BRPI0609717A2 - composto, e, métodos de preparação e fabricação do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, E, MéTODOS DE PREPARAçãO E FABRICAçãO DO MESMO. A invenção refere-se a compostos da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, A~1~ e B são definidos no relatório. Métodos de fabricação de tais compostos são também fornecidos.
Description
"COMPOSTO, Ε, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E FABRICAÇÃO DO MESMO"
A presente invenção reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório US No. 60/880.321, depositado em 12 de maio de 2005, que é incorporado aqui como referência. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a pirrolobenzodiazepinas e seus derivados tendo atividade antagonística no receptor de FSH, e ao seu uso como contraceptivos. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A reprodução em mulheres depende da interação dinâmica de vários compartimentos do sistema reprodutor feminino. O eixo hipotalâmico- pituitário-gonadal orquestra uma série de eventos que afetam os ovários e o compartimento uterina-endometrial que leva à produção de óvulos maduros, ovulação, e condições ultimamente apropriadas necessárias para fertilização. Especificamente, a hormônio de luteneização - hormônio de liberação (LHRH), liberado do hipotálamo, inicia a liberação das gonadotropinas, de hormônio de luteneização (LH) e hormônio de estimulação de folículos (FSH) da pituitária. Estes hormônios agem diretamente no ovário para promover o desenvolvimento de folículos selecionados pela indução de folículos selecionados pela indução de proliferação e diferenciação de célula granulosa e theca. FSH estimula a aromatização de androgênios para estrogênios e aumenta a expressão de receptores de LH nas células theca. Os folículos, por sua vez, secretam esteróides (estradiol, progesterona) e peptídeos (inhibina, activina). Os níveis de estradiol e inhibina progressivamente aumentam durante a fase folicular do ciclo menstrual até a ovulação. Inhibina diminui a secreção de FSH da glândula pituitária, enquanto que estradiol age no hipotálamo e na pituitária para induzir o surgimento de LH no ciclo médio, que resulta em ovulação. Depois, a pós-ovulação, folículo rompido forma o corpus luteum, que produz progesterona. Os hormônios do ovário, por sua vez, regulam a secreção de gonadotropinas através de um mecanismo de realimentação negativo de anel longo clássico. A elucidação destes mecanismos de controle tem fornecido oportunidades para o desenvolvimento de estratégias efetivas para controlar fertilidade, incluindo o melhoramento de fertilidade e contracepção. Para revisões recentes da ação de FSH ver: "FSH Action and Intraovarian Regulation", B.C.J.M. Fauser Editor, Parthenon Publishing Group, Vol. 6, 1997 and AJ. Hsueh, T. Bicsak, X.-C. Ja5 K.D. Dahl, B.C.M. Fauser, A.B. Galway, N. Czwkala, S. Pavlou, H. Pakoff, J. Keene, 1. Boime, Granulosa "Cells as Hormone Targets: The Role of Biologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction", Rec. Prog. Horm. Res., 45, 209-227, 1989.
Os métodos de contracepção hormonal atuais são esteroidais in natura (progestinas e estrogênios) e modulam a inibição de realimentação de anel longo de secreção de gonadotropina, bem como afetam os mecanismos periféricos, tais como migração de espermas e fertilização. O desenvolvimento de antagonistas específicos do receptor para FSH (FSH-R) forneceria uma estratégia alternativa para a contracepção hormonal. Tais antagonistas bloqueariam o desenvolvimento folicular mediado por FSH, levando a um bloqueio de ovulação, desta forma produzindo o efeito contraceptivo desejado. Suporte para a efetividade desta estratégia é fornecido pelo mecanismo que causa síndrome de ovário resistente, que resulta em infertilidade em mulheres. A infertilidade experimentada por estas mulheres é o resultado de receptores de FSH não-funcionais (K. Aittomaki, J.L.D. Lucena, P. Pakarinen, P. Sistonen, J. Tapainainnen, J. Gromoll, R. Kashikari, E.-M. Sankila, H. Lehvaslaiho, A.R. Engel, E. Nieschlag, I. Huhtaniemi, A. de Ia Chapelle "Mutations in the Follicle Stimulating Hormone Receptor Gene Causes Hereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure" Cell, 82, 959- 968, 1995). Esta abordagem para contracepção pode ser aplicável a homens também, pois a infertilidade masculina idiopática parece ser relacionada com uma redução em sítios de ligação de F SH. Em adição, homens com deficiência de FSH seletivo são oligo- ou azoospérmicos com níveis de testosterona normais e apresentam virilidade normal (G. Lindstedt, E.
Nystrom, C. Matthews, 1. Ernest, P.O. Janson, K. Chattarjee, Clin. Lab. Med., 36, 664, 1998). Portanto, antagonistas de FSH de baixo peso molecular, oralmente ativos, podem fornecer um novo método versátil de contracepção. Tal antagonista pode ser esperado interferir no desenvolvimento de folículos e, assim, ovulação, enquanto que mantém produção de estrogênio suficiente e efeitos benéficos na massa óssea.
As ações de FSH são mediadas pela ligação do hormônio a um receptor acoplado à proteína de transmembrana G específica exclusivamente expressada no ovário, levando à ativação do sistema de adenil ciclase e elevação de níveis intracelulares deste segundo cAMP mensageiro (A. Mukherjee, O.K. Park-Sarge, K. Mayo, Endocrinology, 137, 3234 (1996)).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Algumas formas de realização da presente invenção incluem um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6) alquil, halogênio, ciano, trifluorometil, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, -OCF3, carbóxi, (C1-C6 alcoxi)carbonil, -CONH2, -CONH[(C1-C6) alquil], -CON[(C1 C6) alquil]2, amino, (C1-C6) alquilamino ou -NHCO[(C1-C6) alquil];
R3 é um substituinte selecionado de hidrogênio, (C1-C6) alquil,
(Ci-C6) alcóxi, hidróxi, amino, (CrC6) alquilamino, -C(0)(C1-C6)alquil, ou halogênio;
B é Bi ou B2,
em que Bi é selecionado independentemente do grupo que
consiste de
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R5, R6, R7, R8, R9 e Rio são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquil, (C1-C6)alquil, alcóxi, (C1-C6) alcóxi, hidroxi(C1-C6) alquil, (C1-C6)alcoxi(CrC6)alquil, (C2-C7) aciloxi (C1-C6)alquil, (C1-C6alquil) carbonil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, (C3-C8) cicloalquil, formil, (C3-C8)cicloalquilcarbonil, carbóxi, (C1-C6)alcoxicarbonil, (C3- C8)cicloalquiloxicarbonil, aril(C1-C6)alquiloxicarbonil, carbamoil, -O-CH2- CH=CH2, (C1-C6)alquil substituído com 1-3 átomos de halogênio, trihalometil, trifluorometil, halogênio, OCF3, tio(C1-C6) alquil, -C(O) (C1-C6) alquil, -C(0)aril opcionalmente substituído com alquil; hidróxi, -CH(OH) (C1- C6) alquil, -CH(alcoxi)alquil, nitro, -S02alquil, (CrC6) alquilsulfonil, aminosulfonil, (C1-C6) alquilaminosulfonil, -SO2NHRii, -SO2N(Rn)2, - OC (O) N [(C1-C6)alquil]2, -CONH [(C1-C6) alquil], -CON [(CfC6) alquil]2,- (CH2)pCN, (C1-C6) alquilamino, di-(C1-C6) alquilamino, (C1-C6) alquil di-(Cr C6) alquilamino, -(CH2)pNRi3Ri4, -(CH2)PCONRi3R1 4, -(CH2)pCOORi2, - CH=NOH, -CH=NO-(CrC6) alquil, trifluorometiltio,
R11 e Ri2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil;
Ri3 e Ru são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil,
ou R1 3 e R14 podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado com de 4 a 6 membros contendo O, S ou N;
ρ é O ou 1;
A é Ai ou A2, em que
A1 é selecionado de
<formula>formula see original document page 6</formula>
A2 é selecionado de
<formula>formula see original document page 6</formula>
contanto que quando A for A2, então B é B2 em que B2 is
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, (C,-C6)alquil, e halogênio; em que
R1 7a, R16 Tb, e R17c são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C,-C6)alquil, halogênio, hidróxi, arilóxi, e hidroxi(C1-C6)alquil;
u é o número inteiro 0, 1,2, 3, ou 4;
ν é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4;
r é 0 ou 1;
R16 é hidrogênio ou (Ci-C6)alquil; e
R19 é a cicloalquilamina.
R20a e R2Ob são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, halogênio, ou aril; ou R20a e R20b podem ser tomados juntos com o aril ao qual eles estão ligados para formar um biciclo aromático tendo até 10 átomos no anel.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos representados pela fórmula II
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, A1 e B são definidos acima.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos representados pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>
fornece compostos representados pela seguinte fórmula III:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 - R3, A1 e B são definidos acima.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos representados pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de preparação de um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, Ai e B são definidos acima; com o dito método compreendendo: reagir uma diazepina tricíclica da fórmula (1) <formula>formula see original document page 13</formula>
com um halogeneto de acila da fórmula (4)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Y é halogênio;
sob condições suficientes para produzir o composto desejado da Fórmula I.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece
métodos para a fabricação de um composto da fórmula 27
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri - R3 são definidos acima, Pg é um grupo de proteção, e A é selecionado de:
<formula>formula see original document page 13</formula>
o dito método compreendendo: a reação do intermediário da fórmula (26) <formula>formula see original document page 14</formula>
onde Y é Cl, com uma amina apropriada selecionada de
<formula>formula see original document page 14</formula>
sob condições suficientes para fornecer o intermediário da fórmula (27).
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais métodos também compreendendo a desproteção do composto da fórmula (27) para produzir o intermediário da fórmula (28)
<formula>formula see original document page 14</formula>
e, então, acilação do intermediártio da fórmula (28) para dar o composto da fórmula (I).
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos em que o composto da fórmula (26) é preparado pela reação de uma diazepina tricíclica da fórmula (25)
<formula>formula see original document page 14</formula> em que
R1, R2, R3 são definidos acima, e Pg é um grupo de proteção;
com um cloreto de ácido sob condições suficientes para fornecer o intermediário desejado da fórmula (26).
