BRPI0609879A2 - derivados de aminoácidos - Google Patents

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BRPI0609879A2
BRPI0609879A2 BRPI0609879-7A BRPI0609879A BRPI0609879A2 BR PI0609879 A2 BRPI0609879 A2 BR PI0609879A2 BR PI0609879 A BRPI0609879 A BR PI0609879A BR PI0609879 A2 BRPI0609879 A2 BR PI0609879A2
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Shelley Rene Graham
Simon John Mantell
David James Rawson
Jacob Bradley Schwarz
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Abstract

DERIVADOS DE AMINOáCIDOS. A presente invenção refere-se a um método para tratar dor usando um composto de fórmula onde R^ 1^ , R^ 2^ , R^ 3^ e R^ 4^ são como definidos neste relatório. A invenção também se refere a certos novos derivados de fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMINOÁCIDOS".
Esta invenção refere-se a derivados de a-aminoácidos. Maisparticularmente, esta invenção refere-se a derivados de a-aminoácidos oc,a-dissubstituídos e a processos para a preparação de, e intermediários usa-dos na preparação de, composições contendo tais derivados e aos usos detais derivados.
Os compostos da presente invenção são ligandos do receptoralfa-2-delta (oc2ô) (também conhecidos como ligandos alfa-2-delta) e comotais são úteis no tratamento de diversas doenças diferentes. Um ligando doreceptor alfa-2-delta é uma molécula que se fixa a qualquer subtipo da su-bunidade alfa-2-delta do canal de cálcio humano. A subunidade alfa-2-deltado canal de cálcio compreende vários dos subtipos que já foram descritosna literatura (por exemplo tipo 1, J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-76;tipos e 2 3, J. Membr. Biol., 2001, 184(1), 35-43 e Mol. Pharmacol., 2001,59(5), 1243-1248, 2001; e tipo 4, Mol. Pharmacol., 2002, 62(3), 485-496).
Ligandos do receptor alfa-2-delta são às vezes conhecidos co-mo análogos de GABA.
Entre os ligandos alfa-2-delta conhecidos são comercializadasdrogas tais como gabapentina (vendida sob a merca Neurontin) e pregabali-na (vendida sob a marca Lyrica). Gabapentina é um anticonvulsivante que écomercializado para o tratamento da epilepsia. Pregabalina é comercializadapara o tratamento de dor neuropática.
É sempre necessário fornecer novas drogas, que potencialmen-te têm propriedades melhoradas (por exemplo maior potência, maior seleti-vidade, melhor absorção do trato gastrointestinal, maior estabilidade meta-bólica e propriedades farmacocinéticas mais favoráveis). Outras vantagenspotenciais incluem maior ou menor penetração da barreira hematoencefáli-ca, de acordo com a doença a ser atacada, menor toxicidade e incidênciareduzida de efeitos colaterais.
A invenção fornece portanto, como modalidade A, o uso de umcomposto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ondeR1 é CrC6 alquil, o referido Ci-C6 alquil sendo opcionalmente substituídocom um ou mais grupos halo, -R5, -OR5 ou -SR5;R2 é metil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos flúor;R3 é H, (Ci-C6 alquil), aril, indanil ou (CrC6 alquil)oxicarboniloxi(CrC6 alquil);R4 é H, (CrC6 alquil)C(O)-, arilC(O)-, ou um resíduo oc-aminoácido naturalligado através de seu grupo carboxil para formar uma amida;R5 é CrC6 alquil, CrC6 haloalquil, C3-C8 cicloalquil ou aril;aril é fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halo, -NR6R6, CrC6 alquil, C3-C8 cicloalquil,Ci-C6 alcóxi e ciano; eR6 é H, CrCô alquil ou C3-C8 cicloalquil;para a produção de um medicamento para o tratamento de dor.A invenção fornece ainda, como modalidade B, um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ondeR7é:
(a) C6-Ci0 alquil ramificado, diferente de 4-metilpent-1-il e 1-metilpent-1-il;
(b) C2-C6 alquil substituído com um ou mais grupos flúor, diferente de1 -fluoret-1 -il, heptafluorpropil, 2,2-ditrifluormetilet-1-il, pentafluoretil, 2-fluoret-1-il, 2-fluorpent-1-il e 2-fluor-3-metilbut-1-il;
(c) C1-C6 alquil substituído com um grupo C3-C8 cicloalquil, diferentede ciclohexilmetil;
(d) etil substituído com um grupo aril, que não onde aril é fenil ou fenilsubstituído com um grupo -NH2) iodo ou metóxi (independente de outrasubstituição);
(e) C3-C4 alquil substituído com aril, que não onde aril é fenil, 3,4-dihidroxifenil ou 3,4-dimetoxifenil;
(f) C5-C6 alquil substituído com aril;
(g) C1-C2 alquil substituído com C5-C6 alcóxi;
(h) C3-C6 alquil substituído com CrC6 alcóxi;
(i) CrC6 alquil substituído com C3-C8 cicloalquilóxi;
(j) CrC6 alquil substituído com arilóxi, diferente de (2-metoxifenil)oximetil, (4-metoxifenil)oximetil, (4-clorofenil)oximetil, (2,6-dimetilfenil)oximetil, (2-metoxi-5-clorofenil)oximetil, (2-metoxi-5-fluorfenil)oximetil e (2-metoxi-4-clorofenil)oximetil;
(k) metil substituído com hexiltio ou C4-C6 alquil substituído com CrC6alquiltio;
(I) CrC6 alquil substituído com C3-C8 cicloalquiltio, diferente de ciclo-hexiltiometil; ou
(m) C1-C6 alquil substituído com ariltio, diferente de feniltiometil, (4-clorofenil)tiometil, (4-fluorfenil)tiometil, 2-(feniltio)etil, (4-clorofenil)tioetil, (4-metoxifenil)tiometil e (4-metoxifenil)tioetil;
R8 é metil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos flúor;aril é fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halo, -NR9R9, Ci-C6 alquil, C3-C8 cicloalquil,CrC6 alcóxi e ciano; e
R9 é H, CrC6 alquil ou C3-C8 cicloalquil.
Nas definições acima, halo significa flúor, cloro ou bromo e é de preferênciaflúor ou cloro. Grupos alquil e alcóxi contendo o número necessário de áto-mos de carbono podem, a menos que de outra forma especificado, ser decadeia não ramificada ou ramificada. Exemplos de alquil incluem metil, etil,n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil e t-butil. Exemplos de alcóxi incluemmetóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi.
Exemplos de cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ecicloheptil.Na modalidade Aa, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula(I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R3 eR4 são ambos H e R1 e R2 são como definidos acima na modalidade A, paraa produção de um medicamento para o tratamento de dor.
Na modalidade Ab, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula(I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R3 eR4 são como definidos acima na modalidade A ou Aa, R1 é como definido namodalidade A e R2 é metil, para a produção de um medicamento para o tra-tamento de dor.
Na modalidade Ac, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R3 e R4são como definidos acima na modalidade A ou na modalidade Aa, R2 é co-mo definido acima na modalidade A ou na modalidade Ab e R1 é:
(a) C1-C2 alquil, o referido C1-C2 alquil sendo opcionalmente substituí-com um ou mais grupos halo, -R5, -OR5 ou -SR5, R5 sendo como definidona modalidade A; ou
(b) C5-C7 alquil não-substituído ou C1-C2 alquil substituído com umgrupo selecionado de C3-C8 cicloalquil, aril ou arilóxi, aril sendo como defini-do na modalidade A;
(c) C5-C7 alquil ramificado não-substituído ou CrC2 alquil substituídocom um grupo selecionado de C3-C8 cicloalquil, aril ou arilóxi, aril sendo co-mo definido na modalidade A;
(d) etilbutil, dimetilbutil, etilpentil, metilpentil, metilbutil, ciclopentilmetil,ciclobutilmetil, ciclopropiletil, feniloxietil ou clorofenilmetil; ou
(e) 2-etil-but-1-il, 3,3-dimetilbut-1-il, 3-etilpent-1-il, 3-metilpent-1-il, 2-metilbut-1-il, 3-metilbut-1-il, 4-metilpent-1-il, ciclopentilmetil, ciclobutilmetil, 2-ciclopropilet-1 -il, 2-(feniloxi)et-1 -il ou (3-clorofenil)metil;para a produção de um medicamento para o tratamento de dor.Na modalidade Ba, a invenção fornece um composto de fórmula (II), ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R7 é como de-finido acima na modalidade B e R8 é metil.
Na modalidade Bb, a invenção fornece um composto de fórmula (II), ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R é como de-finido acima na modalidade B ou na modalidade Ba e R7 é:(a) C6-C7 alquil ramificado, diferente de 4-metilpent-1-il e 1-metilpent-1-il; C1-C2 alquil substituído com um grupo C3-C8 cicloalquil, diferente de ci-clohexilmetil; C1-C2 alquil substituído com arilóxi, diferente de (2-metoxifenil)oximetil, (4-metoxifenil)oximetil, (4-clorofenil)oximetil, (2,6-dimetilfenil)oximetil, (2-metoxi-5-clorofenil)oximetil, (2-metoxi-5-
fluorfenil)oximetil e (2-metoxi-4-clorofenil)oximetil; 2-metilbutil; ou clorofenil-metil; ou
(b) 2-etil-but-1-il, 3,3-dimetilbut-1-il, 3-etilpent-1-il, 3-metilpent-1-il, 2-metilbut-1-il, 4-metilpent-1-il, ciclopentilmetil, ciclobutilmetil, 2-ciclopropilet-1-il, 2-(feniloxi)et-1-il ou (3-clorofenil)metil.
Compostos preferidos específicos de acordo com a invenção são aquelesligados na seção Exemplos abaixo e os sais e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
Outros exemplos de compostos para uso na invenção são:
3- cloro-alfa-metil-L-fenilalanina;
4- fenoxi-L-isovalina;2,5-dimetil-L-norleucina; e
ácido (2S)-2-amino-4-ciclopropil-2-metilbutanóico;
e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Deve ser observado que os compostos de fórmula (II) tambémsão compostos de fórmula (I), sendo esses compostos de fórmula (I) quesão novos per se. Consequentemente, todas as referências a compostos defórmula (I) abaixo devem ser tomadas como referências também a compos-tos de fórmula (II).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I)incluem os sais de adição de ácido e sais de base dos mesmos.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais atóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, as-partato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato,cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gliconato,glicuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidra-to/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxala-to, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estea-rato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoracetato.
Sais de base adequados são formados a partir de bases queformam sais atóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, ben-zatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, me-glumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, porexemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para recapitulação de sais adequados, vide Handbook of Phar-maceutical Salts: Properties. Selection, e Use de Stahl & Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula
(I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos:
(i) por reação do composto de fórmula (I) com o ácido ou base de-sejado;
(ii) por remoção de um grupo protetor lábil de ácido ou base de um precursor adequado do composto de fórmula (I) ou por abertura do anel deum precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, u-sando o ácido ou base desejado; ou
(iii) por conversão de um sal do composto de fórmula (I) em outropor reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de coluna troca-dora de íons adequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. Osal resultante pode precipitar e ser recolhido por filtração ou pode ser recu-perado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultantepode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
Um composto de fórmula (I) no qual R3 e R4 são H tem um gru-po amino básico e um grupo carbóxi ácido e vai existir, em pH fisiológico,como um zwitterion.Um composto de fórmula (I) pode existir tanto na forma não sol-vato como na forma solvatada. O termo 'solvato' é usado nesta invençãopara descrever um complexo molecular compreendendo o composto defórmula (I) e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas desolvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo etanol. O termo 'hidrato'é empregado quando o referido solvente é água.
Incluídos no escopo da invenção estão complexos tais comoclatratos, complexos de inclusão de droga-hospedeiro onde, ao contráriodos solvatos acima mencionados, a droga e o hospedeiro estão presentesem quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estãoincluídos complexos da droga contendo um ou mais componentes orgânicase/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou nãoestequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcial-mente ionizados, ou não ionizados. Para recapitulação de tais complexos,vide J. Pharm. Sei., 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (Agosto 1975).
Doravante, todas as referências a um composto de fórmula (I)incluem referências a sais, solvatos e complexos do mesmo e a solvatos ecomplexos de sais dos mesmos.
Um composto de fórmula (I), como definido acima, pode existirem uma ou mais formas cristalinas (polimórficas) ou isoméricas (incluindoisômeros óticos, geométricos e tautoméricos), em uma forma marcada comisótopo ou como uma pró-droga. Todas estas formas cristalinas/isoméricase pró-drogas estão dentro do escopo da presente invenção e estão aindadescritas abaixo. Todas as referências a um composto de fórmula (I) devemser interpretadas desta maneira.
