TWI314862B - Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists - Google Patents

Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists Download PDF

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TWI314862B
TWI314862B TW095109515A TW95109515A TWI314862B TW I314862 B TWI314862 B TW I314862B TW 095109515 A TW095109515 A TW 095109515A TW 95109515 A TW95109515 A TW 95109515A TW I314862 B TWI314862 B TW I314862B
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Description

1314862 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)化合物，製造彼等之方法，彼等在製 備治療CNS病症之醫藥品上的用途，以及含彼等之醫藥組 合物。 【先前技術】 在中樞神經系統（CNS)中，藉著由神經元送出之神經遞 質與神經受體的交互作用，發生刺激的傳導。 • L-榖胺酸，是在CNS中最常出現的神經遞質，在許多生 理學加工上扮演關鍵性的角色。將穀胺酸-依賴性刺激受 體分成兩大類。第一大類形成配體-控制之離子通道。促 代謝型穀胺酸受體（mGluR)形成第二大類，且屬於G-蛋白 質-偶聯受體的家族。 目前，已知這些mGluR中八個不同的成員，甚至有些還 有亞-型。以結構參數、對合成二級代謝產物的不同影 響，以及對低分子量之化學化合物的不同親和力為基礎， 籲 可將這八個受體再細分成三個亞群：屬於第I群的mGluRl 和mGluR5，屬於第II群的mGluR2和mGluR3，以及屬於第 III群的 mGluR4、mGluR6、mGluR7和 mGluR8。 可使用屬於第II群之促代謝型穀胺酸受體的配體來治療 或預防急性及/或慢性神經學病症，如精神病、精神分裂 症、阿茲海默氏症、認知病症和記憶缺失。 關於這一點，其他可治療的適應症為由繞道手術或移植 引起的限制性腦功能、對腦的血液供應不良、脊椎傷害、 109324.doc
R2 1314862 頭部傷害、由懷孕引起的缺氧、心跳驟停和低血糖。更多 可治療的適應症是慢性和急性㈣、亨τ頓氏舞蹈症、肌 萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起的癡呆、眼睛傷害、 硯網膜病變、特發性帕金森氏症或由藥物引起的帕金森氏 症，以及導致穀胺酸-缺乏功能的狀況，像是例如肌肉痙 攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦 慮、嘔吐、運動障礙、抑鬱和神經膠質瘤，因為已經發現 mGluR2抑制劑在人類神經膠質瘤細胞中降低細胞增殖（j Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95) ° 【發明内容】 特定而言’本發明係關於通式⑴之化合物 (I) 其中 E和J為Ν’ G為C’且L或Μ之一為N，而另一個則是 CH ； 或L和G為Ν，Ε為C，且J和Μ為CH ; 或J、G和L為Ν，Ε為C且Μ為CH ; 或Ε和L為Ν，J和Μ為CH，且G為C ; R1 為Η、鹵素、CF3、CHF^Cw烷基； R2為Η、鹵素、Cw烷基、Cu-烷氧基、CF3或CHF2 ; 109324.doc 1314862 R3為Η、-C(CH3)2〇H、直鏈的Ci 4_烷基或c3卞環烷美， 其可視需要被一或多個選自丨至6個丨至2個〇H$組 成之群的取代基取代； A係選自芳基或5或6-員雜芳基所組成之群，其可視需要 被1至4個Ra取代； V為齒素、經基、氮基、CF3、NReRf、Cn6_院基，其可 視需要被胺基或被羥基取代、Cl.C烷氧基、C34_環烷 基、CO-NRbRc、S02-NRbR<=;或 s〇2-Rd ; 以和11。可以是相同或不同的，並選自下列所組成之群： Η ； 直鏈或分支的C^6-烷基，其可視需要被一或多個選自下 列所組成之群的取代基取代： F、氰基、羥基、Cw•烷氧基、_NH_c(〇)_〇_Ci6烷 基、胺基、（cN6-烷基）胺基、二（Ci 6_烷基）胺基、C3 6_ 環烷基、具有5或6個環原子的雜環烷基、芳基或5或6 員雜芳基； 匸3-6_環烧基； 芳基；或 雜芳基； 或R和R可能與附接於其上的氮原子一起，形成具有4 至6個環成員的雜環，其可被羥基或Ci6_烷基取代； 1^為011或CN6-烧基； …和R/為Η、Cw-烷基，其可視需要被羥基取代、_ (：(〇)-(：!.6-烷基或 scol-Cw 烷基； 109324.doc 1314862 及其在醫藥上可接受的鹽類。 驚人地發現通式τ化合物是促代謝型（metab〇tr〇pic)榖胺 酉文又體拮抗劑。藉著有價值的治療特性來區別式τ化合 物0 本發明㈣象是式⑴化合物及其在醫藥上可接受的鹽類 本身，以及具有藥學活性的物質，其製造，以根據本發明 之化合物為基礎的醫藥品及其製備，還有根據本發明之化 合物在控制或預防前述種類之疾病上的用途，並各自用來 產生相對應的醫藥品。 亦可以其前藥的形式來使用式⑴化合物。實例為酯類、 Ν-氧化物、磷酸酯、羥乙醯胺（giyc〇amide)酯類、甘油酯 共軛物及其類似物。前藥可增加本發明化合物有利於吸 收、分布之藥物動力學和運送至腦部的價值。 除非另行陳述，在本說明中使用的下列名詞，具有下文 所，、’=的疋義❹’’烷基"一詞代表直鏈或分支的飽和碳氫化合 物殘基，具有1至6個碳原子，最好是i至4個碳原子，如甲 基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、第三-丁基及其 類似物。 ’’烷氧基，，代表經由氧原子結合之具有先前定義之意義的 低碳數烷基殘基。”低碳數烷氧基”殘基的實例包括甲氧 基、乙氧基、異丙氧基及其類似物。被一或多個_素取代 之低碳數烷氧基的實例包括2,2,2_三氟乙氧基基團。 烷胺基”一詞意指_NHR7基團，其中R7為如同上文 疋義的C 1 - C7烧基基團。 109324.doc 1314862 二（f代表·nr7r、，其州 次如同上文定義的CVC7烷基基團。— 自虱 的警在丨-w y 一（C1_C7)烧胺基基團 的實例’包括但不限於二(甲基)胺基 其一（乙基）胺基、甲 基乙：，以及由下文實例特別說明的那些基團。 "芳基"一詞代表芳香族碳環基團， 搭…“.… &括一個單環，或- 有個環是芳香族的 或多 八 I 只 I不丄 較 佳的芳基基團是苯基或萘基 :隹芳基或5或6員雜芳基”一詞意指具有5或6個環原子, /有-或多個選自氮、氧或硫所組成之群的雜原子的芳 香族。較佳的是選自氮的那些雜芳 ϋ ^ 。廷類雜芳基基 ，例包括。比唆基，井基、鳴咬基或塔^井基 比啶-2-基、吡咬-3-基、吡啶_4·基、嘧啶_5•基、噻唾_2 基和噻吩-2-基。 ”商素”一詞包括氟、氣、溴和碘。 ”環烷基，，一詞意指含有3至12個，最好是3至8個，更佳 的是3至6個碳原子的環烷基基團，如環丙基、環丁基、環 戊基或環己基。含有3至4個碳原子的環烷基是最佳衣 j具有5或6個環原子之雜環烷基，或5或6_員雜環烷基基 團 代表具有5或6個環成員的雜環，包括$ 兔β 至少—個作 ’、、、衣成員的碳原子，和丨、2或3個額外的雜原子（們）環成 員選自Ν、〇或S，剩下的環成員為碳原子。5或 Ο貝雜ί袞 現基環的實例，包括但不限於1Η-四唑；2Η-四啤. 和 1 2 4 - , , ’ ’2,3. ，Α4·二唑；咪唑；吡咯；；ι,2,3_、^，仁或^^噻二 畊；1，4-呤畊；U2n，4_噻畊；4_嗎啉基；^比咯啶美. 109324.doc 1314862 1_六氣^比11井基’最好是4 -嗎淋基，比略咬基或1-六氫巧匕 n井基。這類5或6員雜環之取代基’包括但不限於齒素、胺 基、硝基、氰基、羥基、G.6·烷基’其可視需要被羥基取 代、烧氧基、Ci_6_稀基、C：3_8-環燒基或CF3，且最好 是<^.6-烷基或CF3。 "在醫藥上可接受之加成鹽” 一詞意指任何衍生自無機或 有機酸或鹼的鹽。 本發明之化合物亦包括式（I)的那些化合物：
R1 其中 E和J為N，G為C，且L或Μ之一為N，而另一個則是 CH ； 或L和G為Ν，Ε為C，且J和Μ為CH ; R1 為Η、鹵素、Cf3、CHF24Ci 6_烷基； R2為Η、鹵素、Cl_6_烷基、（^^烷氧基、cFyiCHh ; R3為Η、-C(CH3)2〇H、直鏈的Ci 4_烷基或^^環烷基， 其可視需要被一或多個選自1至6個F和1至2個0H所組 成之群的取代基取代； 係k自芳基或5或6-員雜芳基所组成之群，其可視需要 被1至4個Ra取代； 109324.doc
• 11 - 1314862
Ra Μ ;經基；胺基；Cl.6-炫基’其可視需要被經基取 代，Cl-6_ 烧氧基，C3.4-環烧基；C〇-Rb . DC · > S02-NRdRe ； 為胺基； RC為〇11或（：1-6-烷基； 1^和Re可以是相同或不同的，並選自下列所組成之群： Η ； 鲁 直鏈或分支的Ci-6_烷基，其可視需要被一或多個選自 F、氰基、羥基、二（Cw烷基）胺基、c36_環烷基、具 有5或6個環原子的雜環烷基、芳基或5或6員雜芳基所 組成之群的取代基取代； C3-6-環烷基； 芳基；或 雜芳基； 或R和R可能與附接於其上的氮原子一起，形成具有4 鲁至6個％成員的雜環，其可被羥基或烷基取代； 及其在醫藥上可接受的鹽類。 本發月之式（1)化合物亦包括式（la)的那些化合物：
109324.doc -12· 1314862 L和Μ之一是N，而另一個是 且R 尺、R3和A如同上文之定義。 根據本發B月 物： 之式（Ia)化合物亦包括式（Ial)的那此 a化合
R2 (Ial) 在本發明的某些具體實施例中’式（Ial)之化合物β A選自苯基、％啶冬基、吡啶-3-基、吡啶_4_基、：其中 基、嘧啶-5-基、嗒畊_2_基、嗒畊_2_基、嗒啩' ’诂 、暴、口案 0 - - 土、噻唑_5_基和噻吩_2_基所组成之群的那此彳人 物，其可視需要被丨至4個Ra取代。 〜合 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其
A為可視需要被1至4個Ra取代之苯基的那些化合物，" 下列的化合物： 你！如 a]嘧啶_ 3-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）·吡唑并以，夂 3-基乙炔基]-苯續酿胺； 氟甲 N-(2-羥基-二甲基_乙基）_3_[7_三氟甲基_5_(4_ 基-苯基）-°比唑并[U-a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺 [7-三氟f基-5-乙块基]-苯續酿 N-(2·羥基_U-二甲基-乙基）-2-甲氧基·5_ (4-二氣曱基-苯基）_α比唾并[i，5-a]〇^ d定_3_基 109324.doc • 13 - 1314862 胺； Μ-二氟-5-[7_三氟甲基條三氟甲基·苯基)ι唆 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； 升 广第三_丁基_3_[7·三氣甲基婦三氟，基-笨基 开[l，5-a]嘧啶-3_基乙炔基]_苯磺醯胺； 5-[7_二氟甲基_5_(4_三氟f基_苯基）_対并仏 3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺；
3_[7-二氟甲基·5_(4_三氟甲基_苯基）_〇比唑并 3·基乙块基]暴(2-經基-1，1-二〒基-乙基）-苯續醢胺；' [氟甲基-5-(4·二氟尹基-苯基）-°比唾并[1，5*^]喷— :基乙炔基]，2，基一·經甲基小曱基_乙基)，笨:酿 —Ν_(2-羥基-乙基）·2_甲基_5_[7·三氟甲基_5_(4_三氟甲基_ 笨基）“比唾并[l，5_a]啦咬l基乙炔基]_苯磺醯胺； 土 2- 甲基-5-[7-三氟甲基_5_(4_三氣甲基·苯基卜。比。坐并[1 $
a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； ，_ 4-[7_三氣甲基_5.(4·三m·苯基）_〇比口坐并[u外密咬· 3 -基乙炔基]-苯績酿胺； 3- (3-甲烷磺醯基-笨乙炔基）_7_三氟曱基_5_(4_三氟甲基_ 苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶； [(乙氧基4'二氟曱基-笨基）-7-三氟甲基-π比嗤并 [1，5-a]t^_3_基乙块基]-N-(2-經基·1，1-二曱基-乙基）_苯磺 醯基； 3_[7_二氟甲基-5_(4-三氟甲基-苯基）-。比唑并[l，5-a]〇密咬- 109324.doc -14- 1314862 3-基乙块基]-苯續酿胺； 二氟甲基-5_(4_三氟曱基-苯基）_0比唑并嘧啶、 3_基乙块基]况(2-經基一1，1·二甲基-乙基）-2-曱氧基-笨碍 胺； 3- 氟-4-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基_苯基）_〇比唑并[n 嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； N-(2-嗎啉_4_基_乙基）_3_[7•三氟甲基_5_(4_三氟甲基-笨 φ 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-氰基-乙基）·3，[7_三氟甲基·5_(4_三氟曱基·苯基比 唑并[l，5-a]嘧啶·3_基乙炔基 > 苯磺醯胺； 4- [7-二氟甲基_5气4_三氟曱基_苯基）_0比唑并嘧啶 3-基乙炔基]_3-氟-苯磺醯胺； 4·[7·二氟甲基_5_(4_三氟曱基·苯基）·吡唑并[154]嘧啶· 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 2既2-[7 -二氟ι甲基_5·(4-三氟曱基-笨基）-〇比σ坐并[1 φ °密咬_3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 1-{4-[7-三氟甲基_5_(4·三氟甲基-苯基）-。比唑并[i^a]續 。定-3-基乙炔基]•苯基乙醇； 5- [7-二氟曱基_5-(4-三氟曱基-苯基）-。比唑并[i，5_a]嘧啶· 3_基乙块基]_2 -氟-苯續酿胺； 5-17-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶 3-基乙炔基]-2-曱基-苯磺醯胺； 5-[7-二氟曱基_5_(4_三氟甲基-苯基）-吡唑并以，％^喷咬 3-基乙炔基]-N-(2-羥基-乙基）-2-甲基-苯磺醯胺； I09324.doc • 15- 1314862 3 -苯基乙快基-7-三氟甲基-5-(4-三氟^ U，5-a]嘧啶； 4-[5-(4 -氣-苯基）-7-環丙基-β比β坐并[1 % 基]-笨磺醯胺； 甲基-笨基）^比 唑并 a]嘧啶-3-基乙 炔 3-[5-(4-氯-苯基）-7-環丙基比唑并[丨，5_ J «疋-3-基乙炔 基]-Ν-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）_苯磺醯胺； 、 5_[5-(4•氣-苯基）-7-環丙基-吡唑并π 5 ] 开a]嘧啶·3_基乙炔
基]-Ν-(2-羥基-U1_二甲基_乙基）_2_甲氧基-苯磺醯胺；、 3-[5-(4-氣-苯基）-7-環丙基·吡唑并嘧啶美、 基]-苯續酿胺； 块 5-[5-(4-氣-笨基）-η比唑并[i’sa]嘧啶·3_基乙炔基] 羥基-ι，ι-二甲基-乙基）_2_曱氧基-笨磺醯胺； - 心[7-環丙基·5_(4·三氟甲基-笨基）_。比唑并π，5__ ^ 基乙块基]-苯績酿胺； 5·[7_環丙基_5-(4-三氟甲基-苯基）_啦唑并Ha]喷 基乙炔基]-2,4-二氟-苯續酿胺； 5-17-¾丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唑并嘧啶3 基乙炔基]-N-(2-羥基二甲基-乙基）_2•甲氧“疋'3· 眩· 土 -本磺醯 [7-環丙基-5·(4·三氣甲基-苯基）·0比唑并π，5_·— 乙快基]-苯續隨胺 毛 5-[7-環丙基·5_(3,4_二氣_笨基）_吡唑并[以叫变 乙炔基]_2,4-二氟-苯磺醯胺； 3_[7-環丙基_5_(3,4_二氯_苯基）_π比嗤并 109324.doc -16- 1314862 乙炔基]-苯續酿胺； 4- [7-環丙基_5_(3,4_二氯_苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶3 乙快基]-苯績酿胺； 基· 5- [5-(3,4-二氣_苯基）_7_三氟甲基_11比11坐并[1，51]喷咬 基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； ~ 3- [5-(3,4·二氣-苯基）_7_三氟甲基_。比唑并n，5_a]嘧啶 基乙炔基]•苯磺醯胺； 疋3- 4- [5-(3,4-二氣_苯基）_7_三氟甲基_吡唑并[^-判嘧 基乙炔基]-苯續醯胺； —突3- 3-[5-(4-氣-苯基）_7_三氟甲基_吡唑并嘧啶g 炔基]-N-(2_羥基_U_二甲基_乙基）_苯磺醯胺； 基乙 5- [5-(4-氣-苯基）_7_三氟甲基_吡唑并嘧啶1 快基]-2,4-二氟-苯續酿胺； 乙 3-[5-(4-氯-苯基）_7·三氟甲基_„比唑并[^心]嘧啶 炔基]-苯磺醯胺； _土乙 3-[5-(4-氯-苯基）·7_三氟甲基_吡唑并[^54]嘧啶 炔基]-苯磺醯胺； ~基乙 3- [5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_三氟甲基比唑并以，嘧 3-基乙炔基]-Ν_(2·經基]山二甲基_乙基）_苯♦酿胺";嘧唆-Ν-(2,基-l，i_二甲基_乙基）_3 [7三氟甲基_5_(3、三& 基-苯基}-。比唾并Π，5♦密唆I基乙块基]_苯磺醯胺1甲 4- [5-(4-氯-3-甲基_苯基）_7_三氟甲基_〇比唑并 3-基乙炔基]-苯確醯胺； 迭'变- 5- [5-(4-氣-3-曱基-苯基）_7_三氟甲基_。比唑并 ，J~a]嘧啶_ 109324.doc •17· 1314862 3-基乙炔基]_2,4-二氟-苯磺醯胺； 3- [5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶· 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4- [7_二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-°比哇并[l，5-a]哺咬 3-基乙炔基]-苯續醯胺； 2’4-一氟-5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-〇比唾并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 3-[7-三氟曱基_5_(3_三氟曱基-苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N，N-二甲基_4-[7-三氟甲基·5·(4_三氟甲基-笨基）比唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 3-[4·(嗎啉-4-磺醯基）·苯乙炔基]_7_三氟曱基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l,5-a]嘧啶； N甲基-4-[7-二氟曱基_5-(4-三襄甲基-苯基）-〇比唾并[1，5· a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-曱氧基-乙基）_4_[7_三氟甲基-5_(4·三氟甲基-苯基）一 0比唾并[l，5-a]鳴咬-3-基乙炔基]_笨項酿胺； N-(2-羥基-乙基）_4_[7_三氟甲基_5_(‘三氟甲基·苯基广咣 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_笨磺醯胺； N-(2-二甲胺基-乙基）_4·[7·三氟甲基-5_(4_三氟甲基-笨 基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_苯磺醯胺； 3-[3-(嗎啉_4_磺醯基）_苯乙炔基]_7_三氟甲基巧兴‘三氟 曱基-苯基）-吡唑并[LSa】嘧啶； N-甲基-3-[7-二默τ基_5_(4_三i甲基-苯基卜比。坐并fl，5_ 109324.doc •18· 1314862 a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； N-(2_甲氧基-乙基）_3_[7_三氧甲基_5_(4·三氟曱基-苯 °比。坐并[I，5外密咬_3_基乙炔基]_苯磺醯胺； N-(2-經基-乙基）_3-[7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基·苯基 坐并[1’5-a]嘧啶基乙炔基]_苯磺醯胺； 邮-二,甲胺基·乙基）·3_[7_三氣甲基_5♦三氣甲基-笨 土-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_苯磺醯胺； .[氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并以，％^嘧啶_ 3-基乙炔基]_N_(2_二甲胺基乙基)_2,4二氟·苯磺醯胺； [氟甲基-5-(4·二I甲基-苯基）-°比唾并[i，5-a]喷啶· 基乙炔基]_2,4-二氟_N_(2_經基_乙基苯績醯胺； 氟甲基-5-(4-二氟甲基_苯基）_α比唑并[丨，％…嘧啶· 3-基乙炔基]_队；^二曱基_苯磺醯胺； 7-—氟甲基_3_[4_(嗎琳斗續醯基）_苯乙块基]·^⑷三 甲基-苯基）唑并[LSa]嘧啶； • [氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）-»比唑并[i，5-a]嘧啶 3-基乙炔基]_N_甲基_苯磺醯胺； - [氣甲基-5_(4_二氟甲基-苯基）-<»比。坐并[以叫喷p 3-基乙炔基]-Ν_(2_甲氧基_乙基）_苯續酿胺； ' 4_[7_二氟甲基_5·(4-三氟甲基-苯基）“比。坐并[l，5-a]鳴吩 3-基乙炔基]*(2•經基_乙基）_苯績酸胺； 7 一氟甲基-3·[3-(嗎啉_4_磺醯基)_苯乙炔基]_ * 甲基-苯基）_吡唑并[l，5-a]嘧啶； 二氟 3_[7-二氣甲基_5_(4_三敗甲基_苯基）_〇比唑并[^叫鳴啶· 109324.doc -19- 1314862 3-基乙炔基]·Ν-甲基-苯磺醯胺； 3_[7_—氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_〇比唾并[1 $珏]# 3-基乙炔基]-N-(2-曱氧基-乙基）-苯磺醯胺； 3-[7_— 1曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）_〇比哇并[15判# 3-基乙炔基]-N-(2-經基-乙基）-苯續酿胺； 3- [7-二氟甲基-5_(4-三敗甲基-笨基）_0比唑并嘴嘴_ 3-基乙炔基]-N-(2-二甲胺基-乙基）-苯續醯胺； 4- [7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[154]嘧啶」美 乙快基]-苯績酿胺； 3- [7-甲基-5·(4-三氟甲基-苯基）-。比唑并嘧啶美 乙炔基]-苯磺醯胺； ^ 4- [5-(4-氣-苯基）-7-(1-經基-1-甲基-乙基）_吨唾其Γι ^ 二'^ 以，5-a] 嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4- [5-(4-氣-苯基）_7-羥甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬_3_基乙快 基]-苯績酸胺； 3-[5-(4-甲基-六氫f比畊-1-石黃醯基）-售吩_2_基乙块美]7 二*敗甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）-0比嗤弁[1，5-a]喷咬； 5- [7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-0比唑并咬_ 3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； 3-[7_二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-β比嗤并[i，5_a]嘯咬 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 3-[5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-二敗曱基-α比唾并[i，5_a]嘲咬 3-基乙炔基]-笨磺醯胺； ^(^-(斗-氣^-曱基-苯基兴了-二氟曱基-吼唾并^^-…趣咬 109324.doc -20· 1314862 3-基乙炔基]-嗓吩-2-續酸酿胺； 4- [5-(4-乳-3 -曱基-苯基）-7-二氟甲基-〇比〇坐并[i,5_a]鳴咬 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 5- [5-(4 -氣-3-曱基-苯基）-7-二氟曱基-〇比。坐并密咬 3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； 4-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡唑并p’s_a]嘧啶 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； {4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_〇比唑并[ita]嘧 啶-3-基乙炔基]-苯基}-曱醇； (2-{5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_π比唾并[1 5 嘧啶-3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺基卜乙基）_胺基 土 Τ7酸 第三-丁酯； 1- {4-[7·三氟甲基-5-(4-三氟甲基·苯基）-α比唑并[nq哺 啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙胺； 4-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基）-吼唑并[i，5_a]嚷交3 基乙块基]-苯續醢胺； 4·[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并 3-基乙炔基]-苯甲醯胺； 3-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基）-吡唑并[i，5_a]喷咬3 基乙块基]-笨績酿胺； 2- {4-[7-二敗曱基-5-(4 -三氟1曱基·苯基）-〇比唾并[1 5 a]密 啶-3-基乙炔基]-苯基}_丙_2_醇； {3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-α比〇坐并[1 $ J 2? 109324.doc •21· 1314862 啶-3-基乙炔基]-笨基}-曱醇； N-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-笨基）-吡唑嘧 啶-3-基乙炔基]-苯基卜乙醯胺； 4-[5-(4-氯-苯基）_7_甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3·基乙炔 基]-苯續醢胺； 2-[5-(4-氣-苯基）·3_(4-經甲基-苯乙.炔基）“比唾并 唆咬-7-基]-丙·2-醇； 2-{4_[5-(4-氣-苯基）_7-經曱基比嗤并[l，5-a]D密咬_3•基乙 炔基]苯基}-丙_2-醇； 2-H-[5-(4-氣-苯基）-7-環丙基比唑并[i，5_a]嘧啶_3_基乙 炔基]-苯基卜丙_2·醇； 2 {4-[5-(4-乳-苯基）-7-甲基-0比啥并[l，5-a]嘴咬_3_基乙炔 基]-苯基}丙-2-酵；以及 4 [5 (4-氣-本基）_7_j哀丙基_β比唾并[i，5-a]喷唆·]_基乙炉 基]-Ν-甲基-笨甲醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為吡啶_2_基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如3_吡啶·2_基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯 基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為吡啶_3·基，其可視需要被1至4個113取代的那些化合 物’例如下列的化合物： 比啶基乙炔基-7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-笨基）-吡 σ坐并[l，5-a]嘴淀； 109324.doc -22· 1314862 5-[7-二氟甲基-5-(4· =惫甲其絮·盆、 、 —齓Τ基-本基）-吡唑开[丨，、 3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸醯胺； _ 3-(2-環丙基-η比啶基乙块基）_7_三氟甲基_5_⑷三 基-苯基）-〇比唑并[l，5_a]嘧咬； 甲 3-(6-甲基-吼咬-3-基乙快基）_7_三a曱基 苯基)…坐并[^物； ”基， 3-(2-環丙基_〇比咬·5_基乙炔基）_7_三氟甲基_5-⑷三*
基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶； 虱甲 5_[7·三氟甲基-5-(4·三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶 3-基乙炔基]-吡啶-3_磺酸（2_羥基-丨，^二甲基-乙基）·醯胺. 3-(2-甲基-吡啶基乙炔基）_7_三氟甲基_5_(4•三氟甲式 本基）-°比°坐并[l，5-a]喊咬； 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）·α比唑并ujq]嘧啶 3-基乙快基]-吨啶-3-磺酸雙_(2_羥基-乙基）·醯胺； 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基_笨基）_〇比唑并tl，5•判嘧啶 3_基乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-1·甲基 *一. G 基） 5·[7_三氟甲基_5_(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5»a]嘧啶 3-基乙炔基]-菸鹼醯胺； 三氟甲基_5_(4_三氟曱基·苯基）_D比唑并n，5_a]嘧啶 3-基乙炔基]-吡啶_3_磺酸第三-丁醯胺； 6-曱氧基-5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）·吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_3_磺酸（2_羥基_M_二甲義 乙基）_酿胺； 109324.doc
> •23- 1314862 5-(4-氯-苯基）_3_吡啶_3•基乙炔基_7_三氟曱基-吡唑并 [l，5-a]鳴咬； 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶_ 3-基乙炔基]比啶_3_磺酸（2_羥基。，卜雙·羥甲基乙基>醯 胺； 6甲乳基5-[7 -二氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基）-η比哇并 [1’5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_3_磺酸（2_羥基羥甲基 甲基-乙基）-酿胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基·苯基）_吡唑并[154]嘧啶_ 3-基乙炔基]•吡啶_3_磺酸（2_羥基·丨_羥曱基_丨_曱基-乙基）_ 醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基吡唑并[u — a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡啶_3_磺酸（2_羥基_u_二甲基·乙基）_醯胺； 5-[7-三氟曱基-5_(4_三氟曱基_苯基）·吡唑并嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡啶-3·磺酸（2-羥基_丨_甲基-乙基醯胺； 5-[7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）·吡唑并嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡啶_3_磺酸醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）比唑并嘧啶_ 3-基乙块基]比咬_3-碌酸； 3-(5-曱烷磺醯基-吡啶_3_基乙炔基）_7_三氟甲基-5_(4-三 氟甲基-苯基）-«比唑并[iSa]嘧咬； 5-[7-二氟甲基_5-(4-三氟曱基_苯基）比唑并[i^a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺； 3-(6-甲氧基-吡啶_3_基乙炔基）_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 109324.doc -24· 1314862 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]喷咬； ms·甲氧基m基乙炔基)_7_三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶； 二氟甲 二氟甲基-5_(4-三氟甲美-笼且、 3-基乙快基]-〇比咬-3_醇；"土〖*开[l，5-a]喷咬_ 基乙炔 5-[5-(4-氯·苯基）_7_環丙基_„比唾并[…]喷唆小 基]-D比咬-3-續酸酿胺；
5-[5-(4-氯-苯基）_7-環丙基比哇林 签 生开[l，5-a]嘧啶_3_基 基]“比咬-3-續酸（2_經基·u·二甲基_乙基）,胺； 、 5-[5-(4-氣-苯基）_7_環丙基·吨嗤并以，“]喷咬·3·基乙炔 基]“比咬-3-確酸（2-經基+經甲基小甲基·乙基）_酸胺； 5_[5-(4_氣·苯基）“比唾并[以-，咬I基乙快基]“比唆_ 3-磺酸醯胺； 5_[5_(4_氣.苯基）令坐并n，5_a]嘴唆_3_基乙炔基卜比淀· 3-磺酸（2-羥基-1，1_二甲基-乙基）_醯胺； 5-[7-環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基）_D比唑并外密咬_3_ 基乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1，ι_二甲基·乙基醯胺； 5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并[丨，5々]嘧啶_夂 基乙炔基]-0比咬-3-績酸（2-經基-1-經甲基-甲基耸、 土 ^丞）-酸 胺； 5-[5-(3,4-二氣-苯基）_7-三氟甲基-吡唑并[154]嘧啶 基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羥基-"”基小甲基-乙基 胺； 3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-笨基） 109324.doc -25- 1314862 唾并[1，5 - a]喷咬； 3甲基·5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基吡 小密咬·3·基乙炔基]基胺； [，_ 3 Α [乙# HA三氣Τ&•苯基）·°^# [1，5叫喷咬_ 3_基乙快基]_3_甲基-呢咬-2-基胺； [氣甲基-5_(4-三氣曱基·苯基）-°比峻并[l，5-a]喷咬 3-基乙块基]·6-甲基·吨咬-2-基胺； '
3-C6-H定_3_基乙炔基）_7_三氟^基 基）并n，5_a]M; 甲基·本 [氟甲基二氟甲基-苯基）ϋ并[仏㈣ 3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺； ' 5-[5-(3-乙氧基_4_三氟甲基_苯基）_7_三氟甲基1唑 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； 5-[7-三氟甲基_5_(4-三氟f基-苯基）_〇比唑并喷啶_ 3-基乙炔基]-咣啶_3_基胺； 疋· 曱基-{5-[7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）比唑并[1 5 a]嘧啶-3-基乙炔基卜吡啶_2•基卜胺； 2-{5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基·苯基）_吡唑并以，51]嘧 啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺基卜乙醇； 5-[7_二氟甲基_5_(4-三氟甲基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡啶_2_羧酸醯胺； 5 [7-—氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基）-〇比嗤并[i，5_a]喷。定3 基乙炔基]-吡啶_2-基胺； N-(甲磺醯基）_Ν_{5_[7·三氟甲基_5_(4_三氟甲基、笨基） 109324.doc •26- 1314862 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3_基乙炔基]_吡啶_2_基卜曱磺醯胺； N {5 [7-一氟曱基_5_(4_三氟甲基-苯基）_。比唑并以，嘧 啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基}-甲磺醯胺； 胺基5 [7-一氟曱基_5_(4_三氣曱基-苯基）·„比嗤并[1 5 ]密咬3基乙块基]_终驗腈（nieoUnonhrUe); 胺土 5 [7 —乳甲基巧-^-三氣曱基-苯基兴吨唾并以〗 a]嘧啶-3·基乙炔基]•菸鹼腈；
3-三氣甲基-5-[7-三氟曱基_5_(4_三氟曱基_苯基）_〇比唆并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； 5-[5-(4-氣·苯基）-7_三氟甲基_吡唑并嘧啶j·基乙 炔基]-3-三氟甲基_吡啶_2_基胺； N-{5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）』比唑并以 啶·3-基乙炔基]_吡啶_2_基}_乙醯胺； _a]嘧' 5_[7-二氟甲基·5-(3-三氟甲基-苯基）_0比唑并tl，5 3-基乙炔基]-咣啶_2_基胺； 5_[7-三氟甲基-5-(3_三氣甲基_苯基）」比唑并心纠嘧 3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺； 5-[7·三敗甲基_5_(4·三i曱基-苯基）_〇比唑并以心]嘧 3-基乙炔基]-α比咬_2_甲腈； 5_[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_7_三氟甲基“比唑 a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； 5-[7-環丙基-5_(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并 基乙炔基]-吡啶-2-基胺； 疋 5-[5-(4-氣-苯基；μ7_環丙基“比π坐并唆_ 109324.doc -27- 1314862 基]-D比B定-2 -基胺； 5-[5-(4-氯-苯基）-7-甲基_n比唑并[i^a]嘧 心基乙休 基]-吡啶-2-基胺； 、 [3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_5_(4_氯_苯基比唑、， a]嘧啶-7-基]-甲醇； 5-[5-(4-轧-本基）-7-乙基-吡唑并以乂…嘧 Ί基乙炒· 基]-吡啶-2-基胺； 、
5-[5-(4-三氟甲基-苯基）比唑并[M-a]嘧 L基乙讲 基]-σ比咬-2-基胺；以及 乂 乙 炔基]比咬-2-基胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為吡啶-心基，其可視需要被1至4個Ra取代的那此二 物，例如叫曱基-终4•基乙炔基）_7_三氟甲基^: 氟曱基笨基）_°比唾并U，5-a]喊咬或3-n比咬_4_基乙 三氯甲其 、签-/· ^ (-二氟甲基-苯基）-σ比吐并[l，5-a]啦咬。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為。塞嗤_2_臭七办 、 土取嘴唾-5-基’其可視需要被1至4個Ra取代 那些化合物’例 代的 J如下列的化合物： 2-[7-三I甲其 c 番、5-(4_三氟甲基-苯基）·π比唑并[u — a]嘧 3_乙炔基]_噻啥1續酸； 2_[7-三氟甲其_ c 运'5-(4-三氟甲基-苯基）_。比唑并喷 3 -乙块基]·η塞。坐ς # 4-¾酸（2-羥基-1，1-二曱基-乙基）-醯胺； 2_[7_三說甲其 τ Ι·5'(4-三氟曱基-苯基）-α比唑并[l，5-a]嘧啶 109324.doc -28 - 1314862 3-乙炔基]-噻唑-5-磺酸醯胺； 2-[5-(3 -乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-7-三說甲基-0比唾并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基-1，丨_二曱基· 乙基）-醯胺； 4_甲基-2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基吡唑并[丨，5_ a]嘴咬-3 -乙块基]-奪峻-5-續酸（2 -經基-1，1-二甲基_乙基） 醯胺； 2-[5-(4 -氯-苯基）-7-環丙基-。比嗤并[l，5-a]喷咬_3_乙块 基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基-1，1·二甲基-乙基）_醯胺； 2-[7_環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唑并[l，5-a]嘧啶 乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）·醯胺； 2-[5-(3,4-一亂-苯基）-7-三I甲基-fl比唾并[1，5-a]嘴咬3 乙块基]-噻唑·5-磺酸（2-羥基-1，1·二甲基-乙基）_醯胺； 2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基-吼唑并[i，5_a]嘧啶 3-乙炔基]-噻唑_5_磺酸醯胺； 2-[7-三氟曱基_5_(3_三氟曱基-苯基）_0比唑并[iky嘧啶 3-乙炔基]塞唾-5-績酸醢胺； 2-[7-三氟甲基_5_(3_三氟曱基-苯基）_0比唑并π，夂y嘧啶 3_乙炔基卜噻唑-5-磺酸（2-羥基-1，1-二曱基-乙基），醯胺· 以及 ’ ν_{5-[7·三氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）_0比唑并u 广 ，密 〇疋_3-乙块基]-噻唑-2-磺酸}-乙醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 八為°塞吩_2_基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化人 109324.doc •29- 1314862 物’例如下列的化合物： •基乙块 5_[5-(4-氣-苯基）-7-環丙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 基]-噻吩_2-磺酸醯胺； 5-[7-環丙基_5-(4-三氟甲基-苯基）-吨嗤并丨1 5 基乙块基]-α塞吩_2_績酸酿胺； 5_[7-%_丙基-5-(3,4-一氣-本基）-°比哇并[1，5-玨]喷〇(·»» 疋-3-基 乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺；
5-[5·(3,4-二氯-苯基）-7-三氟曱基-»比唑并[i，5_a]嘯咬3 基乙块基]-嘆吩-2-績酸醯胺； 5-[5-(4-氣-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶、3 3 ~基乙 炔基]•噻吩-2-磺酸酿胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[i，5，a]嘧啶 3-基乙块基]-α塞吩-2-續酸醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醯胺； 5-[5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7_三氟曱基-吨唑并[l，5-a]嘧啶· 3-基_乙炔基]塞吩-2-橫酸酿胺， 5-[5-(4-氯_3_甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶· 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_°比唑并[l，5-a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醢胺； 5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_吡唑并H，5-a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-嗟吩-2-橫酸醢胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶- 109324.doc -30- 1314862 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-醯胺； 5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比哇并[1，5_3]嘴唆-3-基 乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氣-苯基）-7-(1-經基-1-甲基-乙基）_〇比嗤并[i，5_a] 嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺；和 5-[5-(4 -氣-苯基）-7-經甲基比°坐并[l，5-a]鳴咬-3-基乙块 基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并 3-基乙炔基]-〇塞吩-2-績酸（2-嗎琳-4-基-乙基）-酿胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]哺 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 5-[7_二氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-ΰ比唑并[l，5-a]鳴 3-基乙块基]-售吩-2-績酸酿胺； 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]喷交. 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醯胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-啦唑并[l，5-a]嘴唆 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基-乙基）_醯胺； 5-[7·三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_°比唑并[l，5-a]喷咬 3-基乙块基]_α塞吩_2-績酸（2-羥基-1-經甲基-乙基）-酿胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_°比嗤并U，5-a]_咬 3-基乙快基]塞吩_2-石黃酸醢胺； 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_°比0坐并U，5-a]續咬 3-基乙炔基]-噻吩_2·磺酸第三-丁醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比嗤并U，5-a]嗜。定 109324.doc -31 - 1314862 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2·羥基·U_二甲基_乙基）_醯胺. 5-[7-一氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）比唑并以，％^嘧啶 3-基乙炔基]•噻吩_2_磺酸（2_羥基_la_二甲基_乙基）·醯胺；' 5-[5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_二氟甲基_吡唑并[^5、]嘧啶 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸第三-丁醯胺； 5·[5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_二氟曱基-吡唑并嘧啶 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氣-3 -曱基-苯基）_7_二氟曱基-吡唾并嘧交 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1,1-二曱基-乙基）_醯胺. 5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基）·吡唑并[i，5_a]嘧啶j 基乙块基]-嚷吩-2-續酸酿胺； 7-二氟甲基_3-[5-(4-曱基-六氫吡畊_1_磺醯基）_噻吩美 乙炔基]-5-(3-三氟曱基·苯基）_«比唑并[u — a]嘧啶； 3-[5-(4-甲基-六氫吡啡·ι_磺醯基）_噻吩_2_基乙炔基]^ 二II甲基-5-(3 -三|t甲基-苯基）-fl比峻并[I，5-a]嘴咬； 5-[7-二1甲基-5-(3-三1甲基-苯基）-。比嗤并[1，5_&]嘴交 3-基乙炔基]-噻吩_2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 5-[7_三氟甲基-5-(3•三氟甲基-苯基）-吡唑并n，5_a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 7-二氟曱基-3-[5-(4-甲基-六氩11比畊-1-磺醯基）_噻吩_2_基 乙炔基]-5-(4-三I曱基-苯基）-°比嗤并[1，5-a]嘧咬； 5-[7-二氤甲基_5_(4-三氟曱基-苯基）-吨唑并[u — a]嗜咬· 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二曱胺基-乙基）-醯胺； 5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-二氟甲基-3-[5-(4-曱基-六氫吨 109324.doc -32- 1314862 p井-1-確酿基）-嘆吩-2-基乙块基]-α比嗤并[I,% a]喷唆. 5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-二氟甲基，唾葬 开U，5-a]嘧啶 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）·酸胺； 5-[5_(4 -氣-3 -甲基-苯基）-7-三氟甲基-<»比唾并^ 5已]喷 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）_酿胺； 5-(4-氯-3 -曱基-苯基）-3-[5-(4-曱基-六氫n比”井小於 兴職基）_ 嘆吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基比咬并[i,5-a]喷咬；
3-[5-(六氫吡畊-卜績醯基）-噻吩-2-基乙炔基ι_7_ = & 」 氣甲 基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并[l，5-a]嘧啶； 3-[5-(六氫0比呼-1-續酿基）-垄吩-2-基乙块基]翁 一歉*曱 基-5-(3-三氟甲基-苯基）-»比唑并[l，5-a]嘧啶； 5_[7-三I甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）比唾并 3_基乙块基]-β塞吩-2-績酸（2 -胺基-乙基）-酿胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-»比唑并[^4]。密交 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-胺基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟甲基_5-(3-三氟甲基-苯基）-。比唑并[i，％a]喂。定 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a]〇t交 3-基乙块基]-嘆吩-2 -續酸（2 -輕基-1-經甲基-乙基）-隨胺. 5-[7-三氟甲基·5_(3_三氟甲基-苯基）·吡唑并 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5、a]„密咬 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5_[7_ —既甲基-5-(4-三I曱基-笨基）-αΛ嗤并[1,5-a]。!^；^ 109324.doc -33- 1314862 3_基乙快基]-嘆吩-2 -續酸（2 -經基-1-經曱基-乙基）_酿胺. 5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5_a]喷咬_ 3-基乙炔基]-噻吩_2-磺酸（2_羥基-1·羥曱基-乙基）-醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺； 5-[7-三氟甲基_5·(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[l，5-a]嘧啶_ 3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（吡啶_3_基甲基）_醯胺； 5_[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·咪唑并[l，5-a]嘴 8-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； 5-[7-二氟甲基-5·(4-三氟曱基-苯基）-11比唑并[l，5-a]n密咬、 3-基乙炔基]-噻吩_2-磺酸（吡啶-3·基甲基）-醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-本基）_0此〇坐并[l，5-a]n密咬 3-基乙块基]-售吩_2-績酸0比咬_3_基酿胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-处唑并[l，5-a]鳴咬_ 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸吡啶_4_基醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_°比唑并[l，5-a]嘧唆_ 3-基乙炔基]-噻吩·2-磺酸吡啶_3-基醯胺； 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吼唑并[l，5-a]嘧咬_ 3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸吡啶-4-基醯胺； 5·[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_0比嗤并[Μ-a]嘧咬_ 3-基乙炔基]-噻吩_2-磺酸（2,6-二甲基-吡啶-4-基甲基）_醯 胺； 5·[5-(4-氣-苯基）-7-甲基比唑并嘧啶-3-基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺； -34- 109324.doc 1314862 5-[5-(4-氣-苯基）坐并⑴㈣鳴咬丄基乙块基卜塞吩_ 2-磺酸醯胺； 5-[7-第三-丁基-5-(4-氯-苯基）-吡唑并嘧啶基乙 炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[7-甲基-5·(4_三氟曱基-苯基）_吡唑并n,5_a]嘧啶基 乙炔基]-嘆吩-2-績酸（2-經基-1-經甲基_乙基）·酿胺； 5-[7-甲基-5-(4-三氣甲基-苯基），唑并[u — a]嘧咬|基 乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-乙基）_醯胺； 土
5-[5-(4-三氟曱基-苯基）·吡唑并n，5_a]嘧啶_3•基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺；以及 5-[5-(4-氣-苯基環丙基_吡唑并[丨，％^嘧啶基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸（2-吡啶_4_基-乙基）_醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為嘧啶-4-基或嘧啶_5_基，其可視需要被1至4個尺3取代 那些化合物，例如： 、 3-嘧啶-5-基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基)·。比 唑并[l，5-a]嘧啶； 3-(2-氯-喊咬巧_基乙快基）_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基 基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶； (氣达、疋-4-基乙炔基）·7_三氟p基_5气4_三氟甲基_ 基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶； 5-[7·二氟曱基_5_(4_三氟甲基-苯基分〇比唑并[u-3-基乙块基]^ 5-[7_二氟甲基'5_(4_三氟T基-苯基)-吡'^并[l，5-a]嘧啶、 109324.doc 35· 1314862 3-基乙块基]_哺咬_2_基胺； 、，N_乙酿基-N-{5-[7-三氟甲基1(4-三氟甲基-苯基）.„比唾 并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_嘧啶_2_基}•乙醯胺； N-{5-[7-三氟甲基-5·(4·三a f基·苯基）_〇比。坐并喷 啶-3-基乙炔基]_嘧啶_2_基}•乙醯胺； 5-[5-(3·甲基_4_三氣甲基·苯基）_7_三氟甲基“比唾并以i a]嘧啶-3-基乙炔基卜嘧啶_2_基胺； 5-[5-(4-氯·苯基）_7·環丙基比唑并嘧啶_3_基乙炔 基]•嘧啶-2-基胺； ‘ ' 5_[7-環丙基_5_(4_三氟甲基·苯基）_d比唑并[Μ·^嘧啶 基乙快基]-嘴咬-2-基胺； 5- [7-甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶式 乙快基]-°¾咬-2-基胺； a 5_[5-(4-氯-笨基）_7_甲基-吡唑并[15^]嘧啶％ 己 基]-嘧啶-2-基胺；以及 、 故 5-[5·(4-氯-苯基）_7_三氟甲基_。比唑并n，5_a]嘧啶·％式 快基]-°¾咬-2-基胺β 乙 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其 A為4^井-3-基，其可視需要被]至4個Ra取代的那此 A 4匕么^ 物，例如： ό-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_D比唑并 u’ha]嘧啶， 3-基乙炔基]-嗒畊_3_基胺；以及 6- [5-(4-氣-笨基）_7_三氟甲基·比唑并n，5_a]嘧啶、3 炔基]-嗒畊-3-基胺。 土乙 109324.doc -36· 1314862 在本發明的某些具體實施例中，式（Ial)之化合物是其中 A為吡畊-2-基’其可視需要被1至4個！^取代的那些化合 物，例如： 5-[7-二氟甲基_5_(4-三氟甲基_苯基）_〇比唑并[1,5-判嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡畊_2_基胺；以及 5-[7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）_0比唑并嘧啶_ 3-基乙炔基]-吡畊_2·基胺。 根據本發明之式（I)化合物，亦包括式（Ia2)的那些化合 物：
其中Ri、R2、R3和A如同上文之定義。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ia2)之化合物是其中 A為苯基’其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合物，例 如： 2,4-二氟-5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-笨基）-味唉并 [l，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4- [4-三氟曱基_2-(4·三氟曱基-苯基）-咪唑并 8-基乙炔基]-苯績醯胺； 5·[4-二氟甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并[1,5-&]鳴。定 8-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸醯胺；以及 5- [7-二氟甲基_5_(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5_a]喷〇定 109324.doc -37- 1314862 3-基乙炔基]•噻吩_2_磺酸（吡啶_4_基甲基）-醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ia2)之化合物是其中 A為噻吩_2-基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 5-[4-三氟甲基_2_(4_三氟曱基·苯基）·咪唑并喷交-8·基乙炔基l·噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[4-三氟甲基_2_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并嘧啶· • 8_基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺；以及 4_[4-二氟甲基_2_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并[i，5_a]嘧啶_ 8-基乙块基]-苯績酿胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ia2)之化合物是其中 A為°比咬-3-基’其可視需要被1至4個Ra取代的那些化人 物，例如： 8-吡啶-3·基乙炔基_4_三氟曱基_2_(4·三氟甲基-笨基广咪 唑并[l，5-a]嘧啶；以及 、 φ 5-[4_三氟甲基-2-(4·三氟甲基_苯基咪唑并嘧啶 8-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ia2)之化合物是其中 A為嘧啶基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化入 物，例如： 5 三氟甲基_2_(4_三氟甲基_苯基）_咪唑并嘧啶 8-基乙块基]_嘴„定_2_基胺。 根據本發明之式⑴化合物，亦包括式（lb)的那也 ,,. ‘ 1匕合 I09324.doc -38 - 3 1314862 .N、 /
(lb) R2 'R1 其中R1、R2、R3和A如同上文之定義。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ib)之化合物是其中 A為苯基’其可視需要被丄至々個Ra取代的那些化合物，例 如： 4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[ihap比啶_ 基乙块基]-苯續酿胺； 2,4-二氟-5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基）_咪0坐并[1，2_司0比 啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 3- [8-二氟甲基_6-(4-三氟曱基-苯基）-咪唾并[1，2_&]0比咬_ 3_基乙炔基]-苯續醯胺； 二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）米。坐并 0定-3-基乙炔基μ苯基}_乙醇；以及 4- [8-三氟甲基_6_(4_三氟甲基_苯基）_咪唑并n，2_a](i比啶_ 3-基乙炔基]-苯甲醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ib)之化合物是其中 A為°比咬-3_基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-笨基广咪 °坐并[1，2-a]°&。定； 109324.doc -39- 1314862 5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并[l，2-a]«比啶-3-基乙快基]比淀-2-基胺， 5-[8-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）-咪。坐并[1，2-汪]。比淀-3-基 乙快基]比咬-2-基胺， 5_[6·(4-氯·笨基）_8_曱基-咪唑并[l，2-ap比啶-3·基乙炔 基]-σ比咬-2 -基胺， 3-(6-胺基-°比嗔-3-基乙快基）_6-(4•二氣甲基-苯基）-味。坐 并[1，2 - a]σ比。定-8 -曱猜， Β 5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基 乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1,1-二曱基-乙基）-醯胺； 5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基 乙炔基]-吡啶-3-磺酸醯胺； 5-[6-(4-氯-苯基）-8-曱基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基乙炔 基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1,1-二曱基-乙基）-醯胺； 5-[6-(4-氯-苯基）-8-曱基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙炔 基]-°比咬-3 -續酸趨胺； B 5-[6-(4-氯-苯基）-8-環丙基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基乙炔 基]-Π比嚷-2 ·基胺， 5-[6-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基乙炔 基]-α比受-2 ·基胺， 5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基乙 快基]-°比°定-2 -基胺，以及 5-[6-(4-氯-苯基）-8-氟-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基乙炔基]- 0比咬-2-基胺。 109324.doc -40- 1314862 是其中 些化合 在本發明的某些具體實施例中，式（lb)之化合物 A為噻吩-2-基’其可視需要被1至4個1^取代的那 物，例如： 5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并ρ，。 •J % · 3-基乙快基]-嘆吩-2-續酸酿胺； 5-[6-(4_氯-苯基）-8-甲基-咪唑并[i，2-a]0比啶-3- a I乙块 基]-噻吩-2-磺酸醯胺；
5-[8 -曱基- 6-(4-三敗甲基-苯基）-咪峻并[i，2-a] η比 乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 啶-3- 基 5-[8 -氰基-6-(4-三氟曱基-苯基）_咪唑并 乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 土 5-[6-(4_三氟甲基-苯基）_ 〇米嗤并[i，2_a] 〇比咬其7 基]-噻吩-2-磺酸醯胺；以及 5-[8-環丙基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[^…咣啶3 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺。
在本發明的某些具體實施例中，式（Ib)之化合物是其中 A為噻唑-2-基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化a 物，例如： 2-[8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基_苯基）_咪唑并比啶_ 3-基乙炔基]•噻唑_5_磺酸（2-羥基-l，l-二甲基-乙基>醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ib)之化合物是其中 A為喷唆-5-基，其可視需要被1至4個…取代的那些化合 物，例如： 5 [8甲基- 6- (4-二氣甲基-苯基）__。坐并[i,2_ a] α比σ定-3 -基 109324.doc 1314862 乙快基]-嘴咬-2-基胺， 5-[6-(4 -氣-苯基）-8-曱基-口米°坐弁[l，2-a]°比唆-3-基乙快 基]-嘴咬-2-基胺 3-(2-胺基-嘧啶-5-基乙炔基）-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑 并[l，2-a]吡啶-8-甲腈； 5-[6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基乙炔 基]-σ密σ定-2-基胺，
5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基乙 快基]_嘴咬-2-基胺，以及 5-[6-(4-氣-苯基）-8-氟-咪唑并[l，2-ap比啶-3-基乙炔基]- σ密咬-2-基胺。
根據本發明之式（I)化合物，亦包括式（Ic)的那些化合 物：
在本發明的某些具體實施例中，式（Ic)之化合物是其中 A為吡啶-3-基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 5-[8-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基乙块基]-0比σ定-2 -基胺。 109324.doc -42- 1314862 在本發明的某些具體實施例中，式（Ic)之化合物是其中 A為嗔吩-2-基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 5-[8-三氟甲基_6_(4_三氟甲基_苯基）_咪唑并[Hb]嗒畊-3·基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺。 在本發明的某些具體實施例中，式（Ic)之化合物是其中 八為°密啶-5-基’其可視需要被！至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 5-[8-三氟甲基_6_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并以，2_b]嗒畊_ 3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺。 根據本發明之式⑴化合物，亦包括式（Id)的那些化合 物：
其中R1、R2、R3和A如同上文之定義。 在本發明的某些具體實施例中，式（Id)之化合物是其中 A為π比啶-3-基，其可視需要被1至4個Ra取代的那些化合 物，例如： 5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]吡啶_3_ 基乙炔基]-吡啶-2-基胺；以及 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a]吡唆_ 109324.doc •43· 1314862 3 ·基乙快基]-°比咬· 2 -基胺。 可根據已知的方法本身，並考慮欲轉變成鹽之化合物的 性質’迅速地製造本發明化合物之在醫藥上可接受的加成 鹽類。無機或有機酸類，像是例如氫氣酸、氫漠酸、硫 酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對_曱苯磺酸及 其類似物’適合用來形成式I、ia、ial、和ic之驗性化合 物在醫藥上可接受的鹽類。 本發明亦包括製備根據本發明之式（la丨）化合物的方法， 該方法包括使式（Vlllb)化合物：
與式（XV)化合物反應的步驟 k’Z (XV) 其中
Ri、R2、R3和A如同上文之定義，且Z為溴、蛾或三氟 甲基磺酸鹽； 獲得式（Ial)之化合物’若需要將式（Ial)之化合物轉變為 其在醫藥上可接受的加成鹽。 本發明更包括製備根據本發明之式（Ial)化合物的另類方 法，該方法包括使式（VI)化合物： 109324.doc -44 - 3 1314862
Ri (VI) R2 與式（XVI)化合物反應的步驟 A—^ (XVI) 其中 R1、R2、R3和A如同上文之定義，
Riv為 I 或 Br ;
獲得式（Ial)之化合物’若需要將式（Iai)之化合物轉變為 其在醫藥上可接受的加成鹽。 本發明更包括製備根據本發明之式（Ia2)化合物的方法， 該方法包括使式（XXXIV)化合物：
R1 (XXXIV) 與式（XV)化合物反應的步驟 A^Z (XV) 其中 R1、R2、R3和A如同上文之定義，且z為溴、碘或三氣 曱基磺酸鹽； 獲得式（Ia2)之化合物，若需要將式（Ia2)之化合物轉變為 109324.doc -45- 1314862 其在醫藥上可接受的加成鹽。
本發明更包括製備根據本發明之式（Ib)化合物的方法， 該方法包括使式（XXVI)化合物：
(XXVI) 與式（xv)化合物反應的步驟 A〆2 (XV) 其中
Rl、R2、尺3和八如同上文之定義，且z為溴、破或三氟 曱基磺酸鹽； 獲得式（Ib)之化合物，若需要將式（〗b)之化合物轉變為其 在醫藥上可接受的加成鹽。 式Vlllb的化合物是那些其中Rin為Η之式VIII化合物。可 根據在下文計晝1 a中概述的下列共同程序la，進行其中R3 為CF3或CHF2，且R1、R2如同上文定義的上文之式villb中 間化合物的合成。可根據共同程序la之步驟3.1 a，從其中 R2、R3如同上文之定義，但R3與CF3或CHF2不同的中間化 合物Vic，來製備其中R1、R2、R3如同上文之定義，但R3 與CF3或CHF2不同的上文之式Villb中間化合物。式Vic化 合物是那些其中R11為I的式VI化合物。可根據下列的共同 109324.doc -46- 1314862 程序lb，在下文計晝lb中概述該程序，進行這類中間化合 物VI的合成。 式（Vlllb)化合物與式（XV)化合物的反應，舉例來說可根 據下列的共同程序II來進行，在下文的計畫2中概述該程 序。在計晝la、lb和2中，R1、R2、R3、A如同上文之定 義。程序la、b和II可應用在製備所有根據式lal的化合物 上。
計晝la 步驟1.1a
步驟3.1a 步揉2.1a
23t R» = H (VIb) 或NBS,AcOH,23°C I (Vic)
R™ = Mc3Si (Villa) Rifi = H (Vlllb)
Me3Si a) Pd·催化劑(例如 PdCUCPPh^) 額外催化用置的PPh3 CO催化劑(例如Cul> _(例如 Et3N) 溶刺(例如THF或DMF) 70-90t b>鐮(例如KzC〇3) 溶劑(例如MeOH) 0-23t 共同程序la 步驟1.1a : 在室溫下，將在甲醇中之甲醇鈉的溶液加至在有機溶劑 (例如第三·丁基-曱基醚）中之式（III)化合物經過攪拌的溶 液中，接著加入在有機溶劑（例如第三-丁基-曱基醚）中之 式（II)化合物的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物大約1 9 109324.doc -47- 1314862 小時，冷卻’酸化’並萃取(例如以二乙鍵)。沖洗混合的 有機層並脫水（例如MgS〇4)，然後蒸發，得到粗製的式 (iv)化合物，可直接使用不需進—步純化。 步驟2a.la : 在迴流條件下，加熱在有機酸（例如乙酸）中之市售的3_ 胺基-4-溴-吡唑（式（Va)化合物）或市售的弘胺基·吡唑（式 (Vb)化合物）和式（ϊν)化合物之經過攪拌的混合物，持續 φ 大約3小時。將該反應混合物冷卻至23。(：，並以水慢慢地 稀釋。藉著過濾收集沉澱物，得到式（VIa)或（VIb)之化合 -物。 步驟2b.la : 將乙酸鈉和一氣化碘或N-溴琥珀醯亞胺加至在有機溶劑 (例如乙酸、乙腈或氣仿）中之式（VIb)化合物之經過攪拌的 混合物中，在23 °C下攪拌該混合物，直到TLC或HPLC分 析表示完全轉變為止。以水慢慢地稀釋該反應混合物，並 φ 藉著過濾收集沉澱物，或萃取至有機溶劑（例如乙酸乙酯） 内’得到式（Vic)或（Via)之化合物。 步驟3a.la : 在室溫下，將市售的三曱矽烷基乙炔（式（VII)化合物）、 鈀-催化劑（例如PdCl2(PPh3)2)、額外催化用量的三苯膦、 胺鹼（例如三乙胺）加至在溶劑（例如THF或DMF)中之式（VI) 化合物之經過攪拌的溶液中，並以氬氣吹掃該混合物。然 後加入銅（I)-催化劑（Cul)，並在70至90°C下攪拌該混合 物，直到薄層層析法或HPLC顯示完全轉變為止。將該反 109324.doc -48 · 1314862 應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過 濾，並蒸發至無水，產生粗產物，或直接覆蓋在矽膠上。 純化粗產物（例如在矽膠上藉著閃爍層析法），產生產物（式 (Villa)之化合物），可將其進一步純化（例如藉著從乙醇/醚 /庚烧中形成結晶）。 步縣3b.la :
在0°C下，將催化用量的碳酸鹽鹼（例如碳酸鉀）加至在 質子有機溶劑（例如甲醇）中之式（Villa)化合物之經過攪拌 的溶液中。在〇°C下攪拌該反應混合物，持續大約6小時， 酸化並萃取（例如利用第三-丁基曱基醚）。沖洗混合的有機 層，並脫水（例如Na2S04)，蒸發後得到粗產物，將其純化 (例如在矽膠上藉著閃爍層析法），產生產物（式（Vlllb)之化 合物），可將其進一步純化（例如藉著從乙醇/醚/庚烷中形 成結晶）。 計畫lb
(I!)