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a preparação de um composto da fórmula geral Π
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, e B são definidos acima; A1 é selecionado do grupo que consiste de
<formula>formula see original document page 15</formula>
R17a, R17b, e R17c são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, halogênio, hidróxi, arilóxi, e hidroxialquil;
u é o número inteiro O, 1,2, 3, ou 4;
ν é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4;
r é O ou 1;
R16 é hidrogênio ou alquil; e
R19 é a cicloalquilamina,
o dito método compreendendo: reagir um composto da fórmula (2) <formula>formula see original document page 16</formula>
em que Y e halo-(CH2)v; com uma amina apropriada selecionada dentre
<formula>formula see original document page 16</formula>
sob condições suficientes para produzir o composto desejado da fórmula II.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais métodos onde o composto da fórmula (2) é preparado por: reação de uma diazepina tricíclica da fórmula (1)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1 - R3 são definidos acima; com um halogeneto de acila
XCOY
onde X é um halogeneto, e Y é halo-(CH2)v; sob condições suficientes para fornecer o composto (2). Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de preparação de um composto de acordo com a fórmula III <formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 - R3, A2 e B2 são definidos acima;
o dito método compreendendo:
reagir uma diazepina tricíclica da fórmula (5)
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um halogeneto de acila da fórmula 6
A2COY (6)
em que Y é halogênio;
sob condições para produzir um composto de acordo com a fórmula III.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a fabricação de um composto da fórmula (27)
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 - R3 são definidos acima, Pg é um grupo de proteção, e A é A2;
o dito método compreendendo tratar um composto da fórmula (25)
<formula>formula see original document page 18</formula>
com um cloreto de ácido da fórmula (4)
ACOY (4)
sob condições suficientes para produzir a amida da fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que A é A2, como definido aqui.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais métodos também compreendendo a desproteção do composto da fórmula (27) para produzir o intermediário da fórmula (28)
<formula>formula see original document page 18</formula>
então acilação do intermediário da fórmula (28) para dar o composto da fórmula (!) em que B é como definido acima.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o produto feito por qualquer dos processos.
Estas e outras formas de realização vão ser reconhecidas por aqueles versados na técnica com a leitura deste relatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, (C1-C6) alquil, halogênio, ciano, trifluorometil, hidroxil, (C1-C6) alcóxi, -OCF3, carbóxi, (C1-C6 alcoxi)carbonil, -CONH2, - CONH[(C1-C6) alquil], -CON[(C1-C6) alquil]2, amino, (C1-C6) alquilamino, e -NHCOf(C1-C6) alquil];
R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, (C1-C6) alquil, (C1-C6) alcóxi, hidróxi, amino, (C1-C6) alquilamino, -C(0)(C1- C6)alquil, e halogênio;
B é Bi ou B2,
em que Bi é selecionado independentemente do grupo consistindo de
em que
R5, R6, R7, Rg, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6) alcóxi, hidroxi(C1-C6) alquil, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquil, (C2-C7) aciloxi (C1- C6)alquil, (C1-C6alquil) carbonil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, (C3-C8) cicloalquil, formil, (C3-C6)cicloalquilcarbonil, carbóxi, (C1- C6)alcoxicarbonil, (C3-C8) cicloalquil oxicarbonil, aril(C1- C6)alquiloxicarbonil, carbamoil, -O-CH2-CH=CH2, (C1-C6)alquil substituído com 1-3 átomos de halogênio, trihalometil, trifluorometil, halogênio, OCF3, tio(C,-C6) alquil, -C(O) (C1-C6)alquil, -C(0)aril opcionalmente substituído por (C1-C6)alquil; hidróxi, -CH(OH)(C1- C6)alquil, -CH(C1-C6)(alcoxi)(CrC6)alquil, nitro, -S02(C1-C6)alquil, (C1- C6) alquilsulfonil, aminosulfonil, (C1-C6) alquilaminosulfonil, -SO2NHR11, -SO2N(R11)2, -OC(O)N [(C1-C6)alquil] 2,-CONH [(C1-C6) alquil],-CON [(C1-C6) alquil]2, -(CH2)pCN , (C1-C6)alquilamino, di-(C1-C6) alquilamino, (C1-C6) alquil di-(C1-C6) alquilamino, -(CH2)pNR13R14, (CH2)pCONR13R14, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO-(C1-C6) alquil, trifluorometiltio,
<formula>formula see original document page 20</formula>
R11 e R12 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil;
R13 e R14 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil,
ou R13 e R14 podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado com de 4 a 6 membros contendo até 2 átomos selecionados dentre O, S ou N;
p e 0 ou 1;
A e A1 ou A2, em que
A1 e selecionado de
<formula>formula see original document page 21</formula>
e
Aw e selecionado de
<formula>formula see original document page 21</formula>
contanto que quando A for A2, então B é B2 em que B2 is
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, ciano, -CF3 e halogênio;
em que
R17a, R17b, e R17c são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C,-C6)alquil, halogênio, hidróxi, arilóxi, e hidroxi(C1-C6)alquil;
u é o número inteiro 0, 1,2, 3, ou 4;
ν é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4;
r é 0 ou 1;
R16 é hidrogênio ou (C1-C6)alquil; e
R19 é a cicloalquilamina ou um C4-Cs cicloalquilamina.
R20a e R20b são, cada um, independentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, halogênio, ou aril; ou R2oa e R2Ob podem ser tomados juntos com o aril ao qual eles estão ligados para formar um biciclo aromático tendo até 10 átomos no anel.
Outras formas de realização vão ser prontamente reconhecíveis por aqueles versados na técnica na leitura deste relatório e das reivindicações.
Alquil se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que tem cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquil exemplares incluem, mas não estão limitados a, metil (Me), etil (Et), propil (e.g., n-propil e isopropil), butil (e.g., n-butil, isobutil, s-butil, t-butil), pentil (e.g., n-pentil, isopentil, neopentil) e semelhantes. Os grupos alquil grupos podem conter de 1 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Os grupos alquil preferivelmente contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquil podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, como descrito abaixo.
Acil, como usado aqui, se refere ao grupo R-C(=0)-, onde R é um grupo alquil com de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, um grupo C2 a C7 se refere ao grupo R-C(=0)-, onde R é um grupo alquil com de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquenil, como usado aqui, se refere a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os grupos alquenil preferivelmente contêm de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenil exemplares incluem, mas não estão limitados a, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, e semelhantes. Em algumas formas de realização, os grupos alquenil podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, como descrito abaixo.
Alcóxi, como usado aqui, se refere a um grupo -O-alquil. Grupos alcoxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propoxi (e.g., n-propoxi e isopropoxi), t-butóxi, e semelhantes. Um grupo alcoxi podem conter de 1 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Grupos alcoxi preferivelmente contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, grupos alcoxi podem ser grupos substituídos.
Alcoxialquil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um alcóxi, como definido acima, que é também covalentemente ligado a um hidrocarboneto de cadeia reta (C1-C10) não substituída ou de cadeia ramificada (C3-C10) não substituída. Os grupos alcoxialquil são preferivelmente (C1-C6)alcoxi (C1-C6)alquil. Exemplos de partes alcoxialquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como, mas não limitados a, metoximetil, -CH2CH(CH3)OCH2CH3, e homólogos, isômeros e semelhantes.
Alcoxicarbonil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é definido como, a não ser que de outra forma estabelecido, um grupo alcóxi, como definido acima, que é também ligado a um grupo carbonil para formar uma parte éster. Exemplos de partes alcoxicarbonil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como, mas não limitados a, metoxicarbonil, etoxicarbonil, isopropoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, tert- butoxicarbonil, decanoxicarbonil, e homólogos, isômeros, e semelhantes.
Cicloalquil, como usado aqui, se refere a grupos carbocíclicos não-aromáticos incluindo grupos alquil, alquenil ou alquinil ciclizados. Os grupos cicloalquil podem ser sistema de anel monocíclicos (e.g., cicloexil) ou poli-cíclicos (e.g., 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Grupos cicloalquil preferivelmente contêm de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, cilciobutil, cicloheptil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, cilciohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinili, norcarenil, adamantil, e semelhantes. Também incluídas na definição de cicloalquil são partes que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (i.e., tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquil, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano (indanil), cicloexano (tetraidronaftil), e semelhantes.
Alquilamino, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, ou a não ser que de outra forma estabelecido, se refere a uma parte com um grupo alquil, em que o grupo alquil é um grupo alquil com uma cadeia reta C1-C6 não substituída definida acima ou um grupo cicloalquil não substituído C3-C8 definido acima. Exemplos de partes alquilamino incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos tais como, mas não limitados a, NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH-ciclopentil, e homólogos, e semelhantes.
Alquilaminosulfonil se refere a uma parte alquilamino, como definido acima, que é também ligado a um grupo sulfonil.
Alquilsulfonil, como usado aqui, se refere ao grupo R-S(O)2- onde R é um grupo alquil, como definido acima.
Alquinil, como usado aqui, se refere a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os grupos alquinil preferivelmente contêm de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, butinil, pentinil, e semelhantes. Em algumas formas de realização, os grupos alquinil podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, como descrito abaixo.
Aril, como usado aqui, se refere a grupos carbocíclicos aromáticos que incluem hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos, tais como, mas não limitados a, por exemplo, fenil, 1-naftil, 2-naftil antracenil, fenantrenil, e semelhantes. Em algumas formas de realização, os grupos aril têm de 5 a cerca de 20 átomos de carbono. Os grupos aril preferivelmente contêm de 6 a 14 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos aril são grupos fenil ou naftil que opcionalmente contêm até quatro, preferivelmente até 2, grupos substituintes, como descrito abaixo.
Aroil, como usado aqui, se refere ao grupo Ar-C(=O)-, onde Ar é aril, como definido abaixo. Por exemplo, uma parte aroil C7-C15 se refere ao grupo Ar-C(=O)-, onde Ar é um anel carbocíclico aromático com de 6 a 14 ou de 5 a 13 membros.
Arilalquil ou aralquil, como usado aqui, se refere a um grupo da fórmula -alquil-aril. Preferivelmente, a porção alquil do grupo arilalquil é um grupo alquil inferior, i.e., um grupo C1-C6 alquil, mais preferivelmente, um C1-C3 alquil. Exemplos de grupos aralquil incluem, mas não estão limitados a, grupos benzil e naftilmetil. Em algumas formas de realização preferidas, os grupos arilalquil podem ser opcionalmente substituídos com até quatro, preferivelmente até 2, grupos substituintes.
Arilóxi, como usado aqui, se refere a um grupo -O-aril, em que aril é, como definido aqui, por exemplo, e sem limitação, fenoxi.
Sistema bicíclico, como usado aqui, se refere a um biciclo aromático saturado, ou parcialmente saturado, tendo de 6 a 20 átomos no anel, preferivelmente de 8 a 12 átomos no anel, e mais preferivelmente 10 átomos no anel, e de 0 a 3 heteroátomos no anel selecionados de O, S e N, preferivelmente com 1 heteroátomo no anel. Sistemas bicíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, naftil, quinolina, e isoquinolina.
Carbamoil, como usado aqui, se refere ao grupo -C(=0)N<.
Carbonil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos refere-se a uma parte de um carbono bivalente também ligada a um átomo de oxigênio com uma ligação dupla.
Um exemplo é
Carbóxi, como empregado aqui, se refere a -COOH. Ciano, como usado aqui, se refere a CN. Cicloalaquilalquil, como usado aqui, se refere a um grupo da fórmula -alquil-cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos acima, por exemplo, um grupo ciclopropilmetil.
Cicloalquilcarbonil, como usado aqui, se refere a um grupo da fórmula -carbonil-cicloalquil, em que cicloalquil é definido acima, por exemplo, cicloexilcarbonil.
Dialquilamino, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é uma parte com dois grupos alquil independentes, em que os grupos alquil são aqueles que têm cadeia reta (Q-Ce) não substituída antes definidos ou grupos cicloalquil não substituídos (C3-Cs) antes definidos. Os dois grupos podem ser ligados juntos para formar um grupo cicloalquilamino não substituído preferivelmente contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de partes dialquilamino incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH3),
<formula>formula see original document page 26</formula>
e homólogos e semelhantes.
