BRPI0609719B1 - derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2 - Google Patents

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Wylie Solang Palmer
Silvia Gatti McArthur
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
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Abstract

DERIVADOS DE ACETILENIL-PIRAZOL-PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGbuR2, BEM COMO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E EMPREGO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (1): um processo para a fabricação dos mesmos, seu emprego para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo-os, em que R1 a R3, A, M, L, E, G, e J são como definidos na descrição e reivindicações.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), um processo para a fabricação destes, seu emprego para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo-os.
[0002] Em particular, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I)
Figure img0001
em que E e J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH; ou L e G são N, E é C, e J e M são CH; ou J, G e L são N, E é C e M é CH; ou E e L são N, J e M são CH e G é C; R1 é H, halo, CF3, CHF2, ou C1-6-alquila; R2é H, halo, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, CF3 ou CHF2; R3 é H, -C(CH3)2OH, C1-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH; A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroari- la de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por um a quatro Ra; Ra é halo, hidróxi, ciano, CF3, NReRf, C1-6-alquila opcionalmente substituída por amina ou por hidróxi, C1-6-alcóxi, C3-4- cicloalquila, CO-NRbRc, SO2-NRbRc; ou SO2-Rd; Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são seleciona dos do grupo consistindo em: H; C1-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: F, ciano, hidróxi, C1-6-alcóxi, -NH-C(O)-O-C1-6-alquila, amina, (C1-6-alquil)amino, di(C1-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heteroci- cloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; C3-6-cicloalquila; arila; ou heteroarila; ou Rb e Rc podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que podem ser substituídos por hidróxi ou por C1-6-alquila; Rd é OH ou C1-6-alquila; Re e Rf são H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi- dróxi, -C(O)-C1-6-alquila ou S(O)2- C1-6-alquila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0003] Surpreendentemente foi descoberto que os compostos da fórmula geral I são antagonistas de receptor de glutamato metabotró- pico. Os compostos da fórmula I são diferenciados pelas propriedades terapêuticas valiosas.
[0004] No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímu los ocorre pela interação de um neurotransmissor, o qual é enviado por um neurônio, com um neurorreceptor.
[0005] O ácido L-glutâmico, neurotransmissor de ocorrência mais comum no CNS, desempenha um papel crítico em um grande número de processos fisiológicos. Os receptores de estímulo dependentes de glutamato são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal forma canais de íon controlados por ligando. Os receptores de glutamado metabotrópicos (mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família dos receptores acoplados a G- proteína.
[0006] Presentemente, oito diferentes membros destes mGluR são conhecidos e destes alguns sete possuem subtipos. Na base de parâmetros estruturais, as diferentes influências na síntese de metabóli- tos secundários e a diferente afinidade aos compostos químicos de peso molecular baixo, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluR1 e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.
[0007] Os ligandos dos receptores de glutamato metabotrópicos pertencente ao II podem ser empregados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos crônicos e/ou agudos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios congnitivos e déficit de memória.
[0008] Outras indicações tratáveis neste contexto são função ce rebral restrita causada por transplantes ou operações de desvio, pobre fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da medula espinhal, lesões de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hi- poglicemia. Outras indicações tratáveis são: dor aguda e crônica, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, lesões do olho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como condições que induzem às funções de deficiência de glutamato, tal como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia, incontinência urinária, vício de nicotina, vício de narcótico, ansiedade, vômito, discinesia, depressões e glioma uma vez que os antagonistas de mGluR2 foram descobertos para reduzir a proliferação celular em células de glioma humano (J. Neurochem. Março 2003, 84(6): 1288-95).
[0009] Objetos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis per se e como substân- cias farmaceuticamente ativas, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o emprego dos compostos de acordo com a invenção no controle ou prevenção de enfermidades do tipo acima mencionado, e, respectivamente, para a produção de medicamentos correspondentes.
[00010] Os compostos da fórmula (I) podem também ser empregados na forma de seus pró-fármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerídeo e similares. Os pró-fármacos podem adicionar no valor dos presentes compostos vantagens na absorção, farmacocinéticos na distribuição e transporte ao cérebro.
[00011] A não ser que de outro modo estabelecido, os seguintes termos empregados na presente descrição possuem as definições fornecidas a seguir. O termo "alquila" denota resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente com de 1 a 4 átomos de carbono, tal como meti- la, etila, n-propila, i-propila, i-butila, t-butila, e similares.
[00012] O termo "alcóxi" denota um resíduo de alquila inferior no sentido da definição anterior ligado por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos de resíduos de "alcóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, isopro- póxi e similares. Exemplos de alcóxi inferior substituído por um ou mais halogênios incluem grupos de 2,2,2-trifluoroetóxi.
[00013] O termo "C1-C7-alquilamino" denota um grupo de -NHR7, em que R7é um grupo C1-C7 alquila como definido aqui acima.
[00014] O termo "di(C1-C7)alquilamino" denota um grupo -NR7R8, em que R7 e R8 são selecionados de hidrogênio ou grupos C1-C7 alquila como definido aqui acima. Exemplos de grupos di(C1-C7)alquilamino incluem porém não são limitados a di(metil)amino, di(etil)amino, metile- tilamino, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
[00015] O termo "arila" representa um grupo carbocíclico aromático consistindo em um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos nos quais pelo menos um anel seja aromático na natureza. Os grupos arila preferidos são fenila ou naftila.
[00016] O termo "heteroarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros" refere-se a um aromático tendo de 5 a 6 átomos de anel e contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Preferidos são aquele grupos heteroarila selecionados de nitrogênio. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, e em particular, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pi- ridina-4-ila, pirimidin-5-ila, tiazol-2-ila e tiofen-2-ila.
[00017] O termo "halogênio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo.
[00018] O termo "cicloalquila" significa um grupo cicloalquila contendo de 3 a 12, preferivelmente de 3 a 8 e ainda mais preferivelmente de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila ou cicloexila. Cicloalquila contendo de 3 a 4 átomos de carbono é a mais preferida.
[00019] O termo "heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel ou um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros" denota um anel hete- rocíclico tendo 5 ou 6 membros de anel compreendendo pelo menos um átomo de carbono como membro de anel e 1, 2 ou 3 membros de anel de heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S, os membros de anel remanescentes sendo átomos de carbono. Exemplos de 5 ou 6 anéis de heterocicloalquila incluem porém não são limitados a 1H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- e 1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- ou 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- ou 1,4-tiazina; 4- morfolinila; 1-pirrolidinila; 1-piperazinila, preferivelmente 4-morfolinila; 1-pirrolidinila ou 1-piperazinila. Substituintes para tal anel heterocíclico de 5 ou 6 membros incluem, porém não são limitados a, halo, amina, nitro, ciano, hidróxi, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-alquenila, C3-8-cicloalquila, ou CF3, e preferivelmente C1-6-alquila; ou CF3.
[00020] O termo "sais de adição farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal derivado de uma base ou ácido inorgânico ou orgânico.
[00021] Também abrangidos pelos compostos da invenção são aqueles compostos da fórmula (I):
Figure img0002
em que E e J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH; ou L e G são N, E é C, e J e M são CH; R1 é H; halo; CF3; CHF2; ou C1-6-alquila; R2é H; halo; C1-6-alquila; C1-6-alcóxi; CF3 ou CHF2; R3 é H; -C(CH3)2OH; C1-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH; A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroari- la de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por de um a quatro Ra; Ra é F; hidróxi; amina; C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi; C1-6-alcóxi; C3-4-cicloalquila; -CO-Rb; SO2-Rc; ou SO2- NRdRe; Rb é amino; Rcé OH ou C1-6-alquila; Rd e Re podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em: H; C1-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, ciano, hidróxi, di(C1-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; C3-6-cicloalquila; aril; ou heteroarila; ou Rd e Re podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que pode ser substituído por hidróxi e C1-6-alquila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00022] Também abrangido pelos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são aqueles compostos da fórmula (Ia):
Figure img0003
em que, um de L ou M é N e o outro é CH; e R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00023] Também abrangidos pelos compostos da fórmula (Ia) de acordo com a invenção são aqueles compostos da fórmula (Ia1):
Figure img0004
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00024] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin- 4-ila, pirimidin-5-ila, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5- ila, e tiofen-2-ila os quais são opcionalmente substituídos por de um a quatro Ra.
[00025] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é fenila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos: 3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-(3-metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 3-flúor-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-3-flúor-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 2-flúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; 1-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-etanol; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2-flúor-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2-metil-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida; 3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina; 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1- dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- 2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4- diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 5-[5-(3,4-DiCloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- 2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(3,4-DiCloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-DiCloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4- diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; N-metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; N-metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida; 7-difluorometil-3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 7-difluorometil-3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; Amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 4-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-metanol; éster de terc-butila de ácido (2-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor- benzenossulfonilamino}-etil)-carbâmico; 1-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-etilamina; 4-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzamida; 3-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-propan-2-ol; {3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-metanol; N-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-acetamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}- propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}- propan-2-ol; e 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil- benzamida.
[00026] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é piridin-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, 3-Piridin-2-iletinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
[00027] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos: 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina; amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(6-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 3-(2-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-nicotinamida; terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; 5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina; (2-Hidróxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 3-(5-metanossulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 3-(6-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(5-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-3-ol amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ci- clopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)- 7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pira- zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(3,4-dicloro- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina; 3-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina; 3-(6-flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-3-ilamina; Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-il}-amina; 2-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxílico; 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida; N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida; 2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila; 2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila; 3-trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina; N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-il}-acetamida; 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridina-2-carbonitrila; 5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; [3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]- metanol; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; e 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina.
[00028] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é piridin-4-ila opcionalmente substituído por um a quatro Ra, por exemplo, 3-(2-metil-piridin-4- iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina ou 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina.
[00029] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são estes compostos em que A é tiazol-2-ila ou tiazol-5-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos: ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4-metil-2-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ci- clopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; e N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
[00030] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos: amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pi- rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico. amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pi- rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1- sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2- iletinil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
[00031] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são aqueles compostos em que A é pirimidin-4-ila ou pirimi- din-5-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina; 3-(2-cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida; N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida; 5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina; e 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina.
[00032] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são aqueles compostos em que A é piridazin-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 6-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridazin-3-ilamina; e 6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridazin-3-ilamina.
[00033] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia1) são aqueles compostos em que A é pirazin-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirazin-2-ilamina; e 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirazin-2-ilamina.
[00034] Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção estão aqueles compostos da fórmula (Ia2):
Figure img0005
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00035] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fór- mula (Ia2) são aqueles compostos em que A é fenila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 2,4-diflúor-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-benzenossulfonamida; amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
[00036] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia2) são estes compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-tri- fluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e 4-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-benzenossulfonamida.
[00037] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia2) são estes compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidina; e 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-piridin-2-ilamina.
[00038] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ia2) são estes compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[00039] Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção estão aqueles compostos da fórmula (Ib):
Figure img0006
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00040] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ib) são aqueles compostos em que A é fenila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2,4-diflúor-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 1-{4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-fenil}-etanol; e 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzamida.
[00041] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ib) são aqueles compostos em que A é piridina-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina; 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; 3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridina-3-sulfônico; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina; 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina; e 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina.
[00042] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ib) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e amida de ácido 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
[00043] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ib) são aqueles compostos em que A é tiazol-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[8-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico. Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ib) são aqueles compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina; 3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila; 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina; 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; e 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina. Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção estão estes compostos da fórmula (Ic):
Figure img0007
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00044] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ic) são aqueles compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina.
[00045] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ic) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- b]piridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
[00046] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Ic) são aqueles compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina. Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção estão os compostos da fórmula (Id):
Figure img0008
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
[00047] Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (Id) são aqueles compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo: 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; e 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina.
[00048] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser facilmente fabricados de acordo com os métodos conhecidos per se e levando em consideração a natureza do composto a ser convertido em um sal. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fu- márico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares são adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos das fórmulas I, Ia, Ia1, Ib e Ic.
[00049] A invenção também abrange um processo para a preparação dos compostos da fórmula (Ia1) de acordo com a invenção, o referido processo compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (VIIIb)
Figure img0009
com um composto da fórmula (XV)
Figure img0010
em que, R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuti- camente aceitável.
[00050] A invenção também abrange um processo alternativo para a preparação dos compostos da fórmula (Ia1), o referido processo compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (VI):
Figure img0011
com um composto da fórmula (XVI)
Figure img0012
em que, R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima, Riv é I ou Br; para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuti- camente aceitável.
[00051] A invenção também abrange um processo para a preparação de compostos da fórmula (Ia2) de acordo com a invenção, o refe- rido processo compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (XXXIV)
Figure img0013
com um composto da fórmula (XV)
Figure img0014
em que, R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ia2), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia2) em seu sal de adição farmaceuti- camente aceitável.
[00052] A invenção ainda também abrange um processo para a preparação de compostos da fórmula (Ib) de acordo com a invenção, o referido processo compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (XXVI)
Figure img0015
com um composto da fórmula (XV)
Figure img0016
em que, R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ib), e se desejado converter o composto da fórmula (Ib) em seu sal de adição farmaceutica- mente aceitável.
[00053] Os compostos da fórmula VIIIb são aqueles compostos da fórmula VIII em que Riii é H. A síntese dos compostos intermediários da fórmula VIIIb acima, em que R3 é CF3 ou CHF2 e R1, R2 são como definidos aqui acima pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral Ia, qual procedimento é delineado abaixo no esquema 1a. Os compostos intermediários da fórmula VIIIb acima onde R1, R2, R3 são como definidos aqui acima, porém R3 é diferente de CF3 ou CHF2, podem ser preparados de acordo com a etapa 3.1a do procedimento geral Ia de um composto intermediário VIc onde R2, R3 são como definidos aqui acima, porém R3 é diferente de CF3 ou CHF2. Os compostos da fórmula VIc são aqueles compostos da fórmula VI onde Rii é I. A síntese de tais compostos intermediários VIc pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral Ib, procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 1b.
[00054] Como para a reação do composto da fórmula (VIIIb) com o composto da fórmula (XV), pode ser por exemplo, realizada de acordo com o seguinte procedimento geral II, procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 2. Nos esquemas 1a, 1b, e 2, R1, R2, R3, A, são como definidos aqui acima. Os procedimentos Ia,b e II são aplicáveis para a preparação de todos os compostos de acordo com a fór- mula 1a1. Esquema 1ª
Figure img0017
Procedimento Geral Ia Etapa 1,1a:
[00055] A uma solução agitada de composto da fórmula (III) em um solvente orgânico (por exemplo, terc-Butil-metil-éter) é adicionado em temperatura ambiente uma solução de metóxido de sódio em metanol seguido por uma solução do composto da fórmula (II) em um solvente orgânico (por exemplo, terc-Butil-metil-éter). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 19 horas, resfriada, acidificada e extraída (por exemplo, com éter dietílico). As camadas orgânicas combinadas são lavadas e secas (por exemplo, MgSO4) e evaporadas para fornecer bruto o composto da fórmula (IV) o qual pode ser empregado sem outra purificação. Etapa 2a.1a:
[00056] Uma mistura agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol comercialmente disponível (composto da fórmula (Va)) ou 3-amino-pirazol comercialmente disponível (composto da fórmula (Vb)) e o composto da fórmula (IV) em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético) é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 3 horas. A mistura de reação é resfriada a 23°C e vagarosamente diluída com água. O precipitado é coletado por filtragem para fornecer os compostos da fórmula (VIa) ou (VIb). Etapa 2b.1a:
[00057] A uma mistura agitada dos compostos da fórmula (VIb) em um solvente orgânico (por exemplo, ácido acético, acetonitrila ou Clorofórmio) é adicionado acetato de sódio e monocloreto de iodo ou N- bromosuccinimida e a mistura é agitada em 23°C até tlc ou a análise de HPLC indicar a conversão completa. A mistura de reação é vagarosamente diluída com água e o precipitado é coletado por filtragem ou extraído em um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila) para fornecer os compostos da fórmula (VIc) ou (VIa). Etapa 3a.1a:
[00058] A uma solução agitada do composto da fórmula (VI) em um solvente (por exemplo, THF ou DMF) é adicionado em temperatura ambiente trimetilsililacetileno comercialmente disponível (composto da fórmula (VII)), um paládio-catalisador (por exemplo, PdCl2(PPh3)2), quantidade catalítica adicional de trifenilfosfina, uma amina base (por exemplo, trietilamina) e a mistura é purgada com gás de argônio. Em seguida um catalisador de cobre (I) (por exemplo, CuI) é adicionado e a mistura é agitada em 70 a 90°C até a cromatografia de camada fina ou análise de HPLC revelar a conversão completa. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de celita e evaporada até a secura para produzir o produto bruto, ou diretamente revestida em sílica-gel. O produto bruto é purificado (por exemplo, por cromatografia instantânea em sílica-gel) para produzir o produto (composto da fórmula (VIIIa)), o qual pode também ser purificado (por exemplo, pela cristalização de eta- nol/éter/heptano). Etapa 3b.1a:
[00059] A uma solução agitada de composto da fórmula (VIIIa) em um solvente orgânico prótico (por exemplo, metanol) é adicionado a 0°C uma quantidade catalítica de um base de carbonato (por exemplo, carbonato de potássio). A mistura de reação é agitada a 0°C durante cerca de 6 horas, acidificada e extraída (por exemplo, com terc- Butilmetiléter). As camadas orgânicas combinadas são lavadas e secas (por exemplo, Na2SO4) e evaporadas para fornecer o produto bruto, o qual é purificado (por exemplo, por cromatografia instantânea em sílica-gel) para produzir o produto (composto da fórmula (VIIIb)), o qual pode ser também purificado (por exemplo, por cristalização de eta- nol/éter/heptano). Esquema 1b
Figure img0018
Procedimento Geral Ib Etapa 1,1b:
[00060] A uma suspensão de hidreto de sódio em tolueno são adicionados subsequencialmente carbonato de dietila e um composto da fórmula (II). A solução é vagarosamente aquecida até 100°C durante o qual processo gás de hidrogênio é produzido. A mistura é agitada em temperatura de refluxo durante 6 a 15 horas. Após resfriar a mistura a 10°C, ácido acético é adicionado seguido por água gelada e HCl concentrado. A mistura é extraída (por exemplo, com acetato de etila). As camadas orgânicas são sucessivamente lavadas com solução aquosa de NaHCO3, água e salmoura, secas (por exemplo, com NaSO4), e evaporadas. O produto bruto remanescente da fórmula (X) pode ser empregado diretamente na etapa seguinte ou, preferivelmente, ser purificado, por exemplo, por destilação. Etapa 2.1b:
[00061] Uma mistura do composto da fórmula (X) e 3-amino-pirazol é aquecida, pura com agitação a cerca de 150°C durante 2 a 6 horas, ou em um solvente (tal como por exemplo, etanol ou ácido acético) durante 1 a 20 horas. O produto da fórmula (XI) pode ser isolado triturando-se a mistura de reação resfriada com um solvente (por exemplo, etanol ou acetato de etila) ou simplesmente por resfriamento da mistura de reação e coletando-se o produto cristalizado, ou precipitando-se o produto com água. Etapa 3.1b:
[00062] Um composto da fórmula (XI) é aquecido com agitação com POCl3 a 80 a 100°C durante 1 a 15 horas, preferivelmente na presença de um catalisador básico (por exemplo, dimetil anilina). A mistura é resfriada e evaporada em vácuo. O resíduo é dividido entre água e um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano ou acetato de etila), as camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secas (por exemplo, com NaSO4), e evaporadas. O produto bruto remanescente da fórmula (XII) pode ser empregado diretamente na etapa seguinte ou, preferivelmente, ser purificado, por exemplo, por cristalização. Etapa 4.1b:
[00063] Para a preparação de um composto (VIb), em que R3 representa C1-4-alquila linear ou C3-4-ciclicamente, uma solução de um composto da fórmula (XII), um reagente R3ZnCl (XIIIa) ou Zn(R3)2 (XIIIb), e um catalisador Pd(0) (por exemplo, Pd(PPh3)4 em THF é aquecido a 40 a 70°C durante 0,5 a 6 horas. À mistura de reação resfriada é adicionado cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secas (por exemplo, com NaSO4), e evaporadas. O produto bruto pode ser empregado diretamente na próxima etapa ou, primeiramente, pode ser purificado por cromatografia e/ou cristalização. Nesta transformação, substituintes de hidroxila opcionais no resíduo R3 foram protegidos por um grupo de proteção adequado, por exemplo, uma trimetilsilila ou um grupo acetila.
[00064] Para a preparação de um composto (VIb), em que R3 representa hidrogênio, uma solução de um composto da fórmula (XII) em um solvente (por exemplo, em etanol) é agitada em uma atmosfera de hidrogênio na presença de paládio sobre carvão e de uma base (por exemplo, trietilamina) a 20°C durante 0,1 - 2 horas. A mistura é filtrada e o solvente é evaporado para fornecer um composto da fórmula (VIb) em que R3 é hidrogênio. Etapa 5.1b:
[00065] Um composto da fórmula (XIV) é preparado aquecendo-se uma solução de um composto da fórmula XII sob condições de reação padrão empregadas para reações de carbonilação de compostos de cloro reativos, por exemplo, em etanol na presença de trietilamina e de um catalisador de paládio, tal como PdCl2(PPh3)4), sob uma atmosfera de monóxido de carbono sob um pressão de 5 Mpa (50 bar) durante 16 horas a 120°C. O éster de etila resultante da fórmula (XIV) pode ser purificado por cromatografia e/ou cristalização. Etapa 6.1b:
[00066] Para a preparação de um composto (VIb), em que R3 representa um grupo 2-Hidróxi-prop-2-ila, um composto da fórmula (XIV) é tratado com cerca de 2 equivalentes de brometo de metilmagnésio em éter dietílico a 0 - 20°C durante 1-3 horas. A mistura é derramada em ácido aquoso diluído (por exemplo, 10% de H2SO4) e o produto é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (por exemplo, com NaSO4), e evaporada para fornecer um composto (VIb), em que R3 é um grupo 2-Hidróxi-prop-2-ila.
[00067] Para a preparação de um composto (VIb), em que R3 representa um grupo hidroximetila, uma solução de um composto da fórmula (XIV) em metanol e um co-solvente opcional (por exemplo, THF) é tratado em porções com cerca de 10 equivalentes de NaBH4 a 0 a 10°C durante 0,5 a 2 horas. A mistura é derramada em ácido aquoso diluído (por exemplo, 3 N de HCl) e o produto é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (por exemplo, com NaSO4), e evaporada para fornecer um composto (VIb), em que R3 é um grupo hidroxilmetila.
[00068] Para a preparação de um composto (VIb), em que R3 representa um grupo C1-4-alquila 1-Hidróxi-linear, uma solução de um composto da fórmula (XIV) em THF é a princípio tratada a -70 a -20°C com uma solução de brometo de C1-4-alquilmagnésio linear ou cloreto de C1-4-alquilmagnésio seguido por redução, in situ ou após isolamento, do intermediário de cetona resultante empregando-se um agente de redução adequado (por exemplo, NaBH4) para fornecer um composto da fórmula (VIb) em que R3 representa um grupo C1-4-alquila 1-Hidróxi- linear. Etapa 7.1b:
[00069] Um composto da fórmula (VIc) pode ser obtido por tratamento de um composto da fórmula (VIb) com um reagente de iodina- ção adequado (por exemplo, NIS) em um solvente inerte (por exemplo, N,N-dimetilformamida) a 0 - 70°C. Esquema 2 Etapa 1.2
Figure img0019
Procedimento Geral II Etapa 1.2:
[00070] A uma solução agitada dos compostos da fórmula (VIIIb) e da fórmula (XV) (Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato e A é como definido aqui acima) em um solvente (por exemplo, THF ou DMF) é adicionado em temperatura ambiente uma amina base (por exemplo, trietilamina) e a mistura é purgada com gás de argônio durante cerca de 10-20 minutos. Em seguida, um catalisador de paládio (por exemplo, PdCl2(PPh3)2), quantidade catalítica adicional de trifenil- fosfina e um catalisador de cobre (I) (por exemplo, CuI) são adicionados e a mistura é agitada em 70 a 90°C até a cromatografia de camada fina ou análise de HPLC revelar a conversão completa do menor componente. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, filtrada através de celita e evaporada até a secura para produzir o produto bruto, ou diretamente revestida em sílica-gel. O produto bruto foi purificado (por exemplo, por cromatografia instantânea em sílica-gel) para produzir o produto (composto da fórmula (I)), que foi também purificado (por exemplo, pela cristalização de etanol/éter/heptano).
[00071] Os compostos da fórmula (Ia1) podem ser também preparados alternativamente como descrito no esquema 3 etapas 1,3 e 2.3. Esquema 3
Figure img0020
[00072] Os procedimentos para as etapas 1,3 e 2.3 podem ser empregados como descrito acima sob os procedimentos gerais Ia e II, isto é, os compostos da fórmula geral (XV) em que A é como definido aqui acima e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato podem ser transformados de acordo com os procedimentos fornecidos para as etapas 3a.1a e 3b.1a nos compostos da fórmula geral (XVI) (por exemplo, (XVIa) e (XVIb) respectivamente). Os compostos da fórmula geral (XVIb) podem ser acoplados com os compostos da fórmula geral (VI) (por exemplo, (VIa) ou (VIc)) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) acima de acordo com o procedimento fornecido para a etapa 2.3 para obter os compostos da fórmula geral (Ia1). A síntese dos compostos da fórmula (Ib) de acordo com a invenção pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral III, procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 4, onde R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima. Esquema 4
Figure img0021
Procedimento Geral III Etapa 1.4
[00073] Os compostos das fórmulas (XVII) e (XVIII) comercialmente disponíveis são misturados em um solvente adequado (por exemplo, n-butanol) e tratados com uma amina (por exemplo, DIPEA) e aquecidos até a reação ser concluída. A mistura de reação é em seguida concentrada e o produto extraído com um ácido aquoso (25% de HCl) e neutralizado com NaOH em seguida extraído com um solvente orgânico adequado (por exemplo, Éter, TBME, DCM) e purificado por destilação para fornecer o aduto de benzilamina. Etapa 2.4
[00074] O produto resultante da reação dos compostos (XVII) e (XVIII) é em seguida acidificado (por exemplo, com ácido concentrado tal como H2SO4) e o composto da fórmula (XIX) é recuperado após isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 3.4
[00075] A uma solução do composto da fórmula (XIX) em um solvente (por exemplo, acetonitrila, EtOH) é adicionado um agente de brominação (por exemplo, NBS ou bromo). O composto da fórmula (XX) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 4.4
[00076] O composto da fórmula (XXII) é obtido pela reação do composto da fórmula (XX) com um composto da fórmula (XXI) empregando-se um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) em um solvente adequado (por exemplo, DME) e base (por exemplo, 1M de solução de Na2CO3 aquosa). O composto da fórmula (XXII) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 5.4
[00077] O composto da fórmula (XXIII) é obtido pela reação do composto da fórmula (XXII) com uma solução de cloroacetaldeído em água, uma base (por exemplo, NaHCO3) e em um solvente adequado (por exemplo, etanol). O composto da fórmula (XXIII) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 6.4
[00078] O composto da fórmula (XXIV) é obtido pela reação do composto da fórmula (XXIII) com uma solução de monocloreto de iodo em ácido acético na presença de acetato de sódio. O composto da fórmula (XXIV) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 7.4
[00079] O composto da fórmula (XXV) é obtido pela reação do composto da fórmula (XXIV) com trimetilsililacetileno, um catalisador (por exemplo, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4), uma base (por exemplo, trieti- lamina, diisopropilamina) em um solvente adequado (por exemplo, THF, DMF, DME). O composto da fórmula (XXV) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 8.4
[00080] A porção de trimetilsilila do composto da fórmula (XXV) é em seguida removida (por exemplo, adicionando-se K2CO3 em MeOH ou empregando-se TBAF em THF). O composto da fórmula (XXVI) é isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapa 9.4
[00081] Etapa 9.4 pode ser realizada como descrito no procedimento geral II aqui acima.