步驟1-lb ίΙΧ)' 1 人 NaOH/MeOH
(X) &
NH 步驟2.1b (Vb) a)溶劑(例如AcOH) 迴流
(XI)
RJ 步騄3.1b POC13/ Ν,Ν·二甲基苯胺 3 小時/100aC 步驟5.1b 室溫
CO(50 巴 y PdCh(PPM2/ NHtj/ EtOH/丨6小時 /120°C 步驟4.lb RJZnCl(XIII)n*HF C H,/Pd-C/Ei〇H/NEt3 (fur R3 = H)
R2 iVIM 2 當置 McMgBr/EtzO 或 NaBH4/MeOH; 或直鍵的Cm烷基· Mg-Br/Et20 •然後 NaBH4 ；及其類似物 步琢*Mb
(Vic) 歩驟6.1b I09324.doc -49· 1314862 共同程序lb 步驟1.1b : 將碳酸二乙S旨和式（π)化合物連續加至在甲笨中之氯化 納的懸浮液中。將該溶液慢慢地加溫至⑽t，在該過程 期間產生氫氣。在迴流溫度下攪拌該混合物，持續6至15 小時。在將該混合物冷卻至1(rc之後，加人乙冑，接著加 入冰水和濃HC1»萃取該混合物（例如利用乙酸乙酯）。以 含水的NaHCO3溶液、水和鹽水連續沖洗有機層’脫水（例 如以NajO4)並蒸發。可在下一個步驟中直接使用剩下的 式（X)之粗產物，或更好的是例如藉著蒸餾純化之。 步驟2.1b : 加熱式（X)化合物和3 -胺基-吼嗤的混合物，不摻溶劑在 大約150 C下攪拌2至6小時，或在溶劑（例如乙醇或乙酸）中 攪拌1至20小時。可藉著以溶劑（例如乙醇或乙酸乙酯）濕磨 已經冷卻的反應混合物’或藉著簡單地冷卻該反應混合 物’並收集形成結晶的產物，或藉著以水使該產物沉澱， 分離式（XI)之產物。 步驟3.1b : 加熱式（XI)化合物，並與P〇Cl3—起攪拌至80到100°c， 持續1至15小時，最好是在鹼性催化劑（例如二甲苯胺）的存 在下。冷卻該混合物，並在真空中蒸發。使殘餘物在水和 有機溶劑（例如二氯曱烧或乙酸乙酯）之間分溶，以水和鹽 水沖洗有機層，脫水（例如Na2S04)並蒸發。可在下—個步 驟中直接使用剩下的式（XII)之粗產物，或更好的是例如藉 109324.doc -50· 1314862 著結晶作用純化之。 步称4.1b : 為了製備其中R3代表直鏈Cw烷基或c3_4-環烷基的化合 物（VIb) ’將在THF中之式（χπ)化合物、試劑RZnCl(XIIIa) 或Zn(R3)2(xnib)和Pd(〇)催化劑（例如Pd(PPh3)4)的溶液加 熱至40至70。(：，持續〇.5至ό小時。在已經冷卻的反應混合 物中加入飽和含水的氣化銨。以乙酸乙酯萃取該混合物， 並以水和鹽水沖洗有機層’脫水（例如以Na2s〇4)並蒸發。 可在下一個步驟中直接使用粗產物，或首先可藉著層析法 及/或結晶作用純化之。在該轉化作用中，可藉著適當的 保護基，例如三甲矽烷基或乙醯基基團，保護在殘基R上 可選擇的羥基取代基。 為了製備其中R3代表氫的化合物（VIb)，在氫氣壓下， 在批鈀木炭和鹼（例如三乙胺）的存在下，在川力下攪拌在 /奋劑（例如乙醇）中之式（χπ)化合物的溶液〇.卜2小時。過濾 該混合物，並蒸發溶劑，得到其中R3為氫的式（VIb)化合 物。 步驟5.1b : 藉著在反應性氣化合物之羰基化反應所使用的標準反應 條件下，例如在乙醇中在三乙胺和鈀催化劑，如 存在下，在一氧化碳之氣壓下，在5〇巴的壓力下在12〇 C下加熱式XII化合物的溶液16小時，製備式（χιν)之化合 物可藉著層析法及/或結晶作用純化剩下的式（XIv)之乙 基酯。 109324.doc -51 - 1314862 步驟6.1b : 為了製備其中R3代表2-經基-丙-2 -基基團的化合物 (Vlb) ’在〇-20°C的二乙醚中以大約2當量的溴化甲基鎂處 理式（XIV)化合物1 -3小時。將該混合物倒入稀釋的含水酸 (例如10% ΗΘ〇4)中’並以乙酸乙酯萃取產物。以水和鹽 水沖洗有機層’脫水（例如以Na2S04)並蒸發，得到其中R3 為2-輕基-丙-2-基基團的化合物（Vlb)。為了製備其中R3代 • 表經甲基基團的化合物（Vlb)，在〇·5至2小時内，以〇至1〇 °C之大約10當量的NaBH4逐滴處理在曱醇和可選擇之共溶 劑（例如THF)中之式（XIV)化合物的溶液。將該混合物倒入 稀釋的含水酸（例如3N HC1)中，並以乙酸乙酯萃取產物。 以水和鹽水沖洗有機層，脫水（例如以Na2S〇4)並蒸發，得 到其中R3為羥甲基基團的化合物（Vlb)。 為了製備其中R3代表卜羥基-直鏈之(^_4-烷基基團的化合 物（Vlb)，首先在-70至-20°C下以直鏈之溴化（：丨-4-烷基鎂或 直鏈之氣化Ck烷基鎂的溶液處理式（χΐν)化合物的溶 液’接著使用適當的還原劑（例如NaBH4)，就地或在分離 之後還原所得的酮中間物，得到其中R3代表卜羥基-Cbc烷 基基團的式（Vlb)化合物。 步驟7.1b : 可藉著在惰性溶劑（例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中，在0-70 °C下，以適當的碘化試劑（例如NIS)處理式（Vlb)化合物， 獲得式（Vic)化合物。 109324.doc •52· 1314862 計畫2 步驟1.2
R1 + R2 (XV)
共同程序II 步驟1.2 : 在室溫下’將胺驗（例如三乙胺）加至在溶劑（例如THF或 DMF)中之式（Vlllb)和式（XV)之化合物（Z為溴、蛾或三氣 甲基磺酸鹽’且A如同上文之定義）之經過攪拌的溶液中， 並以氬氣吹掃該混合物大約10-20分鐘。然後加入把_催化 劑（例如PdCldPPh3)2)、額外催化用量的三苯膦和銅（1)_催 化劑（例如Cul)，並在70至90。(：下攪拌該混合物，直到薄層 層析法或HPLC分析顯示少量組份的完全轉變為止。將該 反應混合物冷卻至室溫’然後以乙酸乙酷稀釋，通過矽藻 土過;慮’並蒸發至無水，產生粗產物，或直接覆蓋在石夕膝 上。純化粗產物（例如在矽膠上藉著閃爍層析法”產生產 物(式⑴化合物)’可將其進一步純化(例如藉著從乙醇/醚/ 庚烧中形成結晶）。 109324.doc -53- 1314862 亦可按照在計畫3步驟1.3和2.3中的敘述，以其他方式製 備式（Ial)之化合物。 計畫3
Riv=H (XVIb) (Ial) 可在共同程序la和II之下，按照上述使用步驟1.3和2.3的 程序’即根據步驟3a.la和3b.la的程序，將其中A如同上文 之定義，且Z為溴、碘或三氟甲基磺酸鹽的通式（XV)之化 合物’轉化成通式（XVI)之化合物（例如分別為（XVIa)和 (XVIb))。可根據步驟2.3提供的程序，將通式（XVIb)之化 合物與通式（VI)之化合物（例如（via)或（Vic))，其中R1、R2 和R3如同在上文式（I)中之定義，獲得通式（Ial)之化合物。 可根據下列的共同程序ΙΠ，合成根據本發明之式（lb)化 合物’在計畫4中概述該程序，其中ri、r2、R3和a如同上 文之定義。 109324.doc -54- 1314862
(XVII) 步驟1.4 ^γΟΜε Η2Ν^Α^Ι (χνπΐ) 計晝4
步驟3.4 NBS 或 Br2
步《 4-4 r'YYB(〇h)2 (XXI) 步驟2.4 H2S〇4 催化劑Pd(PPh3)4 1M含水的Na^COr溶液 (XX)
步R 9.4 t
共同程序III 步驟1.4 : 在適當的溶劑（例如正-丁醇）中，混合市售的式（XVII)和 (XVIII) ’並以胺（例如DIPEA)處理，加熱直到反應完成為 止。然後濃縮該反應混合物，並以含水酸（25% HC1)萃取 產物，以NaOH中和，然後以適當的有機溶劑（例如醚、 109324.doc -55- 1314862 TBME、DCM)萃取，並藉著蒸顧純化，得到节胺加合物。 步驟2.4 : 然後酸化（例如以濃縮的酸，如H2S04)起因於化合物 (XVII)和（XVIII)之反應的產物，並在使用傳統方法分離和 純化之後，回收式（XIX)之化合物。 步驟3.4 : 將溴化劑（例如NBS或溴）加至在溶劑（例如乙腈，EtOH) 中之式（XIX)化合物的溶液中。然後使用傳統的方法，分 離並純化式（XX)之化合物。 步驟4.4 : 使用把催化劑（例如Pd(PPh3)4)，在適當之溶劑（例如 DME)和鹼（例如1M含水的Na2C03溶液）中，藉著式（XX)化 合物與式（XXI)化合物的反應，獲得式（XXII)之化合物。 然後使用傳統的方法，分離並純化式（XXII)之化合物。 步驟5.4 : 藉著式（XXII)化合物與在水中之氯乙醛溶液，鹼（例如 NaHC03)並在適當之溶劑（例如乙醇）中的反應，獲得式 (XXIII)之化合物。然後使用傳統的方法，分離並純化式 (XXIII)之化合物。 步驟6.4 : 藉著式（XXIII)化合物與在乙酸中之一氣化碘的溶液，在 109324.doc -56- 1314862 乙酸鈉存在下的反應，獲得式（XXIV)之化合物。然後使用 傳統的方法，分離並純化式（XXIV)之化合物。 步驟7.4 : 藉著式（XXIV)化合物與三曱矽烷基乙炔、催化劑（例如 PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)、鹼（例如三乙胺、二異丙胺）在 適當溶劑（例如THF、DMF、DME)中的反應，獲得式 (XXV)之化合物。然後使用傳統的方法，分離並純化式 (XXV)之化合物。 步驟8.4 : 然後移除式（XXV)化合物的三曱矽烷基部分（例如藉著加 入在MeOH中之K2C03或藉著使用在THF中之TB AF)。使用 傳統的方法，分離並純化式（XXVI)之化合物。 步驟9.4 : 0 按照在上文共同程序II中的描述，進行步驟9.4。 可根據下列的共同程序IV，進行根據本發明之式（Ia2)化 合物的合成，在下文的計晝5中概述該程序，其中R1、 R2、R3和A如同上文之定義。 109324.doc -57- 1314862
計晝5
步驟5.5
(XXXIV)
共同程序IV 步驟1.5 攪拌市售之式（XXVII)化合物經過攪拌的溶液（例如在曱 烷磺酸中）和乙醇。在攪拌的同時，加入氫氧化鈉溶液。 109324.doc -58- 1314862 使用傳統的方法回收式（XXVIII)之化合物。 步驟2.5 使式（VI)化合物與式（xxvm)化合物反應。使用傳統的 方法回收式（XXIX)之化合物。 步驟3.5 將式（XXIX)之酯轉變為其相對應的式（XXX)之羧酸（例 如使用氫氧化鈉溶液、水和乙酸）。使用傳統的方法回收 式（XXX)之化合物。 步驟4.5 藉著加熱式（XXX)化合物’獲得式（χχχι)化合物。使用 傳統的方法回收式（XXXI)之化合物。 步驟5.5 藉著使式（XXXI)化合物與在乙酸中之一氣化磁的溶液， 在乙酸鈉的存在下反應，獲得式（ΧΧΧΙΙ)化合物。使用傳 統的方法，分離並純化式（ΧΧΧΙΙ)之化合物。 步驟6.5至8.5 可按照在根據式（Ia2)化合物的共同程序ΙΠ之步驟7.4至 9.4中的描述，進行步驟6.5至8.5。 式（I)化合物及其在醫藥上可接受的鹽類是促代謝型榖胺 酸受體拮抗劑，並可用來治療或預防急性及/或慢性神經 學病症，如精神病、精神分裂症、阿兹海默氏症、認知病 症和記憶缺失。其他可治療的適應症為由繞道手術或移植 引起的限制性腦功能、對腦的血液供應不良、脊椎傷害、 頭部傷害、由懷孕引起的缺氧、心、跳驟停和低血糖。更多 109324.doc -59- 1314862 可治療的適應症是急性和慢忖 ^ A 疼痛、亨丁頓氏舞蹈症、 ALS、由AIDS引起的癡呆、眼 拜7正 月場害、視網膜病變、特發 性帕金森氏症或由藥物引起的帕 〜町帕金森氏症，以及導致穀胺 酸-缺乏功能的狀況，像是似 ，…“ 、疋例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭 ……备… 病、鴉片成瘾、焦慮、嘔 吐、運動障礙、抑鬱和神經膠質瘤。 式（I)化合物及其在醫藥上可接成 # 接又之鹽類’可用來作為醫 樂品’例如以樂學製備物之拟々
備物之形式。該藥學製備物可口服投 與，例如以錠劑之形式、腸衣 叙糖衣錠、硬和軟明膠膠 囊、溶液、乳劑或懸浮液。秋 .、、、而’亦可經直腸完成投藥， 例如以栓劑之形式’或以非 卯冱腸方式完成，例如以注射溶 液之形式。 可利用在醫藥上惰性的無機或有機載劑，加工處理式⑴ 化合物及其在醫藥上可接受之鹽類，產生藥學製備物。可 使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其 鹽類’及其_物’作為這類鍵劑、腸衣旋、糖衣鍵和硬 膠膠囊的載劑。適合軟明膠膠囊的載劑為例如植物油、 蠟、月曰肪、半-固態和液態的多元酵及其類似物；視活性 物質的性質而丨’然而，通常在軟明膠膠囊的案例中沒有 載劑。適合產製溶液和糖漿的載劑是例如水、多元醇、薦 糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。式（1)化合物之水溶性鹽 類的含水注射溶液亦可使用佐劑，如醇類、多元醇、甘 油、植物油及其類似物，但通常不是必要的。適合栓劑的 載d疋例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半-液態或液態的 109324.doc -60- 1314862 多元醇，及其類似物。 此外，藥學製備物可含有防腐劑、促溶劑、穩定劑、濕 潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、改變渗透壓的 鹽類、緩衝溶液、掩蔽劑或抗氧化劑。它們亦可含有其他 有治療價值的物質。 如同稱早提及的，含有式⑴化合物及其在醫藥上可接受 之鹽和在治療上惰性之賦形劑的醫藥品，亦是本發明之目 φ 標，以及這類醫藥品的產製過程，其包括使-或多個式⑴ 化合物及其在醫藥上可接受之鹽類，若需要還有一或多個 其他具有治療價值之物質，與一或多個在治療上惰性之载 劑一起，成為草藥劑量形式。 劑量可在廣大的範圍内變化，當然在每個特定的情況中 將符合個體的需要。通常，口服或非經腸投藥的有效劑量 是在0.01-20毫克/公斤/天之間，對於所有已經描述的適應 症，最好是0.1-10毫克/公斤/天之劑量。因此，重7〇公斤 • 之成人的每日劑量是在每天0.7-1400毫克之間，最好是在 每天7到700毫克之間。 本發明亦關於式（I)化合物及其在醫藥上可接受之鹽類在 產製醫藥品上的用途，特別是控制或預防上文提及之急性 及/或慢性神經學病症的醫藥品。 本發明之化合物是第11群„1〇111受體拮抗劑。在下述的測 定中測定該化合物，顯示出0.150 μΜ或更低的活性，通常 是0.030 μΜ或更低，而在理想上是〇 〇1〇 μΜ或更低。在下 表中描述一些較佳化合物的某些特殊Ki值。 109324.doc -61 - 1314862 實驗編號 1 86 91 157 178 179 180 Ki mGlu2 (μΜ) 0.002 0.003 0.004 0.008 0.008 0.001 0.009 結合在轉移感染CHO細胞膜之mG丨u2上的[3H】-LY354740 轉移感染和細胞培養 將在pBluescript II中編碼大鼠mGlu2受體蛋白質之cDNA 繼代選瘦到得自Invitrogen Ltd(Paisley，UK)的真核生物表 現載體pcDNA I-amp内。藉著由 Chen & Okayama(1988)描 述的經過修改之磷酸鈣法，與編碼新黴素抗藥性基因之 psvNeo質體一起，將該載體構築體（pcDlmGR2)共同-轉移 感染到CHO細胞内。將細胞維持在杜貝可氏經過修改的鷹 式培養基（DMEM)中，其帶有減少的L-榖胺醯胺（2 mM終 濃度）和得自 Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)的 10%經 過透析之胎牛血清。在G-418(1000微克/毫升終）和MCPG 的存在下進行選擇。藉著5微克總RNA的逆轉錄確認純種 系，接著在60 mM Tris HCl(pH 10)，15 mM(NH4)2S04，2 mM MgCl2，25單位/毫升Taq聚合酶中，使用mGlu2受體專 一性的引子 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'和 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'，利用 30 回合在 60°C 下 1 分鐘 黏接，在72°C下30秒延伸，並在95°C下1分鐘變性，進行 PCR。 膜製備 收獲按照上述培養的細胞’並以冰冷的PBS沖洗3次， 再冷凍於-80°C下。將小球再懸浮於含有1 〇 mM EDTA的冰 冷20 mM HEPES-NaOH缓衝溶液（pH 7.4)中，並利用 Polytron (Kinematica，AG，Littau，Switzerland)以 10000 rpm 109324.doc -62- 1314862 均質化10秒。在4°C下離心30分鐘之後，以相同的緩衝溶 液沖洗小球一次，以含有0.1 mM EDTA的冰冷20 mM HEPES-NaOH缓衝溶液（pH 7·4)沖洗一次。利用得自 Pierce-Perbio(Rockford，IL, USA)的微量 BCA法，測量蛋白 質内含量，使用牛血清白蛋白作為標準物。 [3H]-LY354740 結合 在融解之後，將膜再懸浮於含有2 mM MgCl2的冰冷50 mM Tris-HCl緩衝溶液（pH 7)(結合緩衝溶液）中。在測定 中，該膜的終濃度是25微克蛋白質/毫升。利用在室溫 下，在各種濃度之受試化合物的存在下，將該膜與10 nM [3H]-LY354740—起培養1小時，進行抑制實驗。在培養之 後，在Whatmann GF/B玻璃纖維濾紙上過濾該膜，並以冰 冷的結合缓衝溶液沖洗5次。在10 μΜ DCG IV的存在下， 測量非專一性的結合。在將濾紙移至含有10毫升得自 Perkin-Elmer(Boston, MA, USA)之Ultima-金閃爍液體的塑 膠小瓶中，在 Tri-Carb 2500 TR計數器（Packard, Ztirich， Switzerland)中，藉著液體閃爍測量放射性。 數據分析 抑制曲線符合提供IC5〇值的四參數對數等式和Hill係 數。 【實施方式】 實例 起始物質的合成 在共同程序I和II中使用的某些起始物質是市售的。然 109324.doc •63 · 1314862 而’已經根據在後文中概述的程序製備某些該起始物質， 且除非另行指定，在本文中描述的中間化合物是新顆的化 。物。可根據下列的製備實例’並使用已知的方法，製備 在共同程序I和II中有用的其他起始物質： 合成乙醯苯衍生物（式II之起始物質） 實例A.1 3-甲基_4·三氟甲基-乙醯苯 藉著下列的順序製備W3_甲基_4_三氟甲基_苯基）·乙 ，酮： 步驟1 : 5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺 在氬氣壓下，將在DMSO(150毫升）中之第三-丁醇酸鉀 (71.6克，625毫莫耳）的懸浮液放在裝有機械攪拌子的15 公升燒瓶中。然後在冰浴冷卻之下，在2〇_3〇下逐滴加 入丙二酸二乙酯（97.7毫升，625毫莫耳）。在該黏稠的白色 懸浮液中，一次加入固體市售的5-氣-2-硝基三氟甲基_ 苯胺[CAS-35375-74-7 號](60.14 克，250 毫莫耳），以 DMSΟ(100 ^:升）稀釋該混合物’並將紅色的溶液加溫至6〇 °C，在60°C下攪拌20小時。將該混合物冷卻至231，並逐 滴加入在水（100毫升）中之氫氧化卸的溶液（85%，65.24 克’ 1莫耳）。然後將該混合物加熱至l〇〇°C，並再擾拌4小 時。將該混合物冷卻至2 3 °C，以水（約1 0 0 0毫升）稀釋，以 3 7% HC1酸化至pH 3，並以第三-丁基曱基驗（TBME)萃取 三次。以鹽水沖洗有機層，覆以MgSCU脫水並蒸發，得到 棕色固體，以熱庚烧濕磨，過渡並以庚烧沖洗，得到棕色固 109324.doc -64- 1314862 體狀之標題化合物（50.0克，91%)，直接使用不需進一步 純化。MS(ISN) 218·9[Μ-Η]。 步驟2: 1-溴-5-甲基硝基-4-三氟甲基-苯 小心地將得自步驟1之固體5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-笨 胺（50.5克’ 227耄莫耳），加至在65 °C下，亞硝酸第三-丁 酯（45.33毫升，382毫莫耳）和溴化銅（11)(76.1克，341毫莫 耳）在乙腈（450毫升）中之快速攪拌的混合物中。在加成作 用完成之後’在65 °C下繼續攪拌1小時。將該混合物冷卻 至23°C，並倒入IN HC1(1公升）中，以TBME萃取兩次，並 以鹽水沖洗有機層，覆以MgS〇4脫水。在真空中移除溶 劑’剩下棕色的油，藉著矽膠管柱層析法純化之，利用庚 烷/乙酸乙酯9:1，得到黃色液狀之標題化合物（49.8克， 77%)。MS(EI) 283.0[M]和 285.0[M+2]。 步驟3 : 5-曱基-2_硝基-4-三氟甲基-苄腈 將得自步驟2之1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯（49.80 克，175毫莫耳）和氰化銅（1)(16.5克，184毫莫耳）在1-甲基_ 2-吡咯啶酮（NMP)(180毫升）中的混合物加熱至150°C，並 在氮氣壓下攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至23。(：，並倒入 IN HC1中，以TBME萃取，以鹽水沖洗，並覆以Na2S04脫 水。在真空中移除溶劑，剩下棕色的油，藉著矽膠管柱層 析法純化之，利用庚烷/乙酸乙酯4:1->2:1，得到淡黃色固 體狀之標題化合物（35.48克，88%)。148(£1) 230.1[14]。 步驟4 : 2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈 將鐵粉（37.42克，670毫莫耳）小批地加至在甲醇（75毫 109324.doc -65 - 1314862 升）和37% HC1(93毫升）中之細磨的得自步驟3之5-甲基-2-確基-4-三氟曱基-苄腈（34.58克，150毫莫耳）的經過攪拌之 懸浮液中。藉著外面的水浴冷卻，將内部溫度保持在4〇到 6〇它之間。在50°C下攪拌所得的棕色溶液1小時，得到綠 色的懸浮液。將該混合物倒入冰水（6 0 0宅升）中，過j慮沉殿 物’並以水沖洗，得到綠色固體，將其溶解於煮沸的乙醇 (700毫升）中，加入活性碳（約！〇克）’並使該混合物迴流1 小時。過濾熱的溶液，在真空中蒸發溶劑，剩下棕-黃色 固體狀之標題化合物（23.55克，78%)，直接使用不需進一 步純化。MS(EI) 200·1[Μ]。 步驟5 : 3-甲基-4_三氟甲基-苄腈 將亞硝酸異戊酯（34.3毫升，257毫莫耳）加至在無水 THF(350毫升）中之得自步驟4之2-胺基-5-甲基-4-三氟甲基· 苄腈（23.34克’ 117毫莫耳）的溶液中，並使該混合物迴流 20小時。加入額外的亞硝酸異戊酯（丨6.6亳升，129毫莫 耳），並使該混合物再迴流20小時。將該混合物冷卻至23 °C，並以TBME稀釋，以IN HC卜飽和的NaHC03-溶液和 鹽水沖洗有機層，覆以NaaSO4脫水。在真空中移除溶劑， 剩下棕色的油（25.82克）’藉著球對球蒸餾純化之，得到黃 色液體（20.11克）’最後藉著蒸餾純化之，得到黃色液狀之 標題化合物（17.10克，79%;在〇.8毫巴下沸點38_42。(：）。 MS(EI) 185.1[Μ] ο 步驟6 : 3-甲基-4-三氟曱基-苯曱酸 使在二噚烷（90毫升）中之得自步驟5之3_曱基_4_三氣甲 109324.doc -66- 1314862 基-苄腈（16.25克，88毫莫耳）和3NNaOH(88毫升，264毫莫 耳）的混合物迴流18小時。將該混合物冷卻至2 3 °c，以 TBME稀釋’以IN HC1酸化至pH 1，並以TBME萃取2次。 以鹽水沖洗混合的有機層’覆以MgS04脫水。在真空中移 除溶劑，剩下灰白色固體狀之標題化合物（14 46克， 81%) ’直接使用不需進一步純化。ms(ISN) 203.1[M-H]。 步驟7 : N-甲氧基-3,N_二甲基-4_三氟甲基-苯甲醯胺 將1-(3 -二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDC)(15.98 克，82_9毫莫耳）和 〇MF(85$ 升）加至在〇。〇 下’在DCM(230毫升）中之得自步驟6之3 -甲基三氟甲 基-苯甲酸（14.1克，69.1毫莫耳）、ν,Ο-二曱基羥胺鹽酸鹽 (10.78克，111毫莫耳）、Ν-甲基嗎啉（12.14毫升，ill毫莫 耳）和4-DMAP(844毫克，691毫莫耳）的懸浮液中，將該混 合物加溫至23 C ,並在氮氣壓下攪拌18小時。以TBME稀 釋該混合物，以水沖洗並以鹽水沖洗2次’覆以Na2S〇4脫 水。在真空中移除溶劑，剩下棕色油狀之標題化合物 (16.92克’ 99〇/。），直接使用不需進一步純化。MSC[SP) 248.0[M+H] 步驟8: 1-(3-甲基-4-三氟甲基·苯基）·乙酮 將在二乙醚中之3M溴化曱基鎂溶液（45.6毫升，136.7毫 莫耳）加至在-5C下’在THF (280毫升）中之得自步驟7之N-曱氧基-3，N-二曱基-4-三氟甲基-苯甲醯胺（16.9〇克，68 36 毫莫耳）的溶液中。在〇。〇下攪拌該混合物1小時，然後加 溫至23 t：，並在23 r下在氮氣壓下繼續攪拌i ·5小時。然 109324.doc -67- 1314862 後將1N HC 1( 100毫升）逐滴加至該混合物中，並繼續授拌 30分鐘。以EtOAc稀釋該混合物，分離液層，以鹽水沖洗 有機層’覆以MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下淡棕 色液狀之標題化合物（12.87克，93.1%)，直接使用不需進 一步純化。MS(EI) 202.1 [M]。 實例A.2 3-乙氧基-4_三氟甲基-乙醯苯 藉著下列順序製備1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-乙酮： 步驟1 : 5-乙氧基-2·硝基-4-三氟曱基-苯胺 將鉀金屬（約21克，約537毫莫耳）加至EtOH(500毫升） 中’並以冰浴冷卻該劇烈反應。持續攪拌，直到所有的卸 金屬均溶解為止。一次加入固體的市售之5-氣-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[€八8-35375_74-7號](57.74克，240毫莫 耳）’並在55-60°C下授拌所得的暗紅色混合物4天。慢慢地 將溫的反應混合物倒入％0(約2000毫升）中，以漠HC1將 pH值調整到pH 2，過濾黃色的沉澱物，以h2〇沖洗，並在 60°C下風乾’得到黃色的固體（57.81克，96%)，直接使用 不需進一步純化。MS(ISN) 249[ΜΉ]。 步驟2 : 1-溴-5-乙氧基-2-硝基三氟甲基_苯 在15分鐘内’將得自步驟1之固體5_乙氧基_2_硝基_4_三 乱曱基-本胺（57.81克，231¾莫耳）慢慢地加至在乙腈中之 亞硝酸第三-丁酯（45.8毫升，347毫莫耳）和無水溴化銅 11)(77.4克’ 347¾莫耳）之快速授拌的昆合物中，在油浴中 將其加熱至65°C。在65。(：下繼續攪拌3〇分鐘，將該反應混 109324.doc -68 - 1314862 合物冷卻至23°C，倒入IN HC1中，以固體NaCl飽和，以 TBME萃取’覆以MgS04脫水。在真空中移除溶劑，剩下 暗棕色的油（74_5克）。利用庚烧/EtOAc 4:1的石夕膠管柱層析 法，得到黃色固體狀之標題化合物（63.03克，87%)。 MS(EI) 313.0[M]和 315·0[Μ+2]。 步驟3 : 5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈 將在ΝΜΡ(197毫升）中之得自步驟2之1-溴-5 -乙氧基-2-硝 基-4_三氟甲基-苯（61.81克，197毫莫耳）和(：11€：^(18.51克， _ 207毫莫耳）的混合物加熱至150 °C 30分鐘。冷卻至23 °C， 倒入IN HC1中’以TBME萃取，以鹽水沖洗，覆以Na2s〇4 脫水。在真空中移除溶劑，剩下棕色的油。利用庚烧 /EtO Ac 4:1的石夕膠管柱層析法，得到黃色固體狀之標題化 合物（46.73克’91%)。1^(£1) 260.1[1^]。 步稱4 : 2-胺基-5-乙氧基-4-三氟甲基苄腈 將鐵粉（40.96克’733毫莫耳）小批地加至在仏〇只(85毫 升）和濃HC1(102毫升）中之細磨的得自步驟3之5_乙氧基_2_ 硝基-4-三氟甲基-苄腈（42.79克，164.5毫莫耳）的經過攪拌 之懸浮液中，並藉著水浴冷卻，將内部溫度保持在4〇_5〇 C下。在大約5 0 C下授拌所得的混合物i小時，然後倒入 冰冷的H2〇(700毫升）中。過濾沉澱物，以水沖洗，脫水， 並溶解於煮沸的Et〇H(800毫升）中，加入活性碳（約1〇克）， 使該混合物迴流45分鐘，過濾熱的溶液，蒸發至無水，剩 下黃色固體（31.81克，84%)，直接使用不需進一步純化。 MS(EI) 230·1[Μ]。 I09324.doc •69- 1314862 步驟5 : 3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈 將亞硝酸異戊酯（40.4毫升，302毫莫耳）加至在無水 THF(410毫升）中之得自步驟4之2_胺基·5•乙氧基·4_三氟甲 基-苄腈（31.62克，137.4毫莫耳）的溶液中，並使該混合物 迴流16小時。在真空中移除溶劑，得到橘色的油，將其溶 解於飽和的NaHC〇3_溶液中，以二乙醚萃取三次。以m HC1和鹽水沖洗混合的有機層，覆以Na2s〇4脫水。在真空 中移除溶劑，剩下橘色的油，藉著雙KUgeir〇hr蒸餾純化之 (在1.5毫巴下高達160°C之浴溫），得到淡黃色固體狀之標 題化合物（25.06克，85%)。]\/18(丑1)185.1[]\/1]。 步驟6 : 3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸 使在二崎烷（62毫升）中之得自步驟5之3-乙氧基-4-三氟 甲基-苄腈（11.5克’ 62.1毫莫耳）和3N NaOH(62.1毫升， 1 86.4毫莫耳）的混合物迴流20小時。將該混合物冷卻至23 °C ’以TBME稀釋，以IN HC1酸化至pH 1，並以TBME萃 取2次。以鹽水沖洗混合的有機層，覆以MgS〇4脫水。在 真空中移除溶劑，剩下灰白色固體狀之標題化合物（丨3 8 i 克’ 95°/〇)，直接使用不需進一步純化。mS(ISN) 233.1[M-H] 。 步驟7 : 3-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 將1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDC)(13.52克’ 70毫莫耳）加至在〇°C下在Dcm(185毫升） 和DMF(38毫升）中之得自步驟6的3-乙氧基-4-三氟甲基-苯 曱酸（13.76克，59毫莫耳）、Ν,Ο-二甲基羥胺鹽酸鹽（9.17 109324.doc -70·
1314862 克，94毫莫耳)、N_f基嗎琳(95i毫升，％毫莫耳”味 應仰18毫克，6毫莫耳）的混合物中，並在2代下搜拌 該混合物18小時。倒在冰冷的1N贈上，以窗E萃取， 以飽和的NaHC03-溶液和鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水。在 真空中移除溶劑’剩下淡棕色油狀之標題化合物(A。 克，1〇〇〇/。），直接使用不需進一步純化。Ms(isp) 278·4[Μ+Η]。 步驟8: 1-(3-乙氧基-4-三氟甲基_苯基）_乙酮 將溴化曱基鎂（3M在Et20中，38.37毫升，115毫莫耳）加 至在-5 C下，在THF(182毫升）中之得自步驟7的3_乙氧基_ N-甲氧基曱基-4-三氟曱基苯甲醯胺（15 96克，58毫莫 耳）的溶液中。在0°C下攪拌該混合物丨5分鐘，然後加溫至 23 C，在23 C下繼續授拌3小時。冷卻至〇。〇，逐滴加入in HC1(274毫升），在23°C下繼續攪拌15分鐘，以TBME稀釋 該混合物’分離相’以水和鹽水沖洗有機層，覆以Mgs〇4 脫水。在真空中移除溶劑，剩下黃色的固體（13.10克， 98%)，直接使用不需進一步純化。ms(EI) 232.2[M]。 實例A.3 3-(2,2,2-三氟·乙氧基）-4-三氟甲基-乙醢苯 藉著下列順序製備1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_4_三氟甲 基-苯基]-乙酮： 步称1 : 2-確基- 5-(2，2,2-三氣-乙氧基）-4-三氟》甲基·苯胺 將市售之5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-第35375-74-7號](72.2克，300毫莫耳）溶解於DMSO(600毫升）中’並 I09324.doc •71· 1314862 在23°C下加入2,2,2·三氟乙醇（270毫升），以冰浴冷卻稍微 放熱的反應。慢慢地加入k〇h(85%，99.0克，1500毫莫 耳），並在2 3 C下授拌暗紅色的反應混合物4天。移至3公 升的燒瓶’並在冰浴冷卻下加入1 5〇〇毫升jj2〇，以3N HC1 酸化，並在23°C下攪拌3小時，濾掉黃色的沉澱物，以h2〇 沖洗’並在60°C下風乾，得到黃色固體狀之標題化合物 (89,47克’98%)，则(18>〇 303.1[]^·!!]。 步驟2 : 1-溴-2-硝基_5·(2,2,2_三氟_乙氧基）_4_三氟甲基_笨 在15分鐘内’將得自步驟1的固體2_硝基_5_(2,2,2_三 乙氧基）-4-三氟甲基-苯胺慢慢地加至在乙腈（16〇毫升）中之 亞确酸第三-丁酯（14.23毫升，120毫莫耳）和無水溴化銅 (11)(26.75克，120毫莫耳）快速攪拌的混合物中，在油浴中 將其加熱至65°C。在65°C下繼續攪拌2小時，將該反應混 合物冷卻至23°C，倒入IN HC1内，以固體NaCl使其飽和， 以TBME萃取’覆以MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩 下暗棕色的油（35_57克）。利用庚烷/EtOAc 4:1之石夕膠管枉 層析法’得到橘色固體狀之標題化合物（3〇 54克， 104%)，直接使用不需進一步純化。MS(EI) 367[M]和 369[M+2] ° 步驟3 : 2-確基-5-(2,2,2·三氟-乙氧基）_4_三氟甲基-苄腈 將在NMP(83毫升）中之得自步驟2的1-溴-2-确基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氣曱基-笨（30.54克，83.0毫莫耳） 和CuCN(7.80克’ 87.1毫莫耳）的混合物加熱至15〇。〇 30分 鐘。冷卻至23°C，倒入IN HC1中，以EtOAc萃取，以鹽水 109324.doc -72- 1314862 沖洗，覆以NajSO4脫水。在真空中移除溶劑，剩下暗棕色 的油（33.9克）。利用庚烷/EtOAc 9:1 4:1之矽膠管柱層析 法’得到黃色固體狀之標題化合物（22.〇5克，85%), MS(EI) 314[M]。 步驟4 : 2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·4-三氟甲基-苄腈 在5分鐘内，將鐵粉（15.80克，283.0毫莫耳）小批地加至 在MeOH(32毫升）和濃HC1(40毫升）中之細磨的得自步驟3之 2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苄腈（19.93克， 63.4毫莫耳）的經過攪拌之懸浮液中，以水浴冷卻，將内部 溫度保持在25-351下。在大約30。(：下攪拌所得的混合物1 小時’然後倒入冰冷的H2〇(400毫升）中。過濾沉澱物，以 水沖洗，脫水，並溶解於煮沸的EtOH(400毫升）中，加入 活性碳（約1 〇克），使該混合物迴流4 5分鐘，過濾熱的溶 液’蒸發至無水，剩下暗綠色固體（15.96克，84%)，藉著 利用庚烧/EtO Ac 4:1之石夕耀·管柱層析法純化，得到黃色固 體狀之標題化合物（14.56克’81°/。）。1^18(18^ 2 83[1\4-11]。 步驟5. 3_(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苄腈 將亞硝酸異戊酯（15.0毫升，112.0毫莫耳）加至在無水 THF(153毫升）中之得自步驟4之2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-4-三氟甲基-苄腈（14.47克，50·9毫莫耳）的溶液中，並 使該混合物迴流2〇小時。在真空中移除溶劑，得到橘色的 油’將其溶解於飽和的ΤΒΜΕ中，以in HC1、飽和的 NaHC〇3^液和鹽水沖洗’覆以NhSO4脫水。在真空中移 除容劑’剩下棕色的固體’藉著Kugelrohr蒸館純化之（在 109324.doc • 73 · 1314862 1.2¾巴下南達155C之浴溫）’得到淡黃色固體狀之標題化 合物（10.83克，79%)°]\/18(丑1) 269岡° 步驟6: 3-(2,2,2_三氣-乙氧基）_4_三氟曱基-苯甲酸 使在二17号烧（33毫升）中之得自步驟5之3-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-4-三氟曱基-苄腈（8.75克，33毫莫耳）和3NNaOH(3.9 克’ 98毫莫耳在33毫升Ηβ中）的混合物迴流7.5小時。倒 入冰中，以濃HC1酸化至pH 1，以固體NaCl使其飽和，以 TBME萃取’覆以MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下 灰白色固體狀之標題化合物（9.22克，98%)，直接使用不 需進一步純化。MS(ISN) 286·9[Μ-Η]。 步驟7 : Ν-甲氧基·Ν·曱基_3-(2,2,2-三氟·乙氧基）-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 將1-(3 -二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDC)(7.36克’ 38毫莫耳）加至在代下在加叫丨⑽毫升）和 DMF(20毫升）中之得自步驟6的3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三 氟甲基-苯甲酸（9.22克，32毫莫耳）、N，0-二甲基羥胺鹽酸 鹽（5.00克，51毫莫耳）、N-甲基嗎啉（5.62毫升，51毫莫耳） 和4-DMAP(391毫克’ 3.2毫莫耳）的混合物中，並在23〇C下 攪拌該混合物1 8小時。倒在冰冷的in HC1上，以TBME萃 取’以飽和的NaHCCh-溶液和鹽水沖洗，覆以Na2s〇4脫 水。在真空中移除溶劑’剩下棕色油狀之標題化合物 (10.555克’ 100%) ’直接使用不需進一步純化。ms(EI) 331_0[M]。 步驟8 : l-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_4_三氟甲基_苯基卜乙酮 109324.doc •74· 1314862 將演化甲基鎮（3M在Et2〇十，2;L1毫升，㈠毫莫耳）加至 在-代下，在T卿00毫升)中之得自步驟取甲氧基_N_ 甲基-3-(2,2’2·三氟-乙氧基）_4_三氣甲基苯甲酿胺㈨·⑹ 克，32毫莫耳）的溶液中。在〇tT搜摔該混合物15分鐘， 然後加溫至23°C，在23°C下繼續攪拌丨.5小時。冷卻至〇 °C，逐滴加入1N HC1(150毫升），在23。〇下繼續攪拌15分 鐘，以TBME稀釋該混合物，分離相，以水和鹽水沖洗有 機層，覆以MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下黃色的 固體（9.021克，1〇〇〇/0)，直接使用不需進一步純化。 MS(EI) 286.1[M]。 合成溴、碘或三氟甲基磺酸鹽衍生物（式XV的起始物質） 實例B.1 5-溴-吡啶-3-磺酸酿胺 步驟1 :吡啶-3-確醯氣 將°比啶-3-磺酸（10.3克，64.8毫莫耳）、五氣化磷（20.82 克’ 100毫莫耳）和三氯氧化磷（1〇毫升，1〇9毫莫耳）的混合 物加熱至迴流3小時（根據j. 0rg. chem. 1989, 54(2), 389)。 蒸發至無水’得到黃色固體，將其溶解於冰水和曱基-乙 基醚中’小心地加入飽和的NaHC03-溶液，直到中和為 止，以固體NaCl使其飽和，分離相，將有機層覆以Na2S04 脫水。在真空中移除溶劑，得到橘色液狀的標題化合物 (10.85克，94%)。]^8(18?)178.1[〇1+^[)+]和180.0[(]^+2+11)+]。 步辟2·5 -漠比咬-3-續酸酿胺 在密封的試管中將吡啶_3_磺醯氣（20克，112.6毫莫耳） 109324.doc •75 · 1314862 和溴（6.94克，135毫莫耳）的混合物加熱至130°C8.5小時（根 據 J· Med. Chem. 1980, 23, 13 80)。冷卻至 23°C，分批加至 冰冷的濃NH4〇H-溶液（60毫升）中，以DCM(80毫升）稀釋， 並在23°C下攪拌30分鐘。以濃HC1調整pH值至pH 8(需要冷 卻外面），以固體NaCl使其飽和，以EtOAc(3 X 200毫升）萃 取’覆以NazSO4脫水。在真空中移除溶劑，剩下棕色的固 體，藉著利用庚烷/EtOAc 1:1之矽膠管柱層析法純化，得 到黃色固體狀之標題化合物（1.34克，28%)。MS(ISP) 237.0[(M+H)+]，239.0[(M+2+H)+]。炼點 178-179。(：。 實例B.2 5-溴-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1，1-二曱基-乙基）-醯胺 步驟1 : 5-溴-吡啶-3-磺酸 在密封的試管中，將吡啶-3-磺醯氣（實例B.1步驟1)(20 克，112.6毫莫耳）和溴（6.94克，135毫莫耳）的混合物加熱 至 130°C 8小時（根據 j· Med. Chem. 1980, 23，1380)。冷卻至 23°C ’以H2〇(20〇毫升）連續地將黏滑的固體移至較大的燒 瓶中’加熱至100°C 1 _5小時。從一些未溶解的棕色黏滑固 體中倒出熱的溶液’在真空中濃縮成小體積，以丙酮（約 170毫升）稀釋’在冰浴中冷卻，濾掉沉澱物，以少量丙酮 沖洗’並在60°C下風乾，得到淡黃色固體狀之標題化合物 (15.37克 ’ 57%)。MS(ISN) 235·8[(ΜΉ)_]和 237.7[(M+2-H)1 ; 熔點 >3 00°C。 步驟2 : 5-溴-吡啶_3_磺醯氣 將5-溴比啶-3_磺酸（實例β·2步驟1)(7.14克，30毫莫 109324.doc -76- 1314862 耳）、五氯化磷（9.68克，47毫莫耳）和三氣氧化磷（2〇毫升） 的混合物加熱至迴流4小時（根據j. 〇rg. chem. 1989，54(2)， 3 89)。將該反應混合物濃縮至無水，得到黃色的半固體， 將其溶解於冰水和第三-丁基_甲基醚中，小心地加入飽和 的NaHCCh-溶液，直到中和為止，以固體NaC1使其飽和， 分離相，將有機層覆以NajO4脫水。在真空中移除溶劑， 得到黃色固體狀的標題化合物（7.57克，98%)。MS(EI) 254_9[(M) ]，256.9[(M+2)+]和 258·9[(Μ+4)+];溶點 64°C。 步驟3 : 5-溴-吡啶-3_磺酸（2_羥基二甲基-乙基）_醯胺 共同程序III-磺醯胺-形成： 將過量的胺、2-胺基-2-甲基-1-丙醇（5毫升，55毫莫耳） 加至在0°C下，在THF(20毫升，二呤烷或其他適當的溶劑） 中之5-溴-吡啶-3-磺醯氣（實例B.2步驟2)(1.28克，5毫莫耳） 的溶液中’並在23°C下攪拌該混合物14小時。或者，與僅 一當量的胺一起加入過量的Et3N。藉著以酸（5°/。檸檬酸、 IN HC1或稀釋的AcOH)中和，處理該反應，並以適當的有 機溶劑（醚、EtOAc或CH2C12)萃取，以飽和的NaHCCV溶 液和鹽水沖洗，覆以Na2S04脫水，過濾並濃縮，得到暗棕 色的油，藉著利用庚烷/EtOAc(或CH2Cl2/MeOH/Et3N)的管 柱層析法純化之，得到淡棕色固體狀之標題化合物（640毫 克’ 41%)。通常不需要層析法，並藉著再結晶作用純化磺 酿胺，MS(ISP)=309.2[(M+H)+]，311.1[(M+2+H)+]。熔點 112〇C 〇 實例B.3 109324.doc • 77· 1314862 5-溴-吡啶磺酸第三_ 丁醯胺 藉著共同程序111 ’從5-溴-吡啶-3-磺醯氯（實例B.2步驟 2)(500 ¾克，2毫莫耳）和第三_丁胺（1〇3毫升，1〇毫莫耳） 來製備’得到白色固體狀之標題化合物（62〇毫克， 108/〇)。MS(ISP) 293·〇[(Μ+Η)+]，295.2[(M+2+H)+]。熔點 llOt。 實例B.4 5-溴-吡啶-3-磺睃（2-羥基羥曱基甲基·乙基）_醯胺 藉著共同程序III，從5_溴_吡啶_3_磺醯氣（實例B 2步驟 2)(500毫克，2毫莫耳）和2_胺基_2_甲基-丨，3_丙二醇（1〇3毫 升’ 10毫莫耳）來製備’得到淡棕色油狀之標題化合物（170 毫克，26%)。MS(ISP) 325.1 [(M+H)+]，327.2[(M+2+H)+]。 實例B.5 5-溴-吡啶-3-磺酸雙（2_羥基_乙基卜醯胺 藉著共同程序III，從5_溴-吡啶_3_磺醯氣（實例B.2步驟 2)(500毫克’ 2毫莫耳）和二乙醇胺（1〇3毫升，1〇毫莫耳）來 製備，得到灰白色固體狀之標題化合物（27〇毫克，42〇/〇)。 MS(ISP) 325_1[(M+H)+] ’ 327.1[(M+2+H)+]。 實例B.6 3-溴-N-(2_羥基_ι，ι·二曱基-乙基）_苯磺醯胺 藉著共同程序III，從2-胺基-2-甲基-1-丙醇（8.91克，1〇〇 毫莫耳）和市售的3-溴苯磺醯氯（2.88毫升，20毫莫耳）來製 備’得到白色固體狀之標題化合物（5 47克，89%)。 MS(ISN) 306.1[(Μ-Η)-]，308·2[(Μ + 2-Η)_]。熔點 138。(：。 109324.doc -78- 1314862 實例B.7 5-溴-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-2-曱氧基_苯磺醯胺 藉著共同程序III’從2-胺基-2-曱基-1-丙醇（2.23克，25 宅莫耳）和市售的5-溴-2-曱氧基苯磺醯氣（Κ43克，5毫莫 耳）來製備，得到灰白色固體狀之標題化合物（丨.6 8克， 99%)。MS(ISN) 336.2[(M-H)-]，338.1[(M+2-H)·]。熔點 168°C。 實例B.8 3-溴-N-第三-丁基-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從第三-丁胺（3.16毫升，30毫莫耳）和 市售的3-溴苯磺醯氯（1.44毫升，1〇毫莫耳）來製備，得到 淡黃色固體狀之標題化合物（3.U克，1〇6%)。ms(isn) 290.1[(Μ-Η)·]，292·2[(Μ+2-Η)-]。 實例Β.9 3-溴-Ν-(2-羥基-1-羥甲基甲基-乙基）_苯磺醢胺 藉著共同程序III，從2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇（2.71 克，25毫莫耳）和市售的3-溴苯磺醯氯（0 72毫升，5毫莫 耳）來製備，得到白色固體狀之標題化合物（〇 91克， 12%)。MS(ISN) 322.1[(Μ-Η)-] ’ 324.1[(Μ+2-Η)-]。 實例Β.10 二氣-甲烧續酸2 -環丙基比咬基醋 藉著下列的順序製備標題化合物： 步驟1 .二氣-甲烧續酸2·演比咬_3_基醋 將Tf2〇(24.2毫升，147毫莫耳）逐滴加至在_1〇<^下（冰 109324.doc -79- 1314862 /NaC1)，在無水吡啶（145毫升）中之2_溴_3_羥基吡啶[cas 6602-32-0 ’市售的](25 〇克’ Η*毫莫耳）的溶液中，保持 咖度低於-5 C (30分鐘）。移開冰浴，並容許該混合物達到 23C，在23C下攪拌75分鐘，倒入飽和的NaHC〇3·溶液 中，以DCM萃取，以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水。在真空 中移除溶劑，剩下棕色的油，藉著真空蒸餾純化之：沸點 65 C (0·82毫巴）(42克無色的油，有一些固體）；以己烷濕 磨，濾掉不想要的固體，以己烷沖洗，收集母等份，蒸發 溶劑，得到無色液狀之標題化合物（4152克，94%)。 MS(TOF ESP) 306[(Μ+Η)+]，307·85[(Μ+2+Η)+]。 步驟2:三氟-甲烧項酸2-溴_吼咬_3_基酯 將環丙基氣化鋅（0.4Μ在THF中，43毫升，22毫莫耳）加 至在THF(25毫升）中之三氟-甲烷磺酸2_溴-〇比啶_3_基酯（實 例Β·1〇步驟1)(5克’ 21毫莫耳）和Pd(PPh3)4(199毫克，1莫 耳％)的溶液中’並在70 °C的氬氣壓下攪拌該混合物3小 時。冷卻至23 °C，倒入餘和的NaHC03 -溶液中，以醚萃 取，以鹽水沖洗，覆以Na2S04脫水。在真空中移除溶劑， 剩下棕色的油，藉著利用庚烧/EtOAc 9:1之石夕膠管柱層析 法純化之，得到無色液狀之標題化合物（3.2克，57%)。 MS(ISP) 268.2[(M+H)+]。 實例B.11 5 _)臭-2 -環丙基-β比咬^ 將環丙基氣化辞（0.4 Μ在THF中，53毫升，26毫莫耳）加 至在丁1^(25毫升）中之2,5-二溴-吡啶[匚八3 624-28-2，市售 I09324.doc -80- 1314862 的](5克，21毫莫耳）和Pd(PPh3)4(244毫克，1莫耳％)的溶液 中’並在7 0 °C的藎i氣壓下授拌該昆合物3小時β冷卻至2 3 °C，倒入飽和的NaHCCV溶液中，以醚萃取，以鹽水沖 洗’覆以Na2S〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下棕色的 油’藉著利用庚烷/EtO Ac(9:1)之矽膠管柱層析法純化之， 知"到無色液狀之標題化合物（4.3克’ 1〇3%)。MS(EI) 197[(M)+]和 199[(M+2)+]。 實例B.12 S•溴-6-曱氧基-吡啶_3_磺酸（2_羥基-14•二甲基_乙基）_醯胺 藉著下列的順序製備標題化合物： 步驟1 : 5-溴-6-氣-吡啶-3-磺酸（2-羥基二甲基·乙基）_ 酿胺 藉著共同程序III ’從3-溴-2-氯吡啶-5-磺醯氯（580毫 克，2毫莫耳）和2-胺基-2-N-甲基_1_丙醇（178毫克，2毫莫 耳）來製備，得到淡黃色固體狀之5_溴_6_氣·吡啶_3_磺酸 (2-羥基-1，1-二曱基_乙基）-醯胺（62〇毫克，9〇%卜Ms(isp) 343.0[(M+H)+]。 步驟2 · 臭甲氧基_β比咬-3·績酸（2經基-1，1-二甲基-乙 基）-醯胺 將曱醇鈉的溶液（c=5.4莫耳/公升，在Me〇H中，1〇毫莫 耳）加至在Me〇H(5毫升）中之3·溴_2_氯吡啶_5_磺醯氯（_ 毫克’ 2毫莫耳）的溶液中。在室溫下檀拌該反應混合物48 J ^然後倒入1N HC1中，並以兩份EtOAc萃取，覆以 a2S04脫水，㊣濾並濃縮，得到白色固體狀之標題化合物 109324.doc •81 - 1314862 (480毫克，81%)。MS(ISP) 339·0[(Μ+Η)+]。 實例Β.13 2-氣-噻唑-5-磺酸醯胺 步驟1 : 2-氣-噻唑-5-磺醯氣 使2-漠-噻唑-5-磺酸（57.3克，235毫莫耳，根據Heiv. Chim. Acta·, 1945, 28, 985從2-演-喧唾-5-續酸來製備的） 五氣化磷（77.8克’ 373毫莫耳）和P〇Cl3(36,3毫升，397毫莫 耳）的混合物迴流3小時（在反應期間放出漠）。蒸發至無 水，倒在冰上，加入EtOAc，以飽和的NaHCo”溶液中 和，以固體NaCl使其飽和，以Et0Ac萃取，將有機層覆以 NajO4脫水。在真空中移除溶劑，得到黃色液狀的2_氣- 嘴唾-5-% 醯氯（49.4 克，96%)。MS(ISP) 217·1[(Μ+Η)+]。 步驟2 : 2-氣-噻唑-5-續酸醯胺 藉著共同程序III ’從2-氯-噻唑-5-磺醯氣（1.1克，5毫莫 耳）和ΝΗ4〇Η(0.42毫升’ 6毫莫耳）與Et3N(0.77毫升’ 6毫莫 耳）來製備，得到淡棕色固體狀之標題化合物（61〇毫克， 61%)。MS(ISN) 197[(M-H).]。 實例B.14 2-氣-噻唑_5_磺酸（2_羥基二曱基-乙基卜醯胺 藉著共同程序III ’從2-氣-噻唑_5_磺醯氣（2.〇克，9毫莫 耳，實例B.13，步驟1)和2-胺基_2_甲基-i_丙醇（0.95克，9 笔莫耳）來製備，得到灰白色固體狀之標題化合物（165 克，33%)。MS(EI) 269.2[(M)+]和 271 2[(M+2)+]。
實例B.1S 109324.doc -82- 1314862 5-溴甲氧基_吡啶_3_磺酸（2_羥基a·羥曱基q•甲基-乙 基）-醯胺 步驟1 . 5-溴-6-氣-吡啶-3-磺酸（2_羥基_]μ羥甲基4•甲基_ 乙基）-酿胺 藉著共同程序III，從3-溴-2_氣吡啶_5_磺醯氣（58〇毫 克，2毫莫耳）和2_胺基_2_甲基丙二醇（231毫克，2毫 莫耳）來製備，得到黃色固體狀之5_溴·6_氯_吡啶_3_磺酸 (2-羥基-1-羥甲基J•甲基-乙基醯胺（6〇〇毫克，83%)。 MS(ISN) 357[(Μ-ΗΠ，359.0[(M+2-H)·]，361.0[(M+4-H)-]。 步驟2 . 5-溴-6-甲氧基-吡啶_3_磺酸（2_羥基-；l_羥甲基_le甲 基-乙基）-醯胺 將甲醇鈉的溶液（c = 5.4莫耳/公升，在MeOH中，1〇毫莫 耳）加至在MeOH(5毫升）中之5-溴-6-氣-吡啶-3-磺酸（2-羥 基-1-羥甲基-1·甲基-乙基）_醯胺（55〇毫克，2毫莫耳）的溶 液中’並在室溫下攪拌48小時》將該反應混合物倒入HC1 的IN溶液中’並以兩份Et0Ac萃取，覆以Na2S〇4脫水，過 遽、濃縮’並藉著管柱層析法（庚烧/Et〇Ac，1:1)純化，得 到白色固體狀之標題化合物（0.28克，51%)。MS(ISN) 353.1 [(Μ-Η)-]，355·1[(Μ+2-Η).]。 實例Β.16 5-溴-吡啶-3·磺酸（2-羥基_;ι_甲基-乙基）_醯胺 藉著共同程序III ’從5-溴_。比啶-3-磺醯氯（1.2克，5毫莫 耳）和（D，L)-2-胺基-1·丙醇（387毫克，5毫莫耳）與Et3N(0.72 毫升，5毫莫耳）來製備，得到灰白色固體狀之標題化合物 109324.doc -83· 1314862 (1.00克，72%)。MS(ISP) 294.9[(JV[+H)+]，97·1[(Μ+2+Η)+]。 實例Β.17 5-溴-Ν·(2-羥基-乙基）-2-甲基-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從5-溴-2-甲基苯磺醯氣（1·6克，6毫 莫耳，根據 J. Am· Chem. Soc” 1940, 62, 5 11-5 14來合成的） 和乙醇胺（1.0毫升，17毫莫耳）來製備，得到淡黃色固體狀 之 k 題化合物（1.02 克，58%)。MS(ISP) 294.1[(M+H)+]， 296.2[(M+2+H)+]。 實例B.18 5-演-2-甲基-苯續醯胺 藉著共同程序III，從5-演-2·甲基-苯磺醯氣（丨.89克，7 毫莫耳）和氫氧化銨（20毫升）來製備，得到白色固體狀之標 題化合物（0.96 克，55%)。MS(ISN) 248.0[(M-H)-]， 250.0[(M+2-H)-]。 實例B.19 3 -溪-5 -甲貌項酿基-〇比咬 步驟1 : 3-溴-5-甲烷次磺醢基-吨咬 在周圍溫度下，在氬氣下，以甲烷硫羥酸鈉（3.54克，46 毫莫耳）處理在DMF中之3,5-二溴D比啶（1〇〇克，41毫莫耳） 的/谷液1 8小時。使該反應混合物在水和Et〇Ac之間分溶， 以飽和的NaCl溶液沖洗有機層，覆以MgS〇4脫水，過濾並 浪縮，得到無色液狀之3-溴甲烷次磺醯基-吡啶（8.8〇 克，95% 產量，91% 純度）。MS(ISp) 2〇4 〇[(M+H)+]， 206·0[(Μ+2+Η)+] 〇 109324.doc -84 - 1314862 步驟2 . 3 -澳-5-甲烧確酿基-β比淀 在室溫下，以3-氣過苯甲酸（21.26克，86毫莫耳）分批慢 慢地處理在Ci^Ch中之3-溴-5-甲烷次磺醢基-吡咬（8 8〇 克’ 43毫莫耳）的溶液（放熱反應在室溫下，在氬氣了擾 拌該反應混合物30分鐘’然後以額外部分的ch2C12稀釋， 並以IN NaOH溶液沖洗。以3份CHaCU萃取液層，並將混 合層覆以MgS〇4脫水’過濾並濃縮，得到白色固體狀之標 題化合物（4.75 克，47%)。MS(ISP) 236.1[(M+H)+]，237.9 [(M+2+H).]。 實例B.20 3 -演-N-(2-嗎淋-4-基-乙基）-苯確酿胺 藉著共同程序III，從3-溴苯績醯氣（5·〇克，20毫莫耳）和 4-(2-胺乙基）-嗎啉（2.80毫升，22毫莫耳）來製備，得到白 色固體狀之標題化合物（6.34克，93%)。MS(ISN) 347·1[(Μ-Η)·]，349·3[(Μ+2-Η)·]。 實例Β.21 3-溴-Ν-(2-氰基-乙基）-苯磺醢胺 藉著共同程序III’從3-溴苯續氣（10.0克，38毫莫耳） 和3-胺基丙腈（2.96克，42毫莫耳）來製備，得到灰白色固 體狀之標題化合物（6.14克，55%)。MS(ISP) 308.1 [(M+NH4)+] 〇 實例B.22 2-氣-4·甲基-噻唑-5-磺酸（2-羥基_ι，ι_二甲基·乙基醯胺 步驟1 :根據Tet. Let·，2003, 4心43S>3來製備氰硫基-丙-2-網 109324.doc -85- 1314862 將固體硫氰酸鈉（19.5克，240毫莫耳）加至在Et〇H(2〇〇毫 升）中之氯丙酮（19.5克，200毫莫耳）的溶液中。在23 〇CT 授拌該反應混合物2.5天。滤掉沉殿物，以EtOH沖洗，蒸 發濾液，移除所有的EtOH。以TBME(約250毫升）稀釋剩下 的棕色液體，濾掉沉澱物，蒸發至無水，再度溶解於 TBME中’濾掉更多的沉澱物，並蒸發至無水，得到棕色 液狀之氰硫基-丙-2-酮（22.16克，96%)。MS(EI) 115 [(M+H)+]。 步驟2 :根據歐洲專利1 216 997 A2來製備2-氣-4_甲基-嘆啥 使HC1-氣體在l〇°C，在CH2C12(600毫升）中之氰硫基_丙_ 3-酮（22‘8克，198毫莫耳）的溶液中起泡20分鐘。移開冰 浴’並容許該反應混合物加溫至室溫，在室溫下挽拌過 夜。藉著小心地加入NaHC〇3_溶液中和該反應混合物，以 CH^Cl2萃取兩次’覆以Na2S〇4脫水’過渡並濃縮，得到棕 色液狀之2·氣-4-甲基-噻唑（33克，73%純度，91%產量）。 步驟3 :根據英國專利1〇〇 44 328 A1製備2-氯-4-甲基-嘆唾_ S-磺醯氣 將2-氣-4-曱基-噻唑（33克，180毫莫耳）逐滴加至亞硫醯 氣（32.7毫升，451毫莫耳）和氯績酸（60.2毫升，902毫莫耳） 的溶液中。在12 0 °C下授拌該反應混合物4 8小時，冷卻， 然後倒在冰水上，並以CH/h萃取三次，覆以Na2S04脫 水’過濾並濃縮，得到粗製的液體。藉著簡單蒸館分離產 物（再17毫巴下85-95°C ) ’得到淡黃色液狀之2-氣-4-甲基-噻唑-5-磺醯氣（17.85 克，43%)。MS(ISP) 233·〇[(Μ+Η)+]。 109324.doc -86 - 1314862 步称4 · 2-氣-4-甲基-嗟唾-5-確酸（2-經基-l，l-二甲基_乙基）_ 酿胺 藉著共同程序III ’從2-氣-4-曱基-噻唑-5-磺醯氯（1〇 克’ 4¾莫耳）和2-胺基-2-N-甲基-1-丙醇（384毫克，4毫莫 耳）來製備，得到灰白色固體狀之標題化合物（〇.37克， 30%)。MS(ISP) 285[(M+H)+]，287[(M+2+H)+]。 實例B.23 2-氣-4-甲基-噻唑_5·磺酸醢胺 _ 藉著共同程序III’從2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺醯氯（1.0 克’ 4毫莫耳）和氫氧化銨（0.32毫升，4毫莫耳）來製備，得 到白色固體狀之2-氣-4-甲基-噻唑-5-磺酸醯胺（0.75克， 81%)。MS(ISP) 213·0[(Μ+Η)+]，215.1[(Μ+2+Η)+]。 實例Β.24 5-氣-噻吩-2-磺酸（2-羥基-l，i-二甲基-乙基）_醯胺 RO4994807-000 g 藉著共同程序ΠΙ ’從市售的5-氯-噻吩-2-磺醯氯（1·〇 克，4.61毫莫耳）和2-胺基-2-甲基-1-丙醇（1.23克，13.8毫 莫耳）來製備’得到白色固體狀之標題化合物（0.96克’ 77%) ° MS(ISN) 268.1[(Μ-Η)_]，熔點 112°C。 實例B.25 4-溴-N，N-二甲基-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從4-溴苯磺醯氯（9.59克，38毫莫荨） 和過量含水的二甲胺來製備，得到白色結晶固體狀之標題 化合物（7.61 克，77。/〇)。MS(ISP) 266.1[(M+H)+]。 109324.doc -87- 1314862 實例B.26 4-(4-溴-苯磺醯基）-嗎啉 藉著共同程序III，從4-溴笨磺醯氣（5·〇克，2〇毫莫耳）和 嗎啉（1.88克’ 22毫莫耳）來製備，得到白色結晶固體狀之 標題化合物（5.90克，98%)。]\^(18?) 306.1[(1^+1^+]。 實例Β.27 4-溴-Ν-曱基-苯磺醯胺 藉著共同程序III ’從4-溴續醯氣（5.〇克，20毫莫耳）和甲 胺在EtOH中之2Μ溶液（10.8毫升，22毫莫耳）來製備，得到 灰白色結晶固體狀之標題化合物（3 · 1克，63%)。MS(ISP) 267·1[(Μ+Η)+] 〇 實例Β.28 4-溴-Ν-(2-甲氧基-乙基）-苯磺醯胺 藉著共同程序III ’從4-漠笨績酿氣（5_〇克，20毫莫耳）和 2-曱氧乙胺（1.62克’ 22毫莫耳）來製備，得到灰白色結晶 固體狀之標題化合物（5.5 克 ’ 95%)。MS(ISP)294.1[(M+H)+]。 實例B.29 4-溴-N-(2-羥基-乙基）-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從4-溴苯磺醯氣（5·0克，20毫莫耳）和 乙醇胺（1.32克’ 22毫莫耳）來製備，得到灰白色固體狀之 標題化合物（5.4克，98%)。1^(18?) 280.0[(^4+印+]。 實例Β.30 4-漠-Ν-(2-二甲胺基-乙基）-苯項醯胺 藉著共同程序III ’從4-溴苯磺醯氣克，20毫莫耳）和 109324.doc •88- 1314862 二甲基_乙二胺（1·89克，22毫莫耳）來製備，得到灰白色固 體狀之標題化合物（5.9克 ’ 98%)。MS(ISP) 370·2[(Μ+Η)+]。 實例Β.31 4-(3-溴-苯磺醯基）-嗎啉 藉著共同程序ΙΠ，從3-溴苯磺醯氣（5.〇克，2〇毫莫耳）和 嗎啉（1.89克，22毫莫耳）來製備，得到白色固體狀之標題 化合物（5.9克，98%)。MS(ISP) 306.1[(M+H)+]。 實例B.32 3-溴-N-甲基·苯磺醯胺 藉著共同程序III ’從3-溴苯磺醯氣（5 ·〇克，2〇毫莫耳）和 在EtOH中之甲胺的2M溶液（1〇.8毫升，22毫莫耳）來製備， 得到白色固體狀之標題化合物（4.3克，88%)。MS(ISP) 250·0[(Μ+Η)+]。 實例Β.33 3-演-Ν-(2-甲氧基-乙基）-苯確酿胺 藉著共同程序III，從3-溴苯磺醯氣（5.0克，20毫莫耳）和 2- 甲氧乙胺（1.62克，22毫莫耳）來製備，得到淡黃色液狀 之標題化合物（5.7克，99°/。）。MS(ISP) 294·0[(Μ+Η)+]。 實例Β.34 3- 溴-Ν-(2-羥基-乙基）-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從3-溴苯磺醯氣（5.〇克，20毫莫耳）和 乙醇胺（1.32克，22毫莫耳）來製備，得到白色固體狀之標 題化合物（5.45 克 ’ 99%)。MS(ISP) 280·0[(Μ+Η)+]。 實例Β.35 109324.doc -89- 1314862 3-溴-N-(2-二曱胺基-乙基）-苯磺醯胺 藉著共同程序III，從3-溴苯磺醯氯（5·0克，20毫莫耳）和 二甲基-乙二胺（1.90克，22毫莫耳）來製備，得到白色固體 狀之標題化合物（6.0克，99%)。MS(ISP) 307·2[(Μ+Η)+]。 實例Β.36 5-溴-Ν-(2-二曱胺基-乙基）_2,4·二氟-苯磺醯胺 稭著共同程序III ’從5-溴-2,4-二氟苯磺醯氣（1〇克，34 毫莫耳）和N，N-一甲基乙二胺（333毫克，3.77毫莫耳）來製 備知到灰白色固體狀之標題化合物（1 · 18克，1 〇〇%)。 MS(ISP) 344.9[(M+H)+] 〇 實例B.37 5-}% -2,4-一氣-N-(2_經基-乙基）_苯績酿胺 藉著共同程序III，從5-溴-2,4-二氟苯磺醯氣（1〇克，34 毫莫耳）和乙醇胺（231毫克，3.77毫莫耳）來製備’得到灰 白色固體狀之標題化合物（1〇6克，1〇〇%)。Ms(isp)
315.8[(M+H)+] 〇 5-氣-嘆吩磺酸（2_嗎啉_4_基_乙基）酿胺 在〇 C下（冰水浴），將市售的5_氣-噻吩_2_磺醯氣 克4_61毫莫耳）和三乙胺（〇71毫升，毫莫耳）加至在 THF(20毫升)中之4_(2_胺乙基)_嗎啉(1 8〇克，13 8毫莫耳) ”工過攪拌的冷液中。在室溫下攪拌該反應混合物“小時， 並蒸發。藉著閃爍層析法進—步純化粗產物(乙酸乙酯，庚 烷）產生無色油狀之標題化合物（1.34克，93%)。 109324.doc -90- 1314862 MS(ISN) 309·0[(Μ-Η)-]。 實例Β.39 5-氯-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺
在0°C下（冰水浴），將市售的5-氯-噻吩-2-磺醯氣（1.0 克，4.61毫莫耳）和三乙胺（0.71毫升，5.07毫莫耳）加至在 THF(2〇毫升）中之2-二曱胺基-乙基胺（1.61克，13.8毫莫耳） 經過攪拌的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物16小時， 並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙酯 /MeOH)，產生淡黃色油狀之標題化合物（1 23克，99%)。 MS(ISP) 269.0[(M+H)+] 實例B.40 5-氣-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基_己基）_酿胺 在〇 C下（冰水浴），將市售的5_氯_噻吩_2_磺醯氯（1〇 克，4·61毫莫耳）和三乙胺（〇71毫升，5〇7毫莫耳）加至在 THF(20毫升）中之二乙醇胺（145克，138毫莫耳）經過攪拌 的溶液中》在室溫下攪拌該反應混合物16小時，並蒸發。 藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷），產生 白色固體狀之標題化合物（115克，88%)。ms(isn) 284·3[(Μ-Η)·]，熔點 69°C。 1-(5-氣-噻吩-2-磺醯基）_4_甲基_六氩吡啡鹽酸鹽 在室溫下，將市售的甲其 T基，、虱吡畊（0.46克，4.61毫莫 耳）加至在吡啶（1 〇蒼井）中夕t
一 市α的5_氣-噻吩-2-磺醯氣（1J 克，4.6 1毫莫耳）經過攪拌的 J岭/夜中。在室溫下攪拌該反應 109324.doc -91 . 1314862 混合物1小時，並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純化粗產 物（乙酸乙酯/曱醇）’得到灰白色固體狀之標題化合物 克，63%)。MS(ISP) 280.9[(M+H)+]，溶點 242〇C。 實例B.42 5-氣-噻吩-2-磺酸雙-(2_羥基4 —羥甲基_乙基醯胺 在0 C下（冰水浴），將市售的5_氯-噻吩磺醯氣（1〇 克，4.61毫莫耳）和三乙胺（0.71毫升，5〇7毫莫耳）加至在 THF(20毫升）中之2-胺基-1,3-丙二醇（1.26克，13.8毫莫耳） B 經過攪拌的溶液中《在室溫下攪拌該反應混合物16小時， 並蒸發。藉著閃燦層析法純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷），產 生灰白色固體狀之標題化合物（0.96克，77%)。MS(ISP) 272.2[(M+H)+]，炼點 1〇1。〇。 實例B.43 [2-(5-溴-2,4-二氟-苯磺醯胺基）-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯 在〇°C下（冰水浴），分批將市售的5-溴-2,4-二氟苯磺醢氣 (1.0克，3.4毫莫耳）加至在1'1^(40毫升）中之市售的1^2-(胺 ® 乙基）胺基甲酸第三-丁酯（605毫克，3.77毫莫耳）與 Et3N(0.53毫升，3.77毫莫耳）經過攪拌的溶液中。移開冰 浴，並容許該反應達到23 °C ^以EtOAc和水萃取該反應混 合物兩次，以鹽水沖洗有機層，覆以MgS04脫水，過濾並 蒸發，獲得灰白色固體狀之產物（1.43克，100%)。 MS(ISP) 314.9[(M+H-Boc)+] ° 實例B.44 5-溴-吡啶-3-基胺 109324.doc •92· 1314862
