BRPI0609719A2 - derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2, bem como processo para a preparação, composição farmacêutica e emprego dos mesmos - Google Patents

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BRPI0609719A2
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Silvia Gatti Mcarthur
Erwin Goetschi
Wylie Solang Palmer
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE ACETILENIL-PIRAZOL-PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGbuR2, BEM COMO PROCESSO PARA A PREPARAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E EMPREGO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (1): um processo para a fabricação dos mesmos, seu emprego para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo-os, em que R¹ a R³, A, M, L, E, G, e J são como definidos na descrição e reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ACETILENIL-PIRAZOL-PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGbuR2".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), umprocesso para a fabricação destes, seu emprego para a preparação de me-dicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas con-tehdo-os.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos dafórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
E e J são N, G é C e um de Lou M é N e o outro é CH;
ou L e G são N, E é C, e J e M são CH;
ou J, G e L são N, E é C e M é CH;
ou E e L são N, J e M são CH e G é C;
R1 é H, halo, CF3, CHF2, ou Ci-6-alquila;
R2é H, halo, Ci-6-alquila, Ci-e-alcóxi, CF3 ou CHF2;
R3 é H, -C(CH3)2OH, Ci-4-alquila linear ou C3.4-cicloalquila, quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH;
A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por um a quatro Ra;
Ra é halo, hidróxi, ciano, CF3, NReRf, Ci-6-alquila opcionalmentesubstituída por amina ou por hidróxi, Ci-6-alcóxi, C3.4-cicloalquila, CO-NRbRc,S02-NRbRc; ou S02-Rd;
Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Ci-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em:F, ciano, hidróxi, Ci-6- alcóxi, -NH-C(0)-0-Ci-6-alquila, ami-na, (Ci-6-alquil)amino, di(Ci-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquilatendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;C3-6-cicloalquila;
arila; ouheteroarila;
ou Rb e Rc podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que podem sersubstituídos por hidróxi ou por Ci-6-alquila;
Rd é OH ou de-alquila;
Re e Rf são H, Ci.6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,-CÍOy-Ci-e-alquila ou S(0)2-Ci-6-alquila;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Surpreendentemente foi descoberto que os compostos da fórmu-Ia geral I são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico. Os com-postos da fórmula I são diferenciados pelas propriedades terapêuticas valio-sas.
No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulosocorre pela interação de um neurotransmissor, o qual é enviado por um neu-rônio, com um neurorreceptor.
O ácido L-glutâmico, neurotransmissor de ocorrência mais co-mum no CNS, desempenha um papel crítico em um grande número de pro-cessos fisiológicos. Os receptores de estímulo dependentes de glutamatosão divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal formacanais de íon controlados por ligando. Os receptores de glutamado metabo-trópicos (mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, perten-cem à família dos receptores acoplados a G-proteína.
Presentemente, oito diferentes membros destes mGluR são co-nhecidos e destes alguns sete possuem subtipos. Na base de parâmetrosestruturais, as diferentes influências na síntese de metabólitos secundários ea diferente afinidade aos compostos químicos de peso molecular baixo, es-tes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluRI emGluR5 pertencem ao grupo I, mGiuR2 e mGluR3 pertencem aogrupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.
Os ligandos dos receptores de glutamato metabotrópicos per-tencente ao II podem ser empregados para o tratamento ou prevenção dedistúrbios neurológicos crônicos e/ou agudos tais como psicose, esquizofre-nia, doença de Alzheimer, distúrbios congnitivos e déficit de memória.
Outras indicações tratáveis neste contexto são função cerebralrestrita causada por transplantes ou operações de desvio, pobre fornecimen-to de sangue ao cérebro, lesões da medula espinhal, lesões de cabeça, hi-poxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indica-ções tratáveis são: dor aguda e crônica, coréia de Huntington, esclerose la-teral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, lesões do olho, retino-patia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamen-tos bem como condições que induzem às funções de deficiência de glutama-to, tal como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia,incontinência urinaria, vício de nicotina, vício de narcótico, ansiedade, vômi-to, discinesia, depressões e glioma uma vez que os antagonistas de mGluR2foram descobertos para reduzir a proliferação celular em células dé gliomahumano (J. Neurochem. Março 2003, 84(6): 1288-95).
Objetos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) eseus sais farmaceuticamente aceitáveis per se e como substâncias farma-ceuticamente ativas, sua fabricação, medicamentos com base em um com-posto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o emprego doscompostos de acordo com a invenção no controle ou prevenção de enfermi-dades do tipo acima mencionado, e, respectivamente, para a produção demedicamentos correspondentes.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser empregados naforma de seus pró-fármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres defosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerídeo e similares. Os pró-fármacos podem adicionar no valor dos presentes compostos vantagens naabsorção, farmacocinéticos na distribuição e transporte ao cérebro.
A não ser que de outro modo estabelecido, os seguintes termosempregados na presente descrição possuem as definições fornecidas aseguir. O termo "alquila" denota resíduos de hidrocarboneto saturado de ca-deia linear ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmentecom de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, i-propila, i-butila, t-butila, e similares.
O termo "alcóxi" denota um resíduo de alquila inferior no sentidoda definição anterior ligado por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos deresíduos de "alcóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e similares. E-xemplos de alcóxi inferior substituído por um ou mais halogênios incluemgrupos de 2,2,2-trifluoroetóxi.
O termo "Ci-Cy-alquilamino" denota um grupo de -NHR7, em queR7é um grupo C1-C7 alquila como definido aqui acima.
O termo "di(CrC7)alquilamino" denota um grupo -NR7R8, em queR7 e R8 são selecionados de hidrogênio ou grupos C1-G7 alquila como defini-do aqui acima. Exemplos de grupos di(CrC7)alquilamino incluem porém nãosão limitados a di(metil)amino, di(etil)amino, metiletilamino, bem como aque-les grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "arila" representa um grupo carbocíclico aromático con-sistindo em um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos nos quais pelomenos um anel seja aromático na natureza. Os grupos arila preferidos sãofenila ou naftila.
O termo "heteroarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros" refere-sea um aromático tendo de 5 a 6 átomos de anel e contendo um ou mais hete-roátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Preferidos são25 aquele grupos heteroarila selecionados de nitrogênio. Exemplos de tais gru-pos heteroarila incluem piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, e emparticular, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin-5-ila, tiazol-2-ila etiofen-2-ila.
O termo "halogênio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo.O termo "cicloalquila" significa um grupo cicloalquila contendo de3 a 12, preferivelmente de 3 a 8 e ainda mais preferivelmente de 3 a 6 áto-mos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.Cicloalquila contendo de 3 a 4 átomos de carbono é a maispreferida.
O termo "heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel ou umgrupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros" denota um anel heterocíclicotendo 5 ou 6 membros de anel compreendendo pelo menos um átomo decarbono como membro de anel e 1, 2 ou 3 membros de anel de heteroáto-mos adicionais selecionados de N, O ou S, os membros de anel remanes-centes sendo átomos de carbono. Exemplos de 5 ou 6 anéis de heterociclo-alquila incluem porém não são limitados a 1 H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- e1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- ou 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina;1,2- ou 1,4-tiazina; 4-morfolinila; 1-pirrolidinila; 1-piperazinila, preferivelmente4-morfolinila; 1-pirrolidinila ou 1-piperazinila. Substituintes para tal anel hete-rocíclico de 5 ou 6 membros incluem, porém não são limitados a, halo, ami-na, nitro, ciano, hidróxi, Ci.6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, Ci-e-alcóxi, Ci-6-alquenila, C3-8-cicloalquila, ou CF3, e preferivelmente Ci-6-al-quiia; ou CF3.
O termo "sais de adição farmaceuticamente aceitáveis" refere-sea qualquer sal derivado de uma base ou ácido inorgânico ou orgânico.
Também abrangidos pelos compostos da invenção são aquelescompostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
E e J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH;ouLeG são N, E é C, e J e M são GH;
R1 é H; halo; CF3; CHF2; ou Ci-6-alquila;
R2é H; halo; Ci.e-alquila; Ci.6-alcóxi; CF3 ou CHF2;
R3 é H; -C(CH3)20H; Ci.4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH;
A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de5 ou 6 membros opcionalmente substituída por de um a quatro Ra;
Raé F; hidróxi; amina; d-e-alquila opcionalmente substituída porhidróxi; d-e-alcóxi; C3-4-cicloalquila; -CO-Rb; S02-Rc; ou S02-NRdRe;
Rb é amino;
RcéOHouCi-6-alquila;
Rd e Re podem ser iguais ou diferentes e são selecionados dogrupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ci-e-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, ciano,hidróxi, di(Ci-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
C3-6-cicloalquila;
aril; ou
heteroarila;
ou Rd e Re podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel quepode ser substituído por hidróxi e d-6-aíquila;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Também abrangido pelos compostos da fórmula (I) de acordocom a invenção são aqueles compostos da fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que,
um de L ou M é N e o outro é CH;
e R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (Ia) de acordocom a invenção são aqueles compostos da fórmula (Ia1):<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são estes compostos em que A é selecionado do grupo consistindo emfenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila,piridazin-2-ila, piridazin-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, e tiofen-2-ila os quaissão opcionalmente substituídos por de um a quatro Ra.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são estes compostos em que A é fenila opcionalmente substituída poruma quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos:
3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-[7-trifluôrometil-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
A/-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-20 a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etjl)-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;4- [7-trifluorometil-5-(4- trifluorometil-fénil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-(3-metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-triflúorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-/V-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-/V-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;
3- flúor-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1 .õ-ajpirimidin-S-iletinilj-benzenossulfonamida;
4- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-flúor-benzenossulfonamida;
4- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilétinil]-benzenossulfonamida;
2- flúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenii)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
1-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-flúor-benzenossulfonamida;
5- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-benzenossulfonamida;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida;
3- Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;4- [5-(4-cloro-fenil)-7- ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;
3- [5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropll-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5- [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-i ,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;
4- [7-Cielopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5- [7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetii-etii)-2-metóxi-benzenossulfonamida;
3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3- [7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4- [7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
S-tS-ÍS^-DiCloro-feniO^rifluorometil-pirazolCI.S-alpirimidin-S-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3- [5-(3,4-DiCloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4- [5-(3,4-DiCloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-cloro-feni|)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida;5-[5-(4-cloro-fenil)-7- trifluorometil-pirazol[í,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimÍdin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossülfonamida;
4-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
2)4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
A/,A/-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feni|etinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
A/-metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
A/-(2-metóxi-etil)-4-[7-trif luorometil-5-(4-trif luorometil-fenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
/V-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Dimetilamino-etil)-4- [7-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3- [3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
N-metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-
a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-metóxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinii]-2,4-diflúor-A/-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;
4- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida;
7-difluorometil-3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida;
4-[7-difiuorometii-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida;
4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;
7-difluorometil-3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamÍda;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida;3-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;
3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida;
4-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3- [7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4- [5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
3-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3'iletinil]-benzenossulfonamida;
3- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
4- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
4-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
{4-t7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
éster de terc-butila de ácido (2-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonilamino}-etil)- carbâmico;
1- {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina;
4-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida;
3- [7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
2-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
N-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida;
4- [5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
2- [5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-feni|)-7-hidroximetil-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; e
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazo)[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzamida.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são estes compostos em que A é piridin-2-ila opcionalmente substituídapor um a quatro Ra, por exemplo, 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(laí) são estes compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmentesubstituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos:
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletiníl)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-(6-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoí[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1I5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
3-(2-metÍI-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-tri-fluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1J5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinamida;
terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina;
(2-Hidróxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-difluorometiÍ-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirkmidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
3-(5-metanossulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-(5-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirÍmidina;
5-[7-trifluorometiÍ-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ol
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ci-clopropil-pirazol[T,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-clo-ro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ileti-nil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclo-propil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
3-Piridin-3-iletÍnil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-metil-5-[74rifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina;
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina;
3-(6-flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
S-^-difluorometil-S^-trifluorometil-feniO-pirazoltl.S-alpirimidin-S-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fénil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[74rifluorometÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ilamina;
Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina;
2-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluòrometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol;
amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina- 2-carboxílico;
5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoí[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida;
N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida;
2- Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila;
2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-feni|)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila;
3- trifluorometil-5-[7-trÍfluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina;
N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida;
5-[7-difluorometil-õ-ÍS-trifluorometil-feniO-pirazoltl.õ^pirimidin-S-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carbonitrila;
5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletÍnil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
[3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; e
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são estes compostos em que A é piridin-4-ila opcionalmente substituídopor um a quatro Ra, por exemplo, 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina ou 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são estes compostos em que A é tiazol-2-ila ou tiazol-5-ila opcional-mente substituída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos:
ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amÍda de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3-Etóxi-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4-metil-2-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ci-clopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfõnico;
amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-[i,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico; e
N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substitu-ída por um a quatro Ra, por exemplo, os seguintes compostos:
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-diCloro-fenÍI)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorome-til-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7- trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirirnidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinÍI]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorome-til-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4- cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-clóro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-tiofen-2-Íletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-dimetilamino-etil)-amÍda de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirjmidina;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfôn^
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-dif luorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-a]pirimidina;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
(2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorome-til-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;^
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletÍnil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinii]-tiofeno-2-sulfônico;
piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[i,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4- cloro-fenil)-7-métil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ileti-nil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
(2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são aqueles compostos em que A é pirimidin-4-ila ou pirimidin-5-ila op-cionalmente substituída por um a quatro Ra, por exemplo:
3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-(2-cloro-pirimidin-5-iletÍnil)-7-trifluorometil-5-(4-triflüorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
3-(2-cloro-pirimidin-4-i|etinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirímidina;
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-dif luorometil-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;
N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;
5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; e
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
(Ia1) são aqueles compostos em que A é piridazin-3-ila opcionalmente subs-6-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridazin-3-ilamina; e
6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridazin-3-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia1) são aqueles compostos em que A é pirazin-2-ila opcionalmente substi-tuída por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina; e
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmulatituída por um a quatro Ra, por exemplo:
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordocom a invenção estão aqueles compostos da fórmula (Ia2):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia2) são aqueles compostos em que A é fenila opcionalmente substituídapor um a quatro Ra, por exemplo:
2,4-diflúor-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida;
5 4-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida;
amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
(piridin-4-ilmetíl)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia2) são estes compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituídapor um a quatro Ra, por exemplo:
amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
4-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimÍdin-8-iletinil]-benzenossulfonamida.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia2) são estes compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituídapor um a quatro Ra, por exemplo:
8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina; e
5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-piridin-2-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ia2) são estes compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substitu-ída por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordocom a invenção estão aqueles compostos da fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ib) são aqueles compostos em que A é fenila opcionalmente substituída porum a quatro Ra, por exemplo:
4- [8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bénzenossulfonamida;
2,4-diflúor-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
3-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;
1-{4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridÍn-3-iletinil]-fenil}-etanol; e
4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzamida.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ib) são aqueles compostos em que A é piridina-3-ila opcionalmente substitu-ída por um a quatro Ra, por exemplo:
3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina;
5- [8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1)2-a]piridin-3-jletínil]-piridin-2-ilamina;
5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila;
(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- iletinil]-piridina-3-sulfônico;
amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
amida de ácido 5-[6-(4-cioro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;
546-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-jletinii]-piridin-2-ilamina;
5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; e
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ib) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-Íla opcionalmente substituí-da por um a quatro Ra, por exemplo:
amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imi-dazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e
amida de ácido 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ib) são aqueles compostos em que A é tiazol-2-ila opcionalmente substituí-da por um a quatro Ra, por exemplo:
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico.
(Ib) são aqueles compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substi-tuída por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[6-(4-clorõ-fenil)-8-metil-imidazo[l ,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila;
5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[i,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; e
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordocom a invenção estão estes compostos da fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R1,R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ic) são aqueles compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituí-da por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ic) são aqueles compostos em que A é tiofen-2-ila opcionalmente substituí-da por um a quatro Ra, por exemplo:amida de ácido 5-[8- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Ic) são aqueles compostos em que A é pirimidin-5-ila opcionalmente substi-tuída por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) de acordocom a invenção estão os compostos da fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula(Id) são aqueles compostos em que A é piridin-3-ila opcionalmente substituí-da por um a quatro Ra, por exemplo:
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; e
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda invenção podem ser facilmente fabricados de acordo com os métodosconhecidos per se e levando em consideração a natureza do composto a serconvertido em um sal. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítricô, ácido fosfóri-co ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumáriço, ácido maléico, ácido acéti-co, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossuífônico, ácido p-tolue-nossulfônico e similares são adequados para a formação de sais farmaceuti-camente aceitáveis de compostos básicos das fórmulas I, Ia, Ia1, Ib e Ic.
A invenção também abrange um processo para a preparaçãodos compostos da fórmula (Ia1) de acordo com a invenção, o referido pro-cesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (Vlllb):<formula>formula see original document page 31</formula>
com um composto da fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que,
R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima eZé brometo,iodeto ou trifluorometilsulfonato;
para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado convertero composto da fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange um processo alternativo para apreparação dos compostos da fórmula (Ia1), o referido processo compreen-dendo as etapas de reagir um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 31</formula>
com um composto da fórmula (XVI)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que,
R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima,
Riv é I ou Br;
para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o compostoda fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange um processo para a preparação decompostos da fórmula (Ia2) de acordo com a invenção, o referido processocompreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (XXXIV)
<formula>formula see original document page 31</formula>
com um composto da fórmula (XV)<formula>formula see original document page 32</formula>
em que,
R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima e Z é brometo,iodeto ou trifluorometilsulfonato;
para obter o composto da fórmula (Ia2), e se desejado convertero composto da fórmula (Ia2) em seu sal de adição farmaceuticamente acei-tável.
A invenção ainda também abrange um processo para a prepara-ção de compostos da fórmula (Ib) de acordo com a invenção, o referido pro-cesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (XXVI)
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto da fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que,
R1, R2, R3 e A são como definidos aqui acima e Zé brometo,iodeto ou trifluorometilsulfonato;
para obter o composto da fórmula (Ib), e se desejado converter ocomposto da fórmula (Ib) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula Vlllb são aqueles compostos da fór-mula VIII em que R'" é H. A síntese dos compostos intermediários da fórmulaVlllb acima, em que R3 é CF3 ou CHF2 e R1, R2 são como definidos aqui a-cima pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral Ia,qual procedimento é delineado abaixo no esquema 1a. Os compostos inter-mediários da fórmula Vlllb acima onde R1, R2, R3 são como definidos aquiacima, porém R3 é diferente de CF3 ou CHF2, podem ser preparados de a-cordo com a etapa 3.1a do procedimento geral Ia de um composto interme-diário Vlc onde R2, R3 são como definidos aqui acima, porém R3 é diferentede CF3 ou CHF2. Os compostos da fórmula Vlc são aqueles compostos dafórmula VI onde R" é I. A síntese de tais compostos intermediários Vlc podeser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral Ib,procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 1b.
Como para a reação do composto da fórmula (Vlllb) com o com-posto da fórmula (XV), pode ser por exemplo, realizada de acordo com oseguinte procedimento geral II, procedimento que é esquematizado abaixono esquema 2. Nos esquemas 1a, 1b, e 2, R1, R2, R3, A, são como definidosaqui acima. Os procedimentos la,b e II são aplicáveis para a preparação detodos os compostos de acordo com a fórmula 1 a1.
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 33</formula>
Procedimento Geral Ia
Etapa 1,1 a:
A uma solução agitada de composto da fórmula (III) em um sol-vente orgânico (por exemplo, terc-Butil-metil-éter) é adicionado em tempera-tura ambiente uma solução de metóxido de sódio em metanol seguido poruma solução do composto da fórmula (II) em um solvente orgânico (por e-xemplo, terc-Butil-metil-éter). A mistura de reação é agitada em temperaturaambiente durante cerca de 19 horas, resfriada, acidifiçada e extraída (porexemplo, com éter dietílico). As camadas orgânicas combinadas são lavadase secas (por exemplo, MgSCv) e evaporadas para fornecer bruto o compostoda fórmula (IV) o qual pode ser empregado sem outra purificação.
Etapa 2a. 1a:
Uma mistura agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol comercialmen-te disponível (composto da fórmula (Va)) ou 3-amino-pirazol comercialmentedisponível (composto da fórmula (Vb)) e o composto dá fórmula (IV)em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético) é aquecida sob condi-ções de refluxo durante cerca de 3 horas. A mistura de reação é resfriada a23°C e vagarosamente diluída com água. O precipitado é coletado por filtra-gem para fornecer os compostos da fórmula (Via) ou (Vlb).
Etapa 2b. 1a:
A uma mistura agitada dos compostos da fórmula (Vlb) em umsolvente orgânico (por exemplo, ácido acético, acetonitrila ou Clorofórmio) éadicionado acetato de sódio e monocloreto de iodo ou N-bromosuccinimida ea mistura é agitada em 23°C até tlc ou a análise de HPLC indicar a conver-são completa. A mistura de reação é vagarosamente diluída com água e oprecipitado é coletado por filtragem ou extraído em um solvente orgânico(por exemplo, acetato de etila) para fornecer os compostos da fórmula (Vlc)ou (Via).
Etapa 3a. 1a:
A uma solução agitada do composto da fórmula (VI) ém um sol-vente (por exemplo, THF ou DMF) é adicionado em temperatura ambientetrimetilsililacetileno comercialmente disponível (composto da fórmula (VII)),um paládio-catalisador (por exemplo, PdCl2(PPh3)2), quantidade catalíticaadicional de trifenilfosfina, uma amina base (por exemplo, trietilamina) e amistura é purgada com gás de argônio. Em seguida um catalisador de cobre(I) (por exemplo, Cul) é adicionado e a mistura é agitada em 70 a 90°C até acromatografia de camada fina ou análise de HPLC revelar a conversão com-pleta. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída comacetato de etila, filtrada através de celita e evaporada até a secura para pro-duzir o produto bruto, ou diretamente revestida em sílica-gel. O produto brutoé purificado (por exemplo, por cromatografia instantânea em sílica-gel) paraproduzir o produto (composto da fórmula (Vllla)), o qual pode também serpurificado (por exemplo, pela cristalização de etanol/éter/heptano).
Etapa 3b. 1a:
A uma solução agitada de composto da fórmula (Vllla) em umsolvente orgânico prótico (por exemplo, metanol) é adicionado a 0°C umaquantidade cataiítica de um base de carbonato (por exemplo, carbonatode potássio). A mistura de reação é agitada a 0°C durante cerca de 6 horas,acidificada e extraída (por exemplo, com terc-Butilmetiléter). As camadasorgânicas combinadas são lavadas e secas (por exemplo, Na2S04) e evapo-radas para fornecer o produto bruto, o qual é purificado (por exemplo, porcromatografia instantânea em sílica-gel) para produzir o produto (compostoda fórmula (Vlllb)), o qual pode ser também purificado (por exemplo, porcristalização de etanol/éter/heptano).
Esquema 1b
<formula>formula see original document page 35</formula>
Procedimento Geral lb
Etapa 1,1b:
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio em tolueno são adiciona-dos subsequencialmente carbonato de dietila e um composto da fórmula (II).
A solução é vagarosamente aquecida até 100°C durante o qual processogás de hidrogênio é produzido. A mistura é agitada em temperatura de reflu-xo durante 6 a 15 horas. Após resfriar a mistura a 10°C, ácido acético é adi-cionado seguido por água gelada è HCI concentrado. A mistura é extraída(por exemplo, com acetato de etila). As camadas orgânicas são sucessiva-mente lavadas com solução aquosa de NaHC03, água e salmoura, secas(por exemplo, com NaS04), e evaporadas. O produto bruto remanescente dafórmula (X) pode ser empregado diretamente na etapa seguinte ou, preferi-velmente, ser purificado, por exemplo, por destilação.Etapa 2.1b:
Uma mistura do composto da fórmula (X) e 3-amino-pirazol éaquecida, pura com agitação a cerca de 150°C durante 2 a 6 horas, ou emum solvente (tal como por exemplo, etanol ou ácido acético) durante 1 a 20horas. O produto da fórmula (XI) pode ser isolado triturando-se a mistura dereação resfriada com um solvente (por exemplo, etanol ou acetato de etila)ou simplesmente por resfriamento da mistura de reação e coletando-se oproduto cristalizado, ou precipitando-se o produto com água.
Etapa 3.1b:
Um composto da fórmula (XI) é aquecido com agitação comPOCI3 a 80 a 100°C durante 1 a 15 horas, preferivelmente na presença deum catalisador básico (por exemplo, dimetil anilina). A mistura e resfriada eevaporada em vácuo. O resíduo é dividido entre água e um solvente orgâni-co (por exemplo, diclorometano ou acetato de etila), as camadas orgânicassão lavadas com água e salmoura, secas (por exemplo, com NaS04), e eva-poradas. O produto bruto remanescente da fórmula (XII) pode ser emprega-do diretamente na etapa seguinte ou, preferivelmente, ser purificado, porexemplo, por cristalização.
Etapa 4.1b:
Para a preparação de um composto (Vlb), em que R3 representaCi-4-alquila linear ou C3.4-ciclicamente, uma solução de um composto dafórmula (XII), um reagente R3ZnCI (Xllla) ou Zn(R3)2 (Xlllb), e um catalisadorPd(0) (por exemplo, Pd(PPh3)4 em THF é aquecido a 40 a 70°C durante 0,5a 6 horas. À mistura de reação resfriada é adicionado cloreto de amônio a-quoso saturado. A mistura é extraída com acetato de etila e as camadas or-gânicas são lavadas com água e salmoura, secas (por exemplo, com Na-S04), e evaporadas. O produto bruto pode ser empregado diretamente napróxima etapa ou, primeiramente, pode ser purificado por cromatografia e/oucristalização. Nesta transformação, substituintes de hidroxila opcionais noresíduo R3 foram protegidos por um grupo de proteção adequado, por e-xemplo, uma trimetilsilila ou um grupo acetila.
Para a preparação de um composto (Vlb), em que R3 representahidrogênio, uma solução de um composto da fórmula (XII) em umsolvente (por exemplo, em etanol) é agitada em uma atmosfera de hidrogê-nio na presença de paládio sobre carvão e de uma base (por exemplo, trieti-lamina) a 20°c durante 0,1-2 horas. A mistura é filtrada e o solvente é eva-porado para fornecer um composto da fórmula (Vlb) em que R3 é hidrogênio.
Etapa 5.1b:
Um composto da fórmula (XIV) é preparado aquecendo-se umasolução de um composto da fórmula XII sob condições de reação padrãoempregadas para reações de carbonilação de compostos de cloro reativos,por exemplo, em etanol na presença de trietilamina e de um catalisador depaládio, tal como PdCI2(PPh3)4), sob uma atmosfera de monóxido de carbo-no sob um pressão de 5 Mpa (50 bar) durante 16 horas a 120°C. O éster deetila resultante da fórmula (XIV) pode ser purificado por cromatografia e/oucristalização.
Etapa 6.1b:
Para a preparação de um composto (Vlb), em que R3 representaum grupo 2-Hidróxi-prop-2-ila, um composto da fórmula (XIV) é tratado comcerca de 2 equivalentes de brometo de metilmagnésio em éter dietílico a 0 -20°C durante 1-3 horas. A mistura é derramada em ácido aquoso diluído(por exemplo, 10% de H2S04) e o produto é extraído com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (por exemplo, comNaS04), e evaporada para fornecer um composto (Vlb), em que R3 é umgrupo 2-Hidróxi-prop-2-ila.
Para a preparação de um composto (Vlb), em que R3 representaum grupo hidroximetila, uma solução de um composto da fórmula (XIV) emmetanol e um co-solvente opcional (por exemplo, THF) é tratado em porçõescom cerca de 10 equivalentes de NaBH4 a 0 a 10°C durante 0,5 a 2 horas. Amistura é derramada em ácido aquoso diluído (por exemplo, 3 N de HCI) e oproduto é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada comágua e salmoura, seca (por exemplo, com NaS04), e evaporada para forne-cer um composto (Vlb), em que R3 é um grupo hidroxilmetila.
Para a preparação de um composto (Vlb), em que R3 representaum grupo C^-alquila 1-Hidróxi- linear, uma solução de um compostoda fórmula (XIV) em THF é a princípio tratada a -70 a -20°C com uma solu-ção de brometo de Ci-4-alquilmagnésio linear ou cloreto de C1-4-alquilmagnésio seguido por redução, in situou após isolamento, do interme-diário de cetona resultante empregando-se um agente de redução adequado(por exemplo, NaBH4) para fornecer um composto da fórmula (Vlb) em queR3 representa um grupo Ci-4-alquila1-Hidróxi-linear.
Etapa 7.1b:
Um composto da fórmula (Vlc) pode ser obtido por tratamento deum composto da fórmula (Vlb) com um reagente de iodinação adequado (porexemplo, NIS) em um solvente inerte (por exemplo, N.N-dimetilformamida) a0 - 70°C.
Esquema 2
Etapa 1.2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Procedimento Geral II
Etapa 1.2:
A uma solução agitada dos compostos da fórmula (Vlllb) e dafórmula (XV) (Z é brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato e A é como defi-nido aqui acima) em um solvente (por exemplo, THF ou DMF) é adicionadoem temperatura ambiente uma amina base (por exemplo, trietilamina) e amistura é purgada com gás de argônio durante cerca de 10-20 minutos. Emseguida, um catalisador de paládio (por exemplo, PdCI2(PPh3)2), quantidadecatalítica adicional de trifenilfosfina e um catalisador de cobre (I) (por exem-pio, Cul) são adicionados e a mistura é agitada em 70 a 90°C até a cromato-grafia de camada fina ou análise de HPLC revelar a conversão completa domenor componente. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambien-te, em seguida diluída com acetato de etila, filtrada através de celita eevaporada até a secura para produzir o produto bruto, ou diretamente reves-tida em sílica-gel. O produto bruto foi purificado (por exemplo, por cromato-grafia instantânea em sílica-gel) para produzir o produto (composto da fór-mula (I)), que foi também purificado (por exemplo, pela cristalização de eta-nol/éter/heptano).
Os compostos da fórmula (Ia1) podem ser também preparadosalternativamente como descrito no esquema 3 etapas 1,3 e 2.3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os procedimentos para as etapas 1,3 e 2.3 podem ser empre-gados como descrito acima sob os procedimentos gerais Ia e II, isto é, oscompostos da fórmula geral (XV) em que A é como definido aqui acima e Z ébrometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato podem ser transformados de acor-do cornos procedimentos fornecidos para as etapas 3a.1a e 3b.1a nos com-postos da fórmula geral (XVI) (por exemplo, (XVIa) e (XVIb) respectivamen-te). Os compostos da fórmula geral (XVIb) podem ser acoplados com oscompostos da fórmula geral (VI) (por exemplo, (Via) ou (Vlc)) em que R1, R2e R3 são como definidos na fórmula (I) acima de acordo com o procedimentofornecido para a etapa 2.3 para obter os compostos da fórmula geral (Ia1).
A síntese dos compostos da fórmula (Ib) de acordo com a inven-ção pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral III,procedimento que é esquematizado abaixo no esquema 4, onde R1, R2, R3 eA são como definidos aqui acima.Esquema 4
<formula>formula see original document page 40</formula>
Procedimento Geral III
Etapa 1.4
Os compostos das fórmulas (XVII) e (XVIII) comercialmente dis-poníveis são misturados em um solvente adequado (por exemplo, n-butanol)e tratados com uma amina (por exemplo, DIPEA) e aquecidos até a reaçãoser concluída. A mistura de reação é em seguida concentrada e o produtoextraído com um ácido aquoso (25% de HCI) e neutralizado com NaOH emseguida extraído com um solvente orgânico adequado (por exemplo, Éter,TBME, DGM) e purificado por destilação para fornecer o aduto de benzilamina.
Etapa 2.4
O produto resultante da reação dos compostos (XVII) e (XVIII) éem seguida acidificado (por exemplo, com ácido concentrado tal comoH2S04) e o composto da fórmula (XIX) é recuperado após isolado e purifica-do empregando-se métodos convencionais.
Etapa 3.4
A uma solução do composto da fórmula (XIX) em um solvente(por exemplo, acetonitrila, EtOH) é adicionado um agente debrominação (por exemplo, NBS ou bromo). O composto da fórmula (XX) éem seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais.
Etapa 4.4
O composto da fórmula (XXII) é obtido pela reação do compostoda fórmula (XX) com um composto da fórmula (XXI) empregando-se um ca-talisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) em um solvente adequado(por exemplo, DME) e base (por exemplo, 1M de solução de Na2C03 aquo-sa). O composto da fórmula (XXII) é em seguida isolado e purificado empre-gando-se métodos convencionais.
Etapa 5.4
O composto da fórmula (XXIII) é obtido pela reação do compostoda fórmula (XXII) com uma solução de cloroacetaldeído em água, uma base(por exemplo, NaHC03) e em um solvente adequado (por exemplo, etanol).O composto da fórmula (XXIII) é em seguida isolado e purificado empregan-do-se métodos convencionais.
Etapa 6.4
O composto da fórmula (XXIV) é obtido pela reação do compos-to da fórmula (XXIII) com uma solução de monocloreto de iodo em ácido a-cético na presença de acetato de sódio. O composto da fórmula (XXIV) é emseguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais.
Etapa 7.4
O composto da fórmula (XXV) é obtido pela reação do compostoda fórmula (XXIV) com trimetilsililacetileno, um catalisador (por exemplo,PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4), uma base (por exemplo, trietilamina, diisopropila-mina) em um solvente adequado (por exemplo, THF, DMF, DME). O com-posto da fórmula (XXV) é em seguida isolado e purificado empregando-semétodos convencionais.
Etapa 8.4
A porção de trimetilsilila do composto da fórmula (XXV) é emseguida removida (por exemplo, adicionando-se K2C03 em MeOH ou em-pregando-se TBAF em THF). O composto da fórmula (XXVI) é isolado e puri-ficado empregando-se métodos convencionais.
Etapa 9.4
Etapa 9.4 pode ser realizada como descrito no procedimentogeral II aqui acima.
A síntese dos compostos da fórmula (Ia2) de acordo com a in-venção pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento geral IV,procedimento que é esquematizadó abaixo no esquema 5, em que R1, R2,R3 e A são como definidos aqui acima.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedimento Geral IV
Etapa 1,5
Uma solução agitada do composto da fórmula (XXVII) comerci-almente disponível (por exemplo, em ácido metanossulfônico) e etanol é agi-tada. Durante a agitação uma solução de hidróxido de sódio é adicionada. Ocomposto da fórmula (XXVIII) é recuperado empregando-se métodos con-vencionais.Etapa 2.5
Um composto da fórmula (IV) e o composto da fórmula (XXVIII)são reagidos. O composto da fórmula (XXIX) é recuperado empregando-semétodos convencionais.
Etapa 3.5
O éster da fórmula (XXIX) é em seguida convertido em seu cor-respondente ácido carboxílico da fórmula (XXX) (por exemplo, empregando-se uma solução de hidróxido de potássio, água e ácido acético. O compostoda fórmula (XXX) é em seguida recuperado empregando-se métodos con-vencionais.
Etapa 4.5
O composto da fórmula (XXXI) é obtido aquecendo-se o com-posto da fórmula (XXX). O composto da fórmula (XXXI) é em seguida recu-perado empregando-se métodos convencionais.
