de patente, JP7316075A2 (POLA CHEM IND INC)descreve formulações dermatológicas contendo um fármaco sedativo anti-flogístico e 10-20% de um agente de retenção de água. As formulações sãodestinadas para o tratamento de pele seca ou para o tratamento de pele se-ca associado com uma doença de pele, tal como dermatite atópica. Comofármacos sedativos antiflogísticos são sugeridos os NSAIDS incluindo Oxa-prozina com ênfase em parfenac (bufexamac), indometacina, ibuprofeno etenoxicam; esteróides, tais como dexametasona, clobetasona, prednisolonae hidrocortisona; e derivados de vitamina A, such as tocoretinato. Dessemodo, de acordo com a invenção de JP7316075A2 um grupo muito grandede fármacos sedativos antiflogísticos são sugeridos a despeito do fato deque suas propriedades farmacológicas são muito diferentes e não relaciona-das em natura. A aplicação não direcionam claramente a pessoa versadapara a utilização de Oxaprozina para o tratamento da inflamação em umadoença de pele.
US2005232957A1 de Katz K (publicado em 20-10-2005) refere-se às composições farmacêuticas para o tratamento de pele seca, tal comoem um indivíduo sofrendo de dermatite atópica e dermatite de contato. Ascomposições compreendem inibidores de Cox específicos (tal como rofeco-xib) ou não específicos (uma lista exaustiva de inibidores de Cox incluindoOxaprozina é mencionada). O princípio farmacológico da invenção é basea-do na expectativa que inibidores de Cox realçam a concentração de cloretode sódio no suor e/ou a capacidade de ligação em água de queratinas naepiderme e desse modo umedece a pele.
W09735573A2 (THE BOOTS COMPANY PLC) refere-se ao tra-tamento de prurido administrando-se um ou mais NSAIDs selecionados debendazac, benzidamina, diclofenaco, fembufeno, indometacina, cetoprofeno,naproxeno, piroxicam e sulindac.
W09511017A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) refere-se ao tra-tamento de prurido administrando-se ibuprofeno ou flurbiprofeno.
WO02074290 (AGIS INDUSTRIES (1983) LTD) refere-se a ummétodo de tratar a doença de pele, rosácea, por administração tópica de umNSAID.
Desse modo, a presente invenção fornece um tratamento eficaze seguro de eczemas. Isto é bastante surpreendente porque muitas tentati-vas foram feitas com o passar do tempo para aplicar NSAIDs no tratamentode doenças dermatológica, mas o sucesso foi limitado até agora por causado efeito muito baixo e irritação de pele significante.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, o presente invenção descobriu que a O-xaprozina possui um forte potencial terapêutico no controle geral de prurido,bem como no tratamento de algumas das doenças subjacentes que causamprurido. Dados clínicos mostrados aqui demonstram claramente o alívio ime-diato e completo significante de prurido em pacientes sofrendo de dermatitede contato, dermatite atópica, psoríase e inflamação de picada de inseto.Além disso, eritema e esfoliação foram também melhorados durante as pri-meiras 1 -2 semanas do tratamento de dermatite de contato, dermatite atópi-ca e psoríase, indicando um efeito terapêutico sobre a doença subjacentecausando o prurido. A Oxaprozina exibiu um efeito de inibição significante-mente forte comparável àquele de um betametasona-17-valerato esteróideforte em doses clinicamente relevantes.
O presente inventor levanta a hipótese de que o efeito anti-prurido convincente observado com a Oxaprozina, está relacionado a outrosefeitos fármaco-dinâmicos que não seu efeito inibidor sobre a síntese deprostaglandina.
O presente inventor levanta a hipótese que o efeito convincenteobservado com Oxaprozina está associado com as propriedades farmacoló-gicas excelentes de Oxaprozina, isto é, a inibição, em concentrações micro-molares de uma ou mais das enzimas; Proteína tirosina cinases Syk, Proteí-na tirosina cinases ZAP-70 e enzima PDE-IV. Tais concentrações micromo-lares de Oxaprozina são esperadas estar presentes em células de pele queseguem administração tópica mas doses farmacologicamente ativas são damesma forma esperadas estar presentes depois da administração sistêmica.
Ao contrário de agentes terapêuticos existentes empregadospara tratar doenças dermatológicas inflamatórias, tais como eczemas, ostratamentos de acordo com a presente invenção têm a vantagem de não serprováveis de estar associados com qualquer efeito colateral sério, visto queOxaprozina mostrou ser segura e bem tolerada pelo organismo em dosesfarmacologicamente pertinentes. Por exemplo, Oxaprozina (na forma de seusal de monoetanolamina) não produz nenhum efeito colateral cutâneo naforma de sensibilização, reação fototóxica ou irritação dérmica aguda.
Conseqüentemente, em um primeiro aspecto a presente inven-ção fornece um método para o tratamento ou prevenção de prurido em pelecompreendendo administração sistêmica ou administração tópica à pele deum quantidade eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacio-nado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo em ne-cessidade deste.
Em um segundo aspecto, a invenção refere-se ao uso de Oxa-prozin ou um computador intimamente relacionado ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste para a preparação de um medicamento formuladopara administração sistêmica ou administração tópica à pele para o trata-mento ou prevenção de prurido na pele.
Em vários aspectos da invenção o prurido está associado com:uma doença dermatológica, tal como uma doença dermatoló-gica inflamatória ou alérgica,
reação de hipersensibilidade,
reação de alergia do tipo IV na pele,
reação de alergia do tipo I na pele,
inflamação de picada de inseto, pênfigo bulhoso, linfoma decélula T cutânea, dermatite herpetiforme, foliculite, líquen plano, líquen sim-ples crônico, pediculose, prurido nodular, escabiose, queimadura do sol eurticária,
eczema asteatótico, prurido senil, dermatite por estase, psorí-ase, dermatite seborréica e seborréia,
medicações sistêmicas,
exposição à água, ou
doeça sistêmica ou dano de órgão.
Em ainda outros aspectos, a invenção fornece um método parao tratamento ou prevenção de uma doença dermatológica onde prurido é umsintoma da pele compreendendo administração sistêmica ou tópica de Oxa-prozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceutica-mente aceitável destes.
Em ainda outros aspectos, a invenção fornece o uso de Oxapro-zina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamenteaceitável desta para a preparação de um medicamento formulado para ad-ministração sistêmica ou tópica à pele para o tratamento ou prevenção deuma doença dermatológica onde o prurido é um sintoma da pele.
Em vários aspectos, o tratamento ou prevenção refere-se ao tra-tamento ou prevenção de um ou mais sintomas selecionados do grupo con-sistindo em prurido, eritema, edema e esfoliação em um indivíduo tendo umadoença dermatológica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao tratamento ou prevenção de prurido emgeral ou prurido associado com uma doença.
Um aspecto da invenção refere-se a um método para tratar pru-rido na pele. O método compreende administrar uma quantidade eficaz deOxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes a um indivíduo em necessidade disto.
Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de Oxaprozinaou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes para a preparação de um medicamento formulado para ad-ministração sistêmica ou para administração tópica à pele para o tratamentoou prevenção de prurido na pele.
No contexto da presente invenção, o termo "prurido" destina-sea ser alternável com o termo "coceira" e define um estado sensor bem co-nhecido associado com o desejo de cocar. O estado sensor associado comprurido é diferente daquele de dor embora o prurido e dor possam ser pro-duzidos por uma variedade de estímulos químicos, mecânicos, térmicos ouelétricos. Coceira e dor diferem em que (1) coceira, ao contrário da dor, podeapenas ser evocada de camadas superficiais da pele, mucosa, e conjuntiva,e (2) coceira e dor usualmente não ocorrerm simultaneamente da mesmaregião da pele. Por exemplo, a aplicação de histamina à pele produz coceira,porém não dor. Além disso, coceira e dor são tratadas por diferentes princí-pios farmacoiógicos em que a coceira parece ser insensível ao tratamentocom fármaaco antiinflamatório (NSAID) e opiato, ambos os quais são efica-zes no tratamento de dor. Finalmente, a coceira ocorre apenas na pele; ador surge de estruturas mais profundas também. O prurido pode ser locali-zado em várias áreas bem definidas da pele, tal como a pele do tornozelo,wrest, lábios, mãos, tórax e os similares, ou ele pode ser prurido geral nãolocalizado em uma parte particular da pele.
É antecipado que a Oxaprozina ou o composto intimamente re-lacionado pode ser eficaz no tratamento de prurido causado por uma pletorade condições, por exemplo, relevantes a múltiplos tipos de prurido comoclassificado por Twycross e outro, (Quart. J. Med. 2003; 96: 7-26), a saberpruritoceptivo (cutâneo, por exemplo, sarna), neuropático (devido às lesõesda trilha aferente do sistema nervoso, por exemplo, neurite periférica, tumo-res cerebrais), neurogênico (devido aos mediadores de ação central que nãodanificam o sistema nervoso central, por exemplo, peptídeos opióides decolestase) e psicogênico.
Particularmente, é antecipado que Oxaprozina ou um compostointimamente relacionado é eficaz no tratamento de prurido associado come/ou causado por doenças dermatológicas; distúrbios sistêmicos; insuficiên- cia do órgão; ou uso de vários fármacos.
Em um aspecto particular, prurido está associado com uma do-ença dermatológica inflamatória ou uma doença dermatológica alérgica.
As definições seguintes são aqui empregadas:
A frase "composto intimamente relacionado" é referido para defi-nir compostos que se assemelham à Oxaprozina em sua estrutura moleculare que estão também definidos abaixo.
No contexto da presente invenção, o termo "tratamento de pruri-do associado com e/ou causado por doenças dermatológicas" é referido pa-ra definir o tratamento de prurido em uma doença dermatológica onde pelomenos um das enzimas selecionadas a partir do grupo que consiste em Pro-teína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 e enzima PDE-IVdesempenha um papel na mediação de doença dermatológica.
A frase "onde pelo menos uma das enzimas selecionadas a par-tir do grupo que consiste em enzima Proteína tirosina cinase Syk; Proteínatirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV desempenha um papel na mediação dadoença dermatológica" é referida para definir várias doenças dermatológicasonde quantidades excessivas ou super-expressão destas enzimas desem-penham um papel. As seguintes doenças dermatológicas são referidas comoexemplos não limitantes de tais doenças: acne vulgar, eczema de adulto,alopecia, dermatite de contato alérgica, dermatite alérgica, eczema de conta-to alérgico, eczema asteatótico, eczema atópico, eczema das mãos, dermati-te atópica, carcinomas, eczema de infância, dermatite crônica das mãos oupés, dermatite de contato, eczema de contato, eczema discóide, inflamaçãode mordida de mosquito, reações de pele induzidas por fármaco, dermatiteherpetiforme, lúpus eritematoso discóide, eczema, epidermólise bolhosa,eritroderma, eritema nodoso, eritema multiforme, eczema das mãos, derma-tite das mãos e pés, ictiose vulgar, eczema do latente, ceratocone, ceratosepilosa, líquen simples crônico, líquen plano, dermatite numular, melanomas,dermatite por tratamento prolongado, pênfigo, penfigóide, fotodermatoses,pitiríase rósea, pioderma gangrenosa, ponfólige, psoríase, prurigo nodular,rosácea, sarna, dermatite seborréica, seborréia, escleroderma, Doença deSjogren, dermatite de estase, lúpus eritematoso cutâneo subagudo, queima-dura de sol, manifestações cutâneas de lúpus eritematoso sistêmico, vitiligo,urticária e eczema xerótico.