在0-5 c下（冰鹽浴），將溴（9 44毫升，184毫莫耳）加至在 水（245毫升）中之NaOH(22 9克，572毫莫耳）的溶液中，將 溫度維持在〇_5 °c下，產生次溴酸鈉的溶液。在該Na〇Br_ 浴液中’一次全部加入市售的3_溴菸鹼醯胺（3〇15克，15〇 毫莫耳），並劇烈地攪拌。在攪拌15分鐘之後，該溶液是 澄清的’並將該混合物加熱至7〇_751 45分鐘。冷卻至23 C，以固體NaCl使其飽和，以TBME/THF(3x3〇〇毫升）萃 取，覆以NadO4脫水。在真空中移除溶劑，得到暗棕色的 油，藉著利用庚烷/EtOAc 1:1—2:3的矽膠管柱層析法純化 之，得到彳示色固體狀之標題化合物（16 〇36克，62%)。 MS(ISP) 173.1[(M+H)+]，l75.2[(M+2+H)+]。 實例B.45 (5-溴-吡啶-2-基）-甲基-胺 在23 C下’將在THF(50毫升）中之5_溴-2_氟吡啶（2 5 克，14毫莫耳）的溶液，與在THF中之甲胺的溶液（c=2莫耳 /公升）(35毫升，70毫莫耳）一起攪拌16小時。加入水，並 以醚萃取該混合物，將有機層覆以^^4〇4脫水。在真空中 移除溶劑，剩下殘餘物，藉著利用庚烷/醚的矽膠管柱層 析法純化之，接著以庚烷濕磨，得到白色固體狀之標題化 合物（630毫克，24%)。MS(ISP) 187.1[(Μ+Η)+]，ΐ89·2[(Μ+2+Η)+]。 實例Β.46 2-(5-溴比啶-2-基胺基）·乙醇 按照在實例B.45中的描述，從5_演_2_敗〇比咬（2.5克，14 毫莫耳）和乙醇胺（4.34克，7G毫莫耳）來製備。獲得無色的 109324.doc -93 - 1314862 油（400 毫克，13%)。Ms(isp) 217 2[(M+H)+]，219 咖+2调+]。 實例B.47 S-溴-吡啶-2-羧酸醯胺 將亞硫醯氣（0.54毫升，7毫莫耳）逐滴加至在71117(2〇毫 升）和DMF(1毫升）中之市售的5_溴吡啶_2_羧酸（1克，5毫莫 耳）之冰冷溶液中，移開冰浴，並在23<t下攪拌丨小時。冷 部至0°C，逐滴加入過量的25%氫氧化銨水溶液（3.7毫升， 5〇毫莫耳），並在〇。〇下攪拌30分鐘。濾掉沉澱的固體，並 溶解於AcOEt中，以鹽水沖洗Ac0Et_層一次，覆以Na2S〇4 脫水。在真空中移除溶劑’剩下白色的固體，以庚烧濕磨 之，並在HV中脫水，得到白色固體狀之標題化合物（5〇〇毫 克，50%)。MS(ISP) 201·1[(Μ+Η)+]，203.1[(M+2+H)+]。 實例B.48 5-蛾··三氟曱基·吡啶_2_基胺 在迴流下’在氬氣壓下，攪拌在正-丁醇（6毫升）中之5_ 溴-3-三氟甲基-吡啶_3_基胺（實例C.18，步驟3)(723毫克， 3¾莫耳）、蛾化納（900毫克，6毫莫耳）、埃化銅（1)(29毫 克，5莫耳％)和n，N’-二曱基乙二胺（26毫克，1〇莫耳％)的 混合物18小時。將該反應混合物冷卻至23 °C，以乙酸乙酯 和水萃取，將有機層覆以MgS04脫水，過濾並蒸發，剩下 棕色固體狀之標題化合物（880毫克，102%)，直接使用不 需進一步純化。MS(ISN) 287.0[(M-H)_]。 實例B.49 5-溴-噻吩-2-磺酸雙-(2-二甲胺基-乙基）-醯胺 109324.doc -94· 1314862 在室溫下’將三乙胺（1.76毫升’ 12 6毫莫耳）加至在 (η毫升）中之市售的5_漠_嘆吩_2_績醯氣（3.〇克，u 5 毫莫耳）經過擾拌的溶液中，將該混合物冷卻（冰-水），並 逐滴加入在THF(22毫升）中之市售的N，N_二甲基_乙二胺 (3.76毫升’ 34.4毫莫耳)的溶液。在室溫下攪拌該反應混 合物16小時’並蒸發。藉著f柱層析法進—步純化粗產物 (二氯甲烧/甲醇/nh4〇h 16:1:(U)，產生淡黃色油狀之標題 化合物（3.49克，97%)。]^(13>〇310.9[(1^七）·]。 實例B.50 1-(5-溴-噻吩-2-磺醯基雙-甲基_六氫吡畊 在至溫下，將二乙胺（1.76毫升，12.6毫莫耳）加至在 THF(22毫升)中之市售的5冬噻吩_2_磺醯氣(3〇克，” $ 毫莫耳）經過攪拌的溶液中，將該混合物冷卻（冰-水），並 逐滴加入在THF(22毫升）中之市售的κ甲基六氫。比_ (3·82 笔升’ 34·4毫莫耳）的溶液。在室溫下授拌該反應混合物16 小時，並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（二氣 曱烷/甲醇），接著從二氣甲烷/己烷中形成結晶，產生白色 固體狀之；f示題化合物（3 12克，S4%)。MS(Isp) η4.8 [(M+H)+] ’ 溶點 i22〇c。 實例B.51 [2-(5·淡-啥吩_2_續醯胺基）乙基】胺基甲酸第三丁酯 在至'孤下，將二乙胺（〇 59毫升，4.21毫莫耳）加至在 (毫升）中之市售的5 -溴-噻吩-2-磺醯氣（1.0克，3.82毫 莫耳）經過授拌的溶液中，將該混合物冷卻（冰水），並逐 109324.doc -95. 1314862 滴加入在THF(8毫升）中之市售的N_B〇c_乙二胺（i 82毫 升’ U·5毫莫耳）的溶液。在室溫下授拌該反應混合物16小 夸並，ί、發藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙 醋/庚烧）’接著從二氣曱烧/己烧中形成結晶，產生白色固 體狀之標題化合物（丨41克，96%)。ms(isn) M3 g[(m_H)_]， 熔點106°C。 實例B.52 4-(5-溴-噻吩·2-磺醯基）_六氫吡畊_1β羧酸第三-丁酯 在至'凰下’將二乙胺（0·59毫升’ 4.21毫莫耳）加至在 THF(8毫升）中之市售的5_溴_噻吩_2_磺醯氣（1〇克，3·82毫 莫耳）經過攪拌的溶液中，將該混合物冷卻（冰-水），並逐 滴加入在THF(8毫升）中之市售的1-B0C_六氫吡畊（2·14 克，11.5毫莫耳）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物“小 時，並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙 酯/庚烷），接著從二氯曱烷/庚烷中形成結晶，產生白色固 體狀之標題化合物（1·35克，86°/。）。MS(ISP) 413.2 [(M+H)+]，溶點 i27°C。 實例B.53 5-溴·噻吩-2-磺酸雙_(2_羥基_乙基）_醯胺 在〇°C (冰水浴）下，將市售的5-溴-噻吩-2-磺醯氯（1.〇 克’ 3.82宅莫耳）和三乙胺（0.71毫升，5.07毫莫耳）加至在 THF(20毫升）中之二乙醇胺（丨45克’ 138毫莫耳）經過攪拌 的浴液中。在室溫下攪拌該反應混合物1 6小時，並蒸發。 藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷），產生 109324.doc •96- 1314862 白色固體狀之標題化合物（〇·98克，77%)。MS(ISP) 330[(M+H)+]，溶點 7〇°C。 實例B.54 5-溴-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1-羥甲基_乙基）_醯胺 在〇 C (冰水浴）下，將市售的5_溴_噻吩_2_磺醯氣（i ·〇 克’3.82毫莫耳）和三乙胺（〇.71毫升，5〇7毫莫耳）加至在 THF(20毫升）中之2-胺基-1,3-丙二醇（126克，138毫莫耳） 經過攪拌的溶液中《在室溫下攪拌該反應混合物丨6小時， 並蒸發。藉著閃燦層析法進一步純化粗產物（乙酸乙酯/庚 院）’產生白色固體狀之標題化合物（0.87克，72%)。 MS(ISN) 313·9[(Μ-Ηη，熔點 80。(：。 實例B.S5 5-氣-嗟吩-2-績酸（〇比咬-4·基甲基）-酿胺 在〇°C(冰水浴）下’將溶解於THF(8毫升）和三乙胺（〇59 毫升’ 4.21毫莫耳）中之市售的5-溴-噻吩_2_磺醯氯（1〇 克’ 3.82毫莫耳）加至在THF(8毫升）中之4_胺曱基_吡唆 (1.24克，11.5毫莫耳）經過攪拌的溶液中。在室溫下搜掉 該反應混合物16小時，並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純 化粗產物（二氣甲烧/甲醇）’並從二氣甲烷/己烷中形成結 晶，產生白色固體狀之標題化合物（121克，95%)。 MS(ISN) 330.8[(M-H)·]，熔點 159°C。 實例B.56 5-溴-噻吩-2-磺酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺 在0°C(冰水浴）下，將溶解於THF(8毫升）和三乙胺（〇59毫 I09324.doc -97- 1314862 升’ 4.21毫莫耳)中之市售的5-漠m續酿氯(1.〇克， 3.82毫莫耳）加至在THF(8毫升）中之3_胺_基“比咬（124 克，U.5毫莫耳）經過授拌的溶液中。在室溫下攪拌該反應 混合物16小時’並蒸發。藉著閃爍層析法進—步純化粗產 物(二氯甲烧/甲醇）’並從二氯甲烧/己烧中形成結晶，產 生白色固體狀之標題化合物（1·23克，97%)。ms(isn) 331.0[(M-H)']，熔點 125°C。 實例B.57
5-溴-嘆吩-2-續酸咐(咬_4·基醯胺 在50C下攪拌在吡啶（20毫升）中之5_溴_噻吩_2_磺醯氣 (1.31克，5.0毫莫耳）、4-二甲胺基-吡啶（〇61克，5〇毫莫 耳）和4·胺基·吡啶（〇 71克，7.5毫莫耳）的混合物“小時。 蒸發s亥反應混合物’並以二氣甲烧/Me〇H/NH4OH 80:10:1 稀釋。藉著過濾收集所形成的沉澱物，產生灰白色固體狀 之標題化合物’直接使用不需進一步純化。ms(isn) 317·0[(Μ-Η)·]，熔點 3l〇°C。 實例B.58 5-溴-噻吩-2·磺酸（2,6-二甲基-吡啶-4-基曱基）-醯胺 在〇°C (冰水浴）下’將溶解於thf(8毫升）和三乙胺（0.27 毫升’ 1.94毫莫耳）中之市售的5_溴-噻吩_2_磺醯氯（〇46 克’ 1.76毫莫耳）加至在THF(8毫升）中之市售的4-胺甲基-2,6-二甲基-吡啶[CaS_324571-98-4 號](0·24 克，1.76 毫莫 耳）經過授拌的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1 6小 時’並蒸發。藉著閃爍層析法進一步純化粗產物（乙酸乙 109324.doc -98- 1314862 酯/庚烷），並從二氯甲烷/己烷中形成結晶，產生淡紅色固 體狀之標題化合物（0.33 克，52%)。MS(ISN) 359.0[(M-H)-]， 熔點13 8 °C。 實例B.59 5-涘-噻吩-2-磺酸（2-羥基-乙基）-醯胺 在20C下授拌在二氣甲院（8毫升）/飽和的NaHC〇3 -溶液 (8毫升）中之5-溴-噻吩-2-磺醯氯（1.5克，4毫莫耳）和乙醇胺 (0.72毫升，12毫莫耳）的混合物28小時。使該混合物在 AcOEt(50毫升）和ηζΟ(150毫升）之間分溶。將有機層脫水 (NajO4)並蒸發，得到淡黃色油狀之標題化合物（1〇7克， 93%)。MS(ISP) 284.0[(Μ·Η)-]。 實例Β.60 5-溴-噻吩-2-磺酸（2_吡啶_4·基-乙基）_醯胺 以類似方式應用在實例Β.59中描述的程序，但以4_(2_胺 乙基）°比咬代替乙醇胺。淡黃色固體。MS(ISP) 349.3 [(M+H)+];熔點⑴…代。 合成式viii、χχν]^ XXXIV之中間化合物 可根據共同程序I使用的某些中間化合物，例如4,4,4-三 氟-1-(芳基）-丁烷4,3-二酮衍生物是市售的。然而，已經 根據後文概述的程序乙醯笨製備出某些該中間物，且 除非另行指定，這些化合物是新穎的。 實例C.1 3_乙炔基三氟甲基_5_(4•三氟曱基-苯基兴哺唑并[^_叫 嘧啶 109324.doc -99- 1314862 方法1 : 步驟1) 4,4,4-三氟-1-(4-三氟甲基·苯基）·丁烷4,3-二酮 在室溫下’將在甲醇中之甲醇酸鈉的5.4 M溶液（U61毫 升，627毫莫耳）加至在第三-丁基-甲基_醚（3〇4毫升）中之三 氟乙酸乙酯（69.8毫升，585毫莫耳）經過攪拌的溶液中，接 著加入在第三-丁基-甲基-醚（76毫升）中之市售的‘三氟甲 基-乙酿笨（100.0克，531毫莫耳）的溶液。在室溫下授拌該 反應犯合物2小時，倒入冰/水（5 〇〇毫升）中，以1 n HC1酸 •化’直到達到pH 1為止，並以第三-丁基-甲基-醚萃取 (2x200毫升）。以鹽水沖洗混合的有機層（2χ5〇毫升），脫水 (Na2S〇4)並蒸發，得到粗製的黃色液狀之4,4,4-三氟-1·(4-二氟甲基·苯基）-丁烧-1，3-二酿1 (1 53.05克，1 〇 1%)，直接使 用不需進一步純化。 步驟2a) 5-溴-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_β比唑并[15^】 响咬 在迴流條件下，加熱在乙酸（1 70毫升）中之市售的3-胺 Β 基-4-溴比唾（14.00克，86.4毫莫耳）和4,4,4-三氣-1-(4-三 氟甲基-苯基）-丁烧-1，3-二酮（實例C.1步驟1)(24.56克， 86.4毫莫耳）經過擾拌的混合物2.5小時。將該反應混合物 冷卻至室溫’以水（340毫升）稀釋，濾掉沉澱物，以水沖 洗，並在60C下風乾，得到黃色固體狀之3 -澳-7 -三氣曱 基-5-(4 -三敗甲基-苯基）-°比嗤并[i，5-a]嘴唆（3ΐ·77克， 90%)。MS(EI) 410.0[(Μ)+]，412·0[(Μ+2)+];熔點 136。。。 步驟3a) 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_3·三甲矽烷基乙炔 109324.doc -100- 1314862 基比唑并[l，5-a】嘧啶 在23°C下攪拌在THF(3〇毫升）中之3_溴_7_三氟甲基_5_(4_ 二氣甲基-苯基）_°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1步驟2a)(12.30 克，30毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（8.3毫升，60毫莫耳）和 Et3N(6.3毫升，45毫莫耳）的混合物10分鐘，同時以氬氣吹 掃’然後加入PdCl2(PPh3)2(105毫克，〇·5 莫耳 ％)、pph3(2〇 毫克，0_25莫耳％)和CuI(17毫克，〇 3莫耳％)。在乃它下繼 續授摔38小時。在22小時之後，加入三甲矽烷基乙炔（2.丄 毫升）和Et3N(2.1毫升）。冷卻至23t，以乙酸乙酯（1〇〇毫 升）稀釋，通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯沖洗。在真空中 移除溶劑’剩下橘色固體狀之7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基_ 苯基）-3-三甲矽烷基乙炔基-吡唑并[丨，％^嘧啶（13·65克， 106%) ’可在下一個步驟中直接使用。藉著利用庚烷 /EtOAc的矽膠管柱層析法獲得分析試樣。MS(lSp) 427·0[(Μ)+];熔點 136°C。 步驟3b) 3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_n比唑并 [l，5-a],咬 在〇°C下’將K2C03(362毫克，10莫耳％)加至在tHF(40 毫升）和MeOH(100毫升）中之7-三氟曱基_5_(4_三氟曱基_苯 基）-3-二甲矽烷基乙炔基-吡唑并[ita]嘧啶（實例匚丨步驟 3 a)(1 3.6 5克’約2 6毫莫耳）的 >谷液中，並在〇。〇下授拌該混 合物6小時。以TBME和冰水稀釋，分離相，以鹽水沖洗有 機層，覆以NajO4脫水。在真空中移除溶劑，剩下暗棕色 的固體，藉著利用庚烧/EtOAC 9:1的矽膠管柱層析法純化 109324.doc -101 - 1314862 之，接著以庚烧濕磨，得到黃色固體狀之3_乙炔基_7_三氟 甲基-5-(4-二氟曱基-笨基）_吡唑并嘧啶（79〇克， ㈣）。ms(isp) 356.0[(m+h)+];熔點 138。〇。 方法2 : 步驟1) 7-二氟曱基_5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[1L，5_a]嘧啶 將在乙酸（20毫升）中之4,4,4_三氟“气心三氟甲基_苯基）_ 丁烷-1，3-二酮（實例CM ’方法1，步驟1)(2 84克，1〇毫莫 耳）和3-胺基吡唑（0.83克，1〇毫莫耳）的混合物迴流4小 時。將该反應混合物冷卻至室溫，並倒入冰水内（2〇〇毫升） 内，以EtOAc萃取，覆以MgS〇4，過濾並濃縮，並以甲苯 濕磨，脫水後得到黃色固體狀之7_三氟曱基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-»比唑并嘧啶（3 28克，99%)。Ms(isp) 332.1[(M+H)+];熔點 。 步驟2) 3-碘-7-三氟曱基_5_(4_三氟甲基_苯基）吼唑并丨 嘧咬 將一氣化碘（19.65毫升，3.751^在110八(；中）慢慢地加至在 含有無水NaOAc(6.045克，74毫莫耳）之乙酸（130毫升）中的 7- 一氟曱基_5-(4-二氟甲基-苯基）_〇比唾并[i，5_ a]嘯咬（21.6〇 克’ 65毫莫耳）經過攪拌的混合物中。在室溫下搜掉該反 應混合物過夜。以水稀釋該懸浮液，過濾黃色的結晶，以 水沖洗並在真空中脫水過夜，得到黃色結晶固體狀之3_碘_ 7-三氟甲基- 5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并嘧啶（311 克，100%)。MS(ISP) 458_2[(M+H)+]。 步称3a) 7-二氣甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_3_三甲發燒基乙快 109324.doc -102· 1314862 基-β比吐并[l，5-a】喷咬 按照在實例C.1 ’方法1，步驟3a中的描述，從3_碘_7_三 氟曱基_5-(4_三氟甲基-笨基比唑并[l，5-a]嘧啶（87.5克， 191毫莫耳）和二曱石夕烧基乙炔（54毫升，39〇毫莫耳）來製 備，得到黃橘色固體狀之7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基_笨 基）-3 -一甲石夕烧基乙块基_0比嗤并— 喂咬（μ.克， 100%) ° 實例C.2 7-二氟甲基-3-乙炔基_5_(4_三氟曱基_苯基）_β比唑并u，5a】 嘧咬 步称υ 4,4_二氟三氟甲基-苯基）-丁烷-1，3·二酮 按照在實例C· 1步驟1中的描述，從市售的二氟乙酸乙酯 (14.49克，117毫莫耳）和市售的4_(三氟甲基）乙醯苯（1536 克’ 80毫莫耳）來製備，得到淡棕色油狀之4,4-二氟-1-(4-三 II 甲基-苯基）-丁烷 4,3-二酮（21·6〇克，1〇1〇/〇)。MS(ISN) 265.0[(M-H)-]。 步称2a) 3-溴二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a] 嘧啶 按照在實例C.1，步驟2a中的描述，從4,4-二氟-1-(4-三 氟甲基-苯基）-丁烷-1，3-二酮（實例C.2步驟1)(21.40克，80 毫莫耳）和市售的3-胺基-4-溴。比唑（13.29克，80毫莫耳）來 製備，得到黃色固體狀之3-溴-7-二氟甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（29.14 克 ’ 92%)。MS(ISP) 392.0[(M+H)+]，394·0[(Μ+2+Η)+]。 109324.doc -103 - 1314862 步驟3a) 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基·苯基）_3_三曱矽烷基乙炔 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 按照在實例C· 1，步驟3a中的描述，從3_漠_7_二氟甲基· 5_(4_二虱*曱基_本基）-0比唾并[1，5-&]嘴咬（18.6克，45毫莫 耳）和市售的三甲石夕烧基乙酿苯（111克，8〇毫莫耳）來製 備，得到橘色固體狀之7-二氟甲基·5·(4_三氟甲基-苯基）_ 3-三曱矽烷基乙炔基-吡唑并[i，5-a]嘧啶（163克，99%)。 MS(ISP) 410.1[(M+H)+]。 步驟3b) 7-二氟曱基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基·苯基吡唑并 [l，5-a]嘧啶 按照在實例C.1 ’步驟3b中的描述’從7-二氟曱基_5_(4_ 二氟甲基-本基）-3 -二甲石夕烧基乙快基·〇比嗤并[i，5_a]喷咬 (18.6克，45毫莫耳）來製備，得到黃色固體狀之標題化合 物（13.37克’87%)。]^(181^)336.3[(1^-11)-]。 實例C.3 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）_3_乙炔基_7_三氟甲基_吨唑并 [l，5-a]嘧啶 步驟1) 1-(3-乙氧基_4_三氟甲基_苯基）_4,4,4_三氟丁烷n 二酮 按照在實例C. 1步驟1中的描述，從市售的三氟乙酸乙酯 (7.15克，50毫莫耳）和3_乙氧基_4_三氟曱基_乙醯苯（實例 A.2)(8.〇〇克’ 34毫莫耳）來製備，得到淡棕色固體狀之^ (3_乙氧基-4-二氟曱基_笨基）_4,4,4_三氟·丁烷_丨，3-二酮 (11.07克，98%)。1^(18>«1) 327.2[(1^-^1)-]。 _ 104· 109324.doc 1314862 步称 2a) 3-漠τ· « _氧基_4_三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡 唑并[l，5-a】嘧咬 按照在貫例C. 1步驟2 a中的p、+. 鄉的描述，從1-(3-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,4 4· = ϋ τ· ^ , 一 ，—氟-丁烷_1，3-二酮（實例c.3步驟υπό。 克’ 24毫莫耳）和市售的3-胺基_4令比吃（4.03克，24毫莫 耳）來製備，得到黃$同_ # 、邑口體狀之3-溴-5·(3-乙氧基_4_三氟甲 土苯基）7 一氟甲基_0比唑并[aa]嘴咬克，η%) 〇
MS(ISP) 454.0[(M+H)+]^456.0[(M+2+H)+] 〇 步驟3a) 5-(3-乙氧基冰三氟甲基苯基)_3乙快基冬三兔甲 基吡唑并[l，5-a]嘧啶 在23°C下，攪拌在二呤烷（5〇毫升）中之3_溴_5_(3_乙氧 基-4-二氟曱基苯基）_7_三氟曱基_〇比唑并嘧啶 克’ 16毫莫耳；HPLC 4.700分鐘）、三甲矽烷基乙炔（2 72 毫升，20毫莫耳）和二異丙胺（2.77毫升，20毫莫耳）的混合 物ίο分鐘’同時以氬氣吹掃，此時加入乙酸纪（ιι)(11〇毫 克，3莫耳％)、pph3(257毫克，6莫耳％)和Cul(62毫克，2 莫耳％)。在室溫下繼績授样過夜。再度加入所有的試劑， 使用相同的量，使兔氣通過該溶液起泡20分鐘，並在75°C 下再度攪拌該反應混合物過夜。加入額外的200毫克 PPh3、400 毫克 PdCl2(PPh3)2、200 毫克 Cul、6 毫升 Et3N和 10毫升三甲矽烷基乙炔，並在75°c下攪拌5天。以200毫升 EtOAc稀釋已經冷卻的反應混合物，通過矽藻土過濾並濃 縮’得到粗製的棕色固體狀之三甲矽烷基-加合物。將該 物質（12.0克，34毫莫耳，純度64.5%)溶解於THF(30毫升） I09324.doc -105- 1314862 中，並在下以MeOH(75毫升）處理，加入艮/〇3(227毫 克，10莫耳％) ’並在0°C下攪拌該混合物6小時。以ΤΒΜΕ 和冰水稀釋該反應混合物，分離，以鹽水沖洗有機層，覆 以MgS〇4脫水，過濾並蒸發，得到淡棕色的固體。藉著利 用正-庚烷/EtOAc(100:0至50:50)的閃爍層析法純化粗產 物，得到6.27克（產量：96%)淡棕色固體狀之5_(3_乙氧基_ 4- 二氟甲基-苯基）-3-乙炔基-7-三氟曱基-。比唑并以，5_&]嘧 啶。MS(ISP) 400.2[(M+H)+]。 實例C.4 5- (4-氣·苯基）_3_乙块基_7_三氟甲基-(1比嗤并嘧咬 步驟2a和2b) 5-(4-氣-苯基）-3_碘_7·三氟甲基_β比唑并[na】 嘧啶 使在乙酸（70毫升）中之市售的^(4-氣苯基）_4,4,4•三氟_ 1，3 - 丁二酮（8.65克’ 34.52毫莫耳）和市售的3-胺基吡唑 (2.87克，34.52毫莫耳）的混合物迴流3小時（中間物5-(4-氣_ 苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[i，5-a]嘧啶冷卻至23°c，加入 乙酸鈉（3·54克，43.2毫莫耳）’並逐滴加入在乙酸（12毫升） 中之一氣化峨（2.11毫升’ 41.4毫莫耳）的溶液，然後在完 全加成之後2分鐘，該反應混合物固化。加入乙酸（5〇毫 升）’並在23 C下再撥掉該藏合物1小時。以水慢慢地稀釋 (高達400毫升），在23它下攪拌30分鐘，濾掉沉澱物，以水 沖洗並在5 0 °C下風乾’得到黃色的固體，將其溶解於 EtOAc中’以飽和的NaHC03-溶液和飽和的Na2S03-溶液和 鹽水沖洗’覆以NasSO4脫水。在真空中移除溶劑，得到黃 109324.doc -106- 1314862 色固體狀之5-(4-氯-苯基）-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶（14.30 克，98%)。MS(EI) 422.9[(M)+]和 425.0 [(M+2)+];熔點 155°C。 步驟3a) 5-(4-氣-苯基）-7-三氟甲基-3-三甲矽烷基乙炔基-吡 嗤并【l，5-a]°S咬 在23°C下，攪拌在無水DMF(33毫升）中之5-(4-氯-苯基）-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶（實例c.4步驟2a和 2b)( 13.96克，32.96毫莫耳）、三曱矽烷基乙炔（5.5毫升， 39.72毫莫耳）和Et3N(9.2毫升，67.9毫莫耳）的混合物10分 鐘，同時以氬氣吹掃，然後加入PdCl2(PPh3)2(116毫克， 0.5莫耳％)、PPh3(43毫克，〇.5莫耳％)和 Cul(19毫克，0.3 莫耳％)。在90 °C下繼續攪拌4小時。冷卻至23 〇C，以 EtOAc稀釋’以水（兩次）和鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水。 移除溶劑’剩下橘色的固體（13 3〇克，1〇2%)。MS(ISP) 394.1[(M+H)+]和 396·1[(Μ+2+Η)+];熔點 198°C。 步驟3b) 5-(4-氣-苯基）_3·乙炔基_7•三氟甲基_吡唑并[iba] 嘧啶 在〇C下，將K2C03(467毫克，1〇莫耳％)加至在丁^^(6〇 毫升）和Me〇H(150毫升）中之5_(4_氣·苯基）_7_三氟甲基 一甲矽烷基乙炔基-吡唑并⑴弘叫嘧啶（133克，34毫莫耳） 的’合'夜中，並在0 C下攪拌該混合物6小時，以TBME和冰 水稀釋，分離，以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水，濃縮並藉 著管柱層析法（庚燒/Et〇Ac 1〇〇:〇_9〇:1〇)純化，以庚烧濕 ^ k濾並脫水，知到橘色結晶固體狀之標題化合物（5.0 109324.doc -107- 1314862 克，45%)。MS(ISP) 322.2[(M+H)+]和 324.2[(M+2+H)+]; 熔點 102-103°C。 實例C.5 5-(4 -氣-苯基）_7_環丙基-3 -乙快基-°比嗤并[l，5-a】°^^ 步驟1) 5-(4-氣-苯基）比唑并[l，5-a】嘧啶 在150C下’授摔3-(4-氯-苯基）-3 -氧基-丙酸乙醋（5.8 克’ 26.0毫莫耳）和2H-吡唑-3-基胺（2.1克，26.0毫莫耳）的 混合物2小時。將EtOAc(22毫升）連續加至已經冷卻的混合 物中，並在0°C下繼續攪拌0.5小時。藉著過濾分離結晶， 得到白色固體狀之5-(4-氯-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7·醇 (4.80克 ’ 75%)。MS(ISP) 246.1[(M+H)+];炼點 306-308。(：。 步驟2) 7-氣-5·(4-氣-苯基）-®tb嗤并[l，5-a]"^咬 在100°C下’攪拌5-(4-氯-苯基）-η比唑并[l，5-a]嘧啶-7-醇 (4.8克’ 19.5毫莫耳）、三氣氧化磷（7.2毫升，78毫莫耳）和 N，N-二甲基苯胺（0.87毫升，7.0毫莫耳）的混合物2小時。 在真空中蒸發該混合物，並使殘餘物在水和二氣甲烷之間 分溶。以水沖洗有機相，脫水（Na2S04)並在真空中蒸發。 使剩下的固體從EtOAc中形成結晶，得到黃色固體狀之 氯-5-(4-氣-苯基）-°比。坐并[l，5-a]略唆（3.50克，66%);溶點 151-153。。。 步驟3) 5-(4-氣-苯基）-7-環丙基-η比嗤并[i，5_a],咬 在20°C下，將0.25M環丙基氯化鋅/THF懸浮液（約128毫 升’ 32毫莫耳；最近才藉著在〇°c下攪拌64毫升〇.5M環丙 基溴化鎂/THF和64毫升0.5M氣化鋅/THF的混合物卜】、時， I09324.doc •108- 1314862 接著在2 0 C下攪拌1小時來製備）加至在THF(丨4毫升）中之 7-氯-5-(4-氯-苯基）·α比唑并[15_a]嘧啶（21克，8〇毫莫耳） 和四價（三苯膦）鈀（0.92克，〇·8毫莫耳）的溶液中，並在氬 氣壓下迴流該混合物丨_5小時。在01下慢慢地加入飽和的 ΝΗβΙ水溶液（2〇毫升）之後，使該混合物在Et〇Ac*1〇Q/〇氯 化鈉溶液之間分溶。將有機層脫水（Na2S04)，並在真空中 蒸發。在矽膠上層析殘餘物，使用Et〇Ac/己烷（1:5體積/體 積）作為洗脫液，得到灰白色固體狀之5_(4_氣-苯基）_7_環 丙基-°比嗤并[l，5-a]嘧啶（ι·50 克，69%)。ms(ISP) 270.4[(M+H)+];熔點 137-138°C。 步驟4) 5·(4-氣-苯基）_7_環丙基_3_碘-吡唑并[154】嘧啶 在20 C下攪拌在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8毫升）中之5_(4_氯_ 苯基）-7-環丙基比唑并[丨，％^嘧啶（1 〇8克，4〇毫莫耳）和 Ν-碘-琥珀醯亞胺（〇.9〇克，4.〇毫莫耳）的混合物4〇分鐘。使 該均質的混合物在EtOAc和水之間分溶。將有機層脫水 (NaiSO4)，並在真空中蒸發。以二乙醚濕磨該殘餘物，得 到黃色固體狀之5-(4-氣-苯基）_7_環丙基_3-碘比唑并[丨，^ a]嘧啶（1.45克 ’ 92%)。MS(ISP) 395.8[(M+H)+];熔點 189_ 190〇C。 步驟5) 5-(4-氣-苯基）_7-環丙基_3_乙炔基比唑并[ita】嘧啶 在20°C下攪拌在N，N-二甲基甲醯胺（12毫升）中之5_(4_氣_ 苯基）-7-環丙基-3-碘-吡唑并[丨，％…嘧啶（實例C 5，步驟 4)(1.58克，4.0毫莫耳）、三甲矽烧基乙炔（〇 78毫升，6.0毫 莫耳）和Et3N(12.0毫升，45毫莫耳）的混合物1〇分鐘，同時 I09324.doc •109· 1314862 以氬氣吹掃。然後’加入PdCl2(PPh3)2(56毫克’ 2莫耳 %)、PPh3(42毫克’ 4莫耳。/。）和cul(i5毫克，4莫耳％)，並 在7 5 C的氬氣壓下繼續擾拌15小時。將該混合物冷卻至2 〇 °C，並使其在EtOAc和水之間分溶。將有機層脫水 (Na2S04) ’並在真空中蒸發。將殘餘物溶解於THF(8毫升） 和MeOH(20毫升）的混合物中，加入碳酸鉀（0·ιι克，〇_8毫 莫耳）’並在0°C下攪拌該溶液2小時，接著在20。(：下擾拌1 小時。使該混合物在EtOAc和10%氯化鈉溶液之間分溶。 I 將有機層脫水（NazSO4) ’並在真空中蒸發。在矽膠上層析 該殘餘物’使用EtOAc/環己烷（1:5體積/體積）作為洗脫 液，並從EtOAc/環己烷中形成結晶，得到黃色固體狀之5 _ (4-氣-本基）-7-ί衣丙基-3-乙快基-β比嗤并[i，5_a]鳴。定（〇 47 克，40%);熔點 U1-182°C。 實例C.6 5-(4_氣-苯基）-3 -乙炔基比峻并[i，5-a】嘴咬 _ 步驟1) 5-(4-氣-苯基）_«»比唑并[M-a]嘧啶 在氫氣壓下攪拌在EtOH(40毫升）中之7-氯-5-(4-氣-苯 基）_°比嗤并以，5^]嘧啶（實例C.5，步驟2)(1.06克，4.0毫莫 耳）、三乙胺（0.84毫升）和5% Pd-C(0.1克）的混合物1.5小 時。濾掉催化劑，在真空中蒸發溶劑，並使殘餘物從 EtOAc/環己烷中形成結晶，得到淡黃色固體狀之5_(4_氣_ 苯基°比唑并[l，5_a]嘧啶（0·62 克，67%)。Ms(isp) 230.4[(M+H)+];溶點 178-180〇C。 步驟2) 氣-笨基）-3-乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 109324.doc • 110- 1314862 以類似之方式，使5-(4-氣-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶經歷 在實例C.5步驟3·5中描述的程序’得到黃色固體狀之5_(4_ 氯-苯基）-3-乙炔基·吡唑并[l，5-a]嘧啶。MS(Isp) 254·4[(Μ+Η)+];熔點 128-129°C。 實例C.7 7-環丙基-3-乙块基_5-(4-二氟甲基-苯基）比嗅并[i，5_a】变咬 步驟1-2) 7-氣-5_(4_三氟甲基·苯基）_β比唑并[ij a】嘧啶 藉著以類似之方式，應用在實例C.5步驟丨_2中描述的程 序，但在步驟丨中，以3-(4-三氟甲基-苯基）_3_氧基-丙酸乙 酿代替3-(4-氣-苯基）-3-氧基-丙酸乙酯。黃色固體。 NMR(DMSO-d6) 7.01(J:2赫兹，1H); 7.93(d，J=8赫茲， 2H) ; 8.20(s，1H) ; 8.41(d，J=2赫茲’ 1H) ; 8 47(d, 1=8赫 茲，2H)ppm。 步驟3-4) 7-環丙基_3·碘-5-(4-三氟甲基·苯基）_吡唑并pje] ，咬 以類似之方式，藉著使7-氣_5_(4_三氟曱基_苯基）_吡唑 并[l，5-a]嘧啶經歷在實例C.5步驟3_4中描述的程序。黃色 固體。MS(ISP) 430.4[(M+H)+];熔點 i81_18rc。 步称5) 7-環丙基I己炔基-5-(4-三氣曱基_笨基）_β比唑并u，s_ a]响唆 以類似之方式，藉著使7-氯-3-碘_5_(4_三氟曱基·苯基）_ 吡唑并[l，5_a]嘧啶經歷在實例C.5步驟5中描述的程序。黃 色固體。ms(ISP) 328.3[(m+h)+];您點164_167。〇。 實例C.8 109324.doc -111 - 1314862 7-環丙基-5·(3,4-二氣-苯基）_3_乙炔基-吡唑并[i，5-a】嘧啶 以類似之方式’藉著應用在實例C.5步驟1-5中描述的程 序，但在步驟1中以3_(3,4_二氯_苯基）-3_氧基_丙酸乙酯代 替3-(4-氣-苯基）_3_氧基-丙酸乙酯。獲得黃色固體狀之標 題化合物。MS(ISP) 328.1[(M+H)+];熔點 194-196t。 實例C.9 5-(3,4_二氣·苯基乙炔基·7·三氟甲基-吡唑并【l，5-a】嘧啶 步棘1) 5-(3,4-二氣-苯基）_7_三氟甲基·》比嗤并【Lta】嘧咬 將在乙酸（8〇毫升）中之2H-吡唑-3-基胺（4.0克，48毫莫 耳）和 1-(3,4-二氯-笨基）_4,4,4-三氟-丁烷 _1，3_ 二酮（π,4 克，40¾莫耳）的混合物加熱至迴流4小時。將該溶液倒入 冰冷的10%氨水中，並在〇t下攪拌該混合物〇5小時。藉 著過濾分離固體，以EtOH(40毫升）濕磨並脫水，得到淡黃 色固體狀之5-(3,4-二氯-苯基）_7_三氟甲基_吡唑并[丨一-^嘧 咬 ° MS(ISP) 332.1[(M+H)+];熔點 。 步驟2) 5-(3,4-二氣-苯基）·3-乙炔基·7_三氟甲基_吼唑并n a]喊咬 以類似之方式，使5-(3,4-二氯·苯基）_7_三氟甲基_吡唑 并[l，5-a]嘧啶經歷在實例c.5步驟4_5中描述的程序。獲得 淡頁色固體狀之標題化合物5-(3,4-二氣-苯基）_3_乙炔基_7_ 二氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶。Ms(isp) 355 9[(M+H广]; 熔點 157-158°C。 實例C.10 3_乙炔基_7·三氟甲基-5-(3_三氟甲基_苯基）_π比唑并 109324.doc •112- 1314862 步驟1)4,4,4-三氟4-(3-三氟甲基_苯基）_丁烷二嗣 在至/里下，將在甲醇中之5.4M甲醇酸納的溶液（IK毫 升，62.7毫莫耳）加至在第三-丁基-甲基-醚（3〇毫升）中之三 氟乙酸乙酯（6·98毫升，58.5毫莫耳）經過攪拌的溶液中， 接者加入在第二-丁基-甲基-趟（8毫升）中之市售的3 -三氣甲 基-乙醯苯（10.0克，53.1毫莫耳）的溶液《在室溫下攪拌該 .反應混合物2小時，倒入冰/水（70毫升）中，以1N HC1酸 化’直到達到pH 1為止’並以第三-丁基-甲基，醚（2χ7〇毫 升）萃取。以鹽水沖洗混合的有機層（2x30毫升），脫水 (NazSO4)並蒸發’得到粗製的黃色液狀之4,4,4-三氟-1-(3-二曱基-笨基）-丁烧-1，3-二酮（14.9克，100%)，直接使用 不需進一步純化。 步驟2) 5-(3-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-啦唑并【i，5-a】嘧啶 將在乙酸（100毫升）中之4,4,4-三氟-1-(3-三氟曱基-苯 > 基）-丁烷-1，3-二酮（10.3克，36.1毫莫耳）和市售的3-胺基吡 唑（3.0克，36.1毫莫耳）的混合物迴流4小時並蒸發之。藉 著結晶作用（乙酸乙酯/己烷）進一步純化粗產物，產生淡黃 色固體狀之5-(3-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基·吡唑并[l，5-a] 嘧啶（11.4 克，95%)。MS(ISP) 323·3[(Μ+Η)+];熔點 96°C。 步驟3) 3·碘-7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a] 在室溫下，將乙酸鈉（1.40克，17.1毫莫耳）加至在乙酸 (25毫升）中之5-(3-三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基-η比唑并[1，5一 109324.doc -113- 1314862 a]哺咬（5.0克，15.丨毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並逐滴加 入在乙酸（ίο毫升）中之-氣化蛾（2 77克，171毫莫耳）的溶 液。在室溫下㈣該反應混合物16小時，以水（高達1〇〇毫 升）慢慢地稀釋，在室溫下谱棘^ ft八 #主咖卜欖拌30为鐘，濾掉沉澱物，以 水沖洗並脫水，得到黃色固體狀之3_碘_7_三氟甲基_5_(3_ 三氟甲基-苯基）-口比唑并[Ha]嘧啶（6 49克，94%)。 MS(EI) 457·0[(Μ)+];熔點 142。(：。 步驟4) 3-乙块基-7-三氟甲基_5_(3_三氟曱基_苯基）比峻并 [l，5-a〗痛咬 在室溫下攪拌在N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）中之3_碘_7_ 二氟甲基-5-(3-三氟曱基-笨基）_0比唑并以，％^嘧啶（649 克，14.2毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（3 54毫升，256毫莫 耳）和三乙胺（3.94毫升，28.4毫莫耳）的混合物1〇分鐘，同 時以氬氣吹掃，然後加入pdC12(pph3)2(1〇〇毫克，1莫耳 /〇)、PPh3(37毫克，1莫耳％)和Cul(8毫克，0.3莫耳％)。在 90 C下繼續攪拌4.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫， 並以乙酸乙酯（15〇毫升）稀釋，以水（2x5〇毫升）和鹽水（70 毫升）沖洗’脫水（MgS04)並蒸發，得到淡棕色固體狀之7_ 二氟甲基-5-(3-三氟曱基-笨基）_3_三甲矽烷基乙炔基_吡唑 并[l，5-a]嘧啶（6.2克，102%)，將其溶解於THF(30毫升）和 MeOH(70毫升）中’同時在〇°C下攪拌，加入碳酸鉀（200毫 克’ 1.45毫莫耳），並在〇t：下攪拌該混合物5小時。以冰水 (200毫升）稀釋該混合物，並以TBME(3x200毫升）萃取。以 鹽水（300毫升）沖洗混合的有機層，脫水（MgS〇4)並蒸發。 109324.doc -114· 1314862 藉著發膠官柱層析法進—步純化粗產物（庚烷/Et〇Ac 9_1)，接著以庚烷濕磨，得到橘色固體狀之3_乙炔基_7-三 氟甲基5-(3-二氟甲基-苯基）比唾并[15-a]嘴咬（3 23克， 63/〇) ’ MS(EI) 355.0[(M)+];溶點 i54°C。 實例C.11 5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3_乙炔基_7_三氟曱基_咕唑并u，5 a] 步称1) 1-(4-氣-3-曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烧-1，3-二酮 在室溫下，將在甲醇中之5.4M的甲醇酸鈉溶液（6.5毫 升’ 35毫莫耳）加至在第三-丁基-甲基-醚（4〇毫升）中之三氟 乙酸乙酯（3.88毫升，32.6毫莫耳）經過攪拌的溶液中，接 著加入在第三-丁基-甲基-_(1〇毫升）中之市售的4_氣_3-甲 基-乙醯苯（5.0克’ 29.6毫莫耳；帶有75%正確起始物質的 混合物）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物16小時，倒 入冰/水（70毫升）中，以IN HC1酸化，直到達到pH 1為止， 並以二乙醚（2x 100毫升）萃取。以鹽水沖洗混合的有機層 (2x60毫升），脫水（MgSCh)並蒸發。在矽膠上藉著管柱層 析法純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷1:1)，得到7·91克的混合 物，藉著從己烷中形成結晶將其進一步純化，產生淡紅色 固體狀之1-(4 -氯-3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁炫《-1,3-二gjsj (3.96克，50%)。 步驟2) 5-(4_氣-3 -甲基-苯基三氟甲基-0比吐并[l，5-a】喷唆 使在乙酸（40毫升）中之1-(4-氣-3-曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（3_95克，14_9毫莫耳）和市售的3-胺基吡唑 109324.doc -115- 1314862 (1.24克，14_9毫莫耳）的混合物迴流5.5小時並蒸發之。藉 著結晶作用（乙酸乙酯/己烷）進一步純化粗產物，產生黃色 固體狀之5-(4 -氣-3-曱基-苯基）-7 -三It曱基- η比唾并[i，5_a] 嘧啶（4.57克，98%)。MS(EI) 311.2[(M)+];熔點 ΐΗ。。。 步驟3) 5-(4_氣-3-甲基-苯基）-3-碘-7_三氟甲基-吡唑并
在室溫下’將乙酸鈉（1.36克’ 16.6毫莫耳）加至在乙酸 (25毫升）中之5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶（4.57克，15.2毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並逐 滴加入在乙酸（ίο毫升）中之一氯化碘（2.69克，16·6毫莫耳） 的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物19小時，以水（高達 1〇〇毫升）慢慢地稀釋，在室溫下攪拌3〇分鐘，濾掉沉澱 物，以水沖洗並脫水，得到黃色固體狀之5_(4·氣甲基_ 苯基）-3-碘-7-三敦甲基-吡唑并n，5_a]嘧啶（5.%克， 93%)。MS(EI) 436.9[(M)+];溶點 151。。。 步称4) 5_(4_氣_3_甲基-苯基）_3_乙块基_7三氣甲基嗤并 [l，5-a】喊咬 在室溫下《拌在N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之5普氣 苯基）-3冬7_環丙基.吼唾克，^毫莫 耳卜三甲我基乙块（3.33毫升，241毫莫耳）和三乙联 (3.71毫升，26.7¾莫耳）的混合物 ^ 奶刀鐘，同時以氬氣吹 柃，然後加入PdCl2(PPh3M94^ 兄1莫耳 〇/〇)、PPh3(35 毫 克，1莫耳。/。）和Cul(8毫克，〇 3莫 異耳/〇)。在9〇。〇下繼續增 拌4小時。將該混合物冷卻w h麗㈣ P主至，皿，以乙酸乙酯（15〇毫升： 109324.doc -116· 1314862 稀釋，以水（2x50毫升）和鹽水（70毫升）沖洗，脫水（MgS04) 並蒸發，得到橘色固體狀之5-(4-氣·3-甲基-苯基）-7-三氟 曱基-3-三甲矽烷基乙炔基-吡唑并[u-a]嘧啶（5.79克， 106%)’將其溶解於THF(70毫升）和MeOH(70毫升）中，同 時在0°C下攪拌，加入碳酸鉀（196毫克，1.42毫莫耳），並 在0°C下攪拌該混合物5小時。以冰水（250毫升）稀釋該混合 物’以TBME(3x25〇毫升）萃取。以鹽水（300毫升）沖洗混合 的有機層’脫水（MgS04)並蒸發。在矽膠上藉著管柱層析 法進一步純化粗產物（庚烷/EtOAc 9:1)，接著以庚烷濕 磨’得到橘色固體狀之5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-乙炔基-7-三氟甲基-°比唑并[l，5-a]嘧啶（3.22克，68%)。MS(EI) 335.0[(M+H)+];熔點 166°C。 實例C.12 3 -乙快基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-啦嗤并[i，5_a】t>^唆 步驟1) 7-甲基-5-(4-三兔甲基-苯基）_»比吐并[i，s_a】喊淀 在20°C下’將2M二甲基辞/甲苯溶液（6.25毫升，12.5毫 莫耳）加至在THF(50毫升）中之7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基）_ 0比0坐并[l，5-a]喊咬（1.49克，5.0毫莫耳）和四價（三苯膦）把 (1 · 73克’ 1.5耄莫耳）的溶液中，並在氬氣壓下迴流該混合 物2小時。在慢慢地加入〇°C之飽和的Nh4C1水溶液（12毫 升）之後，使該混合物在AcOEt和10¾氯化鈉溶液之間分溶。 在真空中蒸發有機層，並在石夕膠上層析殘餘物，使用Ac〇Et/ 己烷（1:3體積/體積）作為洗脫液，得到標題化合物（1.17克， 84%)。淡黃色固體 ’ MS(ISN) 276.1[(M-H)_];熔點 89-9(TC。 109324.doc -117- 1314862 步称2)3冬7·甲基.5_(4_三策甲基.苯基）〇Λ嗤并射 以類似之方式，使7_甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）^比唑并 [l，5-a]嘧疋、、二歷在實例c.5步驟4中描述的程序，獲得標題 化合物。黃色固體。MS(Isp) 4〇4 1[(M+H)+];溶點ΐ32· 134〇C。 步驟3) 3-乙炔基-7-甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）β比唑并⑴叫 嘧啶 以類似之方式，使3-碘-7_甲基-5·(4·三氟甲基·苯基）_吡 唑并[l，5-a]嘧啶經歷在實例c.5步驟5中描述的程序，獲得 標題化合物。黃色固體。MS(ISP) 302.1[(M+H)+];熔點 166-168〇C。 實例C.13 2-[5-(4-氣-苯基）-3_乙炔基-吡唑并[na】嘧啶基】丙_2醇 步驟1) 5-(4-氣-苯基）_«!比嗤并[i，5_a]喷咬_7缓酸乙酯 以氬氣吹掃在EtOH(240毫升）中之7-氯-5-(4-氣-苯基）_〇比 唑并[i，5-a]嘧啶（2.〇 克，7·56 毫莫耳）、pdcl2(pph3)4(l % 克，1_5毫莫耳）和三乙胺（1.59毫升，u 36毫莫耳）的溶 液’隨後在一氧化碳之氣壓下，在50巴之壓力下加熱至 120 °C 1 6小時。冷卻該反應混合物，並在真空中蒸發，並 以Si〇2層析粗產物’使用AcOEt/CHzCl2/環己烧（i:i:3體積/ 體積/體積）作為洗脫液，得到5-(4-氣-笨基）_π比唑并[15a] 嘴咬-7-缓酸乙酯（1.62克，71%)。黃色固體。MS(ISp) 302.3[(M+H)+];熔點 160-161°C。 步驟2) 2_[5-(4-氣苯基）-«比唑并[l，5-a]嘧啶_7_基卜丙_2•醇 109324.doc -118- 1314862 在〇°C下，將3M甲基溴化鎂/二乙醚（〇·37毫升，丨丨毫莫 耳）加至在二乙醚（3毫升）中之5-(4-氣-苯基）-吡唑并[丨 。密啶-7-羧酸乙酯（150毫克，〇·5毫莫耳）的懸浮液中。在2〇 °C下攪拌該混合物2小時，然後倒入1 〇%硫酸水溶液中。 以AcOEt萃取該混合物，並以H2〇沖洗有機層，脫水 (NadOO並在真空中蒸發。以環己烷濕磨殘餘物，得到 [5-(4-氯-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇（91克， 63%)。灰白色固體。MS(ISP) 288.1[(M+H)+];溶點 113 115°C。 步称3)2-[5-(4-氯-苯基）-3-乙快基-»比嗤并[1，54]喷咬_7_基] 丙-2-醇 以類似之方式，使2-[5-(4-氯-苯基）-吡唑并嘴咬_ 7-基]-丙-2-酵經歷在實例C.5步驟4-5中描述的程序，獲得 標題化合物。黃色固體。MS(ISP) 312_0[(M+H)+];炫點 152-153。(：。 實例C.14 [5-(4-氣-苯基）-3-乙快基比峻并[1，5-我】喊咬-7-基】_甲醇 步驟1) [5-(4-氣-苯基）·*比嗤并[i，5-a]喷咬-7-基]-甲醇 在5分鐘内’在0°C下將硼氫化鈉（75毫克，2.0毫莫耳）加 至在MeOH/四氫呋喃（1:1體積/體積，1毫升）中之5_(4_氣_ 苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-羧酸乙酯（60毫克，ο:毫莫耳） 的懸浮液中。在0 °C下攪拌該混合物1小時，然後倒入冰冷 的3N HC1(3毫升）中。以AcOEt萃取該混合物，並以h2〇沖 洗有機層’脫水（Na2S〇4)並在真空中蒸發。在矽膠上層析 109324.doc •119- 1314862 殘餘物，使用Ac0Et/環己烷（1:2體積/體積）作為洗脫液， 得到[5-(4-氣-笨基）· B比唑并n，5_a]嘧啶_7_基]-甲醇（45亳 克，87%)。淡黃色固體。MS(ISN) 2S8 1[(m_h)_];熔點 185-186〇C。 步驟2) [5-(4-氣-苯基)_3_破·β比唑并[i，5_a】鳴啶_7-基】甲醇 以類似之方式，使[5_(4_氯-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶·7_ 基]-甲醇經歷在實例C. 5步驟4中描述的程序》黃色固體。 MS(ISN) 384_0[(M-H；T];熔點 186-188°C。 步驟3) [5-(4-氣-苯基)_3_乙炔基_0比唑并丨1>5_a】嘧啶_7基】·曱醇 以類似之方式，使[5-(4-氯-苯基碘-吡唑并[丨’^叫嘧 啶-7-基]-甲醇經歷在實例c_5步驟5中描述的程序，獲得標 題化合物。黃色固體。MS(ISP) 248.1[(M+H)+J。 實例C.15 二氟曱基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基·苯基)_吡唑并u，5_a】嘧啶 1)在室溫下，將在曱醇中之5.4M曱醇酸鈉的溶液（5.81毫 升，31.3毫莫耳）力口至在第三·丁基_甲基_謎（4〇毫升）中之二 氟乙酸乙酯（3.63克’ 29.3毫莫耳）經過攪拌的溶液中，接 著加入在第三-丁基-曱基-趟（1〇毫升）中之市售的3_三氟甲 基-乙醯苯（5.0克，26.6毫莫耳）的溶液。在室溫下攪拌該反 應混合物16小時，倒入冰/水（7〇毫升）内，以in HC1酸化， 直到達到pH 1為止’並以乙酸乙酯（2χ 1 〇〇毫升）萃取。以鹽 水（2x60毫升）沖洗混合的有機層，脫水（]^0〇4)並蒸發， 得到粗製的淡紅色油狀之4,4-二氟-丨兴％三氟曱基-笨基）_丁 烷-1,3-二酮（6.75克，95%)，直接使用不需進一步純化。 109324.doc -120· 1314862 2) 將在乙酸（70毫升）中之4,4-二氟-1-(3-三氟甲基_苯基）· 丁烷-1，3-二酮（6.75克，25.4毫莫耳）和市售的3_胺基π比哇 (2.11克，25.4毫莫耳）的混合物迴流7小時並蒸發之。藉著 結晶作用（乙酸乙酯/己烷）進一步純化粗產物，產生淡黃色 固體狀之5-(3-三氟甲基-苯基）-7-二氟甲基-咬唑并 嘧啶（6.52克，82%)。河8作1)313.1[(]^)+];熔點127。〇。 3) 在室溫下，將乙酸鈉（1.88克’ 22.9毫莫耳）加至在乙駿 (3〇毫升）中之5·(3-三氟甲基-苯基）-7-二氟甲基_0比唑并[I% a]嘧啶（6.35克，20.3毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並逐滴加 入在乙酸（10毫升）中之一氯化碘（3.72克，22.9毫莫耳）的溶 液。在室溫下授拌該反應混合物16小時，以水（3 〇〇毫升）慢 慢地稀釋’在室溫下攪拌30分鐘，濾掉沉澱物，以水沖洗 並脫水，得到黃色固體狀之3-碘-7-二氟甲基_5·(3_三氟甲 基-苯基）-«比嗤并[l，5_a]嘧啶（8.47 克，95%)，MS(EI) 439·0[(Μ)+];熔點 13〇。(：。 4) 在室溫下攪拌在N，N二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之3-碘-7 —氟曱基5 (3 -二氟甲基-本基）_0比〇坐并[1,5_&],。定（8.23 克，18_7毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（4 67毫升，刊7毫莫 耳）和三乙胺（5.22毫升，37.5毫莫耳）的混合物1〇分鐘，同 時以氬氣吹掃，然後加入Pdci2(pph3)2(132毫克，i莫耳 %)、PPh3(49毫克’丨莫耳％)和CuI(u毫克，〇 3莫耳％)。 在90 C下繼續攪拌4.5小時。將該反應混合物冷卻至室 溫，以水（1〇〇毫升）稀釋並以乙酸乙酯（2χΐ〇〇毫升）萃取。 以水（2x50毫升）和鹽水（7〇毫升）沖洗混合的有機層，脫水 I09324.doc -121 - 1314862 (MgSCU)並蒸發，得到淡棕色固體狀之、二氟甲基巧_(3_三 氟甲基-苯基）-3-三甲矽烷基乙炔基比唑并[丨，％^嘧唆 (8.68克）’將其溶解於thf(42毫升）和MeOH(98毫升）中’ 同時在0 C下攪拌，加入碳酸鉀（293毫克，2毫莫耳），並在 下攪拌該混合物5小時。以冰水（150毫升）稀釋該混合 物，並以TBME(3x200毫升）萃取。以鹽水（1〇〇毫升）沖洗混 合的有機層，脫水（MgS〇4)並蒸發。藉著矽膠管柱層析法 φ 進步純化粗產物（庚烷/Et0Ac 4:1)，接著以庚烷濕磨， 得到橘色固體狀之7-二氟曱基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯 基）-°比嗤并[l，5-a]嘧啶（4.34 克，61%) ; MS(EI) 337·1[(Μ)+];熔點 149°C。 實例C.16 5-(4-氣-3-曱基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙块基-吼嗤并[i，5_a]嘯咬 1)在至/里下，將在曱醇中之5.4M曱醇酸納的溶液（9.07毫 升，49毫莫耳）加至在第三-丁基·曱基_醚（4〇毫升）中之二氟 乙Ssl乙自曰（5.67克’ 45.7¾莫耳）經過搜拌的溶液中，接著 加入在第三-丁基-曱基·醚（1〇毫升）中之市售的4_氣·3_曱 基-乙酸本（7.0克，41.5毫莫耳；帶有75 %正確起始物質之 混合物）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物16小時，倒 入冰/水（70毫升）内’以IN HC1酸化，直到達到pH 1為止， 並以二乙醚（2x100毫升）萃取。以鹽水（2χ6〇毫升）沖洗混合 的有機層’脫水（MgS〇4)並蒸發。在石夕膠上藉著管柱層析 法進一步純化粗產物（乙酸乙酯/庚烧1:3 )，得到淡紅色油 狀之卜（4-氣-3-曱基-苯基）-4,4-二I - 丁烷二鋼（7.18 109324.doc 122· 1314862 克，70%)〇 2) 將在乙酸（70毫升）中之1-(4-氣_3_曱基-笨基）_4,4_二氣_ 丁烷-1，3-二酮（7.18克，29.1毫莫耳）和市售的3_胺基咣唑 (2.42克’ 29.1毫莫耳）的混合物迴流4.5小時並蒸發之。夢 著結晶作用（乙酸乙酯/己烧）進一步純化粗產物，產生灰白 色固體狀之5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-二氟甲基_吡唑并 a]嘧啶（5.33 克 ’ 62%)。MS(EI) 293.2[(M)+];熔點 1〇rc。
3) 在室溫下，將乙酸鈉（1·61克，19.6毫莫耳）加至在乙酸 (25毫升）中之5-(4-氯_3_甲基-苯基）·7_二氟曱基_π比唑并 [l，5-a]嘧啶（5.1克，17.4毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並逐 滴加入在乙酸（10毫升）中之一氯化碘（3.19克，19·6毫莫耳） 的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物19小時，以水（3〇〇毫 升）慢慢地稀釋，在室溫下攪拌30分鐘，濾掉沉澱物，以 水沖洗並脫水’得到黃色固體狀之5_(4_氣_3-甲基_苯基）_ 3-蛾-7-二氟甲基-吡唑并u’sa]嘧啶（7 〇3克，96〇/〇)， MS(EI) 419.9[(M)+];熔點 144°C 4) 在室溫下攪拌在N,N_二甲基甲醯胺（18毫升）中之5_(4_ 氯-3-甲基-苯基）_3_碘-7-二氟曱基-吡唑并uj-a]嘧啶（7〇1 克’ 16.7毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（4 16毫升，3〇 〇毫莫 耳）和二乙胺（4.66毫升，33.4毫莫耳）的混合物1〇分鐘，同 ^以氬氣吹掃’然後加入卩扣以抑匕以^毫克^莫耳 /〇)、PPh3(44毫克’ 1莫耳％)和CuI(1〇毫克，〇 3莫耳❶/〇)。 在90 C下繼續攪拌4.5小時。將該反應混合物冷卻至室 溫’以水（1〇〇耄升）稀釋並以乙酸乙酯（2χ1〇〇毫升）萃取。 109324.doc • 123 - 1314862 以水（2x50毫升）和鹽水（7〇毫升）沖洗混合的有機層，脫水 (MgS〇4)，蒸發，並在矽膠上藉著管柱層析法進一步純化 (二氣甲烷/庚烷7:3)，得到橘色固體狀之5_(4_氯_3_甲基_笨 基）-7-—氟甲基_3_三甲矽烷基乙炔基_吡唑并嘧咬 (4.73克’ 73%)，將其溶解於THF(74毫升）和Me〇H(56毫升） 中，同時在〇C下攪拌，加入碳酸鉀（168毫克，1.22毫莫 耳），並在〇 C下攪拌該混合物5小時。以冰水（250毫升）稀 釋該混合物，並以ΤΒΜΕ(3χ250毫升）萃取。以鹽水（2〇〇亳 I 升）沖洗混合的有機層，脫水（MgS〇4)並蒸發。在矽膠上藉 著閃爍層析法進一步純化粗產物（庚烷/EtoAC)，接著從乙 酸乙酯/己烷中形成結晶’得到淡棕色固體狀之5_(4_氣_3_ 曱基-笨基）-3 -乙炔基-7-二氟曱基-π比0坐并[1,5-a]鳴咬（3.8 克 ’ 72%) ; MS(EI) 317.2[(M)+];熔點 143。(：。 實例C.17 8-乙块基-4-二氣甲基-2-(4-三氣甲基苯基)_〇比唾并[i，5-a】,咬 1)在迴流條件下，攪拌在甲烷磺酸（1〇7毫升）和乙醇（4〇〇 B 毫升）中之市售的5-胺基-1H-咪唑-4-羧醯胺（25克，198毫莫 耳）經過攪拌的溶液12天，蒸發並加入水（3〇〇毫升同時 攪拌並冷卻（冰/水），加入氫氧化鈉溶液（32%)，直到達到 pH=6為止。以氣化鈉使水層飽和，並以乙酸乙酯（3χ2〇〇毫 升）萃取。將混合的有機層脫水（MgS04)，蒸發並以結晶作 用（乙酸乙酯/乙醇）純化粗產物，產生淡棕色固體狀之5_胺 基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯（13.7克，45%)。MS(EI) 155.1[(M)+];熔點 178°C。 109324.doc -124- 1314862 2) 將在乙酸（120毫升）中之4,4,4-三氟-l_(4-三氟甲基-笨 基）-丁烷-1,3-二酮（1〇.〇克，35_2毫莫耳）和5-胺基-1H-咪唑_ 4-羧酸乙酯（5.0克，32.2毫莫耳）混合物迴流24小時，並蒸 發之。在矽膠上藉著管柱層析法（乙酸乙酯/庚烷）和結晶作 用（乙酸一乙醋/己烧）純化粗產物，產生黃色固體狀之4 -三 氟甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_咪唑并[i，5_a]嘧啶_8_羧酸乙 酯（5.65克，43%)。MS(IE) 403·1[(Μ)+];熔點 243。(：。 3) 在室溫下攪拌4-三氟曱基-2-(4-三氟曱基-苯基）_咪唑 并[l，5-a]嘧啶-8-羧酸乙酯（5.6克，13_9毫莫耳）、2M氫氧化 卸溶液（111毫升）和水（5 5毫升）的混合物5小時，冷卻（冰_ 水）’並加入乙酸（30毫升）。蒸發該混合物，加入乙酸（15〇 毫升）’並在迴流條件下加熱該經過授拌的溶液2〇分鐘。 蒸發該反應混合物，加入水（1 50毫升），接著以乙酸乙醋 (2x300毫升）萃取。以鹽水（2xl 5〇毫升）沖洗混合的有機 層，脫水（MgSCU)並蒸發。在矽膠上藉著管柱層析法進一 步純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷1:1)，產生黃色固體狀之4_三 氣甲基-2·(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-羧酸 (1.93 克 ’ 37%)。MS(ISN) 374 3[(Μ_Η)Ί ;熔點23rc。 4) 將4-二氟甲基_2_(4-三I甲基-苯基）米嗤并[1，5_&]„密 咬-8-幾酸（1.9克’ 5.06毫莫耳）加熱至熔點溫度，並在石夕膠 上藉著管柱層析法純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷丨：丨），產生 黃色固體狀之4_三氟甲基_2_(4•三氟甲基-苯基）_咪唑并 H，5-a]嘧啶（0.75 克，45%)。ms(EI) ;熔點 158 r。 109324.doc 125- 1314862 Ο在室溫下’將乙酸納（0.29克，3.58毫莫耳）加至在乙酸 (毫升）中之4_二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-味唑并[i，％ a]哺咬（1.05克’ 3.17毫莫耳）經過搜摔的溶液中，並逐滴加 入在乙酉文(4毫升)中之-氯化碘(0.53克，3.58毫莫耳)的溶 液。在室溫下攪拌該反應混合物19小時，以水（100毫升）慢 慢地稀釋’在室溫下授拌3〇分鐘，遽掉沉殺物，以水沖洗 並脫水，得到橘色固體狀之8_埃冬三氟甲基_2_(4_三氟甲 基 _ 苯基°比唑并[l，5-a]嘧啶（1.45 克，100%)，ms(ei) 457.0[(M)+];溶點⑷。c。 6)在室溫下授拌在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之8_破_ 4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并π，5_&]嘧啶（165 克，3.61毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（〇9毫升，6·5毫莫耳） 和三乙胺（1.51毫升，10.8毫莫耳）的混合物1〇分鐘，同時 以氬亂吹掃，然後加入76毫克，〇丨丨毫莫 耳）、PPh3(57毫克，〇.22毫莫耳）和CuI(7毫克，〇 〇4毫莫 耳）。在90tT、繼續攪拌3.5小時。將該反應混合物冷卻至 室溫，以水（50毫升）稀釋並以乙酸乙酯（2χ1〇〇毫升）萃取。 以水（50毫升）和鹽水（5〇毫升）沖洗混合的有機層，脫水 (MgS〇4)並蒸發，在矽膠上藉著閃爍層析法進一步純化（乙 酸乙酯/庚烷），得到棕色固體狀之4_三氟甲基_2_(4_三氟甲 基-苯基）-8-三甲矽烷基乙炔基·咪唑并n，5_a]嘧啶（〇 82 克，53%)，將其溶解於THF(1〇毫升毫升）中， 同時在o°c下攪拌，加入碳酸鉀（26毫克，019毫莫耳），並 在下攪拌該混合物5小時》以冰水（5〇毫升）稀釋該混合 109324.doc •126· 1314862 物’並以TBME(2xl〇〇毫升）萃取。以鹽水（5〇毫升）沖洗混 合的有機層’脫水（MgS〇4)並蒸發。在;s夕膠上藉著閃燦層 析法進一步純化粗產物（庚烷/Et0Ac)，接著從二乙醚/己烷 中形成結晶，得到棕色固體狀之8_乙炔基_4_三氣曱基_2_ (4-二氣曱基-本基）-_嗤并[1，5_汪]嘴0定（〇.54克，42%); MS(EI) 355.1 [(M)+];熔點 163°C。 實例C.18 3-乙炔基-8-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基分咪唑并[Ha]嘧啶 步驟1) (4_甲氧基-节基)-(3_三氟甲基_0比啶_2_基)_胺 使在正-丁醇（100毫升）中之市售的2_氣_3_三氟甲基吡啶 (64.83克，357毫莫耳）、4-甲氧基苄胺（5 6毫升，429毫莫 耳）和DIPEA(73.4毫升，429毫莫耳）的混合物迴流（油浴溫 度14〇C)3.5天’在真空中濃縮’使其在25% HC1和TBME 之間分’/谷，以25% HC1再度萃取有機層兩次，利用32% NaOH使液層成為驗性，以TBME萃取，以鹽水沖洗，並覆 以NadCU脫水。在真空中移除溶劑，剩下棕色的油（丨〇5 2 i 克’ >100%)。真空蒸餾得到無色液狀之產物（83 766克， 83/ό ’ 在 1.4 毫巴下彿點 139-141 °C )。MS(ISP) 283.1 [(M+H)+]。 步称2) 3-三氟曱基比咬_2-基胺 在5°C下，將（4-曱氧基-苄基）_(3_三氟甲基_吡啶_2_基）_ 胺（83.76克，297毫莫耳）逐滴加至濃&8〇4(23〇毫升）中， 將内部溫度維持在20°C以下。在23。(：下繼續攪拌3〇分鐘， 倒在冰上，以32% NaOH-溶液（約800毫升）使其成為鹼性[外 109324.doc -127- 1314862 面需要用冰冷卻！！！]，以固體NaCl使其飽和，以 THF/TBME/DCM萃取兩次，覆以Na2S04脫水。在真空中 移除溶劑’得到白色固體狀之產物（44.27克，92%)。 MS(ISP) 163·2[(Μ+Η)+]〇 步驟3) 5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺 在5°C下’將NBS(17.8克’ 1〇〇毫莫耳）加至在乙腈（3〇〇 毫升）中之3_三氟甲基-吡啶-2-基胺（i6.2i克，1〇〇毫莫耳） 的ί谷液中’並在23 C下授摔該混合物1小時。倒在冰和飽 和的NaHC〇3溶液上’以EtOAc萃取，以鹽水沖洗，覆以 NazSCU脫水。在真空中移除溶劑，剩下黃色的固體，利用 DCM的矽膠和棉花管柱過濾’得到黃色固體狀之產物 (23.71 克，98%)。MS(ISP) 240.1[(M+H)+]。 步驟4) 3-二氣T基-5-(4-三氣甲基-苯基)_〇比咬_2·基胺 使在DME(250毫升）中之帶有4-三氟甲基苯基硼酸（997 克，52毫莫耳）之5-溴-3-三氟甲基比啶_2_基胺（115克，48 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(551毫克，1莫耳％)和1M Na2C〇3水溶 液（111毫升，111毫莫耳）的混合物迴流i小時。倒在冰水 上，以EtOAc萃取，覆以NajO4脫水並濃縮。藉著管柱層 析法純化（庚烷/AcOEt 2:1)，然後以庚烷和數滴乙醚濕磨 收集到的固體，以超音波震盪1〇分鐘，過濾並脫水，得到 白色結晶固體狀之產物（12.77克，87%)。Ms(isp) 307.2[(M+H)+]。 步驟5) 8-三氧甲基_6_(4_三氟曱基_笨基)咪嗤并叩却比啶 將在水中之氣乙醛溶液55%(22毫升，188毫莫耳）加至在 109324.doc -128- 1314862
Et〇H(3 00毫升）中之3-三氟甲基_5_(4-三氟甲基-苯基）-吡 °定-2-基胺（12.77克，42毫莫耳）和心11(：0(5.96克，71毫莫 耳）的混合物中，然後迴流過夜。濃縮該反應混合物，並 藉著管柱層析法純化（CH2C12/Et20 1:1)，得到白色結晶固 體狀之產物（9.6克，69%)。MS(ISP) 331.1[(M+H)+]。 步驟6) 3-碘-8-三氟甲基_6·(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[12-a】《比唆 將乙酸鈉（0.51克，6.2毫莫耳）和一氯化碘之溶液（2M， 2.5毫升’ 5_0毫莫耳）加至在5毫升乙酸中之8-三氟甲基_6_ (4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[l，2-a]"比啶（1.36克，4.1毫莫耳） 的溶液中-稍微放熱的。在23 r下攪拌該反應混合物，形 成沉澱物，然後在60毫升水和60毫升EtOAc之間分溶。以 飽和的NaHC〇3、水、硫代硫酸鈉水溶液、水沖洗有機 層，然後覆以NaJO4脫水’過濾並濃縮，得到ι_36克 (72。/〇)灰白色的固體。MS(ISP) 457·3[(Μ+Η)+]。 步驟7) 8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_3_三甲矽烷基乙 炔基-咪唑并[l，2-a】吡啶 在23 °C下攪拌在THF(40毫升）中之3-埃-8-三氟甲基-6-(4-二氟曱基-笨基）-咪唑并[1，2-&]°比咬（8.36克，18毫莫耳）、 三甲矽烷基乙炔基（5_1毫升，37毫莫耳）、Et3N(7_66毫升， 55 毫莫耳）' PdCl2(PPh3)2(64 毫克，0.5 莫耳 ％)和 PPh3(48 毫 克，1莫耳％)的混合物1 〇分鐘’同時以氬氣吹掃。然後加 入CuI(l〇毫克，〇_3莫耳％)。在75°C下繼續攪拌16小時。 藉著管柱層析法純化該反應混合物（庚貌/Ac〇Et 1⑴i )，得 109324.doc -129- 1314862 到黃色液狀之產物（10.5克，100%)。MS(ISP) 427.2[(M+H)+]。 步驟8) 3 -己炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氣甲基-苯基）-咪吐并 [l，2-a] β比咬 在〇°C下，將K2C〇3(340毫克，10莫耳。/〇)加至在THF(100 毫升）和MeOH(250毫升）中之8-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯 基）-3-三甲矽烷基乙炔基-咪唑并[ij-a]吡啶（10.5克，25毫 莫耳）的溶液中’並在0。(：下攪拌該混合物6小時。以TBME 和冰水稀釋，分離’以鹽水沖洗，覆以Na2S04脫水，全部 一起蒸發。藉著管柱層析法純化（庚烷/AcOEt)，並以庚烷 濕磨並過濾，得到灰白色固體狀之產物（5 8克，66%)， MS(ISP) 355.0[(M+H)+] 〇 實例C.19 7-二氣甲基-5-(3-乙氧基-苯基）_3_乙炔基_吡唑并嘧啶 步驟1) 3-乙氧基乙醯苯 在55C下’將市售的3-羥基乙醯苯（25克，184毫莫耳）與 在丙酮（500毫升）中之乙基碘（17.8毫升，220毫莫耳）和碳 酸卸（126.89克，918毫莫耳）一起攪拌16小時。冷卻至23 °C ’渡掉固體’並在真空中移除溶劑。藉著矽膠管柱層析 法純化殘餘物’利用庚烷/乙酸乙酯4: 1，得到淡黃色液狀 之標題化合物（29.5 克，98%)。MS(ISP) 165.2[(M+H)+]。 步驟2) 1-(3_乙氧基-苯基）-4,4-二氟-丁烧-1，3-二酮 按照在貫例C. 1步驟丨中的描述，從市售的二氟乙酸乙酯 (16.0克’ 129毫莫耳）和3_乙氧基乙醯苯（實例c.i9步驟 1)(14.5克’ 88毫莫耳）來製備，得到淡紅色油狀之標題化 109324.doc -130. 1314862 合物（23.90克’112%)。]^8(1814)241.0[(1^-11)-]。 步驟3a) 3-溴-7-二氟曱基-5-(3-乙氧基-苯基）-»比唑并 嘧啶 按照在實例C.1步驟2a中的描述，從1-(3-乙氧基-苯基）__ 4,4-二氟-丁烷-1，3-二酮（實例C.19步驟2)(23.9克，99毫莫 耳）和市售的3-胺基-4-溴吡唑（15.99克，99毫莫耳）來製 備，得到黃色固體狀之標題化合物（30.3克，83%)。 MS(ISP) 368.0[(M+H)+] » 370.0[(M+2+H)+] 〇 步驟4a) 7-二氟甲基-5-(3-乙氧基苯基）·3_三曱矽烷基乙炔 基比嗤并[l，5-a]嘴咬 按照在實例C· 1步驟3a中的描述，從3-溴-7-二氟甲基_5-(3 -乙氧基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶（實例C19步驟3a)(2〇.〇 克，54毫莫耳）和市售的三甲矽烷基乙醯苯（15毫升，1〇9毫 莫耳）來製備，得到淡棕色固體狀之標題化合物（2〇克， 95%)。MS(ISP) 386[(M+H)+]。 步驟4b) 7-二氟甲基_5_(3_乙氧基_苯基）_3_乙炔基比唑并 [l，5-a]嘲咬 按照在實例C.1步驟3b中的描述，從7_二氟甲基_5_(3_乙 氧基-苯基）_3_三甲矽烷基乙炔基_σ比唑并嘧啶（實例 ^.19步驟4a)(2〇克，52毫莫耳）來製備，得到黃色固體狀之 標題化合物（9·5 克，58%)。Ms(isp) 314 〇[(m+h)+]。 實例C.20 炔基-8-甲基-6-(4-二氟f基-苯基）_咪唑并比啶 步驟1) 6-溴-8_甲基咪唑并丨na】〇比啶 I09324.doc -131- 1314862 將48%含水的HBr(ll毫升）加至在EtOH(UO毫升）中之市 售的2-胺基-5-溴-3-曱基吡啶（2 1.48克，115毫莫耳）和溴乙 醛二乙基乙縮醛（90%，39.6毫升，230毫莫耳）的溶液中， 並迴流該混合物11小時。冷卻至231：，以EtOAc稀釋，倒 入飽和的NaHC〇3·溶液内，分離相，以鹽水沖洗有機層， 覆以NazSCU脫水。在真空中移除溶劑（浴溫不超過4〇°c )， 剩下橘色的液體’將其直接塗覆在♦膠上進行層析。利用 庚烷/EtOAc 50:50 —0:100的矽膠管柱過濾，得到淡棕色固 體狀之標題化合物（17.36克，72%)。MS(ISP) 211.0 [(M+H)+]，231.1[(M+2+H)+]。 步驟2) 8-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[12^】^啶 在迴流下’授拌在DME(150毫升）中之6-溴-8-甲基-咪D坐 并[l，2-a]吡啶（實例C.20步驟ι)(7·〇克，33毫莫耳）、市售的 4_(三氟甲基）苯基硼酸（6.929克，36毫莫耳）、