Etapa 5.5
O composto da fórmula (XXXII) é obtido pela reação do compos-to da fórmula (XXXI) com uma solução de monocloreto de iodo em ácidoacético na presença de acetato de sódio. O composto da fórmula (XXXII) éem seguida isolado e purificado empregando-se métodos convencionais.
Etapas 6.5 a 8.5
As Etapas 6.5 a 8.5 podem ser realizadas corfio descrito nasetapas 7.4 a 9.4 de acordo com o procedimento geral III para os compostosda fórmula (Ia2).
Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico e podemser empregados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicosagudos e/ou crônicos, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzhei-mer, distúrbios cognitivos e déficit de memória. Outras indicações tratáveissão função cerebral restrita causada por operações de bypass ou transplan-tes, pobre fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da medula espinhal,lesões de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e e hipo-glicemia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crônica, córea de Hun-tington, ALS, demência causada por AIDS, lesões do olho, retinopatia,parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bemcomo condições que induzem a funções deficientes de glutamato, tais comopor exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia, incontinênciaurinaria, vício de nicotina, psicoses, vício de narcótico, ansiedade, vômito,discinesia, depressão e glioma.
Os compostos da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente acei-táveis destes podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, naforma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podemser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções,emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser efe-tuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmen-te, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente acei-táveis destes podem ser processados com veículos orgânicos ou inorgâni-cos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuti-cas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ouseus sais e similares podem ser empregados, por exemplo, tais como veícu-los para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gela-tina dura. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos esimilares; dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo, por-tanto, é normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Osveículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exem-plo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Adjuvantes,tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem serempregados para soluções de injeção aquosa de sais solúveis em água doscompostos da fórmula (I), porém geralmente não são necessários. Os veícu-los adequados para supositórios são, por exemplo, óleos hidrogenados ounaturais, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes,
emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pres-são osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elespodem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado anteriormente, os medicamentos contendoum composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste eum excipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presenteinvenção, como é um processo para a produção de tais medicamentos quecompreende carregar um ou mais compostos da fórmula (I) ou sais farma-ceuticamente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras subs-tâncias terapeuticamente valiosa em uma forma de dosagem galênica jun-tamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, claro,apropriada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, adosagem efetiva para administração oral ou parenteral é entre 0,01-20mg/kg/dia, com a dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferida para todasas indicações descritas. A dosagem diária para um ser adulto humano pe-sando 70 kg conseqüentemente situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, preferi-velmente entre 7 e 700 mg por dia.
A presente invenção refere-se também ao emprego de compos-tos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para a produ-ção de medicamentos, especialmente para o controle ou prevenção de dis-túrbios neurológicos agudos e/ou crônicos do tipo acima mencionado.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de recep-tor de mGIu de grupo II. Os compostos exibem atividades, como avaliado noensaio descrito abaixo, de 0,150 ou menos, tipicamente 0,030 oumenos, e idealmente de 0,010 u,M óu menos. Na tabela abaixo são descritos
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Ligação de f3H1-LY354740 sobre membranas celulares de CHO transfecta-das por mGlu2.Transfeccão e cultura celular
cDNA codificando a proteína de receptor de mGlu2 de rato empBluescript II foi subclonado no vetor de expressão eucariótico pcDNA l-ampde Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construção de vetor (pcD1mGR2) foico-transfectada com um plasmídeo de psvNeo codificando o gene para re-sistência à neomicina, em células de CHO por um método de fosfato de cál-cio modificado descrito por Chen & Okayama (1988). As células foram man-tidas em meio de Dulbecco's Modified Eagle com L-glutamina reduzida (2mM de concentração final) e 10 % de soro de bezerro fetal dialisado de Gib-co-lnvitrogen (Carlsbad, CA, USA). A seleção foi feita na presença de G-418(1000 ug/mL final) e MCPG??. Os clones foram identificados por transcriçãoreversa de 5 ug de PNA total, seguido por PCR empregando-sè iniciadoresespecíficos de receptor de mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' e 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' em 60 mM de Tris HCI (pH 10), 15 mM de(NH4)2S04, 2 mM de MgCI2, 25 unidades/mLTaq Polimerase com 30 ciclosde anelamento a 60°C durante 1 minuto, extensão a 72°C durante 30 se-gundos, e 1 minuto 95°C desnaturação.
Preparação de Membrana
As células, cultivadas como acima, foram colhidas e lavadas trêsvezes com PBS frio e congeladas a -80°C. O pélete foi ressuspenso em 20mM de tampão de HEPES-NaOH frio contendo 10 mM de EDTA (pH 7,4), ehomogenízado com um polytron (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) duran-te 10 segundos a 10 000 rpm. Após a centrifugação durante 30 minutos a4°C, o pélete foi lavado uma vez com o mesmo tampão, e uma vez com 20mM de tampão de HEPES-NaOH frio contendo 0,1 mM de EDTA, (pH 7,4).O conteúdo de proteína foi medido empregando-se o método de micro BCAde Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA ) empregando-se albumina de soro bo-vino como padrão.
Ligação de [3H1-LY354740
Após o descongelamento, as membranas foram ressuspensasem 50mM de tampão de Tris-HCI frio contendo 2 mM de MgCI2 (pH 7) (tam-pão de ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25ug de proteína/ml. Os experimentos de inibição foram realizados commembranas incubadas com 10 nM de [3H]-LY354740 em temperatura ambi-ente, durante 1 hora, na presença de várias concentrações do composto aser testado. Após as incubações, as membranas foram filtradas em filtros defibra de vidro Whatmann GF/B e lavadas 5 vezes com tampão de ligaçãofrio. A ligação não específica foi avaliada na presença de 10 uM de DCG IV.Após a transferência dos filtros em frasconetes de plástico contendo 10 ml_de fluido de cintilação Ultima-gold de Perkin-Elmer (Boston, MA, USA), aradioatividade foi medida por cintilação líquida em uma registradora Tri-Carb2500 TR (Packard, Zürich, Switzerland).
Análise dos dados
As curvas de inibição foram preparadas com uma equação logís-tica de parâmetro quatro fornecendo valores de IC5o, e coeficientes de Hill.
EXEMPLOS
Síntese de material de partida
Alguns dos materiais de partida empregados nos procedimentosgerais I e II são comercialmente disponíveis. Entretanto, alguns dos referidosmateriais de partida foram preparados de acordo com os procedimentos co-mo descrito a seguir e exceto se de outro modo especificado, os compostosintermediários descritos neles são novos compostos. Outros materiais departida úteis nos procedimentos gerais I e II podem ser preparados levandoem consideração os seguintes exemplos de preparação e empregando-semétodos conhecidos:
Síntese de derivados de acetofenonas (material de partida da fórmula II)
Exemplo A.1
3-metil-4-trifluorometil-acetofenona
O 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparado pela seguinte seqüência:
Etapa 1: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Sob atmosfera de argônio, uma suspensão de terc-butanolato depotássio (71,6 g, 625 mmols) em DMSO (150 mL) foi colocada em um frascode 1,5 L, equipado com um agitador mecânico. Em seguida malonato de die-tila (97,9 ml_, 625 mmols) foi adicionado em gotas a 20 - 30°C sobresfriamento em banho gelado. À suspensão branca densa foi adicionado 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido comercialmente disponível[CAS-N- 35375-74-7] (60,14 g, 250 mmols) em uma porção, a mistura foidiluída com DMSO (100 ml_) e a solução vermelha aquecida até 60°C e agi-tada durante 20 horas a 60°C. A mistura foi resfriada a 23°C e uma soluçãode hidróxido de potássio (85%, 65,24 g, 1 mol) em água (100 ml_) foi adicio-nada em gotas. A mistura foi em seguida aquecida a 100°C e agitada duran-te outras 4 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída com água (aproxi-madamente 1000 ml_), acidificada com 37% de HCI 3 para pH 3, e extraídatrês vezes com éter de metila de terc-Butila (TBME). As camadas orgânicasforam lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU e evaporadas para forne-cer um sólido marrom, o qual foi triturado com heptano quente, filtrado e la-vado com heptano para fornecer o composto do título como um sólido mar-rom (50,0 g, 91%), o qual foi empregado sem outra purificação. MS (ISN)218,9 [M-H].
Etapa 2: 1 -Bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
A uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc-Butila(45,33 mL, 382 mmols) e brometo de cobre (II) (76,1 g, 341 mmols) em ace-tonitrila (450 mL) a 65°C foi adicionado cautelosamente 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (50,0 g, 227 mmols). Após a adi-ção ser concluída, a agitação foi continuada durante outra 1 hora a 65°C. Amistura foi resfriada a 23°C e derramada em 1 N de HCI (1 L), extraída duasvezes com TBME, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobreMgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/acetato deetila 9:1 para fornecer o composto do título como um líquido amarelo (49,8 g,77%). MS (El) 283,0 [M] e 285,0 [M+2].
Etapa 3: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
Uma mistura de 1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
da etapa 2 (49,80 g, 175 mmols) e cianeto de cobre (I) (16,5 g, 184 mmols)em 1-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 mL) foi aquecida até 150°C e agitadadurante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada a23°C e derramada em 1 N de HCI, extraída com TBME, lavada com salmou-ra e seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleomarrom, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel comheptano/acetato de etila 4:1 -> 2:1 para fornecer o composto do título comoum sólido amarelo claro (35,48 g, 88%). MS (El) 230,1 [M].
Etapa 4: 2-Amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrila
Pó de ferro (37,42 g, 670 mmols) foi adicionado em pequenasporções a uma suspensão agitada de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzoni-trila finamente moído da etapa 3 (34,58 g, 150 mmols) em metanol (75 mL) e37% de HCI (93 mL). A temperatura interna foi mantida entre 40 e 60°C porresfriamento de banho de água externa. A solução marrom resultante foi agi-tada durante 1 hora a 50°C, fornecendo uma suspensão verde. A mistura foiderramada em água gelada (600 mL), o precipitado sólido foi filtrado e lava-do com água para fornecer um sólido verde, o qual foi dissolvido em metanolfervente (700 mL), carbono ativado (aproximadamente 10 g) foi adicionado ea mistura foi refluxada durante 1 hora. A solução quente foi filtrada e o sol-vente foi evaporado em vácuo para deixar o composto do título como umsólido marrom-amarelado (23,55 g, 78%), que foi empregado sem outra puri-ficação. MS (El) 200,1 [M].
Etapa 5: 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrila daetapa 4 (23,34 g, 117 mmols) em THF seco (350 mL) foi adicionado nitrito deisoamila (34,3 mL, 257 mmols) e a mistura foi refluxada durante 20 horas.Nitrito de isoamila adicional (16,6 mL, 129 mmols) foi adicionado e a misturafoi refluxada durante mais 20 horas. A mistura foi resfriada a 23°C e diluídacom TBME, a camada orgânica foi lavada com 1 N de HCI, solução deNaHCOa saturado e salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solventeem vácuo deixou um óleo marrom (25,82 g), que foi purificado por destilaçãobulbo a bulbo para fornecer um líquido amarelo (20,11 g), o qual foi finamen-te purificado por destilação para fornecer o composto do título como um lí-quido amarelo (17,10 g, 79%; bp 38-42°C a 80 Pa (0,8 mbar)). MS (El) 185,1Etapa 6: ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico
Uma mistura de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5(16,25 g, 88 mmols) e 3 N de NaOH (88 mL, 264 mmols) em dioxano (90mL) foi refluxada durante 18 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluídacom TBME, acidifiçada com 1 N de HCI para pH 1 e extraída duas vezescom TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secas sobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou o compos-to do título como um sólido não totalmente branco (14,46 g, 81%), que foiempregado sem outra purificação. MS (ISN) 203,1 [M-H],
Etapa 7: A/-metóxi-3,/V-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
A uma suspensão de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico daetapa 6 (14,1 g, 69,1 mmols), cloridrato de N.O-dimetilhidroxilamina (10,78 g,111 mmol), N-metilmorfolina (12,14 mL, 111 mmols) e 4-DMAP (844 mg, 691mmols) em DCM (230 mL) a 0°C foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (15,98 g, 82,9 mmols) e DMF(85 mL). A mistura foi aquecida até 23°C e foi agitada durante 18 horas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com TBME, lavada com água eduas vezes com salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente emvácuo deixou o composto do título como um óleo marrom (16,92 g, 99%),que foi empregado sem outra purificação. MS (ISP) 248,0 [M+H].
Etapa 8:1 -(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A uma solução de N-metóxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzami-da da etapa.7 (16,90 g, 68,36 mmols) em THF (280 mL) a -5°C foi adicio-nado a 3 M de solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (45,6mL, 136,7 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguidafoi aquecida até 23°C e a agitação foi continuada a 23°C durante mais 1,5hora sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida 1 N de HCI (100 mL) foi adi-cionado em gotas à mistura e a agitação foi continuada durante 30 minutos.
A mistura foi diluída com EtOAc e a camada aquosa foi separada, a camadaorgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. A remoção do sol-vente em vácuo deixou o composto do título como um líquido marrom claro(12,87 g, 93,1%), que foi empregado sem outra purificação. MS (El) 202,1 [M].
Exemplo A.2
3-Etóxi-4-trifluorometil-acetofenona
1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparado pela seguinte seqüência:
Etapa 1:5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
A EtOH (500 ml_) foi adicionado metal de potássio (aproximada-mente 21 g, aproximadamente 537 mmols) e a reação vigorosa foi resfriadacom banho gelado. A agitação foi continuada até todo metal de potássio serdissolvido. 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido comercialmentedisponível [CAS-NQ 35375-74-7] (57,74 g, 240 mmols) foi adicionado emuma porção e a mistura vermelho escuro resultante foi agitada a 55-60°Cdurante 4 dias. A mistura de reação quente foi vagarosamente derramadaem H20 (aproximadamente 2000 mL), o pH ajustado com HCI concentradopara pH 2, o precipitado amarelo foi filtrado, lavado com H20 e seco em ar a60°C para fornecer um sólido amarelo (57,81 g, 96%), que foi empregadosem outra purificação. MS (ISN) 249 [M"H].
Etapa 2: 1-Bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (57,81g, 231 mmols) foi adicionado vagarosamente durante 15 minutos uma mistu-ra rapidamente agitada de nitrito de terc-Butila (45,8 mL, 347 mmols) e bro-meto de cobre (II) anidroso (77,4 g, 347 mmols) em acetonitrila (462 mL), oqual foi aquecido a 65°C em um banho de óleo. A agitação a 65°C foi conti-nuada durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada a 23°C, derra-mada em 1 N de HCI, saturada com NaCI sólido, extraída com TBME, secasobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom es-curo (74,5 g). A cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc4:1 forneceu o composto do título como um sólido amarelo (63,03 g, 87%).
MS (El) 313,0 [M]e 315,0 [M+2].
Etapa 3: 5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
Uma mistura de 1-bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzenoda etapa 2 (61,81 g, 197 mmols) e CuCN (18,51 g, 207 mmols) emNMP (197 mL) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos. Resfriada a 23°C,derramada em 1 N de HCI, extraída com TBME, lavada com salmoura, secasobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom. Acromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 forneceu ocomposto do título como um sólido amarelo (46,73 g, 91%). MS (El) 260,1[M].
Etapa 4: 2-Amino^5-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
Pó de ferro (40,96 g, 733 mmols) foi adicionado em pequenasporções durante 5 minutos a uma suspensão agitada de 5-etóxj-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila finamente moído da etapa 3 (42,79 g, 164,5 mmols)em MeOH (85 mL) e HCI concentrado (102 mL) com resfriamento de banhode água mantendo a temperatura interna a 40-50°C. A mistura resultante foiagitada durante mais 1 hora a aproximadamente 50°G e em seguida derra-mada em H20 gelada (700 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água,seco, e dissolvido em EtOH fervente (800 mL), carbono ativado (aproxima-damente 10 g) foi adicionado, a mistura foi refluxada durante 45 minutos, asolução quente foi filtrada e evaporada até a secura para deixar um sólidoamarelo (31,81 g, 84%), que foi empregado sem outra purificação. MS (El)230,1 [M].
Etapa 5: 3-Etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila daetapa 4 (31,62 g, 137,4 mmols) em THF seco (410 mL) foi adicionado nitritode isoamila (40,4 mL, 302 mmols) e a mistura foi refluxada durante 16 horas.
O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo alaranjado, o qualfoi dissolvido em solução de NaHCÜ3 saturada, extraído três vezes com éterdietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N de HCIe salmoura, secas sobre IS^SCv A remoção do solvente em vácuo deixouum óleo alaranjado, que foi purificado por destilação de Kugelrohr dupla [(até160°C de temperatura de banho em 150 Pa (1,5 mbar)] para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo claro (25,06 g, 85%). MS (El)185,1 [M].Etapa 6: ácido 3-Etóxi-4- trifluorometil-benzóico
Uma mistura 3-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5 (11,5g, 62,1 mmols) e 3 N de NaOH (62,1 mL, 186,4 mmols) em dioxano (62 mL)foi refluxada durante 20 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída comTBME, acidificada com 1 N de HCI para pH 1 e extraída duas vezes comTBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou o compostodo título como um sólido não totalmente branco (13,81 g, 95%), que foi em-pregado sem outra purificação. MS (ISN) 233,1 [M-H].
Etapa 7: 3-Etóxi-N-metóxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida
A uma mistura de ácido 3-etóxi-4-trifluorometil-benzóico da eta-pa 6 (13,76 g, 59 mmols), cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (9,17 g, 94mmols), N-metilmorfolina (9,51 mL, 94 mmols) e 4-DMAP (718 mg, 6 mmols)em DCM (185 mL) e DMF (38 mL) a 0°C foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ÉDC) (13,52 g, 70 mmols) e a misturafoi agitada a 23°C durante 18 horas. Derramada em 1 N de HCI gelado, ex-traída com TBME, lavada com solução de NaHC03 saturada, e salmoura,seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto dotítulo como um óleo marrom claro (16,15 g, 100%, que foi empregado semoutra purificação. MS (ISP) 278,4 [M+H].
Etapa 8: 1 -(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A uma solução de 3-etóxi-N-metóxi-N-metil-4-trifluorometil-ben-zamida da etapa 7 (15,96 g, 58 mmols) em THF (182 mL) a -5°C foi adicio-nado brometo de metilmagnésjo (3 M em Et20, 38,37 mL, 115 mmols). Amistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aquecida até23°C, a agitação foi continuada durante outras 3 horas a 23°C. Resfriada a0°C, 1 N de HCI (274 mL) foi adicionado em gotas, a agitação foi continuadaa 23°C durante 15 minutos, a mistura foi diluída com TBME, as fases foramseparadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobreMgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido amarelo (13,10g, 98%), que foi empregado sem outra purificação. MS (El) 232,2 [M].Exemplo A.3
3-(2.2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-acetofenona
1- [3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona foi prepa-rado pela seguinte seqüência:
Etapa 1: 2-Nitro-5-(2,2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina
O 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente dis-ponível [CAS-N9 35375-74-7] (72,2 g, 300 mmols) foi dissolvido em DMSO(600 mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (270 mL) foram adicionados a 23°C, a reaçãolevemente exotérmica foi resfriada com um banho gelado. KOH (85%, 99,0g, 1500 mmols) foi adicionado vagarosamente e a mistura de reação verme-lho escuro foi agitada á 23°C durante 4 dias. Transferida em um frasco de 3L e 1500 mL de H20 foram adicionados sob resfriamento de banho gelado,acidifiçada com 3 N de HCI e agitada a 23°C durante 3 horas, o filtrado ama-relo precipitado, lavada com H20 e seca em ar a 60°C para fornecer o com-posto do título como um sólido amarelo (89,47 g, 98%). MS (ISN) 303,1 [M"
Etapa 2: 1-Bromo-2-nÍtro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzeno
2- nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina sólido daetapa 1 (24,28 g, 80 mmols) foi adicionado vagarosamente durante 15 minu-tos a uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc-Butila (14,23 mL,120 mmols) e brometo de cobre (II) anidroso (26,75 g, 120 mmols) em ace-tonitrila (160 mL), que foi aquecido a 65°C em um banho oleoso. A agitaçãoa 65°C foi continuada durante 2 horas, a mistura de reação foi resfriada a23°C, derramada em 1 N de HCI, saturada com NaCI sólido, extraída comTBME, seca sobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleomarrom escuro (35,57 g). A cromatografia de coluna em sílica-gel com hep-tano/EtOAc 4:1 forneceu o composto do título como um sólido alaranjado(30,54 g, 104%), que foi empregado sem outra purificação. MS (El) 367 [M] e369 [M+2].
Etapa 3: 2-Nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
Uma mistura de 1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluoro-metil-benzeno da etapa 2 (30,54 g, 83,0 mmols) e CuCN (7,80 g, 87,1mmols) em NMP (83 mL) foi aquecida a 150°C durante 30minutos. Resfriada a 23°C, derramada em 1 N de HCI, extraída com EtOAc,lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuodeixou um óleo marrom escuro (33,9 g). Cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 9:1 -> 4:1 forneceu o composto do título como umsólido amarelo (22,05 g, 85%). MS (El) 314 [MJ.
Etapa 4: 2-Amino-5-(2,2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
Pó de ferro (15,80 g, 283,0 mmols) foi adicionado em pequenasporções durante 5 minutos a uma suspensão agitada de 2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila finamente moído da etapa 3 (19,93g, 63,4 mmols) em MeOH (32 mL) e HCI concentrado (40 ml_) com resfria-mento de banho aquoso mantendo a temperatura interna a 25 - 35°C. Amistura resultante'foi agitada durante outra 1 hora a aproximadamente 30°Ce em seguida derramada em H20 gelado (400 mL). O precipitado foi filtrado,lavado com água, seco, e dissolvido em EtOH fervente (400 mL), carbonoativado (aproximadamente 10 g) foi adicionado, a mistura foi refluxada du-rante 45 minutos, a solução quente foi filtrada e evaporada até a secura paradeixar uma solução verde escuro (15,96 g, 84%), que foi também purificadapor cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 para for-necer o composto do título como um sólido amarelo (14,56 g, 81%). MS(ISN) 283 [M-H].
Etapa 5: 3-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 4 (14,47 g, 50,9 mmols) em THF seco (153 mL) foi adi-cionado nitrito de isoamila (15,0 mL, 112,0 mmols) e a mistura foi refluxadadurante 20 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleoalaranjado, o qual foi dissolvido em TBME, lavado com 1 N de HCI, soluçãode NaHC03 saturada e salmoura, seco sobre Na2S04. A remoção do solven-te em vácuo deixou um sólido marrom (15,05 g), que foi purificado por desti-lação de Kugelrohr [até 155°C de temperatura de banho em 120 Pa (1,2mbar)] para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro(10,83 g, 79%). MS (El) 269 [M].Etapa 6: ácido 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)- 4-trifluorometil-benzóico
Uma mistura de 3-(2,2I2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrilada etapa 5 (8,75 g, 33 mmols) e 3 M de NaOH (3,9 g, 98 mmols em 33 mLde H20) em dioxano (33 mL) foi refluxada durante 7,5 horas. Derramada emgelo, acidificada com HCI concentrado para pH 1, saturada com NaCI sólido,extraída com TBME, seca sobre MgS04. A remoção do solvente em vácuodeixou o composto do título como um sólido não totalmente branco (9,22 g,98%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 286,9 [M-H].
Etapa 7: N-metóxi-N-metil-3-(2,2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzamida
A uma mistura de ácido 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico da etapa 6 (9,22 g, 32 mmols), cloridrato de N,0-dimetilhidro-xilamina (5.00 g, 51 mmols), N-metilmorfolina (5,62 mL, 51 mmols) e 4-DMAP (391 mg, 3,2 mmols) em DCM (100 mL) e DMF (20 mL) a 0°C foi adi-cionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (7,36g, 38 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. Derramadaem 1 N de HCI gelado, extraída com TBME, lavada com solução de NaHCÓ3saturado e salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuodeixou o composto do título como um óleo marrom (10,555 g, 100%), que foiempregado sem outra purificação. MS (El) 331,0 [M].
Etapa 8: 1-r3-(2.2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-etanona
A uma solução de N-metóxi-N-metil-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-tri-fluorometil-benzamida da etapa 7 (10,467 g, 32 mmols) em THF (100 mL) a -5°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em Et20, 21,1 mL, 64mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aqueci-da até 23°C, a agitação foi continuada durante mais 1,5 hora a 23°C. Resfri-ada a 0°C, 1 N de HCI (150 mL) foi adicionada em gotas, a agitação foi con-tinuada a 23°C durante 15 minutos, a mistura foi diluída com TBME, as fasesforam separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secasobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido amarelo(9,021 g, 100%), que foi empregado sem outra purificação. MS (El) 286,1[M].
Síntese de derivados de bromo. iodo ou trifluorometilsulfonato (material departida da fórmula XV)
Exemplo B.1
Amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Etapa 1: cloreto de Piridina-3-sulfonila
Uma mistura de ácido piridina-3-sulfônico (10,3 g, 64,8 mmols),pentacloreto de fósforo (20,82 g, 100 mmols) e oxicloreto de fósforo (10 ml_,109 mmols) foi aquecida em refluxo durante 3 horas (de acordo com J. Org.Chem. 1989, 54(2), 389.). Evaporada até a secura para fornecer um sólidoamarelo, dissolvida em água gelada e éter de metil-terc-Butila, adicionadocautelosamente solução de NaHC03 saturada até neutralizar, saturada comNaCI sólido, fases separadas, camada orgânica seca sobre N^SCm. A re-moção do solvente em vácuo para fornecer o composto do título como umlíquido alaranjado (10,85 g, 94%). MS (ISP) 178,1 [(M+H)+] e 180,0[(M+2+H)+].
Etapa 2: amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Uma mistura de cloreto de piridina-3-sulfonila (20 g, 112,6mmols) e bromo (6,94 g, 135 mmols) foi aquecida em um tubo selado a130°C durante 8,5 horas (de acordo com J. Med. Chem. 1980, 23, 1380.).Resfriada a 23°C, adicionada em porções à solução NH4OH concentrado frio(60 mL), diluída com DCM (80 mL) e agitada a 23°C durante 30 minutos. pHajustado com HCI concentrado para pH 8 (resfriamento externo necessário),saturado com NaCI sólido, extraído com EtOAc (3 x 200 mL), seco sobreNa2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom, que foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 1:1para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,34 g, 28%).MS (ISP) 237,0 [(M+H)+], 239,0 [(M+2+H)+]. ponto de fusão 178-179°C.
Exemplo B.2
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónicoEtapa 1: ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Uma mistura de cloreto de piridina-3-sulfonila (Exemplo B.1 eta-pa 1) (20 g, 112,6 mmols) e bromo (6,94 g, 135 mmols) foi aquecida em umtubo selado a 130°C durante 8 horas (de acordo com J. Med. Chem. 1980,23, 1380.). Resfriado a 23°C, o sólido viscoso foi sucessivamentetransferido com H20 (200 ml_) a um frasco maior, aquecido a 100°C durante1,5 hora. Decantada a solução quente de algum sólido viscoso marrom nãodissolvido, concentrada em vácuo a um volume pequeno, diluída com aceto-na (aproximadamente 170 mL), resfriada em um banho gelado, o precipitadofoi filtrado, lavado com pouca acetona e seco em ar a 60°C para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo claro (15,37 g, 57%). MS (ISM)235.8 [(M-H)-] e 237,7 [(M+2-H)"]; ponto de fusão >300°C.
Etapa 2: cloreto de 5-Bromo-piridina-3-sulfonila
Uma mistura de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (Exemplo B.2etapa 1) (7,14 g, 30 mmols), pentacloreto de fósforo (9,68 g, 47 mmols) eoxicloreto de fósforo (20 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas (deacordo com J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389.). A mistura de reação foi con-centrada à secura para fornecer um semi-sólido amarelo, dissolvida em águagelada e íerc-Butil-metil-éter, e cautelosamente adicionado solução de NaH-CO3 saturada até neutralizar, saturada com NaCI sólido, fases separadas,camada orgânica seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo for-neceu o composto do título como um sólido amarelo (7,57 g, 98%). MS (El)254.9 [(M)+], 256,9 [(M+2)+] e 258,9 [(M+4)+]; ponto de fusão 64°C.
Etapa 3: (2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sul-fônico
Procedimento Geral III - Formação de Sulfonamida;
A uma solução de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exem-plo B.2 etapa 2) (1,28 g, 5 mmols) em THF (20 mL, dioxano, ou outro solven-te adequado) a 0°C foi adicionado um excesso da amina, 2-amino-2-metil-1-propanol (5 mL, 55 mmols), e a mistura foi agitada a 23°C durante 14 horas.Alternativamente, Et3N pode ser adicionado em excesso com apenas umequivalente da amina. A reação é preparada por neutralização com um ácido(5% de ácido cítrico, 1N de HCI, ou AcOH diluído), e extraída com um sol-vente orgânico adequado (éter, EtOAc, ou CH2CI2), lavada com solução deNaHC03 saturada e salmoura, seca sobre Na2S04) filtrada e concentradapara fornecer um óleo marrom escuro, que foi purificado por cromatografiade coluna com heptano/EtOAc (ou CH2Cl2/MeOH/Et3N) forneceu ocomposto do título como um sólido marrom claro (640 mg, 41%). Tipicamen-te, nenhuma cromatografia é necessária e a sulfonamida purificada por re-cristalização. MS (ISP) = 309,2 [(M+H)+], 311,1 [(M+2+H)+]. ponto de fusão 112°C.
Exemplo B.3
terc-Butilamida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-bromo-pi-ridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e ferc-Butilamina(1,03 mL, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um sólidobranco (620 mg, 108%). MS (ISP) 293,0 [(M+H)+], 295,2 [(M+2+H)+]. pontode fusão 110°C.
Exemplo B.4
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (1,03 g, 10 mmols) para fornecer o composto do títulocomo um óleo marrom claro (170 mg, 26%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)+], 327,2[(M+2+H)+].
Exemplo B.5
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exemplo B.2 etapa 2) (500 mg, 2 mmols) e dietanolami-na (1,03 g, 10 mmols) para fornecer o composto do título como um sólidonão totalmente branco (270 mg, 42%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)+], 327,1[(M+2+H)+].
Exemplo B.6
3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil-1-propanol (8,91 g, 100 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (2,88 mL, 20 mmols) para fornecer o composto dotítulo como um sólido branco (5,47 g, 89%). MS (ISN) 306,1 [(M-H)"], 308,2[(M+2-H)-]. Ponto de fusão 138°C.
Exemplo B.7
5-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil-1 -pro-panol (2,23 g, 25 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 5-bromo-2metoxibenzenossulfonila (1,43 g, 5 mmols) para fornecer o composto dotítulo como um sólido não totalmente branco (1,68 g, 99%). MS (ISN) 336,2[(M-H)'], 338,1 [(M+2-H)"]. Ponto de fusão 168°C.
Exemplo B.8
3-Bromo-N-terc-Butil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de íerc-Butilamina (3,16mL, 30 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3-bromobenzenossul-fonila (1,44 mL, 10 mmols) para fornecer o composto do título como urri só-lido amarelo claro (3,11 g, 106%). MS (ISN) 290,1 [(M-H)-], 292,2 [(M+2-H)'].
Exemplo B.9
3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (2.71 g, 25 mmols) e comercialmente disponível cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (0,72 mL, 5 mmols) para fornecer o composto dotítulo como um sólido branco (0,91 g, 12%). MS (ISN) 322,1 [(M-H)-], 324,1[(M+2-H)"].
Exemplo B.10
Ester de 2-ciclopropil-piridin-3-ila de ácido Trifluoro-metanossulfônico
O composto do título foi preparado pela seguinte seqüência:
Etapa 1) Ester de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
A uma solução de 2-bromo-3-hidroxipÍridina [CAS 6602-32-0,comercialmente disponível] (25,0 g, 144 mmols) em piridina anidrosa (145mL) a -10°C (gelo/NaCI) foi adicionado em gotas Tf20 (24,2 mL, 147 mmols)mantendo a temperatura abaixo de -5°C (30 minutos). O banho de resfria-mento foi removido e a mistura foi deixada alcançar 23°C, agitada a 23°Cdurante 75 minutos, derramada em solução de NaHCCb saturada, extraídacom DCM, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção dosolvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por destilaçãoa vácuo: bp 65°C 82 Pa (0,82 mbar) (42 g de óleo incolor, com algum sóli-do); triturado com hexano, filtrado o sólido indesejado, lavado com hexano,coletado o licor-mãe, evaporado o solvente para fornecer o composto do títu-lo como um líquido incolor (41,52 g, 94%). MS (TOF ESP) 306 [(M+H)+],307,85 [(M+2+H)+].
Etapa 2) éster de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido Trifluoro-metanossulfônico
A uma solução de éster de 2-bromo-piridin-3-ila de ácido trifluo-ro-metanossulfônico (Exemplo B.10 etapa 1) (5 g, 21 mmols) e Pd(PPh3)4(199 mg, 1 % em mol) em THF (25 mL) foi adicionado cloreto de cicloropil-zinco (0,4M em THF, 43 mL, 22 mmols) e a mistura foi agitada sob atmosfe-ra de argônio"a 70°C durante 3 horas. Resfriada a 23°C, derramada em so-lução de NaHC03 saturada, extraída com éter, lavada com salmoura, secasobre Na2SC>4. A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom,que foi purificado por cromatografia em sílica-gel com heptano/EtOAc (9:1)para fornecer o composto do título como um líquido incolor (3,2 g, 57%). MS(ISP) 268,2 [(M+H)+].
Exemplo B.11
5-Bromo-2-ciclopropil-piridina
A uma solução 2,5-dibromopiridina [CAS 624-28-2, comercial-mente disponível] (5 g, 21 mmols) e Pd(PPh3)4 (244 mg, 1 % em mol) emTHF (25 mL) foi adicionado cloreto de cicloropilzinco (0,4M em THF, 53 mL,26 mmols) e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 70°C durante 3horas. Resfriada a 23°C, derramada em solução de NaHC03 saturada, ex-traída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção dosolvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel com heptano-EtOAc (9:1) para fornecer o composto dotítulo como um líquido incolor (4,3 g, 103%). MS (El) 197 [(M)+] e 199[(M+2)+J.Exemplo B.12
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado pela seguinte seqüência:
Etapa 1) (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromo-2-Cloropiridina-5-sulfonila (580 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-/V-metil-T-propanol(178 mg, 2 mmols) para fornecer ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico(2-Hidróxi-T,1-dimetil-etil)-amida como um sólido amarelo claro (620 mg, 90%). MS (ISP) 343,0[(M+H)+]).
Etapa 2) A uma solução de cloreto de 3-bromo-2-Cloropiridina-5-sulfonila (600 mg, 2 mmols) em MeOH (5 mL), foi adicionado uma soluçãode metóxido de sódio (c=5,4 mols/l em MeOH, 10 mmols). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida der-ramada em 1N de HCI e extraída com duas porções de EtOAc, seca sobreNa2S04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como umsólido branco (480 mg, 81 %). MS (ISP) 339,0 [(M+H)+].
Exemplo B.13
amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico
Etapa 1) cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila
Uma mistura de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfônico (57,3 g, 235mmols, preparado de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfônico de acordo com Helv.Chim. Acta., 1945, 28, 985), pentacloreto de fósforo (77,8 g, 373 mmols) ePOCI3 (36,3 mL, 397 mmols) foi refluxada durante 3 horas (desenvolvimentode bromo durante a reação). Evaporada à secura, derramada em gelo, adi-cionado EtOAc, neutralizada solução de NaHC03 saturada, saturada comNaCI sólido, extraída com EtOAc, seca a camada orgânica sobre Na2S04. Aremoção do solvente em vácuo forneceu cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilacomo um líquido amarelo (49,4 g, 96%). MS (ISP) 217,1 [(M+H)+].