Dialquilaminoalquil empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é uma parte dialquilamino, como definido acima, que é também covalentemente ligado a um grupo alquil de cadeia reta de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de partes dialquilaminoalquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como CH2N(CH3)2, - CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3), e homólogos, e semelhantes.
Halo ou halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
A base de Hünig é Ν,Ν-diisopropiletilamina, também indicada aqui como i-Pr2NEt.
Hidroxi ou hidroxil, como usado aqui, se refere a -OH.
Hidroxialquil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é um hidrocarboneto de cadeia reta (C1-C10), preferivelmente um Ci-Cô alquil, substituído no terminal com um grupo hidroxil. Exemplos de partes hidroxialquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como -CH2OH5 - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, e homólogos superiores.
Nitro, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é definido aqui como -NO2. Tioalquil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, é definido aqui como enxofre covalentemente ligado a um grupo alquil, e.g., um grupo C1-C6 alquil como definido acima.
Opcionalmente substituído, como usado aqui, se refere a uma parte tendo de 1 a cerca de 5 substituintes, e, mais preferivelmente, de 1 a cerca de 4 substituintes, mais preferivelmente de 1 a 3 substituintes, mais preferivelmente 1 ou 2 substituintes, independentemente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquil, ou um grupo C1-C6 alcoxi. Substituintes preferidos são um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo C1-C6alquil.
Em vários locais no relatório, substituintes dos compostos da presente invenção são descritos em grupos ou em faixas. E especificamente pretendido que a presente invenção inclua cada um e uma subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo C1-C6 alquil é especificamente voltado para descrever individualmente metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, etc.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto em que A é A1.
Em algumas formas de realização, A1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em algumas formas de realização, A1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em algumas formas de realização, B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 27</formula> Em algumas formas de realização, B é B1, e Bi é
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas formas de realização, B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula I, em que A é A2, e B é B2.
Em algumas formas de realização, A2 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outras formas de realização, A2 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos representados pela fórmula II
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1-R3, A1 e B1 são definidos acima;
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais compostos da fórmula II, em que A1 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais compostos da fórmula II, em que u é 2.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais compostos da fórmula II, em que r é 0.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais compostos da fórmula II, em que A1 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece tais compostos da fórmula II, em que B1 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas formas de realização, cada um dentre R5-R10 é hidrogênio. Em algumas formas de realização, um dentre Rs-Rio é alquil, em algumas formas de realização, um dentre R8-R10 é metil.
Em outras formas de realização, B1 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas formas de realização, um dentre R8-R10 é alcóxi, preferivelmente, um dentre R8-R10 é metoxi.
Em outras formas de realização, B1 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula II, onde A1 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em algumas formas de realização, ν é 1. Em outras, r é o. Em ainda outras formas de realização, ν é 1 e r é 0. Em algumas formas de realização, o nitrogênio do anel está na posição 3.
Um composto da fórmula II onde Ai é
<formula>formula see original document page 30</formula>
e B1 e
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em algumas formas de realização, cada um dentre R5-R10 é hidrogênio. Em algumas formas de realização, um dentre Rs-Rio é alquil, preferivelmente um dentre Rs-Rio é metil.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da fórmula II, em que Ai é <formula>formula see original document page 31</formula>
Outras formas de realização da presente invenção fornecem compostos representados pela fórmula III
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1-R3, A2 e B2 são descritos acima.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, em que A2 é
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em algumas formas de realização, u é 0. Em algumas formas de realização, R20a é halogênio, preferivelmente cloro.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, em que R2oa e R20b, tomados juntos com o aril ao qual eles são ligados para formar uma estrutura bicíclica. Em algumas formas de realização, a estrutura bicíclica é naftaleno.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, em que R20a é aril, preferivelmente fenil.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, onde A2 é
Ema algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, em que A2 é Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula III, em que R2O3 é alquil, particularmente C(CH3)3.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula III, em que A2 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em algumas formas de realização, B2 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
um dentre Ri5 ou Ri6 é halogênio, particularmente, cloro. Em algumas formas de realização, o outro dentre R15 ou R16 é alquil, particularmente metil. Em algumas formas de realização preferidas, Ri5 é 4-cloro e R16 é 2-metil.
Alguns compostos exemplares incluem, mas não estão limitados a, aqueles na seguinte tabela: <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>
Aqueles versados na técnica vão reconhecer que alguns dos compostos da presente invenção, dependendo da definição dos vários substituintes, podem conter um ou mais centros assimétricos, e podem fazer surgir enantiômeros e diastereômeros. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros incluindo diastereômeros individuais e estereoisômeros RfeS enantiomericamente puros resolvidos; bem como racematos, e todas as outras misturas de estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem a atividade indicada. Os isômeros ópticos podem ser obtidos na forma pura por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica. É também entendido que a presente invenção engloba todos os regioisômeros possíveis, isômeros E-Z, isômeros endo-exo, e misturas destes, que possuem a atividade indicada. Tais isômeros podem ser obtidos em forma pura por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica.
Aqueles versados na técnica vão reconhecer que alguns dos compostos da presente invenção, dependendo da definição de vários substituintes, podem ser quirais devido à rotação impedida, e fazem surgir atropisômeros que podem ser resolvidos e obtidos em forma pura por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica. Também incluídos na presente invenção estão todos os polimorfos e hidratos dos compostos da presente invenção. Algumas formas de realização da presente invenção também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Por "sal farmaceuticamente aceitável" entende-se qualquer composto formado pela adição de uma base farmaceuticamente aceitável e um composto descrito aqui para formar o sal correspondente. Pelo termo "farmaceuticamente aceitável" entende-se uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e não adversamente interage com o ingrediente ativo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono e bi-sais, incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de tais ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como mas não limitados a, acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, glicólico, pirúvico, metanosulfônico, etanosulfônico, toluenosulfônico, salicílico, benzóico, e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos.
MÉTODOS
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com um ou mais dos processos gerais mostrados abaixo.
Os compostos da fórmula geral (II), em que B é B1 que é
<formula>formula see original document page 39</formula>
podem ser convenientemente preparados como mostrado no Esquema I. ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 40</formula>
De acordo com o processo preferido acima, uma diazepina tricíclica da fórmula (1), em que Ri, R2 e R3 são definidos acima, é reagida com halogeneto de acila, preferivelmente cloreto de ácido, onde X é Cl em um solvente orgânico aprótico, tal como, mas não limitado a, 1,4-dioxano, em temperaturas que variam de cerca de -IO0C até a temperatura de refluxo, para fornecer o intermediário desejado da fórmula (2), onde Y é haloalquil, preferivelmente cloroalquil. A reação subseqüente do intermediário da fórmula (2) com uma amina apropriada da fórmula (3) em temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente ou na ausência de um solvente para o ponto de fusão dos reagentes, fornece os compostos desejados da fórmula (III), em que Rh R2, R3, e B são definidos acima. Quando a amina da fórmula (3) for uma piridilamina ou dialquilamina apropriadamente substituída. Os compostos da fórmula (1) podem ser convertidos em seus N-óxidos pelo tratamento com um agente oxidante, tal como, mas não limitado a, um perácido ou outros agentes oxidantes de piridina conhecidos na literatura em temperaturas que variam de -40°C até a temperatura ambiente.
Um processo preferido para preparar os compostos da fórmula geral (II), em que B é B1 que é
<formula>formula see original document page 41</formula>
e A1 é
<formula>formula see original document page 41</formula>
é mostrado no Esquema II abaixo. ESQUEMA II
<formula>formula see original document page 41</formula>
Assim, uma diazepina tricíclica da fórmula (1), em que R1, R2, R3 são definidos acima, é reagida com halogeneto de acila, preferivelmente cloreto de ácido da fórmula (4), em que Y é Cl, ou na presença de um solvente orgânico aprótico, tal como, mas não limitado a, N-metil-2- pirrolidinona, em temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, ou na ausência de um solvente até o ponto de fusão dos reagentes, e na presença ou ausência de uma base orgânica, tal como, mas não limitada a, 2,6-lutidina, para fornecer os compostos desejados da fórmula (II), em que R1, R2, R3, e A1 são definidos acima. Os compostos da fórmula (II) do Esquema II podem ser também convertidos em seus N-óxidos por tratamento com um agente oxidante, tal como, mas não limitado a, um perácido ou outros agentes oxidantes de piridina conhecidos na literatura em temperaturas que variam de -40°C até a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (III), em que R1, R2, R3, A2 e B2 são definidos acima, podem ser preparados como mostrado no esquema III pela reação de uma diazepina tricíclica da fórmula (5) com um halogeneto de ácido, preferivelmente um cloreto de ácido da fórmula (4), onde Y é Cl sob as condições do Esquema II.
ESQUEMA ΙΠ
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos da fórmula (III) do Esquema III, em que A2 contém uma parte piridina, podem ser também convertidos em seus N-óxidos pelo tratamento com um agente oxidante, tal como, mas não limitado a, um perácido ou outros agentes oxidantes de piridina conhecidos na literatura em temperaturas que variam de -40oC até a temperatura ambiente.
As diazepinas tricíclicas da fórmula (1) do Esquema I, em que B é B1, que é
<formula>formula see original document page 42</formula>
podem ser convenientemente preparados como mostrado no Esquema IV
ESQUEMA IV
<formula>formula see original document page 42</formula>
Assim, uma diazepina tricíclica da fórmula (6) é tratada com um agente de acilação apropriadamente substituído, preferivelmente um cloreto de acila ou brometo de acila apropriadamente substituído da fórmula (7), onde J é COCl ou COBr, respectivamente, na presença de uma base 42
inorgânica, tal como, mas não limitada a, carbonato de potássio, ou na presença de uma base orgânica, tal como, mas não limitada a, piridina, 4(dimetilamino)piridina, ou uma amina terciária, tal como mas não limitada a, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletil amina ou Ν,Ν-dimetilanilina, em um solvente aprótico, tal como, mas não limitado a, diclorometano, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, em temperaturas que variam de -5 0C a 5O0C para fornecer intermediários da fórmula geral (1), em que B1 é definido acima.
Alternativamente, a espécie de acilação da fórmula (7) pode ser um anidrido misturado do ácido carboxílico correspondente, tal como, mas não limitado a, aquele preparado pelo tratamento do dito ácido com cloreto de 2,4,6-triclorobenzoil em um solvente orgânico aprótico, tal como, mas não limitado a, diclorometano de acordo com o procedimento de Inanaga et al., Buli. Chem. Soe. Jpn., 52, 1989 (1979). O tratamento do dito anidrido misturado da fórmula geral (7) com uma diazepina tricíclica da fórmula (6) em um solvente, tal como, mas não limitado a, diclorometano, e na presença de uma base orgânica, tal como, mas não limitado a, 4- (dimetilaminopiridina), em temperaturas que variam de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, produz o derivado acilado intermediário (1) do Esquema IV.
O intermediário de acilação da fórmula (7) é finalmente escolhido na base de sua compatibilidade com os grupos B, e sua reatividade com a diazepina tricíclica da fórmula (6).
