BRPI0609656A2 - piperidinas substituìdas - Google Patents

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BRPI0609656A2
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BR
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alkyl
benzo
dihydro
oxo
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BRPI0609656-5A
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Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Dirk Behnke
Christiane Marti
Nathalie Jotterand
Stefan Stutz
Michael Quirmbach
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
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Abstract

PIPERIDINAS SUBSTITUìDAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral em que os significados dos substituintes R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R4, W, X, Z e n são como definidos na reivindicação 1 que têm propriedades de inibição de renina e que podem ser sados como remédios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINASSUBSTITUÍDAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se às novas piperidinas substituídas,ao processo para a preparação das mesmas e o uso dos compostos comoremédios, especialmente como inibidores de renina.
Antecedentes da Invenção
Os derivados de piperidina para uso como remédios são descri-tos por exemplo em WO 97/09311. Entretanto, especialmente em relação àinibição de renina, ainda existe uma necessidade de ingredientes ativos dealta potência. Uma prioridade nessa conexão é melhorar as propriedadesfarmacocineticas. Essas propriedades, que são dirigidas para uma melhorbiodisponibilidade', são por exemplo absorção, estabilidade metabólica, solu-bilidade ou lipofilicidade.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção portanto refere-se à piperidinas substituídas da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
(A) R1 é arila quando R2 é tetrazolila ou imidazolila, cada umadas quais pode ser substituída por d-ealcóxi-d-ealcóxi-Ci.ealquila, d-ealcó-xi-Ci-6alquila, arilóxi-Ci-6alquila, heterociclilóxi-C-|.6alquila; ou
(B) R1 é arila quando X é -0-CHR5-CO-NR6-; ou
(C) R1 é arila quando Z é -alk-NR6-, em que alk é Ci-6alquileno,
e n é 1; ou
(D) R1 é arila que é substituída por 1-4 acetamidinil-Ci-6alquila,acil-Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, (N-aciO-d.ealcóxi-Ci-ealquilamino, d-ealcóxi, Ci-6alcóxi-d-ealcóxi, d-ealcóxi-d-ealcóxi-d-ealquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, (N-Ci-6alcóxi)-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcóxi1 (N-Ci-6alcóxi)-Ci.6 alquilamino-carbonil-Ci-6alquila, d-6alcóxi-d-6alquilcarbamoíla, d-6alcóxi-d-6alquilcar-bonila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilcarbonilamino, 1-Ci-6alcóxi-Ci.6alquilimidazol-2-ila, 2-C1.6alcóxi-C1-6aiquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -Ci-6alcóxi-Ci-6alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-6alcóxi-Ci-6alquiltetrazol-1-ila, 6-alcoxiaminocarbonil-C1.6alcóxi, C1-6alcoxiaminocarbonil-d-6alquila, Ci-6alcoxicarbonila, d-6alcoxicarbonil-d-6alcóxi, d-6alcoxicarbonÍI-d-6alquila, d-6alcoxicarbonilamino-d-6alcóxi, C1.6alcoxicarbonilamino-d-6alquila, d.6alquila, (N-Ci-6alquila)-Ci.6alcóxi-C1.6 al-quilcarbamoíla, (N-d-ealquiO-Ci-ealcóxi-Ci-ealquilacarbonilamino, (N-C1-6 al-quil)-d-6alcóxi-carbonilamino, (N-Ci-ealquiO-Co-ealquilcarbonilamino-Ci-e al-cóxi, (N-d-6alquN)-C0-6alquilcarbonilamino-d-6alquila, (N-Ci-6alquil)-Ci.6 al-quilsulfonilamino-d-6alcóxi, (N-Ci-6alquil)-Ci.6alqúilsulfonilamino-Ci.6alquila,Ci-6alquilamidinila, C1.6alquilaminocarbonil-C1.6alcóxi, di-d-6 alquilaminocar-bonil-Ci-6alcóxi, d-6alquilaminocarbonil-d-6alcóxi-d-6alquila, d-6 alquilami-nocarbonil-d-ealquila, Ci-6alquilaminocarbonilamino-Ci-6alcóxi, C1-6 alquila-minocarbonilamino-d.6alquila, di-d-6alquilaminocarbonil-d-6alquila, Ci-6 al-quilamino-C2-6alcóxi, di-d-6alquilamino-C2-6alcóxi, d-6alquilamino-d-6 alqui-la, di-d-6alquilamino-d-6alquila, Ci-6alquilcarbamoíla, di-d-6 alquilcarbamoí-la, Go-6alquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, C0-6alquilcarbonilamino, C0-6 alquilcar-bonilamino-d-6alquila, d-6alquilcarbonilóxi-d-6alcóxi, d-6alquilcarbonilóxi-d-6alquila, d-ealquilsulfonila, C1.6alquilsulfonil-C1.6alcóxi, d-ealquilsulfonil-d-ealquila, d.6alquilsulfonilamino-Ci-6alcóxi, Ci.6alquilsulfonilamino-Ci.6 al-quila, carbamoíla, carbamoil-Ci-6alcóxi, carbamoil-Ci.6alquila, carbóxi-d-6alcóxi, carbóxi-d-6alcóxi-d-6alquila, carbóxi-Ci-6alquila, ciano, ciano-Ci.6alcóxi, ciano-d-6alquila, C3-6cicloalquilcarbonilamino-d-6alcóxi, C3-e cicloal-quilcarbonilamino-d-6alquila, ciclopropil-Ci-6alquila, 0,N-dimetilidroxilamino-Ci-6alquila, halogênio, hidróxi-C2-6alcóxi-d.6alcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi-d-6 al-quila, hidróxi-d-6alquila, (N-hidróxi)-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci.6alcóxi, (N-hidróxi)-C1-6alquilaminocarbonil-C1.6alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-d-6 al-cóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-d-6alquila, 2-oxooxazolidinil-C1.6alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-6alquila, 0-metiloximil-Ci-6alquila ou trifluorometila; ou
(E) R1 é arila que é substituída por 3-acetamidometilpirrolidinila,3-Ci-6alcóxi-Ci-6alquilpirrolidinila, 3,4-dihidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmor-folinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolini.a,ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidro-xipirrolidinila, imidazolilalcóxi, imidazoliialquila, 2-meíilimidazolilalcóxi, 2-meti-limidazolilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilal-quila, 4-metilpiperazinila, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1 -ilalquila,morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxo-imidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxotetrahidropirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, piperazi-nila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-5-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiomorfolinila; ou
(F) R1 é heterociclila opcionalmente substituída como indicadode acordo com (D) ou (E), em particular benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila,benzoooxazolila, dihidrobenzofuranila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila,dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidro-indolila, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, indazolila, indolila, [1,5]naftiridila, oxazolila, 2-oxoazepanila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxobenzooxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila,2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinila, 2-oxodihidro-1H-quinazolinila, 4-oxodihidroimidazolila, 2-oxo-1,3-dihidroin-dolila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 2-oxopiperidinila, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1-oxopiridila, 2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, ftalazinila, pirazolila, 1H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahi-dropiranila, triazinila ou 1,1,3-trioxodihidro-2H-1 lambda*6*-benzo[1,4] tiazini-la;R2 é fenila ou uma heterociclila que é ligada através de um áto-mo de C, em que cada um desses radicais pode ser substituído por 1-4 d-6alcanoíla, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, d-ealco-xicarbonilamino, Ci-6alquila, Co-ealquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodióxi, Ci-6alquilsulfanila, Ci-6alquilsulfonila, opcionalmente amina N-mono- ou N,N-di-Ci-6-alquilada, opcionalmente carbamoíla N-mono- ou N,N-di-d-6-alquilatada, opcionalmente carbóxi, ciano, ciano-Ci-6alquila, C3-8Cicloalcóxi,C3-8Cicloalquila, halogênio, hidróxi-Ci.6alquila, nitro, oxido, oxo, trifluorometi-la, trifluorometóxi esterificados ou opcionalmente N-d-6-alquilatada piperazinil-Ci-6alquila;
R3 é hidrogênio, hidróxi, Ci-6alcóxi ou C2-6alquenilóxi;
R4 é Ci-6alcóxi, d-6alcóxi-d-6alcóxi, opcionalmente amino-Ci-6alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-6-alquilado, opcionalmente N-Ci.6-alquilado Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6alcóxi, opcionalmente N-Ci.6-alquilado d-6 alquilcar-bonilamino-Ci-6alcóxi, C3.8cicloalquilóxi, C3-8Cicloalquilóxi-Ci-6alcóxi, hidróxi,hidróxi-C2-6alcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi-d-6alcóxi, heterociclil-Ci.6alcóxi, hetero-ciclilóxi, heterociclilóxi-d-ealcóxi ou oxo;
R5 é acila, C2-8alquenila, Ci-6alquila, aril-Ci-6alquila ou hidrogênio;
R6 é acila, d-6alcóxi-d-6alquila, Ci-6alquila ou aril-d-6alquila ou hidrogênio;
R7 é d-ealcoxicarbonil-d-ealquila, d-6alquila, carbóxi-d-6alquilaou hidrogênio;
W é oxigênio, metileno ou difluorometileno;
X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, em que a ligação origina-da de um átomo de oxigênio ou enxofre leva a um átomo de C saturado dogrupo Z ou para R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO,>C=NOR7, -O-CHR5- ou -0-CHR5-CO-NR6-;
Z é d-6alquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-d-6alquilideno, -O-,-S-, -O-alk-, -S-alk-, -alk-O-, -alk-S- ou -alk-NR6-, em que alk é d-ealquileno;e em que
(a) se Z é -O-alk- ou -S-alk-, então X é -CHR5-; e(b) se X é uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -alk-O- ou-alk-S-;
n é 1 ou, se X é -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, 0 ou 1 ;e seus sais, preferívelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de radicais de Ci-6alquila e alcóxi são: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, emetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.Radicais de Ci.6alquilenodióxi são preferívelmente metilenodióxi, etilenidióxie propilenodióxi. Exemplos de radicais de Ci-6alcanoíla são acetila, propioni-Ia e butirila. Cicloalquila é um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado quetem 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, cicloheptila, biciclo[2.2.1]heptila, ciclooctila, biciclo [2.2.2]octila e adamantila. Radicais de Ci.8Alquileno são, por exemplo, metileno,etileno, propileno, 2-metilpropileno, tetra-, penta- e hexametileno; radicais deC2-8alquenileno são, por exemplo, vinileno e propenileno; o radical de C2.8alquinileno é, por exemplo, etinileno; radicais de acila são radicais de alcano-íla, preferívelmente radicais de dealcanoíla, ou radicais de aroíla tal comobenzoíla. Aríla refere-se aos radicais mono- ou polinucleares aromáticos quepodem ser substituídos uma ou mais vezes, tais como, por exemplo, fenila,fenila substituída, naftila, naftila substituída, tetrahidronaftila ou tetrahidronaf-tila substituída. Exemplos de substituintes em tais radicais de arila são Ci-6alquila, trifluorometila, nitro, amina, C2-8alquenila, Ci-6alcóxi, Ci-6 alquilcarbo-nilóxi, hidróxi, halogênio, ciano, carbamoíla, carbóxi e d^alquilenodióxi, eopcionalmente halogênio-, Çi.6alquila-, d-6alcóxi- ou fenil dihidróxi-Ci-6 alqui-laminocarbonila-substituída, fenóxi, feniltio, fenil-d-6alquila ou fenil-Ci-6 alcó-xi. Outros exemplos de substituintes em radicais de arila ou heterociclila sãoCi-6 alcoxicarbonilfenila, hidróxi-Ci-6alquilfenila, benzilóxi, piridilcarbonil-amino-C1.6alquila, C2-6alquenilóxi, C1.6alcóxi-C1-6alcóxi, d-6alcóxi-d-6alcóxi-Ci-6alquila, metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, fenetilóxi, metilenodioxibenziló-xi, dioxolanil-Ci.6alcóxi, ciclopropil-Ci-6alquila, ciclopropil-C1.6alcóxi, hidróxi-C2.6alcóxi, carbamoilóxi-Ci-6alcóxi, piridilcarbamoilóxi-Ci-6alcóxi, benzoilóxi-Ci.6alcóxi, Ci-6alcoxicarbonila, C0-6alquilcarbonilamino, C0-6alquilcar-bonilamino-d-ealquila, C0-6alquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, (N-Ci-6alquil)-C0-6alquilcarbonilamino-d-ealquila, (N-d-ealquil)-Co-6alquilcarbonilamino-d-6 