[00082] A síntese dos compostos da fórmula (Ia2) de acordo com a invenção pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral IV, procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 5, em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima. Esquema 5
Figure img0022
Procedimento Geral IV Etapa 1,5
[00083] Uma solução agitada do composto da fórmula (XXVII) co-mercialmente disponível (por exemplo, em ácido metanossulfônico) e etanol é agitada. Durante a agitação uma solução de hidróxido de sódio é adicionada. O composto da fórmula (XXVIII) é recuperado empregando-se métodos convencionais. Etapa 2.5
[00084] Um composto da fórmula (IV) e o composto da fórmula (XXVIII) são reagidos. O composto da fórmula (XXIX) é recuperado empregando-se métodos convencionais. Etapa 3.5
[00085] O éster da fórmula (XXIX) é em seguida convertido em seu correspondente ácido carboxílico da fórmula (XXX) (por exemplo, em- pregando-se uma solução de hidróxido de potássio, água e ácido acético. O composto da fórmula (XXX) é em seguida recuperado empregando-se métodos convencionais. Etapa 4.5
[00086] O composto da fórmula (XXXI) é obtido aquecendo-se o composto da fórmula (XXX). O composto da fórmula (XXXI) é em seguida recuperado empregando-se métodos convencionais. Etapa 5.5
[00087] O composto da fórmula (XXXII) é obtido pela reação do composto da fórmula (XXXI) com uma solução de monocloreto de iodo em ácido acético na presença de acetato de sódio. O composto da fórmula (XXXII) é em seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais. Etapas 6.5 a 8.5
[00088] As Etapas 6.5 a 8.5 podem ser realizadas como descrito nas etapas 7.4 a 9.4 de acordo com o procedimento geral III para os compostos da fórmula (Ia2).
[00089] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico e podem ser empregados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficit de memória. Outras indicações tratáveis são função cerebral restrita causada por operações de bypass ou transplantes, pobre fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da medula espinhal, lesões de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e e hipoglicemia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crônica, córea de Huntington, ALS, demência causada por AIDS, lesões do olho, retinopatia, parkinsonismo idio- pático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como condições que induzem a funções deficientes de glutamato, tais como por exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia, incontinência urinária, vício de nicotina, psicoses, vício de narcótico, ansiedade, vômito, discinesia, depressão e glioma.
[00090] Os compostos da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser efe-tuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmen- te, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[00091] Os compostos da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser processados com veículos orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais e similares podem ser empregados, por exemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo, portanto, é normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem ser empregados para soluções de injeção aquosa de sais solúveis em água dos compostos da fórmula (I), porém geralmente não são necessários. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos hidrogenados ou naturais, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[00092] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidan- tes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeutica- mente valiosas.
[00093] Como mencionado anteriormente, os medicamentos contendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presente invenção, como é um processo para a produção de tais medicamentos que compreende carregar um ou mais compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosa em uma forma de dosagem galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[00094] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, claro, apropriada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem efetiva para administração oral ou parenteral é entre 0,01-20 mg/kg/dia, com a dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser adulto humano pe-sando 70 kg conseqüentemente situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, preferi-velmente entre 7 e 700 mg por dia.
[00095] A presente invenção refere-se também ao emprego de compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para a produção de medicamentos, especialmente para o controle ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos do tipo acima mencionado.
[00096] Os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de mGlu de grupo II. Os compostos exibem atividades, como avaliado no ensaio descrito abaixo, de 0,150 μM ou menos, tipicamente 0,030 μM ou menos, e idealmente de 0,010 μM ou menos. Na tabela abaixo são descritos alguns valores de Ki específicos de alguns compostos preferidos.
Figure img0023
Ligação de [3H]-LY354740 sobre membranas celulares de CHO trans- fectadas por mGlu2.
Transfecção e cultura celular
[00097] cDNA codificando a proteína de receptor de mGlu2 de rato em pBluescript II foi subclonado no vetor de expressão eucariótico pcDNA I-amp de Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construção de vetor (pcD1mGR2) foi co-transfectada com um plasmídeo de psvNeo codificando o gene para resistência à neomicina, em células de CHO por um método de fosfato de cálcio modificado descrito por Chen & Okayama (1988). As células foram mantidas em meio de Dulbecco’s Modified Eagle com L-glutamina reduzida (2 mM de concentração final) e 10 % de soro de bezerro fetal dialisado de Gibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). A seleção foi feita na presença de G-418 (1000 ug/mL final) e MCPG??. Os clones foram identificados por transcrição reversa de 5 μg de RNA total, seguido por PCR empregando-se iniciadores específicos de receptor de mGlu2 5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’ e 5’- agcatcactgtgggtggcataggagc-3’ em 60 mM de Tris HCl (pH 10), 15 mM de (NH4)2SO4, 2 mM de MgCl2, 25 unidades/mLTaq Polimerase com 30 ciclos de anelamento a 60°C durante 1 minuto, extensão a 72°C durante 30 segundos, e 1 minuto 95°C desnaturação.
Preparação de Membrana
[00098] As células, cultivadas como acima, foram colhidas e lavadas três vezes com PBS frio e congeladas a -80°C. O pélete foi res- suspenso em 20 mM de tampão de HEPES-NaOH frio contendo 10 mM de EDTA (pH 7,4), e homogenizado com um polytron (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) durante 10 segundos a 10 000 rpm. Após a centrifugação durante 30 minutos a 4°C, o pélete foi lavado uma vez com o mesmo tampão, e uma vez com 20 mM de tampão de HEPES- NaOH frio contendo 0,1 mM de EDTA, (pH 7,4). O conteúdo de proteína foi medido empregando-se o método de micro BCA de Pierce- Perbio (Rockford, IL, USA ) empregando-se albumina de soro bovino como padrão. Ligação de [3H]-LY354740
[00099] Após o descongelamento, as membranas foram ressuspen- sas em 50mM de tampão de Tris-HCl frio contendo 2 mM de MgCl2 (pH 7) (tampão de ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25 μg de proteína/ml. Os experimentos de inibição foram realizados com membranas incubadas com 10 nM de [3H]- LY354740 em temperatura ambiente, durante 1 hora, na presença de várias concentrações do composto a ser testado. Após as incubações, as membranas foram filtradas em filtros de fibra de vidro Whatmann GF/B e lavadas 5 vezes com tampão de ligação frio. A ligação não específica foi avaliada na presença de 10 μM de DCG IV. Após a transferência dos filtros em frasconetes de plástico contendo 10 mL de fluido de cintilação Ultima-gold de Perkin-Elmer (Boston, MA, USA), a radioa-tividade foi medida por cintilação líquida em uma registradora Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Switzerland).
Análise dos dados
[000100] As curvas de inibição foram preparadas com uma equação logística de parâmetro quatro fornecendo valores de IC50, e coeficientes de Hill.
EXEMPLOS Síntese de material de partida
[000101] Alguns dos materiais de partida empregados nos procedimentos gerais I e II são comercialmente disponíveis. Entretanto, alguns dos referidos materiais de partida foram preparados de acordo com os procedimentos como descrito a seguir e exceto se de outro modo especificado, os compostos intermediários descritos neles são novos compostos. Outros materiais de partida úteis nos procedimentos gerais I e II podem ser preparados levando em consideração os seguintes exemplos de preparação e empregando-se métodos conhecidos: Síntese de derivados de acetofenonas (material de partida da fórmula II) Exemplo A.1 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona
[000102] O 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparado pela seguinte seqüência: Etapa 1: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
[000103] Sob atmosfera de argônio, uma suspensão de terc- butanolato de potássio (71,6 g, 625 mmols) em DMSO (150 mL) foi colocada em um frasco de 1,5 L, equipado com um agitador mecânico. Em seguida malonato de dietila (97,9 mL, 625 mmols) foi adicionado em gotas a 20 - 30°C sob resfriamento em banho gelado. À suspensão branca densa foi adicionado 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido comercialmente disponível [CAS-N° 35375-74-7] (60,14 g, 250 mmols) em uma porção, a mistura foi diluída com DMSO (100 mL) e a solução vermelha aquecida até 60°C e agitada durante 20 horas a 60°C. A mistura foi resfriada a 23°C e uma solução de hidróxido de potássio (85%, 65,24 g, 1 mol) em água (100 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi em seguida aquecida a 100°C e agitada durante outras 4 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída com água (aproximadamente 1000 mL), acidificada com 37% de HCl 3 para pH 3, e extraída três vezes com éter de metila de terc-Butila (TBME). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e evaporadas para fornecer um sólido marrom, o qual foi triturado com heptano quente, filtrado e lavado com heptano para fornecer o composto do título como um sólido marrom (50,0 g, 91%), o qual foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 218,9 [M-H]. Etapa 2: 1-Bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
[000104] A uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc-Butila (45,33 mL, 382 mmols) e brometo de cobre (II) (76,1 g, 341 mmols) em acetonitrila (450 mL) a 65°C foi adicionado cautelosamente 5-metil-2- nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (50,0 g, 227 mmols). Após a adição ser concluída, a agitação foi continuada durante outra 1 hora a 65°C. A mistura foi resfriada a 23°C e derramada em 1 N de HCl (1 L), extraída duas vezes com TBME, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/acetato de etila 9:1 para fornecer o composto do título como um líquido amarelo (49,8 g, 77%). MS (EI) 283,0 [M] e 285,0 [M+2]. Etapa 3: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
[000105] Uma mistura de 1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil- benzeno da etapa 2 (49,80 g, 175 mmols) e cianeto de cobre (I) (16,5 g, 184 mmols) em 1-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 mL) foi aquecida até 150°C e agitada durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada a 23°C e derramada em 1 N de HCl, extraída com TBME, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel com heptano/acetato de etila 4:1 -> 2:1 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (35,48 g, 88%). MS (EI) 230,1 [M]. Etapa 4: 2-Amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrila
[000106] Pó de ferro (37,42 g, 670 mmols) foi adicionado em pequenas porções a uma suspensão agitada de 5-metil-2-nitro-4- trifluorometil-benzonitrila finamente moído da etapa 3 (34,58 g, 150 mmols) em metanol (75 mL) e 37% de HCl (93 mL). A temperatura interna foi mantida entre 40 e 60°C por resfriamento de banho de água externa. A solução marrom resultante foi agitada durante 1 hora a 50°C, fornecendo uma suspensão verde. A mistura foi derramada em água gelada (600 mL), o precipitado sólido foi filtrado e lavado com água para fornecer um sólido verde, o qual foi dissolvido em metanol fervente (700 mL), carbono ativado (aproximadamente 10 g) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A solução quente foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para deixar o composto do título como um sólido marrom-amarelado (23,55 g, 78%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 200,1 [M]. Etapa 5: 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrila
[000107] A uma solução de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil- benzonitrila da etapa 4 (23,34 g, 117 mmols) em THF seco (350 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (34,3 mL, 257 mmols) e a mistura foi refluxada durante 20 horas. Nitrito de isoamila adicional (16,6 mL, 129 mmols) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante mais 20 horas. A mistura foi resfriada a 23°C e diluída com TBME, a camada orgânica foi lavada com 1 N de HCl, solução de NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom (25,82 g), que foi purificado por destilação bulbo a bulbo para fornecer um líquido amarelo (20,11 g), o qual foi finamente purificado por destilação para fornecer o composto do título como um líquido amarelo (17,10 g, 79%; bp 38-42°C a 80 Pa (0,8 mbar)). MS (EI) 185,1 [M]. Etapa 6: ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico
[000108] Uma mistura de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5 (16,25 g, 88 mmols) e 3 N de NaOH (88 mL, 264 mmols) em dioxano (90 mL) foi refluxada durante 18 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída com TBME, acidificada com 1 N de HCl para pH 1 e extraída duas vezes com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido não totalmente branco (14,46 g, 81%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 203,1 [M-H]. Etapa 7: N-metóxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
[000109] A uma suspensão de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico da etapa 6 (14,1 g, 69,1 mmols), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10,78 g, 111 mmol), N-metilmorfolina (12,14 mL, 111 mmols) e 4- DMAP (844 mg, 691 mmols) em DCM (230 mL) a 0°C foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (15,98 g, 82,9 mmols) e DMF (85 mL). A mistura foi aquecida até 23°C e foi agitada durante 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com TBME, lavada com água e duas vezes com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um óleo marrom (16,92 g, 99%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISP) 248,0 [M+H]. Etapa 8: 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
[000110] A uma solução de N-metóxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil- benzamida da etapa 7 (16,90 g, 68,36 mmols) em THF (280 mL) a - 5°C foi adicionado a 3 M de solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (45,6 mL, 136,7 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida foi aquecida até 23°C e a agitação foi continuada a 23°C durante mais 1,5 hora sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida 1 N de HCl (100 mL) foi adicionado em gotas à mistura e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e a camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um líquido marrom claro (12,87 g, 93,1%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 202,1 [M]. Exemplo A.2 3-Etóxi-4-trifluorometil-acetofenona
[000111] 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparado pela seguinte seqüência: Etapa 1: 5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
[000112] A EtOH (500 mL) foi adicionado metal de potássio (aproxi-madamente 21 g, aproximadamente 537 mmols) e a reação vigorosa foi resfriada com banho gelado. A agitação foi continuada até todo metal de potássio ser dissolvido. 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido comercialmente disponível [CAS-N° 35375-74-7] (57,74 g, 240 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura vermelho escuro resultante foi agitada a 55-60°C durante 4 dias. A mistura de reação quente foi vagarosamente derramada em H2O (aproximadamente 2000 mL), o pH ajustado com HCl concentrado para pH 2, o precipitado amarelo foi filtrado, lavado com H2O e seco em ar a 60°C para fornecer um sólido amarelo (57,81 g, 96%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 249 [M-H]. Etapa 2: 1-Bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
[000113] 5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (57,81 g, 231 mmols) foi adicionado vagarosamente durante 15 minutos uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc-Butila (45,8 mL, 347 mmols) e brometo de cobre (II) anidroso (77,4 g, 347 mmols) em acetonitrila (462 mL), o qual foi aquecido a 65°C em um banho de óleo. A agitação a 65°C foi continuada durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada a 23°C, derramada em 1 N de HCl, saturada com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom escuro (74,5 g). A cro- matografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 forneceu o composto do título como um sólido amarelo (63,03 g, 87%). MS (EI) 313,0 [M] e 315,0 [M+2]. Etapa 3: 5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
[000114] Uma mistura de 1-bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil- benzeno da etapa 2 (61,81 g, 197 mmols) e CuCN (18,51 g, 207 mmols) em NMP (197 mL) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos. Resfriada a 23°C, derramada em 1 N de HCl, extraída com TBME, la- vada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom. A cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 forneceu o composto do título como um sólido amarelo (46,73 g, 91%). MS (EI) 260,1 [M]. Etapa 4: 2-Amino-5-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
[000115] Pó de ferro (40,96 g, 733 mmols) foi adicionado em pequenas porções durante 5 minutos a uma suspensão agitada de 5-etóxi-2- nitro-4-trifluorometil-benzonitrila finamente moído da etapa 3 (42,79 g, 164,5 mmols) em MeOH (85 mL) e HCl concentrado (102 mL) com resfriamento de banho de água mantendo a temperatura interna a 4050°C. A mistura resultante foi agitada durante mais 1 hora a aproximadamente 50°C e em seguida derramada em H2O gelada (700 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água, seco, e dissolvido em EtOH fervente (800 mL), carbono ativado (aproximadamente 10 g) foi adicionado, a mistura foi refluxada durante 45 minutos, a solução quente foi filtrada e evaporada até a secura para deixar um sólido amarelo (31,81 g, 84%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 230,1 [M]. Etapa 5: 3-Etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
[000116] A uma solução de 2-amino-5-etóxi-4-trifluorometil- benzonitrila da etapa 4 (31,62 g, 137,4 mmols) em THF seco (410 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (40,4 mL, 302 mmols) e a mistura foi refluxada durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo alaranjado, o qual foi dissolvido em solução de NaHCO3 saturada, extraído três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N de HCl e salmoura, secas sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo alaranjado, que foi purificado por destilação de Kugelrohr dupla [(até 160°C de temperatura de banho em 150 Pa (1,5 mbar)] para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (25,06 g, 85%). MS (EI) 185,1 [M]. Etapa 6: ácido 3-Etóxi-4-trifluorometil-benzóico
[000117] Uma mistura 3-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5 (11,5 g, 62,1 mmols) e 3 N de NaOH (62,1 mL, 186,4 mmols) em dioxano (62 mL) foi refluxada durante 20 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída com TBME, acidificada com 1 N de HCl para pH 1 e extraída duas vezes com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido não totalmente branco (13,81 g, 95%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 233,1 [M-H]. Etapa 7: 3-Etóxi-N-metóxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida
[000118] A uma mistura de ácido 3-etóxi-4-trifluorometil-benzóico da etapa 6 (13,76 g, 59 mmols), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (9,17 g, 94 mmols), N-metilmorfolina (9,51 mL, 94 mmols) e 4-DMAP (718 mg, 6 mmols) em DCM (185 mL) e DMF (38 mL) a 0°C foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (13,52 g, 70 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. Derramada em 1 N de HCl gelado, extraída com TBME, lavada com solução de NaHCO3 saturada, e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um óleo marrom claro (16,15 g, 100%, que foi empregado sem outra purificação. MS (ISP) 278,4 [M+H]. Etapa 8: 1-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona
[000119] A uma solução de 3-etóxi-N-metóxi-N-metil-4-trifluorometil- benzamida da etapa 7 (15,96 g, 58 mmols) em THF (182 mL) a -5°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 38,37 mL, 115 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aquecida até 23°C, a agitação foi continuada durante outras 3 horas a 23°C. Resfriada a 0°C, 1 N de HCl (274 mL) foi adicionado em gotas, a agitação foi continuada a 23°C durante 15 minutos, a mistura foi diluí- da com TBME, as fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido amarelo (13,10 g, 98%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 232,2 [M]. Exemplo A.3 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-acetofenona
[000120] 1-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona foi preparado pela seguinte seqüência: Etapa 1: 2-Nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina
[000121] O 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente disponível [CAS-N° 35375-74-7] (72,2 g, 300 mmols) foi dissolvido em DMSO (600 mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (270 mL) foram adicionados a 23°C, a reação levemente exotérmica foi resfriada com um banho gelado. KOH (85%, 99,0 g, 1500 mmols) foi adicionado vagarosamente e a mistura de reação vermelho escuro foi agitada a 23°C durante 4 dias. Transferida em um frasco de 3 L e 1500 mL de H2O foram adicionados sob resfriamento de banho gelado, acidificada com 3 N de HCl e agitada a 23°C durante 3 horas, o filtrado amarelo precipitado, lavada com H2O e seca em ar a 60°C para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (89,47 g, 98%). MS (ISN) 303,1 [M-H]. Etapa 2: 1-Bromo-2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzeno
[000122] 2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (24,28 g, 80 mmols) foi adicionado vagarosamente durante 15 minutos a uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc- Butila (14,23 mL, 120 mmols) e brometo de cobre (II) anidroso (26,75 g, 120 mmols) em acetonitrila (160 mL), que foi aquecido a 65°C em um banho oleoso. A agitação a 65°C foi continuada durante 2 horas, a mistura de reação foi resfriada a 23°C, derramada em 1 N de HCl, saturada com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom escuro (35,57 g). A cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 forneceu o composto do título como um sólido alaranjado (30,54 g, 104%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 367 [M] e 369 [M+2]. Etapa 3: 2-Nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
[000123] Uma mistura de 1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4- trifluorometil-benzeno da etapa 2 (30,54 g, 83,0 mmols) e CuCN (7,80 g, 87,1 mmols) em NMP (83 mL) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos. Resfriada a 23°C, derramada em 1 N de HCl, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom escuro (33,9 g). Cromatogra- fia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 9:1 -> 4:1 forneceu o composto do título como um sólido amarelo (22,05 g, 85%). MS (EI) 314 [M]. Etapa 4: 2-Amino-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
[000124] Pó de ferro (15,80 g, 283,0 mmols) foi adicionado em pequenas porções durante 5 minutos a uma suspensão agitada de 2- nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila finamente moído da etapa 3 (19,93 g, 63,4 mmols) em MeOH (32 mL) e HCl concentrado (40 mL) com resfriamento de banho aquoso mantendo a temperatura interna a 25 - 35°C. A mistura resultante foi agitada durante outra 1 hora a aproximadamente 30°C e em seguida derramada em H2O gelado (400 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água, seco, e dissolvido em EtOH fervente (400 mL), carbono ativado (aproximadamente 10 g) foi adicionado, a mistura foi refluxada durante 45 minutos, a solução quente foi filtrada e evaporada até a secura para deixar uma solução verde escuro (15,96 g, 84%), que foi também purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (14,56 g, 81%). MS (ISN) 283 [M-H]. Etapa 5: 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
[000125] A uma solução de 2-amino-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4- trifluorometil-benzonitrila da etapa 4 (14,47 g, 50,9 mmols) em THF seco (153 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (15,0 mL, 112,0 mmols) e a mistura foi refluxada durante 20 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo alaranjado, o qual foi dissolvido em TBME, lavado com 1 N de HCl, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seco sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom (15,05 g), que foi purificado por destilação de Kugelrohr [até 155°C de temperatura de banho em 120 Pa (1,2 mbar)] para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (10,83 g, 79%). MS (EI) 269 [M]. Etapa 6: ácido 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico
[000126] Uma mistura de 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil- benzonitrila da etapa 5 (8,75 g, 33 mmols) e 3 M de NaOH (3,9 g, 98 mmols em 33 mL de H2O) em dioxano (33 mL) foi refluxada durante 7,5 horas. Derramada em gelo, acidificada com HCl concentrado para pH 1, saturada com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido não totalmente branco (9,22 g, 98%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 286,9 [M-H]. Etapa 7: N-metóxi-N-metil-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil- benzamida
[000127] A uma mistura de ácido 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4- trifluorometil-benzóico da etapa 6 (9,22 g, 32 mmols), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5.00 g, 51 mmols), N-metilmorfolina (5,62 mL, 51 mmols) e 4-DMAP (391 mg, 3,2 mmols) em DCM (100 mL) e DMF (20 mL) a 0°C foi adicionado cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (7,36 g, 38 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. Derramada em 1 N de HCl gelado, extraída com TBME, lavada com solução de NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um óleo marrom (10,555 g, 100%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 331,0 [M]. Etapa 8: 1 -[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona
[000128] A uma solução de N-metóxi-N-metil-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4- trifluorometil-benzamida da etapa 7 (10,467 g, 32 mmols) em THF (100 mL) a -5°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 21,1 mL, 64 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aquecida até 23°C, a agitação foi continuada durante mais 1,5 hora a 23°C. Resfriada a 0°C, 1 N de HCl (150 mL) foi adicionada em gotas, a agitação foi continuada a 23°C durante 15 minutos, a mistura foi diluída com TBME, as fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido amarelo (9,021 g, 100%), que foi empregado sem outra purificação. MS (EI) 286,1 [M]. Síntese de derivados de bromo, iodo ou trifluorometilsulfonato (material de partida da fórmula XV) Exemplo B.1 Amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico Etapa 1: cloreto de Piridina-3-sulfonila
[000129] Uma mistura de ácido piridina-3-sulfônico (10,3 g, 64,8 mmols), pentacloreto de fósforo (20,82 g, 100 mmols) e oxicloreto de fósforo (10 mL, 109 mmols) foi aquecida em refluxo durante 3 horas (de acordo com J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389.). Evaporada até a secura para fornecer um sólido amarelo, dissolvida em água gelada e éter de metil-terc-Butila, adicionado cautelosamente solução de NaHCO3 saturada até neutralizar, saturada com NaCl sólido, fases separadas, camada orgânica seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido alaran- jado (10,85 g, 94%). MS (ISP) 178,1 [(M+H)+] e 180,0 [(M+2+H)+]. Etapa 2: amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
[000130] Uma mistura de cloreto de piridina-3-sulfonila (20 g, 112,6 mmols) e bromo (6,94 g, 135 mmols) foi aquecida em um tubo selado a 130°C durante 8,5 horas (de acordo com J. Med. Chem. 1980, 23, 1380.). Resfriada a 23°C, adicionada em porções à solução NH4OH concentrado frio (60 mL), diluída com DCM (80 mL) e agitada a 23°C durante 30 minutos. pH ajustado com HCl concentrado para pH 8 (resfriamento externo necessário), saturado com NaCl sólido, extraído com EtOAc (3 x 200 mL), seco sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 1:1 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,34 g, 28%). MS (ISP) 237,0 [(M+H)+], 239,0 [(M+2+H)+]. ponto de fusão 178-179°C. Exemplo B.2 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico Etapa 1: ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
[000131] Uma mistura de cloreto de piridina-3-sulfonila (Exemplo B.1 etapa 1) (20 g, 112,6 mmols) e bromo (6,94 g, 135 mmols) foi aquecida em um tubo selado a 130°C durante 8 horas (de acordo com J. Med. Chem. 1980, 23, 1380.). Resfriado a 23°C, o sólido viscoso foi sucessivamente transferido com H2O (200 mL) a um frasco maior, aquecido a 100°C durante 1,5 hora. Decantada a solução quente de algum sólido viscoso marrom não dissolvido, concentrada em vácuo a um volume pequeno, diluída com acetona (aproximadamente 170 mL), resfriada em um banho gelado, o precipitado foi filtrado, lavado com pouca acetona e seco em ar a 60°C para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (15,37 g, 57%). MS (ISN) 235,8 [(M-H)-] e 237,7 [(M+2-H)-]; ponto de fusão >300°C. Etapa 2: cloreto de 5-Bromo-piridina-3-sulfonila
[000132] Uma mistura de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (Exemplo B.2 etapa 1) (7,14 g, 30 mmols), pentacloreto de fósforo (9,68 g, 47 mmols) e oxicloreto de fósforo (20 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas (de acordo com J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389.). A mistura de reação foi concentrada à secura para fornecer um semi-sólido amarelo, dissolvida em água gelada e terc-Butil-metil-éter, e cautelosamente adicionado solução de NaHCO3 saturada até neutralizar, saturada com NaCl sólido, fases separadas, camada orgânica seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu o composto do título como um sólido amarelo (7,57 g, 98%). MS (EI) 254,9 [(M)+], 256,9 [(M+2)+] e 258,9 [(M+4)+]; ponto de fusão 64°C. Etapa 3: (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3- sulfônico Procedimento Geral III - Formação de Sulfonamida:
[000133] A uma solução de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (1,28 g, 5 mmols) em THF (20 mL, dioxano, ou outro solvente adequado) a 0°C foi adicionado um excesso da amina, 2-amino-2-metil-1-propanol (5 mL, 55 mmols), e a mistura foi agitada a 23°C durante 14 horas. Alternativamente, Et3N pode ser adicionado em excesso com apenas um equivalente da amina. A reação é preparada por neutralização com um ácido (5% de ácido cítrico, 1N de HCl, ou AcOH diluído), e extraída com um solvente orgânico adequado (éter, EtOAc, ou CH2Cl2), lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna com heptano/EtOAc (ou CH2Cl2/MeOH/Et3N) forneceu o composto do título como um sólido marrom claro (640 mg, 41%). Tipicamente, nenhuma cromatografia é necessária e a sulfonamida purificada por re- cristalização. MS (ISP) = 309,2 [(M+H)+], 311,1 [(M+2+H)+]. ponto de fusão 112°C. Exemplo B.3 terc-Butilamida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
[000134] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e terc-Butilamina (1,03 mL, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (620 mg, 108%). MS (ISP) 293,0 [(M+H)+], 295,2 [(M+2+H)+]. ponto de fusão 110°C. Exemplo B.4 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina- 3-sulfônico
[000135] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (1,03 g, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um óleo marrom claro (170 mg, 26%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)+], 327,2 [(M+2+H)+]. Exemplo B.5 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
[000136] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e dietanolamina (1,03 g, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (270 mg, 42%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)+], 327,1 [(M+2+H)+]. Exemplo B.6 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000137] Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil-1- propanol (8,91 g, 100 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (2,88 mL, 20 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,47 g, 89%). MS (ISN) 306,1 [(M-H)-], 308,2 [(M+2-H)-]. Ponto de fusão 138°C. Exemplo B.7 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
[000138] Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil-1- propanol (2,23 g, 25 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 5- bromo-2metoxibenzenossulfonila (1,43 g, 5 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,68 g, 99%). MS (ISN) 336,2 [(M-H)-], 338,1 [(M+2-H)-]. Ponto de fusão 168°C. Exemplo B.8 3-Bromo-N-terc-Butil-benzenossulfonamida
[000139] Preparado pelo procedimento geral III de terc-Butilamina (3,16 mL, 30 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (1,44 mL, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (3,11 g, 106%). MS (ISN) 290,1 [(M-H)-], 292,2 [(M+2-H)-]. Exemplo B.9 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzenossulfonamida
[000140] Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil- 1,3-propanodiol (2.71 g, 25 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (0,72 mL, 5 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,91 g, 12%). MS (ISN) 322,1 [(M-H)-], 324,1 [(M+2-H)-]. Exemplo B.10 Éster de 2-ciclopropil-piridin-3-ila de ácido Trifluoro-metanossulfônico O composto do título foi preparado pela seguinte seqüência: Etapa 1) Éster de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido trifluoro- metanossulfônico
[000141] A uma solução de 2-bromo-3-hidroxipiridina [CAS 6602-320, comercialmente disponível] (25,0 g, 144 mmols) em piridina anidro- sa (145 mL) a -10°C (gelo/NaCl) foi adicionado em gotas Tf2O (24,2 mL, 147 mmols) mantendo a temperatura abaixo de -5°C (30 minutos). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada alcançar 23°C, agitada a 23°C durante 75 minutos, derramada em solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por destilação a vácuo: bp 65°C 82 Pa (0,82 mbar) (42 g de óleo incolor, com algum sólido); triturado com hexano, filtrado o sólido indesejado, lavado com hexano, coletado o licor-mãe, evaporado o solvente para fornecer o composto do título como um líquido incolor (41,52 g, 94%). MS (TOF ESP) 306 [(M+H)+], 307,85 [(M+2+H)+]. Etapa 2) éster de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido Trifluoro- metanossulfônico
[000142] A uma solução de éster de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (Exemplo B.10 etapa 1) (5 g, 21 mmols) e Pd(PPh3)4 (199 mg, 1 % em mol) em THF (25 mL) foi adicionado cloreto de cicloropilzinco (0,4M em THF, 43 mL, 22 mmols) e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 70°C durante 3 horas. Resfriada a 23°C, derramada em solução de NaHCO3 saturada, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel com heptano/EtOAc (9:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (3,2 g, 57%). MS (ISP) 268,2 [(M+H)+]. Exemplo B.11 5-Bromo-2-ciclopropil-piridina
[000143] A uma solução 2,5-dibromopiridina [CAS 624-28-2, comercialmente disponível] (5 g, 21 mmols) e Pd(PPh3)4 (244 mg, 1 % em mol) em THF (25 mL) foi adicionado cloreto de cicloropilzinco (0,4M em THF, 53 mL, 26 mmols) e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 70°C durante 3 horas. Resfriada a 23°C, derramada em solução de NaHCO3 saturada, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel com hepta- no-EtOAc (9:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (4,3 g, 103%). MS (EI) 197 [(M)+] e 199 [(M+2)+]. Exemplo B.12 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi-piridina-3- sulfônico
[000144] O composto do título foi preparado pela seguinte seqüên- cia: Etapa 1) (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-cloro- piridina-3-sulfônico
[000145] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromo-2-Cloropiridina-5-sulfonila (580 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-N- metil-1-propanol (178 mg, 2 mmols) para fornecer ácido 5-bromo-6- cloro-piridina-3-sulfônico (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida como um sólido amarelo claro (620 mg, 90 %). MS (ISP) 343,0[(M+H)+]).
