BRPI0610134A2 - derivados de 2-amino-4-fenilquinazolina e o uso do mesmo como moduladores de hsp90 - Google Patents

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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Hans-Peter Buchstaller
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Mereck Patent Ges Mit Beschr N
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Abstract

A presente refere-se a novos derivados de fenilquinazolina da fórmula (1), em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados indicados na Reivindicação 1, são inibidores de HSP90 e podem ser empregados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regulamento e/ou modulação de HSP90 desempenha(m) um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 2-AMINO-4-FENILQUINAZOLINA E O USO DO MESMO COMO MODULADORES DE HSP90".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos tendo propri-edades valiosas, em particular, aquelas que podem ser empregadas para apreparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição,regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel, além disso acomposições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao usodos compostos para o tratamento de doenças nas quais HSP90 desempe-nha um papel.
A reduplicação correta e conformação de proteínas em célulassão garantidas por acompanhantes moleculares e são críticas para o regu-lamento do equilíbrio entre a degradação e síntese de proteína. Acompa-nhentes são importantes para o regulamento de muitas funções centrais decélulas, tais como, por exemplo, proliferação e apoptose celular (Jolly e Mo-rimoto, 2000; Smith e outros, 1998; Smith, 2001).
Proteínas de choque térmico (HSPs)
As células de um tecido reagem à tensão externa, tal como, porexemplo, calor, hipoxia, tensão oxidativa ou substâncias tóxicas, tais comometais pesados ou álcoois, com ativação de vários acompanhantes que sãoconhecidos sob o termo "proteínas de choque térmico" (HSPs).
A ativação de HSPs protege a célula contra o dano iniciado portais fatores de tensão, acelera a restauração do estado fisiológico e resultaem um estado tolerante à tensão da célula.
Além deste mecanismo protetor originalmente descrito promovi-do por HSPs contra tensão externa, funções acompanhantes também impor-tantes foram da mesma forma descritas com o passar do tempo para HSPsindividuais sob condições livres de tensão normais. Desse modo, váriasHSPs regulam, por exemplo, reduplicação correta, função e localização in-tracelular ou degradação regulada de várias proteínas biologicamente impor-tantes de células.
HSPs formam uma família de gene com produtos de gene indi-viduais cuja expressão, função e localização celular diferem-se em célulasdiferentes. A nomeação e classificação dentro da família é realizada combase em seu peso molecular, por exemplo, HSP27, HSP70, e HSP90.
Algumas doenças humanas são baseadas na reduplicação deproteína incorreta (vide revisão, por exemplo, Tytell e outros, 2001; Smith eoutros, 1998). O desenvolvimento de terapias que envolvem o mecanismoda reduplicação de proteína dependente de acompanhante pode, portanto,ser útil em tais casos. Por exemplo, proteínas incorretamente reduplicadasresultam na agregação de proteína com o progresso neurodegenerativo nocaso da doença de Alzheimer, doença de priônio ou síndrome de Hunting-ton. Reduplicação de proteína incorreta pode da mesma forma resultar naperda da função tipo silvestre, que pode ter a conseqüência de função fisio-lógica e molecular incorretamente regulada.
HSPs são da mesma forma de grande importância atribuída emdoenças de tumor. Por exemplo, há indicações que a expressão de certasHSPs correlacionam com o estágio de progresso de tumor (Martin e outros,2000; Conroy e outros, 1996; Kawanishi e outros, 1999; Jameel e outros,1992; Hoang e outros, 2000; Lebeau e outros, 1991).
O fato que HSP90 desempenha um papel em várias trilhas desinalização oncogênicas centrais na célula e certos produtos naturais tendoHSP90 alvo de atividade inibidora de câncer levou ao conceito que a inibi-ção da função de HSP90 seria sensível no tratamento de doenças de tumor.
Um inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17AAG),um derivado de geldanamicina, está atualmente sofrendo tentativas clínicas.
HSP90
HSP90 representa aproximadamente 1-2% da massa de proteí-na celular total. Normalmente está na forma de um dímero na célula e estáassociada com uma multiplicidade de proteínas, assim chamadas co-acompanhantes (vide, por exemplo, Pratt, 1997). HSP90 é essencial para avitalidade de células (Young e outros, 2001) e desempenha um papel fün-damental na resposta à tensão celular por interação com muitas proteínascuja reduplicação nativa foi modificada por tensão externa, tal como, porexemplo, choque térmico a fim de restabelecer a reduplicação original ouprevenir agregação das proteínas (Smith e outros, 1998).
Há também indicações que HSP90.é de importância como tam-pão contra os efeitos de mutações, presumivelmente através de correção dereduplicação de proteína incorreta causada pela mutação (Rutherford eLindquist, 1998).
Além disso, HSP90 também tem uma importância reguladora.Sob condições fisiológicas, HSP90, junto com seu homólogo no retículo en-doplasmático, GRP94, desempenha um papel no equilíbrio celular para ga-rantir a estabilidade da conformação e amadurecimento de várias proteínasfundamentais clientes. Estas podem ser divididas em três grupos: recepto-res para hormônios esteróides, Ser/Thr ou tirosina cinases (por exemploERBB2, RAF-1, CDK4 e LCK) e uma coleção de várias proteínas, tais como,por exemplo, p53 mutada ou a subunidade catalítica de telomerase hTERT.Cada uma destas proteínas assume um papel fundamental no regulamentode processos fisiológicos e bioquímicos de células.
A família de HSP90 preservada em seres humanos consiste emquatro genes, HSP90a citosólico a isoforma de HSP90B induzível (Hickey eoutros, 1989), GRP94 no retículo endoplasmático (Argon e outros, 1999) eHSP75/TRAP1 na matriz mitocondrial (Felts e outros, 2000). É assumidoque todos os membros da família têm um modo similar de ação, mas, de-pendendo de sua localização na célula, ligam-se a proteínas clientes dife-rentes. Por exemplo, ERBB2 é uma proteína cliente específica de GRP94(Argon e outros, 1999), enquanto o receptor tipo 1 de fator de necrose detumor (TNFR1) ou a proteína de retinoblastoma (Rb) constataram ser clien-tes de TRAP1 (Song e outros, 1995; Chen e outros, 1996).
HSP90 está envolvido em várias interações complexas com umgrande número de proteínas clientes e proteínas reguladoras (Smith, 2001).Embora detalhes moleculares precisos não tenham sido ainda clarificados,experiências bioquímicas e investigações com a ajuda de cristalografia deraios X nos recentes anos foram crescentemente capazes de decifrar deta-lhes da função acompanhante de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Steb-bins e outros, 1997). Consqüentemente, HSP90 é um acompanhante mole-cular dependente de ATP (Prodromou e outros, 1997), com a dimerizaçãosendo importante para hidrólise de ATP. A ligação de ATP resulta na forma-ção de uma estrutura de dímero toroidal, em que os dois domínios N-terminais entram em contato íntimo um com o outro e agem como um inter-ruptor na conformação (Prodromou e Pearl, 2000).
Inibidores de HSP90 conhecidos
A primeira classe de inibidores de HSP90 a ser descrita foi an-samicinas de benzoquinona com os compostos herbimicina A e geldanami-cina. Originalmente, a reversão do fenótipo maligno em fibroblastos que ti-nham sido induzidos por transformação com o oncogene v-Src foi detectadacom eles (Uehara e outros, 1985).
Depois, uma atividade antitumoural forte foi demonstrada in vitro(Schulte e outros, 1998) e in vivo em modelos de animal (Supko e outros,1995).
Precipitação imune e investigações sobre matrizes de afinidademostraram em seguida que o mecanismo principal de ação de geldanamici-na envolve a ligação ao HSP90 (Whitesell e outros, 1994; Schulte e Nec-kers, 1998). Além disso, estudos cristalográficos de raios X mostraram quegeldanamicina compete para o sítio de ligação de ATP e inibe a atividade deATPase intrínseca de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Panaretou e ou-tros, 1998). Isto previne a formação do complexo de HSP90 multimérico,com sua propriedade de funcionamento como acompanhante para proteínasclientes. Como uma conseqüência, proteínas clientes são degradadas pormeio da trilha de ubiquitina-proteassoma.
O derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17AAG) mostrou uma propriedade inalterada nainibição de HSP90, a degradação de proteínas clientes e atividade antitu-moural em culturas celulares e em modelos de tumor de xenoenxerto (S-chulte e outros, 1998; Kelland e outros, 1999), mas teve citotoxicidade defígado significativamente mais baixa do que geldanamicina (Page e outros,1997) . 17AAG está atualmente passando por experiências clínicas de fasel/ll.
Radicicol, um antibiótico macrocíclico, da mesma forma exibiurevisão de fenótipo maligno induzido por v-Srç e v-Ha-Ras de fibroblastos(Kwon e outros, 1992; Zhao e outros, 1995). Radicicol degrada um númerogrande de proteínas notáveis como uma conseqüência da inibição deHSP90 (Schulte e outros, 1998). Estudos cristalográficos de raios X têmmostrado que radicicol da mesma forma liga-se ao domínio de N-terminal deHSP90 e inibe a atividade de ATPase intrínseca (Roe e outros, 1998).
Antibióticos do tipo cumarina, como é conhecido, ligam-se aosítio de ligação de ATP de DNA girase de homólogo de HSP90 em bacté-rias. A cumarina, Novobiocina, liga-se à extremidade de terminal carbóxi deHSP90, isto é, a um sítio diferente em HSP90 do que as benzoquinona-ansamicinas e radicicol que ligam à extremidade de N-terminal de HSP90(Marcu e outros, 2000b).
A inibição de HSP90 por novobiocina resulta na degradação deum número grande de proteínas de sinal dependentes de HSP90 (Marcu eoutros, 2000a).
A degradação de proteínas notáveis, por exemplo ERBB2, foidemonstrada empregando PU3, um inibidor de HSP90 derivado de purinas.PU3 causa interrupção do ciclo celular e diferenciação em linhagens celula-res de câncer de mama (Chiosis e outros, 2001).
HSP90 como objetivo terapêutico
Devido à participação de HSP90 no regulamento de um númerogrande de trilhas de sinalização que têm importância crucial no fenótipo deum tumor, e a descoberta que certos produtos naturais mostram seu efeitobiológico através da inibição da atividade de HSP90, HSP90 está sendo a-tualmente testado como um novo alvo para o desenvolvimento de um agen-te terapêutico de tumor (Neckers e outros, 1999).
O mecanismo principal de ação de geldanamicina, 17AAG, eradicicol inclui a inibição da ligação de ATP ao sítio de ligação de ATP naextremidade de N-terminal da proteína e a inibição de resultante da ativida-de de ATPase intrínseca de HSP90 (vide, por exemplo, Prodromou e outros,1997; Stebbins e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Inibição da ativi-dade de ATPase de HSP90 previne o recrutamento de co-acompanhantes efavorece a formação de um heterocomplexo de HSP90 que faz as proteínasclientes sofrerem degradação por meio da trilha de ubiquitina-proteassoma(vide, por exemplo, Neckers e outros, 1999; Kelland e outros, 1999). O tra-tamento de células de tumor com inibidores de HSP90 resulta na degrada-ção seletiva de proteínas importantes tendo importância fundamental paraprocessos tais como proliferação celular, regulamento do ciclo celular e a-poptose. Estes processos são freqüentemente desregulados em tumores(vide, por exemplo, Hostein e outros, 2001).
Uma razão atraente para o desenvolvimento de um inibidor deHSP90 é que uma ação terapêutica de tumor forte pode ser alcançada pordegradação simultânea de uma pluralidade de proteínas que estão associa-das com o fenótipo transformado.