Incluídos no escopo da invenção estão compostos de fórmula (I)onde R3 e/ou R4 é um grupo que é convertido em H subsequente à adminis-tração do composto a um mamífero (de preferência um humano). Tais com-postos são conhecidos como pró-drogas. Por conseguintes, esses deriva-dos, que apresentam pouca ou nenhuma atividade farmacológica, podem,quando administrados ao corpo, ser convertidos em compostos de fórmula(I) onde R3 e R4 são ambos H, tais compostos apresentando a atividade de-sejada como ligandos alfa-2-delta. Estas pró-drogas podem ser convertidas,por exemplo, por clivagem hidrolítica.
Tipicamente, R3 é um grupo alquil, de preferência um grupo CrCe alquil. Exemplos específicos de grupos alquil adequados são etil, isopro-pil e n-butil. Alternativamente, R3 pode ser um grupo aril (onde aril é comodefinido acima), tal como fenil, ou um grupo indanil. Em outras modalidadesadequadas R3 pode ser um grupo alquiloxicarboniloxialquil, tal como -CHaOCCCOCteu, -CH(CH3)OC(0)OEt ou -CHÍCH^OCÍOJO^r (vide Journalof Pharmcology and Experimental Therapeutics, 311, 1, 324-335) ou umcarbonato cíclico ligado por um grupo metileno,
Tipicamente, R4 é um grupo formador de amida tal como -CO(CrC6 alquil) ou -CO(aril) (onde aril é como definido acima). Exemplosespecíficos são metilcarbonil, isopropilcarbonil e fenilcarbonil. Alternativa-mente, R4 pode ser um resíduo de a-aminoácido ligado através de seu gru-po carboxil para formar uma amida. Os aminoácidos naturais, particularmen-te glicina, alanina e valina são preferidos.
Se um composto particular vai atuar como uma pró-droga e serhidroliticamente clivado para formar o composto ativo in vivo pode ser podeser determinado com precisão usando vários dos testes in vitro e modelosanimais in vivo. A hidrólise da pró-droga pode ser caracterizada in vitro u-sando uma gama de frações de tecido que incluem homogeneizados sim-ples e microssomas: vide, por exemplo, Journal of Pharmacology and Expe-rimental Therapeutics, 294, 2, 580-587; Life Sei., 62, 14, 1231-124; Interna-tional Journal of Pharmaceutics, 166, 1, 45-53; e Toxicol. Lett., 82-83, 439-445. Homogeneizados de microssomas de fígado de rato são particularmen-te úteis neste aspecto. Ensaios in vivo também podem ser usados para in-vestigar as propriedades de pró-drogas. A farmacocinética intravenosa eoral com o princípio ativo e com a pró-droga fornece informações sobre abiodisponibilidade relativa da pró-droga, a capacidade do corpo de hidrolisara pró-droga e a taxa de hidrólise na espécie ativa (vide Antimicrob. Agents.Chemother. 42, 3, 647-653). Uma estratégia de avaliação proposta paraanalisar drogas foi dada em uma publicação recente (Current Drug Metabo-lism, 2003, vol. 4, no. 6, p 483).
Outras informações sobre o uso de pró-drogas podem ser en-contradas em Pro-druqs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposi-um Series (T. Higuchi & W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drua Desiqn.Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Pró-drogas de compostos de fórmula (I) diferentes daquelas queenvolvem grupos R3 e R4 também estão dentro do escopo da invenção epodem, por exemplo, ser produzidas por substituição das funcionalidadesapropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) por certas porções co-nhecidas pelos especialistas na técnica como 'pró-porções' descritas, porexemplo, em Desiqn of Prodruqs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de outras pró-drogas de acordo com a inven-ção incluem, onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidadeamino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R = H), uma amida domesmo, por exemplo, um composto onde, conforme o caso, um ou ambosos hidrogênios da funcionalidade amino do composto de fórmula (I) é/sãosubstituídos por (CrCio)alcanoil.
Além disso, certos compostos de fórmula (I) podem atuar comopró-drogas de outros compostos de fórmula (I).
Também incluídos dentro do escopo da invenção estão metabó-litos dos compostos de fórmula (I), isto é, compostos formados in vivo com aadministração da droga. Alguns exemplos de metabólicos de acordo com ainvenção incluem
(i) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo metil, um deri-vado hidroximetil do mesmo (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um de-rivado hidróxi do mesmo (-OR -> -OH);
(iii) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amino terciá-rio, um derivado amino secundário do mesmo (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amino secun-dário, um derivado primário do mesmo (-NHR1 -> -NH2);(v) onde o composto de fórmula (I) contém uma porção fenil, um
derivado fenol do mesmo (-Ph -> -PhOH); e
Compostos de fórmula (I) contendo mais um átomo de carbonoassimétrico podem existir como diastereômeros. Onde os isômeros estrutu-rais não podem ser convertidos via uma barreira de baixa energia, pode o-correr isomeria tautomérica (tautomeria). Esta pode tomar a forma de tau-tomeria de próton ou da chamada tautomeria de valência. Segue-se que umúnico composto pode apresentar mais de um tipo de isomeria.
Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os diaste-reômeros, e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I), inclusivecompostos apresentando mais de um tipo de isomeria, e misturas de um oumais dos mesmos. Também estão incluídos sais de adição de ácido ou saisde base onde o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, c/-lactato ou /-lisina, ou racêmico, por exemplo, oV-tartarato ou d/-arginina.
Os diastereômeros podem ser separados por técnicas conven-cionais bastante conhecidas pelos especialistas na técnica, por exemplo,cromatografia e cristalização fracionada.
Os compostos de fórmula (I) são a-aminoácidos com uma este-reoquímica definida no átomo de carbono a. Técnicas convencionais para apreparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiralde um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (oudo racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografialíquida de alta pressão com fase quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou precursor racêmico) pode rea-gir com um composto oticamente ativo adequado. A mistura diastereoméricaresultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionadae um ou ambos os diastereoisômeros podem ser convertidos nos enantiô-meros puros correspondentes por meios bastante conhecidos pelo especia-lista na técnica.
Compostos enantiomericamente enriquecidos também podemser obtidos por cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétri-ca com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente hep-tano ou hexano, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, tipicamen-te de 2% a 20%, e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente0,1% de dietilamina. Concentração do material eluído dá a mistura enrique-cida.
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados portécnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica - vide, porexemplo, Stereochemistrv of Organic Compounds de E. L. Eliel & S. H. Wi-len(Wiley, New York, 1994).
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostosda invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, talcomo 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36CI, flúor, tais como 18F, iodo, tais co-mo 123l e 125l, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 150, 170 e180, fósforo, tais como 32P, e enxofre, tais como 35S.
Certos compostos de fórmula (I) marcados com isótopo, por e-xemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudosde distribuição tecidual de droga e/ou substrato. Os isótopos radioativos trí-tio, i.e., 3H, e carbono-14, i.e., 14C, são particularmente úteis para tanto ten-do em vista sua facilidade de incorporação e meio de detecção imediata.
A substituição por isótopos mais pesados tais como deutério,i.e., 2H, pode oferecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maiorestabilidade metabólica, exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigên-cias de dosagem reduzida, e por conseguinte pode ser preferida em algu-mas circunstâncias.
Substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C,18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de topografia de emissão de pósi-trons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
Os compostos de fórmula (I) marcados com isótopo geralmentepodem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especi-alistas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exem-pios e Preparações que se seguem usando um reagente marcado com isó-topo apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven-ção incluem aqueles onde o solvente de cristalização pode ser substituídocom isótopo, por exemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Os compostos de fórmula (I), sendo ligandos do receptor alfa-2-delta, são potencialmente úteis no tratamento de uma ampla gama de dis-túrbios. O tratamento de dor, em particular dor neuropática, é um uso prefe-rido.
Dor fisiológica é um mecanismo protetor importante criado paraalerta de perigo de estímulos potencialmente prejudiciais do ambiente exter-no. O sistema opera através de um conjunto específico de neurônios senso-riais primários e é ativado por estímulos nocivos via mecanismos transduto-res periféricos (vide Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para recapitu-lação). Estas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são a-xônios de diâmetro caracteristicamente menor com baixas velocidades decondução. Os nociceptores codificam a intensidade, a duração e a qualida-de do estímulo nocivo e devido a sua projeção topograficamente organizadaaté o cordão espinhal, a localização do estímulo. Os nociceptores são en-contrados nas fibras do nervo nociceptivo das quais existem dois tipos prin-cipais, fibras A-delta (mielinizadas) e fibras C (não mielinizadas). A atividadegerada pela entrada do nociceptor é transferida, depois de complexo pro-cessamento no chifre dorsal, seja diretamente, ou via núcleos motores ("re-lay nuclei") do tronco cerebral, para o tálamo ventrobasal e então para o cór-tex, onde é gerada a sensação de dor.
A dor geralmente pode ser classificada com aguda ou crônica. Ador aguda começa de repente e dura pouco tempo (normalmente doze se-manas ou menos). Ela geralmente está associada a uma causa específicatal como uma lesão específica é geralmente é forte e severa. É o tipo de dorque pode ocorrer depois de lesões específicas resultantes de cirurgia, traba-lho dentário, um esforço ou uma distensão. A dor aguda geralmente nãoresulta em qualquer resposta psicológica persistente. Ao contrário, a dorcrônica é duradoura, tipicamente persistindo por mais de três meses e levaa problemas psicológicos e emocionais significativos. Exemplos comuns dedor crônica são dor neuropática (por exemplo neuropatia diabética dolorosa,neuralgia pós-herpética), síndrome do túnel do carpo, dor nas costas, cefa-léia, dor do câncer, dor artrítica e dor pós-cirúrgica crônica.
Quando ocorre uma lesão substancial no tecido do corpo, pordoença ou trauma, as características da ativação de nociceptor são altera-das e ocorre sensibilização na periferia, no local em torno da lesão e no cen-tro onde os nociceptores terminam. Estes efeitos levam a uma sensação dedor intensificada. Na dor aguda estes mecanismos podem ser úteis, promo-vendo comportamentos protetores que podem facilitar a ocorrência de pro-cessos de restauração. A expectativa normal seria que a sensibilidade vol-tasse ao normal uma vez cicatrizada a lesão. No entanto, em muitas situa-ções de dor crônica, a hipersensibilidade dura muito mais que o processo decicatrização e em geral se deve a uma lesão no sistema nervoso. Esta lesãogeralmente induz anormalidades nas fibras do nervo sensorial associadas àmaladaptação e atividade aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288,1765-1768).
A dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidadeanormal aparecem entre os sintomas do paciente. Os pacientes tendem aser bastante heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Es-tes sintomas incluem: 1) dor espontânea que pode ser vagas, com ardênciaou com fisgadas; 2) respostas de dor exageradas a estímulos nocivos (hipe-ralgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (alodinia -Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Apesar de os pacientes quesofrem de várias formas de dor aguda e crônica poderem ter sintomas se-melhantes, os mecanismos fundamentais podem ser diferentes e podem,portanto, requerer estratégias de tratamento diferentes. A dor portanto tam-bém pode ser dividido em diversos subtipos diferentes de acordo com a dife-rente patofisiologia, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.
A dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual ou por estímulosintensos com o potencial de causar lesão. Os aferentes de dor são ativadospor transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativamneurônios no cordão espinhal no nível de sua terminação. Esta é então re-transmitida ("relayed") até os tratos espinhais para o cérebro onde a dor épercebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação de noci-ceptores ativa dois tipos de fibras do nervo aferente. As fibras A-delta mieli-nizadas transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dorforte e com fisgada, ao passo que as fibras C não mielinizadas transmitem auma taxa mais lenta e transportam uma dor vaga ou contínua. Dor nonicep-tiva aguda moderada a severa é um aspecto proeminente de dor resultantede trauma do sistema nervoso central, esforços/distensões, queimaduras,infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor subse-quente a qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, eólicarenal, dor do câncer e dor nas costas. A dor do câncer pode ser uma dorcrônica tal como dor relacionada a tumor (por exemplo dor óssea, cefaléia,dor facial ou dor visceral) ou dor associada a terapia de câncer (por exemplosíndrome pós-quimioterapia, síndrome de dor crônica pós-cirúrgica ou sín-drome pós-radiação). A dor do câncer também pode ocorrer em resposta àquimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. A dor nascostas podem ser devida a discos intervertebrais herniados ou rompidos ouà anormalidades das articulações da faceta lombar, articulações sacroilía-cas, músculos paraespinhal ou do ligamento longitudinal posterior. A dor nascostas pode desaparecer naturalmente mas em alguns pacientes, nos quaisela dura mais de 12 semanas, ela se torna uma condição crônica que podeser particularmente debilitante.