Etapa 2) amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila (1,1 g, 5 mmols) e NH4OH (0,42 mL, 6 mmols) comEt3N (0,77 mL, 6 mmols para fornecer o composto do título como um sólidomarrom claro (610 mg, 61 %). MS (ISN) 197[(M-H)].
Exemplo B.14
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila (2,0 g, 9 mmols, exemplo B. 13, etapa 1) e 2-amino-2-metil-1-propanol (0,95 g, 9 mmols) para fornecer o composto do título (1,65g,33%) como um sólido não totalmente branco. MS (El) 269,2 [(M)+] e 271,2[(M+2)+].
Exemplo B. 15
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi-piridi-na-3-sulfônico
Etapa i) (2-Hidróxi-1-hidrõximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromo-2-Cloropiridina-5-sulfonila (580 mg, 2 mmols) e 2-amino-2-metil-1,3-propano-diol (231 mg, 2 mmols) para fornecer ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sul-fônico (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (600 mg, 83 %) como umsólido amarelo. MS (ISN) 357 [(M-H)-], 359,0 [(M+2-H)-], 361,0[(M+4-H)'].
Etapa 2V (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi-piridina-3-sulfônico
A uma solução de (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida deácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico (550 mg, 2 mmols) em MeOH (5mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio (c=5,4 mols/L emMeOH, 10 mmols) em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura dereação foi derramada em uma solução a 1N de HCI e foi extraída com 2 por-ções de EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada, e purificada porcromatografia de coluna (heptano/EtOAc, 1:1) para fornecer o composto dotítulo (0,28 g, 51 %) como um sólido branco. MS (ISN) 353,1 [(M-H)'], 355,1[(M+2-H)-].Exemplo B.16
(2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto dé 5-bromo-piridina-3-sulfonila (1,2 g, 5 mmols) e (D, L)-2-amino-1-propanol (387 mg, 5mmols) com Et3N (0,72 mL, 5 mmols) para fornecer o composto do título(1,00 g, 72%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 294,9[(M+H)+], 97,1 [(M+2+H)4].
Exemplo B.17
5-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-Bromo-2-metil-benzenossulfonila (1,6 g, 6 mmols, sintetizado de acordo com J. Am.Chem. Soe, 1940, 62, 511-514) e etanolamina (1,0 mL, 17 mmols) para for-necer o composto do título (1,02 g, 58%) como um sólido amarelo claro. MS(ISP) 294,1 [(M+H)+], 296,2 [(M+2+H)+].
Exemplo B.18
5-Bromo-2-metil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-Bromo-2-metil-benzenossulfonila (1,89 g, 7 mmols) e hidróxido de amônio (20 mL)para fornecer o composto do título (0,96 g, 55%) como um sólido branco. MS(ISN) 248,0 [(M-H)'], 250,0 [(M+2-H)'].
Exemplo B.19
3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina
Etapa 1) 3-Bromo-5-metanossulfanil-piridina
Uma solução de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 41 mmols) em DMFfoi tratada com metanotiolato de sódio (3,54 g, 46 mmols) em temperaturaambiente sob Argônio durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida en-tre água e EtOAc, a camada orgânica lavada com solução de NaCI saturada,seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 3-Bromo-5-metanossulfanil-piridina (8,80 g, 95% de produção, 91% puro) como um lí-quido incolor. MS (ISP) 204,0 [(M+H)+], 206,0 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina
Uma solução de 3-bromo-5-metanossulfanil-piridina (8,80 g, 43mmols) em CH2CI2 foi tratada vagarosamente em porções comácido 3-Cloroperbenzóico (21,26 g, 86 mmols) em temperatura ambiente(reação exotérmica). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos emtemperatura ambiente sob Argônio, em seguida diluída com uma porção adi-cional de CH2CI2 e lavada com 1N de solução de NaOH. A camada aquosafoi extraída com 3 porções de CH2CI2 e as camadas combinadas foram se-cas sobre MgS04, filtradas e concentradas para fornecer o composto dotítulo (4,75 g, 47%) como um sólido branco. MS (ISP) 236,1 [(M+H)+], 237,9[(M+2+H)+].
Exemplo B.20
3-Bromo-A/-(2-Morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-Bro-mobenzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 4-(2-AminoetÍI)-Morfolina (2,80 mL,22 mmols) para fornecer o composto do título (6,34 g, 93%) como um sólidobranco. MS (ISN) 347,1 [(M-H)"], 349,3 [(M+2-H)-].
Exemplo B.21
3-Bromo-/V-(2-ciano-etil)-benzénossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-Bromo-benzenossulfonila (10,0 g, 38 mmols) e 3-aminopropanonitrila (2,96 g, 42mmols) para fornecer o composto do título (6,14 g, 55%) de um sólido nãototalmente branco. MS (ISP) 308,1 [(M+NH4)+].
Exemplo B.22
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônicoEtapa 1) Tiocianato-propan-2-ona foi preparado de acordo com Tet. Let,2003, 44. 4393.
A uma solução de Cloroacetona (19,5 g, 200 mmols) em EtOH(200 mL) foi adicionado tiocianato de sódio sólido (19,5 g, 240 mmols). Amistura de reação foi agitada a 23°C durante 2,5 dias. O precipitado foi filtra-do, lavado com EtOH, e o filtrado foi evaporado para remover todo EtOH. Olíquido marrom remanescente foi diluído com TBME (aproximadamente 250mL), o precipitado foi filtrado, evaporado à secura, novamente absorvido emTBME, filtrado um pouco mais de precipitado e evaporado à secura para for-necer tiocianato-propan-2-ona (22,16 g, 96%) como um líquido marrom.MS (El) 115[(M+H)+].
Etapa 2) 2-cloro-4-metil-tiazol foi preparado de acordo com a patente EP 1216 997 A2
A uma solução de tiocianato-propan-2-ona (22,8 g, 198 mmols)em CH2CI2 (600 ml_) a 10°C foi borbulhado gás de HCI durante 20 minutos.O banho frio foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer à tem-peratura ambiente, agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi neutralizada pela cuidadosa adição de solução de NaH-C03, extraída duas vezes com CH2CI2, seca sobre Na2S04, filtrada, e con-centrada para fornecer 2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 73% puro, 91% de produ-ção) como um líquido marrom.
Etapa 3) cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila preparado de acordocom a patente DE 100 44 328 A1.
2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 180 mmols) foi adicionado em gotasa uma solução de cloreto de tionila (32,7 mL, 451 mmols) e ácido clorossul-fônico (60,2 mL, 902 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 48 ho-ras a 120°C, resfriada, em seguida derramada em água gelada e extraída 3vezes com CH2CI2, seca sobre Na2S04, filtrada, ©concentrada para fornecerum líquido bruto. O produto foi isolado por destilação simples (1700 Pa (17mbar) a 85 - 95°C) para fornecer cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila(17,85 g, 43%) como um líquido amarelo claro. MS (ISP) 233,0 [(M+H)+].
Etapa 4) (2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila (1,0 g, 4 mmols) e 2-amino-2-/V-metil-1-propanol (384mg, 4 mmols) para fornecer o composto do título (0,37 g, 30%) como umsólido não totalmente branco. MS (ISP) 285 [(M+H)+], 287 [(M+2+H)+].
Exemplo B.23
amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila (1,0 g, 4 mmols) e hidróxido de amônio (0,32 mL, 4mmols) para fornecer amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico(0,75 g, 81 %) como um sólido branco. MS (ISP) 213,0 [(M+H) *], 215,1[(M+2+H)+j.
Exemplo B.24
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônicoRO4994807-000
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) e 2-ámino-2-metil-1-propanol (1,23 g, 13,8 mmols) para fornecer o composto do título(0,96 g, 77%) como um sólido branco. MS (ISN) 268,1 [(M-H)"], ponto de fu-são 112°C.
Exemplo B.25
4-Bromo-/V,/V-dimetil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila (9,59 g, 38 mmols) e excesso dimetilamina aquosa parafornecer o composto do título (7,61 g, 77%) como um sólido cristalino bran-co. MS (ISP) 266,1 [(M+H)+].
Exemplo B.26
4-(4-Bromo-benzenossurfonil)-Morfolina
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e Morfolina (1,88 g, 22 mmols) para for-necer o composto do título (5,90 g, 98%) como um sólido cristalino branco.MS (ISP) 306,1 [(M+H)+].
Exemplo B.27
4-Bromo-A/-metil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e uma solução a 2M de metilamina emEtOH (10,8 mL, 22 mmols) para fornecer o composto do título (3,1 g, 63 %)como um sólido cristalino não totalmente branco. MS (ISP) 267,1 [(M+H)+].
Exemplo B.28
4-Bromo-A/-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2- metoxietil amina (1,62 g, 22 mmols)para fornecer o composto do título (5,5 g, 95%) como um sólido cristalinonão totalmente branco. MS (ISP) 294,1 t(M+H)+].
Exemplo B.29
4-Bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromo-benzenossülfonila (5,0 g, 20 mmols) e etanolamina (1,32 g, 22 mmols) parafornecer o composto do título (5,4 g, 98%) como um sólido não totalmentebranco. MS (ISP) 280,0 [(M+H)+].
Exemplo B.30
4-Bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e dimetil-etilenodiamina (1,89 g, 22mmols) para fornecer o composto do título (5,9 g, 98%) como um sólido nãototalmente branco. MS (ISP) 307,2 [(M+H)+].
Exemplo B.31
4-(3-Bromo-benzenossulfonil)-Morfolina
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e Morfolina (1,89 g, 22 mmols) para for-necer o composto do título (5,9 g, 98%) como um sólido branco. MS (ISP)306,1 [(M+H)+].
Exemplo B.32
3-Bromo-/V-metil-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2M de solução de metilamina em EtOH(10,8 mL, 22 mmols) para fornecer o composto do título (4,3 g, 88%) comoum sólido branco. MS (ISP) 250,0 [(M+H)+].
Exemplo B.33
3-Bromo-A/-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e 2-metoxietil amina (1,62 g, 22 mmols)para fornecer o composto do título (5,7 g, 99%) como um líquido amareloclaro. MS (ISP) 294,0 [(M+H)+].
Exemplo B.34
3-Bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e etanolamina (1,32 g, 22 mmols) para for-necer o composto do título (5,45 g, 99%) como um sólido branco. MS (ISP)280,0 [(M+H)+].
Exemplo B.35
3-Bromo- A/-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 3-bromoben-zenossulfonila (5,0 g, 20 mmols) e dimetil-etilenodiamina (1,90 g, 22 mmols)para fornecer o composto do título (6,0 g, 99%) como um sólido branco. MS(ISP) 307,2 [(M+H)4].
Exemplo B.36
5-Bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-bromo-2,4-difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4 mmols) e A/,A/-Dimetiletilenodiamina(333 mg, 3,77 mmols) para fornecer o composto do título (1,18 g, 100%) co-mo um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 344,9 [(M+H)+].
Exemplo B.37
5-Bromo-2,4-diflúor-A/-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
Preparado pelo procedimento geral III de cloreto de 5-bromo-2,4-difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4 mmols) e etanolamina (231 mg, 3,77mmols) para fornecer o composto do título (1,06 g, 100%) como um sólidonão totalmente branco. MS (ISP) 315,8 [(M+H)+].
Exemplo B.38
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 4-(2-aminoetil)-Morfolina (1,80 g, 13,8mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0 -C (banho de água fria) comerci-almente disponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmols)e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada a tem-peratura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi tam-bém purificado por cromatografia instantânea (acetato de eti-la/heptano) para produzir o composto do título (1,34 g, 93%) como um óleoincolor. MS (ISN) 309,0 [(M-H)].
Exemplo B.39
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 2-dimetilamino-etilamina (1,61 g, 13,8mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0 °C (banho de água fria) comerci-almente disponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmols)e trietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada a tem-peratura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi tam-bém purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/MeOH) paraproduzir o composto do título (1,23 g, 99%) como um óleo amarelo claro .MS (ISP) 269,0 [(M+H)+].
Exemplo B.40
bis-(2-Hidróxi-etiO-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de dietanolamina (1,45 g, 13,8 mmóis)em THF (20 ml_) foi adicionado a 0 9C (banho de água fria) comercialmentedisponível cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (1,0 g, 4,61 mmoís) e trietila-mina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi também purifi-cado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para produziro composto do título (1,15 g, 88%) como um sólido branco. MS (ISN) 284,3[(M-H)"], ponto de fusão 69°C.
Exemplo B.4.1
Cloridrato de 1 -(5-cloro-tiofeno-2-sulfonin-4-metil-piperazina
A uma solução agitada de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilacomercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) em piridina (10 mL) foi adi-cionado em temperatura ambiente comercialmente disponível 1-metilpipe-razina (0,46 g, 4,61 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora e evaporada. O produto bruto foi também purificadopor cromatografia instantânea (acetato de etila/metanol) para produzir ocomposto do título (0,92 g, 63%) como um sólido não totalmente branco. MS(ISP) 280,9 [(M+H)+], ponto de fusão 242°C.
Exemplo B.42
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g, 13,8mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0°C (banho de água fria) cloreto de5-cloro-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 4,61 mmols) etrietilamina (0,71 mL, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi tam-bém purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) paraproduzir o composto do título (0,96 g, 77%) como um sólido não totalmentebranco. MS (ISP) 272,2 [(M+H)+], ponto de fusão 101 °C.
Exemplo B.43
Ester de terc-butila de ácido r2-(5-Bromo-2.4-diflúor-benzenossulfonilamino)-etill-carbâmico
A uma solução agitada de N-2(aminoetil)carbamato de terc-butilacomercialmente disponível (605 mg, 3,77 mmols) com Et3N (0,53 mL, 3,77mmols) em THF (40 mL) a 0 2C foi adicionado em porções comercialmentedisponível cloreto de 5-bromo-2,4-difluorobenzenossulfonila (1,0 g, 3,4mmols). O banho frio foi removido e a reação foi deixada alcançar 23°C. Amistura de reação foi extraída duas vezes com EtOAc e água, as camadasorgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04, filtradas eevaporadas para obter o produto como um sólido não totalmente branco(1,43 g, 100%). MS (ISP) 314,9 [(M+H-Boc)+].
Exemplo B.44
5-Bromo-piridin-3-ilamina
A uma solução de NaOH (22,9 g, 572 mmols) em água (245 mL)a 0-5°C (banho de sal frio) foi adicionado bromo (9,44 mL, 184 mmols) man-tendo a temperatura em 0 - 5°C, para produzir uma solução de hipobromitode sódio. A esta solução de NaOBr foi adicionado o comercialmente disponí-vel 3-bromonicotinamida (30,15 g, 150 mmols) todo de uma vez com agita-ção vigorosa. Após ser agitada durante 15 minutos, a solução está clara e amistura foi aquecida a 70-75°C durante 45 minutos. Resfriada a 23°C, satu-rada com NaCI sólido, extraída com TBME/THF (3 x 300 mL), seca sobreNa2SÜ4. A remoção do solvente em vácuo forneceu um óleo marrom escuroque foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com hepta-no/EtOAc 1:1 -> 2:3 para fornecer o composto do título como um sólido mar-rom (16,036 g, 62%). MS (ISP) 173,1 [(M+H)+], 175,2 [(M+2+H)+].
Exemplo B.45
(5-Bromo-piridin-2-il)-metil-amina
Uma solução de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g, 14 mmols) emTHF (50 mL) foi agitada com uma solução de metilamina em THF (c = 2mols/L) (35 mL, 70 mmols) a 23°C durante 16 horas. Água foi adicionado e amistura foi extraída com éter, a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. Aremoção do solvente em vácuo deixou um resíduo que foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/éter, seguido por tritüra-ção com heptano para fornecer o composto do título como um sólido branco(630 mg, 24%). MS (ISP) 187,1 [(M+H)+], 189,2 [(M+2+H)+].
Exemplo B.46
2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol
Preparado de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g, 14 mmols) eeta-nolamina (4,34 g, 70 mmols) como descrito no exemplo B.45. Obtido comoum óleo incolor (400 mg, 13%). MS (ISP) 217,2 [(M+H)+], 219,1 [(M+2+H)+].
Exemplo B.47
amida de ácido -Bromo-piridina-2-carboxílico
A uma solução resfriada (0°C) do comercialmente disponível á-cido 5-bromopiridina-2-carboxílico (1 g, 5 mmols) em THF (20 mL) e DMF (1mL) foi adicionado em gotas tionilcloreto (0,54 mL, 7 mmols), removido obanho frio e agitado a 23°C durante 1 hora. Resfriada a 0°C, adicionado emgotas um excesso de 25% de solução de amonioidróxido aquoso (3,7 mL, 50mmols) e agitado a 0°C durante 30 minutos. Filtrado o sólido precipitado edissolvido em AcOEt, lavada a camada de AcOEt uma vez com salmoura,seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólidobranco, o qual foi triturado com heptano e seco em HV para fornecer o com-posto do título como um sólido branco (500 mg, 50%). MS (ISP) 201,1[(M+H)+], .203,1 [(M+2+H)+].
Exemplo B.48
5-lodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exem-pio C.18 etapa 3) (723 mg, 3 mmols), iodeto de sódio (900 mg, 6 mmols),iodeto de cobre (I) (29 mg, 5 % em mol) e N,N'-dimetiletilendiamina (26 mg,10 % em mol) em n-butanol (6 mL) foi agitada em refluxo sob atmosfera deargônio durante 18 horas. A mistura de reação foi resinada a 23°C, extraídacom acetato de etila e água, as camadas orgânicas foram secas sobre Mg-S04, filtradas e evaporadas para deixar o composto do título como um sólidomarrom (880 mg, 102%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN)287,0 [(M-H)-].
Exemplo B.49
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada do comercialmente disponível cloreto de5-bromo-tiofeno-2-sulfonila (3,0 g, 11,5 mmols) em THF (22 ml) foi adiciona-do em temperatura ambiente trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmols), a mistura foiresfriada (água fria) e uma solução dè N,N-dimetil-etilenodiamina comerci-almente disponível (3,76 ml, 34,4 mmols) em THF (22 ml) foi adicionada emgotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografiade coluna (diclorometano/metanol/NH4OH 16:1:0,1) para produzir o compos-to do título (3,49 g, 97%) como um óleo amarelo claro. MS (ISN) 310,9 [(M-H)].
Exemplo B.50
1-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina
A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilacomercialmente disponível (3,0 g, 11,5 mmols) em THF (22 ml) foi adiciona-do em temperatura ambiente trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmols), a mistura foiresfriada (água fria) e uma solução de 1-metilpiperazina comercialmente dis-ponível (3,82 ml, 34,4 mmols) em THF (22 ml) foi adicionada em gotas. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas eevaporada. O produto bruto foi também purificado pôr cromatografiainstantânea (diclorometano/metanol) e subseqüente cristalização de diclo-rometano/hexano para produzir o composto do título (3,12 g, 84%) como umsólido branco. MS (ISP) 324,8 [(M+H)+], ponto de fusão 122°C.
Exemplo B.51
Ester de terc-butila de ácido r2-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etin-carbà-mico
A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilacomercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) em THF (8 ml) foi adicionadoem temperatura ambiente trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols), a mistura foiresfriada (água fria) e uma solução de N-BOC-etilenodiamina comercialmen-te disponível (1,82 ml, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada em gotas.A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas eevaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instan-tânea (acetato de etila/heptáno) e subseqüente cristalização de diclorometa-no/hexano para produzir o composto do título (1,41 g, 96%) como um sólidobranco. MS (ISN) 383,0 [(M-H)l, ponto de fusão 106°C.
Exemplo B.52
Ester de terc-butila de ácido 4-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-1-carboxílico
A uma solução agitada de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilacomercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) em THF (8 ml) foi adicionadoem temperatura ambiente trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols), a mistura foiresfriada (água fria) e uma solução de 1-BOC-piperazina comercialmentedisponível (2,14 g, 11,5 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada em gotas, Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas eevaporada. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instan-tânea (acetato de etila/heptano) e subseqüente cristalização de diclorometa-no/hexano para produzir o composto do título (1,35 g, 86%) como um sólidobranco. MS (ISP) 413,2 [(M+H)+], ponto de fusão 127°C.Exemplo B.53
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de dietanolamina (1,45 g, 13,8 mmols)em THF (20 ml) foi adicionado a 0 -C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) etrietilamina (0,71 ml, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi tambémpurificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para pro-duzir o composto do título (0,98 g, 77%) como um sólido branco. MS (ISP)10 330,0 [(M+H)+J, ponto de fusão 70°C.
Exemplo B.54
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g, 13,8mmols) em THF (20 ml) foi adicionado a 0 -C (banho de água fria) cloreto de5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols) etrietilamina (0,71 ml, 5,07 mmols). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foi tambémpurificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) para pro-duzir o composto do título (0,87 g, 72%) como um sólido branco. MS (ISN)313,9 [(M-H)-], ponto de fusão 80°C.
Exemplo B.55
(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 4-aminometil-piridina (1,24 g, 11,5mmols) em THF (8 ml) foi adicionado a 0 eC (banho de água fria) cloreto de5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols)dissolvido em THF (8 ml) e trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada.
O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (diclo-rometano/metanol) e cristalização de diclorometano/hexano para produzir ocomposto do título (1,2.1 g, 95%) como um sólido branco. MS (ISN) 330,8[(M-H)"], ponto de fusão 159°C.Exemplo B.56
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 3-aminometil-piridina (1,24 g, 11,5mmols) em THF (8 ml) foi adicionado a 0 9C (banho de água fria) cloreto de5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (1,0 g, 3,82 mmols)dissolvido em THF (8 ml) e trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada.O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantânea (diclo-rometano/metanol) e cristalização de diclorometano/hexano para produzir ocomposto do título (1,23 g, 97%) como um sólido branco. MS (ISN) 331,0[(M-H)"], ponto de fusão 125°C.
Exemplo B.57
piridin-4-ilamida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
Uma mistura de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2 sulfonilá (1,31 g,5,0 mmols), 4-dimetilamino-piridina (0,61 g, 5,0 mmols) e 4-amino-piridina(0,71 g, 7,5 mmols) em piridina (20 ml) foi agitada a 50°C durante 16 horas.
A mistura de reação foi evaporada e diluída com diclorometano/ Me-OH/NH4OH 80:10:1. O precipitado formado foi coletado por filtragem paraproduzir o composto do título (1,53 g, 96%) como um sólido não totalmentebranco, que foi empregado sem outra purificação. MS (ISN) 317,0 [(M-H)"],ponto de fusão 310°C.
Exemplo B.58
(2.6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada de 4-aminometil-2,6-dimetil-piridina co-mercialmente disponível [CAS-N9 324571-98-4] (0,24 g, 1,76 mmol) em THF(8 ml) foi adicionado a 0 9C (banho de água fria) cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila comercialmente disponível (0,46 g, 1,76 mmol) dissolvido em THF(8 ml) e trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O produto bruto foitambém purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila/heptano) ecristalização de diclorometano/hexano para produzir o composto do título(0,33 g, 52%) como um sólido vermelho claro. MS (ISN) 359,0 [(M-H)"], pontode fusão 138°C.
Exemplo B.59
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
Uma mistura de cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonila (1,5 g, 4.mmols) e etanolamina (0,72 ml_, 12 mmols) em diclorometano (8mL)/soluçãode NaHC03 saturada (8 mL) foi agitada a 20 °C durante 28 horas. A misturafoi dividida entre AcOEt (50 mL) e H20 (150 mL). A camada orgânica foi se-ca (Na2SÜ4) e evaporada para fornecer o composto do título (1,07 g, 93%)como um óleo amarelo claro. MS (ISP) 284,0 [(M-H)"].
Exemplo B.60
(2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfônico
Aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentos descri-tos no exemplo B:59, porém etanolamina é substituída por 4-(2-aminoetil)pi-ridiná. Sólido amarelo claro. MS (ISP) 349,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 133-134°C.
Síntese de compostos intermediários das fórmulas VIII. XXVI e XXXIV
Alguns dos compostos intermediários, por exemplo, os derivadosde 4,4,4-triflúoM -(aril)-butano-l ,3-diona os quais podem ser empregados deacordo com o procedimento geral I são comercialmente disponíveis. Entre-tanto, alguns dos referidos intermediários foram preparados de acetofenonasde acordo com os procedimentos como descrito mais adiante e exceto se deoutro modo especificados, estes compostos são novos.
Exemplo C.1
3-Etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidÍna
Método 1:
Etapa 1) 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (69,8 mL, 585mmols) em terc-Butil-metil-éter (304 mL) foi adicionado em temperatura am-biente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (116,1 mL,627 mmols) seguido por uma solução de 4-trifluorometil-acetofenona comer-cialmente disponível (100,0 g, 531 mmols) em terc-Butil-metil-éter (76 mL). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, der-ramada em gelo/água (500 mL), acidificada com 1 N de HGI até o pH1 ser alcançado, e extraída com terc-Butil-metil-éter (2 x 200 mL). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas(Na2S04) e evaporadas para fornecer 4,4,4-triflúor-1 -(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruto (153,05 g, 101%) como um líquido amarelo, que foiempregado sem outra purificação.
Etapa 2a) 3-Bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
Uma mistura agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol comercialmen-te disponível (14,00 g, 86,4 mmols) e 4,4,4-triflúor-i -(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (Exemplo Cl etapa 1) (24,56 g, 86,4 mmols) em ácido a-cético (170 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2,5 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água(340 mL), o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar a 60°Cpara fornecer o 3-bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (31,77 g, 90%) como um sólido amarelo. MS (El) 410,0 [(M)+],412,0 l(M+2)+]; ponto de fusão 136°C.
Etapa 3a) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-alpirimidina
Uma mistura de 3-bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.1 etapa 2a) (12,30 g, 30 mmols), trimetil-sililacetileno (8,3 mL, 60 mmols) e Et3N (6,3 mL, 45 mmols) êm THF (30 mL)foi agitada durante 10 minutos a 23°C enquanto sendo purgada com Argô-nio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (105 mg, 0,5 % em mol), PPh3 (20 mg, 0,25 %em mol) e Cul (17 mg, 0,3 % em mol) foram adicionados, a agitação foi con-tinuada a 75°C durante 38 horas. Após 22 horas, trimetilsililacetileho (2,1mL) e Et3N (2,1 mL) foi adicionado. Resfriada a 23°C, diluída com acetato deetila (100 mL), filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. A remo-ção do solvente em vácuo deixou 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (13,65 g, 106%) como um sólidoalaranjado, o qual pode diretamente ser empregado na etapa subseqüente.Uma amostra analítica foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gelcom heptano/EtOAc. MS (ISP) 427,0 [(M)+]; ponto de fusão 136°C.Etapa 3b) 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-Dirazolf1,5-alpirimi-dina
A uma solução de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trime-tilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.1 etapa 3a) (13,65 g, aproxi-madamente 26 mmols) em THF (40 ml_) e MeOH (100 ml_) a 0°C foi adicio-nado K2C03 (362 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 6horas. Diluída com TBME e água fria, fases separadas, camada orgânicalavada com salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuodeixou um sólido marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica-gel com heptano/EtOAc 9:1 seguido por trituração com hepta-no para fornecer 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,90 g, 89%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 356,0[(M+H)+]; ponto de fusão 138°C.
Método 2:
Etapa 1) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (Exemplo C.1, método 1, etapa 1) (2,84 g, 1.0 mmols) e 3-aminopirazol(0,83 g, 10 mmols) em ácido acético (20 ml_) foi refluxada durante 4 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente derramada em águagelada (200 mL), extraída com EtOAc, seca sobre MgS04, filtrada e concen-trada, e triturada com tolueno, e seca para fornecer 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,28 g, 99%) como um sólido a-marelo. MS (ISP) 332,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 110-111°C.
Etapa 2) 3-lodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimi-dina
A uma solução agitada de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (21,60 g, 65 mmols) em ácido acético (130 mL) con-tendo NaOAc anidroso (6,045 g, 74 mmols), foi vagarosamente adicionadomonocloreto de iodo (19,65 ml_, 3.75M em HOAc). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi diluídacom água, o filtrado cristalino amarelo, lavado com água e seco em vácuodurante a noite para fornecer 3-iodo- 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (31,1 g, 100%) como sólido cristalino amarelo.MS (ISP) 458,2 [(M+H)+].
Etapa 3a) 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pira-zolf1.5-alpirimidina
Preparado de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidina (87,5 g, 191 mmols) e trimetilsililacetileno (54 mL, 390mmols) como descrito no exemplo C.1, método 1, etapa 3a, para fornecer 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidi-na (82,71 g, 100%) como um sólido amarelo-alaranjado.
Exemplo C.2
7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
Etapa 1) 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
Preparado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível(14,49 g, 117 mmols) e comercialmente disponível 4-(trifluorometil)acetofe-nona (15,36 g, 80 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para forne-cer 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (21,60 g, 101%) como um óleo marrom claro. MS (ISN) 265,0 [(M-H)'].
Etapa 2a) 3-Bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpiri-midina
Preparado de 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-dio-na (exemplo C.2 etapa 1) (21,40 g, 80 mmols) e 3-amino-4-bromopirazolcomercialmente disponível (13,29 g, 80 mmols) como descrito nó exemploC.1, etapa 2a para fornecer 3-bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (29,14 g, 92%) como um sólido amarelo. MS (ISP)392,0 [(M+H)+], 394,0 [(M+2+H)+].
Etapa 3a) 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pira-zolM.S-a]pirimidina
Preparado de 3-bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (18,6 g, 45 mmols) e trimetilsililacetileno comercial-mente disponível (11,1 mL, 80 mmols) como descrito no exemplo C.1, etapa3a para fornecer 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (16,3 g, 99%) como um sólido alaranjado. MS (ISP)410,1 [(M+H)*].
Etapa 3b) 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpiri-midina
Preparado de 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetil-silaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (18,6 g, 45 mmols) como descrito no e-xemplo C.1, etapa 3b para fornecer o composto do título (13,37 g, 87%) co-mo um sólido amarelo. MS (ISN) 336,3 [(M-H)"].
Exemplo C.3
5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1.5-alpirimidinaEtapa 1) 1-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona
Preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível(7,15 g, 50 mmols) e 3-etóxi-4-trifluorometil-acetofenona (Exemplo A.2) (8,00g, 34 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para fornecer o 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluor-butano-1,3-diona (11,07 g, 98%) co-mo um sólido marrom claro. MS (ISN) 327,2 [(M-H)'].
Etapa 2a) 3-Bromo-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf 1.5-alpirimidina
Preparado de 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-buta-no-1,3-diona (exemplo C.3 etapa 1) (8,00 g, 24 mmols) e 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponível (4,03 g, 24 mmols) como descritono exemplo C.1 etapa 2a para fornecer o 3-bromo-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (10,12 g, 91%) como um sólidoamarelo. MS (ISP) 454,0 [(M+H)+] e 456,0 [(M+2+H)+].
Etapa 3a) 5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazoin .5-alpirimidina
Uma mistura de 3-bromo-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-tri-fluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,43 g, 16 mmols; HPLC 4,700 min), tri-metilsililacetileno (2,72ml_, 20 mmols) e diisopropilamina (2,77 mL, 20mmols) em dioxano (50 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mes-mo tempo que sendo purgado com Argônio, em seguida acetato de paládio(II) (110 mg, 3 % em mol), PPh3 (257 mg, 6 % em mol) e Cul (62 mg, 2% emmol) foram adicionados. A agitação foi continuada a TA durante a noite.Todos os reagentes foram adicionados novamente usando as mesmasquantidades, argônio foi borbulhado durante 20 minutos através da soluçãoe a mistura de reação foi novamente agitada a 75°C durante a noite. Um a-dicional de 200 mg de PPh3, 400mg de PdCI2(PPh3)2, 200 mg de Cul, 6 mLde Et3N e 10 mL de trimetilsililacetileno foram adicionados e agitados duran-te 5 dias a 75°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com 200 mL deEtOAc, filtrada através de Celita, e concentrada para fornecer o aduzido detrimetilsilila como um sólido marrom bruto. Este material (12,0g, 34 mmols,pureza: 64,5%) foi dissolvido em THF (30 mL) e tratado com MeOH (75 mL)a0QC e adicionado K2C03 (227 mg, 10 % em mol) e a mistura foi agitada a0 9C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com TBME e água ge-lada, separada, a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Mg-S04, filtrada e evaporada para fornecer um sólido marrom claro. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantânea com n-heptano/EtOAc(100: 0 a 50: 50) para fornecer 6,27 g (produção: 96%) de 5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina como umsólido marrom claro. MS (ISP) 400,2[(M+H)+].
Exemplo C.4
5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazoin.5-alpirimidina
Etapa 2a e 2b) 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazolí1.5-alpirimidinaUma mistura de 1-(4-Clorofenil)-4,4,4-triflúor-1,3-butanodionacomercialmente disponível (8,65 g, 34,52 mmols) e 3-aminopirazol comerci-almente disponível (2,87 g, 34,52 mmols) em ácido acético (70 mL) foi reflu-xada durante 3 horas (intermediário 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pira-zol[1,5-a]pirimidina). Resfriada para 23°C, adicionados acetato de sódio(3,54 g, 43,2 mmols) e uma solução de monocloreto de iodo (2,11 mL, 41,4mmols) em ácido acético (12 mL) foi adicionado em gotas, ém conseqüênciado que a mistura de reação solidificou-se 2 minutos após a completa adição.
Adicionado ácido acético (50 mL) e a mistura foi agitada a 23°C durantemais 1 hora. Diluído vagarosamente com água (até 400 mL), agitado a 23°Cdurante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ara 50°C para fornecer um sólido amarelo, que foi dissolvido emEtOAc, lavado com solução de NaHC03 saturada e solução de Na2S03 sa-turada e salmoura, seco sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuoforneceu 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina comoum sólido amarelo (14,30 g, 98%). MS (El) 422,9 [(M)+] e 425,0 [(M+2)+];ponto de fusão 155°C.
Etapa 3a) 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolf 1,5-alpi-rimidina
Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4 etapa 2a e 2b) (13,96 g, 32,96 mmols), trimetilsi-lilacetileno (5,5 mL, 39,72 mmols) e Et3N (9,2 mL, 67,9 mmols) em DMF se-co (33 mL) foi agitada durante 10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sen-do purgada com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (116 mg, 0,5 % em mol),PPh3 (43 mg, 0,5 % em mol) e Cul (19 mg, 0,3 % em mol) foram adiciona-dos. A agitação foi continuada a 90°C durante 4 horas. Resfriada para 23°C,diluída com EtOAc, lavada com água (duas vezes) e salmoura, seca sobreNa2S04. A remoção do solvente deixou um sólido laranja (13,30 g, 102%).MS (ISP) 394,1 [(M+H)+] e 396,1 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 198°C.
Etapa 3b) 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimidina
A uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetilsila-niletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (13,3 g, 34 mmols) em THF (60 mL) e MeOH(150 mL) a 0 9C foi adicionado K2C03 (467 mg, 10 % em mol) e a mistura foiagitada a 0 9C durante 6 horas, diluída com TBME e água gelada, separada,lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, concentrada e purificada porcromatografia de coluna (heptano/EtOAc 100:0-90:10), triturada em heptano,filtrada e seca para fornecer o composto do título(5,0 g, 45%) como um sóli-do cristalino laranja. MS (ISP) 322,2 [(M+H)+j e 324,2 [(M+2+H)+]; ponto defusão 102-103°C.