Pd(PPli3)4(383 毫克 ’ 1莫耳。/〇)和 iM Na2C03-溶液（77毫升， 77毫莫耳）的混合物1小時。冷卻至23 °c，以水稀釋，以 EtOAc萃取’以鹽水沖洗有機層’覆以MgS〇4脫水。在真 空中移除溶劑，剩下棕色的固體，藉著利用Et〇Ac/Me〇H 的矽膠管柱層析法純化，得到白色固體狀之標題化合物 (8.21，91%)〇MS(ISP) 277.1[(M+H)+]。 步驟3)3-碘-8_甲基-6-(4-三氟甲基·苯基）_咪唑并u，2_a]吡啶 將乙馱鈉（1.68克，20毫莫耳）和一氣化硬的溶液（2M， 10.3毫升，20_6毫莫耳）加至在50毫升乙酸中之8_曱基_6_ (4-二氟甲基-苯基）-咪唑并比啶（實例C 2〇步驟2)(5 〇 109324.doc -132- 1314862 克’ 18毫莫耳）的溶液中-稍微放熱的。在23°C下攪拌該反 應混合物16小時’然後在3〇〇毫升水和300毫升EtOAc之間 分溶。以飽和的NaHCCh-溶液、水、含水的亞硫酸鈉、水 沖洗有機層，然後覆以Na2S04脫水，過濾並濃縮，得到灰 白色固體狀之標題化合物（6.47克，89%)。MS(ISP) 403·3[(Μ+Η)+]。 步驟4) 8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-3-三甲矽烷基乙炔基-咪 唑并[l，2-a]吡啶 在23C下授拌在THF (20毫升）中之3-蛾-8 -甲基-6-(4-三氣 甲基-苯基）-咪唑并[1，2-&]°比啶（實例（：.20步驟3)(4.02克， 10毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔基（2.8毫升，20毫莫耳）、 Et3N(2.1 毫升，15毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(70毫克，1莫耳 %)和PPh3(26毫克，1莫耳％)的混合物1〇分鐘，同時以氬氣 吹掃。然後加入Cul(19毫克，1莫耳。/。）。在8〇。〇下繼續擾 拌16小時。藉著管柱層析法純化該反應混合物（庚烷 /AcOEt) ’得到黃色泡沫狀之標題化合物（315克，85%)。 MS(ISP) 373.2[(M+H)+] ° 步驟5) 3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基咪唑并 [l，2-a】°比咬 在0C下將K2C03(119毫克，1〇莫耳％)加至在thf(10毫 升）和MeOH(25毫升）中之8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）·3-三 甲石夕烧基乙炔基-咪唑并[l，2-a]。比啶（實例C 2〇步驟4)(3·2 克，9毫莫耳）的溶液中，並在〇。〇下攪拌該混合物6小時。 以TBME和冰水稀釋，分離，以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫 109324.doc -133 - 1314862 水’全部一起蒸發。藉著管柱層析法純化（庚烷/Ac0Et)， 並以二乙趟濕磨並過遽’得到灰白色固體狀之標題化合物 (2.14克 ’ 83%)。MS(ISP) 301.2[(M+H)+]。 實例C.21 6_(4_氯-苯基）_3_乙块基-8 -甲基-珠嗤并[i，2-a】0比咬 步称1) 6-(4 -氣-苯基）-8-甲基-«比嗤并[j，5-a】鳴咬 按照在實例C.20步驟2中的描述，從6-溴-8-甲基-咪唑并 [l，2-a]吡啶（實例C.20步驟1)(7.0克，33毫莫耳）和市售的4-氯苯基硼酸（6·005克，36毫莫耳）來製備。獲得白色固體狀 之標題化合物（6.02克，75%)。1^(18?) 243.2[(]^+1^)+]， 245.1[(M+2+H)+]。 步驟2) 6-(4-氣-苯基）-3-碘-8-甲基-咪唑并【l，2-a]吼啶 按照在實例C.20步驟3中的描述，從6-(4-氣-苯基）-8-甲 基-咪唾并[l，2-a]吡啶（實例C.21步驟1)(6.65克，27毫莫耳） 和一氣化碘來製備。獲得灰白色固體狀之標題化合物（8.〇 克，79%)。MS(ISP) 369·0[(Μ+Η)+]，371[(M+2+H)+]。 步称3) 6-(4-氣-苯基）_8_甲基_3_三甲矽烷基乙炔基_咪唑并 [l，2-a】吡啶 按照在實例C.20步驟4中的描述，從6-(4-氣-苯基）-3-碘· 8-甲基-咪唑并[i，2-a]吡啶（實例C.21步驟2)(3.686克，10毫 莫耳）和三甲矽烷基乙炔（2.8毫升，2〇毫莫耳）來製備。獲 得黃色泡沫狀之標題化合物（2 7〇克，8〇%)。MS(ISP) 339.1 [(M+H)+] ’ 341[(M+2+H)+]。 步驟4) 6-(4-氣-笨基乙炔基_8_甲基_咪唑并[nap比啶
109324.doc -134- 1314862 按照在實例C.20步驟5中的描述，從6_(4_氣-苯基）_8_甲 基-3-三甲矽烷基乙炔基-咪唑并[^4]吡啶（實例C 21步驟 3)(2.7克，8毫莫耳）來製備。獲得灰白色固體狀之標題化 合物（1.5 克，72%)。MS(ISP) 267.2[(M+H)+]，269.1 [(M+2+H)+]。 實例C.22 3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_0比唑并[]t，5_a】吡啶 步驟1) 2,2-二甲基-6-(3,3,3-三氟-2,2-二羥基-丙基Hl，3】戴 奥辛-4-酮 在0°C下，以套管將n-BuLi(500毫升，8〇〇毫莫耳）通入在 THF(200毫升）中之六甲基二石夕氮炫（167毫升，8〇〇毫莫耳） 的溶液中，並在0°C下攪拌該混合物30分鐘，然後以套管 通入在-78°C下，在THF(400毫升）中之新近蒸餾的2,2,6_三 甲基-1,3-戴奥辛-4-酮（56.9克，400毫莫耳）的溶液内，保 持内部溫度低於-60 C。在-78°C下繼續擾拌1小時，然後快 速加入在THF(100毫升）中之2,2,2-三氟乙酸乙酯（52.5毫 升’ 440毫莫耳）的溶液（<1分鐘；保持内部溫度低於_7〇 C )。移開冰浴，並在-78至0。(：下繼續攪拌2小時。冷卻至_ 45C ’然後加入h〇Ac(5 7.3毫升，1〇〇〇毫莫耳），並將該混 合物加溫至_1〇。〇。倒在冰冷的〇·5Μ HCl(pH 1)上，以 TBME萃取，以飽和的NaHC03-溶液、冰冷的〇 HC1和 鹽水沖洗’覆以Na2S〇4脫水。在真空中移除溶劑（浴溫低 於40 C ) ’剩下黃色的油，加入thf(約200毫升）、甲苯（約 50毫升）和hz〇(約20毫升），並蒸發至無水，得到淡黃色固 109324.doc • 135- 1314862 體狀之標題化合物（89.27 克，87°/。）。MS(ISN) 237.0[(M-H)_]。 步驟2) 4 -經基-6-二敗甲基-派鳴-2·嗣 將在甲苯（500毫升）中之2,2_二甲基-6-(3，3,3-三氟-2,2-二 羥基-丙基）-[1，3]戴奥辛_4_酮（實例C.22步驟1)(70克，273 毫莫耳）的懸浮液放在預先加熱（135°C)的油浴中，需迴流 10分鐘，然後迴流25分鐘，同時蒸餾掉大約150毫升的溶 劑。在真空中濃縮該熱的溶液至大約300毫升，加入一些 B 庚炫，冷卻至2 3 °C，過渡掉沉澱物，以少量冷的曱笨沖洗 並在HV中脫水，得到淡黃色固體狀之標題化合物（17.93 克，36%)。MS(ISN) 179.1[(M-H)_]。 步驟3) 4-溴-6-三氟甲基-哌喃-2-酮 在l〇〇°C下，攪拌在甲苯（149毫升）中之4-羥基-6-三氟甲 基-哌喃-2-酮（實例C.22步驟2)(10.43克，58毫莫耳）、 Ρ2〇5(19·57克’ 138毫莫耳）和溴化四丁錄（21.66克，67毫莫 _ 耳）的混合物1小時。冷卻至23°C，分離相，並將下方的相 與大約150毫升熱的曱苯一起攪拌短時間。以飽和的 NaHCCh-溶液和鹽水沖洗混合的有機相，覆以^七^仏脫 水，蒸發並在HV下脫水短時間（容易昇華），得到棕色固體 狀之標題化合物（8_31克，59%)，藉著利用庚烷/Et〇Ac的 矽膠管柱層析法純化，得到黃色固體狀之標題化合物（5 77 克 ’ 41%)。NMR (DMSO-d6) δ 7.23 (s，1H)，7.50 (s, 1H) ppm。 步驟4) 6-三氟甲基-4-(4三氟甲基·苯基）_哌喃_2_酮 109324.doc -136- 1314862 在2分鐘’在-78 °C下將異丙基氯化鎮（2M在THF中，2 63 毫升，5.25毫莫耳）加至在丁《^(13毫升）中之市售的4_蛾苯 并二I化物（1.36克，5.00¾莫耳）的溶液中，保持内部溫 度低於-65 °C，在-78至-20 °C下繼續攪拌60分鐘。加入 ZnCh(lM在THF中’ 5_50毫升’ 5.50毫莫耳），移開冰浴， 容許該混合物達到23°C，並在23°C下攪拌35分鐘。在23°C 下加入Pd(PPh3)4(58毫克，1莫耳％)和4-溴-6-三氟甲基·哌 喃-2-酮（實例C.22步驟3)(1.22克，5.00毫莫耳），並在23。〇 下繼續搜拌3 0分鐘[稍微放熱的反應；内部溫度升高至4 5 °C ]。倒入冰冷的〇.5M HC1中，以EtOAc萃取，以飽和的 NaHCCV溶液和鹽水沖洗，覆以Na2S04脫水，蒸發並在 HV下脫水’得到橘色固體（1.55克），藉著MPLC純化，得 到黃色固體狀之標題化合物（1.27克，82%)。MS(EI) [(’M)+];熔點 52。(：。 步驟5) 1-胺基-6-三氟曱基-4-(4-三氟曱基-苯基）_1H_，比啶_ 2-酮 將6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）-〇底喃-2-酮（實例C.22 步驟4)(3.99克，12.95毫莫耳）溶解於11-811〇11(26毫升）中， 加入 N2H4 . H2〇(3.15 毫升，64.73 毫莫耳）和 AcOH(3.71 克’ 64·73笔莫耳）’並迴流該反應混合物1小時。蒸發至無 水，並藉著閃爍層析法純化殘餘物（150克矽膠），利用庚烷 /EtOAc 7:3 ’得到白色固體狀之標題化合物（3 2〇克， 77%)。MS(ISP) 323[(M+H)+];熔點 125°C。 步驟6) 1-胺基_6_三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-"比啶· 109324.doc -137- 1314862 2 -硫嗣 在^下，在80它下攪拌在曱苯（19.8毫升）中之1-胺基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）-1 Η-吡啶-2-酮（實例C.22步 驟5)(3.19克，9.90毫莫耳）和勞森氏（1&\\^〇!18'3)試劑（4.00 克，0.56毫莫耳）的混合物2小時。倒入飽和的NaHC03-溶 液中’以EtOAc萃取，以鹽水沖洗有機層，覆以Na2S04脫 水並蒸發，剩下黃色的固體，藉著利用庚烷/EtOAc的閃爍 層析法（200克，Si02)純化，得到黃色固體狀之標題化合物 ’ （3.14克 ’ 94%)。MS(ISP) 339[(M+H)+];熔點 156°C。 試劑1) 2-氣-3-氧基·丙酸乙酯 在1小時内，在0°C下將在二異丙基醚（555毫升）中之 〖03加(56.11克’500毫莫耳）的懸浮液加至甲酸乙酯（4〇.22 毫升，500毫莫耳）和氯乙酸乙酯（53.28克，500毫莫耳）的 混合物中’保持溫度低於1 0°C，並在23 °C下攪拌該混合物 24小時。藉著過濾收集所得的沉澱物，以TBME沖洗，在 40°C之旋轉式汽化器上脫水，接著在HV中脫水，得到淡 t 棕色的固體（82.20克，87%)。使該物質的一半在二乙醚和 冰冷的6N HC1之間分溶，以鹽水沖洗有機層，並覆以 NajO4脫水。在真空中移除溶劑，剩下暗棕色的液體，藉 著真空蒸餾純化之，得到無色液狀之標題化合物（29.25 克，40%)。沸點 70-84°(：(25毫巴）。 步驟7) 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_〇比唑并B比 啶-3-羧酸乙酯 迴流在EtOH(45毫升）中之胺基_6_三氟甲基-4-(4-三氟 109324.doc -138· 1314862 甲基-苯基）-lH-ai：b 0定-2-硫酮（實例C.22步驟¢)(3 14克，9 28 毫莫耳）和2-氯-3-氧基-丙酸乙酯（實例C.22試劑0(4.19克， 27.85毫莫耳）的溶液20小時’再度加入2-氯_3_氧基.丙酸乙 酯（實例C.22試劑1)(2.20克，14.61毫莫耳），並繼續迴流另 外18小時。倒入飽和的NaHC03-溶液中，以Et〇Ac萃取， 以鹽水沖洗有機層，覆以NazSO4脫水並蒸發，剩下殘餘 物，藉著利用庚烷/EtOAc 9:1的閃爍層析法（6〇〇克，si〇2) 純化之，接著在-70°C下以庚烷（約50毫升）濕磨，得到淡黃 _ 色固體狀之標題化合物（2.30克，62%)。MS(ISP) 403[(M+H)+];熔點 130°C。 步驟8) 7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）·啦唑并 啶-3-羧酸 將LiOH · Η2Ο(0·38克，9.0毫莫耳）加至在THF(15毫 升）、Me〇H(1.8毫升）和H20(4.8毫升）中之7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯（實例C.22 步驟7)(1.21克，3.0毫莫耳）的溶液中，並在23°C下攪拌該 | 反應混合物18小時。倒入冰水中，以IN HC1調整到pH 2-3，濾掉沉澱物，以H20沖洗，並在HV中脫水，得到灰白 色固體狀之標題化合物（1.08克，96%)。MS(ISN) ΒΤΒΚΜ-Η)'] ; 熔點>250°C 。 步驟9) 3-碘-7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吹唑并[1，5-a]0比咬 迴流在含有HI(57%，200微升）之乙酸（20毫升）中之7-三 氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡唑并[l，5-a]a比咬-3-羧酸（實 I09324.doc -139- 1314862 例C.22步驟8)(650毫克，U4毫莫耳）的混合物2天，但僅 有30%轉變。加入HBr(48%，2毫升，18毫莫耳），並繼續 迴流2小時。冷卻至23 C，加入Na〇Ac(2.5克，30毫莫耳） 和IC1(2M在HOAc中，6.1毫升，12·2毫莫耳），並在23。〇下 攪拌該混合物1小時。加入飽和的Na2S〇3dg液破壞過量的 IC1 ’以水稀釋，濾掉 >儿澱物，以水沖洗，溶解於ΤΒΜΕ 中，以飽和的NaHC〇3·溶液和鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫 水。在真空中移除溶劑，剩下淡黃色固體狀之標題化合物 (740毫克，93%，LC-MS顯示溴化物和破化物的混合物）。 MS(碘化物的）(ISP) 456.2[(M+H)+]。 實例C.23 3·乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[12^】0比啶_8•曱腈 步驟1) 2-胺基-5-溴-菸鹼腈 在0°C下’將溴（6.7毫升’ 130毫莫耳）逐滴加至在乙醇 (250毫升）中之市售的2-胺基-3-氰基〇比咳（15克，126毫莫 耳）的溶液中’並在0 °C下授拌該混合物2小時，然後在2 3 °C下授拌16小時。全部蒸發溶劑，加入水（2〇〇毫升），然後 加入飽和的NaHC〇3·溶液直到中性為止。以Ac〇Et(3x300 毫升）萃取，將有機層覆以Na2S04脫水，過濾並全部蒸 發。以醚濕磨該殘餘物’得到淡黃色固體狀之標題化合物 (23.5克，94%)。MS(ISP) 198.1[(M+H)+]，200.2 [(M+2+H)+]。 步驟2) 6-溴-咪唑并[l，2-a】吡啶-8-甲腈 按照在實例C.20步驟1中的描述，從2-胺基-5-溴-菸鹼腈 (實例C.23步驟1)(26克，131毫莫耳）和溴乙醛二乙基乙縮 109324.doc -140- 1314862 醛（90%，45毫升，263毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體狀 之才示題化合物（9.3 克，32%)。MS(ISP) 222.1[(M+H)+]， 224[(M+2+H)+]。 步驟3) 6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并比啶_8_曱腈 按照在實例C.20步驟2中的描述，從6_溴_咪唑并[nq 吡啶-8·甲腈（實例C.23步驟2)(1.6克，7毫莫耳）和市售的4_ 三氟甲基苯基硼酸（1.505克’ 36毫莫耳）來製備。獲得白色 固體狀之標題化合物（1.2克，46%)。MS(ISP) 288·0[(Μ+Η)勹。 步驟4) 3·碘-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并比啶_8_曱腈 按照在實例C.20步驟3中的描述，從6_(4_三氟甲基_苯 基）-8-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶曱腈（實例C 23步驟3)(9〇〇 毫克，4毫莫耳）和一氣化碘來製備。獲得淡黃色固體狀之 標題化合物（1.3克，99%)。MS(ISP) 414·1[(Μ+Η)+]。 步驟S) 6-(4-三氟曱基-苯基）_3_三曱矽烷基己炔基咪唑并 [l，2-a]吡啶-8_甲腈 按照在實例C.20步驟4中的描述，從3_碘_6_(4_三氟甲基_ 苯基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-8-曱腈（實例C 23步驟4)(13克，4 毫莫耳）和三甲矽烷基乙炔（0.87毫升，6毫莫耳）來製備。 獲得淡棕色固體狀之標題化合物（1 〇克，82%)。Ms(isp) 384·1[(Μ+Η)+]。 步驟6) 3·乙炔基_6_(4·三氟甲基_苯基)咪&并"吡啶_ 8-甲腈 按照在實例C.20步驟5中的描述，從6_(4_三氟甲基-笨 基）-3-三甲矽烷基乙炔基-咪唑并n,2_a]吡啶甲腈（實例 109324.doc -141 - 1314862 C.23步驟5)(1克，3毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體狀之 標題化合物（500毫克，61%)。1^(18?)312.1[(]^1+11)+]。 實例C.24 3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并吡啶 步驟1) 6-(4-三氟甲基-笨基）_咪唑并pj-a]吡啶_8腈 按照在實例C.20步驟2中的描述’從市售的6_溴-咪唑并 [l，2-a]°比啶（23.2克，117毫莫耳）和市售的4_三氟曱基苯基 硼酸（24.6克，129毫莫耳）來製備。獲得灰色固體狀之標題 化合物（18.8 克，61%)。MS(ISP) 263.1[(M+H)+]。 步驟2) 3-碘-6_(4-三氟曱基-苯基）·咪唑并[na]吡啶 按照在實例C.20步驟3中的描述，從6_(4_三氟甲基-笨 基）-咪唑并[l，2-a]"比啶（實例C.24步驟1)(23克，9毫莫耳） 和一氯化碘來製備。獲得淡黃色固體狀之標題化合物（2.3 克，67%)。MS(ISP) 389.1[(M+H)+]。 步驟3) 6-(4-三氟甲基·苯基）_3_三甲矽烷基乙炔基-咪唑并 [l，2-a】"比唆 按照在實例C.20步驟4中的描述，從3_蛾_6_(4_三氟甲基_ 苯基）-咪唑并[l，2-ap比啶（實例C24步驟2)(23克，6毫莫 耳）和三甲我基乙块（1.64毫升，12毫莫耳）來製備。獲得 黃色固體狀之標題化合物（1.9克，89%)。Ms(isp) 359.1 [(M+H)+]。 步称4) 3-乙块基-6-(4-三氟甲基_苯基）_味唑并口，2 ^比啶 按照在實例C.20步驟5中的描述，從6_(4_三氟甲基-苯 基）-3-三甲石夕院基乙块基_咪唾并[ny吡啶（實例c.24步驟 109324.doc -142- 1314862 3)(1.9克，5毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體狀之標題化 合物（400毫克，26%)。MS(ISP) 287.1[(M+H)+]。 實例C.25 8-環丙基-3-乙炔基_6_(4_三氟甲基苯基）咪唾并叩小比啶 步驟1) 5-(4_三氟甲基-苯基）_0比啶_2_基胺 按照在實例C.20步驟2中的描述，從市售的2_胺基_5_溴 «比啶（5·〇克，29毫莫耳）和市售的4·三氟甲基苯基硼酸0 克，32¾莫耳）來製備。獲得灰白色固體狀之標題化合物 # (56克，56%)。MS(ISP) 239,2[(M+H)+]。 步驟2) 3-溴-5-(4-三氟曱基_苯基比啶_2_基胺 在〇C下，將NBS(2.914克，16毫莫耳）加至在乙腈（65毫 升）中之5-(4-三氟甲基·苯基）_吡啶_2_基胺（實例C25步驟 1)(3.9克，16毫莫耳）的溶液中，並在23。〇下攪拌該混合物 2小時。倒在冰與飽和的NaHCCh-溶液上，以Ac0Et萃取三 次，將混合的有機層覆以NajO4脫水，過濾並蒸發。藉箸 利用AcOEt的矽膠管柱層析法純化殘餘物，接著以庚烷與 _ 極少量的醚濕磨，得到淡棕色固體狀之標題化合物（3 7 克，71%)。MS(ISP) 317[(M+H)+]，319[(M+2+H)+]。 步驟3) 8-溴-6-(4-三曱基-苯基）_咪唑并[na】。比啶 在2小時内’在50 °C下將氯乙醛（50%在水中，3 66毫 升，31毫莫耳）逐滴加至在Et〇H(2〇毫升）中之3_溴_5_㈠·三 氟甲基-苯基）-吡啶-2-基胺（實例C.25步驟2)(4.96克，16毫 莫耳）和碳酸氫鈉（5_256克，63毫莫耳）的混合物中。冷卻 至23 C，並蒸發全部的揮發物。藉著利用二氣甲烷/甲醇 109324.doc •143· 1314862 的矽膠管柱層析法純化殘餘物，接著以庚烷與極少量的醚 濕磨，得到白色固體狀之標題化合物（3 4克，63%)。 MS(ISP) 340·9[(Μ+Η)+]，343.1[(M+2+H)+]。 步驟4) 8-環丙基-6-(4-三氟甲基_苯基咪唑并比啶 在舒倫克（Schlenk)燒瓶中加入8_溴_6_(4_三氟甲基_笨 基）-°米唾并[l，2-a]吡啶（實例C.25步驟3)(3.026克，8.9毫莫 耳）、環丙基硼酸（103毫克，13毫莫耳）、三（環己基）膦（1〇1 毫克，4莫耳％)、膦酸鉀（6.53克，31毫莫耳）、50毫升甲苯 和2.5毫升水。在Ar下將該反應混合物脫氣5分鐘，然後加 入乙酸紀（4 1毫克，2莫耳％)，並繼續使Ar起泡，然後放到 l〇〇°C的油浴中23小時。倒出已經冷卻的反應混合物，並 通過矽藻土/矽膠的墊子過濾，以Et〇Ac沖洗含水的物質， 並濃縮混合的有機層，得到綠色的混合物。藉著利用庚烷 /EtOAc的矽膠管柱層析法純化該殘餘物，接著以庚烷與極 少量的醚濕磨，得到綠色固體狀之標題化合物（179克， 67%)。MS(ISP) 303.1[(M+H)+]。 步驟5) 8-環丙基-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)_咪唑并[na] 吡啶 按照在貫例C.20步驟3中的描述，從8_環丙基_6_(4_三氟 甲基-苯基）-咪唑并[l，2-a]n比啶（實例C 25步驟4)(2·2克，7 笔莫耳）和一氣化碘來製備。獲得灰色固體狀之標題化合 物（3.1 克，99%)。MS(ISP) 429.2[(Μ+Η)+]。 步驟6) 8-環丙基-6_(4_三氟甲基_苯基）3_三曱矽烷基乙炔 基-味嗅并[l，2-a】°比咬 109324.doc -144 - 1314862 按照在實例C_20步驟4中的描述，從8_環丙基_3_碘-6-(4-二氟曱基-苯基）-咪唑并[l，2-a]"比啶（實例c.25步驟5)(3.1 克’ 7毫莫耳）和三曱矽烷基乙炔（2.〇〇毫升，14毫莫耳）來 製備。獲得非晶型棕色物質狀之標題化合物（2 3克， 79%)。MS(ISP) 399.2[(M+H)+] 〇 步驟7) 8-環丙基-3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基咪唑并 [l，2-a】*比咬 按照在實例C.20步驟5中的描述，從8•環丙基_6_(4_三^ 甲基-苯基）-3-三曱矽烷基乙炔基-咪唑并[i，2_a]吡啶（實例 C.25步驟6)(2.3克，6毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體狀 之標題化合物（1.0 克 ’ 53%)。MS(ISP) 327·2[(Μ+Η)+]。 實例C.26 3-蛾-8-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-喷嗤并比咬 步称1)3,3-雙-乙基次績醯基_1，1，1，2,2-五敗_丙烧 在-20 °C (乾冰’ EtOH)下’將在DCM(240毫升）中之 TiCU(198_l毫升，1800毫莫耳）的溶液，逐滴加至在 DCM(1200毫升）中之市售的五氟丙醛水合物（1〇〇克，6〇0毫 莫耳）和乙烷硫醇（90.16毫升，1200毫莫耳）的溶液中，在 30分鐘内保持溫度在-20 °C下。在23。(：下攪拌所得的橘色 溶液2小時。冷卻至〇°C ’小心地加入水（1200毫升），分離 有機層’並覆以MgSCU脫水。藉著旋轉式汽化器小心地移 除溶劑（470毫巴，40°C，100 rpm)，得到混濁無色的液體 (14 1.1 5克’ 92%)。真空蒸餾得到無色液狀之標題化合物 (125.89 克，82% ;在 32毫巴下沸點 83-84。〇。[根據 J. Org. 109324.doc • 145 - 1314862
Chem. 1993, 58(1)，29-31]。MS(GC-MS ; EI) 254[(M)+]。 步称2) 1，1-雙-乙基次續酿基-2,3,3,3-四氣-丙稀 在23°C下，攪拌在DCM(495毫升）和3M KOH(97.97克 KOH(85%) ’在495毫升H20中）中並帶有催化用量之n-BuN4Br(4_785克，3莫耳％)的3,3-雙-乙基次磺醯基-1，1，1，2,2-五氟-丙烧（實例C.26步驟1)(125.8克，495毫莫耳） 的溶液3小時。分離有機層，並覆以MgS04脫水。藉著旋 轉式汽化器小心地移除溶劑（470毫巴，40°C，100 rpm)， 得到橘色的液體（約145克，125%)。真空蒸餾得到無色液 狀之標題化合物（109.82克，95% ;在32毫巴下沸點86-87 C )。[根據】.0|(：]^111.1993，58(1)，29-31]。^18(0€· MS ; ΕΙ) 234·1[(Μ)+]。 步驟3) 4,4_雙-乙基次磺醯基-3-三氟曱基-1-(4-三氟甲基-苯基）-丁-3-烯-1-酮 在〇°c下，在氮氣壓下，經由注射筒將£11的懸浮液（35% 在礦物油中，22.92克，200毫莫耳）加至在THF( 120毫升）中 之市售的4-三氟甲基乙醯苯（18 82克，1〇〇毫莫耳）的溶液 中。攪拌該混合物1 5分鐘，然後加入在THF(6〇毫升）中之 1’1-雙-乙基次磺醯基_2,3,3,3_四氟-丙烯（實例c.26步驟 2)(23.43克，1〇〇笔莫耳）的溶液，並將該混合物加溫至 c，並再攪拌所得的紅色溶液18小時。將該混合物倒在冰 上以1N HC1S文化，並以Et〇Ac萃取，以飽和的 溶液和鹽水沖洗有機層，覆以MgSQ4脫水。在真空中移除 冷劑’剩下紅色的》’由’藉著矽膠管柱層析法純化，利用庚 109324.doc -146- 1314862 烷/EtOAc 100/0至95/5，得到橘色液狀之標題化合物（36 % 克，92%)[根據 Synlett 1995, 247]。MS[EI] 402.0[(M)+]。 步驟4) 4-氧基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基·苯基）_硫代丁酸 S-乙基醋 在氮氣壓下迴流在TFA(54.3毫升）和水（5.8毫升）中之4,4_ 雙-乙基次磺醯基-3-三氟甲基-i_(4-三氟甲基-苯基）·丁 _3_ 烯_1-酮（實例（：.26步驟3)(36.96克，92毫莫耳）的混合物18 小時’使反應的廢氣通過NaOCl溶液，捕捉釋放的乙硫 醇。蒸發揮發物，以水稀釋混合物，並以TBME萃取，以 飽和的NaHC〇3_溶液和鹽水沖洗有機層，覆以Na2s〇4脫 水。在真空中移除溶劑’剩下棕色油狀之標題化合物（3 1 2 克，95%)，直接使用不需造一步純化[根據j Flu〇rine
Chem. 2001, 107, 281·]。MS(EI) 339.0[(M-F)+] 〇 步驟5) 4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-2H-。荅 畊-3-酮 在氮氣壓下，迴流在EtOH(250毫升）中之4-氧基-2-三良 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）-硫代丁酸S-乙基g旨（實例C.26步 驟4)(16.0克，45毫莫耳）和肼單水合物（2_39毫升，49毫莫 耳）的混合物18小時。冷卻至23°C，蒸發溶劑，剩下棕色 固體狀之標題化合物（13.83克，100%)，直接使用不需進 一步純化[根據 Synthesis 2003, (3)，436]。MS(ISP) 311.1[(M+H)+];熔點 135-136°C。 步驟6) 4_三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-2H-嗒啡-3-綱 在周圍氣壓下，迴流在乙腈（80毫升）中之4-三氟甲基_6_ 109324.doc -147· 1314862 (4-三C曱基-苯基）-4,5-二氫.塔，井.3_酉同（實例C 26步驟 5)(11.33克，37毫莫耳）和CuCl2(9 82克，73毫莫耳）的混合 物7小時。將該混合物冷卻至23 t，通過代卡利特 (dicalite)過濾，施用在矽膠上，並藉著層析法過濾，利用 庚烷/EtOAc 4:1—2:1 —1:1，得到淡綠色固體狀之標題化合 物（9_61 克，85%)[根據 Synthesis 2003,（3), 436]。MS(ISN) 307·1[(Μ-Η)-];熔點 179-18Γ(：。 步驟7) 3-溴-4_三氟甲基_6_(4_三氟甲基-苯基）_嗒畊 在氮氣壓下’在105C下授拌4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基_ 苯基）-2H-嗒畊-3-酮（實例C.26步驟6)(9.61克，31毫莫耳）、 ΡΟΒι：3(26.8克’ 94毫莫耳）和DMF(0.72毫升，9毫莫耳）的混》 合物3小時。將該反應混合物（該混合物幾乎是固體）倒在水 (300毫升）上’並在23 °C下攪拌2小時，濾掉沉澱的固體， 並施用在矽膠上’進行矽膠管柱層析法，利用庚烷/Et〇Ac ’得到淡棕色固體狀之標題化合物（1122克， 97%)。MS(ISP) 371[(M+H)+]，373[(M+2+H)+];熔點 123-125〇C。 步驟8) (4·甲氧基-苄基）_[4_三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基）-嗒畊-3-基]-胺 在氬氣壓下，迴流在EtOH(25毫升）中之3-溴-4-三氟甲 基-6-(4-三氟甲基-苯基嗒畊（實例C.26步驟7)(5.76克，16 毫莫耳）、DIPEA(3.19毫升，19毫莫耳）和4-甲氧基苄胺 (2.4毫升，19毫莫耳）的混合物。冷卻至23。(：，將該混合物 倒在水上，濾掉沉澱的固體，以水沖洗並在6(TC的加熱板 109324.doc -148- 1314862 上風乾，得到灰白色固體狀之標題化合物（6 49克， 98%)。MS(ISP) 428.3[(M+H)+];熔點 1〇1_1〇3。〇。 步称9) 4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_塔畊_3_基胺 在5 C下，將（4-甲氧基-苄基）_[4_三氟甲基_6-(4-三氟甲 基-苯基）-塔畊-3-基]-胺（實例c.26步驟8)(6.48克，15毫莫 耳）分批加至濃H2S04(d 1.83 ’ 17.0毫升，303毫莫耳）中。 在5 °C下攪拌該深紫色的溶液5分鐘，然後移開冰浴，並在 23 C下繼續授拌60分鐘。將該混合物倒在冰上，以32% NaOH-溶液使其成為鹼性，以固體^^使其飽和，並以 THF和TBME萃取，將有機層覆以MgS〇4脫水。在真空中 移除溶劑’剩下淡黃色固體狀之標題化合物（4·44克， 95%) ’直接使用不需進一步純化。ms(ISP) 308.1 [(M+H)+];溶點 186-19(TC。 步称10) 8-三氟甲基三氟甲基-苯基）_咪唑并[i，2-b]嗒畊 按照在實例C.20步驟1中的描述，從4-三氟曱基-6-(4-三 氟甲基-苯基）-嗒畊-3-基胺（實例C.26步驟9)(4.44克，14.4 毫莫耳）和溴乙醛二乙基乙縮醛（9〇%，4.98毫升，29毫莫 耳）來製備。獲得黃色固體狀之標題化合物（451克， 94%)。MS(ISP) 332.0[(M+H)+]。 步驟U) 3_碘三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，2-b】嗒畊 才文”、、在戶、例C. 2 0步驟3,中的描述’從8 -三氣甲基-6 - (4 -三 氟甲基-苯基）-咪唑并[ij-b]嗒畊（實例C.26步驟10)(4.44 克’ 14¾莫耳）和一氯化破來製備。獲得黃色固體狀之標 109324.doc -149- 1314862 題化合物（5.803 克，98%)。MS(ISP) 458.2[(M+H)+]。 實例C.27 6-(4-氣-苯基）-8-環丙基-3-碘-咪唑并[i，2_a】吡啶 步驟1) 5-(4-氣·苯基）_啦咬_2_基胺 按照在實例C.20步驟2中的描述，從市售的2_胺基_5_溴 吡啶（8.65克，50毫莫耳）和市售的4_氣苯基硼酸（12〇8克， 77毫莫耳）來製備。獲得橘色固體狀之粗製的5_(4•氯-苯 基比啶-2-基胺（89%純度）。 步驟2) 3-溴-5-(4-氣-苯基）_«比啶-2_基胺 按照在實例C.25步驟2中的描述，從在乙腈（1 〇〇毫升）中 之5-(4-氣-苯基）-吡啶_2_基胺（實例C 27步驟1)(約5〇毫莫 耳）和NBS(9.34克’ 53毫莫耳）來製備。獲得暗棕色固體狀 之3-溴-5-(4-氣-苯基）-吡啶_2_基胺（76%純度）。 步驟，丨心溴^-^-氯-苯基卜咪唑并丨^…吹啶 按照在實例C.20步驟1中的描述，從粗製的3_溴_5_(4_氣-苯基）-吡啶-2-基胺（實例C.27步驟2)(約5〇毫莫耳）和溴乙醛 二乙基乙縮搭（90%，17.2毫升，1〇〇毫莫耳）來製備。在層 析之後，獲得淡棕色固體狀之8_溴_6_(4_氯_苯基）_咪唑并 [1,2-a]吨咬標題化合物（1191 克，77%)。MS(Isp) 307·1[(Μ+Η)+] ’ 309.1[(M+2+H)+]，311.1[(M+4+H)+]。 步驟4) 6-(4-氣·苯基）-8_環丙基_咪唑并比啶 按照在實例C.25步驟4中的描述，從8_溴_6_(肛氯_苯基）_ 咪唑并[l，2-a]吼啶（實例C.27步驟3)(615克，2〇毫莫耳）和 環丙基硼酸(2_23克，26毫莫耳)來製備。獲得橘色固體狀 109324.doc •150· 1314862 之標題化合物（3_18克，59%; 88%純度，含有12% 8-環丙 基-6-(4-環丙基-苯基）_咪唑并[ij-a] ：«比啶）。MS(ISP) 269.3[(M+H)+]，271.3[(M+2+H)+]。 步驟5) 6-(4-氣-苯基）_8·環丙基-3-蛾-喷嗤并[l，2-a]e比咬 按照在實例C.20步驟3中的描述，從6-(4-氣-苯基）-8-環 丙基米唑并[i，2_a]吡啶（實例C27步驟4)(31克，115毫莫 耳）和一氯化碘來製備。獲得灰白色固體狀之標題化合物 (1.098克’ 24%純度之物質，從EtOAc/庚烷中形成結晶； 2.001克’ 42%含有二環丙基之物質）。MS(ISP) 394.8[(M+H)+]，396.9[(M+2+H)+]。 實例C.28 7-環丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[i，5-a]吡啶 步驟1) (E)-l-環丙基_3_(4_三氟甲基_苯基）_丙烯酮 將NaOMe-溶液（5.4M在MeOH中，1.85毫升，10毫莫耳） 加至在MeOH(10毫升）中之市售的4-三氟曱基苯甲醛（6.86 毫升’ 50毫莫耳）和市售的環丙基甲基酮（4.68毫升，5〇毫 莫耳）的溶液中’並在23°C下攪拌該混合物2小時[稍微放熱 的反應]。倒在冰+ 1N HC1(50毫升）上，以固體NaCl飽和， 並以TBME萃取，覆以MgS04脫水。在真空中移除溶劑， 剩下淡黃色半固體狀之標題化合物（12.〇3克，1〇〇%)。 MS(EI) 240.2[(M)+] 〇 步驟2) 6-環丙基_4_(4_三氣甲基_苯基比啶_2_酮 迴流在EtOH(10〇毫升）中之（E)-l-環丙基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙烯酮（實例C.28步驟1)(7·21克，30毫莫耳）、市售 109324.doc -151 - 1314862 的1-乙氧羰基甲基-吡鍵溴化物（CAS-[172 82-40-5]號）（8.86 克，36毫莫耳）和乙酸銨（Π.56克，150毫莫耳）的混合物3 小時。蒸發至無水’以IN HC1和水濕磨，遽掉沉殿物，以 水沖洗’並在60°C下風乾，得到紅色固體狀之標題化合物 (7.29克，87%)。MS(ISN) 278.2[(M-H)·]。 步驟3) 1-胺基·6-環丙基-4-(4-三氟甲基-苯基）-m-吡啶-2-酮 在〇 °C下’將在Η2〇(60毫升）中之羥基胺-〇-磺酸 (HOSA)(95。/。，5.36克，45.〇毫莫耳）的溶液，逐滴加至在 THF(225毫升）和iM NaOH(90.0毫升，90_0毫莫耳）中之6-環丙基-4-(4-三氟曱基-苯基）_iH-吡啶-2-酮（實例C.28步驟 2)(4.19克，15·〇毫莫耳）的溶液中。在23°C下攪拌該反應混 合物20小時（76%轉變）。再度加入〇°c的3N NaOH(30毫 升，30.0毫莫耳），然後加入羥基胺-0-磺酸（HOSA)(950/〇， 5.36克’ 45.0毫莫耳），並在23°c下攪拌該反應混合物3天 (88%轉變）。倒入冰水中，以EtOAc萃取，以鹽水沖洗有機 層’覆以NazSO4脫水。在真空中移除溶劑，剩下殘餘物 (5.1 7克）’藉者梦膠層析法（4 〇 〇克§ i 〇2)純化之，得到淡黃 色固體狀之標題化合物（2.81克，64%)。MS(ISP) 295.5[(M+H)+];熔點 i32°C。 步轉4) 1-胺基·6_三氟甲基_4_(4_三氟甲基_苯基比啶·2_ 硫酮 按照在實例C · 2 2步驟6中的描述’從1 -胺基-6 -環丙基_ 4 _ (4_三氟甲基-苯基）-1Η·吡啶-2-酮（實例C.28步驟3)(2.75 克’ 9·34宅莫耳）和勞森氏試劑（3.78克’ 9.34毫莫耳）來製 109324.doc -152· 1314862 備。獲得黃色固體狀之標題化合物（2 04克，70%)。 MS(ISP) 311[(M+H)+];熔點 2〇5〇c。 步驟5) 7-環丙基-5-(4-三氟甲基·苯基）_咕唑并 -a]e 比咬-3~ 羧酸乙酯 按照在實例C.22步驟7中的描述，從i _胺基_6_三氟甲基_ 4·(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡啶_2-硫酮（實例C.28步驟 4) (2.44克’ 5.4毫莫耳）和2-氯_3_氧基-丙酸乙酯（實例c.22 s式劑1)(1.68克，16.2毫莫耳）來製備。獲得灰白色固體狀之 標題化合物（1.72 克，85%)。MS(ISP) 375[(M+H)+];炼點 117〇C。 步驟6) 7-環丙基-5-(4-三氟甲基·苯基）_B比唑并比啶_3_ 羧酸 按照在實例C.22步驟8中的描述，從7-環丙基-5-(4-三氣 曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯（實例C.28步驟 5) (1.95克，5.21毫莫耳）來製備。獲得灰白色固體狀之標題 化合物（1.76 克，98%)。MS(ISN) 345[(M-H)-];熔點 253°C (裂解）。 步称7)7-環丙基-3-填-5-(4-三襄甲基-苯基）_»比唾并[1，5-珏] 吡啶 將在乙酸（40毫升）中之7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基比 唑并[l，5-a]吡啶-3-羧酸（實例C.28步驟6)(1.03克，2.97毫莫 耳）的混合物迴流20小時。冷卻至23 C，加入NaOAc(325毫 克，3.95毫莫耳）和IC1(2M在HOAc中，1.85毫升，3.7毫莫 耳），並在23 °C下攪拌該混合物2小時。倒入水中，濾掉沉 109324.doc .153 - 1314862 澱物，以水沖洗，溶解於TBME中，以飽和的NaiiCOr溶 液+少量NazSCb-溶液和鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水。在真 空中移除溶劑’剩下淡紅色固體狀之標題化合物（i 257 克，99%)。MS(ISP) 429.2[(M+H)+]。 實例C.29 8_氟_3_碘_6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并口，2_a】吡啶 步驟1) (3-氟比咬-2-基）-(4-甲氧基_节基）_胺 迴流在正-丁醇（20毫升）中之市售的2_氯_3_氟曱基吡啶 (10.53克，80毫莫耳）、4-甲氧基苄胺（12 5毫升，96毫莫 耳）、DIPEA(16.5毫升，96毫莫耳）和DMAP(150毫克）的混 合物12天（油浴溫度140°C )。在真空中濃縮，並直接經歷層 析。矽膠管柱層析法得到黃色液狀之標題化合物（6 3克， 34%)。MS(ISP) 233.1[(M+H)+]。 步驟2) 3-氟-吡啶-2-基胺 在5C下，將（3-氟-吡啶-2-基）-(4-甲氧基_苄基）_胺（實例 C.29步驟1)(6.3克’ 27毫莫耳）逐滴加至濃h2s〇4(27毫升， 505毫莫耳）中，並在5°C下攪拌該混合物5分鐘，然後移開 冰浴’並在2 3 C下繼續搜拌3 0分鐘。倒在冰上，以3 2 % NaOH-/谷液使其成為驗性’以固體Naci使其飽和，以丁hf 萃取兩次’將有機層覆以NadO4脫水。在真空中移除溶 劑’付到棕色固體狀之標題化合物（3 ·〇克，98%)。MS(EI) 112[(M)+] 〇 步驟3) 5-溴-3-氟比啶-2-基胺 在0 C將NBS (4.77克，26.8¾莫耳）加至在乙腈（5〇毫升） 109324.doc -154- 1314862 中之3-氟-吡啶-2-基胺（實例c.29步驟2)(3克，26.8毫莫耳） 的溶液中，並在23。(：下攪拌該混合物2小時。倒在帶有飽 和NaHCOs-溶液的冰上，以Ac〇Et萃取3次’覆以脫 水。在真空中移除溶劑，剩下殘餘物，藉著矽膠管柱層析 法純化，利用庚烷/AcOEt 3 :1，得到棕色固體狀之標題化 合物（3，1 克，60〇/〇)。MS(ISP) 191[(M+H)+]，l93[(M+2+H)+]。 步驟4) 6-溴-8-氟-咪唑并[i，2-a]吡啶 按照在實例C.20步驟1中的描述，從5_溴_3_氣_吼咬_2-基 胺（實例C.29步驟3)(3.1克，15.7毫莫耳）和溴乙醛二乙基乙 縮醛（90%，4.86毫升，31·3毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固 體狀之標題化合物（3.0 克，89%)。MS(ISP) 21S 1[(Μ+Η)+]， 217·1[(Μ+2+Η)+]。 步称5) 8 -氣-6-(4-三I甲基-苯基）-味峻并[i，2_a】e比贫 按照在實例C.20步驟2中的描述，從6_溴-8_氟_„米吨并 [l，2-a]e比咬（實例C.29步驟4)(1_5克，7毫莫耳）和市售的‘ 三氟甲基苯基硼酸（1 _46克’ 7.7毫莫耳）來製備。獲得淡標 色固體狀之標題化合物（1.95克，1〇〇%丨。ms 281·1[(Μ+Η)+]。 步称6) 8 -氟蛾_6-(4-三氟曱基-苯基）-味唾并[i，2_a]e比咬 按照在實例C.20步驟3中的描述，從8-氟-6-(4-三I甲基_ 苯基）-咪唑并[1，2-&]他啶（實例<：.29步驟5)(1.95克，7.9毫莫 耳）和一氣化碘來製備。獲得淡棕色固體狀之標題化合物 (1.8 克，78%)。MS(ISP) 407.0[(M+H)+]。 實例C.30 I09324.doc -155 - 1314862 6-(4-氣-苯基）-8-氟-3-蛾-味嗤并[1，2_3】啦唆 步驟1)6-(4-氣-苯基）-8_氣-3_蛾-味唾并[1，2_3】吼淀 按照在實例C.20步驟2中的描述，從6_溴_8_氣-味唾并 [l，2-a]°比咬（實例C.29步驟4)(1.5克，7毫莫耳）和市售的4_ 氣笨基蝴酸（1.2克，7.7毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體 狀之標題化合物（1.72 克，1〇〇%)。MS(ISP) 247.1[(M+H)+]， 249[(M+2+H)+]。 步驟2) 6-(4-氣-苯基）-8-敗-3-破-味吐并比咬 按照在實例C.20步驟3中的描述，從6_(4·氣-苯基）_8-氤_ 3- 填-σ米嗤并[l，2-a]°fc<^ (實例c.30步驟ι)(ι·72克，7毫莫 耳）和一氣化碘來製備。獲得灰白色固體狀之標題化合物 (2.14克 ’ 82%)。MS(ISP) 373·0[(Μ+Η)+]，375[(M+2+H)+]。 實例C.31 4- 二氟曱基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基）_B比唑并 1) 迴流在乙酸（100毫升）中之4,4-二氟-丨兴心三氟甲基-笨 基）-丁烷-1，3-二酮（8.87克，33.3毫莫耳）和5_胺基_1丨咪唑_ 4-羧酸乙酯（5_17克，33.3毫莫耳）的混合物27小時，並蒸發 之。藉著管柱層析法在矽膠上（乙酸乙酯/庚烷7:3)和結晶 作用（二乙醚/己烷）進一步純化粗產物，產生黃色固體狀之 4-二氟f基-2-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并嘧啶_8_羧 酸乙酯（6_35 克，49〇/〇)。MS(EI) 385.1 [(M)+];熔點 219cC。 2) 在室溫下攪拌在水（62.5毫升）和甲醇（125毫升）中之4_ 二氟甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_咪唑并n，5_a]嘧啶_8_羧酸 109324.doc •156· 1314862 乙酯（6.0克，15.6毫莫耳）、氫氧化鉀14克（〇25毫莫耳）的 混合物2小時，並在60°C下攪拌1小時，冷卻（冰水）並加入 3N硫酸（90毫升）。藉著過濾收集所形成的沉澱物（4 32 克）’加入乙酸（65毫升），並在迴流條件下加熱經過攪拌的 溶液1小時。蒸發該反應混合物，加入乙酸乙酯（3〇毫升）， 並在〇°C下擾拌該混合物30分鐘。藉著過濾收集沉澱物， 並脫水，產生黃色固體狀之4_二氟甲基·2_(4_三氟甲基_笨 基）-咪嗓并[l，5-a]嘧啶-8-羧酸（2.15 克，39%)。ms(isn) 356.0[(M-H)·];熔點 238°C。 3) 將4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并嘧 啶-8-羧酸（2.0克，5.60毫莫耳）加熱至高達熔點溫度，並在 矽膠上藉著閃爍層析法純化粗產物（乙酸乙酯/庚烷），產生 黃色固體狀之4-二氟甲基_2_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并 [l，5-a]嘧啶（1.48克，84%)。MS(EI) 313·2[(Μ)+];熔點 173 V。 4) 在室溫下，將乙酸鈉（0_46克，5·63毫莫耳）加至在乙酸 (9毫升）中之4 - 一氣甲基-2-(4-三氣甲基-苯基）_咪0坐并[1 5_ a]嘧啶（1.56克’ 4.98毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並逐滴加 入在乙酸（4毫升）中之一氣化碘（〇9ι克，5·63毫莫耳）的溶 液中。在室溫下攪拌該反應混合物17小時，以水（15〇毫升） 慢慢地稀釋，在室溫下攪拌30分鐘，濾掉沉澱物，以水沖 洗並脫水’得到黃色固體狀之4_二氟曱基_8_碘_2_(4_三氣 甲基-苯基）-咪唑并[l，5-a]嘧啶（2..45克，1〇0%)。ms(ei) 439.0[(M)+];熔點 159°C。 109324.doc -157- 1314862 5)在室溫下，攪拌在n，N-二甲基甲醯胺（ίο毫升）中之4_ 二氟甲基-8-硖-2-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[M-a] a密唆 (2.45克’5.58毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（124毫升，894 毫莫耳）和三乙胺（2.08毫升，14.9毫莫耳）的混合物1〇分 鐘，同時以氬氣吹掃，然後加入PdCl2(PPh3)2(l〇5毫克， 0.1 5毫莫耳）、pph3(78毫克’ 0.3毫莫耳）和Cul(9毫克， 0.05毫莫耳）。在9〇°C下繼續攪拌5小時。將該反應混合物 冷卻至室溫，以冰-水（50毫升）稀釋，並以乙酸乙酯（3χ7〇 毫升）萃取。以水（40毫升）和鹽水（4〇毫升）沖洗混合的有機 層’脫水（MgS〇4)並蒸發，得到棕色固體狀之4_二氟曱基· 2- (4-三氟甲基_苯基）-8_三甲矽烷基乙炔基·咪唑并π，5_μ 嘴咬（1.58克’ 69。/。）’將其溶解於thF(15毫升）和MeOH(15 毫升）中，同時在o°c下攪拌，加入碳酸鉀（51毫克，0.37毫 莫耳），並在0 C下授拌該混合物5小時。以冰水（5〇毫升）稀 釋該混合物，並以ΤΒΜΕ(2χ80毫升）萃取。以鹽水（50毫升） 沖洗混合的有機物，脫水（MgS〇4)並蒸發。在矽膠上藉著 閃爍層析法進一步純化粗產物（庚烷/Et〇Ac)，接著從二乙 喊/己烧中形成結晶’得到棕色固體狀之4_二氟甲基_8_乙 炔基-2-(4-二氟曱基.苯基）_咪唑并嘧啶⑶61克， 49〇/〇)。MS(EI) 337.1[(M)+];熔點 135。〇。 實例C.32 3- 碘-5-(3-甲基_4_三氟甲基-苯基）三氟甲基_〇比唑并[：ι，5· a】0比咬 1)在室溫下，將在曱醇中之甲醇酸鈉的5 4M溶液（5 48毫 109324.doc -158- 1314862 升，29.6毫莫耳）加至在第三-丁基-甲基-醚（30毫升）中之三 氟乙酸乙酯（6.98毫升，24.7毫莫耳）經過攪拌的溶液中， 接著加入在第三-丁基-甲基-醚（5毫升）中之3-甲基-4-三敦 甲基-乙醯苯[CAS-851262-60-7號](5_0克，24_7毫莫耳）的 溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，倒入冰/水（6〇 毫升）中，以IN HC1酸化，直到達到pH 1為止，並以第三_ 丁基-曱基-醚（2x60毫升）萃取。以鹽水（2x25毫升）沖洗混合 的有機層’脫水（NaeO4)並蒸發，得到黃色油狀之粗製的 1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷_ι，3 -二酮 (7.36克，100%)，直接使用不需進一步純化。 2) 迴流在乙酸（15毫升）中之1-(3-甲基-4-三氟曱基-笨基）_ 4,4,4-三氟-丁烷-1，3_二酮（2_17克，7.28毫莫耳）和市售的3_ 胺基。比嗤（0.73克，8.78毫莫耳）的混合物4小時，並蒸發 之。藉著結晶作用（乙酸乙酯/庚烷）進一步純化粗產物，產 生黃色固體狀之5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_7_三氟甲基_ 吡唑并[1，5-&]嘧啶（2.14克，85%)。]^18作1) 345.1 [(]^)+]; 熔點87°C。 3) 在室溫下，將乙酸鈉（0·57克，6 95毫莫耳）加至在乙酸 (15毫升）中之5_(3_甲基_4_三氟曱基·笨基）_7_三氟甲基_〇比 唑并[l，5-a]嘧啶（2.12克，6.14毫莫耳）經過攪拌的溶液中， 並逐滴加入在乙酸（3·5毫升）中之一氣化碘（丨七克，毫 莫耳）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物16小時，以水 (门達1 〇〇毫升）忮慢地稀釋，在室溫下攪拌30分鐘，濾掉沉 殿物’以水沖洗並脫水，得到黃色固體狀之3-峨-5-(3-曱 109324.doc -159- 1314862 基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基->比唑并[154]嘧啶（2·44 克，84%)。MS(EI) 471·0[(Μ)+];熔點 i6〇°c。 實例C.33 3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a]喷唆 步膝1) 3-块二氣甲基-苯基）-n比唾并[i，5_a】喷咬 以類似之方式’使7-氯-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡咬并 [1,5-a]嘧啶（實例C.7步驟2)經歷在實例C_6步驟1中描述的 程序，接著以類似之方式將所得的產物應用在實例C. 5步 驟4中描述的程序上。黃色固體。MS(；ISP；) 389.9 [(M+H)+];熔點 149-152°C。 步驟2) 3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基）_0比唑并Qja】响咬 以類似之方式’使3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并 [l，5-a]嘧啶經歷在實例C.5步驟5中描述的程序，獲得標題 化合物。黃色固體。MS(ISP) 288·1[(Μ+Η)+];炫點170-172〇C。 合成式XVI之中間化合物 實例D.1 5-乙炔基-吡啶-2-基胺 方法1 : 步驟1) 5-三甲矽烷基乙炔基-吡啶-2-基胺 以氬氣吹掃在DMF(290毫升）中之市售的2-胺基-5-溴α比 啶（50.0克，289毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（112毫升，809 毫莫耳）、Et3N(120 毫升，867 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(4.06 克，2莫耳％)和PPh3(1.52克，2莫耳％)的混合物10分鐘。 109324.doc -160 1314862 然後加入CUI(340毫克，i莫耳％)，並將該反應混合物加熱 至90 C，在90。(：下繼續攪拌4.5小時。冷卻至23°C，在真 空中濃縮該反應混合物，移除所有的揮發物，將殘餘物倒 在水（300毫升）上，並以乙酸乙酯（3χ5〇〇毫升）萃取。以水 (300毫升）和鹽水（2χ250毫升）沖洗混合的有機層，覆以 MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下暗棕色的殘餘物， 藉著閃爍層析法純化，利用正-庚烷和丙酮，得到棕色固 體狀之標題化合物（41.65克’76%)。]^(18?)191[〇1+11)+]。 步驟2) 5-乙炔基-吡啶-2-基胺 在〇°C下，將K2C03(2.33克，1〇莫耳％)加至在THF(15〇毫 升）和MeOH(350毫升）中之5-三甲矽烷基乙炔基_吡啶_2_基 胺（實例D.1方法1步驟1)(32.08克，169毫莫耳）的溶液中， 並在0°C下攪拌該混合物5小時》以冰水（5〇〇毫升）稀釋，以 TBME(3x500毫升）萃取’以鹽水沖洗混合的有機層，覆以 MgS〇4脫水。在真空中移除溶劑，剩下暗標色的固體，將 其溶解於熱的乙酸乙酯中’並以正-庚烷濕磨沉澱物，得 到淡棕色固體狀之5-乙炔基-吡啶_2_基胺（14.61克， 73°/。）。蒸發母液，接著進行矽膠管柱層析法，得到棕色的 固體，以醚和正-庚烷濕磨，得到第二次收穫的淡棕色固 體狀之標題化合物（3.26克，16%)。]\48(£1)118.1[(]\4)+]; 熔點143°C。 方法2 : 步驟1) 4-(6-胺基·吡啶-3-基）-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 以氬氣吹掃在DMF( 140毫升）中之市售的2-胺基-5-溴。比 109324.doc • 161 - 1314862 咬（25克’ 144¾莫耳）、2-曱基-3-丁炔-2-醇（21.2毫升，217 毫莫耳）、Et3N(30.2 毫升，217 毫莫耳）、pdci2(pph3)2(507 毫克，0.5莫耳°/〇)和PPh3(95毫克’ 〇.25莫耳％)的混合物10 分鐘。然後加入Cul(83毫克，0.3莫耳％)，並將該反應混 合物加熱至90°C，在90°C下繼續攪拌16小時。冷卻至23 C ’在真空中濃縮該反應混合物’移除所有的揮發物，剩 下暗棕色的殘餘物，藉著閃爍層析法純化，利用正-庚烷 和乙酸乙酯，得到棕色固體狀之標題化合物（24克，94〇/〇， 含有剩餘的 DMF)。MS(ISP) 177.2[(M+H)+]。 步驟2) 5-乙炔基·吡啶-2·基胺 在粉末狀NaOH(3.83克’ 96毫莫耳）的存在下，迴流在甲 苯（500毫升）中之4-(6-胺基-吡啶-3-基）-2-甲基·丁-3-炔-2-醇（實例D.1方法2步驟1)(22.5克，128毫莫耳）的溶液16小 時。在減低的壓力下移除溶劑，剩下棕色的殘餘物，藉著 矽膠管柱層析法純化之’利用二氣曱烷和醚，接著以庚烧 濕磨，得到淡紅色固體狀之標題化合物（5.5克，36%)(3 1.1 克，100%)。MS(EI) 118.1[(M)+];熔點 143°C。 實例D.2 5-乙炔基-嘧啶-2-基胺 步驟1) 5-三甲矽烷基己炔基-嘧啶·2-基胺 按照在實例D· 1方法1步驟1中的描述，從市售的2_胺基_ 5-碘嘧啶（60克’ 271毫莫耳）和三甲矽烷基乙炔（49毫升， 3 54毫莫耳）來製備。獲得淡棕色固體狀之標題化合物 (37.66*，73%PMS(ISP)192[(M+H)+]。 109324.doc -162- 1314862 步驟2) 5-乙炔基-嘧啶-2_基胺 按照在實例D. 1方法1步驟2中的描述，從5-三甲矽烷基 乙炔基-嘧啶-2-基胺（實例D.2步驟1)(3.05克，16毫莫耳）來 製備。獲得淡棕色固體狀之標題化合物（1.68克，89%)。 MS(EI) 118·1[(Μ)+]。 實例D.3 5-乙炔基-噻吩-2-磺酸醯胺 以類似之方式’藉著應用在實例D.1(方法1，步驟1-2)中 描述的程序，從5-溴-噻吩-2-磺酸醯胺（1.94克，8毫莫耳） 和三甲矽烷基乙炔（2.2毫升，12毫莫耳）來製備。在層析純 化作用之後，獲得淡棕色固體狀之粗產物（Si〇2，〇_75%
AcOEt/庚烷）(0.49 克，33%)。MS(ISP) 186.1[(M-H)_];熔 點 114-116〇C 0 2-(4-乙快基-苯基）-丙烧-2-醇
步驟1) 5-三甲矽烷基乙炔基嘧啶_2·基胺 在20°C下，將3M甲基溴化鎂/扮2〇溶液（3·7毫升，丨丨毫^ 耳）加至在二乙醚（25毫升）中之4-(三甲矽烷基-乙炔基 甲酸乙酯（1_23克，5.0莫耳）的溶液中，並在2〇它下攪拌言 混合物3小時。使該混合物在5%含水的H2S〇4(4〇毫升^
AcOEt(80毫升）之間分溶。以HA和5。/。NaCl溶液沖洗有才 相，脫水（Na2S04)並蒸發。以類似之方式，使殘餘的油㈤ 克）經歷在實例D.1(方法i，步驟υ中描述的程序，得到標題^ 合物。淡-棕色的油（〇_47克，58%)(>nMr(dms〜^二9( 109324.doc -163- 1314862 6H)，4.16(s，1H)，5.15(s，1H)，7 47(d，J=6 5赫茲，2印， 7.55(d，赫茲，2H)pprn。 根據本發明之式I化合物 實例1 3_[7-三氟甲基·5-(4-三I甲基_苯基）_0比唑并[Ha】嘧啶I 基乙炔基I-苯磺醯胺 根據下列的共同程序Π，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_ 三氟甲基-苯基比唑并[U—a]嘧啶（實例C 1)(355毫克， 1.0毫莫耳）和3-溴苯小磺醯胺[CAS 89599_〇ι·9，·市售 的](236毫克，1‘〇毫莫耳）來製備標題化合物： 在室溫下，將三乙胺（2.〇至3·〇毫莫耳）加至在溶劑（thf 或DMF’ 2.0毫升）中之3-乙炔基_5_芳基“比嗤并喂啶 (1.0毫升）和芳基-或雜芳基-漠化物、_破化物、_氣化物或_ 三氟甲烷磺酸鹽（0.91^毫莫耳）經過攪拌的溶液中，並 以氬氣吹掃該混合物大約1〇_2〇分鐘。然後加入 PdCl2(PPh3)2(〇.5至5.0莫耳％)、三苯膦（〇 25至1〇莫耳％)和 碘化鋼（1)(0.1至3.0莫耳％) ’並在7〇至9〇t：下攪拌該混合 物直到薄層層析法或HPLC分析顯示次要組份完全轉變 為止。將該反應混合物冷卻至室溫，然後以乙酸乙酯稀 釋，以水溶液（視材料的部分而定，從1N HC1、5%檸檬 酸、水變化至飽和的NaHC(V溶液）和飽和的^^^•溶液沖 洗，覆以NajO4脫水。過濾並在真空中移除溶劑，剩下粗 產物，在矽膠上藉著閃爍層析法純化之（利用庚烷/乙酸乙 酯或二氯甲烷/甲醇），產生產物（式⑴化合物），可進一步 109324.doc -164 - 1314862 純化之（例如藉著從乙醇/醚/庚烷中形成結晶）。 另類處理：以THF稀釋該反應混合物，加入矽膠，並將 該混合物蒸發至無水’產生粗產物，直接塗覆切膠上。 使該物質在料上經歷閃爍層析法（利用庚烧/乙酸乙醋或 氣甲烧/甲醇）產生產物（式（I)化合物），可進一步純化 之（例如藉著從乙醇/醚/庚烷中形成結晶）。 獲知尹'色的固體（U3毫克，28%)。MS(ISP) 511[(M+H)+]; 熔點243°C。 實例2 3-(2-甲基-鳴啶_4_基乙炔基）_7·三敗甲基·5 (4_三i甲基-笨 基）-"比吐并[l，5-a]吨咬 根據共同程序Π，從乙炔基-7-三I甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-η比唑并[Ha]嘧啶（實例Cl)(7l〇毫克，2〇毫莫 耳）和2-氯-4-碘吡啶[CAS 153〇34_86_7;市售的](479毫 克，2.0毫莫耳）來製備標題化合物，產生黃色固體狀之中 間物3-(2-氯-吡啶基乙炔基)·7_三氟曱基_5，_三氟甲基-苯基）·吼唑并[l，5_a]嘧啶（569毫克，61%)。MS(Isp) 467[(M+H)+]和 469[(M+2+H)+];熔點2〇〇。〇。如下將該物 質轉化成標題化合物：纟氬氣下乾燥的燒瓶中，在加下 將二甲基鋅-溶液（2M在甲苯中，0.16毫升，〇33毫莫耳）加 至在THF(1.7毫升）中之上文製備的3_(2_氣“比唆_4基乙块 基）7 一氟甲基- 5-(4-二氟曱基_笨基）“比唑并以，〗々]嘴。定 (233毫克’ 0.50毫莫耳）和pd(pph3)4(17毫克，3莫耳的溶 液中。慢慢地加溫該反應混合物，並迴流2小時。將該反 109324.doc •165- 1314862 應混合物倒入飽和的NaHC〇3_溶液中，與EtOAc —起摇 動’並通過矽藻土過濾。以IN HC1萃取有機層兩次，以 32°/。NaOH-溶液使混合的含水層成為驗性，以Et〇Ac萃 取，以飽和的NaCl-溶液沖洗有機物，覆以Na2S〇4脫水並 洛發。藉著MPLC純化所得的粗產物，利用庚烧/Et〇Ac， 接著與醚濕磨，得到黃色固體狀之3-(2-甲基-吡啶_4_基乙 炔基）-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_〇比嗤并[i，5_a]喷咬 (59毫克，26%)。MS(ISP) 447[(M+H)+];熔點 206°C。 實例3 3-»比啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比唑并 [l，5-a]嘧咬 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和3-溴吡啶[CAS 626-55-1 ;市售的](158毫克，1·〇毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（94毫克，22%)。 MS(ISP) 433.3[(M+H)+];溶點 i87_188°c。 實例4 N-(2-羥基-1，1-二曱基·乙基丨7_三氟曱基_5_(4_三氟曱基_ 苯基）-»比唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例cl)(37〇毫克，1〇4毫莫 耳）和3-溴-N-(2-羥基-丨小二甲基乙基）_苯磺醯胺（實例 Β·6)(321毫克，1·〇4毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（164宅克，27%)。MS(ISN) 581[(Μ Η)-];熔點 2〇1_ 109324.doc -166- 1314862 204〇C。 實例5 5_[7·三氟甲基_5_(4·三氡甲基苯基）_吡唑并嘧啶_3_基 乙快基]-β比咬-3-續酸醜胺 根據共同程序II ’從3_乙炔基-7_三氟甲基_5_(4-三氟曱 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1.0毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺（實例B. 0(356毫克’ 1.5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（9〇毫克，18%)。 MS(ISP) 512.3[(M+H)+];熔點 239_24〇。〇。 實例6 3-"比咬-2-基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并 [l，5_a]嘧咬 根據共同程序II，從3_乙炔基·7_三氟甲基_5_(4·三氟曱 基-苯基）-吨唑并[i，5-a]嘧啶（實例Cl)(355毫克，1〇毫莫 耳）和2-漠处啶[CAS 1〇9_〇4 6 ;市售的](237毫克，1 5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（345毫克， 8〇0/。）。MS(ISP) 433.2[(M+H)+];熔點 158-I59t。 實例7 3-"比啶-4-基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基苯基）吡唑并 [l，5-a】,咬 根據共同程序Π，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）_。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和4_碘吡啶[CAS 15854-87-2 ;市售的](225毫克，毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（92毫克， 109324.doc •167- 1314862 21%)。MS(ISP) 433.2[(M+H)+];熔點 252_256χ：。 實例8 3-(2-環丙基-0比咬-3-基乙快基）-7-三I甲基-5-(4-三氣甲基-苯 基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-"比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和三氟-甲烷磺酸2-環丙基-吡啶_3-基酯（實例B.10)(294 毫克’ 1·3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (220毫克，46%)。MS(ISP) 473.3[(Μ+Η)+];熔點202。(：。 實例9 3_(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基）-7-三氟甲基·5-(4-三氟曱基-苯 基比唆并[l，5-a]°^咬 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-"比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和5-溴-2-曱基-吡啶[cAS 3430-13-5 ;市售的](237毫 克’ 1_1毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡棕色的固體 (230毫克，52%)。MS(ISP) 447.2[(M+H)+];熔點 195。(：。 實例10 3-〇環丙基比啶·5_基乙炔基）_7_三氟曱基_5_(4三氟甲基_苯 基）-吡唑并[l，5-a】嘧啶 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_三氟甲 基-笨基卜吼吐并n，5_a]嘧啶（實例c.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和5-溴_2_環丙基_吡啶（實例B.u)(257毫克，I」毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得橘色的固體（110毫克，23%)。 109324.doc 1314862 MS(ISP) 473·0[(Μ+Η)+];熔點 138_14〇t。 實例11 5_[7-三I甲基-5-(4-三氟甲基_苯基)_n比*并⑴叫嚷咬_3•基 乙炔基]-吡啶·3·磺酸（2-羥基4 二甲基_乙基）_醯胺 根據共同程序Η，從3-乙炔基·7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(355毫克，1〇毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸（2·羥基-丨，；^二曱基-乙基）_醯胺（實 例B.2)(402毫克，1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（310毫克 ’ 53%)。MS(ISN) 582·0[(Μ-Η)·];熔點 226-227〇C 0 實例12 3-(2-曱基-0比啶-3-基乙炔基）_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯 基）-地唑并[l，5-a]嘧啶 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和3-溴-2-甲基“比啶[Cas 38749-79-0;市售的](252毫 克，1‘3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡棕色的固體 (270毫克，60%)。MS(ISP) 447.0[(M+H)+];熔點 198°C。 實例13 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并丨i，5-a]嘧啶-3-基 乙炔基]比咬_3_續酸雙_(2_經基-乙基）·酿胺 根據共同程序Π ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-〇比唑并[l，5_a]嘧啶（實例c丨）（388毫克，1.1毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸雙_(2_羥基-乙基）_醯胺（實例 109324.doc -169- 1314862 B_5)(325毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（160 毫克 ’ 29%)。Ms(lsp) 600 2[(m+h)+];熔點 173-178°C。 實例14 5-[7-三氟甲基-5_(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并嘧啶_3_基 乙炔基】-吡啶-3-磺酸（2-羥基羥甲基甲基乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-α比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c l)(2〇〇毫克，〇 56毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸（2_羥基_丨_羥甲基曱基_乙基）·醯 胺（實例Β·4)(165毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得頁色的固體（120毫克，35%)。MS(ISP) 600.2[(Μ+Η)+]; 熔點 228-23 1°C。 實例15 5-[7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基_苯基）唑并丨嘧啶_3_基 乙炔基]-菸鹼醯胺 根據共同程序Π，從3_乙炔基_7•三襄甲基_5_(4_三襄甲 基-苯基）-吡唑并n，5_a]嘧啶（實例c 1)(4〇〇毫克，ιΐ3毫莫 耳）和5-溴菸鹼醯胺[CAS 28733_43 9;市售的](2〇4毫克， 毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（140毫 克 ’ 26。/。）。MS(ISP) 476.2[(M+H)+];熔點 285 28rc。 實例16 Ν-(2·羥基-U•二甲基-乙基)_2_甲氧基邻三氟甲基邻三 氟甲基-苯基）-η比唑并嘧啶_3_基乙炔基】苯磺醯胺 根據共同裎序η，從3_乙炔基_7_三說甲基_5_(4_三氣甲 109324.doc •170- 1314862 基-苯基）-°比嗅并[i，5_a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1_0毫莫 耳）和5-溴-N-(2-羥基—二曱基_乙基）_2_曱氧基_笨磺醯胺 (實例B.7)(439毫克，13毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 橘色的固體（3 00毫克，49%)。^18(181>)541.3[(]^+11)+];熔 點 209-213。。。 實例17 5- [7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_B比唑并[υι】嘧啶_3_基 乙炔基】-吡啶-3-磺酸第三_丁醯胺 根據共同程序II ’從3_乙炔基_7·三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-«比嗅并Ula]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和5_>臭“比啶-3-磺酸第三·丁醯胺（實例b.3)(439毫克， 1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（39〇毫 克 ’ 70%)。MS(ISP) 568.2[(M+H)+];熔點 224。(：。 實例18 6- 曱氧基-5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基比唑并[1,5-a] ’咬-3-基乙炔基】·吡啶_3_磺酸（2_羥基二甲基-乙 基）-醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4-三氟甲 基-苯基）_°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和5-溴-6-甲氧基-吡啶_2_磺酸（2-羥基- i，i-二甲基-乙 基）-醯胺（實例Β·12)(305毫克，0.9毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得橘色的固體（230毫克，37%)。MS(ISP) 614.3[(M+H)+];熔點 2〇9-210〇C。 實例19 109324.doc -171 -
