ES2982022T3 - Formulaciones tópicas de detomidina - Google Patents

Formulaciones tópicas de detomidina Download PDF

Info

Publication number
ES2982022T3
ES2982022T3 ES18701853T ES18701853T ES2982022T3 ES 2982022 T3 ES2982022 T3 ES 2982022T3 ES 18701853 T ES18701853 T ES 18701853T ES 18701853 T ES18701853 T ES 18701853T ES 2982022 T3 ES2982022 T3 ES 2982022T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
detomidine
formulation
salt
topical
formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18701853T
Other languages
English (en)
Inventor
Omer Tsipori
Mark Zamansky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clexio Bioscience Ltd
Original Assignee
Clexio Bioscience Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clexio Bioscience Ltd filed Critical Clexio Bioscience Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2982022T3 publication Critical patent/ES2982022T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En el presente documento se describen formulaciones tópicas que comprenden entre aproximadamente un 0,001 y aproximadamente un 3 % en peso de detomidina o una sal de la misma; y un vehículo que es adecuado para la administración tópica a la piel de un sujeto, en donde el vehículo comprende opcionalmente un solubilizante miscible en agua que está presente en una cantidad de hasta un 40 % en peso de la formulación; en donde la formulación tiene un pH de 4,5 a 9, y en donde la formulación proporciona un tratamiento prolongado y sustancialmente no sistémico para el dolor. También se describen métodos para proporcionar un tratamiento prolongado y no sistémico para el dolor en un sujeto que lo necesita, que comprenden la administración tópica al sujeto de las formulaciones tópicas descritas en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones tópicas de detomidina
Campo técnico
La presente descripción se aplica a formulaciones que contienen detomidina como se define en las reivindicaciones y las composiciones para su uso en el tratamiento del dolor mediante el uso de tales formulaciones.
Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común que acompaña, hasta cierto punto, a casi todas las afecciones médicas que experimentan los seres humanos. Cuando es lo suficientemente grave, interfiere con la capacidad de funcionamiento y la calidad de vida del paciente. Una forma común de dolor es la asociada con la neuropatía periférica, una afección que se desarrolla como resultado de un daño al sistema nervioso periférico.
Los síntomas de la neuropatía periférica pueden variar desde entumecimiento u hormigueo hasta sensaciones de pinchazo (parestesia) o debilidad muscular. Algunas áreas del cuerpo pueden volverse anormalmente sensibles, lo que lleva a una experiencia del tacto exageradamente intensa o distorsionada (alodinia). Cuando los síntomas son graves, pueden incluir dolor ardiente, atrofia muscular, parálisis o disfunción de órganos o glándulas.
Existen numerosas formas de neuropatía periférica y tales formas pueden seguir diferentes patrones. Los síntomas pueden ser agudos o crónicos y pueden ocurrir durante un período de días, semanas o años. Las neuropatías agudas, que incluyen el síndrome de Guillain-Barré, incluyen síntomas que aparecen repentinamente, progresan rápidamente, y se resuelven lentamente a medida que sanan los nervios dañados. Los síntomas asociados con las neuropatías crónicas pueden incluir un inicio sutil y una progresión lenta, y pueden ocurrir períodos de alivio seguidos de recidiva. Otros individuos pueden experimentar síntomas que alcanzan un cierto nivel de gravedad y después permanecen iguales durante períodos prolongados, y aún otras neuropatías crónicas empeoran con el tiempo.
La neuropatía diabética representa una de las formas más comunes de neuropatía periférica. En esta forma, el daño a los nervios es progresivo: el dolor y el entumecimiento pueden ocurrir primero en ambos pies, seguidos de una progresión gradual hacia ambas piernas. Posteriormente, los dedos, las manos y los brazos pueden verse afectados. Otra forma de neuropatía periférica es la neuralgia posherpética, que es una complicación del herpes, que a su vez es causada por el virus de la varicela(herpes zóster).La neuralgia posherpética afecta las fibras nerviosas y la piel y puede causar dolor ardiente que persiste durante largos períodos después de la desaparición de la erupción y las ampollas del herpes.
Aunque generalmente es difícil de controlar, se han implementado varias estrategias para tratar el dolor neuropático. Pueden usarse analgésicos de venta libre, tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), para tratar el dolor leve. Los medicamentos que se usan para el dolor neuropático crónico se clasifican en varias clases de fármacos: medicamentos antidepresivos, anticonvulsivos, medicamentos antiarrítmicos y agentes narcóticos. Los antidepresivos (tales como los antidepresivos tricíclicos tal como la amitriptilina o los nuevos inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina tales como el clorhidrato de duloxetina o la venlafaxina) y los medicamentos anticonvulsivos (tales como la gabapentina, la pregabalina, el topiramato y la carbamazepina, aunque otros medicamentos se usan para tratar la epilepsia) representan actualmente los tipos de medicamentos más eficaces para controlar el dolor neuropático. La mexiletina es un medicamento antiarrítmico que puede usarse además para el tratamiento de neuropatías dolorosas crónicas. Se han recetado agentes narcóticos para el dolor que no responde a ninguno de los medicamentos anteriores. Sin embargo, los medicamentos narcóticos pueden provocar dependencia y adicción, por lo tanto su uso se limita a situaciones en las que otros tratamientos han fracasado.
Se han usado determinados medicamentos administrados tópicamente para tratar el dolor neuropático. La lidocaína, un agente anestésico, y la capsaicina, que modifica los receptores periféricos del dolor, representan dos ejemplos destacados. Los agentes tópicos son generalmente más apropiados para el dolor crónico localizado, tal como el que se deriva de la neuralgia porherpes zóster(herpes). El documento WO2006/048501 describe preparaciones transmucosales de detomidina (1 % en peso), con un valor de pH de 5-7, las composiciones que comprenden componentes tipo glicerol como solubilizantes y tampones.
Persiste la necesidad de estrategias adicionales para aliviar el dolor asociado con una neuropatía periférica y otras afecciones que imponen efectos agudos o crónicos.
Resumen
La presente descripción proporciona formulaciones tópicas que comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma; y un portador que es adecuado para administración tópica a la piel de un sujeto, en donde el portador comprende un solubilizante miscible en agua que está presente en una cantidad de 0,1-10 % en peso de la formulación, como se define en las reivindicaciones; en donde la formulación tiene un pH de 4,5 a 9, y en donde la formulación proporciona un tratamiento sustancialmente no sistémico prolongado para el dolor. Tales formulaciones pueden formar un depósito de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto después de la aplicación tópica.
La presente descripción se aplica además a composiciones para su uso en proporcionar un tratamiento no sistémico prolongado para el dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al sujeto una formulación de acuerdo con cualquiera de los tipos anteriores.
Además se describen métodos para formar un depósito subcutáneo de detomidina o sal de la misma en un sujeto que comprende administrar tópicamente al sujeto una formulación de acuerdo con lo anterior o descrita de cualquier otra manera en la presente descripción, en donde la detomidina o sal de la misma se libera desde el depósito al sujeto para proporcionar un tratamiento no sistémico prolongado del dolor en el sujeto.
La presente descripción proporciona además formulaciones tópicas que comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma; y un portador adecuado para aplicación tópica a la piel de un sujeto, en donde la formulación es eficaz para proporcionar alivio del dolor en el sujeto mientras produce una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de 1600 pg/mL después de cuatro días de administración dos veces al día de la formulación.
Además se proporcionan métodos para facilitar el tratamiento para el dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al sujeto una formulación de acuerdo con cualquiera de los tipos anteriores.
Las modalidades adicionales serán fácilmente evidentes sobre la base de la descripción en la presente descripción.
Breve descripción de las figuras
Todas las figuras 1-15B y 19-21 se relacionan con ejemplos comparativos.
La figura 1 representa curvas de concentración en plasma sanguíneo para todas las formulaciones probadas conforme a una evaluación de formulaciones inventivas para permeabilidad y farmacocinéticain vitromediante el uso de un modeloin vivode minicerdo.
Las figuras 2A, 2B y 2C proporcionan los resultados de un análisis de los parámetros farmacocinéticos resultantes de las pruebas de formulaciones inventivas.
La figura 3A y la figura 3B muestran los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina HCl en epidermis y dermis, respectivamente, después de la aplicación de formulaciones inventivas, según se expresa en términos de ng/cm2
La figura 4A y la figura 4B muestran los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina HCl en epidermis y dermis, respectivamente, como se expresa en términos de porcentaje de dosis aplicada.