al-cóxi, C3-6Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6alquila, C3-6Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, hidróxi-C2-6aicóxi-Ci-6 alquila,hidróxi-C2-6alcóxi-Ci-6alcóxi, d-ealcoxicarbonilamino-d-ôalquila, C1-6 alcoxi-carbonilamino-Ci-6alcóxi, Ci-6alquilaminocarbonilamino-Ci.6alquila, Ci-6alqui-laminocarbonilamino-Ci.6alcóxi, d-6alquilaminocarbonil-d-6alquila, Ci-6 al-quilaminocarbonil-Ci.6alcóxi, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcóxi-Ci-6alquila,di-C1.6alquilaminocarbonil-Ci.6alquila, di-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcóxi,d-6alquilcarbonilóxi-d-6alquila, Ci.6alquilcarbonilóxi-Ci-6alcóxi, ciano-d-6alquila, ciano-Ci-6alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-6alquila, 2-oxooxazolidinil-Ci-6alcóxi, Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6alquila, d-6alcoxicarbonil-d-6alcóxi, Ci-6 alquil-sulfonilamino-Ci-6alquila, d-ealquilsulfonilamino-d-ealcóxi, (N-d-6alquil)-d-6alquilsulfonilamino-d-6alquila, (N-Ci.6alquil)-Ci-6alquilsulfonilamino-Ci.6 alcp-xi, d-ealquilamino-d-ealquila, d-ealquilamino-di-ealcóxi, di-Ci-6alquilamino-d-ealquila, di-d-6alquilamino-C2-6alcóxi, Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila, Ci-6alquilsulfonil-CT-ealcóxi, carbóxi-d.6alquila, carbóxi-d-6alçóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi-d-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci.6alquilcarbonil, acil-d-6alcóxi-d-6alquila, (N-Ci-6alquil)-Ci-6alcoxicarbonilamino, (N-hidróxi)-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alquila, (N-hidróxi)-C1.6alquilaminocarbonil-C1-6alcóxi, (N-hidróxi) aminocar-bonil-Ci-6alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-d-6alcóxi, d-6 alcoxiaminocarbo-nil-Ci-6alquila, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci-6alcóxi, (N-d-6alcóxi)-d.6 alquilami-nocarbonil-Ci-6alquila, (N-Ci.6alcóxi)-Ci.6alquilaminocarbonil-Ci-6alcóxi, (N-acil)-d.6alcóxi-d.6alquilamino, d-ealcóxi-d-ealquilcarbamoíla, (N-Ci-6 alqui-la)-d.6alcóxi-d.6alquilcarbamoíla, d-ealcóxi-d-ealquilcarbonila, C1-6 alcóxi-d.6alquilcarbonilamino, (N-d-6alquil)-d-6alcóxi-d-6alquilcarbonilamino, 1 -Ci-6alcóxi-Ci-6alquilimidazol-2-ila, 1 -d-6alcóxi-d-6alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci.6alcóxi-Ci-6alquiltetrazol-1 -ila, 2-C1-6alcóxi-C1.6alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, car-bamoil-Ci-6alquila, carbamoil-Ci-6alcóxi, d-6alquilcarbamoíla, di-d-6alquil-carbamoíla, d-6alquilsulfonila, d-6alquilamidinila, acetamidinil-d-6alquila, O-metiloximil-Ci-6alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci-6alquila, C3-6cicloalquil-Ci.6alcanoíla, aril-d-6alcanoíla, heterociclil-Ci-6alcanoíla; e opcionalmente halo-gênio-, Ci-6alquila-, Ci.6alcóxi- ou piridil dihidróxi-C1.6alquilaminocarbonila-substituída, piridilóxi, piridilatio, piridilamino, piridil-Ci.6alquila, piridil-Ci-6 al-cóxi, pirimidinil, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-Ci-6alquila, pirimidinil-Ci-6alcóxi, tienila, tienil-Ci-6alquíla, tienil-Ci-6alcóxi, furila,furil-Ci-6alquila, furil-Ci-6alcóxi.
O termo heterociclila refere-se aos radicais heterocíclicos satu-rados e não saturados mono-, bi- ou tricíclicos, que têm 1 a 4 átomos de ni-trogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio, que podem ser substitu-ídos uma ou mais vezes, em particular por (no caso de radicais de heteroci-clila não saturados) alquila, hidróxi, alcóxi, nitro ou halogênio, ou por substi-tuintes, como definido acima para radicais de arila, ou (no caso de radicaisde heterociclila saturados) podem ser substituídos por alquila ou alcóxi. E-xemplos de radicais de heterociclila são piridila, tienila, pirazinila, triazolila,imidazolila, benzotiazolila, furila, piranila, tetrahidropiranila, azetidinila, piri-midinila, morfolinila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, isoquinolila, ben-zo[b]tienila, isobenzofuranila, benzoimidazolila, 2-oxobenzimidazolila, oxazo-lila, tiazolila, indolila, pirrolila, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinila, 4-oxo-dihidroimidazolila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila,tetrahidroquinoxalinila, 2-oxodihidro-1 H-quinazolinila, 1,1,3-trioxodihidro-2H-1lambda*6^benzo[1,4]tiazinila, 1-oxopiridila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxa-zinila, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4] diazepini-la, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 1H-pirrolizinila, ftalazinila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4] oxa-zinila, [1,5]nafthiridila, [1,7]naftiridila, [1,8]naftiridila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 3H-imidazo[4,5-c]piridila, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridila, benzo[1,3]dioxolila, benzooxa-zolila, 2-oxobenzooxazolila, 2-oxo-1,3-dihidroindolila, 2,3-dihidroindolíla, es-piro[ciclopropil-1,3'-(2-oxo-1,3-dihidroindolila), indazolila ou benzofuranila.
Exemplos de radicais de heterociclila substituídos são nitrobenzotiazolila,feniltetrazolila, feniloxadiazolila, fenilpiperidinila, fenilpiperazinila, fenilpirroli-dinila, tieniloxadiazolila, furaniloxadiazolila, benziloxadiazolila ou feniloxazoli-Ia. Exemplos de radicais de heterociclila saturados são dioxolanila, dioxanila,ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-dihidroxipirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetil-morfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila,tetrahidropiranila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopiperidinila,2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxoazepanila, 2-oxotetrahidro-pirimidinila e os similares.
No caso de R1, os radicais de arila, aroíla e heterociclila podemadicionalmente ser substituídos por heterociclilalquila, heterociclilalcóxi, he-terociclilalcoxialquila ou heterociclila tais como, por exemplo, piperidinoalqui-la, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquila, morfolinoalquila, morfolinoalcóxi,morfolinoalcoxialquila, piperazinoalquila, piperazinoalcóxi, piperazinoalcoxi-alquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilal-quila, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilal-cóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi,tetrazol-1 -ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila, tetrazol-2-ilalcóxi,tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1 -ilalquila, 5-metilte-trazol-1 -ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imidazolilalquila, imida-zolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi ou N-metilpipe-razinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalcoxialquila, e alqui-laminoalquila, alquilaminoalcóxi, alquilaminoalcoxialquila, mono- e polihidro-xialquila, -alcóxi, -alcoxialquila e -alcoxialcóxi, carbamoilalquilóxi, Ci-6alcóxi,amino-Cí-ealcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi, dioxolanila, dioxanila, ditiolanila, ditianila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, 4-metilpiperazinila, morfolinila,tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-dihidroxipir-rolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-Ci.6alcóxi-Ci-6alquilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotio-morfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxotetrahi-dropirimidinila e os similares, ou pelo radical -0-CH2CH(OH)CH2NRx , emque NRx é um radical de mono- ou di-Ci-6alquilamino, piperidino, morfolino,piperazino ou N-metilpiperazino.
O termo polihidroxialquila refere-se aos radicais de Ci-7alquilaque podem ser substituídos por grupos 2-6 hidróxi, tais como, por exemplo,glicerila, arabitila, sorbitila etc.
Os compostos da fórmula (I) têm pelo menos dois átomos decarbono assimétricos e podem, portanto, existir na forma de diasterômerosopticalmente puros, misturas de diasterômeros, racematos diasteroméricos,misturas de racematos diasteroméricos ou como meio compostos. A inven-ção inclui todas essas formas.
Misturas de diasterômeros, racematos diasteroméricos ou mistu-ras de racematos diasteroméricos podem ser fracionados pelos métodosconvencionais, por exemplo por cromatografia de coluna, cromatografia decamada fina, HPLC e os similares.
Sais de compostos com grupos de formação de sal são em par-ticular sais de adição de ácido, sais com bases ou, se uma pluralidade degrupos de formação de sais está presente, opcionalmente também sais mis-turados ou sais internos.
Os sais são principalmente os sais farmaceuticamente aceitáveisou não tóxicos de compostos da fórmula (I).
Tais sais são formados, por exemplo, por compostos da fórmula(I) tendo um grupo acídico, por exemplo um grupo carbóxi ou sulfo, e são porexemplo seus sais com bases apropriadas, tais como sais de metal não tóxi-co derivados de metais dos grupos Ia, Ib, lia e Mb da Tabela Periódica dosElementos, por exemplo metal de álcali, em particular lítio, sódio ou potássio,sais, sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de magnésio ou cálcio,além desses sais de zinco ou sais de amônio, também sais formados comaminas orgânicas tais como opcionalmente mono-, di- ou trialquilaminassubstituídas por hidroxila, especialmente mono-, di- ou trialquilamina inferior,ou com bases de amônio quaternário, por exemplo metil-, etil-, dietil- ou trie-tilamina, mono-, bis- ou tri(2-hidróxi-inferior-alquil)aminas, tais como etanol-,dietanol- ou trietanolamina, tri(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terciário-butilamina, N,N-di-inferior-alquila-N-(hidroxil-inferior-alquil)amina, tais comoN,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos deamônio quaternário tais como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostosda fórmula I que têm um grupo básico, por exemplo, um grupo amina, po-dem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicosapropriados, por exemplo ácido hidrohálico tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico com substituição de um ou de ambos os prótons,ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, por exemplo ácidoortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirofosfórico com substituiçãode um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílico, sulfônico ou fosfórico or-gânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo ácido acético, áci-do propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroxi-maléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido ben-zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido2- benzóico acetóxi, ácidoembônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, além desses aminoácidostais como, for exemplo, os oc-aminoácidos mencionados aqui abaixo, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, ácidoetano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico,ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glicose, ácidoN-cicloexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos or-gânicos acídicos tais como ácido ascórbido. Compostos da fórmula (I) tendogrupos básicos e acídicos podem também formar sais internos.