1314862 2,4-二氟_5-[7-三氟甲基冬(4_三氟甲基_苯基）_〇比唑并[Μ· a】嘧啶-3-基乙炔基卜吡啶_3_苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C 1)(355亳克，1〇毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4-二氟苯磺醯胺（245毫克，〇9毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（23〇毫克，。 MS(ISP) 614·3[(μ+Η)+];熔點 281-284°C。 實例20 2_[7_三氟甲基-5-(4-三IL甲基苯基）_0比峻并喷啶小 基乙炔基】-嘆峻-3-項酸 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟曱基巧_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和2-溴.噻唑_5_磺酸（22〇毫克’ 〇·9毫莫耳，根據Heiv. Chim· Aeta’ 1945，28’ 985製備）來製備標題化合物。獲得 橘色的固體（75 毫克，14%)。MS(ISN) 516·8[(Μ-Η)·];熔 點 >295〇C。 實例21 5-(4-氯-苯基）-3-吡啶-3-基乙炔基_7_三氟甲基_吡唑并[1>5· a]嘧啶 根據共同程序II，從5-(4-氣-苯基）-3-埃-7-三氟甲基比 唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.4)(420毫克，1,〇毫莫耳）和市售的 3-乙炔基°比啶（1〇2毫克，〇·9毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得橘色的固體（230毫克，58%)。MS(ISP) 398.9 [(M+H)+];炫點 214-215。(：。 109324.doc -172- 1314862 實例22 5 [7 一氟甲基_5-(4·二敗甲基_苯基）比吐并口，5_a]啡咬_3· 基乙炔基】-吡啶-3-磺酸（2_羥基_1，1_雙_羥甲基_乙基）_醯胺 在0C下，將在DMF(5毫升）中之Tris(260毫克，2毫莫耳） 加至在DMF(5毫升）中之5_溴_„比啶_3_磺醯氯（實例B2，步 驟2)(500毫克，2毫莫耳;)的溶液中，並在室溫下劇烈地攪 拌該混合物16小時，然後加入弘乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_ 二氟曱基-苯基）-。比唑并[i，5^嘧啶（實例αΐχ692毫克，2 毫莫耳）、二乙胺（0.82毫升，6毫莫耳）、pdCl2(PPh3)2(41毫 克，3莫耳％)、PPh3(31毫克，6莫耳％)，在23〇c下攪拌1〇 分鐘，同時以氬氣吹掃，然後加入CuI(3毫克，i莫耳％)。 在90 C下繼續攪拌16小時。藉著Si〇2管柱層析法純化（庚 烷/EtOAc 3:1)，以醚濕磨，過濾並脫水，得到橘色固體狀 之產物（120毫克 ’ i〇%pMS(ISN) 613 8[(]^-11)-];熔點 230-232〇C。 實例23 2 [7 一氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）_0比嗤并[i，s_a】鳴咬_3_ 基乙炔基】-噻唑-5-磺酸（2·羥基二曱基·乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_三氟甲 基-苯基）比唑并[na]嘧啶（實例c up”毫克，i 〇毫莫 耳）和2-氣-噻唑_5_磺酸（2_羥基二甲基_乙基）_醯胺（實 例B.14)(244¾克，〇·9毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘 色的固體（110毫克，18%)。MS(ISP) 59〇.3[(M+H)+];熔點 252-253〇C。 109324.doc -173- 1314862 實例24 N-第三-丁基_3_[7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_吡唑并 [l，5-a】嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）·》比唾并[Ha]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和3-漠-N-第三-丁基_苯磺醯胺（實例β·9)(321毫克，1.1 毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡棕色的固體（11〇毫克， 20%)。MS(ISP) 567.2[(Μ+Η)+];熔點 192-200°C。 實例25 6-曱氧基-5-[7·三氟f基_5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[ll a]嘧啶-3-基乙炔基卜吡啶_3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-1-甲基_ 乙基）-醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三銳甲 基-苯基）-〇比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(300毫克，ι〇毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-1_甲基-乙基）_醯 胺（實例Β·4)(270毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得橘色的固體（3 00毫克’56%)。]\^(18?) 63 0.3[(1^+11)+；]; 熔點 233-235°C。 實例26 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）_〇比嗓并[l，5-a】喷咬 基乙炔基卜吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基） 酿胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基-5-(4-三氧甲 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c_2)(34〇毫克，ι·0毫莫 109324.doc -174- 1314862 耳)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羥基小羥甲基」·甲基-乙基)_醯 胺（實例B.4)(295毫克，i.O毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得淡棕色的固體（240毫克’ 4〇%)。Ms(isp) 582.2 [(M+H)+];炼點204-206T：。 實例27 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[154】嘧啶-3_ 基乙炔基】-吡啶-3-磺酸（2-羥基二甲基_乙基）醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基·5_(4_三氟曱 基-笨基）-°比°坐并[l，5-a]喷咬（實例c.2)(34〇毫克，1 .〇毫莫 耳）和5-漠“比咬-3-績酸（2-經基·u•二甲基乙基）_酿胺（實 例Β·2)(281毫克，K0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡 棕色的固體（200毫克，35%)。Ms(isp)⑽2[(Μ+Η)+];熔 點 200-201°C。 實例28 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氣f基_苯基）_〇比唾并[na]痛啶冬 基乙炔基]-吡啶·3_磺酸（2_羥基_1-ψ基乙基）_醯胺 根據共同程序„，從3_乙块基.7_三氣甲基_5·(4_三敗甲 基-苯基）-吡唑并[Ha]嘧啶（實例Ci)(3〇〇毫克，1〇毫莫 耳）和5 -溴-。比啶_ 3 _磺酸（2 _羥基_丨_曱基·乙基分醯胺（實例 B.16)(265毫克，ίο毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（39〇 毫克 ’ 65〇/〇)。MS(ISP) 570·2[(Μ+Η)+];熔點 225-226〇C。 實例29 2_[7·二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并^,54]嘧啶 109324.doc •175· 1314862 基乙快基】-嘆峻-5-續酸醜胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 0(300毫克 1 ·υ毫莫 耳）和2-氣-噻唑-5-磺酸醯胺（實例Β13)(179毫克，亳、 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（12〇亳克、 23¾) e MS(ISP) 581·1[(μ+Η)+];熔點 235°C。 實例30
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_β比唑并嘧啶$ 基乙炔基】-吡啶-3-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從7-二氟曱基_3_乙炔基_5-(4_三盡 一"甲 基-苯基）-»比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.2)(340毫克，1〇毫莫 耳）和5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺（實例毫克，1〇亳莫 耳）來製備標題化合物《獲得黃色的固體（33〇毫克、 66%)。MS(ISP) 494.3[(M+H)+];熔點 238°C。 實例31 5_[7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_»比唑并以，5^]，咬 基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺醯胺 根據共同程序II ’從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三表甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和5-溴-2,4-二氟苯磺醯胺[CAS 287172-65-0](247毫克， 1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（3 10毫 克，58%)。MS(ISP) 529_2[(M+H)+];熔點 256-158。(：。 實例32 3-[7- —氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）-〇比唾并[i，5_a]，咬 109324.doc •176- 1314862 基乙炔基】·Ν-(2-羥基-14-二甲基_乙基）苯磺醯胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，1〇毫莫 耳）和3-溴-N-(2-羥基-丨山二甲基-乙基）_苯磺醯胺（實例 Β·6)(281毫克，1·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（310毫克’54%)。奶(18?) 565.4[(1^1+^1)+];熔點 161-162。。。 實例33 3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[154]嘧啶_3_ 基乙炔基]-Ν-(2·羥基-1-羥甲基<•甲基·乙基）_苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，1〇毫莫 耳）和3|N-(2-經基小經甲基·！·甲基_乙基）_苯續醯胺（實 例B.9)(294毫克，1.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（240毫克，41%)。MS(ISP) 581·2[(Μ+Η)+];熔點 172-174。。。 實例34 N-(2-經基-乙基）_2-曱基_5·[7_三氟曱基_5_(4_三氟甲基-笨 基）-吡唑并[l，S_a]嘧啶_3_基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-呢唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1)(15〇毫克，〇9毫莫 耳）和5-溴_N_(2_羥基-乙基）甲基_苯磺醯胺（實例 B. 17)(129毫克，L〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體⑼毫& ’ 25%)。Ms(lsp)⑹2[(m+h) + ];炫點 109324.doc -177 - 1314862 174-175X：。 實例35 2·甲基-5-[7-三故甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）_0比唑并[^叫 嘯咬-3-基乙块基】-苯續醯胺 根據共同程序II，從3·乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例(：1)(156毫克，〇 4毫莫 耳）和5-溴-2-曱基-苯磺醯胺（實例B18)(124毫克，〇5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（22毫克，1〇%)。 MS(ISP) 525.3[(M+H)+];熔點 255-267。(：。 實例36 4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吼唑并嘧啶j 基乙炔基】·苯靖醯胺 根據共同程序II，從3·乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-«比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.1)(355毫克，ι·〇亳莫 耳）和市售的4-溴苯磺醯胺[CAS 701-34-8](307毫克，i 3毫 莫耳）來製備標題化合物《獲得黃色的固體（325毫克， 64〇/〇)。MS(ISP) 511.3[(M+H)+];熔點 266-267°C。 實例37 5_[7-二氟甲基_5_(4-三氟甲基·苯基）_0比峻并[l，5_a】变咬3 基乙炔基】-吡啶-3-磺酸 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4、= * —氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.l)(300毫克，1〇事 . 笔冥 耳）和5-溴-吡啶-3-續酸（實例β·2，步驟1)(214毫克，]Λ ▲ 莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（28〇毫克’ 109324.doc -178- 1314862 54%)。MS(ISN) 510·9[(Μ-Η)·];熔點 >288〇c。 實例38 3-(5-甲院確醯基·《«比咬_3_基乙炔基）_7_三氟甲基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-β比嗅并[l，5-a]°^^ 根據共同程序II，從3-乙块基-7-三乾甲基-5-(4-三氣甲 基·苯基）-°比唑并[l，5_a]嘧啶（實例Cl)(3〇〇毫克，1〇毫莫 耳）和3->臭-5-甲烷磺醯基_β比啶（實例B19)(212毫克’ [ο毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（35〇毫克， 68%)。MS(ISP) 511.1[(M+H)+];熔點 241_24rC。 實例39 3-[5-(3-乙氧基_4_三氟曱基_苯基）·7_三氟甲基_〇比唑并口，^ a]嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序11，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱 基-笨基）-°比哇并H，5-a]嘧啶（實例C.l)(399毫克，1.0毫莫 耳）和市售的3-溴苯_ι_磺醯胺[CAS 89599_〇1_9](3〇7毫克， ι·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（170毫 克 31/〇)。MS(ISP) 279.1[(M+H)+];熔點 231-233。(：。 實例40 3-(3_甲烷磺醯基·苯基乙炔基）-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基· 苯基吡唑并[l，S-a]嘧啶 根據共同程序11，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）_°比唑并[U-a]嘧啶（實例C_l)(3〇0毫克，ίο毫莫 耳）和市售的3-溴甲基碾[CAS 34896-80-5](211毫克，1〇毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（300毫克， 109324.doc -179- 1314862 59%)。MS(ISP) 510.4[(M+H)+];熔點214°C。 實例41 3-[5-(3-乙氧基-4-三氟曱基·苯基）_7_三氟甲基_吡唑并口，^ a】嘧咬-3-基乙炔基]羥基_ι，ι_二甲基·乙基）_酿胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基-5气4_三氟甲 基苯基）-"比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C 1)(399毫克，1 〇毫莫 耳）和3-溴-N-(2-羥基二甲基-乙基）·苯磺醯胺（實例 B.6)(401毫克，1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 ’的固體（毫克’％)。]\^(18?) 627.1[(]^+11)+];熔點 209-211 t。 實例42 3-[7-二氣甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡唑并[Ha]嘧啶_3· 基乙炔基】-苯績酿胺 根據共同程序II ’從7_二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-。比唾并[i’Sa]嘧啶（實例c.2)(337毫克，1〇毫莫 耳）和市售的3-溴笨-1·磺醯胺[Cas 89599-01-9](307毫克， 1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（15〇毫 克 ’ 31%)。MS(ISP) 493·0[(Μ+Η)+];熔點 246-247〇C。 實例43 5-【7-二氟曱基-S-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 乙炔基】-N-(2-羥基-•二甲基_乙基）_2_曱氧基_苯磺醯胺 根據共同程序Π，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）_α比。坐并U，5-a]嘧啶（實例C.2)(337毫克，1.0毫莫 耳）和5_溴-N-(2_羥基-Μ-二曱基-乙基）-2-曱氧基-苯磺醯胺 109324.doc 1314862 (實例B.7)(440毫克，i_3毫莫耳）來製備標題化合物◊獲得 頁色的固體（135毫克，23%)。MS(ISP) 595.3[(M+H)+];溶 點 178-180°C。 實例44 3- 嘧啶-5-基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基·苯基比唑 并[l，5-a】,咬 在燒瓶中加入3_乙炔基-7_三氟甲基_5·(4_三氟甲基_苯 基）-°比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(159毫克，0.45毫莫耳）、 4- 演嘴咬（87毫克，0.55毫莫耳，市售的[CAS 4595-59-9])、PdCl2(NCPh)2(13 毫克 ’ 7莫耳 °/〇)和 Cul(10 毫克，12莫 耳％)。以Ar將燒瓶充氣，然後加入3毫升二噚烷（以^脫 氣）、三-(第三-丁基）膦（0.12毫升在二噚烷中的0.25m溶 液，33莫耳％)和二異丙胺（〇.15毫升）。在^下，在2；rc下 攪拌該混合物過夜，然後通過Si-膠墊子過濾，濃縮，藉著 Si-膠層析法純化（EtOAc/庚烷5-40:95-60)，得到橘色固 體。從EtOAc/庚烷（1:2)中再結晶，產生橘色固體狀之產物 (131毫克，68%)。MS(ISP) 434·1[(Μ+Η)+];熔點 175。〇。 實例45 3-氟-4-[7-二氣甲基-5-(4-三象甲基-苯基）-〇比唾并[1，5_珏】, 啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三說甲 基-苯基）-α比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1〇毫莫 耳）和市售的4-漠-2-敦苯續醯胺（330毫克，1.3毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得淡棕色的固體（丨90毫克，36%)。 109324.doc -181- 1314862 MS(ISP) 529.1[(M+H)+];溶點23〇_232°C。 實例46 N-(2-嗎淋-4-基-乙基）_3_[7_三氣曱基_5-(4_三氟甲基 •苯基）- 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序11，從％乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-吼唑并嘧啶（實例匸丨^355毫克，ι 〇毫莫 耳）和3->臭-N-(2-嗎啉_4-基-乙基苯磺醯胺（實例b.2〇)(454 毫克，1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色非晶形的 固體（60 毫克 ’ 1〇%)。ms(ISP) 624.2[(M+H)+]。 實例47 N-(2-|L基-乙基）_3_[7_三氟甲基_5_(4·三氟甲基·苯基吼唑 并[l，5-a】嘴咬-3-基乙炔基卜苯項酿胺 根據共同程序Π，從3-乙炔基_7·三氟甲基·5_(4_三氟曱 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和3-溴-N-(2-氰基·乙基）_苯磺醯胺（實例B 21 )(376毫 克’ 1,3毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（254 毫克，45%)。MS(ISP) 564,3[(M+H)+];熔點 174_182C>c。 實例48 4-[7-二氟甲基_5_(4_三氧甲基-苯基）_β比唑并嘧啶基 乙快基]-3 -氟-苯項酿胺 根據共同程序II，從7_二氟曱基_3_乙炔基_5·(4_三氟甲 基-苯基）-比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(337毫克，} 〇毫莫 耳）和市售的4-溴_2-氟苯磺醯胺（330毫克，13毫莫耳）來掣 備標題化合物。獲得黃色的固體（137毫克，: 109324.doc •182- 1314862 MS(ISP) 511.3[(M+H)+];溶點 230-232。(3。 實例49 4-[7-—氣甲基-5-(4-二氣甲基_苯基）-〇也唾并[1，5叫喷咬_3基 乙炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II ’從7-二氟曱基-3-乙炔基-5-(4-三說甲 基-苯基）-他唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.2)(337毫克，1〇毫莫 耳）和4-溴苯磺醯胺[CAS 701-34-8](307毫克，1.3毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（150毫克，3〇%)。 MS(ISP) 493.2[(M+H)+];熔點 254。(：。 實例50 2-氣-5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟1甲基-苯基）-«比嗤并唆 咬-3-基乙快基]-苯績酿胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-。比唑并[l，5_a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，ι·〇毫莫 耳）和4_溴―2-氟磺醯胺（330毫克，1.3毫莫耳）來製備標題化 合物。獲得黃色的固體（197毫克，37%)。MS(ISP) 529.1[(M+H)+];熔點 254-255°C。 實例51 2-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基_苯基）_7_三氟甲基-吡唑并 3】嘴咬-3-基乙炔基】_嘆嗅_5_績酸（2-經基_1，1_二曱基_乙 基）-酿胺 根據共同程序II，從5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-3_乙 炔基-7-三氟甲基-吨唑并[i^a]嘧啶（實例C 3)(4〇〇毫克， 1.0毫莫耳）和2-氣-嘆唆_5-項酸（2-經基- ΐ，ι_二甲基_乙基）_ 109324.doc -183 - 1314862 醯胺（實例β·14)(244毫克，u毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得橘色的固體（80毫克，12%)。Ms(isp) on [(M+H)+];溶點 209-211°C。 實例S2 1十-[7-三I甲基-s-(4·三敗甲基-苯基）_β比唑并⑴叫嘧啶- 3- 基乙炔基】-苯基}-乙醇 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-η比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和市售的4-溴-甲基苯曱醇（181毫克，1〇毫莫耳，[cas 5391-88-81])來製備標題化合物。獲得橘色的固體（ιΐ5毫 克，24%)。MS(ISP) 476.2[(M+H)+];熔點 175_mt：。 實例53 4- 甲基-2-[7-三氟甲基-5-(4·三氟甲基_苯基）_吡唑并 嘧啶-3-基乙炔基】-噻唑·5-磺酸（2-羥基-ΐ,ι二甲基_乙基）_ 醯胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和2-氯-4-甲基-嘆嗤_5-績酸（2-經基- ΐ，ι_二曱基_乙基）_ 醯胺（實例Β·22)(256毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（190 毫克，32%)。MS(ISP) 604.0[(M+H)+];炼 點 216-218〇C。 實例54 4 -甲基-2-[7-二敗甲基-5·(4-三氣曱基-苯基）·〇比唾并[i，5_a】 嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑_5_磺酸醯胺 109324.doc -184· 1314862 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和2-氯-4-甲基·噻唑-5_磺酸醯胺（實例b.23)(191毫克， 1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（16〇毫 克 ’ 30%)。MS(ISP) 532.1[(M+H)+];熔點 245-246X：。 實例55 5-丨7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_〇比嗓并[i，5_a】喷咬_3_ 基乙炔基】-吡啶-5-基胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基·7-三氟甲基-5-(4-三I甲 基-苯基）-»比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-漠η比咬（156毫克，1.0毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得暗紅色的固體（80毫克，17%) 〇 MS(；ISP；) 448_2[(M+H)+];熔點 227-229。(：。 實例56 3-(6-甲氧基- «fcb咬-3-基乙快基）_7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基_ 苯基）-»比唑并[l，5-a]嘧啶 B 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三I甲 基-笨基）-α比°坐并[l，5-a]鳴咬（實例C.l)(355毫克，ι·〇毫莫 耳）和市售的5 -溴-2 -甲氧η比变（169毫克’ 1〇毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得紅色的固體（85毫克，18%)。MS (ISP) 463.2[(M+H)+];熔點 l66_168t：。 實例57 3-(5-甲氧基-»比咬-3-基乙炔基）_7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基_ 苯基）_°比嗅并[l，5-a]喊咬 109324.doc -185- 1314862 根據共同紅序II ’從3 -乙快基-7-三氟^甲基- 5- (4 -三氣甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.l)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的5-溴-3-曱氧。比啶（169毫克，1_〇毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得黃色的固體（21〇毫克’45%)。乂8(181>；) 463.3[(M+H)+];熔點 232-234°C。 實例58 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_扯唑并丨is-a]嘧啶_3_ 基己快基】-σ比咬-3-醇 根據共同程序Π，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氣甲 基-苯基）-。比。坐并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，ι.〇毫莫 耳）和市售的5-溴-3-吡啶醇（156毫克，1.0毫莫耳）來製備桿 題化合物。獲得黃色的固體（280毫克，62%)。Ms(Isp) 449.2[(M+H)+];熔點 258-26(TC。 實例59 5·[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并丨15^】嘧啶-3一 基乙快基卜2 -氣-苯項酿胺 根據共同程序Π，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-=翁田 基-苯基）-地嗤并[l，5_a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，1.〇毫莫 耳）和5-溴-2-氟苯磺醢胺（231毫克，1〇毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（180毫克，35%)。 587.2[(M+H)+];炫點 247-249°C。 實例60 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_0比唑并[nq嘧啶 基乙快基]-2 -甲基-苯續酿胺 109324.doc -186- 1314862 根據共同程序π，從7•二氟甲基_3_乙炔基_5_(心三氟甲 基-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，1〇毫莫 耳）和5-/臭-2-氟苯磺醯胺（實例B 18)(227毫克，1〇毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（22〇毫克’ 43%)β 實例61 5-[7_二氟曱基-5_(4-三氟甲基_苯基）·吡唑并[^54]嘧啶_3_ 基乙炔基]-N-(2-羥基-乙基）_2_甲基-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7_二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氣甲 基-苯基）-D比唑并[l，5_a]嘧啶（實例c.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和5-溪-N-(2-經基-乙基）_2-甲基苯磺醯胺（實例 Β·17)(267毫克，！.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（230 毫克 ’ 41〇/〇)。MS(ISP) 551 3[(M+H)+];熔點 184-186°C。 實例62 3- 甲基乙炔基_7_三氟甲基_5_(4·三氟甲基_苯基）·吡唑并 [l，5-a]喊咬 根據共同程序II，從3_碘_7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基）-"比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c.l，方法2，步驟2)(34〇毫 克，1.0毫莫耳）和苯基乙酿苯（2 67毫克，1〇毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得橘色的固體（25〇毫克，58%)。Ms<is〇 432.3[(M+H)+];溶點 144_145。〇。 實例63 4- [5-(4-氣-苯基）_7_環丙基_吡唑并嘧啶_3_基乙炔 i09324.doc -187- 1314862 基】-苯績酿胺 根據共同程序II ’從5-(4-氣-苯基）-7-環丙基-3-乙炔基-°比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C.5)(73毫克，0.25毫莫耳）和4-溴-苯續醒胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 η 色的固體（79 毫克，71%)。MS(ISP) 449.3[(M+H)+];溶 點 225-228°C。 實例64 2_[5_(4-氣-苯基）-7_環丙基-吼唑并嘧啶_3_基乙炔 基】-噻唑-5-磺酸（2-羥基·ΐ，ι_二曱基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-7_環丙基_3_乙炔基_ 。比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C.5)(73毫克，0.25毫莫耳）和2-氣_ 噻唑-5-績酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙基）·醯胺（68毫克，〇.25 毫莫耳）（實例B. 14)來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (60毫克，45%)。MS(ISP) 528.0[(M+H)+];熔點 204-207X：。 實例65 3_[5-(4-氣-苯基）_7_環丙基-吡唑并嘧啶·3基乙炔 基】-Ν-(2·羥基_ι，ι_二曱基-乙基）_苯磺醢胺 根據共同程序II，從5·(4-氣-苯基）·7-環丙基·3_乙炔基_ 吼嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C_5)(118毫克，〇4毫莫耳）和3_溴· N-(2-羥基-l，i-二曱基.乙基）_苯磺醯胺（148毫克，〇48毫莫 耳）（貝例B.6)來製備標題化合物。獲得黃色的固體（46毫 克 ’ 22%)。MS(ISP) 521.5[(M+H)+];熔點 202-204°C。 實例66 5-[5-(4 -氮-本基）_7-環丙基- η比嗤并【i，s_a]，咬基乙炔 109324.doc -188 - 1314862 基】-吡啶-3-磺酸醯胺 根據共同程序II，從5_(4_氯_苯基）_7•環丙基乙炔基_ 吡唑并[l，5-a]嘴啶（實例C5)(147毫克，〇5毫莫耳）和^_ m項酸醒胺（119毫1 , G.5毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（177毫克，79%)。Ms(isp) 449.9[(M+H)+];熔點 252-254°C。 實例67
5·[5-(4-氣-苯基）-7·環丙基_吡唑并[iSa】嘧啶_3_基乙炔 基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-ΐ，ι_二甲基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氣-苯基）-7-環丙基_3_乙炔基_ 0比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C.5)(147毫克，0.5毫莫耳）和5_漠… 吡啶-3-磺酸（2-羥基_1，1_二甲基-乙基）_醯胺（155毫克，〇5 毫莫耳）（實例B.2)來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (137毫克，52%)。MS(ISP) 522.2[(M+H)+];溶點 230-231 〇C。 實例68 5-[5·(4 -氣-苯基）-7-環丙基-〇比嗤并[l，5_a】°^唆-3-基乙快 基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥曱基-1-曱基-乙基醢胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-7-環丙基-3-乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.5)(73毫克，0.25毫莫耳）和5-溴-吡 啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥曱基-1-曱基-乙基）-醯胺（81毫克， 0.25毫莫耳）（實例B.4)來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (68毫克，50%)。MS(ISP) 538.0[(M+H)+];熔點 204-206°C。 實例69 109324.doc • 189- 1314862 5-[5-(4-氣-苯基）_7_環丙基-吡唑并[na]嘧啶_3基乙炔 基卜N-(2-羥基-l，l-二甲基_乙基卜2-甲氧基-苯磺醯胺 根據共同程序II，從5_(4_氣-苯基）_7_環丙基_3_乙炔基_ 吼峻并[l，5-a]嘧啶（實例C.5)(73毫克，〇25毫莫耳）和5_漠_ N-(2-輕_基-1，1 -一甲基-乙基）-2-曱氧基-苯確酿胺（85毫克， 0.25毫莫耳）（實例B·7)來製備標題化合物。獲得黃色的固 體（38毫克，28%)。MS(ISP) 551.3[(M+H)+];熔點 253_256 V。 實例70 5-[5-(4-氣-苯基）_7_環丙基-吡唑并[i，5_a]嘧啶·基乙炔 基】-2,4_二氟-苯磺醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-7-環丙基_3_乙炔基_ 咕哇并[l，5_a]嘧啶（實例C.5)(73毫克，〇25毫莫耳）和5_溴_ 2,4-二氟苯磺醯胺（68毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（91毫克，75%)。Ms(lsp) 485.1[(M+H)+];熔點 272-275°C。 實例71 5_[5-(4-氣-本基）-7_環丙基- π比唾并丨i，s_a】喊咬基乙炔 基]·•噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-笨基）-7_環丙基_3_乙炔基_ 。比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C_5)(73毫克，〇 25毫莫耳）和5_漠_ 噻吩-2-磺酸醯胺（61毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（52毫克，45%)。MS(ISP) “Μ [(M+H)+];溶點 218-220。(：。 I09324.doc -190- 1314862 實例72 3-(5-(4-氣-苯基）冬環丙基_ n比唾并[^ a】峨咬_3基乙炔 基卜苯磺醯胺 根據共同程序Π，從5_(4-氣·苯基）_7_環丙基_3_乙快基_ 。比。坐并[1，5_—咬（實例C.5)(73毫克，〇25毫莫耳）和％漠_ 苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 黃色的固體（44毫克，39%)。MS(ISp) 449 3[(m+h)+];熔 點 2 3 6 - 2 3 7 〇C 0 實例73 5-[5-(4-氣-苯基）-吡唑并嘧啶-3基乙炔基】吡啶-3_ 磺酸醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯·苯基）_3_乙炔基_n比唑并[丨，、 a]嘧啶（實例C.6)(63毫克，〇·25毫莫耳）和5_溴-吡啶_3_磺酸 醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（59 毫克，58%)。MS(ISP) 41〇·3[(Μ+Η)+];熔點 248-249。。。 實例74 5-[5_(4-氣-苯基）-吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基乙炔基卜吡啶_3_ 磺酸（2-羥基-1,1-二曱基-乙基）-醯胺 根據共同程序II ’從5-(4 -氯-苯基）-3 -乙块基-u比嗤并[ι，5_ a]嘧啶（實例C.6)(63毫克，0_25毫莫耳）和5-溴-吡啶-3-確酸 (2-羥基-1，1-二曱基-乙基）-醯胺（77毫克，0.25毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得黃色的固體（74毫克，62%)。MS(ISP) 482.0[(M+H) + ];熔點 1 85-1 86°C。 109324.doc -191 - 1314862 實例75 5-[5-(4-氣-苯基）-«比唑并[l，5-a】嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-經 基—甲基-乙基）-2 -甲氧基-苯績酿胺 根據共同程序II，從5-(4-鼠-苯基）-3 -乙快基_ η比嗤并[ι，5_ a]嘧啶（實例C.6)(63毫克，0.25毫莫耳）和5·溴_Ν_(2-羥基· 一甲基-乙基）-2-甲氧基-苯續S莲胺（85毫克，0.25毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（52毫克，41%)。 MS(ISP) 511.1[(M+H)+];熔點 264-266°C。 實例76 4- [7-環丙基-5-(4-三氣曱基-苯基）-*»比嗤并[i，5-a]"^咬-3-基 乙炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基）->»比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和4-溴-苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（60毫克，50%)。MS(ISN) 480.9[(M-H)'];熔點 228-230°C。 實例77 5- 【7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-咕唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺 根據共同程序II ’從7 -環丙基-3-乙快基- 5- (4-三氣甲基_ 苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和5-溴-2,4-二氟-笨磺醯胺（68毫克，0.25毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（85毫克，65%)。MS(ISN) 517·0[(Μ-Η)·];熔點 255-257°C。 109324.doc 192- 1314862 實例78 5-[7-環丙基_5_(4-三氟甲基苯基比唑并[15-a】嘧啶_3_基 乙炔基】-β比啶-3-磺酸（2_羥基·ι，ι_二曱基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基）-»比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和5-溴比咬-3-磺酸（2-羥基- ΐ,ι_二甲基—乙基）_醯胺（77毫 克，0.25毫莫耳）（實例B 2)來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（93 毫克，67%)。MS(ISP) 556.3[(M+H)+];熔點 190-191。(：。 實例79 5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[1，5_3】嘧啶_3_基 乙炔基]-B比咬-3-績酸酿胺 根據共同程序II，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟曱基-苯基比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺（59毫克，〇25毫莫耳）（實例31}來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（57毫克，47%)。 MS(ISP) 484.0[(M+H)+];炫點276-277°C。 實例80 5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[na]嘧啶_3基 乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基羥甲基甲基乙基）醯胺 根據共同私序II，從7-環丙基-3 -乙炔基_5-(4-三氟曱基_ 苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C7)(82毫克，〇·25毫莫耳） 和5-溴-吡啶-3-磺酸（2_羥基羥甲基_丨_曱基-乙基）-醯胺 (81¾克，0.25¾莫耳）（實例B 4)來製備標題化合物。獲得 109324.doc -193. !314862 黃色的固體（81 毫克，57%)。MS(ISP) 572.3[(M+H)+];、熔 點 190-191°C。 實例81 S-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[is-a】嘧啶_3_基 乙诀基】-N-(2-羥基二甲基-乙基）_2_甲氧基_苯磺醯胺 根據共同程序II，從7·環丙基-3_乙炔基_5_(4·三氟曱基_ 苯基）-»比峻并[l，5-a]嘧啶（實例c.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和5-溴-N-(2-羥基-lj-二甲基_乙基）_2_曱氧基-苯磺醯胺（85 毫克’ 0.25毫莫耳）（實例Β·7)來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（61 毫克 ’ 42%)。MS(ISP) 585·3[(Μ+Η)+];熔點 192-195Χ：。 實例82 5-【7-環丙基-S-(4_三氟甲基-苯基）-η比唑并嘧啶_3_基 乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）·醯胺 根據共同程序II，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基）-咐*唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和2-氣-噻唑-5-磺酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-醯胺（68毫 克，0.25毫莫耳）（實例B. 14)來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（24 毫克，17%)。MS(ISP) 562.0[(M+H)+];熔點 243-245°C。 實例83 5-[7-環丙基·5_(4_三氟甲基-苯基比唑并[l，5_a]嘧啶_3_基 乙炔基】-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序Π，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基- 109324.doc •194· 1314862 苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和市售的5-溴-嘆吩磺酸醯胺（61毫克，〇25毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得黃色的固體（77毫克，63%)。Ms(lsp) 489.3[(M+H)+];熔點 231-233°C。 實例84 3-[7·環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）唑并0,5^]嘧啶_3基 乙炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7_環丙基_3·乙炔基·5_(4_三氟甲基_ 苯基比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c.7)(82毫克，0.25毫莫耳） 和市售的3-溴-苯磺醯胺（59毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（36毫克，28%)。Ms(lsp) 483.5[(M+H)+];炫點 262-264°C。 實例85 5-[7·環丙基-5-(3,4·二氣-苯基）_吡唑并[154】嘧啶_3_基乙 快基】-2,4-二襄-苯績酿胺 根據共同程序II，從7-環丙基-5-(3,4-二氣-苯基）-3-乙炔 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.8)(82毫克，0.25毫莫耳）和市 售的5-溴-2,4-二氟-苯磺醯胺毫克，〇.25毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得黃色的固體（39毫克，30%)。MS(ISP) 519.0[(M+H)+];熔點 28〇-281°C。 實例86 5-[7-環丙基-5-(3,4-二氣-苯基）比唑并[]L，5_a】嘧啶_3_基乙 快基】-雀吩績酸酿胺 根據共同程序II，從7-環丙基-5-(3,4-二氣-苯基）-3-乙炔 109324.doc -195- 1314862 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.8)(82毫克，〇·25毫莫耳）和％ 漠-嗟吩-2-續酸醯胺（61毫克，〇.25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（35毫克，28%)。Ms(isp) 489 3 [(M+H)+];溶點 213-214。(：。 實例87 3- [7-環丙基-5-(3,4-二氯·苯基比唑并[Lta】嘧啶_3•基乙 炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-環丙基_5-(3,4_二氣苯基）_3_乙炔 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.8)(82毫克，〇25毫莫耳）和4_ 溴-苯磺醯胺（59毫克，〇25毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得黃色的固體（37 毫克，30%)。MS(ISP) 483.5[(M+H)+]; 熔點 200-202°C。 實例88 4- [7-環丙基-5-(3,4-二氣-苯基）·β&吐并丨ny嘧唆基乙 炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-環丙基-5-(3,4-二氣-苯基）-3_乙炔 基-。比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C.8)(167毫克，〇 51毫莫耳）和 4- 溪-苯續酿胺（121毫克’ 0.51毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（140毫克，57%)。MS(ISP) 483·4[(Μ+Η)+];溶點 259-261°C。 實例89 5- [5-(3,4-二氣-苯基）_7-三氟甲基_吡唑并[1，5_叫嘧啶_3_基 乙炔基卜噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從5_(3,4_二氯-苯基）_3_乙炔基_7_三氟 109324.doc -196-
1314862 甲基比唑开[l，5_a]喷啶（實例C9)(89毫克，〇·25毫莫耳）和 5-漠-嚷吩-2-續酸醯胺（61毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題化 合物°獲得黃色的固體（42毫克，32%)。MS(ISP) 517.0 [(M+H)+];；fcg：s23l-232°C。 實例90 2-[5-(3,4-二氣-苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 乙炔基】-噻唑-5_磺酸（2_羥基二甲基_乙基）醢胺 根據共同程序II，從5_(3,4_二氯_苯基）_3_乙炔基·7_三氟 甲基比吐并[l，5-a]嘧啶（實例c.9)(89毫克，〇25毫莫耳）和 2-氯-噻唑-5-磺酸（2-羥基_、；[_二甲基_乙基醯胺（68毫克， 0.25毫莫耳）（實例Β.14)來製備標題化合物。獲得黃色的固 體（44宅克 ’ 30%)。MS(ISP) 590·0[(Μ+Η)+];熔點 220-223 V 〇 實例91 5_[5_(3,4_二氣_苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 乙炔基】-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基甲基_乙基）_醯胺 根據共同程序II，從5-(3,4-二氣·苯基）-3-乙炔基-7-三氟 曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C9)(89毫克，〇25毫莫耳）和 5-溴-吡啶-3-磺酸（2-羥基羥甲基_丨_甲基-乙基）_醯胺（實 例B.4)(81毫克’ 〇.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（24毫克 ’ 16%)。MS(ISN) 598·2[(Μ-Η)_]。 實例92 5-[5-(3,4-二氣_苯基）_7_三氟甲基_0比唑并[1，5_叫嘧咬_3_基 乙炔基]-2,4-二氟_苯續醯胺 109324.doc -197- 1314862 根據共同程序II，從5-(3,4-二氣·苯基）_3_乙炔基_7_三氟 甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例匕”^⑽毫克，〇·25毫莫耳）和 5-溴·2,4-二氟-苯磺醯胺（68毫克，0.25毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（10毫克，7%)。MS(ISP) 547.〇[(m+H)+];熔點 308-310。(：。 實例93 3-[5-(3,4-二氣-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并丨154】嘧啶_3_基 乙炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從5-(3,4-二氯-苯基）_3_乙炔基_7_三氟 曱基-吧峻并[l，5-a]嘧啶（實例C.9)(89毫克，0.25毫莫耳）和 3-溴-苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（13毫克，1〇〇/0)。MS(ISP) 511 5 [(M+H)+];溶點 230-23 Γ(：。 實例94 4-[5-(3,4-二氣-苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[^幻嘧啶_3_基 乙炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從5-(3,4-二氣-苯基）_3 -乙炔基_7_三氤 曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.9)(89毫克，〇.25毫莫耳）和 4-溴-苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（43毫克，33%)。MS(ISN) 509.0[(M+H)+];溶 點 273-274〇C 0 實例95 3-[5-(4_氣-苯基）-7_三氟甲基-吡唑并[u-a】嘧啶_3_基乙炔 基]-N-(2 -經基-1,1-二甲基-乙基）-苯續酿胺 109324.doc -198- 1314862 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-7-三氟甲基-乙炔基_ 。比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(322毫克，1.0毫莫耳）和3_漢_ N-(2-羥基-1，1·二曱基-乙基）_苯磺醯胺（37〇毫克，^毫莫 耳）來製備標題化合物《獲得黃色的固體（244毫克， 44%)。MS(ISP) 549.3[(Μ+Η)+];熔點 226-229°C。 實例96 5-[5-(4-氯-苯基）-7_三氟曱基比唑并[i，5_a]嘧啶_3·基乙炔 基]-2,4-二氟-苯項酿胺 根據共同私序11，從5-(4 -氣-苯基）-7-三氣曱基-乙炔基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.4)(161毫克，0.5毫莫耳）和5_溴_ 2,4-二氟-苯磺醯胺（136毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（146毫克，57%)。MS(ISP) 513.3[(M+H)+];熔點 292-293°C。 實例97 5-[5-(4-氣-苯基）-7•三氟甲基比唑并[l，5-a】嘧啶_3_基乙炔 基】-噻吩-2·磺酸醯胺 根據共同程序II ’從5-(4 -氣-苯基）-7-三氣甲基-乙炉基_ 。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(322毫克，1·〇毫莫耳）和5_漠… 噻吩-2-磺酸醯胺（242毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（247毫克，51%)。MS(ISP) 483.5 [(M+H)+];炼點 239-24〇t。 實例98 3-[5-(4_氣-苯基）_7_三氟甲基_〇比嗤并[i，5-a],咬基乙炔 基】-苯磺醯胺 109324.doc -199- 1314862 根據共同程序II ’從5-(4-氯-苯基）_7_三氟甲基_乙炔基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(161毫克，〇·5毫莫耳）和3_溴_ 苯磺醯胺（118毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 黃色的固體（133毫克，56%)。MS(ISP) 477_1[(M+H)+] ·’ 熔 點 218-220。(：。 實例99 3-[5-(4-氣-苯基）·7_三氟甲基_吡唑并[ny嘧啶-3·基乙炔 基卜苯磺醯胺 根據共同程序II ’從5-(4-氣-苯基）-7-三氟甲基·乙炔基_ 吼嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(322毫克，1.〇毫莫耳）和4_溴_ 苯磺醯胺（236毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 黃色的固體（320毫克，67%)。MS(ISP) 477.0[(M+H)+];熔 點 290-293〇C。 實例100 5_[7_二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-〇比唾并[1，5_3】喊咬_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-吼唑并[15-a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，ι〇毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩-2-磺醯胺（242毫克，1.〇毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得橘色的固體（377毫克，73%)。 MS(ISN) 510.0[(M-H)-];熔點 240。(：。 實例101 5-(4-氣-3 -甲基笨基）_3-n比咬_3_基乙快基-7-三氟甲基-〇比唾 并[l，5-a]啦咬 109324.doc •200- 1314862 根據共同程序II，從5_(4_氣甲基_苯基）_3_乙炔基_7_ 三氟甲基-吼。坐并[l，5-a]㈣（實例c 11)(336毫克，i 〇毫莫 耳）和市售的3-演。比啶（ι58毫克，1〇毫莫耳）來製備標題化 合物。獲得黃色的固體（9〇毫克，22%)。MS(ISp) 413·0[(Μ+Η)勺；熔點 196°C。 實例102 3·[5_(4备3_甲基苯基）·7_三氟甲基比峻并[l，5-a】痛咬-3-基乙炔基]-Ν-(2-經基巧山工甲基_6基）·苯磺醯胺 根據共同程序II，從5.(4·氣_3_甲基_苯基乙快基_7_ 三敗甲基。比嗤并[l，5-a]鳴唆（實例C 11)(336毫克，1〇毫莫 耳）和3-溴-Ν-(2·羥基-U•二甲基_乙基）_苯磺醯胺（實例 B.6)(308毫克，1.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（269 毫克，48%)。MS(ISN) 561.3[(μ_η)·];熔點 204。(：。 實例103 3-吡啶-3-基乙炔基_7_三氟甲基_5_(3_三氟甲基_苯基）吡唑 并[l，5-a]嘧啶 根據共同程序II ’從3_乙快基-7-三氟曱基-5-(3-三氣甲 基-本基）-σ比吐并[l，5_a]喷咬（實例C.10)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的3-溴-D比啶（158毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化 合物。獲得黃色的固體（211毫克，49%)。则（丑1) 432.2[(M)+];熔點 173。(：。 實例104 2-[5-(4-氣_3·甲基-苯基）-7三氟甲基-吡唑并[Ha]嘧啶_3_ 109324.doc •201 · 1314862 基乙快基】-噻唑-5-磺酸醯胺 —根據共同程序II，從5_(4_氯_3•甲基·苯基）_3_乙块基_7_ 二齓甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶(實例cii)(336毫克，Μ毫莫 耳)ί 2虱噻唑_5’醯胺(199毫克，毫莫耳)來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（2〇9毫克HMs(isn) 496.0[(M-H)-];熔點 I23〇c。 實例105 2_【7_三氣甲基_5仆三氟甲基-苯基）-"比峻并[l，5-a】喷啶-3-基乙炔基卜噻唑-5-磺酸醯胺 根據共同程序Π，從3_乙炔基_7_三氣甲基士⑺三氣甲 基-苯基坐并（實例CM毫克，ι〇毫莫 耳)和2-氯-噻唑_5_磺醯胺(199毫克，ι〇毫莫耳)來製備標 題化合物°獲得黃色的固體（270毫克，52%)。ms(isn) 516_1[(M-H)-];熔點 251。匚。 實例106
2_[5-(4-氣-3-曱基·苯基)_7_三氟甲基吡唑并口，“】嘧啶 基乙炔基】-噻唑磺酸(2,基_1山二甲基-乙基)-醯胺
