BRPI0610204A2 - tienopiridinas - Google Patents

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BRPI0610204A2
BRPI0610204A2 BRPI0610204-2A BRPI0610204A BRPI0610204A2 BR PI0610204 A2 BRPI0610204 A2 BR PI0610204A2 BR PI0610204 A BRPI0610204 A BR PI0610204A BR PI0610204 A2 BRPI0610204 A2 BR PI0610204A2
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BR
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thieno
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BRPI0610204-2A
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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

A invenção refere-se a novos derivados de tienopiridina de fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4 e Y apresentam os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de HSP9O e podem ser usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP9O desempenha um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIENOPIRIDINAS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se ao objetivo de encontrar novoscompostos que apresentam propriedades valiosas, em particular aquelesque podem ser usados para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição,regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel, além disso acomposições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao usodos compostos para o tratamento de doenças em que HSP90 desempenha um papel.
O enovelamento e conformação corretos de proteínas em célu-las são assegurados por chaperonas moleculares e é crítico para a regula-ção do equilíbrio entre síntese e degradação de proteína. Chaperonas sãoimportantes para a regulação de muitas funções centrais de células, tal co-mo, por exemplo, proliferação e apoptose celular (Jolly e Morimoto, 2000;Smith e outros, 1998; Smith, 2001).
Proteínas de choque térmico (HSPs)
As células de um tecido reagem a estresse externo, tal como,por exemplo, calor, hipoxia, estresse oxidativo ou substâncias tóxicas, taiscomo metais pesados ou álcoois, com ativação de várias chaperonas quesão conhecidas sob o termo "proteínas de choque térmico" (HSPs).
A ativação de HSPs protege a célula contra dano iniciado poresses fatores de estresse, acelera a restauração do estado fisiológico e re-sulta em um estado tolerante a estresse da célula.
Além desse mecanismo protetor originalmente descoberto pro-movido por HSPs contra estresse externo, funções importantes adicionais dechaperona têm também sido descritas no curso de tempo para HSPs indivi-duais sob condições normais sem estresse. Desse modo, várias HSPs regu-lam, por exemplo, enovelamento correto, localização e função intracelular oudegradação regulada de várias proteínas de células biologicamente impor-tantes. HSPs forma uma família gênica com produtos gênicos individuaiscuja expressão celular, função e localização diferem de células diferentes. Anomeação e classificação dentro da família são realizadas com base em seupeso molecular, por exemplo HSP27, HSP70 e HSP90.
Algumas doenças humanas baseiam-se em enovelamento incor-reto de proteínas (vide revisão, por exemplo, Tytell e outros, 2001; Smith eoutros, 1998). O desenvolvimento de terapias que se empenha no mecanis-mo do enovelamento protéico dependente de chaperona pode, portanto, serútil nesses casos. Por exemplo, proteínas incorretamente enoveladas resul-tam na agregação de proteína com progressão neurodegenerativa no casode doença de Alzheimer, doenças de "príons", ou síndrome de Huntington.Enovelamento incorreto de proteínas poderá também resultar na perda defunção do tipo selvagem, que pode apresentar a conseqüência de funçãomolecular e fisiológica incorretamente regulada.
HSPs são também atribuída grande importância em doençastumorais. Há, por exemplo, indicações que a expressão de certas HSPs cor-relacionam com o estágio de progressão de tumores (Martin e outros, 2000;Conroy e outros, 1996; Kawanishi e outros, 1999; Jameel e outros, 1992;Hoang e outros, 2000; Lebeau e outros, 1991).
O fato de que HSPs desempenha um papel em vários caminhoscentrais de sinalização oncogênica na célula e certos produtos naturais queapresentam HSP90-alvo de atividade de inibição de câncer levam-se ao concei-to que inibição da função de HSP90 seria sensível no tratamento de doençastumorais. Um inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina(17AAG), um derivado de geldanamicina, é atualmente submetido a ensaiosclínicos.
HSP90
HSP90 representa aproximadamente 1-2% da massa protéicacelular total. Ele é usualmente na forma de um dímero na célula e associa-sea uma multiplicidade de proteínas, chamadas co-chaperonas (vide, por e-xemplo, Pratt, 1997). HSP90 é essencial para a vitalidade de células (Younge outros, 2001) e desempenha um papel-chave na resposta a estresse celu-lar por meio de interação com muitas proteínas cujo enovelamento nativo foimodificado por estresse externo, tal como, por exemplo, choque térmico, afim de recuperar o enovelamento original ou impedir agregação das proteí-nas (Smith e outros, 1998).
Há também indicações que HSP90 é de importância como tam-pão contra os efeitos de mutações, presumivelmente através de correção deenovelamento incorreto de proteínas causado pela mutação (Rutherford eLindquist, 1998). Além disso, HSP90 também tem uma importância regulató-ria. Sob condições fisiológicas, HSP90, juntamente com seu homólogo noretículo endoplasmático, GRP94, desempenha um papel no equilíbrio celularpara assegurar a estabilidade da conformação e maturação de várias proteí-nas-chave clientes. Essas podem ser divididas em três grupos: receptorespara hormônios esteróides, Ser/Thr ou tirosina quinases (por exemplo,ERBB2, RAF-1, CDK4 e LCK) e uma coleção de várias proteínas tais como,por exemplo, p53 mutada ou a subunidade catalítica de hTERT telomerase.
Cada uma dessas proteínas assume um papel-chave na regulação de pro-cessos fisiológicos e bioquímicos de células. A família HSP90 preservadaem seres humanos consiste em quatro genes, HSP90a citosólica, a isoformaHSP90p induzível (Hickey e outros, 1989), GRP94 no retículo endoplasmáti-co (Argon e outros, 1999) e HSP75/TRAP1 na matriz mitocondrial (Felts eoutros, 2000). Admite-se que todos os membros da família apresentam ummodo similar de ação, mas, dependendo de sua localização na célula, ligam-se a diferentes proteínas clientes. Por exemplo, ERBB2 é uma proteína cli-ente específica de GRP94 (Argon e outros, 1999), embora tenha verificadoque o receptor tipo 1 de fator de necrose tumoral (TNFR1) ou a proteína reti-noblastoma (Rb) são clientes de TRAP1 (Song e outros, 1995; Chen e ou-tros, 1996).
HSP90 é envolvida em várias interações complexas com umgrande número de proteínas clientes e proteínas reguladoras (Smith, 2001).Enquanto detalhes moleculares precisos não têm ainda sido clarificados,experimentos e investigações bioquímicas com o auxílio de cristalografia porraios X em anos recentes têm progressivamente sido capazes de decifrardetalhes da função chaperona de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Stèb-bins e outros, 1997). Conseqüentemente, HSP90 é uma chaperona molecu-lar dependente de ATP (Prodromou e outros, 1997), com dimerização sendoimportante para hidrólise de ATP. A ligação de ATP resulta na formação deuma estrutura dimérica toroidal, em que os dois domínios de término N en-tram em contato próximo um com o outro e agem como um desvio na con-formação (Prodromou e Pearl, 2000).