Em detalhes, a presente invenção se refere a compostos queinibem, regulam e/ou modulam HSP90, à composições que compreendemestes compostos e aos métodos para o uso destes para o tratamento dedoenças induzidas por HSP90, tais como doenças de tumor, doenças viróti-cas, tal como, por exemplo, hepatite B (Waxman, 2002); imunossupressãoem transplantes (Bijlmakers, 2000 e Yorgin, 2000); doenças induzidas porinflamação (Bucci, 2000), tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múl-tipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e distúrbios intestinais in-flamatório; fibrose cística (Fuller, 2000); doenças associadas com angiogê-nese (Hur, 2002 e Kurebayashi, 2001), tais como, por exemplo, retinopatiadiabética, hemangiomas, endometriose e angiogênese de tumor; doençasinfecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regeneração donervo (Rosen e outros, WO 02/09696; Degranco e outros, WO 99/51223;Gold, US 6.210.974 B1); doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo,esclerorma, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de que-lóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar (Strehlow, WO 02/02123).A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordocom a invenção para a proteção de células normais contra toxicidade cau-sada por quimioterapia, e ao uso em doenças onde a agragação ou redupli-cação de proteína incorreta é um fator causai principal, tal como, por exem-pio, encefalopatia espongiforme bovina, doença de Creutzfeldt-Jakob, deHuntington ou Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelte outros, Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer e outros, J. Biol.Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 descreve compostos de purina e ouso destes para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homologoou parálogo de HSP90), tais como doenças de tumor onde o tecido cance-roso inclui uma sarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo queconsiste em fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma,sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfan-giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumorde Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncerpancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcino-ma de célula escamoso, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, si-ringocarcinoma, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adeno-carcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de medula óssea,carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinomade dueto colédoco, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tu-mor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carci-noma pulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epiteli-al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, me-ningioma, melanoma, neuroblastoma, rétinoblastoma, leucemia, linfoma,mieloma múltiplo, macroglobulinenima de Waldenstróm e doença da cadeiapesada.
A. Kamal e outros, em Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No.6 junho de 2004, descreva aplicações terapêuticas e diagnosticas da ativa-ção de HSP90, inter alia para o tratamento de doenças do sistema nervosocentral e de doenças cardiovasculares.A identificação de compostos pequenos que especificamenteinibem, regulam e/ou modulam HSP90 é, portanto, desejável e um objetivoda presente invenção.
Foi constatado que os compostos da fórmula I e sais destes têmpropriedades farmacológicas muito valiosas ao mesmo tendo que sendobem tolerados. Em particular, eles exibem propriedades de inibição deHSP90.
A presente invenção se refere, portanto, aos compostos da fór-mula I como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medicamentos notratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos dafórmula I para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou pro-filaxia das referidas doenças e da mesma forma a um processo para o tra-tamento das referidas doenças que compreendem a administração de umou mais compostos da fórmula I a um paciente em necessidade de uma taladministração.
O hospedeiro ou paciente podem pertencer a qualquer espéciede mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente os se-res humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos;cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse pa-ra investigações experimentais, onde eles fornecem um modelo para o tra-tamento de uma doença humana.
Técnica Anterior
WO 2005/00300 A1 descreve derivado de triazol como inibido-res de HSP90.
WO 00/53169 descreve a inibição de HSP90 com cumarina ouum derivado de cumarina.
WO 03/041643 A2 descreve derivados de zearalanol de inibiçãode HSP90. Derivados de pirazol de inibição de HSP90 que são substituídopor radical aromático na posição 3 ou 5 são descritos em WO 2004/050087A1 e WO 2004/056782 A1.
WO 03/055860 A1 descreve 3,4-diarilpirazóis como inibidores deHSP90.Derivados de purina tendo propriedades de inibição de HSP90são descritos em WO 02/36075 A2.
WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso destespara o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homologo ou parálogode HSP90), tais como doenças de tumor onde.o tecido canceroso inclui umsarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo consistindo em fibros-sarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogê-nico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, lin-fangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leios-sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, cân-cer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula es-camoso, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcinoma,carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papi-lares, cistadenocarcinomas, carcinoma de medula óssea, carcinoma bron-cogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do tubo bílico,coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncercervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célu-la pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma,meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas-toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu-roblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglo-bulinenima de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.
WO 01/72779 descreve o uso dos compostos mencionados nes-te para o tratamento de doenças viróticas onde o patógeno virótico é sele-cionado a partir do grupo que consiste em hepatite tipo A, hepatite tipo B,hepatite tipo C, influenza, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I),herpes simples tipo II (HSV-II), praga do gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus,vírus sincicial respiratório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegaloví-rus, equinovírus, arbovírus, huntavírus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba,vírus do sarampo, vírus da rubéola, poliovírus, vírus da imunodeficiênciahumana tipo I (HIV-I) e vírus da imunodeficiência humana tipo II (HIV-II).
WO 01/72779, além disso, descreve o uso dos compostos men-cionado neste para modulação de GRP94 onde a atividade de GRP94 bio-lógica modulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte deproteína do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipóxi-co/anóxico, recuperação de desnutrição, recuperação de estresse por calor,ou combinações destes, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma do-ença infecciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompidado retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemi-a/reperfusão, ou combinações destes, onde o distúrbio associado com is-quemia/reperfusão é uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia earritmia ventricular atrasada, operação cardíaca, operação de desvio cardio-pulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma na ca-beça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembóli-co, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoto-nia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, um ataque epiléptico, ansiedade,esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, doença de Alzheimer, doen-ça de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.
Finalmente, WO 01/72779 descreve o uso de uma quantidadeeficaz de um modulador de proteína GRP94 para a preparação de um medi-camento para mudar uma reação celular subseqüente para um estado is-quêmico em um local de tecido em um indivíduo, por tratamento das célulasno sítio do tecido com o modulador de proteína GRP94 para que a atividadede GRP94 em células seja aumentada a uma tal extensão que uma reaçãocelular subseqüente para um estado isquêmico seja mudada, onde a condi-ção isquêmica subseqüente é preferivelmente a conseqüência de ataquecardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação cardíaca, ope-ração de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medulaespinal, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascularcerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoes-pasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, ataqueepiléptico, ansiedade, esquizofrenia, distúrbio neurodegenerativo, doença deAlzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou es-tresse neonatal, ou onde o sítio do tecido é o tecido doador para um trans-plante.
Outras literaturas:
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Sumário da Invenção
A invenção se refere aos compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 denota Hal, OH, OA, SH, SA, H ou A,
R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-
(X)s-Q, -S-(X)S.Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-
(X)s-Q, -NH(GO)0-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, -S02NA-(X)s-Q,
NHCOA, Hal, Het ou H,
onde, se R2 = H, então R3 * H, ou
se R3 = H, então R2 * H,
R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,
Hal, CN, N02, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA,
0(CH2)0CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NH-CO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NAA' ou
0(CH2)oHet1,
dois radicais adjacentes selecionados a partir do grupo R1, R2, R3 juntostambém denotam metilenodióxi ou etilenodióxi,
A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquilanão ramificada ou ramificada tendo 1.-10 átomos de C, nos quais 1 - 5 áto-mos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl e/ou Br,Alq ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C,
A e A' juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo 2,3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substi-tuídos por O, S, SO, S02, NH, NA e/ou N-COOA,
Alq denota alquenila tendo 2-6 átomos de C,X denota C1-C10 alquileno ou C2-Cio alquenileno não ramificado
ou ramificado, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri- outetrassubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH,COOA, CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2) CONHA, CONAA',S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NH-COA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2,NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' e/ou =0 e em que um,dois ou três grupos C podem ser substituídos por O, S, SO, S02, NHCO,NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NAS02 e/ou por grupos NH,
Q denota H, Carb, Ar ou Het,
Carb denota cicloalquila tendo 3 - 7 átomos de C ou cicloalque-nila tendo 3 - 7 átomos de C, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN,(CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2,CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCO-NHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA,NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' e/ou NACO-NAA',
Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é nãosubstituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA',NACONAA' e/ou tetrazol
Ar' denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é nãosubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal,N02) CN, (CH2)nfenila, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CO-NH2) S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2( NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA'e/ou NACONAA',
Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser mo-no-, di- ou trissubstituídos por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr',(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA,CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCO-NAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2)NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S,=NH, =NA e/ou =0 (oxigênio de carbonila),
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado, insaturado ouaromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou dis-substituídos por A, OA, OH, Hal e/ou =0 (oxigênio de carbonila),
Hal denota F, Cl, Br ou I,
n denota O, 1, 2, 3 ou 4,
o denota 1, 2 ou 3,
s denota O, 1 ou 2,
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisomeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
A invenção se refere aos compostos da fórmula I e sais destes ea um processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo comas reivindicações 1 - 15 e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos,sais, tautômeros e estereoisomeros destes, caracterizados pelo fato de queum ou mais radical(is) R1, R2, R3, R4 e/ou R5 em um composto da fórmula I é(são) convertidos em um ou mais radical(is) R1, R2, R3, R4 e/ou R5,
por alquilação ou acilação de um grupo hidroxila e/ou amino,
e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
A invenção também se refere aos hidratos e solvatos destescompostos, solvatos dos compostos são considerados significar aduções demoléculas de solvente inertes nos compostos que formam devido à sua for-ça atraente mútua, solvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcoo-latos.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção tambémpodem existir em formas tautoméricas. A fórmula I abrange todas estas for-mas tautoméricas.
Derivado farmaceuticamente utilizáveis são considerados signifi-car, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e tam-bém denominados compostos de pró-fármaco.
Os derivados de pró-fármaco são considerados significar com-postos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos alquilaou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no or-ganismo para produzir os compostos eficazes de acordo com a invenção.
Estes também incluem derivados de polímero biodegradáveisdos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, emInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de ummedicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que causa uma respostabiológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por pesqui-sador ou médico em um tecido, sistema, animal ou humano.
Além disso, a expressão "quantidade terapêutico eficaz" signifi-ca uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente quenão recebeu esta quantidade, tem a seguinte conseqüência:tratamento de cura melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma do-ença, um quadro de doença, um estado de doença, uma enfermidade, umdistúrbio ou de efeitos colaterais ou também a redução no progresso de umadoença, uma enfermidade ou um distúrbio.O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrangeas quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
A invenção também se refere a misturas dos compostos da fór-mula I de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diastereô-meros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou1:1000.
Estas são misturas particularmente preferivelmente de compos-tos estereoisomérico.
Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig-nificados são independentemente um do outro.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4 e R5 têmos significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente in-dicado de outro modo.
A ou A' preferivelmente denota alquila, é não ramificado (linear)ou ramificado, e tem 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A ou A' parti-cularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila ou terc-butila, além destes também pentila, 1, 2 ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila,1 -etil-1 -metiipropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2-ou 1,2,2-trimetilpropila.
A ou A' muito particularmente preferivelmente denota alquilatendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente etila, propila, isopropi-la, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pen-tafluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila, além destes, também fluorometila, difluo-rometila ou bromometila.
A ou A' também denota cicloalquila. Cicloalquila preferivelmentedenota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
A ou A' também denota Alq. Alq denota alquenila tendo 2 - 6átomos de C, tal como, por exemplo, vinila ou propenila.
Por exemplo, Cicloalquilalquileno denota cicloexilmetila, cicloexi-letila, ciclopentilmetila ou ciclopentiletila.
C1-C10 Alquileno preferivelmente denota metileno, etileno, pròpi-leno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno ou decileno,isopropileno, isobutileno, sec-butileno, 1-, 2- ou 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- ou2.2- dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- ou 4- metilpentileno, 1,1-, 1,2-,1.3- , 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutileno, 1- ou 2-etilbutileno, 1-etil-1-metilpropileno, 1-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- ou. 1,2,2-trimetilpropileno, parti-cularmente preferivelmente metileno, etileno, propileno, butileno, pentilenoou hexileno.
Alquenileno denota uma cadeia de hidrocarboneto tendo 2-10átomos de C, tendo 2 valências livres e contendo pelo menos uma ligaçãodupla.
Ac denota acetila, Bzl denota benzila, Ms denota -S02CH3.
Y denota OH; OA, preferivelmente metóxi; SH; SA, preferivel-mente metilsulfanila; amino; NHA, preferivelmente metilamino; NAA', preferi-velmente dimetilamino ou dietilamino.
R1 preferivelmente denota OH ou OA, tal como, por exemplo,metóxi; além destes H ou Hal.
R2, R3 preferivelmente cada qual, independentemente um dooutro, denota -0-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H, onde, se R2 = H,então R3 * H, ou
se R3 = H, então R2*H.
R4, R5 preferivelmente cada qual, independentemente um dooutro, denota H, Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2ouO(CH2)0Het1.
R4 preferivelmente denota H, Hal, OH ou OA.
R5 preferivelmente denota H, Hal, A, OH, OA, COOA,0(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 ou O(CH2)0Het1.