La figura 5 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de varias formulaciones probadas descritas en el Ejemplo 2, según se mide durante las primeras pocas horas después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía.
La figura 6 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de las formulaciones probadas descritas en el Ejemplo 2, según se mide una hora después de cada aplicación tópica matutina durante cuatro días.
La figura 7 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de las formulaciones probadas descritas en el Ejemplo 2 según se mide aproximadamente 15-17 horas después de la dosis de la noche anterior, y antes de la primera dosis del día actual, durante cuatro días.
La figura 8 muestra las concentraciones plasmáticas que se midieron con respecto a las formulaciones de prueba a lo largo del tiempo a continuación de una primera dosis el Día 0 y antes de la primera dosis en cada uno de los Días 1 4, conforme a la evaluación farmacocinética de formulaciones de detomidina inventivas en un modeloin vivode minicerdo.
La figura 9 muestra las concentraciones plasmáticas que se midieron con respecto a las formulaciones de prueba a lo largo del tiempo, después de una dosis final en el cuarto día de la evaluación farmacocinética de formulaciones de detomidina inventivas en un modeloin vivode minicerdo.
La figura 10 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en la dermis, resultante de la aplicación de formulaciones de prueba de acuerdo con la presente descripción.
La figura 11 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en la epidermis, resultante de la aplicación de formulaciones de prueba de acuerdo con la presente descripción.
La figura 12 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en el estrato córneo, tiras 1-10, resultantes de la aplicación de formulaciones de prueba de acuerdo con la presente descripción.
La figura 13 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en el estrato córneo, tiras 11-20, resultantes de la aplicación de formulaciones de prueba de acuerdo con la presente descripción.
La figura 14 muestra los resultados de una evaluación de la frecuencia cardíaca de los cerdos de prueba a lo largo del tiempo a continuación de la administración de las formulaciones de prueba de acuerdo con la presente descripción.
La figura 15A muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a las formulaciones descritas en el Ejemplo 4, es decir, una formulación que contiene clonidina al 0,1 %, Naropin® (ropivacaína HCl) y una formulación de placebo, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La figura 15B muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de estas según se mide una hora después de cada aplicación tópica matutina durante cinco días.
La figura 16A proporciona una comparación entre las respuestas de von Frey con respecto a las formulaciones descritas en el Ejemplo 4, es decir, una formulación que contiene detomidina al 0,1 %, Naropin® (ropivacaína HCl) y una formulación de placebo, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La figura 16B muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de estas según se mide una hora después de cada aplicación tópica matutina durante cinco días.
La figura 17A proporciona una comparación entre las respuestas de von Frey con respecto a las formulaciones descritas en el Ejemplo 4, es decir, formulaciones experimentales de detomidina, una formulación de placebo, una inyección de Naropin® (ropivacaína HCl) y una formulación de clonidina al 0,1 %, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La figura 17B muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de estas formulaciones según se mide una hora después de cada aplicación tópica matutina durante cinco días.
La figura 18 proporciona una comparación de las respuestas de von Frey entre formulaciones experimentales durante todos los días del estudio pertinente.
La figura 19 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de varias formulaciones experimentales descritas en el Ejemplo 5, según se mide durante las primeras pocas horas después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía.
La figura 20 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de las formulaciones experimentales descritas en el Ejemplo 5 según se mide una hora después de cada aplicación tópica matutina durante cinco días.
La figura 21 muestra la respuesta de von Frey en cerdos con respecto a cada una de las formulaciones experimentales descritas en el Ejemplo 5 según se mide aproximadamente 15-17 horas después de la dosis de la noche anterior, y antes de la primera dosis del día actual, durante cinco días.
Descripción detallada de las modalidades ilustrativas
Las presentes invenciones pueden entenderse más fácilmente mediante la referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con las figuras y ejemplos acompañantes, que forman parte de esta descripción. Debe entenderse que estas invenciones no se limitan a los productos, métodos, condiciones o parámetros específicos que se describen y/o se muestran en la presente descripción, y que la terminología usada en la presente descripción es con el propósito de describir modalidades particulares solo a manera de ejemplo y no pretende limitar a las invenciones que se reivindican.
Como se empleó anteriormente y en toda la descripción, se entenderá que los siguientes términos y abreviaturas, a menos que se indique de otra forma, tienen los siguientes significados.
En la presente descripción, las formas singulares “un,” “una,” y “el/la” incluyen la referencia plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye al menos ese valor particular, a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a “una partícula” es una referencia a una o más de tales partículas y equivalentes de las mismas conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. Además, cuando se indica que un determinado elemento “puede ser” X, Y o Z, no se pretende que se excluya por tal uso en todos los casos otras opciones para el elemento.
Cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “aproximadamente”, se debe entender que el valor particular forma otra modalidad. Como se usa en la presente, “aproximadamente X” (donde X es un valor numérico) se refiere preferentemente a ±10 % del valor citado, inclusive. Por ejemplo, la frase “aproximadamente 8” se refiere preferentemente a un valor de 7,2 a 8,8, inclusive; como otro ejemplo, la frase “aproximadamente 8 %” se refiere preferentemente a un valor de 7,2% a 8,8 %, inclusive. Donde todos los intervalos presentes son inclusivos y combinables. Por ejemplo, cuando se enumera un intervalo de “1 a 5”, el intervalo enumerado debe interpretarse como que incluye opcionalmente los intervalos “1 a 4”, “1 a 3”, “1-2”, “1-2 y 4-5”, “1-3 y 5” y similares. Adicionalmente, cuando se proporciona positivamente una lista de alternativas, dicha lista puede incluir además modalidades en las que cualquiera de las alternativas puede excluirse. Por ejemplo, cuando se describe un intervalo de “1 a 5”, dicha descripción puede respaldar situaciones de manera que se excluye cualquiera de 1, 2, 3, 4 o 5; por lo tanto, una enumeración de “1 a 5” puede respaldar “1 y 3-5, pero no 2”, o simplemente “donde 2 no está incluido”. La frase “al menos aproximadamente x” pretende abarcar tanto “aproximadamente x” como “al menos x”.
La presente descripción se refiere,entre otras cosas,a formulaciones tópicas que comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma, como se define en las reivindicaciones y composiciones para su uso en el tratamiento del dolor mediante la administración tópica de tales formulaciones. Como se indicó anteriormente, el dolor es quizás el síntoma más común que acompaña a casi todas las afecciones médicas que puede experimentar un ser humano, y determinadas formas de dolor, que incluyen las que se derivan de la neuropatía periférica, continúan difíciles de tratar. Los presentes inventores han desarrollado nuevas formulaciones tópicas que contienen detomidina o sal de la misma que proporcionan alivio del dolor durante un período de tiempo prolongado. Sin pretender quedar ligado a teoría alguna de funcionamiento particular, en determinados casos, este efecto beneficioso puede resultar, al menos parcialmente, del hecho de que las formulaciones inducen la formación de un depósito de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto, lo que permite de esta manera un efecto prolongado mediante la liberación del fármaco del depósito a lo largo del tiempo, y minimiza o evita la influencia sistémica del fármaco. Aunque las presentes formulaciones pueden proporcionar tratamiento de numerosas formas de dolor localizado, es de particular beneficio la capacidad de las formulaciones para tratar el dolor que se deriva de una neuropatía periférica. Estas y otras ventajas que confieren las presentes formulaciones y métodos que usan tales formulaciones se describen más detalladamente en la presente descripción.
La detomidina es un agonista sintético de los receptores alfa-2 adrenérgicos con propiedades sedantes y analgésicas. Actualmente se vende con receta médica bajo el nombre comercial DORMOSEDAN® (Zoetis Services LLC, Parsippany, Nueva Jersey) como premedicación sedante y anestésica en relación con una variedad de procedimientos quirúrgicos y de diagnóstico menores en caballos y otros animales grandes. Comúnmente se combina con butorfanol para aumentar el grado de analgesia y la profundidad de la sedación, y puede usarse además con ketamina para anestesia intravenosa de corta duración. La vía de administración de la inyección de DORMOSEDAN® es típicamente intramuscular o intravenosa, pero el fármaco está además disponible en forma de gel (DORMOSEDAN GEL®) que puede administrarse por vía sublingual.