Inibidores de HSP90 conhecidos
A primeira classe de inibidores de HSP90 a ser descoberta fo-ram benzoquinona ansamicinas com os compostos herbimicina A e gelda-namicina. Originalmente, a reversão do fenótipo maligno em fibroblastos queforam induzidos por transformação com o oncogênese v-Src foi detectadacom eles (Uehara e outros, 1985).
Posteriormente, demonstrou-se uma forte atividade antitumoralin vitro (Schulte e outros, 1998) e in vivo em modelos animais (Supko e ou-tros, 1995).
Precipitação imune e investigações em matrizes de afinidade emseguida mostraram que o mecanismo principal de ação de geldanamicinaenvolve ligação a HSP90 (Whitesell e outros, 1994; Schulte e Neckers,1998). Além disso, estudos cristalográficos por raios X têm mostrado quegeldanamicina compete para o sítio de ligação a ATP e inibe a atividade AT-Pase intrínseca de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Panaretou e outros,1998). Isso impede a formação do complexo multimérico de HSP90, comsua propriedade de funcionamento como chaperona para proteínas clientes.
Como uma conseqüência, proteínas clientes são degradadas via o caminhode ubiquitina-proteassoma. O derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostrou uma propriedade inalterada nainibição de HSP90, a degradação de proteínas clientes e atividade antitumo-ral em culturas celulares e em modelos de tumores xenoenxertos (Schulte eoutros, 1998; Kelland e outros, 1999), mas apresentava citotoxicidade hepá-tica significativamente menor que geldanamicina (Page e outros, 1997).17AAG é atualmente submetido a ensaios clínicos de fase l/ll.
Radicicol, um antibiótico macrocíclico, da mesma maneira exibiurevisão do fenótipo de fibroblastos maligno induzido por v-Src e v-Ha-Ras(Kwon e outros, 1992); Zhao e outros, 1995). Radicicol degrada um grandenúmero de proteínas de sinalização como uma conseqüência de inibição deHSP90. (Schulte e outros, 1998). Estudos cristalográficos por raios X têmmostrado que radicicol também se liga a domínio de término N de HSP90 einibe a atividade intrínseca de ATPase (Roe e outros, 1998).
Como se sabe antibióticos do tipo cumarina liga-se ao sítio deligação de ATP do homólogo HSP90 DNA girase nas bactérias. A cumarina,Novobiocina, liga-se à extremidade terminal carbóxi de HSP90, isto é, a umsítio diferente em HSP90 do que a benzoquinona-ansamicinas e radicicol,que se liga à extremidade de término N de HSP90 (Marcu e outros, 2000b).A inibição de HSP90 por meio de novobiocina resulta em degradação de umgrande número de proteínas de sinalização dependente de HSP90 (Marcu eoutros, 2000a).
A degradação de proteínas de sinalização, por exemplo, ERBB2,foi demonstrada usando PU3, um inibidor de HSP90 derivado de purinas.PU3 causa interrupção no ciclo celular e diferenciação em linhagens de célu-las cancerosas de mama (Chiosis e outros, 2001).HSP90 como Alvo Terapêutico
Devido à participação de HSP90 na regulação de um grandenúmero de caminhos de sinalização que apresentam importância crucial nofenótipo de um tumor, e a descoberta que certos produtos naturais exercemseu efeito biológico por meio de inibição da atividade de HSP90, HSP90 estáatualmente sendo testada como um novo alvo para o desenvolvimento deum agente terapêutico de tumor (Neckers e outros, 1999).
O mecanismo principal da ação de geldanamicina, 17AAG, eradicicol inclui a inibição da ligação de ATP ao sítio de ligação ATP na ex-tremidade de término N da proteína e a inibição resultante da atividade in-trínseca ATPase de HSP90 (vide, por exemplo, Prodromou e outros, 1997);Stebbins e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Inibição da atividadeATPase de HSP90 impede o recrutamento de co-chaperonas e favorece aformação de um heterocomplexo de HSP90, que ocasiona proteínas clientessofrer degradação via o caminho ubiquitina-proteassoma (vide, por exemplo,Neckers e outros, 1999; Kelland e outros, 1999). O tratamento de célulastumorosas com inibidores de HSP90 resulta na degradação seletiva de pro-teínas importantes que apresentam importância fundamental para processostais como proliferação celular, regulação do ciclo celular e apoptose. Essesprocessos são freqüentemente desregulados em tumores (vide, por exem-plo, Hostein e outros, 2001).
Um atrativo racional para o desenvolvimento de um inibidor deHSP90 é que uma forte ação terapêutica do tumor pode ser obtida por meiode degradação simultânea de uma pluralidade de proteínas que se associama fenótipo transformado.
Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos queinibem, regulam e/ou modulam HSP90, a composições que compreendemesses compostos, e a métodos para o uso destes, para o tratamento de do-enças induzidas por HSP90, tais como doenças tumorais, doenças virais,tais como, por exemplo, hepatite B (Waxman, 2002); supressão imune emtransplantes (Bijlmakers, 2000 e Yorgin, 2000); doenças induzidas por infla-mação (Bucci, 2000), tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla,diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal;fibrose cística (Fuller, 2000); doenças associadas a angiogênese (Hur, 2002e Kurebayashi, 2001), tais como, por exemplo, retinopatia diabética, heman-giomas, endometriose e angiogênese tumoral; doenças infecciosas; doençasauto-imunes; isquemia; promoção de regeneração nervosa (Rosen e outros,WO 02/09696; Degranco e outros, WO 99/51223; Gold, US 6.210.974 B1);doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, escleroma, polimiosite, lú-pus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial efibrose pulmonar (Strehlow, WO 02/02123).
A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordocom a invenção para a proteção de células normais contra toxicidade causa-da por quimioterapia, e ao uso em doenças onde enovelamento ou agrega-ção protéica incorreta é um principal fator causai, tais como, por exemplo,"scrapie" (doença neurodegenerativa fatal que afeta o sistema nervoso dogado ovino e gado caprino), doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Hun-tington ou Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet. 10, 1307, 2001; Tratzelt eoutros, Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer e outros, J. Biol.Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 descreve compostos de purina e ouso destes, para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homólogoou parálogo de HSP90), tais como doenças tumorais, onde o tecido cance-roso inclui um sarcoma ou carcinoma selecionado do grupo que consiste emfibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma os-teogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma,linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leios-sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, cân-cer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célulasescamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcino-ma, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomaspapilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, carcinomabroncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de duetobiliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm,câncer cervical, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma pulmonarde células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as-trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he-mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, mela-noma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo,macroglobulinemia e doença de cadeia pesada.