Os intermediários desejados da fórmula (7) do Esquema IV, em que B é Bi, e B1 é
<formula>formula see original document page 43</formula>
podem ser convenientemente preparados por um processo mostrado no Esquema V. Assim, um iodeto de aril, cloreto de aril, ou aril trifluorometano sulfonato apropriadamente substituído da fórmula (8), em que Pg é um grupo de proteção de ácido carboxílico, preferivelmente Pg é alquil ou benzil, M é I, Br, Cl, OTf e R5, R6 e R7 são definidos acima, é reagido com um derivado de tri(alquil)estanho(IV) da fórmula (9), onde T é Sn(alquil)3, preferivelmente Sn(n-Bu)3, em que R8, R9 e Ri0 são definidos acima, na presença de um catalisador de Pd(O)5 na presença ou ausência de sais inorgânicos (e.g., sais de LiCl ou cobre(I)) para fornecer o éster intermediário da fórmula (10). O desmascaramento subseqüente da função carboxílica por hidrólise, hidrogenólise ou métodos similares conhecidos na técnica, seguidos por ativação do ácido intermediário da fórmula (11) fornece os compostos desejados da fórmula (7), em que R5, R6, R7, R8, R9 e Rio são definidos acima, adequados para acoplamento com a diazepina tricíclica da fórmula (6).
ESQUEMA V
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os intermediários desejados da fórmula (7) do Esquema IV, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 45</formula>
podem ser preparados por um processo análogo àquele exemplificado no Esquema V pela substituição de intermediários da fórmula (9) com intermediários de naftila apropriadamente substituídos.
Alternativamente, os intermediários desejados da fórmula (10) do Esquema V, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 45</formula>
podem ser preparados pelo acoplamento intermediário da fórmula (8), onde M é I, Br, Cl ou OTf, com um derivado de aril boro apropriadamente substituído da fórmula (9), onde preferivelmente T é B(OH)2, na presença de um catalisador de paládio, tal como, mas não limitado a, acetato de paládio (II) ou tetracis (trifenilfosfina)paládio(O) e uma base orgânica, tal como, mas não limitada a, trietilamina ou uma base orgânica, tal como, mas não limitado a, carbonato de sódio, potássio ou césio com ou sem brometo de tetrabutilamônio ou iodeto de tetrabutilamônio adicionado, em uma mistura de solventes, tais como, mas não limitados a, tolueno-etanol-água, acetona- água, água ou água-acetonitrila, em temperaturas que variam de cerca da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente (Suzuki, Pure & Appl. Chem. 66, 213-222 (1994), Badone et al., J. org Chem. 62, 7170- 7173 (1997), Wolfe et al. J. Am. Chem. Soe. 121, 9559 (1999), Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)). As condições exatas para o acoplamento de Suzuki do halogeneto e dos intermediários de ácido borônico são escolhidas na base da natureza do substrato e dos substituintes. Os intermediários desejados da fórmula (10) do Esquema V podem ser similarmente preparados a partir de brometo da fórmula (8), onde M é Br, e o ácido borônico da fórmula (9) em um solvente, tal como, mas não limitado a, dioxano na presença de fosfato de potássio e um catalisador de Pd(O).
Alternativamente, uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio de um halogeneto de aril (ou sulfonato de trifluorometano) da fórmula (9), onde T é Br, I ou OTf, com um boronato de pinacolato, ou ácido borônico ou derivado de trialquilestanho(IV) da fórmula (8), onde M é
<formula>formula see original document page 46</formula>
B(OH)2, ou SnBu3 produz o intermediário desejado da fórmula (10) que é convertido em um composto da fórmula (1) na maneira do esquema V.
Os intermediários desejados da fórmula (10) do esquema V, em que B é Bj, e Bi é
<formula>formula see original document page 46</formula>
podem ser preparados em um modo análogo pela substituição dos intermediários da fórmula (9) com intermediários de naftil apropriadamente substituídos.
Os halogenetos de aril apropriadamente substituídos requeridos da fórmula (8), onde M é Br ou I, do Esquema V, são comercialmente disponibilizados, ou são conhecidos na técnica, ou podem ser prontamente avaliados em rendimentos quantitativos e alta pureza por diazotização das anilinas substituídas correspondentes da fórmula (8), onde Pg é H, alquil ou benzil, e M é NH2, seguido pela reação do sal de diazônio intermediário com iodo e iodeto de potássio em um meio ácido aquoso essencialmente de acordo com os procedimentos de Street et al. J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) and Coffen et al., J. org. Chem. 49, 296 (1984) ou com brometo de cobre (I), respectivamente (March, Advanced ouganic Chemistry, 3a. Ed., p.647-648, John Wiley & Sons, New York (1985)). Alternativamente, os intermediários desejados da fórmula (11) do Esquema V, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 47</formula>
podem ser convenientemente preparados como mostrado no Esquema VI por reação de acoplamento cruzado de um boronato de pinacolato apropriadamente substituído da fórmula (13), em que Rs, R9 e Rio são definidos acima, com um triflato de aril ou um halogeneto de aril da fórmula (14), onde W é OTf, Br, I), em que R5, R6 e R7 são definidos acima, de acordo com os procedimentos gerais de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) e Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997), seguido por hidrólise básica ou ácida da nitrila intermediária da fórmula (15) (cf. March, Advanced organic Chemistry, 3a Ed., John Wileil & Sons, New York, p. 788 (1985)).
ESQUEMA VI
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Alternativamente, a reação de um intermediário da fórmula (12), onde L é Br, Cl, I ou OTf, com um derivado da fórmula (13), onde W é B(OH)2 ou SnBu3, produz o intermediário desejado da fórmula (15), que é convertido em um composto da fórmula (11) na maneira do Esquema VI.
Os intermediários desejados da fórmula (15) do Esquema VI, em que B é B1, e B1 é podem ser preparados em uma maneira análoga pela substituição dos intermediários da fórmula (13) com intermediários de naftila apropriadamente substituídos.
Os ésteres fenil borônicos desejados da fórmula (13) do Esquema VI podem ser convenientemente preparados pela reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio de bis(pinacolato) diboro da fórmula (16) com um halogeneto de aril ou triflato de aril apropriadamente substituído da fórmula (12), onde L é OTf. Em halogenetos de aril preferido (12), L é Br ou I. A reação é realizada de acordo com os procedimentos
descritos de Ishiyama et al., J. org Chem. 60, 7508-7510 (1995) e Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997).
Os compostos desejados da fórmula (1) do Esquema IV, em que B é B1, e B1 é
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podem ser alternativamente preparados por um processo mostrado no Esquema VII ESQUEMA VII
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Assim, uma diazepina tricíclica da fórmula (6) é tratada com um agente de acilação apropriadamente substituído, tal como, mas não limitado a, um halogeneto de halo aroil da fórmula (17), preferivelmente onde J é COCl ou COBr; e K é I, Br, em que R5, R6 e R7 são definidos acima, usando qualquer dos procedimentos descritos acima, para fornecer o intermediário acilado da fórmula geral (18) do Esquema VII.
Alternativamente, a espécie de acilação da fórmula (17) pode ser um anidrido misturado do ácido carboxílico correspondente. O tratamento do dito anidrido misturado da fórmula geral (17) com uma diazepina tricíclica da fórmula (6) de acordo com o procedimento descrito acima produz o derivado acilado intermediário da fórmula (18).
O intermediário de acilação da fórmula (17) é finalmente escolhido na base de sua compatibilidade com os grupos R5, R6 e R7, e sua reatividade com a diazepina tricíclica da fórmula (6).
Uma reação de acoplamento de Stille de um composto da fórmula (18), onde K é I, com um reagente de organoestanho apropriadamente substituído, tal como, mas não limitado a, um derivado de trialquilestanho (IV), preferivelmente um derivado de tri-n-butilestanho (IV) da fórmula (9), onde R8, R9 e R10 são definidos acima, na presença de um catalisador tal como, mas não limitado a, tetracis(tri-fenilfosfina)paládio(0), em um solvente orgânico aprótico, tal como, mas não limitado a, tolueno e Ν,Ν-dimetilformamida, em temperaturas que variam de cerca da temperatura ambiente até cerca de 150°C (cf. Farina et al., J. org Chem, 59, 5905 (1994) e referências citadas aí), produz os compostos desejados da fórmula (1) em que Ri, R2, R-3, Rs, R<s, R7, Rs, R9 e Rio são como definidos acima. Preferivelmente, o derivado de trialquilestanho (IV) da fórmula (9) é um derivado de tri-n- butilestanho(IV) T é SnBu3.
Alternativamente, a reação de um composto da fórmula (18), onde K é Cl, Br ou I, com um ácido borônico apropriadamente substituído da fórmula (9), onde T é T é B(OH)2, em que R5, R^, R7, Rs, R9 e Rio são definidos acima, em uma mistura de solventes, tais como, mas não limitados a, tolueno-etanol-água, na presença de um catalisador de Pd(O) e uma base, tal como mas não limitada a, carbonato de sódio, em temperaturas que variam de cerca da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, produz os compostos desejados da fórmula (1), onde Ri, R2, R3, R5, Ré, R7, Rs, R9 e Rio são como definidos acima.
Os cloretos ou brometos de aroil substituídos preferidos da fórmula (17) do Esquema VII, onde K é I ou Br; e J é COCl ou COBr, em que R5, R^ e R7 são como definidos acima, são comercialmente disponibilizados, ou são conhecidos na técnica, ou podem ser prontamente preparados por procedimentos análogos àqueles na literatura para os compostos conhecidos.
Os intermediários da fórmula (9), onde T é Sn(alquil)3, e particularmente onde alquil é n-butil, do Esquema VII são comercialmente disponibilizados, ou podem ser convenientemente preparados como mostrado no Esquema VII dos materiais iniciais de bromo correspondentes da fórmula (19), em que Rs, R9 e Ri0 são como definidos acima, primeiramente os reagindo com n-butil lítio, seguido pela reação da espécie litiada intermediária com um cloreto de trialquil estanho(IV), tal como, mas não limitado a cloreto de trimetil estanho(IV) ou cloreto de tri-n-butil estanho(IV). ESQUEMA ΥΙΠ
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Os ácidos borônicos substituídos preferidos da fórmula (9), onde T é B(OH)2 são ou comercialmente disponibilizados ou são conhecidos na técnica, ou podem ser prontamente preparados por procedimentos análogos àqueles na literatura para os compostos conhecidos.
podem ser preparados em uma maneira análoga pela substituição de intermediários da fórmula (9) com intermediários de naftil apropriadamente substituídos.
halogenetos de aroil apropriadamente substituídos, preferivelmente cloreto de aroil da fórmula (20, J = COC1), onde R5, R6 e R7 são definidos acima, são reagidos com uma diazepina tricíclica da fórmula (6) para fornecer os brometos intermediários da fórmula (21). Uma reação subseqüente de (21) com um hexa alquil-di-estanho (preferivelmente hexa-n-butil-di-estanho (IV)) na presença de um catalisador de Pd(O), tal como tetracis(tri- fenilfosfina)paládio(O) e cloreto de lítio ou sais de cobre (I), fornece o intermediário "stannane" da fórmula (22). Outra reação do derivado de tri-n- butil estanho (IV) (22) com o halogeneto de aril apropriadamente substituído da fórmula (23), onde M = bromo ou iodo, em que R8, R9, e R10 são definidos acima, na presença de um catalisador de Pd(O), tal como tetracis(tri-
Os compostos desejados da fórmula (1) do esquema VII, em que B é Bj, e Bi é
Alternativamente, como mostrado no Esquema IX, os fenilfosfina)paládio(O), produz os compostos desejados da fórmula (1), em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 52</formula>
e R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 sao como definidos acima.