Sais farmaceuticamente não apropriados podem também serusados para isolamento e purificação.
Quando isto é possível, grupos de compostos mencionados aquianteriormente não devem ser encarados como fechados; ao contrário, épossível para partes dos grupos de compostos serem intercambiadas ousubstituídas pelas definições dadas acima, ou omitida, de uma maneira quevale a pena, por exemplo para substituir definições gerais por mais específi-cas.
Compostos preferidos da invenção são aqueles da fórmula geral (IA)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2, R3, R4, W, X, Z e n têm o significado indicado acima para oscompostos da fórmula (I).
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), ou parti-cularmente preferido da fórmula (IA), são os compostos em que
R1 é arila sob as condições indicadas para (A), (B) ou (C), ouheterociclila, substituída como indicado em (D) ou (E), em que a heterociclilaé particularmente preferívelmente selecionada de benzo[1,3]dioxolila, benzo-furanila, benzooxazolila, dihidrobenzofuranila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] o-xazinila, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila, dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxaziníla, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila indazolila, indolila, [1,5] naftiridila, oxazolila, 2-oxo-azepanila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxobenzooxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinila, 2-oxodihidro-1H-quinazolinila, 4-oxodihidroimidazolila, 2-oxo-1,3-dihidroindolila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 2-oxopiperidinila 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1-oxopiridila, 2-oxotetrahidrobenzo [e][1,4] dia-zepinila, 4-oxo-3H-tíeno[2,3-d]pirimidinila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, ftalazini-la, pirazolila, 1H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, tetrahidroqui-noxalinila, tetrahidropiranila, triazinila e 1,1,3-trioxodihidro-2H-1lambda*6*-benzo[1,4]tiazinila.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), ou parti-cularmente preferível da fórmula (IA), são compostos em queR1 tem o significado como indicado para (A), (B), (C), (D), (E) ou(F), particularmente preferível como indicado para (B), (D), (E) ou (F);
R2 é fenila ou uma heterociclila ligada através de um átomo deC, em que cada um dos radicais pode ser substituído por 1-4 Ci.6alcanoíla,Ci.6alcóxi, d-ealcóxi-Ci-ealcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, C^alcoxicarbonila-mino, Ci-6alquila, C0-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodióxi, Ci-6 alquilsulfa-nila, C-|.6alquilsulfonila, opcionalmente amino N-mono- ou N,N-di-C-i-6-alquilado, opcionalmente carbamoíla N-mono- ou N,N-di-Ci.6-alquilada, op-cionalmente carbóxi esterificado, ciano, ciano-Ci-6alquila, C3-sCicloalcóxi, C3-8cicloalquila, halogênio, hidróxi-Ci-6alquila, nitro, oxido, oxo, trifluorometila,trifluorometóxi ou opcionalmente N-C^-alquilado piperazinil-Ci-6alquila;
R3 é hidrogênio, hidróxi, Ci-6alcóxi ou C2-6alquenilóxi;
R4 é Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci-6alcóxi, opcionalmente N-mono- ouN,N-di-Ci-6-alquilado amino-Ci-6alcóxi, opcionalmente N-Ci-6-alquilado Ci-6alcoxicarbonilamino-Cvealcóxi, opcionalmente N-Ci.6-alquilado C-|.6 alquila-carbonilamino-Ci.6alcóxi, C3-8cicloalquilóxi, C3-8Cicloalquilóxi-Ci-6alcóxi, hi-dróxi, hídróxi-C2-6alcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi-Ci-6alcóxi, heterociclila-Ci-6alcóxi,heterociclilóxi, heterociclilóxi-d-ealcóxi ou oxo;
R5 é acila, C2-8alquenila, Ci-6alquila, arila-Ci-6alquila ou hidrogê-nio;
R6 é acila, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, Ci-6alquila ou arila-Ci-6alquilaou hidrogênio;
R7 é Ci-ealcoxicarbonil-Cvealquila, Ci-6alquila, carbóxi-Ci-6alquilaou hidrogênio;
X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, em que a ligação origina-da de um átomo de oxigênio ou enxofre leva para um átomo de C saturadodo grupo Z ou para R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO,>C=NOR7, -O-CHR5- ou -0-CHR5-CO-NR6-;
Z é C^ealquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-Ci.6alquilideno, -O-,-S-, -O-alk-, -S-alk-, -alk-O-, -alk-S- ou -alk-NR6-, em que alk é Ci-6alquilenoe em que
(a) se Z é-O-alk-ou-S-alk-, então X é-CHR5-, e(b) se X é uma ligação, então Zé C2-8alquenileno,-alk-O-ou-alk-S-;
n é 1 ou, se X é -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, 0 ou 1;e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adicionalmente preferidos das fórmulas (I) e (IA) sãoaqueles em que X é preferívelmente oxigênio, enxofre, -O-CHR5-, -O-CHR5-CO-NR6- ou -CO-; Z é preferívelmente metileno ou -alk-O-.
Compostos adicionalmente preferidos das fórmulas (I) e (IA) sãoaqueles em que W é oxigênio.
Compostos adicionalmente preferidos das fórmulas (I) e (IA) sãoaqueles em que R3 é hidrogênio.
Compostos adicionalmente preferidos das fórmulas (I) e (IA) sãoaqueles em que R4 é opcionalmente N-mono- or N,N-di-Ci.6-alquilado amino-C^ealcóxi ou hidroxila.
Um grupo de radicais R1 preferidos inclui os radicais de fenila enaftila substituídos, mencionados acima, e tetrahidronaftila e tetrahidronaftilasubstituída por metila.
Da mesma forma radicais R1 preferidos são piridila, benzoimida-zolila, pirimidinila, 2- e 5-benzo[b]tienila, 6- e 7-quinolila, 6- e 7-isoquinolila,6- e 7-tetrahidroquinolila, 6- e 7-tetrahidroisoquinolila, 6-quinoxalinila, 6- e 7-quinazolinila, indolila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo[1,4] oxazinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinila, benzooxazolila, 2,3-dihidroin-dolila, indazolila ou benzofuranila, e halogênio-, oxido-, oxo-, Ci-6alcóxi-, C1-6alcóxi-Ci.6alcóxi-, d-ealcóxi-C^ealquila-, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci.6alcóxi-,d-ealcoxicarbonilamino-Ci-ealquila-, Ci.6alquila-, Co-ealquilacarbonilamino-Ci-6 alcóxi-, C0-6alquilacarbonilamino-Ci-6alquila-, Ci.ealcóxi-Ci-ealcóxi-Ci-e alqui-la-, ciano-C-|.6alcóxi-, ciano-Ci.6alquila- ou substituída trifluorometila por 6- e7- quinolila, 6- e 7-isoquinolila, 6- e 7-tetrahidroquinolila, 6- e 7-tetrahi-droisoquinolila, 6-quinoxalinila, 6- e 7-quinazoliníla, indolila, 3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo[1,4]oxaziníla, 3-oxo-4H-benzo [1,4]oxazinila, benzooxazolila, 2,3-dihidroindolila, indazolila ou benzofuranila.
R1 é muito particularmente preferível 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila substituída.
Radicais R2 preferidos, dentro do significado de uma heterociclilaligada através de um átomo de C, são piridila, pirimidinila, pirazinila, ben-zo[b]tienila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, indolila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 2,3-dihidrobenzofuranila ou benzofuranila.
Radicais R2 preferidos são fenila ou uma heterociclila ligada a-través de um átomo de C, em que os radicais podem ser substituídos por 1-4Ci-6alcanoíla, Ci_6alcóxi, C^alcóxi-Ci-ealcóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, Ci-6 al-quila, C0.6alquilcarbonilamino, C-|.6alquilenodióxi, Ci-6alquilsulfanila, Ci-6 al-quilsulfonila, opcionalmente amina N-mono- ou N.N-di-d-e-alquilado, opcio-nalmente carbamoíla N-mono- ou N,N-di-Ci-6-alquilada, ciano, halogênio,hidróxi-d-ealquila, oxido ou trifluorometila.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de uma ma-neira análoga aos processos de preparação descritos na literatura. Proces-sos de preparação similares são descritos por exemplo em WO 97/09311.Detalhes das variantes de preparação específicas podem ser encontradosnos exemplos.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados emforma opticamente pura. A separação nas antípodas pode ter lugar pelosmétodos conhecidos per se, ou preferívelmente em uma etapa inicial nasíntese pela formação de sal com um ácido ativo opticamente tal como, porexemplo, (+)- ou (-)-ácido mandélico e separação de sais diasteroméricospor cristalização fracional ou preferívelmente em uma etapa mais tarde porderivatização com um componente auxiliar quiral tal como, por exemplo,cloreto de (+)- ou (-)-canfanoíla, e separação dos produtos diastereomericospor cromatografia e/ou cristalização e subseqüente clivagem da ligação parao auxiliar quiral. Os sais e derivados diastereomericos puros podem seranalisados para determinar a configuração absoluta da piperidina contidaatravés de métodos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia deraio X em cristais simples representando um método particularmenteapropriado.
Os compostos das fórmulas (I) e (IA) também incluem compôs-tos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos estáveis,não radioativos; por exemplo um átomo de hidrogênio por deutério.
Derivados de pró-fármacos dos compostos descritos aqui sãoderivados dos mesmos que, em uso in vivo, liberam o composto original porum processo químico ou fisiológico. Um pró-fármâco pode, for exemplo, serconvertido no composto original quando um pH fisiológico é alcançado, oupor conversão enzimática. Exemplos possíveis de derivados de pró-fármacos são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, S- e O-acila derivados de tióis, álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definidos co-mo acima. Derivados preferidos são ésteres farmaceuticamente aceitáveis,que são convertidos por solvólise em meio fisiológico, em ácido carboxílicooriginal, tais como, for exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de ciclo-alquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquilainferior mono- ou dissubstituída tais como co-(amina, mono- ou dialquilamino,carbóxi, alcoxicarbonila inferior) - ésteres de alquila ou tais como a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonil) inferior - ésteres dealquila; convencionalmente, ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similaressão usados como tal.
Por causa do relacionamento próximo entre um composto livre,um derivado de pró-fármaco e um composto de sal, um composto particularnesta invenção também inclui seu derivado de pró-fármaco e forma de sal,onde possível e apropriado. As definições mencionadas se ajustam dentrodo contexto dos princípios de química geral tais como, por exemplo, as va-lências usuais para átomos.