Como se describió anteriormente, la presente descripción se refiere a formulaciones tópicas que comprenden detomidina o sal de la misma que son eficaces para tratar el dolor en un sujeto humano como se define en las reivindicaciones.
Sin pretender quedar ligado a teoría alguna de funcionamiento particular, las formulaciones inventivas, sorprendentemente, pueden formar un depósito de detomidina o sal de la misma después de la aplicación tópica a la piel de un sujeto. Como se usa en la presente, un “depósito” representa una acumulación o depósito de fármaco en una masa localizada, desde la cual el fármaco se libera gradualmente al tejido circundante, lo que proporciona de esta manera un efecto prolongado y no sistémico para el tratamiento del dolor. Las presentes formulaciones pueden resultar en la formación de un depósito de detomidina o sal de la misma en el tejido subcutáneo (hipodermis), la epidermis o la dermis de la piel de un sujeto. Las formulaciones limitan la exposición sistémica al agente activo y pueden lograr el acoplamiento diana en los nociceptores de la piel en la capa epidérmica de la piel. En ciertas modalidades, el depósito incluye cristales de detomidina o sal de la misma. Tales cristales se forman dentro de la piel del sujeto, lo que incluye una o más de sus capas, sobre la cual se aplica tópicamente la formulación,es decir,los cristales se forman después de la administración de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto.
De acuerdo con estas y otras características se proporcionan formulaciones tópicas que comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma; y un portador que es adecuado para administración tópica a la piel de un sujeto, en donde el portador comprende un solubilizante miscible en agua que está presente en una cantidad de 0,1-10 % en peso de la formulación; en donde la formulación tiene un pH de 4,5 a 9, y en donde la formulación proporciona un tratamiento sustancialmente no sistémico prolongado para el dolor, como se define en las reivindicaciones.
La administración tópica de las formulaciones a un sujeto puede ser eficaz para inducir la formación de un depósito de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto.
Las formulaciones contienen aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 3, de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 3, de aproximadamente 0,008 a 3, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.5, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1, de 0,033 a aproximadamente 1, de 0,033 a aproximadamente 0,33, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.5, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,75 % en peso de detomidina o sal de la misma, o aproximadamente 0,001, aproximadamente 0,002, aproximadamente 0,003, aproximadamente 0,005, aproximadamente 0,007, aproximadamente 0,008, aproximadamente 0,009, aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,03, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,075, aproximadamente 0,08, aproximadamente 0,09, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,33, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,75, aproximadamente 0,8, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,33, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1.6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,33, aproximadamente 2,4, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2,8, aproximadamente 2,9 o aproximadamente 3 en peso % de detomidina o sal de la misma, en donde "aproximadamente" se refiere a /-10 % del valor citado.
La detomidina puede estar presente en las formulaciones en forma de base libre o como una sal. Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente formas ilustrativas de sales de detomidina farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de detomidina incluyen bitartrato de detomidina, bitartrato de detomidina hidrato, clorhidrato de detomidina, p-toluenosulfonato de detomidina, fosfato de detomidina, tiosemicarbazona de detomidina, sulfato de detomidina, trifluoroacetato de detomidina, hemipentahidrato de detomidina, hemipentahidrato de bitartrato de detomidina, pentafluoropropionato de detomidina, p-nitrofenilhidrazona de detomidina, detomidina o-metiloxima, semicarbazona de detomidina, bromhidrato de detomidina, mucato de detomidina, oleato de detomidina, fosfato de detomidina dibásico, fosfato de detomidina monobásico, sal inorgánica de detomidina, sal orgánica de detomidina, acetato de detomidina trihidratado, bis(heptafluorobutirato) de detomidina, bis(metilcarbamato) de detomidina, bis(pentafluoropropionato) de detomidina, bis(piridinacarboxilato de detomidina), bis(trifluoroacetato de detomidina), clorhidrato de detomidina y sulfato de detomidina pentahidratado. En ciertas modalidades de las formas de dosificación actualmente descritas, la detomidina está presente como la sal clorhidrato.
Las formulaciones definidas en las reivindicaciones incluyen además un portador que es adecuado para la administración tópica a la piel de un sujeto. El portador incluye un solubilizante como se define en las reivindicaciones y puede incluir, por ejemplo, un tampón. Como se describe a continuación, la formulación comprende además un agente gelificante como se define en las reivindicaciones y puede incluir además uno o más componentes adicionales para producir la forma tópica, tales como conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, agentes emulsionantes, emolientes o humectantes.
En consecuencia, las formulaciones incluyen de 0,1-10 % en peso de uno o más solubilizantes, tales como un solubilizante miscible en agua. La cantidad total de solubilizante miscible en agua puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso, o de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2,8, aproximadamente 2,9, aproximadamente 3,0, aproximadamente 3,1, aproximadamente 3,2, aproximadamente 3,3, aproximadamente 3,4, aproximadamente 3,5, aproximadamente 3,6, aproximadamente 3,7, aproximadamente 3,8, aproximadamente 3,9, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 12, aproximadamente 14, aproximadamente 16, aproximadamente 18, aproximadamente 20, aproximadamente 22, aproximadamente 25, aproximadamente 27, aproximadamente 30, aproximadamente 32, aproximadamente 35, aproximadamente 37, o aproximadamente 40 % en peso en las presentes formulaciones. En algunas modalidades, la cantidad total del solubilizante, por ejemplo, solubilizante miscible en agua, no es más de dos veces, no más de tres veces o no más de cuatro veces la cantidad de detomidina o sal de la misma en la formulación.
Los solubilizantes miscibles en agua para las presentes formulaciones incluyen alcoholes, tales como alcoholes de azúcar, dioles, polioles o alcoholes de poliéter, ácidos grasos, solventes orgánicos, ceras, aceites, poloxámeros, ciclodextrinas o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el solubilizante puede ser glicerol, polietilenglicol (tal como PEG 3350), propilenglicol, poloxámero 124, poloxámero 407, Labrasol® (glicéridos de caprilocaproil polioxil-8), Kleptose® HPB, Captisol® sulfobutiléter p-ciclodextrina, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el solubilizante miscible en agua es glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el solubilizante miscible en agua puede incluir tanto glicerol como propilenglicol.
Las presentes formulaciones pueden incluir además un tampón que sea eficaz para mantener el pH de la formulación en aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9. Por ejemplo, el tampón puede ser eficaz para mantener el pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 9, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 9, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,5, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,2, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 9, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 8,5, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 8,2, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 8, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 7, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 6, aproximadamente 5,2 a aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,5 a aproximadamente 9, aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,5, aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,2, o aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8, o a aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3,aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5 aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,1, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,3, aproximadamente 6,4, aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,7, aproximadamente 6,8, aproximadamente 6,9, aproximadamente 7,0,aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,8. aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,0,aproximadamente 8,1, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,3, aproximadamente 8,4, aproximadamente 8,5, aproximadamente 8,6, aproximadamente 8,7, aproximadamente 8,8, aproximadamente 8,9 o aproximadamente 9,0. En ciertas modalidades, el pH de la formulación puede ser aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7, por ejemplo aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 o aproximadamente 5,5, en donde "aproximadamente" se refiere a /-10 % del valor indicado.
En ciertas modalidades, el pH de la formulación puede ser aproximadamente 7 o inferior, tal como aproximadamente 6 o inferior. Los tampones que pueden usarse para mantener el pH de la formulación a un nivel deseado pueden identificarse fácilmente por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, agua, tampón fosfato, tampón fosfato de sodio, tampón Tris o tampón citrato. En las presentes formulaciones, el tampón puede estar presente en una cantidad que, cuando se combina con los otros componentes de la formulación, lleva la cantidad total de componentes a 100 % en peso.
Las presentes formulaciones se diseñan para aplicación tópica a la piel de un sujeto. En consecuencia, las formulaciones no se ajustan para la administración oral o para inyección. Dicho de otra manera, las formulaciones no son orales ni inyectables.