A. Kamal e outros, in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6, junho de 2004, descreve aplicações terapêuticas e diagnosticas de ativa-ção de HSP90, entre outras, para o tratamento de doenças do sistema ner-voso central e de doenças cardiovasculares.
A identificação de compostos pequenos que especificamenteinibem, regulam e/ou modulam HSP90 é, portanto, desejável e um objetivoda presente invenção.
Verificou-se que os compostos de fórmula I e sais dos mesmosapresentam propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendobem tolerados. Em particular, eles exibem propriedades inibidoras deHSP90.
A presente invenção, portanto, refere-se a compostos de fórmulacomo medicamentos e/ou ingredientes ativos para medicamento no trata-mento e/ou profilaxia dessas doenças e também a um processo para o tra-tamento dessas doenças que compreendem a administração de um ou maiscompostos de fórmula I a um paciente com necessidade de tal administração.
O hospedeiro ou paciente poderá pertencer a qualquer espéciede mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente humana;roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, va-cas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigaçõesexperimentais, onde eles proporcionam um modelo para o tratamento deuma doença humana.
Estado da Técnica
Outros derivados de piridotiofeno são descritos como inibidoresde HSP90 em WO 2005/034950 e em WO 2005/021552.
WO 2005/00300 A1 descreve derivados de triazol como inibido-res de HSP90.
WO 00/53169 descreve inibição de HSP90 com cumarina ou umderivado de cumarina.
WO 03/041643 A2 descreve derivados de zearalanol que inibemHSP90. Derivados de pirazol inibidores de HSP90 que são substituídos porum radical aromático na posição 3 ou 5 são descritos em WO 2004/050087A1 eWO 2004/056782 A1.
WO 03/055860 A1 descreve 3,4-diarilpirazóis como inibidores deHSP90. Derivados de purina que apresentam propriedades inibidoras deHSP90 são descritos em WO 02/36075 A2.
WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso dos mes-mos para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homólogo ou pa-ralógo de HSP90), tais como doenças tumorais, onde o tecido cancerosoinclui um sarcoma ou carcinoma selecionado do grupo que consiste em fi-brossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma os-teogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma,linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leios-sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólpn, câncer pancreático, cân-cer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célulasescamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcino-ma, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomaspapilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, carcinomabroncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de duetobiliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm,câncer cervical, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma pulmonarde células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as-trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he-mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, mela-noma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo,macroglobulinemia de Waldenstrôm e doença de cadeia pesada.
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men-cionados neste relatório para o tratamento de doenças virais, onde o pató-geno viral é selecionado do grupo que consiste em hepatite tipo A, hepatitetipo B, hepatite tipo C, influenza, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I(HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), peste bovina, rinovírus, ecovírus,rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomavírus, papovavírus, ci-tomegalovírus, equinovírus, arbovírus, hantavírus, Coxsackie vírus, vírus dacaxumba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, poliovírus, vírus da imunodefi-ciência humana tipo I (HIV-) e vírus da imunodeficiência humana tipo II (HIV-II).
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men-cionados neste relatório para a modulação GRP94, em que a atividade bio-lógica de GRP94 modulado produz uma reação imune em um indivíduo,transporte de proteína do retículo endoplasmático, recuperação de tensãohipóxica/anóxica, recuperação de má-nutrição, recuperação de tensão devi-do a calor, ou combinações destes, e/ou em que o distúrbio é um tipo decâncer, uma doença infecciosa, um distúrbio associado a transporte de pro-teína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado a isquemi-a/reperfusão, ou combinações destes, em que o distúrbio associado a is-quemia/reperfusão é uma conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e ar-ritmia ventricular retardada, operação cardíaca, operação de ponte cardio-pulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma crania-no, acidente vascular carebral, acidente vascular tromboembolico, acidentevascular hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, esta-do epiléptico, um ataque epiléptico, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbioneurodegenerativo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, escleroselateral amiotrófica (ALS) ou tensão neonatal.
Finalmente, WO 01/72779 descreve o uso de uma quantidadeeficaz de um modulador de proteína GRP94 para a preparação de um medi-camento para alterar uma reação celular subseqüente a um estado isquêmi-co em um sítio de tecido em um indivíduo, através de tratamento das célulasno sítio do tecido com o modulador de proteína GRP94 a fim de que a ativi-dade de GRP94 nas células seja aumentada até tal grau que uma reaçãocelular subseqüente para um estado isquêmico seja alterada, onde a condi-ção isquêmica subseqüente é preferencialmente a conseqüência de ataquecardíaco, assistolia e arritmia ventricular retardada, operação cardíaca, ope-ração de ponte cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma do cordão es-pinal, trauma craniano, acidente vascular cerebral, acidente vascular trom-boembolico, acidente vascular hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoto-nia, hipoglicemia, estado epiléptico, ataque epiléptico, ansiedade, esquizo-frenia, um distúrbio neurodegenerativo, doença de Alzheimer, doença deHuntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal, ou on-de o sítio de tecido é o tecido doador para um transplante.Literatura adicional:
Argon Y e Simen BB, 1999 "Grp94, an ER chaperone with prote-in and peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., Vol. 10, pp. 495-505.
Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp90 is essential for thesynthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance,of the Src-kinase p56lck", Mol. Biol. Cell, Vol. 11 (5), pp. 1585-1595.
Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 "Gel-danamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signaltransduction nas anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoidreceptor in vivo"), Brit. J. Pharmacol., Vol. 131(1), pp. 13-16.
Carreras CW, Schirmer A, Zhong Z., Santi VS. 2003, "Filterbin-ding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interactiorí', Analyti-cal Biochem., Vol. 317, pp. 40-46.
Chen C-F, Chen Y., Daí KD, Chen P-L, Riley DJ e Lee W-H.1996 "A new member of the hsp90 family of molecular chaperones interactswith the retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock', Mol.Cell. Biol. Vol. 16, pp. 4691 -4699.
Chiosis G., Timaul MN, Lucas B., Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino L. e Rosen N. 2001, "A small molecule designed to bind to theadenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the grow-th arrest and differentiation of breast câncer cells", Chem. Biol., Vol. 8, pp.289-299.
Chiosis G., Lucas B., Shtil A., Huezo H., Rosen N., 2002 "Deve-lopment of a purine-scaffold novel classof HSP90 binders that inhibit the pro-liferation of câncer cells and induce the degradation of her2 tyrosine kinase",Bioorganic Med. Chem., Vol. 10, pp. 3555-3564.
Conroy SE e Latchman DS. 1996, "Do heat shock proteins havea role in breast câncer?', Brit. J. Câncer, Vol. 74, pp. 717-721.
Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P., Trepei J., Donner DB e Toft DO2000, "The HSP90-relatedprotein TRAP1 is a mitochondrialprotein with dis-tinct functionalproperties", J. Biol. Chem., Vol. 5, pp. 3305-3312.
Fuller W., Cuthbert AW.( 2000, "Post-translational disruption ofthe delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-molecular Chaperone complex with geldanamycin stabilizes delta F508 CF-TR in the rabbit reticulocyte lysate", J. Biol. Chem., Vol. 275(48), pp. 37462-37468.Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D. e Weber LA. 1999,"Sequence and regulation of a gene encoding a human 89-kilodalton heatshock protein", Mol. Cell. Biol., Vol. 9, pp. 2615-2626.
Hoang AT, Huang J., Rudra-Gonguly N., Zheng J., Powell WC,Rabindron SK, WuC e Roy-Burman P., 2000, "A novel associatíon betweenthe human heat shock transcription factor 1 (HSF1) e and prostate adeno-carcinoma'), Am. J. Pathol., Vol. 156, pp. 857-864.
Hostein I, Robertson D., Di Stefano F., Workman P. e Clarke PA,2001, "Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allylamino-1,7-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", CâncerRes., Vol. 61, pp. 4003-4009.
Hur E., Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S., Kwon HJ., Choi Y,Kim DK, Lee M-0, Park H. 2002, "Reduction of hypoxia-induced transcriptionthrough the repression of hypoxia-inducible factor-1a/aryl hydrocarbon re-ceptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock proteininhibitor radicicot', Mol. Pharmacol., Vol. 62(5), pp. 975-982.
Jameel A. Skilton RA, Campbell TA, Chander SK, Coombes RCe Luqmani YA, 1992, "Clinicar Jolly C. e Morimoto RI, 2000, "Role of the he-at shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell dea-th", J. Natl. CâncerInst, Vol. 92, pp. 1564-1572.
Kawanishi K., Shiozaki H., Doki Y., Sakita I., Inoue M., Yano M.,Tsujinata T., Shamma A. e Monden M., 1999, "Prognostic significance of he-at shock proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of theesophagus", Câncer, Vol. 85, pp. 1649-1657.
Kelland LR, Abel G., McKeage MJ, Jones M., Goddard PM, Va-lenti M., Murrer BA e Harrap KR, 1993, "Preclinical antitumor evaluation ofbis-acetalo-amino-dichloro-cycloexylamine platinum (IV): an orally active pla-tinum drug", Câncer Research, Vol. 53, pp. 2581-2586.
Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG e WorkmanP.,1999, "DT-diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein90'), J. Natl. Câncer Inst, Vol. 91, pp. 1940-1949.Kurebavashi J. Otsuki T., Kurosumi M., Soga S., Akinaga SM So-noo, H. 2001, "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypo-xia-inducible factor-1a and vascular endothelial growth factor, angiogenesisand growth of human breast câncer xenografts", Jap. J. Câncer Res., Vol.92(12), 1342-1351.
Kwon HJ, Yoshida M., Abe K, Horinouchi S. e Bepple T., 1992,"Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phenotype of src-transformed fibroblasts Biosci. Biotechnol. Biochem.,\Jo\. 56, pp. 538-539.
Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT e Goubin G. 1991, "Cons-titutive overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL100mammary cell Une converted to a tumorigenic phenotype by the EJE24 Har-vey-ras oncogene", Oncogene, Vol. 6, pp. 1125-1132.
Marcu MG, Chadli A., Bouhouche I, Catelli M. e Neckers L.2000a, " The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with apreviously unrecognised A TP-binding domain in the carboxyl terminus of thechaperone", J. Biol. Chem., Vol. 275, pp. 37181-37186.
Marcu MG, Schulte TW e Neckers L. 2000b, "Novobiocin andrelated coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signa-ling proteins", J. Natl. Câncer Inst, Vol. 92, pp. 242-248.
Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X,MacKay A,
0'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB e Sager R. 2000,"Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancei",Câncer Res., Vol. 60, pp. 2232-2238.
Neckers L, Schulte TW e Momnaaugh E. 1999, "Geldanamycinas a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical acti-vity"), Invest. New Druqs, Vol. 17, pp. 361-373.
Page J, Heath J., Fulton R., Yalkowsky E., Tabibi E., Tomas-zewski J,Smith A e Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC-122750) and 17-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rats",Proc. Am. Assoc. Câncer Res., Vol. 38, pp. 308.Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, OBrien R, Ladbury JE, Pi-per PW e PearI LH. 1998, "ATP binding and hydrolysis are essential to thefunction of the HSP90 molecular chaperone in vivo"), EMBO J., Vol. 17, pp.4829-4836.
Pratt WB. 1997, "The role of the HSP90-based chaperone sys-tem in signal transduction by nuclear receptors and receptors signalling viaMAP kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 37, pp. 297-326.
Prodromou C, Roe SM, OBrien R, Ladbury JE, Piper PW e PearILH. 1997, "Identification and structural characterisation of the ATP/ADP-binding site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, Vol. 90, pp. 65-75.
Prodromou C, Panaretou B., Chohan S, Siligardi G, OBrien R,Ladbury JE, Roe SM, Piper PW e PearI LH. 2000, "The ATPase cycle ofHSP90 drives a molecular "clamp" via transient dimerisation ofthe N-terminaldomains", EMBO J., Vol. 19, pp. 4383-4392.
Roe SM, Prodromou C, OBrien R, Ladbury JE, Piper PW e PearILH. 1999, "Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperoneby the antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem.,Vol. 42, pp. 260-266.
Rutherford SL e Lindquist S. 1998, "HSP90 as a capacitor formorphological evolution". Nature, Vol. 396, pp. 336-342.
Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S,Nakano H, Lee YS, Simen BB, Argon Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM eSharma SV. 1999, "Interaction of radicicol with members of the heat shockprotein 90 family of molecular chaperones", Mol. Endocrinoloqy, Vol. 13, pp.1435-1448.
Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft De Neckers LM. 1998, "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain ofHSP90 and shares important biologic activities with geldanamcyin", Cell S-tress and Chaperones, Vol. 3, pp. 100-108.
Schulte TW e Neckers LM. 1998, "The benzoquinone ansamycin17-allylamino-17-demethoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares im-portant biologic activities with geldanamycin"), Câncer Chemother. Pharma-col., Vol. 42, pp. 273-279.
Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transduction", in: Molecu-lar chaperones in the cell (P. Lund, ed.; Oxford University Press, Oxford eNI), pp. 165-178.
Smith DF, Whitesell L e Katsanis E. 1998, "Molecular chapero-nes: Biology and prospects for pharmacological intervention", Pharmacologi-cal Reviews, Vol. 50, pp. 493-513.
Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D e Donner DB. 1995, 7-dentification of a protein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumournecrosis factor receptor", J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 3574-3581.
Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rosen N, Hartl FU e Pavle-tichNP. 1997,
"Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targetingof a protein chaperone by an antitumor agenf, Cell, Vol. 89, pp. 239-250.
Supko JG, Hickman RL, Grever MR e Malspeis L. 1995, "Precli-nical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agenf,Câncer Chemother. Pharmacol., Vol. 36, pp. 305-315.
Tytell M e Hooper PL. 2001, "Heat shock proteins: new kèys tothe development of cytoprotective therapies", Emerging Therapeutic Tarqets,Vol. 5, pp. 267-287.
Uehara U, Hori M, Takeuchi T e Umezawa H. 1986, "Phenotypicchange from transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycinsaccompanies inactivation of p60src in rat kidney cells infected with Roussarcoma virus", Mol. Cell. Biol., Vol. 6, pp. 21 98-2206.
Waxman, Lloyd H. "Inhibiting hepatitis C virus processing andreplication". (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE e Neckers LM. 1994, 7-nhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex for-mation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in on-cogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sei. USA., Vol. 91, pp. 8324-8328.
Yorgin e outros, 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shockprotein 90-binding agent, on T cell funetion and T cell nonreceptor proteintyrosine kinases", J. Immunol., Vol. 164(6), pp. 2915-2923.
Young JC, Moarefi I e Hartl FU. 2001, "HSP90: a specialised butessentialprotein-folding toot', J. Cell. Biol., Vol. 154, pp. 267-273.
Zhao JF, Nakano H e Sharma S. 1995, "Suppression of RAS andMOS transformation by radicicof, Oncoqene, Vol. 11, pp. 161 -173.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
Y denota OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NAA' ou NHR5,R1 denota Hal, OH, OA, SH, SA, H ou A,
R2, R3 cada um, independentemente do outro, denota -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, -S02NA-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, se R2 *H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 * H, então R2 = H ou Cl,
R4 denota H, Hal, CN, N02) A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NH-CONH2, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2> S02NHA e/ou S02NAA\dois radicais adjacentes selecionados do grupo R1, R2, R3, R4 juntamentetambém denota metilenodióxi ou etilenodióxi,
R5 denota -(CH2)0-Het1, -(CH2)0-NH2) -(CH2)0-NHA ou -(CH2)0-NA2l
A, A' cada um, independentemente do outro, denota alquila não-ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C, em que 1-5 áto-mos de H poderão ser substituídos por F, Cl e/ou Br,Alq ou alquila cíclica que apresenta de 3-7 átomos de C,A e A' juntamente também denota uma cadeia de alquileno que apre-senta 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 poderãoser substituídos por O, S, SO, S02, NH, NA e/ou N-COOA,Alq denota alquenila que apresenta 2-6 átomos de C,
X denota C1-C10 alquileno não-ramificado ou ramificado ou C2-C10alquenileno, cada um dos quais é não-substituído ou mono, di, tri ou tetras-substituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH, COOA,CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA',S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NH-COA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2( NACONH2,NHCONHA, NACONHA, NHCONAA, NACONAA' e/ou = O e em que um,dois ou três grupos C poderão ser substituídos por O, S, SO, S02) NHCO,NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NAS02 e/ou por gruposNH,
Q denota H, Carb, Ar ou Het,
Carb denota cicloalquila que apresenta 3-7 átomos de C ou cicloal-quenila que apresenta 3-7 átomos de C, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2> NHCONHA, NACONHA, NHCONAA'e/ou NACONAA',
Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONA-A',NACONAA', NHCO(CH2)nNH2 e/ou -0-(CH2)0-Het1,
Ar' denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02,CN, (CH2)nfenila, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2,S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2)OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA,NHCONH2> NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' e/ou NACO-NAA',
Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ouaromático que apresenta 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, os quais poderãomono, di ou trissubstituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr',(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2( CONHA,CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCO-NAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2,NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S,=NH, = NA e/ou = O (carbonil oxigênio),
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apresenta 1 a 2átomos de N e/ou O, os quais poderão ser mono ou dissubstituído por A,
OA, OH, Hal e/ou = O (carbonil oxigênio),Hal denota F, Cl, Br ou I,
n denota 0,1,2,3 ou 4,
o denota 1, 2, 3 ou 4,
s denota 0 ou 1,
e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômerosfarmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em to-das as razões.
A invenção refere-se aos compostos de fórmula I e sais dosmesmos, e a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, deacordo com as reivindicações 1-14, e derivados, solvatos, sais, tautômeros eestereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, processo esteque caracteriza-se pelo fato de que
a) um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1, R2 e R3 apresentam os significados indicados na reivindicação 1,é reagido com um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Y apresenta o significado indicado na reivindicação 1, e Z denota Cl,Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente e funcionalmente modificado,ou
b) em que um ou mais radical (radicais) R1, R2, R3, R4 e/ou Y emum composto de fórmula I é (são) convertido(s) em um ou mais radical (radi-cais) R\ R2, R3, R4 e/ou Y,mediante, por exemplo,
i) redução de um grupo nitro a um grupo amino,
ii) hidrolisação de um grupo éster a um grupo carboxila,
iii) conversão de um grupo amino em uma amina alquilada atravésde aminação redutora,
iv) alquilação e/ou acilação de um grupo hidroxila e/ou amino,e/ou uma base ou ácido de fórmula I é convertida em um de seus sais.
A invenção também se refere a hidratos e solvatos desses com-postos, solvatos dos compostos são levados a significar aduções de molécu-las de solvente inerte sobre os compostos que se formam devido à sua forçaatrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono ou diidratos ou alcoolatos.
Os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção poderãotambém existir em formas tautomericas. Fórmula I abrange todas essas for-mas tautomericas.
Derivados farmaceuticamente utilizáveis são levados a significar,por exemplo, os sais dos compostos, de acordo com a invenção e tambémchamados compostos pró-fármacos.
Derivados pró-fármaco são levados a significar compostos defórmula I que são modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila,açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismopara fornecer os compostos eficazes, de acordo com a invenção.
Esses também incluem derivados poliméricos biodegradáveisdos compostos de acordo com a invenção, conforme descritos, por exemplo,in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de ummedicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que causa uma respostabiológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por umpesquisador ou médico em um tecido, sistema, animal ou humano.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondenteque não recebeu essa quantidade, apresenta a seguinte conseqüência:aperfeiçoado tratamento de cura, cicatrização, prevenção ou eliminação deuma doença, um quadro de doença, um estado de doença, uma queixa, umdistúrbio ou de efeitos colaterais ou também a redução no progresso de umadoença, uma queixa ou um distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quanti-dades que são eficazes para aumentar função fisiológica normal.
A invenção também se refere a misturas dos compostos de fór-mula I, de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diaesterei-sômeros, por exemplo, na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou1:1000.