O termo "células da pele" é referido para abranger células pre-sentes no estrato córneo, derme e epiderme. Ao considerar doenças derma-tológicas inflamatórias, tais células podem incluir células que constituem ainflamação na pele, tais como células T, macrófagos, mastócitos, células deLangerhans e neutrófilos.
O termo "pele" é referido para incluir pele do corpo inteiro inclu-indo o couro cabeludo, a testa, a cabeça, braços, pernas, mama e assimsucessivamente. O termo "pele" é da mesma forma referido para incluir vá-rias camadas da pele, tais como estrato córneo, epiderme e derme.
O termo "indivíduo" para propósitos de tratamento inclui qual-quer indivíduo, mas é preferivelmente um indivíduo que está em necessida-de de tratamento de uma doença dermatológica inflamatória. Para propósi-tos de prevenção, o indivíduo é qualquer indivíduo, e preferivelmente umindivíduo que está em risco, ou está predisposto a, contrair uma doençadermatológica inflamatória. O indivíduo é tipicamente um animal, e aindamais tipicamente é um mamífero. "Mamífero", quando aqui empregado, refe-re-se a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humanos,animais domésticos e de fazenda, de jardim zoológico, de esporte ou ani-mais de estimação, tais como cachorros, cavalos, gatos, gado, etc. Preferi-velmente, o mamífero é um humano. Tipicamente, um indivíduo é um huma-no diagnosticado ou que sofre de várias formas de eczemas, tais como der-matite de contato, dermatite atópica e eczemas das mãos. Em modalidadespreferidas, o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cavalo.
Os termos " tratar", "tratando" e "tratamento" quando aqui em-pregados são referidos para incluir o alívio ou extermínio de uma doençadermatológica inflamatória ou seus sintomas auxiliares e aliviar ou erradicara causa da própria doença.
Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção", quando aquiempregados, referem-se a um método de retardar ou impedir o começo desintomas de uma doença dermatológica inflamatória, tal como prevenir a re-ocorrência de inflamação ou prurido.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan-tidade de Oxaprozina ou um composto relacionado que eliciará a respostabiológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que estãosendo procurada pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outro clíni-co. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidadede um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o de-senvolvimento de, ou aliviar até certo ponto, prurido a ser tratado. A quanti-dade terapeuticamente eficaz variará, dependendo do composto, da doençae de sua gravidade e da idade, peso, etc, do mamífero a ser tratado. Comrespeito à administração tópica de uma quantidade eficaz de Oxaprozina ouum composto intimamente relacionado ou um sal deste à pele, é considera-do aplicar uma formulação dermatológica que compreende entre 0,1% a10% em peso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ouum sal deste às áreas da pele afetadas 1 a 4 vezes diariamente. Em méto-dos ou usos da invenção onde Oxaprozina ou um derivado desta é adminis-trado sistemicamente, um nível de dose diária de 1-200 mg/(kg do peso cor-poral) é aplicado dependendo da duração do tratamento, da condição a sertratada, da formulação e da biodisponibilidade. Em uma modalidade preferi-da da invenção, o nível de dose diária é 5-100 mg/(kg do peso corporal). Emuma modalidade ainda mais preferida da invenção o nível de dose diária é10-50 mg/(kg do peso corporal).
A frase "formulado para administração tópica à pele" e adminis-tração tópica é referida para definir termos alternáveis que abrangem a for-mulação do ingrediente ativo desta invenção (Oxaprozina ou um compostointimamente relacionado) em uma forma de dosagem que pode ser aplicadaà pele de um indivíduo e que resulta na presença local do ingrediente ativona pele. A frase "presença local do ingrediente ativo na pele" é referida paraincluir administração tópica do ingrediente ativo à pele com a presunção quecaptação sistêmica do ingrediente ativo é limitada ou nula. Desse modo, pre-tende-se que menos que 25% em peso, tal como menos que 20% em peso,tal como menos que 15% em peso, tal como menos que 10%, 8%, 5% e 3%em peso, do ingrediente ativo topicamente administrado entra na correntesangüínea ou é recuperado na urina e fezes. Formas de dosagem para apli-cação tópica à pele tipicamente abrange emulsões (cremes), ungüentos,géis, linimentos, pós e soluções.
A frase "formulada para administração sistêmica" é referida paradefinir a formulação do ingrediente ativo desta invenção (Oxaprozina ou umcomposto intimamente relacionado) em uma forma de dosagem que quandoadministrada a um indivíduo resultada na captação sistêmica do ingredienteativo no sangue. A frase "captação sistêmica do ingrediente ativo" ou "admi-nistração sistêmica" é termo alternável e é referido para incluir qualquer for-ma de administração do ingrediente ativo que resulta na entrada do ingredi-ente ativo na corrente sangüínea. Portanto, o ingrediente ativo pode ser ad-ministrado pela rotina per-oral, transdérmica, transmucosal ou parenteral,preferivelmente pela rotina oral.
Falando de modo geral, o prurido pode estar associado comuma pletora de doenças dermatológicas, independente de sua natureza ouem qual extensão as reações de hipersensibilidade ou inflamação fazemparte da patologia. Exemplos não limitantes de tais doenças dermatológicassão: acne vulgar, alopecia, eczema asteatótico, melanomas, inflamação demordida de mosquito, reações de pele induzidas por droga, dermatite herpe-tiforme, lúpus eritematoso discóide, epidermólise bolhosa, eritroderma, eri-tema nodoso, eritema multiforme, líquen simples crônico, líquen plano, pên-figo, penfigóide, fotodermatoses, pitiríase rósea, pioderma gangrenoso, pon-fólige, psoríase, prurigo nodular, rosácea, sarna, dermatite seborréica, se-borréia, escleroderma, Doença de Sjogren, dermatite de estase, lúpus erite-matoso cutâneo subagudo, queimadura de sol, manifestações cutâneas delúpus eritematoso sistêmico, vitiligo, e urticária.
Outros exemplos são aqueles associados com dermatite atópicaincluindo várias formas deste e dermatite de contato incluindo várias formasdesta.
As causas dermatológicas de prurido freqüentemente referem-sea reações de hipersensibilidade na pele ou reações alérgicas, tal como rea-ções de alergia tipo I ou tipo IV na pele. Desse modo, o prurido pode ser as-sociado com dermatite atópica e os vários tipos desta (dermatite atópica,eczema de mão, eczema infantil, eczema de criança, eczema de adulto, ce-ratose pilosa, vulgaris de ictiose, dermatite de mão e pé, ceratocone, ponfó-lige, eczema discóide, eczema numular) e reações de contato alérgicas, talcomo com dermatite de contato e os vários tipos destes (dermatite de conta-to alérgica, dermatite de contato irritante e dermatite over-tratamento).
Tipicamente, prurido é um sintoma desagradável de mordidas epicadas de inseto, penfigóide bolhoso, linfoma de célula T cutâneo, dermatiteherpetiforme, foliculite, línquen plano, línquen crônico simples, pediculose(infestação de piolho), prurigo nodular, psoríase, sarna, queimadura de sol,urticária e eczema xerótico.
Ao mesmo tempo em que o tratamento de prurido em eczemas éum dos objetos em outro pedido de patente do mesmo inventor, uma moda-lidade preferida desta invenção refere-se ao tratamento de prurido que não éassociado diretamente com eczemas, porém ao tratamento de prurido asso-ciado com outras doenças de dermatológicas, tal como aquelas menciona-das abaixo.
Portanto, em uma modalidade preferida modalidade da inven-ção, o tratamento de prurido na pele é associado com ou causado por mor-didas de inseto (tal como inflamação de mordida de inseto), picadas de inse-to, penfigóide bolhoso, linfoma de célula T cutâneo, dermatite herpetiforme,foliculite, línquen plano, línquen crônico simples, pediculose (infestação depiolho), prurigo nodular, sarna, queimadura de sol, e urticária.
A inflamação de mordida de inseto refere-se à inflamação e/oureação alérgica causada pelas mordidas de inseto de pele causadas por, porexemplo, mosquitos, moscas de areia, pulgas e outros.
Penfigóide bolhoso é uma doença dermatológica que apresentalesões de urticária inicialmente pruríticas. As bolhas retesadas são produzi-das após a urticária.
O linfoma de célula T cutâneo (micose fungoides) é uma doençadermatológica que apresenta mancha eczematosa oval na pele sem exposi-ção ao sol (por exemplo, nádegas). Possível apresentação como nova der-matite eczematosa em adultos mais velhos. Possível apresentação comoeritroderma (dermatite esfoliativa).
A dermatite herpetiforme é uma doença dermatológica que afetaa espinha sacrolombar, cotovelos, ou joelhos.
A foliculite é uma doença dermatológica que apresenta pruridofora de proporção ao aparecimento de dermatite.
O línquen plano é uma doença dermatológica que apresenta le-soes freqüentemente localizadas nos punhos flexores.
Líquen crônico simples refere-se a eczema que é uma reação àcoceira ou esfregação repetidamente da pele em um local. Um hábito decoceira nervosa pode levar à pele grossa, descobrida no pulso, tornozelo,virilha ou parte de trás do pescoço. A picada na pele pode levar a inchaçosmenores do mesmo tipo de erupção cutânea chamada prurigo nodular.
Pediculose (infestação de piolho) é uma doença dermatológicacausada por piolho.Prurigo nodular refere-se a uma condição de pele na qual caro-ços cascudos duros se formam na pele que coca intensamente, algumasvezes constantemente e principalmente à noite.
Sarna é uma doença dermatológica que apresenta covas nosespaços da membrana da mão, axilas, e genitália, placas hiperceratóticas,pápulas pruríticas, ou escamas.
Queimadura de sol é uma possível doença dermatológica cau-sada por fotossensibilização (por exemplo, a cosméticos e drogas antinfla-matórias não esteroidais).
Ainda outras modalidades referem-se ao tratamento ou preven-ção de eczemas e dermatite que não tipicamente envolvem uma reação dehipersensibilidade, tal como eczema asteatótico que inclui prurido sênil,dermatite de estase, psoríase, dermatite seborréica e seborréia.
Eczema asteatótica (eczema xerótico) refere-se a eczema queseca a pele, causando rachas finas na pele, geralmente primeiro envolvendoas pernas inferiores, onde há menos glândulas de óleo. Geralmente ocorreno ancião, especialmente durante meses de inverno passados em lugar fe-chado em ambientes de umidade baixa. O ancião pode desenvolver umacondição chamada prurido senil.
A dermatite de esta refere-se a eczema que ocorre nos bezer-ros, tornozelos e pés das pessoas que têm veias varicosas ou outras condi-ções que levam a circulação de sangue ruim na parte inferior das pernas,neste tipo de dermatite tem pernas que incham levando à coceira, inchaçosvermelhos leves, escurecimento de pele e, às vezes, feridas no tornozelo.