X preferivelmente denota Cno alquileno não ramificado ou rami-ficado que é não substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, CO-OH, CN, COOA, CONH2) NH2, NHA e/ou NAA' e em que, dois ou três gru-pos C podem ser substituídos por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH.
X preferivelmente denota Cno alquileno não ramificado ou rami-ficado que é não substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, CO-OH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA e/ou NAA' e em que um, dois ou trêsgrupos C podem ser substituídos por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH.
Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- oup-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-,m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- or p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m-ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, também preferivel-mente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4-ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila,2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila, o-, m- ou p-1 H-tetrazol-5-ilfenila.
Ar preferivelmente denota, por exemplo, fenila que é não substi-tuída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA,(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetrazol.
Ar particularmente preferivelmente denota fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-trifluorometilfenila, o-,m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila,o-, m- ou p-carboxifenila.
Ar' preferivelmente denota, por exemplo, fenila que é não substi-tuída ou mono-, di-ou trissubstituída por Hal.
Independente de outras substituições, Het denota, por exemplo,
2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-,3- , 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila,além destes preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3-ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou-5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila,5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, tambémpreferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente oucompletamente hidrogenados.
Het pode desse modo denotar também, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou-5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila,tetraidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila,tetraidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou4- morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4-ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-dÍidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, tambémpreferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesmaforma 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além destes preferivel-mente 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Het preferivelmente denota um heterociclo mono- ou biçíclicosaturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, quepodem ser mono-, di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal.
Het particularmente preferivelmente denota um heterociclo mo-nocíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, Oe/ou S que podem ser mono-, di- ou trissubstituídos por A, (CH2)nAr' e/ou(CH2)nCOOA.
Em uma outra modalidade, Het preferivelmente denota um hete-rociclo mono- ou biçíclico aromático tendo 1 a 2 átomos de N, O e/ou S quepodem ser mono-, di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal, onde Apreferivelmente denota metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropilaou trifluorometila.
Em uma outra modalidade, Het particularmente preferivelmentedenota 2- ou 3-furila não substituída ou mono-OH-substituída, 2- ou 3-tienila,1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4-ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirímidinila, além destes preferi-velmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3-ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila,1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-,5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-,'6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Het muito extraordinariamente preferivelmente denota imidazoli-la, piridila, pirimidinila, indolila, benzimidazolila ou indazolila não substituídaou mono-OH-substituída.
Het1 preferivelmente denota um heterociclo monocíclico satura-do tendo 1 a 2 átomos N e/ou O, tal como, por exemplo, piperazinila, piperi-dinila, pirrolidinila ou morfolinila, cada um dos quais pode ser mono- ou dis-substituído por A e/ou =0 (oxigênio de carbonila). Het1 muito particularmentepreferivelmente denota 4-A-piperazinila, onde A denota alquila tendo 1 - 6átomos de C.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui-rais e portanto ocorrem em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I a-brange todas estas formas.
Adequadamente, a invenção se refere, em particular, aos com-postos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem umdos significados preferidos indicado acima. Alguns grupos preferidos decompostos podem ser expressados pelas seguintes sub-fórmulas Ia a II, emque conforme à fórmula I e em que os radicais não designados em maioresdetalhes têm o significado indicado para a fórmula I, porém em queem Ia R1 denota Hal, OH, OA ou H;
em Ib R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H, onde, se R2 = H, então R3 * H, ou seR3 = H, então R2 * H;
em Ic R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2l NHCO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1;em Id R4 denota H, Hal, OH ou OA,
R5 denota H, Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2l NH-CO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1;
em le X denota C1-C10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2, NH2, NHA e/ou NAA' e em que um, dois ou três grupos C pode(m)ser substituído(s) por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH;em If Q denota H, Ar ou Het;
em Ig Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetrazol;
em Ih Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal;em li Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico aromático tendo 1a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porA, OH, OA e/ou Hal;
em Ij Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila);
em Ik A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 áto-mos de C nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl;em II R1 denota Hal, OH, OA ou H,
R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H onde, se R2 = H, então R3 * H, ou seR3 = H, então R2 * H,
R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,
X denota C1-C10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2, NH2, NHA e/ou NAA' e em que, dois ou três grupos C podem sersubstituídos por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH,Q denota H, Ar ou Het,
Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituído por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetrazol,
Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal,
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila),
A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquilanão ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C nos quais 1 - 5 áto-mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
Hal denota F, Cl, Br ou I,
n denota O, 1, 2, 3 ou 4,
o denota 1, 2 ou 3,
s denota O, 1 ou 2;
em Im R1 denota Hal, OH, OA ou H,
R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H onde, se R2 = H, então R3 * H, ou seR3 = H, então R2 * H,
R4 denota H, Hal, OH ou OA,
R5 denota H, Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2, NH-CO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,
X denota C1-C10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2 e/ou NH2 e em que, dois ou três grupos C podem ser substituídospor O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH,
Q denota H, Ar ou Het,
Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetra-zol,
Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico aromático tendo 1a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porA, OH, OA e/ou Hal,
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila),
A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 áto-mos de C nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/pu Cl,
Hal denota F, Cl, Br ou I,
n denota O, 1, 2, 3 ou 4,
o denota 1, 2 ou 3,
s denota O, 1 ou 2;
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
Preferência particular é dada a compostos da fórmula I selecio-nada a partir do grupo
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropionilamino)fenil]quinazolina ("93"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-difluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A105"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A109"),
sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A111"),
sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A112"),
sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A113"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(hex-5-inilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A119"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A132"),
2-amino-6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A134");2-amino-6-cloro-4-{3-[4-(1H-tetrazol-5-il)benzilóxi]-4-metoxifenil}quinazolina ("A138"),e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
Os compostos de acordo com a invenção e também os materiaisde partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodosconhecidos de per si, como descrito na literatura (por exemplo nos trabalhospadrões, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Me-thods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), ser precisosob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referi-das reações. O uso também pode ser feito aqui de variantes conhecidas deper si que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
Se desejado, os materiais de partida podem da mesma formaser formados in situ não isolando-os da mistura de reação, porém ao invésde imediatamente convertê-los também nos compostos de acordo com ainvenção.
Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se elessão novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidosper se.
As reações são realizadas por métodos que são conhecidos pe-la pessoa versada na técnica.
As reações são realizadas em um solvente inerte adequado.Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos,tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo-netos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de car-bono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tal como, metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como éter de die-tila, éter de diisopropila, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol,tal como éter de monometila ou monoetila de etileno de glicol, éter de dime-tila de etileno glicol (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; ami-das, tal como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitri-las, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); dis-sulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acé-tico; compostos de nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, talcomo acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
Dependendo das condições empregadas, os tempos de reaçãoestão entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entrecerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 130°, em particular entrecerca de 30° e cerca de 125°.
Por exemplo, grupos amino livre são acuados, por exemplo, deuma maneira convencional empregando um cloreto ou anidrido ácido ou al-quilado empregando um haleto de alquila não substituído ou substituído,vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometane ou THF,e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em tempe-raturas entre 60 e +30°.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem serempregados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente in-venção da mesma forma abrange o uso destes compostos na forma de seussais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser derivados de várias basese ácidos orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica.
Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Isão para a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o com-posto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequadospode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada paraproduzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por e-xemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo, hidróxido de potássio, hidró-xido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, taiscomo hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino,por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgâ-nicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glutamina. Os sais dealumínio dos compostos da fórmula I são também incluídos. No caso de cer-tos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formadostratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmacèu-ticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloretode hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidosminerais e sais correspondentes destes, tais como sulfato, nitrato ou fosfatoe similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, tolue-nossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais corres-pondentes destes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato,succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Adequadamen-te, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dafórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, asparta-to, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo,butirato, canforato, conforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato,ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, do-decilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (ácido múcico), galactu-ronato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato,hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodi-drato, 2-hidroetanossulfonato, iodeto, isotionato, isobutirato, lactato, lactobi-onato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfona-to, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato,nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma res-trição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll),lítio, magnésio, mangânes(lll), mangânes(ll), potássio, sódio e zinco, masnão estão destinados a representar uma restrição. Dos sais anteriormentemencionados, preferência é dada a amônio; sais de metal alcalino sódio epotássio, e os sais de metal alcalino terroso cálcio e magnésio. Sais doscompostos da fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundá-rias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo aminassubstituída de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas permutadorasde íon básico, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina,N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, die-tilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodia-mina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hi-drabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,purinas, teobromo, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina etris-(hidroximetil) metilamina (trometamina), mas não estão destinados a re-presentar uma restrição.
Compostos da presente invenção que contém grupos contendonitrogênio básico podem ser quaternizados empregando agentes tais comohaletos de (CrC4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila,etila, isopropila e terc-butila,; sulfatos de di(CrC4)alquila, por exemplo, sulfa-to de dimetila, dietila e diamila; haletos de (Ci0-Ci8)alquila, por exemplo, clo-reto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e hale-tos de aril(Ci-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de feneti-la. Ambos compostos solúveis em óleo e água de acordo com a invençãopodem ser preparados empregando tais sais.
Os sais farmacêuticos supracitados que são preferidos incluemacetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccina-to, hipurato, cloridrato, bromidrato, isotionato, mandelato, meglumina, nitra-to, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossali-cilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas estes não estão des-tinados a representar uma restrição.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula Isão preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com umaquantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal deuma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se aforma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de umamaneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res-peito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certas pro-priedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os pro-pósitos da invenção, porém, os sais de outro modo correspondem as formasde base livre respectivas destes.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ouaminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinos terrosos ou aminasorgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminasorgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo coma invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato comuma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do salde uma maneira de convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazen-do-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre deuma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certorespeito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certaspropriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para ospropósitos da invenção, porém, os sais de outro modo correspondem àsformas de ácido livre respectivos.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais queum grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis destetipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. Formas de salmúltiplo típicas, incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, di-meglumina, difosfato, dissódio e triidrocloreto, mas estes não estão destina-dos a representar uma restrição.
Com respeito aquele declarado acima, pode ser visto que a ex-pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na conexão presente é tirada pa-ra significar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula Ina forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal dá proprie-dades farmacocineticas melhoradas no ingrediente ativo comparado com aforma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingredien-te ativo empregado mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente aceitáveldo ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingrediente ativopela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que nãoteve mais cedo e pode ainda ter uma influência positiva no farmacodinâmi-cos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem serquirais devido à sua estrutura celular e podem adequadamente ocorrer emvárias formas enantioméricas. Eles podem, portanto, existir em forma racê-mica ou em forma oticamente ativa.
Visto que a atividade farmacêutica do racematos ou estereoisô-meros dos compostos da fórmula I pode diferir-se, pode ser desejável em-pregar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou até mesmo os in-termediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medi-das químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou atémesmo empregados como tais na síntese.
No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados apartir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo.
Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ati-vos, tal como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, áci-do dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoáci-dos adequadamente N protegidos (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamenteativos. Da mesma forma vantajoso é a resolução enantiomérica cromatográ-fica com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo,dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de car-boidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizadosem sílica-gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de sól-ventes aquosos ou alcoólicos, tal como, por exemplo, hexano/isopropanol /acetonitrila, por exemplo na relação 82:15:3.
A invenção, além disso, se refere ao uso dos compostos e/ousais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento(composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Elespodem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui juntocom pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquidoe, se de desejado, em combinação com um ou mais outros ingredientes ati-vos.
A invenção, além disso, se refere à medicamentos que compre-endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceutica-mente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas des-tes em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na formade unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina-da do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade podecompreender, por exemplo, 0,1 mg a 3 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg,particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordocom a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método deadministração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulaçõesfarmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagemque compreendem uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativopor unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidassão aquelas que compreendem uma dose diária ou dose em parte, comoindicado acima, ou uma fração correspondente desta de um ingrediente ati-vo. Além disso, farmacêuticas formulações deste tipo podem ser preparadasempregando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis-tração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, pormétodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindobucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâ-neo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podemser preparadas empregando todos os processos conhecidos na técnica far-macêutica por, por exemplo, combinação do ingrediente ativo com o(s) exci-piente(s) ou adjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oralpodem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem-plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões emlíquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos deespuma; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas deágua em óleo.
Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral naforma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativopode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuti-camente aceitável, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares.Pós são preparados fragmentando-se o composto para um tamanho finoadequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico fragmentado deuma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, talcomo, por exemplo, amido ou manitol. Um sabor, conservante, dispersantee tintura pode estar igualmente presente.
Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pócomo descrito acima e preenchendo cascas de gelatina moldada com isto.Deslizantes e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido silícico altamentedisperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes daoperação de preenchimento. Um desintegrante ou solubilizador, tal como,por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podemtambém ser adcionados a fim de melhorar a disponibilidade do medicamen-to depois que a cápsula foi tomada.
Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrifican-tes e desintegrantes adequados bem como tinturas podem também ser in-corporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina,açúcares naturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan-tes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acá-cia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol,ceras, e similares. Os lubrificantes empregados nestas formas de dosagemincluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzo-ato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegran-tes incluem, sem estar restringidos a esses, goma, metilcellulose, ágar, ben-tonita, goma xantana e similares.
Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-seuma mistura em pó, granulando-se ou prensando-se a seco a mistura, adi-cionando-se um lubrificante e um desintegrante e prensando-se a misturatoda para produzir os comprimidos. Uma mistura em pó é preparada mistu-rando-se o composto fragmentado de uma maneira adequada com um dilu-ente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um agluti-nante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina oupolivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, pa-rafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaterná-rio, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfatode dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umectando-a com um aglu-tinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de aca-dia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-a atravésde uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pópode ser passada por uma máquina de formação de comprimido, produzin-do caroços de forma não uniforme que são quebrados para formar grânulos.Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal deestearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir a aderência aos moldespara moldagem de comprimido. A mistura lubrifiçada é em seguida prensa-da para produzir os comprimidos. Os compostos de acordo com a invençãopodem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxolivre e em seguida prensados diretamente para produzir os comprimidossem realizar as etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camadaprotetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de selagemde verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camadade brilho de cera podem estar presentes. As tintas podem ser adicionadasàqueles revestimentos para serem capazes de diferenciar-se entre unidadesde dosagem diferentes.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi-res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma queuma determinada quantidade compreenda uma quantidade específica doscompostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto emuma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto elixires são prepa-rados empregando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem serformuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubili-zadores e emulsificadores, tais como, por exemplo, álcoois de isoestearilaetoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sa-bor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturaisou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem ser adiciona-dos também.
As formulações de unidade de dosagem para administração oralpodem, se desejou, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação po-de da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação éprolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou com-binação de material particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos da fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi-camente funcionais destes podem da mesma forma ser administrados naforma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, vesí-culas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículasmultilamelares. Lipossomas podem ser formadas de vários fosfolipídios, taiscomo, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio-logicamente aceitáveis destes podem da mesma forma ser liberados em-pregando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais asmoléculas do composto são acopladas. Os compostos podem da mesmaforma ser acoplados aos polímeros solúveis como veículos de medicamentoalvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pi-rano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol oupolilisina de oxido de polietileno, substituído por radicais de palmitoíla. Oscompostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímerosbiodegradáveis que são adequados para alcançar liberação controlada deum medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona,ácido poliidroxibutírico, poliortoéstere, poliacetais, polidiidroxipiranos, polici-anoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa-ra contato íntimo, prolongado com a epiderme do recipiente. Desse modo,por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro através daiontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research,'3(6), 318(1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópicapodem ser para formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções,pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo,boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüentotópico ou creme. No caso da formulação para produzir um ungüento, o in-grediente ativo pode ser empregado com uma base em creme miscível emágua ou paraf ínica. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formuladopara produzir um creme com uma base em creme de óleo em água ou umabase de água em óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica aoolho incluem colírios nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspensoem um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica naboca abrangem trociscos, pastilhas e líquidos para limpeza bucal.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retalpodem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasalnas quais a substância veículo é um sólido compreendem um pó não refina-do que tem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mí-crons que é administrado da maneira na qual a inalação é tomada, isto é,por inalação rápida por meio de passagens nasais de um recipiente quecontém o pó mantido perto do nariz. Formulações adequadas para adminis-tração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como subs-tância veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração porinalação abrangem névoas ou poeiras finamente particuladas, que podemser geradas por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis,nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi-nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa-renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas quecompreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos por meiodos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente aser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podemcompreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podemser administradas em recipientes de dose única Ou múltiplas dose, por e-xemplo, ampolas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado seco porcongelamento (liofilizado), de forma que apenas a adição do líquido veículoestéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antesdo uso seja necessária.
Suspensões e soluções para injeção preparadas de acordo coma receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
É subentendido, além dos constituintes particularmente mencio-nados acima, as formulações podem da mesma forma compreender outrosagentes habitual na técnica com respeito ao tipo particular de formulação;desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para adminis-tração oral podem compreender sabores.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e pesodo ser humano ou animal, a condição da doença precisa que requer trata-mento, e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de adminis-tração, e é finalmente determinada pelo doutor ou veterinário do tratamento.Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a inven-ção geralmente está na faixa de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do recipi-ente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a10 mg/kg do peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por diapara um mamífero de adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 e700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose indi-vidual por dia ou normalmente em umas séries de doses em parte (tais co-mo, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que adose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvatoou de um derivado fisiologicamente funcional deste pode ser determinadacomo a fração da quantidade eficaz do composto da fórmula I per se. Podeser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de ou-tras condições mencionadas acima.
A invenção, além disso, se refere aos medicamentos que com-preendem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceu-ticamente utilizáveis, solvatos e estereoisomeros destes, incluindo misturasdestes em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo demedicamento.
Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteagentes quimioterapêuticos, em particular, aqueles que inibem angiogênesee desse modo inibem o crescimento e expansão de células de tumor; prefe-rência é dada aqui aos inibidores de receptor de VEGF, incluindo robozimase anti-sentido que são direcionados aos receptores de VEGF, e angiostatinae endostatina.
Exemplos de agentes antineoplásticos que podem ser emprega-dos em combinação com os compostos de acordo com a invenção geral-mente incluem os agentes de alquilação, antimetabólitos; epidofilotoxina;uma enzima antineoplástica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina;mitoxantrona ou complexos de coordenação de platina.
Agentes antineoplásticos são preferivelmente selecionados apartir das seguintes classes:
antraciclinas, medicamentos vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosídeoscitotóxicos, epotilonas, discormolídeos, pteridinas, diinenos e podofilotoxinas.
Preferência particular é dada nas referidas classes, por exem-plo, a carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopteri-na, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracila, mono-fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, citarabina, 5-azacitidina, tioguanina, azatio-prina, adenosina, pentostatina, eritroidroxinoniladenina, cladribina, 6-mercaptopurina, gencitabina, citosinarabinosídeo, podofilotoxina ou deriva-dos de podofilotoxina, tais como, por exemplo, etoposídeo, fosfato de eto-posídeo ou teniposídeo, melfalan, vimblastina, vinorelbina, vincristina, leuro-sidina, vindesina, leurosina, docetaxel e paclitaxel. Outros agentes antineo-plásticos preferidos são selecionados a partir do grupo discormolídeo, epoti-lona D, estramustina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida,bleomicina, gencitabina, ifosamida, melfalan, hexametilmelamina, tiptepa,idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptotecina, CPT-11, topotecana, arabinossilcitosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, deri-vados de piridobenzoindol, interferons e interleucinas.
Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteantibióticos. Antibióticos preferidos são selecionados a partir do grupo dacti-nomicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, bleomici-na, plicamicina, mitomicina.
Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteinibidores de enzima. Inibidores de enzima preferidos são selecionados dogrupo dos inibidores de desacetilação de histona (por exemplo, ácido sube-roilanilida hidroxâmico [SAHA]) e os inibidores de tirosina cinase (por exem-plo, ZD 1839 [Iressa]).
Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteinibidores de exportação nuclear. Inibidores de exportação nuclear previnema produção de biopolímeros (por exemplo, RNA) do núcleo celular. Inibido-res de exportação nuclear preferidos são selecionados a partir do grupo ca-listatina, leptomicina B, ratjadona.
Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteinibidores de exportação nuclear. Inibidores de exportação nuclear previnema produção de biopolímeros (por exemplo, RNA) do núcleo celular. Inibido-res de exportação nuclear preferidos são selecionados a partir do grupo ca-listatina, leptomicina B, ratjadona.Outros ingredientes ativos de medicamento são preferivelmenteimunossupressores. Imunossupressores preferidos são selecionados a partirdo grupo rapamicina, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (AriadPharmaceuticals).
A invenção da mesma forma se refere a um grupo (/c/r) consis-tindo em pacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ouderivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes,incluindo misturas destes em todas as relações, e
(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me-dicamento.
O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas,frascos individuais, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreen-der ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solva-tos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as rela-ções, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamen-to em forma dissolvida ou liofilizada.
Uso
Os compostos presentes são adequados como ingredientes ati-vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para seres humanos, notratamento de doenças nas quais HSP90 desempenha um papel.
A invenção desse modo se refere ao uso de compostos da fór-mula I, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisôme-ros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, para a prepara-ção de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição,regulamento e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel.
Preferência é dada ao uso de compostos da fórmula I e deriva-dos farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, inclu-indo misturas destes em todas as relações, para a preparação de um medi-camento para o tratamento de doenças de tumor, por exemplo, fibrossarco-ma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico,cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma,rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer demama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamoso,carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, siringocarcinoma, carcinomade glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cista-denocarcinomas, carcinoma de medula óssea, carcinoma broncogênico,carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de dueto colédoco, corio-carcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervi-cal, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célulapequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma,meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas-toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu-roblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglo-bulinenima de Waldenstrôm e doença da cadeia pesada;doenças viróticas onde o patógeno virótico é selecionado a partir do grupoconsistindo em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influenza,varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II(HSV-II), praga do gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respira-tório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbo-vírus, huntavírus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, ví-rus da rubéola, poliovírus, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) evírus da imunodeficiência humana tipo II (HIV-II);
para imunossupressão em transplantes; doenças induzidas por inflamação,tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpuseritematoso, psoríase e doenças intestinais inflamatórias; fibrose cística;doenças associadas com angiogenese, tais como, por exemplo, retinopatiadiabética, hemangiomas, endometriose, angiogenese de tumor; doençasinfecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regeneração donervo; doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, esclerorma, polimio-site, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite inters-ticial e fibrose pulmonar.
Os compostos da fórmula I podem inibir, em particular, o cres-cimento de câncer, células de tumor e metástase de tumor e são, portanto,adequados para terapia de tumor.
A presente invenção, além disso, abrange o uso de compostosda fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para apreparação de um medicamento para a proteção de células normais contratoxicidade causada por quimioterapia, e para o tratamento de doenças emque a agregação ou reduplicação de proteína incorreta é um fator causaiprincipal, tal como, por exemplo, encefalopatia espongiforme bovina, doençade Creutzfeldt-Jakob, de Huntington ou Alzheimer.
A invenção da mesma forma se refere ao uso dos compostos dafórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para a pre-paração de um medicamento para o tratamento de doenças do sistema ner-voso central, de doenças cardiovasculares e caquexia.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma se refe-re ao uso dos compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis esolvatos destes para a preparação de um medicamento para modulação deHSP90, onde a atividade de HSP90 biológica modulada causa uma reaçãoimune em um indivíduo, transporte de proteína do retículo endoplasmático,recuperação de estresse hipóxico/anóxico, recuperação de desnutrição, re-cuperação de estresse por calor, ou combinações destes, e/ou onde o dis-túrbio é um tipo de câncer, uma doença infecciosa, um distúrbio associadocom transporte de proteína interrompido do retículo endoplasmático, um dis-túrbio associado com isquemia / reperfusão, ou combinações destes, onde odistúrbio associado com isquemia / reperfusão é uma conseqüência de pa-rada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação cardíaca,operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medu-la espinhal, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascularcerebral tromboembolítico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoes-pasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, um ata-que epiléptico, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo,doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica(ALS) ou estresse neonatal.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma se refe-re ao uso dos compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis esolvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamentode isquemia como a conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmiaventricular atrasada, operação cardíaca, operação de desvio cardiopulmo-nar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma na cabeça,acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, aci-dente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo hipotonia, hipoglicemia,estado de mal epiléptico, um ataque epiléptico, ansiedade, esquizofrenia,um distúrbio neurodegenerativo, doença de Alzheimer, doença de Hunting-ton, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.