Os compostos da fórmula (I), e da fórmula (IA), e seus sais far-maceuticamente aceitáveis têm um efeito inibidor sobre a renina da enzimanatural. A última passa dos rins para o sangue e ali produz uma clivagem deangiotensinogenio para formar um decapeptídeo de angiotensina I que édepois clivado no pulmão, nos rins e outros órgãos para octapeptídeo deangiotensina II. A angiotensina II eleva a pressão arterial ou diretamente oupor constrição arterial, e indiretamente pela liberação do hormônio aldoste-rona, que retém íons de sódio, a partir dos adrenais, que é associada comum aumento no volume do fluido extracelular. Esse aumento é atribuível aoefeito da angiotensina II em si ou do heptapeptídeo de angiotensina III for-mado daí como produto de clivagem. Os inibidores da atividade enzimáticade renina produzem uma redução na formação de angiotensina I e, comoconseqüência da mesma, a formação de uma quantidade menor de angio-tensina II. A concentração reduzida desse hormônio de pepíídeo ativo é acausa direta para o efeito de diminuição da pressão arterial dos inibidores derenina.
O efeito dos inibidores de renina é detectado inter alia experi-mentalmente por meio de testes in vitro em que a redução na formação deangiotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina huma-na purificada junto com substrato de renina sintética ou natural). O teste invitro de Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39-44, a seguir, é usado inter alia. Esse teste mede a formação de angiotensinaI no plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinadaem imunoensaio por radio, subseqüente. O efeito dos inibidores na formaçãode angiotensina I é testado no sistema pela adição de várias concentraçõesdessas substâncias. O IC5o é definido como a concentração do inibidor emparticular que reduz a formação da angiotensina I em 50%. Os compostosda presente invenção mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro emconcentrações mínimas de cerca de 10'6 a cerca de 10'10 mol/l.
Os inibidores de renina produzem uma queda na pressão arterialem animais com depleção de sal. A renina humana difere da renina de ou-tras espécies. Os inibidores de renina humana são testados usando primatas(sagüis, Callithrix jacchus) porque a renina humana e a arenina dos primatassão substancialmente homólogas na região enzimática ativa. O teste in vivoa seguir é empregado inter alia: os compostos do teste são testados em sa-güis normotensivos de ambos os sexos com um peso corporal de cerca de350 g, que são conscientes, desimpedidos em jaulas normais. A pressãoarterial e o ritmo cardíaco são medidos com um cateter na aorta descenden-te e registrados radiometricamente. A liberação endógena de renina é esti-mulada combinando uma dieta de pouco sal pôr 1 semana com uma únicainjeção intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino] benzóico) (5 mg/kg). 16 horas depois da injeção de furo-semida, as substâncias de teste são administradas ou diretamente na artériafemural por meio de uma agulha hipodérmica ou como uma suspensão ousolução por gavagem no estômago, e o efeito delas sobre a pressão arteriale no ritmo cardíaco é avaliado. Os compostos da presente invenção têm umefeito de diminuição da pressão arterial descrita no teste in vivo com dosesintravenosas de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg, e com doses por viaoral de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.
Os compostos da fórmula (I), e preferívelmente da fórmula (IA),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados como remé-dios, por exemplo na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farma-cêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, porexemplo na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidosrevestidos de açúcar, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsõesou suspensões, nasalmente, por exemplo na forma de sprays nasais, retal-mene, por exemplo na forma de supositórios, ou transdermalmente, por e-xemplo na forma de ungüentos ou placas. Entretanto, a administração étambém possível parenteralmente, tal como intramuscular ou intravenosa,por exemplo na forma de soluções para injeção.
Comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidosde açúcar e cápsulas de gelatina dura podem ser produzidos processandoos compostos da fórmula (I), ou preferívelmente da fórmula (IA), e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis com excipientes orgânicos ou inorgânicosfarmaceuticamente inertes. Excipientes desses tipos que podem ser usadospor exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar e cápsu-las de gelatina dura são lactose, amido de milho, ou derivados do mesmo,talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos etc.
Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina são, por e-xemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos etc.
Excipientes apropriados para produzir soluções e xaropes são,for exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar submetido à inversão, glicoseetc.
Excipientes apropriados para soluções para injeção são, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos de bile, lecitinaetc.
Excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, ó-ieos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semilíquidos etc.
Os produtos farmacêuticos podem adicionalmente compreenderconservantes, solubilizadores, substâncias de aumento da viscosidade, es-tabilizadores, agentes umidificantes, emulsifidores, adoçantes, corantes, a-romatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes derevestimento ou antioxidantes. Eles podem também compreender outrassubstâncias de valor terapêutico.
A presente invenção ainda prove o uso dos compostos da fórmu-la (I), ou preferívelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, no tratamento ou prevenção de pressão arterial alta, insuficiênciacardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal, restenoses eacidente vascular cerebral.
Os compostos da fórmula (I), e preferívelmente da fórmula (IA),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser administradosem combinação com um ou mais agentes que têm atividade cardiovascular,por exemplo a- e (3-bloqueadores tais como fentolamina, fenoxibenzamina,prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol,timolol, carteolol etc; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazó-xido, nitroprussida, flosequinan etc; antagonistas de cálcio tais como amri-nona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, pe-rexilina, verapamil, galopamil, nifedipina etc; inibidores de ACE tais comocilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc; ativadores de potássio tais comopinacidil; anti-serotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores de sintetasede tromboxano; inibidores de endopeptidase neutral (inibidores de NEP);antagonistas de angiotensina II; e diuréticos tais como hidroclorotiazida, clo-rotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacríni-co, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clor-talidona etc; simpatolíticos tais como metil dopa, clonidina, guanabenz, re-serpina; e outros agentes apropriados para o tratamento de pressão arterialalta, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados com diabetesou distúrbios renais tais como insuficiência renal aguda ou crônica em sereshumanos e animais. Tais combinações podem ser usadas separadamenteou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.
Substâncias adicionais que podem ser usadas em combinaçãocom os compostos das fórmulas (I) ou (IA) são os compostos das classes (i)a (ix) da página 1 de WO 02/40007 (e as preferências e os exemplos deta-lhados adicionalmente neste documento em particular) e as substânciasmencionadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e deve,naturalmente, ser adaptada às circunstâncias individuais em cada casoindividual. Em geral, uma dose diária appropriada para administração oraldeve ser de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferívelmente cerca de 10 mg acerca de 1 g, por exemplo aproximadamente 300 mg para uma pessoaadulta (70 kg), divididas em preferívelmente 1-3 doses únicas, que podemser por exemplo de tamanho igual, embora o limite superior indicado podeser também excedido quando isso provar ser necessário; as criançasusualmente receberão uma dose menor, apropriadamente reduzida para suaidade e peso corporal.
Exemplos
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são indicadas em graus Celsius e as pressões em mbar. Amenos que seja mencionado de outra maneira, as reações ocorrem à tempe-ratura ambiente. A abreviatura "Rf = xx (A)" significa por exemplo que o Rf éencontrado no sistema de solvente A para ser xx. A relação de quantidadesde solventes umas com as outras é sempre indicada em partes por volume.Os nomes químicos para produtos finais e intermediários têm sido geradoscom base nas fórmulas estruturais químicas com o auxílio do programa Au-toNom 2000 (Nomenclatura Automática). A menos que seja mencionado deoutra maneira, a estereoquímica absoluta da unidade de piperidina 3,4,5-trissubstituída é (3S,4S,5R), com a estereoquímica absoluta dos 4-substituintes sendo dependentes das prioridades relativas dos 3- e 5-substi-tuintes.
<formula>formula see original document page 21</formula>
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>P.f. ponto de fusão (temperatura)
Rf relação de distância migrada por uma substância para a distân-cia do solvente do ponto de partida na cromatografia de camadafina
Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)
Método Geral A: (N-Cbz desprotecão I)
Uma solução de 1 mmol de "derivado de N-Cbz " em 5 ml detetrahidrofurano e 50 ml de metanol é hidrogenada na presença de 100-200mg Pd/C 10% a 0-20°C por 0,5 - 5 horas. A mistura da reação é purificadapor filtragem e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Método Geral B: (desililação de ácool)
Uma solução de 1 mmol de "silil éter" em 5 ml de tetrahidrofura-no é misturada com 2,0-4,0 mmols de fluoreto de tetrabutilamônio (1M dasolução em tetrahidrofurano), e a solução é agitada a temperatura ambientepor 1-5 horas. A solução da reação é então diluída com água e extraída du-as vezes com terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas são seca-das sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Método Geral C: (arilação por fenol I)
Uma solução de 1 mmol de "fenol", 2-5 mmols de "ácido borôni-co", 2,2 mmols de acetato de cobre(ll), 5 mmols de trietilamina ou piridina e700-800 mg de peneiras moleculares (4A, pó) em 10 ml de diclorometanoanidroso é agitada a temperatura ambiente por 12-72 horas. A mistura dareação é purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto dotítulo é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Método Geral D: (arilação de fenol II)
Uma solução de 1 mmol de "fenol", 3-6 mmols de "haleto de 2-heteroarila" e 4-6 mmols de carbonato de potássio em 4 ml de N,N-di-metilformamida anidroso é agitada a 120°C-180°C por 1-12 horas. A misturada reação é purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto dotítulo é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).Método Geral E: (N-Cbz deprotection li)
Uma solução de 1 mmol de "derivado de N-Cbz" em 30 ml demetanol, 10 ml de dioxano e 30 ml de 40% solução de hidróxido de potássioforte é agitada sob refluxo por 2-5 horas. 200 ml de água e 200 ml de aceta-to de etila são adicionados à mistura da reação, e depois a fase orgânica éseparada. A fase aquosa é extraída uma vez com 200 ml de acetato de etila,e as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e eva-poradas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F).
Exemplo 1:
5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-4-(4-feno-xifenil)piperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um óleo incolor em analogiaao Método A de 67,7 mg de 3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-fenoxifenil)piperidina-1-carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) 3-hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxa-zín-6-ilmetóxfl-4-(4-fenoxifenil)piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método B a partir de 103,4 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato benzila. Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0,20; Rt = 5,30.
b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilme-tóxi1-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor em analogiaao Método C a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetòxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila, 0,161 g de ácido fenil borônico, 0,104 g de acetato decobre(ll) e 0,18 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,31.
c) 4-(4-hidroxifenil)-3-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzi-la
Uma solução de 18,5 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-0X0-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipipe-ridina-1-carboxilato de benzila em 250 ml de tetrahidrofurano é misturadacom 125,4 ml de complexo de borano-tetrahidrofurano (1M em tetrahidro-furano) e agitada a 70°C por 1 hora (conversão verificada por HPLC ou DC).A mistura da reação é refrigerada para a temperatura ambiente e, depois daadição de 130 ml de metanol, evaporada. O composto do título é obtido co-mo um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si0260F). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.10.
d) 4-(4-hidroxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila
2,42 g de tetraquis(tn'fenilfosfina)paládio(0) são adicionadas auma solução de 22,6 g de 4-(4-aliloxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-car-boxilato de benzila em 440 ml de metanol sob argônio. Depois de 5 minutos,11,71 g de carbonato de potássio são adicionados, e a mistura da reação éagitada a temperatura ambiente por 4 horas (conversão verificada por HPLCou DC). O solvente é depois removido a vácuo, e o resíduo é misturado com500 ml de água e extraído duas vezes com 500 ml de terc-butil metil étercada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com 500 mlde água e 500 ml de salmoura. A fase orgânica é secada com sulfato de só-dio e evaporada. O composto do título (19,59 g) é obtido como uma resinaamarela a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F). Rf (E-tOAc/heptano 1:1) = 0,22.
