PT1863802E - Piperidinas substituídas como inibidores da renina - Google Patents

Description

ΡΕ1863802 1

DESCRIÇÃO " PIPERIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DA RENINA "

Campo do invento 0 presente invento diz respeito a piperidinas substituídas, processos para a sua preparação e à utilização dos compostos como medicamentos, especialmente como inibidores da renina.

Antecedentes do invento

Derivados de piperidina para utilização como medicamentos são descritos por exemplo em WO 97/09311, WO 2006/005741, WO 2005/061457, WO 02/076440, WO 2004/089903 e WO 00/64873. Porém, especialmente em relação à inibição da renina, ainda existe um necessidade de ingredientes activos de alta potência. Uma prioridade nesta ligação é melhorar as propriedades farmacocinéticas. Estas propriedades, que são dirigidas para uma melhor biodispinibilidade, são por exemplo absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilicidade.

Descrição detalhada do invento O invento portanto refere-se a piperidinas 2 ΡΕ1863802 substituídas da fórmula geral

na qual R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazinil substituído por 1-4 acetamidinil-Ci-6alquilo, acil-Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, (N-acil)-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilamino, Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6-alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi-Ci_6-alquilo, (N-Ci-6alcoxi) -Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcoxi, (N-Ci_6alcoxi) -Ci_6alquilminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbamoilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6-alcoxi-Ci_6alquilcarboni lamino, l-Ci_6alcoxi-Ci_6alquil- imidazol-2-ilo, 2-Ci_6alcoxi-Ci_6alquil-4-oxoimidazol-l-ilo, l-Ci_6alxozi-Ci_6alquiltetrazol-5-ilo, 5-Ci_6alcoxi-Ci_6alquil-tetrazol-l-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci_6-alcoxi, Ci_6-alcoxiaminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi-carbonilo, Ci_6-alcoxicarbonil-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxicarbonil-Ci_6alquilo,

Ci_6alcoxicarbonilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxicarbonilamino-Ci-6alquilo, Ci-6alquilo, (N-Ci-6alquil) -Ci-6alcoxi-Ci-6alquil-carbamoilo, (N-Ci_6alquil) -Ci-6alcoxi-Ci-6alquilcarbonilamino, (N-Ci-6alquil) -Ci-6alcoxi-carbonilamino, (N-Ci-6alquil) -Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-6alcoxi, (N-Ci_6alquil) -C0-6alquil- 3 PE1863802 sulfonilamino-Ci-6alquilo, (N-Ci-6alquil) -Ci-6alquilsulf onil- amino-Ci-6alcoxi, (N-Ci_6alquil) -Ci_6alquilsulfonilamino-Ci-6- alquilo, Ci_6alquilamidinilo, Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_ 6alcoxi, di-Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi, Ci_6alquil- aminocarbonil-Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilaminocarbonilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6-alquilamincarbonilamino-Ci_6alquilo, di-Ci_6alquilamino- carbonil-Ci-6alquilo, Ci-6alquilamino-C2-6alcoxi, di-Ci-6-alquilamino-C2-6alcoxi, Ci_6alquilamino-Ci_6alquilo, di-Ci_6-alquilamino-Ci_6alquilo, Ci_6alquilcabamoilo, di-Ci_6- alquilcarbamoilo, Co-6alquilcarbonilamino-Ci-6-alcoxi, Co-6-alquilcarboni lamino, Co-6alquilcarbonilamino-Ci_6alquilo,

Ci_6alquilcarboniloxi-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarboniloxi-Ci_6-alquilo, Ci_6alquilsulf onilo, Ci_6alquilsulfonil-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilsulf onil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilsulf onilamino-Ci_6- alcoxi, Ci-6alquilsulfonilamino-Ci_6alquilo, carbamoilo, carbamoil-Ci-6alcoxi, carbamoil-Ci_6alquilo, carboxi-Ci_6-alcoxi, carboxi-Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo, carboxi-Ci_6alquilo, ciano, ciano-Ci_6alcoxi, ciano-Ci_6alquilo, C3_6_ cicloalquilcarbonilamino-Ci-6alcoxi, C3_6cicloalquilcarbonil-amino-Ci_6alquilo, ciclopropil-Ci-6alquilo, Ο,Ν-dimetil-hidroxilamino-Ci-6alquilo, haloqénio, óxido, hidroxi-C2~6-alcoxi-Ci_6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi-Ci_6alquilo, hidroxi-Ci-6alquilo, (N-hidroxi) -Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcoxi, (N-hidroxi) -Ci-6alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, (N-hidroxi) -aminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-hidroxi) aminocarbonil-Ci_6- alquilo, 2-oxooxazolidinil-Ci-6alcoxi, 2-oxooxazolidinil-Ci_6alquilo, O-metiloximil-Ci^alquilo ou trifuoromeilo; ou por 4 PE1863802 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-Ci-6alcoxi-Ci-6alquil-pirrolidinil, 3,4-dihidropirrolidinilo, 2,6-dimetil-morfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroxi-metilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxi-pirrolidinlo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-l-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-l-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]— oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-il-alquilo, 2-oxo-[1,3-]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidro-pirimidilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazi-nilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]— triazol-l-ilalcoxi, [1,2, 4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4] — triazol-l-ilalquilo, [1,2, 4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-l-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalquilo, tiomrofolinilo; R e fenilo ou um heterociclilo o qual está ligado por meio de um átomo C, em que cada um desses radicais pode ser substituído por 1-4 Ci-6alcanoilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci_6-alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxicarbonilamino, Ci_6-alquilo, Co-6alquilcarbonilamino, Ci_6alquilenodioxi, Ci-6- 5 ΡΕ1863802 alquilsulfanilo, Ci_6alquilsulfonilo, opcionalmente N-mono-ou N,N-di-Ci_6alquilado amino, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_6alquilado carbamoilo, opcionalmente esterificado carboxi, ciano, ciano-Ci_6alquilo, C3_8cicloalcoxi, C3_8-cicloalquilo, halogénio, hidroxi-Ci-6alquilo, nitro, óxido, trif luorometilo, trif luorometoxi ou opcionalmente N-Ci_6_ alquilado piperazinil-Ci_6alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_6alquilado amino-Ci-6alcoxi ou hidroxi; R5 é acilo, C2-8alquenilo, arilo-Ci_6alquilo ou hidrogénio; R6 é acilo, Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alquilo ou arilo-Ci_ 6alquilo ou hidrogénio; R7 é Ci_6alcoxicarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilo, carboxi-Ci_6~ alquilo ou hidrogénio; W é oxigénio; X é uma ligação, oxigénio ou enxofre, em que a ligação que tem origem num átomo de oxigénio ou enxofre leva a um átomo de C saturado do grupo Z ou para R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR6, -0-C0-, >C0, >C=NOR7, -O-CHR5- OU-0-CHR5-CO-NR8-; Z é Ci-6alquileno, C2-8alquenileno, hidroxi-Ci-6-lquilideno, -0-, -S-, -0-alk-, -S-alk-, -alk-0-, -alk-S- ou alk-NR6-, em que alk é Ci-6alquileno; e em que (a) se Z é -0-alk- ou -S-alk, então X é -CHR5-; e (b) se X é uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -alk-0- ou -alk-S-; n é 1 ou, se X é -0-C0- ou -0-CHRs-C0-NR6-, 0 ou 1 e seus sais ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 ΡΕ1863802