Las formulaciones pueden incluir un solvente volátil que al menos parcialmente se evapora de la superficie de la piel después de la aplicación. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el componente tampón es acuoso y el agua contenida dentro del tampón acuoso representa el solvente volátil. La porción de la formulación que queda a continuación de al menos una evaporación parcial puede denominarse fase “no volátil” o “residual”, y el/los elemento(s) volátil(es) de la formulación que se evapora(n) de la superficie de la piel representa(n) la fase “volátil”. En las presentes formulaciones, la detomidina o sal de la misma está en o cerca de su punto de saturación dentro de la fase no volátil a continuación de la evaporación de la fase volátil. Por ejemplo, la detomidina o sal de esta puede estar presente en la fase residual después de la aplicación tópica de las presentes formulaciones en o más de aproximadamente 75 % del punto de saturación del agente activo. En algunas modalidades, la detomidina o sal de la misma está presente en la fase residual en o más de aproximadamente 77, aproximadamente 80, aproximadamente 82, aproximadamente 84, aproximadamente 85, aproximadamente 87, aproximadamente 88, aproximadamente 90, aproximadamente 92, aproximadamente 94, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98 o aproximadamente 99 % del punto de saturación para la detomidina o sal de la misma.
En ciertas modalidades, las formulaciones pueden incluir un excipiente inerte que ayuda a aumentar la concentración de detomidina o sal de la misma en la fase residual después de la aplicación tópica. En efecto, tales excipientes pueden provocar “salado” de la detomidina o de la sal de la misma de los otros componentes de la fase residual, lo que puede tener el efecto de aumentar la actividad de la detomidina o la sal de la misma en la superficie de la piel del sujeto y promover la permeabilidad del fármaco a través de la piel. Tales excipientes inertes pueden incluir, por ejemplo, un poliol o azúcar simple, tal como sacarosa, dextrosa, trehalosa, manitol, sorbitol o xilitol.
Como se indicó anteriormente, y como se describe más detalladamente a continuación, las presentes formulaciones proporcionan un tratamiento prolongado y sustancialmente no sistémico para el dolor. El período de tiempo durante el cual las formulaciones pueden proporcionar tratamiento para el dolor es de hasta 24 horas cuando se aplican tópicamente una vez al día. En ciertas modalidades, las formulaciones se aplican preferentemente dos veces al día, y en tales casos el tratamiento del dolor que se proporciona mediante una primera de las dos administraciones tópicas tiene una duración que persiste hasta la segunda administración tópica, y la segunda administración tópica diaria tiene una duración que persiste hasta la primera administración tópica del día siguiente. Como se usa en la presente, “sustancialmente no sistémico” se refiere a un efecto de tratamiento que se localiza en la región corporal (por ejemplo, parte del cuerpo) a la que se aplica tópicamente la formulación, con un efecto mínimo o sin relevancia médica fuera de esa región corporal, o simplemente ningún efecto mínimo o médicamente relevante.
Al estar diseñadas para aplicación tópica, las presentes formulaciones pueden adoptar cualquier forma apropiada, que incluyen, por ejemplo, la de una crema, espuma, gel, loción o pomada. Como se requiere y como se describe en la presente descripción, las formulaciones de acuerdo con la presente descripción pueden comprender además uno o más componentes adicionales para producir la forma tópica, tales como agentes espesantes o gelificantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, agentes emulsionantes, emolientes o humectantes.
Los agentes espesantes o gelificantes pueden incluir, pero sin limitarse a, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma xantana, carbómeros (acrilatos y polímeros de ácido acrílico y sus derivados, tales como Carbopol® 980 (polímero de poliacrilato reticulado)), povidonas (por ejemplo, polivinilpirrolidona), poloxámeros, poliamida-3 (por ejemplo, OleoCraft™ HP33) y otros agentes apropiados.
Los conservantes pueden incluir, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio, parabenos, ácido sórbico y sus sales, ácido benzoico y sus sales, bromuro de cetrimonio y sales de cloruro, fenoxietanol y otros agentes.
Los antioxidantes pueden incluir, pero sin limitarse a, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, acetato de tocoferilo (para formulaciones puramente acuosas) y BHT o BHA (para formulaciones hidrofóbicas).
Los potenciadores de la penetración pueden incluir, pero sin limitarse a, Transcutol® P (éter monoetílico de dietilenglicol EP/NF altamente purificado) o dimetilisosorbida (DMI).
Los agentes emulsionantes pueden incluir, pero sin limitarse a, Tweens, Spans, poloxámeros (124, 407, 188), Brij S2 y Brij 721, Crodex M (alcohol cetearílico y cetilfosfato potásico), Crodafos CES (alcohol cetearílico y fosfato dicetilo y fosfato de ceteth-10 (Crodafos CES), Cithrol DPHS (Dipolihidroxiestearato de PEG 30), ciclopentasiloxano o hidroxiestearato de macrogol.
Los emolientes pueden incluir, pero sin limitarse a, Migliol 810 u 812 (triglicéridos caprílico-cápricos), isoestearato de isoporpil (Crodamol IPIS), isoestearato de isoestearilo (Crodamol ISIS), éter estearílico PPG-11 (Arlamol PSI IE), caprilcaprato de glicerol macrogol 6 (Glycerox 767HC), o Labrasol® (glicéridos de caprilocaproilo polioxi 1-8).
Los humectantes pueden incluir, pero sin limitarse a, glicerina, propilenglicol, 1,3-propanodiol o 1,2-pentanodiol.
Las presentes formulaciones pueden contener detomidina o sal de la misma como único agente terapéutico. En otras modalidades, las formulaciones pueden incluir un agente terapéutico adicional además de la detomidina o sal de la misma. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender además un analgésico (tal como un NSAID, un opioide o paracetamol), un agente antidepresivo (tal como un antidepresivo tricíclico), un agente anticonvulsivo o un anestésico local (tal como lidocaína, prilocaína, tetracaína, benzocaína, proximetacaína y similares). Como otro ejemplo, las formulaciones pueden comprender además uno o más agonistas a-2-adrenérgicos adicionales. Los agonistas a-2-adrenérgicos preferidos incluyen clonidina, romifidina, brimonidina, dexmedetomidina y sales de los mismos.
En ciertas modalidades, las formulaciones comprenden hasta aproximadamente 1 % de detomidina o sal de la misma, y producen uno cualquiera o más de: una concentración en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 500 pg/mL de detomidina o sal de la misma en el sujeto durante la primeras 48 horas de administración tópica dos veces al día de dicha formulación; una concentración en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 500 pg/mL de detomidina o sal de la misma en el sujeto durante las primeras 72 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; una concentración en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 500 pg/mL de detomidina o sal de la misma en el sujeto durante las primeras 96 horas después de la aplicación tópica de la formulación en el sujeto; una concentración en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 800 pg/mL de detomidina o sal de la misma en el sujeto después de las primeras 96 horas de administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 120 ng por mg de dermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 180 ng por mg de dermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 1200 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 4800 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 2000 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas y después de las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; o, al menos aproximadamente 2400 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas y después de las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación.
La administración tópica de la formulación una o dos veces al día a un sujeto durante hasta cuatro días puede dar como resultado una concentración en plasma sanguíneo en el sujeto que es menor que la requerida para lograr un efecto terapéutico sistémico de la detomidina o sal de la misma.
En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 5 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, un agente gelificante y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8,2. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 3 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, un agente gelificante de celulosa, y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6. En algunas otras modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,05 a 3 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, un agente gelificante de celulosa y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En aún otras modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,1 a 2 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, un agente gelificante de celulosa y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 5,5. En aún otras modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,1 a 1 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, hidroxietilcelulosa y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 5,5. En aún otras modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,1 a 1 % en peso de clorhidrato de detomidina, glicerina, propilenglicol, hidroxietilcelulosa y un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de aproximadamente 5,2 a aproximadamente 5,5. Cualquiera de estas modalidades puede comprender además un conservante. Además, cualquiera de estas modalidades puede ser eficaz para producir un depósito de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto después de la aplicación tópica.
La presente descripción además se aplica a formulaciones tópicas que comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 % en peso de detomidina o sal de la misma; y un portador adecuado para aplicación tópica a la piel de un sujeto, en donde la formulación es eficaz para proporcionar alivio del dolor en el sujeto mientras produce una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 1600 pg/mL después de cuatro días de administración dos veces al día de la formulación.