[000146] Etapa 2) A uma solução de cloreto de 3-bromo-2- Cloropiridina-5-sulfonila (600 mg, 2 mmols) em MeOH (5 mL), foi adicionado uma solução de metóxido de sódio (c=5,4 mols/l em MeOH, 10 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida derramada em 1N de HCl e extraída com duas porções de EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (480 mg, 81 %). MS (ISP) 339,0 [(M+H)+]. Exemplo B.13 amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico Etapa 1) cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila
[000147] Uma mistura de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfônico (57,3 g, 235 mmols, preparado de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfônico de acordo com Helv. Chim. Acta., 1945, 28, 985), pentacloreto de fósforo (77,8 g, 373 mmols) e POCl3 (36,3 mL, 397 mmols) foi refluxada durante 3 horas (desenvolvimento de bromo durante a reação). Evaporada à secura, derramada em gelo, adicionado EtOAc, neutralizada solução de NaHCO3 saturada, saturada com NaCl sólido, extraída com EtOAc, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila como um líquido amarelo (49,4 g, 96%). MS (ISP) 217,1 [(M+H) +]. Etapa 2) amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico
[000148] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro- tiazol-5-sulfonila (1,1 g, 5 mmols) e NH4OH (0,42 mL, 6 mmols) com Et3N (0,77 mL, 6 mmols para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (610 mg, 61 %). MS (ISN) 197[(M-H) -]. Exemplo B.14 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico
[000149] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro- tiazol-5-sulfonila (2,0 g, 9 mmols, exemplo B.13, etapa 1) e 2-amino-2- metil-1-propanol (0,95 g, 9 mmols) para fornecer o composto do título (1,65g, 33%) como um sólido não totalmente branco. MS (EI) 269,2 [(M)+] e 271,2 [(M+2)+]. Exemplo B.15 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi- piridina-3-sulfônico Etapa 1) (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo- 6-cloro-piridina-3-sulfônico
[000150] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromo-2-Cloropiridina-5-sulfonila (580 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-metil- 1,3-propanodiol (231 mg, 2 mmols) para fornecer ácido 5-Bromo-6- cloro-piridina-3-sulfônico (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (600 mg, 83 %) como um sólido amarelo. MS (ISN) 357 [(M-H)-], 359,0 [(M+2-H)-], 361,0 [(M+4-H)-]. Etapa 2) (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo- 6-metóxi-piridina-3-sulfônico
[000151] A uma solução de (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)- amida de ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico (550 mg, 2 mmols) em MeOH (5 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio (c=5,4 mols/L em MeOH, 10 mmols) em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi derramada em uma solução a 1N de HCl e foi extraída com 2 porções de EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (heptano/EtOAc, 1:1) para fornecer o composto do título (0,28 g, 51 %) como um sólido branco. MS (ISN) 353,1 [(M-H)-], 355,1 [(M+2-H)-]. Exemplo B.16 (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
[000152] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-piridina-3-sulfonila (1,2 g, 5 mmols) e (D, L)-2-amino-1-propanol (387 mg, 5 mmols) com Et3N (0,72 mL, 5 mmols) para fornecer o composto do título (1,00 g, 72%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 294,9 [(M+H)+], 97,1 [(M+2+H)+]. Exemplo B.17 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida
[000153] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- Bromo-2-metil-benzenossulfonila (1,6 g, 6 mmols, sintetizado de acordo com J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-514) e etanolamina (1,0 mL, 17 mmols) para fornecer o composto do título (1,02 g, 58%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 294,1 [(M+H)+], 296,2 [(M+2+H)+]. Exemplo B.18 5-Bromo-2-metil-benzenossulfonamida
[000154] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- Bromo-2-metil-benzenossulfonila (1,89 g, 7 mmols) e hidróxido de amônio (20 mL) para fornecer o composto do título (0,96 g, 55%) como um sólido branco. MS (ISN) 248,0 [(M-H)-], 250,0 [(M+2-H)-]. Exemplo B.19 3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina Etapa 1) 3-Bromo-5-metanossulfanil-piridina
[000155] Uma solução de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 41 mmols) em DMF foi tratada com metanotiolato de sódio (3,54 g, 46 mmols) em temperatura ambiente sob Argônio durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a camada orgânica lavada com solução de NaCl saturada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 3-Bromo-5-metanossulfanil-piridina (8,80 g, 95% de produção, 91% puro) como um líquido incolor. MS (ISP) 204,0 [(M+H) +], 206,0 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina
[000156] Uma solução de 3-bromo-5-metanossulfanil-piridina (8,80 g, 43 mmols) em CH2Cl2 foi tratada vagarosamente em porções com ácido 3-Cloroperbenzóico (21,26 g, 86 mmols) em temperatura ambiente (reação exotérmica). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente sob Argônio, em seguida diluída com uma porção adicional de CH2Cl2 e lavada com 1N de solução de Na- OH. A camada aquosa foi extraída com 3 porções de CH2Cl2 e as camadas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (4,75 g, 47%) como um sólido branco. MS (ISP) 236,1 [(M+H) +], 237,9 [(M+2+H) +]. Exemplo B.20 3-Bromo-N-(2-Morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida
[000157] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-Bro- mobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 4-(2-Aminoetil)-Morfolina (2,80 mL, 22 mmols) para fornecer o composto do título (6,34 g, 93%) como um sólido branco. MS (ISN) 347,1 [(M-H)-], 349,3 [(M+2-H)-]. Exemplo B.21 3-Bromo-N-(2-ciano-etil)-benzenossulfonamida
[000158] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- Bromobenzenossulfonila (10,0 g, 38 mmols) e 3-aminopropanonitrila (2,96 g, 42 mmols) para fornecer o composto do título (6,14 g, 55%) de um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 308,1 [(M+NH4) +]. Exemplo B.22 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5- sulfônico Etapa 1) Tiocianato-propan-2-ona foi preparado de acordo com Tet. Let., 2003, 44, 4393.
[000159] A uma solução de Cloroacetona (19,5 g, 200 mmols) em EtOH (200 mL) foi adicionado tiocianato de sódio sólido (19,5 g, 240 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 2,5 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH, e o filtrado foi evaporado para remover todo EtOH. O líquido marrom remanescente foi diluído com TBME (aproximadamente 250 mL), o precipitado foi filtrado, evaporado à secura, novamente absorvido em TBME, filtrado um pouco mais de precipitado e evaporado à secura para fornecer tiocianato-propan-2- ona (22,16 g, 96%) como um líquido marrom. MS (EI) 115[(M+H) +]. Etapa 2) 2-cloro-4-metil-tiazol foi preparado de acordo com a patente EP 1 216 997 A2
[000160] A uma solução de tiocianato-propan-2-ona (22,8 g, 198 mmols) em CH2Cl2 (600 mL) a 10°C foi borbulhado gás de HCl durante 20 minutos. O banho frio foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada pela cuidadosa adição de solução de NaHCO3, extraída duas vezes com CH2Cl2, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer 2-cloro-4- metil-tiazol (33 g, 73% puro, 91% de produção) como um líquido marrom. Etapa 3) cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila preparado de acordo com a patente DE 100 44 328 A1.
[000161] 2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 180 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de cloreto de tionila (32,7 mL, 451 mmols) e ácido clorossulfônico (60,2 mL, 902 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 48 horas a 120°C, resfriada, em seguida derramada em água gelada e extraída 3 vezes com CH2Cl2, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer um líquido bruto. O produto foi isolado por destilação simples (1700 Pa (17 mbar) a 85 - 95°C) para fornecer cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila (17,85 g, 43%) como um líquido amarelo claro. MS (ISP) 233,0 [(M+H) +]. Etapa 4) (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil- tiazol-5-sulfônico
[000162] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro- 4-metil-tiazol-5-sulfonila (1,0 g, 4 mmols) e 2-amino-2-N-metil-1- propanol (384 mg, 4 mmols) para fornecer o composto do título (0,37 g, 30%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 285 [(M+H) +], 287 [(M+2+H)+]. Exemplo B.23 amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico
[000163] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro- 4-metil-tiazol-5-sulfonila (1,0 g, 4 mmols) e hidróxido de amônio (0,32 mL, 4 mmols) para fornecer amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5- sulfônico (0,75 g, 81 %) como um sólido branco. MS (ISP) 213,0 [(M+H) +], 215,1 [(M+2+H)+]. Exemplo B.24 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico RO4994807-000
[000164] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-cloro- tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) e 2- amino-2-metil-1-propanol (1,23 g, 13,8 mmols) para fornecer o composto do título (0,96 g, 77%) como um sólido branco. MS (ISN) 268,1 [(M-H)-], ponto de fusão 112°C. Exemplo B.25 4-Bromo-N,N-dimetil-benzenossulfonamida
[000165] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (9,59 g, 38 mmols) e excesso dimetilamina aquosa para fornecer o composto do título (7,61 g, 77%) como um sólido cristalino branco. MS (ISP) 266,1 [(M+H)+]. Exemplo B.26 4-(4-Bromo-benzenossulfonil)-Morfolina
[000166] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e Morfolina (1,88 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,90 g, 98%) como um sólido cristalino branco. MS (ISP) 306,1 [(M+H)+]. Exemplo B.27 4-Bromo-N-metil-benzenossulfonamida
[000167] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e uma solução a 2M de me- tilamina em EtOH (10,8 mL, 22 mmols) para fornecer o composto do título (3,1 g, 63 %) como um sólido cristalino não totalmente branco. MS (ISP) 267,1 [(M+H)+]. Exemplo B.28 4-Bromo-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
[000168] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2-metoxietil amina (1,62 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,5 g, 95%) como um sólido cristalino não totalmente branco. MS (ISP) 294,1 [(M+H)+]. Exemplo B.29 4-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000169] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e etanolamina (1,32 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,4 g, 98%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 280,0 [(M+H)+]. Exemplo B.30 4-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
[000170] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e dimetil-etilenodiamina (1,89 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,9 g, 98%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 307,2 [(M+H)+]. Exemplo B.31 4-(3-Bromo-benzenossulfonil)-Morfolina
[000171] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e Morfolina (1,89 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,9 g, 98%) como um sólido branco. MS (ISP) 306,1 [(M+H)+]. Exemplo B.32 3-Bromo-N-metil-benzenossulfonamida
[000172] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2M de solução de meti- lamina em EtOH (10,8 mL, 22 mmols) para fornecer o composto do título (4,3 g, 88%) como um sólido branco. MS (ISP) 250,0 [(M+H)+]. Exemplo B.33 3-Bromo-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
[000173] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2-metoxietil amina (1,62 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,7 g, 99%) como um líquido amarelo claro. MS (ISP) 294,0 [(M+H)+]. Exemplo B.34 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000174] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e etanolamina (1,32 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (5,45 g, 99%) como um sólido branco. MS (ISP) 280,0 [(M+H)+]. Exemplo B.35 3-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
[000175] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e dimetil-etilenodiamina (1,90 g, 22 mmols) para fornecer o composto do título (6,0 g, 99%) como um sólido branco. MS (ISP) 307,2 [(M+H)+]. Exemplo B.36 5-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000176] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-2,4-difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4 mmols) e N,N- Dimetiletilenodiamina (333 mg, 3,77 mmols) para fornecer o composto do título (1,18 g, 100%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 344,9 [(M+H)+]. Exemplo B.37 5-Bromo-2,4-diflúor-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000177] Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5- bromo-2,4-difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4 mmols) e etanolamina (231 mg, 3,77 mmols) para fornecer o composto do título (1,06 g, 100%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 315,8 [(M+H)+]. Exemplo B.38 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
[000178] A uma solução agitada de 4-(2-aminoetil)-Morfolina (1,80 g, 13,8 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) comercialmente disponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmols) e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (1,34 g, 93%) como um óleo incolor. MS (ISN) 309,0 [(M-H)-]. Exemplo B.39 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
[000179] A uma solução agitada de 2-dimetilamino-etilamina (1,61 g, 13,8 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) comercialmente disponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmols) e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/MeOH) para produzir o composto do título (1,23 g, 99%) como um óleo amarelo claro . MS (ISP) 269,0 [(M+H)+]. Exemplo B.40 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
[000180] A uma solução agitada de dietanolamina (1,45 g, 13,8 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) comercialmente disponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmols) e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (1,15 g, 88%) como um sólido branco. MS (ISN) 284,3 [(M-H)-], ponto de fusão 69°C. Exemplo B.41 Cloridrato de 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina
[000181] A uma solução agitada de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2- sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) em piridina (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente comercialmente disponí- vel 1-metilpiperazina (0,46 g, 4,61 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/metanol) para produzir o composto do título (0,92 g, 63%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 280,9 [(M+H)+], ponto de fusão 242°C. Exemplo B.42 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
[000182] A uma solução agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g, 13,8 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0°C (banho de água fria) cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (0,96 g, 77%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 272,2 [(M+H)+], ponto de fusão 101°C. Exemplo B.43 Éster de terc-butila de ácido [2-(5-Bromo-2,4-diflúor- benzenossulfonilamino)-etil]-carbâmico
[000183] A uma solução agitada de N-2(aminoetil)carbamato de terc- butila comercialmente disponível (605 mg, 3,77 mmols) com Et3N (0,53 mL, 3,77 mmols) em THF (40 mL) a 0 °C foi adicionado em porções comercialmente disponível cloreto de 5-bromo-2,4- difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4 mmols). O banho frio foi removido e a reação foi deixada alcançar 23°C. A mistura de reação foi extraída duas vezes com EtOAc e água, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para obter o produto como um sólido não totalmente branco (1,43 g, 100%). MS (ISP) 314,9 [(M+H-Boc)+]. Exemplo B.44 5-Bromo-piridin-3-ilamina
[000184] A uma solução de NaOH (22,9 g, 572 mmols) em água (245 mL) a 0-5°C (banho de sal frio) foi adicionado bromo (9,44 mL, 184 mmols) mantendo a temperatura em 0 - 5°C, para produzir uma solução de hipobromito de sódio. A esta solução de NaOBr foi adicionado o comercialmente disponível 3-bromonicotinamida (30,15 g, 150 mmols) todo de uma vez com agitação vigorosa. Após ser agitada durante 15 minutos, a solução está clara e a mistura foi aquecida a 7075°C durante 45 minutos. Resfriada a 23°C, saturada com NaCl sólido, extraída com TBME/THF (3 x 300 mL), seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu um óleo marrom escuro que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 1:1 -> 2:3 para fornecer o composto do título como um sólido marrom (16,036 g, 62%). MS (ISP) 173,1 [(M+H) +], 175,2 [(M+2+H)+]. Exemplo B.45 (5-Bromo-piridin-2-il)-metil-amina
[000185] Uma solução de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g, 14 mmols) em THF (50 mL) foi agitada com uma solução de metilamina em THF (c = 2 mols/L) (35 mL, 70 mmols) a 23°C durante 16 horas. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com éter, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/éter, seguido por trituração com heptano para fornecer o composto do título como um sólido branco (630 mg, 24%). MS (ISP) 187,1 [(M+H)+], 189,2 [(M+2+H)+]. Exemplo B.46 2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol
[000186] Preparado de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g, 14 mmols) e etanolamina (4,34 g, 70 mmols) como descrito no exemplo B.45. Obti- do como um óleo incolor (400 mg, 13%). MS (ISP) 217,2 [(M+H)+], 219,1 [(M+2+H)+]. Exemplo B.47 amida de ácido -Bromo-piridina-2-carboxílico
[000187] A uma solução resfriada (0°C) do comercialmente disponível ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (1 g, 5 mmols) em THF (20 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado em gotas tionilcloreto (0,54 mL, 7 mmols), removido o banho frio e agitado a 23°C durante 1 hora. Resfriada a 0°C, adicionado em gotas um excesso de 25% de solução de amonioi- dróxido aquoso (3,7 mL, 50 mmols) e agitado a 0°C durante 30 minutos. Filtrado o sólido precipitado e dissolvido em AcOEt, lavada a camada de AcOEt uma vez com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido branco, o qual foi triturado com heptano e seco em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (500 mg, 50%). MS (ISP) 201,1 [(M+H)+], 203,1 [(M+2+H)+]. Exemplo B.48 5-Iodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[000188] Uma mistura de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exemplo C.18 etapa 3) (723 mg, 3 mmols), iodeto de sódio (900 mg, 6 mmols), iodeto de cobre (I) (29 mg, 5 % em mol) e N,N'- dimetiletilendiamina (26 mg, 10 % em mol) em n-butanol (6 mL) foi agitada em refluxo sob atmosfera de argônio durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a 23°C, extraída com acetato de etila e água, as camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para deixar o composto do título como um sólido marrom (880 mg, 102%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 287,0 [(MH)-]. Exemplo B.49 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000189] A uma solução agitada do comercialmente disponível cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila (3,0 g, 11,5 mmols) em THF (22 ml) foi adicionado em temperatura ambiente trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmols), a mistura foi resfriada (água fria) e uma solução de N,N- dimetil-etilenodiamina comercialmente disponível (3,76 ml, 34,4 mmols) em THF (22 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (diclo- rometano/metanol/NH4OH 16:1:0,1) para produzir o composto do título (3,49 g, 97%) como um óleo amarelo claro. MS (ISN) 310,9 [(M-H)-]. Exemplo B.50 1-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina
[000190] A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2- sulfonila comercialmente disponível (3,0 g, 11,5 mmols) em THF (22 ml) foi adicionado em temperatura ambiente trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmols), a mistura foi resfriada (água fria) e uma solução de 1- metilpiperazina comercialmente disponível (3,82 ml, 34,4 mmols) em THF (22 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (diclorome- tano/metanol) e subseqüente cristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título (3,12 g, 84%) como um sólido branco. MS (ISP) 324,8 [(M+H)+], ponto de fusão 122°C. Exemplo B.51 Éster de terc-butila de ácido [2-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]- carbâmico
[000191] A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2- sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) em THF (8 ml) foi adicionado em temperatura ambiente trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols), a mistura foi resfriada (água fria) e uma solução de N-BOC- etilenodiamina comercialmente disponível (1,82 ml, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) e subseqüente cristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título (1,41 g, 96%) como um sólido branco. MS (ISN) 383,0 [(M-H)-], ponto de fusão 106°C. Exemplo B.52 Éster de terc-butila de ácido 4-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperazina- 1-carboxílico
[000192] A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2- sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) em THF (8 ml) foi adicionado em temperatura ambiente trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols), a mistura foi resfriada (água fria) e uma solução de 1-BOC- piperazina comercialmente disponível (2,14 g, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de eti- la/heptano) e subseqüente cristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título (1,35 g, 86%) como um sólido branco. MS (ISP) 413,2 [(M+H)+], ponto de fusão 127°C. Exemplo B.53 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000193] A uma solução agitada de dietanolamina (1,45 g, 13,8 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) e trietilamina (0,71 ml, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (0,98 g, 77%) como um sólido branco. MS (ISP) 330,0 [(M+H)+], ponto de fusão 70°C. Exemplo B.54 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2- sulfônico
[000194] A uma solução agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g, 13,8 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) e trietilamina (0,71 ml, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (0,87 g, 72%) como um sólido branco. MS (ISN) 313,9 [(M-H)-], ponto de fusão 80°C. Exemplo B.55 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000195] A uma solução agitada de 4-aminometil-piridina (1,24 g, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) dissolvido em THF (8 ml) e trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (diclorometano/metanol) e cristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título (1,21 g, 95%) como um sólido branco. MS (ISN) 330,8 [(M-H)-], ponto de fusão 159°C. Exemplo B.56 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000196] A uma solução agitada de 3-aminometil-piridina (1,24 g, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) dissolvido em THF (8 ml) e trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (diclorometano/metanol) e cristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título (1,23 g, 97%) como um sólido branco. MS (ISN) 331,0 [(M-H)-], ponto de fusão 125°C. Exemplo B.57 piridin-4-ilamida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000197] Uma mistura de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2 sulfonila (1,31 g, 5,0 mmols), 4-dimetilamino-piridina (0,61 g, 5,0 mmols) e 4-amino- piridina (0,71 g, 7,5 mmols) em piridina (20 ml) foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação foi evaporada e diluída com diclo- rometano/ MeOH/NH4OH 80:10:1. O precipitado formado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,53 g, 96%) como um sólido não totalmente branco, que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 317,0 [(M-H)-], ponto de fusão 310°C. Exemplo B.58 (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2- sulfônico
[000198] A uma solução agitada de 4-aminometil-2,6-dimetil-piridina comercialmente disponível [CAS-N° 324571-98-4] (0,24 g, 1,76 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) cloreto de 5- bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (0,46 g, 1,76 mmol) dissolvido em THF (8 ml) e trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromato- grafia instantânea (acetato de etila/heptano) e cristalização de diclo- rometano/hexano para produzir o composto do título (0,33 g, 52%) como um sólido vermelho claro. MS (ISN) 359,0 [(M-H)-], ponto de fusão 138°C. Exemplo B.59 (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000199] Uma mistura de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila (1,5 g, 4. mmols) e etanolamina (0,72 mL, 12 mmols) em diclorometano (8mL)/solução de NaHCO3 saturada (8 mL) foi agitada a 20 oC durante 28 horas. A mistura foi dividida entre AcOEt (50 mL) e H2O (150 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada para fornecer o composto do título (1,07 g, 93%) como um óleo amarelo claro. MS (ISP) 284,0 [(M-H)-]. Exemplo B.60 (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
[000200] Aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo B.59, porém etanolamina é substituída por 4-(2- aminoetil)piridina. Sólido amarelo claro. MS (ISP) 349,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 133-134°C. Síntese de compostos intermediários das fórmulas VIII, XXVI e XXXIV
[000201] Alguns dos compostos intermediários, por exemplo, os derivados de 4,4,4-triflúor-1-(aril)-butano-1,3-diona os quais podem ser empregados de acordo com o procedimento geral I são comercialmente disponíveis. Entretanto, alguns dos referidos intermediários foram preparados de acetofenonas de acordo com os procedimentos como descrito mais adiante e exceto se de outro modo especificados, estes compostos são novos. Exemplo C.1 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Método 1: Etapa 1) 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
[000202] A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (69,8 mL, 585 mmols) em terc-Butil-metil-éter (304 mL) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (116,1 mL, 627 mmols) seguido por uma solução de 4- trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível (100,0 g, 531 mmols) em terc-Butil-metil-éter (76 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, derramada em ge- lo/água (500 mL), acidificada com 1 N de HCl até o pH 1 ser alcançado, e extraída com terc-Butil-metil-éter (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas para fornecer 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil- fenil)-butano-1,3-diona bruto (153,05 g, 101%) como um líquido amarelo, que foi empregado sem outra purificação. Etapa 2a) 3-Bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000203] Uma mistura agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol comercialmente disponível (14,00 g, 86,4 mmols) e 4,4,4-triflúor-1-(4- trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (Exemplo C.1 etapa 1) (24,56 g, 86,4 mmols) em ácido acético (170 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (340 mL), o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar a 60°C para fornecer o 3-bromo-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (31,77 g, 90%) como um sólido amarelo. MS (EI) 410,0 [(M)+], 412,0 [(M+2)+]; ponto de fusão 136°C. Etapa 3a) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000204] Uma mistura de 3-bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.1 etapa 2a) (12,30 g, 30 mmols), trimetilsililacetileno (8,3 mL, 60 mmols) e Et3N (6,3 mL, 45 mmols) em THF (30 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C en- quanto sendo purgada com Argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0,5 % em mol), PPh3 (20 mg, 0,25 % em mol) e CuI (17 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados, a agitação foi continuada a 75°C durante 38 horas. Após 22 horas, trimetilsililacetileno (2,1 mL) e Et3N (2,1 mL) foi adicionado. Resfriada a 23°C, diluída com acetato de etila (100 mL), filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. A remoção do solvente em vácuo deixou 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (13,65 g, 106%) como um sólido alaranjado, o qual pode diretamente ser empregado na etapa sub- seqüente. Uma amostra analítica foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc. MS (ISP) 427,0 [(M)+]; ponto de fusão 136°C. Etapa 3b) 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000205] A uma solução de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.1 etapa 3a) (13,65 g, aproximadamente 26 mmols) em THF (40 mL) e MeOH (100 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (362 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 6 horas. Diluída com TBME e água fria, fases separadas, camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 9:1 seguido por trituração com heptano para fornecer 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (7,90 g, 89%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 356,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 138°C. Método 2: Etapa 1) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000206] Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (Exemplo C.1, método 1, etapa 1) (2,84 g, 10 mmols) e 3-aminopirazol (0,83 g, 10 mmols) em ácido acético (20 mL) foi reflu- xada durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente derramada em água gelada (200 mL), extraída com EtOAc, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada, e triturada com tolueno, e seca para fornecer 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (3,28 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 332,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 110-111°C. Etapa 2) 3-Iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000207] A uma solução agitada de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (21,60 g, 65 mmols) em ácido acético (130 mL) contendo NaOAc anidroso (6,045 g, 74 mmols), foi vagarosamente adicionado monocloreto de iodo (19,65 mL, 3,75M em HO- Ac). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi diluída com água, o filtrado cristalino amarelo, lavado com água e seco em vácuo durante a noite para fornecer 3- iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (31,1 g, 100%) como sólido cristalino amarelo. MS (ISP) 458,2 [(M+H)+]. Etapa 3a) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000208] Preparado de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina (87,5 g, 191 mmols) e trimetilsililacetileno (54 mL, 390 mmols) como descrito no exemplo C.1, método 1, etapa 3a, para fornecer 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (82,71 g, 100%) como um sólido amarelo-alaranjado. Exemplo C.2 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
[000209] Preparado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível (14,49 g, 117 mmols) e comercialmente disponível 4- (trifluorometil)acetofenona (15,36 g, 80 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para fornecer 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (21,60 g, 101%) como um óleo marrom claro. MS (ISN) 265,0 [(M-H)-]. Etapa 2a) 3-Bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000210] Preparado de 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3- diona (exemplo C.2 etapa 1) (21,40 g, 80 mmols) e 3-amino-4- bromopirazol comercialmente disponível (13,29 g, 80 mmols) como descrito no exemplo C.1, etapa 2a para fornecer 3-bromo-7- difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (29,14 g, 92%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 392,0 [(M+H)+], 394,0 [(M+2+H)+]. Etapa 3a) 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000211] Preparado de 3-bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (18,6 g, 45 mmols) e trimetilsililacetileno comercialmente disponível (11,1 mL, 80 mmols) como descrito no exemplo C.1, etapa 3a para fornecer 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (16,3 g, 99%) como um sólido alaranjado. MS (ISP) 410,1 [(M+H)+]. Etapa 3b) 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000212] Preparado de 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (18,6 g, 45 mmols) como descrito no exemplo C.1, etapa 3b para fornecer o composto do título (13,37 g, 87%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 336,3 [(M-H)-]. Exemplo C.3 5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina Etapa 1) 1-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona
[000213] Preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível (7,15 g, 50 mmols) e 3-etóxi-4-trifluorometil-acetofenona (Exemplo A.2) (8,00 g, 34 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para fornecer o 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano- 1,3-diona (11,07 g, 98%) como um sólido marrom claro. MS (ISN) 327,2 [(M-H)-]. Etapa 2a) 3-Bromo-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000214] Preparado de 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor- butano-1,3-diona (exemplo C.3 etapa 1) (8,00 g, 24 mmols) e 3-amino- 4-bromopirazol comercialmente disponível (4,03 g, 24 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 2a para fornecer o 3-bromo-5-(3-etóxi- 4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (10,12 g, 91%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 454,0 [(M+H)+] e 456,0 [(M+2+H)+]. Etapa 3a) 5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000215] Uma mistura de 3-bromo-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,43 g, 16 mmols; HPLC 4,700 min), trimetilsililacetileno (2,72mL, 20 mmols) e diisopropilamina (2,77 mL, 20 mmols) em dioxano (50 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgado com Argônio, em seguida acetato de paládio (II) (110 mg, 3 % em mol), PPh3 (257 mg, 6 % em mol) e CuI (62 mg, 2% em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a TA durante a noite. Todos os reagentes foram adicionados novamente usando as mesmas quantidades, argônio foi borbulhado durante 20 minutos através da solução e a mistura de reação foi no- vamente agitada a 75°C durante a noite. Um adicional de 200 mg de PPh3, 400mg de PdCl2(PPh3)2, 200 mg de CuI, 6 mL de Et3N e 10 mL de trimetilsililacetileno foram adicionados e agitados durante 5 dias a 75°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com 200 mL de EtOAc, filtrada através de Celita, e concentrada para fornecer o aduzido de trimetilsilila como um sólido marrom bruto. Este material (12,0g, 34 mmols, pureza: 64,5%) foi dissolvido em THF (30 mL) e tratado com MeOH (75 mL) a 0 °C e adicionado K2CO3 (227 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com TBME e água gelada, separada, a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer um sólido marrom claro. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea com n-heptano/EtOAc (100: 0 a 50: 50) para fornecer 6,27 g (produção: 96%) de 5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina como um sólido marrom claro. MS (ISP) 400,2[(M+H)+]. Exemplo C.4 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 2a e 2b) 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000216] Uma mistura de 1-(4-Clorofenil)-4,4,4-triflúor-1,3- butanodiona comercialmente disponível (8,65 g, 34,52 mmols) e 3- aminopirazol comercialmente disponível (2,87 g, 34,52 mmols) em ácido acético (70 mL) foi refluxada durante 3 horas (intermediário 5-(4- cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina). Resfriada para 23°C, adicionados acetato de sódio (3,54 g, 43,2 mmols) e uma solução de monocloreto de iodo (2,11 mL, 41,4 mmols) em ácido acético (12 mL) foi adicionado em gotas, em conseqüência do que a mistura de reação solidificou-se 2 minutos após a completa adição. Adicionado ácido acético (50 mL) e a mistura foi agitada a 23°C durante mais 1 hora. Diluído vagarosamente com água (até 400 mL), agitado a 23°C durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar a 50°C para fornecer um sólido amarelo, que foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NaHCO3 saturada e solução de Na2SO3 saturada e salmoura, seco sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidina como um sólido amarelo (14,30 g, 98%). MS (EI) 422,9 [(M)+] e 425,0 [(M+2)+]; ponto de fusão 155°C. Etapa 3a) 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000217] Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pira- zol[1, 5-a]pirimidina (exemplo C.4 etapa 2a e 2b) (13,96 g, 32,96 mmols), trimetilsililacetileno (5,5 mL, 39,72 mmols) e Et3N (9,2 mL, 67,9 mmols) em DMF seco (33 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (116 mg, 0,5 % em mol), PPh3 (43 mg, 0,5 % em mol) e CuI (19 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4 horas. Resfriada para 23°C, diluída com EtOAc, lavada com água (duas vezes) e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente deixou um sólido laranja (13,30 g, 102%). MS (ISP) 394,1 [(M+H)+] e 396,1 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 198°C. Etapa 3b)5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000218] A uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (13,3 g, 34 mmols) em THF (60 mL) e MeOH (150 mL) a 0 °C foi adicionado K2CO3 (467 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 6 horas, diluída com TBME e água gelada, separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (hepta- no/EtOAc 100:0-90:10), triturada em heptano, filtrada e seca para for- necer o composto do título(5,0 g, 45%) como um sólido cristalino laranja. MS (ISP) 322,2 [(M+H)+] e 324,2 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 102103°C. Exemplo C.5 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ol
[000219] Uma mistura de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila (5,8 g, 26,0 mmols) e 2H-pirazol-3-ilamina (2,1 g, 26,0 mmols) foi agitada a 150 oC durante 2 horas. EtOAc (22 mL) foi sucessivamente adicionado à mistura resfriada e a agitação foi continuada a 0 oC durante 0,5 hora. Os cristais foram isolados por filtração para fornecer 5-(4- cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ol (4,80 g, 75%) como um sólido branco. MS (ISP) 246,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 306-308°C. Etapa 2) 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000220] Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ol (4,8 g, 19,5 mmols), oxicloreto de fósforo (7,2 mL, 78 mmols), e N,N- dimetilanilina (0,87 mL, 7,0 mmols) foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4), e evaporada em vácuo. O sólido restante foi cristalizado de EtOAc para fornecer 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,50 g, 66%) como um sólido amarelo; ponto de fusão 151-153°C. Etapa 3) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000221] A uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (2,1 g, 8,0 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,92 g, 0,8 mmols) em THF (14 mL) foi adicionada a 20°C, 0,25 M de suspensão de cloreto de ciclopropilzinco/THF (aproximadamente 128 mL, 32 mmols; recentemente preparada por agitação uma mistura de 64 mL de 0,5 M de brometo de ciclopropilmagnésio/THF e 64 mL de 0,5 M de cloreto de zinco/THF durante 1 hora a 0°C, seguida por 1 hora a 20°C) e a mistura foi refluxada em uma atmosfera de argônio durante 1,5 hora. Após a lenta adição a 0 °C de solução de NH4CI aquosa saturada (20 mL), a mistura foi dividida entre EtOAc e 10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel usando EtOAc /hexano (1:5 v/v) como eluente para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina (1,50 g, 69%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 270,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 137138°C. Etapa 4) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000222] Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5- a]pirimidina (1,08 g, 4,0 mmols) e N-iodo-sucinimida (0,90 g, 4,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi agitada a 20 oC durante 40 minutos. A mistura heterogênea foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de dietila para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (1,45 g, 92%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 395,8 [(M+H)+]; ponto de fusão 189-190°C. Etapa 5) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000223] Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo- pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5, etapa 4) (1,58 g, 4,0 mmols), trimetilsililacetileno (0,78 mL, 6,0 mmols), e Et3N (12,0 mL, 45 mmols) em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi agitada durante 10 minutos a 20°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio. Em seguida, PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 2 % em mol), PPh3 (42 mg, 4 % em mol) e CuI (15 mg, 4 % em mol) foram adicionados e a agitação foi continuada a 75°C durante 15 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada para 20°C e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo (2,2 g) foi dissolvido em uma mistura de THF (8 mL) e MeOH (20 mL), carbonato de potássio (0,11 g, 0,8 mmols) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas a 0 °C seguida por 1 hora a 20°C. A mistura foi dividida entre EtOAc e 10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografa- do em sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano (1:5 v/v) como eluente e cristalização de EtOAc/ciclohexano forneceu 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (0,47 g, 40%) como um sólido amarelo; ponto de fusão 181-182°C. Exemplo C.6 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000224] Uma mistura de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (exemplo C.5, etapa 2) (1,06 g, 4,0 mmols), trietilamina (0,84 mL), e 5% de Pd-C (0,1 g) em EtOH (40 mL) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 1,5 hora. O catalizador foi filtrado, a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi cristalizado de EtO- Ac/ciclohexano para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (0,62 g, 67%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 230,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 178-180°C. Etapa 2) 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000225] 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina foi submetida de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 3-5, para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina como um sólido amarelo. MS (ISP) 254,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 128129°C. Exemplo C.7 7-Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapas 1-2) 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000226] Aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 1-2, porém na etapa 1, 3-(4-cloro-fenil)-3- oxo-propionato de etila é substituído por 3-(4-trifluorometil-fenil)-3-oxo- propionato de etila. Sólido amarelo. RMN (DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 8 Hz, 2 H); 8,20 (s, 1H); 8,41 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8,47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm. Etapas 3-4) 7-Ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000227] Submetendo-se 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 3-4. Sólido amarelo. MS (ISP) 430,4 [(M+H)+]; ponto de fusão. 181-183°C. Etapa 5) 7-Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000228] Submetendo-se 7-ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 5. Sólido amarelo. MS (ISP) 328,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 164-167°C. Exemplo C.8 7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000229] Aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 1-5, porém substituindo na etapa 1, 3-(4- cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila por 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo- propionato de etila. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo. MS (ISP) 328,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 194-196°C. Exemplo C.9 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000230] Uma mistura de 2H-pirazol-3-ilamina (4,0 g, 48 mmols) e 1- (3,4-Dicloro-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona (11,4 g, 40 mmols) em ácido acético (80 mL) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A solução foi derramada em amônia aquosa a 10% gelada e a mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. O sólido foi isolado por filtração, triturado com EtOH (40 mL), e seco para fornecer 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 332,1[(M+H)+]; ponto de fusão 130-131°C. Etapa 2) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000231] Submetendo-se 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 4-5. O composto do título 5-(3,4-Dicloro- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5 a]pirimidina foi obtido como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 355,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 157158°C. Exemplo C.10 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 4,4,4-triflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
[000232] A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (6,98 mL, 58,5 mmols) em terc-Butil-metil-éter (30 mL) foi adicionada em temperatura ambiente a 5,4 M de solução de metanolato de sódio em metanol (11,6 mL, 62,7 mmols) seguida por uma solução de 3-trifluorometil- acetofenona comercialmente disponível (10,0 g, 53,1 mmols) em terc- Butil-metil-éter (8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, derramada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCl até pH 1 ser atingido, e extraída com terc-Butil- metil-éter (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas para fornecer 4,4,4-triflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruto (14,9 g, 100%) como um líquido amarelo, que foi empregado sem outra purificação. Etapa 2) 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000233] Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (10,3 g, 36,1 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (3,0 g, 36,1 mmols) em ácido acético (100 mL) foi reflu- xada durante 4 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetato de etila/hexano) para produzir 5-(3- trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (11,4 g, 95%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 323,3[(M+H)+]; ponto de fusão 96°C. Etapa 3) 3-Iodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000234] A uma solução agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,0 g, 15,1 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado a temperatura ambiente acetato de sódio (1,40 g, 17,1 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (2,77 g, 17,1 mmols) em ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída vagarosamente com água (até 100 mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 3-iodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (6,49 g, 94%) como um sólido amarelo. MS (EI) 457,0[(M)+]; ponto de fusão 142°C. Etapa 4) 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000235] Uma mistura de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,49 g, 14,2 mmols), trimetilsililacetileno (3,54 mL, 25,6 mmols) e trietilamina (3,94 mL, 28,4 mmols) em N,N- dimetilformamida (15 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (100 mg, 1 % em mol), PPh3 (37 mg, 1 % em mol) e CuI (8 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,2 g, 102%) como um sólido marrom claro, que foi dissolvido em THF (30 mL) e MeOH (70 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C, carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (200 mL) e extraída com TBME (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/EtOAc 9:1) seguido por trituração com heptano para fornecer 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,23 g, 63%) como um sólido alaranjado. MS (EI) 355,0[(M)+]; ponto de fusão 154°C. Exemplo C.11 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona
[000236] A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (3,88 mL, 32,6 mmols) em terc-Butil-metil-éter (40 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a 5,4 M de solução de metanolato de sódio em metanol (6,5 mL, 35 mmols) seguido por uma solução de 4-cloro-3-metil- acetofenona comercialmente disponível (5,0 g, 29,6 mmols; mistura com 75% de material de partida correto) em terc-Butil-metil-éter (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, derramada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCl até pH 1 ser atingido, e extraída com dietil-éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 1:1) para fornecer 7,91 g de uma mistura que foi também purificada por cristalização de hexano para produzir 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4- triflúor-butano-1,3-diona (3,96 g, 50%) como um sólido vermelho claro. Etapa 2) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000237] Uma mistura de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-triflúor- butano-1,3-diona (3,95 g, 14,9 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (1,24 g, 14,9 mmols) em ácido acético (40 mL) foi reflu- xada durante 5,5 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetato de etila/hexano) para produzir 5-(4- cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,57 g, 98%) como um sólido amarelo. MS (EI) 311,2 [(M)+]; ponto de fusão 114°C. Etapa 3) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000238] A uma solução agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,57 g, 15,2 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1,36 g, 16,6 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (2,69 g, 16,6 mmols) em ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (até 100 mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidina (5,96 g, 93%) como um sólido amarelo. MS (EI) 436,9 [(M)+]; ponto de fusão 151°C. Etapa 4) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000239] Uma mistura de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,85 g, 12,4 mmols), trimetilsilila- cetileno (3,33 mL, 24,1 mmols) e trietilamina (3,71 mL, 26,7 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgada com ar- gônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (94 mg, 1 % em mol), PPh3 (35 mg, 1 % em mol) e CuI (8 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,79 g, 106%) como um sólido alaranjado, que foi dissolvido em THF (70 mL) e MeOH (70 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (196 mg, 1,42 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (250 mL) e extraída com TBME (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/EtOAc 9:1) seguido por trituração com heptano para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,22 g, 68%) como um sólido alaranjado. MS (EI) 335,0[(M+H)+]; ponto de fusão 166°C. Exemplo C.12 3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000240] A uma solução de 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina (1,49 g, 5,0 mmols) e tetra- cis(trifenilfosfin)paládio (1,73 g, 1,5 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado a 20°C 2 M de solução de dimetilzinco/tolueno (6,25 mL, 12,5 mmols) e a mistura foi refluxada em uma atmosfera de argônio durante 2 horas. Após a lenta adição a 0 °C de solução de NH4CI aquosa saturada (12 mL), a mistura foi dividida entre AcOEt e 10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi evaporada em vácuo e o resí- duo foi cromatografado em sílica-gel usando AcOEt/hexano (1:3 v/v) como eluente para fornecer o composto do título (1,17 g, 84%). Sólido amarelo pálido. MS (ISN) 276,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 89-90°C. Etapa 2) 3-Iodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000241] Submetendo-se 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 4, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 404,1 [(M+H)+]; ponto de fusão. 132-134°C. Etapa 3) 3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000242] Submetendo-se 3-iodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira- zol [1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 302,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 166-168°C. Exemplo C.13 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol Etapa 1) Éster de etila de ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina-7-carboxílico
[000243] Uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (2,0 g, 7,56 mmols), PdCl2(PPh3)4 (1,06 g, 1,5 mmols), e trietilamina (1,59 mL, 11,36 mmols) em EtOH (240 mL) foi purgada com argônio e a seguir aquecida sob uma atmosfera de monóxido de carbônio sob uma pressão de 5 Mpa (50 bar) durante 16 horas a 120oC. A mistura de reação foi resfriada e evaporada em vácuo e o produto bruto foi cromatografado em SiO2 usando AcO- Et/CH2Cl2/ciclohexano (1:1:3 v/v/v) como eluente para fornecer éster de etila de ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-7-carboxílico (1,62 g, 71%). Sólido amarelo. MS (ISP) 302,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 160-161°C. Etapa 2) 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
[000244] A uma suspensão de éster de etila de ácido 5-(4-cloro- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-7-carboxílico (150 mg, 0,5 mmols) em éter de dietila (3 mL) foi adicionado a 0 oC 3 M de brometo de metil- magnésio/éter de dietila (0,37 mL, 1,1 mmols). A mistura foi agitada a 20 oC durante 2 horas e em seguida derramada em 10% de ácido sul- fúrico aquoso. A mistura foi extraída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com H2O, seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi triturado com ciclohexano para fornecer 2-[5-(4-cloro-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (91 g, 63%). Sólido não totalmente branco. MS (ISP) 288,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 113-115°C. Etapa 3) 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan- 2-ol
[000245] Submetendo-se 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-propan-2-ol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 4-5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 312,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 152-153°C. Exemplo C.14 [5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol Etapa 1) [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
[000246] A uma suspensão de éster de etila de ácido 5-(4-cloro- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-7-carboxílico (60 mg, 0,2 mmols) em MeOH/tetraidrofurano (1:1 v/v, 1 mL) foi adicionado a 0oC durante 5 minutos boroidreto de sódio (75 mg, 2,0 mmols). A mistura foi agitada a 0oC durante 1 h e em seguida derramada em 3 N de HCl gelado (3 mL). A mistura foi extraída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com H2O, seca (Na2SO4), e evaporada em vácuo. O resíduo foi croma- tografado em sílica-gel usando AcOEt/cicloexano (1:2 v/v) como eluen- te para fornecer [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (45 mg, 87%). Sólido amarelo pálido . MS (ISN) 258,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 185-186°C. Etapa 2) [5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol.
[000247] Submetendo-se [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]- metanol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 4. Sólido amarelo. MS (ISN) 384,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 186-188°C. Etapa 3) [5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
[000248] Submetendo-se [5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-metanol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 284.1 [(M+H)+]. Exemplo C.15 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000249] 1) A uma solução agitada de difluoroacetato de etila (3.63 g, 29.3 mmols) em terc-butil-metil-éter (40 mL) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (5,81 mL, 31,3 mmols) seguido por uma solução de comercialmente disponível 3-trifluorometil-acetofenona (5,0 g, 26,6 mmols) em terc-butil-metil-éter (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, derramada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCl até o pH 1 ser atingido, e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer 4,4-diflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruto (6,75 g, 95%) como um óleo vermelho claro, que foi empregado sem outra purificação.
[000250] 2) Uma mistura de 4,4-diflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (6.75 g, 25.4 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (2,11 g, 25,4 mmols) em ácido acético (70 mL) foi reflu- xada durante 7 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetato de etila/hexano) para produzir 5-(3- trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,52 g, 82%) como um sólido amarelo claro. MS (EI) 313.1 [(M)+]; ponto de fusão 127°C.
[000251] 3) A uma solução agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,35 g, 20,3 mmols) em ácido acético (30 mL) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1.88 g, 22.9 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (3.72 g, 22.9 mmols) em ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída vagarosamente com água (300 mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 3-iodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (8,47 g, 95%) como um sólido amarelo. MS (EI) 439,0 [(M)+]; ponto de fusão 130°C.
[000252] 4) Uma mistura de 3-iodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (8,23 g, 18,7 mmols), trimetilsililacetileno (4,67 mL, 33,7 mmols) e trietilamina (5,22 mL, 37,5 mmols) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgado com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (132 mg, 1 % em mol), PPh3 (49 mg, 1 % em mol) e CuI (11 mg, 0.3 % em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer 7-difluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (8,68 g) como um sólido marrom claro, que foi dissolvido em THF (42 mL) e MeOH (98 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (293 mg, 2 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (150 mL) e extraída com TBME (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hepta- no/EtOAc 4:1) seguido por trituração com heptano para fornecer 7- difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,34 g, 61%) como um sólido alaranjado. MS (EI) 337,1 [(M)+]; ponto de fusão 149°C. Exemplo C.16 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000253] 1) A uma solução agitada de difluoroacetato de etila (5,67 g, 45,7 mmols) em terc-butil-metil-éter (40 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a 5.4 M solução de metanolato de sódio em metanol (9,07 mL, 49 mmols) seguido por uma solução de comercialmente disponível 4-cloro-3-metil-acetofenona (7,0 g, 41,5 mmols; mistura com 75% do material de partida correto em terc-Butil-metil-éter (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, derramada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCl até o pH 1 ser atingido, e extraída com dietil-éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 1:3) para fornecer 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona (7.18 g, 70%) como um óleo vermelho claro.
[000254] 2) Uma mistura de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-diflúor- butano-1,3-diona (7,18 g, 29,1 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (2,42 g, 29,1 mmols) em ácido acético (70 mL) foi reflu- xada durante 4,5 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetato de etila/hexano) para produzir 5-(4- cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5.33 g, 62%) como um sólido não totalmente branco. MS (EI) 293,2 [(M)+]; ponto de fusão 107°C.
[000255] 3) A uma solução agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,1 g, 17,4 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1,61 g, 19,6 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (3,19 g, 19,6 mmols) em ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (300 mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seca para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina (7,03 g, 96%) como um sólido amarelo. MS (EI) 419,9 [(M)+]; ponto de fusão 144°C.
[000256] 4) Uma mistura de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,01 g, 16.7 mmols), trimetilsilila- cetileno (4.16 mL, 30,0 mmols) e trietilamina (4,66 mL, 33,4 mmols) em N,N-dimetilformamida (18 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgado com ar- gônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (117 mg, 1 % em mol), PPh3 (44 mg, 1 % em mol) e CuI (10 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca (MgSO4), evaporada e também purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/heptano 7:3) para fornecer 5-(4-cloro-3- metil-fenil)-7-difluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,73 g, 73%) como um sólido alaranjado, que foi dissolvido em THF (74 mL) e MeOH (56 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (168 mg, 1,22 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (250 mL) e extraída com TBME (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido por cristalização de acetato de etila/hexano para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,8 g, 72%) como um sólido marrom claro. MS (EI) 317.2 [(M)+]; ponto de fusão 143°C. Exemplo C.17 8-Etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina
[000257] 1) Uma solução agitada de comercialmente disponível 5- amino-1H-imidazol-4-carboxamida (25 g, 198 mmols) em ácido meta- nossulfônico (107 mL) e etanol (400 mL) foi agitada em condições de refluxo durante 12 dias, evaporada e água (300 mL) foi adicionado. Ao mesmo tempo que agitando e resfriando (gelo/água) solução de hidróxido de sódio (32%) foi adicionado até o pH = 6 ser atingido. A camada de água foi saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), evaporadas e o produto bruto purificado por cristalização (acetato de etila/etanol) para produzir éster de etila de ácido 5-amino- 1H-imidazol-4-carboxílico (13,7 g, 45%) como um sólido marrom claro. MS (EI) 155,1 [(M)+]; ponto de fusão 178°C.
[000258] 2) Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (10,0 g, 35,2 mmols) e éster de etila de ácido 5- amino-1H-imidazol-4-carboxílico (5,0 g, 32,2 mmols) em ácido acético (120 mL) foi refluxada durante 24 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e cristalização (acetato de dietila/hexano) para produzir éster de etila de ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (5,65 g, 43%) como um sólido amarelo solid. MS (EI) 403,1 [(M)+]; ponto de fusão 243°C.
[000259] 3) Uma mistura de éster de etila de ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (5,6 g, 13,9 mmols), 2M de solução de hidróxido de potássio (111 mL) e água (55 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, resfriada (gelo-água), e ácido acético (30 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada, ácido acético (150 mL) foi adicionado e a solução agitada foi aquecida sob condições de refluxo durante 20 minutos. A mistura de reação foi evaporada, água (150 mL) foi adicionada seguido por extração com acetato de etila (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL), seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 1:1) para produzir ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8- carboxílico (1,93 g, 37%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 374,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 231°C.
[000260] 4) Ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidina-8-carboxílico (1,9 g, 5,06 mmols) foi aquecido até o ponto de fusão e O produto bruto purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/ heptano 1:1 ) para produzir 4-trifluorometil- 2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,75 g, 45%) como um sólido amarelo. MS (EI) 331,1 [(M)+]; ponto de fusão 158°C.
[000261] 5) A uma solução agitada de 4-trifluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,05 g, 3,17 mmols) em ácido acético (4 mL) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (0,29 g, 3.58 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (0,53 g, 3,58 mmols) em ácido acético (4 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (100 mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 8-iodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina (1.45 g, 100%) como um sólido alaranjado. MS (EI) 457,0 [(M)+]; ponto de fusão 141°C.