e) 4-(4-aliloxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxn-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato debenzila
1,61 g de dispersão de hidreto de sódio (60%) são adicionados auma solução de 19,76 g de 4-(4-aliloxifenil)-3-hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipi-peridina-1-carboxilato de benzila e 9,95 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benz[1,4]-oxazin-3-ona em 285 ml de N,N-dimetilformamida, enquanto amistura da reação é agitada a -10°C por 1 hora e a temperatura ambientepor 18 horas. A mistura é derramada em 1M de solução de bicarbonato desódio aquoso (700 ml) e extraída com terc-butil metil éter (2 x 800 ml). Asfases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (2 x 500 ml) e sal-moura (1 x 500 ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compos-to do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si0260F). Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0.30; Rt = 7.15.
f) 4-(4-aliloxifenil)-3-hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
Uma mistura de 25,0 g de 3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopro-pilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila em 350 ml de N,N-dime-tilformamida é agitada com 13,9 g de carbonato de potássio e 7,0 ml debrometo de alila a 70°C por 24 horas. A mistura da reação é purificada porfiltragem e o filtrado é evaporado. O resíduo é misturado com água (750 ml)e extraído com acetato de etila (2 x 750 ml). As fases orgânicas combinadassão lavadas com salmoura (1 x 750 ml), secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatogra-fia instantânea (Si02 60F). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.28; Rt = 6.54
g) 3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
90 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso e 1,57 mlde cloroformato de benzila são adicionados a uma solução de 3,140 g de 4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol em 90 ml de acetato deetila. A mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos, e as fases são de-pois separadas. A fase aquosa é novamente extraída com 100 ml de acetatode etila, e as fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódioe evaporadas. O composto do título é obtido como um sólido incolor a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (Si02 F60). Rf (diclorometa-no/metanol/25% cone. amônia 200:20:1) = 0.49; Rt = 5.89.
h) 4-(4-Hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol
Uma solução de 113,0 g de 4-(4-benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol em 1,5 I de metanol é hidrogenada na pre-sença de 8,5 g de Pd/C 10% a temperatura ambiente por 8 horas. A misturada reação é purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto dotítulo é obtido como um sólido incolor a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% cone. amônia 200:20:1) = 0,19; Rf= 3,80.
i) 4-(4-Benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol
150 ml de complexo de borano-tetrahidrofurano (1M em tetrahi-drofurano) são adicionados em gotas a uma solução de 20,00 g de 4-(4-benziloxifenil)-1 -(1 -feniletil)-3-triisopropilsilanilóxi-1,2,3,4-tetrahidropiridinaem 280 ml de 1,2-dimetoxietano a 0°C. A solução da reação é então agitadaa 30°C por 3 horas. A solução é resfriada para a temperatura ambiente ehidrolizada com 70 ml de água. A solução hidrolizada é agitada por 5 mi-nutos e depois 56,00 g de percarbonato de sódio são adicionadas, e asuspensão é agitada a 50°C por 1 hora. A mistura da reação é derramadaem 600 ml de água e extraída com 2 x 500 ml de acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas são lavadas, cada uma, com 400 ml de salmoura eevaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 F60). Rf (EtOAc/heptano 1:2)= 0,23; Rt = 5,75.
j) 4-(4-Benziloxifenil)-1 -(1 -feniletil)-3-triisopropilsilanilóxi-1,2,3,4-tetrahidropiridina
Uma suspensão de 14,70 g de 4-(4-benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ol [257928-45-3] em 250 ml de diclorometano émisturada com 6,80 ml de 2,6-lutidina e resfriada a 0°C. 12,60 ml de trifluo-rometanossulfonato de triisopropisilila são adicionados em gotas, e a misturada reação é agitada a 0°C por 1 hora. A solução da reação é derramada em400 ml de água e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída nova-mente com 200 ml de diclorometano, e as fases orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto é obtido como umóleo amarelo castanho a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 F60). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,66; Rt = 5,83.
k) 6-Clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzn,41-oxazin-3-ona
Uma solução de 10,05 g de 6-hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 6,40 ml de piridina e 100 ml de diclorometano élentamente adicionada em gotas a 0-5°C para uma solução pré-resfriada de7,65 ml de cloreto de tionila em 20 ml de diclorometano. A mistura da reaçãoé agitada por 1 hora cada a 0°C e depois a temperatura ambiente, e subse-qüentemente derramada em 200 ml de água gelada. A mistura é extraídacom diclorometano (2 x 200 ml). As fases orgânicas são lavadas sucessiva-mente com 1M de solução de bicarbonato de sódio aquoso (2 x 200 ml) esalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto é obtidocom um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si0260F). Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0,60; Rt = 4,05.
I) 6-Hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzof1,4loxazin-3-ona
Uma suspensão de 1,79 g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona, 2,20 ml de í-cloro-3-metoxipropano, 10 g de KF em oxido de alu-mínio e 0,033 g de iodeto de potássio em 150 ml de acetonitrila é agitadasob refluxo por 72 horas. A mistura da reação é refrigerada e purificada porfiltragem, e o filtrado é evaporado para secagem. O composto dò título é ob-tido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F). Rf(CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,60; Rt = 2,74.
m) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4loxazin-3-ona
Uma mistura de 6,9 g de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazi-na-6-carboxilato de metila em 230 ml de tetrahidrofurano é refrigerada para -40°C. 88,9 ml de hidreto de diisobutilalumínio (1,5M em tolueno) são adicio-nados em gotas a -40°C durante o curso de 30 minutos. A mistura da reaçãoé agitada a -40°C para -20°C por 1,5 hora e depois cautelosamente derra-mada em 150 ml de HCI a 2N (gerado). A fase orgânica é separada, e a faseaquosa é extraída com tetrahidrofurano (5 x 100 ml). As fases orgânicas sãolavadas com salmoura (1 x 100 ml), filtradas através de lã de algodão e eva-poradas. O composto do título é obtido como cristais bege a partir do resíduopor cristalização (de etanol). Rf = 0,16 (EtOAc/heptano 2:1); Rt = 2,23; p.f.:186-187°C.
Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análogaao processo descrito no Exemplo 1:
2 4-r4-(3-Metoxifenóxi)fenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
3 4-f4-(3-Etoxifenóxi)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
4 4-[4-(4-Fiuorofenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoM,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
5 4-r4-(3-Fluorofenóxi)fenin-5-[4-(3-metoxipropin-3,4-dihidro-2H-benzof 1,4Íoxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
6 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1141oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(3-trifluorome'tilfenóxi)feninpiperidin-3-ol
7 5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-4-f4-(3-propoxifenóxi)feninpiperidin-3-ol
11 5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-4-(4-o-toliloxifenil)piperidin-3-ol
12 5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-4-í4-(4-trifluorometilfenóxi)fenillpiperidin-3-ol
13 5-r4-f3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-4-(4-m-toliloxifenil)piperidin-3-ol
15 4-f4-(3-Etilfenóxi)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3;4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
16 5-í4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1-4-(4-p-totliloxifenil)piperidin-3-ol
17 4-(4-f3-(2-Metoxietóxi)fenóxnfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-dihi-dro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
18 1-f4-f4-(3-Hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-4-il)fenóxi)fenil1etanona
19 4-f4-f1H-lndol-5-ilóxi)fenin-5-r4-(3-metPxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
21 4-r4-(Benzoí113ldioxol-5-ilóxi)fenin-5-f4-(3-metoxipropin-3.4-dihi-dro-2H-benzori ,4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
22 4-f4-(4-Metoxifenóxi)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
23 4-r4-(3-Dimetilaminofenóxi)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazin-6Hlmetóxnpiperidin-3-ol
24 4-(4-f3-Hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-4-yl)fenóxi)benzonitrila
25 4-f4-(4-Etilfenóxi)fenil1-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
26 4-r4-(4-Metóxi-3-meti[fenóxi)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihi-dro-2H-benzof1,4]oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
27 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(1 -metil-1 H-indol-5-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
28 4-r4-(2,3-Dihidrobenzon,41dioxin-6-ilóxi)fenill-5-f4-(3-metoxipro-pil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ^loxazin-S-ilmetóxilpiperidin-S-ol
29 4-r4-(213-Dihidrobenzofuran-5-ilóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropin-3,4-dihidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
30 4-|4-(3,4-Dimetilfenóxi)fenin-5-f4-(3-metoxipropii)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ol
32 4-f4-(Benzofuran-5-ilóxi)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
33 4-F4-(3,4-Dimetoxifenóxi)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-314-dihidro-2H-benzo[1 ^loxazin-S-ilmetóxilpiperidin-S-ol
34 4-r4-(4-lsopropilfenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
35 4-[4-(4-lsopropoxifenóxi)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
38 4-r4-(3-lsopropilfenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoíl ,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
39 3-(4-f3-Hidróxi-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-4-il)fenóxi)benzonitrila
40 N-r4-(4-{3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxflpiperidin-4-il)fenóxi)fenil1acetamida
46 4-r4-(4-Etoxifenóxi)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
47 4-(4-(3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzoí1,4loxazin-6Hlmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida
48 4-(4-{3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzort41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-4-il}fenóxi)-N-metilbenzamida
49 4-(4-(3-Hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)benzamida
50 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,4loxazin-6-ilmetóxi1-4-r4-(piridin-3-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
51 4-[4-(4-Metoximetilfenóxi)fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]piperidin-3-ol
52 4-f4-(4-Dimetilaminofenóxi)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
53 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxn-4-í4-(piridin-4-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
54 4-r4-(4-Metanesulfonilfenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropin-3,4-dihi-dro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
55 4-{4-r4-(3-Metoxipropóxi)fenóxilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
57 4-(4-[4-(2-Metoxietóxi)fenóxi1fenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihi-dro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
58 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxi1-4-r4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-7-ilóxi)feniHpiperidin-3-ol
79 4-(4-(3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)-2-metoxibenzonitrila
Exemplo 9:
4-{4-r4-(1-Hidróxi-1-metiletinfenóxilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método A de 22,6 mg de 3-hidróxi-4-{4-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi] fe-nil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidi-na-1-carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) 3-hidróxi-4-{4-r4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi1fenill-5-r4-(3-me-toxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzofl;41oxazin-6-ilmetóxilpiperidina-1-carboxilatode benzila
0,06 ml de solução de brometo de metilmagnésio (3M soluçãoem dietil éter) é adicionado em gotas a uma solução de 49 mg de 4-[4-(4-acetijfenóxi)fenil]-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila em 0,3 ml de tetrahidro-furano sob argônio a temperatura ambiente e agitado por 2 horas. 3 ml de0,5M de solução aquosa HCI são adicionados para a mistura da reação, eela é extraída com 15 ml de acetato de etila. A fase orgânica é separada,secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf (EtOAc/ hep-tano 3:1) = 0,22; Rt = 4,84.
b) 4-r4-(4-acetilfenóxi)fenill-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon ,4loxazin-6-ilmetóxilpiperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método B de 187,3 mg de benzil 4-[4-(4-acetilfenóxi)fenil]-3-[4-(3-meto-xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triísopropilsilaniloxipi-peridina-1 -carboxilato. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0.24; Rt = 4,97.
c) 4-r4-(4-acetilfenóxi)fenin-3-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof 1,4loxazin-6-ilmetóxn-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila
O composto do título é obtido com um óleo incolor em analogiaao Método C de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 1c), 0,235 g de ácido 4-acetilfenilborônico, 0,113 g deacetato de cobre(ll) e 0,19 ml de trietílamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,16.