A dor neuropática atualmente é definida como dor iniciada oucausada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso. O danopode ser causado por trauma e doença e portanto o termo 'dor neuropática'abrange muitos distúrbios com diversas etiologias. Estas incluem, porémsem limitação, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor nas costas, neuropatia associada aocâncer, neuropatia associada ao HIV, dor do membro fantasma, síndromedo túnel do carpo, dor central pós-derrame e dor associada ao alcoolismocrônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão do cordão espi-nhal, mal de Parkinson, epilepsia e deficiência vitamínica. A dor neuropáticaé patológica visto que não tem qualquer papel protetor. Ela geralmente seapresenta logo depois de dissipada a causa original, normalmente durandoanos, reduzindo significativamente a qualidade de vida do paciente (Woolf &Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas da dor neuropáticasão difíceis de tratar, pois geralmente são heterogêneos até entre pacientescom a mesma doença (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147;Woolf & Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Eles incluem dor espon-tânea, que pode ser contínua, dor evocada paroxística ou anormal, tal comohiperalgesia (sensibilidade aumentada a um estímulo nocivo) e alodinia(sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
O processo inflamatório é uma série complexa de eventos bio-químicos e celulares, ativados em resposta à lesão tecidual ou à presençade substâncias estranhas, que resulta em edemaciamento e dor (Levine &Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). A dor artrítica é a dor inflamatóriamais comum. Doença reumatóide é uma condições inflamatórias crônicasmais comuns nos países desenvolvidos e artrite reumatóide é uma causacomum de incapacidade. A etiologia exata da artrite reumatóide é desco-nhecida, mas hipóteses atuais sugerem que fatores genéticos e microbioló-gicos podem ser importantes (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain,397-407). Estima-se que quase 16 milhões de americanos têm osteoartritesintomática (OA) ou doença degenerativa da articulação, a maioria delestendo mais de 60 anos de idade, e acredita-se que esse número vai aumen-tar para 40 milhões à medida em que aumenta a idade da população, estepassando a ser um problema de saúde pública de enorme importância(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy etal., 1994, Textbook of Pain, 387-395). A maioria dos pacientes com osteoar-trite buscam orientação médica por causa da dor associada. A artrite temum impacto significativo sobre a função psicossocial e física e é conhecidacomo a principal causa de incapacidade na terceira idade. Espondilite anqui-losante também é uma doença reumática que causa artrite da espinha e dasarticulações sacroilíacas. Ela varia de episódios intermitentes de dor nascostas que ocorrem durante a vida a uma doença crônica severa que atacaa espinha, as articulações periféricas e outros órgãos do corpo.
Um outro tipo de dor inflamatória é a dor visceral que inclui dorassociada à doença do intestino inflamado (IBD). Dor visceral é a dor asso-ciada às vísceras, que abrangem os órgãos da cavidade abdominal. Estesórgãos incluem os órgãos sexuais, o baço e parte do sistema digestivo. Ador associada às vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dorvisceral não digestiva. Distúrbios gastrointestinais (Gl) comumente encon-trados que causam dor incluem distúrbio do intestino funcional (FBD) e do-ença do intestino inflamado (IBD). Estes distúrbios Gl incluem uma amplagama de doenças que atualmente são apenas moderadamente controladas,incluindo, no que diz respeito ao FBD, refluxo gastroesofágico, dispepsia,síndrome do intestino irritado (IBS) e síndrome da dor abdominal funcional(FAPS), e, no que diz respeito ao IBD, doença de Crohn, ileíte e colite ulce-rativa, das quais todas produzem regularmente dor visceral. Outros tipos dedor visceral incluem a dor associada à dismenorréia, cistite e pancreatite edor pélvica.
Deve-se observar que alguns tipos de dor têm etiologias múlti-plas e portanto podem ser classificadas em mais de uma área, por exemplodor nas costas e dor do câncer possuem componentes tanto nociceptivosquanto neuropáticos.
Outros tipos de dor incluem:
dor resultante de distúrbios musculo-esqueléticos, que incluemmialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias soronegativas (não reumatói-des), reumatismo não-articular, distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite epiomiosite;
dor cardíaca e vascular, incluindo dor causada por angina, infar-to do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, escle-roderma e isquemia do músculo esquelético;
cefaléia, tal como hemicrânia (incluindo hemicrânia com aura ehemicrânia sem aura), cefaléia em cacho, cefaléia de tensão, cefaléia mistae cefaléia associada a distúrbios vasculares; e
dor orofacial, incluindo dor de dente, dor de ouvido, síndrome daardência bucal e dor miofascial temporomandibular.
Os compostos de fórmula (I) são potencialmente úteis no trata-mento de todos os tipos de dor mas são particularmente úteis no tratamentode dor neuropática.
Além da dor, os compostos de fórmula (I) são potencialmenteúteis no tratamento de qualquer doença ou condição que seja tratável usan-do ligando alfa-2-delta. Estas condições incluem epilepsia, distúrbios gastro-intestinais, ejaculação precoce, síndrome da ardência bucal, distúrbios dabexiga (tal como bexiga hiperativa), ataques de fraqueza, fibromialgia, hipo-cinesia, distúrbios cranianos, fogachos, tremor essencial, dependênciasquímicas e adicções, sintomas de abstinência associados a dependênciasou adicções, comportamentos adictivos, espasticidade, artrite, distúrbiosinflamatórios (por exemplo artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase), diure-se, síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, tinido, lesãogástrica, síndrome de Down, doenças desmielinizantes (por exemplo escle-rose múltipla e esclerose amilolateral), distúrbios vasculares cerebrais devi-do à lesão cerebrovascular aguda ou crônica (por exemplo infarto cerebral,hemorragia subaracnóide ou edema cerebral), traumatismo craniano, trau-matismo do cordão espinhal e lesão neuronal que ocorre, por exemplo, du-rante um derrame, em cirurgia de desvio cardíaco, em incidentes de hemor-ragia intracraniana, em asfixia perinatal, em parada cardíaca e em estadoepiléptico. Os ligandos alfa-2-delta também podem ser úteis no tratamentode delírio, demência e amnésia e outros distúrbios cognitivos ou neurodege-nerativos (por exemplo mal de Parkinson, doença de Huntington, mal de Al-zheimer, demência senil, distúrbio de memória, demência vascular). Elestambém podem ser úteis no tratamento de distúrbios do movimento tais co-mo acinesias, discinesias, espasticidades, síndrome de Tourette, síndromede Scott, paralisia, acinético-rígida e distúrbios do movimento extrapiramidal.Eles também podem ser úteis no tratamento de distúrbios do sono, distúr-bios do humor, depressão, transtornos depressivos, transtornos bipolares,transtornos de ansiedade, pânico, distúrbio limítrofe de ansiedade, esquizo-frenia, distúrbios psicóticos, distúrbios comportamentais associados a retar-do mental, transtorno autístico e distúrbios de conduta.
Todos os compostos de fórmula (I) podem ser preparados porcaminhos convencionais tal como pelos procedimentos descritos nos méto-dos gerais apresentados abaixo ou pelos métodos específicos descritos naseção Exemplos e na seção Preparações, ou por métodos similares aosmesmos. A presente invenção também abrange um ou mais desses proces-sos para preparar o composto de fórmula (I), além de quaisquer intermediá-rios novos usados nos mesmos.
Nos métodos gerais a seguir, R1, R2, R3 e R4 são como já defini-dos para um composto de fórmula (I) a menos que de outra forma especifi-cado e Ph é fenil.
De acordo com um primeiro processo, (A), um composto de fór-mula (I), onde R3 e R4 são H, pode ser preparado pela desproteção hidroge-nolítica de um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima. A hidrogenação é tipicamente reali-zada usando uma fonte de hidrogênio tal como gás hidrogênio, ciclohexano-dieno ou formiato de amônio (de preferência gás hidrogênio) e um catalisa-dor à base de metal de transição tal como catalisador à base de paládio,platina ou ródio (de preferência catalisador à base de paládio). Um ácido, talcomo ácido clorídrico ou trifluoracético, também pode ser usado para au-mentar a taxa de reação. Em um procedimento preferido, uma solução docomposto de fórmula (III) em um solvente adequado, tal como etanol, é tra-tado com paládio sobre carvão e ácido clorídrico hidrogenado a cerca de414 kPa (4,22 kg/cm2 (60 psi)).
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado por tratamentode uma imina de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1 é como definido acima, com um composto de fórmula:R2M1(V)
onde R2 é como definido acima e M1 é um metal adequado, opcionalmentecontendo um ou mais outros ligandos; ou por tratamento de uma imina defórmula (VI):
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R2 é como definido acima, com um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1 e M1são como definidos acima. Nesta reação de adição de imina oreagente organometálico de fórmula (V) ou (VII) é tipicamente um organolítioou um derivado de organomagnésio. Um reagente à base de organomagné-sio (Grignard), onde M1 é MgX, X sendo um halogeneto, é preferido. A rea-ção é realizada em um solvente inerte adequado tal como tetrahidrofuranoou éter dietílico à baixa temperatura, tipicamente entre 0 e -78°C. Em umprocedimento preferido, uma solução do composto de fórmula (IV) ou (VI)em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, é tratada com um rea-gente de Grignard adequado de fórmula (V) ou (VII), respectivamente, a -50°C e na presença de eterato de trifluoreto de boro.
Os compostos de fórmula (IV) e (VI) podem ser preparados pelacondensação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
com, respectivamente, um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1 é como definido acima e X é d-C6 alquil; ou um composto de fór-mula (X):
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R2 é como definido acima eXé CrC6 alquil. A condensação pode serrealizada em condições básicas, neutras ou ácidas e geralmente requertemperaturas elevadas e/ou tempos de reação prolongados. Em um proce-dimento típico, uma solução do composto de fórmula (VIII) e do compostode fórmula (IX) ou (X), em um solvente adequado, tal como trifluoretanol, éaquecida a cerca de 80°C na presença de um agente desidratante tal comopeneiras moleculares 4Á.
Os compostos de fórmula (X), (IX) e (VIII) ou encontram-se co-mercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos tradi-cionais bastante conhecidos pelo especialista na técnica, seja como conse-qüência de conhecimento geral comum (vide por exemplo 'ComprehensiveOrganic Transformations' de Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) oupor referência a procedimentos publicados específicos.
Compostos de fórmula (I) onde R3 e/ou R4 não são H podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (I) onde R3 e/ou R4 são H portransformações químicas simples bastante conhecidas pelo especialista natécnica. As condições adequadas para estas reações de formação de amidae éster podem ser encontradas em Comprehensive Organic Transformationsmencionada acima.
Alternativamente, de acordo com um segundo processo, (B), umcomposto de fórmula (I), onde R3 e R4 são H, pode ser preparado por des-proteção hidrogenolítica de um composto de anel aberto de fórmula (llla)<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima. A hidrogenação é tipicamente reali-zada usando uma fonte de hidrogênio tal como gás hidrogênio, ciclohexadi-eno ou formiato de amônio (de preferência gás hidrogênio) e um catalisadorà base de metal de transição tal como um catalisador à base de paládio,platina ou ródio (de preferência um catalisador à base de paládio). Um áci-do, tal como ácido clorídrico ou trifluoracético, também pode ser usado paraaumentar a taxa de reação. Em um procedimento preferido, uma solução docomposto de fórmula (llla) em um solvente adequado, tal como propan-2-ole água, é tratado com paládio sobre carvão e hidrogenado a cerca de 414kPa (4,22 kg/cm2 (60 psi)).
Um composto de fórmula (llla) pode ser preparado por tratamen-to de uma imina de fórmula (IV) ou (VI) com um composto de fórmula (V) ou(VII) seguido de tratamento com um ácido ou base adequado. As condiçõesadequadas para esta reação de adição de imina são as descritas acima pa-ra o processo (A). Em um procedimento preferido, uma solução do compos-to de fórmula (VI) em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, éprimeiro tratada com um reagente de Grignard de fórmula (VII) adequado a -78°C na presença de um complexo de trifluoreto de boro e tetrahidrofurano,seguido de tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídricoaquoso.
De acordo com um terceiro processo, (C), um composto de fór-mula (I), onde R3 e R4 são ambos H, pode ser alternativamente preparadopela hidrólise de uma nitrila de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima. A hidrólise é tipicamente efetuadacom catalise ácida ou básica em um solvente aquoso a uma temperaturaelevada. Em um procedimento típico, uma solução do composto de fórmula(XI) em água é tratada com ácido clorídrico 6 molar e aquecida até cerca de100°C.
Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado pela adiçãode cianeto a um composto de fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde r1 e r2 são como definidos acima. Uma fonte preferida de cianeto pa-ra a adição é um composto de fórmula M2CN onde M2 é um cátion metálico,opcionalmente contendo outros ligandos. Mais preferido é um cianeto dedialquilalumínio tal como cianeto de dietilalumínio. A reação é realizada co-mo uma solução em um solvente inerte adequado tal como tetrahidrofurano,diclorometano ou éter dietílico. Em um procedimento preferido uma soluçãode um composto de fórmula (XII) em uma mistura de isopropanol e tetrahi-drofurano é tratada com cianeto de dietilalumínio a uma temperatura entre -78°Ce-20°C.