Exemplos de Ci-6alquilo e radicais alcoxi são metilo, etilo, -propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, e metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Radicais Ci-6alquilenodioxi são de preferência metilenodioxi, etilenodioxi e propilenodioxi. Exemplos de radicais Ci_6alcanoilo são acetilo, propionilo e butirilo. Cicloalquilo é um radical hidrocarbono cíclico, saturado tendo 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2,2,1]heptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,2]octilo e adamantilo. Radicais Ci-salquileno, são, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, terá-, penta- e hexametileno; radicais C2-8alquenileno são, por exemplo, venileno e peopenileno; radical C2_8alquenileno é, por exemplo, etinileno; radicais acilo são radicais alcanoilo, de preferência radicais Ci_6alcanoilo, ou radicais aroilo tal como benzoilo. Arilo refere-se a radicais mono- ou polinuclar aromáticos os quais podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como, por exemplo, fenilo, fenilo substituído, naftilo, naftilo substituído, tetrahidronaftilo ou tetrahidronaftilo substituído. Exemplos de substituintes em tais radicais arilo são Ci_6-alquilo, trif luorometilo, nitro, amino, C2-8alquenilo, Ci-6-alcoxi, Ci_6alquilcarboniloxi, hidroxi, halogénio, ciano, carbamoilo, carboxi e Ci_6alquilenodioxi, e opcionalmente halogénio-, Ci_6alquilo-, Ci-6alcoxi- ou dihidroxi-Ci-6-alquilaminocarbonil-substituído fenilo, fenoxi, feniltio, f enil-Ci_6alquilo ou f enil-Ci_6alcoxi. Exemplos adicionais de 7 ΡΕ1863802 substituintes em radicais arilo ou heterociclilo são Ci-6-alcoxicarbonilfenilo, hidroxi-Ci-6alquilf enilo, benziloxi, piridilcarbonil- amino- Ci_6alquilo, C2_6alqueniloxi, Ci_6-alcoxi-Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, metoxi-benziloxi, hidroxibenziloxi, fenetiloxi, metileno-dioxibenziloxi, dioxolanil-Ci_6alcoxi, ciclopropil-Ci_6-alquilo, ciclopropil-Ci_6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, carbamoiloxi-Ci_6alcoxi, piridilcarbamoiloxi-Ci-6alcoxi; benzoiloxi-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxicarbonilo, Co-6- alquilcarbonilamino, Co-6alquilcarbonilamnio-Ci_6alcoxi, (N-Ci_6alquil) -Co-6alquilcarbonilamino-Ci-6alquilo, (N-Ci-6- alquil) -Co-6alquilcarbonilamino-Ci_6alcoxi, C3_6Cicloalquil-carbonilamino-Ci-6alquilo, C3_6cicloalquilcarbonilamino-Ci_ 6alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, hidroxi-Ci_6alquilo, hidroxi-C2_6alcoxi-Ci-6alquilo, hidroxi-C2-6alcoxi-Ci_6alcoxi, Ci_6-alcoxicarbonilamino-Ci_6alquilo, Ci_6-alcoxicarbonilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilaminocarbonilamino-Ci_6alquilo, Ci_6-alquilaminocarbonilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi, Ci_6_ alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, di-Ci_6alquil- aminocarbonil-Ci-6alquilo, di-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6-alcoxi, Ci-6alquilcarboniloxi-Ci-6alquilo, Ci_6alquil- carboniloxi-Ci_6alcoxi, ciano-Ci_6alquilo, ciano-Ci_6alcoxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-6alquilo, 2-oxooxazolidinil-Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxicarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxicarbonil-Ci-6alcoxi, Ci_6alquilsulfonilamino-Ci-6alquilo, Ci_6alquilsulf onilamino-Ci-6alcoxi, (N-Ci-6alquil) -Ci_6alquilsulf onilamino-Ci_6alquilo, (N-Ci_6alquil) -Ci_6alquilsulf onilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6alquil-amino-Ci_6alquilo, Ci_6alquilamino-C2_6alcoxi, di-Ci_6alquil- ΡΕ1863802 amino-Ci-6alquilo, di-Ci-6alquilamino-C2-6alcoxi, Ci_6alquil-sulf oniloxi-Ci-6al quilo, Ci-6-alquilsulf onil-Ci-6âlcoxi, carboxi-Ci_6alquilo, carboxi-Ci_6alcoxi, carboxi-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbonil, acil-Ci_6alcoxi, (N-Ci_6alquil) -Ci-6alcoxicarbonilamino, (N-hidroxi) -Ci_6- alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, (N-hidroxi) -Ci_6alquil- aminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-hidroxi) aminocarbonil-Ci_6- alquilo, (N-hidroxi) aminocarbonil-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxi-aminocarbonil-Ci_6alquilo, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-Ci_6alcoxi) -Ci-6alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, (N-Ci_6_ alcoxi)-Ci_6 alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-acil)-Ci_6-alcoxi-Ci_6alquilamino, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbamoil, (N-Ci_6alquil) -Ci-6alcoxi-Ci-6alquilcarbamoilo, Ci-6alcoxi-Ci_6-alquilcarbonilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquil-carbonilamino, (N-Ci-6-alquil) -Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbonilamino, l-Ci_6alcoxi-Ci_6-alquilimidazol-2-ilo, l-Ci_6alcoxi-Ci_6alquiltetrazol-5-ilo, 5-Ci_6alcoxi-Ci_6alquiltetrazol-l-ilo, 2-Ci_6alcoxi-Ci_6alquil-4-oxoimidazol-l-ilo, carbamoil-Ci_6alquilo, carbamoil-Ci_ 6alcoxi, Ci_6alquilcarbamoilo, di-Ci_6alquilsulf onlo, Ci_ 6alquilmidinilo, acetamidinil-Ci_6alquilo, O-metiloximil-Ci-6alquilo, 0, N-dimetilhidroxilamino-Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci_6alcanoil, aril-Ci-6alcanoilo, heterociclil-Ci_6alcanoilo; e opcionalmente halogénio-, Ci_6alquil-, Ci_ 6alcoxi- ou dihidroxi-Ci-6aquilamino-carbonil-substituído piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilamino, piridil-Ci_ 6alquilo, piridil-Ci_6alcoxi, pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-Ci-6alquilo, pirimidinil-Ci_6alcoxi, tienilo, tienil-Ci_6alquilo, tienil-Ci_6alcoxi, furilo, furil-Ci_6alquilo, f uril-Ci_6alcoxi. 9 PE1863802 O termo heterociclilo refere-se a radicais heterocíclicos mono-, bi- ou triciclicos, saturados ou insaturados tendo 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigénio, os quais podem ser substituídos uma ou mais vezes, em particular por (no caso de radicais heterociclilos insaturados) alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro ou halogénio ou por substituintes como definido anteriormente para radicais arilo, ou (no caso de radicais heterociclilos saturados) podem ser substituídos por alquilo ou alcoxi. Exemplos de radicais heterociclilo são piridilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, furilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, benzoimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinilo, 4-oxodihidroimidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, tetrahidroquinoxalinilo, 2-oxodihidro-lH-quinazolinilo, 1,1,3-trioxodihidro-2H-llambda*6*-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4]— oxazinilo, 2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxo-dihidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, lH-pirrolizinilo, ftalazi-nilo, l-oxo-3H-isobenzofuranilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]-pirimidinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, [1,5]naftiri-dilo, [1,7]naftiridilo, [1,8]naftiridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,l-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]— tiazinilo, 2-oxo-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridilo, 10 ΡΕ1863802 3H-imidazo[4,5-c]piridilo, lH-pirrolo[3,2-c]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzooxazolilo, 2-oxobenzooxazolilo, 2-oxo-l,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidroindolilo, spiro-[ciclopropil-1,3'-(2-oxo-l,3-dihidroindolil), indazolilo ou benzofuranilo. Exemplos de radicais heterociclilo substituídos são nitrobenzotiazolilo, feniloxadiazolilo, fenilpiperidinilo, fenilpiperazinilo, fenilpirrolidinilo, tieniloxadiazolilo, furaniloxadiazolilo, benziloxadiazolilo ou feniloxazolilo. Exemplos de radicais heterociclilo saturados são dioxolanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroxi-metilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotio-morfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxotetrahidro-pinmidinilo.

No caso de R1, o radical heterociclilo pode adicionalmente ser substituído por heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo ou heterociclilo tal como, por exemplo, radical piperidino-alquilo, piperodonoalcoxi, piperidinialcoxialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazino-alcoxialquilo, [1,2,4]-triazol-l-ilalquilo, [1,2,4]- 11 ΡΕ1863802 triazol-l-ilalcoxi, [1,2,4]-trizol-4-ilalqulo, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo, 3-metil- [1.2.4] -oxadiazol-5-ilalquilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo, 5-metil- [1.2.4] oxadiazol-3-ilalcoxi, tetrazol-l-ilalquilo, tetrazol-l-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalquilo, tetrazol-5-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-l-ilalquilo, 5-metiltetrazol-l-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2- oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi ou N-metilpiperazinoalquilo, N-metilpiperazinoalcoxi, N- metilpiperazinoalcoxialquilo, e alquilaminoalquilo, alquil-aminoalcoxi, alquilaminoalcoxialquilo, mono- e poli-hidroxialquilo, -alcoxi, -alcoxialquilo e -alcoxialcoxi, carbamoilalquiloxi, di_6alcoxi, amino-Ci_6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, dioxolanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metil-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroxi-metilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4- dihidroxipirrolidinilo, 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-

Ci_6alcoxi-Ci_6alquilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxo-tiomorfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetil- morfolinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-CH2NRx, em que NRx é um mono- ou di-Ci-6alquilamino, piperidino, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino. 12 ΡΕ1863802 0 termo polihidroxialquilo refere-se a radicais Ci-7alquilo os quais podem ser substituídos por grupos 2-6 hidroxi, tais como, por exemplo, gliceril, arabitilo, sorbitilo.

Os compostos da fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e podem portanto existir na forma de diastereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como compostos meso. 0 invento inclui todas estas formas.

Misturas de diastereómeros, racematos ou misturas diastereoméricas de racematos diastereoméricos podem ser fraccionados por métodos convencionais, por exemplo por coluna cromatográfica, cromatografia de camada fina, HPLC.

Sais de compostos com grupos de formação de sal são em particular sais de adição de ácido, sais com bases ou, se uma pluralidade de grupos de sais de formação de ácido está presente, opcionalmente também sais misturados ou sais internos.

Os sais são principalmente aceitáveis farmaceuticamente aceitáveis ou sais não tóxicos de compostos de fórmula (I).

Tais sais são formados por exemplo por compostos de fórmula (I) tendo um grupo acídico, por exemplo um grupo 13 ΡΕ1863802 carboxi ou sulfo, e são por exemplo seus sais com bases adequadas, tal como sais de metal não tóxico derivados de metais do grupo Ia, Ib, lia e Ilb de Tabela Periódica de Elementos, por exemplo metal alcalino, em particular litio, sódio ou potássio, sais, sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de magnésio ou cálcio, alem desses sais de zinco ou sais de amónio, também sais formados com aminas orgânicas tais como opcionalmente mono-, di- ou trialquilaminas substituídas por hidroxilo especialmente mono-, di- ou trialquilamina inferior, ou com bases de amónio quaternário, por exemplo metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxi-inferior-alquil)aminas, tais como etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi-terciário-butilamina, N,N-di-inferior-alquil-N-(hidroxil-inferior-alquil)amina, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário tais como hidróxido de tetrabutilamónio. Os compostos de fórmula I que têm um grupo básico, por exemplo um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo ácido hidroxilo tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, por exemplo ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos carboxílico, sulfónico ou fosfórico orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido 14 ΡΕ1863802 glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandelico, ácido salicílico, ácido 4-minossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotinico, alem desses aminoácidos tais como, por exemplo, os alfa-aminoácidos aqui mencionados em seguida, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3-foosfoglicerato, glucose 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos acidicos tais como ácido ascórbico. Compostos de fórmula (I) tando grupos acidicos e básicos também podem formar sais internos.