O composto a seguir é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 9:10 444-r4-(1-Metóxi-1-metiletil)fenóxilfenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
Exemplo 14:
4-{4-r3-(3-Metoxipropóxi)fenóxi1fenil)-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,4]oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um óleo incolor em analogiaao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopro-pilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila(Exemplo 1c), 0,3254 g de áci-do 3-(3-metoxipropóxi)fenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre(ll) e 0,19ml de trietilamina.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) ácido de 3-(3-Metoxipropóxi)fenilborônico
6,71 ml de solução de n-butilítio (1,6M em hexano) são adicio-nados em gotas para uma solução de 2,5 g de 1 -bromo-3-(3-metoxipro-póxi)benzeno em 14 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar aessa temperatura por 15 minutos, 2,78 ml de borato de triisopropila são adi-cionados, e a mistura é então lentamente aquecida para a temperatura am-biente. 20 ml de HCI a 1N e 5 ml de cone. HCI são adicionados à mistura dareação, e os solventes orgânicos são evaporados a vácuo. O precipitado quefoi separado é filtrado por sucção e lavado duas vezes com água gelada. Asecagem sob vácuo alto produz 0,987 g do composto como um sólido casta-nho amarelado. Rt = 3,04.
b) 1-Bromo-3-(3-metoxipropóxi)benzeno
Uma mistura de 5,0 g de 3-bromofenol, 7,99 g of carbonato depotássio e 3,77 g de 1-cloro-3-metoxipropano em 90 ml de dimetilformamidaé agitada a 100°C por 4,5 horas. A mistura da reação é purificada por filtra-gem e o filtrato é evaporado a vácuo. O resíduo é tirado em 100 ml de terc-butil metil éter, e a fase orgânica é lavada cada vez com 50 ml de 1N NaOH,50 ml de água e 50 ml de salmoura. A fase orgânica é secada com sulfatode sódio, filtrada e evaporada. 7,08 g do composto do título são obtidas co-mo um óleo laranja. Rt = 4,91.Exemplo 59:
5-(4-f3-Hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)-2-metoxibenzonitrila
O composto do título é obtido como uma espuma amarelada emanalogia ao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-meíoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,2604g de ácido 3-ciano-4-metoxifenilborônico, 0.1134 g de acetato de cobre(ll) e0,19 ml de trietilamina.
O material de partida é preparado como a seguir:
a) ácido 3-Ciano-4-metoxifenilborônico
16,23 ml da solução de n-butilítio (1,6M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 5,00 g de 5-bromo-2-metoxibenzonitrilaem 90 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta tempera-tura por 45 minutos, 6,71 ml de triisopropilborato são adicionados, e a mistu-ra é depois lentamente aquecida a -20°C. 50 ml de HCI a 1N são adiciona-dos para a mistura da reação. A fase é separada e a fase aquosa é extraídamais três vezes com 100 ml de dietil éter cada vez. As fases orgânicas com-binadas são secadas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O óleorestante é misturado com pentano, e o precipitado que separado é filtradocom sucção e lavado uma vez com um pouco de diclorometano. A secagemsob vácuo alto produz o composto do título como um sólido branco. Rt =2,74.
Exemplo 61:
5-(4-(3-Hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)-2-metilbenzonitrila
O composto do título é obtido como uma espuma amarela emanalogia ao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilanilxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,2293 gde ácido 3-ciano-4-metilfenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e0,19 ml de trietilamina.O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido 3-ciano-4-metilfenilborônico
17,5 ml de solução de n-butil-lítio (1,6M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 5-bromo-2-metilbenzonitrila em 80 ml detetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta temperatura por 35minutos, 7,3 ml de borato de triisopropila foram adicionados. Após uma hora,50 ml de HCI a 1N são adicionados à mistura de reação a-78°C, e a misturaé aquecida à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquo-sa é extraída mais três vezes com 100 ml de dietil éter cada vez. As fasesorgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio, e o solvente éconcentrado a 5 ml. O resíduo é misturado com 150 ml de pentano. O preci-pitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com pen-tano. Secagem sób alto vácuo resulta em 2,85 g do composto do título comoum sólido amarelo pálido. Rt = 2,98.
Exemplo 62:
4-(4-(3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-iljfenóxi)-2-metilbenzonitrila
O composto do titulo é obtido como um óleo incolor em analogiaao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopro-pilsilániloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,0923 g de áci-do 4-ciano-3-metilfenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e 0,12 mlde piridina.
O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido 4-ciano-3-metilfenilborônico
10,21 ml de solução de n-butil-lítio (1,6M em hexano) são adi-cionados em gotas a uma solução de 3,00 g de 4-bromo-2-metilbenzonitrilaem 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta tempera-tura por 30 minutos, 4,22 ml de borato de triisopropila são adicionados, eentão a mistura é agitada a -78°C por outros 45 minutos. 30 ml de HCI a 1Nsão adicionados à mistura de reação. As fases são separadas e a fase a-quosa é extraída mais três vezes com 100 ml de dietil éter/tetrahidrofurano(1:1) cada vez. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato desódio, filtradas e concentradas a 4 ml a vácuo. O óleo restante é misturadocom 100 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com suc-ção e lavado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta em1,82 g do composto do título como um sólido branco. Rt = 2,93.
Exemplo 63:
2-Etil-5-(4r{3-hidróxi-5-í4-.(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-4-il)fenóxi)benzonitrila
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,1003g de ácido 3-ciano-4-etilfenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e0,12 ml de piridina.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) Ácido 3-ciano-4-etilfenilborônico
9,13 ml de solução de n-butil-lítio (1,6M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 3,00 g de 5-bromo-2-etilbenzonitrila em50 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta temperaturapor 20 minutos, 3,78 ml de borato de triisopropila são adicionados em gotas.A mistura de reação é agitada a-78°C por 45 minutos e então 30 ml de HCI a1N são adicionados. Após aquecimento à temperatura ambiente, as fasessão separadas e â fase aquosa é extraída mais três vezes com 100 ml dedietil éter/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. As fases orgânicas combinadassão secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 4 ml a vácuo.O óleo restante é misturado com 100 ml de pentano, e o precipitado que foiseparado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com um pouco de pen-tano. Secagem sob alto vácuo resulta em 1,27 g do composto do título comoum sólido bege. Rt = 3,34.
b) 5-Bromo-2-etilbenzonitrila
9,74 ml de 2-etilbenzonitrila são adicionados em gotas a 100 gde zeólito de Na-X (Linde 13X, STREM) com agitação vigorosa. Após a rea-ção exotérmica, 5,6 ml de bromina são adicionados em gotas a 55°C, e agi-tação vigorosa da mistura é continuada. A temperatura é mantida a 45-50°Cpor meio de um banho de gelo. Depois de a adição ser completada, o banhode gelo é removido, e a mistura é agitada a 50°C por 20 horas. 300 ml demetanol são adicionados à mistura de reação durante a agitação, e a sus-pensão é clarificada por íiltração através de Hyflow. O filtrado é evaporado eo resíduo é dividido entre 100 ml de acetato de etila e 50 ml de solução debicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica é secada com sulfato de só-dio, filtrada e evaporada. O composto do título é obtido como um sólido cris-talino bege do resíduo por cromatografia instantânea. Rt = 4,87.
Exemplo 73:
2-Etil-4-(4-(3-hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)benzonitrila
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,1071 gde ácido 4-ciano-3-etilfenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e 0,12ml de piridina.
O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido 4-ciano-3-etilfenilborônico
3,66 ml de solução de n-butil-lítio (1.6M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 1,14 g de 4-bromo-2-etilbenzonitrila em20 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta temperaturapor 20 minutos, 1,51 ml de borato de triisopropila é adicionado. Após 45 mi-nutos, 12 ml de HCI a 1N são adicionados à mistura de reação, que é aque-cida à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é ex-traída mais três vezes com 100 ml de dietil éter/tetrahidrofurano (1:1) cadavez. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio, fil-tradas e concentradas a 4 ml a vácuo. O óleo restante é misturado com 40ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com sucção e la-vado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta no compôs-to do título como um sólido amarelo. Rt = 3,27.
Exemplo 74:
4-(4-(3-Hidróxi-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il|fenóxi)-2,6-dimetilbenzonitrila
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao Exemplo 1 em 3 etapas (Métodos A, B e C) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,1172g de ácido 4-ciano-3,5-dimetilfenilborônico, 0,1134 g de acetato de cobre (II)e 0,12 ml de piridina.
O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido 4-ciano-3,5-dimetilfenilborônico
4,55 ml de solução de n-butil-lítio (1,6M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 1,39 g de 4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilaem 25 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois de agitar a esta tempera-tura por 20 minutos, 1,88 ml de borato de triisopropila é adicionado. Após 45minutos, 15 ml de HCI aquoso a 1N são adicionados à mistura de reação,que é aquecida à temperatura ambiente. As fases são separadas e a faseaquosa é extraída mais três vezes com 100 ml de dietil éter/tetrahidrofurano(1:1) cada vez. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato desódio, filtradas e concentradas a 4 ml a vácuo. O óleo restante é misturadocom 50 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com suc-ção e lavado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta nocomposto do título como um sólido bege. Rt = 3,20.Exemplo 8:
4-r4-(3-Clorofenóxi)fenill-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método E de 93,9 mg de 4-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3-hidróxi-5-[4-(3-meto-xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilatode benzila.
Os materiais de partida são preparados como segue:a) 4-f4-(3-Clorofenóxi)fenin-3-hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor em analogiaao Método B de 131,7 mg de 4-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila. Rf (EíOAc/heptano 1:1) = 0,17; Ri = 5,55.
b) 4-r4-(3-Clorofenóxi)fenin-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,41oxazin-6-ilmetóxn-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carbo-xilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo em analo-gia ao Método C de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,2241 g de ácido 3-clorofenilborônico,0,113 g de acetato de cobre(ll) e 0,19 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano1:2) = 0,26.
Os compostos seguintes são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 8:
20 4-f4-(4-Clorofenóxi)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
31 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxil-4-f4-(3-metilsulfanilfenóxi)fenillpiperidin-3-ol
36 5-f4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-4-[4-(4-metilsulfanilfenóxi)fenillPiperidin-3-ol
37 4-r4-(3-Cloro-4-metilfenóxi)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
41 4-r4-(3,4-Diclorofen6xi)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxflpiperidin-3-ol
42 4-r4-(4-Cloro-3-metilfenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
43 4-[4-(3-Cloro-4-isopropoxifenóxi)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
44 4-r4-(3-Cloro-4-metoxifenóxi)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihi-dro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ol
45 4-r4-(3-Cloro-4-etoxifenóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ^loxazin-S-ilmetóxilpiperidin-S-ol
Exemplo 56:
444-(Benzoíb1thiofen-5-ilóxi)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como uma espuma incolor emanalogia ao Exemplo 8 em 3 etapas (Métodos C, B e E) de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,2502 gde ácido benzo[b]tiofeno-5-borônico. 0,1134 g de acetato de cobre (II) e 0,19ml de trietilamina.