En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 1 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 1 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 0,5 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 0,5 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,01 a 0,5 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5,5. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,03 a 0,2 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,03 a 0,2 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,05 a 0,15 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden de 0,05 a 0,15 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, un agente gelificante, un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5,5. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1% aaproximadamente 1%de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de un agente gelificante, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de un solubilizante miscible en agua, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5,5. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de hidroxietilcelulosa, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de glicerina, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de hidroxietilcelulosa, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de glicerina, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5,5. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1,75 % de hidroxietilcelulosa, aproximadamente 0,3 % de glicerina, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas comprenden aproximadamente 0,1 % en peso de clorhidrato de detomidina, aproximadamente 1,75 % de hidroxietilcelulosa, aproximadamente 0,3 % de glicerina, y un tampón que es eficaz para proporcionar un pH de aproximadamente 5,5.
Así como un solubilizante miscible en agua, el componente portador de las presentes formulaciones puede comprender además un tampón. A menos que se especifique de cualquier otra manera a continuación, tales formulaciones pueden compartir una cualquiera o más de las características descritas anteriormente con respecto a las otras formulaciones inventivas, que incluyen la cantidad de detomidina o sal de la misma; la identidad de posibles formas salinas de la detomidina; la presencia y la cantidad y tipo de posibles solubilizantes miscibles en agua; el pH de la formulación; la identidad de posibles tampones para mantener el pH deseado; el porcentaje de detomidina o sal de la misma con respecto a su punto de saturación en la fase residual de la formulación después de la aplicación a la piel; la presencia e identidad de agentes terapéuticos adicionales opcionales; la presencia de un excipiente inerte que ayuda a aumentar la concentración de detomidina o sal de la misma en la fase residual después de la aplicación tópica; y la presencia e identidad de componentes adicionales opcionales distintos de un agente terapéutico adicional o excipiente inerte. Por lo tanto, la descripción detallada de estas características proporcionada anteriormente también puede aplicarse a las presentes formulaciones.
En ciertas modalidades, las formulaciones comprenden hasta un 1 % de detomidina o sal de la misma y producen uno cualquiera o más de: una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 1400 pg/mL después de tres días de administración dos veces al día de la formulación; una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 1200 pg/mL después de dos días de administración dos veces al día de la formulación; una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 800 pg/mL después del primer día de administración de la formulación dos veces al día; al menos aproximadamente 120 ng por mg de dermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 180 ng por mg de dermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 1200 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 4800 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación; al menos aproximadamente 2000 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas y después de las primeras 24 horas de administración tópica dos veces al día de la formulación; o, al menos aproximadamente 2400 ng por mg de epidermis del sujeto por cm2 de detomidina o sal de la misma en cualquier momento durante las primeras 96 horas y después de las primeras 24 horas de la administración tópica dos veces al día de la formulación.
La administración tópica de la formulación una o dos veces al día a un sujeto durante hasta cuatro días puede resultar en una concentración en plasma sanguíneo en el sujeto que es menor que la requerida para lograr un efecto terapéutico sistémico de la detomidina o sal de la misma. De acuerdo con una modalidad, la administración tópica de la formulación una o dos veces al día a un sujeto durante al menos cuatro días puede resultar en una concentración en plasma sanguíneo en el sujeto que es menor que la requerida para lograr un efecto terapéutico sistémico de la detomidina o sal de la misma. Preferentemente, la administración tópica puede continuar durante semanas, meses o más mientras se mantiene una concentración en plasma sanguíneo sistémica subterapéutica.
La presente invención proporciona además composiciones para su uso en el tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una formulación de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción. La presente descripción proporciona además composiciones para su uso para proporcionar un tratamiento no sistémico prolongado para el dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al sujeto una formulación de acuerdo con cualquiera de modalidades descritas anteriormente. En ciertas modalidades, el dolor tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención es dolor neuropático. En ciertas modalidades, el dolor neuropático es neuralgia posherpética. En ciertas modalidades, el dolor neuropático es neuropatía periférica diabética.
En la presente descripción se proporcionan además métodos para formar un depósito subcutáneo(es decir,por debajo de la superficie de la piel) de detomidina o sal de la misma en un sujeto que comprende administrar tópicamente al sujeto una formulación de acuerdo con una cualquiera de las modalidades descritas anteriormente, en donde la detomidina o sal de la misma se libera desde el depósito al sujeto para proporcionar un tratamiento no sistémico prolongado del dolor en el sujeto. Conforme a tales métodos, el depósito subcutáneo de detomidina o sal de la misma puede formarse en el tejido subcutáneo (hipodermis), la epidermis o la dermis de la piel de un sujeto. El depósito puede liberar una cantidad suficiente de detomidina o sal de la misma al paciente de manera que la administración de la formulación al sujeto una o dos veces al día sea suficiente para proporcionar un tratamiento no sistémico prolongado del dolor en el sujeto. En ciertas modalidades, el depósito se forma al menos en las capas epidérmica y dérmica de la piel del sujeto. En modalidades adicionales, se observa una mayor concentración de detomidina en la capa epidérmica, en comparación con la capa dérmica.
El dolor para el que cualquiera de los métodos anteriores proporciona tratamiento puede ser cualquier tipo de dolor para el que sea relevante el tratamiento tópico, ya sea agudo o crónico. Por ejemplo, el dolor para el cual se proporciona tratamiento mediante el uso de los presentes métodos puede ser somático (causado por la activación de receptores de dolor en la superficie corporal o en los tejidos musculoesqueléticos, tal como el dolor posquirúrgico), visceral (causado por daño o lesión a estructuras u órganos internos del cuerpo), o neuropático (representan ejemplos, la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética). Los tipos de dolor ilustrativos que pueden tratarse de acuerdo con los presentes métodos incluyen síndrome del túnel carpiano, dolor abdominal, dolor de cadera, dolor de rodilla y otras articulaciones, dolor derivado del síndrome piriforme, dolor de espalda, dolor de cuello u hombro, dolor muscular agudo o crónico, neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética, dolor de ciática, aracnoiditis (dolor de columna), dolor por síndrome de dolor regional complejo, dolor del miembro fantasma, dolor nervioso relacionado con la diabetes (neuropatía), dolor que se deriva de depresión o ansiedad y dolor por síndrome compartimental.
De acuerdo con los métodos actualmente descritos, la administración tópica puede realizarse mediante el uso de técnicas convencionales. Por ejemplo, la administración puede realizarse mediante suministro de una alícuota de la formulación a la mano de un médico o del sujeto (preferentemente con guantes), que se usa para untar y después frotar la formulación sobre un área de la piel en la parte corporal para la cual se desea el tratamiento. La formulación puede administrarse tópicamente de la manera elegida una vez al día o dos veces al día. Cuando el método comprende aplicar la formulación dos veces al día, debe usarse una separación temporal apropiada entre aplicaciones. Por ejemplo, si el sujeto está despierto durante un período de 16 horas del día, entonces puede realizarse una primera aplicación por la mañana y una segunda aplicación por la noche, por ejemplo, antes de acostarse.
La presente invención incluye además versiones modificadas de cada formulación tópica descrita en la presente descripción, que se definen en las reivindicaciones y en composiciones para su uso en la administración tópica y el tratamiento del dolor descritos en la presente descripción mediante el uso de estas
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo los métodos, composiciones, y componentes reivindicados en la presente se hacen y se evalúan, y se pretende sean puramente ilustrativos de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Ejemplos 1-15B y 19-21 todos relacionados con los ejemplos comparativos.
Ejemplo 1 - Análisis farmacocinético de formulaciones de dosis única de detomidina al 0,1 %
Se prepararon formulaciones tópicas que contienen detomidina HCl para probar la permeabilidad y la farmacocinética in vivo mediante el uso de un modeloin vivode minicerdo. Las formulaciones probadas se describen en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1
El diseño del estudio fue el siguiente: Minicerdos de Gottingen, n=3, dosis única aplicada durante 24 h. Dosis: 5 |jL/cm2, 0. 22 mg/kg/día, la dosificación del 10% de BSA equivale a 302,44 cm2 en minicerdo de 7 kg. Se aplicaron aproximadamente 1,5 mg de detomidina HCl a cada minicerdo. Se tomaron muestras de sangre en: 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas postratamiento. Bioanálisis: Detomidina (LLOQ-25 pg/mL) y metabolito principal carboxi-detomidina (LLOQ 50 pg/mL). Se tomaron biopsias de piel para análisis farmacocinético a las 12 y 24 horas. Las capas del estrato córneo, epidermis y dermis se analizaron por separado. Se tomaron biopsias de piel para evaluación histopatológica a las 24 y 168 horas.