Exemplo C.5
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazoin.5-a1pirimidinaEtapa 1) 5-(4-cloro-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-7-ol
Uma mistura de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila (5,8 g,26,0 mmols) e 2H-pirazol-3-ilamina (2,1 g, 26,0 mmols) foi agitada a 150°C durante 2 horas. EtOAc (22 mL) foi sucessivamente adicionado à misturaresfriada e a agitação foi continuada a 0 °C durante 0,5 hora. Os cristais fo-ram isolados por filtração para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midin-7-ol (4,80 g, 75%) como um sólido branco. MS (ISP) 246,1 [(M+H)+];ponto de fusão 306-308°C.
Etapa 2) 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolM ,5-alpirimidina
Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ol (4,8g, 19,5 mmols), oxicloreto de fósforo (7,2 mL, 78 mmols), e N,N-dimetila-nilina (0,87 mL, 7,0 mmols) foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foievaporada em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e dicloromètano. Afase orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04), e evaporada em vácuo.O sólido restante foi cristalizado de EtOAc para fornecer 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,50 g, 66%) como um sólido amarelo; pontode fusão 151-153°C.
Etapa 3) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoiri ,5-alpirimidina
A uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina(2,1 g, 8,0 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,92 g, 0,8 mmols) emTHF (14 mL) foi adicionada a 20°C, 0,25 M de suspensão de cloreto de ci-clopropilzinco/THF (aproximadamente 128 mL, 32 mmols; recentemente pre-parada por agitação uma mistura de 64 mL de 0,5 M de brometo de ciclo-propilmagnésio/THF e 64 mL de 0,5 M de cloreto de zinco/THF durante 1hora a 0°C, seguida por 1 hora a 20°C) e a mistura foi refluxada em uma at-mosfera de argônio durante 1,5 hora. Após a lenta adição a 0 eC de soluçãode NH4CI aquosa saturada (20 mL), a mistura foi dividida entre EtOAc e 10%de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e eva-porada em vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel usando EtOAc/hexano (1:5 v/v) como eluente para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina (1,50 g, 69%) como um sólido não totalmente branco.
MS (ISP) 270,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 137-138°C.
Etapa 4) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-alpirimidina
Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimi-dina (1,08 g, 4,0 mmols) e /V-iodo- sucinimida (0,90 g, 4,0 mmols) em/V,/V-dimetilformamida (8 ml_) foi agitada a 20 °C durante 40 minutos. A mis-tura heterogênea foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi se-ca (Na2S04) e evaporada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de dieti-Ia para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina(1,45 g, 92%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 395,8 [(M+H)+]; ponto defusão 189-190°C.
Etapa 5) 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolí1.5-alpirimidina
Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5, etapa 4) (1,58 g, 4,0 mmols), trimetilsililacetileno(0,78 mL, 6,0 mmols), e Et3N (12,0 ml_, 45 mmols) em A/,A/-dimetilformamida(12 mL) foi agitada durante 10 minutos a 20°C ao mesmo tempo que sendopurgada com argônio. Em seguida, PdCI2(PPh3)2 (56 mg, 2 % em mol), PPh3(42 mg, 4 % em mol) e Cul (15 mg, 4 % em mol) foram adicionados e a agi-tação foi continuada a 75°C durante 15 horas em uma atmosfera de argônio.A mistura foi resfriada para 20°C e dividida entre EtOAc e água. A camadaorgânica foi seca (Na2S04) e evaporada em vácuo. O resíduo (2,2 g) foi dis-solvido em uma mistura de THF (8 mL) e MeOH (20 mL), carbonato de po-tássio (0,11 g, 0,8 mmols) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2horas a09C seguida por 1 hora a 20°C. A mistura foi dividida entre EtOAc e10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2SÜ4) eevaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel usandoEtOAc/ciclohexano (1:5 v/v) como eluente e cristalização de EtOAc/ciclo-hexano forneceu 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina(0,47 g, 40%) como um sólido amarelo; ponto de fusão 181-182°C.
Exemplo C.6
5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolf 1,5-alpirimidinaEtapa 1) 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
Uma mistura de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina(exemplo C.5, etapa 2) (1,06 g, 4,0 mmols), trietilamina (0,84 mL), e 5% dePd-C (0,1 g) em EtOH (40 mL) foi agitada em uma atmosfera de hidrogêniodurante 1,5 hora. O catalizador foi filtrado, a solução foi evaporada em vácuoe o resíduo foi cristalizado de EtOAc/ciclohexano para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (0,62 g, 67%) como um sólido amareloclaro. MS (ISP) 230,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 178-180°C.
Etapa 2) 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-alpirimidina
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina foi submetida de maneiraanáloga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 etapas 3-5, para for-necer 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina como um sólido ama-relo. MS (ISP) 254,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 128-129°C.
Exemplo C.7
7-Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidina
Etapas 1-2) 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimÍdina
Aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos noexemplo C.5 etapa 1-2, porém na etapa 1, 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionatode etila é substituído por 3-(4-trifluorometil-fenil)-3-oxo-propionato de etila.
Sólido amarelo. RMN (DMSO-d6) õ 7,01 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 8 Hz,2 H); 8,20 (s, 1H); 8,41 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8,47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm.
Etapas 3-4) 7-Ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometiÍ-fenil)-pirazólí1,5-alpirimidina
Submetendo-se 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5etapas 3-4. Sólido amarelo. MS (ISP) 430,4 [(M+H)+]; ponto de fusão. 181-183°C.
Etapa 5) 7-Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidinaSubmetendo-se 7-ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no e-xemplo C.5 etapa 5. Sólido amarelo. MS (ISP) 328,3 [(M+H)+]; ponto de fu-são 164-167°C.
Exemplo C.8
7-Ciclopropil-5-(3.4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-alpirimidina
Aplicando-se de maneira análoga os procedimentos descritos noexemplo C.5 etapas 1-5, porém substituindo na etapa 1, 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila por 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila. Ocomposto do título foi obtido como um sólido amarelo. MS (ISP) 328,1[(M+H)+]; ponto de fusão 194-196°C.
Exemplo C.9
5-(3.4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolf1,5-a1pirimidinaEtapa 1) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin,5-alpirimidina
Uma mistura de 2H-pirazol-3-ilamina (4,0 g, 48 mmols) e'!^^-Dicloro-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona (11,4 g, 40 mmols) em ácido a-cético (80 ml_) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A solução foi derra-mada em amônia aquosa a 10% gelada e a mistura foi agitada a 0°C durante0,5 hora. O sólido foi isolado por filtração, triturado com EtOH (40 mL), e se-co para fornecer 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidinacomo um sólido amarelo claro. MS (ISP) 332,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 130-131°C.
Etapa 2) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazoin ,5-alpirimidina
Submetendo-se 5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemploC.5 etapas 4-5. O composto do título 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5 à]pirimidina foi obtido como um sólido amarelo claro.MS (ISP) 355,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 157-158°C.
Exemplo C. 10
3-Etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-alpirimidinaEtapa 1) 4,4.4-triflúor-1-(3-trifluorometÍI-fenil)-butano-1,3-diona
A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (6,98 mL, 58,5mmols) em terc-Butil-metil-éter (30 mL) foi adicionada em temperatura ambi-ente a 5,4 M de solução de metanolato de sódio em metanol (11,6 mL, 62,7mmols) seguida por uma solução de 3-trifluorometil-acetofenona comercial-mente disponível (10,0 g, 53,1 mmols) em terc-Butil-metil-éter (8 mL). A mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, derra-mada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCI até pH 1 ser atingi-do, e extraída com terc-Butil-metil-éter (2 x 70 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas (Na2SÜ4) eevaporadas para fornecer 4,4,4-triflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruto (14,9 g, 100%) como um líquido amarelo, que foi empregadosem outra purificação.
Etapa 2) 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin ,5-alpirimidina
Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,3 g, 36,1 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (3,0g, 36,1 mmols) em ácido acético (100 ml_) foi refluxada durante 4 horas eevaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetatode etila/hexano) para produzir 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pira-zol[1,5-alpirimidina (11,4 g, 95%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP)323,3[(M+H)+]; ponto de fusão 96°C.
Etapa 3) 3-lodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-alpirimidi-na
A uma solução agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,0 g, 15,1 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adi-cionado a temperatura ambiente acetato de sódio (1,40 g, 17,1 mmols) e emgotas uma solução de monocloreto de iodo (2,77 g, 17,1 mmols) em ácidoacético (10 ml_). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 16 horas, diluída vagarosamente com água (até 100 ml_), agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, la-vado com água e seco para fornecer 3-iodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,49 g, 94%) como um sólido amarelo. MS (El)457,0[(M)+]; ponto de fusão 142°C.
Etapa 4) 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-alpirimi-dina
Uma mistura de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,49 g, 14,2 mmols), trimetilsililacetileno (3,54 mL,25,6 mmols) e trietilamina (3,94 mL, 28,4 mmols) em A/,A/-dimetilformamida(15 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (100 mg,1 % em mol), PPh3 (37 mg, 1 % em mol) e Cul (8 mg, 0,3 % em mol) foramadicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 horas. A misturade reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato deetila (150 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca(MgS04) e evaporada para fornecer 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazoip ,5-a]pirimidina (6,2 g, 102%) como um sólido mar-rom claro, que foi dissolvido em THF (30 mL) e MeOH (70 mL), ao mesmotempo que agitando a 0°C, carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmols) foiadicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluí-da com água gelada (200 mL) e extraída com TBME (3 x 200 mL). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas(MgS04) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por eromato-grafia de coluna em sílica-gel (heptano/EtOAc 9:1) seguido por trituraçãocom heptano para fornecer 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,23 g, 63%) como üm sólido alaranjado. MS (El)355,0[(M)+]; ponto de fusão 154°C.
Exemplo G. 11
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirimidinaEtapa 1)1 -(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-trif lúor-butano-1,3-diona
A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (3,88 mL, 32,6mmols) em terc-Butil-metil-éter (40 mL) foi adicionado em temperatura ambi-ente a 5,4 M de solução de metanolato de sódio em metanol (6,5 mL, 35mmols) seguido por uma solução de 4-cloro-3-metil-acetofenona comercial-mente disponível (5,0 g, 29,6 mmols; mistura com 75% de material de parti-da correto) em terc-Butil-metil-éter (10 mL). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas, derramada em gelo/água (70mL), acidificada com 1 N de HCI até pH 1 ser atingido, e extraída com dietil-éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (2 x 60 mL), secas (MgS04) e evaporadas. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano1:1) para fornecer 7,91 g de uma mistura que foi também purificada por cris-talização de hexano para produzir 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona (3,96 g, 50%) como um sólido vermelho claro.
Etapa 2) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin .5-alpirimidina
Uma mistura de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona (3,95 g, 14,9 mmols) e 3- aminopirazol comercialmentedisponível (1,24 g, 14,9 mmols) em ácido acético (40 mL) foi refluxada du-rante 5,5 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cris-talização (acetato de etila/hexano) para produzir 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,57 g, 98%) como um sólido amarelo.MS (El) 311,2 [(M)+]; ponto de fusão 114°C.
Etapa 3) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazoin.5-alpirimidina
A uma solução agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorome-til-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,57 g, 15,2 mmols) em ácido acético (25 mL) foiadicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1,36 g, 16,6 mmols)e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (2,69 g, 16,6 mmols) emácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (até 100 mL), agi-tada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado,lavado com água e seco para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-ajpirimidina (5,96 g, 93%) como um sólido amarelo.MS (El) 436,9 [(M)+]; ponto de fusão 151 °C.
Etapa 4) 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolf1,5-alpirimidina
Uma mistura de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pi-razol[1,5-a]pirimidina (5,85 g, 12,4 mmols), trimetilsililacetileno (3,33 mL,24,1 mmols) e trietilamina (3,71 mL, 26,7 mmols) em N.N-dimetilformamida(20 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (94 mg, 1% em mol), PPh3 (35 mg, 1 % em mol) e Cul (8 mg, 0,3 % em mo)); foramadicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4 horas. A mistura dereação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila(150 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca (MgS04) eevaporada para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetilsila-niletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,79 g, 106%) como um sólido alaranjado,que foi dissolvido em THF (70 mL) e MeOH (70 mL), ao mesmo tempo queagitando a 0°C carbonato de potássio (196 mg, 1,42 mmols) foiadicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluí-da com água gelada (250 ml_) e extraída com TBME (3 x 250 ml_). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml_), secas(MgS04) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel (heptano/EtOAc 9:1) seguido por trituraçãocom heptano para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,22 g, 68%) como um sólido alaranjado. MS (El)335,0[(M+H)+]; ponto de fusão 166°C.
Exemplo C.12
3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri .5-alpirimidinaEtapa 1) 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
A uma solução de 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimldina (1,49 g, 5,0 mmols) e tetracis(trifenilfosfin)paládio (1,73 g, 1,5mmols) em THF (50 mL) foi adicionado a 20PC 2 M de solução de dimetilzin-co/toluenò (6,25 mL, 12,5 mmols) e a mistura foi refluxada em uma atmosfe-ra de argônio durante 2 horas. Após a lenta adição a 0 gC de solução deNH4CI aquosa saturada (12 mL), a mistura foi dividida entre AcOEte 10% desolução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi evaporada em vácuo e oresíduo foi cromatografado em sílica-gel usando AcOEt/hexano (1:3 v/v) co-mo eluente para fornecer o composto do título (1,17 g, 84%). Sólido amarelopálido. MS (ISN) 276,1 [(M-H)"]; ponto de fusão 89-90°C.
Etapa 2) 3-lodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1.5-alpirimidina
Submetendo-se 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5etapa 4, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 404,1[(M+H)+]; ponto de fusão. 132-134°C.
Etapa 3) 3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolfí.5-alpirimidina
Submetendo-se 3-iodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exem-plo C.5 etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP)302,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 166-168°C.Exemplo C.13
2-í5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolf1.5-a1pirimidin-7-ill-propan-2-ol
Etapa 1) Ester de etila de ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazolH.5-alpirimidina-7-carboxílico
Uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina(2,0 g, 7,56 mmols), PdCI2(PPh3)4 (1,06 g, 1,5 mmols), e trietilamina (1,59mL, 11,36 mmols) em EtOH (240 mL) foi purgada com argônio e a seguiraquecida sob uma atmosfera de monóxido de carbônio sob uma pressão de5 Mpa (50 bar) durante 16 horas a 120°C. A mistura de reação foi resfriada eevaporada em vácuo e o produto bruto foi cromatografado em Si02 usandoAcOEt/CH2CI2/ciclohexano (1:1:3 v/v/v) como éluente para fornecer éster deetila de ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazoÍ[1,5-a]pirimidina-7-carboxílico (1,62 g,71%). Sólido amarelo. MS (ISP) 302,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 160-161 °C.
Etapa 2) 2-í5-(4-cloro-fenil)-pirazolí1,5-a1pirimidin-7-ill-propan-2-ol
A uma suspensão de éster de etila de ácido 5-(4-eloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-7-carboxílico (150 mg, 0,5 mmols) em éter de dietila(3 mL) foi adicionado a 0 °C 3 M de brometo de metilmagnésio/éter de dietila(0,37 mL, 1,1 mmols). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas e emseguida derramada em 10% de ácido sulfúrico aquoso. A mistura foi extraídacom AcOEt e a camada orgânica foi lavada com H20, seca (Na2SÜ4) e eva-porada em vácuo. O resíduo foi triturado com ciclohexano para fornecer 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (91 g, 63%). Sólido nãototalmente branco. MS (ISP) 288,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 113-115°C.
Etapa 3) 2-í5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazoin .5-a1pirimidin-7-in-propan-2-ol
Submetendo-se 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemploC.5 etapas 4-5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP)312,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 152-153°G.
Exemplo C.14
f5-(4-cloro-fenin-3-etinil-pirazolf1.5-alpirimidin-7-in-metanolEtapa 1) [5-(4-cloro-feniO-pirazolM ,5-a1pirimidin-7-il1-metanol
A uma suspensão de éster de etila de ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1 j5-a]pirimidina-7-carboxílico (60 mg, 0,2 mmols) em Me-OH/tetraidrofurano (1:1 v/v, 1 ml_) foi adicionado a 0°C durante 5 minutosboroidreto de sódio (75 mg, 2,0 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante1 h e em seguida derramada em 3 N de HCI gelado (3 mL). A mistura foi ex-traída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com H20, seca (Na2S04),e evaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel usandoAcOEt/cicloexano (1:2 v/v) como eluente para fornecer [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (45 mg, 87%). Sólido amarelo pálido . MS(ISN) 258,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 185-186°C.
Etapa 2)T5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazoin ,5-alpirimidin-7-in-metanol.
Submetendo-se [5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-me-tanol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5 eta-pa 4. Sólido amarelo. MS (ISN) 384,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 186-188°C.
Etapa 3) T5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazoiri ,5-alpirimidin-7-ill-metanol
Submetendo-se [5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C,5etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 284.1[(M+H)+].
Exemplo C.15
7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidina
1) A uma solução agitada de difluoroacetato de etila (3.63 g,29.3 mmols) em terc-butil-metil-éter (40 ml_) foi adicionado em temperaturaambiente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (5,81mL, 31,3 mmols) seguido por uma solução de comercialmente disponível 3-trifluorometil-acetofenona (5,0 g, 26,6 mmols) em terc-butil-metil-éter (10mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas, derramada em gelo/água (70 mL), acidificada com 1 N de HCI até opH 1 ser atingido, e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), seca (Mg-S04) e evaporada para fornecer 4,4-diflúor-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruto (6,75 g, 95%) como um óleo vermelho claro, que foi empre-gado sem outra purificação.2) Uma mistura de 4,4- diflúor-1-(3-trifÍuorometil-fenil)-butano-1,3-diona (6.75 g, 25.4 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente dis-ponível (2,11 g, 25,4 mmols) em ácido acético (70 mL) foi refluxada durante7 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização(acetato de etila/hexano) para produzir 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,52 g, 82%) como um sólido amareloclaro. MS (El) 313.1 [(M)+]; ponto de fusão 127°C.
3) A uma solução agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-difluoro-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (6,35 g, 20,3 mmols) em ácido acético (30 mL)foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1.88 g, 22.9mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (3.72 g, 22.9mmols) ém ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 horas, diluída vagarosamente com água (300mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foifiltrado, lavado com água e seco para fornecer 3-iodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (8,47 g, 95%) como um sólido a-marelo. MS (El) 439,0 [(M)+]; ponto de fusão 130°C.
4) Uma mistura de 3-iodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (8,23 g, 18,7 mmols), trimetilsililacetileno (4,67 mL,33,7 mmols) e trietilamina (5,22 mL, 37,5 mmols) em N,N-dimetilformamida(20 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgado com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (132 mg,1 % em mol), PPh3 (49 mg, 1 % em mol) e Cul (11 mg, 0.3 % emmol) foramadicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 h. A mistura dereação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) eextraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), secas (Mg-SO4) e evaporadas para fornecer 7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (8,68 g) como um sólido marromclaro, que foi dissolvido em THF (42 mL) e MeOH (98 mL), ao mesmo tempoque agitando a 0°C carbonato de potássio (293 mg, 2 mmols) foi adicionadoe a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com águagelada (150 ml_) e extraída com TBME (3 x 200 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Mg-S04) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (heptano/EtOAc 4:1) seguido por trituração com hep-tano para fornecer 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,34 g, 61%) como um sólido alaranjado. MS (El) 337,1 [(M)+];ponto de fusão 149°C.
Exemplo C.16
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolf1,5-a1pirimidina
1) A uma solução agitada de difluoroacetato de etila (5,67 g,45,7 mmols) em terc-butil-metil-éter (40 mL) foi adicionado em temperaturaambiente a 5.4 M solução de metanolato de sódio em metanol (9,07 mL, 49mmols) seguido por uma solução de comercialmente disponível 4-cloro-3-metil-acetofenona (7,0 g, 41,5 mmols; mistura com 75% do material de parti-da correto em terc-Butil-métil-éter (10 mL). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas, derramada em gelo/água (70mL), acidificada com 1 N de HCI até o pH 1 ser atingido, e extraída com die-til-éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (2 x 60 mL), seca (MgS04) e evaporada. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 1:3)para fornecer 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona (7.18 g,70%) como um óleo vermelho claro.
2) Uma mistura de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona (7,18 g, 29,1 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente disponível (2,42g, 29,1 mmols) em ácido acético (70 mL) foi refluxada durante 4,5 horas eevaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização (acetatode etila/hexano) para produzir 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol-[1,5-a]pirimidina (5.33 g, 62%) como um sólido não totalmente branco. MS(El) 293,2 [(M)í; ponto de fusão 107°C.
3) A uma solução agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluoro-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (5,1 g, 17,4 mmols) em ácido acético (25 mL) foiadicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (1,61 g, 19,6 mmols)e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (3,19 g, 19,6mmols) em ácido acético (10 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (300mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foifiltrado, lavado com água e seca para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-iodo-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,03 g, 96%) como um sólidoamarelo. MS (El) 419,9 [(M)+j; ponto de fusão 144°C.
4) Uma mistura de 5-(4-cloro-3-metÍI-fenil)-3-iodo-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (7,01 g, 16.7 mmols), trimetilsililacetileno (4.16 mL,30,0 mmols) e trietilamina (4,66 mL, 33,4 mmols) em N,N-dimetilformamida(18 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgado com argônio, em seguida PdCl2(PPh3)2 (117 mg,1 % em mol), PPh3 (44 mg, 1 % em mol) e Cul (10 mg, 0,3 % em mol) foramadicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 h. A mistura dereação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) eextraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (70 mL), seca (MgS04),evaporada e também purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel(diclorometano/heptano 7:3) para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluoro-metil-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (4,73 g, 73%) como um sóli-do alaranjado, que foi dissolvido em THF (74 mL) e MêOH (56 mL), aomesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (168 mg, 1,22mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistu-ra foi diluída com água gelada (250 mL) e extraída com TB ME (3 x 250 mL).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL),secas (MgS04) e evaporadas. O produto bruto foi também purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido por crista-lização de acetato de etila/hexano para fornecer 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (3,8 g, 72%) como um sólido marrom claro. MS (El) 317.2 [(M)+]; ponto de fusão 143°C.Exemplo C. 17
8-Etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-alpirimidina
1) Uma solução agitada de comercialmente disponível 5-amino-1H-imidazol-4-carboxamída (25 g, 198 mmols) em ácido metanossulfônico(107 mL) e etanol (400 mL) foi agitada em condições de refluxo durante 12dias, evaporada e água (300 mL) foi adicionado. Ao mesmo tempo que agi-tando e resfriando (gelo/água) solução de hidróxido de sódio (32%) foi adi-cionado até o pH = 6 ser atingido. A camada de água foi saturada com clore-to de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas (MgS04), evaporadas e o produto bruto puri-ficado por cristalização (acetato de etila/etanol) para produzir éster de etilade ácido 5-amino-1H-imidazol-4-carboxílico (13,7 g, 45%) como um sólidomarrom claro. MS(EI) 155,1 [(M)+]; ponto de fusão 178°C.
2) Uma mistura de 4,4,4-triflúoM -(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,0 g, 35,2 mmols) e éster de etila de ácido 5-amino-íH-imidazol-4-carboxílico (5,0 g, 32,2 mmols) em ácido acético (120 mL) foi re-fluxada durante 24 horas e evaporada. O produto bruto foi também purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano) ecristalização (acetato de dietila/hexano) para produzir éster de etila de ácido4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico(5,65 g, 43%) como um sólido amarelo solid. MS (El) 403,1 [(M)4]'; ponto defusão 243°C.
3) Uma mistura de éster de etila de ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (5,6 g, 13,9 mmols),2M de solução de hidróxido de potássio (111 mL) e água (55 mL) foi agitadaem temperatura ambiente durante 5 horas, resfriada (gelo-água), e ácidoacético (30 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada, ácido acético (150mL) foi adicionado e a solução agitada foi aquecida sob condições de refluxodurante 20 minutos. A mistura de reação foi evaporada, água (150 mL) foiadicionada seguido por extração com acetato de etila (2 x 300 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL),seca (MgS04) e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 1:1) paraproduzir ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorométil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (1,93 g, 37%) como um sólido amarelo. MS (ISN)374,3 [(M-H)-]; ponto de fusão 231 °C.
4) Ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pi-rimidina-8-carboxílico (1,9 g, 5,06 mmols) foi aquecido até o ponto de fusãoe O produto bruto purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (ace-tato de etila/heptano 1:1 ) para produzir 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,75 g, 45%) como um sólido amarelo. MS(El) 331,1 [(M)+]; ponto de fusão 158°C.
5) A uma solução agitada de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,05 g, 3,17 mmols) em ácido acético (4 mL)foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (0,29 g, 3.58mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (0,53 g, 3,58mmols) em ácido acético (4 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 19 horas, diluída vagarosamente com água (100mL), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ô precipitado foifiltrado, lavado com água e seco para fornecer 8-iodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1.45 g, 100%) como um sólidoalaranjado. MS (El) 457,0 [(M)+]; ponto de fusão 141 °C.
6) Uma mistura de 8-iodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1.65 g, 3.61 mmols), trimetilsililacetileno (0,9 mL,6,5 mmols) e trietilamina (1,51 mL, 10,8 mmols) em N,N-dimetilformamida(10 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (0,76 mg,0,11 mmols), PPh3 (57 mg, 0,22 mmols) e Cul (7 mg, 0,04 mmols) foram a-dicionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 3,5 horas. A mistura dereação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL)e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgS04),evaporada e também purificadas por cromatografia instantânea em sílica-gel(acetato de etila/heptano) para fornecer 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-8-trimetilsilaniletinil- imidazo[1,5-a]pirimidina (0,82 g,53%) como um sólido marrom, que foi dissolvido em THF (10 mL) e MeOH(10 mL), ao mesmo tempo que agitando a 0°C carbonato de potássio (26mg, 0,19 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 ho-ras. A mistura foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com TBME (2x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(50 mL), seca (MgS04) e evaporada. O produto bruto foi também purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido porcristalização de éter de dietila/hexano para fornecer 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,54 g, 42%) como um sólidomarrom. MS (El) 355,1 [(M)+]; ponto de fusão 163°C.
Exemplo C. 18
3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-alpiridina
Etapa 1) (4-metóxi-benzil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
Uma mistura dè 2-cloro-3-trifluorometilpiridina comercialmentedisponível (64,83 g, 357 mmols), 4-metoxibenzilamina (56 mL, 429 mmols) eDIPEA (73,4 mL, 429 mmols) em n-butanol (100 mL) foi refluxada (tempera-tura de banho de óleo de 140°C) durante 3,5 dias. Concentrada em vácuo,dividida entre 25% HCI e TBME, reextraída a camada orgânica duas vezescom 25% HCI, a camada aquosa foi tornada alcalina com 32% NaOH, extra-ída com TBME, lavada com salmoura e seca sobre Na2S04. A remoção dosolvente em vácuo deixou um óleo marrom (105,21 g, >100%). Destilação avácuo forneceu o produto como um líquido incolor (83,766 g, 83%, ponto deebulição 139-141 °C a 140 Pa (1,4 mbar). MS (ISP) 283,1 [(M+H)+].
Etapa 2) 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
A H2S04 concentrado (230 mL) a 5°C foi adicionado em gotas(4-metóxi-benzil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (83,76 g, 297 mmols)mantendo a temperatura interna abaixo de 20°C. A agitação foi continuada a23°C durante 30 minutos, despejada sobre gelo, tornada alcalina com solu-ção de NaOH a 32% (aproximadamete 800 mL) [resfriamento com gelo ex-terno necessário!!!], saturada com NaCI sólido, extraída duas vezes comTHF/TBME/DCM, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo for-neceu o produto como um sólido branco (44.27 g, 92%). MS (ISP)163,2 [(M+H)+].
Etapa 3) 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
A uma solução de 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (16,21 g, 100mmols) em acetonitrila (300 mL) a 5°C foi adicionado NBS (1.7.8. g, 100mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora, despejada sobre geloe solução de NaHC03 saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura,seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido a-marelo. Filtração de coluna de síilica gel & lã de algodão com DCM forneceuo produto como um sólido amarelo (23,71 g, 98%). MS (ISP) 240,1 [(M+H)+].
Etapa 4) 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (11,5 g,48 mmols) com ácido 4-trifluormetilfenilborônico (9,97 g, 52 mmols),Pd(PPh3)4 (551 mg, 1 % em mol) e 1M de solução de Na2C03 aquosa (111mL, 111 mmols) em DME (250mL) ao refluxo durante 1 hora, despejada so-bre água gelada, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SC>4 e concentrada,purificada por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt 2:1), em seguida tri-turada, os sólidos coletados com heptano e algumas gotas de éter, sonica-ção de ultrassom durante 10 minutos, filtrada e seca para fornecer o produtocomo um sólido cristalino branco (12,77 g, 87%). MS (ISP) 307,2 [(M+H)+].
Etapa 5) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof 1.2-alpiridina
A uma mistura de 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (12,77 g, 42 mmols) e NaHC03 (5,96 g , 71 mmols) em EtOH (300mL) foi adicionada solução de cloracetaldeído a 55% em água (22 mL, 188mmols), em seguida refluxada durante a noite. A mistura de reação foi con-centrada e purificada por cromatografia de coluna (GH2CI2/Et20 1:1) parafornecer o produto como um sólido cristalino branco (9,6 g, 69%). MS (ISP)331,1 [(M+H)+].
Etapa 6) 3-lodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1.2-a1piridina
A uma solução de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (1,36 g, 4,1 mmols) em 5 mL de ácido acético foi adi-cionado acetato de sódio (0,51 g, 6,2 mmols) e uma solução de monocloretode iodo (2M, 2,5 ml_, 5,0 mmols) — ligeiramente exotérmica. A misturade reação foi agitada durante 30 minutos a 23°C, precipitado formou-se, emseguida dividida entre 60 mL de água e 60 ml_ de EtOAc. A camada orgâni-ca foi lavada com NaHC03 , água, tiossulfato de sódio aquoso, água, emseguida seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 1,36 g(72%) de um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 457,3 [(M+H)+].
Etapa 7) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imida-zo[1,2-alpiridina.
Uma mistura de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (8.36 g, 18 mmols), trimetilsililacetileno (5,1 mL, 37mmols), Et3N (7,66 mL, 55 mmols) , PdCI2(PPh3)2 (64 mg, 0,5 % em mol) ePPh3 (48 mg, 1 % em mol) em THF (40 mL) foi agitada durante 10 minutos a23°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio. Em seguida Cul(10 mg, 0,3 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante 16horas a 75°C. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna(heptano/AcOEt 10:1) para fornecer o produto como um líquido amarelo(10,5 g, 100%). MS (ISP) 427,2 [(M+H)+].
Etapa 8) 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon .2-alpiridina
A uma solução de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trime-tilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridÍna (10,5 g , 25 mmols) em THF (100 mL) eMeOH (250 mL) a 0°C foi adicionado K2C03 (340 mg, 10 % em mol) e a mis-tura foi agitada a 0°C durante 6 horas. Diluída com TBME e água gelada,separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, totalmente evaporada.Purificada por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt) e trituração comheptano e filtração forneceu o produto como um sólido não totalmente bran-co (5,8 g, 66%). MS (ISP) 355,0 [(M+H)+].
Exemplo C.19
7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazolf1.5-alpirimidina
Etapa 1) 3-Etoxiacetofenona
3-Hidroxiacetofenona comercialmente disponível (25 g, 184mmols) foi agitada com iodeto de etila (17,8 mL, 220 mmols) e carbonato depotássio (126,89 g, 918 mmols) em acetona (500 mL) a 55°C durante 16 ho-ras. Resfriada para 23°C, filtrados os sólidos e o solvente foi removidoem vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelcom heptano/acetato de etila 4:1 para fornecer o composto do título comoum líquido amarelo claro (29,5 g, 98%). MS (ISP) 165,2 [(M+H)+].
Etapa 2) 1-(3-Etóxi-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona
Preparado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível(16,0 g, 129 mmols) e 3-etoxiacetofenona (exemplo C.19 etapa 1) (14,5 g,88 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa 1 para fornecer o compostodo título (23,90 g, 112%) como um óleo vermelho claro. MS (ISN) 241,0 [(M-H)].
Etapa 3a) 3-Bromo-7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pÍrazolf 1,5-alpirimidina
Preparada de 1-(3-etóxi-fenil)-4,4-diflúor-butano-1,3-diona (e-xemplo C.19 etapa 2) (23,9 g, 99 mmols) e 3-amino-4-bromopirazol comerci-almente disponível (15,99 g, 99 mmols) como descrito no exemplo C.1 etapa2a para fornecer o composto do título (30,3 g, 83%) como um sólido amare-lo. MS (ISP) 368,0 [(M+H)+], 370,0 [(M+2+H)+].
Etapa 4a) 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazoiri ,5-alpi-rimidina.
Preparada de 3-bromo-7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19 etapa 3a) (20,0 g, 54 mmols) e trimetilsililaceti-leno comercialmente disponível (15 mL, 109 mmols) como descrito no e-xemplo C.1 etapa 3a para fornecer o composto do título (20 g, 95%) comoum sólido marrom claro. MS (ISP) 386 [(M+H)+].
Etapa 4b) 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazolf 1.5-alpirimidina
Preparada de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19 etapa 4a) (20 g, 52 mmols) como des-crito no exemplo C.1 etapa 3b para fornecer o composto do título (9.5 g,58%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 314.0[(M+H)+].
Exemplo C.20
3-Etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-a1piridina
Etapa 1) 6-Bromo-8-metil-imidazo[1,2-a1piridina
A uma solução de 2-amino-5-bromo-3-picolina comercialmentedisponível (21.48 g, 115 mmols) e acetal de dietil de bròmoacetaldeído(90%, 39,6 ml_, 230 mmols) em EtOH (110 ml_) foi adicionado HBr aq. A48% (11 mL) e a mistura foi refluxada durante 11 horas. Resfriada para23°C, diluída com EtOAc, derramada em solução de NaHC03 saturada, asfases separadas, lavada com a camada orgânica com salmoura, seca sobreNa2S04. A remoção do solvente em vácuo (temperatura de banho não acimade 40°C) deixou um líquido laranja, que foi diretamente revestido em sílica-gel para cromatografia. Filtração de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc50:50 .-> 0:100 forneceu o composto do título como um sólido marrom claro(17,36g, 72%).MS (ISP) 211,0 [(M+H)+], 231,1 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoH .2-alpiridina
Uma mistura de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemploC.20 etapa 1) (7,0 g, 33 mmols), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico comer-cialmente disponível (6.929 g, 36 mmols), Pd(PPh3)4 (383 mg, 1 % emmol) esolução de 1M de Na2C03 (77 mL, 77 mmols) em DME (150 mL) foi agitadaao refluxo durante 1 hora. Resfriada para 23°C, diluída com água, extraídacom EtOAc, lavada a camada orgânica com salmoura, seca sobre MgS04. Aremoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom, que foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel com EtOAc/MeOH para fornecer ocomposto do título como um sólido branco (8,29 g, 91%). MS (ISP) 277,1[(M+H)+].