根據共同程序II 從5-(4-氯-3-甲基-苯基）·3_乙炔基_7_ -11)(168宅克> 〇·5毫莫 二甲基-乙基）-酿胺（實 二氟曱基-吡唑并[l，5_a]嘧啶（實例c 耳）和2-氯-噻唑_5_磺酸（2_羥基_丨i 例B.14)(135毫克’ G.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（162¾ 克’ 57%)。MS(ISN) 568.川m h)·];溶點 2 1 7 〇C 0 ”、 實例107 109324.doc 202 · 1314862 Ν·(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）_3_[7_三氟曱基-5-(3-三氟甲 基-笨基）-批唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基）-咐•唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.10)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和3 -溴-N-(2-羥基-1J-二曱基-乙基）_苯磺醯胺（實例 Β·6)(308毫克’ 1_0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（560 毫克，96%)。MS(ISN) 581·1[(Μ-Η)·];炫點 132〇C。 實例108 2-[7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）_吡唑并[15^】嘧啶· 基乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基-二曱基_已基醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(3_三氟甲 基-笨基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1〇)(178毫克，〇·5毫莫 耳）和2-氣-噻唑·5_磺酸（2-羥基·1，1-二甲基-乙基）-醯胺（實 例Β·14)(135毫克’ G.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（163毫克，55%)。MS(ISN) 588·2[(Μ+Η)+];炼點 200〇C。 實例109 5 [7 一氟甲基_5_(4_二氟甲基-笨基)_吡唑并[na]嘧啶-3_ 基乙炔基]-噻吩_2-磺酸第三·丁基醯胺 根據共同程序11，從3_乙块基-7-三氣甲基-5-(4-三氟甲 土苯基）比唑并[ila]嘧啶（實例毫克，1〇毫莫 耳）矛市。的5-溴-噻吩-2-N-第三_ 丁基磺醯胺（298毫克， n莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（272毫 i09324.doc -203 - 1314862 克，48%)。MS(ISN) 571.1[(M-H)·];熔點 226°C。 實例110 4_[5-(4-氣_3_甲基-苯基）·7-三氟甲基比唑并[l，5-a】鳴唆_3_ 基乙炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-3-曱基-笨基）-3-乙块基_7_ 三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.11)(108毫克，〇·5毫莫 耳）和市售的4-溴-苯磺醯胺（U8毫克，0.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（136毫克’ 55%)。 489.0[(Μ-ΗΠ ;熔點 275°C。 實例111 5-[5-(4-氣-3-甲基-苯基)_7·三氟甲基^比唑并[Ha】嘧唆_3_ 基乙炔基】-2,4-二氟-苯績酿胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-3-甲基-苯基）-3-乙炔基_7_ 三I甲基·吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.ll)(178毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4·二氟-苯磺醯胺（136毫克，0.5毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（125毫克，47%)。 MS(ISN) 525.2[(Μ-Η)_];熔點 294°C。 實例112 3_[5-(4·氣-3-甲基-苯基）_7_三氟曱基比唑并[i，5_a]嘧啶_3_ 基乙炔基卜笨磺醯胺 根據共同程序Π，從5_(4_氯_3_甲基-苯基）_3_乙炔基_7_ 二氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.ll)(168毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的3-溴-苯磺醯胺（118毫克，0.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（114毫克，46%)。MS(ISN) 109324.doc - 204 · 1314862 489.2[(M-H)_];熔點 234〇C。 實例113 4- [7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基比唑并[l，S-a]嘧咬_3_ 基乙炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氣甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(178毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的4_溴-苯磺醯胺（118毫克’ 〇.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（1〇6毫克，42%)。 ® 509·2[(Μ-Η)_];熔點 264°C。 實例114 5- [5-(4-氣-3-曱基-苯基）_7_三氟甲基·吡唑并嘧咬_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序11，從5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-乙炔基_7_ 二氣甲基比唾并[l,5_a]嘧啶（實例c.11)(168毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩磺醯胺（121毫克，0.5毫莫耳）來 φ 製備標題化合物。獲得黃色的固體（119毫克，48%)。 MS(ISN) 495.2[(M-Hn;溶點 216t：。 實例115 [(4氣甲基_本基）-7-三氣甲基-β比嗤并[l，5-a]喷咬_3_ 基乙炔基】·噻吩―2-磺酸第三-丁基酿胺 _ ,據共同程序H ’從5_(4_氣_3_甲基-苯基乙炔基_厂 氟甲基_吡唑并[1，5_a]嘧啶（實例C.11)(168毫克，0.5亳莫 )矛市Q的5_溴.噻吩_2_N_第三-丁基磺醯胺（丨49毫克， 〇 · 5毫莫耳^方制 t備軚題化合物。獲得黃色的固體（17〇毫 I09324.doc 1314862 克 ’ 61%)。MS(ISP) 551.〇[(M-H)_];熔點 244°C。 實例116 2,4-二氟-5-【7-三氟甲基_5_(3_三氟甲基_苯基）_吡唑并[ι，5-a]0^^-3-基乙块基]-苯碍醯胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基）-。比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c.10)(178毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4-二氟-苯磺醯胺（136毫克，〇5毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（138毫克，51。/〇)。 MS(ISN) 545.1 [(M-H)·];熔點 264。(：。 實例117 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基_苯基）_吡唑并[15^]嘧啶_3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸第三_丁基醯胺 根據共同程序11，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基）-吡唑嘧啶（實例c.i〇)(i78毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2_N_第三-丁基磺醯胺（149毫克， 〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（1〇2毫 克，36%)°MS(ISN)571.1[(M-Hn^^fil68〇C。 實例118 3_[7_二氟甲基-5_(3_三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3· 基乙炔基卜笨確醢胺 根據共同程序11，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲 基_本基）_吡唑并[1，5_a]嘧啶（實例C.10)(178毫克，0.5毫莫 ^1)和市售的3-漠-苯續酿氯（118毫克，〇·5毫莫耳）來製備標 題化合物。媒p Α ,, 设仟汽色的固體（103毫克，4〇〇/〇)。MS(ISN) 109324.doc -206- 1314862 509.3[(M-H)·];熔點 i93°c。 實例119 5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟曱基_苯基）_吡唑并[ika]嘧啶-3_ 基乙快基】_ 吩-2 - 酸酿胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟曱基_5_(3_三氟甲 基-苯基）-。比唑并[l，5_a]嘧啶（實例c.l〇)(178毫克，〇5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2_磺醯胺（121毫克，〇5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（1〇2毫克，4〇%)。 MS(ISN) 515.0[(M-H)-];溶點 25〇。〇。 實例120 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基_苯基）吡唑并[]L，5_a]嘧啶_3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸（2_羥基二甲基_乙基）_醯胺 根據共同程序II’從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C1)(178毫克，〇5毫莫 耳）和5-氣-噻吩-2-磺酸（2_羥基^，丨-二甲基_乙基醯胺（實 例B.24)(135毫克，1，〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘 色的固體（43 毫克 ’ 15〇/0)。MS(ISN) 587.3[(M-H)_];熔點 272〇C。 實例121 N，N-二甲基_4-[7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基卜吡唑并 [l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基卜笨磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(355毫克，1〇毫莫 耳）和4-溴-N-(2-二甲胺基·乙基）_苯磺醯胺（實例b.25)(276 I09324.doc -207- 1314862 毫克’ ι·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體 (390 毫克，72%)。MS(ISP) 539·2[(Μ+Η)+];熔點 226-227 °C。 實例122 3-[4-(嗎啉-4_基-磺醯基）·苯基乙炔基卜7•三氟甲基_5_(4_三 氟甲基-苯基）-0比唾并[l，5-a】嘯咬 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-啦峻并[l，5-a]嘧啶（實例c.0(355毫克，1.0毫莫 耳）和4-(4-漠-苯磺醯基）_嗎啉（實例B 26)(276毫克，1.0毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（450毫克， 77%)。MS(ISP) 581·2[(Μ+Η)+];熔點 229-231。(：。 實例123 Ν-甲基-4-[7-三氟曱基_5_(4_三氟甲基·苯基）_吡唑并 嘧啶-3-基乙炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c丨）(355毫克，1 0毫莫 耳）和4-溴-N-甲基-笨磺醯胺（實例B.27)(276毫克，1.0毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（390毫克’ 740/。）。MS(ISP) 525.2[(M+H)+];熔點 231-233°C。 實例124 N-(2-曱氧基乙基）_4-[7-三I甲基-5-(4-三襄曱基-苯基）-0比 唑并[l，5-a]嘧啶·3·基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II ’從3 -乙炔基-7-三氟甲基- 5-(4-三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.0毫莫 109324.doc -208 - 1314862 耳）和4 /臭-N-(2-甲氧基_乙基）_苯磺醯胺（實例b_28)(276毫 克1·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（4〇〇 毫克 70/o)c>]viS(ISP) 569.1[(M+H)+];熔點 185-187°C。 實例125 N-(2-經基-乙基三氟曱基_5_…三i曱基-苯基卜〇比唑 并[l，5-a]嘧啶_3-基乙炔基]_苯磺醢胺 根據共同程序11 ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）_°比唑并[1，5_a]嘧啶（實例C_l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和4-溴-N-(2-羥基-乙基）_苯磺醯胺（實例b.29)(276毫 克，I.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（370 毫克 ’ 66%)。MS(ISP) 555.2[(M+H)+];熔點 206-208X：。 實例126 N-(2-二甲胺基-乙基）_4_[7三氟曱基_5 (4三氟甲基苯基）_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶_3·基乙炔基】_苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-°比唾并[i，5_a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，ι〇毫莫 耳）和4-演-N-(2-二甲胺基-乙基）_苯磺醯胺（實例b.30)(276 毫克’ 1_0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (340 毫克 ’ 58%)。MS(ISP) 582_2[(M+H)+];熔點 193-194 〇C。 實例127 3-甲基-5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基比唑并 嘴咬-3-基乙炔基】比咬_2_基胺 根據共同程序II ’從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 109324.doc •209- 1314862 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1)(355毫克，i 〇毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-溴-3-甲基吡啶（168毫克，1〇毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得暗紅色的固體（丨4〇毫克，3 〇q/〇)。 MS(ISP) 462.2[(M+H)+];熔點 233·234Τ：。 實例128 6-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）·β比唑并[i，5-a] 啦咬-3-基乙快基】-吨咬_2·基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氤曱基·5_(4-三氟曱 基-苯基）比唑并[i，5-a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，ιο毫莫 耳）和市售的6-胺基-3-溴-2-曱基吡啶（168毫克，1.0毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得暗紅色的固體（9〇毫克，丨9%)。 MS(ISP) 462.2[(M+H)+];熔點 251-254。。。 實例129 3_[3-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基乙炔基卜7-三氟甲基-5-(4•三氟 甲基-苯基）·吼唑并[l，5-a]嘧咬 根據共同程序II，從3 -乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，1.0毫莫 耳）和4-(3-溴-苯磺醯基嗎啉（實例b.3 1)(275毫克，1.0毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（490毫克， 84%)。MS(ISP) 581.2[(M+H)+];熔點 203-204°C。 實例130 N-甲基-3-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）-〇比唑并[15^】 嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟曱基-5-(4-三氟甲 109324.doc -210- 1314862 基-苯基）-。比嗤并[iX嘧啶（實例C.^(355毫克，ι·〇毫莫 耳）和3-漠-Ν·甲基-苯磺醯胺（實例Β 32)(225毫克，1〇毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（36〇毫克， 680/❶）。MS(ISP) 525·2[(Μ+Η)+];熔點213-214。(：。 實例131 Ν-(2-甲氧基-乙基）·3_[7•三氟甲基_5 (4三氟甲基苯基）_〇比 唑并【l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基卜苯磺醯胺
根據共同程序II，從3·乙炔基_7_三氟甲基_5_(4·三氟曱 基-苯基比唾并以，％“嘧啶（實例C l)(355毫克，1〇毫莫 耳）和3-溴-N-(2-甲氧基-乙基）·苯磺醯胺（實例Β·33)(265毫 克，I.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（320 毫克 ’ 56/〇)。MS(ISP) 569.1 [(Μ+Η)+];熔點 186-1881。 實例132 Ν-(2-經基-乙基卜3_[7_三氟曱基_5_⑷三氣甲基苯基卜。比唑 并U，5-a]嘧啶_3_基乙炔基】_苯磺醯胺 根據共同程序Π ’從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基苯基）-。比。坐并[l，5_a]嘧啶（實例c丨）(355毫克，毫莫 耳）# 3 /臭N-(2-羥基-乙基）_苯磺醯胺（實例Β·34)(252毫 ^ 毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的g)體（340 毫克 ’ 61%)。MS(ISP) 555 1 [(m+h)+];溶點 2的。 實例133 (-甲胺基-乙基三敗甲基_5 (4三氟甲基苯基） 〇比嗤并[1，5-，咬基乙块基】-苯磺醯胺 根據共同程庠IT，做，，，丄《 „ _ ^ . 109324.doc •211 · 1314862 基-苯基）_处唑并[M-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，i〇毫莫 耳）和3_廣-N-(2_ 一曱胺基_乙基）·笨績醢胺（實例b.35)(276 毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (200 毫克，34%)。MS(ISP) 582.2[(M+H)+];熔點 146_147 t。 實例134 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）^比唑并【nq嘧啶 基乙炔基】-N-(2-二甲胺基-乙基）_2,4_二氟_苯磺醯胺 根據共同程序Π，從7-二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氡甲 基-苯基）-°比唑并[l，5_a]嘧啶（實例C 2)(337毫克，毫莫 耳）和5_溴-N-(2·二甲胺基-乙基）-2,4-二氟-苯磺醯胺（實例 B.36)(446毫克，！·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（300 毫克 ’ 50%)。Ms(isp) 6〇〇 2[(M+H广];熔點 實例135 5 [7-一氟甲基_5_(4_二I甲基苯基)吡$并【^】嘧啶j 基乙炔基]-2,4-二氟-N-(2-羥基_乙基）_苯磺酿胺 根據共同程序π，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基·苯基）_°比唑并[1，5'a]嘧啶（實例C.2)(337毫克，1.〇毫莫 耳）和5-溴-2,4-二氟-N-(2-羥基-乙基）_苯磺醯胺（實例 B_37)(411毫克，！.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃声 的固體（100毫克，17%)。Ms(lsp) 573 1 [(M+H)+]; 149-150。。。 .點 實例136 109324.doc 212- 1314862 4·[7_二氟甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基乙炔基】-N，N-二曱基-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟曱 基-苯基比唑并[1,5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和4-溴·Ν，Ν-二曱基·苯磺醯胺（實例Β·25)(276毫克，1.0 毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（390毫克， 74%)。MS(ISP) 521.3[(Μ+Η)+];熔點211-212°C。 實例137 ’ · 一氣甲基-3-[4-(嗎淋-4-續酿基）-苯基乙快基】- 5-(4 -三氣 甲基-苯基）-吨唑并[l，5-a】嘧啶 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三說甲 基苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和4-(4-溴-苯磺醯基）-嗎啉（實例B_26)(276毫克，i 〇毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（420毫克， 74%)。MS(ISP) 563.4[(M+H)+];熔點 227-228°C。 實例138 4-[7-一 I甲基-5-(4·三氣甲基-苯基）-0比嗅并[l，5-a],唆3 基乙快基]-N-甲基·苯續酿胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基_5-(4_ z： & 一^氣甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，！ 〇毫+ 耳）和4-漠-N-曱基-苯磺酿胺（實例B.27)(276毫克，！ 1 ·υ笔莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（3〇〇毫克 58%)。MS(ISP) 508.3[(Μ+Η)+];熔點 202-203°C。 實例139 •213 109324.doc
1314862 4-[7-二氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）_0比唑并[lsi]嘧啶 基乙炔基]-N-(2-曱氧基_乙基）_笨磺醯胺 根據共同程序II，從7·二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基比嗤并[M-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.〇毫莫 耳）和4-漠-N-(2-曱氧基-乙基）_苯磺醯胺（實例Β·28)(276毫 克’ 1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（4〇〇 毫克 ’ 72。/〇)。MS(ISP) 5 51.3[(Μ+Η)+];熔點 184-186。(：。 實例140 4_[7_二氟曱基-5-(4-三氟甲基_苯基）_0比唑并嘧啶 基乙炔基]-Ν-(2-羥基-乙基）_苯磺醯胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，1.〇毫莫 耳）和4->臭-N-(2-經基-乙基）_苯磺醯胺（實例Β·29)(276毫 克’ 1_〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（36〇 毫克 ’ 66%)。MS(ISP) 537.3[(Μ+Η)+];熔點 191-194。(：。 實例141 4_[7_二氣甲基_5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并嘧啶_3· 基乙炔基】-N-(2-二甲胺基-乙基卜苯磺醯胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-吼唾并[l，5_a]嘧啶（實例c_2)(34〇毫克，1.〇毫莫 耳）和4-溴-N-(2-二甲胺基_乙基）_苯磺醯胺（實例B 3〇)(276 毫克，1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (260毫克 ’ 45%)。MS(ISP) 564.3[(M+H)+];熔點 157-159 °C。 109324.doc -214· 1314862 實例142 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比嗤并【i，5-a】嘴咬-3- 基乙炔基】-3-曱基- η比唆_2_基胺 根據共同程序II ’從7_二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-η比嗤并嘧啶（實例c_2)(340毫克，ι·〇毫莫 耳）和2-胺基·5-漠-3-甲基α比啶（168毫克，1.〇毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得紅色的固體（210毫克，46%)。MS(ISP) 444·3[(Μ+Η)+];熔點 194-195°C。 實例143 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·*比峻并[i，5_a】嘧咬_3_ 基乙炔基】-6-甲基^比啶_2_基胺 根據共同程序II ’從7_二氟甲基_3_乙炔基-5_(4_三氧甲 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.〇毫莫 耳）和6-胺基-3-溴-2-甲基啦啶（168毫克，1.0毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得紅色的固體（65毫克，15%)。Ms(Isp) 444·3[(Μ+Η)+];熔點 243-246°C。 實例144 7-二氟甲基-3-[3-(嗎啉-4-磺醯基）-笨基乙炔基卜5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a】嘧啶 根據共同程序II，從7-二氟曱基-3-乙炔基_5_(4_三氣甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(34〇毫克，1 〇毫莫 耳）和4-(3-溴-苯磺醯基）-嗎淋（實例β·3 1 )(275毫克，j 〇 a 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（3 9〇毫克 68%)。MS(ISP) 563.4[(M+H)+];熔點 i75_1760C。 I09324.doc - 215· 1314862 實例145 3-[7-二氟甲基-5_…三氟甲基_笨基）_β比唑并以，^】嘧啶小 基乙炔基】-N-甲基-苯續醯胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3•乙炔基·5_(4_三氟曱 基-苯基）-。比唑并[l，5_a]嘴啶（實例C2)(34〇毫克，1〇毫莫 耳)和X(實例Β·32)(225毫克，u毫莫耳)來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（34〇毫克，66%)。Ms(isp) 507·2[(Μ+Η)Ί;溶點 192-194。(：。 實例146 3-[7-二氣甲基·5_(4-三敗f基_苯基）β比唑并嘧啶-基乙炔基】-N-(2-甲氧基_乙基）_苯磺醯胺 根據共同程序n，從7_二氟甲基_3_乙块基_5_(4_三說甲 基-苯基）-吼唑并[l，5_a]嘧啶（實例C2)(34〇毫克，毫莫 耳）和3-溴-N-(2-甲氧基-乙基）_苯磺醯胺（實例B 33)(265毫 克’ 1_0毫莫耳)來製備標題化合物。獲得黃色的固體⑽ 毫克 ’ 57%)。MS(ISP) 551.3[(m+h)+];炫點 147_14代。 實例147 3-「-二H甲基_5_…三氟曱基苯基）_〇比唑并嘧啶-% 基乙炔基]-N-(2-羥基-乙基苯磺醯胺 根據共同程序Π，從7•二氟曱基_3_乙炔基·5_(4_三氟曱 基-苯基）·°比唑并[i，5-a]嘧啶（實例C.2)(34〇毫克，1>0毫莫 耳）和3_溴-N-(2-羥基.乙基）_苯磺醯胺（實例Β·34)(252毫 克，L〇*莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（300 毫克，55%)。MS(ISP) 537 3[(M+H)+];熔點 ιΐ3-ΐΐ5^。 109324.doc -216- 1314862 實例148 3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_〇比啥并[i，5-a]喊唆_3_ 基乙快基】-N-(2- 一*甲胺基·乙基）-苯碌酿胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氣甲 基-苯基）-η比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和3-溴-N-(2-二曱胺基-乙基）_苯磺醯胺（實例b.35)(276 毫克’ 1.0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (340 毫克，59%)。MS(ISP) 564.3[(M+H)+];熔點 i6〇_162 °C。 實例149 3- (6-氣_〇比咬-3-基乙炔基）_7_三氟甲基_5_(4·三氣曱基-苯 基）-β比嗤并[l，5-a】喷咬 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和市售的5-溴-2-氟吡啶（237毫克，1.0毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得橘色的固體（47〇毫克，69%)。Ms(isp) 451.1[(M+H)+];溶點 213-216°C。 實例150 4- [7-甲基-5-(4-三氟甲基苯基）·吡唑并n，5_a】嘧啶_3基乙 炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7•甲基_5_(4_三氟甲基-苯 基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例αΐ2)(75毫克，〇·25毫莫耳）和 4-溴-苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（62 亳克，54%)。MS(ISN) 454.9[〇νΐ-；Η)-；1 ; 109324.doc -217- 1314862 熔點 282-284°C。 實例151 3-[7-曱基-5-(4-三氟曱基_苯基）_吡唑并口，5々】嘧啶_3基乙 块基】-苯續酿胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_甲基_5·(4_三氟甲基_笨 基）-°比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C12)(75毫克，〇25毫莫耳）和 3-演·苯續酿胺（59毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（48毫克，42〇/〇)。ms(ISN) 454.9[(Μ-Η)-]; 熔點 214-216°C。 實例152 5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）·吡唑并嘧啶_3_基乙 块基】-嘆吩-2-績酸酿胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_甲基_5_(4_三氟甲基_笨 基）-哎唾并[l，5-a]嘧啶（實例C_12)(75毫克，〇25毫莫耳）和 5-溴-噻吩-2-磺酸醯胺（61毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題化 合物。獲得黃色的固體（33毫克，28%)。MS(ISN) 461·0[(Μ-Η)·];熔點 214-215°C。 實例153 4-[5-(4氣-求基）-7-(1-經基-1-甲基-乙基）_β比吐并[j，5a], 咬-3-基乙块基】-苯確醯胺 根據共同程序Π ’從3-乙炔基-7-甲基_5_(4_氣-苯基）_吡 。坐并[l，5-a]嘧啶（實例C.l3)(78毫克，〇·25毫莫耳）和‘漠_ 苯磺醯胺（59毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 黃色的固體（59毫克，50%)。MS(ISP) 467.0[(μ+η)+];炫 I09324.doc 218· 1314862 點 267-269°C。 實例154 5-[5-(4-氣-苯基）-7-(1_羥基-1-甲基-乙基比唑并[^叫嘧 咬-3-基乙炔基】-嘆吩_2_績酸醢胺 根據共同程序II，從2-[5-(4-氣-苯基）-3-乙炔基-咄唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-丙烷-2-醇（實例C.14)(78毫克，0.25毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸醯胺（61毫克，0.25毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得黃色的固體（76毫克，64%)。MS(ISP) 473.0[(M+H)+];熔點 206-208°C。 實例155 4- [5-(4-氣-苯基）-7-羥甲基-峨唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙快 基]-苯磺醯胺 根據共同程序II，從2-[5-(4-氯-苯基）-3-乙炔基-吡嗤并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-丙烷-2-酵（實例C.14)(28毫克，〇·10毫莫 耳）和4-溴-苯績酸胺（24毫克，0.10毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（12毫克，27%)。MS(ISP) 439.0 [(M+H)+];熔點 238-240。。。 實例156 5- [5-(4-氣-苯基）-7-羥甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3_基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從2-[5-(4-氯-苯基）-3-乙炔基-咣唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-丙烷-2-醇（實例C_14)(28毫克，（^毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸醯胺（24毫克，0.10毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得黃色的固體（9毫克，20%)。Ms(Isp) 109324.doc -219· 1314862 445.0[(M+H)+];熔點 i94-196°C。 實例157 3-[5-(4·甲基-六氫吡畊·磺醢基噻吩_2基乙炔基卜、三 氟甲基-5-(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并Q，5a】嘧啶 根據共同程序π，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4·三氟甲 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(178毫克，〇5毫莫 耳）和1-(5-氣-噻吩-2_磺醯基）_4_甲基·六氫吡畊鹽酸鹽（實 例B.41)(159毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘 色的固體（48毫克，16%)。Ms(lsp) 6〇〇 2[(m+h)+];熔點 250。。。 ’’ 實例158 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_〇比唑并以，㈣嘧啶1 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸（2_嗎啉_4_基_乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(178毫克，〇5毫莫 耳）和5-氯-噻吩磺酸（2_嗎啉_4_基_乙基）_醯胺（實例 B.38)(155毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（51毫克，16%pMS(Isp) 63〇1[(m+h)+];炫點 X：。 實例159 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基苯基比唑并嘧啶j 基乙炔基]-噻吩_2_磺酸（2_二甲胺基乙基）醢胺 根據共同程序11，從3_乙块基H甲基-5-(4.三氣甲 基苯基）-吼唑并[丨…小密啶（實例C. 毫克，* 109324.doc 220· 1314862 耳）和5 -氯-噻吩-2 -磺酸（2 _二甲胺基_乙基）_醯胺（實例 "Mm毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（32毫克，11%)。廳（1州）586 1 [(m_h).];熔點 178 °C。 實例160 5-[7-二氟甲基-5-(3_三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶_3_ 基乙炔基】-噻吩-2-績酸醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_二氟甲基_5_(3_三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 15)(169毫克，〇 5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩-2_磺醯胺（121毫克，〇5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（18〇毫克，72%)。 MS(ISN) 497.0[(M-H)-];溶點22rc。 實例161 5-[7-二氟甲基_5-(3-三氟曱基·苯基广吡唑并嘧啶_3_ 基乙炔基]-嘆吩-2-績酸第三-丁醯胺 B 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_二氟甲基_5_(3_三氟甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c」5)(169毫克，0.5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩-2-N-第三-丁基磺醯胺（149毫克， 0.5宅莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（22〇毫 克 ’ 79%)。MS(ISN) 553.3[(M-H)_];熔點 201°C。 實例162 5-[7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_〇比唑并[1，5_3】嘧啶_3_ 基乙炔基卜噻吩_2_磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺 根據共同程序Π ’從3_乙炔基_7_三氟曱基_5_(4_三氟曱 109324.doc -221 - 1314862 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(178毫克，〇·5毫莫 导）和5-氯-噻吩-2-磺酸雙_(2_羥基-乙基）_醯胺（實例 Β.40)( 143毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（60毫克，20%)。MS(ISP) 622·0[(Μ+ΝΗ4)+];熔點 137。。。 實例163 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶-^ 基乙炔基卜噻吩-2-磺酸（2-羥基羥甲基_乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-笨基）-0比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C l)(179毫克’ 〇 5毫莫 耳）和5-氣-噻吩-2-磺酸（2·羥基-丨-羥f基_乙基）_醯胺（實例 B .42)(138毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（52毫克，18%)。MS(ISN) 589.1 [(M-H)_];熔點 247 V。 實例164 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基_苯基）·吡唑并嘧啶 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三·丁醯胺 根據共同程序II，從7-二氟曱基_3·乙炔基_5_(4-三氟甲 基-苯基）-。比峻并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(169毫克，0.5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩-2-磺醯胺（121毫克，〇.5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（192毫克，77%)。 MS(ISN) 497.0[(M-H)-];熔點 21代。 實例165 5-【7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基比唑并[LSa]嘧啶_3_ 109324.doc -222· 1314862 基乙快基】-售吩-2-續酸第三_丁醯胺 根據共同程序II ’從7-二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）_。比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2-Ν·第三-丁基磺醢胺（149毫克， 〇-5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（234亳 克 ’ 84%)。MS(ISN) 552.9[(Μ-Η)-];熔點 187°C。 實例166 二氟甲基·5-(3-三氟甲基_苯基）·吡唑并[]L，5_a】嘧啶 基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7·二氟曱基_3_乙炔基_5_(3_三氟曱 基-苯基）-。比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4-二氟-苯磺醯胺（136毫克，〇.5毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（76毫克，29%)。 MS(ISN) 527.0[(M-H)·];炼點 277°C。 貪例167 5-[7-二氟甲基_5__(3_三氟甲基_苯基）_β比唑并嘧啶 基乙块基】-苯確酿胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(3_三氟甲 基-笨基吡唑并[i，5-a]嘧啶（實例C.15)(169毫克，〇·5毫莫 耳）和市售的3-溴-苯磺醯氯（118毫克，〇5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得橘色的固體（16〇毫克，65 。 如[(Μ_Η)·];㈣ 199t。 （ISN) 實例168 3-[5-(4-氣_3_甲基_苯基）二氟甲基_〇比唑并[ny嘧啶 109324.doc -223 - 1314862 基乙快基】-苯項醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-二氟甲基· 3-乙炔基_吡唑并[i，5-a]嘧啶（實例c 16)(159毫克，〇5毫莫 耳）和市售的3-溴-苯磺醯胺（118毫克，〇5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（14〇毫克，59%)。Ms(isp) 473.2[(M+H)+];熔點215。(：。 實例169 5 [7 —兔甲基-5-(4-二氟甲基_苯基）_0比嗓并[^伍]啦咬_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2_羥基_la_二甲基_乙基）·醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-吼唑并[l，5_a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇5毫莫 耳）和5-氯-噻吩_2_磺酸（2_羥基·二曱基-乙基）_醯胺（實 例B.22)(135毫克’ ΐ·〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡 棕色的固體（66毫克，23%)。MS(ISP) 571.3[(Μ+Η)+];溶 點 157〇C 0 實例170 5-[7-二氟曱基三瓦甲基_苯基）〇比唑并嘧啶小 基乙快基]-喧吩-2-續酸（2_經基_la二甲基乙基）酿胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(3_三氟曱 基-苯基）_°比嗤并[1，5_a]喷咬（實例C.15)(169毫克，0.5毫莫 耳）和5-氣-噻吩-2-磺酸（2_羥基_M_二曱基-乙基）_醯胺（實 例Β·22)(135毫克’ 1.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘 色的固體（2〇毫克，7%)e MS(ISN) 569.2[(μη)ί ;熔點 168〇C。 I09324.doc 224 - 1314862 實例171 5-[5-(4-氣-3_甲基·苯基二氟甲基_〇比唑并[]L，5_a】嘧啶 基乙炔基]-隹吩-2-績酸第三_ 丁酿胺 根據共同程序II，從5-(4-氣_3-甲基-苯基）-7-三氟甲基、 3-乙炔基-吡唑并[i，5-a]嘧啶（實例c 16)(159毫克，〇 5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2_N_第三_丁基磺醯胺（149毫克， 0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（215毫 克，80%)。MS(ISP) 533.1 [(Μ_Η)·];熔點 22(rc。 實例172 5-[5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_二氟甲基_吡唑并嘧啶 基6炔基I-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-三氟甲基- 3- 乙炔基·吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C16)(159毫克，〇·5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2_磺醯胺（121毫克，0.5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（19〇毫克，79%)。 MS(ISN) 477.0[(Μ-Η)·];熔點 216。(：。 實例173 4- [5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7_二氟甲基_吡唑并嘧啶 基乙炔基]-苯磺醯胺 根據共同程序II ’從5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7-三敦甲基 3_乙炔基-吡唑并[l,5_a]嘧啶（實例c_16)(168毫克，〇_5毫莫 耳）和市售的4-溴-苯磺醯胺（118毫克，〇.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（11〇毫克，46〇/〇)。ms(isn) 471.0[(M-H)·];熔點 237〇C。 109324.doc - 225 - 1314862 實例174 5-[5_(4-氣-3-甲基-苯基广'二氟甲基_〇比唑并pj a】嘧啶 基乙炔基]-2,4-二氟-苯確醯胺 根據共同程序II，從5_(4_氯_3_甲基_苯基）_7_三氟甲基、 3-乙炔基·吡唑并[丨，％…嘧啶（實例Cl6)(i59毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4-二氟-笨磺醯胺（136毫克，〇.5毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得橘色的固體（67毫克，26%)。 MS(ISN) 507·2[(Μ-Η)_];溶點 27〇。〇。 實例175 5_[5-(4-氣-3-f基-苯基）„7_二氟甲基_吡唑并[15 ^嘧啶， 基乙炔基】-噻唑-2-磺酸（2·羥基二甲基_乙基）_醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-3-甲基-苯基）_7-三氟甲基、 3- 乙炔基·吡唑并^^…嘧啶（實例Cl6)(159毫克，〇5毫莫 耳）和2-氯-噻唑_5_磺酸（2_羥基_u_二甲基-乙基）_醯胺（實 例Β·22)(135毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（12 毫克，4%)。MS(ISN) 549.1[(Μ-Η)·];熔點 145°C。 實例176 4- [7-—氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_0比嗤并[i，5_a]嘴咬 基乙炔基】-苯績醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基_5_(3_三氟曱 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.15)(169毫克，0.5毫莫 耳）和市售的4-溴-苯磺醯氯（118毫克，〇.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（70毫克，28%)。ms(isn) 109324.doc • 226- 1314862 491.0[(M-H)-];溶點 245°C。 實例177 2,4-二氟-S-[4-三氟甲基-2·(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并【n a】嘧啶-8-基乙炔基卜苯磺醯胺 根據共同程序II，從8-乙炔基-4_三氟甲基_2_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l,5-a]嘧啶（實例c 17)〇78毫克，〇 5毫莫 耳）和市售的5-溴-2,4-二氟-苯磺醯胺（136毫克，〇5毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得棕色的固體（112毫克，41%)。 MS(ISN) 545.0[(M-H)_];熔點 247。(：。 實例178 4-[4_二氟甲基_2_…三氟甲基苯基）_味唾并口，^]喷啶| 基乙块基】-苯續酿胺 根據共同程序Π，從8_乙炔基_4_三氟甲基_2_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[1，5-a]嘧啶（實例C.17)(178毫克，〇·5毫莫 耳）和市售的4-漢-苯伽胺⑴8毫克，〇5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得棕色的固體（176毫克，69%)。MS(ISN) 511.2[(M-H)·];熔點 29〇°c。 實例179 5_[4_三氟f基-2·(4·三氣甲基-苯基）-咪唑并[l，5-a]嘧啶_8_ 基乙炔基】-噻吩_2_磺酸醯胺 根據共同程序Π，從8-乙炔基-4-三氟曱基-2-(4-三氟曱 基-本基）_味唾并[Ha]嘴啶（實例C.17)(178毫克，〇.5毫莫 I)和市售的5-漠-嗟吩_2_石黃酿胺（121毫克，〇5毫莫耳）來 衣備&題化合物。獲得紅色的固體（159毫克，62%)。 109324.doc -227 - 1314862 MS(ISN) 517·1[(Μ+Η)+];溶點 255°C。 實例180 2,4-二氟-5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基咪唑并 a】《比啶·3-基乙炔基】-苯磺醯胺
根據共同程序II，從3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟f 基-苯基）-咪唑并[l，2-a]°比啶（實例C.18)(310毫克，〇.88毫 莫耳）和市售的5-溴-2,4-二氟苯磺醯胺（226毫克，0.83毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得灰白色的固體（56毫克， 12%)。MS(ISP) 546·2[(Μ+Η)+];炼點 306-307°C。 實例181 4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[12_a]吡啶_3_ 基乙炔基】苯項醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基三氟曱基_6_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l，2-ap比啶（實例Cl8)(354毫克，】〇毫莫 耳)和4-溴苯磺醯胺(23〇毫克，1〇毫莫耳)來製備標題化合 物。獲得灰白色的固體（120毫克，23%)。Ms(isp) 511.3[(M+H)+];熔點 278-280。(：。 實例182 甲基-5-(4-三氟曱基-苯 3-(2-氣-嘧啶基乙炔基）_7_三氟 基）-吡唑并[l，5_a】嘧啶 根據共同程序n，從3·乙快基·7_三氧甲基H敗甲 基-苯基）-n#[1，5_a]o^(實例ci)(355毫克，} 〇毫莫 耳)和市售的5|2_氯_51毫克，13毫莫耳)來製備標 喊化合物。獲得橘色的固體（30毫克，68%)。MV·) 109324.doc 1314862 467.2[(M)_];熔點 157-159°C。 實例183 3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基）_7_三氟甲基_5-(4_三氟甲基·苯 基比唑并[l，5-a】嘧啶 根據共同程序Π，從3-乙炔基-7-三氟甲基_5_(4_三乾甲 基-苯基）-"比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.i)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的2,4-二氣嘧啶（194毫克，1.3毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得橘色的固體（220毫克，47%)。Ms(isp) 468·1[(Μ+Η)+];溶點 192-195°C。 實例184 {4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并丨嘧啶-3_ 基乙炔基】-苯基卜曱醇 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(2〇克，6毫莫耳）和 市售的4-溴苯甲醇（1.37克，7毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得淡棕色的固體（575毫克，22%) 。Ms(lsp) 462·1[(Μ+Η)+];熔點200-202。。。 實例185 (2-(5-[7-二氣甲基-5-(4_三襄曱基_苯基）_〇比唑并[na】喷 啶-3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺基卜乙基胺基甲酸第 三-丁酯 根據共同程序II，從7-二氟甲基·3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.2)(675毫克，2毫莫耳） 和[2-(5-溴-2,4-二氟-笨磺醯胺基）_乙基]-胺基甲酸第三-丁 109324.doc -229- 1314862 酯（1080毫克’ 2·6毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的 固體（670毫克，50。/。）。MS(ISP) 572·0[(Μ+Η)+];熔點 203-204t (裂解）。 實例186 1-{4_[7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-β比吐并[i，5_a]哺咬_ 3- 基乙炔基】-苯基}-乙基胺 根據共同程序Π，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三1曱 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的（外消旋）-4 -漠-α-甲基节胺（0.14毫升，1.〇毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（200毫克， 42%)。MS(ISN) 533.1 [(M-H+OAc)·];溶點 156-157°C。 實例187 4- [7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基）-〇比嗤并[1，5-8]峨咬-3-基 乙炔基】-苯磺醯胺 根據共同程序II，從7-二氟曱基-5-(3-乙氧基_苯基）_3_乙 炔基]-咕唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.19)(313毫克，κο毫莫耳） 和市售的4-溴苯磺醯胺（230毫克，1.0毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（190毫克，41%)。MS(ISN) 467.1[(M-H)_];熔點 245°C。 實例188 5- [7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比峻并[i，5_a]嘧咬_3_ 基乙块基]-β比咬-2-基胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基_5_(4_三銳甲 基-苯基）-。比°坐并[l，5-a]嘲唆（實例C.2)(340毫克，1毫莫耳） 109324.doc -230 - 1314862 和市售的2-胺基-5-溴吡啶（157毫克，1毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得暗紅色的固體（13毫克，3〇/〇)。MS(ISp) 430.3[(M+H)+];熔點 216°C。 實例189 S-[S-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）_7_三氟曱基_0比唑并以，^ a],咬-3-基乙块基】-η比咬-2-基胺 根據共同程序II，從5-(3 -乙氧基-4-三氟甲基_苯基）_3_乙 炔基-7-二氣曱基-本基）比嗤并[i，5_a]n密咬（實例c.3)(4〇〇毫 克，1毫莫耳）和市售的2-胺基-5-溴°比啶（156毫克，1毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得紅色的固體（62毫克，丨2%)。 MS(ISP) 492.2[(M+H)+];熔點 218°C。 實例190 3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟曱基_6·(4-三氟甲基-苯基）·咪唑 并[l，2-al吡啶 根據共同程序II ’從3-碘-8-三氟甲基_6-(4-三氟曱基_苯 基）-咪唑并[l，2-a]。比啶（實例c. 18步驟6)(460毫克，i毫莫 耳）和市售的3-乙炔基。比啶（1〇5毫克，1毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得白色的固體（330毫克，75%)。MS(ISp) 432.1[(M+H)+];熔點 169-170°C。 實例191 5-[8-二氟甲基-6-(4-二氟甲基-苯基）_咪唑并比啶_3_ 基乙快基]比咬-2-基胺 根據共同程序II，從3-蛾-8-三氟甲基_6-(4-三氟曱基-苯 基）-咪唑并[l，2-a]。比啶（實例Cl8步驟6)(46〇毫克，【毫莫 109324.doc -231 - 1314862 耳）和5-乙块基-咐1咬_2-基胺（實例D.i)(ii9毫身，,一 ^ X '要:*fe^* 來製備標題化合物。獲得淡黃色的固體（3〇〇毫克，66y ) MS(ISP) 446.9[(M+H)+];熔點 260-262。(：。 ） 實例192 5【7-一氟曱基-5-(3-乙氧基-苯基）_0比嗤并以，5^，唆3 乙炔基】-噻吩-2-磺酸醢胺 基 根據共同程序II，從7-二氟甲基_5_(3_乙氧基·苯基夂乙 炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.19)(313毫克，1〇毫莫耳 ^ 和市售的5_溴噻吩-2-磺醯胺（315毫克，13毫莫耳）來製備> 標題化合物。獲得黃色的固體（16〇毫克，34%)。MS(ISp) 489‘2[(M+NH4)+];溶點214。(：。 實例193 5-[8-二氟甲基_6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并^,2^】吡啶_3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基_8-三氟甲基_6_(4_三氟甲 _ 基-苯基）-咪峡并[l，2-a]吼啶（實例c.18)(360毫克，1毫莫 耳）和市售的5-溴噻吩-2-磺醯胺（221毫克’ 1毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得灰白色的固體（3〇〇毫克，57%)。 MS(ISP) 516.2[(M+H)+];熔點 248-250°C。 實例194 3-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基_苯基）_咪唑并比啶_3_ 基乙快基]-笨項酿胺 根據共同程序II ’從3_乙炔基_8_三氟曱基_6_(4_三氟甲 基-苯基）-味唾并[l，2_a]D比啶（實例c.1 8)(360毫克，1毫莫 109324.doc - 232 - 1314862 耳）和市售的3-溴苯-1-磺醯胺（216毫克’丨毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得灰白色的固體（70毫克，13%)。MS(ISP) 510.4[(M+H)+];熔點 24CTC。 實例195 1- {4-[8-三氟甲基_6_(4_三氟甲基苯基）_咪唑并丨l 2 a]〇比啶-3-基乙炔基]-苯基卜乙醇 根據共同程序II，從3_乙炔基_8_三氟甲基_6_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l，2-a]a比啶（實例C,18)(36〇毫克，1毫莫 耳）和市售的4-漠-甲基苯甲醇（184毫克，1毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得灰白色的固體（65毫克，13〇/〇)。Ms(isp) 475·2[(Μ+Η)+];熔點 157-158°C。 實例196 2- [8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基;)_咪唑并{1，2_a]0比啶_3_ 基乙炔基】-噻唑-5-磺酸（2-羥基-l，i_二曱基_乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氣甲 基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吼啶（實例C.18)(360毫克，1毫莫 耳）和2-氯-噻唑-5-磺酸（2-羥基_ΐ，ι_二曱基_乙基）_醯胺（實 例Β·19)(244毫克’ 0.9毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（77 毫克 ’ 13%)。MS(ISP) 589.3[(Μ+Η)+];熔點 202-203°C ° 實例197 4-[7-二氟甲基_5_(4-二氟甲基-苯基）_n比唾并[i，5_a],唆 基乙炔基】-苯甲醢胺 根據共同程序11 ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 109324.doc • 233 - 1314862