ESQUEMA IX
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Os compostos desejados da fórmula (1) do esquema IX, em que B é B1, e B1 é
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podem ser preparados em uma maneira análoga pela substituição dos intermediários da fórmula (23) com intermediários de naftil apropriadamente substituídos.
Alternativamente, os compostos desejados da fórmula (1) do Esquema IX, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 52</formula> podem ser preparados como mostrado no Esquema X.
ESQUEMA X
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Assim, uma bifenila apropriadamente substituída da fórmula (24), em que R5, R6 e R7 são como definidos acima, é tratada com monóxido de carbono na presença de uma diazepina tricíclica da fórmula (6), um catalisador de paládio(O), preferivelmente PdBr2(Ph3P)2 e uma amina terciária, preferivelmente, n-tributilamina, em um solvente tal como, mas não limitado a, anisol ou dioxano, em temperaturas que variam de cerca da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente (cf. Schoenberg et al. J. Org. Chem. 39, 3327 (1974)) para fornecer os compostos desejados da fórmula (1) em que Rj, R2, R3, R5, R6, R7, Rs, R9 e Rio são definidos acima.
Em uma maneira análoga, alguém pode preparar os compostos da fórmula (1) do Esquema X, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 53</formula>
contanto que os intermediários da fórmula (24) sejam substituídos pelos intermediários de naftil apropriadamente substituídos.
Um processo preferido para a preparação dos compostos desejados da fórmula geral (I), e das fórmulas (II) e (III) correspondentes dos Esquemas I-III, em que B é Bu e Bi ou B2, em que B1 é selecionado do grupo e B2 é definido acima, é mostrado no Esquema XI.
ESQUEMA XI
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Assim, uma diazepina tricíclica da fórmula (25), em que R1, R2 e R3 são definidos acima, portando um grupo de proteção (Pg)5 tal como, mas não limitado a, grupo fluorenilalcoxicarbonil, preferivelmente um grupo fluorenilmetiloxicarbonil (Pg é Fmoc), ou um grupo de proteção de alcoxicarbonil, preferivelmente um grupo terc-butiloxicarbonil (Pg é Boc) é reagido com um cloreto de ácido nas condições do Esquema I para fornecer o intermediário desejado da fórmula (26). A reação subseqüente com uma amina primária ou secundária da fórmula (3) sob as condições do Esquema I produz a amida intermediária da fórmula (27), em que A é A1, como definido acima. Quando a amina da fórmula (3) for uma piridilamina ou dialquilamina apropriadamente substituída. Alternativamente, o tratamento de (25) com um cloreto de ácido da fórmula (4) sob as condições dos esquemas II-III também produz o intermediário da fórmula (27), em que A é A2, como definido acima. O composto da fórmula (27) é então desprotegido para produzir o intermediário da fórmula (28) e, então acilado para o produto desejado da fórmula (1). Alternativamente, a conversão de do intermediário da fórmula (26) no intermediário da fórmula (28) pode ser realizada em uma etapa única pela escolha de condições de reação apropriadas.
Os processos preferidos para a preparação de compostos da fórmula (II) do Esquema I, em que B é B1, e B1 é
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e R1, R2, R3, R5, Ré, R7, Rs, R9 e Rio são definidos acima, também utilizam acilação do intermediário da fórmula (28) do Esquema XI com um agente de acilação da fórmula (17) do esquema VII, como mostrado no Esquema XII. O acoplamento subseqüente do intermediário da fórmula (29), onde K é Br ou I, com um ácido aril borônico apropriadamente substituído da fórmula (9), onde T é B(OH)2, em uma mistura de solventes, tais como, mas não limitados a, dimetoxietano e água ou acetonitrila e água, na presença de um catalisador de Pd(O), tal como, mas não limitado a, tetracis(tri-fenilfosfina)paládio(0) ou um catalisador de Pd(II), tal como, mas não limitado a, [1.1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II), e uma base, tal como, mas não limitado a, carbonato de potássio ou sódio, em temperaturas que variam desde cerca da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, produz o composto desejado da fórmula (II). ESQUEMA XII
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Alternativamente, os compostos preferidos da fórmula (II) do esquema I, em que B é B1, e B1 é
<formula>formula see original document page 56</formula>
e R1, R2, R3, R5, R<s, R7, Rs, R9 e R10 são definidos acima, podem ser preparados como mostrado no Esquema XIH pela acilação do intermediário da fórmula (28) do esquema XI com um agente de acilação da fórmula (20) do Esquema IX.
ESQUEMA XIII <formula>formula see original document page 57</formula>
Alternativamente, os compostos preferidos da fórmula (II) do Esquema (I), em que B é Bi, e Bi é
<formula>formula see original document page 57</formula>
e R1, R2, R3, R5, R^, R7, Rg, R9 e R10 são definidos acima, podem ser preparados pela acilação do intermediário de amida da fórmula (28) do esquema XI com um agente de acilação da fórmula (7) do Esquema V, em que J é definido acima, como mostrado no Esquema XIV. ESQUEMA XIV
<formula>formula see original document page 57</formula>
As diazepinas tricíclicas da fórmula (5) do esquema III, em que B2 é definido acima, podem ser convenientemente preparadas como mostrado no Esquema XV pela reação da diazepina da fórmula (6) com um agente de acilação apropriadamente substituído, tal como, mas não limitado a, um cloreto de ariloxi acetil ou um brometo de ariloxi acetil da fórmula (32), onde J é COCl ou COBr, sob as condições do Esquema IV. ESQUEMA XV
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BREVE DESCRIÇÃO DO(S) PROCEDIMENTOS) DE TESTE BIOLÓGICO E SUMÁRIO DE TEXTO DOS RESULTADOS FARMACOLOGIA
As atividades antagonistas de FSH dos compostos da presente invenção foram demonstradas pela avaliação dos compostos representativos da presente invenção nos seguintes procedimentos de teste. ENSAIO DE GENE REPÓRTER DE CRE-LUCIFERASE DEPENDENTE DE RECEPTOR DE HORMÔNIO DE ESTIMULAÇÂO DE FOLÍCULOS PARA A IDENTIFICAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE HORMÔNIO DE ESTIMULAÇÂO DE FOLÍCULOS (FSH)
Este procedimento foi usado para identificar e determinar as potências relativas de antagonistas de receptor de FSH humano usando uma linhagem celular de ovário de hamster Chinês que produz estavelmente o receptor de FSH humano e um gene repórter de luciferase regulado por elementos de resposta de cAMP. MATERIAIS E MÉTODOS: REAGENTES
Veículo Composto: Os compostos de carga foram solubilizados em um veículo apropriado, preferivelmente solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou sulfóxido de dimetila (DMSO), a 30 nM. Os compostos foram subseqüentemente diluídos em DMSO para soluções de trabalho de 1 a 20 ou 30 mM para formato de teste de 2 doses e 1 μΜ - 10 mM para formato de resposta de dose. As diluições de DMSO foram diluídas 500 vezes em um meio de crescimento estéril [DMEM/F-12 (GIBCO/BRL; Grand Island NY) contendo 15 mM HEPES, 2 mM 1-glutamina, hidroçloreto de piridoxina, vermelho de fenol e 5% FetalClone II (HyClone Laboratories, Inc; Logan, UT), 0,2% DMSO, 100 unidades de penicilina G/ml, e 100 sulfato de estreptomicina /ml (GIBCO/BRL)]. As concentrações do veículo em cada uma das diluições de composto foram iguais.
Controles Positivos: FSH humano positivo (>98%) foi comprado da Cortex Biochem, Inc. (San Leandro, CA) e um antagonista de FSH-R tiazolidinona foi obtido do recipiente de composto de Wyeth Research.
PREPARAÇÃO DE CÉLULAS
As células de CHO FSH-R 6CRE-Luc (célula 1D7) foram obtidas da Affilmax (Pato Alto, CA). Estas células de ovário de hamster Chinês (CHO-Kl) foram geneticamente engenheiradas para estavelmente expressar o gene receptor de FSH humano recombinante e um gene repórter de luciferase sob a regulação de 6 cópias de um elemento de resposta de cAMP. As células foram colocadas em placas um dia antes do tratamento em placas opacas brancas com 96 poços em uma densidade de 50.000 células / 100 μl / poço no meio de crescimento. No dia de tratamento, o meio de crescimento foi removido dos poços por aspiração e 50 μl de meio de crescimento fresco foram adicionados a cada poço. As células foram incubadas a 37°C em uma incubadora umedecida com 5% de CO2 / 95% de ar.
ENSAIO
Os compostos de teste diluídos até 2X a concentração final em um meio de crescimento contendo FSH purificado com 2X EC50 (0,8 ng/ml) foram adicionados aos poços para alcançar um volume final de 100 μl de meio contendo 0,25% (v/v) de veículo. As células tratadas foram incubadas por 4 horas a 37°C em uma incubadora umedecida com 5% CO2 / 95% ar. No final do período de incubação, a atividade de luciferase foi medida por quimiluminescência usando um kit comercialmente disponibilizado (LucScreen, Tropix, Inc., Bedford, MA) de acordo com as especificações do fabricante, com a exceção de que o Tampão Ieo Tampão 2 foram misturados juntos em proporção igual antes da adição de 100 μΐ dos reagentes combinados em cada poço. Quimiluminescência foi detectada usando um luminômetro (EG & G Berthold Microlumat LB 96 P, Wallac, Gaithersburg, MD) com quimioluminescência medida por 1 s/poço.
A luminescência de fundo foi medida para cada poço antes da adição do reagente de LucScreen.
GRUPOS EXPERIMENTAIS
No formato de 2 doses e 96 poços, cada composto foi testado em duplicata em cada dose. Os controles foram também testados em duplicata em cada placa e consistiam de controle de veículo e 3 controles positivos (EC50 de phFSH (0,4 ng/ml), EC100 de phFSH (1000 ng/ml), e IC50 de 3- [(2 S *, 5R* )-5 - {[2-( 1 H-Indol-3 -il)-etilcarbamoil] -metil} -4-oxo-2-(5 -feniletinil- tiofen-2-il)-tiazolidin-3-il]-benzamida (2 μΜ) na presença de EC50 de FSH humano purificado). Uma placa foi usada para testar um máximo de 22 compostos.
No formato de resposta de dose de 96 poços, cada composto foi testado em triplicata em cada uma das 6 doses na presença da EC50 de FSH humano purificado. A EC50 de FSH humano purificado sozinho foi testada em tiplicata com cada composto de teste. As doses escolhidas para testar cada composto foram extrapoladas do processo de triagem de 2 doses inicial. Junto com os compostos de teste, FSH humano purificado foi também testado em uma resposta de dose (0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, e 30 ng/ml) para um controle positivo e controle de qualidade. Uma placa foi usada para 3 compostos de teste e o controle positivo de F SH.