A psoríase refere-se a uma doença de pele inflamatória crônicacaracterizada por hiperproliferação da epiderme. Esta doença é manifestadaatravés de placas vermelhas (eritema) cobertas com camadas esbranquiça-das (escamação) que se soltam da pele e prurido é um sintoma predominan-te desagradável sério.
A dermatite seborréica pode ser considerada como um tipo deeczema, embora crie uma erupção cutânea mais gordurosa do que o habitu-al para eczema. Esta dermatite escamosa geralmente aparece no couro ca-beludo de crianças (como crosta Láctea) ou como caspa em adultos. Prova-velmente ativado pelo fungo de pele Pityrosporum ovale, geralmente afeta aface ou pescoço ao redor do nariz e no contorno do couro cabeludo.
A seborréia é uma condição caracterizada pela oleosidade ex-cessiva da pele, especialmente do couro cabeludo e face, mas sem a verme-lhidão ou escamação características da dermatite seborréica.
Em ainda outras modalidades da invenção o prurido é um sinto-ma de:
1) exposição ao calor, tal como resultando em urticária colinérgi-ca (resposta ao banho quente, febre, exercício) e rubra miliar (brotoeja);
2) exposição ocupacional, tal como causada por fibra de vidro,monotioglicolato de glicerila, metacrilato de metila (por exemplo, plexiglas),dicromato de potássio em cimentos e tintas, rosinas ou resinas epóxi emadesivos e borrachas;
3) medicamentos sistêmicos tal como com agentes antifúngicostipo fluconazol (Diflucan), itraconazol (Sporanox), cetoconazol (Nizoral), As-pirina, vitaminas B, incluindo niacinamida, hipersensibilidade de droga a ri-fampin (Rifadin), vancomicina (Vancocin), nitratos (preservativos de comida),quinidina e narcóticos espinhais (prurido que afeta a face, pescoço, e tóraxsuperior);
4) exposição à água, tal como resultando em prurido aquagênico(associado com policitemia rubra, cocei dentro de 15 minutos de qualquercontato com a água), urticária colinérgica (resposta à água quente), policite-mia rubra, coceira de nadador (erupção de sete dias após natação em águadoce).
Desse modo, em outras modalidades relevantes da invenção, oprurido está associado com medicamentos sistêmicos e exposição à água.
Além disso, o prurido pode ser causado por uma doença sistê-mica subjacente. Uma ampla variedade de doenças sistêmicas pode causarprurido generalizado sem lesões de pele diagnosticas. Os exemplos típicosde doenças sistêmicas que causam prurido são:
• Infecções com bactérias, vírus, fungos e parasitas tal comoparasitas tropicais e intestinais (Rubéola, Varicela, Triquinose, Oncocercía-se, Esquistossomíase)
• Doenças endócrinas tal como diabete, hipertireoidismo, hipoti-reoidismo, distúrbios da glândula paratireóide, síndrome carcinóide, doençahepática, gravidez, colestasia intraepática, icterícia obstrutiva (no trato biliarou extraepático), cirrose biliar primária, colestasia induzida por droga,
• Doenças renais tal como insuficiência renal crônica e uraemia.
• Doenças hematológicas tal como policitemia rubra, deficiênciaférrea, Doença de Hodgkin, micose fungóide, Linfossarcoma, leucemia crô-nica, Mileomatose, Paraproteinemia, doença de mastócito, HIV, síndrome deSezary (linfoma de célula T), leucemia, mieloma múltiplo, macroglobinemiade Waldenstróm, micose fungóide, gamopatia benigna, mastocitose sistêmica;
• Malignidade oculta, tal como distúrbios hematológicos e linfo-prolifetrativos, carcinomatose, adenocarcinoma e carcinoma de célula esca-mosa de vários órgãos, tumor de cérebro;
• Doenças neurológicas tal como esclerose múltipla, tumor ce-rebral;
• Causas psiquiátricas/Psiogênicas tal como tensão emocionale trauma psicológico;
• Drogas tal como alcalóide de ópio, estimulantes/depressivosdo CNS, niacinamida, cimetidina, aspirina, quinidina, cloroquina.
Os exemplos típicos em doenças sistêmicas que causam pruridoe que são modalidades da presente invenção são: diabete, hipertireoidismo,hipotireoidismo, distúrbios da glândula paratireóide, síndrome carcinóide,doença hepática, gravidez, colestasia intraepática, icterícia obstrutiva (naárea biliar ou extraepática), cirrose biliar primária, colestasia induzida pordroga, insuficiência renal crônica, uremia, policitemia rubra, deficiência fér-rea, Doença de Hodgkin, micose fungóides, Linfossarcoma, leucemia crôni-ca, Mileomatose, Paraproteinemia, doença de mastócito, HIV, a síndrome deSezary (linfoma de célula T), leucemia, mieloma múltiplo, macroglobinemiade Waldenstróm, micose fungóide, gamopatia benigna, mastocitose sistêmi-ca, distúrbios hematológicos e linfoproliferativo, carcinomatose linfoprolifera-tiva, adenocarcinoma e carcinoma de célula escamosa de vários órgãos,tumor de cérebro, esclerose múltipla e tumores de cérebro.
Deveria ser entendido que em algumas modalidades da inven-ção, a Oxazoprin ou um composto intimamente relacionado ou um sal far-maceuticamente aceitável deste efetivamente trata mais do que um sintomade uma doença dermatológica, tal como tratamento ou prevenção de um oumais dos sintomas selecionados do grupo que consiste em prurido, eritema,oedema e escamação em um indivíduo. Isto quer dizer que a doença subja-cente também é tratada.
Portanto, outro aspecto da invenção refere-se ao uso de Oxazo-prin ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para ad-ministração sistêmica ou tópica a pele para o tratamento de uma doençadermatológica onde o prurido é um sintoma.
Desse modo, a invenção também refere-se a um método para otratamento ou prevenção de uma doença dermatológica onde o prurido é umsintoma que compreende administração tópico ou sistêmica à pele de umaquantidade eficaz de Oxazoprin ou um composto intimamente relacionadoou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessida-de deste.
Os exemplos não limitados são acne vulgar, eczema de adulto,alopecia, dermatite de contato alérgica, dermatite alérgica, eczema de conta-to alérgico, eczema asteatótica, eczema atópica, eczema de mão, dermatiteatópica, carcinomas, eczema de infância, dermatite crônica de mãos ou pés,dermatite de contato, eczema de contato, eczema discóide, inflamação demordida de inseto, reações de pele induzidas por droga, dermatite herpeti-forme, lúpus eritematoso discóide, eczema, epidermólise bolhosa, eritroder-ma, eritema nodoso, eritema multiforme, eczema de mão, dermatite de mãoe pé, ictiose vulgar, eczema infantil, ceratocone, ceratose pilaris, líquen crô-nico simples, línquen plano, dermatite numular, melanomas, dermatite du-rante o tratamento, pênfigo, penfigóide, fotodermatoses, pitiríase rósea, pio-dermatite gangrenosa, ponfólige, psoríase, prurigo nodular, rosácea, sarna,dermatite seborréica, seborréia, escleroderma, doença de Sjogren, dermatitede estase, lúpus eritematoso cutâneo subagudo, queimadura de sol, mani-festações cutâneas de lúpus eritematoso sistêmico, vitiligo e urticária.
Em üm outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de Oxazoprinou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste para a preparação de um medicamento formulada para admi-nistração sistêmica ou tópica a pele para o tratamento ou prevenção de umou mais dos sintomas selecionados do grupo que consiste em prurido, eri-tema, oedema e escamação em um indivíduo tendo uma doença dermatoló-gica, tal como psoríase ou dermatite seborréica.
Portanto, a invenção também refere-se a um método para o tra-tamento ou prevenção de um ou mais dos sintomas da pele selecionados dogrupo que consiste em prurido, eritema, oedema e escamação em um indi-víduo tendo uma doença dermatológica que compreende administração tópi-ca a pele ou administração sistêmica a pele uma quantidade eficaz de Oxa-zoprin ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a um indivíduo em necessidade deste.Oxazoprin e compostos intimamente relacionados
Como mencionado, em modalidades atualmente interessantesda invenção, o inibidor da Proteína Cinase SYK e da Proteína Cinase ZAP-70 e/ou enzima PDE-IV é disso Oxazoprin ou um sal deste.
Oxazoprin é designado quimicamente ácido 4,5-difenil-2-oxazol-propiônico, e tem a seguinte estrutura química:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Deveria ser entendido que em uma modalidade preferida da in-venção, Oxazoprin é aplicado na forma não derivada ou como um sal farma-ceuticamente aceitável deste ou como uma amida ou éster hidrolisável.
É antecipado que o novo efeito farmaco-dinâmico de Oxazoprintambém é exibido por compostos estruturalmente intimamente relacionadose bioisóstero de Oxaprozin. Vários de tais compostos com efeito antiinflama-tório foram descritos na literatura patente. Os derivado gerais bem como afabricação destes são descritos em US 3.578.671. Os derivados específicose a fabricação destes são descritos em US 5.380.738 (4-fluorofenil e 4-metilsulfonilfenil), US 4.659.728 (derivados substituídos de hidróxi), US6.090.834 (derivado de sulfonila), US 3.506.679 (derivado 4,5-diariltiazol).
Portanto, como empregado aqui, o termo "composto intimamenterelacionado" inclui os compostos com a fórmula geral I:e bioisóstero destes.
Os derivados de Oxaprozin incluem vários comprimentos da ca-deia de carbono R indicando que o ácido propiônico da molécula de Oxazo-prin é substituída com ácido acético ou ácido butírico. O grupo ácido podeser derivado em amidas e ésteres, preferivelmente em amidas e ésteres hi-drolisáveis que sob administração a um humano ou animal, são capazes defornecer (diretamente ou indiretamente) Oxazoprin ou um metabólito ativo ouresíduo deste ou um derivado de Oxazoprin, como definido aqui. Além disso,a cadeia R e os dois anéis de fenila podem ser submetidos à substituiçãosubstituindo um ou mais hidrogênio(s) com substituintes definidos aqui. Fi-nalmente, o termo "derivados destes" inclui bioisóstero onde o oxigênio doanel de oxazol é substituído com súlfur (S) para fornecer um anel de tiazol.Um bioisoster pode também ser fornecido substituindo-se o grupo ácido car-boxílico por um tioacido, opcionalmente na forma de um tioéster pela própriaseleção de R5.
Como empregado aqui, o grupo R principalmente define a ca-deia de carbono alifática não saturada ou saturada, de cadeia reta ou ramifi-cada que contém 2 átomos de carbono conectados em uma extremidade aposição 2 do anel de oxazol e na outra extremidade ao COR5. Desse modo,a cadeia R em combinação com o grupo COR5 formam ácidos n-propiônicos,iso-propiônicos e ácidos propionênicos, ésteres e amidas destes. Em moda-lidades intimamente relacionadas, o grupo R define o radical alifático satura-do ou não saturado, de cadeia reta ou ramificada que contém 1 ou 3 átomosde carbono. Desse modo, ácido acético, acrílico e butírico, ésteres e amidasdestes são também antecipados.