Essas são particulares e preferencialmente misturas de compos-tos estereoisoméricos.
Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig-nificados são, independentes um do outro.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4 e Y a-presentam os significados indicados para a fórmula I, a não ser que expres-samente indicados de outra maneira.
A ou A' preferencialmente denota alquila, é não-ramifiçada (line-ar) ou ramificada, e apresenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. Aou A' particular e preferencialmente denota metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1, 2 ou3-metilbutila, 1,1, 1,2 ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,2, 3 ou 4-metilpentila, 1,1, 1,2, 1,3, 2,2, 2,3 ou 3,3-dimetilbutila, 1 ou 2-etilbutila, 1-etil-
1- metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2 ou 1,2,2-trimetilpropila.
A ou A' muito particular e preferencialmente denota alquila queapresenta 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencialmente etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluormetila,pentafluoretila ou 1,1,1-trifluoretila, além disso também fluormetila, difluorme-tila ou bromometila.
A ou A1 também denota cicloalquila. Cicloalquila preferencial-mente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
A ou A' também denota Alq. Alq denota alquenila que apresenta
2- 6 átomos de C, tais como, por exemplo, vinila ou propenila.
Cicloalquilaluileno denota, por exemplo, cicloexilmetila, cicloexi-letila, ciclopentilmetila ou ciclopentiletila.
C1-C10 alquileno preferencialmente denota metileno, etileno, pro-pileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno ou decileno,isopropileno, isobutileno, sec-butileno, 1, 2 ou 3-metilbutileno, 1,1, 1,2 ou2,2-dimetilpropileno, 1 -etilpropileno, 1, 2, 3 ou 4-metilpentileno, 1,1, 1,2, 1,3,2,2, 2,3 ou 3,3-dimetilbutileno, 1 ou 2-etilbutileno, 1 -etil-1 -metilpropileno, 1-etil-2-metilpropileno, 1,1,2 ou 1,2,2-trimetilpropileno, particular e preferenci-almente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno.
Alquenileno denota uma cadeia hidrocarboneto que apresenta 2-10 átomos de C, apresentando 2 valências livres e contendo pelo menosuma ligação dupla.
Ac denota acetila, Bzl denota benzila, Ms denota -SO2CH3.
Y preferencialmente denota amino; NHA, preferencialmente me-tilamino; NAA', preferencialmente dimetilamino ou dietilamino; NHR5, prefe-rencialmente -NH-(CH2)0-NA2, tal como, por exemplo, 2-dimetilaminoetilamino, ou -NH-(CH2)0-Het1, tal como, por exemplo, 2-(morfolin-4-il)etilamino.
Y particular e preferencialmente denota NH2.
R1 preferencialmente denota H, OH ou OA, tal como, porexemplo, metóxi.
R2, R3 preferencialmente, cada um independentemente do ou-tro, denota -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, se R2 * H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 * H, en-tão R2=H ou CI.
R4 preferencialmente denota H ou Hal, particular e prefe-rencialmente H.
X preferencialmente denota C1-C10 alquileno não-ramificado ouramificado, o qual é não-substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído porOA, OH, Hal, COOH, CONH2, NH2 e/ou NHCOOA e em que um, dois ou trêsgrupos C poderão ser substituídos por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02e/ou por grupos NH.
Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- oup-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-,m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-ureídofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m-ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, adicional e preferen-cialmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4-ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila,2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenil, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
Ar preferencilamente denota fenila que é não-substituída ou mo-no, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 e/ou -0-(CH2)0-Het1.
Ar particular e preferencialmente denota fenila que é não-substituída ou mono ou dissubstituída por A, Hal, (CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, NHCO(GH2)nNH2 e/ou -0-(CH2)0-Het1.
Ar' preferencialmente denota, por exemplo, fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por Hal.
Independente de substituições adicionais, Het denota, por e-xemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- oü 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-,
4- , 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5- ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ou -5-ila, 1,2,3-tÍadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-,4- , 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-,2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila,5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, adicionale preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Os radicais heterocíclicos poderão também ser parcialmente ou totalmentehidrogenados.
Het pode assim também denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-,-4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetrai-dro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetrai-dro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, .1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4-ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, adicio-nal e preferencialmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluormetilenodióxi)fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferencialmente, 2,3-diidrobenzo furanila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Het preferencialmente denota um heterociclo mono ou bicíclicosaturado, não-saturado ou aromático que apresenta de 1 a 4 átomos de N, Oe/ou S, o qual poderá ser mono, di ou trissubstituído por A, OA, Hal e/ou = Ocarbonil oxigênio.
Het particular e preferencialmente denota um heterociclo monoou bicíclico saturado, não-saturado ou aromático que apresenta de 1 a 2 á-tomos de N e/ou O, o qual poderá ser mono ou dissubstituído por A e/ou = Ocarbonil oxigênio, onde A preferencialmente denota metila, etila, propila, buti-la, pentila, hexila, isopropila ou trifluormetila.
Em uma modalidade adicional, Het particular e preferencialmen-te denota piperidina, piperazina, pirrolidina, piridina, pirrol, indol, indazol,morfolina ou isoxazol, das quais cada uma é não-substituída ou mono oudissubstituída por A e/ou = O, onde A preferencialmente denota metila, etila,propila, butila, pentila, hexila, isopropila ou trifluormetila.
Het1 preferencialmente denota um heterociclo monocíclico satu-rado que apresenta de 1 a 2 átomos de N e/ou O, o qual poderá mono oudissubstituído por A e/ou = O carbonil oxigênio, particular preferência é dadaa 4-metil-piperazinila.
Os compostos de fórmula I poderão apresentar um ou mais cen-tros quirais e, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fór-mula I abrange todas essas formas.