Sais farmaceuticamente não apropriados também podem ser utilizados para isolamento e purificação.

Onde isto for possível grupos de compostos mencionados aqui anteriormente não devem ser encarados como fechados; ao contrário, é possível para partes dos grupos de compostos serem intercambiadas ou substituídas pelas definições dadas anteriormente, ou omitida, de uma maneira que vale a pena, por exemplo para substituir definições gerais por mais específicas.

Compostos preferidos do invento são aqueles de 15 ΡΕ1863802 fórmula geral (IA)

m em que R1, R2, R4, W, X, z e n têm o significado indicado anteriormente para os compostos de fórmula (I).

Um grupo preferido de compostos de fórmula (I), ou particularmente preferido da fórmula (IA), são compostos em que R2 é fenilo ou um heterociclilo ligado por meio de um átomo C, cada um dos radicais pode ser substituído por 1-4 Ci_6-alcanoilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci_6-alquilo Ci_6alcoxicarbonilamino, Ci_6alquilo, C0-6_ alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodioxi, Ci_6alquilsulfanilo, Ci-6alquilsulfonilo, opcionalmente amino N-mono- ou N,N-Ci_6-alquilado, opcionalmente carbamoilo N-mono- ou N,N-di-Ci_6_ alquilado, opcionalmente carboxi esterifiçado, ciano, ciano-Ci_6alquilo, C3_8CÍcloalcoxi, C3_8CÍcloalquilo, halogénio, hidroxi-Ci-6alquilo, nitro, óxido, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou opcionalmente N-Ci-6alquilado piperazinil-Ci_6alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci_6alquilado amino-Ci_ 6alcoxi ou hidroxi; R5 é acilo, C2-8alquenilo, Ci_6alquilo, aril-Ci_6alquilo ou 16 PE1863802 hidrogénio; R6 é acilo, Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alquilo ou aril-Ci-êalquilo ou hidrogénio; R7 é Ci-6alcoxicarbonil-Ci^6alquilo, Ci_6alquilo, carboxi-Ci_ 6alquilo ou hidrogénio; X é um ligação, oxigénio ou enxofre, em que a ligação que tem origem num átomo de oxigénio ou enxofre leva a um átomo C do grupo Z ou a R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >C=NOR7, -0-CHR5 ou -0-CHR5-C0-NR6-; Z é Ci_6alquileno, C2-8aquenileno, hidroxi-Ci_6alquilideno, -O-, -S-, -0-alk, -S-alk, alk-O-, alk-S- ou -alk-NR6-, em que alk é Ci_6alquileno, e em que (a) se Z é -O-alk- ou -S-alk-, então X é -CHR5-, e (b) se X é uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -alk-O- ou -alk-S-; n é 1 ou, se X é -O-CO- ou -0-CHR5-C0-NR6-, 0 ou 1 e seus sais framaceuticamente aceitáveis.

Compostos adicionalmente preferidos das fórmula (I) e (IA) são aquelas em que X é de preferência oxigénio, enxofre, -O-CHR5-, -0-CHR5-C0-NR6- ou -C0-; Z é de prferência metileno ou -alk-O-. Compostos adicionalmente preferidos das fórmulas (I) e (IA) são aqueles em que R4 é opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci_6-alquilado amino-Ci-6alcoxi ou hidroxilo.

Ci_6alcoxicarbonilamino-Ci^6alcoxi-, Ci_

Da mesma forma um grupo de radicais R1 preferidos são 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinlo substituído por halogéno-, óxido-, Ci_6alcoxi-, Ci_6alcoxi-Ci_6alcoxi-, Ci_ 6alcoxi-Ci_6alquilo-, 17 ΡΕ1863802 6alcoxicarbonilamino-Ci-6alquilo-, Ci_6alquilo-, Co-6- alquilcarbonilamino-Ci-6alcoxi-, C0-6alquilcarbonilamino-Ci-6-alquilo-, Ci_6alcoxi-Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo-, ciano-Ci_6alcoxi-, ciano-Ci_6alquilo- ou trif luorometilo .

Radicais R2 preferidos dentro do significado de um heterociclilo ligado por meio de um átomo C são piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[b]tienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4oxazinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo ou benzofuranilo.

Radicais R2 preferidos são fenilo ou um heterociclilo ligado por meio de um átomo C, em que os radicais podem ser substituídos por -4 Ci_6alcanoilo, Ci_6-alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6_ alquilo, C0-6alquilcarbonilamino, Ci_6alquilenodioxi, Ci_6_ alquilsulfanil, Ci_6alquilsulfonilo, opcionalmente amino N-mono- ou N,N-di-Ci_6alquilado, opcionalmente carbamoilo N-mono- ou N,N-di-Ci_6alquilado, ciano, halogénio, hidroxi-Ci-6alquilo, óxido ou trif luorometilo.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de uma maneira idêntica aos processos de preparação descritos na literatura. Processos de preparação semelhantes são descritos por exemplo em WO 97/09311. Detalhes das variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exemplos. 18 PE1863802

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação nas antípodas pode ter lugar pelos métodos conhecidos per se, ou preferivelmente numa etapa inicial na síntese pela formação de sal com um ácido opticamente activo tal como, por exemplo (+)- ou (-)-ácido mandélico e separação de sais diasteroméricos por cristalização fraccional ou preferivelmente numa etapa mais tarde por derivação com um componente auxiliar quiral tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanoilo, e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e subsequente clivagem da ligação para o auxiliar quiral. Os sais e derivados diastereoméricos podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina contida através de métodos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia de raio X em cristais simples representando um método particularmente apropriado.

Os compostos das fórmulas (I) e (IA) também incluem compostos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos estáveis, não radioactivos; por exemplo um átomo de hidrogénio por deutério.

Derivados de pró-fármacos dos compostos aqui descritos são derivados dos mesmos que, em utilização in vivo libertam o composto original por um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode, por exemplo, ser convertido no composto original quando um pH fisiológico e alcançado ou por conversão enzimática. Exemplos possíveis 19 ΡΕ1863802 de derivados pró-fármacos são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, S- e O-acilo derivados de tios, álcoois ou fenóis, o grupo acilo sendo definidos como anteriormente. Derivados preferidos são ésteres farmaceuticamente aceitáveis, que são convertidos por solvolise em meio fisiológico, em ácido carboxilico original, tais como, por exemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres cicloalquilo, ésteres alquenilo inferior, ésteres benzilo, ésteres alquio inferior mono- ou dissubstituidos tais como (D-(amino, mon ou dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)- ésteres alquilo ou tais como a-(alcaniloxi, alcoxicarbonilo ou dialquil-aminocarbonil)-inferior ésteres alquilo; convencionalmente, ésteres pivaloiloximetilo e ésteres semelhantes são utilizados como tal.

As definições mencionadas ajustam-se dentro do contexto dos princípios de química geral tais como, por exemplo, as valências usuais para átomos.

Os compostos da fórmula (I), e da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm um efeito de inibição sobre a renina da enzima natural. A última passa dos rins para o sangue e ali produz uma clivagem de angiotensinogénio para formar um decapeptídeo de angiotensina I que é depois clivado no pulmão, nos rins e noutros órgãos para octapeptídeo de angiotensina II. A angiotensina II eleva a pressão arterial ou directamente ou por constricção arterial, e indirectamente pela libertação 20 ΡΕ1863802 da hormona aldosterona, que retém iões de sódio, a partir dos adrenais, que é associada com um aumento de volume do fluido extracelular. Esse aumento é atribuível ao efeito da angiotensina II em si ou do heptapeptideo de angiotensina III formado dai como produto de clivagem. Os inibidores da actividade enzimática de renina produzem uma redução na formação de angiotensina I e, como consequência da mesma, a formação de uma quantidade menor de angiotensina li. A concentração reduzida dessa hormona de peptideo activo é a causa directa para o efeito de diminuição da pressão arterial dos inibidores de renina. O efeito dos inibidores de renina é detectado inter alia experimentalmente por meio de testes in vitro em que a redução da formação de angiotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural). O teste in vitro de Nussberger e tal. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39-44, a seguir, é utilizado inter alia. Este teste mede a formação de angiotensina I no plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinada em imunoensaio por rádio, subsequente. O efeito dos inibidores na formação da angiotensina I é testado no sistema pela adição de várias concentrações destas substâncias. O IC5o é definido como a concentração do inibidor em particular que reduz a formação da angiotensina I em 50%. Os compostos do presente invento mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10“6 aé cerca de 10~ 21 ΡΕ1863802 ίο mol/1.