ANÁLISE DOS RESULTADOS A atividade de luciferase é expressada como unidades de luz relativa/s/poço. A atividade de luciferase em antagonista foi comparada com os controles negativos e positivos apropriados. Para o teste de 2 doses, os resultados são relatados como atividade de luciferase e são expressados como % de inibição da resposta obtida da EC50 de F SH. Para o teste de resposta de dose, os resultados são relatados como valores de IC5o· Os dados foram analisados estatisticamente por uma análise de uma via de variância com ponderação e transformação apropriadas e teste emparelhado relevante como determinado por Biometrics (Wylet Research, Princeton, NJ). Os valores de IC50 foram calculados usando o programa Stat/Excel desenvolvido pela Biometrics com ponderação e transformação apropriadas. COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
Os compostos de teste foram comparados ao efeito de FSH humano purificado e 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1H-Indol-3-il)-etilcarbamoil]- metil}-4-oxo-2-(5-feniletiniltiofen-2-il)-tiazolidin-3-il]-benzamida em formato de 2 doses e concentração EC50 de FSH humano purificado em um formato de resposta de dose.
REFERÊNCIAS
1. Kelton, C.A., Cheng, S.V.IL., Nugent, N.P., Schweickhardt, RL., Rosental, IL., Overton, S.A., Wands, G.D., Kuzeja, J.B., Luchette, C.A., e
Chappel, S.C. (1992). The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor e its expression in COS-7, CHO, e IL-I cells. Mol. Cell. Endocrinol. 89:141-151.
2. Tilly, J.L., Aihara, T., Nishimori, K., Jia, X.-C., Bilig, H., Kowalski, K.I., Perlas, E.A., e Hsueh, AJ.W. (1992). Expression of recombinant human folliciestimulating hormone receptor: Species-specific ligand binding, signal transductíon, e identification of multiple ovarian messenger ribonucleic acid transcripts. Endocrinology 131:799-806.
3. George, S.E., Bungayl, P.J., e Naylor, L.H. (1997). Evaluation of a CRE25directed luciferase repórter gene assail as an alternative to measuring cAMP accumulatíon. J. Biomol. Screening 2:235-240. BIO-ENSAIOS IN VITRO DE AGONISTAS E ANTAGONISTAS PARA O RECEPTOR DE FSH. SELETIVIDADE E DEPENDÊNCIA DE AGONISTAS E ANTAGONISTAS PARA O RECEPTOR DE FSH
Este ensaio foi usado para verificar potência, eficácia, seletividade e dependência de receptor in vitro de "hits" verificados para inibir um repórter acionado por FSH-R-CRE-luciferase.
MÉTODOS: REAGENTES
Composto Veículo: Compostos de carga foram solubilizados em 100% de DMSO (Sigma Chemical Co.) em uma concentração de 30 mM. Os compostos foram subseqüentemente diluídos em um meio de ensaio estéril consistindo de Opti-MEM® I (Life Technologies) com 0,1% (p/v) BSA (Sigma), antes do uso no bioensaio. A concentração final de DMSO no ensaio é 0,1%.
PREPARAÇÃO DE CÉLULAS CHO-3D2
No dia anterior ao experimento, as células CHO-3D2 (hFSH- R)(l) foram colocadas em placas de cultura de tecido com 96 poços (Faicon) em uma densidade de 30.000 células / poço em um meio DMEM/F12 (Life Technologies) suplementado com 5% de Clone Fetal II (Hiclone), 2 mM Lglutamina (Life Technologies) e penicilinlstreptomilcin (100 U/ml, Life Technologies). As células colocadas em placa são então incubadas a 37°C em uma atmosfera de 5% CO2 / 95% ar. ENSAIO
No dia do ensaio, as células foram lavadas três vezes com 100 μl/poço de meio de ensaio consistindo de Opti-MEM® I (Life Technologies) com 0,1 % (p/v) BSA (Sigma). O meio foi removido e 100 μl de meio de ensaio foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas por um adicional de 30 minutos a 37°C. O meio foi então removido e as células foram desafiadas por 30 minutos a 37°C em 50 μl de meio de ensaio contendo veículo, hFSH purificado (> 95% puro; Cortex Biochem, Inc., San Leandro, CA) na presença ou ausência de compostos de teste. As reações foram terminadas pela adição de 50 μΐ de ácido clorídrico 0,2N a cada poço e acumulação cAMP foi medida por radioimunoensaio (RIA) usando um kit comercialmente disponibilizado (Amersham).
GRUPOS EXPERIMENTAIS
Todos os compostos de teste foram avaliados em um paradigma de resposta de dose variando de cerca de 0,01 a cerca de 30 μΜ. Os controles e compostos de teste foram avaliados em quadrupicata em um formato de 96 poços. As células foram tratadas com veículo, hFSH em EC20 (1,85 ng/mL = 53 pM), ou os compostos na presença ou ausência de hFSH em sua dose de EC20· A capacidade dos compostos de inibirem a acumulação de cAMP induzida por hFSH foi avaliada por RIA.
Em cada ensaio, a concentração de EC2O foi calculada e somente aqueles experimentos em que as concentrações de EC2O foram iguais a 1,85 ± 0,4 ng/ml foram aceitos como válidos. No formato de 96 poços, a primeira coluna continha o controle negativo (meio de ensaio + 0,1% de DMSO), a segunda coluna continha o controle positivo, hFSH em sua EC2O + 0,1% de DMSO (1,85 ng/ml ou 53 pM), seguido por seis concentrações do composto variando de cerca de 0,03 - 30 μΜ na presença do hFSH em sua concentração EC2O (1,85 ng/ml ou 53 pM).
Junto com os compostos de teste, FSH foi também corrido como um controle positivo no modo agonista usando concentrações que variam de cerca de 0,1 -1000 ng/ml.
ESTUDOS DE SELETIVIDADE
Os ensaios de acumulação de cAMP usando células CHO-25 (hTSH-R) foram realizados como descrito acima para as células de CHO-3D2 com as seguintes exceções: células CHO-25 foram colocadas em placas em uma densidade de 50.000 células/poço (2). Todos os compostos de teste foram avaliados em um paradigma de resposta de dose variando de cerca de 0,01 a 30 μΜ. Os controles e compostos de teste foram avaliados em quadruplicata. As células foram tratadas com veículo, hTSH em EC20 (SnM; hTSH >98% puro, Cortex Biochem, Inc.), ou os compostos na presença ou ausência do hTSH em sua concentração EC2O- A capacidade dos compostos de inibirem a acumulação de cAMP induzida por hTSH foi avaliada por RIA.
Junto com os compostos de teste, hTSH foi também corrido como um controle positivo no modo agonista usando concentrações que variam de cerca de 0,01 μΜ - 1000 μΜ.
RESPOSTAS MEDIADAS POR NÂO-RECEPTOR
Os ensaios de acumulação de cAMP usando CHO-Kl (linhagem celular parental) foram realizados como descrito acima para as células de CHO-3D2. Todos os compostos de teste foram avaliados em um paradigma de resposta de dose variando de cerca de 0,01 a cerca de 30 μΜ.
Os controles e compostos de teste foram avaliados em quadrupicata. As células foram tratadas com veículo, 5 μΜ de forscolina que induz a concentração de fmol/ml equivalente de acumulação de cAMP induzida pelo hFSH em sua EC20 (5 μΜ forscolina, Sigma Chemical Co; previamente calculado durante a caracterização dos bioensaios), ou os compostos na presença ou ausência da forscolina 5 μΜ. A capacidade dos compostos de inibirem a acumulação de cAMP induzida por hTSH foi avaliada por RIA.
Juntamente com os compostos de teste, forscolina foi também corrida como um controle positivo em modo agonista usando concentrações que variam de cerca de 0,01 μΜ a 1000 μΜ.
ANÁLISE DE RESULTADOS
A acumulação de cAMP é expressada como fmol/ml. A acumulação de cAMP no modo agonista, ou a capacidade do composto de inibir a acumulação de cAMP induzida por hFSH, hTSH, ou forscolina no modo antagonista, foi comparada com os controles negativo e positivo apropriados. Os dados foram analisados por uma análise de uma forma de variância e diferenças significativas entre os tratamentos e controle determinadas pelo teste de Least Significant Difference.
COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
Os compostos de teste foram comparados com o efeito de FSH humano purificado. No paradigma, hFSH induziu um aumento dependente da concentração em acumulação de cAMP, com EC50=22,55 ng/ml, EC5o=6,03 ng/ml e EC5O= 1,85 ng/ml aparente, calculada usando uma equação de logística com quatro parâmetros. A mesma comparação foi realizada com hTSH e forscolina.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Com base nos resultados obtidos nos procedimentos de teste farmacológico padrão, os compostos da presente invenção foram verificados bloquear a função celular de F SH, in vitro, incluindo a produção de segundo cAMP mensageiro e estradiol em células granulosas de ovário de rato. Os compostos representantes da presente invenção foram verificados interagir seletivamente com o receptor de F SH, mas não antagonizam a ligação de FSH ao seu receptor (Tabela 1).
Como tal, os compostos da presente invenção podem ser úteis como agentes contraceptivos de fêmeas. TABELA 1
<table>table see original document page 66</column></row><table>
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Sal do ácido 1-{lO-[(2,2'-Dimetil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]- 10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il}-2-(piridin-3- ilamino)etanona fórmico
ETAPA A. (10,ll-Diidro-5H-pirrolo[2,l- c] [ 1,4]benzodiazepin-10-il])-(2,2'-dimetil5 bifenil-4-il)-metanona
Uma solução de 0,45 g (0,002 mol) de ácido 2,2'-dimetil- l,1'-bifenil-4-carboxílico em 50 mL de cloreto de tionil foi aquecida sob refluxo durante a noite. O excesso de cloreto de tionil foi removido in vácuo. Ao resíduo foi adicionado 0,37 g (0,002 mol) de 10,11-diidro-5H- pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina e 50 mL de 1,4-dioxano, seguido por 0,24 g (0,002 mol) de Ν,Ν-dimetilanilina. Após descanso por 3 horas, a solução de reação foi despejada em 300 mL de água para fornecer 0,6 g de composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte após secagem.
MS [(+)ESI, m/z]: 393 [M+H]+.
ETAPA B. 2-Cloro-l-[10-(2,2'-dimetil-bifenil-4-carbonil)- 10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepina-3-il]-etanona
Uma solução contendo 0,992 g (0,001 mol) de (10,11-diidro- 5H-pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-10-il)-(2,2'-dimetil-1,1 '-bifenil-4-il)- metanona da Etapa A e 0,16 g (0,001 mol) de cloreto de cloroacetil em 20 mL de 1,4-dioxano foi aquecida sob refluxo com agitação por duas horas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS [(+)ESI, m/z]: 469 [M+H)+
Etapa C. Sal do ácido l-{10-[(2,2'-Dimetil-l,lM)ifenil-4- il)carbonil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il} -2- (piridin-3 -ilamino)etanona fórmico
À 2-cloro-1 -[ 10-(2,2'-dimetil-1,1 '-bifeniM-carbonil)- 10,1 ldiidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-3-il]-etanona bruta da Etapa B foi adicionado 0,94 g (0,010 mol) de 3-aminopiridina. A mistura de reação foi aquecida pura até a temperatura de fusão e mantida nesta temperatura por vinte minutos. Ela foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o resíduo foi lavado várias vezes com água para remover o excesso de 3-aminopiridina. O bruto produto restante foi purificado por hplc (ácido fórmico /acetonitrila/água) para fornecer te composto do título como o sal de ácido fórmico.