Um composto de fórmula (XII) pode ser preparado pela reaçãode um composto de fórmula (XIII)
<formula>formula see original document page 23</formula>
comum composto de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde r1 e r2 são como definidos acima, em condições de desidratação. Ti-picamente a reação é catalisada por um ácido de Lewis (por exemplo tetrae-tóxido de titânio). Em um procedimento preferido, uma solução do compostode fórmula (XIII) e do composto de fórmula (XIV) em um solvente adequado(tal como tetrahidrofurano) é tratada com tetraetóxido de titânio a uma tem-peratura de cerca de 50°C.
Os compostos de fórmula (XIII) e (XIV) encontra-se comercial-mente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos tradicionaisbastante conhecidos pelo especialista na técnica, seja em conseqüência deconhecimento geral comum (por exemplo vide 'Comprehensive OrganicTransformations' de Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) ou por refe-rência a procedimentos publicados específicos.
De acordo com um quarto processo, (D), um composto de fór-mula (I), onde r3 e r4 são ambos H, pode ser alternativamente preparadopela hidrólise de um éster de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima. A hidrólise pode ser realizada emcondições ácidas ou básicas. Em um procedimento típico, uma solução deum composto de fórmula (XV) em ácido clorídrico aquoso é aquecida emrefluxo por 16 horas.
Um composto de fórmula (XV) pode ser preparado por metanóli-se de um composto de fórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima e Y1 e Y2 são selecionados de CrC6alquil. A reação pode ser realizada com catalise por ácido ou base. Em umprocedimento típico, uma solução de um composto de fórmula (XVI) em áci-do clorídrico metanólico é agitada à temperatura ambiente por cerca de 72horas.
Um composto de fórmula (XVI) pode ser preparado pela alquila-ção de um composto de fórmula (xvii):
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1, Y1 e Y2 são como definidos acima, com um composto de fórmulaR2L1, onde R2 é como definido acima e L1 é um grupo deslocável adequado.
L1 é de preferência halo (particularmente bromo), trifluormetanossulfonatoou metanossulfonato. Tipicamente, o composto de fórmula (xvii) é despro-tonado com uma base, tal como butil lítio, em um solvente inerte tal comoéter dietílico ou tetrahidrofurano, à baixa temperatura (usualmente na faixade -78 a -20°C). Uma solução do agente alquilante em um solvente inerte éentão adicionada. Em um procedimento preferido, uma solução do compos-to de fórmula (xvii) em tetrahidrofurano é tratada com n-butil lítio a -78°C eum excesso do agente alquilante é então adicionado.
Um composto de fórmula (xvii) pode ser preparado pela alqui-lação dupla de um composto de fórmula (xviii):
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1 é como definido acima. Tipicamente, o composto de fórmula (xviii)é desprotonado usando uma base (por exemplo ter-butóxido de potássio,hexametildissilazida de potássio ou hidreto de sódio) em um solvente inerte,tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico. Um agente alquilante adequado,tal como alquil halogeneto (particularmente um alquil brometo) ou um ésterde alquil sulfonato (por exemplo um alquil mesilato) é então adicionado auma temperatura de -20°C à temperatura ambiente. Em um procedimentopreferido, um excesso de tetrafluorborato de trimetoxônio é usado como oagente alquilante.
Um composto de fórmula (xviii) pode ser preparado pela cicli-zação de um composto de fórmula (XIX):
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1 é como definido acima. Em um procedimento típico, uma soluçãode um composto de fórmula (XIX) em um solvente adequado, tal como tolu-eno, á aquecida em refluxo.
Um composto de fórmula (XIX) pode ser preparado pela reduçãode um composto de fórmula (XX):
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1 é como definido acima. A redução é tipicamente efetuada em umaatmosfera de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação tal como um ca-talisador à base de paládio, platina ou ródio. Em um procedimento preferido,uma solução do composto de fórmula (XX) em um solvente adequado, talcomo ácido clorídrico etanólico aquoso, é tratada com hidrogênio à tempera-tura ambiente.
Um composto de fórmula (XX) pode ser preparado por acopla-mento de uma amina de fórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 26</formula>
com um ácido de fórmula (XXII):
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
onde R1 é como definido acima. O ácido é primeiro ativado, seja por conver-são no cloreto de ácido correspondente ou por tratamento com um agentede acoplamento peptídico adequado. Se for usado cloreto de ácido ele épreformado e em seguida reagido com a amina como uma solução em umsolvente inerte adequado (tal como diclorometano ou tetrahidrofurano) napresença de uma base (tal como trietilamina). Alternativamente, como solu-ção do ácido e da amina em um solvente adequado (tal como diclorometanoou tetrahidrofurano) é tratada com uma base (tal como trietilamina) e umagente de acoplamento (tal como uma carbodiimida).
Os compostos de fórmula (XXI) e (XXII) encontram-se comerci-almente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos tradicionaisbastante conhecidos pelo especialista na técnica, seja em conseqüência deconhecimento geral comum (por exemplo vide 'Comprehensive OrganicTransformations' de Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) ou por refe-rência a procedimentos publicados específicos.
De acordo com um quinto processo, (E), um composto de fórmu-la (I), onde R3 e R4 são ambos H, R1 e R5 não são substituídos com halo ouciano, e R2 é metil, pode ser alternativamente preparado por resolução decomposto de fórmula (Ia) racêmico.
<formula>formula see original document page 27</formula>
A resolução pode ser realizada por inúmeros métodos conheci-dos pelo especialista na técnica, que incluem cromatografia quiral, formaçãode derivados diastereoméricos (tais como ésteres, éteres ou sais), ou reso-lução cinética química ou enzimática. Tipicamente, um composto de fórmula(Ia) é tratado com uma base ou ácido quiral em um solvente orgânico ade-quado para formar sais diastereoméricos e a separação é obtida por cristali-zação do diastereoisômero pelo menos solúvel. Agentes de resolução ade-quados incluem derivados de ácido tartárico, ácido mandélico, ácido canfo-rassulfônico, esparteína, alfa-metilbenzilamina, pseudoefedrina e aminoál-coois. A resolução de sais diastereoméricos também pode ser usada paraaumentar o excesso enantiomérico de um composto de fórmula (I) não ra-cêmico.
Um composto de fórmula (Ia), onde Ra é aril, opcionalmentesubstituído com amino, (Ci-C6)alquilamino, hidroxil, (CrC6)alcóxi, sulfonato,sulfonamida, sulfonil, trifluormetjl, nitro, (CrC6)acil ou nitrila, e Rb é hidrogê-nio, (CrC6)alquil ou Ra, pode ser preparado a partir um composto de fórmu-la (XXIII) por desproteção hidrogenolítica
<formula>formula see original document page 28</formula>
As condições de desproteção hidrogenolítica são aquelas descri-tas acima para o processo (A).
Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser prepara-do a partir de um composto de fórmula (XXIII) por resolução do composto defórmula (XXIII) seguido de desproteção hidrogenolítica.
Um composto de fórmula (XXIII) pode ser preparado por trata-mento de um composto de fórmula (XXIV)
<formula>formula see original document page 28</formula>
com um composto de fórmula (VII) definido acima. As condições adequadaspara a reação de adição de imina são como definidas acima para o proces-so (A). Um reagente de organomagnésio (Grignard), onde M1 é MgX, X sen-do um halogeneto, é preferido. Em um procedimento preferido, uma soluçãodo composto de fórmula (XXIV) em um solvente adequado, tal como tetrahi-drofurano, é tratada com um reagente de Grignard de fórmula (VII) adequa-do à baixa temperatura, tipicamente a uma temperatura de 0 a -78°C e napresença de eterato de trifluoreto de boro ou complexo de trifluoreto de boroe tetrahidrofurano.
Um composto de fórmula (XXIV) pode ser preparado por con-densação de um composto de fórmula (X) tipo éster, como definido no pro-cesso (A), com uma composto de fórmula (XXV) tipo amina na presença deum catalisador adequado.
<formula>formula see original document page 29</formula>
As condições são aquelas descritas para o processo (A). Oscompostos de fórmula (XXV) encontram-se comercialmente disponíveis.
De acordo com um sexto processo (F), um composto de fórmula(I), onde R3 e R4 são ambos H, R1 e R5 não são substituídos com halo ouciano, e R2 é metil, pode ser alternativamente preparado por desproteção deum composto de fórmula (XXVI)
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde Ra e Rb são como definidos para o processo (E) e R° é um grupo ésterquiral adequado, tal como mentil ou pseudoefidrinil. A desproteção pode serrealizada em condições ácidas ou básicas, tipicamente ácido clorídrico a-quoso e éter dietílico ou ácido cítrico aquoso e tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula (XXVI) podem ser preparados da ma-neira descrita em Tetrahedron; Asymmetry, 1992, 3, 591-594 e TetrahedronLetters, 1982, 23, 4259-4262.
Alternativamente, um composto de fórmula (Ia) racêmico podeser preparado por um processo análogo onde Rc é um grupo éster aquiral talcomo Ci.6alquil ou benzil.
Um composto de fórmula (XXVI) pode ser preparado por reaçãode um composto de fórmula (XXVII) com um eletrófilo de fórmula (XXVIII)em condições básicas
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde LG é um grupo deslocável adequado tal como Cl, Br, I, ou RdS020onde Rd é Ci-C6 alquil, CF3, ou aril opcionalmente substituído com GrC6alquil ou nitro, de preferência Br ou trifluormetanossulfonil. Adicionalmente,um aditivo tal como iodeto de potássio pode ser usado para formar um ele-trófilo mais reativo in situ. Tipicamente a reação é realizada usando umabase inorgânica tal como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, ouuma base orgânica tal como uma base fosfazeno, opcionalmente na pre-sença de um catalisador de transferência de fase, em um solvente orgânicotal como diclorometano, tetrahidrofurano ou tolueno a uma temperatura en-tre -78°C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (XXVII) podem ser preparados damaneira descrita em Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930 e Tetrahedron Let-ters, 1998, 39, 8775-8778.
Um composto de fórmula (XXVII) também pode ser preparadopor isomerização de um composto de fórmula (XXIV) que é preparado a par-tir de um composto de fórmula (XXV) tipo amina por um processo análogoàquele descrito no processo (E).
Alternativamente, um composto de fórmula (XXVI) pode ser pre-parado por metilação de um composto de fórmula (XXIX)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Condições típicas compreendem tratar um composto de fórmula(XXIX) com um eletrófilo adequado (por exemplo metil iodeto, dimetil sulfato,tetrafluorborato de trimetiloxônio, ou metil triflato) e uma base inorgânica, talcomo carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, ou uma base orgânica,tal como uma base fosfazeno, opcionalmente na presença de um catalisa-dor de transferência de fase, em um solvente orgânico, tal como diclorome-tano, tetrahidrofurano ou tolueno, a uma temperatura entre -78°C à tempera-tura ambiente.
Um composto de fórmula (XXIX) pode ser preparado por reaçãode um composto de fórmula (XXX) com um eletrófilo de fórmula (XXVIII) nascondições básicas descritas acima para o processo (F).
<formula>formula see original document page 31</formula>
Alternativamente, os compostos de fórmula (XXIX) podem serpreparados da maneira descrita em Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930 eTetrahedron Letters, 1998, 39, 8775-8778.
Os compostos de fórmula (XXX) podem ser preparados da ma-neira descrita em J. Org. Chem, 1982, 47, 2663-2666.
De acordo com um sétimo processo (G), um composto de fór-mula (Ia) racêmico (Ia) onde R3 e R4 são ambos H, R1 e R5 não são substitu-idos com halo ou ciano, e R2 é metil, pode ser alternativamente preparadopor condensação de um composto de fórmula (XXXI) com uma fonte de a-mônia ou amina e uma fonte de cianeto, seguido de hidrólise da aminonitrilaou hidantoína resultante.
<formula>formula see original document page 31</formula>
A condensação pode ser realizada usando uma fonte de amôniatal como acetato de amônio ou carbonato de amônio, ou uma amina ReNH2,onde Re é CrC6 alquil, benzil, ou aril opcionalmente substituído com amino,(Ci-C6 alquil)amino, hidroxil, CrC6 alcóxi, sulfonato, sulfonamido, sulfonil,CF3, nitro, Ci-Cô acil ou nitrila, e um equivalente de ânion acílico tal comoum sal de cianeto. Condições típicas para hidrólise compreendem tratar aaminonitrila ou hidantoína resultante com um ácido ou base em um sistemade solvente aquoso. Tipicamente a aminonitrila ou hidantoína é tratada comácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou fosfórico aquosa, ou com hidróxidode potássio ou hidróxido de sódio aquoso contendo 6 a 12% de peróxido dehidrogênio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C.
Alternativamente, a etapa de condensação pode ser realizadaem cetona ou em um derivado de cetona adequado tal como fosfinilimina napresença de um catalisador quiral (tal como um catalisador derivado de lan-tanídeo-BINOL ou um catalisador derivado de ciclohexildiamina) ou um deri-vado de cetona quiral do composto de fórmula (XXXI), tal como imina quiral,ou sulfinilimina, pode ser usado para dar um composto de fórmula (I) demaneira estereosseletiva.