Desse modo, R pode ser selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2.3-alquenila, e C2.3-alquinila. Os grupos Ci-3-alquila, C2-3-alquenila e C2.3-alquinila podem ser opcionalmente derivados por substituição de um átomode hidrogênio com ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F, I), hidróxi (OH), amino(NH2) ou nitro (N02).
Em modalidades preferidas, o grupo R constitui junto com oCOR5 uma cadeia lateral de ácido livre (onde R5 é hidróxi (OH) ou sulfidrila(SH) tal como na forma de ácido acético, ácido acrílico, ácido propiônico,ácido butírico que inclui insaturado, geométrico e estereoisômeros destes.Entretanto, em outras modalidades, o ácido livre (R5 é OH ou SH) é conver-tido em ésteres adequados (R5 é OR6 ou SR6) ou amidas (R5 é amino (NH2),amino primário (NHR1) ou amino secundário (NR'R")).
Desse modo, R5 pode ser selecionado a partir de OH, OR6, NH2,NHR', NR'R", SH ou SR6.
R6 designa um radical selecionado a partir de Ci-6-alquila, C2.6-alquenila e arila.
R' e R" definem o mesmo ou um grupo diferente selecionado deCT-6-alquila e C2.6-alquenila.
O termo "arila" significa fenila, fenila mono ou di-substituída emque um ou dois hidrogênios foi(ram) substituído(s) por substituintes selecio-nados a partir de Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, car-bóxi (CO), derivado de carbóxi (COR), carboxialdeído (CHO), ácido carboxí-lico (COOH), derivado de carboxila (COOR) ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F,I), hidróxi (OH), amino (NH2), amino primário (NHR), amino secundário(NR'R") e nitro (N02). Preferivelmente, o termo "arila" significa fenila ou fenilamono-substituída em que um hidrogênio foi substituído por substituintes se-lecionados a partir de Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO,CN, halogênio, OH, NH2 e N02.
Os termos "R1, R2, R3 e R4" são pretendidos definir substituintesdos anéis de fenila de fórmula I para definir anéis de fenila não substituídos,mono-substituídos ou di-substituídos, em que R1, R2, R3 e R4 podem ser osmesmos ou diferentes. A frase "radicais de fenila mono e di-substituídos"designa a substituição de um ou dois hidrogênio(s) em cada anel de fenilacom R1 e/ou R3 em um anel e independentemente deste com R2 e/ou R4 nosegundo anel de fenila.
R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci.6-alcoxila, car-bóxi (CO), carboxialdeído (CHO), ácido carboxílico (COOH) e um derivadodeste (CO-Me, CO-Et), ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F, I), hidróxi (OH), de-rivado de hidróxi (OR1), amino (NH2), amino primário (NHR'), amino secundá-rio (NR'R"), nitro (N02), sulfonila (HS02) e derivado de sulfonila (R7-S02)),em que R5, R6, R' e R" são como acima definido. R7 designa um substituinteselecionado a partir de Ci-6-alquila, arila, NH2, NHR', NR'R", em que arila eR' e R" são como acima definido.
R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO,CHO, CO-Me, CO-Et, CN, COR5, halogênio, OH, OR', NH2, NHR', NR'R" eN02, em que R5, R6, R' e R" são como acima definido. Em uma modalidadepreferida, R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila e C2.6-alquenila. Em uma modalidade aindamais preferida, R3 e R4 cada qual designa hidrido.
No presente contexto, Ci-3-alquila é designada definir uma ca-deia de carbono de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 3 átomos decarbono e em que a cadeia de carbono está situada entre o anel de oxazol eo grupo COOR5, tais como -CH2-, - CH2CH2- e -CH2CH2CH2-, incluindo isô-meros destes. Igualmente, C2-3-alquenila e C2-3-alquinila significa uma cadeiade carbono alifática insaturada que contém 2 ou 3 átomos de carbono, taiscomo -CHCH -, -CC-, -CHCHCH2-, -CCCH2-, incluindo isômeros destes.
Ci-e-alquila é pretendido definir radical de alquila de cadeia linearou ramificada, saturada que contêm o número de átomos de carbono indica-dos, por exemplo, "1-6" significa todos os radicais de alquila de metila atéhexila incluindo todos os isômeros destes, por exemplo, iso-butenila. Ondeaplicável, a alquila pode estar em forma cíclica, tal como cicloexano.
C2.6-alquenila define radicais de alquileno de cadeia linear ouramificada, insaturada que contêm o número de átomos de carbono indica-dos, por exemplo, 1- ou 2-propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e similares e isôme-ros destes.
C2.3-alquinila define radicais de alquinila de cadeia linear ou ra-mificada, insaturada que contêm o número de átomos de carbono indicado,por exemplo etinila, 1 - ou 2-propinila e isômeros destes.
Ci-6-alcoxila significa radicais de alcóxi que contêm até 6 e prefe-rivelmente até 4 átomos de carbono, por exemplo metóxi, etóxi, propóxi, etc.
Os grupos, Ci-6-alquila e C2-6-alquenila, podem ser opcionalmen-te mono-substituídos com CN, CO, CHO, COR5, halogênio, OH, OR' NH2,NHR', NR'R" e nitro, em que R5, R6, R' e R" são como acima definido.
O termo halogênio define bromo, cloro, flúor e iodo. O termo "hi-drido" designa um único átomo de hidrogênio (H).
Os derivados de Oxaprozina da presente invenção podem conterátomos de carbono assimétricos, e, portanto, a presente invenção tambémpode incluir os diastereômeros individuais e enantiomeros que podem serpreparados ou isolados por métodos conhecidos por aqueles versados natécnica.
Quando mencionado, em modalidades atuais de interesse dainvenção, Oxaprozina ou um sal farmaceuticamente aceitável é o ingredienteterapeuticamente ativo.
Em outras modalidades de interesse, o ingrediente terapeutica-mente ativo é um composto intimamente relacionado de acordo com a fór-mula I. Em um grupo de modalidades designado A, R é -CH2-. Em outro gru-po de modalidades designado B, Ré selecionado a partir de C2-alquila, C2-alquenila e C2-alquinila, tais como -CH2CH2-, -CHCH-, -CC-. Em ainda outrogrupo de modalidades (designado C), R é selecionado a partir de C3-alquila,C3-alquenila e C3-alquinila, tais como -CH2CH2CH2-, -CHCHCH2-, -CCCH2- egeométrico e estereoisômeros destes. Em todas as tais modalidades (A, B eC), R pode ser substituído visto que um átomo de hidrogênio é substituídocom CN, halogênio, OH, NH2, N02, preferivelmente com OH. Além disso, emtais modalidades, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como acima definido.
Em modalidades de mais interesse de A, B e C (designadas AA,BA, CA), R2 e R4 independentemente designam radicais selecionados a par-tir de hidrido, Cve-alquila, halogênio, OH e OR' e R1, R3, R5, R6, R7, R' e R"são como acima definido.
Em outras modalidades de mais interesse de A, B e C (designa-das AB, BB e CB), R2 e R4 são hidrido e R1, R3, R5, R6, R7, R' e R" são comoacima definido.
Em modalidades de mais interesse de A, AA, AB, B, BA, BB, C,CA e CB, os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como definido sobos respectivos grupos de modalidades, porém o termo "arila" é pretendidodesignar fenila ou fenila monossubstituída, em que um hidrogênio foi substi-tuído por substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2-6-alquenila,C2.6-alquinila, d-e-alcoxila, CN, CO, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2, N-HR', NR'R" e N02.
Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como defi-nido sob os respectivos grupos de modalidades, porém o termo "arila" é pre-tendido designar fenila ou fenila monossubstituída, em que um hidrogênio foisubstituído por substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, C1-6-alcoxila, CN, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2, e N02.
Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos R2 e R4 independentemente designam radicaisselecionados a partir de hidrido, Ci-6-alquila, Ci-6-alcoxila, CN, COOH, halo-gênio, OH, NH2, NHR, NR'R", N02) HS02, R7-S02 e R1, R3, R5, R6, R7 R' eR" são como definido sob as respectivas modalidades. Em tais modalidades,o termo "arila" é pretendido designar fenila ou fenila monossubstituída, emque um hidrogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir deCi-e-alquila, Ci.6-alcoxila, CN, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2 e N02.
Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos, Ci-6-alquila, Ci.9-alquila, C2-6-alquenila, C2.g-alquenila, C2.6-alquinila e C2-g-alquinila podem ser opcionalmente mono-substituídos com CN, halogênio, OH, OR' NH2, NHR', NR'R" e nitro e R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7 R' e R" são como definido sob as respectivas modalidades.
Em tais modalidades, o termo "arila" é pretendido designar fenila ou fenilamonossubstituída, em que um átomo de hidrogênio foi substituído por substi-tuintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, Ci-6-alcoxila, CN, CHO, COOH,halogênio, OH, NH2, e N02.
Deve ser entendido que em modalidades ainda de mais interes-se de todas aquelas acima mencionadas, R é -CH2- ou C2-alquila ou C2-alquenila.
Exemplos típicos de compostos intimamente relacionados são:
ácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma deseu éster de etila ou metila;
ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico;
ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético;
ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;
4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;
éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;
ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcional-mente na forma de seu éster de metila;
ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazol propanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;
ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;
ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila;
ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;
amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcional-mente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila oumetila;ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de metila;
na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;
ácido 5-(4-hidroxifenii-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;
[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;
[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;
[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;
ácido [5-(4-clorofenil)-4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;
[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;
[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;
[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;
[4-(4-metílsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;
[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;
Em resumo, Oxaprozina ou um composto intimamente relacio-nado é significado incluir derivados de acordo com a fórmula I, que incluemmetabólitos de Oxaprozina e pró-fármacos adequados destes, bioisósteresdestes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes incuindo um solvate dosal. Exemplos típicos de ésteres adequados são formiato, acetato, propiona-to, ascorbila e benzoilato. Exemplos de metabólitos de Oxaprozina são Oxa-prozina substituída por hidróxi, isto é, ácido 5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-2-oxazolepropanpóico, ácido 4-(4-hidroxifenil)-5-fenil-2-oxazolpropanóico eácido 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-hidroxifenil)-2-oxazolpropanóico como descritoem US 4.659.728.
Considerando-se fornecer formulações dermatológicas compre-endendo quantidades altas de Oxaprozina completamente dissolvida ou umcomposto intimamente relacionado, a solubilidade dos ativos necessita sermelhorada. Um meio desse efeito é melhorar a solubilidade de Oxaprozinaformando-se um sal solúvel em água de Oxaprozina ou um composto inti-mamente relacionado definido aqui. Portanto, em algumas modalidades dainvenção, opcionalmente onde R5 é hidróxi (OH), a Oxaprozina propriamentedita ou um composto intimamente relacionado pode ser fornecido como umsal solúvel em água farmaceuticamente aceitável.
O termo "solúvel em água" é pretendido definir Oxaprozina ouum derivado desta modificado de uma maneira resultando em solubilidadede água muito mais alta do que a Oxaprozina propriamente dita, tal como 10,20, 25, 40, 50, 75, 100, 200, 250, 400, 500, 750 e 1000 vezes mais alta. Asolubilidade de Oxaprozina em água a 25QC é cerca de 1,7 mg/ml. Portanto,uma modificação solúvel em água de Oxaprozina ou um derivado desta épretendida denotar uma modificação resultando em uma solubilidade da O-xaprozina modificada ou composto relacionado em água a 25-C de pelo me-nos 50 mg/ml, tal como pelo menos 75, 100, 150, 200, 250 ou ainda pelomenos 300 mg/ml.