[000262] 6) Uma mistura de 8-iodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1.65 g, 3.61 mmols), trimetilsililacetileno (0,9 mL, 6,5 mmols) e trietilamina (1,51 mL, 10,8 mmols) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (0,76 mg, 0,11 mmols), PPh3 (57 mg, 0,22 mmols) e CuI (7 mg, 0,04 mmols) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSO4), evaporada e também purificadas por cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 4-trifluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-8-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,82 g, 53%) como um sólido marrom, que foi dissolvido em THF (10 mL) e MeOH (10 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (26 mg, 0,19 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com TBME (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido por cristalização de éter de dieti- la/hexano para fornecer 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina (0,54 g, 42%) como um sólido marrom. MS (EI) 355,1 [(M)+]; ponto de fusão 163°C. Exemplo C.18 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina Etapa 1) (4-metóxi-benzil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
[000263] Uma mistura de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina comercialmente disponível (64,83 g, 357 mmols), 4-metoxibenzilamina (56 mL, 429 mmols) e DIPEA (73,4 mL, 429 mmols) em n-butanol (100 mL) foi refluxada (temperatura de banho de óleo de 140°C) durante 3,5 dias. Concentrada em vácuo, dividida entre 25% HCl e TBME, reextraída a camada orgânica duas vezes com 25% HCl, a camada aquosa foi tornada alcalina com 32% NaOH, extraída com TBME, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom (105,21 g, >100%). Destilação a vácuo forneceu o produto como um líquido incolor (83,766 g, 83%, ponto de ebulição 139-141°C a 140 Pa (1,4 mbar). MS (ISP) 283,1 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[000264] A H2SO4 concentrado (230 mL) a 5°C foi adicionado em gotas (4-metóxi-benzil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (83,76 g, 297 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de 20°C. A agitação foi continuada a 23°C durante 30 minutos, despejada sobre gelo, tornada alcalina com solução de NaOH a 32% (aproximadamete 800 mL) [resfriamento com gelo externo necessário!!!], saturada com NaCl sólido, extraída duas vezes com THF/TBME/DCM, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu o produto como um sólido branco (44.27 g, 92%). MS (ISP) 163,2 [(M+H)+]. Etapa 3) 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[000265] A uma solução de 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (16,21 g, 100 mmols) em acetonitrila (300 mL) a 5°C foi adicionado NBS (17.8 g, 100 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora, despejada sobre gelo e solução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido amarelo. Filtração de coluna de síilica gel & lã de algodão com DCM forneceu o produto como um sólido amarelo (23,71 g, 98%). MS (ISP) 240,1 [(M+H)+]. Etapa 4) 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
[000266] Uma mistura de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (11,5 g, 48 mmols) com ácido 4-trifluormetilfenilborônico (9,97 g, 52 mmols), Pd(PPh3)4 (551 mg, 1 % em mol) e 1M de solução de Na2CO3 aquosa (111 mL, 111 mmols) em DME (250mL) ao refluxo durante 1 hora, despejada sobre água gelada, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 e concentrada, purificada por cromatografia de coluna (hepta- no/AcOEt 2:1), em seguida triturada, os sólidos coletados com heptano e algumas gotas de éter, sonicação de ultrassom durante 10 minutos, filtrada e seca para fornecer o produto como um sólido cristalino branco (12,77 g, 87%). MS (ISP) 307,2 [(M+H)+]. Etapa 5) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000267] A uma mistura de 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- piridin-2-ilamina (12,77 g, 42 mmols) e NaHCO3 (5,96 g , 71 mmols) em EtOH (300 mL) foi adicionada solução de cloracetaldeído a 55% em água (22 mL, 188 mmols), em seguida refluxada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (CH2Cl2/Et2O 1:1) para fornecer o produto como um sólido cristalino branco (9,6 g, 69%). MS (ISP) 331,1 [(M+H)+]. Etapa 6) 3-Iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000268] A uma solução de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina (1,36 g, 4,1 mmols) em 5 mL de ácido acético foi adicionado acetato de sódio (0,51 g, 6,2 mmols) e uma solução de monocloreto de iodo (2M, 2,5 mL, 5,0 mmols) - ligeiramente exotérmi- ca. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 23°C, precipitado formou-se, em seguida dividida entre 60 mL de água e 60 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 , água, tiossulfato de sódio aquoso, água, em seguida seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 1,36 g (72%) de um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 457,3 [(M+H)+]. Etapa 7) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,2-a]piridina.
[000269] Uma mistura de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (8.36 g, 18 mmols), trimetilsililacetileno (5,1 mL, 37 mmols), Et3N (7,66 mL, 55 mmols) , PdCl2(PPh3)2 (64 mg, 0,5 % em mol) e PPh3 (48 mg, 1 % em mol) em THF (40 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio. Em seguida CuI (10 mg, 0,3 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante 16 horas a 75°C. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt 10:1) para fornecer o produto como um líquido amarelo (10,5 g, 100%). MS (ISP) 427,2 [(M+H)+]. Etapa 8) 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000270] A uma solução de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (10,5 g , 25 mmols) em THF (100 mL) e MeOH (250 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (340 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 6 horas. Diluída com TBME e água gelada, separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, totalmente evaporada. Purificada por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt) e trituração com heptano e filtração forneceu o produto como um sólido não totalmente branco (5,8 g, 66%). MS (ISP) 355,0 [(M+H)+]. Exemplo C.19 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 3-Etoxiacetofenona
[000271] 3-Hidroxiacetofenona comercialmente disponível (25 g, 184 mmols) foi agitada com iodeto de etila (17,8 mL, 220 mmols) e carbonato de potássio (126,89 g, 918 mmols) em acetona (500 mL) a 55°C durante 16 horas. Resfriada para 23°C, filtrados os sólidos e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/acetato de etila 4:1 para fornecer o composto do título como um líquido amarelo claro (29,5 g, 98%). MS (ISP) 165,2 [(M+H)+]. Etapa 2) 1-(3-Etóxi-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona
[000272] Preparado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível (16,0 g, 129 mmols) e 3-etoxiacetofenona (exemplo C.19 etapa 1) (14,5 g, 88 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para fornecer o composto do título (23,90 g, 112%) como um óleo vermelho claro. MS (ISN) 241,0 [(M-H)-]. Etapa 3a) 3-Bromo-7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000273] Preparada de 1-(3-etóxi-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona (exemplo C.19 etapa 2) (23,9 g, 99 mmols) e 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponível (15,99 g, 99 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 2a para fornecer o composto do título (30,3 g, 83%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 368,0 [(M+H)+], 370,0 [(M+2+H)+]. Etapa 4a) 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- pirazol[1,5-a]pirimidina.
[000274] Preparada de 3-bromo-7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)- pirazol[1, 5-a]pirimidina (exemplo C.19 etapa 3a) (20,0 g, 54 mmols) e trimetilsililacetileno comercialmente disponível (15 mL, 109 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 3a para fornecer o composto do título (20 g, 95%) como um sólido marrom claro. MS (ISP) 386 [(M+H)+]. Etapa 4b)7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000275] Preparada de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19 etapa 4a) (20 g, 52 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 3b para fornecer o composto do título (9.5 g, 58%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 314.0[(M+H)+]. Exemplo C.20 3-Etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina Etapa 1) 6-Bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[000276] A uma solução de 2-amino-5-bromo-3-picolina comercialmente disponível (21.48 g, 115 mmols) e acetal de dietil de bromoace- taldeído (90%, 39,6 mL, 230 mmols) em EtOH (110 mL) foi adicionado HBr aq. A 48% (11 mL) e a mistura foi refluxada durante 11 horas. Resfriada para 23°C, diluída com EtOAc, derramada em solução de NaHCO3 saturada, as fases separadas, lavada com a camada orgânica com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo (temperatura de banho não acima de 40°C) deixou um líquido laranja, que foi diretamente revestido em sílica-gel para cromatografia. Filtração de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc 50:50 -> 0:100 forneceu o composto do título como um sólido marrom claro (17,36 g, 72%).MS (ISP) 211,0 [(M+H)+], 231,1 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000277] Uma mistura de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 1) (7,0 g, 33 mmols), ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico comercialmente disponível (6.929 g, 36 mmols), Pd(PPh3)4 (383 mg, 1 % em mol) e solução de 1M de Na2CO3 (77 mL, 77 mmols) em DME (150 mL) foi agitada ao refluxo durante 1 hora. Resfriada para 23°C, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada a camada orgânica com salmoura, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com EtOAc/MeOH para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,29 g, 91%). MS (ISP) 277,1 [(M+H)+]. Etapa 3) 3-Iodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000278] A uma solução de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 2) (5,0 g, 18 mmols) em 50 mL de ácido acético foi adicionado acetato de sódio (1,68 g, 20 mmols) e uma solução de monocloreto de iodo (2M, 10,3 mL, 20,6 mmols) - ligeiramente exotérmica. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 16 horas, em seguida dividida entre 300 mL de água e 300 mL of EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat., água, sulfito de sódio aquoso, água, em seguida seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (6,47 g, 89%). MS (ISP) 403,3 [(M+H)+]. Etapa 4) 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a]piridina
[000279] Uma mistura de 3-iodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 3) (4,2 g, 10 mmols ), tri- metilsililacetileno (2,8 mL, 20 mmols) , Et3N (2, mL, 15 mmols), PdCl2(PPh3)2 (70 mg, 1 % em mol) e PPh3 (26 mg, 1 % em mol) em THF (20 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio. Em seguida CuI (19 mg, 1 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante 16 horas a 80°C. A mistura de reação foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela (3,15 g, 85%). MS (ISP) 373,2 [(M+H)+]. Etapa 5) 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000280] A uma solução de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 4) (3,2 g , 9 mmols) em THF (10 mL) e MeOH (25 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (119 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 6 horas. Diluída com TBME e água gelada, separada, lavada com sal- moura, seca sobre Na2SO4, totalmente evaporada. Purificada por cro- matografia de coluna (heptano/AcOEt) e trituração com éter de dietila e filtração forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (2,14 g, 83%). MS (ISP) 301,2 [(M+H)+]. Exemplo C.21 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina Etapa 1) 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[000281] Preparada de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 1) (7,0 g, 33 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico comercialmente disponível (6,005 g, 36 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido branco (6,02 g, 75%). MS (ISP) 243,2 [(M+H)+], 245,1 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 6-(4-cloro-fenil)-3-iodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[000282] Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21 etapa 1) (6,65 g, 27 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20, etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (8,0 g, 79%). MS (ISP) 369,0 [(M+H)+], 371 [(M+2+H)+]. Etapa 3) 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2- a]piridina
[000283] Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-3-iodo-8-metil-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.21 etapa 2) (3,686 g, 10 mmols ) e trimetilsilila- cetileno (2,8 mL, 20 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o composto do título como uma espuma amarela (2,70 g, 80%). MS (ISP) 339,1 [(M+H)+], 341 [(M+2+H)+]. Etapa 4) 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[000284] Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21 etapa 3) (2,7 g , 8 mmols) como descrito no exemplo C.20, etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,5 g, 72%). MS (ISP) 267,2 [(M+H)+], 269,1 [(M+2+H)+]. Exemplo C.22 3-Iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina Etapa 1) 2,2-Dimetil-6-(3,3,3-triflúor-2,2-diHidróxi-propil)-[1,3]dioxin-4- ona
[000285] A uma solução de hexametildisilazano (167 mL, 800 mmols) em THF (200 mL) a 0°C foi canulado n-BuLi (500 mL, 800 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida canulada em uma solução de 2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona recentemente destilada (56,9 g, 400 mmols) em THF (400 mL) a -78°C, mantendo a temperatura interna abaixo -60°C. A agitação foi continuada a -78°C durante 1 hora, em seguida uma solução de 2,2,2- trifluoroacetato etila (52,5 mL, 440 mmols) em THF (100 mL) foi adici-onado rapidamente (< 1 minuto; a temperatura interna permaneceu abaixo de -70°C). O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada a -78 a 0°C durante 2 horas. Resfriada para -45°C, em seguida HOAc (57,3 mL, 1000 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida para -10°C. Derramada em 0,5 M de HCl gelado (pH 1), extraída com TBME, lavada com solução de NaHCO3 saturada, 0,5M de HCl gelado e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo (temperatura de banho abaixo de 40°C) deixou um óleo amarelo, adicionou THF (aproximadamente 200 mL), tolueno (aproximadamente 50 mL) e H2O (aproximadamente 20 mL) e evaporado até a secura para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (89, 27 g, 87%). MS (ISN) 237,0 [(M-H)-]. Etapa 2) 4-Hidróxi-6-trifluorometil-piran-2-ona
[000286] Uma suspensão de 2,2-dimetil-6-(3,3,3-triflúor-2,2-diidróxi- propil)-[1,3]dioxin-4-ona (exemplo C.22 etapa 1) (70 g, 273 mmols) em tolueno (500 mL) foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido (135°C), necessitou de 10 minutos para refluxar, em seguida foi reflu- xada durante 25 minutos, ao mesmo tempo que destilando cerca de 150 mL de solvente. A solução quente foi concentrada em vácuo para cerca de 300 mL, algum heptano foi adicionado, resfriada para 23°C, filtrado o precipitado, lavada com pouco tolueno frio e seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (17,93 g, 36%). MS (ISN) 179,1 [(M-H)-]. Etapa 3) 4-Bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona
[000287] Uma mistura de 4-hidróxi-6-trifluorometil-piran-2-ona (exemplo C.22 etapa 2) (10,43 g, 58 mmols), P2O5 (19.57 g, 138 mmols) e brometo de tetrabutilamônio (21,66 g, 67 mmols) em tolueno (149 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora. Resfriada para 23°C, as fases foram separadas e a fase menor agitada durante um curto tempo com aproximadamete 150 mL de tolueno quente. As camadas orgânicas combinadas lavadas com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4, evaporada e seca durante um curto tempo a HV (facilmente sublima-se) para fornecer o composto do título como um sólido marrom (8.31 g, 59 %), que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (5,77 g, 41 %). RMN (DMSO-dβ) □ 7,23 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H) ppm. Etapa 4) 6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona
[000288] A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto comercialmente disponível (1,36 g, 5,00 mmols) em THF (13 mL) a -78°C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF, 2,63 mL, 5,25 mmols) em 2 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C, a agitação foi continuada a -78 a -20°C durante 60 minutos. ZnCl2 (1M em THF, 5,50 mL, 5,50 mmols) foi adicionado, o banho de resfriamento foi removido, a mistura foi deixada atingir 23°C e agitada a 23°C durante 35 minutos. Pd(PPh3)4 (58 mg, 1 % em mol) e 4-bromo-6-trifluorometil- piran-2-ona (exemplo C.22 etapa 3) (1,22 g, 5,00 mmols) foram adicio- nados a 23°C e a agitação foi continuada a 23°C durante 30 minutos [reação ligeiramente exotérmica; a temperatura interna elevou-se para 45°C]. Derramada em 0,5 M de HCl gelado, extraída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4, evaporada e seca a HV para fornecer um sólido laranja (1,55 g), que foi purificado por MPLC para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,27 g, 82%). MS (EI) [(M)+]; ponto de fusão 52°C. Etapa 5) 1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2- ona
[000289] 6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona (exemplo C.22 etapa 4) (3,99 g, 12,95 mmols) foi dissolvido em n-BuOH (26 mL), N2H4^H2O (3,15 mL, 64,73 mmols) e AcOH (3,71, 64,73 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi refluxada durante 1 hora. Evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (150 g silica gel) com heptano/EtOAc 7:3 para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,20 g, 77 %). MS (ISP) 323 [(M+H)+]; ponto de fusão 125°C. Etapa 6) 1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2- tiona
[000290] Uma mistura de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil- fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo C.22 etapa 5) (3,19 g, 9,90 mmols) e reagente de lawssons (4,00 g, 0,56 mmols) em tolueno (19,8 mL) sob N2 foi agitada a 80°C durante 2 horas. Derramada em solução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc, lavada as camadas orgânicas com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada para deixar um sólido amarelo, que foi purificado por cromatografia instantânea (200 g SiO2) com heptano/EtOAc 4:1 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (3,14 g, 94%). MS (ISP) 339 [(M+H)+]; ponto de fusão 156°C. Reagent 1) éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico
[000291] Uma mistura de formiato de etila (40,22 mL, 500 mmols) e cloroacetato de etila (53,28 mL, 500 mmols) foi adicionado a uma suspensão de KOBut (56,11 g, 500 mmols) em diisopropiléter (555 mL) a 0°C em 1 hora, mantendo a temperatura abaixo de 10°C e a mistura foi agitada a 23°C durante 24 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com TBME, seco em rota vapor a 40°C e subse- qüentemente em HV para fornecer um sólido marrom claro (82,20 g, 87%). Metade deste material foi dividido entre éter de dietila e 6 N de HCl gelado, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um líquido marrom escuro, que foi purificado por destilação em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido incolor (29,25 g, aproximadamete 40%). Ponto de ebulição 70-84°C 2500 Pa (25 mbar). Etapa 7) Éster de etila de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico.
[000292] Uma solução de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil- fenil)-1H-piridina-2-tiona (exemplo C.22 etapa 6) (3,14 g, 9,28 mmols) e éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico (exemplo C.22 reagente 1) (4,19 g, 27,85 mmols) em EtOH (45 mL) foi refluxada durante 20 horas, adicionado novamente o éster de etila de ácido 2-cloro-3- oxo-propiônico (exemplo C.22 reagente 1) (2,20 g, 14,61 mmols) e o refluxo foi continuado durante mais 18 horas. Derramada em solução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc, lavada a camada orgânica com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada para deixar um resíduo, que foi purificado por cromatografia instantânea (600 g SiO2) com heptano/EtOAc 9:1, seguido por trituração com heptano (aproximada- mete 50 mL) at -70°C para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (2.30 g, 62%). MS (ISP) 403 [(M+H)+]; ponto de fusão 130°C. Etapa 8) Ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]piridina-3-carboxílico.
[000293] A uma solução de éster de etila de ácido 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.22 etapa 7) (1,21 g, 3,0 mmols) em THF (15 mL), MeOH (1,8 mL) e H2O (4.8 mL) foi adicionado LiOH^O (0,3, 8 g, 9,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 23°C durante 18 horas. Derramada em água gelada, ajustada com 1 N de HCl para pH 2-3, filtrado o precipitado, lavada com H2O e seca a HV para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,08 g, 96 %). MS (ISN) 373 [(M-H)-]; ponto de fusão >250°C. Etapa 9) 3-Iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]piridina
[000294] Uma mistura de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.22 etapa 8) (650 mg, 1,74 mmols) em ácido acético (20 mL) contendo HI (57%, 200 uL) foi refluxada durante 2 dias, porém apenas 30% de conversão. Adicionado HBr (48%, 2 mL, 18 mmols) e continuado refluxando durante 2 horas. Resfriada para 23°C, adicionado NaOAc (2,5 g, 30 mmols) e ICl (2M em HOAc, 6,1 mL, 12,2 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora. Adicionado solução de Na2SO3 saturada para destruir o excesso de ICl, diluída com água, filtrado precipitado, lavada com água, dissolvida em TBME, lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido amarelo claro (740 mg, 93%; LC-MS mostra mistura de brometo e iodeto). MS (para iodeto) (ISP) 456,2 [(M+H)+]. Exemplo C.23 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila Etapa 1) 2-Amino-5-bromo-nicotinonitrila
[000295] A uma solução de 2-amino-3-cianopiridina comercialmente disponível (15 g, 126 mmols) em etanol (250 mL) a 0°C bromo foi adicionado em gotas (6,7 mL, 130 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, em seguida a 23°C durante 16 horas. O solvente foi totalmente evaporado, água (200 mL) foi adicionada, em seguida solução de NaHCO3 saturada até ficar neutra. Extraída com AcOEt (3 x 300 mL), a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e totalmente evaporada. O resíduo foi triturado com éter para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (23,5 g, 94%). MS (ISP) 198,1 [(M+H)+], 200,2 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
[000296] Preparado de 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23 etapa 1) (26 g, 131 mmols) e acetal de dietil de bromoacetaldeído (90%, 45 mL, 263 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (9.3 g, 32%).MS (ISP) 222,1 [(M+H)+], 224 [(M+2+H)+]. Etapa 3) 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
[000297] Preparado de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23 etapa 2) (1,6 g, 7 mmols) e ácido 4- trifluorometilfenilborônico comercialmente disponível (1,505 g, 36 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido branco (1,2 g, 46%). MS (ISP) 288,0 [(M+H)+]. Etapa 4) 3-Iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
[000298] Preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.23 etapa 3) (900 mg, 4 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido amarelo claro (1,3 g, 99%). MS (ISP) 414,1 [(M+H)+]. Etapa 5) 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila
[000299] Preparado de 3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23 etapa 4) (1,3 g, 4 mmols) e tri- metilsililacetileno (0,87 mL, 6 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,0 g, 82%). MS (ISP) 384,1 [(M+H)+]. Etapa 6) 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
[000300] Preparado de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23 etapa 5) (1 g, 3 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (500 mg, 61%). MS (ISP) 312,1 [(M+H)+]. Exemplo C.24 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[ 1,2-a]piridina Etapa 1) 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
[000301] Preparado de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina comercialmente disponível (23,2 g, 117 mmols) e ácido 4- trifluorometilfenilborônico comercialmente disponível (24,6 g, 129 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido cinza (18,8 g, 61%). MS (ISP) 263,1 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-Iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000302] Preparada de 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24 etapa 1) (2.3 g, 9 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido amarelo claro (2,3 g, 67%). MS (ISP) 389,1 [(M+H)+]. Etapa 3) 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2- a]piridina
[000303] Preparada de 3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.24 etapa 2) (2,3 g, 6 mmols) e trimetilsililacetile- no (1,64 mL, 12 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o composto do título como um sólido amarelo (1,9 g, 89%). MS (ISP) 359,1 [(M+H)+]. Etapa 4) 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000304] Preparada de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24 etapa 3) (1,9 g, 5 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (400 mg, 26%). MS (ISP) 287,1 [(M+H)+]. Exemplo C.25 8-Ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina. Etapa 1) 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
[000305] Preparada de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponível (5,0 g, 29 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico comercialmente disponível (6 g, 32 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (56 g, 56%). MS (ISP) 239,2 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-Bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
[000306] A uma solução de 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (exemplo C.25 etapa 1) (3.9 g, 16 mmols) em acetonitrila (65 mL) a 0°C foi adicionado NBS (2.914 g, 16 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Despejada em gelo com solução de NaHCO3 saturada, extraída três vezes com AcOEt, secas as camadas orgânicas combinadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com AcOEt seguido por trituração com heptano e muito pouco éter para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (3,7 g, 71%). MS (ISP) 317 [(M+H)+], 319 [(M+2+H)+]. Etapa 3) 8-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000307] A uma mistura de 3-bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2- ilamina (exemplo C.25 etapa 2) (4,96 g, 16 mmols) e bicarbonato de sódio (5,256 g, 63 mmols) em EtOH (20 mL) a 50°C foi adicionado em gotas cloroacetaldeído (50% em água, 3,66 mL, 31 mmols) em 2 ho- ras. Resfriados para 23°C e evaporados todos os voláteis. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com diclorome- tano/metanol seguido por trituração com heptano e muito pouco éter para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,4 g, 63%). MS (ISP) 340,9 [(M+H)+], 343,1 [(M+2+H)+]. Etapa 4) 8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000308] A um frasco Schlenk foi adicionado 8-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 3) (3,026 g, 8,9 mmols), ácido ciclopropilborônico (103 mg, 13 mmols), tri(cicloexil)fosfina (101 mg, 4 % em mol), fosfato de potássio (6,53 g, 31 mmols), 50 mL de tolueno e 2,5 mL de água. A mistura de reação foi desgaseificada sob ar durante 5 minutos, em seguida acetato de paládio (41 mg, 2 % em mol) foi adicionado e continuado a borbulhar em ar, em seguida colocado em um banho de óleo a 100°C durante 23 horas. A mistura de reação resfriada foi decantada e filtrada através de uma almofada de celita/Si Gel, material aquoso lavado com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentrados para fornecer uma mistura de cor verde. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc seguido por trituração com heptano e muito pouco éter para fornecer o composto do título como um sólido verde (1,79 g, 67%). MS (ISP) 303,1 [(M+H)+]. Etapa 5) 8-Ciclopropil-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000309] Preparada de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 4) (2,2 g, 7 mmols) e mo- nocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido cinza (3,1 g, 99%). MS (ISP) 429,2 [(M+H)+]. Etapa 6) 8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,2-a]piridina.
[000310] Preparada de 8-ciclopropil-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 5) (3,1 g, 7 mmols) e trime- tilsililacetileno (2,00 mL, 14 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o composto do título como um material marrom amorfo (2,3 g, 79%). MS (ISP) 399,2 [(M+H)+]. Etapa 7) 8-Ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000311] Preparada de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 6) (2,3 g, 6 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,0 g, 53%). MS (ISP) 327,2 [(M+H)+]. Exemplo C.26 3-Iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina Etapa 1) 3,3-Bis-etilsulfanil-1,1,1,2,2-pentaflúor-propano
[000312] À solução de hidrato de pentafluoropropionaldeído comercialmente disponível (100 g, 600 mmols) e etanotiol (90,16 mL, 1200 mmols) em DCM (1200 mL) a -20°C (gelo seco, EtOH) foi adicionado em gotas uma solução de TiCl4 (198,1 mL, 1800 mmols) em DCM (240 mL) em 30 minutos mantendo a temperatura a -20°C. A solução laranja resultante foi agitada a 23°C durante 2 horas. Resfriada para 0°C, água (1200 mL) foi cuidadosamente adicionada, a camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido por evaporação rotativa cautelosa ([47000 Pa (470 mbar), 40°C, 100 rpm]) para fornecer um líquido incolor turvo (141,15 g, 92%). Destilação a vácuo forneceu o composto do título como um líquido incolor [(125,89 g, 82%; ponto de ebulição 83-84°C a 3200 Pa (32 mbar)]. [de acordo com J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; EI) 254 [(M)+]. Etapa 2) 1,1-Bis-etilsulfanil-2,3,3,3-tetraflúor-propeno
[000313] Uma solução de 3,3-bis-etilsulfanil-1,1,1,2,2-pentaflúor- propano (exemplo C.26 etapa 1) (125,8 g, 495 mmols) em DCM (495 mL) e 3M de KOH (97,97 g KOH (85%) em 495 mL de H2O), com uma quantidade catalítica de n-BuN4Br (4,785 g, 3% em mol), foi agitada a 23°C durante 3 horas. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido por evaporação rotativa cautelosa (47000 Pa (470 mbar), 40°C, 100 rpm) para fornecer um líquido laranja (aproximadamente 145 g, 125%). Destilação a vácuo forneceu o composto do título como um líquido incolor (109,82 g, 95%; ponto de ebulição 86-87°C a 3200 Pa (32 mbar)). [de acordo com J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; EI) 234,1 [(M)+]. Etapa 3) 4,4-Bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-but- 3-en-1-ona
[000314] Um suspensão de KH (35% em óleo mineral, 22,92 g, 200 mmols) foi adicionado por meio de seringa a uma solução de acetofe- nona 4-trifluorometila comercialmente disponível (18,82 g, 100 mmols) em THF (120 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida uma solução de 1,1-bis- etilsulfanil-2,3,3,3-tetraflúor-propeno (exemplo C.26 etapa 2) (23,43 g, 100 mmols) em THF (60 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 23°C e a solução vermelha resultante foi agitada durante mais 18 horas. A mistura foi despejada em gelo acidificada com 1N de HCl e extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca em MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo vermelho, que foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 100/0 to 95/5 para fornecer o composto do título como um líquido alaranjado (36.96 g, 92%) [de acordo com Synlett 1995, 247.]. MS (EI) 402,0 [(M)+]. Etapa 4) éster de S-etila de ácido 4-oxo-2-trifluorometil-4-(4- trifluorometil-fenil)-tiobutírico.