基_笨基）^并[1’51]喷唆（實狀1)(355毫克，1_0毫莫 耳）和市售的4-演苯甲醯胺（18〇毫克，q9毫莫耳}來製備標 題化合物。獲得黃色的固體〇 <10/、 X J u 體（290 毫克，61%)。MS(ISP) 475.1[(M+H)+];溶點 260°C。 實例198 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）比唑并^啦啶-3_ 基乙炔基]比咬-3-基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-啦唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和5,溴-吡啶-3-基胺（實例B4句（156毫克，〇9毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得淡棕色的固體（4〇毫克，9%)。 MS(ISN) 506.1 [(M+OAc)·];溶點 2i6-217°C。 實例199 甲基_{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基_苯基）_0比唑并u，s_a] 嘧啶-3-基乙炔基卜吡啶_2_基卜胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-°比唑并n，5_a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和（5-溴比啶-2-基）-甲基-胺（實例b.45)(168毫克，0.9亳 莫耳）來製備標題化合物。獲得紅色的固體（25毫克， 5%)。MS(ISP) 462·0[(Μ+Η)+];熔點 187°C。 實例200 2- {5-[7-三氟甲基_5·(4·三氟甲基-苯基）_0比唑并[u — a]嘧啶_ 3- 基乙炔基卜吡啶_2_基胺基}_乙醇 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 109324.doc -234· 1314862 基-笨基）_°tb°垒并[l，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1_〇毫莫 耳）和2-(5-溴“比啶-2_基胺基乙醇（實例B 46)(195毫克， 〇·9毫莫耳）來製備標題化合物。獲得紅色的固體（5〇毫克， 10%)。MS(ISP) 492.0[(M+H)+];熔點 202-203°C。 實例201 3·[7-二氟甲基_S_(3_乙氧基_苯基）_响唑并[]t，5_a】嘧啶_3基 乙炔基]-苯續酿胺 根據共同程序II，從7_二氟甲基_5_(3·乙氧基_苯基）乙 炔基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C19)(313毫克，1〇毫莫耳） 和市售的3-溴苯-磺醯胺（3〇7毫克，13毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的泡沫（5〇毫克，11%)。MS(ISp) 469·3[(Μ+Η)+];熔點 167_168〇c。 實例202 2]4-[7-三H甲基_s_(4三兔甲基-苯基）d比唾并㈣啶_ 3-基乙炔基】-苯基卜丙烷-2_醇 根據共同程序II，從3_碘_7_三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯 基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.i方法2步驟2)(46〇毫克，1〇 毫莫耳）和2-(4-乙炔基_苯基）_丙烷_2_醇（實例D 4)(i6l毫 克，I·0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（300 毫克，60%)。MS(ISP)49〇2[(M+H)+];熔點ΐ7〇 ΐ7π。 實例203 M8·三氟曱基_6_(4_三氣曱基_苯基）味唑并中比啶小 基乙炔基】-苯甲醯胺 根據共同程序Π，從3_乙炔基_8_三氟甲基·6_(4_三氟甲 109324.doc - 235 - 1314862 基-苯基）-咪唑并[l，2-a]吡啶（實例C.18)(360毫克，！毫莫 耳）和市售的4-溴苯甲醯胺（203毫克，i毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得白色的固體（80毫克，16%)。Ms(isp) 474.2[(M+H)+] ·，熔點 2860C。 實例204 {3-丨7-三氟甲基(心三氟甲基-苯基）_〇比唑并嘧啶·3_ 基乙炔基】-苯基卜甲醇 _ 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟曱基_5_(‘三氟曱 基-苯基）-咕吐并[l，5_a]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的3-溴苯甲醇（243毫克，13毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得棕色的固體（6〇毫克，13%)。Ms(isp) 462·2[(Μ+Η)+];熔點 i77°c。 實例205 5-[7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶_3_ 基乙块基]-鳴唆-2-基胺 B 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(4_三氟曱 基-苯基 >。比°坐并n，5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克，1.0毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-溴嘧啶（226毫克，1.3毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得棕色的固體（6〇毫克’ 14%)。MS(ISP) 449.2[(M+H)+] ·，熔點255-2561。 實例206 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基_苯基吡唑并嘧啶_3_ 基乙炔基】-吡啶-2-鲮酸醯胺 根據共同程序π，從3_乙炔基_7_二氟曱基_5_(4_三氟曱 109324.doc -236 - 1314862 基-苯基）-<»比唾并[l，5_a]。密咬（實例C.2)(340毫克，l.o毫莫 耳）和5-漠比咬_2-叛酸醯胺（實例B.47)(181毫克，〇.9毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（300毫克， 65%)。MS(ISP) 458·1[(Μ+Η)+];熔點 276-277。。。 實例207 Ν-{4-[7-三氟甲基_5-(4·三氟甲基-苯基比唑并[l，5-a】嘴 啶-3·基乙炔基】-苯基}-乙醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基_5-(4-三氟甲 .基-苯基）-η比唑并[i，5-a]嘧啶（實例c.1)〇55毫克，1.0毫莫 耳）和市售的4-溴乙醯苯胺（278毫克，1.3毫莫耳）來製備榡 題化合物。獲得黃色的固體（26毫克，5.3%)。MS(ISP> 489.3[(M+H)+];熔點 238°C。 實例208 5-[7-二氣曱基-5-(3-乙氧基-苯基）-«比嗅并[1，5-3】喊咬-3-基 乙炔基]-吡啶-2-基胺 根據共同程序II，從7-二氟曱基-5-(3-乙氧基-苯基）_。比唑 B 并[l，5-a]嘧啶（實例C.19)(627毫克，2.0毫莫耳）和市售的2_ 胺基-5-溴吼啶（450毫克，2.6毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（93 毫克，12%)。MS(ISP) 406.2[(M+H)+]; 熔點162°C。 實例209 5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[i，2_a]n比啶_3_基乙 炔基】-吡啶-2-基胺 根據共同程序11 ’從3-碟-8 -曱基- 6-(4-三氟曱基-苯基）- 109324.doc -237 - 1314862 咪唑并[l，2-a]吡啶（實例c 2〇步驟3)(8〇4毫克，2毫莫耳）和 5-乙炔基比啶-2-基胺（實例Dl)(3〇7毫克，2·6毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得灰白色的固體（16〇毫克，2〇%)。 MS(ISP) 393.1[(M+H)+];熔點 239-240°C。 實例210 5-[6-(4-氯-苯基）-8-曱基-咪唑并μαβ】”比啶_3_基乙炔基卜 吡啶-2-基胺 根據共同程序II，從6-(4-氣-苯基）-3-碘-8-甲基-咪唑并 [l，2-a]吨啶（實例C.21步驟2)(737毫克，2毫莫耳）和5_乙炔 基比啶-2-基胺（實例d.1)(307毫克，2·6毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得灰白色的固體（240毫克，33〇/〇)。MS(ISp) 359.0[(M+H)+]，361.0[(M+2+H)+];熔點 231_234°C。 實例211 5-[6-(4-氣-苯基）-8-甲基-咪唑并[i，2-a】《比啶_3_基乙炔基卜 噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從6-(4-氯-苯基）-3·乙炔基_8·甲基_咪 唾并[l，2-a]°比咬（實例c.21)(267毫克，1毫莫耳）和市售的5-溴噻吩-2-磺醯胺（230毫克，1毫莫耳）來製備標題化合物Q 獲得淡棕色的固體（158毫克，44%)。MS (ISP) 427·9[(Μ+Η)+]，429.9[(M+2+H)+];熔點 265-266°C。 實例212 5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[Ha】吡啶_3_基乙 炔基】-噻吩-2-續酸醯胺 根據共同程序II ’從3-乙快基-8-曱基- 6- (4 -三氟甲基_笨 109324.doc • 238 · 1314862 基）-咪唑并[l，2-ap比啶（實例c.2〇)(300毫克，1毫莫耳）和市 售的5-溴噻吩-2-磺醯胺（230毫克，1毫莫耳）來製備標題化 合物。獲得淡棕色的固體（2〇〇毫克，50%)。MS(^Isp) 462[(M+H)+];熔點270。(：。 實例213 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基吡唑并嘧啶-% 基乙快基]-0¾咬-2-基胺 根據共同程序II ’從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氣甲 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(337毫克，1〇毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-碘嘧啶（287毫克，1.3毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得橘色的固體（52毫克，12%)。Ms(isp) 431.3[(M+H)+];熔點 242-243°C。 實例214 5-[8-氰基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[nap比啶_3基乙 炔基卜噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序Π，從3-乙炔基-6-(4-三氟曱基-苯基）·咪唑 并[1，2_a]°比啶-8_甲腈（實例C.23)(150毫克，〇.5毫莫耳）和 市售的5 - >臭嚷吩_2_續醯胺（117毫克，〇· 5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得灰白色的固體（80毫克，35〇/〇)。Ms(isp) 473.1[(M+H)+];熔點 267-269°C。 實例215 N-(曱磺醯基）_〜{5_[7_三氟曱基_5_(4_三氟甲基_苯基）_〇比 唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基卜吡啶_2_基}甲磺醯胺 將甲烷磺酸酐（0.16克，〇·92毫莫耳）和三乙胺（〇 2〇毫 109324.doc -239· 1314862 升，1毫莫耳）加至在10毫升THF中之5-[7-三氟甲基-5-(4-三 氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺 (貫例55)(183宅克，0.41毫莫耳）的溶液中，並在23。〇下擾 拌該混合物4小時，然後倒入NaHC03-水溶液中，以Et0Ac 萃取，覆以NkSO4脫水，過濾並在真空中濃縮，得到粗製 的κ色固體狀混合物，藉著石夕膠管柱層析法純化之，利用 庚院/EtOAc ’得到橘色固體狀之標題化合物（12〇毫克， 48%)。MS(ISN) 662.0[(M-H+〇Ac)·]，524.2[(M-S02Me-H)']; 熔點 250-25 1°C。 實例216 N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唑并[、、^嘧 啶-3-基乙炔基】·吡啶_2_基卜甲磺醯胺 將甲烷磺酸酐（128毫克，〇·73毫莫耳）加至在2毫升吡啶 中之5-[7_三氟甲基_5_(4_三氟曱基_苯基）_0比唑并n，5_a], 啶-3-基乙炔基]-π比啶_2_基胺（實例55)(182毫克，〇41毫莫 耳）的溶液中，並在5(TC下攪拌該混合物1小時，然後加入二 咢烧（4毫升）並在76C授拌3小時。加入更多的甲烧績酸酐（5〇 毫克），並在80°C下繼續攪拌3小時。冷卻至23°c，倒入1N HC1溶液中，以Et0Ac萃取，覆以Na2S〇4脫水，過濾並在真空 中濃縮，得到粗製的黃色固體狀混合物，藉著矽膠管柱層析 法純化之，利用庚烷/EtOAc，得到橘色固體狀之標題化合物 (112毫克 ’ 52%)〇MS(ISN) 524.2[(M-H)—];熔點 261-263°C。 實例217 5-[6-(4-二氟曱基_笨基）_咪唑并[1，2&]吼咬_3_基乙炔基】、 109324.doc •240· 1314862 噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_6_(4_三氟甲基·苯基）_咪唑 并[l，2-a]吡啶（實例C.24)(4〇〇毫克，13毫莫耳）和市售的^ 溴噻吩-2-磺醯胺（338毫克，丨.3毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得白色的固體（9〇毫克，14%)。Ms(Isp) 448 1 [(M+H)+];熔點 206-210。(：。 實例218 2-胺基-S-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡唑并[15^] > 嘧啶-3-基乙炔基】-菸鹼腈 根據共同程序II ’從7-二氟曱基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(340毫克，1.0毫莫 耳）和2-胺基-5-漠-菸鹼腈（實例c.23步驟1)(200毫克’ 1.0毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（240毫克， 52%)。MS(ISP) 45 5.3[(M+H)+];熔點 25 5〇C。 實例219 B 2-胺基_5_[7·三氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）〇比唑并 ，唆-3-基乙炔基】-菸鹼腈 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟甲 基-笨基）-。比唑并[1,5-a]嘧啶（實例C.l)(355毫克’ I.0毫莫 耳）和2-胺基-5-漠-菸鹼腈（實例C.23步驟1)(200毫克，I·0毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得紅色的固體（280毫克， 59%)。Ms(isp) 473 2[(M+H)+];熔點264〇c。 實例220 5-[8 -甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-味嗤并[i，2-a]°比咬-3-基乙 I09324.doc -241 - 1314862 炔基】-嘧啶-2-基醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-8-曱基-6-(4-三氟甲基_苯 基）-咪唑并[l，2-a]吡啶（實例c.20)(300毫克，1毫莫耳）和市 售的2-胺基-5-埃嘧咬（221毫克，1毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得灰白色的固體（110毫克，28%)。MS(ISP) 394.1[(M+H)+];熔點 236°C。 實例221 5-[6_(4-氣-苯基）-8_甲基喃吐并[i，2_a]0比咬基乙炔基】_ 嘧啶-2-基胺 根據共同程序II ’從6-(4-氣-苯基）-3-乙炔基-8-曱基-咪 嗤并[l，2-a]吡啶（實例c.21)(267毫克，1毫莫耳）和市售的2_ 胺基-5-碘嘧啶（221毫克，1毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得灰白色的固體（6〇 毫克，η%)。MS(ISP) 36〇.1[(Μ+Η)+]; 362[(M+2+H)+];熔點263°C。 實例222 3-三氟甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-〇比唑并 U，5-a]嘧啶-3-基乙炔基卜吡啶_2-基胺 根據共同程序II ’從3_乙炔基_7_三氟曱基-5-(4-三氟曱 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(355毫克，1.0毫莫 耳）和5-碘-3-三氟甲基-吡啶·2_基胺（實例β·48)(288毫克， 1.〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲得灰白色的固體（37〇毫 克 ’ 72%)。MS(ISP) 516.2[(Μ+Η)+];熔點23(TC。 實例223 5 [5 (4 -氣-本基）_7_三氣曱基β比嗅并[j_，5_a]續咬_3_基乙快 109324.doc -242- 1314862 基]·3·三氟甲基-*tb咬-2-基胺 根據共同程序II，從5_(4_氣_苯基）_3_乙炔基_7_三氟甲 基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C_4)(322毫克，1.0毫莫耳）和5_ 碘-3-三氟曱基比啶_2_基胺（實例b.48)(288毫克，1〇毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（29〇毫克， 60%)。MS(ISP) 482.3[(M+H)+]，484[(M+2+H)+];熔點2〇9 t。 實例224 5-[8-環丙基-6-(4-三氟甲基_苯基）_咪唑并[na】吡啶基 乙炔基卜噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從8-環丙基_3_乙炔基-6-(4-三氟甲基· 苯基）-咪嗤并[l，2-a]吼啶（實例C.25)(450毫克，1.3毫莫耳） 和市售的5-溴噻吩-2-磺醯胺（334毫克，1.3毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得淡黃色的固體（2〇〇毫克，29%)。 MS(ISP) 488.2[(M+H)+];溶點261°C。 實例225 N-{5_[7-二氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[15 a】嘧 咬_3_基乙块基]比咬_2_基卜乙酿胺 在120°C下，攪拌在乙酸酐（15毫升）中之5_[7·三氟曱基_ 5-(4-三氟曱基-苯基）_。比唑并嘧啶_3_基乙炔基卜。比 啶-2-基胺（實例55)(2.00克，4.47毫莫耳）的混合物i小時。 冷卻至60°C，在真空中濃縮至無水（水浴溫度6〇。〇 )，並在 HV中脫水’得到橘色的固體（2 465克，U3〇/〇單-和二乙醯 化化合物的混合物）。在23 °C下懸浮於THF(30毫升）中，加 109324.doc - 243 - 1314862 入NH40H(25%’ 13,3M，以毫升，134毫莫耳），並在23 °C下攪拌1.5小時，結果產生澄清紅色的溶液，以m Η(：ι 調整pH值直到pH 1為止，加入H2〇(總體積2〇〇毫升），濾掉 沉澱物，以HW沖洗，並在HV中脫水，接著以醚濕磨，並 在ΗV中脫水，得到橘色固體狀之標題化合物（2.丨3 〇克， 97%)。MS(ISN) 488，1[(Μ_Η)Ί ;熔點 266»c。 實例226 3-(6-胺基比啶-3·基G炔基）_6_(4_三氟甲基_苯基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-8-甲腈 根據共同程序II，從3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑 并[l，2-a]吡啶-8_曱腈（實例C23)(15〇毫克，〇5毫莫耳）和 市售的2-胺基-5-碘吡啶（106毫克，〇5毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得淡棕色的固體（15毫克’ 7%)。Ms(isp) 404.3[(M+H)+] » 實例227 3-(2-胺基-嘧啶-5-基乙炔基）_6_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并 [l，2_a]吡啶-8-甲腈 根據共同程序II，從3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-笨基）_咪唑 并[l，2-a]吡啶-8-甲腈（實例c.23)(15〇毫克，〇·5毫莫耳）和 市售的2-胺基-5-碘嘧啶（107毫克，'0.5毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得暗棕色的固體（5毫克，2%)。Ms(isp) 405_3[(M+H)+];熔點 290°C。 實例228 5-[8-甲基·6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并μ，2·"吡啶_3_基乙 109324.doc -244 - 1314862 炔基】-吡啶_3_磺酸（2·羥基二曱基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_8·甲基_6-(4-三氟甲基-笨 基）-咪唑并[l，2-a]处啶（實例c.2〇)(300毫克，1毫莫耳）和5_ 溴-吡啶-3-磺酸（2-羥基]，丨_二甲基-乙基）_醯胺（實例 B.2)(278毫克，0.9毫莫耳）來製備標題化合物。獲得白色 的固體（60毫克，11〇/0)。Ms(isp) 529.1[(M+H)+];熔點 ι89 °C。 實例229 5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[ny吡啶基乙 块基】-β比咬-3-續酸酿胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_8_曱基-6-(4-三氟甲基_笨 基）-咪唑并[l，2-a]n比啶（實例C2〇)(3〇〇毫克，i毫莫耳）和5_ 溴比啶-3-磺酸醯胺（實例B 1)(278毫克，〇9毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得灰白色的固體（29〇毫克，63%)。 MS(ISP) 457_1[(M+H)+];炫點 294°C。 實例230 5-[6-(4-氣-苯基）-8-甲基-咪唑并μ,Μ】吡啶_3_基乙炔基]_ 吡啶-3-磺酸（2-羥基-1，；^二甲基_乙基醯胺 根據共同程序II ’從6-(4-氯-苯基）-3-乙炔基-8-甲基-咪 唾并[l，2-a]»比咬（實例C_21)(27〇毫克，1毫莫耳）和5_溴-。比 啶-3-磺酸（2-羥基-I，〗 —二曱基_乙基）_醯胺（實例B 2)(282毫 克’ 0.9毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡黃色的固體 (180 毫克 ’ 35%)。MS(ISP) 495.0[(M+H)+]，497[(M+2+H)+]; 熔點 215-217°C。 109324.doc -245 - 1314862 實例231 5-[6-(4-氣-苯基）-8-甲基-咪嗤并[i，2-a】。比咬_3_基乙块基】_ 吡啶-3-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從6-(4-氯-苯基）-3-乙炔基甲基_咪 唑并[l，2-a]。比啶（實例C.21)(270毫克，1毫莫耳）和5_演_〇比 啶-3-磺酸醯胺（實例B_l)(216毫克，〇·9毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（20毫克，5%)。Ms(Isp) 495.0[(M+H)+]，497[(M+2+H)+];熔點 282°C。 實例232 5-[8-三氟曱基-6-(4-三氟曱基苯基）_咪唑并[Lhb】嗒畊_3_ 基乙炔基]-吡啶-2-基胺 根據共同程序II ’從3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基_笨 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例C.26步驟11)(229毫克，〇 5毫 莫耳）和5-乙炔基-吡啶-2-基胺（實例D.l)(101毫克，〇85毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得鮮橘色的固體（18〇毫克， 80〇/〇)。MS(ISP) 448·2[(Μ+Η)+];熔點 267°C。 實例233 5-[6-(4-氣-苯基）-8-環丙基-咪唑并[i，2_a] η比啶基乙炔 基】-吡啶-2·•基胺 根據共同程序II，從6-(4-氣-苯基）_8·環丙基_3_碘_咪唑 并[l，2-a]吼啶（實例C.27步驟5)(592毫克，2毫莫耳）和5_乙 炔基比啶-2-基胺（實例D.1)(230毫克，2毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（128毫克，22%)。Ms(isp) 385.2[(M+H)+]，387[(M+2+H)+];熔點 246。(：。 I09324.doc • 246 · 1314862 實例234 5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-«比嗤并[1，5-3】《»比咬-3-基 乙块基]-**比咬-2 -基胺 根據共同程序II，從7-環丙基-3-碘-5-(4-三氟曱基-苯 基）-°比唑并[l，5-a]n比啶（實例C.28步驟7)(2〇4毫克，〇·48毫 莫耳）和5-乙炔基比啶-2-基胺（實例D.l)(101毫克，0.85毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（40毫克， 20%)。MS(ISP) 419.1[(M+H)+]。 實例235 5_[7-三襄甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）-咕唑并[i，5-a】i»比啶 基乙炔基】比唆-2-基胺 根據共同程序II ’從3-碘-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基比唑并[l，5-a]»比啶（實例C.22步驟9)(300毫克，0.7毫莫 耳）和5-乙炔基-吡啶-2-基胺（實例D.1)(93毫克，0.8毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得黃色的固體（230毫克，78%)。 MS(ISP) 447.2[(M+H)+];熔點 243-245°C。 實例236 5_[8_二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）·咪嗤并[i，2-b]«荅啩-3-基乙炔基】-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從3-碘_8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基·苯 基）-咪。坐并[l，2-b]嗒畊（實例C.26步驟11)(457毫克，1毫莫 耳）和5-乙炔基-噻吩_2_磺酸醯胺（實例D 3)(243毫克，1.3毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得淡黃色的固體（2 1〇毫克， 41/〇)。MS(ISP) 517.1[(M+H)+];熔點 261-263。(：。 109324.doc -247- 1314862 實例237 5-[6-(4-三氟甲基-笨基）_味嗤并u，2_a]啦啶I基乙炔基】_ 吡啶-2-基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-6_(4_三氟甲基·苯基咪唑 并[l，2-a]吡啶（實例C.24)(300毫克，1〇毫莫耳）和市售的2_ 胺基-5-碘吡啶（230毫克，】·〇毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得白色的固體（21〇毫克，53%)。河8(脱）379.2[〇«1)+];溶 點 241-244°C。 實例238 5-[6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[na]”比啶_3基乙炔基】_ 嘧啶-2-基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑 并[l，2-ap比啶（實例C.24)(300毫克，1毫莫耳）和市售的2_胺 基-5-碘嘧啶（230毫克，1_〇毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得黃色的固體（270毫克，67%)。MS(ISP) 380.3[(M+H)+]; 熔點 244-246°C。 實例239 5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基）·咪唑并吡啶_3_基乙炔 基]-β比咬-2-基胺 根據共同程序II，從8-氟-3-破-6-(4-三氟曱基-苯基）-咪 唑并[l，2-a]吡啶（實例C.29步驟6)(350毫克，0.85毫莫耳）和 5-乙炔基-吡啶-2-基胺（實例D.i)(122毫克，〇.85毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得灰白色的固體（·13〇毫克，38%)。 MS(ISP) 397.2[(M+H)+];熔點 281-282°C。 109324.doc -248· 1314862 實例240 5-[8-氟-6-(4-三氟甲基_苯基）_咪唑并[12^】β比啶_3_基乙炔 基]-嘧啶-2-基胺 根據共同程序II ’從8-氟-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪 唑并[l，2-a]。比啶（實例C.29步驟6)(35〇毫克，〇.85毫莫耳）和 5-乙炔基-嘧啶-2-基胺（實例D.2)(122毫克’ 0.85毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得灰白色的固體（116毫克，29%)。 MS(ISP) 398·2[(Μ+Η)+];熔點 286°C。 實例241 5-[6-(4-氣-苯基）-8-氟-啼峻并[l，2-a]β比唆-3-基乙炔基]_0比 咬-2-基胺 根據共同程序II，從6-(4-氣-苯基）-8-氟-3-碘-咪唑并 [l，2-a]吡啶（實例C.30步驟2)(300毫克，0.8毫莫耳）和5_乙 炔基比啶-2-基胺（實例D.1)(114毫克，0.8毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得淡棕色的固體（170毫克，58%) ^ MS(ISP) 363.2[(M+H)+]，365[(M+2+H)+];熔點 259°C。 實例242 5-[6_(4 -氣-苯基）·8·氣-味峻并[l，2-a】e比咬_3-基乙炔基】 咬-2-基胺 根據共同程序II，從6-(4-氯-苯基）-8-氟-3-碘-咪唾并 [1’2-a]«比啶（實例C.30步驟2)(300毫克，0.8毫莫耳）和夂乙 炔基-嘧啶-2-基胺（實例D.2)(115毫克，0.8毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得灰白色的固體（101毫克，34%)。 MS(ISP) 364.1[(M+H)+]，366[(M+2+H)+];熔點 279-280。(：。 109324.doc -249- 1314862 實例243 5-[8-二氟甲基·6_(4·三氟曱基·苯基）_咪唑并pjb】嗒啡_3· 基乙炔基】-嘧咬_2_基胺 根據共同程序II，從3_碘_8_三氟甲基_6_(4_三氟甲基-笨 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例C26步驟u)(457毫克，丄毫莫 耳）和5-乙炔基-嘧啶_2_基胺（實例D 2)(155毫克，i 3毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得淡黃色的固體（5〇毫克， 11%)。MS(ISP) 449_2[(M+H)+];熔點220-2211。 實例244 N-乙醯基-N-{5-[7-三氟甲基-5_(4_三氟甲基_苯基）·0比唑并 [l，5-a]嘧啶基乙炔基]•嘧啶_2基卜乙醯胺 迴流在乙酸酐（5毫升）中之5_[7_三氟甲基_5_(4_三氟曱基_ 苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_嘧啶_2_基胺（實例 205)(250毫克，0.5毫莫耳）2小時。將該反應混合物倒入水 (200毫升）中，並在23°C下攪拌3〇分鐘。將沉澱物塗覆在矽 膠上，然後藉著閃爍層析法純化，利用正_庚烷和乙酸乙 酉曰’仔到κ色固體狀之標題化合物（145毫克，49%)。 MS(ISP) 533.2[(M+H)+];熔點 253_254^。 實例245 N-{5-[7-三氟曱基·5-(4·三氟曱基_苯基）_吨唑并[^^嘧 啶-3-基乙炔基卜嘧啶-2-基卜乙醯胺 將N-乙醯基-N-{5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基_苯基）_吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_嘧啶_2_基卜乙醯胺（實例 244)(56毫克，0.1¾莫耳）溶解於氨水（2〇〇微升）和thf(5毫 109324.doc •250 - 1314862 升）中，在23C下攪拌丨5分鐘，然後加入IN HC1和水直到 pH=l為止。過濾產物，以水沖洗，並在真空中脫水，得到 頁色固體狀之標題化合物（49毫克，95%)。Ms(lsp) 491·2[(Μ+Η)+];溶點 293。〇。 實例246 6_[7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基广0比唑并丨嘧啶_3_ 基乙快基荅呼-3·基胺 根據共同程序II，從3_乙炔基三氟甲基_5_(4·三氟甲 基-苯基）-"比唾并[i’Sa]嘧啶（實例C 1)(355毫克，1.〇毫莫 耳）和市售的6-溴-3-嗒哜胺（226毫克，1.3毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得淡棕色的固體（27〇毫克，6〇%)。Ms(lsp) 449.2[(M+H)+];熔點 214-216°C。 實例247 M5-(4-氣-苯基）_7_三氟甲基_〇比唑并【u-a】嘧啶_3_基乙炔 基】-嗒畊-3-基胺 根據共同程序II，從5-(4-氣-苯基）-3-碘-7-三氟甲基-吡 嗤并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(322毫克，i毫莫耳）和市售的6_ 漠-3-塔畊胺（226毫克，1.3毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得橘色的固體（210毫克，51%)。MS(ISP) 415.1[(M+H)+]， 417[(M+2+H)+];熔點 247-248°C。 實例248 7-—氟甲基-3-[5-(4-甲基-六氫η比呼-1-績酿基）_垄吩_2_基乙 炔基]-5-(3·三氟甲基-笨基）_〇比唑并[i，5-a]嘧咬 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三敗甲 109324.doc -251 - 1314862 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl5)(169毫克，〇5毫莫 耳）和1-(5-漠-噻吩-2-磺醯基）_4_甲基·六氫吡_ (實例 B.50)(163毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（220毫克，76%)。MS(EI)581 1[(M)+];熔點21代。 實例249 3-[5-(4-甲基-六氫《比畊_ι_磺醯基）_噻吩_2-基乙炔基】_7三 氟甲基-5-(3-二氟甲基-苯基）_β比唾并[15^啦咬 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基·5_(3_三氟甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl〇)(178毫克，〇5毫莫 耳）和1-(5-溴-噻吩-2-磺醯基）_4_甲基-六氫吼畊（實例 B_50)(163毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（210毫克，70%)。MS(EI) 599.1[(M)+];溶點 191°C。 實例250 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶_3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-二氟曱基-5-(3-三氟曱 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶（實例c_15ki69毫克，0.5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（2-二曱胺基-乙基）_醯胺（實例 B_49)(157毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（180 毫克，63%)。MS(ISN) 568.2[(M-H)-];熔點 170。。。 實例251 5-[7-二氟甲基-5-(3-三|^曱基-苯基）-'»比吐并[1，5-3】喷咬_3 基乙炔基]-噻吩_2_磺酸（2-二甲胺基-乙基醯胺 109324.doc - 252 - 1314862 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_三氟甲基_5_(3_三氟曱 基-苯基）-响唑并n，5_a]嘧啶（實例C10)(178毫克，〇 5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（2_二甲胺基-乙基）_醢胺（實例 Β·49)(157毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（210毫克’ 71〇/〇)。MS(ISN) 586丄⑽傅];熔點 197。(：。 實例252 7_—氟甲基-3-[5-(4-甲基-六氫吡啩·^磺醯基）_噻吩_2_基乙 快基]_5-(4-二氟甲基_苯基）_β比峻并嘧啶 根據共同程序Π，從7_二氟甲基_3_乙炔基_(4_三氟甲基_ 苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.2)(169毫克，〇 5毫莫耳） 和K5-溴-噻吩_2_磺醯基）_仁甲基_六氫β比畊（實例B5〇)(i63 毫克0.5亳莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體 (200毫克 ’ 69%)。MS(EI) 5 81.1[(M)+];溶點 226。(：。 實例253 氟甲基5 (4-二氣甲基_苯基）_0比峻并[i，5_a】嘯唆_3_ 基乙快基卜嗟吩績酸（2-二甲胺基_乙基）醯胺 根據共同程序H，從7_二氣甲基_3_乙块基_5_(4_三氣甲 基苯基）比唑并[丨，5々]嘧啶（實例C.2)(169毫克，0.5毫莫 耳）和5-漠-噻吩_2_磺酸（2_二甲胺基-乙基）_醯胺（實例 B.49)(157毫克’ 〇5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（17〇毫克，60%)。MS(ISP) 570·2[(Μ+Η)+];熔點 132〇C。 實例254 109324.doc 253 - 1314862 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基苯基）_吡唑并（1，54】嘧啶· 基乙快基]-D比咬-2 _基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基·7_二氟甲基_5_(3_三氟曱 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl5)(169毫克，〇5毫莫 耳）和市售的6-胺基-3-溴-吡啶（87毫克，〇 5毫莫耳）來製備 橾題化合物。獲得紅色的固體（48毫克，22%)。MS(EI) 429.1[(M)+];熔點 164。(：。 實例255 5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_三氟甲基•甲基六氫吡啩_ 1-磺醯基）-噻吩-2-基乙炔基卜吡唑并[u — a]嘧啶 根據共同程序II ’從5_(4_氯_3_甲基_苯基）_7_二氟甲基_ 3·乙炔基-吡唑并[i，5-a]嘧啶（實例c 16)〇59毫克，〇 5毫莫 耳）和1-(5-漠·嘆吩_2_磺醯基>4_甲基-六氫D比畊（實例 Β·50)(163毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（200 毫克，71%)。MS(Isp) 562 3[(Μ+Η)η ;熔點 19 Γ。。 實例256 5_[5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_二氟甲基吡唑并^嘧啶_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-二甲胺基·乙基）_醯胺 根據共同程序Π，從5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[15-a]嘧啶（實例c 16)(159毫克，〇 5毫莫 耳）和5-溴-噻吩_2-磺酸二甲胺基-乙基醯胺（實例 B.49)(157毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（200 毫克’ 73%)。MS(ISN) 548 1[(]V[-H)·];熔點 109324.doc -254- 1314862 149°C。 實例257 5_【5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7-三氟甲基_吡唑并口一效]嘧啶_3_ 基乙炔基]-噻吩_2-磺酸（2-二甲胺基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從5_(4_氯_3_曱基-苯基）·3_乙炔基_7_ 二氟甲基-吡唑并[l,5-a]嘧啶（實例C11)(168毫克，〇·5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（2_二甲胺基-乙基）_醯胺（實例 Β_49)(157毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（200 毫克 ’ 70%)。MS(ISN) 566.2[(Μ-Η)_];熔點 179〇C。 實例258 5-(4·氣-3-甲基-苯基）_3_[s_(4_曱基-六氩磺醯基卜噻 吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基_吡唑并丨“[Μ嘧啶 根據共同程序II，從5-(4-氣_3-甲基-苯基）_3_乙炔基 三氟甲基^比唑并[l，5-a]嘧啶（實例cu)(168毫克，〇 5毫莫 耳）和1-(5-溴-噻吩-2-磺酸）_4_甲基-六氫吡畊（實例 Β·50)(163 ^克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（220 宅克，76%)。Ms(Isp) 580·0[(μ+Η)+];熔點 229〇C。 實例259 5-[7_三氟甲基-5-(3-三IL甲基-苯基）_0比唑并[;l，5_a】嘧啶 基乙炔基]-吡啶-2-基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基_5_(3_三氟甲 基-苯基）-"比°坐并[l，5-a]喷啶（實例c 1〇χ178毫克，〇 5毫莫 109324.doc - 255 - 1314862 耳）和市售的6-胺基-3_溴-吡啶（87毫克，〇 5毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得橘色的固體（19毫克，9%)。Ms(Isp) 447.9[(M+H)+];熔點 177。〇。 實例260 3-[5-(六氫啦，井-1-磺醯基）_噻吩_2_基乙炔基卜7_三氟甲基_ 5_(4-三氟甲基-苯基比唑并[l，5-a]吨咬 根據共同程序II，從3-乙炔基三氟甲基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-咕唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(178毫克，〇·5毫莫 耳）和4-(5-溴-噻吩-2-磺醯基）-六氫吡畊_；μ羧酸第三-丁酯 (實例B.52)(206毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 橘色的固體（145毫克，50%)。MS(ISP) 586·1[(Μ+η)+] ·，熔 點 223°C。 實例261 3-[5-(六氩吡畊_1_磺醯基）_噻吩_2_基乙炔基]·7_三氟甲基_ 5-(3-三氟甲基·苯基）_吡唑并[15^】嘧啶 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟曱 基-苯基比唑并[l，5_a]嘧啶（實例C.i〇)(178毫克，〇.5毫莫 耳）和4-(5-溴-嗟吩-2-項醯基）-六氫。比p井_ 1 _敌酸第三-丁酉旨 (實例Β.52)(206毫克’ 0.5毫莫耳）來製備標題化合物，隨後 在0C下以在二氯曱烧中之TFA切開保護基團。獲得橘色的 固體（96毫克，33%)。MS(ISP) 586.1[(Μ+Η)+];熔點 160°C。 實例262 5-[7-三氟甲基_5_(3_三氟甲基-苯基）·吡唑并[iSa]嘧啶_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-胺基-乙基）-醯胺 109324.doc -256- 1314862 根據共同程序II，從3 -乙块基-7-三氟甲基- 5- (3 -三敦甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.l〇)(i78毫克，0.5毫莫 耳）和[2-(5-溴塞吩-2-續醯胺基）-乙基]_胺基甲酸第三_丁 酯（實例Β·51)(193毫克，〇_5毫莫耳）來製備標題化合物，隨 後在0°C下以在二氯甲烷中之TFA切開保護基團。獲得黃 色的固體（89毫克，32〇/。）。MS(ISN) 558.0[(M-H)-];熔點 196〇C。 g 實例263 5 [7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）比峻并[i，s_a】嚷咬 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸（2-胺基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7_三氟甲基_5_(4·三氟甲 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c 1)〇78毫克，〇 5亳莫 耳）和[2-(5-溴-噻吩-2-磺醯胺基）_乙基]_胺基曱酸第三-丁 酯（實例Β·51)(193毫克，〇·5毫莫耳）來製備標題化合物，隨 後在o°c下以在二氯甲烷中之TFA切開保護基團。獲得橘 φ 色的固體（158 毫克，56%)。MS(ISN) 5 5 8.0[(M-H)];熔點 161 〇C。 ‘ 實例264 5-[7-二氟甲基_5_(3_三氣甲基笨基）_〇比唑并嘧啶^ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸雙_(2_羥基乙基）醢胺 根據共同程序Π，從3·乙炔基_7•二氟甲基·5_(3_ ^ 基-苯基）-u比唾并[15_a]嘴咬（實例c 15)(⑽毫克，〇.5毫士 耳）和5_漠-噻吩！磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺（實1 6.53)(165毫克，0_5宅莫耳）來製備標題化合物。獲得黃€ 109324.doc -257. 1314862 的固體（210 毫克，72%)。MS(ISP) 587,1 [(M+H)+];溶點 174〇C。 ’ 實例265 5-[7_二氟甲基4-(3-三氟曱基-苯基）-啦唑并[l，S-a]嘧啶 基乙炔基】·噻吩·2·磺酸雙-(2-羥基-1-羥甲基-乙基）-醯胺 根據共同程序11，從3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氱甲 基-苯基）_°比唑并n，5-a]嘧啶（實例C.15)(169毫克，〇·5毫莫 耳）和5_溴-噻吩-2_磺酸雙-(2-羥基-1-羥甲基-乙基）-醯胺（實 例Β·54)(158毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（230毫克，80%)。MS(ISN) 571.0[(Μ-Η)-];熔點 實例266 [ 氟甲基-5-(3_二氟甲基-苯基）-〇比唑并[l，5-a]变咬 基乙炔基卜噻吩·2_磺酸雙_(2·羥基-乙基）·醯胺
根據共同程序Π，從3_乙快基_7_三氣甲基_5_(3_三說甲 基-苯基）_°比唾并⑴“]嘴啶（實例C.1〇)(17 8毫克，〇.5毫莫 耳）♦'臭-噻吩磺酸雙-(2-羥基-乙基）_醯胺（實例 6.53)(165笔克’〇5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的口體（61¾克，2〇%)。⑽⑽6G4」[(M)+];溶點mi。 實例267 5-[4-二氟甲基_2普三氟曱基苯基卜味唑并嘧啶4 基乙块基卜售吩小績酸（2_二甲胺基-乙基）_酿胺 根據共同程序Π’從8_乙絲冰三氟甲 〇 "、ά 7-二弗L 丁悉二氣 基本基）米唾并n，5_a]嘴咬（實例C」8)(㈣毫克，〇 η 109324.doc -258 - 1314862 莫耳）和5 -漠-嗟吩-2 -續酸（2 -二甲胺基-乙基）-醯胺（實例 Β·49)(115毫克’ 0.37毫莫耳）來製備標題化合物。獲得紅 色的固體（150毫克 ’ 70%)。MS(ISN) 586.0[(M-H)·];熔點 178。。。 實例268 8-吡啶-3-基乙炔基_4_三氟甲基邮·三氟甲基苯基卜咪唑 并[l，5-a】嘧啶 根據共同程序II，從8-乙炔基·4·三氟甲基_2_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l，5-a]n比啶（實例c 18)(13〇毫克，〇 毫 莫耳）和市售的3-填—比咬（58毫克，〇.37毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得暗紅色的固體（54毫克，34%)。Ms(isp) 433.0[(M+H)+];溶點 i99°C。 實例269 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并丨嘧啶-3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸雙_(2_羥基-乙基卜醯胺 灸 根據共同程序II，從7-二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(169毫克，Ο』毫莫 耳）和5-漠-嗟吩-2-磺酸雙-(2-羥基-乙基）_醯胺（實例 Β·53)(165毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡黃 色的固體（78毫克 ’ 27%)。MS(ISP) 587·1[(Μ+Η)+];溶點 122〇C。 實例270 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[15^】嘧啶-3_ 基乙炔基]·噻吩-2-項酸（2-羥基-1-羥甲基_乙基）·醯胺 109324.doc -259- 1314862 根據共同程序II，從7-二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）-η比唑并[I，5_a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇·5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（2-羥基-丨―羥甲基_乙基）_醯胺（實例 Β.54)( 158毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得淡棕 色的固體（53 毫克，18%)。MS(ISN) 571·0[(Μ-Η)·];熔點 152〇C。 實例271 5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基·苯基）_吡唑并嘧啶-3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基-1-羥曱基-乙基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7_三氟甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基）-吨唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.1〇)(178毫克，〇5毫莫 耳）和5-溴·噻吩-2-磺酸（2-羥基_1_羥甲基_乙基）_醯胺（實例 B.54)(158毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色 的固體（117 毫克，40%)。MS(ISN) 589.3[(M-H)-];熔點 21〇〇C。 實例272 5-[7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶_3_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（吡啶-4-基甲基）_醯胺 根據共同程序II，從3-乙炔基_7-三氟甲基_5-(4-三氟甲 基-苯基）-吨唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.1)(178毫克，〇5毫莫 耳）和5 -溴-噻吩_2-續酸（吡啶_4_基曱基）_醯胺（實例 Β·55)(167毫克’ 〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（115 毫克，38%)。MS(ISN) 606.2[(Μ-Η)·];熔點 170°C。 109324.doc •260· 1314862 實例273 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-0比唑并[l，5-a]嘧啶_3-基乙炔基】-嘆吩-2-續酸（《比咬-3-基甲基）-酿胺 根據共同程序Π，從3_乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基比唑并嘧啶（實例〇Μ)(178毫克，0.5毫莫 耳）和5-溴·噻吩-2-磺酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺（實例Β·χ)(實 例B.56)(167毫克，〇_5毫莫耳）來製備標題化合物，隨後在 〇°C下以在二氣甲烷中之TFA切開保護基團。獲得橘色的固體 (132毫克 ’ 43%)。MS(ISN) 606.2[(M-H)1 ;熔點 177°C。 實例274 5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-咪唑并[i，5-a]嘧啶_8_ 基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺 根據共同程序II ’從4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲 基-笨基）-咪唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.31)(190毫克，〇·56毫 莫耳）和市售的5_溴-2,4-二氟-苯磺醯胺（153毫克，0.56毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得棕色的固體（192毫克， 640/〇)。MS(ISN) 527_1[(Μ-Η)_];熔點 149。(：。 實例275 5-[4-二氟曱基_2_(4_三氟曱基苯基）咪唑并— 嘧啶I 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II，從4_二氟甲基_8_乙炔基_2_(4_三氟甲 基-笨基 > 咪唑并[i，5-a]嘧啶（實例C_31)(190毫克，0.56毫 莫耳）和市售的5-溴-噻吩_2-磺醯胺（136毫克，〇·56毫莫耳） 來製備標題化合物。獲得橘色的固體（236毫克，84%)。 109324.doc -261 - 1314862 MS(ISN) 497.1 [(M-H)’];熔點 223°C。 實例276 4- [4-二氟甲基_2-(4-三氟甲基_苯基）_咪唑并[1，5_3】嘧啶_8_ 基乙块基】-苯續醯胺 根據共同程序II，從4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-咪唑并[ij — a]嘧啶（實例C.31)(190毫克，〇.56毫 莫耳）和市售的4-溴-苯磺醯胺（133毫克，0.56毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得棕色的固體（184毫克，66%)。 ’ MS(ISN) 491.2[(M-H)_];熔點 282。(：。 實例277 5- [7_—襄曱基-5-(4-三敗甲基-苯基）-〇比嗤并[i，5-a]喷咬 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氣甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(169毫克，0.5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺（實例 . Β·55)(167毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（96 毫克，33%)。MS(ISN) 588.2[(Μ-Η)-];炫點 141〇C。 實例278 5·[7-二IL甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-n比唾并[l，5-a]〇^咬 基乙炔基卜噻吩-2-磺酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三敗甲 基-苯基）-π比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.2)(169毫克，0.5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺（實例 109324.doc 262- 1314862 B_56)(167毫克，0.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（139 毫克，47%)。MS(ISN) 588·0[(Μ-Η)_];熔點 l52〇C。 實例279 5-[7-二氣甲基-5-(4-二氣甲基_苯基）_0比嗅并[i，s_a】,唆 基乙炔基】-噻吩-2-績酸吡啶-3-基醯胺 根據共同程序Π，從3-乙炔基·7_三氟曱基_5_(4·三氟曱 基-苯基比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例c丨）（178毫克，〇·5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶_3·基醯胺[Cas 439934-18-6號）（160毫克’ 0.5毫莫耳）來製備標題化合物，隨後在 〇°C下以在二氣甲烷中之TFA切開保護基團。獲得黃色的固 體（200毫克，67%)。MS(ISP) 592·1[(Μ-Η).];熔點 248°C。 實例280 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并[15^]嘧啶_3_ 基乙炔基】-噻吩-2-磺酸吡啶_4-基醢胺 根據共同程序II ’從3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C,1)(178毫克，〇·5毫莫 耳）和5 -溴-噻吩-2-績酸吡啶-4-基醯胺（實例Β·57)(1 60毫 克’ 0.5毫莫耳）來製備標題化合物，隨後在〇°c下以在二氣 曱烧中之TFA切開保護基團。獲得橘色的固體（16〇毫克， 54%)。MS(ISN) 5 92·1[(Μ-Η)·];熔點 209°C。 實例281 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸吡啶_3_基醯胺 109324.doc -263 · 1314862 根據共同程序II，從7_二氟甲基_3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇5毫莫 耳）和市售的5-溴-噻吩_2_磺酸吡啶_3_醯胺[CAS 439934_ 18-6號](160毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃 色的固體（22〇毫克 ’ 76%)。MS(ISN) ;熔點 226〇C 0 實例282 5_[7_一氟甲基_5_(4-二氟甲基-苯基）-°比嗤并[l，5-a]嘧咬-3-基乙炔基卜噻吩-2-磺酸吡啶_4_基醯胺 根據共同程序II，從7-二氟甲基·3_乙炔基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-吼唑并[l，5_a]嘧啶（實例C2)(169毫克，〇5毫莫 耳）和5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶_4_基醯胺（實例6〇毫 克，0.5¾莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（I" 宅克，49%)。MS(ISN) 574.1 [(M-H)_];熔點215°C。 實例283 φ 5_[7_一氟曱基_5_(4_二氟甲基-苯基）-吡唑并[1，5-3]嘧咬_3_ 基乙炔基】-噻吩_2_磺酸（2,6_二甲基_吡啶_4_基甲基）_醯胺 根據共同程序Π，從3_乙炔基三氟曱基_5_(4_三氟曱 基-苯基比唑并[i，5 — a]嘧啶（實例C.1)(178毫克，0.5毫莫 耳）和5-溴·噻吩-2-磺酸:(2,6_二甲基-吡啶_4_基甲基）_醯胺 (實例B_58)(181毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 橘色的固體（120毫克，38%)。MS(ISN) 634 〇[(Μ_Η)Ί ;熔 點 200〇C。 實例284 I09324.doc 264· 1314862 5-[4-二氣》曱基-2-(4-三氟甲Λ # r基'本基）-咪唑并[l，5-a】嘧啶-8- 基乙块基卜°比咬-2-基胺 根據共同程序II，從8 ^块基三氟甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l，5_a】噑 J在疋（實例C.x)(178毫克，0.5毫莫 耳）和市售的6_胺基_3_溴 此啶（86毫克，0.5毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得暗红$ ^ m 、色的固體（70毫克，31%)。MS(EI) 488.1[(M)+];熔點 225。(：。 實例285 5-[4_三氟甲基-2-(4-三氟f基_苯基）味唑并[na】嘧啶-8_ 基乙炔基]-嘧啶-2-基胺 根據共同程序II ,從8_乙炔基_4_三氟甲基_2_(4_三氟甲 基-苯基）-咪唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.18)(178毫克，〇5毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-溴·嘧啶（87毫克，〇5毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得暗紅色的固體（92毫克，41%)。ms(ei) 447.1[(M)+];熔點 294t：。 實例286 5-【7_二氟曱基_5-(4-二氣1甲基-苯基）_〇比嗅并[1，5_£1]〇^咬_3_ 基乙炔基]-吡唑-2-基胺 根據共同程序II，從3-乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟甲 基-苯基）比唑并[i，5_a]嘧啶（實例c 1)(178毫克，〇 5毫莫 耳）和市售的2 -胺基-5-漠-°比。坐（87毫克，0.5毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得橘色的固體（63毫克，28%)。MS(EI) 448.0[(M)+];熔點 200°C。 實例287 109324.doc -265 - 1314862 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_β比唑并嘧啶_3_ 基乙快基]-π比咬_ 2 -基胺 根據共同程序II，從7-二氟曱基_3_乙炔基_5_(4_三氟曱 基-苯基）比唑并[l，5-a]嘧啶 實例c.2)(169毫克，〇.5毫莫 耳）和市售的2-胺基-5-溴-吡唑（87毫克，〇5毫莫耳）來製備 標題化合物。獲得橘色的固體（53毫克，25%)。MS(ISP) 431‘2[(M+H)+];熔點 233°C。 實例288 5-[7-二氟甲基-5_(4-三氟曱基_苯基）_吡唑并丨jja】嘧啶_3_ 基乙快基]-11比咬_ 2 -甲猜 根據共同程序II，從3-乙炔基_7-三氟甲基_5_(4-三氟甲 基-苯基）-啦唑并[l，5-a]嘧啶（實例Cl)(71〇毫克，2〇毫莫 耳）和市售的5-溴-2-氰基比啶（366毫克，2 〇毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得橘色的固體（73〇毫克，8〇%)。MS(EI) 457·1[(Μ)+];熔點 212°C。 實例289 5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_7_三氟甲基_0比唑并 嘴咬-3-基乙炔基]比咬基胺 根據共同程序II，從3-碘- 5-(3 -甲基-4-三氟甲基-苯基）_ 7-三氟曱基-吡唑并[l，5_a]嘧啶（實例C 32)(236毫克，〇5毫 莫耳）和5-乙炔基-吡啶_2-基胺（實例〇丨）（59毫克，〇.5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得紅色的固體（丨6 5毫克， 71%) ° MS(EI) 461·1[(Μ)+];熔點2〇1。〇。 實例290 109324.doc -266- 1314862 5·[5_(3_甲基·4_三氟f基_苯基）_7_三氟甲基比唾并口，^】 ，咬-3-基乙炔基】-痛唆_2-基胺 根據共同程序Π，從3_碘_5_(3_甲基_4_三敗甲基_苯基）_ 7-二氟甲基-吼唑并[i，5_a]嘧啶（實例c.32)(236毫克，〇·5毫 莫耳）和5-乙炔基-嘧啶基胺（實例D2)(6〇毫克，〇5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（139毫克， 60%)。MS(EI) 462.1[(M)+];炼點24(Tc。 實例291 N-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基比唑并 咬-3-乙快基】-噻唑-2-基卜乙醯胺 根據共同程序11，從3_乙炔基-7-三氟曱基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.1)(355毫克，1〇毫莫 耳）和 N-(5-碘-噻唑_2-基）_乙醯胺[CAS 252662_43-4](268毫 克，1 ·0毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體（24〇 毫克，48%)。MS(EI) 495.1[(M)+];熔點 302°C。 實例292 4_[5-(4_氣-苯基）_7_甲基比唑并口，5^嘧啶3基乙炔基卜 苯磺醯胺 根據共同程序11，從5-(4-氣-苯基）-3-碘_7_甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶（92毫克，〇.25毫莫耳）和4_乙炔基_苯磺醯胺（45 毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得橘色的固體 (52毫克 ’ 49%)。MS(ISP) 423.3[(Μ+Η)-];熔點 230-233t：。 製備5-(4-氣-苯基）_3_碘_7_甲基_吡唑并嘧啶 以類似之方式，應用在實例C12步驟丨_2中描述的程序 109324.doc -267- 1314862 而獲得，但在步驟丨中，以7-氣_5_(4_氯_苯基）_吡唑并[I% a]嘧啶（實例C.5步驟2)代替7_氣_5_(4_三氟曱基_苯基比唑 并[l，5-a]鳴啶。黃色固體。MS(ISP) 370·0[(Μ+Η)+];熔點 147-148〇C。 實例293 5-[7·環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）_β比唑并嘧啶_3_基 乙炔基卜吡啶-2-基胺
根據共同程序Π，從7-環丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基_ 苯基）-"比唑并[l，5_a]嘧啶（實例C7)(82毫克，〇25毫莫耳） 和2_胺基-5+比唆（43毫克，〇25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得橘色的固體（9毫克，9%)。Ms(isp) 420_2[(M+H)+];熔點 228_231。〇 » 實例294 5-[5-(4-氣-苯基）_7_環丙基_β比嗅并[na】吨啶_3_基乙炔 基】-吡啶-2·基胺 、 根據共同程序Π，從5_(4_氯_苯基）_7_環丙基_3_乙炔基_ 吼。坐并[l，5-a]嘴咬（實例c.5)(73毫克’ 〇·25毫莫耳）和^胺 基-5-溴。比咬（43毫克，〇25毫莫耳）來製備標題化合物。獲 得橘色的固體（14毫克，15%)。MS(ISp) 386 3[(m+h)+]「 熔點 233-235°C。 ’ 實例295 乙快基] 5-[5-(4-氣-苯基）_7_甲基比唑并[Lta】嘧啶基 σ比咬-2 -基胺 峨-7-甲基-3-乙炔 根據共同程序II ’從5_(4_氯-苯基）_3. 109324.doc • 268 · 1314862 基-吡唑并[1，5'a]嘧啶（實例292)(185毫克，〇,5毫莫耳）和5_ 乙炔基_吡啶-2-基胺（實例D.l)(59毫克，〇·5亳莫耳）來製備 標題化合物。獲得黃色的固體（113毫克，63%)。MS(ISP) 360·0[(Μ+Η)+];熔點 244-246°C。 實例296 2-[5-(4-氣-苯基）_3_(4_羥甲基-苯基乙炔基）b比唑并 喊咬-7-基]-丙燒_2-醇 根據共同程序II，從2_[5_(4_氯_苯基）_3_乙炔基_吡唑并 [1，5-a]嘧啶基]-丙烷-2-醇（實例C.13)(78毫克，0.25毫莫 耳）和4-溴苯甲醇（47毫克，〇·25毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（16毫克，15%)。Ms(isp) 418·1[(Μ+Η)+] 〇 實例297 5-[5-(4-氣-苯基）-7-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]- 噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序II ’從5-(4 -氯-苯基）-3-蛾-7-甲基比嗤并 [l，5-a]嘧啶（實例292)(185毫克，0.5毫莫耳）和5_乙炔基_售 吩-2-磺酸醯胺（實例D.3)(94毫克，0.5毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（94毫克，44%)。MS(ISP) 429.5[(M+H)+]。 實例298 [3-(6-胺基-啦啶_3_基乙炔基）-5-(4-氣-苯基）比唑并[l，5-a] 嘧啶-7-基】-甲醇 根據共同程序Π，從[5-(4-氯-苯基）-3-碘-吡唑并[1,5-a] 109324.doc -269· 1314862 嘧啶-7-基]-甲醇（實例C.14步驟2)(193毫克，0·5毫莫耳）和 乙炔基-吡啶-2-基胺（實例D.l)(59毫克’ 0.5毫莫耳）來製 備標題化合物。獲得橘色的固體（111毫克，59。/(^。 MS(ISP) 376.4[(M+H)+];熔點 215-2171。 實例299 2_{4_[5_(4·氣-苯基）_7_經曱基_〇比啥并[1，5-3]嘴咬-3-基乙块 基】-苯基卜丙烷-2-醇 根據共同程序II ’從[5-(4 -氣-苯基）-3-破-D比唾并[i，5_a] 嘴啶-7-基]-甲醇（實例C.14步驟2)(193毫克，0.5毫莫耳）和 2-(4-乙炔基-苯基）-丙烷-2-醇（實例d.4)(80毫克，〇.5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（97毫克，46%)。 MS(ISP)418.1[(M+H)+];熔點 118-120°C。 實例300 2-{4-【5-(4 -氣-苯基）-7-環丙基- π比嗅并[i，5-a】〇^咬基乙块 基]-苯基}•丙烷-2-醇 根據共同程序II，從5-(4-氣-苯基）-7-環丙基_3_碘·。比唑 并[1’5-a]嘧啶（實例C.5步驟4)(198毫克，0.5毫莫耳）和2_(4_ 乙炔基-苯基）-丙烷-2-醇（實例D.4)(80毫克，〇·5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（143毫克，67%)。 MS(ISP) 428.3[(M+H)+];熔點 148-150°C。 實例301 2-{4-[5-(4-氣-苯基）-7-甲基-吡唑并[u-a】嘧啶_3基乙炔 基】苯基}-丙院-2-醇 根據共同程序II ’從5-(4-氣-苯基）-3-碘-7-甲旯t , 土 匕口里井 109324.doc -270 - 1314862 [l，5-a]嘧啶（實例292)(185毫克，0.5毫莫耳）和2_(4_乙块基_ 苯基）-丙烧-2-醇（實例D.4)(80毫克，0.5毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（94毫克，47%)。 402.3[(M+H)+];熔點 112-115。(：。 實例302 5-[7-甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）·吡唑并[isi】嘧啶_3基乙 快基]_σ比咬-基胺 根據共同私序11，從3-乙快基-7-甲基- 5-(4 -三氟甲基-笨 ^ 基）·π比嗤并[丨，5々]喷啶（實例C.12)(151毫克，〇·5毫莫耳）和 2-胺基-5-溴吡啶（87毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得橘色的固體（37毫克，190/〇；^MS(ISP) 394.0[(M+H)+]。 實例303 5-[5-(4-氣-苯基）_吼唑并嘧啶_3基乙炔基】噻吩_2_ 磺酸醯胺 根據共同程序II，從5-(4-氣-苯基）_3_乙炔基_吡唑并[丨，％ # a]較（實例C_6)(37毫克，毫莫耳）和5-溪-嘆吩_2_石黃醯 胺(35毫克，〇，17毫莫耳)來製備標題化合物。獲得黃色的 固體（45毫克，74%)。Ms(lsp) 415 〇[(m+h)+]。 實例304 5-[5-(4-氣-苯基）·7_乙基-吡唑社 ’ 唑升以，5-»]嘧啶-3-基乙炔基卜 0比咬-2-基胺 根據共同程序II，從5-(4-翕岔《·、， 1氣'本基）-7-乙基-3-碘-吡唑并 [l，5-a]嘧啶（96 毫克，〇_25 毫箪 笔吴耳）和5-乙炔基-吡啶_2-基胺 (實例D. 1)(3〇毫克，0.25毫莫耳、办制 &夫來製備標題化合物。獲得 109324.doc -271 . 1314862 黃色的固體（41 毫克，44%)。MS(ISP) 374.3[(M+H)+];溶 點 205-206〇C。 製備5-(4-氣-苯基）·7·乙基-3-蛾·》比唾并喂咬 以類似之方式’應用在實例C · 5步驟3 -4中描述的程序而 獲得，但在步驟3中’以乙基氣化鎂代替環丙基溴化鎂。 黃色固體。MS(ISP) 383.9[(M+H)+];溶點 15〇_152。〇。 實例305 S-[5-(4-氣-苯基）-7-丙基-吡唑并丨lsi]嘧啶_3基乙炔基] 0比咬-2 ·基胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）_3_碘_7_丙基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶（99毫克，0.25毫莫耳）和5_乙炔基-吡啶_2_基胺 (實例D.1)(30毫克，〇_25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得 黃色的固體（48毫克，50%)。MS(ISP) 388·4[(Μ+Η)+];熔 點 215-217〇C。 製備5-(4-氣-笨基）_3_碘_7•丙基_吡唑并嘧啶