Método teste para a medição de inibidores de HSP90
A ligação de geldanamicina ou 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) em HSP90 e inibição competitiva destepodem ser utilizadas para determinar a atividade inibidora dos compostos deacordo com a invenção (Carreras e outros 2003, Chiosis e outros 2002). Nocaso específico, um teste de ligação de filtro de radioligando é empregado.
O radioligando empregado aqui é 17-alilaminogeldanamicina rotulada portrítio, [3H]17AAG. Este teste de ligação de filtro permite uma procura alveja-da a inibidores que interferem com o sítio de ligação de ATP.Material
HSP90a humano recombinante ((E. coli expressa, 95% de pureza);[3H]17AAG (17-alilaminogeldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Atividade especí-fica: 1,11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
Tampão de filtro de HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCI2,BSA0,01%)
Placa de filtro (Millipore, MAFBNOB 50) Multiscreen FB (1 um).
Método
As placas de filtro de microtítulo de 96 cavidades são primeira-mente irrigadas e revestidas com polietilenimina a 0,1%.O teste é realizado sob as seguintes condições:
Temperatura de reação 22°C
Tempo de reação: 30 minutos, agitação a 800 rpm
Volume Teste: 50 ul
Concentrações finais:
50 mM de HEPES HCI, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, 0,01% (p/v) BSA
HSP90: 1,5 ug/ensaio
[3H]17AAG: 0,08 uM.
Ao término da reação, o sobrenadante na placa de filtro é remo-vido por sucção com a ajuda de um tubo a vácuo, (Multiscreen SeparationSystem, Millipore), e o filtro é lavado duas vezes.
As placas de filtro são em seguida medidas em uma contadorabeta (Microbeta, Wallac) com cintilador (Microscint 20, Packard).
"% de controle" é determinado a partir dos valores de "conta-gens por minutos" e o valor de IC-50 de um composto é calculado a partirdisto.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C.Nos seguintes exemplos, meios de "processamento convencional": se ne-cessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, entre 2 e 10,dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com ace-tato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica ésecada em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cro-matografia em sílica-gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em sílica-gel;eluente: acetato de etila / metanol 9:1.
Condições de LC-MS
Sistema Hewlett Packard série HP 1100 tendo os seguintes as-pectos: fonte de íon: eletrovaporização (modo positivo); varredura: 100-1000m/e; voltagem de fragmentação: 60 V; temperatura de gás: 300°C, DAD:220 nm.
Taxa de fluxo: 2,4 ml/minuto. O fracionador empregado reduziua taxa de fluxo para a MS para 0,75 ml/min. depois de DAD.Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6Solvente: LiChrosolv qualidade de Merck KGaA
Solvente A: H20 (0,01 % de TFA)
Solvente B: ACN (0,008% de TFA)
Gradiente:
20% de B -> 100% de B: 0 minuto a 2,8 minutos
100% de B: 2,8 minutos a 3,3 minutos
100% de B -> 20% de B: 3,3 minutos a 4 minutos
Os tempos de retenção Rf [min] e MW de dados de M+H+ indi-cados nos seguintes exemplos são os resultados de medida das medidas de LC-MS.
Exemplo 1
Preparação de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropionilamino)-fenil]quinazolina ("A1"):
1.1 Procedimento de reação análogo a Okabe, Masami: Sun. Ruen-Chu:
Tetrahedron (1995). 51(7). 1861-6
1 litro de ácido acético glacial e 10 litros de água gelada são a-dicionados a uma solução de 2,0 kg de 2-aminobenzoato de metila em 15litros de diclorometano. 1,9 kg de hipoclorito de cálcio é adicionado a 10°com agitação vigorosa, durante a qual a temperatura não deve elevar-seacima de 15°. A mistura é agitada durante mais 6 horas e deixada repousardurante 16 horas. O diclorometano é separado, a fase aquosa é lavada comdiclorometano, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com uma so-lução de Na2S03 a 10% (aquecimento!). As fases de diclorometano combi-nadas são agitadas com 2 kg de sílica-gel, 200 g de carbono ativado e 2 kgde sulfato de sódio. As fases são separadas, o diclorometano é removido,10 litros de n-hexano são adicionados, a mistura é deixada repousar a 0 - 5odurante 16 horas, e o produto é separado, produzindo 1,6 kg de 2-amino-5-clorobenzoato de metila ("1").
1.2 Uma solução de 1 kg de cianato de sódio em 10 litros deágua é adicionada em gotas com agitação e resfriamento em uma soluçãode 1,6 kg de "1" em 5 litros de ácido acético glacial. A mistura é agitada emtemperatura ambiente durante mais 16 horas. 300 g de cianato de sódio sãonovamente adicionados, e a mistura é agitada durante mais 4 horas. O pre-cipitado é separado, suspenso em 15 I de água a 60°, e 1 I de NaOH con-centrado é adicionado. A mistura é agitada a 96° durante 1 hora, deixadarepousar em temperatura ambiente durante 16 horas, e o precipitado é emseguida separado. O último é suspenso em 6 litros de etanol quente e sepa-rado. O produto é secado a 100° durante 16 horas, produzindo 978 g de 6-cloro-2,4-diidroxiquinazolina ("2").
1.3 Uma mistura de 391 ml de cloreto de fosforila e 0,888 kg depentacloreto de fósforo é aquecida a 80°. 391 g de "2" são em seguida adi-cionados em porções sem outro aquecimento. A mistura é aquecida a 135°,o cloreto de fosforila é destilado, e a mistura é agitada a 135° durante mais10 horas. A 45°, a mistura de reação é derramada em 10 litros de gelo eagitada durante mais 3 horas. A mistura é extraída agitando-se três vezescom 3 litros de diclorometano, secada, produzindo, depois da cristalização,310 g de 2,4,6-tricloroquinazolina ("3").
1.4 Os seguintes são combinados sob uma atmosfera de argô-nio: 100 mg de "3", 107 mg de ácido 3-nitrofenilborônico, 25 mg de tetra-cis(trifenil-fosfina)paládio(0), 90 mg de carbonato de potássio e 4 ml de tolu-eno. A mistura é agitada a 100° durante 16 horas. A mistura é permitida res-friar e filtrada através de kieselguhr com sucção. O solvente é removido, e oresíduo é purificado por cromatografia, produzindo 116 mg de 2,6-di-cloro-4-(3-nitrofenil)quinazolina ("4").
1.5 Uma solução de 700 mg de "4" e 0,7 g de amônio em 10 mlde THF é agitada a 80° sob pressão durante 21 horas. A remoção do sol-vente produz 2-amino-6-cloro-4-(3-nitrofenil)quinazolina ("5"); MW 301,70.
1.6 800 mg de "5" são hidrogenados por métodos padrões em30 ml de THF e empregando 800 mg de níquel de Raney (água-umidade). Ocatalisador é separado, o solvente é removido e cristalizado a partir de 10 mlde etanol. A secagem produz 527 mg de 2-amino-6-cloro-4-(3-aminofenil)quinazolina ("6"); MW 271,72.
1.7 50 ul de cloreto de succinato de metila são adicionados auma solução de 100 mg de "6" e 36 ul de piridina em 4 ml de diclorometano,e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. 1 Nde HCI é adicionado, e o produto precipitado é separado. O produto é lava-do com água, secado, produzindo 109 mg de "A1"
<formula>formula see original document page 51</formula>
Reação análoga de "6" com
cloreto de 3-(trifluorometil)benzoila,
cloreto de 2-metilbenzoila,
cloreto de 3-metilbenzoila,
cloreto de 4-metilbenzoila,
cloreto de 3-(trifluorometil)benzoila,
cloreto de 2-fluorobenzoila,
cloreto de 3-clorobenzoila,
cloreto de 4-clorobenzoila,
cloreto de 4-(trifluorometil)benzoila,
cloreto de acetila,
anidrido trifluoroacético,
cloreto de propionila,
cloreto de isobutirila,
cloreto de picolinila,
cloreto de isonicotinila,
cloreto de nicotinila,
cloreto de 4-metoxicarbonilbenzoila,
cloreto de 3-fluorobenzoila,
cloreto de 4-fluorobenzoila,
cloreto de 2-clorobenzoila,
cloreto de benzoila,
produz os compostos
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A2"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-metilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A4"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A5"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A6"),2-amino-6-cloro-4-[3-(2-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A7"),2-amino-6-cloro-4-[3-(2-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A8"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-clorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A9"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-clorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A10"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A16"),2-amino-6-cloro-4-(3-acetamidofenil)quinazolina ("A17"),2-amino-6-cloro-4-(3-trifluoroacetamidofenil)quinazolina ("A18"),2-amino-6-cloro-4-(3-propionilaminofenil)quinazolina ("A19"),2-amino-6-cloro-4-(3-isobutirilaminofenil)quinazolina ("A20"),2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-2-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A21"),2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A22"),2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-3-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A23"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A28"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A29"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A30"),2-amino-6-cloro-4-[3-(2-clorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A31"),2-amino-6-cloro-4-(3-benzoilaminofenil)quinazolina ("A32").
Exemplo 2
48 mg de "A1" em 2 ml de solução de amônia/THF (0,5 M desolução em 1,4-dioxano) são irradiados no microondas. A remoção do sol-vente produz 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-aminocarbonilpropionilamino)fenil]quinazolina ("A3").
Exemplo 3
106,2 mg de hidrocloreto de A/-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) e 56 mg de A/-metilmorfolina são adicionados auma solução de 73,6 mg de ácido 1 H-indol-7-carboxílico e 67,9 mg de hidra-to de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) em 1 ml de DMF. A mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. 100 mg de "6" são em seguida adi-cionados, e a mistura é agitada durante 16 horas. A mistura é agitada em10 ml de água, o material precipitado é separado e lavado com água. O re-síduo é fervido uma vez com 10 ml de acetonitrilo/água e secado, produzin-do 132 mg de 2-amino-6-cloro-4-[3-(indol-7-ilcarbonilamino)fe-nil]quinazolina ("A11").
Reação análoga de "6" com
BOC-p-Ala-OH (BOC-p-alanina),
BOC-GABA-OH (ácido BOC-y-aminobutírico),
BOC-Ala-OH (BOC-(S)-alanina),
BOC-(R)-Ala-OH (BOC-(R)-alanina),
BOC-Ser(0-terc-butil)-OH (éter terc-butílico de BOC-(S)-serina),
BOC-(R)-Ser(0-terc-butil)-OH (éter terc-butílico de BOC-(R)-serina),
BOC-Thr(0-terc-butil)-OH,
BOC-(R)-Thr(0-terc-butil)-OH,
BOC-Asn-OH (BOC-asparagina),
BOC-(R)-Asn-OH (BOC-(R)-asparagina),
BOC-His-OH (BOC-histidina),
ácido 1 /-/-indazol-7-carboxílico,
ácido 2-hidroxiisonicotínico produz os compostos
2-amino-6-cloro-4-(3-{3-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil-amino}fenil)quinazolina ("A12"),
2-amino-6-cloro-4-(3-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]butirilamino}fenil)quinazolina ("A14"),
(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil-amino}fenil)quinazolina ("A24"),
(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil-amino}fenil)quinazolina ("A26"),
(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)propionilamino}fenil)quinazolina ("A32"),
(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)propionilamino}fenil)quinazolina ("A32a"),
(2S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)butirilamino}fenil)quinazolina ("A34"),(2R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)butirilamino}fenil)quinazolina ("A34a"),
(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-aminp-carbonilpropionilamino}fenil)quinazolina ("A36"),
(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonjl)amino]-3-amino-carbonilpropionilamino}fenil)quinazolina ("A38"),
(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(1/-/-imidazol-4-il)propionilamino}fenil)quinazolina ("A40"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(indazoh7-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A42"),
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-hidroxipiridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina("A43").
A reação análoga de 2-amino-6-cloro-4-(2-aminofenil) quinazolina comácido 1 /-/-indazol-7-carboxílico, ácido 2-hidroxiisonicotínico produz os compostos
2-amino-6-cloro-4-[2-(indazol-7-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A42a"),
2-amino-6-cloro-4-[2-(2-hidroxipiridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina("A43a").