De acordo com um oitavo processo, (H), um composto de fórmu-la (I) onde R3 e R4 são ambos H, R1 e R5 não são substituídos com halo ouciano, e R2 é metil, pode ser alternativamente preparado por rearranjo deHoffmann de um composto de fórmula (XXXII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde Rf é H, C-i-C-,0 alquil, benzil ou benzil substituído. O rearranjo de Hoff-mann é adequadamente realizado usando hipobrometo de sódio ou umamistura de hidróxido de sódio aquoso e bromo. Alternativamente, feniliodo-silbis(triflato) em uma mistura de acetonitrila e água à temperatura ambientevai efetuar esta transformação.
Um composto de fórmula (XXXII) pode ser preparado por dessimetrizaçãode um composto de fórmula (XXXIII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R é como definido acima
ou um composto de fórmula (XXXV)
<formula>formula see original document page 32</formula>
por reação seletiva de um dos grupos éster com amônia ou uma fonte deamônia tal como cloreto de amônio, ou uma amina adequadamente protegi-da seguida de desproteção. Alternativamente, a dessimetrização pode serefetuada por hidrólise de um dos grupos éster para formar o ácido carboxíli-co seguida de acoplamento com amida (por exemplo usando 1,1'-carbonildiimidazol e amônia em acetonitrila à temperatura ambiente) para dar umcomposto de fórmula (XXXII) (vide Angewandte Chemie, International Editi-on (2004), 43(47), 6493-6496). A dessimetrização pode ser realizada usan-do uma enzima (por exemplo uma lipase tal como esterase de fígado deporco ou Cândida Antarctica em um sistema de solvente aquoso ou à basede amônia) ou quimicamente (por exemplo usando alfa-metil benzilaminaseguida de hidrogenólise usando paládio sobre carvão e hidrogênio em umsolvente alcoólica à temperatura ambiente ou acima da temperatura ambien-te, ou usando um catalisador quiral e uma amina adequada (fonte de amônia).
Os compostos de fórmula (XXXIII) e (XXXV) pode ser prepara-dos a partir de compostos de fórmula (XXXIV) comercialmente disponíveispor reação com eletrófilos adequados de fórmula (XXVIII) em condições bá-sicas da maneira descrita no procedimento F
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R9 é H, C1-C10 alquil, benzil ou benzil substituído, ou os dois grupos R9tomados juntos são C(CH3)2.
Alternativamente, os compostos de fórmula (XXXIII) e (XXXV) pode ser pre-parados a partir de compostos de fórmula (XXXVI) comercialmente disponí-veis
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R9 é como definido acima, por reação com eletrófilos adequados defórmula (XXVIII) em condições básicas seguida de metilação com um rea-gente adequada da maneira descrita no procedimento F.Alternativamente, um composto de fórmula (Ia) pode ser preparado por rear-ranjo de Hoffman de um composto (XXXIIa)
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde Rf é como definido acima. As condições são aquelas descritas para oprocesso (H) acima.
Compostos de fórmula (XXXIIa) racêmicos podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (XXXIII) ou (XXXV) usando as condições descritaspara o processo (H) acima, porém na ausência de catalisador enantiossele-tivo ou reagente quiral.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparadosusando as reações descritas acima para construir um composto onde R1 ouR2 são parcialmente formados e em seguida completar a síntese por mani-pulação dos grupos funcionais. Por exemplo, um grupo pode ser mantidodurante a síntese em uma forma protegida e desprotegido na etapa final.Grupos protetores adequados estão descritos em 'Protective Groups in Or-ganic Synthesis1 de Theodora Greene & Peter Wuts (third edition, 1999,John Wiley & Sons). Transformações de grupos funcionais adequados estãodescritas em 'Comprehensive Organic Transformations1 de Richard Larock(1999, VCH Publishers Inc.).
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados comoprodutos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo comotampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristali-zação, liofilizaçáo, secagem por aspersão ou secagem evaporativa. Seca-gem por microondas ou radiofreqüência também pode ser usada para tanto.
Eles podem ser administrados isolados ou em combinação comum ou mais outros compostos de fórmula (I) ou em combinação com umaou mais outras drogas (ou como qualquer combinação das mesmas). Ge-ralmente, eles serão administrados como uma formulação em associaçãocom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo 'excipi-ente neste relatório é usado para descrever qualquer ingrediente diferentede um composto de fórmula (I). A escolha do excipiente em grande parte vaidepender de fatores tais como o modo de administração, o efeito do excipi-ente sobre a solubilidade e a estabilidade, e a natureza da forma de dosa-gem.
Composições farmacêuticas adequadas para a distribuição doscompostos de fórmula (I) e métodos para sua preparação vão ser facilmenteaparentes para os especialistas na técnica. Tais composições e métodospara sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington'sPharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Um composto de fórmula (I) pode ser administrado por via ora. Aadministração oral envolve engolir, para que o composto penetre no tratogastrointestinal, ou é possível empregar administração bucal ou sublingualpor meio da qual o composto penetra na corrente sangüínea diretamente daboca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formu-lações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, lí-quidos, pós, trociscos (inclusive trociscos recheados com líquido), comprimi-dos mastigáveis, multiparticulados e nanoparticulados, géis, soluções sóli-das, lipossomas, filmes, óvulos, sprays e formulações líquidas.
Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes eelixires. Tais formulações podem ser empregadas como enchimentos emcápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um carreador, porexemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose ou umóleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de sus-pensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela re-constituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
Um composto de fórmula (I) também pode ser usado em formasde dosagem de desintegração rápida e dissolução rápida tais como aquelasdescritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, ü (6), 981-986, de Li-ang e Chen (2001).
Para formas de dosagem em comprimidos, dependendo da do-se, um composto de fórmula (I) pode constituir de 1% em peso a 80% empeso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% empeso da forma de dosagem. Além do composto de fórmula (I), os comprimi-dos geralmente contêm um desintegrador. Exemplos de desintegradoresincluem glicolato de amido sódico, carboxilmetil celulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,metil celulose, celulose microcristallina, hidroxipropil celulose substituídacom alquil inferior, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Geral-mente, o desintegrador compreender de 1% em peso a 25% em peso, depreferência de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes geralmente são usados para conferir qualidadescoesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluemcelulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturaise sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado, hidroxipropil celulosee hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluen-tes, tais como lactose (como, por exemplo, o monohidrato, o monohidratosecado por aspersão ou a forma anidra), manitol, xilitol, dextrose, sacarose,sorbitol, celulose microcristalina, amido e dihidrato de fosfato de cálcio dibá-sico.
Os comprimidos também podem opcionalmente compreenderagentes tensoativos, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, eagentes deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes,os agentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em pe-so do comprimido, e os agentes deslizantes podem compreender de 0,2%em peso a 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos geralmente também contêm lubrificantes taiscomo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estea-ril fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfatode sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a10% em peso, de preferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros componentes possíveis incluem antioxidantes, corantes,agentes flavorizantes, preservativos e agentes de mascaramento do sabor.
Comprimidos exemplificativos contêm até cerca de 80% de umcomposto de fórmula (I), de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em pesode aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluen-te, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrador, e decerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimido podem ser prensadas diretamenteou por rolo para formar comprimidos. As misturas para comprimido ou por-ções de misturas podem ser alternativamente granuladas por via úmida, aseco ou por fusão, congeladas fundidas ("melt congealed"), ou extrusadasantes da tabletagem. A formulação final pode compreender uma ou maiscamadas e pode ser revestida ou não revestida; ela pode até mesmo serencapsulada.
A formulação de comprimidos está discutida em PharmaceuticalDosaqe Forms: Tablets. Vol. 1, de H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dek-ker, New York, 1980).
Filmes orais consumíveis para uso humano ou veterinário sãotipicamente formas de dosagem comum filme fino e maleável solúvel ou emágua ou intumescível em água que podem dissolver rapidamente ou muco-adesivo e tipicamente compreendem um composto de fórmula (I), um polí-mero formador de filme, um aglutinante, um solvente, um umectante, umplastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador deviscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem termais de uma função.
Um composto de fórmula (I) para uso em um filme pode ser so-lúvel ou insolúvel em água. Um composto solúvel em água tipicamentecompreende de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% empeso a 50% em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem com-preender uma maior proporção da composição, tipicamente até 88% empeso dos solutos. Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode serusado na forma de glóbulos multiparticulados.
O polímero formador de filme pode ser selecionado de polissa-carídeos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamentepresente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a80% em peso.
Outros componentes possíveis em tal filme incluem antioxidan-tes, corantes, flavorizantes, realçadores de sabor, preservativos, agentesestimulantes salivares, refrigerantes, co-solventes (inclusive óleos), emolien-tes, agentes de encorpamento, agentes antiespumantes, tensoativos, e a-gentes de mascaramento do sabor.
Os filmes de acordo com a invenção são tipicamente preparadospor secagem evaporativa de filmes aquosos finos aplicados como revesti-mento a um suporte de forro ou papel removível. Isto pode ser feito em umforno ou túnel de secagem, tipicamente um aplicador de revestimento e se-cadora combinados, ou por liofilização ou secagem a vácuo.
Formulações sólidas para administração oral podem ser formu-ladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberaçãomodificada incluem formulações de liberação lenta, sistemática, por pulsos,controlada, vetorizada e programada.
Formulações de liberação modificada adequadas para os fins dainvenção estão descritas na Patente US N° 6.106.864. Detalhes de outrastecnologias de liberação adequadas tais como dispersões de alta energia epartículas osmóticas e revestidas podem ser encontrados em Pharmaceuti-cal Technoloav On-line. 25(2), 1-14, de Verma et ai (2001). O uso de gomade mascar para obter liberação controlada está descrito no documento WO-A-00/35298.
Um composto de fórmula (I) também podem ser administradosdiretamente na corrente sangüínea, no músculo ou em um órgão interno.
Vias adequadas para tal administração parenteral incluem distribuição intra-venosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,intrasternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Meios adequadospara administração parenteral incluem seringas com agulha (inclusiva mi-croagulha), seringas sem agulha e técnicas de infusão.
As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosasque podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tam-ponantes (de preferência a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações,elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução nãoaquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com umveículo adequado tal como água estéril livre de pirogênio.
A preparação de formulações parenterais em condições esté-reis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente efetuada usando téc-nicas farmacêuticas tradicionais bastante conhecidas pelos especialistas natécnica.
A solubilidade de um composto de fórmula (I) usado na prepara-ção de uma formulação parenteral pode ser aumentada pelo uso de técni-cas de formulação apropriadas, tais como incorporação agentes aumentado-res de solubilidade.
As formulações para administração parenteral podem ser formu-ladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberaçãomodificada incluem formulações de liberação lenta, sistemática, por pulsos,controlada, vetorizada e programada. Assim sendo, um composto de fórmu-la (I) pode ser formulado como um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópicopara administração como um depósito implantado proporcionando liberaçãomodificada do composto ativo. Exemplos destas formulações incluem stentsrevestidos com droga e microesferas de ácido poli(c//-láctico-coglicólico)(PGLA).
Um composto de fórmula (I) também pode ser administrado to-picamente à pele ou mucosa, i.e., por via dérmica ou transdérmica. Formu-lações típicas para tanto incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes,pomadas, polvilhos, curativos, espumas, filmes, emplastros, lâminas ("wa-fers"), implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomastambém podem ser usados. Carreadores típicos incluem álcool, água, óleomineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e pro-pileno glicol. Aumentadores da penetração podem ser incorporados - vide,por exemplo, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958, de Finnin e Morgan (Outubro 1999).
Outros meios de administração de administração tópica incluemdistribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeçãocom microagulha ou sem agulha (por exemplo Powderject™, Bioject™, etc).
As formulações para administração tópica podem ser formula-das para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação mo-dificada incluem formulações de liberação lenta, sistemática, por pulsos,controlada, vetorizada e programada.
Um composto de fórmula (I) também pode ser administrado porvia intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (sejaisolado, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose,ou como uma partícula de componentes mistos, por exemplo, misturadacom fosfolipídios, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó se-co ou como um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, umabomba, um spray, um atomizador (de preferência um atomizador usandoeletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou um nebulizador, comou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretanoou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano. Para uso intranasal, o pó pode compre-ender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebuli-zador contém uma solução ou suspensão de um composto de fórmula (I)compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna-tivo adequado para dispersar, solubilizar ou prolongar a liberação do com-posto ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, talcomo sorbitan trioleato, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.
Antes de ser usado em uma formulação de pó seco ou suspen-são, um produto medicamentoso é micronizado até um tamanho de partículapara distribuição por inalação (tipicamente menor que 5 microns). Isto podeser obtido por um método de cominuiçao apropriado, tal como trituração porjato em espiral, trituração por jato em leito fluidificado, processamento comfluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização à alta pres-são, ou secagem por aspersão.