O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido benzorbltiofeno-5-borônico
Uma solução de 0,6 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em 2,5 ml de diclorometano é adicionada em gotas auma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1M, 14,3 ml) a -78°C.Após 15 minutos, a mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente, e8 ml de metanol são adicionados em gotas. Ela é então evaporada à securae secada sob alto vácuo durante a noite. 0,350 g do composto do título éobtido como um pó cinza. Rt = 3,33.
Exemplo 60:
5-F4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetóxfl-4-[4-(piridin-2-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um óleo incolor em analogiaao Método A de 68,8 mg de 3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]piperidina-1 -carboxilatode benzila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) 3-hidróxi-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon.41 oxa-zin-6-ilmetóxil-4-[4-(piridin-2-ilóxi)feninpiperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método B de. 180 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0,12; Rt = 4,76.
b) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(piridin-2-ilóxi)fenin-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelado em ana-logia ao Método D de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-car-boxilato de benzila (Exemplo 1c), 0,133 g de 2-bromopiridina e 0,157 g decarbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0,20.
Os compostos seguintes são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 60:
64 5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-4-r4-(5-metilpiridin-2-ilóxi)fenil1piperidin-3-ol
65 4-r4-(4.6-Dimetilpirimidin-2-ilóxi)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoT1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
67 5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxi1-4-r4-(4-metoxipirimidin-2-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
68 4-r4-(5-Etilpirimidin-2-ilóxi)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ol
69 5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,4loxazin-6-ilmetóxil-4-r4-(6-metilpiridin-2-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
70 S-K-O-MetoxipropiD-S^-dihidro^H-benzoíl^loxazin-e-ilmetóxil-4-[4-(4-metilpiridin-2-ilóxi)fenil]piperidin-3-ol
71 5-í4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(4-metilpirimidin-2-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
72 5-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(quinolin-2-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
75 4-[4-(2,6-Dimetilpirimidin-4-ilóxi)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol
76 4-f4-f4,6-Dimetilpiridin-2-ilóxi)fenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-dihi-dro-2H-benzof1 ^loxazin-S-ilmetóxilpiperidin-S-ol
77 5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-4-f4-(quinoxalin-2-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
78 4-r4-(3,6-Dimetilpirazin-2-ilóxi)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihi-dro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi]piperidin-3-ol
81 4-f4-(lsoquinolin-3-ilóxi)fenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol
82 6-(4-{3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-4-il)fenóxi)piridina-2-carbonitrila
Exemplo 66:
4-[4-(5-Bromopirimidin-2-ilóxi)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxilPiperidin-3-ol
Uma solução de 139,8 mg de 4-[4-(5-bromopirimidin-2-ilóxi)fenil]-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila em 0,5 ml de diclorometano é adicionadaa uma mistura de 0,232 ml de trifluoreto eterato de boro e 0,4 ml de etanoti-ol. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente sob argônio por 20horas. O solvente é então evaporado, e 2 ml de água são adicionados aoresíduo. A fase aquosa é extraída três vezes com 5 ml de acetato de etilacada vez: As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de só-dio, filtradas e evaporadas. O composto do título é obtido como uma cerabege do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) 4-r4-(5-Bromopirimidin-2-ilóxi)fenil1-3-hidróxi-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí 1,4loxazin-6-ilmetóxi1piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo em analo-gia ao Método B de 399,7 mg de 4-[4-(5-bromopirimidin-2-ilóxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsila-niloxipiperidina-1-carboxilato de benzila. Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0,24; Rt =4,92.
b) 4-[4-(5-Bromopirimidin-2-ilóxi)fenill-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxil-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato
O composto do título é obtido como um óleo amarelo em analo-gia ao Método D de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila (Exemplo 1c), 0,3292 g de 5-bromo-2-cloropirimidina e 0,2427 g decarbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,27.
Exemplo 80:
5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxfl-4-r4-(1-oxipiridin-2-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método A de 27,1 mg de 3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-2-ilóxi)fenil]piperidina-1 -carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) 3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon ,41 oxa-zin-6-ilmetóxi1-4-r4-(1 -oxipiridin-2-ilóxi)fenil1piperidina-1 -carboxilato de benzilâ
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao Método B de 38,6 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1-oxipiridin-2-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsilani-loxipiperidina-1 -carboxilato de benzila. Rf (diclorometano/metanol/25% cone.amônia 200:20:1) = 0,27; Rt = 3,93.
b) 3-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(1-oxipiridin-2-ilóxi)fenil1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
0,6 ml de uma solução complexa de tetrahidrofurano de boro(1M em tetrahidrofurano) é adicionado em gotas a uma solução de 134,8 mgde 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-2-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila em 2 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Após 5 horas, 2 ml de metanolsão lentamente adicionados a 0°C, e a mistura resultante é evaporada. Ocomposto do título é obtido como um filme branco do resíduo por cromato-grafia instantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% cone. amônia200:10:1) = 0,17.
c) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-4-[4-(1-oxipiridin-2-ilóxi)fenill-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
144 mg de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados a umasolução de 162,9 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperi-dina-1-carboxilato de benzila em 5 ml de diclorometano, e a mistura é agita-da à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação é evapora-da, e o composto do título é obtido como um sólido branco do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% cone.amônia 200:10:1) = 0,22.
d) 3-f4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxi-lato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo em analo-gia ao Método D de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1d), 0,19 g de 2-cloropiridina e 0,231 g decarbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0,16.
Exemplo 83:
5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-4-r4-(1-oxipiridin-3-ilóxi)fenillpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método A de 25,4 mg de 3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-3-ilóxi)fenil]piperidina-1 -carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) S-Hidróxi-S-K-Q-metoxipropiO-S^-dihidro^H-benzon ,41 oxa-zin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-3-ilóxi)fenillpiperidina-1 -carboxilato de benzi-la
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao Método B de 48,3 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1-oxipiridin-3-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsila-niloxipiperidina-1-carboxilato de benzila. Rf (diclorometano/metanol/25%cone. amônia 200:20:1) = 0,29; Rt = 4,05.
b) 3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-4-[4-(1-oxipiridin-3-ilóxi)fenill-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
0,95 ml de uma solução de complexo de borano-tetraidrofurano(1M em tetrahidrofurano) é adicionado em gotas a uma solução de 194,5 mg
3- [4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-3-ilóxi')fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de ben-zila 2 ml of tetrahidrofurano at 0°C. Apósr 30 minutos, 0,9 ml de metanol élentamente adicionado a 0°C, e a mistura resultante é concentrada. O com-posto do título é obtido como uma espuma branca do resíduo por cromato-grafia instantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% cone. amônia200:10:1) = 0.14.
c) 3-r4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-4- [4-(1 -oxipiridin-3-ilóxi)fenill-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila
241,1 mg de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados a umasolução de 263,8 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(piridin-3-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila em 3,3 ml de diclorometano e agitados à temperaturaambiente por 15 horas. A mistura de reação é concentrada, e o composto dotítulo é obtido como uma espuma branca do resíduo por cromatografia ins-tantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% cone. amônia 200:10:1)= 0,17.
d) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn-4-f4-(piridin-3-ilóxi)fenill-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carbo-xilato de benzilaO composto do título é obtido como um óleo amarelo em analo-gia ao Método c de 0,81 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 1d), 0,5601 g de ácido 3-piridina borônico,0,4506 g de acetato de cobre (II) e 0,77 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/ hepta-no 1:1) = 0,10.
Exemplo 84:
5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-4-[4-(1-oxipiridin-4-ilóxi)feninpiperidin-3-ol
O composto do título é obtido como um filme incolor em analogiaao Método A de 150 mg de 3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzop ,4]oxazin-6-Ílmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-4-ilóxi)fenil]piperidina-1 -carbo-xilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) 3-Hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon.41oxa-zin-6-ilmetóxi1-4-r4-( 1 -oxipiridin-4-ilóxi)feninpiperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarronzada emanalogia ao Método B de. 171 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(1 -oxipiridin-4-ilóxi)fenil]-5-triisopropilsila-niloxipiperidina-1-carboxilato de benzila. Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,28; Rt =4,06.
b) 3-r4-f3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-r4-( 1 -oxipiridin-4-ilóxi)fenill-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina marrom em ana-logia ao D de 400 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilatode benzila (Exemplo 1c), 91,9 mg de N-óxido de 4-cloropiridina e 156,8 mgde carbonato de potássio. Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,38.
Exemplo 85:
(2-{5-í4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilme-tóxil-4-r4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzori,41oxazin-7-ilóxi)fenillpiperidin-3-ilóxijetiQmetilamina
246 mg de amálgama de sódio /mercúrio são adicionados a umasolução de 110 mg de N-{2-[5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]etil}-4,N-dimetilbenzeno sulfonamida e80 mg de dihidrogenofosfato de sódio anidro em 4 ml de metanol sob argô-nio. Após a reação ser completada, a mistura de reação é diluída com águae extraída com acetato de etila (3x) - as fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é obtido como uma resina branca do resíduo por cromatogra-fia instantânea (Si02 60F).
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) N-(2-r5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxn-4-r4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzon,4loxazin-7-ilóxi)fenin-1-(to-lueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxnetil)-4,N-dimetilbenzeno sulfonamida
95 mg de dispersão de hidreto de sódio (60%) são adicionados auma solução de 145 mg de 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 740 mg de tolueno-4-sulfonato de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etila em 5 ml de tetrahidrofurano durante a agitação àtemperatura ambiente. A mistura de reação é agitada a 45°C por 72 horas. Amistura é derramada dentro de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1M(5 ml) e extraída com terc-butil metil éter (2 x 50 ml). As fases orgânicas sãolavadas sucessivamente com água (2 x 10 ml) e salmoura (1x10 ml), secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduopor cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,08 (EtOAc/ heptano 1:1); Rt= 5,83.
b) 5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilme-tóxi1-4-f4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-7-ilóxi)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol
Uma mistura de 105,7 mg de 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihiclro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-7-ilóxi)fenil]piperidin-3-ol (Exemplo 58) em 3,3 ml de acetato de etila e3,3 ml de solução aquosa de carbonato de sódio a 2N é misturada com 37,7mg de cloreto de p-toluenossulfonila e agitada por 15 horas. As fases sãoseparadas, e a fase orgânica é extraída mais duas vezes com 10 ml de ace-tato de etila cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vezcom salmoura (10 ml), secadas com sulfato de sódio e concentradas. Ocomposto do título permanece com uma espuma branca. Rt = 5,05.
c) Tolueno-4-sulfonato de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino1etila
10,55 g de cloreto de p-toluenossulfonila são adiconados a umasolução de 2,13 ml de 2-(metilamino)etanol e 8 ml de trietilamina em 25 mlde diclorometano enquanto resfriava em gelo, e a mistura é agitada à tempe-ratura ambiente por 20 horas. A mistura de reação é diluída com 100 ml deterc-butil metil éter e lavada com HCI a 0,1M (50 ml), água (50 ml) e salmou-ra (50 ml). A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada, ondeo composto do título cristaliza como um sólido branco. Rt = 4,67.