[000315] Uma mistura de 4,4-bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1-(4- trifluorometil-fenil)-but-3-en-1-ona (exemplo C.26 etapa 3) (36,96 g, 92 mmols) em TFA (54,3 mL) e água (5,8 mL) foi refluxada durante 18 horas sob atmosfera de nitrogênio, a exaustão da reação foi passada através de uma solução de NaOCl para capturar o mercaptano de etila liberado. Os voláteis foram evaporados e a mistura foi diluída com água e extraída com TBME, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um óleo marrom (31,2 g, 95%), que foi empregado sem outra purificação [de acordo com J. Fluorine Chem. 2001, 107, 281.]. MS (EI) 339,0 [(M-F)+]. Etapa 5) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-diidro-2H-piridazin- 3-ona
[000316] Uma mistura de éster de S-etila de ácido 4-oxo-2- trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiobutírico (exemplo C.26 etapa 4) (16,0 g, 45 mmols) e monoidrato de hidrazina (2,39 mL, 49 mmols) em EtOH (250 mL) foi refluxada durante 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. Resfriada para 23°C, os solventes foram evaporados para deixar composto do título como um sólido marrom (13,83 g, 100%), que foi empregado sem outra purificação [de acordo com Synthesis 2003, (3), 436.]. MS (ISP) 311,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 135-136°C. Etapa 6) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H-piridazin-3-ona
[000317] Uma mistura de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-4,5- diidro-2H-piridazin-3-ona (exemplo C.26 etapa 5) (11,33 g, 37 mmols) e CuCl2 (9.82 g, 73 mmols) em acetonitrila (80 mL) foi refluxada durante 7 horas sob atmosfera ambiente. A mistura foi resfriada para 23°C, filtrada através de dicalito, aplicada sobre sílica-gel e purificada por cromatografia com heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 -> 1:1 para fornecer o composto do título como um sólido verde claro (9,61 g, 85%) [de acordo com Synthesis 2003, (3), 436.]. MS (ISN) 307,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 179-181°C. Etapa 7) 3-Bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazina
[000318] Uma mistura de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H- piridazin-3-ona (exemplo C.26 etapa 6) (9,61 g, 31 mmols), POBr3 (26,8 g, 94 mmols) e DMF (0,72 mL, 9 mmols) foi agitada durante 3 horas a 105°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi despejada (a mistura foi quase sólida) sobre água (300 mL) e agitada durante 2 horas a 23°C, o sólido precipitado foi filtrado e aplicado sobre sílica-gel para cromatografia de coluna em sílica-gel com hepta- no/EtOAc 4:1 -> 2:1 para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (11,22 g, 97%). MS (ISP) 371 [(M+H)+], 373 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 123-125°C. Etapa 8) (4-metóxi-benzil)-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- piridazin-3-il]-amina.
[000319] Uma mistura de 3-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- fenil)-piridazina (exemplo C.26 etapa 7) (5,76 g, 16 mmols), DIPEA (3,19 mL, 19 mmols) e 4-metoxibenzilamina (2,4 mL, 19 mmols) em EtOH (25 mL) foi refluxada durante 18 horas sob atmosfera de argô- nio. Resfriada para 23°C, a mistura foi despejada em água, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar a 60°C sobre a placa de aquecimento para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (6,49 g, 98%). MS (ISP) 428,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 101-103°C. Etapa 9) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-ilamina
[000320] (4-metóxi-benzil)-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- piridazin-3-il]-amina (exemplo C.26 etapa 8) (6,48 g, 15 mmols) foi adi-cionado em porções a 5°C a H2SO4 concentrado (d 1,83, 17,0 mL, 303 mmols). A solução púrpura profunda foi agitada durante 5 minutos a 5°C em seguida o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada durante mais 60 minutos a 23°C. A mistura foi despejada sobre gelo, tornada alcalina com 32% de solução de NaOH, saturada com NaCl sólido e extraída com THF e TBME, seca a camada orgânica over MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido amarelo claro (4,44 g, 95%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISP) 308,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 186-190°C. Etapa 10) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- b]piridazina
[000321] Preparada de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- piridazin-3-ilamina (exemplo C.26 etapa 9) (4,44 g, 14,4 mmols) e acetal de dietila de bromoacetaldeído (90%, 4,98 mL, 29 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtido o composto do título como um sólido amarelo (4,51 g, 94%). MS (ISP) 332,0 [(M+H)+]. Etapa 11) 3-Iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- b]piridazina
[000322] Preparada de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 10) (4,44 g, 14 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido amarelo (5,803 g, 98%). MS (ISP) 458,2 [(M+H)+]. Exemplo C.27 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina Etapas 1) 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
[000323] Preparada de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponível (8,65 g, 50 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico disponível (12,08 g, 77 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruto como um sólido alaranjado (89% puro). Etapa 2) 3-Bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
[000324] Preparada de 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruto (exemplo C.27 etapa 1) (aproximadamente 50 mmols) em acetonitrila (100 mL) e NBS (9.34 g, 53 mmols) como descrito no exemplo C.25 etapa 2. Obtido a 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruta como um sólido marrom escuro (76% puro). Etapa 3) 8-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000325] Preparada de 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina crua (exemplo C.27 etapa 2) (aproximadamete 50 mmols) e acetal de dietila de bromoacetaldeído (90%, 17,2 mL, 100 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtida a 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina pura após cromatografia como um sólido marrom claro (11,91 g, 77%). MS (ISP) 307,1 [(M+H)+], 309,1 [(M+2+H)+], 311,1 [(M+4+H)+]. Etapa 4) 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina
[000326] Preparada de 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.27 etapa 3) (6,15 g, 20 mmols) e ácido ciclopro- pilborônico (2,23 g, 26 mmols) como descrito no exemplo C.25 etapa 4. Obtido o composto do título como um sólido alaranjado (3,18 g, 59%; 88% puro, contém 12% de 8-ciclopropil-6-(4-ciclopropil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina). MS (ISP) 269,3 [(M+H)+], 271,3 [(M+2+H)+]. Etapa 5) 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina
[000327] Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.27 etapa 4) (3,1 g, 11,5 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,098 g, 24% material puro, cristalizado de EtOAc/heptano; 2,001 g, 42% contém material de diciclopropila). MS (ISP) 394,8 [(M+H)+], 396,9 [(M+2+H)+]. Exemplo C.28 7-Ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina Etapa 1) (E)-1-Ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
[000328] A uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído comercialmente disponível (6,86 mL, 50 mmols) e ciclopropilmetilcetona comer- cialmente disponível (4,68 mL, 50 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOMe-sol. (5,4 M em MeOH, 1,85 mL, 10 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas [reação ligeiramente exotérmica]. Despejada sobre gelo + 1 N de HCl (50 mL), saturada com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um semisólido amarelo claro (12,03 g, 100%). MS (EI) 240,2 [(M)+]. Etapa 2) 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona
[000329] Uma mistura de (E)-1-ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)- propenona (exemplo C.28 etapa 1) (7,21 g, 30 mmols), brometo de 1- etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível (CAS-N° [1728240-5]) (8,86 g, 36 mmols) e acetato de amônio (11,56 g, 150 mmols) em EtOH (100 mL) foi refluxada durante 3 horas. Evaporada até a secura, triturada com 1 N de HCl e água, filtrado o precipitado, lavado com água e seca em ar a 60°C para fornecer o composto do título como um sólido vermelho (7,29 g, 87%). MS (ISN) 278,2 [(M-H)-]. Etapa 3) 1-Amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona
[000330] A uma solução de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H- piridin-2-ona (exemplo C.28 etapa 2) (4,19 g, 15,0 mmols) em THF (225 mL) e 1M de NaOH (90,0 mL, 90,0 mmols) foi adicionado em gotas uma solução de ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOSA) (95%, 5,36 g, 45,0 mmols) em H2O (60 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 20 horas (76% de conversão). Adicionado novamente a 0°C 3N de NaOH (30 mL, 30,0 mmols) e em seguida ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOSA) (95%, 5,36 g, 45,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 23°C durante 3 dias (88% de conversão). Derramada em água gelada, extraída com EtOAc, lavada como as camadas orgânicas com salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um resíduo (5,17 g) que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (400 g SiO2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (2,81 g, 64 %). MS (ISP) 295,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 132°C. Etapa 4) 1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2- tiona
[000331] Preparada de 1-amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)- 1H-piridin-2-ona (exemplo C.28 etapa 3) (2,75 g, 9,34 mmols) e reagente de lawssons (3,78 g, 9,34 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 6. Obtido o composto do título como um sólido amarelo (2,04 g, 70%). MS (ISP) 311 [(M+H)+]; ponto de fusão 205°C. Etapa 5) Éster de etila de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico
[000332] Preparada de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil- fenil)-1H-piridina-2-tiona (exemplo C.28 etapa 4) (2,44 g, 5,4 mmols) e éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico (exemplo C.22 reagente 1) (1,68 g, 16,2 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 7. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,72 g, 85%). MS (ISP) 375 [(M+H)+]; ponto de fusão 117°C. Etapa 6) ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]piridina-3-carboxílico.
[000333] Preparada de éster de etila de ácido 7-ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.28 etapa 5) (1,95 g, 5,21 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 8. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,76 g, 98%). MS (ISN) 345 [(M-H)-]; ponto de fusão 253°C (dec.). Etapa 7) 7-Ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]piridina
[000334] Uma mistura de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico ](exemplo C.28 etapa 6) (1,03 g, 2,97 mmols) em ácido acético (40 mL) foi refluxada durante 20 horas. Resfriada para 23°C, adicionado NaOAc (325 mg, 3,95 mmols) e ICl (2M em HOAc, 1,85 mL, 3,7 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 h. Derramada em água, o filtrado precipitado, lavado com água, dissolvido em TBME, lavado com solução de NaHCO3 saturada + solução de Na2SO3 pouco saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido vermelho claro (1,257 g, 99%). MS (ISP) 429,2 [(M+H)+]. Exemplo C.29 8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina Etapa 1) (3-flúor-piridin-2-il)-(4-metóxi-benzil)-amina
[000335] Uma mistura de 2-cloro-3-fluorometilpiridina comercialmente disponível (10,53 g, 80 mmols), 4-metoxibenzilamina (12,5 mL, 96 mmols), DIPEA (16,5 mL, 96 mmols) e DMAP (150 mg) em n-butanol (20 mL) foi refluxada (temperatura de banho de óleo de 140°C) durante 12 dias. Concentrada em vácuo e diretamente submetida à croma- tografia. Cromatografia de coluna em sílica-gel forneceu o composto do título como um líquido amarelo (6.3 g, 34%). MS (ISP) 233,1 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-flúor-piridin-2-ilamina
[000336] A H2SO4 concentrado (27 mL, 505 mmols) a 5°C foi adicionado em gotas (3-flúor-piridin-2-il)-(4-metóxi-benzil)-amina (exemplo C.29 etapa 1) (6,3 g, 27 mmols) e a mistura foi agitada a 5°C durante 5 minutos, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada a 23°C durante 30 minutos. Despejada sobre gelo, tornada alcalina com 32% de solução de NaOH, saturada com NaCl sólido, extraída duas vezes com THF, seca a camada orgânica em Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo forneceu o composto do título como um sólido marrom (3,0 g, 98%). MS (EI) 112 [(M)+]. Etapa 3) 5-Bromo-3-flúor-piridin-2-ilamina
[000337] A uma solução de 3-flúor-piridin-2-ilamina (exemplo C.29 etapa 2) (3 g, 26,8 mmols) em acetonitrila (50 mL) a 0°C foi adicionado NBS (4,77 g, 26,8 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Despejada em gelo com solução de NaHCO3 saturada, extraída três vezes com AcOEt, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/AcOEt 3:1 para fornecer o composto do título como um sólido marrom (3,1 g, 60%). MS (ISP) 191 [(M+H)+], 193 [(M+2+H)+]. Etapa 4) 6-Bromo-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridina
[000338] Preparada de 5-bromo-3-flúor-piridin-2-ilamina (exemplo C.29 etapa 3) (3,1 g, 15,7 mmols) e acetal de dietil de bromoacetaldeí- do (90%, 4,86 mL, 31,3 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (3,0 g, 89%). MS (ISP) 215,1 [(M+H)+], 217,1 [(M+2+H)+]. Etapa 5) 8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000339] Preparada de 6-bromo-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 4) (1,5 g, 7 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico comercialmente disponível (1,46 g, 7,7 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,95 g, 100%). MS (ISP) 281,1 [(M+H)+]. Etapa 6) 8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
[000340] Preparada de 8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.29 etapa 5) (1,95 g, 7,9 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,8 g, 78%). MS (ISP) 407,0 [(M+H)+]. Exemplo C.30 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina Etapa 1) 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina
[000341] Preparada de 6-bromo-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 4) (1,5 g, 7 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico comer- cialmente disponível (1,2 g, 7,7 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,72 g, 100%). MS (ISP) 247,1 [(M+H)+], 249 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina
[000342] Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.30 etapa 1) (1,72 g, 7 mmols) e monocloreto de iodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido não totalmente branco (2,14 g, 82%). MS (ISP) 373,0 [(M+H)+], 375 [(M+2+H)+]. Exemplo C.31 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina
[000343] 1) Uma mistura de 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)- butano-1,3-diona (8.87 g, 33,3 mmols) e éster de etila de ácido 5- amino-1H-imidazol-4-carboxílico (5,17 g, 33,3 mmols) em ácido acético (100 ml) foi refluxada durante 27 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 7:3) e cristalização (éter de dietila/hexano) para produzir éster de etila de ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (6,35 g, 49%) como um sólido amarelo solid. MS (EI) 385,1 [(M)+]; ponto de fusão 219°C.
[000344] 2) Uma mistura de éster de etila de ácido 4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (6,0 g, 15,6 mmols), hidróxido de potássio 14 g (0,25 mmols) em água (62.5 ml) e metanol (125 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a 60°C durante 1 hora, resfriada (gelo-água), e 3N de ácido sulfúrico (90 ml) foi adicionado. O precipitado formado (4,32 g) foi coletado por filtração, ácido acético (65 ml) foi adicionado e a solução agitada foi aquecida sob condições de refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada, acetato de etila (30 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (2,15 g, 39%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 356,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 238°C.
[000345] 3) Ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidina-8-carboxílico (2,0 g, 5,60 mmols) foi aquecido até o ponto de fusão e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para produzir 4-difluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,48 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (EI) 313,2 [(M)+]; ponto de fusão 173°C.
[000346] 4) A uma solução agitada de 4-difluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,56 g, 4,98 mmols) em ácido acético (9 ml) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (0,46 g, 5,63 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (0,91 g, 5,63 mmols) em ácido acético (4 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, diluída vagarosamente com água (150 ml), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 4-difluorometil-8-iodo-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g, 100%) como um sólido amarelo. MS (EI) 439,0 [(M)+]; ponto de fusão 159°C.
[000347] 5) Uma mistura de 4-difluorometil-8-iodo-2-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g, 5,58 mmols), trimetilsililacetileno (1,24 ml, 8,94 mmols) e trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmols) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0,15 mmols), PPh3 (78 mg, 0,3 mmols) e CuI (9 mg, 0,05 mmols) foram adicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com gelo-água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 ml) e salmoura (40 ml), secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-8-trime- tilsilaniletinil-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,58 g, 69%) como um sólido marrom, que foi dissolvido em THF (15 ml) e MeOH (15 ml), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com TBME (2 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido por cristalização de éter de dietila/hexano para fornecer 4- difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,61 g, 49%) como um sólido marrom. MS (EI) 337,1 [(M)+]; ponto de fusão 135°C. Exemplo C.32 3-Iodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000348] 1) A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (6,98 ml, 24,7 mmols) em terc-butil-metil-éter (30 ml) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (5,48 ml, 29,6 mmols) seguido por uma solução de 3-metil-4- trifluorometil-acetofenona [CAS-N° 851262-60-7] (5,0 g, 24,7 mmols) em terc-Butil-metil-éter (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, derramada em gelo/água (60 ml), acidificada com 1 N de HCl até o pH 1 ser atingido, e extraída com terc-butil-metil-éter (2 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 25 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas para fornecer 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3- diona bruta (7,36 g, 100%) como um óleo amarelo, que foi empregado sem outra purificação.
[000349] 2) Uma mistura de 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4,4,4- triflúor-butano-1,3-diona (2,17 g, 7,28 mmols) e 3-aminopirazol comer-cialmente disponível (0,73 g, 8,78 mmols) em ácido acético (15 ml) foi refluxada durante 4 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetato de etila/heptano) para produzir 5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,14 g, 85%) como um sólido amarelo. MS (EI) 345,1 [(M)+]; ponto de fusão 87°C.
[000350] 3) A uma solução agitada de 5-(3-metil-4-trifluorometil- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,12 g, 6,14 mmols) em ácido acético (15 ml) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (0,57 g, 6,95 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (1,13 g, 6,96 mmols) em ácido acético (3.5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída vagarosamente com água (até completar 100 ml), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 3-iodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,44 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (EI) 471,0 [(M)+]; ponto de fusão 160°C. Exemplo C.33 3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina Etapas 1) 3-Iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000351] Submetendo-se 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (exemplo C.7 etapa 2) de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.6 etapa 1, seguido por aplicação ao produto resultante de maneira análoga ao procedimento descrito no exemplo C.5 etapa 4. Sólido amarelo. MS (ISP) 389,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 149-152°C. Etapas 2) 3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000352] Submetendo-se 3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 288,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 170-172°C. Síntese de compostos intermediários da fórmula XVI Exemplo D.1 5-Etinil-piridin-2-ilamina Método 1: Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
[000353] Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponível (50,0 g, 289 mmols), trimetilsililacetileno (112 mL, 809 mmols), Et3N (120 mL, 867 mmols), PdCl2(PPh3)2 (4,06 g, 2% em mol) e PPh3 (1,52 g, 2% em mol) em DMF (290 mL) foi purgada durante 10 minutos com argônio. Em seguida CuI (340 mg, 1 % em mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 90°C, a agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 horas. Resfriada para 23°C, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover todos os voláteis, despejado o resíduo sobre água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (2 x 250 mL), seca sobre MgSO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um resíduo marrom escuro que foi purificado por cromatografia instantânea com n-heptano e acetona para fornecer o composto do título como um sólido marrom (41,65 g, 76%). MS (ISP) 191 [(M+H)+]. Etapa 2) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
[000354] A uma solução de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D,1 método 1 etapa 1) (32,08 g, 169 mmols) em THF (150 mL) e MeOH (350 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (2.33 g, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. Diluída com água gelada (500 mL), extraída com TBME (3 x 500 mL), lavada, as camadas orgânicas combinadas com salmoura, seca sobre MgSO4. A re- moção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom escuro, que foi dissolvido em acetato de etila quente e precipitado com trituração de n-heptano para fornecer a 5-etinil-piridin-2-ilamina (14,61 g, 73%) como um sólido marrom claro. A evaporação do licor-mãe seguida por cromatografia de coluna em sílica-gel forneceu um sólido marrom que foi triturado com éter e n-heptano para fornecer uma segunda coleta do composto do título (3,26 g, 16%) como um sólido marrom claro. MS (EI) 118,1 [(M)+]; ponto de fusão 143°C. Método 2: Etapa 1) 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol
[000355] Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponível (25 g, 144 mmols), 2-metil-3-butin-2-ol (21,2 mL, 217 mmols), Et3N (30,2 mL, 217 mmols), PdCl2(PPh3)2 (507 mg, 0,5 % em mol) e PPh3 (95 mg, 0,25 % em mol) em DMF (140 mL) foi purgada durante 10 minutos com argônio. Em seguida CuI (83 mg, 0,3 % em mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 90°C, a agitação foi continuada a 90°C durante 16 horas. Resfriada para 23°C, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover todos os voláteis, deixou um resíduo marrom escuro que foi purificado por cro- matografia instantânea com n-heptano e acetato de etila para fornecer o composto do título como um sólido marrom (24 g, 94%, contém DMF residual). MS (ISP) 177,2 [(M+H)+]. Etapa 2) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
[000356] Uma solução de 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol (Exemplo D.1 método 2 etapa 1) (22,5 g, 128 mmols) em tolueno (500 mL) foi refluxada na presença de NaOH em pó (3,83 g, 96 mmols) durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um resíduo marrom que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com diclorometano e éter, seguido por trituração com heptano para fornecer o composto do título (5,5 g, 36%) (31,1 g, 100%) como sólido vermelho claro. MS (EI) 118,1 [(M)+]; ponto de fusão 143°C. Exemplo D.2 5-Etinil-pirimidin-2-ilamina Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
[000357] Preparada de 2-amino-5-iodopirimidina comercialmente disponível (60 g, 271 mmols) e trimetilsililacetileno (49 mL, 354 mmols) como descrito no exemplo D.1 método 1 etapa 1. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (37,66 g, 73%). MS (ISP) 192 [(M+H)+]. Etapa 2) 5-Etinil-pirimidin-2-ilamina
[000358] Preparada de 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (Exemplo D.2 etapa 1) (3,05 g, 16 mmols) como descrito no exemplo D.1, método 1, etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1.68 g, 89%). MS (EI) 118,1 [(M)+]. Exemplo D.3 Amida de ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfônico
[000359] Preparada de amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (1,94 g, 8 mmols) e trimetilsililacetileno (2,2 mL, 12 mmols) aplicando- se de maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo D,1 (método 1, etapas 1-2). Obtido após purificação cromatográfica do produto bruto (SiO2, 0 - 75% AcOEt/heptano) como um sólido marrom claro (0,49 g, 33%). MS (ISP) 186,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 114116°C. Exemplo D.4 2-(4-Etinil-fenil)-propan-2-ol Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
[000360] A uma solução de 4-(trimetilsilil-etinil)-benzoato de etila (1,23 g, 5,0 mol) em éter de dietila (25 mL) foi adicionado a 20 oC a 3 M de brometo de solução de metilmagnésio/Et2O (3,7 mL, 11 mmols) e a mistura foi agitada a 20 oC durante 3 horas. A mistura foi dividida entre H2SO4 aquosa a 5% (40 mL) e AcOEt (80 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O e solução de NaCl a 5%, seca (Na2SO4), e evaporada. O óleo residual (1,28) g foi submetido de maneira análoga aos procedimentos descritos no Exemplo D.1 (método 1, etapa 1) para fornecer o composto do título. Óleo marrom claro (0,47 g, 58%). RMN (DMSO-d6) δ 1,49 (s, 6H), 4,16 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 6,5 Hz, 2 H) ppm. Compostos da fórmula I de acordo com a invenção Exemplo 1 3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000361] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromobenzeno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9; comercialmente disponível] (236 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II como segue:
[000362] A uma solução agitada de 3-etinil-5-aril-pirazol[1,5- a]pirimidina (1,0 mmols) e aril- ou heteroaril-brometo , -iodeto, -cloreto ou -trifluorometansulfonato (0,9 a 1,2 mmols) em um solvente (THF ou DMF, 2,0 mL) foi adicionado em temperatura ambiente trietilamina (2,0 a 3,0 mmols) e a mistura foi purgada com gás de argônio durante cerca de 10-20 minutos. Em seguida PdCl2(PPh3)2 (0,5 a 5,0 % em mol), trifenilfosfina (0,25 a 10 % em mol) e um iodeto de cobre (I) (0,1 a 3,0 % em mol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 a 90°C até a cromatografia de camada fina ou análise de HPLC revelou a conversão completa do componente menor. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com soluções aquosas (dependendo das porções do material variando de 1 N de HCl, 5% de ácido cítrico, água a solução de NaHCO3 saturada) e solução de NaCl saturada, seca sobre Na2SO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo deixou o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (com heptano/acetato de etila ou diclorometano/metanol) para produzir o produto (composto da fórmula (I)), que pode ser também purificado (por exemplo, por cristalização de etanol/éter/heptano).