Conseqüentemente, a invenção refere-se, em particular, aoscompostos de fórmula I em que pelo menos um desses radicais apresenteum dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos de compos-tos preferidos poderão ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a Im,as quais conformam à formula I e nas quais os radicais não designados emmaiores detalhes apresentam o significado indicado para a fórmula I, masem que
em Ia Y denota NH2 ou NHR5;
em Ib R1 denota H, OH ou OA;
em Ic R2, R3 cada um, independentemente do outro, denota -NHCO-
(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H,
onde, se R2 * H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 # H, então R2 = H ou Cl;
em Id R4 denota H ou Hal;
emle R5 denota-(CH2)0-Het1 ou-(CH2)0-NA2;
em If X denota CrC10 alquileno não-ramifiçado ou ramificadoque é não-substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por OA, OH, Hal,COOH, CONH2, NH2 e/ou NHCOOA e em que um, dois ou três grupos Cpoderão ser substituídos por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 e/ou porgrupos NH;
em Ig Q denota H, Ar ou Het;
em Ih Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di, tri, tetraou pentassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NH-CO(CH2)nNH2 e/ou-0-(CH2)0-Het1;
em li Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insa-turado ou aromático que apresenta 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual po-derá ser mono, di ou trissubstituído por A, OA, Hal e/ou = O carbonil oxigê-nio;
em Ij Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insa-turado ou aromático que apresenta 1 a 2 átomos de N e/ou O, o qual poderáser mono ou dissubstituído por A e/ou = O carbonil oxigênio;em Ik Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apre-senta de 1 a 2 átomos de N e/ou O, o qual poderá ser mono ou dissubstituí-do por A e/ou = O carbonil oxigênio;
em II A denota alquila não-ramificada ou ramificada que apre-senta 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H poderão ser substituídospor F e/ou Cl;
em Im Y denota NH2 ou NHR5,R1 denota H, OH ou OA,
R2, R3 cada um, independentemente do outro, denota -NHCO-(X)s-Q, -
CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, se
R2 # H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 # H, então R2 = H ou Cl,
R4 denota H ou Hal,
R5 denota-(CH2)0-Het1 ou-(CH2)o-NA2,
X denota C1-C10 alquileno não-ramificado ou ramificado que é não-
substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por OA, OH, Hal, COOH,CONH2, NH2 e/ou NHCOOA e em que um, dois ou três grupos C poderãoser substituídos por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 e/ou por grupos NH,Q denota H, Ar ou Het,
Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pen-
tassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2e/ou -0-(CH2)0-Het\
Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou
aromático que apresenta de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual poderá sermono, di ou trissubstituído por A, OA, Hal e/ou = O carbonil oxigênio,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apresenta de 1
a 2 átomos de N e/ou O, o qual poderá ser mono ou dissubstituído por Ae/ou = O carbonil oxigênio,
A denota alquila não-ramificada ou ramificada queapresenta de 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H pode-rão ser substituídos por F e/ou Cl,Hal denota F, Cl, Br ou I,
n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,
o denota 1, 2, 3 ou 4,
s denota 0 ou 1;
e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as razões.
Os compostos de fórmula I são preferencialmente selecionados do grupo"A35", "A36", "A37" e "A38".
Os compostos de acordo com a invenção e também os materiaisde partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodosconhecidos intrinsecamente, conforme descritos na literatura (por exemplo,nos trabalhos padrões, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischenChemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgarf),são precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadaspara essas reações. Uso poderá também ser feito aqui de variantes conhe-cidas intrinsecamente que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
Se desejado, os materiais de partida podem ser também forma-dos in situ não os isolando da mistura reacional, mas em vez disso, imedia-tamente convertendo-os adicionalmente em compostos de acordo com ainvenção.
Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se oscompostos são novos, contudo, podem ser preparados por métodos conhe-cidos intrinsecamente.
Compostos de fórmula I podem ser preferencialmente obtidospor meio de reação de um composto de fórmula II com um composto de fór-mula III.Os compostos de fórmula II e III são geralmente conhecidos. Seos compostos não são conhecidos, eles podem ser preparados por métodosconhecidos intrinsecamente.
Nos compostos de fórmula III, Z preferencialmente denota Cl, Br,I ou um grupo OH reativamente modificado, tal como alquilsulfonilóxi queapresenta de 1 -6 átomos de C (preferencialmente, metilsulfonilóxi) ou arilsul-fonilóxi que apresenta de 6-10 átomos de C (preferencialmente, fenil- ou p-tolilsulfonilóxi). Z particular e preferencialmente denota Cl.
A reação é realizada por métodos que são conhecidos daqueleversado no estado da técnica.
A reação é preferencialmente realizada sob condições básicas.Bases adequadas são preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos, in-cluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxi-dos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido decálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo etóxido de potássio e pro-póxido de sódio; e várias bases orgânicas, tal como piridina ou dietanolami-na.
A reação é realizada em um solvente inerte adequado.
Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos,tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo-netos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto decarbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol,isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicóli-cos, tal como éter etileno glicol monometílico ou monoetílico, éter etileno gli-col dimetílico (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, taiscomo acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, talcomo acetonitrila; sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissul-feto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acéti-co; nitrocompostos, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal comoacetato de etila, ou misturas desses solventes.
O solvente é particular e preferencialmente, por exemplo, água e/ou tetrai-drofurano.
Dependendo das condições usadas, o tempo de reação situa-seentre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação situa-se entre cercade -30° e 140°, normalmente entre -10° e 130°, em particular, entre cerca de 30° e cerca de 125°.
É além disso possível converter um composto de fórmula I emum outro composto de fórmula I convertendo um radical ou mais radicais R1,R2, R3, R4 e/ou Y em um ou mais radicais R1, R2, R3, R4 e/ou Y, por exemploreduzindo grupos nitro a grupos amino, por exemplo, através de hidrogena-ção sobre níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal comometanol ou etanol, e/ou
conversão de um grupo éster em um grupo carboxila e/ou
conversão de um grupo amino em uma amina alquilada através de aminação
redutiva e/ou
esterificação dos grupos carboxila através de reação com álcoois e/ouconversão de cloreto ácidos em uma amida ácida por meio de reação comuma amina e/ou
alquilação de um grupo hidroxila, por exemplo usando um haleto de alquila.
Além disso, grupos amino livres podem ser acuados de maneiraconvencional usando um cloreto ácido ou anidrido ou alquilado usando umhaleto de alquila não-substituído ou substituído, vantajosamente em um sol-vente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma ba-se, tal como trietilamina ou piridina, sob temperaturas entre -60 e +30°.
Os compostos de fórmulas I podem ser adicionalmente obtidospor meio de
liberação desses compostos a partir de seus derivados funcionais através desolvólise, em particular hidrólise, ou por meio de hidrogenólise.
Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólisesão aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspon-dentes em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferenci-almente aqueles que transportam um grupo de proteção amino em vez deum átomo H ligado a um átomo de N, por exemplo, aqueles que conformamà fórmula I, mas contêm um grupo NHR' (em que R' denota um grupo deproteção amino, por exemplo, BOC ou CBZ) em vez de um grupo NH2.
Preferência é, além disso, dada a materiais de partida quetransportam um grupo de proteção hidroxila em vez do átomo de H de umgrupo hidroxila, por exemplo, aqueles que conforma à fórmula I, mas contêmum grupo R"0-fenila (em que R" denota um grupo de proteção hidroxila) emvez de um grupo hidroxifenila.
É também possível para uma pluralidade de grupos amino e/ouhidroxila protegidos - idênticos ou diferentes - estar presentes na moléculado material de partida. Se os grupos de proteção presentes são diferentesum do outro, eles podem ser em muitos casos clivados seletivamente.