Cápsulas, (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetil-celulose), vesículas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador po-dem ser formulados de forma a conter um mistura em pó de um compostode fórmula (I), uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e ummodificador do desempenho tal como /-leucina, manitol, ou estearato demagnésio. A lactose pode ser anidra ou estar na forma do monohidrato, depreferência este último. Outros excipientes adequados incluem dextrana,glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose.
Uma formulação em solução adequada para uso em um atomi-zador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode con-ter de 1 |ig a 20 mg de um composto de fórmula (I) por acionamento e o vo-lume de acionamento pode variar de 1 jlxI a 100 |il. Uma formulação típicapode compreender um composto de fórmula (I), propileno glicol, água esté-ril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usadosno lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçan-tes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às for-mulações destinadas à administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/intranasal podem serformuladas para liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo,PGLA. Formulações para liberação modificada incluem formulações de libe-ração lenta, sistemática, por pulsos, controlada, vetorizada e programada.
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade dedosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quanti-dade regulada. As unidades de acordo com a invenção são tipicamenteconstruídas para administrar uma dose regulada ou "jato". A dose diária totalserá administrada em uma única dose, ou, mais usualmente, como dosesfracionadas durante o dia.
Um composto de fórmula (I) pode ser administrado por via retalou vaginal, por exemplo na forma de supositório, pessário ou enema. Man-teiga de cacau e uma base de supositório tradicional, mas várias alternativaspodem ser usadas conforme apropriado.
As formulações para administração retal/vaginal podem ser for-muladas para liberação imediata e/ou modificada. As formulações de libera-ção modificada incluem formulações de liberação lenta, sistemática, por pul-sos, controlada, vetorizada e programada.
Um composto de fórmula (I) também pode ser administrado dire-tamente ou olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspen-são ou solução micronizada em solução salina estéril, isotônica e de pH a-justado. Outras formulações adequadas para administração ocular e auralincluem pomadas, implantes biodegradáveis (por exemplo esponjas de gelabsorvível, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo silicone), lâminas("wafers"), lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niosso-mas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álco-ol polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidro-xipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímerode heteropolissacarídeo, por exemplo goma gelana, pode ser incorporadojunto com um preservativo, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formula-ções também podem ser distribuídas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/aural podem ser for-muladas para liberação imediata e/ou modificada. As formulações de libera-ção modificada incluem formulações de liberação lenta, sistemática, por pul-sos, controlada, vetorizada e programada.
Um composto de fórmula (I) pode ser combinado com uma enti-dade macromolecular solúvel, tal como uma ciclodextrina ou um derivadoadequado da mesma ou um polímero contendo polietileno glicol, para me-lhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento do sabor, biodis-ponibilidade e/ou estabilidade em qualquer um dos modos de administraçãoacima mencionados.
Complexos de droga-ciclodextrina, por exemplo, geralmente semostram úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administra-ção. Pode-se usar tanto complexos de inclusão como complexos de nãoinclusão. Como uma alternativa para complexação direta com a droga, aciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, i.e., como um carrea-dor, diluente, ou solubilizante. Mais comumente usadas com estas finalida-des são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem serencontrados nos Pedidos de Patente Internacional NoS WO-A-91/11172,WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total deum composto de fórmula (I) varia tipicamente na faixa de 1 mg a 1000 mgdependendo, naturalmente, do modo de administração e da potência docomposto selecionado. A dose diária total pode ser administrada em umaúnica dose ou em doses fracionadas e pode, a critério médico, estar fora dafaixa típica dada neste relatório.
Estas dosagens baseiam-se em um indivíduo humano médiocom um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico pode facilmente deter-minar as doses para indivíduos cujo peso está fora desta faixa, tais comocrianças e idosos.
Para evitar dúvidas, as referências a "tratamento" nesta inven-ção incluem tratamento curativo, paliativo e profilático.
A atividade biológica dos ligandos alfa-2-delta da invenção podeser medida em um ensaio de ligação a radioligando usando [3H]gabapentinae a subunidade oc2ô derivada de tecido de cérebro suíno com base no méto-do dado em J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-5776). Este ensaio estáreproduzido abaixo.
Ensaio de ligação à [3H]gabapentina
Preparação de membranas cerebrais
Todas as soluções foram mantidas a 4°C o tempo todo. Córtexde cérebro de porco (até 50 g) (fresco ou congelado) foi homogeneizado emvolumes de tampão A (0,32 M de sacarose/1 mM de EDTA/1 mM deEGTA/10 mM de Hepes/KOH, pH 7,4) por seis cursos de um homogeneiza-do dor de vidro/teflon a 600 rpm. Depois da remoção da pelota a 1000 g x 10minutos, o sobrenadante foi centrifugado a 40.000 g por 20 minutos e a pe-lota resultante foi ressuspendida em 10 volumes de tampão B (1 mM deEDTA/1 mM de EGTA/10 mM de Hepes/KOH, pH 7,4). Depois de 30 minu-tos de agitação contínua, as membranas foram pelotizadas da maneira aci-ma mais duas vezes por centrifugação com tampão B, antes de um ressus-pensão final em aproximadamente 3 volumes de tampão de armazenamento(1,25 mM de EDTA/1,25 mM de EGTA/25% de glicerol/12,5 mM de He-pes/KOH, pH 7,4) para dar uma concentração de cerca de 3 miligramas deproteína por mililitro. As alíquotas foram armazenadas a 80°C até serem ne-cessárias.
Protocolo do ensaio de ligação
A ligação da [3H]gabapentina a membranas do córtex cerebralde porco foi realizada a 22°C em 10 mM de Hepes/KOH, pH 7,4, por 60 mi-nutos. Ligação inespecífica (nsb) foi definida como a ligação obtida na pre-sença de 10 mM de pregabalina. Foi empregado um volume de ensaio de250 ml, compreendendo 200 ml de membranas, 25 ml de composto de tes-te/tampão/nsb, 25 ml de [3H]gabapentina (concentração final do ensaio -10nM). A separação do radioligando não ligado foi efetuada por filtração rápidaa vácuo através de placas de unifiltro GF/B imersas em 50 mM de Tris/HCIfrio, pH 7,4, usando 2x1 ml de Tris/HCI 50 mM frio, pH 7,4. As placas foramdeixadas secar antes da adição de 50 ml/compartimento de microscint-40 ea quantidade de radioatividade ligada foi determinada usando um contadorde cintilação TopCount. Os resultados podem ser expressos com IC5o emtermos de |iM ou mM.
Todos os exemplos descritos abaixo foram testados neste en-saio de alfa-2-delta e foi verificado que possuem afinidade de ligação (IC5o)de 1 mM ou menos. Por exemplo, o ácido (2S)-2-amino-4-etil-2-metilhexanóico (exemplo 1) apresentou uma afinidade de ligação de 21 nM.
Um ligando do receptor alfa-2-delta pode ser vantajosamentecombinado com um outro composto farmacologicamente ativo, ou com doisóu mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente notratamento de dor. Por exemplo, um ligando do receptor alfa-2-delta, particu-larmente um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administradosimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente em combinação comum ou mais agentes selecionados de:
um analgésico opióide, por exemplo morfina, heroína, hidromorfona,oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanil, cocaína,codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno,nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pen-tazocina;
uma droga antiinflamatória não-esteróide (NSAID), por exemplo aspi-rina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal,flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido me-clofenâmico, ácido mefenâmico, nabumetona, naprpxeno, oxaprozina, fenil-butazona, piroxicama, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco;
um sedativo barbitúrico, por exemplo amobarbital, aprobarbital, buta-barbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, feno-bartital, secobarbital, talbutal, teamilal ou tiopental;
uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo clordiazepóxi-do, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepamou triazolam;
um antagonista de Hi com ação sedativa, por exemplo difenidramina,pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina;
um sedativo tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou di-cloralfenazona;
um relaxante do músculo esquelético, por exemplo baclofeno, cariso-prodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina;
um antagonista do receptor NMDA, por exemplo dextrometorfano((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinona ou ácidocis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico;
um alfa-adrenérgico, por exemplo doxazosina, tamsulosina, clonidinaou 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
um antidepressivo tricíclico, por exemplo desipramina, imipramina,amitriptilina ou nortriptilina;
um anticonvulsivante, por exemplo carbamazepina ou valproato;
um antagonista de taquiquinina (NK), particularmente um antagonistade NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1 -g][1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluormetil)fenil]etoxi-3-(4-fluorfenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitanto, dapitanto ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluormetoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S.3S);
um antagonista muscarínico, por exemplo oxibutina, tolterodina, pro-piverina, cloreto de trópsio ou darifenacina;
um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo celecoxib, rofecoxib ouvaldecoxib;
um inibidor não seletivo de COX (de preferência com proteção para oGl), por exemplo nitroflurbiprofeno (HCT-1026);
um analgésico à base de coaltar, em particular paracetamol;um neuroléptico tal como droperidol;
um agonista (por exemplo resinferatoxina) ou antagonista (por exem-plo capsazepina) dos receptores vanilóides;
um beta-adrenérgico tal como propranolol;
um anestésico local tal como mexiletina;um corticosteróide tal como dexametasona;
um agonista ou antagonista do receptor 5-HT, particularmente umagonista de 5-HTiB/iotal como eletriptano, sumatriptano, naratriptano, zolmi-triptano ou rizatriptano;
um analgésico colinérgico (nicotínico);
Tramadol (marca registrada);
um inibidor de PDEV, tal como sildenafil, vardenafil, taladafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-cdpirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-c(lpirimidin-7-ona, 1 -{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, ou A/-[1 -(2-etoxietil)-5-(A/-etil-/V-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida;
um canabinóide;
antagonista do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1 (m-GluFM);
um inibidor da reabsorção de serotonina tal como sertralina;
um inibidor da reabsorção de noradrenalina, especialmente um inibi-dor seletivo da reabsorção de noradrenalina tal como (S.S)-reboxetina;
um inibidor da oxido nítrico sintase indutível (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína ou ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenóico;
um inibidor da acetilcolina esterase tal como donepezil;
um antagonista de dopamina tipo 2 (D2) tal como ziprazidona;
um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorfenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzóico;e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Quando é administrada uma combinação de compostos ativos,duas ou mais composições farmacêuticas podem ser convenientementecombinadas na forma de um kit adequado para co-administração das composições.
Tal kit compreende duas ou mais composições farmacêuticasseparadas, sendo que pelo menos uma delas contém um antagonista doreceptor alfa-2-delta, particularmente um composto de fórmula (I), e meiospara conter separadamente as referidas composições, tais como um recipi-ente, um frasco dividido, ou uma embalagem de alumínio dividida. Um e-xemplo de tal kit é a conhecida embalagem de vesículas para o acondicio-namento de comprimidos, cápsulas e outros.
Tal kit é particularmente adequado para administrar diferentesformas de dosagem, por exemplo formulações orais e parenterais, para ad-ministrar composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, oupara titular composições separadas umas com as outras. Para ajudar a co-laboração, o kit tipicamente compreende instruções de administração e podevir acompanhado de um chamado lembrete de uso ("memory aid").
Será observado que a invenção fornece, e reivindica, é o seguin-te:
(i) um composto de fórmula (II) ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo;
(ii) um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(iii) uma composição farmacêutica incluindo um composto de fórmu-la (II) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntocom um excipiente farmaceuticamente aceitável;
(iv) um composto de fórmula (II) ou um sal, solvato ou composiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento;
(v) o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal, solvato oucomposição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção deum medicamento para tratar uma doença para qual um ligando do receptoralfa-2-delta é indicado;
(vi) o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal, solvato ou com-posição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de ummedicamento para o tratamento de dor;
(vii) um método de tratamento de um mamífero, inclusive um ser humano,com um ligando do receptor alfa-2-delta, que inclui tratar o referido mamíferocom uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou com um sal,solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(viii) um método de tratamento de um mamífero, inclusive um ser humano,para tratar a dor, que inclui tratar o referido mamífero com uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) ou com um sal, solvato ou composiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo;
(ix) certos intermediários novos descritos nesta invenção; e
(x) uma combinação de um composto de fórmula (I) ou (II) e um ou maisoutros compostos farmacologicamente ativos.
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos defórmula (I).