Las curvas de concentración en plasma sanguíneo para todas las formulaciones probadas (que incluyen aquellas que arrojaron valores que estaban por debajo del límite cuantificable (BLQ)) se muestran en la figura 1. Los niveles plasmáticos más bajos y la tasa de penetración más lenta resultaron de los geles a base de glicerina (lotes R-12074 y R-12081). Las formulaciones a base de propilenglicol (PG) penetraron más rápido y alcanzaron una Tmáx de 12-24 horas. La penetración del ungüento fue comparable a la de los geles a base de PG.
Las figuras 2A, 2B y 2C proporcionan los resultados de un análisis de los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, Tmáx, y AUCúltimo, respectivamente) resultantes de las pruebas de las formulaciones inventivas para la capacidad de evitar el efecto sistémico. Las formulaciones R-12074 y R-12081, formuladas con glicerina, mostraron una menor exposición sistémica en comparación con el ungüento (R-12150) o las formulaciones que contienen propilenglicol (PG). La exposición sistémica más baja se logró con R-12074 (que contiene glicerina). Se logró una exposición sistémica comparable con o sin Transcutol (potenciador de la penetración). Las propiedades de penetración del ungüento fueron comparables a las de la formulación a base de PG transcutol.
La figura 3A y la figura 3B muestran los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina HCl en epidermis y dermis, respectivamente, después de la aplicación de formulaciones inventivas descritas en la Tabla 1, como se expresa en términos de ng/cm2. A las 12 h, todas las formulaciones mostraron una penetración y acumulación comparables. A las 24 h se logró un aumento en la acumulación del fármaco en comparación con las 12 h (excluyendo el ungüento). Se obtuvo un %CV alto para todas las formulaciones. La Tabla 2, a continuación, proporciona el coeficiente de variación porcentual para cada una de las formulaciones probadas en la epidermis y la dermis a las 12 y 24 horas.
Tabla 2
Las Figuras 4A y la figura 4B muestran los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina HCl en epidermis y dermis, respectivamente, como se expresa en términos de porcentaje de dosis aplicada. Después de 12 h, entre 10-26 % de la dosis aplicada penetró en la epidermis y entre el 0,3-1,3 % de la dosis aplicada penetró en la dermis. A las 24 h, entre 9-85 % de la dosis aplicada penetró en la epidermis y entre 1-5 % de la dosis aplicada penetró en la dermis. Estos datos mostraron que una alta proporción de la dosis aplicada podía encontrarse en la piel 24 horas después.
Ejemplo 2 - Pruebas in vivo en el modelo de dolor posoperatorio en cerdos
Se llevó a cabo una evaluación de formulaciones tópicas inventivas que contienen detomidina mediante el uso de la prueba de von Frey, que mide la fuerza aplicada al área dolorosa de interés que induce al sujeto a retirarse del estímulo (respuesta al dolor). Cuanto mayor sea la fuerza medida, mayor será la eficacia de la formulación analgésica. Había seis cerdos por grupo de prueba. Se realizó una incisión en la piel y la fascia de 6-7 cm de largo en el flanco izquierdo de cada animal de prueba, quedando el músculo intacto. La incisión fue en la zona en la que la fascia es homogénea. Después se cerró la incisión en la piel mediante el uso de una sutura estéril. Cada formulación se aplicó a una dosis de aproximadamente 3 jL /cm 2 cerca de la incisión (total aplicado = aproximadamente 150 j L). Las formulaciones no se aplicaron directamente sobre la incisión. El período total de prueba fue de cinco días, con cada formulación que se aplicó el día de la cirugía (día 0) y después dos veces al día durante los siguientes cuatro días (días 1-4), una vez por la mañana y nuevamente aproximadamente de 6-8 horas más tarde. Se usó Naropin® (ropivacaína al 1%) como control positivo en un grupo separado de 6 animales y se administró una vez al día (5 mL SC = 50 mg/dosis).
El dolor posoperatorio se evaluó mediante la metodología de Von Frey. Se aplicaron filamentos de Von Frey (Ugo Basile) aproximadamente a ~0,5 cm cercano a la línea de incisión en la superficie de la piel del flanco. A medida que aumenta el número de gramos de filamentos, aumenta la fuerza sobre la piel de los flancos. La fuerza máxima es de 60 g. Se aplicaron filamentos hasta que el animal se retiró de los estímulos. Cada filamento se aplicó 3-5 veces. Se aplicó un filamento más grueso si no se lograba la retirada. Si se lograba una retirada, se aplicó un filamento más fino (más grueso o más fino se refiere a una fuerza en gramos mayor/más gruesa o menor/más fina). Al alternar (3 veces) el grosor del filamento, se determinó y registró la fuerza requerida para lograr la reacción de retirada. La reacción de retirada se consideró como el acto de alejarse de los estímulos, ya sea al alejarse o por torsión del flanco. El movimiento de la cola por sí solo no se consideró una reacción de retirada. El estímulo se aplicó en el flanco mientras los cerdos se alimentaron por un investigador asignado específicamente al cual se aclimataron los animales. Este procedimiento se realizó el día 0 del estudio, a las 1,3,5 y 7 horas posoperatorias. Después nuevamente 1 h antes y después de la dosificación matutina en los días 1-4 del estudio. La prueba antes de la dosificación tenía como objetivo evaluar la duración del efecto entre dosis, y la prueba después de la dosificación evaluó el efecto inmediatamente después de la dosificación y cualquier efecto de acumulación de múltiples dosis. Se extrajo sangre en cada punto de tiempo y, al final del estudio, se recogieron sangre y tejido. Las formulaciones probadas se muestran en la Tabla 3, a continuación:
Tabla 3
La figura 5 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide durante las primeras pocas horas después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La escala está en las horas que siguen la aplicación de las formulaciones. La figura 6 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide una hora después de cada aplicación tópica durante cuatro días. La figura 7 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide 15 horas después de la dosis de la noche anterior, y antes de la primera dosis del día actual, durante cuatro días.
Este estudio farmacodinámico se realizó en cerdos domésticos mediante el uso del modelo de dolor posoperatorio. Se usaron y administraron tópicamente, dos veces al día, con enmascaramiento, dos formulaciones inventivas diferentes de detomidina, cada una con dos concentraciones de dosis diferentes (0,33 % y 1,0 %). Se compararon con clonidina (1 %) en PG y con Naropin (ropivacaína). El dolor se midió mediante el uso de filamentos de von Frey. Antes de la cirugía, la fuerza mínima medida por von Frey para provocar una respuesta fue de 60 gramos. Después de la cirugía, la fuerza promedio necesaria fue de alrededor de 4 gramos, manteniéndose constante durante los 5 días del estudio.
El control positivo, ropivacaína, redujo consistentemente la sensibilidad al dolor, como se evidencia por los 12-23 gramos que se necesitaron para inducir una respuesta al dolor (evitación) en el transcurso de cinco días. La clonidina, en el transcurso de la semana, también alcanzó los 20 g de fuerza necesarios para provocar una respuesta.
La detomidina, en formulación de glicerina, atenuó eficazmente el dolor en cerdos en comparación con el placebo, según se mide mediante la prueba de von Frey. La detomidina al 1 % en glicerina y la detomidina al 0,33 % en glicerina fueron prácticamente idénticas en su eficacia durante el período de 5 días, lo que requirió 18 g de fuerza para que los cerdos sintieran los filamentos de von Frey. El ANOVA RM de dos vías no mostró diferencias significativas debido al tratamiento entre estos dos grupos así como también entre ellos y las formulaciones de ropivacaína y clonidina.
Durante el primer día después de la cirugía, la detomidina al 1 % en glicerina fue eficaz dentro de las 3 horas posteriores a la administración. La formulación de glicerina mostró un efecto dosis-respuesta que no se observó con la formulación de PG, que tuvo menos eficacia.
Ejemplo 3 - Análisis farmacocinético de formulaciones adicionales de detomidina
Se prepararon formulaciones tópicas adicionales que contienen detomidina HCl para probar la farmacocinética mediante el uso de un modeloin vivode minicerdo. Las formulaciones probadas y el diseño del estudio se describen en las Tablas 4 y 5 a continuación.