Claims (10)

1. Composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 62</formula> em que(A) R1 é arila quando R2 é tetrazolila ou imidazolila, cada qualpode ser substituída por d-6alcóxi-d-6alcóxi-d-6a'quila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alqui-la, arilóxi-Ci-6alquíla, heterociclilóxi-d-6alquila; ou(B) R1 é arila quando X é-0-CH-R5-CONR6-; ou(C) R1 é arila quando Z é -alk-NR6-, onde alk é Ci-6alquileno, e né 1; ou(D) R1 é arila que é substituída por 1-4 acetamidinil-Ci-6alquila,acil-Ci.6alcóxi-Ci-6alquila, (N-acil)-d-6alcóxi-d-6alquilamino, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alcóxi, d-6alcóxi-d-6alcóxi-d-6alquila, d-6alcóxi-C'i-6alquila, (N-d-eacóxO-d-ealquilaminocarbonil-d-ealcóxi, (N-Ci-6alcóxi)-Ci.6 alquilamino-carbonil-Ci-6alquila, Ci.6alcóxi-Ci.6alquilcarbamoíla, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquilcar-bonila, Ci.6alcóxi-Ci.6alquilcarbonilamino, 1-d-6alcóxi-d-6alquilimidazol-2-ila, 2-Ci-6alcóxi-Ci-6alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -d-6alcóxi-d-6alquiltetrazol--5-ila, 5-Ci-6alcóxi-Ci-6alquiltetrazol-1-ila, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci-6alcóxi, Ci-6alcoxiaminocarbonil-d-6alquila, Ci-6alcoxicarbonila, d-6alcoxícarbonil-d-6alcóxi, d-6alcoxicarbonil-d-6alquila, d.6alcoxicarbonilamino-d-6alcóxi, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6alquila, Ci-6alquila, (N-d.6alquil)-d.6alcóxi-d-6 al-quilcarbamoíla, (N-d-6alquil)-d-6alcóxi-d-6alquilcarbonilamino, (N-Ci-6 al-quil)-Ci.6alcóxi-carbonilamino, (N-Ci-6-alquil)-Co.6alquilcarbonilamino-Ci.6 al-cóxi, (N-Ci.ealquiO-Co-ealquilcarbonilamino-Ci.ealquila, (N-Ci.6alquil)-Ci-6 al-quilsulfonilamino-Ci-6alcóxi, (N-Ci-6alquil)-Ci-6alquilsulfonilamino-Ci-6alquila,d-6alquilamidinila, d-6alquilaminocarbonil-d-6alcóxi, di-Ci-6 alquilaminocar-bonil-d ôalcóxi, d-6alquilaminocarbonil-d-6alcóxi-d-6alquila, Ci-6 alquilami-nocarbonil-C-i-ealquila, Ci-6alquilaminocarbonilamino-Ci-6alcóxi, C1-6 alquila-minocarbonilamino-Ci-6alquila, di-d-6alquilaminocarbonil-d-6alquila, Ci-6 al-quilamino-C2-6alcóxi, di-d-6alquilamino-d-6alcóxi, Ci-6alquilamino-C-|.6 alqui-la, di-d-6alquilamino-d-6alquila, d-6alquilcarbamoíla, di-Ci-6 alquilcarbamoí-la, Co-6alquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, Co-ealquilcarbonílamino, C0-6 alquilcar-bonilamíno-Ci-6alquila, d-6alquilcarbonilóxi-d-6alcóxi, Ci-6alquilcarbonilóxi-C1-6 alquila, d-6alquilsulfonila, d-6alquilsulfonil-d-6alcóxi, d-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Ci.6alquilsulfonilamino-Ci.6alcóxi, d-6alquilsulfonilamino-d-6 al-quila, carbamoíla, carbamoil-Ci-6alcóxi, carbamoil-Ci-6alquila, carbóxi-d-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, carbóxi-d-6alquila, ciano, ciano-Ci-6alcóxi, ciano-d-ealquila, C3.6Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, C3-6 cicloal-quilcarbonilamino-Ci-6alquila, ciclopropil-Ci.6alquila, O.N-dimetilhidroxilami-no-Ci-6alquila, halogênio, hidróxi-C2.6alcóxi-Ci-6alcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi-d-6alquila, hidróxi-d-6alquila, (N-hidróxi)-d-6alquilaminocarbonil-d-6alcóxi, (N-hidróxi)-Ci.6alquilaminocarbonil-Ci.6alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.6 al-cóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-d-6alquila, 2-oxooxazolidini|-Ci-6alcóxi, 2-oxo-oxazolidinil-d-6alquila, 0-metiloximil-d-6alquila ou trifluorometila; ou(E) R1 é arila que é substituída por 3-acetamidometilpirrolidinila,3-d-6alcóxi-d-6alquilpirrolidinila, 3,4-dihidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfo-linila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, diti-anila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipir-rolidinila, imidazolilalcóxi, imidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi, 2-metilimi-dazolilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadíazol-5-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilal-quila, 4-metilpiperazinila, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila,morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxo-imidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxotetrahidropirimidinila, 4-oxotiomorfoiinila, piperazi-nila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-5-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiomorfolinila; ou(F) R1 é heterociclila opcionalmente substituída como indicadosob (D) ou (E), em particular benzo[1,3]dioxolila, benzoíuranila, benzooxazo-lila, dihidrobenzofuranila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo[1,4]oxaziniia, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila, dihi-dro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1,1 -dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, inda-zolila, indolila, [1,5]naftiridila, oxazolila, 2-oxoazepanila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxobenzooxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxodihi-drobenzo [e][1,4]diazepinila, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinila, 2-oxodihi-dro-1H-quinazolinila, 4-oxodihidroimidazolila, 2-oxo-1,3-dihidroindolila, 1-oxo--3H-isobenzofuranila, 2-oxopiperidinila, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila,-1 -oxopiridila, 2-òxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, ftalazinila, pirazolila, "IH-pirrolizinila,1H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidropiranila,triazinila ou 1,1,3-trioxodihidro-2H-1 lambda*6*-benzo[1,4]tiazinila;R2 é fenila ou uma heterociclila que é ligada através de um áto-mo de C, cada um dos radicais podem ser substituídos por 1-4 Ci-6alcanoíla,Ci.6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci.6alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, d-ealcoxicarboníla-mino, Ci-6alquila, Co-6alquilcarbonilamino, d-6alquilenodióxi, Ci-6alquilsulfa-nila, Ci.6alquilsulfonila, opcionalmente amina N-mono- ou N.N-di-d-e-alquilado, N-mono- carbamoíla opcionalmente ou N,N-di-Ci.6-alquilatada,carbóxi opcionalmente esterificado, ciano, ciano-Ci-6alquila, C3-8Cicloalcóxi,C3.8 cicloalquila, halogênio, hidróxi-C^ealquila, nitro, oxido, oxo, trifluorometi-Ia, trifluorometóxi ou piperazinil-Ci-ealquila opcionalmente N-Ci.6-alquilatada;R3 é hidrogênio, hidróxi, Ci-6alcóxi ou C2-6alquenilóxi;R4 é Ci-6alcóxi, d-ealcóxi-Ci-ealcóxi, opcionalmente amino-Ci-6alcóxi N-mono- ou N.N-di-Ci-6-alquilado, opcionalmente N-d-e-alquilado, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci.6alcóxi opcionalmente N-Ci-6-alquilado, C1.6 alquilcar-bonilamino-d-6alcóxi, d-ecicloalquilóxi, d-8CÍcloalquilóxi-d.6alcóxi, hidróxi,hidróxi-C2-6alcóxi, hidróxi-d-6alcóxi-d.6alcóxi, heterociclil-d.6alcóxi, hetero-ciclilóxi, heterociclilóxi-d-6alcóxi ou oxo;R5 é acila, C2-8alquenila, d^quila, aril-Ci-6alquila ou hidrogê-nio;R6 é acila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquila, Ci.6alquila ou aril-Ci.6alquilaou hidrogênio;R7 é Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6alquila, Ci-6alquila, carbóxi-Ci-6 al-quila ou hidrogênio;W é oxigênio, metileno ou difluorometileno;X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, onde a ligação origina-da de um átomo de oxigênio ou enxofre leva a um átomo de C saturado dogrupo Z ou a R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR6,-O-CO-, >CO, >C=NOR7,-O-CHR5- ou -0-CHR5-CO-NR6-;Z é Ci-6alquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-d-ealquilideno, -O-,-S-, -O-alk-, -S-alk-, -alk-O-, -alk-S- ou -alk-NR6-, onde alk é Ci-6alquileno; eonde(a) se Z é-O-alk-ou-S-alk-, então X é-CHR5-; e(b) se X é uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -alk-O- ou - alk-S-;n é 1 ou, se X é -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, 0 ou 1;é seu sal, pró-fármaco ou composto em que um ou mais átomos são substi-tuidos por seus isotopos não-radioativos, estáveis, especialmente sal farma-ceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que correspondeà fórmula geral (IA)<formula>formula see original document page 65</formula>em que R1, R2, R3, R4, W, X, Z e n têm o significado expresso para o composto da fórmula (I) na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 éheterociclila, substituído como expresso sob (D) ou (E) na reivindicação 1,onde heterociclila é selecionada de benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, ben-zooxazolila, dihidrobenzofuranila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro--3H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila,dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1,1 -dioxo-dihidro-2H-benzo[1,4] tiazini-la, indazolila, indolila, [1,5]naftiridila, oxazolila, 2-oxoazepanila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxobenzooxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 2-oxodihidrobenzo[d][1,3]oxazinila, 2-oxo-dihidro-1 H-quinazolinila, 4-oxodihidroimidazolila, 2-oxo-1,3-dihidroindolila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 2-oxopiperidinila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazi-nila, 1-oxopiridila, 2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d] pirimidinilá, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, ftalazinila, pirazolila, 1 H-pir-rolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidropi-ranila, triazinila e 1,1,3-trioxodihidro-2H-1lambda*6*-benzo[1,4]tiazinila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde X é oxigênio, enxofre, -O-CHR5-, -0-CHR5-CO-NR6- ou -CO- e Z émetileno ou -alk-O-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R2 no sentido de uma heterociclila ligada através de um átomoC é um radical selecionado de piridila, pirimidinilá, pirazinila, benzo[b]tienila,quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, indolila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazi-nila, 2,3-dihidrobenzofuranila e benzofuranila.
6. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (IA) como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para produzir um remédio.
7. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (IA) como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para produzir um remédio hu-mano para a prevenção, para atrasar a progressão ou para o tratamento depressão sangüínea alta, falha cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, falharenal, restenose ou derrame.
8. Método para a prevenção, para atrasar a progressão ou parao tratamento de pressão sangüínea alta, falha cardíaca, glaucoma, infarto domiocárdio falha renal, restenose ou derrame, onde uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (IA) como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 5 é usado.
9. Produto farmacêutico compreendendo um composto da fór-mula geral (I) ou (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-5, e excipientes usuais.
10. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto de componentes individuais consistindo em a) um composto dafórmula geral (I) ou (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 5, e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem umefeito cardiovascular.
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