Em todos os casos os espectros de ressonância magnética nu-clear (RMN) de 1H foram consistentes com as estruturas propostas. Os des-vios químicos (5) característicos estão dados em partes por milhão campoabaixo de tetrametilsilano usando as abreviações convencionais para desig-nar os picos principais: por exemplo s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quar-teto; m, multipleto; br, amplo. Os espectros de massa (MS) foram registra-dos usando ionização por eletrospray (ESI) ou ionização química à pressãoatmosférica (APCI). Foram usadas as seguintes abreviações para os solven-tes comuns: CDCI3, deuteroclorofórmio; D6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido;CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofurano. 'Amônia' refere-se a umasolução concentrada de amônia em água com uma gravidade específica de0,88. Quando se menciona cromatografia em camada fina (TLC) ela se refe-re à TLC em placas de sílica gel 60 F254, Rf é a distância percorrida por umcomposto dividida pela distância percorrida pelo solvente ("solvent front") emuma placa de TLC. Radiação microondas foi efetuada usando máquinascom uma faixa de potência de 15 a 300 W a 2,45 GHz, a potência efetivafornecida variando durante o curso da reação para manter uma temperaturaconstante. LCMS indica cromatografia líquida associada à espectrometria demassa (Rt = tempo de retenção).
Exemplo 1
Ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Método A
Catalisador de Pearlman (0,15 g) foi adicionado a uma soluçãode (3S,5S)-3-(2-etilbutil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (0,15 g, 0,54 mmol,Preparação 1) em etanol (5 ml) e ácido clorídrico aquoso 1 (1 ml). A reaçãofoi agitada em uma atmosfera de gás hidrogênio 414 kPa, 4,22 kg/cm2 (60psi) à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de arbocel e lavada com etanol (20 ml). O licor foi evaporado àpressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre diclorometano (50 ml) eágua (20 ml). A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraídacom mais diclorometano (50 ml). A fase aquosa foi evaporada à pressãoreduzida para dar um sólido amarelo. O material foi purificado por cromato-grafia de troca iônica em uma resina Dowex 50 WX8, eluindo com 0,88 a-mônia aquosa:água (2:98 a 14:86) para dar o composto título como um sóli-do cristalino branco (30 mg).
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) Ô: 0,83-0,89 (m, 6H), 1,29-1,43 (m, 8H), 1,58-1,62 (dd, 1H), 1,81-1,86 (dd, 1H).
LRMS (ESI): m/z 174 [M+H4], 172 [M-H].
Método B
20% em peso de hidróxido de paládio sobre carvão (1,0 g; 50%em peso molhado com água) foram adicionados a uma suspensão de ácido4-etil-2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metil-hexanóico (Preparação 10, 10,0g; 34,0 mmol) em propan-2-ol e água (4:1; 200 ml). O vaso foi purgado trêsvezes com nitrogênio e depois com hidrogênio antes de a suspensão serentão agitada em uma atmosfera de gás hidrogênio (4,22 kg/cm2 (60 psi)) a80 °C por 4 horas. A solução resultante foi então filtrada através de Arbo-cel® e lavada com propan-2-ol e água (4:1; 20 ml). Propan-2-ol e água (4:1;100 ml) foram adicionados e em seguida destilados à pressão reduzida re-colhendo 260 ml do solvente. Mais uma porção de propan-2-ol (100 ml) foiadicionada e mais 100 ml de solvente foram removidos por destilação àpressão reduzida. Uma terceira porção de propan-2-ol (100 ml) foi adiciona-da e mais 40 ml de solvente foram removidos por destilação à pressão re-duzida. Foi então observada uma suspensão branca viscosa que foi resfria-da para 22°C. a suspensão resultante foi agitada a 22°C por 30 minutos e osólido foi então isolado por filtração. A torta de filtrado foi lavada com pro-pan-2-ol (20 ml) e secada a 45°C a vácuo por uma noite para dar o compos-to título (3,5 g de peso bruto, 98% de pureza, 20,2 mmol, 60% de rendimen-to); 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz), ô: 0,86 (6H, q), 1,28 - 1,40 (5H, m), 1,44(3H, s), 1,57-1,63 (1H, dd), 1,80-1,87 (1H, dd).
Exemplo 1.1
Sal de ácido benzeno sulfônico de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico
Uma solução de ácido benzeno sulfônico (9,5 g) em acetonitrila(50 ml) foi adicionada a uma suspensão de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico (10 g, 0,057 mol, Exemplo 1) em acetonitrila (175 ml) e amistura foi aquecida até dissolver. A solução foi filtrada enquanto quente edeixada esfriar por uma noite para dar o composto título como agulhasbrancas finas, (16,5 g, 86%)
1HRMN (CD30D, 400 mHz) ô: 0,87(m, 6H), 1,36(m, 4H), 1,41(m, 1H),1,54(m, 3H), 1,75(m, 1H), 1,88(m, 1H), 7,42(m, 3H), 7,83(m, 2H) , 4 trocáveis não observados.
Exemplo 1.2
Sal de p-toluenossulfonato de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico
Uma solução de ácido p-tolueno sulfônico (54 mg, 0,28 mmol)em acetonitrila (1 ml) foi adicionada a uma suspensão de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico (50 mg, 0,28 mmol, Exemplo 1) em acetonitri-la (1 ml) e a mistura foi aquecida até dissolver. A solução foi filtrada enquan-to quente e deixada esfriar por uma noite para dar o composto título comoagulhas brancas finas, (69 mg, 70%)
1HRMN (CD30D, 400 mHz) ô: 0,88(m, 6H), 1,36(m, 5H), 1,54(s, 3H),1,75(m, 1H), 1,90(171, 1H), 2,36(s, 3H), 7,22(d, 2H), 7,70(d, 2H), 4 trocáveisnão observados.
Exemplo 1.3
Sal de cloridrato de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico
Uma solução de HCI em metanol foi preparada pela adição cau-telosa de cloreto de acetil (0,04 mol) a metanol (1 ml). A solução resfriada foiadicionada a uma suspensão de ácido (2S)-2-Amino-4-etil-2-metilhexanóico(100 mg, 0,56 mmol, Exemplo 1) em metanol (1 ml) e a mistura foi aquecidaaté dissolver, e em seguida evaporada à pressão reduzida. O sal de cloridra-to resultante foi recristalizado de metanol/acetonitrila para dar um sólidobranco (63 mg, 52%)
1HRMN (CD30D, 400 mHz) ô: 0,87(m, 6H), 1,36(m, 4H), 1,43(m, 1H),1,55(s, 3H), 1,75(m,1H), 1,90(m, 1H), 4 trocáveis não observados
Exemplo 2
2.5.5-Trimetil-L-norleucinea<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimentoapresentado no Exemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(3,3-dimetilbutil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (0,394 g, 1,43 mmol, Preparação 2). O produto (0,138 g)foi obtido como um sólido cristalino branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) ô: 0,91 (s, 9H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,28-1,36 (m,1H), 1,44 (s, 3H), 1,59-1,67 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 1H).LRMS (ESI): m/z 174 [M+H4], 172 [M-H].
Exemplo 3
Ácido (2S)-2-Amino-3-ciclopentil-2-metilpropanóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimentoapresentado no Exemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(ciclopentilmetil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (0,426 g, 1,56 mmol, Preparação 3). O produto (0,157 g)foi obtido como um sólido cristalino branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) ô: 1,08-1,22 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,48-1,68 (m,4H), 1,74-2,00 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z 174 [M+l-T], 172 [M-H].
Exemplo 4
Ácido (2S)-2-Amino-5-etil-2-metilheptanóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento
apresentado no Exemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(3-etilpentil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (Preparação 4). O produto foi obtido como um sólido cris-talino branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) 8: 0,85-0,92 (m, 6H), 1,16-1,48 (m, 7H), 1,56 (s,3H), 1,72-1,99 (m, 2H).
LRMS (ESI): m/z 188 [M+hT], 186 [M-H'].
Exemplo 5
Ácido (2S)-2-Amino-3-ciclobutil-2-metilpropanóico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Catalisador de Pearlman (0,5 g) foi adicionado a uma solução de(3S,5S)-3-(ciclobutilmetil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (0,445 g, 1,7 mmol,Preparação 5) em etanol (15 ml), água (2 ml) e ácido trifluoracético (0,5 ml).A reação foi agitada em uma atmosfera de gás hidrogênio (414 kPa, 4,22kg/cm2 (60 psi)) à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacionalfoi filtrada através de Arbocel® e lavada com etanol (20 ml). O licor foi eva-porado à pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre diclorometano(50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foiextraída com mais diclorometano (50 ml). A camada aquosa foi evaporada àpressão reduzida para dar um sólido amarelo. O produto foi purificado porcromatografia de troca iônica em uma resina Dowex 50 WX8, eluindo com0,88 amônia aquosa:água (2:98 a 14:86) para dar o composto título (0,034 g) como um sólido branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) ô: 1,40 (s, 3H), 1,69-1,84 (m, 6H), 2,04-2,17 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H).
LRMS (ESI): m/z 158 [M+hf], 156 [M-H].
Exemplo 6
Ácido (2S.5R)-2-Amino-2.5-dimetilheptanóico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do composto da Preparação 8 (1,10 g) em dioxano(3 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (15 ml) foi aquecida ao refluxo por 16horas. A solução foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente, osolvente foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em 2 ml de água. Umacoluna de DOWEX-50X8-200 (25 g) foi lavada com 250 ml de água desioni-zada. O produto bruto foi então carregado e a coluna foi eluída com 250 mlde água desionizada e em seguida 250 ml de amônia aquosa a 10%. Asfrações básicas foram evaporadas para dar o composto título (0,18 g) comoum sólido branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) Ô: 0,89 (6H, m), 1,08-1,24 (2H, m), 1,26-1,49(6H, m), 1,56-1,65 (1H, m), 1,87-1,96 (1H, m).LRMS (APCI): m/z 174 [M+hT].
Exemplo 7
(4S)-2.4-Dimetil-L-norleucina
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimentoapresentado no Exemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-metil-3-[(2S)-2-metilbutil]-5-fenilmorfolin-2-ona (0,586 g, 2,24 mmol, Preparação 9). O produto (0,018 g)foi obtido como um sólido cristalino branco.
1HRMN (CD3OD, 400 mHz) ô: 0,90-0,92 (m, 3H), 0,94-0,95 (m, 3H), 1,17-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,50-1,58 (bs, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,70-1,83(m, 1H).
LRMS (ESI): m/z 262 [M+H4].
As preparações a seguir mostram como podem ser sintetizadosos intermediários usados na preparação dos exemplos descritos acima.
Preparação 1
(3S.5S)-3-(2-Etilbutil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Eterato de trifluoreto de boro (5,85 ml, 46 mmol) foi adicionadolentamente a uma solução de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (4,35 g, 23 mmol, vide WO-A-02/051983) em tetrahidrofurano a -78°C. A solução foi agitada por 50 minutos e em seguida uma solução doreagente de Grignard preparado a partir de 3-(bromometil)pentano (10,9 g,66 mmol) e aparas de magnésio (2,5 g, 99 mmol) em éter (250 ml) foi adi-cionada durante 40 minutos. A mistura reacional foi agitada por mais 75 mi-nutos a -78°C e em seguida deixada esquentar até -20°C e resfriada brus-camente com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). Mais tetrahidro-furano (100 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada da camadaaquosa. A camada orgânica foi secada (MgS04) e concentrada à pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel usando um gradiente de eluição de pentano a pentano:éter (30:70) paradar o composto título como um sólido branco (3,21 g).1HRMN (CDCI3, 400 mHz) 8: 0,79 (q, 6H), 1,26-1,35 (m, 5H), 1,41 (s, 3H),1,63 (dd, 1H), 1,91 (dd, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 7,25-7,36 (m,5H).
LRMS (ESI): m/z 276 [M+H+].
Preparação 2
(3S,5S)-3-(3.3-Dimetilbutil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma suspensão de magnésio de Rieke (343 mg, 14,1 mmol) em tetrahidro-furano (13,7 ml) foi adicionada a uma solução de 1-iodo-3,3-dimetilbutanoem éter dietílico (50 ml) durante um período de vinte minutos e a reação foiagitada por 40 minutos à temperatura ambiente. A solução de reagente deGrignard e (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28mmol, vide WO-A-02/051983) foram usadas de acordo com o método dePreparação 1 para gerar o composto título. A quantidade total de compostode síntese foi de 0,394 g.
1HRMN (CDCI3, 400 mHz) ô: 0,91 (s, 9H), 1,13-1,31 (m, 3H), 1,42 (s, 3H),1,67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z 276 [M+H4].Preparação 3
(3S.5S)-3-(CiclopentilmetilV3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto foi preparado de acordo com o procedimento apre-sentado na Preparação 1 usando (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28 mmol, vide WO-A-02/051983) e (iodome-til)ciclopentano. A quantidade total de composto sintetizado foi de 0,426 g.1HRMN (CDCI3, 400 mHz) ô: 1,12-1,22 (m, 2H), 1,43-1,65 (m, 8H), 1,78-1,94(m, 4H), 2,13-2,18 (m, 1H), 4,23-4,42 (m, 3H), 7,31-7,45 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z 274 [M+H+].
Preparação 4
(3S.5S)-3-(3-Etilpentil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto título foi preparado a partir (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (0,454 g, 2,39 mmol, vide WO-A-02/051983) e1 -bromo-3-etilpentano (vide Buli. Soe. Chim. Fr., 1975, 201-205) de acordocom o procedimento apresentado na Preparação 1. A quantidade total decomposto sintetizado foi de 0,07 g.