以類似之方式，應用在實例C5步驟3_4中描述的程序而 獲得’但在步驟3中，卩丙基氯化鎮代替環丙基漠化鎮。 黃色固體。MS(ISP) 398.0[(M+H)+]，·熔點 108_u〇t。 實例306 4-[5-(4-氣-苯基）環丙基 基】-N-甲基-苯甲醯胺 -吡唑并[l，5-a】嘧啶-3_基乙炔 、，根據共μ序η，從5_(4备苯基）_7如m咐 开(實例C5步驟4)(792毫克，2錢莫耳）和心 块基-苯甲酸乙醋⑽毫克，2.〇毫莫耳）來製備標題化 I09324.doc - 272- 1314862 物，隨後將在1M NH3/THF_Me0H㈤）中之所得產物的懸 浮液加熱至6(TC 75小時。獲得黃色的固體（6亳克，Η%)。 MS(ISP) 427.3[(M+H)+];熔點 214-216°C。 實例307 5·[7-第三-丁基_5_(4氣苯基)_啦唾并叫喷咬·3基乙快 基】·噻吩-2-績酸醢胺 根據共同程序m第三_丁基.5_(4_氣_苯基）_3寺〇比 吐并[Wa]喷咬（7〇毫克’ 0.17毫莫耳）和5-乙块基_„塞吩_2_ 石黃醢胺（實例D.3)(32毫克，0.17毫莫耳）來製備標題化合 物。獲得黃色的固體（28毫克，28%)。Ms(isp) 47ι ι [(M+H)+];炼點 253-255°C。 製備7-第三-丁基_5_(4备苯基）_3_破』比唾并^叫錢 (S668) 以類似之方式，應用在實例C 5步驟3_4中描述的程序而 獲得，但在步驟3中，以第三·丁基氣化鎮代替環丙基漠化 •鎂/Et2〇。黃色固體。MS(ISP) 412.1[(M+H)+]。 實例308 甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_β比峻并山^喊咬3·基乙 炔基】-噻吩-2-磺酸（2_羥基β1_羥甲基_乙基）醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_曱基_5_(4_三氟甲基-苯 基）-吧唑并[l，5-a]嘧啶（實例c.12)(75毫克，ου毫莫耳）和 5-溴-噻吩-2_磺酸（2_羥基小羥f基_乙基）_醯胺（實例 Β·53)(79毫克，0.25毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色 的固體（99 * 克，74%)。Ms(isp) 537 3[(μ+η广];熔點 109324.doc •273 - 1314862 148-152〇C。 實例309 5-[7-甲基三敗f基_苯基）_0比唑并u，5_a】响啶_3·基乙 炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-乙基醯胺 根據共同程序II，從3_乙炔基_7_甲基_5_(4_三氟甲基-苯 基比唑并[l，5-a]嘧啶（實例C12)(75毫克，〇25毫莫耳）和 5-溴-噻吩-2-磺酸（2-羥基-乙基醯胺（實例Β·59)來製備標 題化合物。獲得黃色的固體（87毫克，68%)。MS(ISP) ’ 503.3[(M+H)+];熔點 162-164。。。 實例310 5-[5-(4-二氟甲基-苯基）_吼峻并鳴咬_3_基乙炔基卜 吡啶-2-基胺 根據共同程序II ’從3-碘-5-(4-三氟甲基-笨基吡唾并 [l，5-a]嘧啶（實例C_33步驟1)(195毫克，〇.5毫莫耳）和5_乙 炔基比啶-2-基胺（實例d.1)(59毫克，0.5毫莫耳）來製備標 題化合物。獲得橘色的固體（101毫克，53%)。Ms(isp) ’ 380.0[(M+H)+];熔點 213-214°C。 實例311 5-[5-(4-二故甲基-苯基）_!»比吐并[l，5-a]喷咬_3_基乙快基卜 噻吩-2-磺酸醯胺 根據共同程序Π，從3-乙炔基-5-(4-三氟甲基_苯基）_。比。坐 并[l，5-a]嘧啶（實例C.33)(144毫克’ 0.5毫莫耳）和5_演_嗟 吩-2-磺酸醯胺（121毫克，〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。 獲得黃色的固體（153 毫克，68%)。MS(ISP) 449.3[(M+H)+]; 109324.doc • 274- 1314862 熔點 224-226。(：。 實例312 5-[5-(4-氣-苯基）_7-三氟甲基^比唑并[15^】嘧啶_3基乙炔 基]-吼啶-2-基胺 根據共同程序II，從5_(4_氣-苯基）_3_乙炔基_7_三氟曱 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(322毫克，ι.〇毫莫耳）和 胺基-5-溴吼啶（173毫克，^毫莫耳）來製備標題化合物。 齡獲得橘色的固體（71毫克，17%)。ms(isp)414.3[(m+h)+]。 實例313 5-[5·(4-氣-苯基）_7·環丙基_吡唑并[Ha】嘧啶_3基乙炔 基]-嘧啶-2-基胺 根據共同程序II，從5_(4_氯-苯基）_7_環丙基_3_碘-吡唑 并[l，5-a]嘧啶（實例c.5步驟4)(198毫克，〇.5毫莫耳）和、乙 块基-嘴唆-2-基胺（實例D.2步驟2)(60毫克，〇.5毫莫耳）來 製備標題化合物。獲得黃色的固體（88毫克，46%)。 • MS(ISP) 387.1[(M+H)+];熔點 243-246。(：。 實例314 5-[7-環丙基_5_(4_三氟甲基-苯基）_吡唑并丨嘧啶基 乙块基]-吨咬-2-基胺 根據共同程序II ’從7-環丙基-3-碘-5-(4-三氣曱基_笨 基比唾并[l，5-a]嘧啶（實例C.7步驟4)(215毫克，〇5毫莫 耳）和5 -乙炔基-嘧啶-2基胺（實例D 2步驟2)(6〇毫克，〇 5毫 莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（59毫克， 28%) ° MS(ISP) 421·1[(Μ+Η)+]。 I09324.doc - 275 - 1314862 實例315 5-[7-甲基-5-(4-三氟曱基_苯基）^比唑并[15-3】嘧啶j基乙 快基】-痛咬-2-基胺 根據共同程序II，從3-碘-7-甲基-5-(4-三氟甲基_苯美） 。比嗤并[l，5-a]嘧啶（實例Cl2步驟2)(2〇2毫克，〇.5毫莫耳） 和5-乙快基-嘧啶-2-基胺（實例d.2步驟2)(60毫克，〇 5毫莫 耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（9〇毫克，46%)。 MS(ISP) 395.0[(M+H)+]。熔點 246-248。(：。 實例316 5-[5-(4-氣-苯基）-7-曱基-吡唑并[i，5-a]嘧啶基乙炔基卜 嘧啶-2-基胺 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-3-碘-7-甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶（實例292)(185毫克，〇·5毫莫耳）和5_乙炔基_嘧 啶-2-基胺（實例D.2步驟2)(60毫克，0.5毫莫耳）來製備標題 化合物。獲得黃色的固體（80毫克，44%)。ms(is〇 361.4[(M+H)+];熔點 280-282X：。 實例317 S_[5_(4_氣-苯基）_7_三氟f基_0比嗤并嚷啶基乙炔 基]-嘧啶-2-基胺 ' 根據共同程序II，從5-(4-氯-苯基）-3_乙炔基_7_三氟曱 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例C.4)(161毫克，〇 5毫莫耳）和2_ 胺基-5今比咬（111毫克，〇5毫莫耳）來製傷標題化合物。 獲得橘色的固體（77毫克，37%) 。 MS(Isp) 415·1[(Μ+Η)+];熔點 303-305°C。 109324.doc -276- 1314862 實例318 S-[5_(4-氣-苯基）·7_環丙基_吡唑并u，s JL 1 -Λ. V Λ ^ 疋-3 -基乙快 基】-噻吩-2-磺酸（2-吡啶_4_基_乙基广醯胺 根據共同程序H，從5_(4_氣-苯基）_7_環丙基士乙快基_ °比°坐并[l，5-a]㈣（實例c.5)(147毫克’ 〇5毫莫耳）和^_ 噻吩-2-磺酸（2·吡啶_4_基-乙基）_醯胺（實例Β ·6〇)(ι 74毫 克’ 〇.5毫莫耳）來製備標題化合物。獲得黃色的固體（112 毫克，40%)。MS(ISP) 560.2[(Μ+Η)+];熔點 172-174°C。 製備包括本發明之化合物的醫藥組合物：
實例I 以傳統方式產生下列組合的旋劑： 毫克/錠劑 活性成分 100 粉末狀乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯D比略烧酮 8 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 錠劑重量 250
實例II 以傳統方式產生下列組合的錠劑： 毫克/鍵劑 活性成分 200 粉末狀乳糖 100 109324.doc - 277 - 1314862 白玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯烷酮 12 羧曱基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 錠劑重量 400 實例III 生下列組合的膠囊： 毫克/旋劑 活性成分 50 結晶狀乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 150 活性成分具有適當的顆粒尺寸， 將結晶狀乳糖和微晶纖 維素彼此均勻地混合，過篩，隨後與滑石和硬脂酸鎂混 合。將最後的混合物裝入適當尺寸的硬明膠膠囊中。 109324.doc 278 ·

Claims (1)

1314獅翌09515號專利申請案 /月峨渗正本
中文申請專利範圍替換本(98年2月） 十、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴之化合物：
R] 其中 E和J為N，G為C，且L或Μ之一為N，而另—個則是CH ; 或L和G為N，E為C，且J和Μ為CH ; 或J、G和L為Ν，Ε為C且Μ為CH ; 或Ε和L為Ν，J和Μ為CH，且G為C ; R1 為Η、鹵素、CF3、CHFaSCw-烷基； R2為Η、鹵素、Cw烷基、C〗_6-烷氧基、（：1?3或(：11172 ; R3為Η、-C(CH3)2OH、直鏈的C丨.4-烷基或(^十環烷基， 其可視需要被一或多個選自1至6個F和1至2個〇H所 組成之群的取代基取代； A係選自芳基或5或6-員雜芳基所組成之群，其可視需 要被1至4個Ra取代； Ra為鹵素、羥基、氰基、CF3、NReRf、r p使 & 烷基，其 可視需要被胺基或被羥基取代、CK6_燒氧某、c 環烷基、CO-NRbRc、SCVNRbRc ;或8〇2_^ ; ' …和Rc可以是相同或不同的，並選自下列所組成之群： Η ； 109324-980216.doc !314862 直鏈或分支的Cl.6_烷基，其可視需要被一或多個選自下 列所組成之群的取代基取代： 氰基、羥基、Ci_6-烷氧基、_nh_c(〇)_〇_Ci6_^ 基、胺基、（CN6-烷基）胺基、二（Ci 6_烷基）胺基、 %烷基、具有5或6個環原子的雜環烷基、芳基或5或6 員雜芳基； C3-6-環烷基；
方基；或 雜芳基； 或RW可能與附接於其上的氮原子一起，形成具有4 至6個環成員的雜環，其可被經基或&.烧基取代； “為011或烷基； R和R為Η、Cw烧基’其可視需要被經基取代、_c(〇)_ Cm-烷基或SCOh-Cw烷基； 及其在醫藥上可接受的鹽類。 其中 芳基代表芳香族碳環基團，包括_個單環、或—或多個 稠合環’其中本質上至少有—個環是芳香族的； 雜芳基或5或6-員雜芳基意指具有_個環原子、並含有 -或多個選自t、氧或硫所組成之群的雜原子的芳香 族； 環烷基意指含有3至12個碳原子的環烷基基團； 具有5或6個環原子之雜環燒基或5或6_員雜環烧基基團代 表具有5或6個環成員的雜環’包括至少—個作為環成員 109324-980216.doc 1314862 的厌原子，和1、2或3個額外的選自n、〇或s之雜原子環 成員’剩下的環成員為碳原子。 2，如請求項1之式I化合物，其中： E和J為N ’ G為C ’且L或]VI之一為n，而另—個則是CH ; 或L和G為N，E為C，且J和Μ為CH ; R1 為Η、齒素、CF3、CHFptCi6_烷基； 為Η、鹵素、Cn院基、c〗-6-院氧基、CF3或CHF2 ; R3為H、-C(Ch3)2〇H、直鏈的Cl_4_烷基或C3 4_環烷基， 其可視需要被一或多個選自丨至6個？和丨至2個〇H所 組成之群的取代基取代； A係選自芳基或5或6-員雜芳基所組成之群，其可視需 要被1至4個Ra取代； R為F、羥基、胺基、Ci_6_烷基，其可視需要被羥基取 代；c,_6-院氧基、C3 4_環烷基、c〇_Rb、s〇2_rc、或 S02-NRdRe ； Rb為胺基； Re為OH或Cw-烷基； R和R可以是相同或不同的，並選自下列所組成之群： Η ； 直鏈或分支的C^6-烷基，其可視需要被一或多個選 自F、氰基、經基、二（Ci6_烧基）胺基、環燒 基、具有5或6個環原子的雜環烷基、芳基或5或6員 雜芳基所組成之群的取代基取代； C3_6-環烷基； 109324-980216.doc 1314862 芳基；或 雜芳基； 其可被羥基或Ci.6-烷基取代 的鹽類。 或尺"和^可能與附接於其 至6個環成員的雜環， 及其在醫藥上可接受 上的氮原子一起，形成具有4
3.如请求項1或2中任_ 項之通式（la)的化合物：
L和Μ之一是N ’而另一個是CH ; 且R、R2、r3和A如同在請求項i中之定義。 4·如請求項3之通式（Ial)的化合物：
其中、H2、R3和A如同在請求項i中之定義。 5·如請求項4之化合物，其中A係選自苯基、吡啶-2-基、吡 啶-3-基、吡啶_4_基、嘧啶基、嘧啶_5_基、嗒畊 基、°合°井-3-基、噻唑-2-基、噻唑_5_基和噻吩_2_基所組 109324-980216.doc • 4· 1314862 成之群’其可視需要被1至4個Ra取代。 ’如請求項5之化合物，其中A為苯基。 η 如&求項6之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 3-[7~三氟甲基_5-(4-三氟曱基-苯基）-0比吐并[15-a]嘧 °定-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基）_3-[7-三氟曱基-5-(4-三 氣甲基-苯基）-吼唑并[l,5_a]嘧啶_3_基乙炔基]-苯磺醯 • 胺； N-(2-羥基-丨，^二甲基_乙基）_2_甲氧基_5_[7_三氟甲基_ 5-(4_二氟甲基-苯基）_α比唑并[i，5_a]嘧啶_3-基乙炔基]-苯 續酿胺； ’ 一既-5·[7-二氣甲基-5-(4•三氟甲基-苯基）比嗤并 [l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_苯磺醯胺； N-第三-丁基-3-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）^比 坐并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯石黃醯胺； # 5_[7-—氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并 定3-基乙炔基]_2,4_二氟_苯續醯胺； 3-[7_—氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[i，5_a], 咬_3_基乙块基]-Ν·(2·經基-1，】-二甲基-乙基）-苯續醯胺； 3_[7-—氣甲基_5-(4·三氟甲基_苯基）_吡唑并[丨，^]嘧 咬_3·基乙块基]，2_經基小經甲基小f基_乙基）_苯磺 醯胺； N-(2-經基_乙基）_2_甲基 基-苯基）_11比唑并[l，5-a]嘧啶 5 - [ 7 -二乱甲基_ 5 - ( 4 -三氣甲 -3 -基乙炔基]_苯續醯胺； 109324-980216.doc 1314862 2- 甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-"比唑并 [1，5 - a ]鳴咬-3-基乙快基]-苯石黃酸胺； 4- [7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧 。定-3 -基乙快基]-苯績S盘胺； 3- (3 -甲磺醯基-苯乙炔基）-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧啶； 3-[5-(3 -乙氧基-4-二氟曱基-苯基）-7-三氟甲基-π比σ坐并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-Ν-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基）-苯 磺醯基； 3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 0定-3 -基乙快基]-苯績酿胺， 5- [7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧 α定· 3 -基乙块基]基-1，1-二曱基-乙基）-2 ·甲氧基· 苯磺醯胺； 3- 氟-4-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-笨基）-吼唑并[1,5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-嗎琳-4-基-乙基）-3-[7-二氣曱基-5-(4-二氣曱基_ 苯基）-π比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-氰基-乙基）-3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4- [7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 σ定-3 -基乙快基]-3 -氣-苯石黃酿胺， 4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-«比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 109324-980216.doc 1314862 2- 氟-5-[7-三氟曱基_5_(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并以，5_ a]嘧啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； 1-{4-[7-三氟曱基_5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唾并[1,5_&] 嘴啶-3-基乙炔基]_苯基丨_乙酵； 5_[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]喷 啶-3-基乙炔基]_2_氟-苯磺醯胺； 5-[7-二氟甲基-5_(4-三氟曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]喷 11 定-3-基乙炔基]_2_曱基·苯磺醯胺； 5-[7_二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-°比唑并[1，5-a]嘴 °定-3-基乙快基]_N-(2-經基-乙基）-2 -曱基-苯續酿胺； 3- 苯基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基兴吡。坐 并[l，5-a]嘧咬； 4- [5-(4-氯-苯基）_7·環丙基比唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙 炔基]-苯磺醯胺； 3-[5-(4-氯-苯基）_7_環丙基比唑并[l，5-a]嘧啶-3_基乙 炔基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-苯磺醯胺； 5- [5-(4-氯-苯基）-7-環丙基-吼唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙 炔基]-Ν-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-2-甲氧基-笨項醯胺； 3- [5-(4-氣·苯基）-7-環丙基比唑并[l，5-a]嘧咬_3_基乙 炔基]-苯磺醯胺； 5-[5-(4-氯-苯基）-«比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_N (2-經基-1，1-二甲基-乙基）-2 -曱氧基-苯績酿胺； 4- [7-環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基比。坐并[〖，54], π定 3-基乙块基]-苯確醯胺； 109324_980216.doc 1314862 5-[7-壤丙基- 5- (4-三氟曱基-本基）_D比。坐并[l，5-a]喷咬_ 3-基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醢胺； 5-[7-環丙基_5_(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘴咬_ 3-基乙炔基]_N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-2-甲氧基_苯續 醯胺； 3-[7-環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基）-°比β坐并[l，5-a]。密咬 基乙快基]-苯確醯胺； φ 5-[7-環丙基-5-(3,4-二氯-苯基）-°比唑并[i，5-a]嘧嘴_3 基乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； 3- [7-環丙基_5-(3,4-二氣_苯基）-吡唑并[1，5_3]嘧啶_3_ 基乙炔基]-苯磺醯胺； 4- [7-環丙基_5-(3,4-二氯-苯基）-吡唑并[1，5-叼嘧啶_3 基乙炔基]-苯磺醯胺； 5- [5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟曱基-吡唑并嘧啶. 3-基乙炔基]_2,4-二氟-苯磺醯胺； φ 3-[5-(3,4-二氣-苯基）-7-三氟甲基比唑并[1，5-&]嘴〇定 3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4-[5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟曱基-"比唑并[1，5_&]嘧唆 3 -基乙炔基]-苯磺醯胺； 3-[5-(4-氯-苯基）_7_三氟甲基-吼唑并Dj-a]嘧啶義 乙炔基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-苯磺醯胺； 5·[5-(4-氯-苯基）_7_三氟甲基-吼唑并[15 — a]嘧啶_3_義 乙炔基]-2,4-二氟-苯磺醯胺； 3-[5-(4-氯-苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶 109324-980216.doc 1314862 乙炔基]-苯磺醯胺； 3- [5-(4-氣-苯基）-7-二氟甲基_。比唾并[u-a]嘲唆基 乙炔基]-苯磺醯胺； 3 [5 (4-氯-3-曱基-笨基三氟曱基-吡唑并"，“]嘧 定3基乙炔基]_Ν·(2·&基]，卜二甲基_乙基）_苯績酸胺； N-(2-羥基-l，i-二甲基 乙基）-3-[7-三氟甲基-5-(3-三蠢 甲基-苯基）-口比唾并[1，5-a]啼― 嚷疋~3_基乙炔基]-苯磺醯胺；
4- [5-(4-氯-3-甲基-苯基） ;7_二氟甲基-吡唑并[l，5-a]啼 °定-3-基乙炔基]-苯續醢胺； 5- [5-(心氯-3-甲基-苯基） 土 J 7-二齓曱基-吡唑并 咬-3-基乙炔基]_2,4·二氟_笨續酿胺； [(4氯3甲基-苯基三氟甲基吡唑并口，夂嘧 啶-3-基乙炔基]-苯續酿胺； 4-[7_三氟甲基_5-(3-三氟甲A#， 亂甲基-本基）-吡唑弁[l，5_a]^ 啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 2,4-二氟冬[7_三氟甲基_5分三氟甲基-苯基吡唑并 H，5-a]嘧啶_3·基乙炔基]_苯磺醯胺； 3-[7-三氟甲基_5·(3_三氟甲基-苯基卜比唑并^喷 °定-3-基乙炔基]_苯確醯胺； 、N’N __甲基_4_[7·二氟曱基_5_(4_三a甲基_苯基卜比嗤 并[M-a]嘧啶_3_基乙炔基卜笨磺醯胺； 3-[4-(嗎啉I磺醯基）·苯乙炔基]_7_三氟甲基J々·三 氟甲基-笨基）-η比唑并[丨，^…嘧啶； N -甲基_ 4 [ 7 -三氣甲某_ $ 〇 氣甲丞5-(4_三氟甲基-苯基）_〇比唑并 109324-980216.doc 1314862 [1，5-3]嘴。定-3-基乙块基]-苯績酿胺； N-(2-甲氧基-乙基）-4-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基）-η比σ坐并[1，基乙快基]-苯石黃酿胺； N-(2-羥基-乙基）-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-0比0坐弁[1，5 - a ] °密σ定-3 -基乙快基]-苯石黃酿胺， Ν-(2-二甲胺基-乙基）-4-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 3- [3-(嗎啉-4-磺醯基）-苯乙炔基]-7-三氟曱基-5-(4-三 氟甲基-苯基）-°比唑并[1,5-a]嘧啶； N-甲基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-«比唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2_曱氧基-乙基）-3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基）-»比唑并[1,5-a]嘧啶-3-基乙炔基]·•苯磺醯胺； N-(2-羥基-乙基）-3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； N-(2-二曱胺基-乙基）-3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-N-(2-二曱胺基-乙基）-2,4-二氟-苯磺醯 胺； 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-2,4-二氟-N-(2-羥基-乙基）-苯磺醯胺； 4- [7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-N，N-二曱基-苯磺醯胺； 109324-980216.doc -10- 1314862 7-二氟甲基-3-[4-(嗎琳-4-續醯基）-苯乙快基]_5_(4_二 氟甲基-苯基）-吼嗤并[l，5-a]嘴咬； 4_[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-n比唑并 啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺醯胺； 4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吼唑并[1,5_&]嘧 咬_3-基乙炔基]-N-(2-甲氧基-乙基）-苯績醯胺； 4-[7-二氟甲基- 5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[丨，5_&]嘧 0疋_3_基乙快基]-^^-(2_輕_基-乙基）-苯續酿胺； 7-二氟曱基-3-[3-(嗎琳-4-績醯基）-苯乙炔基]_5_(4_ = 氟甲基-苯基）-°比唆并[1，5-a]哺》定； 3-[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-n比0坐并[i，5_a]哺 咬-3-基乙炔基]_N-曱基-苯磺醯胺； 3_[7_二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_〇比嗤并[i，5_a]喷 啶-3-基乙炔基]-N-(2-f氧基-乙基）-苯磺醯胺； 3-[7 - —乱曱基-5-(4-三氟> 曱基-苯基）-〇比嗤并[1 5_ a]喷 籲 咬-3-基乙快基]-N-(2-經基-乙基）-苯績醢胺； 3_[7_二乱曱基- 5- (4 -三氟i甲基-苯基）_<7比〇坐并[1 $ a], °定-3-基乙炔基]_n-(2-二曱胺基-乙基）_苯績醯胺； 4_[7_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-π比唑并[丨，^…嘧啶 基乙炔基]-苯績醯胺； 3- [7-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）比唑并嘧啶 基乙快基]-苯績酿胺； 4- [5-(4-氯-苯基）-7_(1•羥基曱基_乙基）_〇比唑并u $ a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； ’ 109324-980216.doc -II - 1314862 4- [5-(4-氯-苯基）_7_羥甲基_吡唑并n，5_a]嘧啶基乙 块基]-苯續醯胺； 3·[5-(4-甲基-六氫吡畊_；1_磺醯基）_噻吩_2_ 恭C*块基]— 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_D比唑并[Ha]嘧啶； 5- [7-二氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）_11比11坐并[15叫嘯 咬-3-基乙炔基]_2,4_二氟-苯磺醯胺； 3_[7_ — I曱基-5-(3-三氟曱基-笨基）_D比唾并己]密 g °定-3-基乙炔基]-苯續醯胺； 3- [5-(4_氣-3-甲基-苯基）_7_二氟曱基_0比唑并π,54]嘧 。疋-3 -基乙快基]-苯石黃酿胺； 5-[5-(4-氣-3-甲基-笨基）_7_二氟甲基_吡唑并[丨’54]嘧 啶-3-基乙炔基]•噻吩_2_磺酸醯胺； 4- [5-(4-氯-3-甲基·苯基）·7_二氟甲基_吡唑并n，5_a]嘧 啶-3-基乙炔基]-苯磺醯胺； 5- [5-(4-氯-3-曱基-笨基）_7_二氟曱基_吼唑并嘧 φ 啶_3_基乙炔基]-2,4-二氟-笨磺醯胺；和 4_[7·—氟甲基_5-(3-三氟曱基_苯基）^比唑并嘧 咬-3-基乙炔基]-苯確醯胺； {4_[7_三氟甲基_5·(4_三氟甲基-苯基）_0比唑并[l，5-a]嘧 。定-3-基乙炔基]-苯基卜甲醇； (2-{5-[7-一氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基）_。比唑并 嘧啶_3_基乙炔基]_2,4_二氟-苯磺醯胺基}-乙基）-胺基曱 酸第三-丁酯； 1-{4-[7-二氟甲基·5_(4_三氟甲基_苯基）^比唑并[Hq 109324-980216.doc •12- 1314862 嘧啶-3-基乙炔基]_苯基}_乙胺； 4_[7_二氟甲基-5_(3-乙氧基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶 3 -基乙块基]-苯續醯胺，· 4 [7 _氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）比唑并喷 啶-3-基乙炔基]•苯甲醯胺； 街 3-[7-二氟甲基_5_(3_乙氧基_苯基）_d比唑并[丨，^^嘧啶 3-基乙块基]-苯續醯胺；
2-{4-[7-三氟甲基_5_(4·三氟甲基-苯基）^比唑并u，二& 嘧啶-3-基乙炔基]-苯基卜丙_2_醇； ] {3-[7-三氣甲基-5-(4·三氣甲基-苯基）-吼唑并Π’5斗密 啶-3-基乙炔基]·苯基甲醇； N-{4-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基·苯基）_π比唑并[丨，5_ ’咬-3-基乙炔基]-苯基卜乙醢胺； 4-[5-(4-氣-苯基）_7_甲基-吡唑并以，％…嘧啶_3_基乙炔 基]-苯磺醯胺； & '
2-[5-(4-氯-苯基）-3-(4-羥甲基-苯乙炔基）_ a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇； °比唑并[1，5- 2-{4-[5-(4-氣-苯基）-7-經甲基 乙炔基]-苯基}-丙-2-醇； -吡唑并[1，5_ a]嘧啶-3-基 2-{4-[5-(4-氯-苯基）-7-環丙基_„比 乙炔基]-苯基}-丙-2-醇； 2-{4-[5-(4-氣-苯基）_7_甲基』比唑并[丨，5叫濟。定_3_義 快基]-苯基}-丙-2-醇；以及 土乙 4-[5-(4-氯-苯基）-7-環丙基_吼0坐并「j $ ] 开L1，5~a]嘧啶-3-基乙 109324-980216.doc -13- 1314862 块基]·Ν-甲基-苯甲醯胺。 8.如凊求項5之化合物，其中Α為吡啶_2_美。 I =項8之化，物’其中其是一基乙一 土 5-(4-一氣甲基-本基）_吼唑并[nq嘴啶。 1〇.如請求項5之化合物，其中八為吼。定_3_基。 U·如凊未項1〇之化合物’其中其係選自下列所組成之群： 3^_3_基乙块基·7_三氟甲基·％三氟甲 吡唑并[l，5-a]嘧啶； ） 5_[7-二氟甲基-5-(4-三_田| #廿 晗1~ %甲基-本基)_吡°坐并[l，5-a]嘧 咬--基乙快基]m續酸醯胺； 3-(2-環丙基_吡啶_3_„ w u ^ ^ 土乙炔基）·7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基·本基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶； 3-(6-甲基-吡啶·3_基7 萁—Α、 乙炔基）-7_三氟甲基-5-(4-三氟甲 基-本基）_吡唑并U，5-a]聲咬； 甲 3 - (2 -環丙基-η比咬_ $ -技 审A #苴、 土乙炔基）_7_三氟甲基-5-(4-三顧 甲基-本基）_〇比唑并Π’5斗密〇定； —亂 5-[7-三氟甲基_5·(屯一扣 咬-3-基乙块基]“比咬^既甲基-苯基P比嗤并[以-㈣ 醯胺; 卞叫窥基-U-二甲基-乙基）· 3 - (2-甲基-π比π定_3 _其7 1_(4-三氟甲 土乙炔基）-7-三氟曱基 基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶； 5-[7-三氟 f 基 _5_(4_ 二& 〜既歹基-苯基）-σ比唾并f】$ 17定-3 -基乙快基〗-η比σ定· 3 ^ > 、灵酸雙_(2-羥基-乙基）-醯胺； 5_[7_二氟 f 基-5-(4- = & 二既甲基-苯基）-吼唑并[〗，51】嘧 W9324-980216.doc • U. 1314862 啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙 基）-醯胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比唑并[1,5-a]嘧 咬-3-基乙快基]-於驗酿胺； 5- [7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸第三-丁醯胺； 6- 甲氧基-5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1,1-二曱 基-乙基）_酿胺， 5-(4 -氣-苯基）-3 -°比°定-3-基乙快基-7-二氣甲基-π比σ坐并 [1，5-a]哺咬； 5- [7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧 11定-3 -基乙快基]-D比α定-3 -石黃酸（2 -經基-1,1-雙-經曱基-乙 基）_醯胺； 6- 曱氧基-5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-«比唑并 [1，5 - a ]痛σ定-3-基乙快基]-β比π定-3 -績酸（2 -經基-1 -經曱基_ 1-曱基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唑并[l，5-a]嘧 °定-3 -基乙快基]-π比σ定-3 -續酸（2 -經基-1 -輕甲基-1 -曱基-乙 基）-醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧 α定-3 -基乙快基]-°比咬-3 -石黃酸（2 -經基-1，1 -二曱基-乙基）_ 醯胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧 109324-980216.doc -15- 1314862 啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-1-甲基-乙基）-醯 胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比唑并[1,5-a]嘧 0定-3 -基乙快基]-Dtb σ定-3 -績酸酿胺， 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-咕唑并[1,5-a]嘧 0定-3 -基乙快基]-°比π定-3 -石黃酸， 3-(5-曱磺醯基-吡啶-3-基乙炔基）-7-三氟曱基-5-(4-三 氟曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧啶； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-«比唑并[l，5-a]嘧 。定-3 -基乙快基]-°比°定-2 -基胺， 3-(6-曱氧基比啶-3-基乙炔基）-7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-α比唑并[1,5-a]嘧啶； 3-(5-甲氧基-吼啶-3-基乙炔基）-7-三氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-醇； 5-[5-(4-氣-苯基）-7 -壤丙基-π比。坐弁[1，5-3]°密。定-3-基乙 炔基]-吡啶-3-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氣-苯基）-7 -壞丙基-π比α坐并[l，5-a]D密σ定-3-基乙 快基]_ 0比咬-3 -續酸（2 -經基-1，1 -二曱基-乙基）-酿胺， 5-[5-(4 -氮-苯基）-7 -壤丙基-D比°坐井[1，5-&]°密11定-3-基乙 快基]-σ比17定-3 -石黃酸（2 -經基-1 -髮甲基-1-曱基-乙基）-酿 胺； 5-[5-(4 -風!-苯基）-0比。坐并[1，5 - a ] °密π定-3 -基乙快基]-π比 109324-980216.doc -16- 1314862 啶-3-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氯-苯基）_吼σ坐并[i，5_a]喷咬_3_基乙炔基]吡 啶-3-磺酸（2-羥基-i，i-二甲基·乙基）_醯胺； 5-[7-環丙基- 5-(4-三敦甲基-苯基）比β坐并[i,5_a]喷咬_ 3-基乙炔基卜吡啶_3_磺酸（2-羥基- l，i_二甲基_乙基）_醯 胺； 5-[7-環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[iSa]嘧啶_ • 3-基乙炔基]-吡啶_3_磺酸（2_羥基_丨_羥曱基_丨甲基·乙 基）-醢胺； 5-[5-(3,4-二氣-苯基）_7_三氟甲基-11比唾并[i，5_a]哺。定_ 3-基乙炔基]-吡啶_3_磺酸（2_羥基-丨_羥甲基_丨曱基_乙 基）-醯胺； 3-吡啶-3-基乙炔基_7_三氟甲基-5_(3_三氟曱基-苯基卜 吡唑并[1，5-a]嘧啶； 3-甲基-5-[7-三氟曱基_5_(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并 藝 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； 5-[7-二氟甲基_5-(4_三氟曱基-苯基比唑并n，5_a]嘧 啶-3-基乙炔基]_3_甲基_吡啶_2_基胺； 5 [7 —氟曱基_5-(4-三氟甲基-苯基）_°比唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基甲基_吡啶_2_基胺； 3-(6-氟-吡啶_3_基乙炔基）_7_三氟曱基_5 W坐并Π，5娜定； -既甲基- 5·[7_二氣甲基·5_(4-三氟曱基-苯基比唑并Π,5斗密 啶_3'基乙炔基]·吡啶-2-基胺； 109324-980216.doc •17· 1314862 5_[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基-η比唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 σ定-3-基乙炔基]-吡咬_3_基胺； 甲基-{5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_吡唑并 [l，5-a]嘧啶_3-基乙炔基]•吡啶_2_基卜胺；
2-{5-[7-三氟曱基_5_(4_三氟曱基_苯基）_0比唑并[iSa] 嘧啶-3-基乙炔基μ吡啶_2_基胺基卜乙醇； 5_[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吨唑并 啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_羧酸醯胺； 5_[7-二氟甲基_5_(3_乙氧基-苯基）_吡唑并[^4]嘧啶_ 3-基乙炔基l·吡啶-2-基胺； &(甲磺醯基）-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-笨基）_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶·3_基乙炔基]_吡啶_2_基}_甲磺醯胺·， Ν-{5-[7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_〇比唑并[i,5_a] 嘧定-3-基乙炔基]_吡啶_2_基卜曱磺醯胺； 2-胺基-5-[7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）_吡唑并 [’5 a] ’〇；啶_3_基乙炔基]_菸鹼腈⑽hue); 2胺基-5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟曱基-苯基>吡唑 H，5-a]嘯咬基乙块基]_終鹼腈； =氟甲基邻_三氟甲基條三氟甲基-笨基)、唾 ，& Φ D定-3-基乙块基]·η比。定_2_基胺； (氯-苯基）-7-二氟甲基^比唑并tl，5 乙快基]-3-三氟甲基+定_2_基胺； 咬3·基 109324-9802l6.doc -18^ 1314862 N-{5-[7-三氟曱基_5_(4_三氟甲基_苯基）^比唑并[^^已] 喷咬-3-基乙炔基]比咬_2_基卜乙醯胺； 、5_[7·二氟甲基·5_(3-三氟曱基-苯基比唑并[1,5外密 °疋-3-基乙炔基]比。定_2_基胺； a [—氟甲基_5_(3_二氟甲基_苯基）“比唑并[l，5_a]喷 疋-3-基乙炔基]_。比0定_2_基胺； 5-[7-三a f基_5_(4_三氣曱基_苯基）_〇比唑并⑴
定-3-基乙炔基]-。比咬·]-曱腈； •5-[5-(3-甲基_4_三敗曱基·苯基）_7_三氟甲基“比 [l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； 5 [7 %丙基_5_(4_三敗甲基.苯基）_口比唾并m 3-基乙炔基]-吡啶_2_基胺； °定_ 5·[5_(4-氯-苯基）_7_環丙基_π比峻并哺啶-炔基]-吡啶-2-基胺； 丞乙 5-[5-(4-氯-苯基）_7_甲基 τ 土 I开Ι1，5。]嘧啶_3_基 基]比啶-2-基胺； 乙块 [l，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇； 5-[5-(4-氯-苯基）_7_乙基-吡 基]-终2-基胺； 开Π，5·，咬I基乙块 5-[5*三氟甲基_苯基)，唾并n杯定 基]-吡啶-2-基胺；以及 土乙块 5-[5-(4 -氯-苯基）_7·二蠢甲其 T基比唾并"叫嘧啶。其 乙炔基J-吡啶-2-基胺。 I09324-9802l6.doc •19· 1314862 12ί I. °月求項5之化合物，其中A為吡啶_4_基。 月长項12之化合物，立中其是3 甲：μ： 物/、甲再疋3_(2_曱基-吡啶_4_基乙 口定1 —氣甲基'5'(4·二氟曱基-苯基比唾并[l，5-a]嘴 ° : 3“比°定I基乙炔基-7-三氟甲基-5*三敦甲基_苯 基）_°比唑并[l，5-a]嘧啶。 4·如=求項5之化合物，其中A為嘆哇_2_基或噻嗤_5_基。 15·如請求項14之化合物’其中其係選自下列所組成之群： 2一[7_三氣甲基-5-(4-三敗曱基-苯基）_吨唑并⑴、]嘴 。定_3·乙炔基]_噻唑_5_磺酸； 2一[7_三氣甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）_Dtb唑并 =3乙炔基]_噻唑巧_磺酸（2_羥基-丨山二甲基-乙基）_醯 胺； /-[7-三氟曱基-5-(4-三戴甲基-苯基），唑并[u外密 。定-3-乙炔基μ噻唑·5_磺酸醯胺； 2-[5-(3-乙氧基-4_三氟曱基_苯基）_7_三氟甲基-吼唾并 [l，5-a]嘧啶_3_基乙炔基]_噻唑_5_磺酸（2_ A , I -—曱 基-乙基）-醯胺； 4-甲基-2-[7-三氟曱基·5_(4_三氟甲基_苯基）“比唑并 [l，5-a]嘧啶_3_乙炔基]_噻唑_5-磺酸（2_羥基 乙基)-醯胺； ，-甲基_ 2 [5_(4-氯-苯基）_7_環丙基_吡唑并嘧啶乙 基]-嗟唾_5-石黃酸（2_經基]山二甲基_乙基）_酿胺；己炔 印_環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吼唑并[Μ叫喷交 3_乙炔基]_嗟嗤-5-續酸（2_經基-ι，ι-二甲基乙基）,胺·· 109324-980216.doc -20- 1314862 2-[5-(3,4-一氣-本基）-7-三氟甲基比唾并5_a]哺。定 3-乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基_1，丨_二甲基-乙基）_醯胺； 2_[5-(4-氯-3-曱基苯基）_7_三氟甲基比唑并[i，5_a]嘧 °定-3-乙炔基]-噻唑-5-磺酸醯胺； 2-[7-三氟曱基-5-(3_三氟甲基_苯基）_吼唑并[^-^嘧 咬-3-乙炔基]-噻唑-5-磺酸醯胺； 2-[7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）_吼唑并嘧 啶-3-乙炔基]-噻唑-5-磺酸（2-羥基_1，卜二曱基_乙基）醯 胺；以及 N-{5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_〇比唑并[丨，^^ 嘧啶-3-乙炔基]-噻唑-2-確酸}-乙醯胺。 16.如請求項5之化合物’其中a為嗔吩_2_基。 17·如請求項16之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 5_[5-(4-氯-苯基）-7-環丙基比唑并[丨，5_a]嘧啶_3_基乙 炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺；
5-[7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶-3-基乙炔基]-α塞吩_2_確酸醯胺； 5-[7-環丙基·5-(3,4-二氣-苯基）_吡唑并n，5_a]嘧啶 基乙炔基]•嘆吩-2-磺酸醯胺； 5-[5-(3,4- 一氟-苯基）-7-三氟曱基-〇比唾并「1 ^ !开Li，5-a]嘧啶- 3-基乙炔基]-嗟吩_2_績酸醯胺； 5-[5-(4-氯-苯基）-7_三氟曱基_0比唑并n，5_a]嘧啶-二義 乙炔基]-喧吩-2-績酸醯胺； 土 5-[7-三氟曱基_5-(4-三氟曱 基-苯基比唑并[l，5-a]嘧 109324-980216.doc -21 - 1314862 疋-3 -基乙快基]-u塞吩_ 2 -績酸酿胺， 5-[7-三氟曱基_5_ (4-三氟曱基-苯基）-0比σ坐并[1,5-a]哺 啶-3-基乙炔基]_嚷吩_2_績酸第三-丁醯胺； 5·[5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸醯胺； 5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-三氟曱基_σ比唑并[1,5-a]嘧 疋_ 3 -基乙快基]-D塞吩-2 -石黃酸第三-丁酿胺， 5-[7-三氟曱基_5-(3-三氟曱基-苯基）-°比唑并[i，5-a]哺 啶·3_基乙炔基]-噻吩_2_磺酸第三-丁醯胺； 5-[7-三氟甲基_5_(3_三氟甲基-苯基）-吡唑并 啶-3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸醢胺； 二氟甲基-5-(4 -三氟T基-苯基）-°比°坐并[i，5_a]。密 定-3-基乙快基]_β塞吩_2_績酸（2 -經基-1，1-二甲基_乙基） 醯胺； 5_[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[i，5_a]嘧啶-3_ 基乙炔基]-噻吩-2-項酸醯胺； 5 [5-(4-乳-本基）_7-(1_輕基-1_甲基-乙基）_0比。坐并[1 5 a]喷啶-3-基乙炔基]_噻吩_2_磺酸醯胺；和 5-[5-(4-氯-苯基）_7_羥甲基_n比唑并[ika]嘧啶·3美乙 快基]-嗟吩-2-續酸醯胺； 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_吡 土开 U，5-a]喷 。定-3-基乙炔基]_。塞吩_2_石黃酸（2_嗎琳_心基_乙基卜醯胺； 5-[7-三氟曱基_5_(4_三氟甲基-苯基）_吡 开 L1，5-a]嘴 咬-3-基乙快基]_嘆吩_2_續酸（2_二甲胺基_乙基^酿胺； 109324-980216.doc •22· 1314862 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-。比唑并[l，5-a]嘧 0定-3 -基乙快基]-D塞吩-2 -績酸酿胺， 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧 定-3 -基乙快基]-π塞吩-2 -石黃酸第二-丁酿胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吨唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]嘧 σ定-3 -基乙快基]-π塞吩-2 -石黃酸（2 -經基-1 -經甲基-乙基）-酿 胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-»比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醯胺； 5-[7-二氟甲基·5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-酿胺； 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧 π定-3-基乙快基]塞吩-2 -績酸（2 -起基-1,1-二曱基-乙基）-醯胺； 5-[5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-二氟曱基比唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸第三-丁醯胺； 5-[5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-二氟曱基-吼唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-二氟曱基-吼唑并[l，5-a]嘧 109324-980216.doc -23 - 1314862 啶-3-基乙炔基μ噻吩·2_磺酸（2_羥基丨卜二甲基·乙式 醯胺； 土 ^ 5 [7-一氟甲基_5_(3胃乙氧基_苯基）_D比嗤并嘴。定 3-基乙炔基]_噻吩_2_磺酸醯胺； 7-二氟曱基-3-[5-(4-甲基•六氫吡哨-i_磺醯基）_噻吩_2_ 基乙炔基]-5-(3-三氟甲基-苯基）_吡唑并[15_a]嘧啶； 3_[5-(4-曱基-六氫吡畊-i-磺醯基）_噻吩_2_基乙炔基卜 鲁 7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）比唑并[154]嘧啶； 5 [7 —乱曱基-5-(3-二既甲基-苯基）-π比〇坐并[i，5_a]嘴 啶-3-基乙炔基卜噻吩_2_磺酸（2_二曱胺基·乙基）_醯胺； 5-[7-三氟曱基_5_(3_三氟甲基_苯基）_d比唑并以，^^嘧 啶-3-基乙炔基]_噻吩_2_磺酸（2_二曱胺基_乙基）_醯胺； 7-二氟曱基-3-[5-(4-曱基-六氫吡畊·ι_磺醯基）_噻吩_2_ 基乙炔基]-5_(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶； 5 [7-一氟曱基_5-(4-三氟甲基·苯基）_n比嗤并[丨，5_a] ρ密 鲁啶-3-基乙炔基]•噻吩_2_磺酸（2_二甲胺基-乙基）_醯胺； 5-(4-氣-3-甲基-苯基）_7_二氟甲基_3_[5_(4_甲基-六氫吡 畊-1-磺醯基）-噻吩_2_基乙炔基]_吡唑并[i,5_a]嘧啶丨 [(4虱3 -甲基_本基）_7_二氟甲基_0比σ坐并[1，5_a]。密 啶-3-基乙炔基]_噻吩_2_磺酸（2_二甲胺基-乙基醯胺； 5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基）_7_三氟甲基_吡唑并[丨” —^嘧 啶-3-基乙炔基]_噻吩·2_磺酸（2_二甲胺基-乙基醯胺； (氯3甲基-本基）_3_[5_(4_甲基-六氳〇比畊—I·石黃醯 基）塞力-2-基乙炔基]_7_三氟曱基_〇比唑并[i，5_a]嘧啶； 109324-980216.doc •24- 1314862 3-[5-(六氫吼畊-1-磺醯基）-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟曱 基-5-(4-三氟曱基-苯基）·-比唑并[1,5-a]嘧啶； 3-[5-(六氮0比p井-1-石黃酿基）-°塞吩-2-基乙快基]-7-三氣曱 基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶； 5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧 σ定-3 -基乙快基]-D塞吩-2 -績酸（2 -胺基-乙基）-酿胺， 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 σ定-3 -基乙快基]-σ塞吩-2 -績酸（2 -胺基-乙基）-酿胺， 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-«比唑并[l，5-a]嘧 π定-3 -基乙快基]-°塞吩-2-續酸雙-(2-經基-乙基）-酿胺， 5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吼唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1-羥甲基-乙基）-醯 胺； 5-[7-三氟甲基_5-(3-三氟曱基-苯基）-°比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺； 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-。比唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基-1-羥曱基-乙基）-醯 胺； 5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-。比唑并[1,5-a]嘧 π定-3-基乙块基]-σ塞吩-2 -續酸（2 -經基-1-¾甲基-乙基）-酸 胺； 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比唑并[1,5-a]嘧 109324-980216.doc -25- 1314862 °定-3·基乙炔基]_噻吩_2_磺酸（吡啶-4-基曱基）-醯胺； 5-[7-三氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）-吼唑并[l，5-a]哺 °定-3-基乙炔基]_噻吩_2_磺酸（吡啶-3-基曱基）-醯胺； 5-[4-二氟曱基_2-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，5-&]„密 咬-8-基乙炔基]_2,4_二氟-苯磺醯胺； 5·[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-°比唑并[l，5-a]喷 °定-3-基乙炔基]_噻吩_2_績酸（°比啶-3-基曱基）-醯胺； 5-[7-三氟曱基_5_(4-三氟曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]哺 啶-3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸吡啶-3-基醯胺； 5-[7-三氟曱基_5_(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并[l,5_a]續 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基醯胺； 5-[7·二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_°比唑并[1，5-a]喷 啶-3-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸吡啶-3-基醯胺； 5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-°比唑并[l，5-a]喷 啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基醯胺； 5-[7-三I甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-0比。坐并[i，5_a]哺 °定-3-基乙快基]-嘆吩·2-績酸（2,6-二甲基-D比咬_4·基甲 基）-醯胺； 5-[5-(4-氣-苯基）-7-曱基比唑并[l，5-a]嘧啶_3_基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[5-(4-氣-苯基）-«>比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘆 吩-2-磺酸醯胺； 5-[7-第三-丁基-5-(4-氯-苯基）-0比峻并[i,5_a]喷唆_3義 乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； I09324-980216.doc -26- 1314862 5-[7-曱基_5-(4-三氟曱基-笨基）_吼唑并ma]嘧啶I 基乙炔基]_嗟吩_2·確酸㈣基]-經甲基_乙基酿胺； 5-[7-甲基_5_(4-三氟甲基-苯基）_0比唑并n，5_a]m_ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸（2-羥基_乙基）_醯胺； 5_[5-(4-三氟曱基-苯基）^比唑并[丨，％^嘧啶基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺；以及 、
5-[5·(4-氯-苯基）-7-環丙基_D比唑并[以外密啶基乙 炔基]-噻吩_2_磺酸（2-吡啶_4_基_乙基）_醯胺。 土 18. 如請求項5之化合物，其中定·4_基或錢_5_基。 19. 如請求項18之化合物’其中其係選自下列所組成：群： 3-嘧啶-5-基乙炔基_7_三氟甲基_5似氟甲基_ _ °比唑并[l，5-a]嘧啶； # 3-(2-氯-哺咬-5_基乙快基）_7_三a甲基_5_⑷三氣甲基-苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶； 土 苯基）-吼唑并[15—a]嘧啶； (2-氯嘀啶_4_基乙炔基）_7_三氟甲基_5七_三氟甲基-
[—1甲基-5-(4-二氟甲基_苯基)_吡唑并[nq嘧 啶-3-基乙炔基]_嘧啶_2_基胺，· 氟甲基5·(4·二氟甲基-苯基)-°比唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基乙炔基]_嘧啶_2_基胺； N-乙醯基_N-{5-「7 -盔田》 &、， 1 [7·二氟甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_„比 0坐并[l，5-aj哺 口定 _3_ 其 7 % w ] 足3基乙炔基]·•嘧啶_2_基}_乙醯胺； N-{5-[7_三氟甲基_5_(4_三氣甲基-苯基 ㈣-3-基乙块基]^2_基卜乙醯胺； 开[仏] 109324-980216.doc -27- 1314862 5广(3-甲基-4_三氟甲基·苯基)_7•三氟甲基…坐并 ，-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶_2_基胺； [5，-氯-苯基）_7_環丙基比唾并[丨，^]嘧啶基乙 块基]-嘧啶-2-基胺； 環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）“比唑并tl，5外密啶、 3_基乙炔基]-嘧啶-2-基胺； 5 [7·甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）·吡唑并嘧啶 基乙块基]-嘧啶_2-基胺； 5_[5-(4-氣_苯基）-7·曱基-吼唑并[i，5_a]嘧啶_3_基乙炔 基l·嘧啶-2-基胺；以及 5_[5-(4-氯-苯基）-7-三氟甲基比唑并[i，5_a]嘧啶_3_基 乙快基]-嘧啶-2-基胺。 20.如請求項5之化合物，其中A為嗒畊-3-基。 21，如請求項2〇之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 6""[7-二氟甲基-5-(4-二氣曱基-苯基）-π比〇坐并[i，5_a]聲 啶-3-基乙炔基μ嗒畊_3_基胺；以及 6-[5-(4-氣-苯基）-7-三氟甲基-吼唑并[i，5_a]嘧啶_3_基 乙炔基]荅畊-3-基胺。 22.如請求項5之化合物，其中A為嗒畊-2-基。 23·如請求項22之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑并n，5_a]嘴 啶-3-基乙炔基]-吡畊·2-基胺；以及 5_[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并n,5_a]鳴 咬·3_基乙炔基]比p井-2-基胺。 109324-980216.doc -28- 1314862 24,如請求項1之通式（Ia2)的化合物：
R1 (Ia2) 其中R1、R2、R3和A如同在請求項1中之定義。 25_如請求項24之化合物，其中A為苯基。 • 26.如請求項25之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 2,4-二氣-5-[4-三氟曱基_2·(4_三氟曱基_苯基咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺醯胺； 4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并外密 啶-8-基乙炔基]-苯磺醯胺； 5-[4-二氟甲基-2_(4_三氟甲基-苯基卜米唑并嘴 啶-8-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸醯胺；以及
5普二氟甲基巧_(4·三氟甲基·苯基）十坐并[⑸]喷 啶-3-基乙炔基]“塞吩_2石黃酸（。比咬-心基甲基酿胺。 27. 如請求項24之化合物，其中A為噻吩_2_基。 28. 如請求項27之化合物’其中其係選自下列所組成之群： 5 [4 一亂甲基_2_(4_三氟甲基-苯基咪唑并[1，5州嘧 啶-8-基乙炔基]-噻吩_2_磺醆醯胺； -a]嘧 胺； 5-[心三氟甲基_2_(4_三氟甲基苯基）_咪嗤并[u 啶·8_基乙炔基卜噻吩I磺酸(2-二甲胺基·乙基卜酿 以及 I09324-9802I6.doc -29· 1314862 4- [4-二氟甲基_2_(4_三氟曱基-苯基）_咪唑并幻嘧 咬-8-基乙炔基]•笨績醯胺。 29如請求項24之化合物，其中a為。比咬_3_基。 30.如請求項29之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 8-吡啶-3-基乙炔基_4_三氟曱基·2-(4-三氟曱基_苯基）_ 咪唑并[l，5-a]嘧啶；以及 5- [4-三氟甲基·2_(4_三氟甲基-苯基）_咪唑并[^-…嘧 啶-8-基乙炔基]-吼咬_2_基胺。 3 1.如請求項24之化合物，其中a為嘧啶-5-基。 32.如請求項29之化合物，其中其為5-[4_三氟曱基_2_(4_三 氟曱基-笨基）-咪唑并[l，5-a]嘧咬-8-基乙炔基]-嘧啶_2_基 胺。 3 3.如請求項丨之通式（Ib)的化合物：
34.如請求項33之化合物，其中a為笨基。 3 5.如請求項34之化合物，其中其係選自下列所組成之 群： [8-二氟甲基-6-(4-三氟甲基·苯基）_咪唑并[ny 〇比 啶-3-基乙炔基]_苯磺醯胺； 109324-980216.doc •30- 1314862 。坐并 2,4-二氟_5_[8_三氟甲基_6_(4_三氟曱基-苯基）_咪 [Ha]吼啶_3_基乙炔基]_苯磺醯胺； 一 3*三I甲基修三氟甲基-苯基)冬坐并♦比 °疋_3-基乙炔基]-苯磺醯胺； ([8 —氟甲基-6-(4-二氟曱基-苯基）_咪嗤并 °比咬-3-基乙炔基]•苯基}_乙醇；以及
〜三氟曱基_6_(4_三氟甲基-苯基）_味唑并[i 2 a]吼 σ定_3-基乙炔基]-笨曱醯胺。 36.如請求項33之化合物，其中a為吡啶_3_基。 37·如請求項36之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 吡啶-3-基乙炔基-8_三氟曱基_6_(4_三氟甲基-苯基分 咪嗤并[l，2-a]吼啶； 5_[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[^乂口比 啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺； [8甲基-6-(4-二氟甲基-苯基）_咪0坐并定- 3-基乙炔基]比π定-2-基胺； 5 [6-(4-氣-苯基）_8_甲基_咪唑并[丨，〗^。比啶_3基乙炔 基]比啶-2-基胺； 3,-(6-胺H定小基乙块基）冬⑷三i甲基-苯基）_味 0坐并[l，2-a]吼咬-8-甲腈； [甲基6(4-—氟甲基-苯基）-味唾并[1，2_&]〇比0定_3- 基乙炔基卜吡啶-3-磺酸(2_羥基二甲基-乙基)-醯胺； 甲基冬（4_三氟甲基_苯基）_味唾并>十比啶小 基乙快基]-α比淀· 3 -續酸酿胺； 109324-980216.doc -31 - 1314862 5_[6-(4-氯-苯基）_8_甲基_咪唑并[匕^^吡啶·3_基乙炔 基]-吡啶-3-磺酸（2-羥基-〖，丨-二甲基_乙基）_醯胺； '、 5_[6-(4-氯-苯基）·8_曱基_咪唑并比啶基乙炔 基]-吡啶-3-磺酸醯胺； 、 5 [6-(4-氯-本基）_8-環丙基_味唾并[i，2_a]D比。定-]其 炔基]-吡啶-2-基胺； 5-[6-(4-二氟甲基_苯基）_咪唑并比啶基乙炔 基]-吡啶-2-基胺； 、 5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并[ny吡啶美 乙炔基]-吼咬-2-基胺；以及 5_[6-(4·氯-苯基）-8-氟_咪唑并[i，2-a]D比啶_3_基乙炔 基]-吡啶-2-基胺。 、 38. 如凊求項33之化合物，其中a為喧吩-2-基。 39. 如請求項38之化合物，其中其係選自下列所組成之群： 5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基咪唑并口 ha]。比 啶-3-基乙炔基]•噻吩-2-磺酸醯胺； 5_[6-(4-氯-苯基）-8-甲基-咪唑并[1，2_&]11比啶_3_基乙炔 基]_噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[8-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）-咪唑并比啶_3· 基乙炔基]_噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[8-氰基-6-(4-三氟甲基-苯基）_咪唑并比啶-^ 基乙炔基]-噻吩-2-磺酸醯胺； 5-[6-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并比啶_3基乙炔 基]-噻吩-2-磺酸醯胺；以及 109324-980216.doc •32- 1314862 5_[8-裱丙基-6-(4-三氟曱基-苯基）_咪唑并[u-ap比啶-基乙炔基]-噻吩_2_磺酸醯胺。 40, 41, °月求項33之化合物，其中A為嗟吐-2 -基。 如5月求項40之化合物，其中其為2_[8_三氟曱基_6_(4-三 氟曱基本基）_咪嗤并[丨，2_a]^咬_3_基乙炔基]_嘆。坐確 酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-醯胺。 42, 43, 如δ月求項33之化合物，其中a為嘧啶_5_基。 如請求項42之化合物，其中其為： 5-[8-甲基_6_(4·三氟曱基_苯基）_咪唑并n，2_a]吡啶-^ 基乙炔基]-嘧啶-2-基胺； 5_[6-(4-氣-苯基）-8-甲基-咪嗤并[1，2-a]吼咬_3_基乙炔 基]-嘧啶-2-基胺 3-(2-胺基-喷咬-5-基乙炔基）-6-(4-三氟甲基_苯基）米 唑并[l，2-a]吡啶-8-甲腈； 5-[6-(4'二氣曱基-本基）-π米唾弁[i，2_a]n比u定_3_基乙炊 基]-嘧啶-2-基胺； 5-[8-乱-6-(4-二氣甲基-本基）-u米唾并 乙炔基]-嘧啶-2-基胺；以及 5-[6-(4-氣-苯基）-8-氣-味唑并[i，2_a]。比啶_3基乙快 基]-嘧啶-2-基胺。 44.如請求項1之通式（k)的化合物： 109324-980216.doc -33- 3 1314862
(Ic) 其中R1、R2、R3和A如同在請求項！中之定義 45. 如請求項44之化合物，其中A為吡啶_3_基。
46. 請求項45之化合物，其中其為叫三氟甲基 二知 甲基-苯基）“米唾并Π，2补荅，井_3_基乙块基卜比咬= 胺。 基 47. 如凊求項44之化合物，其中a為嘆吩_2_基。 48. 如請求項47之化合物，其中其為5_[8_三氟曱基_6_(4_三 iL甲基-苯基）-咪嗤并m]塔,井_3_基乙炔基]嘆吩_2_確 酸醯胺。 49. 如請求項44之化合物，其中A為嘧啶_5_基。 50. 如請求項49之化合物，其中其為5_[8_三氟曱基_6_(4_三 氟曱基-苯基）-咪唑并n，2-b]嗒畊基乙炔基]_嘧啶_2_基 胺。 51·如請求項1之通式（id)的化合物：
109324-980216.doc -34· 1314862 其中R、R2、R3和A如同在請求項丨中之 52. 如請求項51之化合物，其中八為。比啶_3_基。 53. 如請求項52之化合 土 甲美⑫^其為5^環丙基·Μ4-三氣 Τ 土本基）-吡唑并[丨5_a]吡咬 ， 基乙炔基]-吡啶-2-基 或5-[7-二氟甲基_5-(4 —三氟甲龙 亂甲基-苯基）-吡唑并[1 5- a]吡啶-3-基乙炔基]_吡啶_2_基胺。 ，5 54. —種製備如請求項3至23中任—
負之式（Ial)化合物的方 在’该方法包括使式（VIIIb)化合物，
(Vlllb) 與式（XV)化合物反應的步驟 A^Z (XV) 其中 R、R、R3和A如同在請求項1中之定義，且z為溴、 蛾或三氟甲基磺酸鹽； 獲得式（Ial)之化合物，視需要將式（Ial)之化合物轉變 為其在醫藥上可接受的加成鹽。 55. 一種製備如請求項3至23中任一項之式（Ial)化合物的方 法’該方法包括使式（VI)化合物： 109324-980216.doc -35- 1314862
與式（XVI)化合物反應的步驟 A—Ξ (XVI) 其中 R·1、R2、R3和A如同在請求項1中之定義， RIV為 I 或 Br ; 獲得式（Ial)之化合物，視需要將式（iai)之化合物轉變 為其在醫藥上可接受的加成鹽。 56. —種製備如請求項33至43中任一項之式（ib)化合物的方 法，該方法包括使式（XXVI)化合物：
A〆2 (XV) 與式（XV)化合物反應的步驟 其中 R1、R2、R3和A如同在請求項i中之定義，且z為溴、 碘或三氟甲基磺酸鹽； 獲得式（ib)之化合物，視需要將式（Ib)之化合物轉變為 其在醫藥上可接受的加成鹽。 ~ 109324-980216.doc -36- 1314862 57‘〜種製備如請求項24至32中任一項之式（Ia2)化合物的 法，該方法包括使式（XXXIV)化合物： 方
R2 (XXXIV) 與式（XV)化合物反應的步驟 A" (XV) 其中 甲Γ:Α如同在請求項1中之定義，且z為漠、 辦次二齓甲基磺酸鹽； 獲知式（Ia2)之化合物’視需要脾Λ、 為1在醫視需要將式㈣之化合物轉變 ，、在醫樂上可接觉的加成鹽。 58·〜種用以預防或治療涉及出 柞 之醫藥組合物，皇含有如…/舌作用的疾病或狀況 物。 勿，、3有如睛求項1至53·中任一項之化合 醫藥組合物’其中係用來預防或治療急性 =或广叫經學病症，如精神病、精神分裂症、阿兹海 /正、3忍知病症、記憶缺失和神經膠質瘤。 於= "求項m中任—項之化合物之用途，其係用 =用來冶療或預肖涉及刷㈣激活㈣的疾病 況之醫藥品。 如明求項60之用途，係用以治療及/或預防急性及/或慢 109324-980216.doc •37- 1314862 性神經學病症，包括精神病、精神分裂症、阿茲海默氏 症、認知病症、記憶缺失和神經膠質瘤。
109324-980216.doc 38-
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