Etapa 3) 3-lodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-alpiridina
A uma solução de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 2) (5,0 g, 18 mmols) em 50 mL de ácido acé-tico foi adicionado acetato de sódio (1,68 g, 20 mmols) e uma solução demonocloreto de iodo (2M, 10,3 mL, 20,6 mmols) - ligeiramente exotérmica. Amistura de reação foi agitada a 23°C durante 16 horas, em seguida divididaentre 300 mL de água e 300 mL of EtO Ac. A camada orgânica foi lavadacom NaHC03 sat., água, sulfito de sódio aquoso, água, em seguida secasobre Na2SÒ4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título co-mo um sólido não totalmente branco (6,47 g, 89%). MS (ISP) 403,3 [(M+H)+].Etapa 4) 8-metil-6-(4-trifluorometil- fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo M,2-alpiridina
Uma mistura de 3-iodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-feni!)-imida-zo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 3) (4,2 g, 10 mmols ), trimetilsililace-tileno (2,8 mL, 20 mmols) , Et3N (2, mL, 15 mmols), PdCI2(PPh3)2 (70 mg, 1% em -mal) e PPh3 (26 mg, 1 % em mol) em THF (20 mL) foi agitada durante10 minutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgada com argônio. Emseguida Cul (19 mg, 1 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuadadurante 16 horas a 80°C. A mistura de reação foi purificado por cromatogra-fia de coluna (heptano/AcOEt) para fornecer o composto do título como umaespuma amarela (3,15 g, 85%). MS (ISP) 373,2 [(M+H)+].
Etapa 5) 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)Hmidazon ,2-alpiridina
A uma solução de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsila-niletinil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 4) (3,2 g , 9 mmols) emTHF (10 mL) e MeOH (25 mL) a 0°C foi adicionado K2C03 (119 mg, 10 %em mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 6 horas. Diluída com TBME eágua gelada, separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, total-mente evaporada. Purificada por cromatografia de coluna (heptano/AcOEt) etrituração com éter de dietila e filtração forneceu o composto do título comoum sólido não totalmente branco (2,14 g, 83%). MS (ISP) 301,2 [(M+H)+].
Exemplo C.21
6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-alpiridina
Etapa 1) 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-alpiridina
Preparada de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemploC.20 etapa 1) (7,0 g, 33 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico comercialmentedisponível (6,005 g, 36 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Ob-tido o composto do título como um sólido branco (6,02 g, 75%). MS (ISP)243,2 [(M+H)+], 245,1 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 6-(4-cloro-fenil)-3-iodo-8-metil-imidazo[1,2-alpiridina
Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (e-xemplo C.21 etapa 1) (6,65 g, 27 mmols) e monocloreto de iodo como des-crito no exemplo C.20, etapa 3. Obtido o composto do título como um sólidonão totalmente branco (8,0 g, 79%). MS (ISP) 369,0 [(M+H)+], 371[(M+2+H)+].
Etapa 3) 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilaniletinil-imidazof 1,2-aÍpiridina
Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-3-iodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piri-dina (exemplo C.21 etapa 2) (3,686 g, 10 mmols ) e trimetilsililacetileno (2,8mL, 20 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o compostodo título como uma espuma amarela (2,70 g, 80%). MS (ISP) 339,1 [(M+H)+],341 [(M+2+H)+].
Etapa 4) 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazoH ,2-alpiridina
Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilaniletinil-imida-zo[1,2-a]piridina (exemplo C.21 etapa 3) (2,7 g , 8 mmols) como descrito noexemplo C.20, etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido não to-talmente branco (.1,5 g, 72%). MS (ISP) 267,2 [(M+H)+], 269,1 [(M+2+H)+].
Exemplo C.22
3-lodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a1piridina
Etapa 1) 2.2-Dimetil-6-(3,3,3-triflúor-2,2-diHidróxi-propil)-f1,31dioxin-4-ona
A uma solução de hexametildisilazano (167 mL, 800 mmols) emTHF (200 mL) a 0°C foi canulado n-BuLi (500 mL, 800 mmols) e a mistura foiagitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida canulada em uma solução de2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona recentemente destilada (56,9 g, 400 mmols)em THF (400 mL) a -78°C, mantendo a temperatura interna abaixo -60°C. Aagitação foi continuada a -78°C durante 1 hora, em seguida uma solução de2,2,2-trifluoroacetato etila (52,5 mL, 440 mmols) em THF (100 mL) foi adicio-nado rapidamente (< 1 minuto; a temperatura interna permaneceu abaixo de -70°C). O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada a -78 a 0°C durante 2 horas. Resfriada para -45°C, em seguida HOAc (57,3mL, 1000 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida para -10°C. Derra-mada em 0,5 M de HCI gelado (pH 1), extraída com TBME, lavada com so-lução de NaHCOS saturada, 0,5M de HCI gelado e salmoura, seca sobreNa2S04. A remoção do solvente em vácuo (temperatura de banho abaixo de40°C) deixou um óleo amarelo, adicionou THF (aproximadamente 200 mL),tolueno (aproximadamente 50 mL) e H20 (aproximadamente 20 mL) e eva-porado até a secura para fornecer o composto do título como um sólidoamarelo claro (89, 27 g, 87%). MS (ISN) 237,0 [(M-H)].
Etapa 2) 4-Hidróxi-6-trifluorometil-piran-2-ona
Uma suspensão de 2,2-dimetil-6-(3,3,3-triflúor-2,2-diidróxi-propil)-[1,3]dioxin-4-ona (exemplo C.22 etapa 1) (70 g, 273 mmols) em tolu-eno (500 ml_) foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido (135°C), ne-cessitou de 10 minutos para refluxar, em seguida foi refluxada durante 25minutos, ao mesmo tempo que destilando cerca de 150 ml_ de solvente. Asolução quente foi concentrada em vácuo para cerca de 300 mL, algum hep-tano foi adicionado, resfriada para 23°C, filtrado o precipitado, lavada compouco tolueno frio e seca em HV para fornecer o composto do título comoum sólido amarelo claro (17,93 g, 36%). MS (ISN) 179,1 [(M-H)-].
Etapa 3) 4-Bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona
Uma mistura de 4-hidróxi-6-trifluorometil-piran-2-ona (exemploC.22 etapa 2) (10,43 g, 58 mmols), P205 (19.57 g, 138 mmols) e brometo detetrabutilamônio (21,66 g, 67 mmols) em tolueno (149 mL) foi agitada a100°C durante 1 hora. Resfriada para 23°C, as fases foram separadas e afase menor agitada durante um curto tempo com aproximadamete 150 mLde tolueno quente. As camadas orgânicas combinadas lavadas com soluçãode NaHC03 saturada e salmoura, seca sobre Na2S04, evaporada e secadurante um curto tempo a HV (facilmente sublima-se) para fornecer o com-posto do título como um sólido marrom (8.31 g, 59 %), que foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo (5,77 g, 41 %). RMN (DMSO-d6)
□ 7,23 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H) ppm.
Etapa 4) 6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona
A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto comercialmente dispo-nível (1,36 g, 5,00 mmols) em THF (13 mL) a -78°C foi adicionado cloreto deisopropilmagnésio (2M em THF, 2,63 mL, 5,25 mmols) em 2 minutos man-tendo a temperatura interna abaixo de -65°C, a agitação foi continuada a -78a -20°C durante 60 minutos. ZnCI2 (1M em THF, 5,50 mL, 5,50 mmols) foiadicionado, o banho de resfriamento foi removido, a mistura foi deixada atin-gir 23°C e agitada a 23°C durante 35 minutos. Pd(PPh3)4 (58 mg, 1 %em mol) e 4-bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona (exemplo C.22 etapa 3) (1,22g, 5,00 mmols) foram adicionados a 23°C e a agitação foi continuada a 23°Cdurante 30 minutos [reação ligeiramente exotérmica; a temperatura internaelevou-se para 45°C]. Derramada em 0,5 M de HCI gelado, extraída comEtOAc, lavada com solução de NaHÇ03 saturada e salmoura, seca sobreNa2S04, evaporada e seca a HV para fornecer um sólido laranja (1,55 g),que foi purificado por MPLC para fornecer o composto do título como umsólido amarelo (1,27 g, 82%). MS (El) [(M)+J; ponto de fusão 52°C.
Etapa 5) 1 -Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona
6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona (exemploC.22 etapa 4) (3,99 g, 12,95 mmols) foi dissolvido em n-BuOH (26 ml_),N2H4«H20 (3,15 mL, 64,73 mmols)"e AcOH (3,71, 64,73 mmols) foram adi-cionados e a mistura de reação foi refluxada durante 1 hora. Evaporada atéa secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (150 g silicagel) com heptano/EtOAc 7:3 para fornecer o composto do título como umsólido branco (3,20 g, 77 %). MS (ISP) 323 [(M+H)+]; ponto de fusão 125°C.
Etapa 6) 1 -Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridina-2-tiona
Uma mistura de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona (exemplo C.22 etapa 5) (3,19 g, 9,90 mmols) e reagente delawssons (4,00 g, 0,56 mmols) em tolueno (19,8 mL) sob N2 foi agitada a80°C durante 2 horas. Derramada em solução de NaHC03 saturada, extraí-da com EtOAc, lavada as camadas orgânicas com salmoura, seca sobreNa2SCye evaporada para deixar um sólido amarelo, que foi purificado porcromatograf ia instantânea (200 g SiD2) com heptano/EtOAc 4:1 para forne-cer o composto do título como um sólido amarelo (3,14 g, 94%). MS (ISP)339 [(M+H)+]; ponto de fusão 156°C.
Reaqent 1) éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico
Uma mistura de formiato de etila (40,22 mL, 500 mmols) e cloro-acetato de etila (53,28 mL, 500 mmols) foi adicionado a uma suspensão deKOBut (56,11 g, 500 mmols) em diisopropiléter (555 mL) a 0°C em 1 hora,mantendo a temperatura abaixo de 10°C e a mistura foi agitada a 23°C du-rante 24 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado comTBME, seco em rota vapor a 40°C e subseqüentemente em HV para forne-cer um sólido marrom claro (82,20 g, 87%). Metade deste material foi dividi-do entre éter de dietila e 6 N de HCI gelado, a camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo dei-xou um líquido marrom escuro, que foi purificado por destilação em vácuopara fornecer o composto do título como um líquido incolor (29,25 g, aproxi-madamete 40%). Ponto de ebulição 70-84°C 2500 Pa (25 mbar).
Etapa 7) Ester de etila de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zolí1,5-alpiridina-3-carboxílico.
Uma solução de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridina-2-tiona (exemplo C.22 etapa 6) (3,14 g, 9,28 mmols) e éster deetila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico (exemplo C.22 reagente 1) (4,19 g,27,85 mmols) em EtOH (45 mL) foi refluxada durante 20 horas, adicionadonovamente o éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico (exemplo C.22reagente 1) (2,20 g, 14,61 mmols) e o refluxo foi continuado durante mais 18horas. Derramada em solução de NaHC03 saturada, extraída com EtOAc,lavada a camada orgânica com salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporadapara deixar um resíduo, que foi purificado por cromatografia instantânea(600 g Si02) com heptano/EtOAc 9:1, seguido por trituração com heptano(aproximadamete 50 mL) at -70°C para fornecer o composto do título comoum sólido amarelo claro (2.30 g, 62%). MS (ISP) 403 [(M+H)+]; ponto de fu-são130°C.
Etapa 8) Ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpiridina-3-carboxílico.
A uma solução de éster de etila de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.22 etapa 7)(1,21 g, 3,0 mmols) em THF (15 mL), MeOH (1,8 mL) e H20 (4.8 mL) foi adi-cionado LiOH»H20 (0,3, 8 g, 9,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada a23°C durante 18 horas. Derramada em água gelada, ajustada com 1 N deHCI para pH 2-3, filtrado o precipitado, lavada com H20 e seca a HV parafornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (1,08 g,96 %). MS (ISN) 373 [(M-H)"]; ponto de fusão >250°C.
Etapa 9) 3-lodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-Dirazolf1,5-aloiridina
Uma mistura de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pi-razol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.22 etapa 8) (650 mg, 1,74mmols) em ácido acético (20 ml_) contendo Hl (57%, 200 uL) foi refluxadadurante 2 dias, porém apenas 30% de conversão. Adicionado HBr (48%, 2mL, 18 mmols) e continuado refluxando durante 2 horas. Resfriada para23°C, adicionado NaOAc (2,5 g, 30 mmols) e ICI (2M emi HOAc, 6,1 mL, 12,2mmols) e a mistura foi agitada a 23°Ç durante 1 hora. Adicionado solução deNa2S03 saturada para destruir o excesso de ICI, diluída com água, filtradoprecipitado, lavada com água, dissolvida em TBME, lavada com solução deNaHC03 saturada e salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solventeem vácuo deixou o composto do título como um sólido amarelo claro (740mg, 93%; LC-MS mostra mistura de brometo e iodeto). MS (para iodeto)(ISP) 456,2 [(M+H)+].
Exemplo C.23
3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-alpiridina-8-carbonitrila
Etapa 1) 2-Amino-5-bromo-nicotinonitrila
A uma solução de 2-amino-3-cianopiridina comercialmente dis-ponível (15 g, 126 mmols) em etanol (250 mL) a 0°C bromo foi adicionadoem gotas (6,7 mL, 130 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas,em seguida a 23°C durante 16 horas. O solvente foi totalmente evaporado,água (200 mL) foi adicionada, em seguida solução de NaHC03 saturada atéficar neutra. Extraída com AcOEt (3 x 300 mL), a camada orgânica foi secasobre Na2S04, filtrada e totalmente evaporada. O resíduo foi triturado cométer para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (23,5g, 94%). MS (ISP) 198,1 [(M+H)+], 200,2 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 6-Bromo-imidazon ,2-a1piridina-8-carbonitrila
Preparado de 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23etapa 1) (26 g, 131 mmols) e acetal de dietil de bromoacetaldeído (90%, 45mL, 263 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtido o compostodo título como um sólido marrom claro (9.3 g, 32%).MS (ISP) 222,1 [(M+H)+],224 [(M+2+H)+].
Etapa 3) 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1,2-alpiridina-8-carbonitrila
Preparado de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (e-xemplo C.23 etapa 2) (1,6 g, 7 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônicocomercialmente disponível (1,505 g, 36 mmols) como descrito no exemploC.20 etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido branco (1,2 g,46%). MS (ISP) 288,0 [(M+H)+].
Etapa 4) 3-lodo-6-(4-trifluorometil-feni0-imidazoí1.2-a1piridina-8-carbonitrilaPreparado de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (e-xemplo C.23 etapa 3) (900 mg, 4 mmols) e monocloreto de iodo como des-crito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólidoamarelo claro (1,3 g, 99%). MS (ISP) 414,1 [(M+H)+].
Etapa 5) 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazon ,2-alpiridina-8-carbonitrila
Preparado de 3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridi-na-8-carbonitrila (exemplo C.23 etapa 4) (1,3 g, 4 mmols) e trimetilsililaceti-leno (0,87 ml_, 6 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido ocomposto do título como um sólido marrom claro (1,0 g, 82%). MS (ISP)384,1 [(M+H)+].
Etapa 6) 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazof1,2-a]piridina-8-carbonitrilaPreparado de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imida-zo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23 etapa 5) (1 g, 3 mmols) comodescrito no exemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um só-lido marrom claro (500 mg, 61%). MS (ISP) 312,1 [(M+H)+].
Exemplo C.24
3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[112-a]piridina
Etapa 1) 6-(4-trifluorometil-fenil)-imídazof 1,2-a1piridina-8-carbonitrilaPreparado de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina comercialmentedisponível (23,2 g, 117 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico comerci-almente disponível (24,6 g, 129 mmols) como descrito no exemplo C.20 eta-pa 2. Obtido o composto do título como um sólido cinza (18,8 g, 61%). MS(ISP) 263,1 [(M+H)+].Etapa 2) 3-lodo-6-(4-trifluorometil- feniD-imidazof 1.2-alpiridina
Preparada de 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (e-xemplo C.24 etapa 1) (2.3 g, 9 mmols) e monocloreto de iodo como descritono exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um sólido ama-relo claro (2,3 g, 67%). MS (ISP) 389,1 [(M+H)+].
Etapa 3) 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-alpiridina
Preparada de 3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridi-na (exemplo C.24 etapa 2) (2,3 g, 6 mmols) e trimetilsililacetileno (1,64 mL,12 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido o composto dotítulo como um sólido amarelo (1,9 g, 89%). MS (ISP) 359,1 [(M+H)+].
Etapa 4) 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoT1,2-alpiridina
Preparada de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-jmida-zo[1,2-a]piridina (exemplo C.24 etapa 3) (1,9 g, 5 mmols) como descrito noexemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um sólido marromclaro (400 mg, 26%). MS (ISP) 287,1 [(M+H)+].
Exemplo C.25
8-Ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-alpiridina.
Etapa 1) 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada de 2-amino-5-bromopirídina comercialmente disponí-vel (5,0 g, 29 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico comercialmentedisponível (6 g, 32 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido ocomposto do título como um sólido não totalmente branco (56 g, 56%). MS(ISP) 239,2 [(M+H)+].
Etapa 2) 3-Bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
A uma solução de 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (e-xemplo C.25 etapa 1) (3.9 g, 16 mmols) em acetonitriia (65 mL) a 0°C foiadicionado NBS (2.914 g, 16 mmols) è a mistura foi agitada a 23°C durante2 horas. Despejada em gelo com solução de NaHC03 saturada, extraída trêsvezes com AcOEt, secas as camadas orgânicas combinadas em Na2S04,filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel com AcOEt seguido por trituração com heptano e muito poucoéter para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (3,7 g,71%). MS (ISP) 317 [(M+H)+], 319 [(M+2+H)+J.
Etapa 3) 8-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a|piridina
A uma mistura de 3-bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (exemplo C.25 etapa 2) (4,96 g, 16 mmols) e bicarbonato de sódio(5,256 g, 63 mmols) em EtOH (20 ml_) a 50°C foi adicionado em gotas cloro-acetaldeído (50% em água, 3,66 mL, 31 mmols) em 2 horas. Resfriados para23°C e evaporados todos os voláteis. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel com diclorometano/metanol seguido por tri-turação com heptano e muito pouco éter para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (3,4 g, 63%). MS (ISP) 340,9 [(M+H)+], 343,1[(M+2+H)+].
Etapa 4) 8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-alPiridina
A um frasco Schlenk foi adicionado 8-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 3) (3,026 g, 8,9 mmols),ácido ciclopropilborônico (103 mg, 13 mmols), tri(cicloexil)fosfina (101 mg, 4% em mol), fosfato de potássio (6,53 g, 31 mmols), 50 mL de tolueno e 2,5mL de água. A mistura de reação foi desgaseificada sob ar durante 5 minu-tos, em seguida acetato de paládio (41 mg, 2 % em mol) foi adicionado econtinuado a borbulhar em ar, em seguida colocado em um banho de óleo a100°C durante 23 horas. A mistura de reação resfriada foi decantada e filtra-da através de uma almofada de celita/Si Gel, material aquoso lavado comEtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentrados para forne-cer uma mistura de cor verde, Este resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc seguido por trituração com hep-tano e muito pouco éter para fornecer o composto do título como um sólidoverde (1,79 g, 67%). MS (ISP) 303,1 [(M+H)+].
Etapa 5) 8-Ciclopropil-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof 1,2-alpiridina
Preparada de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridina (exemplo C.25 etapa 4) (2,2 g, 7 mmols) e monocloreto de iodocomo descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título comoum sólido cinza (3,1 g, 99%). MS (ISP) 429,2 [(M+H)+].Etapa 6) 8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazoí1,2- alpiridina.
Preparada de 8-ciclopropil-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 5) (3,1 g, 7 mmols) e trimetilsililacetile-no (2,00 ml_, 14 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 4. Obtido ocomposto do título como um material marrom amorfo (2,3 g, 79%). MS (ISP)399,2 [(M+H)+].
Etapa 7) 8-CicloDropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof 1.2-alpiridina
Preparada de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsila-niletinil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25 etapa 6) (2,3 g, 6 mmols) comodescrito no exemplo C.20 etapa 5. Obtido o composto do título como um só-lido marrom claro (1,0 g, 53%). MS (ISP) 327,2 [(M+H)+].
Exemplo C.26
3- lodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazon.2-blpiridazina
Etapa 1) 3,3-Bis-etilsulfanil-1,1,1.2,2-pentaflúor-propano
À solução de hidrato de pentafluoropropionaldeído comercial-mente disponível (100 g, 600 mmols) e etanotiol (90,16 mL, 1200 mmols) emDCM (1200 mL) a -20°C (gelo seco, EtOH) foi adicionado em gotas uma so-lução de TiCI4 (198,1 mL, 1800 mmols) em DCM (240 mL) em 30 minutosmantendo a temperatura a -20°C. A solução laranja resultante foi agitada a23°C durante 2 horas. Resfriada para 0°C, água (1200 mL) foi cuidadosa-mente adicionada, a camada orgânica foi separada e seca sobre MgS04- Osolvente foi removido por evaporação rotativa cautelosa ([47000 Pa (470mbar), 40°C, 100 rpm]) para fornecer um líquido incolor turvo (141,15 g,92%). Destilação a vácuo forneceu o composto do título como um líquidoincolor [(125,89 g, 82%; ponto de ebulição 83-84°C a 3200 Pa (32 mbar)],[de acordo com J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; El) 254[(M)+].
Etapa 2) 1.1-Bis-etilsulfanil-2,3.3.3-tetraflúor-propeno
Uma solução de 3,3-bis-etilsulfanil-1,1,1,2,2-pentaflúor-propano(exemplo C.26 etapa 1) (125,8 g, 495 mmols) em DCM (495 mL) e 3M deKOH (97,97 g KOH (85%) em 495 mL de H20), com uma quantidade catalíti-ca de n-BuN4Br (4,785 g, 3% em mol), foi agitada a 23°C durante 3 horas. Acamada orgânica foi separada e seca sobre MgS04. O solvente foiremovido por evaporação rotativa cautelosa (47000 Pa (470 mbar), 40°C,100 rpm) para fornecer um líquido laranja (aproximadamente 145 g, 125%).Destilação a vácuo forneceu o composto do título como um líquido incolor(109,82 g, 95%; ponto de ebulição 86-87°C a 3200 Pa (32 mbar)). [de acordocom J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; El) 234,1 [(M)+].Etapa 3) 4.4-Bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1 -(4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-1 -ona
Um suspensão de KH (35% em óleo mineral, 22,92 g, 200 mmols) foi adicionado por meio de seringa a uma solução de acetofenona 4-trifluorometila comercialmente disponível (18,82 g, 100 mmols) em THF (120mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 15 mi-nutos, em seguida uma solução de 1,1-bis-etilsulfanil-2,3,3,3-tetraflúor-pro-peno (exemplo C.26 etapa 2) (23,43 g, 100 mmols) em THF (60 mL) foi adi-cionado e a mistura foi aquecida até 23°C e a solução vermelha resultantefoi agitada durante mais 18 horas. A mistura foi despejada em gelo acidifiça-da com 1N de HCI e extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada comsolução de NaHC03 saturada e salmoura, seca em MgS04. A remoção dosolvente em vácuo deixou um óleo vermelho, que foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 100/0 to 95/5 para forne-cer o composto do título como um líquido alaranjado (36.96 g, 92%) [de a-cordo com Synlett 1995, 247.]. MS (El) 402,0 [(M)+].
Etapa 4) éster de S-etila de ácido 4-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-feniP-tiobutírico.
Uma mistura de 4,4-bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1-(4-trifluoro-metil-fenil)-but-3-en-1-ona (exemplo C.26 etapa 3) (36,96 g, 92 mmols) emTFA (54,3 mL) e água (5,8 mL) foi refluxada durante 18 horas sob atmosferade nitrogênio, ã exaustão da reação foi passada através de uma solução deNaOCI para capturar o mercaptano de etila liberado. Os voláteis foram eva-porados e a mistura foi diluída com água e extraída com TBME, a camadaorgânica foi lavada com solução de NaHC03 saturada e salmoura, seca so-bre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do títulocomo um óleo marrom (31,2 g, 95%), que foi empregado sem outrapurificação [de acordo com J. Fluorine Chem. 2001, 107, 281.]. MS (El)339,0 [(M-F)+].
Etapa 5) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-4.5-diidro-2H-piridazin-3-ona
Uma mistura de éster de S-etila de ácido 4-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiobutírico (exemplo C.26 etapa 4) (16,0 g, 45 mmols) emonoidrato de hidrazina (2,39 ml_, 49 mmols) em EtOH (250 mL) foi refluxa-da durante 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. Resfriada para 23°C, ossolventes foram evaporados para deixar composto do título como um sólidomarrom (13,83 g, 100%), que foi empregado sem outra purificação [de acor-do com Synthesis 2003, (3), 436.]. MS (ISP) 311,1 [(M+H)*]; ponto de fusão135-136°C.
Etapa 6) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H-piridazin-3-ona
Uma mistura de 4-trifluoromètil-6-(4-trifluoròmetil-fenil)-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona (exemplo C.26 etapa 5) (11,33 g, 37 mmols) e CuCI2(9.82 g, 73 mmols) em acetonitrila (80 mL) foi refluxada durante 7 horas sobatmosfera ambiente. A mistura foi resfriada para 23°C, filtrada através dedicalito, aplicada sobre sílica-gel e purificada por çromatografia com hepta-no/EtOAc 4:1 -> 2:1 -> 1:1 para fornecer o composto do título como um sóli-do verde claro (9,61 g, 85%) [de acordo com Synthesis 2003, (3), 436.]. MS(ISN) 307,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 179-181 °C.
Etapa 7) 3-Bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazina
Uma mistura de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirida-zin-3-ona (exemplo C.26 etapa 6) (9,61 g, 31 mmols), POBr3 (26,8 g, 94mmols) e DMF (0,72 mL, 9 mmols) foi agitada durante 3 horas a 105°C sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi despejada (a mistura foiquase sólida) sobre água (300 mL) e agitada durante 2 horas a 23°C, o sóli-do precipitado foi filtrado e aplicado sobre sílica-gel para çromatografia decoluna em sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 para fornecer o compos-to do título como um sólido marrom claro (11,22 g, 97%). MS (ISP) 371[(M+H)+], 373 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 123-125°C.Etapa 8) (4-metóxi-benzilH4- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-in-amina.
Uma mistura de 3-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometii-fenil)-piridazina (exemplo C.26 etapa 7) (5,76 g, 16 mmols), DIPEA (3,19 ml_, 19mmols) e 4-metoxibenzilamina (2,4 mL, 19 mmols) em EtOH (25 mL) foi re-fluxada durante 18 horas sob atmosfera de argônio. Resfriada para 239C, amistura foi despejada em água, o sólido precipitado foi filtrado, lavado comágua e seco em ar a 60°C sobre a placa de aquecimento para fornecer ocomposto do título como um sólido não totalmente branco (6,49 g, 98%). MS(ISP) 428,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 101-103°C.
Etapa 9) 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-ilamina
(4-metóxi-benzil)-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-il]-amina (exemplo C.26 etapa 8) (6,48 g, 15 mmols) foi adiciona-do em porções a 5°C a H2S04 concentrado (d 1,83, 17,0 mL, 303 mmols). Asolução púrpura profunda foi agitada durante 5 minutos a 5°G em seguida obanho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada durante mais60 minutos a 23°C. A mistura foi despejada sobre gelo, tornada alcalina com32% de solução de NaOH, saturada com NaCI sólido e extraída com THF eTBME, seca a camada orgânica over MgS04. A remoção do solvente emvácuo deixou o composto do título como um sólido amarelo claro (4,44 g,95%), que foi empregado sem outra purificação. MS (ISP) 308,1 [(M+H)+];ponto de fusão 186-190°C.
Etapa 10) 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon ,2-blpiridazina
Preparada de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-ilamina (exemplo C.26 etapa 9) (4,44 g, 14,4 mmols) e acetal de dietila debromoacetaldeído (90%, 4,98 mL, 29 mmols) como descrito no exemploC.20 etapa 1. Obtido o composto do título como um sólido amarelo (4,51 g,94%). MS (ISP) 332,0 [(M+H)+].
Etapa 11) 3-lodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof 1,2-blpirida-zina
Preparada de 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 10) (4,44 g, 14 mmols) e monocloreto deiodo como descrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do títulocomo um sólido amarelo (5,803 g, 98%). MS (ISP) 458,2 [(M+H)+].
Exemplo C.27
6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-iodo-imidazo[1,2-alpiridina
Etapas 1) 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponí-vel (8,65 g, 50 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico disponível (12,08 g, 77mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obtido o 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruto como um sólido alaranjado (89% puro).
Etapa 2) 3-Bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada de 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruto (exemploC.27 etapa 1) (aproximadamente 50 mmols) em acetonitrila (100 ml_) e NBS(9.34 g, 53 mmols) como descrito no exemplo C.25 etapa 2. Obtido a 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina bruta como um sólido marrom escuro(76% puro).
Etapa 3) 8-Bromo-6-(4-cloro-feniO-imidazoí1,2-alpiridina
Preparada de 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina crua (e-xemplo C.27 etapa 2) (aproximadamete 50 mmols) e acetal de dietila debromoacetaldeído (90%, 17,2 mL, 100 mmols) como descrito no exemploC.20 etapa 1. Obtida a 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina puraapós cromatografia como um sólido marrom claro (11,91 g, 77%). MS (ISP)307,1 [(M+H)+], 309,1 [(M+2+H)+], 311,1 [(M+4+H)+].
Etapa 4) 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazof 1,2-alpiridina
Preparada de 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina(exemplo C.27 etapa 3) (6,15 g, 20 mmols) e ácido ciclopropilborônico (2,23g, 26 mmols) como descrito no exemplo C.25 etapa 4. Obtido o composto dotítulo como um sólido alaranjado (3,18 g, 59%; 88% puro, contém 12% de 8-ciclopropil-6-(4-ciclopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina). MS (ISP) 269,3[(M+H)+], 271,3 [(M+2+H)+].
Etapa 5) 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-iodo-imidazo[1,2-alpiridina
Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina(exemplo C.27 etapa 4) (3,1 g, 11,5 mmols) e monocloreto de iodo comodescrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título comoum sólido não totalmente branco (1,098 g, 24% material puro, cristalizado deEtOAc/heptano; 2,001 g, 42% contém material de diciclopropila). MS (ISP)394,8 [(M+H)+], 396,9 [(M+2+H)+].
Exemplo C.28
7-Giclopropil-3-Íodo-5-(4-trifluorometil-feniO-pirazolf1,5-a1piridina
Etapa 1) (E)-1 -Ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
A uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído comercialmentedisponível (6,86 mL, 50 mmols) e ciclopropilmetilcetona comercialmente dis-ponível (4,68 mL, 50 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOMe-sol.(5,4 M em MeOH, 1,85 mL, 10 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante2 horas [reação ligeiramente exotérmica]. Despejada sobre gelo + T N deHCl (50 mL), saturada com NaCI sólido, extraída com TBME, seca sobreMgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título comoum semisólido amarelo claro (12,03 g, 100%). MS (El) 240,2 [(M)+].
Etapa 2) 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona
Uma mistura de (E)-1-ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-prope-nona (exemplo C.28 etapa 1) (7,21 g, 30 mmols), brometo de 1-etoxi-carbonilmetil-piridínio comercialmente disponível (CAS-N5 [17282-40-5])(8,86 g, 36 mmols) e acetato de amônio (11,56 g, 150 mmols) em EtOH (100mL) foi refluxada durante 3 horas. Evaporada até a secura, triturada com 1 Nde HCl e água, filtrado o precipitado, lavado com água e seca em ar a 60°Cpara fornecer o composto do título como um sólido vermelho (7,29 g, 87%).MS (ISN) 278,2 [(M-H)-].
Etapa 3) 1 -Amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenin-1 H-piridin-2-ona
A uma solução de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo C.28 etapa 2) (4,19 g, 15,0 mmols) em THF (225 mL)e 1M de NaOH (90,0 mL, 90,0 mmols) foi adicionado em gotas uma soluçãode ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOSA) (95%, 5,36 g, 45,0 mmols) emH20 (60 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 20 horas(76% de conversão). Adicionado novamente a 0°C 3N de NaOH (30 mL,30,0 mmols) e em seguida ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOSA) (95%,5,36 g, 45,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 23°C durante 3dias (88% de conversão). Derramada em água gelada, extraída com EtOAc,lavada como as camadas orgânicas com salmoura, seca sobre Na2S04. Aremoção do solvente em vácuo deixou um resíduo (5,17 g) que foi purificadopor cromatografia de sílica-gel (400 g Si02) para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo claro (2,81 g, 64'%). MS (ISP) 295,5 [(M+H)+];ponto de fusão 132°C.
Etapa 4) 1 -Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridina-2-tionaPreparada de 1-amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo C.28 etapa 3) (2,75 g, 9,34 mmols) e reagente delawssons (3,78 g, 9,34 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 6. Ob-tido o composto do título como um sólido amarelo (2,04 g, 70%). MS (ISP)311 [(M+H)+]; ponto de fusão 205°C.
Etapa 5) Ester de etila de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-alpiridina-3-carboxílico
Preparada de 1 -amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridina-2-tiona (exemplo C.28 etapa 4) (2,44 g, 5,4 mmols) e éster deetila de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônico (exemplo C.22 reagente 1) (1,68 g,16,2 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 7. Obtido o composto dotítulo como um sólido não totalmente branco (1,72 g, 85%). MS (ISP) 375[(M+H)+]; ponto de fusão 117°C.
Etapa 6) ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-alpiridina-3-carboxílico.
Preparada de éster de etila de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (exemplo C.28 etapa 5) (1,95g, 5,21 mmols) como descrito no exemplo C.22 etapa 8. Obtido o compostodo título como um sólido não totalmente branco (1,76 g, 98%). MS (ISN) 345[(M-H)"]; ponto de fusão 253°C (dec).
Etapa 7) 7-Ciclopropil-3-iodo-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazolf 1,5-alpiridina
Uma mistura de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]piridina-3-carboxílico ](exemplo C.28 etapa 6) (1,03 g, 2,97 mmols)em ácido acético (40 mL) foi refluxada durante 20 horas. Resfriada para23°C, adicionado NaOAc (325.mg, 3,95 mmols) e ICI (2M em HOAc,1,85 mL, 3,7 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 h. Derramadaem água, o filtrado precipitado, lavado com água, dissolvido em TBME, lava-do com solução de NaHC03 saturada + solução de Na2S03 pouco saturadae salmoura, seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou ocomposto do título como um sólido vermelho claro (1,257 g, 99%). MS (ISP)429,2 [(M+H)+j\
Exemplo C.29
8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imÍdazo[1.2-a1piridina
Etapa 1) (3-flúor-piridin-2-il)-(4-metóxi-benziQ-amina
Uma mistura de 2-cloro-3-fluorometilpiridina comercialmente dis-ponível (10,53 g, 80 mmols), 4-metoxibenzilamina (12,5 mL, 96 mmols), DÍ-PEA (16,5 mL, 96 mmols) e DMAP (150 mg) em n-butanol (20 mL) foi reflu-xada (temperatura de banho de óleo de 140°C) durante 12 dias. Concentra-is da em vácuo e diretamente submetida à cromãtografia. Cromatografia decoluna em sílica-gel forneceu o composto do título como um líquido amarelo(6.3 g, 34%). MS (ISP) 233,1 [(M+H)+]
Etapa 2) 3-flúor-piridin-2-ilamina
A H2S04 concentrado (27 mL, 505 mmols) a 5°C foi adicionadoem gotas (3-flúor-piridin-2-il)-(4-metóxi-benzil)-amina (exemplo C.29 etapa 1)(6,3 g, 27 mmols) e a mistura foi agitada a 5°C durante 5 minutos, em segui-da o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada a 23°Cdurante 30 minutos. Despejada sobre gelo, tomada alcalina com 32% desolução de NaOH, saturada com NaCI sólido, extraída duas vezes com THF,seca a camada orgânica em Na2SÜ4. A remoção do solvente em vácuo for-neceu o composto do título como um sólido marrom (3,0 g, 98%). MS (El) 112[(M)+].