Os inibidores de renina produzem uma queda na pressão aretrial em animais com depleção de sal. A renina humana difere da renina de outras espécies. Os inibidores de renina humana são testados utilizando primatas (sagu°is, Callithrix jacchus) porque a renina humana e a renina dos primatas são substancialmente homologas na região enzimática activa. O seguinte teste in vivo é empregue inter alia: os compostos em teste são testados em saguis normotensivos de ambos os sexos com um peso corporal de cerca de 350g, que são conscientes, livres em jaulas normais. A pressão arterial e o ritmo cardíaco são medidos com um cateter na aorta descendente e registados radiometricamente. A libertação endógena de renina é estimulada combinando uma dieta de pouco sal durante 1 semana com um única injecção intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)-amino]benzóico) (5mg/Kg). 16 horas depois da injecção de furosemida, as substâncias em teste são administradas ou directamente na artéria femural por meio de uma agulha hipodérmica ou como uma suspensão ou solução por gavagem no estômago, e o efeito delas sobre a pressão arterial e no ritmo cardíaco é avaliado. Os compostos do presente invento têm um efeito de diminuição da pressão arterial descrita no teste in vivo com doses intravenosas de cerca de 0,003 até cerca de 0,3 mg/Kg e com doses por via oral de cerca de 0,3 até cerca de 30 mg/Kg. 22 ΡΕ1863802

Os compostos de fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem se utilizados como medicamentos, por exemplo na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farmacêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo na forma de sprays nasais, rectalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou transdermicamente, por exemplo na forma de unguentos ou emplastros. Entretanto, a administração é também possivel parenteralmente, tal como intramuscular ou intravenosa, por exemplo na forma de soluções para injecção.

Comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos de açúcar e cápsulas de gelatina dura podem ser produzidos processando os comprimidos os compostos de fórmua (I), ou de preferência de fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes. Excipientes destes tipos que podem ser utilizados por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de geatina dura são lactose, amido de milho, ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais etc.

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole, são por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos etc. 23 ΡΕ1863802

Excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar submetido à inversão, glicose, etc.

Excipientes adequados para soluções para injecção, são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, lecitina.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semilíquidos etc.

Os produtos farmacêuticos podem adicionalmente compreender conservantes, agentes de solubilização, substancias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes humidificantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreender outras substancias de valor terapêutico. 0 presente invento fornece adicionalmente a utilização dos compostos de fórmula (I), ou de preferência de fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis no tratamento ou prevenção da pressão arterial alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal, restenoses e acidente vascular cerebral. 24 ΡΕ1863802

Os compostos da fórmula (I), e de preferência da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes que têm actividade cardiovascular, por exemplo, a-e β-bloqueadores tais como fentolamina, fenoxi-benzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussido, flosequina; antagonistas de cálcio tais como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexilina, verapamil, galopamil, nifepidina; inibidores de ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril; activadores de potássio tais como pinacidil; antiserotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidase neutra (inibidores NEP); antagonistas angiotensina II; e diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, metolazona, spironolactona, triamtereno, clortalidona; sinpatoliticos tais como metil dopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes adequados para o tratamento da pressão arterial alta, insuficiência cardíaca ou perturbações vasculares associadas com diabetes ou perturbações renais tais como insuficiência renal aguda ou crónica em humanos ou animais. Tais combinações podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes. 25 ΡΕ1863802

Substâncias adicionais que podem ser utilizadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) ou IA) são os compostos das classes (i) até (ix) da página 1 de WO 02/40007 (as preferências e exemplos detalhados adicionalmente neste documento em particular) e as substancias mencionadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091. A dosagem pode variar dentro de limites amplos e deve, naturalmente, ser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em geral, uma dose diária apropriada para adminsistração oral deve ser de cerca de cerca de 3 mg até cerca de 3 g, de preferência cerca de 10 mg até cerca de lg, por exemplo aproximadamente 300 mg para uma pessoa adulta (70 Kg), divididas em preferivelmente 1-3 doses únicas, que podem ser por exemplo de tamanho igual, embora o limite superior indicado pode ser também excedido quando isso provar ser necessário; as crianças habitualmente receberão uma dose menor, apropriadamente reduzida para a sua idade e peso corporal.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram o presente invento. Todas as temperaturas são indicadas em graus Célsius e as pressões em mbar. A menos que seja indicado em contrario, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf=xx(A)" significa por exemplo que Rf é encontrado no sistema de solvente A para ser xx. A relação de quantidades de solventes umas com as outras é sempre 26 PE1863802 indicada em partes por volume. Os nomes químicos para produtos finais e intermediários têm sido gerados com base nas fórmulas estruturais químicas com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature). A menos que seja mencionado de outra maneira, a estereoquímica absoluta da unidade de piperidina de 3,4,5-trissubstituída é (3S,4S,5R), com a estereoquímica absoluta dos 4-substituintes sendo dependentes das prioridades relativas dos 3- e 5-substituintes. ΡΕ1863802 27

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Sistemas de eluente de cromatografia de camada fina: A diclorometano/metanol = 95:5 B diclorometano/metanol = 9: : 1 C diclorometano/metanol/25% conc. Amónia = 200:20:1 D diclorometano/metanol/25% conc. Amónia = 200:10:1 E diclorometano/metanol/25% conc. Amónia = 90:10:1 F diclorometano/metanol/25% conc. Amónia = 200:40:1 G diclorometano/metanol/25% conc. Amónia = 97:3:1

Gradientes HPLC em Hypersil BDS C-18 (5um); coluna 4x125 mm I 90% água*/10% acetonitrilo* até 0% água*/100 acetonitril* em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 ml/min) II 95% água*/5% acetonitrilo* até 0 42 ΡΕ1863802 água*/100%acetonitrilo* em 40 minutos (0,8 ml/min) * contem 0,1% ácido trifluoroacético São utilizadas as seguintes abreviaturas: p.f. ponto de fusão

Rf relação de distancia migrada por uma substância para a distancia do solvente do ponto de partida na cromatografia de camada fina

Rt tempo de retenção de uma substância em hplc (em minutos) Método Geral A: (N-Cbz desprotecçãol)

Uma solução de 1 mmol de "derivado N-Cbz" em 5 ml de tetrahidrofurano em 50 ml de metanol é hidrogenado na presença de 100-200 mg Pd/C 10%a 0-20°C durante 0,5-5 horas. A mistura de reacção é purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto em titulo é obtido a partir do residuo por cromatografia instantânea (SÍO26OF). Método Geral B: (desililação de álcool)

Uma solução de 1 mmol de "éter silílico" em 5 ml de tetrahidrofurano é misturada com 2,0-4,0 mmols de fluoreto de tetrabutilamónio (1M da solução em tetrahidrofurano), e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 1-5 horas. A solução de reacção é então diluída com água e extraída duas vezes com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é 43 PE1863802 obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Método Geral C: (arilação por fenol I)

Uma solução de 1 mmol de "fenol", 2,5 mmol de "ácido boronico", 2,2 mmol de acetato de cobre(II), 5 mmol de trietilamina ou piridina e 700-800 mg de peneiras moleculares (4a, pó) em 10 ml de diclorometano anidro é agitada à temperatura ambiente durante 12-72 horas. A mistura de reacção é clarificada por filtração e o filtrado é evaporado. O composto em título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Método Geral D: (arilação por fenol II)

Uma solução de 1 mmol de "fenol", 3,6 mmol de "haleto 2-heteroarilo" e 4-6 mmols de carbonato de potássio em 4 ml de N,N-dimetilformamida anidro é agitada 120°C-180°C durante 1-12 horas. A mistura de reacção é purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto em título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Método Geral E: (N-Cbz desprotection II)

Uma solução de 1 mmol de "derivado N-Cbz" em 30 ml de metanol, 10 ml de dioxano e 30 ml de 40% solução de hidróxido de potássio forte é agitada sob refluxo durante 44 ΡΕ1863802 2-5 horas. 200 ml de água e 200 ml de acetato de etilo são adicionados à mistura de reacção, e depois a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída uma vez com 200 ml de acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto m titulo é obtido a partir do residuo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Exempo 1: 5-[4-(3-Metoxipropil-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)-piperidin-3-ol O composto em título é obtido como um óleo incolor em analogia com o Método A de 67,7 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-(4-fenoxifenil)piperidina-l-carboxilato de benzilo.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um filme incolor em analogia com o Método B a partir de 103,4 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropilsililaniloxi- 45 ΡΕ1863802 piperidina-l-carboxilato benzilo. Rt (EtOAc/heptano 1:1) 0,20; Rt = 5,30. b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo incolor em analogia com o Método C a partir de 0,2 g de 4-[4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsililaniloxi-piperidina-l-carboxilato benzilo, 0,161g de ácido fenil borónico, 0,104 g de acetato de cobre (II) e 0,18 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,31. c) 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-l-carboxilato de benzilo

Uma solução de 18,5 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsililaniloxipiperidina-l-carboxilato benzilo em 250 ml de tetrahidrofurno é misturada com 125,4 ml de complexo de borano-tetrahidrofurano (1M em tetrahidrofurano) e é agitada a 70°C durante 1 hora (conversão verificada por HPLC ou DC). A mistura de reacção é arrefecida até uma temperatura ambiente e, depois da adição de 130 ml de metanol, é evaporada. O composto em título é obtido como um óleo 46 ΡΕ1863802 incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,10. d) 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 2,42 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) são adicionados a uma solução de 22,6 g de 4— (4— aliloxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsililaniloxi-piperidina-l-carboxilato benzilo em 440 ml de metanol sob árgon. Depois de 5 minutos, 11,71 g de carbonato de potássio são adicionados, e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas (conversão verificada por HPLC ou DC). O solvente é depois removido no vácuo, e o resíduo é misturado com 500 ml de água e extraído duas vezes com 500 ml de éter metil terc-butílico cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com 500 ml de água e 500 ml de salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é evaporada. O composto em título (19,59 g) é obtido como uma resina amarela a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0,22. e) 4-(4-aliloxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 47 ΡΕ1863802 1,61 g de dispersão de hidreto de sódio (60% são adicionados uma solução de 19,76 g de 4-(4-aliloxifenil)-3-hidroxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo e 9,95 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benz [1,4]-oxazin-3-ona em 285 ml de N,N-dimetilformamida, enquanto a mistura de reacção é agitada a -10°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é deitada numa solução de 1M de bicarbonato de sódio aquoso (700 ml) e é extraida com éter metil terc-butilico (2 x 800 ml). As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (2 x 500 ml) e samoura (1 x 500 ml), secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0,30; Rt = 7,15. f) 4-(4-aliloxifenil)-3-hidroxi-5-triisopropilsilaniloxi- piperidina-l-carboxilato de benzilo