MS [(+)ESI, mlz]: 527 [M+H]+. EXEMPLO 2 Sal do ácido 1-[10-(1,1'-Bifenil-4-ilcarbonil)-10,1 1-diidro-5H- pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-3-il]-3-piridin-3-ilpropan-1-one fórmico
Uma mistura de 1,13 g (0,003 mol) de (5H,10)-[(1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-10,1 1-diidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina e 0,003 mol de 3-piridin-3-ilpropionil cloreto hidrocloreto (gerado através da reação de ácido 3-piridinil-3-ilpropiônico com cloreto de tionil) foi aquecido até o ponto de fusão, mantendo-se a temperatura neste nível por vinte minutos. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e o resíduo foi neutralizado, com 10% de bicarbonato de sódio aquoso e então lavado, com água. O produto bruto assim obtido foi purificado por HPLC (ácido fórmico /acetonitrila/água) para fornecer te composto do título como o sal de ácido fórmico ácido.
MS [(+)ESI, m/z]: 498 [M+H]+ EXEMPLO 3
1-{10-[(2'-Metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,1 1-diidro-5H- pirrolo [2,1 c][ 1,4]benzodiazepin-3-il}-3 -piridin-3-il-propan-1-ona
Uma mistura de (2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-(5H,11H- pirrolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona (0,503 g, 1,27 mmol), 3- piridin-3-ilpropionil cloreto hidrocloreto (0, 473 g, 2,3 mmol), 2,6-1utidina (0,478 g, 4,46 mmol) e N-metil-2-pirrolidinona (1,5 mL) foi aquecido sob nitrogênio a 120 °C por 30 minutos. A mistura foi diluída com 30 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio INe salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, Coluna Primesphere 10 C185 X 25 cm, 48% de acetonitrila em água contendo 0,1 % ácido trifluoroacético, 100 mL/min, 254 nm de detecção. O eluído foi neutralizado com hidróxido de sódio aquoso e os compostos voláteis removidos in vácuo. O resíduo foi extraído com diclorometano, os extratos foram secos sobre anidro sulfato de magnésio e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco sujo. MS [(+)ESI, m/z]: 528,18 [M+H]+ EXEMPLO 4
{10-[(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetil]-l 0,11 -diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il}(4-clorofenil)metanona ETAPA A. Cloreto do ácido 4-Cloro-o-toliloxiacético
A uma suspensão fria de ácido 4-cloro-o-toliloxiacético (17,4 mmol) em 40 mL de diclorometano seco foi adicionado cloreto de oxalil (39,15 mmol), seguido por uma gota de N,N-dimetilformamida.
Borbulhamento começou imediatamente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 45 C por 1,5 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e todos os compostos voláteis foram removidos por evaporação. Diclorometano seco foi adicionado e este foi novamente evaporado in vácuo. Finalmente, tolueno seco foi adicionado ao resíduo e este foi evaporado em pressão reduzida. O cloreto de ácido bruto foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
ETAPA Β. 10-[(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 c] [1,4] benzodiazepina
A uma solução do cloreto de ácido bruto da Etapa A (17,4 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionada uma solução de 10,11- diidro-5H-pirrolo[2,lc][l,4]benzodiazepina (17,4 mmol) e trietilamiina (19,14 mmol) em diclorometano (25 mL) em um modo de gotejamento rápido. Após agitação por uma hora à temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1 N (2x) e água (lx), seca sobre sulfate de sódio anidro, e evaporada. O produto foi isolado por cristalização de acetato de etil / terc-butil metil éter quente(211), p.f. 166-167 °C.
MS [(+)ESI, m/z]: 367 [M+H]+
Anal. Calcd para C2IHi9ClN2O2: C 68,76, H 5,22, N 7,64, Verificado: C 68,53, H 5,18, N 307,53,
ETAPA C. {10-[(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetil}-10,11-diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il} (4-clorofenil)metanona
Uma solução de 10-[(4-cloro-2-metiifenoxi)aceti[]-10,l 1- diidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina da Etapa B (0,68 mmol), cloreto de 4-clorobenzoil (1,02 mmol) e 2,6-lutidina (1,02 mmol) em N-metil-2- pirrolidinona (0,33 mL) foi aquecido a 115 C sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas. À mistura de reação resfriada foi adicionado diclorometano (5 mL). A solução orgânica foi lavada com água (2x), ácido clorídrico aquoso IN (1 x), hidróxido de sódio aquoso 0,5 N (1 x), e água (lx). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e evaporada. HPLC foi usada para a purificação do composto do título que foi então cristalizado a partir de acetato de etila/hexano quente, mp 175-176 °C. MS [(+)ESI, m/z]: 505 [M+HΓ Anal. Calcd para C28H22Cl2N2O3: C 66,54, H 4,39, N 5,54, Verificado: C 66,58, H 4,60, N 5,36. EXEMPLO 5
l-{ 10-[(4-Cloro-2-metiifenoxi)acetil]-10,l l-diidro-5H-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-3 -il} -3 -fenilpropan-1 -ona
O composto do título (p.f. 130-134 °C) foi preparado a partir de 10-[(4-cloro-2-metiifenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 - c][l,4]benzodiazepina do Exemplo 4, Etapa B e fenil propionil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 499 [M+H]+ Anal. Calcd para C30H27ClN2O3 - 0,15 C5H10O2: C 71,75, H 5,55, N 5,47. Verificado: C 71,77, H 5,54, N 5,46. EXEMPLO 6
{10-[(4-Cloro-2-metiifenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il} (1 -naftil)metanona O composto do título (p.f. 130-134 °C) foi preparado a partir do 10-[(4-cloro-2metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -
c][l,4]benzodiazepina do Exemplo 4, Etapa B e 1-naftoil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 521 [M+H]+ Anal. Calcd para C32H25ClN2CO . 1,2 C5H10O2: C 70,52, H 5,56, N 4,47. Verificado: C 70,39, H 5,30, N 4,60.
EXEMPLO 7
1,1 '-Bifenil-4-il {10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il}metanona O composto do título (p.f. 102-105°C) foi preparado fa partir
da 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -
c][l,4]benzodiazepina de Exemplo 4, Etapa B e 4-(l,l'-bifenil) carbonil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 547 [M+H]+ Anal. Calcd para C34H27ClN2O3 . C5Hi0O2: C 73,43, H 5,23, N 4,81, Verificado: C 73,34, H 4,93, N 4,90,
EXEMPLO 8
(4-Terc-butilfenil) {10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-3 -il} metanona
O composto do título (p.f. 168 ºC) foi preparado a partir de 10- [(4-cloro-2metilfenoxi)acetil]~ 10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 - c][l,4]benzodiazepina de Exemplo 4, Etapa B e 4-terc-butil benzoil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 527 [M+H]+ Anal. Calcd para C32H3IClN2O3: C, 72,92; H, 5,93; N, 5,31, Verificado: C, 72,53; H, 5,92; N, 5,20, EXEMPLO 9
1,1 '-Bifenil-2-il {10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-3 -il} metanona O composto do título foi preparado a partir de 10-[(4-cloro- 2metilfenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepina do Exemplo 4, Etapa B e 2-(l,l'-bifenil) carbonil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C.
MS [(+)ESI, m/z]: 547,1 [M+H]+
EXEMPLO 10
{10-[(4-Clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 - c] [ 1,4]benzodiazepin-3 il} (4-clorofenil)metanona
ETAPA A. 10-[(4-Clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 c] [ 1,4] benzodiazepina
O composto do título (mp 120-122 °C) foi preparado a partir de 10,1 l-diidro-5Hpirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina e 4-clorofenoxiacetil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa B. MS [(+)ESI, m/z]: 353 [M+H]+
Anal. Calcd para C20H17ClN2O2: C 68,09, H 4,86, N 7,94, Verificado: C 67,82, H 4,87, N 7,87.
ETAPA B. {10-[(4-Clorofenoxi)acetil]-10,11-diidro- 5Hpirroio[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il} (4-clorofenil)metanona
O composto do título (p.f. 195 °C) foi preparado a partir de 10- [(4-clorofenoxi)aceti[]-10,l l-diidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina de Exemplo 14 e cloreto de 4-clorobenzoil na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 491 [M+H]+
Anal. Calcd para C27H20Cl2N2O3: C 66,00, H 4,10, N 5,70, Verificado: C 65,67, H 4,07, N 5,45.
EXEMPLO 11
1 - {10- [(4-Clorofenoxi)acetil] -10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin3 -il} -3 -fenilpropan-1 -ona
O composto do título (p.f. 126-128 0C) foi preparado a partir de 10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1 - c][l,4]benzodiazepina do Exemplo 10, Etapa A, e fenil propionil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C.
MS [(+)ESI, m/z]: 485 [M+H]+
Anal. Calcd para C29H25CIN2O3: C 71,82, H 5,20, N 5,78, Verificado: C 71,52, H 5,31, N 30 5,66,
EXEMPLO 12
(4-terc-Butilfenil) {10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il}metanona
O composto do título (p.f. 171 °C) foi preparado a partir de 10- [(4clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina do Exemplo 10, Etapa A, e 4-terc-butil benzoil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C.
MS [(+)ESI, m/z]: 513 [M+H]+
Anal. Calcd para C3IH29ClN2O3, 0,15C5H10O2: C 72,12, H 5,78, N 5,32, Verificado: C 72,04, H 5,51, N 5,30.
EXEMPLO 13
1,1'-Bifenil-4-il{10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H- pirrolo [2,1c][1,4] benzodiazepin-3-il} metanona
O composto do título (p.f. 155-157 °C) foi preparado a partir de 10-[(4-clorofenoxi)aceti]]-10,11-diidro-5H-pirrolo[2,1 -
c][1,4]benzodiazepina do Exemplo 10, Etapa A, e 4-(1,r-bifenil) carbonil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 533,1 [M+H]+
EXEMPLO 14
1,1 '-Bifenil-2-il {10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11-diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4] benzodiazepin-3 ^-il} metanona
O composto do título foi preparado a partir de 10-[(4- clorofenoxi)acetil]-10,11 -diidro-5H-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepina do Exemplo 10, etapa A, e 2-(l,l'bifenil) carbonil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C. MS [(+)ESI, m/z]: 533,1 [M+H]+
EXEMPLO 15
1-{ 10-[(2'-Metil-1,1'-bifenil-4-il)carboni]]-10,11-diidro-5H- pirrolo[2,1 c] [ 1,4]benzodiazepin-3-il}-3-piridin-3-il-propan-1 -ona
O composto do título (p.f. 135-136 °C) foi preparado a partir de (2'-metil-1,1 'bifenil-4-il)-(5H, 11H-pirrolo[2,1 -c] [1,4] benzodiazepin-10- il)-metanona e 3-piridin-3-il-propionil cloreto na maneira do Exemplo 4, etapa C.