Exemplo 4
Remoção do grupo BOC e/ou grupo terc-butílico em HCI/dioxanopor métodos padrões
a partir de "A12" produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-aminopropionilamino)fenil]quinazolina ("A13");
a partir de "A14" produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-aminobutirilamino)fenil]quinazolina ("A15");
a partir de "A24" produz o composto
(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminopropionilamino)fenil]quinazolina ("A25");
a partir de "A26" produz o composto
(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminopropionilamino)fenil]quinazolina ("A27"),
MW 342,80;
a partir de "A32" produz o composto(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]quinazolina("A33"), MW 358,80,
<formula>formula see original document page 55</formula>
a partir de "A32a" produz o composto
(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]quinazolina("A33a"), MW 358,80;
a partir de "A34" produz o composto
(2S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxibutirilamino)fenil]quinazolina("A35"), MW 372,83;
a partir de "A34a" produz o composto
(2R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxibutirilamino)fenil]quinazolina("A35a"), MW 372,83,
<formula>formula see original document page 55</formula>
a partir de "A36" produz o composto
(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonilpropioniiamino)-fenil]quinazolina ("A37")
<formula>formula see original document page 55</formula>
a partir de "A38" produz o composto
(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonilpropionilamino)-fenil]quinazolina ("A39");a partir de "A49" produz o composto
(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propionil-amino)fenil]quinazolina ("A41"), MW 408,86.
Exemplo 5
A reação de "3" com ácido 5-fluoro-4-metóxi-2-nitrofenilborônicoanalogamente ao Exemplo 1.4 produz o composto 2,6-dicloro-4-(5-fluoro-4-metóxi-2-nitrofenil)quinazolina; e analogamente ao Exemplo 1.5 e 1.6 istoproduz o composto
2-amino-6-cloro-4-(5-fluoro-4-metóxi-2-aminofenil)quinazolina.
A Reação deste com cloreto de benzoíla analogamente ao E-xemplo 1.7 produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[5-fluoro-4-metóxi-2-benzoilaminofenil]quinazolina ("A44").
Exemplo 6
A reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-amino-4-clorofenil)quinazolinacom BOC-2-(1 H-imidazol-4-il)glicina analogamente ao Exemplo 3 produz ocomposto
2-amino-6-cloro-4-(4-cloro-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-2-(1H-imidazol-4-il)acetamido}fenil)quinazolina ("A45"),
<formula>formula see original document page 56</formula>
e a remoção do grupo BOC deste produz o composto2-amino-6-cloro-4-{4-cloro-3-[2-amino-2-(1/-/-imidazol-4-il)acetamido]fenil}quinazolina ("A46").
O composto
2-amino-6-cloro-4-{4-cloro-2-[2-amino-2-(1 H-imidazol-4-il)acetamido]fenil}quinazolina ("A47") é obtido analogamente.
Exemplo 7A reação de 2-amino-7-metil-4-(3-amino-5-clorofenil)quinazolinacom ácido 4-isocianatobenzóico sob condições padrões e processamentoconvencional produz o composto
Ácido 4-{3-[3-(2-amino-7-metilquinazolin-4-il)-5-clorofenil]ureído}benzóico ("A48")
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto ácido 4-{3-[2-(2-amino-7-metilquinazolin-4-il)-5-clorofenil]ureído}benzóico ("A49") é obtido analogamente.
Exemplo 8
A reação de 2-amino-6-metóxi-4-(3-amino-4-metoxifenil)quinazolina com cloreto de 3-fluorofenilsulfonila analogamenteao Exemplo 1 produz o composto
2-amino-6-metóxi-4-[4-metóxi-3-(3-fluorofenilsulfonamido)fenil]quinazolina ("A50");
e reação de 2 amino-6-metóxi-4-(2-amino-4-metoxifenil)quinazolina com cloreto de 3-fluorofenilsulfonila produz o composto
2-amino-6-metóxi-4-[4-metóxi-2-(3-fluorofenilsulfonamido)fenil]quinazolina ("A51").
Exemplo 9
9.1 Os seguintes são combinados sob uma atmosfera de argô-nio: 100 mg de " 3", 160 mg de ácido 3-(terc-butildimetilsililóxi)fenilborônico,25 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 90 mg de carbonato de potássio e4 ml de tolueno. A mistura é agitada a 100° durante 16 horas. A mistura épermitida resfriar e filtrada através de kieselguhr com sucção. O solvente éremovido, e o resíduo é purificado por cromatografia, produzindo 105 mg de
2,6-dicloro-4-(3-terc-butildimetilsili-loxifenil)quinazolina.
9.2 A reação de 2,6-dicloro-4-(3-terc-butildimetilsililoxife-nil)quinazolina com amônia sob pressão analogamente ao Exemplo 1.5 pro-duz o composto
2-amino-6-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinazolina; MW 272,71.9.3 A reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinazolinacom cloreto de 3-trifluorometilbenzila sob condições padrões e processa-mento convencional produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A56"), MW430,83.
A reação de 2 amino-6-cloro-4-(2-hidroxifenil)quinazolina comcloreto de 3-trifluorometilbenzila produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[2-(3-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A57").
Exemplo 10
A preparação de 2-amino-6-aminocarbonilmetóxi-4-(4-metóxi-3-acetamidofenil)quinazolina ("A52") é realizada como indicado no seguinteesquema:
<formula>formula see original document page 58</formula>O composto 2-amino-6-aminocarbonilmetóxi-4-(4-metóxi-2-acetamidofenil)quinazolina ("A53") é obtido analogamente
Exemplo 11
A preparação de 2-amino-4-[4-etóxi-3-(2-hidroxietóxi)fenil]-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]quinazolina ("A54") é realizada como indicadono seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto 2-amino-4-[4-etóxi-2-(2-hidroxietóxi)fenil]-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]quinazolina ("A55") é obtido analogamente.
Exemplo 12
A reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidróxi-4-metoxifenil)quina-zolina com 4-clorobutirato de metila sob condições padrões e processamen-to convencional produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropóxi)-4-metóxi-fenil]quinazolina.
A hidrolise do éster de metila deste produz2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A58"), eformação de sal deste produz
sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A111"), MW 410,80,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 15,85 (b, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, 1H),7,79 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,96 (s,3H), 2,48 (t, 2H), 2,07 (m, 2H).
A reação análoga de 2-amino-6-cloro-4-(2-hidróxi-4-metoxifenil)quinazolina com 4-clorobutirato de metila e hidrolise de ésterproduz o composto
2-amino-6-cloro-4-[2-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A59").
A reação análoga de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidróxi-5-metoxifenil)quinazolina com 4-clorobutirato de metila e hidrolise de ésterproduz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-5-metoxifenil]quinazolina ("A66").
A reação análoga de 2-amino-6-cloro-4-(2-hidróxi-5-metoxifenil)quinazolina com 4-clorobutirato de metila e hidrolise de ésterproduz o composto
2-amino-6-cloro-4-[2-(3-carboxipropóxi)-5-metoxifenil]quinazolina ("A67").
Os compostos
Sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A112"), MW 458,85;
Sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A113"), MW 458,85,são analogamente obtidos,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 15,94 (b, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,01(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),7,31 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Exemplo 13A reação de 2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-(3-hidroxifenil)quinazolina com 4-clorobutiramida sob condições padrões e pro-cessamento convencional produz o composto2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-[3-(3-aminocarbonil-propóxi)fenil]quinazolina ("A60").
A reação análoga de 2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-(2-hidroxifenil)quinazolina com 4-clorobutiramida produz o composto2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-[2-(3-aminocarbonilpropóxi)fenil]quinazolina ("A61").
Exemplo 14
14.1 Reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinazolinacom terc-butiloxicarbonil-NH-CH2CH2-Br sob condições padrões e prepara-ção convencional produz o composto
2-amino-6-cloro-4-{3-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)etóxi]fenil}quinazolina.
14.2 Remoção do grupo de BOC em TFA/diclorometano produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminoetóxi)fenil]quinazolina.
14.3 Reação deste com isocianato de fluorofenila sob condiçõespadrões e preparação convencional produz o composto
2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[3-(2-fluorofenil)ureído]etóxi}fenil) quinolina ("A62")
<formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplo 15
15.1 Reação de 2-amino-7-metóxi-4-(3-hidroxifenil)quinazolinacom Br-CH2CH2-OH sob condições padrões e preparação convencional pro-duz o composto
2-amino-7-metóxi-4-[3-(2-hidroxietóxi)fenil]quinazolina.
15.2 Reação deste com 3-cloropropionamida e preparação con-vencional produz o composto
2-amino-7-metóxi-4-{3-[2-(2-carbamoiletóxi)etóxi]fenil]quinazolina ("A63")<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 16
Reação de 2-amino-4-(3-amino-2,4-díclorofenil)quinazolina comácido metoxicarbonilmetoxiacetico analogamente ao Exemplo 3 e prepara-ção convencional, produz o composto
<formula>formula see original document page 62</formula>
e clivagem de éster deste produz o composto
ácido {[3-(2-aminoquinazolin-4-il)-2,4-diclorofenilcarbamoil]metóxi}acético("A64").
Reação análoga de 2-amino-4-(2-amino-4-clorofenil)quinazolinacom ácido metoxicarbonilmetoxiacetico, clivagem de éster e preparaçãoconvencional produz o composto
ácido {[2-(2-aminoquinazolin-4-il)-4-clorofenilcarbamoil]metóxi}acético("A65").
Exemplo 17
Reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-carboximetoxifenil)quinazolinacom éster metílico de fenilalanina analogamente ao Exemplo 3, clivagem deéster e preparação convencional produz o compostoácido 2-{2-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenóxi]acetilamino-3-fenilpro-piônico ("A68")
<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 18
Reação de 2-amino-6-cloro-4-(2-carboximetóxi-3,4-diclorofenil)quinazolina com amida de fenilalanina analogamente ao Exemplo 3 e prepa-ração convencional produz o composto
ácido 2-{2-[2-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)-5,6-diclorofenóxi]acetilamino-3-fenilpropiônico ("A69")
<formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo 19
A preparação de 2-amino-6-fluoro-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]quinazolina ("A70") é realizada como indicado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto
2-amino-6-fluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-fluorofenil]quinazolina ("A71")é obtido analogamente.
Exemplo 20
A preparação de 2-amino-6-fluoro-4-[3-(1H-indol-7-ilaminocarbonil)-4-metoxifenil]quinazolina ("A72") é realizada como indicadono seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 63</formula>Os compostos
2-amino-6-fluoro-4-[2-(1H-indol-7-ilaminocarbonil)-4-metoxifenil]quinazolina("A73");
2-amino-6-fluoro-4-[3-(1 /-/-indol-7-ilaminocarbonil)fenil]quinazolina ("A110"), MW 414,87;
2-amino-6-fluoro-4-[3-(1H-indazol-7-ilamiiiocarbonil)fenil]quinazolina("A114"), MW 415,86;
2-amino-6-fluoro-4-[3-(2-etoxicarbonil-1 H-indol-7-ilaminocarbonil)fenil]quinazolina ("A115"), MW 486,93;
são obtidos analogamente.
Exemplo 21
Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo 9
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A74"), MW 376,86;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A75"), MW 376,86;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A76"), MW 376,86;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A77"), MW 380,82;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A78"), MW 380,82;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A79"), MW 380,82;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A80"), MW 397,28;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A81"), MW 397,28;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A82"), MW 397,28;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A83"), MW 430,83;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A84"), MW 430,83;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzilóxi)fenil]quinazofina ("A85"), MW 420,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilbenzilóxi)fenil]quinazofina ("A86"), MW 420,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazofina ("A87"), MW 446,83;2-amino-6-cloro-4-[3-(4-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazofina ("A88"), MW446,83;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-nitrobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A89"), MW 407,83;2-amino-6-cloro-4-[3-(4-cianobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A90"), MW 387,84;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A91"), MW 387,84;2-amino-6-cloro-4-[3-(2-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazofina ("A99"),MW 410,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazofina ("A100"),MW 410,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazofina ("A101"),MW 410,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A102"), MW 460,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A103"), MW 460,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A104"), MW 460,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-difluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A105"), MW458,86;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazofina ("A106"),MW 476,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-feniletóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A107"), MW406,88;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A108"), MW 450,89;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A109"), MW 450,89,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 14,17 (b, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,01(d, 1H), 7,89 (S..1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),7,32 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H);
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-cianobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazofina ("A116"),MW 417,87;2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazofina ("A117"),MW 417,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(pent-4-inilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A118"), MW368,84;
2-amino-6-cloro-4-[3-(hex-5-inilóxi)-4-metoxifeni|]quinazolina ("A119"), MW382,86;
2-amino-6-cloro-4-{3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)fenila de benzilóxi]-4-metóxi}quina-zolina ("A136"), MW 460,90;
2-amino-6-cloro-4-{3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenila de benzilóxi]-4-metóxi}qui-nazolina ("A138"), MW 460,90.