Uma mistura de 25,Og de 3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato em 350 ml de N,N-dimetilformamida é agitada com 13,9 g de carbonato de potássio e 7,0 ml de brometo de alilo a 70 °C durante 24 horas . A mistura de reacção é purificada por filtração e o filtrado é evaporado. 0 resíduo é misturado com água (750 ml) e extraído com acetato de etilo (2 x 750 ml) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (1 x 750 ml), secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea 48 ΡΕ1863802 (Si02 60F). Rf (EtOAc/heptano 1.2)=0,28; Rt = 6,54. g) 3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-l-carboxilato de benzilo 90 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso e 1,57 ml de cloroformato de benzilo são adicionados a uma solução de 3,140 g de 4-(4-hidroxifenil)-5- triisopropilsilaniloxipiperidina-3-ol em 90 ml de acetato de etilo. A mistura é agitada vigorosamente durante 30 minutos, e as fases são depois separadas. A fase aquosa é novamente extraída com 100 ml de acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é obtido como um sólido incolor a prtir do resíduo por cromatografia instantânea (SiC>2 F60). Rf (diclorometano/metanol/25% cons. Amónio 200:20:1) = 0,49; Rt = 5,89. h) 4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-3-ol

Uma solução de 113,Og de 4-(4-benziloxifenil)-1-(1-fenilletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-3-ol em 1,5 1 de metanol é hidrogenada na presença de 8,5 g de Pd/C 10% à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reacção e purificada por filtragem e o filtrado é evaporado. O composto em título é obtido como um sólido incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:20:1) = 0,19; Rt = 3,80. 49 ΡΕ1863802 i) 4-(4-Benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-5-triisopropil- silaniloxipiperidina-3-ol 150 ml de complexo de borano tetrahidrofurano (1M e tetrahidrofurano) são adicionados gota a gota a uma solução de 20,00 g de 4-(4-benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-3-triisopropilsilaniloxi-l,2,3,4-tetrahidropiridina em 280 ml de 1,2-dimetiloxietano a 0°C. A solução de reacção é então agitada a 30°C durante 3 horas. Solução é arrefecida até à temperatura ambiente e hidrolisada com 70 ml de água. A solução hidrolisada é agitada durante 5 minutos e depois são adicionados 56,00 g de percarbonato de sódio, e a suspensão é agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura de reacção é deitada em 600 ml de água e é extraída com 2 x 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas, cada uma, com 400 ml de água e salmoura e são evaporadas. O composto em título é obtido como um óleo amarelado a partir do residuo por cromatografia instantânea (Si02 F60) . Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,23; Rt = 5,75. j ) 4-(4-Benziloxifenil)-1-(1-feniletil)-3-triisopropil- silaniloxi-1,2,3,4-tetrahidropiridina

Uma suspensão de 14,70 g de 4-(4-bemziloxifenil)-1-(1-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ol em 250 ml de diclorometano é misturada com 6,80 ml de 2,6-lutidina e é arrefecida até 0°C. 12,60 ml de triisopropilsilil

trifluorometanossulfonato são adicionados gota a gota, e a mistura de reacção é agitada a 0°C durante 1 hora. A 50 ΡΕ1863802 solução de reacção é deitada em 400 ml de água, e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída novamente com 200 ml de ciclorometano, e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é obtido como um óleo castanho amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 F60). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,66; Rt = 5,83. k) 6-Clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benz[1,4]-oxazin-3- ona

Uma solução de 10,05g de 6-hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona em 6,40 ml de piridina e 100 ml de diclorometano é adicionada lentamente gota a gota a 0-5°C a um solução pré-arrefecida de 7,65 ml de cloreto de tionilo em 20 ml de diclorometano. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora cada a 0°C e depois à temperatura ambiente, e subsequentemente deitada em 200 ml de água gelada. A mistura é extraída com diclorometano (2 x 200 ml) e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto em título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo em cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0,60; Rt = 4,05. 1) 6-Hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Uma suspensão de l,79g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 2,20 ml de l-cloro-3-metoxipropano, 51 ΡΕ1863802 10 g de KF em óxido de alumínio e 0,033g de iodeto de potássio em 150 ml de acetonitrilo é agitada sob refluxo durante 72 horas. A mistura de reacção é arrefecida e purificada por filtração, e o filtrado é evaporado até secar. O composto em títuo é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0,60; Rf = 2, 74. m) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Uma mistura de 6,9g de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo em 230 ml de

tetrahidrofurano é arrefecida a -40°C. 88,9 ml de hidreto diisobutilalumínio (1,5M em tolueno) são adicionados gota a gota a -40°C durante o deorrer de 30 minutos. A mistura de reacção é agitada a -40°C até 20°C durante 1,5 horas e depois cuidadosamente deitada em 150 ml de HC1 a 2N (arrefecido). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com tetrahidrofurano (5 x 100 ml) . As fases orgânicas são lavadas com salmoura (1 x 100 ml), filtradas através de lã de algodão e evaporadas. O composto em título é obtido como cristais bege a partir do resíduo por cristalização (a partir de etanol). Rf = 0,16 (EtOAc/heptano 2:1); Rt = 2,23; p.f.: 186-187°C.

Os compostos seguintes são preparados de maneira análoga ao processo descrito no Exemplo 1: 52 ΡΕ1863802 2 4-[4-(3-Metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 3 4-[4-(3-Etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 4 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 5 4-[4-(3-Fluorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 6 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-il-metoxi]-4-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]piperidin-3-ol 7 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-il-metoxi]-4-[4-(3-propoxifenoxi)fenil]piperidin-3-ol 11 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-(4-o-toliloxifenil)piperidin-3-ol 12 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piperidin-3-ol 13 5-[4-(3-Metoxipropll)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-il-metoxi]-4-(4-m-toliloxifenil)piperidin-3-ol 53 ΡΕ1863802 15 4-[4-(3-Etilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 16 5-[4-(3-Metoxipropll)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-(4-p-toliloxifenil)piperidin-3-ol 17 4—{4—[3—(2-Metoxietoxi)fenoxifenil}-5-[4-(3-metoxl- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ll-metoxl]-piperidin-3-ol 18 1-[4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxlpropil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-4-il}}fenoxi)-fenil]etanona 19 4-[4-(lH-Indol-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 21 4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 22 4-[4-(4-Metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 23 4-[4-(3-Dimetilaminofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 54 ΡΕ1863802 24 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)benzonitrilo 25 4-[4-(4-Etilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 26 4-[4-(4-Metoxi-3-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 27 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(l-metil-lH-indol-5-iloxi)fenil] -piperidin-3-ol 28 4-[4-(2,3-Dihidrobenzol,4dioxin-6-iloxi)fenil]—5—[4— (3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 29 4- [4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-iloxi)fenil]-5-[4—(3 — metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 30 4- [4-(3,4-Dimetilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 32 4-[Benzofuran-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 55 ΡΕ1863802 33 4-[4-(3,4-Dimetoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 34 4-[4-(4-lsopropilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 35 4- [4-(4-Isopropoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 38 4 - [4-(3-1sopropilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il-metoxi]pipericiin-3-ol 39 3-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-benzonitrilo 40 N-[4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-fenil]acetamida 46 4-[4-(4-Etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 47 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida 56 PE1863802 48 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}-fenoxi)-N-metilbenzamida 49 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)benzamida 50 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 51 4-[4-(4-Metoximetilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 52 4-[4-(4-Dimetilaminfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-3-ol 53 5-[4-(3-Metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(piridin-4-iloxi)fenil]plperidln-3-ol 54 4-[4-(4-Metanossulfonilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazln-6-ll-metoxl]-piperidin-3-ol 55 4—{4—[4—(3-Metoxipropoxi)fenoxi]fenil}-5-[4—(3— metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 57 ΡΕ1863802 57 4—{4—[4—(2-Metoxietoxi)fenoxi]fenil}-5-[4— (3— metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 58 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6- il-metoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 7- iloxi)fenil]piperidin-3-ol 79 4-[4-{-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-2-metoxibenzonitrilo

Exemplo 9 4-{4-[4-(1-Hidroxi-l-metiletil)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol 0 composto em título é obtido como um filme incolor analogamente ao Método A partir de 22,6 mg de 3-hidroxi-4-{-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidina-l-carboxilato de benzilo.

Os materiais de partida são preparados como se segue: 58 PE1863802 a) 3-hidroxi-4-{-[4-(l-hidroxi-l-metiletil)fenoxl]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidina-l-carboxilato de benzilo 0,06 ml de solução de brometo de metilmagnésio (3M solução em éter dietílico) é adicionada gota a gota a uma solução de 49 mg de 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-l-carboxilato de benzilo em 0,3 ml de tetrahidrofurano sob árgon à temperatura ambiente e é agitada durante 2 horas. São adicionados 3 ml de 0,5M de solução aquosa de HC1 à mistura de reacção, e ela é extraída com 15 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é separada, seca com sulafto de sódio e evaporada. O composto em titulo é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) . Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0,22; Rt = 4,84. b) 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um filme incolor em analogia com o Método B a partir de 187,3 mg de 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0,24; Rt = 4,97. 59 ΡΕ1863802 c) 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 0 composto em título é obtido como um óleo incolor analogamente ao Método C a partir de 0,2 g de 4 —(4 — hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,235 g de ácido 4-acetilfenilborónico, 0,113 g de acetato de cobre(II) e 0,19 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,16. O composto seguinte é preparado de maneira idêntica ao processo descrito no Exemplo 9: 10 4—{4—[4—(1-Metoxi-l-metiletil)fenoxi]fenil]-5-[4—(3— metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol

Exemplo 14 4-[4-[3-(3-Metoxipropoxi)fenoxi)fenil}-5-[4-(3-metoxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol O composto em título é obtido como um óleo incolor analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]- 60 ΡΕ1863802 5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,3254 g de ácido 3-(3-metoxipropoxi)-fenilborónico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e 0,19 ml de trietilamina.