Tabla 4
Tabla 5
Diseño del estudio. Se aplicaron repetidamente cinco formulaciones (Gli con detomidina al 0,1 % y 1 %, y PG con detomidina al 0,1 %, 0,33 % y 1 %) dos veces al día a grupos de minicerdos hembras. Se recogió plasma durante el período de tratamiento y hasta 14 días (336 horas) después de la aplicación de la última dosis. Después de 24 h, solo se recogieron las muestras antes de la dosis. Se recogieron biopsias de piel antes de la dosis, 24 h, 48 h, 72 h después de la primera dosis y a las 12 h y 14 días después de la aplicación de la última dosis. El ECG se registró antes de la dosis y 24 horas después de la primera dosis y a las 12 horas después de la aplicación de la última dosis. Las evaluaciones de seguridad también incluyeron observación de signos clínicos, evaluación de reacciones cutáneas en el lugar de aplicación y examen histopatológico de biopsias de piel recogidas 24 horas después de la primera dosis y 60 horas después de la última dosis. Las capas del estrato córneo, epidermis y dermis se analizaron por separado.
La figura 8 muestra la concentración plasmática que se midió con respecto a cada formulación a lo largo del tiempo a continuación de una primera dosis el Día 0 y antes de la primera dosis en cada uno de los Días 1-4. La figura 9 muestra las concentraciones plasmáticas que se midieron con respecto a las formulaciones de prueba a lo largo del tiempo, después de una dosis final en el cuarto día de la evaluación farmacocinética. Estos resultados muestran que los niveles plasmáticos fueron proporcionales a la dosis tanto para las formulaciones basadas en glicerina como en propileno. Las formulaciones basadas en PG mostraron un mayor grado de penetración en comparación con las formulaciones basadas en Gli, con lo que se logró una Cmáx y AUC 2 y 1,4 veces mayores, respectivamente. Los niveles plasmáticos más altos de hasta 1,6 ng/mL se produjeron con la formulación de PG al 1 %. Se logró una Cmáx comparable con las formulaciones de Gli al 1% y PG al 0,33 %, pero el AUC fue 1,7 veces mayor para la de Gli al 1%. Las formulaciones a base de glicerina mostraron una velocidad de eliminación aparente más lenta en comparación con las formulaciones a base de PG. Sin pretender quedar ligado a teoría alguna de funcionamiento particular, es posible que las formulaciones basadas en glicerina resultaran en la formación de un depósito más sustancial del cual se liberó gradualmente la detomidina, lo que produjo así una velocidad de eliminación aparente más lenta.
La figura 10 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en la dermis, resultante de la aplicación de las formulaciones de prueba. La figura 11 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en la epidermis. Los niveles del fármaco en la epidermis fueron 10-100 veces mayores que en la dermis. Se observó una diferencia mínima entre las formulaciones basadas en Gli y las de PG, pero parece que se lograron niveles más altos de detomidina con una concentración del 1 % tanto en la dermis como en la epidermis. Sin embargo, la comparación de los niveles de fármaco en la dermis y la epidermis de diferentes formulaciones debe tratarse con cautela debido a la alta variabilidad entre los animales. La penetración dosis-dependiente a través de la piel puede sustentarse por los niveles más altos logrados con formulaciones al 1 % (PG y Gli) en las capas más profundas del estrato córneo. La figura 12 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina a lo largo del tiempo en el estrato córneo, tiras 1-10, resultantes de la aplicación de las formulaciones de prueba, y la figura 13 muestra los resultados de una evaluación del grado de acumulación de detomidina con el tiempo en el estrato córneo, tiras 11-20, resultantes de la aplicación de las formulaciones de prueba. Para los propósitos de estas investigaciones, los números de tiras más altos corresponden a niveles más profundos (inferiores) del estrato córneo.
Estos resultados muestran que los niveles de detomidina en las tiras del estrato córneo 1-10 fueron 10 veces mayores que en las tiras 11-20, y en comparación con la epidermis. Se lograron concentraciones más altas del fármaco con Gli al 1 % en las tiras 11-20.
La figura 14 muestra los resultados de una evaluación de la frecuencia cardíaca de los cerdos de prueba a lo largo del tiempo a continuación de la administración de las formulaciones de prueba. Los datos muestran que, desde el punto de vista de la seguridad, no se registraron efectos cardiovasculares negativos,es decir,no se observó disminución en la frecuencia cardíaca y no se observó irritación cutánea visible debido a ninguno de los tratamientos.
Ejemplo 4 - Pruebas in vivo de formulaciones adicionales en el modelo de dolor posoperatorio en cerdos
Se realizó una evaluación de formulaciones tópicas adicionales que contenían detomidina mediante el uso de la prueba de von Frey (similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 2, pero incluyendo el día 5). La dosificación fue dos veces al día. Las mediciones de von Frey se realizaron a 1, 3, 5 y 7 horas después de la aplicación el primer día. En los días consecutivos, las mediciones de von Frey se realizaron 1 hora después de la dosis matutina pero no 1 hora antes. Las formulaciones probadas y el placebo se describen en la Tabla 6, a continuación:
Tabla 6
También se preparó una formulación de control positivo que contenía una inyección subcutánea de 5 mL de Naropin® (ropivacaína HCl) al 1,0 % y una formulación de comparación que contenía clonidina al 0,10 % (esta última de cualquier otra manera tenía las características del número de lote R-14515). También se preparó una formulación (lote R-14515) que comprende detomidina HCl al 0,33 %, hidroxietilcelulosa (Natrosol 250HH) al 1,75 %, glicerina al 1 %, propilenglicol al 0,33 %, cloruro de benzalconio al 0,02 % como sol en agua al 0,5 % y tampón citrato 0,05 M pH 5,5 hasta 100 %, pero esta formulación no fue probada.
La figura 15A muestra la respuesta de von Frey con respecto a la formulación que contiene clonidina al 0,1 %, para Naropin® (ropivacaína HCl) y para la formulación de placebo, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La escala está en las horas que siguen la aplicación de las formulaciones. La figura 15B muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada uno de estos materiales según se mide una hora después de cada aplicación tópica durante cinco días. La figura 16A proporciona una comparación entre las respuestas de von Frey con respecto a la formulación que contiene detomidina al 0,1 %, la de Naropin® (ropivacaína HCl) y la formulación de placebo, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La escala está en las horas que siguen la aplicación de las formulaciones. La figura 16B muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de estas formulaciones según se mide una hora después de cada aplicación tópica durante cinco días.
Estos resultados demuestran que la formulación de detomidina al 0,1 %fue al menos tan eficaz como el control positivo el primer día, y proporcionó resultados considerablemente mejores durante un período de tiempo prolongado.
La figura 17A proporciona una comparación entre las respuestas de von Frey con respecto a todas las formulaciones experimentales, así como también la formulación de placebo, y la formulación de Naropin® (ropivacaína HCl), y la de clonidina al 0,1 %, según se mide después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La escala está en las horas que siguen la aplicación de las formulaciones. La figura 17B muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de estas formulaciones según se mide una hora después de cada aplicación tópica durante cinco días. La figura 18 proporciona una comparación de las respuestas de von Frey entre las concentraciones de las dosis durante todos los días del estudio. Estas comparaciones demuestran la respuesta de eficacia en forma de campana de las formulaciones de diferente concentración de detomidina.
Ejemplo 5 - Pruebas in vivo de formulaciones adicionales en el modelo de dolor posoperatorio en cerdos
Se realizó una evaluación de formulaciones tópicas adicionales que contenían detomidina mediante el uso de la prueba de von Frey (similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 4). Las formulaciones probadas y el placebo se describen en la Tabla 7, a continuación:
Tabla 7
También se preparó una formulación de control positivo que contenía una inyección subcutánea de 5 mL de Naropin® (ropivacaína HCl) al 1,0 %.
La figura 19 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide durante las primeras pocas horas después de la aplicación tópica inmediatamente después de la cirugía. La escala está en las horas que siguen la aplicación de las formulaciones. La figura 20 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide una hora después de cada aplicación tópica durante cinco días. La figura 21 muestra la respuesta de von Frey con respecto a cada una de las formulaciones probadas según se mide 15 horas después de la dosis de la noche anterior, y antes de la primera dosis del día actual, durante cinco días.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación tópica que comprende:
0,001 (±10 %) a 3 (±10 %) % en peso de detomidina o sal de la misma;
un agente gelificante; y,
un portador que es adecuado para administración tópica a la piel de un sujeto humano, en donde el portador comprende un solubilizante miscible en agua que está presente en una cantidad de 0,1-10 % en peso de la formulación, y en donde dicho solubilizante miscible en agua se elige de alcoholes de azúcar, dioles, polioles, poliéter alcoholes, ácidos grasos, solventes orgánicos, poloxámeros, ciclodextrinas; o ceras o aceites; o una de sus combinaciones;
en donde la formulación tiene un pH de 4,5 a 9, y,
en donde la formulación proporciona un tratamiento sustancialmente no sistémico prolongado, para el dolor.