Etapa 3) 5-Bromo-3-flúor-piridin-2-ilamina
A uma solução de 3-flúor-piridin-2-ilamina (exemplo C.29 etapa2) (3 g, 26,8 mmols) em acetonitrila (50 mL) a 0°C foi adicionado NBS (4,77g, 26,8 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Despejadaem gelo com solução de NaHC03 saturada, extraída três vezes com AcOEt,seca sobre Na2S04. A remoção do solvente em vácuo deixou umresíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel comheptano/AcOEt 3:1 para fornecer o composto do título como um sólido mar-rom (3,1 g, 60%). MS (ISP) 191 [(M+H)+], Í93 [(M+2+H)+].
Etapa 4) 6-Bromo-8-flúor-imidazoM .2-alpiridina
Preparada de 5-bromo-3-flúor-piridin-2-ilamina (exemplo Ç.29etapa 3) (3,1 g, 15,7 mmols) e acetal de dietil de bromoacetaldeído (90%,4,86 ml_, 31,3 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 1. Obtido ocomposto do título como um sólido marrom claro (3,0 g, 89%). MS (ISP)215,1 [(M+H)+], 217,1 [(M+2+H)+].
Etapa 5) 8-flúor-6-(4-trifluorometil-feniO-imidazoT1.2-alpiridina
Preparada de 6-bromo-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (exemploC.29 etapa 4) (1,5 g, 7 mmols) e ácido 4-trifluorometilfeni|borônico comerci-almente disponível (1,46 g, 7,7 mmols) como descrito no exemplo C.20 eta- pa 2. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1,95 g,100%). MS (ISP) 281,1 [(M+H)+].
Etapa 6) 8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazori .2-alpiridina
Preparada de 8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridi-na (exemplo C.29 etapa 5) (1,95 g, 7,9 mmols) e monocloreto de iodo comodescrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título como um só-lido marrom claro (1,8 g, 78%). MS (ISP) 407,0 [(M+H)+].
Exemplo C.30
6-(4-cloro-feniO-8-flúor-3-iodo-imidazoH,2-alpiridina
Etapa 1) 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazon ,2-alpiridina
Preparada de 6-bromo-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (exemploC.29 etapa 4) (1,5 g, 7 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico comercialmentedisponível (1,2 g, 7,7 mmols) como descrito no exemplo C.20 etapa 2. Obti-do o composto do título como um sólido marrom claro (1,72 g, 100%). MS(ISP) 247,1 [(M+H)+], 249 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazon ,2-alpiridina
Preparada de 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridi-na (exemplo C.30 etapa 1) (1,72 g, 7 mmols) e monocloreto de iodo comodescrito no exemplo C.20 etapa 3. Obtido o composto do título comoum sólido não totalmente branco (2,14 g, 82%). MS (ISP) 373,0 [(M+H)+](375 [(M+2+H)+].
Exemplo C.31
4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.5-alpirimidina
1) Uma mistura de 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (8.87 g, 33,3 mmols) e éster de etila de ácido 5-amino-1H-imidazol-4-carboxílico (5,17 g, 33,3 mmols) em ácido acético (100 ml) foi refluxada du-rante 27 horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/heptano 7:3) e cris-talização (éter de dietila/hexano) para produzir éster de etila de ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico(6,35 g, 49%) como um sólido amarelo solid. MS (El) 385,1 [(M)+]; ponto defusão 219°C.
2) Uma mistura de éster de etila de ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (6,0 g, 15,6 mmols),hidróxido de potássio 14 g (0,25 mmols) em água (62.5 ml) e metanol (125ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a 60°C durante 1hora, resfriada (gelo-água), e 3N de ácido sulfúrico (90 ml) foi adicionado. Oprecipitado formado (4,32 g) foi coletado por filtração, ácido acético (65 ml)foi adicionado e a solução agitada foi aquecida sob condições de refluxo du-rante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada, acetato de etila (30 ml) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 QC. O precipitadofoi coletado por filtração e seco para produzir ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (2,15 g, 39%) comoum sólido amarelo. MS (ISN) 356,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 238°C.
3) Ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]piri-midina-8-carboxílico (2,0 g, 5,60 mmols) foi aquecido até o ponto de fusão eo produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (aceta-to de etila/ heptano) para produzir 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,48 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (El)313,2 [(M)+]; ponto de fusão 173°C.4) A uma solução agitada de 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,56 g, 4,98 mmols) em ácidoacético (9 ml) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio(0,46 g, 5,63 mmols) e em gotas uma solução de monocloreto de iodo (0,91g, 5,63 mmols) em ácido acético (4 ml). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 17 horas, diluída vagarosamente com água(150 ml), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipita-do foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 4-difluorometil-8-iodo-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g, 100%) como um sólidoamarelo. MS (El) 439,0 [(M)+]; ponto de fusão 159°C.
5) Uma mistura de 4-difluorometil-8-iodo-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g, 5,58 mmols), trimetilsililacetileno (1,24 ml,8,94 mmols) e trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmols) em N,N-dimetilformamida(10 ml) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente ao mesmotempo que sendo purgada com argônio, em seguida PdCI2(PPh3)2 (105 mg,0,15 mmols), PPh3 (78 mg, 0,3 mmols) e Cul (9 mg, 0,05 mmols) foram adi-cionados. A agitação foi continuada a 90°C durante 5 horas. A mistura dereação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com gelo-água (50mL) e extraída com acetato de etila (3.x 70 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água (.40 ml) e salmoura (40 ml), secas (MgS04)e evaporadas para fornecer 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-8-trime-tilsilaniletinil-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,58 g, 69%) como um sólido marrom,que foi dissolvido em THF (15 ml) e MeOH (15 ml), ao mesmo tempo queagitando a 0°C carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmols) foi adicionado ea mistura foi agitada a 0°C durante 5 horas. A mistura foi diluída com águagelada (50 ml) e extraída com TBME (2 x 80 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (MgS04) e eva-poradas. O produto bruto foi também purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (heptano/EtOAc) seguido por cristalização de éter de dieti-la/hexano para fornecer 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imi-dazo[1,5-a]pirimidina (0,61 g, 49%) como um sólido marrom. MS (El) 337,1[(M)+]; ponto de fusão 135°C.Exemplo C.32
3-lodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin.5-a1pirimidina1) A uma solução agitada de trifluoroacetato de etila (6,98 ml,24,7 mmols) em terc-butil-metil-éter (30 ml) foi adicionado em temperaturaambiente uma solução de 5,4 M de metanolato de sódio em metanol (5,48ml, 29,6 mmols) seguido por uma solução de 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N9 851262-60-7] (5,0 g, 24,7 mmols) em terc-Butil-metil-éter (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te 2 horas, derramada em gelo/água (60 ml), acidificada com 1 N de HCI atéo pH 1 ser atingido, e extraída com terc-butil-metil-éter (2 x 60 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 25 ml), secas(Na2S04) e evaporadas para fornecer 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona bruta (7,36 g, 100%) como um óleo amarelo, que foiempregado sem outra purificação.
2) Uma mistura de 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4,4,4-triflúor-butano-1,3-diona (2,17 g, 7,28 mmols) e 3-aminopirazol comercialmente dis-ponível (0,73 g, 8,78 mmols) em ácido acético (15 ml) foi refluxada durante 4horas e evaporada. O produto bruto foi também purificado por cristalização(acetato de etila/heptano) para produzir 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorpmetil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,14 g, 85%) como um sólido amarelo.MS (El) 345,1 [(M)+]; ponto de fusão 87°C.
3) A uma solução agitada de 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,12 g, 6,14 mmols) em ácido acético(15 ml) foi adicionado em temperatura ambiente acetato de sódio (0,57 g,6,95 mmols) e em gotas uma solução de monoçloreto de iodo (1,13 g, 6,96mmols) em ácido acético (3.5 ml). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 horas, diluída vagarosamente com água (atécompletar 100 ml), agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 3-iodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (2,44 g,84%) como um sólido amarelo. MS (El) 471,0 [(M)*]; ponto de fusão 160°C.Exemplo C.33
3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidina
Etapas 1) 3-lodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidina
Submetendo-se 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midina (exemplo C.7 etapa 2) de maneira análoga aos procedimentos des-critos no exemplo C.6 etapa 1, seguido por aplicação ao produto resultantede maneira análoga ao procedimento descrito no exemplo C.5 etapa 4. Sóli-do amarelo. MS (ISP) 389,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 149-152°C.
Etapas 2) 3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
Submetendo-se 3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midina de maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.5etapa 5, o composto do título foi obtido. Sólido amarelo. MS (ISP) 288,1[(M+H)+]; ponto de fusão 170-172°C.
Síntese de compostos intermediários da fórmula XVI
Exemplo D.1
5-Etinil-piridin-2-ilamina
Método 1:
Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente dispo-nível (50,0 g, 289 mmols), trimetilsililacetileno (112 mL, 809 mmols), Et3N(120 mL, 867 mmols), PdCI2(PPh3)2 (4,06 g, 2% em mol) e PPh3 (1,52 g, 2%em mol) em DMF (290 mL) foi purgada durante 10 minutos com argônio. Emseguida Cul (340 mg, 1 % em mol) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida até 90°C, a agitação foi continuada a 90°C durante 4,5 horas. Res-friada para 23°C, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remo-ver todos os voláteis, despejado o resíduo sobre água (300 mL) e extraídacom acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água (300 mL) e salmoura (2 x 250 mL), seca sobre MgS04. Aremoção do solvente em vácuo deixou um resíduo marrom escuro que foipurificado por cromatografia instantânea com n-heptano e acetona para for-necer o composto do título como um sólido marrom (41,65 g, 76%). MS (ISP)191 [(M+H)+].Etapa 2) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
A uma solução de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (ExemploD, 1 método 1 etapa 1) (32,08 g, 169 mmols) em THF (150 ml_) e MeOH (350mL) a 0°C foi adicionado K2C03 (2.33 g, 10 % em mol) e a mistura foi agita-da a 0°C durante 5 horas. Diluída com água gelada (500 mL), extraída comTBME (3 x 500 mL), lavada, as camadas orgânicas combinadas com sal-moura, seca sobre MgS04. A remoção do solvente em vácuo deixou um só-lido marrom escuro, que foi dissolvido em acetato de etila quente e precipi-tado com trituração de n-heptano para fornecer a 5-etinil-piridin-2-ilamina(14,61 g, 73%) como um sólido marrom claro. A evaporação do licor-mãeseguida por cromatografia de coluna em sílica-gel forneceu um sólido mar-rom que foi triturado com éter e n-heptano para fornecer uma segunda coletado composto do título (3,26 g, 16%) como um sólido marrom claro. MS (El)118,1 [(M)+]; ponto de fusão 143°C.
Método 2:
Etapa 1) 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol
Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente dispo-nível (25 g, 144 mmols), 2-metil-3-butin-2-ol (21,2 mL, 217 mmols), Et3N(30,2 mL, 217 mmols), PdCI2(PPh3)2 (507 mg, 0,5 % em mol) e PPh3 (95 mg,0,25 % em mol) em DMF (140 mL) foi purgada durante 10 minutos com ar-gônio. Em seguida Cul (83 mg, 0,3 % em mol) foi adicionado e a mistura dereação foi aquecida até 90°C, a agitação foi continuada a 90°C durante 16horas. Resfriada para 23°C, a mistura de reação foi concentrada em vácuopara remover todos os voláteis, deixou um resíduo marrom escuro que foipurificado por cromatografia instantânea com n-heptano e acetato de etilapara fornecer o composto do título como um sólido marrom (24 g, 94%, con-tém DMF residual). MS (ISP) 177,2 [(M+H)+].
Etapa 2) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
Uma solução de 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol (E-xemplo D.1 método 2 etapa 1) (22,5 g, 128 mmols) em tolueno (500 mL) foirefluxada na presença de NaOH em pó (3,83 g, 96 mmols) durante 16 horas.O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um resíduo mar-rom que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com diclorometano e éter, seguido por trituração com heptano para for-necer o composto do título (5,5 g, 36%) (31,1 g, 100%) como sólido verme-lho claro. MS (El) 11.8,1 [(M)+]; ponto de fusão 143°C.
Exemplo D.2
5-Etinil-pirimidin-2-ilamina
Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
Preparada de 2-amino-5-iodopirimidina comercialmente disponí-vel (60 g, 271 mmols) e trimetilsililacetileno (49 mL, 354 mmols) como descri-to no exemplo D.1 método 1 etapa 1. Obtido o composto do título como umsólido marrom claro (37,66 g, 73%). MS (ISP) 192 [(M+H)+].
Etapa 2) 5-Etinil-pirimÍdin-2-ilamina
Preparada de 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (ExemploD.2 etapa 1) (3,05 g, 16 mmols) como descrito no exemplo D.1, método 1,etapa 2. Obtido o composto do título como um sólido marrom claro (1.68 g,89%). MS (El) 118,1 [(M)+].
Exemplo D.3
Amida de ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfônico
Preparada de amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (1,94g, 8 mmols) e trimetilsililacetileno (2,2 mL, 12 mmols) aplicando-se de manei-ra análoga os procedimentos descritos no exemplo D,1 (método 1, etapas 1-2). Obtido após purificação cromatográfica do produto bruto (SÍO2, 0 - 75%AcOEt/heptano) como um sólido marrom claro (0,49 g, 33%). MS (ISP) 186,1[(M-H)"]; ponto de fusão 114.-116°C.
Exemplo D.4
2-(4-Etinil-fenil)-propan-2-ol
Etapa 1) 5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
A uma solução de 4-(trimetilsiíil-etinil)-benzoato de etila (1,23 g,5,0 mol) em éter de dietila (25 mL) foi adicionado a 20 °C a 3 M de brometode solução de metilmagnésio/Et20 (3,7 mL, 11 mmols) e a mistura foi agita-da a 20 °C durante 3 horas. A mistura foi dividida entre H2S04 aquosa a 5%(40 mL) e AcOEt (80 mL). A fase orgânica foi lavada com H20 e solução deNaCI a 5%, seca (Na2S04), e evaporada. O óleo residual (1,28) gfoi submetido de maneira análoga aos procedimentos descritos no ExemploD.1 (método 1, etapa 1) para fornecer o composto do título. Óleo marromclaro (0,47 g, 58%). RMN (DMSO-d6) ô 1,49 (s, 6H), 4,16 (s, 1H), 5,15 (s,1H), 7,47 (d, J = 6,5Hz,2H), 7,55 (d, J = 6,5 Hz, 2 H) ppm.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção
Exemplo 1
3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromobenzeno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9; comercialmentedisponível] (236 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II co-mo segue:
A uma solução agitada de 3-etinil-5-aril-pirazol[1,5-a]pirimidina(1,0 mmols) e aril- ou heteroaril-brometo , -iodeto, -cloreto ou -trifluorome-tansulfonato (0,9 a 1,2 mmols) em um solvente (THF ou DMF, 2,0 mL) foiadicionado em temperatura ambiente trietilamina (2,0 a 3,0 mmols) e a mis-tura foi purgada com gás de argônio durante cerca de 10-20 minutos. Emseguida PdCI2(PPh3)2 (0,5 a 5,0 % em mol), trifenilfosfina (0,25 a 10 % emmol) e um iodeto de cobre (I) (0,1 a 3,0 % em mol) foram adicionados e amistura foi agitada a 70 a 90°C até a cromatografia de camada fina ou análi-se de HPLÇ revelou a conversão completa do componente menor. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida diluída com ace-tato de etila, lavada com soluções aquosas (dependendo das porções domaterial variando de 1 N de HCI, 5% de ácido cítrico, água a solução deNaHC03 saturada) e solução de NaCI saturada, seca sobre Na2S04. A filtra-ção e a remoção do solvente em vácuo deixou o produto bruto, que foi purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (com heptano/acetato deetila ou diclorometano/metanol) para produzir o produto (composto da fórmu-la (I)), que pode ser também purificado (por exemplo, por cristalização deetanol/éter/heptano).Preparação alternativa: a mistura de reação foi diluída corriTHF, sílica-gel foi adicionado e a mistura foi Evaporada até a secura paraproduzir o produto bruto diretamente revestido em sílica-gel. Este material foisubmetido a cromatografia instantânea em sílica-gel (com heptano/acetatode etila ou diclorométano/metanol) para produzir o produto (composto dafórmula (I)), o qual pode ser também purificado (por exemplo, por cristaliza-ção de etanol/éter/heptano). Obtido como um sólido amarelo (143 mg, 28%).MS (ISP) 511 [(M+H)+]; ponto de fusão 243°C.
Exemplo 2
3-(2-metil-piridin-4-iletinin-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fénil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (710 mg, 2,0mmols) e 2-cloro-4-iodopiridina [CAS 153034-86-7; comercialmente disponí-vel] (479 mg, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II para produ-zir o intermediário 3-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (569 mg, 61%) como um sólido amarelo. MS(ISP) 467 [(M+H)+] e 469 [(M+2+H)4]; ponto de fusão 200°C. Este material foitransformado ao composto do título como segue: Em um frasco seco sobargônio, solução de dimetilzinco (2M em tolueno, 0,16 mL, 0,33 mmols) foiadicionado a uma solução do acima preparado 3-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (233 mg, 0,50mmols) e Pd(PPh3)4 (17 mg, 3% em mol) em THF (1,7 mL) a 23°C. A misturade reação foi aquecida vagarosamente e refluxada durante 2 horas. A mistu-ra de reação foi derramada em solução de NaHC03 saturada, agitada comEtOAc e filtrada através de Celita. A camada orgânica foi extraída duas ve-zes com 1N de HCI, a camada aquosa combinada foi tornada alcalina com32% de solução de NaOH, extraída com EtOAc, a orgânica lavada com so-lução de NaCI saturada, seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto brutoobtido foi purificado por MPLG com heptano/EtOAc, seguido por trituraçãocom éter para fornecer o 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina título (59 mg, 26%) como um sólidoamarelo. MS (ISP) 447 [(M+H)+j; ponto de fusão 206°C.
Exemplo 3
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1)5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromopiridina [CAS 626-55-1; comercialmente disponível] (158mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido alaranjado (94 mg, 22%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 187-188°C.
Exemplo 4
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etin-3-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazo|[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (370 mg, 1,04mmols) e 3-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (e-xemplo B.6) (321 mg, 1,04 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido alaranjado (Í64 mg, 27%). MS (ISN) 581 [(M-H)-];ponto de fusão 201-204°C.
Exemplo 5
amida de ácido 5-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimi-din-3-iletÍnin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (356mg, 1,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (90 mg, 18%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 239-240°C.
Exemplo 6
3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- ajpirimidina (exemplo C. 1) (355 mg,
1,0 mmols) e 2-bromopiridina [CAS 109-04-6; comercialmente disponível](237 mg, 1,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (345 mg, 80%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; ponto de fusão158-159°C.
Exemplo 7
3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C,1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-iodopiridina [CAS 15854-87-2; comercialmente disponível] (225mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (92 mg, 21%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 252-256°C.
Exemplo 8
3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinin-7-trifluorometil-5-(4-triflUorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e éster de 2-ciclopropil-piridin-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfô-nico (Exemplo B.10).(294 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 46%). MS (ISP) 473,3[(M+H)+]; ponto de fusão 202°C.
Exemplo 9
3-(6-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-ã]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-2-metil-piridina [CAS 3430-13-5; comercialmente disponí-vel] (237 mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido co-mo um sólido marrom claro (230 mg, 52%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)+]; pontode fusão 195°C.Exemplo 10
3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-2-ciclopropil-piridina (Exemplo B.1'1) (257 mg, 1,3 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado(110 mg, 23%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 138-140°G.
Exemplo 11
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenil)-pirazoiri,5-a1pirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoròmetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfô-nico (exemplo B.2) (402 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento ge-ral II. Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 53%). MS (ISN) 582,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 226-227°C.
Exemplo 12
3-(2-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[115-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-2-metil-piridina [CAS 38749-79-0; comercialmente dispo-nível] (252 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido marrom claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 447,0 [(M+H)+]; pon-to de fusão 198°C
Exemplo 13
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-a1pirimidin-3-iletinin-Piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (388 mg, .1,1mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (e-xemplo B.5) (325 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (160 mg, 29%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+];ponto de fusão 173-178°C.
Exemplo 14
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-i-metil-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-feniD-pirazoIM ,5-a1pirimidin-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (200 mg, 0,56mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-êtil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.4) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (120 mg, 35%). MS(ISP) 600,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 228-231 °C.
Exemplo 15
5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-alpirimidin-3-iletinin-nicotinamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (400 mg, 1,13mmols) e 5-bromonicotinamida [CAS 28733-43-9; comercialmente disponí-vel] (204 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido co-mo um sólido amarelo (140 mg, 26%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; ponto defusão 285-287°C.
Exemplo 16
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-2-metóxi-5-r7-trif luorometil-5-(4-trif luorometil-feniD-pirazoIM ,5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonami-da (exemplo B.7) (439 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geralII. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 49%). MS (ISP) 541,3[(M+H)+]; ponto de fusão 209-213°C.Exemplo 17
terc-Butilamida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmóls) e terc-Butilamida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemploB.3) (439 mg, 1,3 mrnols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (390 mg, 70%). MS (ISP) 568,2 [(M+H)+]; pontode fusão 224°C.
Exemplo 18
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônicò
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimÍdina (exemplo C.1) (355 mg, 1mrnols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-6-metóxi-piri-dina-2-sulfônico (exemplo B. 12) (305 mg, 0,9 mrnols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (230 mg, 37%). MS(ISP) 614,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 209-210°C.
Exemplo 19
2,4-diflúor-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mrnols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-difluorobenzenossulfona-mida (245 mg, 0,9 mrnols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (230 mg, 42%). MS (ISP) 614,3 [(M+H)+]; ponto defusão 281-284°C.
Exemplo 20
Ácido 2-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-ileti-nill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e ácido 2-bromo-tiazol-5- sulfônico (220 mg, 0,9 mmols,preparado de acordo com: Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 985) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (75 mg, 14%). MS(ISN) 516,8 [(M-H)']; ponto de fusão >295°C.
Exemplo 21
5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometií-pirazolf1.5-a1pirimidina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (420 mg, 1,0 mmols) ecomercialmente disponível 3-Etinilpiridina (102 mg, 0,9 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (230 mg,58%). MS (ISP) 398,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 214-215°C.
Exemplo 22
(2-Hidróxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-í7-trifluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenin-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
A uma solução de cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila (Exem-plo B.2, etapa 2) (500 mg, 2 mmols) em DMF (5 mL) a 5°C foi adicionadoTris (260 mg, 2 mmols) em DMF (5 mL) e a mistura foi vigorosamente agita-da em temperatura ambiente durante 16 horas, èm seguida adição de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-á]pirimidina (exemploCl) (692 mg, 2 mmols) , trietilamina (0,82 mL, 6 mmols) , PdCI2(PPH3)2 (41.mg, 3 % em mol), PPh3 (31 mg;., 6 % em mol) foram agitados durante 10 mi-nutos a 23°C ao mesmo tempo que sendo purgados com Argônio, em segui-da Cul (3 mg , 1 % em mol) foi adicionado. A agitação foi continuada durante16 horas a 90°C. Purificação por cromatografia de coluna Si02 (hepta-no/EtOAc 3:1), trituração com éter, filtração e secagem para fornecer o pro-duto como um sólido alaranjado (120 mg, 10%). MS (ISN) 613,8 [(M-H)"];ponto de fusão 230-232°C.
Exemplo 23
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenin-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1,1 -dimetit-etil)- amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (244 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido alaranjado (110 mg, 18%). MS (ISP) 590.3[(M+H)4]; ponto de fusão 252-253°C.
Exemplo 24
N-terc-Butil-3-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin .5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-N-terc-Butil-benzenossulfonamida (exemplo B.9) (321mg, 1,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido marrom claro (110 mg, 20%). MS (ISP) 567,2 [(M+H)+]; ponto de fusão192-200°C.
Exemplo 25
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-r7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(300 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.4)(270 mg, 1,0 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (300 mg, 56%). MS(ISP) 630,3 [(M+H)*]; ponto de fusão 233-235°C.
Exemplo 26
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etin-amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piri-dina-3-sulfônico (exemplo B.4)(295 mg, 1,0 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II, Obtido como um sólido marrom claro (240 mg, 40%). MS(ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 204-206°C.Exemplo 27
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etiO-amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfô-nico (exemplo B.2)(281 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geralII. Obtido como um sólido marrom claro (200 mg, 3.5%). MS (ISP) 566,2[(M+H)+]; ponto de fusão 200-201 °C.
Exemplo 28
(2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometiÍ-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico(exemplo B.16) (265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (390 mg, 65%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+];ponto de fusão 225-226°C.
Exemplo 29
amida de ácido 2-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimi-din-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0mmols) e amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.13) (179 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (120 mg, 23%). MS (ISP) 518.1 [(M+H)+]; ponto de fusão 235°C.
Exemplo 30
amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimi-din-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0mmols) e amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (215mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (330 mg, 66%). MS (ISP) 494,3 [(M+H)+]; ponto de fusão238°C.
Exemplo 31
5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-2.4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e o comercialmente disponível 5-bromo-2,4-difluorobenzenossulfo-namida [CAS 287172-65-0] (247 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 58%). MS (ISP)529,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 256-258°C.
Exemplo 32
3-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinin-/V-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-/V-(2-Hidróxi-1,1-djmetil-etil)-benzenossulfonamida (e-xemplo B.6) (281 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (310 mg, 54%). MS (ISP) 565,4 [(M+H)+];ponto de fusão 161-162°C.
Exemplo 33
3-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-A/-(2-Hidróxi-1 -hidroximetil-1 -metil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(340 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzenossulfona-mida (exemplo B,9) (294 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento ge-ral II. Obtido como um sólido amarelo (240 mg, 41%). MS (ISP) 581,2[(M+H)+]; ponto de fusão 172-174°C.Exemplo 34
N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-r7-trif luorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (150 mg, 0,9mmols) e 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida (exemploB.17) (129 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (59 mg, 25%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+]; ponto defusão 174-175°C.
Exemplo 35
2-metil-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.í) (156 mg, 0,4mmols) e 5-Bromo-2-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.18)(124 mg,0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoalaranjado (22 mg, 10%). MS (ISP) 525,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 255-267°C.
Exemplo 36
4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4-bromobenzenossulfonamida [CAS701-34-8] (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obti-do como um sólido amarelo (325 mg, 64%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+]; pontode fusão 266-267°C.
Exemplo 37
Ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidin-3-ileti-nin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0mmols) e ácido 5-Bromo-piridina-3- sulfônico (exemplo B.2, etapa 1)(214 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido alaranjado (280 mg, 54%). MS (ISN) 510,9 [(M-H)"]; ponto de fu-são >288°C.
Exemplo 38
3-(5-metanossulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-feni0-pirazolH ,5-a]pirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-5-metanossulfonil-piridina (exemplo B. 19) (212 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (350 mg, 68%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 241-242°C.
Exemplo 39
3-f5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1 )(399 mg, 1,0mmols) e o comercialmente disponível 3-bromobenzeno-1-sulfonamida [CAS89599-01-9] (307 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (170 mg, 31%). MS (ISP) 279.1 [(M+H)+];ponto de fusão 231-233°C.
Exemplo 40
3-(3-metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (300 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 3-bromometilsulfona [CAS 34896-80-5](211 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido alaranjado (300 mg, 59%). MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; ponto de fu-são214°C.Exemplo 41
3-r5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinill-A/-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (399 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-/V-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (e-xemplo B.6) (401 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (175 mg, 28%). MS (ISP) 627,1 [(M+H)+];ponto de fusão 209-211 °C.
Exemplo 42
3-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 3-bromobenzeno-1-sulfonamida [CAS89599-01-9] (307 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (150 mg, 31%). MS (ISP) 493,0[(M+H)+];ponto de fusão 246-247°C.
Exemplo 43
5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-a1pirimidin-3-iletinin-A/-(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(337 mg, 1,0mmols) e 5-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfona-mida (exemplo B.7) (440 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento ge-ral II. Obtido como um sólido amarelo (135 mg, 23%). MS (ISP) 595,3[(M+H)+]; ponto de fusão 178-180°C.
Exemplo 44
3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-feniO-pirazol[1,5-alpirimidina
A um frasco foi adicionado 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (159 mg, 0,45 mmols), 4-Bromopirimidina (87 mg, 0,55 mmols, comercialmente disponível[CAS 4595-59-9]), PdCI2(NCPh)2 (13 mg, 7 % em mol), e Cul (10 mg, 12 %em mol). O frasco foi carregado com Ar, em seguida 3 ml_ de dioxano (des-gaseificado com Ar), tri-(terc-Butil)fosfina (0,12 mL de uma solução a 0,25Mem dioxano, 33 % em mol), e diisopropilamina (0,15ml_) foram adicionados.A mistura rxn foi agitada a 23°C sob Ar durante a noite, em seguida filtradaatravés de uma almofada de Si-gel, concentrada, purificada por cromatogra-fia em Si-gel (EtOAc/heptano 5-40:95-60) para fornecer um sólido alaranja-do. A recristalização de EtOAc/heptano (1:2) produziu o produto como umsólido alaranjado (131 mg, 68%). MS (ISP) 434,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 175°C.
Exemplo 45
3-flúor-4-f7-trifíuorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4 bromo-2-fluorobenzenossulfonamidà(330 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido marrom claro (190 mg, 36%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)+]; ponto defusão 230-232°C.
Exemplo 46
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1 )(355 mg, 1,0mmols) e 3-Bromo-A/-(2-Morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (exemploB.20)(454 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amorfo amarelo (60 mg, 10%). MS (ISP) 624,2 [(M+H)+].
Exemplo 47
N-(2-Ciano-etil)-3-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazo)[1,5- a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg,
1,0 mmols) e 3-Bromo-/V-(2-ciano-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.21)(376 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (254 mg, 45%). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto de fusão174-182°C.
Exemplo 48
4-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinil1-3-flúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida(330 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (137 mg, 27%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+]; ponto de fusão230-232°C.
Exemplo 49
4-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2)(337 mg, 1,0mmols) e 4-bromobenzenossulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (150 mg, 30%). MS (ISP) 493,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 254°C.
Exemplo 50
2-flúor-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-Bromo-2-fluorossulfonamida (330 mg, 1,3 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (197 mg, 37%). MS(ISP) 529,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 254-255°C.Exemplo 51
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-r5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinil1-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.3) (400 mg,1,0 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.14) (244 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido alaranjado (80 mg, 12%). MS (ISP) 634,1[(M+H)+]; ponto de fusão 209-211°C.
Exemplo 52
T-(4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinil1-fenill-etanol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-metilbenzilálcool (181 mg, 1,0mmols, [CAS 5391-88-8]) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (115 mg, 24%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; pontode fusão 175-178°C.
Exemplo 53
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4-metil-2-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico (exemplo B.22)(256 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido amarelo (190 mg, 32%). MS (ISP) 604,0[(M+H)+]; ponto de fusão 216-218°C.
Exemplo 54
amida de ácido 4-metil-2-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e amida de ácido 2-cloro-4- metil-tiazol-5-sulfônico (exemploB.23) (191 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (160 mg, 30%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; ponto defusão 245-246°C.
Exemplo 55
5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromopiridina (156 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho escuro (80 mg, 17%). MS (ISP) 448.2[(M+H)+]; ponto de fusão 227-229°C.
Exemplo 56
3-(6-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolH ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1)(355 mg, 1,0.mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2-metoxipiridina (169 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho (85 mg, 18%). MS (ISP) 463,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 166-168°C.
Exemplo 57
3-(5-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolH ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1 )(355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-3-metoxipiridina (169 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (210 mg, 45%). MS (ISP) 463,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 232-234°C.Exemplo 58
5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-iletinill-piridin-3-ol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmóls) e comercialmente disponível 5-bromo-3-piridinol (156 mg, 1,0mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (280 mg, 62%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 258-260°C.
Exemplo 59
5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-2-flúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida (231 mg, 1,0 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (180mg, 35%). MS (ISP) 587.2[(M+H)+]; ponto de fusão 247-249°C.
Exemplo 60
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinil1-2-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida (exemplo B.18) (227 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (220 mg, 43%). MS (ISP) 507.3[(M+H)+]; ponto de fusão 265-267°C.
Exemplo 61
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-A/-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-A/-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida (exemploB.17) (267 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (230 mg, 41%). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto defusão 184-186°C.
Exemplo 62
3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-lodo-7-trifluorometil-5-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo G.1, método 2, etapa2) (340 mg, 1,0 mmols) e fenilacetileno (267 mg, 1,0 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (250 mg, 58%).MS (ISP) 432.3[(M+H)+]; ponto de fusão 144-145°C.
Exemplo 63
4-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols)e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (79 mg, 71%). MS (ISP)449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 225-228°C.
Exemplo 64
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-í5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoin ,5-alpirimidin-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiázol-5-sulfônico (68 mg, 0,25mmols) (exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (60 mg, 45%). MS (ISP) 528,0 [(M+H)+]; ponto de fusão204-207°C.
Exemplo 65
3-í5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinil1-N-(2-Hidróxi-1.1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (118 mg, 0,4 mmols)e 3-bromo-/\/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (148 mg, 0,48mmols) (exemplo B.6) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (46 mg, 22%). MS (ISP) 521,5 [(M+H)+]; ponto defusão 202-204°C.
Exemplo 66
amida de ácido 5-r5-(4-cloro-feni0-7-ciclopropil-pirazolf 1,5-a1pirimidin-3-ileti-nin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e ami-da de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (119 mg, 0,5 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (177 mg, 79%). MS(ISP) 449,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 252-254°C.
Exemplo 67
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenilV7-ciclopropil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (155 mg,0,5 mmols) (exemplo B.2) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (137 mg, 52%). MS (ISP) 522,2 [(M+H)+]; ponto defusão 230-231 °C.
Exemplo 68
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-f5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolfl ,5-alpirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidÍna (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfôni-co (81 mg, 0,25 mmols) (exemplo B.4) de acordo com o procedimento geralII. Obtido como um sólido amarelo (68 mg, 50%). MS (ISP) 538,0 [(M+H)+];ponto de fusão 204-206°C.
Exemplo 69
5-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-N-(2-Hidróxi-1.1 -dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pÍrimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols)e 5-bromo-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida (85mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.7) de acordo com o procedimento geral II. Ob-tido como um sólido amarelo (38 mg, 28%). MS (ISP) 551,3[(M+H)+]; pontode fusão 253-256°C.
Exemplo 70
5-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirázoiri,5-alpirimidin-3-iletinill-2.4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (91 mg, .75%). MS(ISP) 485,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 272-275°C.
Exemplo 71
amida de ácido 5-f5-(4-cloro-feniO-7-ciclopropil-pirazolH ,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e ami-da de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (52 mg, 45%). MS(ISP) 445,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 218-220°C.