1HRMN (CDCI3, 400 mHz) ô: 0,91 (s, 9H), 1,13-1,31 (m, 3H), 1,42 (s, 3H),1,67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z 276 [M+hT].
Preparação 5
(3S.5S)-3-(Ciclobutilmetil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto título foi preparado a partir de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28 mmol, vide WO-A-02/051983) e(bromometil)ciclobutano de acordo com o procedimento apresentado naPreparação 1. A quantidade total de composto sintetizado foi de 0,445 g.1HRMN (CDCI3, 400 mHz) ô: 1,43 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,86-1,92 (m,2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 4,22-4,27 (m,1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 7,31 -7,43 (m, 5H).LRMS (ESI): m/z 260 [M+H+].
Preparação 6
(5R)-5-Metilheptan-2-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Diciclohexil carbodiimida (9,51 g, 46,1 mmol), N,N'-dimetil-4-aminopiridina (1,13 g, 9,2 mmol) e trietilamina (6,4 ml, 46,1 mmol) foram a-dicionadas a uma solução de ácido de Meldrum (6,64 g, 46,1 mmol) em di-clorometano (150 ml). Ácido (4R)-4-metilhexanóico (6 g, 46,1 mmol) foi adi-cionado e a mistura reacional foi agitada por uma noite. A mistura reacionalfoi filtrada e o sólido foi lavado com diclorometano (2 x 100 ml). O filtrado eas lavagens foram combinados e evaporados à pressão reduzida para darum óleo laranja. Ácido acético (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados e areação foi aquecida ao refluxo por uma noite. Depois que a solução esfrioupara a temperatura ambiente ela foi extraída com pentano (100 ml). O extra-to orgânico foi secado (MgS04) e evaporado para dar um resíduo que foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradientede eluição de pentano a pentano:éter dietílico 19:1 para dar o composto títu-lo (2,8 g) como um óleo amarelo pálido.
1HRMN (CDCI3, 400 mHz) 8: 0,82-0,88 (6H, m), 1,07-1,19 (1H, m), 1,25-1,41(3H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,34-2,47 (2H, m).
Preparação 7
N-r( 1 E,4R)-1-4-dimetilhexilidene1-(S)-2-metilpropane-2-sulfinamide
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de (5R)-5-metilheptan-2-ona (3 g, 23,4 mmol) em tetrahidrofu-rano (10 ml) foi adicionada a uma solução de (S)-2-rrietilpropano-2-sulfinamida e tetraetóxido de titânio (9,8 ml, 46,8 mmol) em tetrahidrofurano.
A solução foi agitada a 50°C por 20 horas. A mistura reacional foi deixadaesfriar para a temperatura ambiente, diluída com etil acetato (50 ml) e emseguida despejada em salmoura (100 ml). As camadas foram agitadas vigo-rosamente por 2 minutos e em seguida filtradas. A camada orgânica foi se-parada da camada aquosa e secada (MgS04). O solvente foi evaporado àpressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica gel usando um gradiente de eluição de 1:9 etil acetato:pentano eem seguida 3:17 etil acetato:pentano. Isto deu o composto título como umóleo amarelo pálido (3,6 g).
1HRMN (CDCI3, 400 mHz) ô: 0,82-0,91 (6H, m), 1,10-1,23 (10H, m), 1,29-1,43 (3H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 2,15 (0,6H, s), 2,30 (2,4H, s), 2,32-2,72(2H, m).
LRMS : m/z ESI 232 [M+H+].
Preparação 8
N-f(1 S.4RM -ciano-1,4-dimetilhexill-2-metilpropano-(S)-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de uma solu-ção 1 molar de cianeto de dietilalumínio em tolueno (12,3 ml) e tetrahidrofu-rano (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos eem seguida resfriada para -78°C. Uma solução do composto da Preparação7(1,9 g, 8,2 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada em gotas du-rante 2 minutos. A reação foi então agitada a -78°C por 5 minutos e à tem-peratura ambiente por 90 minutos. A mistura reacional foi então resfriadapara -20°C e despejada em uma mistura vigorosamente agitada de etil ace-tato (100 ml) e água (100 ml). A mistura foi filtrada através de Arbocel® e acamada de etil acetato foi separada e secada (MgS04). O solvente foi eva-porado à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica gel usando um gradiente de eluição de 1:4 etil acetato:pentano e em seguida 3:7 etil acetato:pentano. Isto deu o composto títulocomo um sólido branco (1,10 g).
1HRMN (CDCI3, 400 mHz) 5: 0,86-0,93 (6H, m), 1,13-1,26 (10H, m), 1,29-1,44 (3H, m), 1,48-1,57 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,81-1,98 (2H, m), 3,41 (1H,s).
LRMS (APCI): m/z 259 [M+H+].
Preparação 9
(3S.5S)-3-Metil-3-r(2S)-2-metilbutil1-5-fenilmorfolin-2-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto título foi preparado a partir de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28 mmol, vide WO-A-02/051983) e(2S)-1-iodo-2-metilbutano de acordo com o procedimento apresentado naPreparação 1. A quantidade total de composto sintetizado foi de 0,586 g.1HRMN (CDCI3) 400 mHz) 8: 0,85-0,88 (m, 3H), 0,94-0,96 (m, 3H), 1,17-1,40(m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,60 (bs, 1H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H),4,22-4,42 (m, 3H), 7,28-7,42 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z [M+H4].
Preparação 10
Ácido 4-Etil-2-(2-hidroxi-1 -fenil-etilamino)-2-metil-hexanóico<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-2-ona (5 g, 26,4 mmol, vide WO-A-02/051983) em 2-metiltetrahidrofuranoanidro (50 ml) foi adicionado o completo de tetrafluoreto de boro tetrahidro-furano (5,8 ml, 52,8 mmol) com agitação em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C. A solução resultante foi então agitada a -78°C por 1 hora. Brometo de(2-etilbutil)magnésio como uma solução em tetrahidrofurano (170 ml, 0,16M, 27,7 mmol) foi então adicionado mantendo a temperatura abaixo de -60°C durante a adição. A solução resultante foi agitada a -78°C por mais 2horas. Ácido acético (0,6 ml 10,6 mmol) foi então adicionado e a solução foiaquecida até 22°C. Cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) foi entãoadicionado seguido de água (100 ml). As fases foram separadas e a faseorgânica foi retida. A solução resultante foi então destilada até a secura avácuo. Tolueno (75 ml) foi então adicionado e a solução orgânica foi lavadacom água (25 ml) e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto desódio (25 ml) e as fases foram separadas e a fase orgânica foi retida. Ácidoclorídrico aquoso (100 ml, 1,5 M) foi então adicionado e a mistura bifásicaresultante foi aquecida até 30°C e agitada por 2 horas. As fases foram sepa-radas e a fase aquosa foi retida. Hidróxido de sódio aquoso (47% p/p, 6 ml eem seguida 2 M, 16 ml) foi então adicionado para dar um pH de 5 por papelde pH. A suspensão resultante foi agitada a 22°C por 30 minutos e o sólidofoi então isolado por filtração. A torta de filtrado foi lavada com água (25 ml)e secada a 60°C por uma noite a vácuo para dar o composto título (4,1 g depeso bruto, 95% de pureza, 14,0 mmol, 53% de rendimento): p.f. 149 °C; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz), 8: 0,83 (3H, t), 0,90 (3H, t) 1,06 (3H, s), 1,31-1,54(5H, m) 1,73 (2H, d), 4,40 (1 H, t), 7,46-7,50 (5 H, m); LRMS (ES): m/z 293 [M]+.

Claims (8)

1. Método para o tratamento de dor em um mamífero, inclusive serhumano, que inclui administrar ao referido mamífero uma quantidade eficazde um composto de fórmula<formula>formula see original document page 61</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ondeR1 é CrCô alquil, o referido C1-C6 alquil sendo opcionalmente substituídocom um ou mais grupos halo, -R5, -OR5 ou -SR5;R2 é metil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos flúor;R3 é H, (Ci-C6 alquil), aril, indanil ou (CrC6 aiquii)oxicarboniioxi(CrC6 aiquii);R4 é H, (CrC6 alquil)C(O)-, arilC(O)-, ou um resíduo a-aminoácido naturalligado através de seu grupo carboxil para formar uma amida;R5 é CrC6 alquil, CrC6 haloalquil, C3-C8 cicloalquil ou aril;aril é fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halo, -NR6R6, d-C6 alquil, C3-C8 cicloalquil,C1 -C6 alcóxi e ciano; eR6 é H, CrC6 alquil ou C3-C8 cicloalquil.
2. Composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 61</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R7é:(a) C6-Cio alquil ramificado, diferente de 4-metilpent-1-il e 1-metilpent-1-il;(b) C2-C6 alquil substituído com um ou mais grupos flúor, diferente de 1 -fluoret-1 -il, heptafluorpropil, 2,2-ditrifluormetilet-1 -il, pentafluoretil, 2-fluoret-1-il, 2-fluorpent-1-il e 2-fluor-3-metilbut-1-il;(c) Ci-C6 alquil substituído com um grupo C3-C8 cicloalquil, diferentede ciclohexilmetil;(d) etil substituído com um grupo aril, que não onde aril é fenil ou fenilsubstituído com um grupo -NH2, iodo ou metóxi (independente de outrasubstituição);(e) C3-C4 alquil substituído com aril, que não onde aril é fenil, 3,4-dihidroxifenil ou 3,4-dimetoxifenil;(f) C5-C6 alquil substituído com aril;(g) C1-C2 alquil substituído com C5-C6 alcóxi;(h) C3-C6 alquil substituído com CrC6 alcóxi;(i) CrC6 alquil substituído com C3-C8 cicloalquilóxi;(j) CrC6 alquil substituído com arilóxi, diferente de (2-metoxifenil)oximetil, (4-metoxifenil)oximetil, (4-clorofenil)oximetil, (2,6-dimetilfenil)oximetil, (2-metoxi-5-clorofenil)oximetil, (2-metoxi=5-fluorfenil)oximetil e (2-metoxi-4-clorofenil)oximetil;(k) metil substituído com hexiltio ou C4-C6 alquil substituído com d-C6alquiltio;(I) C1-C6 alquil substituído com C3-C8 cicloalquiltio, diferente de ciclo-hexiltiometil; ou(m) CrC6 alquil substituído com ariltio, diferente de feniltiometil, (4-clorofenil)tiometil, (4-fluorfenil)tiometil, 2-(feniltio)etil, (4-clorofenil)tioetil, (4-metoxifenil)tiometil e (4-metoxifenil)tioetil;R8 é metil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos flúor;aril é fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halo, -NR9R9, Ci-C6 alquil, C3-C8 cicloalquil,CrC6 alcóxi e ciano; eR9 é H, CrC6 alquil ou C3-C8 cicloalquil.
3. Composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 2,onde R8 é metil.
4. Composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 2 oureivindicação 3, onde R7 é(a) C6-C7 alquil ramificado, diferente de 4-metilpent-1-il e 1-metilpent-1-il; CrC2 alquil substituído com um grupo C3-C8 cicloalquil, dife-rente de ciclohexilmetil; C1-C2 alquil substituído com arilóxi, diferente de (2-metoxifenil)oximetil, (4-metoxifenil)oximetil, (4-clorofenil)oximetil, (2,6-dimetilfenil)oximetil, (2-metoxi-5-clorofenil)oximetil, (2-metoxi-5-fluorfenil)oximetil e (2-metoxi-4-clorofenil)oximetil; 2-metilbutil; ou clorofenil-metil; ou(b) 2-etil-buM-il, 3,3-dimetilbut-1-il, 3-etilpent-1-il, 3-metilpent-1-il, 2-metilbut-1-il, 4-metilpent-1-il, ciclopentilmetil, ciclobutilmetil, 2-ciclopropilet-1-il, 2-(feniloxi)et-1-il ou (3-clorofenil)metil.
5. Composto de fórmula (II) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 4, onde o composto é selecionado de:ácido (2S)-2-amino-4-etil-2-metilhexanóico;benzeno de ácido (2S)-2-amino-4-etil-2-metilhexanóico;- 2,5,5-trimetil-L-norleucina;ácido (2S)-2-amino-3-ciclopentil-2-metilpropanóico;ácido (2S)-2-amino-5-etil-2-metilheptanóico;ácido (2S)-2-amino-3-ciclobutil-2-metilpropanóico; eácido (2S,5R)-2-amino-2,5-dimetilheptanóico;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica incluindo um composto de fórmula(II), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e um excipiente farmaceutica-mente aceitável.
7. Composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, para uso como medicamento.
8. Combinação incluindo um composto de fórmula (II) de acordocom qualquer uma das reivindicações 2 a 5, ou um sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, e um outro composto farmacologicamenteativo.
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