O termo "composto intimamente relacionado" é da mesma formapretendido definir um sal farmaceuticamente aceitável de Oxaprozina ou docomposto relacionado. Desse modo, Oxaprozina e o composto intimamenterelacionado onde R5 é hidróxi (OH) podem ser fornecidos na forma de umúnico sal, como um sal de adição de base ou como um sal de adição de áci-do, ou na forma de um sal duplo no evento onde tanto os ácidos carboxílicoslivres quanto o nitrogênio do anel de oxazol formam um sal.
No presente contexto, a frase "sal farmaceuticamente aceitável"abrange um sal de adição de base derivado da reação da entidade de ácidopropiônico livre com bases inorgânicas (hidróxidos) ou bases orgânicas e/ouum sal de adição de ácido derivado da reação do nitrogênio de anel de oxa-zol básico com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, poderiaser entendido que a Oxaprozina pode ser fornecida na forma de um sal deadição de ácido ou um sal de adição de base ou na forma de um sal duplode adição de ácido misturado e sal de adição de base.
Exemplos de sais de adição de base abrangem sais de Na, K,Ca, Mg, Cu, Zn e Mn. Bases tipicamente orgânicas para uso na preparaçãode um sal de adição de base são aminas primárias, secundárias ou terciária-rias incluindo alquilfenilamina, amônia, 2-aminoetanol, aminopirimidina, ami-nopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol,dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etile-nodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, glicinol,hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfoli-na, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina,trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, es-permidina, e similares). Além disso, sais de adição de base podem ser deri-vados a partir da reação com aminoacidos naturais tal como com glicina,alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, me-tionina, prolina, hidróxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, tre-onina, e fenilalanina e com aminoácidos não naturais tais como D-isômerosou aminoácidos substituídos; guanidina, guanidina substituída em que ossubstituintes são selecionados a partir de nitro, amino, alquila, alquenila, al-quinila, amônio ou sais de amônio substituídos e sais de alumínio.
Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivadosde ácidos inorgânicos como ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, nítricos,carbônicos, monoidrogenocarbônicos, fosfóricos, monoidrogenofosfóricos,diidrogenofosfóricos, sulfúricos, monoidrogenossulfúricos, hidriódicos ou fos-forosos e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relati-vamente não-tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maléico, malôni-co, benzóico, sucínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bènzenossul-fônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. Damesma forma incluídos são sais de aminoácidos tais como arginato e simila-res, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glicurônicos ou galacturônicos esimilares.
Onde Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado éfornecida na forma de um sal é pretendido incluir um solvato farmaceutica-mente aceitável, que pode ser um hidrato (compreendendo de meio a ummol de H20 até cerca de 10 rnols de H20 por mol de sal) ou pode compre-ender outros solventes de cristalização tais como álcoois.
Como mencionado, o ingrediente ativo da invenção pode seradministrado a um indivíduo através de qualquer rotina de administração queresulta na presença local do agonista na pele ou captação sistêmica.
Em modalidades comumente interessantes da invenção, a Oxa-prozina ou um composto intimamente relacionado é administrado topicamen-te à pele de um indivíduo. Isto é Oxaprozina ou um medicamento desta épreferivelmente formulado para aplicação tópica à pele, tal como formuladona forma líquida ou semi-sólida (incluindo, por exemplo, ungüento, emulsãoincluindo microemulsões e lipossomas, gel, linimento, pó ou spray) ou podeser fornecido em combinação com um portador "finito", por exemplo, um ma-terial de não-propagação que mantém sua forma, incluindo, por exemplo, umemplastro, bioadesivo, curativo ou bandagem. A Oxaprozina ou um compos-to intimamente relacionado pode ser formulado na forma aquosa ou não-aquosa, tal como uma solução, emulsão, dispersão, suspensão ou ungüento.
A administração tópica refere-se à aplicação de uma composi-ção dermatológica compreendendo Oxaprozina ou um composto intimamen-te relacionado em uma concentração de 0,01 - 50,0% (p/p). A quantidade dacomposição dermatológica aplicada depende da duração do tratamento, dacondição a ser tratada e da formulação. Em uma modalidade preferida dainvenção a concentração de Oxaprozina ou um composto intimamente rela-cionado na composição dermatológica é 0,1 - 20,0% (p/p). Em uma modali-dade ainda mais preferida da invenção a concentração na formulação é 0,5 - 10,0% (p/p).
Considerando-se aplicar quantidades mais eficazes dos compos-tos ativos da invenção, um medicamento, tal como uma formulação dermato-lógica, e métodos de administração tópica de uma quantidade terapeutica-mente eficaz deve compreender Oxaprozina ou um composto intimamenterelacionado em uma quantidade de pelo menos 0,5% em peso, mais preferi-velmente de pelo menos 1% em peso, ainda mais preferivelmente de pelomenos 1,5% em peso, ainda mais preferivelmente de pelo menos 2% empeso, tal como cerca de 2,5% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de3,5% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 4,5% em peso, cerca de 5%em peso, cerca de 5,5% em peso, cerca de 6% em peso ou cerca de 7% em peso.
Embora Oxaprozina ou um composto intimamente relacionadoseja bem tolerado na pele, pode ser considerado aplicar quantidades dosativos que garantem tratamento seguro. Portanto, um medicamento, tal co-mo uma formulação dermatológica, e métodos de administração tópica deuma quantidade terapeuticamente eficaz deve compreender Oxaprozina ouum composto intimamente relacionado em uma quantidade menor do que7% em peso, mais preferivelmente menor do que 6,5% em peso, ainda maispreferivelmente menor do que 6% em peso, ainda mais preferivelmente me-nor do que 5,5% em peso, todavia ainda mais preferivelmente menor do que5% em peso, tal como menor do que 4,5% em peso, tal como menor do que4% em peso, ou tal como menor do que 3,5% em peso.
Desta maneira, em modalidades preferidas da invenção, ummedicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodos de admi-nistração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz deve compre-ender Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal desteem uma quantidade variando dentre 0,5 e 10% em peso, tal como entre 0,5e 8% em peso, preferivelmente entre 0,5 e 7% em peso, tal como entre 0,5 e6% em peso, entre 0,5 e 5,5% em peso, entre 0,5 e 5% em peso, entre 0,5 e4,5% em peso, entre 0,5 e 4% em peso, entre 0,5 e 3,5% em peso, tal comoentre 0,5 e 3% em peso. Em modalidades ainda mais preferidas da inven-ção, um medicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodosde administração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz devecompreender Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou umsal deste em uma quantidade variando entre 1 e 7% em peso, preferivelmen-te entre 1 e 6,5% em peso, tal como entre 1 e 6% em peso, entre 1 e 5,5%em peso, entre 1 e 5% em peso, entre 1 e 4,5% em peso, entre 1 e 4% empeso, entre 1 e 3,5% em peso, tal como entre 1 e 3% em peso. Em modali-dades ainda mais preferidas da invenção, um medicamento, tal como umaformulação dermatológica, e métodos de administração tópica uma quanti-dade terapeuticamente eficaz deve compreender Oxaprozina ou um com-posto intimamente relacionado ou um sal deste em uma quantidade variandoentre 1,5 e 7% em peso, preferivelmente entre 1,5 e 6,5% em peso, tal comoentre 1,5 e 6% em peso, 1,5 e 5,5% em peso, 1,5 e 5% em peso, 1,5 e 4,5%em peso, 1,5 e 4% em peso, 1,5 e 3,5% em peso, tal como 1,5 e 3% em pe-so.
Em modalidades comumente interessantes da invenção, ummedicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodos de admi-nistração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz deve compre-ender Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado em uma quanti-dade de cerca de 1 %, de cerca de 1,5%, de cerca de 2%, de cerca de 2,5%,de cerca de 3%, de cerca de 3,5%, de cerca de 4% em peso, de cerca de4,5% peso, de cerca de 5% em peso ou de cerca de 6% em peso, preferivelmente 2,5%; 3%, 3,5% ou 4% em peso.
Deve ser entendido, que em usos preferidos e métodos da in-venção, Oxaprozina ou o composto intimamente relacionado é o único in-grediente terapeuticamente ativo.
Entretanto, em outros usos e métodos, Oxaprozina ou um com-posto intimamente relacionado ou um sal deste é administrado junto com umagente de tratamento dermatológico. Este pode ser um tratamento eficazpara doença dermatológica e em modalidades preferidas o uso dos dois a-gentes em combinação é superior aos resultados que seriam esperados combase no uso de apenas qualquer dos dois. Por exemplo, a terapia de combi-nação é eficaz para diminuir as dosagens de agentes dermatológicos con-vencionais que são normalmente prescritos como uma mono-terapia. A ad-ministração de dosagens mais baixas de agentes de tratamento convencio-nais fornece uma redução nos efeitos colaterais que correspondem a taisagentes convencionais.
Portanto, usos e métodos da invenção também compreendem aadministração de um agente de tratamento dermatológico.
Exemplos típicos de agentes de tratamento dermatológicos sãoanti-histam ínicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, agentesanti- prurido, agentes anti-viróticos, agentes para combater parasitas, agen-tes anti-inflamatórios esteróides, agentes anti-inflamatórios não-esteróides,agentes anestesicos, agentes ceratolíticos, agentes para combater radicaislivres, agentes de quelação de metal, agentes anti-caspa, agentes vulgaresanti-acne, antagonistas de bradicinina ou substância P ou inibidores de NO-sintase.
A invenção é também descrita pelos exemplos.
O Exemplo 1 descreve uma formulação típica de uma composi-ção dermatológica de Oxaprozina na forma de seu sal solúvel em água (salde mono-etanolamina) e a formação do sal solúvel em água de Oxaprozina.
Os Exemplos 2, 3 e 4 demonstram o efeito benéfico de aplicaçãotópica de Oxaprozina (como um sal solúvel em água) no tratamento de pru-rido associado com dermatite de contato, dermatite atópica, inflamação demordida de inseto e psoríase, respectivamente.
O Exemplo 5 demonstra as novas propriedades farmacológicasde Oxaprozina, que não podem ser demonstradas para Bufexamac que a-penas inibe a enzima PDE-IV.
O Exemplo 6 demonstra o efeito significante de Oxaprozina naprevenção e tratamento de dermatite de contato experimental de uma ma-neira relacionada à dose e com efeito mais forte do que observado com 17-valerato de betametasona.
O Exemplo 7 demonstra que Oxaprozina é capaz de inibir a for-mação de edema na orelha em um modelo de dermatite de contato experi-mental, porém que nenhum efeito pode ser observado para Bufexamac.
O Exemplo 8 demonstra que Oxaprozina é segura quando apli-cada topicamente à pele e não causa reações de sensibilização, foto toxici-dade ou irritação dérmica aguda mesmo quando aplicada em dose alta.
O Exemplo 9 demonstra que uma emulsão de Oxaprozina (E-xemplo 1) tem boa tolerância cutânea mesmo quando aplicada consecuti-vamente em uma concentração de 5% durante 28 dias.