[000363] Preparação alternativa: a mistura de reação foi diluída com THF, sílica-gel foi adicionado e a mistura foi Evaporada até a secura para produzir o produto bruto diretamente revestido em sílica-gel. Este material foi submetido a cromatografia instantânea em sílica-gel (com heptano/acetato de etila ou diclorometano/metanol) para produzir o produto (composto da fórmula (I)), o qual pode ser também purificado (por exemplo, por cristalização de etanol/éter/heptano). Obtido como um sólido amarelo (143 mg, 28%). MS (ISP) 511 [(M+H)+]; ponto de fusão 243°C. Exemplo 2 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000364] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (710 mg, 2,0 mmols) e 2-cloro-4-iodopiridina [CAS 153034-86-7; comercialmente disponível] (479 mg, 2,0 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II para produzir o intermediário 3-(2-cloro-piridin-4- iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (569 mg, 61%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 467 [(M+H)+] e 469 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 200°C. Este material foi transformado ao composto do título como segue: Em um frasco seco sob argônio, solução de dimetilzinco (2M em tolueno, 0,16 mL, 0,33 mmols) foi adicionado a uma solução do acima preparado 3-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (233 mg, 0,50 mmols) e Pd(PPh3)4 (17 mg, 3% em mol) em THF (1,7 mL) a 23°C. A mistura de reação foi aquecida vagarosamente e refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de NaHCO3 saturada, agitada com EtOAc e filtrada através de Celita. A camada orgânica foi extraída duas vezes com 1N de HCl, a camada aquosa combinada foi tornada alcalina com 32% de solução de NaOH, extraída com EtOAc, a orgânica lavada com solução de NaCl saturada, seca sobre Na2SO4 e evaporada. O produto bruto obtido foi purificado por MPLC com heptano/EtOAc, seguido por trituração com éter para fornecer o 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-tri- fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina título (59 mg, 26%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 447 [(M+H)+]; ponto de fusão 206°C. Exemplo 3 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000365] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromopiridina [CAS 626-55-1; comercialmente disponível] (158 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (94 mg, 22%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 187-188°C. Exemplo 4 N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000366] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (370 mg, 1,04 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.6) (321 mg, 1,04 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (164 mg, 27%). MS (ISN) 581 [(M-H)-]; ponto de fusão 201-204°C. Exemplo 5 amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000367] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3- sulfônico (exemplo B.1) (356 mg, 1,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (90 mg, 18%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 239-240°C. Exemplo 6 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000368] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 2-bromopiridina [CAS 109-04-6; comercialmente disponível] (237 mg, 1,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (345 mg, 80%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 158-159°C. Exemplo 7 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000369] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-iodopiridina [CAS 15854-87-2; comercialmente disponível] (225 mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (92 mg, 21%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 252-256°C. Exemplo 8 3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000370] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e éster de 2-ciclopropil-piridin-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (Exemplo B.10) (294 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 46%). MS (ISP) 473,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 202°C. Exemplo 9 3-(6-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000371] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-2-metil-piridina [CAS 3430-13-5; comercialmente disponível] (237 mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (230 mg, 52%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 195°C. Exemplo 10 3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000372] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-2-ciclopropil-piridina (Exemplo B.11) (257 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (110 mg, 23%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 138-140°C. Exemplo 11 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000373] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.2) (402 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 53%). MS (ISN) 582,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 226-227°C. Exemplo 12 3-(2-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000374] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-2-metil-piridina [CAS 38749-79-0; comercialmente disponível] (252 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 447,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 198°C. Exemplo 13 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000375] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (388 mg, 1,1 mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5- bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.5) (325 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (160 mg, 29%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 173-178°C. Exemplo 14 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico
[000376] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (200 mg, 0,56 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)- amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.4) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (120 mg, 35%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 228-231°C. Exemplo 15 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-nicotinamida
[000377] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (400 mg, 1,13 mmols) e 5-bromonicotinamida [CAS 28733-43-9; comercialmente disponível] (204 mg, 1,0 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (140 mg, 26%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 285-287°C. Exemplo 16 N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000378] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2- metóxi-benzenossulfonamida (exemplo B.7) (439 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 49%). MS (ISP) 541,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 209-213°C. Exemplo 17 terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000379] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e terc-Butilamida de ácido 5-bromo-piridina- 3-sulfônico (exemplo B.3) (439 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (390 mg, 70%). MS (ISP) 568,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 224°C. Exemplo 18 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico
[000380] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5- Bromo-6-metóxi-piridina-2-sulfônico (exemplo B.12) (305 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (230 mg, 37%). MS (ISP) 614,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 209-210°C. Exemplo 19 2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000381] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4- difluorobenzenossulfonamida (245 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (230 mg, 42%). MS (ISP) 614,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 281-284°C. Exemplo 20 Ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000382] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e ácido 2-bromo-tiazol-5-sulfônico (220 mg, 0,9 mmols, preparado de acordo com: Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 985) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (75 mg, 14%). MS (ISN) 516,8 [(M-H)-]; ponto de fusão >295°C. Exemplo 21 5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000383] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (420 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3-Etinilpiridina (102 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (230 mg, 58%). MS (ISP) 398,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 214-215°C. Exemplo 22 (2-Hidróxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico
[000384] A uma solução de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2, etapa 2) (500 mg, 2 mmols) em DMF (5 mL) a 5°C foi adicionado Tris (260 mg, 2 mmols) em DMF (5 mL) e a mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida adição de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (692 mg, 2 mmols) , trietilamina (0,82 mL, 6 mmols) , PdCl2(PPH3)2 (41 mg, 3 % em mol), PPh3 (31 mg , 6 % em mol) foram agitados durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgados com Argônio, em seguida CuI (3 mg , 1 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante 16 horas a 90°C. Purificação por cromatografia de coluna SiO2 (heptano/EtOAc 3:1), trituração com éter, filtração e secagem para fornecer o produto como um sólido alaranjado (120 mg, 10%). MS (ISN) 613,8 [(M-H)-]; ponto de fusão 230-232°C. Exemplo 23 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000385] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (244 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (110 mg, 18%). MS (ISP) 590.3 [(M+H)+]; ponto de fusão 252-253°C. Exemplo 24 N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000386] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-terc-Butil-benzenossulfonamida (exemplo B.9) (321 mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (110 mg, 20%). MS (ISP) 567,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-200°C. Exemplo 25 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico
[000387] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(300 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.4)(270 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 56%). MS (ISP) 630,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 233-235°C. Exemplo 26 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico
[000388] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.4)(295 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (240 mg, 40%). MS (ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 204-206°C. Exemplo 27 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000389] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo- piridina-3-sulfônico (exemplo B.2)(281 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (200 mg, 35%). MS (ISP) 566,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 200-201°C. Exemplo 28 (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000390] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5- Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.16) (265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (390 mg, 65%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 225-226°C. Exemplo 29 amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000391] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmols) e amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.13) (179 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (120 mg, 23%). MS (ISP) 518.1 [(M+H)+]; ponto de fusão 235°C. Exemplo 30 amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000392] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0 mmols) e amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (215 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (330 mg, 66%). MS (ISP) 494,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 238°C. Exemplo 31 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000393] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e o comercialmente disponível 5-bromo-2,4- difluorobenzenossulfonamida [CAS 287172-65-0] (247 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 58%). MS (ISP) 529,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 256258°C. Exemplo 32 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000394] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.6) (281 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 54%). MS (ISP) 565,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 161-162°C. Exemplo 33 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzenossulfonamida
[000395] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.9) (294 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (240 mg, 41%). MS (ISP) 581,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 172-174°C. Exemplo 34 N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000396] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (150 mg, 0,9 mmols) e 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil- benzenossulfonamida (exemplo B.17) (129 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (59 mg, 25%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 174-175°C. Exemplo 35 2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000397] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (156 mg, 0,4 mmols) e 5-Bromo-2-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.18)(124 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (22 mg, 10%). MS (ISP) 525,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 255-267°C. Exemplo 36 4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000398] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4- bromobenzenossulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (325 mg, 64%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 266-267°C. Exemplo 37 Ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000399] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmols) e ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.2, etapa 1) (214 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (280 mg, 54%). MS (ISN) 510,9 [(M-H)-]; ponto de fusão >288°C. Exemplo 38 3-(5-metanossulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000400] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina (exemplo B.19) (212 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (350 mg, 68%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 241-242°C. Exemplo 39 3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000401] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(399 mg, 1,0 mmols) e o comercialmente disponível 3- bromobenzeno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (170 mg, 31%). MS (ISP) 279.1[(M+H)+]; ponto de fusão 231233°C. Exemplo 40 3-(3-metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000402] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3- bromometilsulfona [CAS 34896-80-5] (211 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 59%). MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 214°C. Exemplo 41 3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000403] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (399 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.6) (401 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (175 mg, 28%). MS (ISP) 627,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 209-211°C. Exemplo 42 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000404] O composto do título foi preparado 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3-bromobenzeno-1- sulfonamida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (150 mg, 31%). MS (ISP) 493,0[(M+H)+]; ponto de fusão 246-247°C. Exemplo 43 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
[000405] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(337 mg, 1,0 mmols) e 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi- benzenossulfonamida (exemplo B.7) (440 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (135 mg, 23%). MS (ISP) 595,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 178-180°C. Exemplo 44 3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000406] A um frasco foi adicionado 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (159 mg, 0,45 mmols), 4-Bromopirimidina (87 mg, 0,55 mmols, comercialmente disponível [CAS 4595-59-9]), PdCl2(NCPh)2 (13 mg, 7 % em mol), e CuI (10 mg, 12 % em mol). O frasco foi carregado com Ar, em seguida 3 mL de dioxano (desgaseificado com Ar), tri-(terc-Butil)fosfina (0,12 mL de uma solução a 0,25M em dioxano, 33 % em mol), e diisopropilami- na (0,15mL) foram adicionados. A mistura rxn foi agitada a 23°C sob Ar durante a noite, em seguida filtrada através de uma almofada de Sigel, concentrada, purificada por cromatografia em Si-gel (EtO- Ac/heptano 5-40:95-60) para fornecer um sólido alaranjado. A recrista- lização de EtOAc/heptano (1:2) produziu o produto como um sólido alaranjado (131 mg, 68%). MS (ISP) 434,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 175°C. Exemplo 45 3-flúor-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000407] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-2- fluorobenzenossulfonamida (330 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (190 mg, 36%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-232°C. Exemplo 46 N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000408] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-(2-Morfolin-4-il-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.20)(454 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amorfo amarelo (60 mg, 10%). MS (ISP) 624,2 [(M+H)+]. Exemplo 47 N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000409] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-Bromo-N-(2-ciano-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.21) (376 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (254 mg, 45%). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 174-182°C. Exemplo 48 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-3-flúor-benzenossulfonamida
[000410] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-2- fluorobenzenossulfonamida (330 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (137 mg, 27%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-232°C. Exemplo 49 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000411] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(337 mg, 1,0 mmols) e 4-bromobenzenossulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (150 mg, 30%). MS (ISP) 493,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 254°C. Exemplo 50 2-flúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000412] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-Bromo-2-fluorossulfonamida (330 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (197 mg, 37%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 254-255°C. Exemplo 51 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000413] O composto do título foi preparado de 5-(3-Etóxi-4- trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.3) (400 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (244 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaran- jado (80 mg, 12%). MS (ISP) 634,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 209 211°C. Exemplo 52 1-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-etanol
[000414] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- metilbenzilálcool (181 mg, 1,0 mmols, [CAS 5391-88-8]) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (115 mg, 24%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 175-178°C. Exemplo 53 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4-metil-2-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000415] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.22)(256 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (190 mg, 32%). MS (ISP) 604,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 216218°C. Exemplo 54 amida de ácido 4-metil-2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000416] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5- sulfônico (exemplo B.23) (191 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (160 mg, 30%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 245-246°C. Exemplo 55 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000417] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromopiridina (156 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (80 mg, 17%). MS (ISP) 448.2[(M+H)+]; ponto de fusão 227-229°C. Exemplo 56 3-(6-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000418] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2- metoxipiridina (169 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (85 mg, 18%). MS (ISP) 463,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 166-168°C. Exemplo 57 3-(5-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000419] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-3- metoxipiridina (169 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (210 mg, 45%). MS (ISP) 463,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 232-234°C. Exemplo 58 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-3-ol
[000420] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-3- piridinol (156 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (280 mg, 62%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 258-260°C. Exemplo 59 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2-flúor-benzenossulfonamida
[000421] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida (231 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (180 mg, 35%). MS (ISP) 587.2[(M+H)+]; ponto de fusão 247-249°C. Exemplo 60 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2-metil-benzenossulfonamida
[000422] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida (exemplo B.18) (227 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 43%). MS (ISP) 507.3[(M+H)+]; ponto de fusão 265-267°C. Exemplo 61 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida
[000423] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil- benzenossulfonamida (exemplo B.17) (267 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (230 mg, 41%). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 184-186°C. Exemplo 62 3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000424] O composto do título foi preparado de 3-Iodo-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1, método 2, etapa 2) (340 mg, 1,0 mmols) e fenilacetileno (267 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (250 mg, 58%). MS (ISP) 432.3[(M+H)+]; ponto de fusão 144-145°C. Exemplo 63 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000425] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (79 mg, 71%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 225-228°C. Exemplo 64 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000426] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5- sulfônico (68 mg, 0,25 mmols) (exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (60 mg, 45%). MS (ISP) 528,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 204-207°C. Exemplo 65 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000427] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (118 mg, 0,4 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (148 mg, 0,48 mmols) (exemplo B.6) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (46 mg, 22%). MS (ISP) 521,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 202-204°C. Exemplo 66 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000428] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (119 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (177 mg, 79%). MS (ISP) 449,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 252254°C. Exemplo 67 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000429] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3- sulfônico (155 mg, 0,5 mmols) (exemplo B.2) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (137 mg, 52%). MS (ISP) 522,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-231°C. Exemplo 68 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)- 7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000430] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5- bromo-piridina-3-sulfônico (81 mg, 0,25 mmols) (exemplo B.4) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (68 mg, 50%). MS (ISP) 538,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 204-206°C. Exemplo 69 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
[000431] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi- benzenossulfonamida (85 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.7) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (38 mg, 28%). MS (ISP) 551,3[(M+H)+]; ponto de fusão 253-256°C. Exemplo 70 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4- diflúor-benzenossulfonamida
[000432] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (91 mg, 75%). MS (ISP) 485,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 272275°C. Exemplo 71 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000433] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (52 mg, 45%). MS (ISP) 445,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 218220°C. Exemplo 72 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000434] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (44 mg, 39%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 236-237°C. Exemplo 73 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico
[000435] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (59 mg, 58%). MS (ISP) 410,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 248-249°C. Exemplo 74 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000436] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e (2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (77 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (74 mg, 62%). MS (ISP) 482,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 185-186°C. Exemplo 75 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1- dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
[000437] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e 5- bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida (85 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (52 mg, 41%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 264-266°C. Exemplo 76 4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000438] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (60 mg, 50%). MS (ISN) 480,9 [(M-H)-]; ponto de fusão 228-230°C. Exemplo 77 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- 2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000439] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (85 mg, 65%). MS (ISN) 517,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 255257°C. Exemplo 78 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000440] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo- piridina-3-sulfônico (77 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.2) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (93 mg, 67%). MS (ISP) 556,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 190-191°C. Exemplo 79 amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000441] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (59 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.1) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (57 mg, 47%). MS (ISP) 484,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 276-277°C. Exemplo 80 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico
[000442] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5- bromo-piridina-3-sulfônico (81 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.4) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (81 mg, 57%). MS (ISP) 572,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 190-191°C. Exemplo 81 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
[000443] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi- benzenossulfonamida (85 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.7) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (61 mg, 42%). MS (ISP) 585,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-195°C. Exemplo 82 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000444] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol- 5-sulfônico (68 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (24 mg, 17%). MS (ISP) 562,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-245°C. Exemplo 83 amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000445] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e comercialmente disponível amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (77 mg, 63%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 231-233°C. Exemplo 84 3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000446] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (36 mg, 28%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 262-264°C. Exemplo 85 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4- diflúor-benzenossulfonamida
[000447] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4- Dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (39 mg, 30%). MS (ISP) 519,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 280-281°C. Exemplo 86 amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000448] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4- dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (35 mg, 28%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C. Exemplo 87 3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000449] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4- Dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (37 mg, 30%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 200-202°C. Exemplo 88 4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000450] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4- Dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (167 mg, 0,51 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (121 mg, 0,51 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama- relo (140 mg, 57%). MS (ISP) 483,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 259261°C. Exemplo 89 amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000451] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (42 mg, 32%). MS (ISP) 517,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 231-232°C. Exemplo 90 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000452] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol- 5-sulfônico (68 mg, 0,25 mmols) (exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (44 mg, 30%). MS (ISP) 590,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 220-223°C. Exemplo 91 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000453] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5- bromo-piridina-3-sulfônico (Exemplo B.4) (81 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (24 mg, 16%). MS (ISN) 598,2 [(M-H)-]. Exemplo 92 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- 2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000454] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (10 mg, 7%). MS (ISP) 547,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 308310°C. Exemplo 93 3-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000455] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (13 mg, 10%). MS (ISP) 511,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-231°C. Exemplo 94 4-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000456] O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)- 3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (43 mg, 33%). MS (ISN) 509,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 273-274°C. Exemplo 95 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000457] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (370 mg, 1,2 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (244 mg, 44%). MS (ISP) 549,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 226-229°C. Exemplo 96 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4- diflúor-benzenossulfonamida
[000458] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (146 mg, 57%). MS (ISP) 513,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 292293°C. Exemplo 97 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000459] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (242 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (247 mg, 51%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 239240°C. Exemplo 98 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000460] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (133 mg, 56%). MS (ISP) 477,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 218-220°C. Exemplo 99 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000461] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (236 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (320 mg, 67%). MS (ISP) 477,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 290-293°C. Exemplo 100 amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000462] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-sulfonamida (242 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (377 mg, 73%). MS (ISN) 510,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 240°C. Exemplo 101 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000463] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3-bromopiridina (158 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (90 mg, 22%). MS (ISP) 413,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 196°C. Exemplo 102 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
[000464] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.6) (308 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (269 mg, 48%). MS (ISN) 561,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 204°C. Exemplo 103 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina
[000465] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- piridina (158 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (211 mg, 49%). MS (EI) 432,2 [(M)+]; ponto de fusão 173°C. Exemplo 104 amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000466] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmols) e 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (209 mg, 42%). MS (ISN) 496,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 123°C Exemplo 105 amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000467] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmols) e 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (270 mg, 52%). MS (ISN) 516,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 251°C Exemplo 106 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000468] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2- cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (162 mg, 57%). MS (ISN) 568,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 217°C Exemplo 107 N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000469] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.6) (308 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (560 mg, 96%). MS (ISN) 581,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 132°C. Exemplo 108 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000470] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (163 mg, 55%). MS (ISN) 588,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 200°C Exemplo 109 terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000471] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida (298 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (272 mg, 48%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 226°C. Exemplo 110 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000472] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (136 mg, 55%). MS (ISN) 489,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 275°C. Exemplo 111 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000473] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (125 mg, 47%). MS (ISN) 525,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 294°C. Exemplo 112 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000474] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (114 mg, 46%). MS (ISN) 489,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 234°C. Exemplo 113 4-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000475] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (106 mg, 42%). MS (ISN) 509,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 264°C. Exemplo 114 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000476] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (119 mg, 48%). MS (ISN) 495,2 [(MH)-]; ponto de fusão 216°C. Exemplo 115 terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000477] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (170 mg, 61%). MS (ISP) 551,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 244°C. Exemplo 116 2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000478] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4- diflúor-benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (138 mg, 51%). MS (ISN) 545,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 264°C. Exemplo 117 terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000479] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (102 mg, 36%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 168°C. Exemplo 118 3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000480] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- benzenossulfonilcloreto (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (103 mg, 40%). MS (ISN) 509,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 193°C. Exemplo 119 amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000481] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (102 mg, 40%). MS (ISN) 515,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 250°C. Exemplo 120 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000482] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.24) (135 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (43 mg, 15%). MS (ISN) 587,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 272°C. Exemplo 121 N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000483] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.25) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (390 mg, 72%). MS (ISP) 539,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 226-227°C. Exemplo 122 3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000484] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-(4-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.26) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (450 mg, 77%). MS (ISP) 581,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 229-231°C. Exemplo 123 N-metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000485] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.27) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (390 mg, 74%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 231-233°C. Exemplo 124 N-(2-metóxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000486] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-metóxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.28) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (400 mg, 70 %). MS (ISP) 569,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 185-187°C. Exemplo 125 N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000487] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-Hidróxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.29) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (370 mg, 66 %). MS (ISP) 555,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 206-208°C. Exemplo 126 N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000488] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.30) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (340 mg, 58 %). MS (ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 193-194°C. Exemplo 127 3-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina
[000489] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (140 mg, 30 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 233-234°C. Exemplo 128 6-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina
[000490] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3- bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (90 mg, 19 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 251-254°C. Exemplo 129 3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000491] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.31) (275 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (490 mg, 84 %). MS (ISP) 581,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 203-204°C. Exemplo 130 N-metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000492] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.32) (225 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (360 mg, 68 %). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C. Exemplo 131 N-(2-metóxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000493] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-metóxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.33) (265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (320 mg, 56 %). MS (ISP) 569,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 186-188°C. Exemplo 132 N-(2-Hidróxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000494] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.34) (252 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (340 mg, 61 %). MS (ISP) 555,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 213°C. Exemplo 133 N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000495] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.35) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 34 %). MS (ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 146-147°C. Exemplo 134 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000496] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (exemplo B.36) (446 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 50 %). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 165-166°C. Exemplo 135 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000497] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-N-(2-Hidróxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.37) (411 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (100 mg, 17 %). MS (ISP) 573,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 149-150°C. Exemplo 136 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida
[000498] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (exemplo B.25) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (390 mg, 74 %). MS (ISP) 521,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 211-212°C. Exemplo 137 7-difluorometil-3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000499] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-(4-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.26) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (420 mg, 74 %). MS (ISP) 563,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 227-228°C. Exemplo 138 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida
[000500] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.27) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 58 %). MS (ISP) 508,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 202-203°C. Exemplo 139 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
[000501] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.28) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (400 mg, 72 %). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 184-186°C. Exemplo 140 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000502] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-Hidróxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.29) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (360 mg, 66 %). MS (ISP) 537,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 191-194°C. Exemplo 141 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
[000503] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.30) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (260 mg, 45 %). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 157-159°C. Exemplo 142 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina
[000504] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (210 mg, 46 %). MS (ISP) 444,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 194-195°C. Exemplo 143 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina
[000505] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (65 mg, 15 %). MS (ISP) 444,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 243246°C. Exemplo 144 7-difluorometil-3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000506] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.31) (275 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (390 mg, 68 %). MS (ISP) 563.4 [(M+H)+]; ponto de fusão 175-176°C. Exemplo 145 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida
[000507] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e X (exemplo B.32) (225 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (340 mg, 66 %). MS (ISP) 507,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-194°C. Exemplo 146 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
[000508] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.33) (265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (320 mg, 57 %). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 147-148°C. Exemplo 147 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
[000509] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.34) (252 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 55 %). MS (ISP) 537,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 113-115°C. Exemplo 148 3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
[000510] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)- benzenossulfonamida (exemplo B.35) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (340 mg, 59 %). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 160-162°C. Exemplo 149 3-(6-flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000511] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2- fluoropiridina (237 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (470 mg, 69 %). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-216°C. Exemplo 150 4-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000512] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (62 mg, 54%). MS (ISN) 454,9 [(M-H)-]; ponto de fusão 282-284°C. Exemplo 151 3-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000513] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (48 mg, 42%). MS (ISN) 454,9 [(M-H)-]; ponto de fusão 214-216°C. Exemplo 152 amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000514] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (33 mg, 28%). MS (ISN) 461,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 214- 215°C. Exemplo 153 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1-metil-etil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000515] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (59 mg, 50%). MS (ISP) 467,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 267-269°C. Exemplo 154 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000516] O composto do título foi preparado de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (76 mg, 64%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 206-208°C. Exemplo 155 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000517] O composto do título foi preparado de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (28 mg, 0,10 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (24 mg, 0,10 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (12 mg, 27%). MS (ISP) 439,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 238-240°C. Exemplo 156 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000518] O composto do título foi preparado 2-[5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.14) (28 mg, 0,1 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (24 mg, 0,10 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (9 mg, 20%). MS (ISP) 445,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 194196°C. Exemplo 157 3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000519] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e cloridrato de 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)- 4-metil-piperazina (exemplo B.41) (159 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (48 mg, 16%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 250°C. Exemplo 158 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000520] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.38) (155 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (51 mg, 16%). MS (ISP) 630,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 219°C. Exemplo 159 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000521] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.39) (134 mg, 0,5 mmols) de acor- do com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (32 mg, 11%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 178°C. Exemplo 160 amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000522] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (180 mg, 72%). MS (ISN) 497,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 225°C. Exemplo 161 terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000523] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 79%). MS (ISN) 553,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 201°C. Exemplo 162 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000524] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-cloro- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.40) (143 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (60 mg, 20%). MS (ISP) 622,0 [(M+NH4)+]; ponto de fusão 137°C. Exemplo 163 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000525] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.42) (138 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (52 mg, 18%). MS (ISN) 589,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 247°C. Exemplo 164 amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000526] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (192 mg, 77%). MS (ISN) 497,0 [(MH)-]; ponto de fusão 210°C. Exemplo 165 terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000527] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (234 mg, 84%). MS (ISN) 552,9 [(M-H)-]; ponto de fusão 187°C. Exemplo 166 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000528] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (76 mg, 29%). MS (ISN) 527,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 277°C. Exemplo 167 3-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000529] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- benzenossulfonilcloreto (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (160 mg, 65%). MS (ISN) 491,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 199°C. Exemplo 168 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000530] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)- 7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (140 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 215°C. Exemplo 169 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000531] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmols) de acor- do com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom- alaranjado claro (66 mg, 23%). MS (ISP) 571,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 157°C. Exemplo 170 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000532] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5- cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (20 mg, 7%). MS (ISN) 569,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 168°C. Exemplo 171 terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000533] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (215 mg, 80%). MS (ISP) 533,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 220°C. Exemplo 172 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000534] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (190 mg, 79%). MS (ISN) 477,0 [(MH)-]; ponto de fusão 216°C. Exemplo 173 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000535] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (168 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (110 mg, 46%). MS (ISN) 471,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 237°C. Exemplo 174 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000536] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor- benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (67 mg, 26%). MS (ISN) 507,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 270°C. Exemplo 175 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000537] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2- cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.22) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (12 mg, 4%). MS (ISN) 549,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 145°C Exemplo 176 4-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida
[000538] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonilcloreto (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (70 mg, 28%). MS (ISN) 491,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 245°C. Exemplo 177 2,4-diflúor-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida
[000539] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4- diflúor-benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (112 mg, 41%). MS (ISN) 545,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 247°C. Exemplo 178 4-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-benzenossulfonamida
[000540] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (176 mg, 69%). MS (ISN) 511,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 290°C. Exemplo 179 amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000541] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo- tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (159 mg, 62%). MS (ISN) 517,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 255°C. Exemplo 180 2,4-diflúor-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida
[000542] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (310 mg, 0,88 mmols) e 5-Bromo-2,4,- difluorobenzenossulfonamida (226 mg, 0,83 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (56 mg, 12 %). MS (ISP) 546,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 306-307°C. Exemplo 181 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000543] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (354 mg, 1,0 mmols) e 4-bromobenzenossulfonamida (230 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um não totalmente branco (120 mg, 23%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 278-280°C. Exemplo 182 3-(2-cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000544] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2- Cloropirimidina (251 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (30 mg, 6,8 %). MS (ISN) 467,2 [(M)-]; ponto de fusão 157-159°C. Exemplo 183 3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina
[000545] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2,4- Dicloropirimidina (194 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (220 mg, 47 %). MS (ISP) 468,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-195°C. Exemplo 184 {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-metanol
[000546] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (2,0 g, 6 mmols) e comercialmente disponível álcool de 4- bromobenzila (1,37 g, 7 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (575 mg, 22 %). MS (ISP) 462,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 200-202°C. Exemplo 185 éster de terc-butila de ácido (2-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor- benzenossulfonilamino}-etil)-carbâmico
[000547] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (675 mg, 2 mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo-2,4- diflúor-benzenossulfonilamino)-etil]-carbâmico (1080 mg, 2,6 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (670 mg, 50 %). MS (ISP) 572,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 203204°C (dec.). Exemplo 186 1-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-etilamina .
[000548] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível (rac)-4-bromo- alfa-metilbenzil amina (0,14 mL, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (200 mg, 42 %). MS (ISN) 533,1 [(M-H+OAc)-]; ponto de fusão 156-157°C. Exemplo 187 4-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000549] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3- etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (313 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4-bromobenzenossulfonamida (230 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (190 mg, 41 %). MS (ISN) 467,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 245°C. Exemplo 188 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000550] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromopiridina (157 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (13 mg, 3 %). MS (ISP) 430,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 216°C. Exemplo 189 5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina
[000551] O composto do título foi preparado de 5-(3-etóxi-4- trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.3) (400 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 2- amino-5-bromopiridina (156 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (62 mg, 12 %). MS (ISP) 492,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 218°C. Exemplo 190 3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina
[000552] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18 etapa 6) (460 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 3- etinilpiridina (105 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (330 mg, 75 %). MS (ISP) 432,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 169-170°C. Exemplo 191 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000553] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18 etapa 6) (460 mg, 1 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (119 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (300 mg, 66 %). MS (ISP) 446,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 260-262°C. Exemplo 192 amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000554] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3- etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (313 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (315 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (160 mg, 34 %). MS (ISP) 489,2 [(M+NH4)+]; ponto de fusão 214°C. Exemplo 193 amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000555] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno- 2-sulfonamida (221 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (300 mg, 57 %). MS (ISP) 516,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 248-250°C. Exemplo 194 3-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000556] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 3- bromobenzeno-1-sulfonamida (216 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (70 mg, 13 %). MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 240°C. Exemplo 195 1-{4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-fenil}-etanol
[000557] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível álcool de 4- bromo-metilbenzila (184 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (65 mg, 13 %). MS (ISP) 475,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 157-158°C. Exemplo 196 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[8-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico
[000558] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (354 mg, 1 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.19) (244 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (77 mg, 13 %). MS (ISP) 589,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 202-203°C. Exemplo 197 4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzamida
[000559] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4- bromobenzamida (180 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (290 mg, 61 %). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 260°C. Exemplo 198 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-3-ilamina
[000560] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e 5-bromo-piridin-3-ilamina (exemplo B.44) (156 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (40 mg, 9 %). MS (ISN) 506,1 [(M+OAc)- ]; ponto de fusão 216-217°C. Exemplo 199 Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-il}-amina
[000561] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e (5-bromo-piridin-2-il)-metil-amina (exemplo B.45) (168 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (25 mg, 5 %). MS (ISP) 462,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 187°C. Exemplo 200 2-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol
[000562] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (exemplo B.46) (195 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (50 mg, 10 %). MS (ISP) 492,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 202-203°C. Exemplo 201 3-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000563] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3- etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (313 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 3-bromobenzeno-sulfonamida (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como uma espuma amarela (50 mg, 11 %). MS (ISP) 469,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 167-168°C. Exemplo 202 2-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-propan-2-ol
[000564] O composto do título foi preparado de 3-iodo-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1 método 2 etapa 2) (460 g, 1,0 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2- ol (Exemplo D.4) (161 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 60 %). MS (ISP) 490,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 170-171°C. Exemplo 203 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- benzamida
[000565] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 4- bromobenzamida (203 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (80 mg, 16 %). MS (ISP) 474,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 286°C. Exemplo 204 {3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-metanol
[000566] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível álcool de 3- bromobenzila (243 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (60 mg, 13 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 177°C. Exemplo 205 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[000567] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromopirimidina (226 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (60 mg, 14 %). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 255-256°C. Exemplo 206 amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxílico
[000568] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 g, 1,0 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (exemplo B.47) (181 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 65%). MS (ISP) 458,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 276-277°C. Exemplo 207 N-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-acetamida
[000569] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 4- bromoacetanilida (278 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (26 mg, 5,3 %). MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 238°C. Exemplo 208 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000570] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3- etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (627 g, 2,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromopiridina (450 mg, 2,6 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (93 mg, 12 %). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 162°C. Exemplo 209 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina
[000571] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 3) (804 mg, 2 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (307 mg, 2,6 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (160 mg, 20%). MS (ISP) 393,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 239-240°C. Exemplo 210 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000572] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3- iodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21 etapa 2) (737 mg, 2 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (307 mg, 2,6 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (240 mg, 33%). MS (ISP) 359,0 [(M+H)+], 361,0 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 231-234°C. Exemplo 211 amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000573] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3- etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (267 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (158 mg, 44%). MS (ISP) 427,9 [(M+H)+], 429,9 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 265-266°C. Exemplo 212 amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000574] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido co- mo um sólido marrom claro (200 mg, 50%). MS (ISP) 462 [(M+H)+]; ponto de fusão 270°C. Exemplo 213 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[000575] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- iodopirimidina (287 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (52 mg, 12%). MS (ISP) 431,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 242-243°C. Exemplo 214 amida de ácido 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000576] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2- sulfonamida (117 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (80 mg, 35%). MS (ISP) 473,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 267-269°C. Exemplo 215 N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida
[000577] A uma solução de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (Exemplo 55) (183 mg, 0,41 mmols) em 10 mL de THF foi adicionado anidrido metanossulfô- nico (0,16 g, 0,92 mmols) e trietilamina (0,20 mL, 1 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 4 horas, em seguida derramada em solução de NaHCO3 aquosa, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer uma mistura sólida amarela crua, que foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido ala-ranjado (120 mg, 48%). MS [ISN] 662,0 [(M-H+OAc)-], 524,2[(M- SO2Me-H)-]; ponto de fusão 250-251°C. Exemplo 216 N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida
[000578] A uma solução de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (Exemplo 55) (182 mg, 0,41 mmols) em 2 mL de piridina foi adicionado anidrido metanossul- fônico (128 mg, 0,73 mmols) e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora, em seguida adicionado dioxano (4 mL) e agitada a 76°C durante 3 horas. Adicionado mais anidrido metanossulfônico (50 mg) e continuado a 80°C durante 3 horas. Resfriada a 23°C, derramada em 1N de solução de HCl, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer uma mistura sólida amarela crua, que foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com hep- tano/EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido alaranjado (112 mg, 52%). MS [ISN] 524,2[(M-H)-]; ponto de fusão 261263°C. Exemplo 217 amida de ácido 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000579] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (400 mg, 1,3 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (338 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (90 mg, 14%). MS (ISP) 448,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 206-210°C. Exemplo 218 2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila
[000580] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 g, 1,0 mmols) e 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23 etapa 1) (200 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (240 mg, 52%). MS (ISP) 455,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 255°C. Exemplo 219 2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila
[000581] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23 etapa 1) (200 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (280 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 264°C. Exemplo 220 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina
[000582] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (221 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (110 mg, 28%). MS (ISP) 394,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 236°C. Exemplo 221 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina
[000583] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3- etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (267 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (221 mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (60 mg, 17%). MS (ISP) 360,1 [(M+H)+], 362 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 263°C. Exemplo 222 3-trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
[000584] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e 5-iodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exemplo B.48) (288 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (370 mg, 72%). MS (ISP) 516,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 230°C. Exemplo 223 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina
[000585] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 g, 1,0 mmols) e 5-iodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exemplo B.48) (288 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (290 mg, 60%). MS (ISP) 482,3 [(M+H)+], 484 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 209°C. Exemplo 224 amida de ácido 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000586] O composto do título foi preparado de 8-ciclopropil-3-etinil- 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25) (450 mg, 1,3 mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (334 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (200 mg, 29%). MS (ISP) 488,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 261°C. Exemplo 225 N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-il}-acetamida
[000587] Uma mistura de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (exemplo 55) (2,00 g, 4,47 mmols) em anidrido acético (15 mL) foi agitada a 120°C durante 1 hora. Resfriada a 60°C, concentrada em vácuo à secura (temperatura de banho aquoso 60°C) e seca em HV para fornecer um sólido alaranjado (2,465 g, 113%, mistura de composto mono e diacetilado). Suspensa em THF (30 mL) a 23°C, adicionado NH4OH (25%, 13,3M, 1,0 mL, 13,4 mmols) e agitada a 23°C durante 1,5 hora resultando em uma solução vermelha clara, pH ajustado com 1N de HCl até pH 1, adicionado H2O (volume total 200 mL), filtrado o precipitado, lavada com H2O e seca em HV, seguido por trituração com éter e secagem em HV para fornecer o composto do título como um sólido alaranjado (2,130 g, 97%). MS [ISN] 488,1[(M-H)-]; ponto de fusão 266°C. Exemplo 226 3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila
[000588] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- iodopiridina (106 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (15 mg, 7%). MS (ISP) 404,3 [(M+H)+]. Exemplo 227 3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carbonitrila
[000589] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- iodopirimidina (107 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom escuro (5 mg, 2%). MS (ISP) 405,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 290°C. Exemplo 228 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000590] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3- sulfônico (exemplo B.2) (278 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (60 mg, 11%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 189°C. Exemplo 229 amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico.