2. La formulación tópica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la administración tópica de la formulación a un sujeto humano es eficaz para inducir la formación de un depósito de detomidina o sal de la misma en la piel del sujeto humano, preferentemente en una o más de la capa subcutánea, la epidermis o la dermis.
3. La formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende de 0,008 a 3 % en peso de dicha detomidina o sal de la misma, preferentemente de 0,01 a 2 % en peso de dicha detomidina o sal de la misma, con mayor preferencia de 0,01 a 1,5 % en peso de dicha detomidina o sal de la misma, con mayor preferencia de 0,033 a 1 % en peso de dicha detomidina o sal de la misma, y con la máxima preferencia de 0,033 a 0,33 % en peso de dicha detomidina o sal de la misma.
4. La formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho solubilizante comprende un diol o un poliol, preferentemente en donde dicho solubilizante comprende glicerol, propilenglicol o una de sus combinaciones.
5. La formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el portador comprende un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de 5,2 (±10 %) a 8,5 (±10 %), preferentemente un pH de 5,5 (±10 %) a 8,2 (±10 %).
6. La formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además otro agente terapéutico además de la detomidina o sal de la misma, preferentemente en donde dicho otro agente terapéutico comprende un analgésico.
7. La formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además uno o más de un agente espesante, un conservante, un potenciador de la penetración, una cera, un agente emulsionante, un emoliente, un humectante, un agente acondicionador, un antioxidante y un regulador de la viscosidad.
8. Una formulación tópica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento no sistémico prolongado para el dolor en un sujeto humano que lo necesita.
9. La formulación tópica para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho dolor es dolor neuropático, dolor neuropático diabético o neuralgia posherpética.
10. La formulación tópica para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la formulación se administra tópicamente al sujeto humano una o dos veces al día.
11. Una formulación tópica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la formación de un depósito subcutáneo de detomidina o sal de la misma en un sujeto humano, en donde la detomidina o sal de la misma se libera de dicho depósito a dicho sujeto humano para proporcionar tratamiento no sistémico prolongado del dolor en el sujeto humano, preferentemente en donde el depósito libera una cantidad suficiente de detomidina o sal de la misma al paciente de manera que la administración de la formulación al sujeto humano una o dos veces al día sea suficiente para proporcionar el tratamiento no sistémico prolongado del dolor en el sujeto humano.
12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hasta 1 % de dicha detomidina o sal de la misma, que produce una concentración en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 500 pg/mL de dicha detomidina o sal de la misma en dicho sujeto humano durante las primeras 48 horas de la administración tópica de dos veces al día de dicha formulación.
13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde administrar dicha formulación tópica una o dos veces al día a un sujeto humano durante hasta cuatro días resulta en una concentración en plasma sanguíneo en dicho sujeto humano que es menor que la requerida para lograr un efecto terapéutico sistémico de la detomidina o sal de la misma.
14. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador comprende un tampón que es eficaz para mantener la formulación a un pH de 4,5 a 9; y en donde la formulación es eficaz para proporcionar alivio del dolor en el sujeto humano mientras produce una concentración máxima en plasma sanguíneo de no más de aproximadamente 1600 pg/mL después de cuatro días de administración dos veces al día de dicha formulación.
15. La formulación tópica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el solubilizante y el tampón se combinan para disolver la detomidina o sal de la misma en dicha formulación a más de 80 %, más de 85 %, más de 90 % o más de 95 % del punto de saturación para la detomidina o sal de la misma.
ES18701853T 2017-01-06 2018-01-05 Formulaciones tópicas de detomidina Active ES2982022T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762443174P 2017-01-06 2017-01-06
PCT/US2018/012579 WO2018129313A1 (en) 2017-01-06 2018-01-05 Topical detomidine formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2982022T3 true ES2982022T3 (es) 2024-10-14

Family

ID=61054537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18701853T Active ES2982022T3 (es) 2017-01-06 2018-01-05 Formulaciones tópicas de detomidina

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20190343805A1 (es)
EP (1) EP3565526B1 (es)
JP (1) JP2020505322A (es)
KR (1) KR20190110561A (es)
CN (1) CN110114059A (es)
AU (1) AU2018205217B2 (es)
BR (1) BR112019011961A2 (es)
CA (1) CA3049389A1 (es)
DK (1) DK3565526T3 (es)
ES (1) ES2982022T3 (es)
HU (1) HUE068070T2 (es)
IL (1) IL266448B2 (es)
MX (1) MX382949B (es)
PL (1) PL3565526T3 (es)
WO (1) WO2018129313A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021529811A (ja) * 2018-07-11 2021-11-04 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 局所用デトミジン製剤
US20210323929A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Clexio Biosciences Ltd. Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use
WO2020222192A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
WO2020222188A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10256774A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
FI20041425A0 (fi) * 2004-11-05 2004-11-05 Orion Corp Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
CA2796280A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 The Royal Institution For The Advancement Of Learning / Mcgill Universit Y Topical treatments for pain
WO2013076160A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Université Libre de Bruxelles Sustained release formulations useful in the treatment of diseases
EP2803668A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CN105829538A (zh) * 2013-08-14 2016-08-03 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于控制疼痛的组合物和方法
US20150057351A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Sucampo Ag Method for treating neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
HUE068070T2 (hu) 2024-12-28
EP3565526A1 (en) 2019-11-13
PL3565526T3 (pl) 2024-09-09
IL266448B1 (en) 2023-07-01
WO2018129313A1 (en) 2018-07-12
IL266448B2 (en) 2023-11-01
US20230172909A1 (en) 2023-06-08
US20190343805A1 (en) 2019-11-14
EP3565526B1 (en) 2024-04-17
JP2020505322A (ja) 2020-02-20
IL266448A (en) 2019-06-30
DK3565526T3 (en) 2024-05-13
MX382949B (es) 2025-03-13
KR20190110561A (ko) 2019-09-30
AU2018205217B2 (en) 2023-11-09
CN110114059A (zh) 2019-08-09
MX2019008115A (es) 2019-10-24
BR112019011961A2 (pt) 2019-11-05
CA3049389A1 (en) 2018-07-12
AU2018205217A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230172909A1 (en) Topical detomidine formulations
ES2445443T3 (es) Solución tópica no acuosa de diclofenaco y proceso para la preparación de la misma
CA2466536C (en) Transdermal transport of compounds
US20180296506A1 (en) High concentration local anesthetic formulations
US20060140986A1 (en) Anesthetic composition for topical administration
US20210267998A1 (en) Methods and compositions for treatment of peripheral neuropathies
ES2585253T3 (es) Composiciones para prevenir la pérdida de cabello o para estimular el crecimiento del cabello
US20040131665A1 (en) Topical anesthetic formulation
Macedo et al. Microneedles enhance topical delivery of 15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 and reduce nociception in temporomandibular joint of rats
JP7534795B2 (ja) そう痒症を治療する方法
BRPI0609929A2 (pt) método transdérmico e esparadrapo para náusea
Mathews et al. Management of pain using transdermal patches-a review
CN110402142A (zh) 含局麻药的酸性乳液组合物
EA007351B1 (ru) Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки физиологически активных агентов
US20110218218A1 (en) Formulations Of Indanylamines And The Use Thereof As Local Anesthetics And As Medication For Chronic Pain
US20220305076A1 (en) Topical cyclosporine for treating psoriasis and other ailments
US12576049B1 (en) Onychomycosis treatment methods
JP6016085B2 (ja) 抗真菌外用組成物及び抗真菌外用組成物の適用方法
BR112021003746A2 (pt) sistema de distribuição transdermal de fármacos
Thacker et al. EFFECT OF ADDING FENTANYL TO LOCAL ANAESTHETICS IN BRACHIAL PLEXUS BLOCK ON THE ONSET AND DURATION OF ANESTHESIA AND POSTOPERATIVE ANALGESIA