Os Exemplos 10 e 11 referem-se à avaliação clínica do efeito deOxaprozina no tratamento de eczema das mãos e dermatite de contato, res-pectivamente.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Uma composição farmacêutica tópica de acordo com a invençãofoi preparada dissolvendo-se 2,5% ou 5,0% do sal de monoetanolamina deOxaprozina na fase de água da emulsão tópica com a seguinte composição(P/P):
Fase hidrofóbica
Tween 80® (Monooleato de sorbitano de polioxietileno) 1 %Span 60® (emulsificador do tipo éster de sorbitano) 2%Triglicerídeos de cadeia média (MCT) 20%Petrolato, branco 10%
Parafina, leve 10%
Cetanol 4%
Fase hidrofílica
Sal de monoetanolamina de oxaprozina 2,5%
Água 42,5%
Goma xantana 0,5%
Glicerol 2%
Propilenoglicol 2%
Álcool benzílico 0,5%
A emulsão foi preparada primeiro aquecendo-se a fase lipofílicae alguma de fase hidrofílica (goma xantana e água) a 70 graus Célsius, emisturando-as. A fase hidrofílica restante é aquecida a 50QC e adicionadasubseqüentemente resfriando-as sob agitação.
O sal de monoetanolamina foi preparado de acordo com o se-guinte método vantajoso:
10,0 g de Oxaprozina foram dissolvidos em 230 ml de acetato deetilo sob aquecimento suave.
2,3 g de monoetanolamina foram dissolvidos em 30 ml de aceta-to de etila e adicionados à solução de Oxaprozina sob agitação. Depois dealguns segundos uma precipitação significante poderia ser observada. A so-lução foi permitida resfriar durante 60 minutos e o sal foi coletado por filtra-ção e secado.
Exemplo 2
Um indivíduo do sexo masculino de 71 anos de idade sofreu dedermatite de contato irritante durante mais do que 5 anos. A dermatite ficounormalmente situada nas pernas. Os sintomas da dermatite foram eritema,esfoliação e prurido significantes.
Durante os últimos 5 anos o indivíduo tem regularmente sidotratado com esteróides tópicos fortes com um efeito terapêutico relativamen-te bom no eritema, porém sem efeito à curto prazo no prurido. Durante umagravamento da dermatite associada com uma coceira forte, o indivíduo ini-ciou um tratamento com a emulsão de acordo com o exemplo 1 contendo5,0% do sal de monoetanolamina de Oxaprozina. O indivíduo experimentouum alívio imediato e completo do prurido 20 minutos depois da aplicação daemulsão do exemplo 1. Para manter este nível de eficácia, o indivíduo teveque reaplicar a emulsão diariamente três vezes no primeiro dia e duas vezesdiariamente durante as próximas duas semanas, onde o eritema e esfoliaçãoforam gradualmente reduzidos. Depois de 14 dias de tratamento o eritemadesapareceu completamente e o tratamento foi interrompido. Duas semanasdepois o eritema ainda não tinha reaparecido. Isto indica um efeito terapêuti-co surpreendentemente bom não apenas no prurido, mas da mesma formana doença subjacente.
Uma menina de 31/2 anos de idade estava sofrendo de dermatiteatópica durante pelo menos 2 anos. A dermatite estava presente na face eem mais do que 30% do corpo e foi caracterizada por eritema e prurido ex-tenso. O indivíduo foi periodicamente tratado com ungüento de hidrocortiso-na ou creme de pimecrolimus com algum efeito sobre o eritema, porém semefeito à curto prazo no prurido.
Durante um agravamento da dermatite com prurido extenso, oindivíduo foi tratado com a emulsão de acordo com o exemplo 1 contendo2,5% do sal de monoetanolamina de Oxaprozina. 15 minutos depois da apli-cação da emulsão, o indivíduo experimentou um alívio completo do prurido,que durou 8 horas. Durante a semana seguinte, o tratamento foi repetidoquando necessário, 1 - 3 vezes diariamente e toda vez que uma recupera-ção completa de prurido fosse observada. Durante a semana de tratamentouma melhoria significante de eritema foi observada indicando um efeito tera-pêutico surpreendentemente bom não apenas no prurido, porém da mesmaforma na doença subjacente.
Exemplo 3
Uma mulher de 37 anos de idade, que previamente experimen-tou inflamação por mordida de inseto na pele com prurido e edema comosintomas predominantes, foi tratada com a emulsão de acordo com o exem-plo 1 contendo 2,5% do sal de monoetanolamina de Oxaprozina seguindouma mordida de inseto por um mosquito. Este tratamento aliviou completa-mente o prurido depois de 20 minutos de aplicação da emulsão e o edemadesapareceu durante a noite. Contrariamente, o tratamento de ataques demosquito prévios com ungüento de hidrocortisona não reduziu satisfatoria-mente o prurido e edema.
Exemplo 4
Um indivíduo masculino de 32 anos de idade sofreu de psoríasede placa durante mais do que dois anos. A doença foi visível nos cotoveloscom eritema, esfoliação e prurido significantes. Durante um agravamentodos sintomas o indivíduo iniciou uma semana de tratamento duas vezes dia-riamente com a emulsão de acordo com a reivindicação 1 contendo 5,0% dosal de monoetanolamina da Oxaprozina. O indivíduo experimentou um alívioimediato e significante de prurido depois do primeiro tratamento. Este nívelde eficácia foi mantido durante a semana inteira de tratamento. Além disso,uma redução significante de eritema e esfoliação foi observada. Novamente,isto indicou um efeito terapêutico surpreendentemente bom não apenas noprurido, mas da mesma forma na doença subjacente.
Exemplo 5
O potencial anti-inflamatório de Oxaprozina foi determinado ava-liando-se a atividade inibidora de Oxaprozina contra as enzimas Fosfodieste-rase PDEIV, Proteína Tirosina Cinase SYKe Proteína Tirosina Cinase ZA70(ZAP-70). Os ensaios de enzima foram conduzidos por MSD Pharma Servi-ces.
A seguinte concentração de Oxaprozina (como o sal de monoe-tanolamina) resultou em 50% de inibição das seguintes enzimas (IC5o);
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Em comparação, Bufexamac apenas exibe efeito inibidor sobre aenzima PDE-IV.Exemplo 6
A avaliação quanto ao Efeito Anti-inflamatório na Oxazolona in-duziu Ensaio de Edema na Orelha do Camundongo.
A atividade anti-inflamatória de Oxaprozina foi avaliada paraadministração tópica de Oxaprozina a oxazolona induziu inflamação na ore-lha em camundongos. Este método de avaliação é geralmente empregadopor avaliação e estimativa de fármacos anti-inflamatórios, em particular comrespeito à inflamação vista em dermatite de contato. Valerato de Betameta-sona-17 foi empregado como o controle positivo.
A Oxaprozina na forma do sal de monoetanolamina foi adminis-trada topicamente como uma diluição em acetona em uma quantidade de250-1000 |ng/orelha. Betametasona foi administrada topicamente em quanti-dades de 20 |ig/orelha. Betametasona foi aplicada na forma comercial vale-rato de Celeston ® 0,1%.
Procedimento Teste
Dia 0
Todos os grupos foram imunizados com 20 \i\ de oxazolona,1,6% em etanol 96% (p/v) na a orelha esquerda e na direita.
Dia 7
As espessuras de orelha de todos os camundongos em ambosos lados esquerdo e direito foram medidas com um padrão de medida ele-trônico. Todos os grupos foram desafiados com 20 uJ de oxazolona (1,6%em etanol 96% (p/v)) na orelha esquerda e na orelha direita. O veículo (ace-tona) ou soluções de artigo teste foram administrados 20 minutos antes e 20minutos depois do desafio de oxazolona.
Dia 8
24 horas depois do desafio de oxazolona a espessura da orelhade todos os camundongos foi medida com um padrão de medida eletrônico.Os grupos, doses e números de animais serão como segue:<table>table see original document page 43</column></row><table>
As espessuras médias das orelhas e desvios padrões foram cal-culadas. O inchaço da orelha foi calculado como a diferença entre as espes-suras da orelha dia 7 e dia 8. A inibição percentual do inchaço da orelha foiavaliada como a diferença entre o inchaço de orelha médio do grupo 1 e oinchaço de orelha médio de grupos 2 a 5 expressos em percentual.
Estatísticas
Diferenças no inchaço de orelha entre o grupo tratado com veí-culo e os outros grupos foram testados quanto à significância empregandoum método estatístico não-paramétrico de análise, o teste U de Mann-Whitney. O nível requerido de significância foi p < 0,05.
Resultados
O desafio de oxazolona causou uma inflamação nas orelhas,que foi significante no grupo tratado com veículo depois de 24 horas umavez que as orelhas estavam inchadas e vermelhas claras. Os artigos teste aaté certo ponto preveniram a reação. Nenhuma reação adversa a quaisquerdos artigos teste foi observada.
Inchaço na Orelha
As várias concentrações dos artigos teste inibiram o inchaço naorelha como mostrado na tabela abaixo:
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Conclusão
O sal de monoetanolamina de Oxaprozina da invenção exibiuuma inibição altamente significante e dependente de dose de inchaço deorelha. A inibição observada com a dose mais alta foi significativamentemais forte do que a inibição obtida com 17-valerato de Betametasona emseu nível de dose clinicamente empregado.
Os dados indicam que o sal de monoetanolamina de Oxaprozinada invenção tem um efeito supressor forte sobre dermatite de contato.
Exemplo 7
A comparação de Oxaprozina e Bufexamac na Oxazolona indu-ziu Ensaio de Edema de Orelha de Camundongo.
A atividade anti-inflamatória de Oxaprozina em comparação aBufexamac foi avaliada empregando o mesmo método de teste como descri-to no Exemplo 6. Ambos os artigos teste foram aplicados em uma dose de500 ug/orelha e dissolvidos em etanol 96%. Betametasona, como o controlepositivo foi administrado topicamente em quantidades de 20 ug/orelha.
Resultados:
Oxaprozina mostrou para inibição estatisticamente significanteda formação de edema de orelha, porém Bufexamac não inibiu de modo al-gum a formação de edema na orelha.
Exemplo 8
Irritação dérmica aguda
Uma amostra de oxaprozina como o sal de monoetanolamina foipreparada em duas concentrações (2,5% e 5% em peso) por diluição comágua e testada quanto a irritação dérmica aguda.
Procedimento:
A amostra foi aplicada em uma dose de 0,5 ml_, em uma área dapele não danificada do flanco direito de cada animal. O emplastro foi postona posição com uma tira de fita adesiva cirúrgica.
No flanco esquerdo, uma área não tratada serviu como o controle.
As reações de pele foram avaliadas depois de 1 hora e em se-guida depois de 24, 48 e 72 horas seguindo a remoção do emplastro de a-cordo com a seguinte escala de classificação:Escalas de classificação:
Eritema (0: Nenhum eritema, 1: Eritema leve (pouco perceptível),2: Eritema definido, 3: Eritema moderado a severo, 4: Eritema Severo (roxo)com formação de escaras (lesões profundas) impedindo eritema de ser clas-sificado).