Exemplo 72
3-f5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopro-pil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (44 mg, 39%). MS (ISP)449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 236-237°C.Exemplo 73
amida de ácido 5-í5-(4-cloro-feniQ-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e amida de ácido5-bromo-piridina-3-sulfônico (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um sólido amarelo (59 mg, 58%). MS (ISP)410,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 248-249°C.
Exemplo 74
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-f5-(4-cloro-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (77 mg, 0,25 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (74mg, 62%). MS (ISP) 482,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 185-186°C.
Exemplo 75
5-f5-(4-cloro-feniO-pirazolH .5-alpirimidin-3-iletinill-N-(2-Hidróxi-1.1 -dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida (85 mg, 0,25 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (52mg, 41%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 264-266°C.
Exemplo 76
4-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (60 mg, 50%).
MS (ISN) 480,9 [(M-H)l; ponto de fusão 228-230°C.Exemplo 77
5-í7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinil1-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (85 mg,65%). MS (ISN) 517,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 255-257°C.
Exemplo 78
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinil1-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfô-nico (77 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.2) de acordo com o procedimento ge-ral II. Obtido como um sólido amarelo (93 mg, 67%). MS (ISP) 556,3[(M+H)+]; ponto de fusão 190-191 °C.
Exemplo 79
amida de ácido 5-r7-Cicl0propil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimi-din-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e amida de ácido 5-brpmo-piridina-3-sulfônico (59 mg, 0,25 mmols)(Exemplo B.1) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sóli-do amarelo (57 mg, 47%). MS (ISP) 484,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 276-277°C.
Exemplo 80
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-í7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1-hidròximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (81 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.4) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (81 mg, 57%).MS (ISP) 572,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 190-191 °C.
Exempío 81
5-í7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidin-3-iletinil1-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e 5-bromo-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonami-da (85 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.7) de acordo com o procedimento geralII. Obtido como um sólido amarelo (61 mg, 42%). MS (ISP) 585,3 [(M+H)+];ponto de fusão 192-195°C.
Exemplo 82
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etiO-amida de ácido 2-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3^etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(68 mg, 0,25 mmols) (Exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (24 mg, 17%). MS (ISP) 562,0 [(M+H)+];ponto de fusão 243-245°C.
Exemplo 83
amida de ácido 5-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimi-din-3-iletinin-tiofeno-2-sulfõnico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e comercialmente disponível amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obti-do como um sólido amarelo (77 mg, 63%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; pontode fusão 231-233°C.
Exemplo 84
3-í7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piràzolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinih5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo G.7) (82 mg, 0,25mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg,0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (36 mg, 28%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 262-264°C.
Exemplo 85
5-r7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinill-2,4-diflüor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (82 mg, 0,25mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfoná-mida (68 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (39 mg, 30%). MS (ISP) 519,0 [(M+H)+]; ponto defusão 280-281 °C.
Exemplo 86
amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4-diclo-ro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (Exemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmols) eamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (35 mg, 28%).MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C.
Exemplo 87
3-[7-Ciclopropil-5-(3.4-Dicloro-fenil)-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4-Diclo-ro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmols) e4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (37 mg, 30%). MS (ISP)483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 200-202°C.Exemplo 88
4-r7-Ciclopropil-5-(3.4-Dicloro-fenil)-pirazoiri,5-a1pirimidiri-3-iletinil1-benze-nossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-5-(3,4-Di-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.8) (167 mg, 0,51mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (121 mg, 0,51 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (140 mg, 57%).MS (ISP) 483,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 259-261 °C.
Exemplo 89
amida de ácido 5-r5-(3.4-Dicloro-fenin-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (42mg, 32%), MS (ISP) 517,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 231-232°C.
Exemplo 90
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etiO-amida de ácido 2-r5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazol[1.5-a1pirimidin-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(68 mg, 0,25 mmols) (exemplo B.14) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (44 mg, 30%). MS (ISP) 590,0 [(M+H)+];ponto de fusão 220-223°C.
Exemplo 91
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-r5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (Exemplo B.4) (81 mg, 0,25 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (24 mg, 16%).MS (ISN) 598,2 [(M-H)].
Exemplo 92
5-r5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-2.4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (68 mg, 0,25 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (10 mg,7%). MS (ISP) 547,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 308-310°C.
Exemplo 93
3-í5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoiri.5-alpirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (13 mg, 10%).MS (ISP) 511,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 230-231 °C.
Exemplo 94
4-r5-(3.4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.9) (89 mg, 0,25mmols) e 4-bromo-benzenóssulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (43 mg, 33%).MS (ISN) 509,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 273-274°C.
Exemplo 95
3-r5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinill-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 3-bromo-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (370 mg, 1,2mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (244 mg, 44%). MS (ISP) 549,3 [(M+H)+]; ponto de fusão226-229°C.
Exemplo 96
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (146 mg, 57%). MS(ISP) 513,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 292-293°C.
Exemplo 97
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenÍI)-7-trifluórometil-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) eamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (242 mg, 1,0 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (247 mg, 51%).MS (ISP) 483,5 [(M+H)+]; ponto de fusão 239-240°C.
Exemplo 98
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (133 mg, 56%). MS (ISP)477,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 218-220°C.
Exemplo 99
3-f5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil pÍrazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (236 mg, 1,0 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (320 mg, 67%). MS(ISP) 477,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 290-293°C.
Exemplo 100
amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimi-din-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (242mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido alaranjado (377 mg, 73%). MS (ISN) 510,0 [(M-H)']; ponto de fusão240°C.
Exemplo 101
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazoin,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 3-bromopiridina (158 mg, 1,0 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (90mg, 22%). MS (ISP) 413,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 196°C.
Exemplo 102
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-/V-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (exem-plo B.6) (308 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (269 mg, 48%). MS (ISN) 561,3 [(M-H)"]; ponto defusão 204°C.Exemplo 103
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoiri .5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-piridina (158 mg, 1,0 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (211mg, 49%). MS (El) 432,2 [(M)+]; ponto de fusão 173°C.
Exemplo 104
amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimi-din-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (336 mg, 1,0mmols) e 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (209 mg, 42%). MS(ISN) 496,0 [(M-H)']; ponto de fusão 123°C
Exemplo 105
amida de ácido 2-r7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimi-din-3-iletinill-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (355 mg, 1,0mmols) e 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (270 mg, 52%). MS(ISN) 516,1 [(M-H)']; ponto de fusão 251 °C
Exemplo 106
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-tri-fluorometil-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(exemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (162 mg, 57%). MS (ISN) 568,1 [(M-H)'];ponto de fusão 217°C
Exemplo 107
N-(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-3-f7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 10) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-/\/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (e-xemplo B.6) (308 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (560 mg, 96%). MS (ISN) 581,1 [(M-H)"]; ponto de fusão 132°C.
Exemplo 108
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorome-til-fenil)-pirazoiri.5-alpirimidin-3-iletinin-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(exemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral lí.
Obtido como um sólido amarelo (163 mg, 55%). MS (ISN) 588,2 [(M+H)+];ponto de fusão 200°C
Exemplo 109
terc-Butilamida de ácido 5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-a1pirimidín-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-/V-terc-Butilsulfona-mida (298 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (272 mg, 48%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)"]; pontode fusão 226°C.
Exemplo 110
4-f5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1.5-a1pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5- a]pirimidina (exemplo C.11) (168mg, 0,5 mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonamida(118 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (136 mg, 55%). MS (ISN) 489,0 [(M-H)"]; ponto de fusão275°C.
Exemplo 111
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfona-mida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (125 mg, 47%). MS (ISN) 525,2 [(M-H)']; ponto defusão 294°C.
Exemplo 112
3- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoiri .5-a1pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-benzenossulfonamida (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (114 mg, 46%). MS (ISN) 489,2 [(M-H)"]; ponto de fusão 234°C.
Exemplo 113
4- r7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenin-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonamida (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (106 mg, 42%). MS (ISN) 509,2 [(M-H)"]; ponto de fusão 264°C.Exemplo 114
amida de ácido 5-f5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (119 mg, 48%). MS (ISN) 495,2 [(M-H)']; ponto de fusão 216°C.
Exemplo 115
terc-Butilamida de ácido 5-r5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo G.11) (168 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-/V-ferc-Butilsulfona-mida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (170 mg, 61%). MS (ISP) 551,0 [(M-H)"]; ponto defusão 244°C.
Exemplo 116
2.4-diflúor-5-r7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfona-mida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (138 mg, 51%). MS (ISN) 545,1 [(M-H)"]; ponto defusão 264°C.
Exemplo 117
terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-a]pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-Butilsulfona-mida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (102 mg, 36%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)"];ponto de fusão 168°G.
Exemplo 118
3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-benzenossulfonilclorèto (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (103 mg, 40%). MS (ISN) 509,3 [(M-H)"]; ponto de fusão 193°C.
Exemplo 119
amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimi-din-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonámida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (102 mg, 40%). MS (ISN) 515,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 250°C.
Exemplo 120
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-a]pirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.í) (178 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfô-nico (exemplo B.24) (135 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido alaranjado (43 mg, 15%). MS (ISN) 587,3[(M-H)"]; ponto de fusão 272°C.
Exemplo 121
N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg,1,0 mmols) e 4-bromo-/V-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida (exem-plo B.25) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obti-do como um sólido alaranjado (390 mg, 72%). MS (ISP) 539,2 [(M+H)+]; pon-to de fusão 226-227°C.
Exemplo 122
3-f4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinin-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifíuorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-(4-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.26) (276 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoalaranjado (450 mg, 77%). MS (ISP) 581,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 229-231 °C.
Exemplo 123
N-metil-4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-A/-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.27) (276 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (390 mg, 74%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 231-233°C.
Exemplo 124
N-(2-metóxi-etil)-4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-A/-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.28)(276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (400 mg, 70 %). MS (ISP) 569,1 [(M+H)+]; ponto de fusão185-187°C.Exemplo 125
N-(2-Hidróxi-etil)-4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.29)(276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (370 mg, 66 %). MS (ISP) 555,2 [(M+H)+J; ponto de fusão206-208°C.
Exemplo 126
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-alpirimÍdin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida (exemplo
B.30) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (340 mg, 58 %). MS (ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto defusão 193-194°C.
Exemplo 127
3-metil-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido vermelho escuro (140 mg, 30 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; ponto de fu-são 233-234°C.
Exemplo 128
6-metil-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina(168 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido vermelho escuro (90 mg, 19 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; pontode fusão 251-254°C.
Exemplo 129
3-r3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinin-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-mmols) e 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.31) (275 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (490 mg, 84 %). MS (ISP) 581,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 203-204°C.
Exemplo 130
N-metil-3-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etjnil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-/V-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.32) (225 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (360 mg, 68 %). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C.
Exemplo 131
A/-(2-metóxi-etil)-3-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-A/-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.33)(265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (320 mg, 56 %■). MS (ISP) 569,1 [(M+H)+]; ponto de fusão186-188°C.Exemplo 132
A/-(2-Hidróxi-etil)-3-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.34)(252 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (340 mg, 61 %). MS (ISP) 555,1 [(M+H)+]; ponto de fusão213°C.
Exemplo 133
A/-(2-Dimetilamino-etil)-3-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida (exemplo
B.35) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (200 mg, 34 %). MS (ISP) 582,2 [(M+H)+]; ponto defusão 146-147°C.
Exemplo 134
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-A/-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzeriossulfonamida(exemplo B.36) (446 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 50 %). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+];ponto de fusão 165-166°C.
Exemplo 135
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-2.4-diflúor-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 mg, 1,0mmols) e 5-bromo-2,4-diflúor-/\/-(2- Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida(exemplo B.37) (411 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (100 mg, 17 %). MS (ISP) 573,1 [(M+H)+];ponto de fusão 149-150°C.
Exemplo 136
4-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinill-N.N-dimetil-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V,/V-dimetil-benzenossulfonamida (exemplo B.25) (276mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (390 mg, 74 %). MS (ISP) 521,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 211-212°C.
Exemplo 137
7-difluorometil-3-r4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinill-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-(4-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.26) (276 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (420 mg, 74 %). MS (ISP) 563,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 227-228°C.
Exemplo 138
4-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinil1-N-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V-metil-benzenossulfonamida (exemplo B.27) (276 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (300 mg, 58 %). MS (ISP) 508,3 [(M+H)+j; ponto de fusão 202-203°C.Exemplo 139
4-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinill-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.28)(276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (400 mg, 72 %). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto de fusão184-186°C.
Exemplo 140
4- f7-difluoròmetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.29)(276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (360 mg, 66 %). MS (ISP) 537,3 [(M+H)+]; ponto de fusão191-194°C.
Exemplo 141
4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-bromo-/V-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida (exemploB.30) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (260 mg, 45 %). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto defusão 157-159°C.
Exemplo 142
5- f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenih-pirazoin ,5-alpirimidin-3-iietinill-3-metil-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pírimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 2-amino-5-bromo-3- metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (210mg, 46 %). MS (ISP) 444,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 194-195°C.
Exemplo 143
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri ,5-alpirimidin-3-iletinil1-6-metil-piridin-2-iramina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido vermelho (65 mg, 15%). MS (ISP) 444,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-246°C.
Exemplo 144
7-difluorometil-3-r3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinill-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-Morfolina (exemplo B.31) (275 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (390 mg, 68 %). MS (ISP) 563.4 [(M+H)+]; ponto de fusão 175-176°C.
Exemplo 145
3-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-N-metil-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e X (exemplo B.32) (225 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um solido amarelo (340 mg, 66 %). MS (ISP)507,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-194°C.
Exemplo 146
3-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinill-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg,1,0 mmols) e 3-bromo-/V-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida (exemploB.33) (265 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (320 mg, 57 %). MS (ISP) 551,3 [(M+H)+]; ponto defusão 147-148°C.
Exemplo 147
3-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alPirimidin-3-iletinil1-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-/V-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (exemplo B.34)(252 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (300 mg, 55 %). MS (ISP) 537,3 [(M+H)+]; ponto de fusão113-115°C.
Exemplo 148
3-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1,0mmols) e 3-bromo-A/-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida (exemplo
B.35) (276 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (340 mg, 59 %). MS (ISP) 564,3 [(M+H)+]; ponto defusão 160-162°C.
Exemplo 149
3-(6-flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2-fluoropiridina (237 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (470 mg, 69 %). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-216°C.Exemplo 150
4-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoini5-a1pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (62 mg, 54%).MS (ISN) 454,9 [(M-H)"]; ponto de fusão 282-284°C.
Exemplo 151
3-r7-metÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
Ò composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25mmols) e 3-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordocomo procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (48 mg, 42%).
MS (ISN) 454,9 [(M-H)"]; ponto de fusão 214-216°C.
Exemplo 152
amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri ,5-a]pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25mmols) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (33mg, 28%). MS (ISN) 461,0 [(M-H)']; ponto de fusão 214-215°C.
Exemplo 153
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pirazoin ,5-a1pirimidin-3-iletinil1- •benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols) e 4-bromo-benzenossulfonamida (59 mg, 0,25 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (59 mg, 50%). MS (ISP)467,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 267-269°C.Exemplo 154
amida de ácido 5-r5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pirazolf1,5-alpiri-midin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado dé 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols)e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (61 mg, 0,25 mmols) de acor-do com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (76 mg,64%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 206-208°C.
Exemplo 155
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (28 mg, 0,10 mmols)e 4-bromo-benzenossulfonamida (24 mg, 0,10 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (12 mg, 27%). MS (ISP)439,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 238-240°C.
Exemplo 156
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.14) (28 mg, 0,1 mmols) eamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (24 mg, 0,10 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (9 mg, 20%).MS (ISP) 445,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 194-196°C.
Exemplo 157
3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinill-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e cloridrato de 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exem-plo B.41) (159 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obti-do como um sólido alaranjado (48 mg, 16%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)+]; pontode fusão 250°C.
Exemplo 158
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinilHiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.38) (155 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido alaranjado (51 mg, 16%). MS (ISP) 630,1 [(M+H)+];ponto de fusão 219°C.
Exemplo 159
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.39) (134 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido alaranjado (32 mg, 11%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)"];ponto de fusão 178°C.
Exemplo 160
amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoiri.5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (180 mg, 72%). MS (ISN) 497,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 225°C.
Exemplo 161
terc-Butilamida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geralII. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 79%). MS (ISN) 553,3 [(M-H)"];ponto de fusão 201°C.
Exemplo 162
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.40) (143 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (60 mg, 20%). MS (ISP) 622,0 [(M+NH4)+];ponto de fusão 137°C.
Exemplo 163
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.42) (138 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido alaranjado (52 mg* 18%). MS (ISN) 589,1[(M-H)"]; ponto de fusão 247°C.
Exemplo 164
amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol[1.5-alpirimi-din-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (192 mg, 77%). MS (ISN) 497,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 210°C.Exemplo 165
terc-Butilamida de ácido 5-í7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-Butilsulfona-mida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (234 mg, 84%). MS (ISN) 552,9 [(M-H)']; pontode fusão 187°C.
Exemplo 166
5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-a1pirimidin-3-iletinil1-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-dif!uorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfona-mida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (76 mg, 29%). MS (ISN) 527,0 [(M-H)"]; ponto defusão 277°C.
Exemplo 167
3-í7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-ptrazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-benzenossulfonilcloreto (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido alaranjado (160 mg, 65%). MS (ISN) 491,1 [(M-H)"]; ponto de fusão199°C.
Exemplo 168
3-f5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)- 7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-benzenossulfonamida (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (140 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 215°C.
Exemplo 169
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sul-fônico (exemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido marrom-alaranjado claro (66 mg, 23%). MS(ISP) 571,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 157°C.
Exemplo 170
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 547-difluorometil-5-(3-trifluorome-til-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 15) (169 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfô-nico (exemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido alaranjado (20 mg, 7%). MS (ISN) 569,2 [(M-H)"]; ponto de fusão 168°C.
Exemplo 171
terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 16) (159 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-Butilsulfona-mida (149 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (215 mg, 80%). MS (ISP) 533,1 [(M-H)"]; ponto defusão 220°C.Exemplo 172
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolM.5-alpirimi-din-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (190 mg, 79%). MS (ISN) 477,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 216°C.
Exemplo 173
4-r5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 1.6) (168 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonamida (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (110 mg, 46%). MS (ISN) 471,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 237°C.
Exemplo 174
5-r5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfona-mida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (67 mg, 26%). MS (ISN) 507,2 [(M-H)"]; ponto defusão 270°C.
Exemplo 175
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(exemplo B.22) (135 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (12 mg, 4%). MS (ISN) 549,1 [(M-H)'];ponto de fusão 145°C
Exemplo 176
4-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonilcloreto (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (70 mg, 28%). MS (ISN) 491,0 [(M-H)-]; ponto de fusão 245°C.
Exemplo 177
2,4-diflúor-5-r4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1.5-alpirimidin-8-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pírimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenpssulfona-mida (136 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido marrom (112 mg, 41%). MS (ISN) 545,0 '[(M-H)*]; ponto defusão 247°C.
Exemplo 178
4-f4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a1pirimidin-8-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonamida (118mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido marrom (176 mg, 69%). MS (ISN) 511,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 290°C.
Exemplo 179
amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a1piri-midin-8-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.17) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido vermelho (159 mg, 62%). MS (ISN) 517,1 [(M+H)+]; ponto de fusão255°C.
Exemplo 180
2.4-diflúor-5-r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1.2-alpiridin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (310 mg, 0,88mmols) e 5-Bromo-2,4,-difluorobenzenossulfonamida (226 mg, 0,83 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não total-mente branco (56 mg, 12 %). MS (ISP) 546,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 306-307°C.
Exemplo 181
4-f8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a1piridin-3-iletinin-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (354 mg, 1,0mmols) e 4-bromobenzenossulfonamida (230 mg, 1,0 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um não totalmente branco (120 mg,23%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)+J; ponto de fusão 278-280°C.
Exemplo 182
3-(2-cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2-Cloropirimidina (251 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (30 mg, 6,8 %). MS (ISN) 467,2 [(M)"]; ponto de fusão 157-159°C.Exemplo 183
3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf 1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e comercialmente disponível 2,4-Dicloropirimidinâ (194 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (220 mg, 47 %). MS (ISP) 468,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 192-195°C.
Exemplo 184
(4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-iletinin-fenil-metanol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (2,0 g, 6 mmols)e comercialmente disponível álcool de 4-bromobenzila (1,37 g, 7 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro(575 mg, 22 %). MS (ISP) 462,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 200-202°C.
Exemplo 185
éster de terc-butila de ácido (2-(5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinin-2.4-diflúor-benzenossulfonilamino)-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (675 mg, 2mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfo-nilamino)-etil]-carbâmico (1080 mg, 2,6 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um sólido amarelo (670 mg, 50 %). MS (ISP)572,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 203-204°C (dec).
Exemplo 186
1-(4-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-fenill-etilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível (rac)-4-bromo-alfa-metilbenzil amina(0,14 ml_, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido alaranjado (200 mg, 42 %). MS (I.SN) 533,1 [(M-H+OAc)"]; pontode fusão 156-157°C.
Exemplo 187
4- r7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (313 g, 1,0 mmols) ecomercialmente disponível 4-bromobenzenossulfonámida (230 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (190 mg, 41 %). MS (ISN) 467,1 [(M-H)]; ponto de fusão 245°C.
Exemplo 188
5- r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 mg, 1mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromopiridina (157 mg, 1mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho escuro (13 mg, 3 %). MS (ISP) 430,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 216°C.
Exemplo 189
5-f5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.3) (400 mg, 1mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromopiridina (156 mg, 1mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho (62 mg, 12 %). MS (ISP) 492,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 218°C.
Exemplo 190
3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-alpiridina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina (exemplo C.18 etapa 6)(460 mg, 1 mmols) e comercialmente disponível 3-etinilpiridina (105 mg, 1mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido bran-co (330 mg, 75 %). MS (ISP) 432,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 169-170°C.
Exemplo 191
5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C. 18 etapa 6) (460 mg,1 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (119 mg, 1 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro(300 mg, 66 %). MS (ISP) 446,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 260-262°C.
Exemplo 192
amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-feniO-S-etinil-pirazoin.S-aJpirimidina (exemplo C. 19) (313 g, 1,0 mmols) ecomercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (315 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo(160mg, 34%). MS (ISP) 489,2 [(M+NH4)1; ponto de fusão 214°C.
Exemplo 193
amida de ácido 5-r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazof1,2-alpiri-din-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (221 mg,1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido nãototalmente branco (300 mg, 57 %). MS (ISP) 516,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 248-250°C.Exemplo 194
3- r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a1piridin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1mmols) e comercialmente disponível 3-bromobenzeno-1-sulfonamida (216mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidonão totalmente branco (70 mg, 13 %). MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; ponto defusão 240°C.
Exemplo 195
1-(4-r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1,2-alpiridin-3-iletinil1-feniD-etanol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1mmols) e comercialmente disponível álcool de 4-bromo-metilbenzila (184mg, 1 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidonão totalmente branco (65 mg, 13 %). MS (ISP) 475,2 [(M+H)+]; ponto defusão 157-158°C.
Exemplo 196
(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1.2-alpiridin-3-iletinil1-tiazol-5-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (354 mg, 1mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico(exemplo B.19) (244 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (77 mg, Í3 %). MS (ISP) 589,3 [(M+H)+];ponto de fusão 202-203°C.
Exemplo 197
4- r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinill-benzamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4-bromobenzamida (180 mg, 0,9mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (290 mg, 61 %). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 260°C.
Exemplo 198
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinil1-piridin-3-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e 5-bromo-piridin-3-ilamina (exemplo B.44) (156 mg, 0,9 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro(40 mg, 9 %). MS (ISN) 506,1 [(M+OAc)-]; ponto de fusão 216-217°C.
Exemplo 199
Metil-(5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidin-3-iletinin-piridin-2-il)-amina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e (5-bromo-piridin-2-il)-metil-amina (exemplo B.45) (168 mg, 0,9mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho (25 mg, 5 %). MS (ISP) 462,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 187°C.
Exemplo 200
2- (5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-piridin-2-ilamino)-etanol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (exemplo B.46) (195 mg, 0,9mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho (50 mg, 10 %). MS (ISP) 492,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 202-203°C.
Exemplo 201
3- [7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (313 g, 1,0 mmols) ecomercialmente disponível 3- bromobenzeno-sulfonamida (307mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como umaespuma amarela (50 mg, 11 %). MS (ISP) 469,3 [(M+H)+]; ponto de fusão167-168°C.
Exemplo 202
2-(4-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-fenil)-propan-2-ol
O composto do título foi preparado de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1 método 2 etapa 2)(460 g, 1,0 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (Exemplo D.4) (161 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (300 mg, 60 %). MS (ISP) 490,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 170-171°C.
Exemplo 203
4-r8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon,2-alpiridin-3-iletinin-benzamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.18) (360 mg, 1mmols) e comercialmente disponível 4-bromobenzamida (203 mg, 1 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (80mg, 16 %). MS (ISP) 474,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 286°C.
Exemplo 204
(3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-feniP-metanol
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível álcool de 3-bromobenzila (243 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido mar-rom (60 mg, 13 %). MS (ISP) 462,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 177°C.Exemplo 205
547-trifluorometN-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-alpirÍmidin-3-iletinil1-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromopirimidina (226 mg,1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidomarrom (60 mg, 14 %). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 255-256°C.
Exemplo 206
amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazolí1.5-a1pirimi-din-3-iletinill-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 g, 1,0mmols) e amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (exemplo B.47) (181mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um só-lido amarelo (300 mg, 65%). MS (ISP) 458,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 276-277°C.
Exemplo 207
N-(4-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-feniP-acetamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível 4-bromoacetanilida (278 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (26 mg, 5,3 %). MS (ISP) 489,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 238°C.
Exemplo 208
5-r7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.19) (627 g, 2,0 mmols) ecomercialmente disponível 2-amino-5-bromopiridina (450 mg, 2,6 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (93 mg,12 %). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 162°C.
Exemplo 209
5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-a1piridin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20 etapa 3) (804 mg, 2mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (307 mg, 2,6 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmentebranco (160 mg, 20%). MS (ISP) 393,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 239-240°C.
Exemplo 210
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-alpiridin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3-iodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21 etapa 2) (737 mg, 2 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (Exemplo D.1) (307 mg, 2,6 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (240mg, 33%). MS (ISP) 359,0 [(M+H)+], 361,0 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 231-234°C.
Exemplo 211
amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a1piridin-3-iletinil1-tiofe-no-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (267 mg, 1 mmols) e comercial-mente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmols) de acor-do com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (158mg, 44%). MS (ISP) 427,9 [(M+H)+], 429,9 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 265-266°C.
Exemplo 212
amida de ácido 5-r8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4-tri-fluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols) ecomercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marromclaro (200 mg, 50%). MS (ISP) 462 [(M+H)+]; ponto de fusão 270°C.
Exemplo 213
5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinil1-piri-midin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (337 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (287 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (52 mg, 12%). MS (ISP) 431,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 242-243°C.
Exemplo 214
amida de ácido 5-r8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1.2-alpiridin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (117 mg,0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidonão totalmente branco (80 mg, 35%). MS (ISP) 473,1 [(M+H)+]; ponto de fu-são 267-269°C.
Exemplo 215
N-(Metilsulfonin-N-(5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-il)-metanossulfonamida
A uma solução de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (Exemplo 55) (183 mg, 0,41mmols) em 10 mL de THF foi adicionado anidrido metanossulfônico (0,16 g,0,92 mmols) e trietilamina (0,20 mL, 1 mmols) e a mistura foi agitada a 23°Cdurante 4 horas, em seguida derramada em solução de NaHC03 aquosa,extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuopara fornecer uma mistura sólida amarela crua, que foi purificada por croma-tografia de coluna em sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer o compos-to do título como um sólido alaranjado (120 mg, 48%). MS [ISN] 662,0 [(M-H+OAc)"], 524,2[(M-S02Me-H)"]; ponto de fusão 250-251 °C.Exemplo 216
N-(5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-il)-metanossulfonamida
A uma solução de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (Exemplo 55) (182 mg, 0,41mmols) em 2 mL de piridina foi adicionado anidrido metanossulfônico (128mg, 0,73 mmols) e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora, em seguidaadicionado dioxano (4 mL) e agitada a 76°C durante 3 horas. Adicionadomais anidrido metanossulfônico (50 mg) e continuado a 80°C durante 3 ho-ras. Resfriada a 23°C, derramada em 1N de solução de HCI, extraída comEtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo para forneceruma mistura sólida amarela crua, que foi purificada por cromatografia de co-luna em sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer o composto do títulocomo um sólido alaranjado (112 mg, 52%). MS [ISN] 524,2[(M-H)"]; ponto defusão 261-263°C.
Exemplo 217
amida de ácido 5-r6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-a1piridin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (400 mg, 1,3 mmols) e comerci-almente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (338 mg, 1,3 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (90 mg,14%). MS (ISP) 448,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 206-210°C.
Exemplo 218
2-Amino-5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinill-nicotinonitrila
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (340 g, 1,0mmols) e 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23 etapa 1) (200 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (240 mg, 52%). MS (ISP) 455,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 255°C.Exemplo 219
2- Amino-5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-Dirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-nicotinonitrila
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (exemplo C.23 etapa 1) (200 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidovermelho (280 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 264°C.
Exemplo 220
5-f8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-alpiridin-3-iletinil1-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil>imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols)e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (221 mg, 1 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmentebranco (110 mg, 28%). MS (ISP) 394,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 236°C.
Exemplo 221
5-f6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazon.2-alpiridin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (267 mg, 1 mmols) e comercial-mente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (221 mg, 1 mmols) de acordocomo procedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco(60 mg, 17%). MS (ISP) 360,1 [(M+H)+], 362 [(M+2+H)+]; ponto de fusão263°C.
Exemplo 222
3- trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e 5-iodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exemplo B.48) (288 mg, 1,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido nãototalmente branco (370 mg, 72%). MS (ISP) 516,2 [(M+H)+]; ponto de fusão230°C.Exemplo 223
5-r5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpÍrimidin-3-iletinin-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pÍrazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 g, 1,0 mmols) e 5-iodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (exemplo B.48) (288 mg, 1,0 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (290mg, 60%). MS (ISP) 482,3 [(M+H)+], 484 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 209°C.
Exemplo 224
amida de ácido 5-r8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 8-ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.25) (450 mg, 1,3mmols) e comercialmente disponível 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (334 mg,1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo claro (200 mg, 29%). MS (ISP) 488,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 261 °C.
Exemplo 225
N-(5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinill-piridin-2-il)-acetamida
Uma mistura de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (exemplo 55) (2,00 g, 4,47mmols) em anidrido acético (15 mL) foi agitada a Í20°C durante 1 hora. Res-friada a 60°C, concentrada em vácuo à secura (temperatura de banho aquo-so 60°C) e seca em HV para fornecer um sólido alaranjado (2,465 g, 113%,mistura de composto mono e diacetilado). Suspensa em THF (30 mL) a23°C, adicionado NH4OH (25%, 13.3M, 1,0 mL, 13,4 mmols) e agitada a23°C durante 1,5 hora resultando em uma solução vermelha clara, pH ajus-tado com 1N de HCI até pH 1, adicionado H20 (volume total 200 mL), filtradoo precipitado, lavada com H20 e seca em HV, seguido por trituração cométer e secagem em HV para fornecer o composto do título como um sólidoalaranjado (2,130 g, 97%). MS [ISN] 488,1 [(M-H)"]; ponto de fusão266°C.
Exemplo 226
3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-alpiridina-8-carbonitrila
O composto do título foi preparado de 3-etiniI-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopiridina (106 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido mar-rom claro (15 mg, 7%). MS (ISP) 404,3 [(M+H)+].
Exemplo 227
3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometir-fenil)-imidazo[1.2-alpiridina-8-carbonitrila 1
O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (exemplo C.23) (150 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (107 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido mar-rom escuro (5 mg, 2%). MS (ISP) 405,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 29Q°C.
Exemplo 228
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-í8-metil-6-(4-trifluorometil-feniD-imidazo[1,2-alpiridin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols)e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (e-xemplo B.2) (278 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido branco (60 mg, 11%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)+]; pon-to de fusão 189°C.
Exemplo 229
amida de ácido 5-f8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-a1piridin-3-iletinin-piridina-3-sulfõnico.
O composto do título foi preparado de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.20) (300 mg, 1 mmols)e amida de ácido 5-bromo-piridina- 3-sulfônico (exemplo B.1) (278 mg,0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidonao totalmente branco (290 mg, 63%). MS (ISP) 457,1 [(M+H)+]; ponto defusão 294°C.
Exemplo 230
(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-í6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imida-zori.2-a1piridin-3-iletinill-piridina-3-sulfônico.
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (270 mg, 1 mmols) e (2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.2)(282 mg, 0,9 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo claro (180 mg, 35%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)+], 497[(M+2+H)+]; ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 231
amida de ácido 5-r6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazon,2-a1piridin-3-iletinil1-piridina-3-sulfônico
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.21) (270 mg, 1 mmols) e amida deácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo B.1) (216 mg, 0,9 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (20 mg,5%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 282°C.
Exemplo 232
5-f8-trifluorometil-6-(4-trifluorometií-fenil)-imidazo[1,2-blpiridazin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (229mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (101 mg, 0,85mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado claro (180 mg, 80%). MS (ISP) 448,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 267°C.Exemplo 233
5-r6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazof1,2-alDiridin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopro-pil-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.27 etapa 5) (592 mg, 2 mmols) e5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (230 mg, 2 mmols) de acordo comoprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (128 mg, 22%). MS(ISP) 385,2 [(M+H)4]; 387 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 246°C.
Exemplo 234
5-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpiridin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridína (exemplo C.28 etapa 7) (204 mg,0,48 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (101 mg, 0,85 mmols)de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (40mg, 20%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+].
Exemplo 235
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin,5-alpiridin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-7-trifluorometil-5-(4-trifiuorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridina (exemplo C.22 etapa 9) (300 mg,0,7 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (93 mg, 0,8 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (230mg, 78%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-245°C.
Exemplo 236
amida de ácido 5-f8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1,2-b1piri-dazín-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (457mg, 1 mmols) e amida de ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfônico (exemplo D.3)(243 mg, 1,3 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo claro (210 mg, 41%). MS (ISP) 517,1 [(M+H)+]; ponto defusão 261 -263°C.
Exemplo 237
5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol[1.2-a]piridin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmols) e o comer-cialmente disponível 2-amino-5-iodopiridina (230 mg, 1,0 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido branco (210 mg, 53%).MS (ISP) 379,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 241-244°C.
Exemplo 238
5-[6-(4-trifluorometil-fenin-imidazon.2-a1piridin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmols) e comerci-almente disponível 2-amino-5-iodopirimidina (230 mg, 1,0 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (270 mg, 67%).MS (ISP) 380,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 244-246°C.
Exemplo 239
5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoF1,2-a[piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 6) (350 mg,0,85 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (122 mg, 0,85 mmols)de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido não total-mente branco (130 mg, 38%). MS (ISP) 397,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 281-282°C.
Exemplo 240
5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 8-flúor-3-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.29 etapa 6) (350 mg,0,85 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (122 mg, 0,85mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido nãototalmente branco (116 mg, 29%). MS (ISP) 398,2 [(M+H)+]; ponto de fusão286°C.
Exemplo 241
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazori,2-a1piridin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.30 etapa 2) (300 mg, 0,8 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (114 mg, 0,8 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido marrom claro (170 mg, 58%).MS (ISP) 363,2 [(M+H)+], 365 [(M+2+H)4]; ponto de fusão 259°C.