Oa materiais de partida são preparados como se segue: a) Ácido 3-(3-metoxipropoxi)fenilborónico 6,71 ml de solução n-butilitio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 2,5g de 1-bromo-3-(3-metoxipropoxi)benzeno em 14 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 15 minutos, 2,78 ml de borato triisopropilo são adicionados, e a mistura é então entamente aquecida até à temperatura ambiente, 20 ml de IN HC1 e 5 ml de HC1 concentrado são adicionados à mistura de reacção, e os solventes orgânicos são evaporados in vácuo. O precipitado que foi separado é filtrado por sucção e lavado dur+as vezes com água gelada. A secagem sob vácuo produz 0,987 g do composto em titulo como um sólido castanho amarelado. Rt = 3,04. b) l-Bromo-3-(3-metoxipropoxi)benzeno

Uma mistura de 5,0 g de 3-bromofenol, 7,99 g de carbonato de potássio e 3,77 g de l-cloro-3-metoxipropano em 90 ml de dimetilformamida é agitada a 100°C durante 4,5 61 PE1863802 horas. A mistura de reacção é purificada por filtração e o filtrado é evaporado no vácuo. O residuo é retirado em 100 ml de éter metil terc-butilico, e a fase orgânica é lavada uma vez com 50 ml de IN NaOH, 50 ml de água e 50 ml de salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 7,08 g de composto em titulo são obtidos como um óleo cor de laranja. Rt = 4,91.

Exemplo 59: 5-(4-{-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metoxibenzonitrilo O composto em titulo é obtido como uma espuma amarelada analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,2604 g de ácido 3-ciano-4-metoxifenilborónico, 0,1134g de acetato de cobre(II) e 0,19 ml de trietilamina. O material de partida é preparado como se segue: a) Ácido 3-ciano-4-metoxifenilborónico 16,23 ml de solução de n-butilitio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 5,00 g 62 ΡΕ1863802 de 5-bromo-2-metoxibenzonitrilo em 90 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 45 minutos, 6,71 ml de triisopropilborato são adicionados, e a mistura é então lentamente aquecida até -20°C, 50 ml de IN HC1 são adicionados à mistura de reacção. A fase éseparada e a fase aquosa é extraída mais três vezes com 100 ml de éter dietílico de cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O óleo restante é misturado com pentano, e o precipitado que separado é filtrado com sucção e lavado uma vez com um pouco de diclorometano. Secagem sob alto vácuo produz o composto em título como um sólido branco. Rt = 2,74.

Exemplo 61: 5-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metilbenzonitrilo O composto em título é obtido como uma espuma amarela analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Método A, B e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,2293 g de ácido 3-ciano-4-metilfenilborónico, 0,1134 g de acetato de cobre(li) e 0,19 ml de trietilamina. ΡΕ1863802 63 0 material de partida é preparado como se segue: a) Ácido 3-ciano-4-metilfenilborónico 17,5 ml de solução n-butilitio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 5 g de 5-bromo-2-metilbenzonitrilo em 80 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 35 minutos, 7,3 ml de borato triisopropilo são adicionados. Depois de uma hora, 50 ml de IN HC1 são adicionados à mistura de reacção a -78°C, e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais três vezes com 100 ml de éter dietílico de cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, e o solvente é concentrado a 5 ml. O resíduo foi misturado com 150 ml de pentano. O precipitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado dura vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta em 2,85 g do composto em título como um sólido amarelo pálido. Rt = 2,98.

Exemplo 62: 4-(4-{3-Hidroxi-5~[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metilbenzonitrilo

O composto em título é obtido como um óleo incolor analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B 64 ΡΕ1863802 e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,0923 g de ácido 4-ciano-3-metilfenil borónico, 0,1134 g de acetato de cobre (II) e 012 ml de piridina. O material de partida é preparado como se segue: a) Ácido 4-ciano-3-metilfenilborónico 10,21 ml de solução n-butilítio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 3,00 g de 4-bromo-2-metilbnzonitrilo em 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 30 minutos, 4,22 ml de borato triisopropilo são adicionados; e depois a mistura é agitada a -78°C durante 45 minutos adicionais. 30 ml de IN HC1 são adicionados à mistura de reacção. As fases são separadas e a fase aquosa é extraida mais três vezes com 100 ml de éter dietilico/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para 4 ml no vácuo. O óleo restante é misturado com 100 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta em 1,82 g do composto em titulo como um sólido branco. Rt = 2,93. 65 ΡΕ1863802

Exemplo 63: 2—Etil—5 —(4 — {3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxl)-benzonitrilo 0 composto em título é obtido como uma espuma branca analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,1003g de ácido 3-ciano-4-etilfenilborónico, 0,1134g de acetato de cobre(II) e 0,12 ml de piridina.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Ácido 3-ciano-4-etilfenilborónico 9,13 ml de solução n-butillítio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 3,00 g de 5-bromo-2-etilbenzonitrilo em 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 20 minutos, 3,78 ml de borato triisopropilo são adicionados gota a gota. A mistura de reacção é agitada a -78°C durante 45 minutos e depois 30 ml de IN HC1 são adicionados. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída três vezes com 100 ml de éter dietílico/tetrahidrofurano (1:1). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, 66 ΡΕ1863802 filtradas e concentradas para 4 ml a vácuo. 0 óleo restante é misturado com 100 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com um pouco de pentano. Secagem sob alto vácuo resulta em 1,27 g do composto em titulo como um sólido bege. Rt = 3,34. b) 5-Bromo-2-etilbenzonitrilo 9,74 ml de 2-etilbenzonitrilo são adicionados gota a gota a 100 g de zeolito de Na-X (Linde 13X, STREM) com agitação vigorosa. Depois da reacção exotérmica, 5,6 ml de brom são adicionados gota a gota a 55°C, e a agitação vigorosa continua. A temperatura é mantida a 45-50°C por meio de um banho de gelo. Depois da adição estar completa, o banho de gelo é removido, e a mistura é agitada a 50°C durante 20 horas. 300 ml de metanol são adicionados à mistura de reacção durante a agitação, e a suspensão é clarificada por filtração através de Hyflow. O filtrado é evaporado e o resíduo é dividido entre 100 ml de acetato de etilo e 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O composto em titulo é obtido como um sólido cristalino bege a partir do resíduo por cromatografia instantânea. Rt = 4,87.

Exemplo 73: 2-Etil-4-(4-{3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-benzonitrilo 67 ΡΕ1863802 0 composto em título é obtido como uma espuma branca analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B e C) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 01071 g de ácido 4-ciano-3-etilfenilborónico, 0,1134 g de acetato de cobre(II) e 0,12 ml de piridina. O material de partida e preparado como se segue: a) Ácido 4-ciano-3-etilfenilborónico 3,66 ml de solução n-butillítio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 1,14 g de 4-bromo-2-etilbenzonitrilo em 20 ml de tetrahidrofurno seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 20 minutos, 1,51 ml de borato de triisopropilo são adicionados. Depois de 45 minutos, 12 ml de IN HC1 são adicionados à mistura de reacção, que é aquecida até à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais três vezes com 100 ml de éter dietílico/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para 4 ml a vácuo. O óleo restante é misturado com 40 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta no composto em título como um sólido amarelo. Rt = 3,27. 68 ΡΕ1863802

Exemplo 74: 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-2,6-dimetilbenzonitrilo 0 composto em título é obtido como uma espuma brnaca analogamente ao Exemplo 1 em 3 fases (Métodos A, B e C) a partir de 0,2g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3- metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo 1C), 0,1172 g de ácido 4-ciano-3,5- dimetilfrnilborónico, 0,1134 g de acetato de cobre(II) e 0,12 ml de piridina. O material de partida é preparado como se segue: a) Ácido 4-ciano-3,5-dimetilfenilborónico 4,55 ml de solução n-butillítio (1,6M em hexano) são adicionados gota a gota a uma solução de 1,39 g de 4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo em 25 ml de tetrahidrofurno seco a -78°C. Depois da agitação a esta temperatura durante 20 minutos, 1,88 ml de borato de triisopropilo são adicionados. Depois de 45 minutos, 15 ml de IN HC1 aquoso são adicionados à mistura de reacção, que é aquecida até à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais três vezes com 100 ml de éter dietílico/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. As fases 69 ΡΕ1863802 orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para 4 ml a vácuo. 0 óleo restante é misturado com 50 ml de pentano, e o precipitado que foi separado é filtrado com sucção e lavado duas vezes com pentano. Secagem sob alto vácuo resulta no composto em titulo como um sólido bege. Rt = 3,20.