MS [(+)ESI, m/z]: 512,18 [M+H]+ Anal. Calcd para C34H29N3O2 .0,10 C5H10O2: C 79,39, H 5,77, N 8,07. Verificado: C 79,29, H 5,88, N 8,16.
Todas as referências, incluindo, mas não limitadas a, artigos, textos, patentes, pedidos de patente, e livros, citadas aqui, são incorporadas aqui como referência.
Claims (91)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I <formula>formula see original document page 75</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6) alquil, halogênio, ciano, trifluorometil, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, -OCF3, carbóxi, (C1-C6 alcoxi)carbonil, -CONH2, -CONH[(C,-C6) alquil], -CON[(C1- C6) alquil]2, amino, (C1-C6) alquilamino ou -NHCOt(C1-C6) alquil]; R3 é um substituinte selecionado de hidrogênio, (C1-C6) alquil, (C1-C6) alcóxi, hidróxi, amino, (C1-C6) alquilamino, -C(0)(Q-C6)alquil, ou halogênio; B é B1 ou B2, em que B1 é selecionado independentemente do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 75</formula> em que R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6) alcóxi, hidroxi(C1-C6) alquil, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquil, (C2-C7) aciloxi (C1-C6)alquil, (C1-C6alquil) carbonil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, (C3-C8) cicloalquil, formil, (C3- C8)cicloalquilcarbonil, carbóxi, (C1-C6)alcoxicarbonil, (C3- C8)cicloalquiloxicarbonil, aril(C1-C6)alquiloxicarbonil, carbamoil, -O-CH2- CH=CH2, (C1-C6)alquil substituído com 1-3 átomos de halogênio, trihalometil, trifluorometil, halogênio, OCF3, tio(C1-C6) alquil, -C(O) (CrC6) alquil, -C(0)aril opcionalmente substituído com alquil; hidróxi, -CH(OH) (C1- C6) alquil, -CH(alcoxi)alquil, nitro, -S02alquil, (C1-C6) alquilsulfonil, aminosulfonil, (C1-C6) alquilaminosulfonil, -SO2NHR11, -SO2N(R11)2, - OC (O) N [(C1-C6)alquil]2, -CONH [(C1-C6) alquil], -CON [(C1-C6) alquil]2,- (CH2)pCN, (C1-C6) alquilamino, di-(C1-C6) alquilamino, (C1-C6) alquil di-(Cr C6) alquilamino, -(CH2)pNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO-(C1-C6) alquil, trifluorometiltio, <formula>formula see original document page 76</formula> R11 e R12 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil; R13 e R14 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C3-C8 cicloalquil, ou (C1-C6) alquil, ou R13 e R14 podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado com de 4 a 6 membros contendo O, S ou N; ρ é O ou 1; A é A1 ou A2, em que A1 é selecionado de <formula>formula see original document page 76</formula> A2 é selecionado de <formula>formula see original document page 76</formula> contanto que quando A for A2, então B é B2 em que B2 é <formula>formula see original document page 77</formula> em que R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, (C,-C6)alquil, e halogênio; em que R17a, R17b, e R17c são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, halogênio, hidróxi, arilóxi, e hidroxi(C1-C6)alquil; u é o número inteiro 0, 1,2, 3, ou 4; ν é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4; r é 0 ou 1; R16 é hidrogênio ou (C1-C6)alquil; e R19 é a cicloalquilamina. R2Oa e R2Ob são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, (C1-C6)alquil, halogênio, ou aril; ou R20a e R2Ob podem ser tomados juntos com o aril ao qual eles estão ligados para formar um biciclo aromático tendo até 10 átomos no anel.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é A1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 77</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 77</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 78</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 5, caracterizado pelo fato de que B é Bj, e Bj é <formula>formula see original document page 78</formula>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -2 a 5, caracterizado pelo fato de que B é Bj5 e Bi é <formula>formula see original document page 78</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é A2 e B é B2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A2 é <formula>formula see original document page 78</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A2 é <formula>formula see original document page 78</formula>
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula II <formula>formula see original document page 79</formula> em que R1 - R3, A1 e Bi são definidos na reivindicação 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 79</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que u é 2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que r é 0.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ai é <formula>formula see original document page 79</formula>
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -12 a 15, caracterizado pelo fato de que B1 é <formula>formula see original document page 79</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R5-R10 é hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R8-R10 é alquil.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito um dentre R8-R10 é metil.
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que B1 é <formula>formula see original document page 80</formula>
21. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um dentre Rs-Rio é alcoxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dito um dentre R8-R10 é metoxi.
23. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que B1 é <formula>formula see original document page 80</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula
25. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 81</formula>
26. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 81</formula>
27. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 81</formula>
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que v é 1.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que r é 0.
30. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que v é 1 e r é 0.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o nitrogênio do anel está na posição 3.
32. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 82</formula>
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que Bi é <formula>formula see original document page 82</formula> (a)
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R5-R10 é hidrogênio.
35. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R8-R10 é alquil.
36. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o dito um dentre R8-R10 é metil.
37. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que A1 é <formula>formula see original document page 82</formula> -(CH2)-N-R19 (e)
38. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula III <formula>formula see original document page 83</formula> em que R1 - R3, A1 e B1 são definidos na reivindicação 1.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que A2 é <formula>formula see original document page 83</formula>
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que u é 0.
41. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que R2oa é halogênio.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito R20a é cloro.
43. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 83</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 84</formula>
45. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 84</formula>
46. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 84</formula>
47. Composto de cordo com a reivindicacao 40, caracterizado pelo fato de que R20a e R20b, tomados juntos com o aril ao qual eles estão ligados, formam uma estrutura bicíclica.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a dita estrutura bicíclica é naftaleno.
49. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 12</formula>
50. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que R2oa é aril.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o dito R2Oa é fenil.
52. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que A2 é
53. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que A2 é pelo fato de ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 85</formula> <formula>formula see original document page 86</formula>
54. [Claim missing on original document]
55. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 86</formula>
56. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 86</formula>
57. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 87</formula>
58. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que R20a é alquil.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R2Oa é C(CH3)3.
60. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula:
61. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 88</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que A2 é <formula>formula see original document page 88</formula>
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -38 a 42, 47, 48, 50 a 53, 58, 59 ou 62, caracterizado pelo fato de que B2 é um dentre Rj5 ou Ri 6 é halogênio.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que Rj5 ou Rj6 é cloro.
65. Composto de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de que o outro dentre R15 ou Riô é alquil.
66. Composto de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o dito alquil é metil.
67. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que Ri5 é 4-cloro e Ri6 é 2-metil.
68. Método para a preparação de um composto da fórmula geral R-16 ; e <formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 89</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, e Bj são definidos em qualquer uma das reivindicações 11 a 37; A1 é selecionado do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 89</formula> R17a, R17b, e R17c são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, halogênio, hidróxi, arilóxi, e hidroxialquil; u é o número inteiro O, 1, 2, 3, ou 4; ν é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4; r é O ou 1; R16 é hidrogênio ou alquil; e R19 é a cicloalquilamina, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula (2) em que Y é halo-(CH2)v; com uma amina apropriada selecionada dentre <formula>formula see original document page 90</formula> sob condições suficientes para produzir o composto desejado da fórmula II.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (2) é preparado por: reação de uma diazepina tricíclica da fórmula (1) <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1, R2, e R3 são definidos acima, com um halogeneto de acila onde X é um halogeneto, e Y é halo-(CH2)v-; sob condições suficientes para produzir o composto (2).
70. Método de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que a dita reação ocorre em um solvente aprótico.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o dito solvente aprótico é 1,4-dioxano.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação é -10°C até a temperatura de refluxo do solvente.
73. Método de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até o ponto de fusão dos reagentes.
74. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que X é Cl.
75. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que Y é cloroalquil.
76. Método de preparação de um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 91</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, e B são definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a -10; caracterizado pelo fato de que compreende: reagir uma diazepina tricíclica de fórmula (1) <formula>formula see original document page 91</formula> com um halogeneto de acila da fórmula (4) <formula>formula see original document page 91</formula> onde Y é halogênio; sob condições suficientes para produzir o composto da fórmula I.
77. Método de preparação de um composto de acordo com a fórmula III <formula>formula see original document page 92</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3, A2 e B2 são definidos em qualquer uma das reivindicações 38 a 67; caracterizado pelo fato de que compreende: reagir uma diazepina tricíclica da fórmula (5) <formula>formula see original document page 92</formula> onde Y é halogênio; sob condições suficientes para produzir o composto da fórmula III.
78. Método de acordo com a reivindicação 76 ou 77, caracterizado pelo fato de que a dita reação ocorre na presença de um solvente orgânico aprótico.
79. Método de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico aprótico é N-metil-2-pirrolidinona.
80. Método de acordo com a reivindicação 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação varia desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
81. Método de acordo com a reivindicação 76 ou 77, com um halogeneto de acila da fórmula (6) caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação varia desde a temperatura ambiente até o ponto de fusão dos reagentes.
82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações -76 a 80, caracterizado pelo fato de que a dita reação ocorre na presença de uma base orgânica.
83. Método de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a dita base orgânica é 2,6-lutidina.
84. Método de fabricação de um composto da fórmula 27 <formula>formula see original document page 93</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 - R3 são como definidos em qualquer das reivindicações 1 a 10, Pg é um grupo de proteção, e A é selecionado de caracterizado pelo fato de que compreende: a reação do intermediário da fórmula (26) <formula>formula see original document page 93</formula> <formula>formula see original document page 94</formula> sob condições suficientes para produzir o intermediário da fórmula (27)
85. Método de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que também compreende a desproteção do composto da fórmula (27) para produzir o intermediário da fórmula (28) <formula>formula see original document page 94</formula> e, então acilação do intermediário da fórmula (28) para dar o composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 94</formula> em que B é como definido em qualquer das reivindicações 1 a 10.
86. Método de acordo com a reivindicação 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que Pg é selecionado do grupo que consiste de um grupo fluorenilalcoxicarbonil ou um grupo alcoxicarbonil.
87. Método de acordo com a reivindicação 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que Pg é fluoroenilmetoxicarbonil.
88. Método de acordo com a reivindicação 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que Pg é terc-butiloxicarbonil.
89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 84 a 88, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (26) é preparado pela reação de uma diazepina tricíclica da fórmula (25) <formula>formula see original document page 95</formula> em que R1, R2 e R3 são definidos acima, Pg é um grupo de proteção; com um cloreto de ácido sob condições suficientes para fornecer o intermediário desejado da fórmula (26).
90. Método de fabricação de um composto da fórmula 27 <formula>formula see original document page 95</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3 são definidos em qualquer das reivindicações 1 a 10, Pg é um grupo de proteção, e A é A2; caracterizado pelo fato de que compreende: tratar um composto da fórmula (25) <formula>formula see original document page 95</formula> com um cloreto de ácido da fórmula (4) ACOY -4 nas condições suficientes para dar a amida da fórmula (27) em que A é A2, como definido acima.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que também compreende: desproteção do composto da fórmula (27) para produzir o intermediário da fórmula (28) <formula>formula see original document page 96</formula> e então acilação do intermediário da fórmula (28) para dar o produto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 96</formula> em que B é definido em qualquer das reivindicações 1 a 10.
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