[000591] O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (278 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (290 mg, 63%). MS (ISP) 457,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 294°C. Exemplo 230 (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico.
[000592] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3- etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (270 mg, 1 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3- sulfônico (exemplo B.2) (282 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (180 mg, 35%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 215-217°C. Exemplo 231 amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridina-3-sulfônico
[000593] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3- etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (270 mg, 1 mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (216 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (20 mg, 5%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 282°C. Exemplo 232 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000594] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (229 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (101 mg, 0,85 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado claro (180 mg, 80%). MS (ISP) 448,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 267°C. Exemplo 233 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000595] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8- ciclopropil-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.27 etapa 5) (592 mg, 2 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (230 mg, 2 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (128 mg, 22%). MS (ISP) 385,2 [(M+H)+], 387 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 246°C. Exemplo 234 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000596] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-iodo- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina (exemplo C.28 etapa 7) (204 mg, 0,48 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (101 mg, 0,85 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (40 mg, 20%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+]. Exemplo 235 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000597] O composto do título foi preparado de 3-iodo-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina (exemplo C.22 etapa 9) (300 mg, 0,7 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (93 mg, 0,8 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (230 mg, 78%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-245°C. Exemplo 236 amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- b]piridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000598] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (457 mg, 1 mmols) e amida de ácido 5-etinil-tiofeno-2- sulfônico (exemplo D.3) (243 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (210 mg, 41%). MS (ISP) 517,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 261-263°C. Exemplo 237 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000599] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmols) e o comercialmente disponível 2-amino-5-iodopiridina (230 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (210 mg, 53%). MS (ISP) 379,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 241-244°C. Exemplo 238 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina
[000600] O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (230 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (270 mg, 67%). MS (ISP) 380,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 244-246°C. Exemplo 239 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina
[000601] O composto do título foi preparado de 8-flúor-3-iodo-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 6) (350 mg, 0,85 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (122 mg, 0,85 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (130 mg, 38%). MS (ISP) 397,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 281-282°C. Exemplo 240 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina
[000602] O composto do título foi preparado de 8-flúor-3-iodo-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 6) (350 mg, 0,85 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (122 mg, 0,85 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (116 mg, 29%). MS (ISP) 398,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 286°C. Exemplo 241 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000603] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8- flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.30 etapa 2) (300 mg, 0,8 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (114 mg, 0,8 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (170 mg, 58%). MS (ISP) 363,2 [(M+H)+], 365 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 259°C. Exemplo 242 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina
[000604] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8- flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.30 etapa 2) (300 mg, 0,8 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (115 mg, 0,8 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (101 mg, 34%). MS (ISP) 364,1 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 279-280°C. Exemplo 243 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[000605] O composto do título foi preparado de 3-iodo-8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (457 mg, 1 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (155 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (50 mg, 11%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 220-221°C. Exemplo 244 N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida
[000606] 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina (exemplo 205) (250 mg, 0,5 mmols) em anidrido acético (5 mL) foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi derramada sobre água (200 mL) e agitada durante 30 minutos a 23°C. O precipitado foi revestido em sílica-gel, em seguida purificado por cromatografia instantânea com n-heptano e acetato de etila para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (145 mg, 49%). MS (ISP) 533,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 253-254°C. Exemplo 245 N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida
[000607] N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida (exemplo 244) (56 mg, 0,1 mmols) foi dissolvido em amônia (200 uL) e THF (5 mL), agitado durante 15 minutos a 23°C, em seguida 1N de HCl e água adicionados até o pH = 1. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (49 mg, 95%). MS (ISP) 491,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 293°C. Exemplo 246 6-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridazin-3-ilamina
[000608] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0 mmols) e comercialmente disponível 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 214-216°C. Exemplo 247 6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridazin-3-ilamina
[000609] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (210 mg, 51%). MS (ISP) 415,1 [(M+H)+], 417 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 247-248°C. Exemplo 248 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000610] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil- piperazina (exemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 76%). MS (EI) 581,1 [(M)+]; ponto de fusão 214°C. Exemplo 249 3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[ 1,5-a]pirimidina
[000611] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil- piperazina (exemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (210 mg, 70%). MS (EI) 599,1 [(M)+]; ponto de fusão 191°C. Exemplo 250 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000612] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (180 mg, 63%). MS (ISN) 568,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 170°C. Exemplo 251 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000613] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (210 mg, 71%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 197°C. Exemplo 252 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000614] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 69%). MS (EI) 581,1 [(M)+]; ponto de fusão 226°C. Exemplo 253 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000615] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (170 mg, 60%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 132°C. Exemplo 254 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000616] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3- bromo-piridina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (48 mg, 22%). MS (EI) 429,1 [(M)+]; ponto de fusão 164°C. Exemplo 255 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1- sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000617] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 71%). MS (ISP) 562,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 191°C. Exemplo 256 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000618] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 73%). MS (ISN) 548,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 149°C. Exemplo 257 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000619] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 70%). MS (ISN) 566,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 179°C. Exemplo 258 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2- iletinil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000620] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil- fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 76%). MS (ISP) 580,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 229°C. Exemplo 259 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000621] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3- bromo-piridina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (19 mg, 9%). MS (ISP) 447,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 177°C. Exemplo 260 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000622] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo- tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-1-carboxílico (exemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0°C. Obtido como um sólido alaranjado (145 mg, 50%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 223°C. Exemplo 261 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000623] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo- tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-1-carboxílico (exemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0°C. Obtido como um sólido alaranjado (96 mg, 33%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 160°C. Exemplo 262 (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000624] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo- tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (exemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 °C. Obtido como um sólido amarelo (89 mg, 32%). MS (ISN) 558,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 196°C. Exemplo 263 (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000625] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo- tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (exemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 °C. Obtido como um sólido alaranjado (158 mg, 56%). MS (ISN) 558,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 161°C. Exemplo 264 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000626] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (210 mg, 72%). MS (ISP) 587.1 [(M+H)+]; ponto de fusão 174°C. Exemplo 265 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000627] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (230 mg, 80%). MS (ISN) 571,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 153°C. Exemplo 266 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000628] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (61 mg, 20%). MS (EI) 604,1 [(M)+]; ponto de fusão 129°C. Exemplo 267 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000629] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.18) (130 mg, 0,37 mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.49) (115 mg, 0,37 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (150 mg, 70%). MS (ISN) 586,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 178°C. Exemplo 268 8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidina
[000630] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.18) (130 mg, 0,37 mmols) e comercialmente disponível 3-bromo- piridina (58 mg, 0,37 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (54 mg, 34%). MS (ISP) 433,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 199°C. Exemplo 269 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000631] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (78 mg, 27%). MS (ISP) 587,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 122°C. Exemplo 270 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000632] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (53 mg, 18%). MS (ISN) 571,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 152°C. Exemplo 271 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000633] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (117 mg, 40%). MS (ISN) 589,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 210°C. Exemplo 272 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000634] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (115 mg, 38%). MS (ISN) 606,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 170°C. Exemplo 273 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000635] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.x) (exemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 °C. Obtido como um sólido alaranjado (132 mg, 43%). MS (ISN) 606,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 177°C. Exemplo 274 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
[000636] O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8- etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4- diflúor-benzenossulfonamida (153 mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (192 mg, 64%). MS (ISN) 527,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 149°C. Exemplo 275 amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000637] O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8- etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2- sulfonamida (136 mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (236 mg, 84%). MS (ISN) 497,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 223°C. Exemplo 276 4-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-benzenossulfonamida
[000638] O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8- etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo- benzenossulfonamida (133 mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (184 mg, 66%). MS (ISN) 491,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 282°C. Exemplo 277 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000639] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (96 mg, 33%). MS (ISN) 588,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 141°C. Exemplo 278 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000640] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (139 mg, 47%). MS (ISN) 588,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 152°C. Exemplo 279 piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000641] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível piridin-3- ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico [CAS-N° 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subse- qüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 °C. Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 67%). MS (ISN) 592,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 248°C. Exemplo 280 piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000642] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e piridin-4-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno- 2-sulfônico (exemplo B.57) (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 °C. Obtido como um sólido alaranjado (160 mg, 54%). MS (ISN) 592.1 [(M-H)-]; ponto de fusão 209°C. Exemplo 281 piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000643] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível piridin-3-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico [CAS-N° 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 76%). MS (ISN) 574,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 226°C. Exemplo 282 piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000644] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e piridin-4-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2- sulfônico (exemplo B.57) (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (140 mg, 49%). MS (ISN) 574,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 215°C. Exemplo 283 (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000645] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.58) (181 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (120 mg, 38%). MS (ISN) 634,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 200°C. Exemplo 284 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-piridin-2-ilamina
[000646] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.x) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3- bromo-piridina (86 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (70 mg, 31%). MS (EI) 448,1 [(M+)]; ponto de fusão 225°C. Exemplo 285 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8- iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[000647] O composto do título foi preparado de 8-etinil-4- trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.18) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromo-pirimidina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho escuro (92 mg, 41%). MS (EI) 447,1 [(M+)]; ponto de fusão 294°C. Exemplo 286 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirazin-2-ilamina
[000648] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5- bromo-pirazina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (63 mg, 28%). MS (EI) 448,0 [(M)+]; ponto de fusão 200°C. Exemplo 287 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirazin-2-ilamina
[000649] O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3- etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromo- pirazina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (53 mg, 25%). MS (ISP) 431,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 233°C. Exemplo 288 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridina-2-carbonitrila
[000650] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (710 mg, 2,0 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2- ciano-piridina (366 mg, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (730 mg, 80%). MS (EI) 457,1 [(M)+]; ponto de fusão 212°C. Exemplo 289 5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridin-2-ilamina
[000651] O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(3-metil-4- trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.32) (236 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (165 mg, 71%). MS (EI) 461,1 [(M)+]; ponto de fusão 201°C. Exemplo 290 5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
[000652] O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(3-metil-4- trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.32) (236 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (139 mg, 60%). MS (EI) 462,1 [(M)+]; ponto de fusão 240°C. Exemplo 291 N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida
[000653] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmols) e N-(5-iodo-tiazol-2-il)-acetamida [CAS-N° 252662-43-4] (268 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (240 mg, 48%). MS (EI) 495,1 [(M)+]; ponto de fusão 302°C. Exemplo 292 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida
[000654] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (92 mg, 0,25 mmols) e 4-etinil- benzenossulfonamida (45 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (52 mg, 49%). MS (ISP) 423,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-233°C. Preparação de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000655] Obtido aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.12 etapa 1-2, mas na etapa 1, etil 7-cloro-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina foi substituído por 7-cloro-5- (4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 2). Sólido amarelo. MS (ISP) 370,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 147-148°C. Exemplo 293 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000656] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (9 mg, 9%). MS (ISP) 420,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 228-231°C. Exemplo 294 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin- 2-ilamina
[000657] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (14 mg, 15%). MS (ISP) 386,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 233-235°C. Exemplo 295 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000658] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (113 mg, 63%). MS (ISP) 360,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 244-246°C. Exemplo 296 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-propan-2-ol
[000659] O composto do título foi preparado de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols) e álcool de 4-bromobenzila (47 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (16 mg, 15%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+]. Exemplo 297 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000660] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e amida de ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfônico (exemplo D.3) (94 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (94 mg, 44%). MS (ISP) 429,5 [(M+H)+]. Exemplo 298 [3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-metanol
[000661] O composto do título foi preparado de [5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (exemplo C.14 etapa 2) (193 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (111 mg, 59%). MS (ISP) 376,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 215-217°C. Exemplo 299 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- fenil}-propan-2-ol
[000662] O composto do título foi preparado de [5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (exemplo C.14 etapa 2) (193 mg, 0,5 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (97 mg, 46%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 118-120°C. Exemplo 300 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}- propan-2-ol
[000663] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (198 mg, 0,5 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (143 mg, 67%). MS (ISP) 428,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 148-150°C. Exemplo 301 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}- propan-2-ol
[000664] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (94 mg, 47%). MS (ISP) 402,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 112115°C. Exemplo 302 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000665] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (151 mg, 0,5 mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (37 mg, 19%). MS (ISP) 394,0 [(M+H)+]. Exemplo 303 amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico
[000666] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (37 mg, 0,17 mmols) e 5- bromo-tiofeno-2-sulfonamida (35 mg, 0,17 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (45 mg, 74%). MS (ISP) 415,0 [(M+H)+]. Exemplo 304 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000667] O composto do título foi preparado 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-3- iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (96 mg, 0,25 mmols) e 5-etinil-piridin-2- ilamina (exemplo D.1) (30 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (41 mg, 44%). MS (ISP) 374,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 205-206°C. Preparação de 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000668] Obtido aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.5, etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclopropilmagnésio foi substituído por cloreto de etilmagnésio. Sólido amarelo. MS (ISP) 383,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 150-152°C. Exemplo 305 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000669] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina (99 mg, 0,25 mmols) e 5-etinil- piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (30 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (48 mg, 50%). MS (ISP) 388,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 215-217°C. Preparação de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina
[000670] Obtido aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.5, etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclopropilmagnésio foi substituído por cloreto de propilmag- nésio. Sólido amarelo. MS (ISP) 398,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 108110°C. Exemplo 306 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil- benzamida
[000671] O composto do título foi preparado reagindo-se 5-(4-cloro- fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (792 mg, 2,0 mmols) e 4-etinil-benzoato de etila (350 mg, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II, e subseqüentemente, aquecendo a suspensão do produto obtido em 1 M de NH3/THF-meOH (1:1) a 60 oC durante 75 horas. Obtido como um sólido amarelo (6 mg, 14%). MS (ISP) 427,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 214-216°C. Exemplo 307 amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000672] O composto do título foi preparado de 7-terc-Butil-5-(4- cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (70 mg, 0,17 mmols) e 5- etinil-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo D.3) (32 mg, 0,17 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (28 mg, 28%). MS (ISP) 471,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 253-255°C. Preparação de 7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5- a]pirimidina (S668)
[000673] Obtido aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclopropilmagnésio /THF foi substituído por cloreto de terc.- Butilmagnésio /Et2O. Sólido amarelo. MS (ISP) 412,1 [(M+H)+]. Exemplo 308 (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000674] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo- tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.53) (79 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (99 mg, 74%). MS (ISP) 537,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 148-152°C. Exemplo 309 (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000675] O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.59) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (87 mg, 68%). MS (ISP) 503,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 162-164°C. Exemplo 310 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2- ilamina
[000676] O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.33 etapa 1) (195 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (101 mg, 53%). MS (ISP) 380,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C. Exemplo 311 amida de ácido 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
[000677] O composto do título foi preparado de 3-etinil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.33) (144 mg, 0,5 mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (153 mg, 68%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 224226°C. Exemplo 312 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina
[000678] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (173 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (71 mg, 17%). MS (ISP) 414,3 [(M+H)+]. Exemplo 313 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina
[000679] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (198 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (88 mg, 46%). MS (ISP) 387,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-246°C. Exemplo 314 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina
[000680] O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-iodo- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7 etapa 4) (215 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (59 mg, 28%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+]. Exemplo 315 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina
[000681] O composto do título foi preparado de 3-iodo-7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12 etapa 2) (202 g, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2, etapa 2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (90 mg, 46%). MS (ISP) 395,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 246-248°C. Exemplo 316 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2- ilamina
[000682] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como sólido amarelo (80 mg, 44%). MS (ISP) 361,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 280282°C. Exemplo 317 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina.
[000683] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3- etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 2-amino-5-iodopiridina (111 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (77 mg, 37%). MS (ISP) 415,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 303-305°C. Exemplo 318 (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
[000684] O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.60) (174mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (112 mg, 40%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 172-174°C. Preparação das composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção: Exemplo I
[000685] Os comprimidos da seguinte composição são produzidos de uma maneira convencional: mg/Comprimido Ingrediente ativo 100 Lactose em pó 95 Amido de milho branco 35 Polivinilpirrolidona 8 Na carboximetilamido 10 Estearato de magnésio 2 Peso do comprimido 250 Exemplo II
[000686] Os comprimidos da seguinte composição são produzidos de uma maneira convencional: mg/Comprimido Ingrediente ativo 200 Lactose em pó 100 Amido de milho branco 64 Polivinilpirrolidona 12 Na carboximetilamido 20 Estearato de magnésio 4 Peso do comprimido 400 Exemplo III As cápsulas da seguinte composição são produzidas: mg/Cápsula Ingrediente ativo 50 Lactose cristalina 60 Celulose microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnésio 1 Peso da cápsula cheia 150
[000687] O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente misturados um com o outro, peneirados e depois disso talco e estearato de magnésio são misturados. A mistura final é carregada em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.

Claims (59)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I):
Figure img0024
na qual: E e J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH; ou L e G são N, E é C, e J e M são CH; ou J, G e L são N, E é C e M é CH; ou E e L são N, J e M são CH e G é C; R1 é H, halo, CF3, CHF2, ou C1-6-alquila; R2 é H, halo, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, CF3 ou CHF2; R3 é H; -C(CH3)2OH; C1-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH; A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por de um a quatro Ra; Ra é halo; hidróxi; ciano; CF3; NReRf; C1-6-alquila opcionalmente substituída por amina ou por hidróxi; C1-6-alcóxi; C3-4- cicloalquila; CO-NRbRc, SO2-NRbRc; ou SO2-Rd; Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em: H; C1-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: F, ciano, hidróxi, C1-6-alcóxi, -NH-C(O)-O-C1-6-alquila, amina, (C1-6-alquil)amino, di(C1-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; C3-6-cicloalquila; arila; ou heteroarila; ou Rb e Rc podem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que pode ser substituído por hidróxi ou por C1-6-alquila; Rd é OH ou C1-6-alquila; Re e Rf são H, C1-6-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, -C(O)-C1-6-alquila; S(O)2- C1-6-alquila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: E e J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH; ou L e G são N, E é C, e J e M são CH; R1 é H, halo, CF3, CHF2, ou C1-6-alquila; R2é H, halo, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, CF3 ou CHF2; R3 é H, -C(CH3)2OH, C1-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH; A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por de um a quatro Ra; Ra é F, hidróxi, amina, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C3-4-cicloalquila, -CO-Rb, SO2-Rc, ou SO2-NRdRe; Rbé amina; Rcé OH ou C1-6-alquila; Rd e Re podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em: H; C1-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, ciano, hidróxi, di(C1-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; C3-6-cicloalquila; arila; ou heteroarila; ou Rd e Re podem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que pode ser substituído por hidróxi e C1-6-alquila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ia):
Figure img0025
na qual: um de L ou M é N e o outro é CH; e R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ia1):
Figure img0026
na qual: R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-4- ila, pirimidin-5-ila, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, e tiofen-2-ila os quais são opcionalmente substituídos por de um a quatro Ra.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benze- nossulfonamida; 2,4-Diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)- benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-(3-Metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi- benzenossulfonamida; 3-Flúor-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-3-flúor-benzenossulfonamida; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 2-Flúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2-flúor-benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida; 3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2- hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida; 4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi- benzenossulfonamida; 3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri- midin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida; N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 4-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 2,4-Diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; N-Metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Metóxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; N-Metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Metóxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Hidróxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor- benzenossulfonamida; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida; 7-Difluorometil-3-[4-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 7-Difluorometil-3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida; 4-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-(1-hidróxi-1-metil-etil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; 3-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; Amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 4-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; e 4-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol; Terc-butil éster de ácido (2-{5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor- benzenossulfonilamino}-etil)-carbâmico; 1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina; 4-[7-Difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida; 3-[7-Difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-benzenossulfonamida; 2-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; {3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol; N-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida; 4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- benzenossulfonamida; 2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-fenil}-propan-2-ol; e 4-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-N-metil-benzamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é piridin-2-ila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é piridin-3-ila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; Amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(6-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; 3-(2-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-tri- fluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinamida; Terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; 5-(4-Cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina; (2-Hidróxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6- metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7- difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; Amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; Ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 3-(5-Metanossulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 3-(6-Metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(5-Metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ol; Amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro- fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4- cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; Amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3- sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7- ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5- (3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridina-3-sulfônico; 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina; 3-(6-Flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ilamina; Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina; 2-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol; Amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxílico; 5-[7-Difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida; N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida; 2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila; 2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila; 3-Trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida; 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carbonitrila; 5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; [3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-metanol; 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; e 5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é piridin-4-ila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina ou 3- Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina.
14. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é tiazol-2-ila ou tiazol-5-ila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: Ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5- sulfônico; Amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3-Etóxi-4-tri- fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5- sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4-metil-2-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro- fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3,4-dicloro- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; Amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; Amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil- 5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5- sulfônico; N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
16. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é tiofen-2-ila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2- sulfônico; amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-Hidróxi-1-metil-etil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2- sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil- 5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2- sulfônico; terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7- difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3- metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2- sulfônico; amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2- iletinil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2- iletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil- piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)- tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7- difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7- difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7- trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil- fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
18. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é pirimidin-4-ila ou pirimidin-5-ila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(2-cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina; 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida; N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida; 5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; e 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
20. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é piridazin-3-ila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 6-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-piridazin-3-ilamina; e 6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3- iletinil]-piridazin-3-ilamina.
22. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é piridazin-2-ila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina; e 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ia2):
Figure img0027
na qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 2,4-diflúor-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida; 4-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida; amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
27. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que A é tiofen-2-ila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e 4-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida.
29. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que A é piridin-3-ila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,5-a]pirimidina; e 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidin-8-iletinil]-piridin-2-ilamina.
31. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que A é pirimidin-5-ila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de ser 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ib):
Figure img0028
na qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 2,4-diflúor-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 3-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida; 1-{4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-fenil}-etanol; e 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-benzamida.
36. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que A é piridina-3-ila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina; 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; 3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[8-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[6-(4-cloro- fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina; 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridin-2-ilamina; e 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- piridin-2-ilamina.
38. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que A é tiofen-2-ila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; amida de ácido 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e amida de ácido 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
40. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que A é tiazol-2-ila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de ser (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-tiazol-5-sulfônico.
42. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que A é pirimidin-5-ila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de ser: 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina; 5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-pirimidin-2-ilamina; e 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]- pirimidin-2-ilamina.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ic):
Figure img0029
na qual: R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que A é piridin-3-ila.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de ser 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
47. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que A é tiofen-2-ila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de ser amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
49. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que A é pirimidin-5-ila.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de ser 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Id):
Figure img0030
na qual: R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que A é piridin-3-ila.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de ser 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; ou 5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
54. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (Ia1), como definidos em qualquer uma das reivindicações 3 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reagir um composto da fórmula (VIIIb):
Figure img0031
com um composto da fórmula (XV):
Figure img0032
em que, R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
55. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ia1), como definidos em qualquer uma das reivindicações 3 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reagir um composto da fórmula (VI):
Figure img0033
com um composto da fórmula (XVI):
Figure img0034
em que R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1, Riv é I ou Br; para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
56. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ib), como definidos em qualquer uma das reivindicações 33 a 43, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reagir um composto da fórmula (XXVI):
Figure img0035
com um composto da fórmula (XV):
Figure img0036
em que R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ib), e se desejado converter o composto da fórmula (Ib) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
57. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ia2), como definidos em qualquer uma das reivindicações 24 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reagir um composto da fórmula (XXXIV):
Figure img0037
com um composto da fórmula (XV):
Figure img0038
em que R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 e Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato; para obter o composto da fórmula (Ia2), e se desejado converter o composto da fórmula (Ia2) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos crônicos e/ou agudos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficit de memória e glioma.
59. Emprego de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos crônicos e/ou agudos compreendendo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficit de memória e glioma.
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