Exemplo 8: 4-[4-(3-Clorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol O composto em titulo é obtido como um filme incolor analogamente ao Método E a partir de 93,9 mg de 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de benzilo

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 4-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo incolor analogamente ao Método B a partir de 131,7 mg de 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (EtOAc/heptano 1:1) 70 ΡΕ1863802 = 0,17; Rt = 5,55. b) 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo amarelo analogamente ao Método C a partir de 0,2 g de 4—(4— hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,2241 g de ácido 3-clorofenilborónico, 0,113 g de acetato de cobre(II) e 0,19 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,26.

Os seguintes compostos são preparados de maneira idêntica ao processo descrito no Exemplo 8: 20 4-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol 31 5-[4-(3-Metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(3-metilsulfanilfenoxi)fenil]piperidin-3-ol 36 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-3-ol 37 4-[4-(3-Cloro-4-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 71 ΡΕ1863802 41 4- [4-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol 42 4-[4-(4-Cloro-3-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 43 4- [4-(3-Cloro-4-isopropoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 44 4- [4-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 45 4-[4-(3-Cloro-4-etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol

Exemplo 56: 4-[4-(Benzo[b]tiofen-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol O composto em título é obtido como uma espuma incolor analogamente ao Exemplo 8 em 3 fases (Métodos C, B e E) a partir de 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 72 ΡΕ1863802 (Exemplo lc), 0,2502 g de ácido benzo[b]tiofen-5-borónico, 0,1134 g de acetato de cobre(II) e 0,19 ml de trietilamina. O material de partida é preparado como se segue: a) Ácido benzo[b]tiofeno-5-borónico

Uma solução de 0,6 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-dioxaborolano em 2,5 ml de diclorometano é adicionada gota a gota a uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1M, 14,3 ml) a -78°C. Depois de 15 minutos, a mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente, e 8 ml de metanol são adicionados gota a gota. É então evporada até secar e seca sob alto vácuo durante a noite. 0,350 g do composto em titulo °e obtido como um pó cinzento. Rt = 3,33.

Exemplo 60: 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)-fenil]piperidin-3-ol O composto em titulo é obtido como um óleo incolor analogamente ao Método A a partir de 68,8mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]piperidina-l-carboxilato de benzilo

Os materiais de partida são preparados como se 73 ΡΕ1863802 segue: a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-piperidina-l-carboxilato de benzilo 0 composto em título é obtido como um filme incolor analogamente ao Método B a partir de 180 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilanil-oxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0,12; Rt = 4,76. b) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo amarelado analogamente ao Mérodo D a partir e 0,2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5- triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo 1C), 0,133g de 2-bromopiridina e 0,157 g de carbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) =0,20.

Os seguintes compostos são preparados analogamente ao processo descrito no Exemplo 60: 74 ΡΕ1863802 64 5-[4-(3-Metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(5-metilpiridin-2-iloxi)fenil]piperidina-3-ol 65 4-[4-(4,6-Dimetilpiridin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 67 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metoxipirimidin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 68 4-[4-(5-Etilpirimidin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 69 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(6-metilpiridin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 70 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metilpiridin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 71 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metilpirimidin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 72 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(quinolin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 75 ΡΕ1863802 75 4-[4-(2,6-Dimetilpirimidin-4-iloxi)fenil] —5—[4—(3 — metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 76 4—[4—(4,6-Dimetilpiridin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi] -piperidin-3-ol 77 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(quinoxalin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol 78 4-[4-(3,6-Dimetilpirazin-2-iloxi)fenil]-5 -[4 -(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol 81 4-[4-(Isoquinolin-3-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol 82 6-[4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)piridina-2-carbonitrilo

Exemplo 66 4-[4-(5-Bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazln-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ol

Uma solução de 139,8 mg de 4-[4-(5-bromo- 76 PE1863802 pirimidin-2-iloxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]- piperidina-1-carboxilato de benzilo em 0,5 ml de diclorometano é adicionado a uma mistura de 0,232 ml de trifluoreto eterato de boro e 0,4 ml de etanotiol. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 20 horas. O solvente é então evaporado, e 2 ml de água são adicionados ao residuo. A fase aquosa é extraída três vezes com 5 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O composto em título é obtido como uma cera bege a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 4-[4-(5-Bromopirimidin-2-iloxi-fenil)-3-hidroxi-5- [4 — (3 — metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo amarelo analogamente ao Método B a partir de 399,7 mg de 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0,24; Rt = 4,92. 77 ΡΕ1863802 b) 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é btido como um óleo amarelo analogamente ao Método D a partir de 0,2g de 4—(4— hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo- [1.4] oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina- 1- carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 0,3292 g de 5-bromo- 2- cloropirimidina e 0,2427 g de carbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0,27.

Exemplo 80: 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxiridin-2-iloxi)fenil]piperidina-3-ol O composto em título é obtido como um filme incolor analogamente ao Método A a partir de 27,1 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipirdin-2-iloxi)fenil] -piperidina-l-carboxilato de benzilo.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo- [1.4] oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(oxipiridin-2-iloxi)fenil] -piperidina-l-carboxilato de benzilo 78 ΡΕ1863802 0 composto em títuloé obtido como uma espuma branco analogamente ao Método B a partir de 38,6 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónia 200:20:1) = 0,27; Rt = 3,93. b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 0,6 ml de solução complexa de tetrahidrofurano de boro (1M em tetrahidrof urano) é adicionada gota a gota a uma solução de 134,8 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo em 2 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Depois de 5 horas, são adicionados lentamente 2 ml de metanol a 0°C, e a mistura resultante é evaporada. O composto emt titulo é obtido como um filme a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F) .

Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:10:1) = 0,17. c) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(oxipiridin-2-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 79 ΡΕ1863802 144 mg de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados a uma solução de 162,9 mg de 3— [4— (3 — metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(piiridin-2-iloxi)-fenil]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo em 5 ml de diclorometano, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reacção é evaporada, e o composto em titulo é obtido como um sólido branco a partir do residuo por cromatografia nstantanea (Si02 60F), Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:10:1) = 0,22. d) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]- oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em titulo é obtido como um óleo amarelo analogamente ao Método D a partir de 0,2 g de 4 —(4— hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5- triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo ld), 0,19 g de 2-cloropiridina e 0,231 g de carbonato de potássio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0,16.

Exemplo 83: 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-3-iloxi)fenil]piperidina-3-ol O composto em titulo é obtido como um filme 80 ΡΕ1863802 incolor analogamente ao Método A a partir de 25,4 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-3-iloxi)fenil]-piperidina-l-carboxilato de benzilo.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-3-iloxi)fenil]-piperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como uma espuma branca analogamente ao Método B a partir de 48,3 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-3-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:20:1) = 0,29; Rt = 4,05. b) 3-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(l-oxipiridin-3-oloxi)fenil]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 0,95 ml de solução complexa de tetrahidrofurano de boro (1M em tetrahidrofurano) é adicionada gota a gota a uma solução de 194,5 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridin-3-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-l- 81 PE1863802 carboxilato de benzilo em 2 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Depois de 30 minutos, 0,9ml de metanol são lentamente adicionados a 0°C, e a mistura resultante é concentrada. O composto em titulo é obtido como uma espuma branca a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F) . Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:10:1) = 0,14. c) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-3-iloxi)fenil]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo 241,1 mg de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados a uma solução de 236,8 mg de 3—[4— (3— metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-4-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo em 3,3 ml de diclorometano e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reacção é concentrada, e o composto em título é obtido como uma espuma branca a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% conc. Amónio 200:10:1) = 0,17. d) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como um óleo amarelo analogamente ao Método C a partir de 0,81 g de 4 — (4 — hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 82 ΡΕ1863802 benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo ld), 0,5601 g de ácido 3-piridina borónico, 0,4506 g de acetato de cobre(II) e 0,77 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0,10.

Exemplo 84: 5- [4- (3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-4-iloxi)fenil]piperidina-3-ol O composto em título é obtido como um filme incolor analogamente ao Método A a partir de 150 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-4[4-(l-oxipiridin-4-iloxi)fenil] -piperidina-l-carboxilato de benzilo.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-4-iloxi)-etenil]piperidina-l-carboxilato de benzilo

O composto em título é obtido como uma resina analogamente ao Método B a partir de 171 mg de 3— [4— (3 — metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxi-piridin-4-iloxi)fenil]-5-triisopropilsil-aniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo. Rf (CH2Cl2/MeOH 83 PE1863802 95:5) = 0,28; Rt = 4,06. b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(l-oxipiridin-4-iloxi)fenil]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título é obtido como uma resina castanha analogamente ao Método D a partir de 400 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5- triisopropilsilaniloxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (Exemplo lc), 91,9 mg de 4-cloropiridina N-oxido e 156,8 mg de carbonato de potássio. Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,38.