Edema (0: Nenhum edema, 1: Edema muito leve (pouco percep-tível), 2: Edema leve (contorno claramente definido), 3: Edema moderado(espessura), 4: Edema severo (espessura maior do que 1 mm, superfíciemaior do que zona de aplicação)
Resultados:
Com respeito à Oxaprozina (2,5% em peso), nenhuma reaçãocutânea (eritema e edema) foi observada independente do tempo de exame.
Com respeito à Oxaprozina (5% em peso), apenas um eritemaleve sobre a área tratada no tempo de leitura de 1 hora foi observado. Estareação foi totalmente reversível entre o 2- e 3e dias do teste.
Fototoxicidade:
Teste para fototoxicidade é realizado para avaliar o risco de rea-ções cutâneas na cobaia seguindo exposição à radiação ultravioleta.
Procedimento:
Oxaprozina (fornecida como seu sal de monoetanolamina) foidiluída em água para produzir soluções contendo 2,5% ou 5% em peso dosal de Oxaprozina. A solução foi aplicada em uma dose de 0,5 ml_ sobre oflanco da mão direita inteiro de cada cobaia. Trinta minutos depois do trata-mento, os animais foram submetidos à radiações ultravioletas (UV-B primei-ro e em seguida UV-A).Os animais foram irradiados com a fonte de irradiação VLX 3W(Biotronic, Vilbert Lourmat) na Dose Eritematosa Não Máxima (M.N.E.D)7000 J/cm2 para UV-A e 150mJ/cm2 para UV-B.
Resultados:
Uma avaliação macroscópica das reações cutâneas (eritema eedema) foi conduzida 24 e 48 horas depois da irradiação. Nenhuma reaçãocutânea macroscópica foi atribuível a foto irritação quando comparado comas reações notadas nos sítios de referência (8-Metoxipsoralen: referênciapositiva e produto apenas: referência negativa). Desse modo, Oxaprozinanão é fototóxica.
Sensibilização da Pele
O teste quanto a sensibilização da pele é realizado de acordocom o método de Magnusson e Kligman (J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) e de acordo com O.E.C.D. Norma N° 406 de 17 de julho de 1992, e ométodo teste B.6 da Diretiva E.E.C 96/54.
Procedimento:
Oxaprozina (fornecida como seu sal de monoetanolamina) foidiluída em água para produzir soluções contendo 2,5% em peso do sal deOxaprozina.
As cobaias albinas da cepa Dunkin-Hartley foram expostas aoitem teste depois de um período de aclimatização de pelo menos cinco dias.
A Concentração Não Necrotizante Máxima (M.N.N.C.) foi deter-minada através de injeção por rotina transdérmica pelas seguintes concen-trações: 2,5%, 1,25%, 0,625%, 0,3125%, 0,1562% e 0,078% diluídas emsolução salina fisiológica.
A Concentração Não Irritante Pré-Máxima (pré-M.N.I.C.) foi de-terminada por aplicação do item teste sob um curativo oclusivo durante 24horas, nas seguintes concentrações: 2,5%, 1,25%, 0,625%, 0,3125% diluí-das em solução salina fisiológica.
A Concentração Não Irritante Máxima (M.N.I.C.) foi determinadainicialmente estabelecendo-se uma fase de indução por injeção intradérmicacom uma solução salina fisiológica e por aplicação tópica de água destiladaseguido por uma fase restante de 18 dias. Na fase de desafio onde o itempermanece sob curativo oclusivo durante 24 horas, o item teste foi aplicadoà pele da cobaia Albina nas seguintes concentrações: 2,5%, 1,25%, 0,625%,0,3125% diluídas em solução salina fisiológica.
Resultados:
Nenhuma reação cutânea macroscópica atribuível a alergia foiregistrada durante o exame seguindo a remoção do curativo oclusivo (fasede desafio) dos animais do grupo tratado. Nenhuma reação de intolerânciacutânea foi registrada em animais do grupo de controle negativo. Desse mo-do, sal de monoetanolamina de Oxaprozina é constatado não causar rea-ções de sensibilização.
Exemplo 9
A tolerância cutânea de uma emulsão (Exemplo 1) contendoOxaprozina (como o sal de monoetanolamina) 2,5% e 5% em peso, respec-tivamente, foi testada quanto à aplicação diária em uma dose de 2 ml poranimal por dia durante 28 dias consecutivos sobre a pele não danificada decoelhos.
Exames cutâneos macroscópicos foram realizados diariamentedurante os 28 dias justamente antes da aplicação diária da emulsão. Eritemade pele, edema, secura, elasticidade e espessura da dobra de pele foramavaliados.
Os resultados obtidos mostraram eritema leve e edema depoisde alguns dias de tratamento porém foram totalmente invertidos antes do 199e 10Q dias, respectivamente. A secura foi muito notada no princípio do trata-mento e foi da mesma forma observado leve engrossamento da dobra dapele. O investigador concluiu que a emulsão, igualmente em 2,5% e 5% deconcentração, apresentou boa tolerância cutânea dérmica depois da aplica-ção repetida durante 28 dias.
Exemplo 10
A eficácia de Oxaprozina ou um composto relacionado para tra-tar e prevenir eczema das mãos pode ser testada em um tratamento cegocom a preparação de estudo ou veículo duas vezes diariamente durante 4semanas em 2 grupos de tratamento com dermatite das mãos crônica. Ametade dos pacientes será tratada com uma formulação em creme de Oxa-prozina, por exemplo sal de monoetanolamina de Oxaprozina em uma con-centração de 2,5% e a segunda metade com o veículo em creme. A avalia-ção clínica será realizada no dia 1 antes do primeiro tratamento (linha dereferência) e depois de 1, 2, 3 e 4 semanas de tratamento. Adicionalmente,os pacientes responderão um questionário para determinação do índice deQualidade de Vida de Dermatologia, uma avaliação global de pacientes serárealizada. A dosagem a ser aplicada é aproximadamente 25 mg por dia e asquantidades de dosagem totais em aproximadamente 700 mg.
A avaliação clínica pode ser feita de acordo com õ sistema declassificação de HECSI que é uma avaliação objetiva e precisa da severida-de do eczema das mãos. Isto incorpora igualmente a extensão e a intensi-dade da doença. Cada das mãos é dividida em cinco áreas (pontas do dedo,dedos (menos as pontas), palmas, atrás da mão e pulsos). Para cada umadestas áreas a intensidade de cada dentre sinais clínicos, eritema, indura-ção/papulação, vesículas, fissura, esfoliação e edema é classificada na se-guinte escala de quatro pontos:
0 = nenhuma mudança de pele, 1 = doença suave, 2 = moderada, 3 = severa
Para cada local (total de ambas as mãos) um escore de 0 a 4 édeterminado quanto à extensão de sintomas clínicos com respeito ao per-centual da área afetada:
0 = 0%, 1=1- 25%, 2 = 26 - 50%, 3 = 51 - 75%, 4 = 76 - 100%
Finalmente, o escore determinado quanto à extensão em cadalocal é multiplicado pela soma da intensidade de cada característica clínica(Eritema (E), Infiltração/papulação (I), Vesículas (V), Fissuras (F), Esfoliação(S), Edema (O).
Exemplo 11
A eficácia de Oxaprozina ou um composto relacionado para tra-tar e prevenir dermatite de contato pode ser avaliada clinicamente em hu-manos em um estudo duplo cego controlado aleatorizado empregando aspessoas teste com alergia a níquel conhecida e com pele saudável na áreateste. De acordo com um procedimento padrão, pelo menos três camposteste de pele saudável localizados na parte de trás são nomeados a cadapessoa teste, em que a alergia de campos é provocada por aplicação devaselina de sulfato de níquel II e o medicamento teste é aplicado para testara eficácia. O medicamento teste pode ser uma formulação em creme de O-xaprozina, por exemplo, sal de monoetanolamina de Oxaprozina em umaconcentração de 2,5% ou 5% onde a dose diária aplicada no campo teste éaproximadamente 15 mg e 40 mg, respectivamente. Como controle positivopode ser empregado Creme de 17-valerato de Betametasona 0,1%, onde adose diária aplicada é aproximadamente 0,6 mg de betametasona/dia. Alémdisso, o veículo livre de ingrediente ativo é da mesma forma testado. No dia1, medicamento de estudo, controle positivo e veículo são aplicados paratestar os campos (= pré-tratamento) em que aproximadamente 200 jil decada preparação de estudo serão aplicados aos campos teste respectivos,por exemplo, empregando-se câmaras teste especiais (Finn Chambers®,Epitest Ltd. Oy, Finland, 18 mm de diâmetro interno.
No dia consecutivo, os campos testes pré-tratados serão trata-dos com duas concentrações de vaselina de sulfato de níquel II para induziruma reação alérgica ou com vaselina durante 1 hora. O tratamento com asconcentrações diferentes de vaselina de sulfato de níquel II será realizadoem uma área menor no meio dos campos testes pré-tratados definidos em-pregando câmaras de teste menores, por exemplo, Finn Chambers®, EpitestLtd. Oy, Finland, 12 mm de diâmetro interno. Aproximadamente 30 pA de va-selina de sulfato de níquel II ou vaselina serão empregados. Depois destaindução, a eficácia do tratamento preventivo com as preparações de estudoserá avaliada. Nos dias de estudo 4 a 7, os campos testes serão tratadoscomo descrito durante dia 1 com as preparações de estudo uma vez por diapara avaliar a eficácia no tratamento de dermatite de contato. A extensão doprejuízo de barreira epidérmica medida por TEWL, vermelhidão da pele me-dida por cromametria e condição de pele clínica avaliada por classificaçãoserão determinadas. Além disso, a fotodocumentação será realizada. A ava-liação clínica será realizada de acordo com a seguinte contagem:
0 = nenhuma reação, 1 = eritema, porém nenhuma induração, 2= eritema, induração, possíveis pápulas discretas, 3 = eritema, induração,pápulas, vesícula, 4 = eritema, induração, vesícula de confluência.
A perda de água transepidérmica (evaporimetria) é um métodonão-invasivo amplamente empregado para avaliação de prejuízo da pele. Aepiderme de pele intacta saudável representa uma barreira que minimizaa perda de água externa. Qualquer prejuízo desta barreira resulta em umaumento da permeabilidade a água com um aumento correspondente deTEWL. Valores de TEWL aumentados serão esperados nos campos testeslesionais em indivíduos com reações alérgicas induzidas pelo tratamentocom vaselina de sulfato de níquel II.

Claims (40)

1. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionadoou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um me-dicamento formulado para administração tópica à pele para o tratamento deuma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o compos-to intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I: <formula>formula see original document page 51</formula> e em queR é selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2-3-alquenila e C2.3-alquinila e R é opcionalmente derivado por substituição de um átomo de hi-drogênio com CN, halogênio OH, NH2 e N02;R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, d-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO,CHO, CO-Me, CO-Et, CN, halogênio, OH, OR', NH2, NHR', NR'R", N02lHS02 e R7-S02;R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila e C2.6-alquenila;R5 designam radicais selecionados a partir de OH, OR6, NH2,NHR', NR'R", SH e SR6;R6 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2.6- alquenila e arila;R7 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, arila,NH2, NHR' e NR'R";R' e R" designam o mesmo ou diferente grupo selecionado apartir de Ci-6-alquila e C2.6-alquenila; e "arila" significa fenila ou fenila mono-substituída em que umhidrogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CN, halogênio, OH, NH2 e N02;e em que o oxigênio do anel de oxazol é opcionalmente substitu-ido com enxofre (S) para fornecer um anel de tiazol.
2. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionadoou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um me-dicamento formulado para administração sistêmica para o tratamento de pru-rido na pele de um indivíduo, em que o composto intimamente relacionado édefinido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido nareivindicação 1.
3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido está associado com ou causado por uma doença dermatológica.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido é causado por ou associado com uma reação de hipersensi-bilidade na pele.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido é causado por ou associado com uma reação de alergia tipoIV na pele.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido é causado por ou associado com uma reação de alergia tipoI na pele.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido está associado com ou causado por uma doença dermatoló-gica selecionada do grupo que consiste em inflamação de mordida de inseto,penfigóide bolhoso, linfoma de célula T cutâneo, dermatite herpetiforme, foli-culite, líquen plano, líquen simples crônico, pediculose, prurigo nodular, sar-na, queimadura de sol e urticária.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,em que prurido está associado com eczema asteatótico, prurido senil, der-matite de estase, psoríase, dermatite seborréica e seborréia.
9. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, emque prurido está associado com ou causado por medicamentos sistêmicos.
10. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, emque prurido está associado com ou causado por exposição à água.
11. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, emque prurido está associado com uma doença sistêmica selecionada a partirdo grupo que consiste em diabete, hipertireoidismo, hipotireoidismo, distúr-bios da glândula paratireóide, síndrome carcinóide, doença hepática, gravi-dez, colestase intraepática, icterícia obstrutiva, cirrose biliar primária, coles-tase induzida por fármaco, insuficiência renal crônica, uremia, policitemiavera, deficiência de ferro, Doença de Hodgkin, Micose fungóide, Linfossar-coma, leucemia Crônica, Mileomatose, Paraproteinemia, doença de Mastóci-to, HIV, linfoma de célula T, leucemia, mieloma múltiplo, macroglobinemia deWaldenstrõm, micose fungóide, gamopatia benigna, mastocitose sistêmica,distúrbios hematológicos e linfoproliferativos, carcinomatose, adenocarcino-ma e carcinoma de célula escamosa de vários órgãos, tumor de cérebro,esclerose múltipla e tumores cerebrais.
12. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relaciona-do ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de ummedicamento formulado para administração tópica à pele para o tratamentoou prevenção de um ou mais dos sintomas selecionados a partir do grupoque consiste em prurido, eritema, edema e esfoliação em um indivíduo tendouma doença dermatológica.
13. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relaciona-do ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de ummedicamento formulado para administração sistêmica para o tratamento ouprevenção de um ou mais dos sintomas selecionados a partir do grupo queconsiste em prurido, eritema, edema e esfoliação em um indivíduo tendouma doença dermatológica.
14. Uso de acordo com quaisquer uma das reivindicações 12 ou 13, em que a doença dermatológica é psoríase.
15. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores,em que o medicamento formulado para administração tópica à pele compre-ende uma quantidade de Oxaprozina ou um composto intimamente relacio-nado ou um sal destes que varia entre 0,5% e 10% em peso.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,em que o medicamento compreende uma quantidade da Oxaprozina oucomposto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 2,5% empeso.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,em que o medicamento compreende uma quantidade da Oxaprozina oucomposto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 5% em peso.
18. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores,em que a Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado é fornecidona forma de um sal solúvel em água.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anterio-res, em que o composto intimamente relacionado é selecionado a partir dogrupo que consiste emácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético;ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;- 4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcional-mente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcional-mente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila oumetila;ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de metila;ácido 5-(4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opciO'nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;ácido [5-(4-clorofenil)-4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoatode etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anterio-res, em que o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cavalo.
21. Método para o tratamento ou prevenção de prurido na peleque compreende topicamente administrar à pele uma quantidade eficaz deOxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste a um indivíduo em necessidade deste, em que ocomposto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I:<formula>formula see original document page 57</formula>e em queR é selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2-3-alquenila e C2.3-alquinila e R é opcionalmente derivado por substituição de um átomo de hi-drogênio com CN, halogênio OH, NH2 e N02;R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci.6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO,CHO, CO-Me, CO-Et, CN, halogênio, OH, OR\ NH2, NHR', NR'R", N02, HS02 e R7-S02;R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila e C2-6-alquenila;R5 designam radicais selecionados a partir de OH, OR6, NH2,NHR', NR'R", SH e SR6;R6 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2.6-alquenila e arila;R7 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, arila,NH2, NHR' e NR'R";R' e R" designam o mesmo ou diferente grupo selecionado apartir de Ci-6-alquila e C2-6-alquenila; e"arila" significa fenila ou fenila mono-substituída em que um hi-drogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CN, halogênio, OH, NH2 eN02;e em que o oxigênio do anel de oxazol é opcionalmente substitu-ído com enxofre (S) para fornecer um anel de tiazol.
22. Método para o tratamento ou prevenção de prurido na pelecompreendendo administração sistêmica à pele de uma quantidade eficazde Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessidade deste, em queo composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acor-do com a reivindicação 21 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arilae bioisóstere são como definido na reivindicação 21.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido está associado com ou causado por uma doençadermatológica.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido é causado por ou associado com uma reação de hi-persensibilidade na pele,
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido é causado por ou associado com uma reação de aler-gia tipo IV na pele.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido é causado por ou associado com uma reação de aler-gia tipo I na pele.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido está associado com ou causado por doenças derma-tológicas selecionadas do grupo que consiste em inflamação de mordida deinseto, penfigóide bolhoso, linfoma de célula T cutâneo, dermatite herpeti-forme, foliculite, líquen plano, líquen simples crônico, pediculose, prurigo no-dular, sarna, queimadura de sol e urticária.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21ou 22, em que prurido está associado com eczema asteatótico, prurido senil,dermatite de estase, psoríase, dermatite seborréica e seborréia.
29. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21 ou 22, em que prurido está associado com medicamentos sistêmicos.
30. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21 ou 22, em que prurido está associado com exposição à água.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, em que prurido está associado com uma doença sistêmica selecionadaa partir do grupo que consiste em diabete, hipertireoidismo, hipotireoidismo,distúrbios da glândula paratireóide, síndrome carcinóide, doença hepática,gravidez, colestase intraepática, icterícia obstrutiva, cirrose biliar primária,colestase induzida por fármaco, insuficiência renal crônica, uremia, policite-mia vera, deficiência de ferro, Doença de Hodgkin, Micose fungóide, Linfos-sarcoma, leucemia Crônica, Mileomatose, Paraproteinemia, doença de Mas-tócito, HIV, linfoma de célula T, leucemia, mieloma múltiplo, macroglobine-mia de Waldenstrõm, micose fungóide, gamopatia benigna, mastocitose sis-têmica, distúrbios hematológicos e linfoproliferativos, carcinomatose, adeno-carcinoma e carcinoma de célula escamosa de vários órgãos, tumor de cé-rebro, esclerose múltipla e tumores cerebrais.
32. Método para o tratamento ou prevenção de um ou mais dossintomas da pele selecionados a partir do grupo que consiste em prurido,eritema, edema e esfoliação em um indivíduo tendo uma doença dermatoló-gica compreendendo administração tópica à pele de uma quantidade eficazde Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessidade deste, em queo composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acor-do com a reivindicação 21 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R1, R", arilae bioisóstere são como definido na reivindicação 21.
33. Método para o tratamento ou prevenção de um ou mais dossintomas da pele selecionados a partir do grupo que consiste em prurido,eritema, edema e esfoliação em um indivíduo tendo uma doença dermatoló-gica compreendendo administração sistêmica à pele de uma quantidade efi-caz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal far-maceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessidade deste, emque o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I deacordo com a reivindicação 21 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R",arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 21.
34. Método de acordo com quaisquer uma das reivindicações 32ou 33, em que a doença dermatológica é psoríase.
35. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21,-22,32 ou 33, em que a administração tópica à pele compreende uma quanti-dade de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um saldeste que varia entre 0,5% e 10% em peso.
36. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21, 22,-32 ou 33, em que a administração tópica à pele compreende administraruma quantidade da Oxaprozina ou composto intimamente relacionado ou umsal deste de cerca de 2,5% em peso.
37. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21, 22,-32 ou 33, em que a administração tópica à pele compreende administraruma quantidade da Oxaprozina ou composto intimamente relacionado ou umsal deste de cerca de 5% em peso.
38. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21, 22,-32 ou 33, em que a Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado éfornecido na forma de um sal solúvel em água.
39. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21, 22,-32 ou 33, em que o composto intimamente relacionado é selecionado a partirdo grupo que consiste em ácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma deseu éster de etila ou metila;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético;ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;- 4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcional-mente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóico,opcionalmente na forma de seu éster de metila;amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacetico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacetico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcional-mente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila oumetila;ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmen-te na forma de seu éster de metila;ácido 5-(4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;ácido [5-(4-clorofenil)-4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila.
40. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 21, 22, 32 ou 33, em que o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cavalo.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0821537D0 (en) * 2008-11-25 2008-12-31 Union Life Sciences Ltd Therapeutic target
WO2017045081A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Delivra Inc. Transdermal formulations for delivery of propionic and acetic acid nsaids, and their use in the treatment of nsaid-responsive diseases and conditions
EP3496681A4 (en) * 2016-08-08 2020-07-22 Avedro, Inc. Systems and methods for cross-linking treatments of an eye
WO2018078624A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Ticure Ltd. Fabp4 as a therapeutic target in skin diseases
JP2021505621A (ja) * 2017-12-07 2021-02-18 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー Ｐｄｅ−４阻害剤の局所軟膏製剤および皮膚状態の治療におけるそれらの使用
RU2685436C1 (ru) * 2018-06-22 2019-04-18 ЗАО "ФармФирма "Сотекс" Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей
JP7514598B2 (ja) * 2018-12-20 2024-07-11 小林製薬株式会社 皮膚外用組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32084B1 (en) * 1967-06-07 1973-04-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
IE52909B1 (en) * 1981-04-28 1988-04-13 Wyeth John & Brother Ltd Oxazole derivatives
US4659728A (en) * 1985-02-25 1987-04-21 American Home Products Corporation Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
EP0270316A3 (en) * 1986-12-04 1989-12-06 Pfizer Inc. Topical compositions comprising 1-substituted imidazoles and nsaids for treatment of acne
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US6090834A (en) 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
PL314036A1 (en) 1993-10-20 1996-08-05 Boots Co Plc Pharmaceutical composition
JPH07316075A (ja) 1994-05-26 1995-12-05 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
GB9606429D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
PL330145A1 (en) * 1996-05-20 1999-04-26 Searle & Co Pharmaceutic preparations containing sodium and potassum oxaprosin salt as well as that formed from tris
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
US20050014729A1 (en) 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050232957A1 (en) 2004-04-14 2005-10-20 Katz Kenneth A Compositions and methods for moisturizing skin

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