Exemplo 242
5-r6-(4-cloro-fenilV8-flúor-imidazori,2-alpiridin-3-iletinil1-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (exemplo C.30 etapa 2) (300 mg, 0,8 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (115 mg, 0,8 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido não totalmente branco (101mg, 34%). MS (ISP) 364,1 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)4]; ponto de fusão 279-280°C.
Exemplo 243
5-f8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-blpiridazin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (exemplo C.26 etapa 11) (457mg, 1 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (155 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo claro (50 mg, 11%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 220-221 °C.
Exemplo 244
N-Acetil-N-(5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinil1-pirimidin-2-il)-acetamida
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina (exemplo 205) (250 mg, 0,5 mmols) em anidridoacético (5 ml_) foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi derra-mada sobre água (200 mL) e agitada durante 30 minutos a 23°C. O precipi-tado foi revestido em sílica-gel, em seguida purificado por cromatografiainstantânea com n-heptano e acetato de etila para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo (145 mg, 49%). MS (ISP) 533,2 [(M+H)+]; pon-to de fusão 253-254°C.
Exemplo 245
N-(5-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-iletinill-pirimidin-2-il)-acetamidã
N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida (exemplo 244) (56 mg, 0,1mmols) foi dissolvido em amônia (200 uL) e THF (5 mL), agitado durante 15minutos a 23°C, em seguida 1N de HCI e água adicionados até o pH = 1. Oproduto foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para fornecer o com-posto do título como um sólido amarelo (49 mg, 95%). MS (ISP) 491,2[(M+H)+]; ponto de fusão 293°C.
Exemplo 246
6-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinin-piridazin-3-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 g, 1,0mmols) e comercialmente disponível 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1,3mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido mar-rom claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)+3; ponto de fusão 214-216°C.
Exemplo 247
6-r5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolí1.5-alpirimidin-3-iletinill-piridazin-3-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1 mmols) e co-mercialmente disponível 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1,3 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (210mg, 51%). MS (ISP) 415,1 [(M+H)+], 417 [(M+2+H)+]; ponto de fusão 247-248°C.Exemplo 248
7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinill-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50)(163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (220 mg, 76%). MS (El) 581,1 [(M)+]; ponto de fusão214°C.
Exemplo 249
3-f5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil1-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-
(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 10) (178 mg, 0,5mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50)(163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido alaranjado (210 mg, 70%). MS (El) 599,1 [(M)+]; ponto de fusão191°C.
Exemplo 250
2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fe-niO-pirazoir 1,5-a1pirimidÍn-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (180 mg, 63%). MS (ISN) 568,2 [(M-H)"];ponto de fusão 170°C.
Exemplo 251
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (210 mg, 7í%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)"];ponto de fusão 197°C.
Exemplo 252
7-difluorometil-3-F5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil1-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50)(163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (200 mg, 69%). MS (El) 581,1 [(M)4]; ponto de fusão226°C.
Exemplo 253
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-feniQ-pirazolH ,5-alpirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (170 mg, 60%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+];ponto de fusão 132°C.
Exemplo 254
5-r7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-alpirimidin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver- melho(48mg, 22%). MS (El) 429,1 [(M)+]; ponto de fusão 164°C.Exemplo 255
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-r5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-atoirímidina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperazina (exemplo B.50)(163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido amarelo (200 mg, 71%). MS (ISP) 562,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 191°C.
Exemplo 256
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorome-til-pirazolf1,5-alpirimidin-3-Íletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.16) (159 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 73%). MS (ISN) 548,1 [(M-H)"];ponto de fusão 149°C.
Exemplo 257
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorome-til-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5mmols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (200 mg, 70%). MS (ISN) 566,2 [(M-H)"];ponto de fusão 179°C.
Exemplo 258
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonin-tiofen-2-iletinin-7-trifluorometil-pirazolí1,5-a1pirimidina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.11) (168 mg, 0,5mmols) e 1-(5-bromo-tiofeno-2- sulfonil)-4-metil-piperazina (exemploB.50) (163 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (220 mg, 76%). MS (ISP) 580,0 [(M+H)+]; ponto defusão 229°C.
Exemplo 259
5-f7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-Piri-din-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (19 mg, 9%). MS (ISP) 447,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 177°C.
Exemplo 260
3-r5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinin-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-pipera-zina-1-carboxílico (exemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmols) de acordo com oprocedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção comTFA em diclorometano a 0°C. Obtido como um sólido alaranjado (145 mg,50%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 223°C.
Exemplo 261
3-f5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil1-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-feniQ-pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-1-carboxílico (exemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmols) de acordo como procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção comTFA em diclorometano a 0°C. Obtido como um sólido alaranjado (96 mg,33%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 160°C.Exemplo 262
(2-amino-etil)-amida de ácido 5-f7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pira-zolf1.5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C. 10) (178 mg, 0,5mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (exemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA emdiclorometano a 0 eC. Obtido como um sólido amarelo (89 mg, 32%). MS(ISN) 558,0 [(M-H)]; ponto de fusão 196°C.
Exemplo 263
(2-amino-etiO-amida de ácido 5-r7-trifluorómetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zoin.5-alpirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e éster de terc-butila de ácido [2-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (exemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA emdiclorometano a 0 -C. Obtido como um sólido alaranjado (158 mg, 56%). MS(ISN) 558,0 [(M-H)"]; ponto de fusão 161 °C.
Exemplo 264
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (210 mg, 72%). MS (ISP) 587.1 [(M+H)+];ponto de fusão 174°C.Exemplo 265
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazoiri.5-alpirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.15) (169 mg, 0,5mmóls) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mrnols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido amarelo (230 mg, 80%). MS (ISN) 571,0[(M-H)-]; ponto de fusão 153°C.
Exemplo 266
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mrnols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.53) (165 mg, 0,5 mrnols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido alaranjado (61 mg, 20%). MS (El) 604,1 [(M)*]; pontode fusão 129°C.
Exemplo 267
(2-dimetÍlamino-etil)-amida de ácido 5-í4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fe-nil)-imidazo[1,5-alpirimidin-8-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1.8) (130 mg, 0,37mrnols) e (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico(exemplo B.49) (115 mg, 0,37 mrnols) de acordo com o procedimento geral
II. Obtido como um sólido vermelho (150 mg, 70%). MS (ISN) 586,0 [(M-H)-];ponto de fusão 178°C.
Exemplo 268
8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1.5-alpirimi-dina
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.18) (130 mg, 0,37mmols) e comercialmente disponível 3-bromo-piridina (58 mg, 0,37mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho escuro (54 mg, 34%). MS (ISP) 433,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 199°C.
Exemplo 269
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletini-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido marrom claro (78 mg, 27%). MS (ISP) 587,1[(M+H)+]; ponto de fusão 122°C.
Exemplo 270
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfónico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido marrom claro (53 mg, 18%). MS (ISN)571,0 [(M-H)]; ponto de fusão 152°C.
Exemplo 271
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.10) (178 mg, 0,5mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido alaranjado (117 mg, 40%). MS (ISN) 589,3[(M-H)"]; ponto de fusão 210°C.Exemplo 272
(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pi-razolH .5-alpirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (115 mg, 38%). MS (ISN) 606,2 [(M-H)"];ponto de fusão 170°C.
Exemplo 273
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pi-razoin.5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.x) (exemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteção com TFA emdiclorometano a 0 eC. Obtido como um sólido alaranjado (132 mg, 43%). MS(ISN) 606,2 [(M-H)-]; ponto de fusão 177°C.
Exemplo 274
5-f4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1.5-alpirimidin-8-iletinin-2,4-diflúor-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.31) (190 mg, 0,56mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfona-mida (153 mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido marrom (192 mg, 64%). MS (ISN) 527,1 [(M-H)"]; ponto defusão 149°C.
Exemplo 275
amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1.5-alpirimi-din-8-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5- a]pirimidina (exemplo C.31) (190mg, 0,56 mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (136 mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido alaranjado (236 mg, 84%). MS (ISN) 497,1 [(M-H)'];ponto de fusão 223°C.
Exemplo 276
4-f4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-alpirimidin-8-iletinill-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.31) (190 mg, 0,56mmols) e comercialmente disponível 4-bromo-benzenossulfonamida (133mg, 0,56 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como umsólido marrom (184 mg, 66%). MS (ISN) 491,2 [(M-H)']; ponto de fusão282°C.
Exemplo 277
(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmols) e (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (96 mg, 33%). MS (ISN) 588,2 [(M-H)']; pon-to de fusão 141°C.
Exemplo 278
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (139 mg, 47%). MS (ISN) 588,0 [(M-H)"];ponto de fusão 152°C.Exemplo 279
píridin-3-ilamida de ácido 5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-í1,5-a]pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível piridin-3-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico [CAS-N9 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmols) de acordocom o procedimento geral II e subseqüente clivagem do grupo de proteçãocom TFA em diclorometano a 0 9C. Obtido como um sólido amarelo (200 mg,67%). MS (ISN) 592,1 [(M-H)"]; ponto de fusão 248°C.
Exemplo 280
piridin-4-ilamida de ácido 5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-f1,5-a1pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e piridin-4-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemploB.57) (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II e subse-qüente clivagem do grupo de proteção com TFA em diclorometano a 0 9C.Obtido como um sólido alaranjado (160 mg, 54%). MS (ISN) 592.1 [(M-H)"];ponto de fusão 209°C.
Exemplo 281
piridin-3-ilamida de ácido 5-r7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazohf1.5-a]pirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível piridin-3-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico [CAS-N9 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmols) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (220 mg, 76%).MS (ISN) 574,1 [(M-H)-]; ponto de fusão 226°C.Exemplo 282
piridin-4-ilamida de ácido 5-f7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol-f1,5-a1pirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e piridin-4-ilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemploB.57) (160 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (140 mg, 49%). MS (ISN) 574,1 [(M-H)"]; pontode fusão 215°C.
Exemplo 283
(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-f7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.58) (181 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido alaranjado (120 mg, 38%). MS (ISN) 634,0[(M-H)"]; ponto de fusão 200°C.
Exemplo 284
5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a1pirimidin-8-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C.x) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 6-amino-3-bromo-piridina (86 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho escuro (70 mg, 31%). MS (El) 448,1 [(M+)]; ponto de fusão 225°C.
Exemplo 285
5-r4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon,5-a1pirimidin-8-iletiniH-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (exemplo C..18) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromo-pirimidina (87 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido comoum sólido vermelho escuro (92 mg, 41%). MS (El) 447,1 [(M+)]; ponto de fu-são 294°C.
Exemplo 286
5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinil1-pirazin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinÍI-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (178 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromo-pirazina (87 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (63 mg, 28%). MS (El) 448,0 [(M)4]; ponto de fusão 200°C.
Exemplo 287
5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletiniH-pirazin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.2) (169 mg, 0,5mmols) e comercialmente disponível 2-amino-5-bromo-pirazina (87 mg, 0,5mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (53 mg, 25%). MS (ISP) 431,21(M+H)+]; ponto de fusão 233°C.
Exemplo 288
5-í7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinin-piridina-2-carbonitrila
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (710 mg, 2,0mmols) e comercialmente disponível 5-bromo-2-ciano-piridina (366 mg, 2,0mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (730 mg, 80%). MS (El) 457,1 [(M)+]; ponto de fusão 212°C.
Exemplo 289
5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(3-metil-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.32) (236mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2- ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ver-melho (165 mg, 71%). MS (El) 461,1 [(M)+]; ponto de fusão 201°C.
Exemplo 290
5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinill-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[í,5-a]pirimidina (exemplo C.32)(236 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2) (60 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ala-ranjado (139 mg, 60%). MS (El) 462,1 [(M)*]; ponto de fusão 240°C.
Exemplo 291
N-f5-r7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-tiazol-2-il)-acetamida
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.1) (355 mg, 1,0mmols) e N-(5-iodo-tiazol-2-il)-acetamida [CAS-NQ 252662-43-4] (268 mg,1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoalaranjado (240 mg, 48%). MS (El) 495,1 [(M)+]; ponto de fusão 302°C.
Exemplo 292
4-r5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinil1-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (92 mg, 0,25 mmols) e 4-etinil-benzenossulfo-namida (45 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido alaranjado (52 mg, 49%). MS (ISP) 423,3 [(M+H)+]; ponto defusão 230-233°C.
Preparação de 5-(4-cloro-feni0-3-iodo-7-metil-pirazolf1.5-alpirimidina
Obtido aplicando-se de maneira análoga os procedimentos des-critos no exemplo C.12 etapa 1-2, mas na etapa 1, etil 7-cloro-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina foi substituído por 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 2). Sólido amarelo. MS (ISP)370,0 [(M+H)+j; ponto de fusão 147- 148°C.
Exemplo 293
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7) (82 mg, 0,25mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (9 mg, 9%). MS(ISP) 420,2 [(M+H)+]; ponto de fusão 228-231 °C.
Exemplo 294
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmols)e 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (14 mg, 15%). MS (ISP)386,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 233-235°C.
Exemplo 295
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (113 mg, 63%). MS (ISP)360.0 [(M+H)1; ponto de fusão 244-246°C.
Exemplo 296
2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazolf1,5-alpirimidin-7-in-propan-2-ol
O composto do título foi preparado de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (exemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmols)e álcool de 4-bromobenzila (47 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedi-mento geral II. Obtido como um sólido amarelo (16 mg, 15%). MS (ISP)418.1 [(M+H)+].Exemplo 297
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e amida deácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfônico (exemplo D.3) (94 mg, 0,5 mmols) de acor-do com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (94 mg,44%). MS (ISP) 429,5 [(M+H)+].
Exemplo 298
[3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazoiri.5-alpirimidin-7-il1-metanol
O composto do título foi preparado de [5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (exemplo C. 14 etapa 2) (193 mg, 0,5mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de a-cordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (111mg, 59%). MS (ISP) 376,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 299
2-(4-f5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazoin.5-a1pirimidin-3-iletinin-fenil)-propan-2-ol
O composto do título foi preparado de [5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (exemplo C.14 etapa 2) (193 mg, 0,5mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) deacordo como procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (97 mg,46%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 118-120°C.
Exemplo 300
2-{4-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoin,5-alpirimidin-3-iletinin-fenil)-propan-2-ol
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (198 mg, 0,5mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) deacordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (143mg, 67%). MS (ISP) 428,3 [(M+H)+j; ponto de fusão 148-150°C.Exemplo 301
2-(4-r5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-fenil)-propan-2-ol
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (exemplo D.4) (80 mg, 0,5 mmols) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (94 mg, 47%). MS (ISP)402,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 112-115°C.
Exemplo 302
5-[7-metÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinill-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (151 mg, 0,5mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (87 mg, 0,5 mmols) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (37 mg, 19%). MS(ISP) 394,0 [(M+H)+J.
Exemplo 303
amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazoiri ,5-alpirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.6) (37 mg, 0,17 mmols) e 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (35 mg, 0,17 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido amarelo (45 mg, 74%). MS (ISP) 415,0[(M+H)+].
Exemplo 304
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (96 mg, 0,25 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina (e-xemplo D.1) (30 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido como um sólido amarelo (41 mg, 44%). MS (ISP) 374,3 [(M+H)+];ponto de fusão 205-206°C.Preparação de 5-(4-cloro-fenil)-7- etil-3-iodo-pirazolf1,5-alpirimidina
Obtido aplicando-se de maneira análoga os procedimentos des-critos no exemplo C.5, etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclopro-pilmagnésio foi substituído por cloreto de etilmagnésio. Sólido amarelo. MS(ISP) 383,9 [(M+H)+]; ponto de fusão 150-152°C.
Exemplo 305
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazolí1,5-alpirimidin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina (99 mg, 0,25 mmols) e 5-etinil-piridin-2-ilamina(exemplo D.1) (30 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimento geral II.Obtido como um sólido amarelo (48 mg, 50%). MS (ISP) 388,4 [(M+H)+];ponto de fusão 215-217°C.
Preparação de 5-('4-cloro-fenil)-3-iodo-7-propil-pirazol[1,5-alpirimidina
Obtido aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentosdescritos no exemplo C.5, etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclo-propilmagnésio foi substituído por cloreto de propilmagnésio. Sólido amarelo.MS (ISP) 398,0 [(M+HH; ponto de fusão 108-110°C.
Exemplo 306
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazoin,5-a1pirimidin-3-iletinin-N-metil-benzamida
O composto do título foi preparado reagindo-sè 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (792 mg,2,0 mmols) e 4-etinil-benzoato dé etila (350 mg, 2,0 mmols) de acordo com oprocedimento geral II, e subseqüentemente, aquecendo a Suspensão doproduto obtido em 1 M de NHs/THF-meOH (1:1) a 60 °C durante 75 horas.Obtido como um sólido amarelo (6 mg, 14%). MS (ISP) 427,3 [(M+H)+]; pon-to de fusão 214-216°C.
Exemplo 307
amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (70 mg, 0,17 mmols) e 5-etinil-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo D.3) (32 mg, 0,17 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (28 mg, 28%). MS(ISP) 471,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 253-255°C.
Preparação de 7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-pirazoin ,5-alpirimidina (S668)
Obtido aplicando-se de uma maneira análoga os procedimentosdescritos no exemplo C.5 etapas 3-4, porém na etapa 3, brometo de ciclo-propilmagnésio /THF foi substituído por cloreto de terc.-Butilmagnésio /Et20.Sólido amarelo. MS (ISP) 412,1 [(M+H)+].
Exemplo 308
(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-f7-metil-5-(4-trifluorometil-fe-niO-pírazoiri .5-a1pirimidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônÍco
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemplo B.53) (79 mg, 0,25 mmols) de acordo com o procedimen-to geral II. Obtido como um sólido amarelo (99 mg, 74%). MS (ISP) 537,3[(M+H)+]; ponto de fusão 148-152°C.
Exemplo 309
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-í7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoin .5-alpirimidin-3-iletinil1-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12) (75 mg, 0,25mmols) e (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exem-pio B.59) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólidoamarelo (87 mg, 68%). MS (ISP) 503,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 162-164°C.
Exemplo 310
5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.33 etapa 1) (195 mg, 0,5 mmols) e5-etinil-piridin-2-ilamina (exemplo D.1) (59 mg, 0,5 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido alaranjado (101 mg, 53%). MS(ISP) 380,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 213-214°C.
Exemplo 311
amida de ácido 5-f5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinin-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de 3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.33) (144 mg, 0,5 mmols) e amidade ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (121 mg, 0,5 mmols) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo (153 mg, 68%). MS(ISP) 449,3 [(M+H)+]; ponto de fusão 224-226°C.
Exemplo 312
5-í5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1,5-alpirimidin-3-iletinil1-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmols) e 2-amino-5-bromopiridina (173 mg, 1,0 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido alaranjado (71 mg, 17%). MS (ISP) 414,3[(M+H)+].
Exemplo 313
5-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a1pirimidin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-iodo-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5 etapa 4) (198 mg, 0,5mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (88 mg, 46%). MS (ISP) 387,1 [(M+H)+]; ponto de fusão 243-246°C.
Exemplo 314
5-r7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoin.5-alpirimidin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 7-ciclopropil-3-iodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.7 etapa 4) (215 mg,0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (59 mg, 28%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+].
Exemplo 315
5-r7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoiri,5-a1pirimidin-3-iletinill-Pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 3-iodo-7-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.12 etapa 2) (202 g, 0,5mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2, etapa 2) (60 mg, 0,5mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo (90 mg, 46%). MS (ISP) 395,0 [(M+H)+]; ponto de fusão 246-248°C.
Exemplo 316
5-r5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolf1,5-a1pirimidin-3-iletinill-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-iodo-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo 292) (185 mg, 0,5 mmols) e 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (exemplo D.2 etapa 2) (60 mg, 0,5 mmols) de acordo como procedimento geral II. Obtido como sólido amarelo (80 mg, 44%). MS (ISP)361,4 [(M+H)+]; ponto de fusão 280-282°C.
Exemplo 317
5-f5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-alpirimidin-3-iletinin-pirimidin-2-ilamina.
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmols) e 2-amino-5-iodopiridina (111 mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido como um sólido alaranjado (77 mg, 37%). MS (ISP) 415,1[(M+H)+]; ponto de fusão 303-305°C.
Exemplo 318
(2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-r5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a1pirímidin-3-iletinill-tiofeno-2-sulfônico.
O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazol[1,5-a]pirimidina (exemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmols) e (2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico (exemploB.60) (174mg, 0,5 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtidocomo um sólido amarelo (112 mg, 40%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; ponto defusão 172-174°C.
Preparação das composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção:
Exemplo I
Os comprimidos da seguinte composição são produzidos deuma maneira convencional:
mg/Comprimido
Ingrediente ativo 100
Lactose em pó 95
Amido de milho branco 35
Polivinilpirrolidona 8
Na carboximetilamido 10
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 250
Exemplo II
Os comprimidos da seguinte composição são produzidos deuma maneira convencional:
mg/Comprimido
Ingrediente ativo 200
Lactose em pó 100
Amido de milho branco 64
Polivinilpirrolidona 12
Na carboximetilamido 20
Estearato de magnésio 4
Peso do comprimido 400
Exemplo III
As cápsulas da seguinte composição são produzidas:mg/Cápsula
Ingrediente ativo 50
Lactose cristalina 60
Celulose microcristalina 34Talco 5
Estearato de magnésio 1
Peso da cápsula cheia 150
O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, alactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente mistura-dos um com o outro, peneirados e depois disso talco e estearato de magné-sio são misturados. A mistura final é carregada em cápsulas de gelatina durade tamanho adequado.

Claims (63)

1. Composto da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 220</formula>na qualE e J são N, G é C e um de Lou M é N e o outro é CH;ou Le G são N, E é C, e J e M são CH;ou J, G e Lsão N, E é C e M é CH ;ou E e Lsão N, J e M são CH e G é C;R1 é H, halo, CF3, CHF2, ou Ci6-alquila;R2é H, halo, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, CF3ou CHF2;R3 é H; -C(CH3)2OH; Ci-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila, quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por de um a quatro Ra;Ra é halo; hidróxi; ciano; ÇF3; NReRf; Ci-6-alquila opcionalmentesubstituído por amina ou por hidróxi; Ci-6-alcóxi; C3.4-cicloalquila; CO-NRbRc,S02-NRbRc; ou S02-Rd;Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em:H;Ci-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em:F, ciano, hidróxi, Ci-6-alcóxi, -NH-C(0)-0-Ci^-alquila, amina, (d.6-alquil)amino, di(Ci-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;C3-6-cicloalquila;arila; ouheteroarila;ou Rb e Rc podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel que podeser substituído por hidróxi ou por Ci-6-alquila;Rd é OH ou Ci-6-alquila;Re e Rf são H, Ci.6-alquila opcionalmente substituído por hidróxi,-CÍOJ-Cve-alquila; S(0)2- Ct.6-alquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, noqual:E e J são N, G é C e um de Lou M é N e o outro é CH;ou L e G são N, E é C, e J e M são CH;R1 é H, halo, CF3, CHF2, oü d.6-alquila;R2é H, halo, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, CF3 ou CHF2;R3 é H, -C(CH3)2OH, Ci-4-alquila linear ou C3.4-cicloalquila, osquais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em 1 a 6 F e 1 a 2 OH ;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de-5 ou 6 membros opcionalmente substituído por de um a quatro Ra;Raé F, hidróxi, amina,Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhidróxi, Ci-6-alcóxi, C3.4-cicloalquila, -CO-Rb, S02-Rc, ou S02-NRdRe;Rbé amina;Rcé OH ou Ci-6-alquila;Rde Re podem ser iguais ou diferentes e são selecionados dogrupo consistindo em:H;Ci-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, ciano,hidróxi, di(Ci-6-alquil)amino, C3.6-cicloalquila, heterocicloalquila tendo 5 ou 6átomos de anel, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; C3-6-cicloalquila;arila; ouheteroarila;ou Rd e Re podem juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros de anel quepodem ser substituídos por hidróxi e Cve-alquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto da fórmula geral (Ia) de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 ou 2:<formula>formula see original document page 222</formula>no qualum de L ou M é N e o outro é CH;e R1, P2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto da fórmula geral (Ia1) de acordo com a reivindica-ção 3:<formula>formula see original document page 222</formula>no qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual A é sele-cionado do grupo consistindo em fenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila,pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol--5-ila, e tiofen-2-ila os quais são opcionalmente substituídos por de um a qua-tro Ra.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual ele é se-lecionado do grupo consistindo em:-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-benzenossulfonamida;-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;2)4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;3- [7-dÍfluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1 -hidroximetil-1 -metil-etil)-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;2-metil-5-[7-triflUorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;4- [7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidm3-iletinil]-benzenossulfonamida;3-(3-metanossulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;3-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;3-flúor-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 4-[7-difluorometil-5-(4- trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-flúor-benzenossulfonamida;- 4- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 2-flúor-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 1 -{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol;- 5- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1)5-a3pirimidin-3-iletinil]-2-flúor-benzenossulfonamida;- 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorGmetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-benzenossulfonamida;- 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida;- 3-Feniletinil-7-trifluorometÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;- 4- [5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;- 5- [5-(4-cloro-fenil)-7-ciGlopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-i[etinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;- 3- [5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a] pirimidin-3 -i[etinil] -benzenossulfonamida;- 5-[5-(4-cloro4enil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etÍI)-2-metóxi-benzenossulfonamida;- 4- [7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 5- [7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;- 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-A/-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida;-3- [7-Ciclopropil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;-3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4- [7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletÍnil]-benzenossulfonamida;-5- [5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3--iletinil]-2,4<iiflúor-benzenossulfonamida;-3- [5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4- [5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida;-5- [5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]--2,4-diflúor-benzenossulfonamida;-3-[5-(4-cloro-fenil)-7-tnfluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-- benzenossulfonamida;-3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-1,1-dimétil-etil)-benzenossulfonamida;- N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-[7-trif luorometil-5-(3-trif luorometil-feníl)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-benzenossulfonamida;-5- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;-3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4- [7-trifluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-2,4-diflúor-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-benzenossulfonamida;N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolÍ1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4--trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;N-metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifiuorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirlmidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-metóxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometií-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4--trifluorometíl-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;N-metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-metóxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-triflüorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-5- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3--iletinil-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-A/-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;-4-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida;-7-difluorometil-3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida;-4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida;-4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;-7-difluorometil-3-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzenossulfonamida;-3-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida;-3-[7-difluorometil-5-(4-trifl^iletinil]-N-(2-Hidróxi-etil)-benzenossulfonamida;-3- [7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3--iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida;4- [7-metil-5-(4-trifluorometiMenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3- [7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-4- [5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;-3-[5-(4-metil-piperazina-í-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil--5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-5- [7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazGl[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;3-[7-difluorometil-5-(3- trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;3- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;4- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzénossulfonamida;5- [5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida; e4-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pÍrazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;Ester de ácido terc-butila (2-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonilamino^^^carbâmico;1- {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1l5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina;4-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida;3- [7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;2- {4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;N-{4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida;4- [5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-behzenossulfonamida;-2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;-2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3--iletinil]-fenil}-propan-2-ol;-2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]piYimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;-2- {4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; e-4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é piri-din-2-ila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, no qual ele é 3-Piridin-2-iletinil-7-trif luorometil-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é piri-din-3-ila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:-3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-3- (2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil--fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-(6-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-3-(2-metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-tri-fluorometil-5-(4-trifíuorometil-fenil)-pirazol[1)5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-nicotinamida;terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorõmetil-fe--nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sutfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometii-pirazol[1,5--a]pirimidina;(2-Hidróxi-1,1 -bis-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 6-metóxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina--3-sulfônico;-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-aÍpirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-metil-etii)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1>5-a]piri-midin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-3-(5-metanossulfonil- piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-3-(6-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-(5-metóxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-piridin-3-olamida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-clo-ro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ileti-nil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[7-ciclo-propil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidina;-3-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[7-difluorometil-5-(4- trifluorometil-fenil)-pirazoí[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina;-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina;-3-(6-flúor-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5--a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-piridin-3-ilamina;Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina;-2-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol;amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxílico;-5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a3pirimidin-3-iletinil]--piridin-2-ilamina;N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida;N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinii]-piridin-2-il}-metanossúlfonamida;-2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila;-2- Amino-5-[7-trif luorometil-5-(4-trif luorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrila;-3- trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)--pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]--3-trifluorometil-piridin-2-ilamina;N-{5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida;-5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-piridina-2-carbonitrila;-5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5--a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin--2-ilamina;[3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol;-5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2--ilamina;-5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin--2-ilamina; e-5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que A é piri-din-4-ila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, no qual ele é 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina ou 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina.
14. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é tia-zol-2-ila ou tiazol-5-ila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazoí[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3-Etóxi-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida dé ácido 4-metil-2-[7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)--7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;amida de ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico;N^-^-trifluorometil-õ^-trifluorometil-feniO-pirazoltl.S-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
16. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é tio-fen-2-ila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:amida de ácido 5-[5-(4- cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazoÍ[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tÍofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorome-til-pi razol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônieo;amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-pira-zol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; eamida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazol[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-dimetilamino-etil)- amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-su|fônico;amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidtn-3-i!etinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluoròmetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piraz0l-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluoro-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-etóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pi-rimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]--5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-[5-(4-metil-piperaziria-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil--5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-dimetilamino-etil)- amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]--5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazol[1,5-a]pirimidina;(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7--difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoIfl.S-àjpirimidin-S-iletinill-tiofeno^-sulfônico;-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen--2-iletinil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;-3-[5-(Piperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;(2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorome--til-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônÍco;(2-amino-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorome-til-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1 -hidroximetil- etil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidih-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-suífônico;-5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin--8-iletinil]-2,4-diflúor-benzenossulfonamida;(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;piridin-3-ilamidã de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil3-tiofeno-2-sulfônico;piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;piridin-3-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;piridin-4-ilamida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fe-nil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-ã]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fénil)-7-metiÍ-pirazol[1,5-a]pirimidin--3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ileti--nil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]piri-midin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etil)-amida de ácido 5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[7-metÍI-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e(2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
18. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é pirimidin-4-ila ou pirimidin-5-ila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;3-(2-cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; e5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
20. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é piridazin-3-ila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:- 6-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-- 3-iletinil]-piridazin-3-ilamina; e- 6-t5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pírazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridazin-3-ilamina.
22. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual A é piridazin-2-ila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:- 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina; e- 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirazin-2-ilamina.
24. Composto da fórmula geral (Ia2) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 240</formula>no qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, no qual A é fenila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:- 2,4-diflúor-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-benzenossulfonamida;- 4-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-- 8-iletinil]-benzenossulfonamida;amida de ácido 5-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imida--zo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2- sulfônico; e(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
27. Composto de acordo com a reivindicação 24, noq uai A étiofen-2-ila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sUlfônico;(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; e-4-[4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin--8-iletinil]-benzenossulfonamida.
29. Composto de acordo com a reivindicação 24, no qual A épiridin-3-ila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:-8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina; e-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin--8-iletinil]-piridin-2-ilamina.
31. Composto de acordo com a reivindicação 24, no qual A épirimidin-5-ila.[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
32. Composto de acordo com a reivindicação 29, no qual ele é 5-
33. Composto da fórmula geral (Ib) de acordo com a reivindica-ção 1:<formula>formula see original document page 241</formula>no qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, no qualA éfenila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:- 4-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 2,4-diflúor-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 3-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzenossulfonamida;- 1 -{4-[8-trifluorometil-6-(4-trif luorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-fenil}-etanol; e- 4- [8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzamida.
36. Composto de acordo com a reivindicação 33, no qual A épiridina-3-ila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:- 3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina;- 5- [8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;- 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;- 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;- 3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila;(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfônico;-5-[6-(4-cloro-feniÍ)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;-5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; e-5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
38. Composto de acordo com a reivindicação 33, no qual A étiofen-2-ila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, no qual ele éselecionado do grupo consistindo em:amida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoI1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico;amida de ácido 5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico; eamida de ácido 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imida-zo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
40. Composto de acordo com a reivindicação 33, no qual A étiazol-2-ila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, no qual ele é(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfônico.
42. Composto de acordo com a reivindicação 33, no qual A épirimidin-5-ila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, no qual ele é-5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;-5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;-3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila;-5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin--2-ilamina;-5-[8-flúor-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-Íletinil]--pirimidin-2-ilamÍna; e-5-[6-(4-cloro-fenil)-8-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin--2-ilamina.
44. Composto da fórmula geral (Ic) de acordo com a reivindica-ção 1:<formula>formula see original document page 244</formula>no qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, no qual A épiridin-3-ila.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, no qual ele é 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
47. Composto de acordo com a reivindicação 44, no qual A étiofen-2-ila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, no qual ele éamida de ácido 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]pi-ridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfônico.
49. Composto de acordo com a reivindicação 44, no qual A épirimidin-5-ila.
50. Composto de acordo com a reivindicação 50, no qual ele é 5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
51. Composto da fórmula geral (Id) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 245</formula>no qual R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, no qual A é piridin-3-ila.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, no qual ele é 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; ou 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
54. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (Ia1)como definido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 23, o referido pro-cesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (Vlllb):<formula>formula see original document page 245</formula>com um composto da fórmula (XV)<formula>formula see original document page 245</formula>no qual,R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 e Z é bro-meto, iodeto ou trifluorometilsulfonato;para obter o composto da fórmula (Ia1), e se desejado converter o compostoda fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
55. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ia1)como definido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 23, o referidoprocesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 246</formula>na qual,R1 R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1,Riv é I ou Br;para obter o composto da fórmula (lat), e se desejado converter o compostoda fórmula (Ia1) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
56. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ib)como definido em qualquer uma das reivindicações de 33 a 43, o referidoprocesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 246</formula>com um composto da fórmula (XV)<formula>formula see original document page 246</formula>na qual,R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 eZé brometo, iodeto ou trifluorometilsulfonato;para obter o composto da fórmula (Ib), e se desejado converter o compostoda fórmula (Ib) em seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
57. Processo para a preparação de compostos da fórmula (Ia2)como definido em qualquer uma das reivindicações de 24 a 32, o referidoprocesso compreendendo as etapas de reagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 246</formula>com um composto da fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 246</formula><formula>formula see original document page 247</formula>com um composto da fórmula (XV)<formula>formula see original document page 247</formula>no qual,R1, R2, R3 e A são como definidos na reivindicação 1 e Z é bro-meto, iodeto ou trifluorometilsulfonato;para obter o composto da fórmula (Ia2), e se desejado converter o compostoda fórmula (Ia2) em seu sal de adição farmaçeuticamente aceitável.
58. Composto preparado como definido em qualquer uma dasreivindicações de 54 a 57.
59. Composição farmacêutica contendo um composto como de-finido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 53 para a prevenção ou otratamento de uma doença ou condição na qual a ativação de mGluR2 de-sempenha um papel ou está envolvida.
60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59em que a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos crônicose/ou agudos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúr-bios cognitivos, déficit de memória e glioma.
61. Emprego de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 53 para a fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ativação demGluR2 desempenha um papel ou está envolvida.
62. Emprego de acordo com a reivindicação 61 para o tratamen-to e/ou prevenção de distúrbios neurológicos crônicos e/ou agudos compre-endendo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos,déficit de memória e glioma.
63. Invenção como anteriormente descrita.
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