Exemplo 85: (2—{5— [4—(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin- 6- ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin- 7- iloxi)fenil]piperidina-3-iloxi}etil)metilamina 246 mg de amálgama de sódio/mercúrio são adicionados a uma solução de 110 mg de N—{2 — [5 — [4 — (3 — metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-fenil]-l-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloxi]etil}-4,N-dimetilbenzeno sulfonamida e 80 mg de dihidrogensfosfato de sódio anidro em 4 ml de metanol sob árgon. Depois da reacção estar completa, a mistura de reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo (3 x) - as fases 84 PE1863802 orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em titulo é obtido como uma resina branca a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) N-{2-[5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-3-iloxi]etil}-4,N-dimetilbenzeno sulfonamida 95 mg de dispersão hidreto de sódio (60%) são adicionados a uma solução de 145 mg de 5— [4— (3— metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidina-3-ol e 740 mg de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etil tolueno-4-sulfonato em 5 ml de tetrahidrofurano durante a agitação à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada a 45°C durante 72 horas. A mistura é deitada dentro de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1M (5 ml) e é extraída com éter metil terc-butílico (2 x 50 ml) . As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (2 x 10 ml) e salmoura (1 x 10 ml), secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F) . Rf = 0,08 (EtOAc/heptano 1.1); Rt = 5, 83. 85 ΡΕ1863802 b) 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-bezo[1, 4]oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidina-3-ol

Uma mistura de 105,7 mg de 5-[4-(3-metoxipropil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]piperidina-3-ol (Exemplo 58) em 3,3 ml de acetato de etilo e 3,3 ml de solução aquosa de carbonato de sódio a 2N é misturada com 37,7 mg de cloreto de p-toluenossulfonilo e é agitada durante 15 horas. As fases são separadas, e a fase orgânica é extraída mais duas vezes com 10 ml de acetato de etilo cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com salmoura (10 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas. O composto em título permanece como uma espuma branca. Rt = 5,05. c) Tolueno 4-sulfonato de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)-amino]etilo

10,55 g de cloreto de p-toluenossulfonilo são adicionados a uma solução de 2,13 ml de 2-(metilamino)-etanol e 8 ml de trietilamina em 25 ml de diclorometano enquanto arrefecia em gelo, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção é diluída com 100 ml de éter metil terc-butílico e lavada com 0,1M HC1 (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). A 86 ΡΕ1863802 fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada, onde o composto em titulo cristaliza como um sólido branco. Rt = 4,67.

Lisboa, 6 de Agosto de 2010

Claims (8)

1 ΡΕ1863802 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

KL* em que R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinil substituído por 1-4 acetamidinil-Ci_6alquilo, acil-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, (N-acil)-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilamino, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci_6-alcoxi, Ci_6alcoxi-Ci_6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi-Ci_6-alquilo, (N-Ci_6alcoxi)-Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6alcoxi, (N-Ci_6alcoxi) -Ci_6alquilminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi-Ci_6-alquilcarbamoilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilcarboni lamino, l-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilimidazol-2-ilo, 2-Ci_6alcoxi-Ci-6alquil-4-oxoimidazol-l-ilo, 1-Ci_6_ alcoxi-Ci_6alquiltetrazol-5-ilo, 5-Ci_6alcoxi-Ci_6- alquiltetrazol-l-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci-6-alcoxi, Ci-6-alcoxiaminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_6-alcoxicarbonil-Ci-6alcoxi, Ci_6alcoxicarbonil-Ci_6alquilo, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxicarbonilamino-Ci_6alquilo, Ci_6alquilo, (N-Ci_6alquil)-Ci-6alcoxi-Ci_6- alquilcarbamoilo (N-Ci_6alquil) -Ci-6alcoxi-Ci-6alquil 2 PE1863802 carbonilamino, (N-Ci_6alquil) -Ci-6alcoxi-carbonilamino, (N-Ci-6alquil) -Co-6alquilcarbonilamino-Ci-6alcoxi, (N-Ci-6alquil) -C0-6alquilsulf onilamino-C0-6alquilo, (N-Ci_6alquil) -Ci_6alquil-sulfonilamino-Ci_6alcoxi, (N-Ci_6alquilo) -Ci_6alquilsulfonil-amino-Ci-6alquilo, Ci-6alquilamidinilo, Ci-6alquilamino-carbonil-Ci_6alcoxi, di-Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alquil-aminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci-6alquilamincarbonilamino-Ci-6-alcoxi, Ci_6alquilaminocarbonilamino-Ci_6alquilo, di-Ci_6-alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilamino-C2-6alcoxi, di-Ci_6alquilamino-C2-6alcoxi, Ci-6alquilamino-Ci-6alquilo, di-Ci_6alquilamino-Ci_6alquilo, Ci-6alquilcabamoilo, di-Ci_6-alquilcarbamoilo, Co-6alquilcarbonilamino-Ci_6-alcoxi, C0-6-alquilcarboni lamino, C0-6alquilcarbonilamino-Ci_6alquilo, Ci_6alquilcarboniloxi-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarboniloxi-Ci_6-alquilo, Ci_6alquilsulf onilo, Ci_6alquilsulf onil-Ci_6alcoxi, Ci_6alquilsulf onil-Ci_6alquilo, Ci_6alquilsulf onilamino-Ci_6-alcoxi, Ci_6alquilsulfonilamino-Ci_6alquilo, carbamoilo, carbamoil-Ci_6alcoxi, carbamoil-Ci_6alquilo, carboxi-Ci-6-alcoxi, carboxi-Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, carboxi-Ci_6alquilo, ciano, ciano-Ci-6alcoxi, ciano-Ci-6alquilo, C3-6-cicloalquilcarbonilamino-Ci-6alcoxi, C3-6CÍcloalquilcarbonil-amino-Ci_6alquilo, ciclopropil-Ci_6alquilo, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci-6alquilo, halogénio, óxido, hidroxi-C2-6alcoxi-Ci-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi-Ci-6alquilo, hidroxi-Ci_6alquilo, (N-hidroxi) -Ci_6alquilaminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-hidroxi) -Ci-6alquilaminocarbonil-Ci_6alquilo, (N-hidroxi) -aminocarbonil-Ci_6alcoxi, (N-hidroxi) aminocarbonil-Ci_6-alquilo, 2-oxooxazolidinil-Ci_6alcoxi, 2-oxooxazolidinil- 3 ΡΕ1863802 Ci-6alquilo, 0-metiloximil-Ci-6alquilo ou trifuorometilo ou por 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-Ci_6alcoxi-Ci_6alquil- pirrolidinil, 3,4-dihidropirrolidinilo, 2,6-dimetil-morfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxol-anilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinlo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-l-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-l-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]— oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-il-alquilo, 2-oxo-[1,3-]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2, 4]-triazol-4-ilalcoxi, [1, 2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1, 2, 4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1- ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-l-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, ou tiomorfolinilo; R2 é fenilo ou um heterociclilo o qual está ligado por meio de um átomo C, em que cada um desses radicais pode ser 4 PE1863802 substituído por 1-4 Ci_6alcanoilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci-6-alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci-6alcoxicarbonilamino, Ci_6-alquilo, Ci^alquilcarbonilamino, Ci_6alquilenodioxi, Ci_6-alquilsulfanilo, Ci_6alquilsulfonilo, opcionalmente N-mono-ou N,N-di-Ci_6alquilado amino, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_6alquilado carbamoilo, opcionalmente esterificado carboxi, ciano, ciano-Ci_6alquilo, C3-8cicloalquilo, C3_8-cicloalquilo, halogénio, hidroxi-Ci_6alquilo, nitro, óxido, trif luorometilo, trif luorometoxi ou opcionalmente N-Ci_6_ alquilado piperazinil-Ci_6alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci_6alquilado amino-Ci_ 6alcoxi ou hidroxi; R5 é acilo, C2-8alquenilo, Ci_6alquilo, arilo-Ci_6alquilo ou hidrogénio; R8 é acilo, Ci_6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci_6alquilo ou arilo-Ci_ 6alquilo ou hidrogénio; R7 é Ci-6alcoxicarbonil-Ci_6alquilo, Ci-6alquilo, carboxi-Ci_ 6alquilo ou hidrogénio; W é oxigénio; X é uma ligação, oxigénio ou enxofre, em que a ligação que tem origem num átomo de oxigénio ou enxofre leva a um átomo de C saturado do grupo Z ou para R1, ou um grupo >CH-R5, >CHOR8, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5- ou -0-CHRs-C0-NR6-; Z é Ci_6alquileno, C2-8alquenileno, hidroxi-Ci^6lquilideno, -O-, -S-, -O-alk-, -S-alk-, -alk-o-, -alk-S- ou alk-NR6-, em que alk é Ci_6alquileno; e em que (a) se Z é -O-alk- ou -S-alk, então X é -CHR5-; e 5 ΡΕ1863802 (b) se X é uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -alk-O- ou -alk-S-; n é 1 ou, se X é -0-C0- ou -0-CHR5-C0-NR6-, 0 ou 1 e seus sais ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, que corresponde à fórmula geral (IA)

(IA) em que R1, R2, R3, R1, W, X, Z e n têm o significado expresso para o composto de fórmula (I) na Reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo substituído por halogénio-óxido-" Ci-6alcoxi-, Ci_6alcoxi-Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxi-Ci-6alquilo, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci_6alcoxi-, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6alquilo-, Ci_6alcoxi-Ci-6alcoxi-Ci_6alquilo-, ciano-Ci-6alcoxi-, ciano-Ci_6alquilo-ou trifluorometilo. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é oxigénio, enxofre, -0- 6 ΡΕ1863802 CHR5-, -0-CHRs-C0-NR6- ou -CO- e Z é metileno ou -alk-O-.

5. Composto de acordo com qualquer ua das reivindicações 1 a 4, em que R2 no sentido de um heterociclilo ligado através de um átomo C é um radical seleccionado a partir de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[b]tienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo e benzofuranilo.

6. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ou (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para produzir um medicamento.

7. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ou (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para produzir um medicamento humano para prevenção, para atrasar uma progressão ou para o tratamento de pressão sanguínea alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal, restenose ou derrame.

8. Produto farmcêutico que compreende um composto de fórmula geral (I) ou (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e excipientes habituais.

9. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de um kit composto de componentes individuais consistindo em a) um composto da fórmula geral (I) ou (IA) 7 ΡΕ1863802 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente activo tenha um efeito cardiovascular. Lisboa, 6 de Agosto de 2010