Exemplo 22
O seguinte é obtido analogamente ao Exemplo 1:
2-amino-4-[3-(3-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A92"), MW 409,38.
Exemplo 23
Hidrólise de éster sob condições padrõesde "A1" produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropionilamino)fenil]quinazolina ("93"), MW 371,80;
de "A85" produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A94"), MW 406,84;
de "A86" produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A95"), MW 406,84.
Exemplo 24
O composto
2-amino-6-cloro-4-(3-nitro-4-metilfenil)quinazolina ("A96"), MW 315,73
é obtido analogamente à preparação de "5" (Exemplo 1)
e hidrogenação deste produz o composto
2-amino-6-cloro-4-(3-amino-4-metilfenil)quinazolina ("A97"), MW 285,75.
Exemplo 25Reação de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidróxi-4-metoxifenil)qui-nazolina com 4-clorobutirate de etila analogamente ao Exemplo 12 produz
o composto 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-etoxicarbonilpropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A98"), MW 416,88
e hidrólise de éster deste produz o composto
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina.
Exemplo 26
Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo 12-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A120"), MW 447,89, e clivagem de éster deste pro-duz 2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A132"), MW 433,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilbenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A121"), MW 447,89 e clivagem de éster deste produz 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A133"), MW 433,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(4-cianobenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A122"),MW 414,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianobenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A123"),MW 414,87;
2-amino-6-cloro-4-[3-(1-oxipiridin-4-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina("Aí 24"), MW 406,84;
2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-4-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A125"), MW 390,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(1 -oxipiridin-3-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A126"), MW 406,84;
2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-3-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A127"), MW 390,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropionilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A128"), MW 399,85;
2-amino-6-cloro-4-[3-(3-ciano propionilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A129"), MW 366,82;
2-amino-6-cloro-4-[3-(2-ciano acetilamino)-4-metilfenil]quinazofina ("A130"),MW 352,80;
2-amino-6-cloro-4-[3-(hex-5-inoilamino)-4-metilfenil]quinazofina ("A131"),
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 27
Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo1.1 - 1.5
2-amino-6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A134"); MW 316,76;2-amino-6-metoxicarbonil-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A135"); MW340,35;
2-amino-7-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A137"); MW 316,76.
Exemplo 28
106,2 mg de cloridrato de N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) e 56,04 mg de 4 metilmorfolina (NMM) são adi-cionado a uma solução de 94s36 g de BOC-L-Asn e 62,22 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol em 1 ml de DMF, e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 4 horas. 100 mg de "6", são adicionados e a mistura éagitada durante um adicional de 16 horas. A mistura inteira é adicionada aml de água, e o material precipitado é separado. O precipitado é dissolvi-do em 2 ml de diclorometano, 1 ml de TFA é adicionado, e a mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante 16 horas. 2 ml de n-heptano são a-dicionados, os solventes são removidos em vácuo, e o resíduo é cromato-grafado, produzindo 61,8 mg (43,5%) de
(S)-2-amino-N-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenil]-3-cianopropionamida("A139"), MW 367,81;
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uso análogo de BOC-D-Asn produz o composto(R)-2-amino-N-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenil]-3-cianopropionamida ("A140"), MW 367,81.
Exemplo 29
Uma mistura de 100 mg de cloridrato de 2-amino-6-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinazolina, 90,69 mg de brometo de 5-(BOC-amino)-1-pentila,100 mg de carbonato de potássio e 1 ml de DMF são agitados a 40° durante16 horas.
A mistura é dissolvida em 2 ml de diclorometano, 1 ml de TFA éadicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 ho-ras. 3 ml de n-heptano são adicionados, os solventes são removidos em vá-cuo, e o resíduo é cromatografado, produzindo 67,9 mg (58,6%) de 2-amino-6-cloro-4-[3-(5-aminopentilóxi)fenil]quinazolina ("A141"), MW 357,86.
Dados farmacolóqicos
Afinidade aos receptores
Tabela 1
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Os seguintes exemplos se Referem a composições farmacêuticas:
Exemplo A: frasconetes de Injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção e 5 g de hidrogenofosfato de disódio em 3 I de água bidestilada éajustada ao pH 6,5 empregando-se 2 N de ácido clorídrico, filtrada estéril,transferida em frasconetes de injeção, liofilizados sob condições estéreis eselados sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg deingrediente ativo.
Exemplo B: SupositóriosUma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau éderretida, derramada em moldes e permitida resfriar. Cada supositório con-tém 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativode acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2P04 " 2 H20, 28,48 g deNa2HP04. 12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bi-destilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada até 1 I e esteri-lizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.
Exemplo D: Ungüento
500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção sãomisturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a in-venção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kgde estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional paraproduzir comprimidos de tal um modo que cada comprimido contenha 10 mgde ingrediente ativo.
Exemplo F: Drágeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E esubseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com um reves-timento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.
Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo de acordo com a invenção são introdu-zidos em cápsulas de gelatina duras de Uma maneira convencional de umtal modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampo-las, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cadaâmpola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (27)

1. Compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 71</formula>em queR1 denota Hal, OH, OA, SH, SA, H ou A,R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -S-(X)8-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s"Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, -S02NA-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H,onde, se R2 = H, então R3 * H, ouse R3 = H, então R2 * H,R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,Hal, CN, N02, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, 0(CH2)0CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NH-CO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NAA' ou 0(CH2)oHet1,dois radicais adjacentes selecionados a partir do grupo R1, R2, R3 juntostambém denotam metilenodióxi ou etilenodióxi,A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquilanão ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, nos quais 1 - 5 áto-mos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl e/ou Br,Alqu ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C,A e A' juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substi-tuídos por O, S, SO, S02, NH, NA e/ou N-COOA,Alqu denota alquenila tendo 2-6 átomos de C,X denota C1-C10 alquileno ou C2-C10 alquenileno não ramificadoou ramificado, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri- outetrassubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH,COOA, CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA',S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NH-COA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2,NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' e/ou =0 e em que um,dois ou três grupos C podem ser substituídos por O, S, SO, S02, NHCO,NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NAS02 e/ou por gruposNH,Q denota H, Carb, Ar ou Het,Carb denota cicloalquila tendo 3 - 7 átomos de C ou cicloalque-nila tendo 3 - 7 átomos de C, cada um dos quais é não substituído ou mono-di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN,(CH2)nAr\ (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2,CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCO-NHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA,NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' e/ou NACO-NAA',Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é nãosubstituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA',NACONAA' e/ou tetrazolAr' denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é nãosubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal,N02, CN, (CH2)nfenila, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CO-NH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA'e/ou NACONAA',Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser mo-no-, di- ou trissubstituídos por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr',(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA,CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCO-NAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2)NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S,=NH, =NA e/ou =0 (oxigênio de carbonila),Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado, insaturado ouaromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou dis-substituídos por A, OA, OH, Hal e/ou =0 (oxigênio de carbonila),Hal denota F, Cl, Br ou I,n denota O, 1, 2, 3 ou 4,o denota 1, 2 ou 3,s denota O, 1 ou 2,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em queR1 denota Hal, OH, OA ou H,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q,S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou Honde, se R2 = H, então R3 * H, ouse R3 = H, então R2 * H,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 --3, em queR4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 --4, em queR4 denota H, Hal, OH ou OA,R5 denota H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2, NH-CO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1--5, em queX denota C1-C10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2, NH2, NHA e/ou NAA' e em que, dois ou três grupos C podem sersubstituídos por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 --6, em queQ denota H, Ar ou Het,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1--7, em queAr denota fenila que é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituído por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetra-zol,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-- 8, em queHet denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-,di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-9, em queHet denota um heterociclo mono- ou bicíclico aromático tendo 1a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porA, OH, OA e/ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
11. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-10, em queHet1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila),e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
12. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-11, em queA denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 áto-mos de C nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautomeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
13. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-12, em queR1 denota Hal, OH, OA ou H,R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -Ò-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H onde, se R2 = H, então R3 * H, ou seR3 = H, então FTVh,R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H,Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,X denota c1-c10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por.OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2, NH2, NHA e/ou NAA' e em que, dois ou três grupos C podem sersubstituídos por O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH,Q denota H, Ar ou Het,Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetra-zol,Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu-rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-,di- ou trissubstituídos por A, OH, OA e/ou Hal,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila),A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquilanão ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C nos quais 1 - 5 áto-mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,Hal denota F, Cl, Br ou I,n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,o denota 1, 2 ou 3,s denota 0, 1 ou 2,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
14. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações-1-13, em queR1 denota Hal, OH, OA ou H,R2, R3 cada qual, independentemente um do outro, denota -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het ou H onde, se R2 = H, então R3 H, ou seR3 = H, então R2 * H,R4 denota H, Hal, OH ou OA,R5 denota H, Hal, A, OH, OA, COOA, 0(CH2)0CONH2, NH-CO(CH2)nNH2 ou 0(CH2)0Het1,X denota C1-C10 alquileno não ramificado ou ramificado que énão substituído ou mono- ou dissubstituído por OA, OH, COOH, CN, COOA,CONH2 e/ou NH2 e em que, dois ou três grupos C podem ser substituídospor O, NHCO, CONH e/ou por grupos NH,Q denota H, Ar ou Het,Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA e/ou tetrazol,Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico aromático tendo 1a 4 átomos de N, O e/ou S que podem ser mono-, di- ou trissubstituídos porA, OH, OA e/ou Hal,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos N e/ou O que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =0(oxigênio de carbonila),A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 áto-mos de C nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,Hal denota F, Cl, Br ou I,n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,o denota 1, 2 ou 3,s denota 0, 1 ou 2,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados apartir do grupo- 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropionilamino)fenil]quinazolina("A1"),- 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A2"),- 2-amino-6-cloro-4-[3-(2-metilbenzoilamino)fenil]quinazofina ("A4"),2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-4-2-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-42-amino-6-cloro-4[3-(3-metilbenzoilamino)fenil]quinazofina ("A5"),[3-(4-metilbenzoilamino)fenil]quinazofina ("A6"),[3-(2-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A7"),[3-(2-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A8"),[3-(3-clorobenzoilamino)fenil]quinazofina ("A9"),[3-(4-clorobenzoilamino)fenil]quinazofina ("A10"),[3-(4-trifluorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A16"),(3-acetamidofenil)quinazolina ("A17"),(3-trifluoroacetamidofenil)quinazólina ("A18"),(3-propionilaminofenil)quinazolina ("A19"),(3-isobutirilaminofenil)quinazolina ("A20"),[3-(piridin-2-ilcarbonilamino)fenil]quinazofina ("A21"),[3-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazofina ("A22"),[3-(piridin-3-ilcarbonilamino)fenil]quinazofina ("A23"),[3-(4-metoxicarbonilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A28"),[3-(3-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A29"),[3-(4-fluorobenzoilamino)fenil]quinazolina ("A30"),[3-(2-clorobenzoilamino)fenil]quinazofina ("A31"),(3-benzoilaminofenil)quinazolina ("A32"),[3-(3-aminocarbonilpropionilamino)fenil]quinazolina ("A3"),[3-(indol-7-ilcarbonilamino)fenil]quinazofina ("A11"),(3-{3-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilamino}fenil)quinazolina ("A12"),2-amino-6-cloro-4-(3-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]butirilamino}fenil)quinazolina ("A14"),(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilamino}fenil)quinazolina ("A24"),(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilamino}fenil)quinazolina ("A26"),(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)propionilamino}fenil)quinazolina ("A32"),(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)propionilamino}fenil)quinazolina ("A32a"),(2S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)butirilamino}fenil)quinazolina ("A34"),(2R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butóxi)butirilamino}fenil)quinazolina ("A34a"),(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-aminocarbonilpropionilamino}fenil)quinazolina ("A36"),(R)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-aminocarbonilpropionilamino}fenil)quinazolina ("A38"),(S)-2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(1 /-/-imidazol-4-il)propionilamino}fenil)quinazolina ("A40"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(indazol-7-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A42"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-hidroxipiridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina("A43"),-2-amino-6-cloro-4-[2-(indazol-7-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina ("A42a"),-2-amino-6-cloro-4-[2-(2-hidroxipiridin-4-ilcarbonilamino)fenil]quinazolina("A43a"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(3-aminopropionilamino)fenil]quinazofina ("A13"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(4-aminobutirilamino)fenil]quinazolina ("A15"),(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminopropionilamino)fenil]quinazolina ("A25"),(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminopropionilamino)fenil]quinazolina ("A27"),(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]quinazolina("A33n),(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]quinazolina("A33a"),(2S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxibutirilamino)fenil]quinazolina("A35"),(2R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-hidroxibutirilamino)fenil]quinazolina("A35a"),(S)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonilpropionilamino)fenil]quinazolina ("A37"),(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonilpropionilamino)fenil]quinazolina ("A39"),(R)-2-amino-6-cloro-4-[3-(2-amino-3-(1 H-imidazol-4-il)propionilamino)fenil]quinazolina ("A41"),-2-amino-6-cloro-4-[5-fluoro-4-metóxi-2-benzoilaminofenil]quinazolina ("A44"),-2-amino-6-cloro-4-(4-cloro-3-{2-[(terc-butiloxicart)onil)amino]-2-(1 H-imidazol--4-il)acetamido}fenil)quinazolina ("A45"),-2-amino-6-cloro-4-{4-cloro-3-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-il)acetamido]fenil}quinazolina ("A46"),-2-amino-6-cloro-4-{4-cloro-2-[2-amino-2-(1/-/-imidazol-4-il)acetamido]fenil}quinazolina ("A47"),ácido 4-{3-[3-(2-amino-7-metilquinazolin-4-il)-5-clorofenil]ureído}benzóico("A48"),ácido 4-{3-[2-(2-amino-7-metilquinazolin-4-il)-5-clorofenil]ureído}benzóico("A49"),-2-amino-6-metóxi-4-[4-metóxi-3-(3-fluorofenilsulfonamido)fenil]quinazolina("A50"),-2-amino-6-metóxi-4-[4-metóxi-2-(3-fluorofenilsulfonamido)fenil]quinazolina("A51"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(3-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A56"),-2-amino-6-cloro-4-[2-(3-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A57"),-2-amino-6-aminocarbonilmetóxi-4-(4-metóxi-3-acetamidofenil)quinazolina("A52"),-2-amino-6-aminocarbonilmetóxi-4-(4-metóxi-2-acetamidofenil)quinazolina("A53"),-2-amino-4-[4-etóxi-3-(2-hidroxietóxi)fenil]-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]quinazolina ("A54"),-2-amino-4-[4-etóxi-2-(2-hidroxietóxi)fenil]-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]quinazolina ("A55"),-2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina,-2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A58"),-2-amino-6-cloro-4-[2-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A59").-2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-5-metoxifenil]quinazolina ("A66"),2-amino-6-cloro-4-[2-(3-carboxipropóxi)-5-metoxifenil]quinazolina ("A67"),2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-[3-(3-aminocarbonilpropóxi)fenil]quinazolina ("A60"),2-amino-6-aminometilcarbonilamino-4-[2-(3-aminocarbonilpropóxi)fenil]quinazolina ("A61"),2-amino-6-cloro-4-{3-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)etóxi]fenil}quinazolina,2-amino-6-cloro-4-[3-(2-aminoetóxi)fenil]quinazolina,2-amino-6-cloro-4-(3-{2-[3-(2-fluorofenil)ureído]etóxi}fenil)quinolina ("A62"),2-amino-7-metóxi-4-[3-(2-hidroxietóxi)fenil]quinazolina,2-amino-7-metóxi-4-{3-[2-(2-carbamoiletóxi)etóxi]fenil]quinazolina ("A63"),{[3-(2-aminoquinazolin-4-il)-2,4-diclorofenilcarbomoil]metóxi}acetate de metila.ácido {[3-(2-aminoquinazolin-4-il)-2,4-diclorofenilcarbamoil]metóxi}acético ("A64"),ácido {[2-(2-aminoquinazolin-4-il)-4-clorofenilcarbamoil]metóxi}acético ("A65"),ácido 2-{2-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenóxi]acetilamino-3-fenilpropiônico ("A68"),ácido 2-{2-[2-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)-5,6-diclorofenóxi]acetilamino-3-fenilpropiônico ("A69"),2-amino-6-fluoro-4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]quinazolina ("A70"),2-amino-6-fluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-fluorofenil]quinazolina ("A71"),2-amino-6-fluoro-4-[3-(1H-indol-7-ilaminocarbonil)-4-metoxifenil]quinazolina ("A72"),2-amino-6-fluoro-4-[2-(1H-indol-7-ilaminocarbonil)-4-metoxifenil]quinazolina ("A73"),2-amino-6-cloro-4-(3-aminofenil)quinazolina ("6"),2-amino-6-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinazolina,2-amino-6-cloro-4-[3-(2-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A74"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A75"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A76"),2-amino-6-cloro-4-[3-(2-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A77"),2-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-62-amino-42-amino-62-amino-62-amino-62-amino-6("A98"),2-amino-62-amino-62-amino-62-amino-6("A102");2-amino-6("A103");2-amino-6("A104"),2-amino-62-amino-62-amino-6cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-cloro-4-•cloro-4-•cloro-4-[3-(3-tricloro-4-cloro-4-cloro-4-■cloro-4-■cloro-4-■cloro-4-■cloro-4-■cloro-4-■cloro-4--cloro-4-cloro-4-cloro-4-■cloro-4-3-(3-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A78"),3-(4-fluorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A79"),3-(2-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A80"),3-(3-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A81"),3-(4-clorobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A82"),3-(2-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A83"),3-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A84");3-(4-metoxicarbonilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A85");3-(3-metoxicarbonilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A86"),3-(3-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A87"),3-(4-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A88"),3-(3-nitrobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A89"),3-(4-cianobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A90"),3-(3-cianobenzilóxi)fenil]quinazolina ("A91"),luorometilbenzoilamino)fenil]quinazolina ("A92"),3-(3-carboxipropionilamino)fenil]quinazolina ("93"),3-(4-carboxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A94"),3-(3-carboxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A95"),3-(3-etoxicarbonilpropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina3-(2-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A99"),3-(3-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A100"),3-(4-fluorobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A101"),3-(2-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina3-(3-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina3-(4-trifluorometilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina3-(3-difluorometilbenzilóxi)fenil]quinazolina ("A105"),3-(3-trifluorometoxibenzilóxi)fenil]quinazolina ("A106"),3-(2-feniletóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A107"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A108"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A109"),2-amino-6-fluoro-4-[3-(1 /-/-indol-7-ilaminocarbonil)fenil]quinazolina ("A110"),sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxipropóxi)-4-metoxifenil]quinazolina("A111"),sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]qui-nazolina("A112"),sal de sódio de 2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A113"),2-amino-6-fluoro-4-[3-(1/-/-indazol-7-ilaminocarbonil)fenil]quinazolina ("A114"),2-amino-6-fluoro-4-[3-(2-etoxicarbonil-1H-indol-7-ilamino carbonil)fenil]quina-zolina("A115"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-cianobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A116"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianobenzilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A117"),2-amino-6-cloro-4-[3-(pent-4-inilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("A118"),2-amino-6-cloro-4-[3-(hex-5-inilóxi)-4-metoxifenil]quinazolina ("Al 19"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-metoxicarbonilbenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A 120"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilbenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A121"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-cianobenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A122"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianobenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A123"),2-amino-6-cloro-4-[3-(1-oxipiridin-4-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A124"),2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-4-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A125"),2-amino-6-cloro-4-[3-(1-oxipiridin-3-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A126"),2-amino-6-cloro-4-[3-(piridin-3-ilcarbonilamino)-4-metilfenil]quinazolina("A127"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-metoxicarbonilpropionilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A128"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-cianopropionilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A129"),2-amino-6-cloro-4-[3-(2-cianoacetilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A130"),2-amino-6-cloro-4-[3-(hex-5-inoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A131"),2-amino-6-cloro-4-[3-(4-carboxibenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A132"),2-amino-6-cloro-4-[3-(3-carboxibenzoilamino)-4-metilfenil]quinazolina ("A133"),2-amino-6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A134");2-amino-6-metoxicarbonil-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A135"),2-amino-6-cloro-4-{3-[3-(1H-tetrazol-5-il)benzilóxi]-4-metoxifenil}quinazolina ("A136"),2-amino-7-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinazolina ("A137"),2-amino-6-cloro-4-{3-[4-(1H-tetrazol-5-il)benzilóxi]-4-metoxifenil}quinazolina ("A138"),(S)-2-amino-N-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenil]-3-cianopropionamida ("A139"),(R)-2-amino-N-[3-(2-amino-6-cloroquinazolin-4-il)fenil]-3-cianopropionamida ("A140"),2-amino-6-cloro-4-[3-(5-amino-pentilóxi)fenil]quinazolina ("A141"),e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.
16. Processo para a preparação de compostos da formula I co-mo definido nas reivindicações 1-15, e derivados farmaceuticamente utilizá-veis, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros destes, caracterizadospelo fato de que um ou mais radical(is) R1, R2, R3, R4 e/ou R5 em um com-posto da fórmula I é (são) convertido(s) em um ou mais radical(is) R1, R2, R3,R4 e/ou R5 por alquilação ou acilação de um grupo hidroxila e/ou amino,e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
17. Medicamentos que compreendem pelo menos um compos-tos da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos,tautômeros e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todasas relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
18. Uso de compostos da fórmula I e derivados farmaceutica-mente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros destes, in-cluindo misturas destes em todas as relações, para a preparação de ummendicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em que a inibi-ção, regulamento e/ou modulação de HSP90 desempenha(m) um papel.
19. Uso destes de acordo com a reivindicação 18, de compostosda fórmula I e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tau-tômeros e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas asrelações, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção de doenças de tumor, doenças viróticas, para imunossupressão emtransplantes, doenças induzidas por inflamação, fibrose cística, doençasassociadas com angiogênese, doença infecciosa, doença autoimune, is-quemia, doenças fibrogenéticas,para a promoção de regeneração do nervo,para inibir o crescimento do câncer, células de tumor e metástase de tumor,para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimiote-rapia,para o tratamento de doenças em que a agregação e reduplicação de prote-ína é um fator causai principal.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde as doenças detumor são fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma,sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfan-giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumorde Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncerpancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcino-ma de célula escamoso, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, si-ringocarcinoma, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adeno-carcinomas papilares, cistadenoarcinomas, carcinoma de medula óssea,carcinoma broncogenico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinomade dueto colédoco, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tu-mor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carci-noma pulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epiteli-al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, me-ningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma,mieloma múltiplo, macroglobulinenima de Waldenstróm e doença de cadeiapesada.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde o patógeno vi-rótico das doenças viróticas é selecionado a partir do grupo que consiste emhepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influenza, varicela, adenoví-rus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), praga dogado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilo-mavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbovírus, huntavírus,vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, poli-ovírus, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunodefi-ciência humana tipo II (HIV-II).
22. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde as doençasinduzidas por inflamação são artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla,diabete tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal.
23. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde as doençasassociadas com angiogênese são retinopatia diabética, hemangiomas, en-dometriose e angiogênese de tumor.
24. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde as doençasfibrogenéticas são esclerorma, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fíga-do, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.
25. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde as doenças emque agregação ou reduplicaçao incorreta é um fator causai principal, sãoencefalopatia espongiforme bovina, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Hun-tington ou de Alzheimer.
26. Medicamentos que compreendem pelo menos um compôs-tos da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos,tautômeros e estereoisomeros destes, incluindo misturas destes em todasas relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
27. Grupo (kit) que consiste em pacotes separados de(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I deriva-dos farmaceuticamente utilizável, sais, solvatos, tautômeros e estereoisome-ros destes, incluindo misturas destes em todas as relações,e(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me-dicamento.
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