O termo "grupo de proteção amino" é conhecido em termos ge-rais e refere-se a grupos que são adequados para proteger (bloquear) umgrupo amino contra reações químicas, mas que são fáceis de remover apósa reação química desejada ter sido realizada em qualquer outro lugar na mo-lécula. Típicos desses grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralco-ximetila ou aralquila não-substituídos ou substituídos. Uma vez que os gru-pos de proteção amino são removidos após a reação desejada (ou seqüên-cia de reação), seu tipo e tamanho são, além disso, não cruciais; contudo,preferência é dada àqueles que apresentam 1 -20, em particular 1 -8, átomosde carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplocom relação ao presente processo. Ele inclui grupos acila derivados de áci-dos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos carboxílicos ou áci-dos sulfônicos, e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila eespecialmente aralcoxicarbonila. Exemplos desses grupos acila são alcanoí-la, tais como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tais como fenilacetila;aroíla, tais como benzoíla e tolila; ariloxialcanoíla, tais como POA; alcoxicar-bonila, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila,BOC e 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, tais como CBZ ("carbobenzó-xi"), 4-metoxibenziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tais como Mtr, Pbf ouPmc. Grupos de proteção amino preferidos são BOC e Mtr, além disso CBZ,Fmoc, benzila e acetila.O termo "grupo de proteção hidroxila" é também conhecido emtermos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger umgrupo hidroxila contra reações químicas, mas são fáceis de remover após areação química desejada ter sido realizada em qualquer outra parte na mo-lécula. Típicos desses grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não-substituídos ou substituídos acima mencionados, além disso também gruposalquila. A natureza e tamanho dos grupos de proteção hidroxila são não cru-ciais uma vez que eles são removidos novamente após a reação químicadesejada ou seqüência de reação; preferência é dada a grupos que apresen-tam 1-20, em particular 1-10, átomos de carbono. Exemplos de grupos deproteção hidroxila são, entre outros, benzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenos-sulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmentepreferidas. Grupos COOH são preferencialmente protegidos na forma deseus ésteres terc-butílicos.
Os compostos de fórmula I são liberados de seus derivados fun-cionais - dependendo do grupo de proteção usado - por exemplo, usandoácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, mas tambémusando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos clorídricos ou áci-dos sulfúricos, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácido tricloroa-cético, ou ácidos sulfônicos, tal como ácido benzeno- ou p-toluenossulfônico.A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas não é semprenecessária. Solventes inertes adequados são preferencialmente orgânicos,por exemplo ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, éteres, tal comotetraidrofurano ou dioxano, amidas, tal como DMF, hidrocarbonetos haloge-nados, tal como diclorometano, além disso também álcoois, tais como meta-nol, etanol ou isopropanol, e água.
Misturas dos solventes acima mencionados são além disso adequadas. TFAé preferencialmente usado em excesso sem adição de um solvente adicio-nal, e ácido perclórico é preferencialmente usado na forma de uma misturade ácido acético e 70% de ácido perclórico na razão 9:1. As temperaturas dereação para a clivagem são vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°,preferencialmente entre 15 e 30° (temperatura ambiente).Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem, por exemplo, pre-ferencialmente ser clivados usando TFA em diclorometano ou usando apro-ximadamente HCI 3 a 5N em dioxano sob 15-30°, e o grupo FMOC pode serclivado usando uma solução aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina,dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.
Sais farmacêuticos e outras formas
Esses compostos de acordo com a invenção podem ser usadosem sua forma final não-salina. Por outro lado, a presente invenção tambémabrange o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, os quais podem ser derivados de vários ácidos orgânicos e inor-gânicos e bases através de procedimentos conhecidos no estado da técnica.Formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula I sãopara a maior parte preparadas por meio de métodos convencionais. Se ocomposto de fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequa-dos pode ser formado reagindo o composto com uma base adequada parafornecer o sal de adição de base correspondente. Essas bases são, por e-xemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hi-dróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos,tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alca-linos, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias basesorgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os saisde alumínio dos compostos de fórmula I são também incluídos. No caso decertos compostos de fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formadospor meio de tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgâni-cos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo haletos de hidrogênio, taiscomo cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio,outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfa-to, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais comoetanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidosorgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluora-cetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato esimilares. Conseqüentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipa-to, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilaío), bis-sulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, cloro-benzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenofosfato, di-nitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de áci-do múcico), galacturonato, glicoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofos-fato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clori-dreto, brometo, iodidreto, 2-hidróxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobuti-rato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfa-to, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossul-fonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato,fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não re-presentam uma restrição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll),lítio, magnesio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, masesses não se pretendem representar uma restrição. Dos sais acima mencio-nados, preferência é dada a sais de amônio; os sais de metais alcalinós só-dio e potássio, e os sais de metais alcalino-terrosos cálcio e magnesio. Saisdos compostos de fórmula I que são derivados de bases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, se-cundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo, aminas subs-tituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas básicas detroca iônica, por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina,N,N'-dibenziletilenoediamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina,dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno-diamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina,hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilaminae tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas não se pretende que estasrepresentem uma restrição.Compostos da presente invenção que contêm grupos básicoscontendo nitrogênio podem ser quaternizados usando agentes tais comohaletos de (CrC4)alquila, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de metila,etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(Ci-C4)alquila, por exemplo dimetil, dietil e diamil sulfato; haletos de (Ci0-Ci8)alquila, por exemplo cloreto, bro-meto e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos dearil(CrC4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tan-to compostos solúveis em água quanto solúveis em óleo de acordo com ainvenção podem ser preparados usando esses sais.
Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidosincluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato* hemis-succinato, hipurato, cloridreto, brometo, isetionato, mandelato, meglumina,nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfossa-licilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não se pretende queestas representem uma restrição.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos de fórmula Isão preparados levando a forma base livre em contato com uma quantidadesuficiente do ácido desejado, originando a formação do sal de uma maneiraconvencional. A base livre pode ser regenerada levando a forma salina emcontato com uma base e isolando a base livre de maneira convencional. Asformas base livre diferem em uma certa relação das formas salinas corres-pondentes destes, com relação a certas propriedades físicas, tal como solu-bilidade em solventes polares; para as finalidades da invenção, contudo, ossais de outra maneira correspondem às respectivas formas de base livre doscompostos.
Conforme mencionado, os sais de adição de base farmaceuti-camente aceitável dos compostos de fórmula I são formados com metais ouaminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas or-gânicas. Metais preferidos são de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Ami-nas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, co-lina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos acídicos de acordocom a invenção são preparados levando à forma ácido livre em contato comuma quantidade suficiente da base desejada, originando a formação do salde maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado levando à formasalina em contato com um ácido e isolando o ácido livre de maneira conven-cional. As formas de ácido livre diferem em uma certa relação das formas desal correspondentes dos compostos, com relação a certas propriedades físi-cas, tal como solubilidade em solventes polares; para as finalidades da in-venção, contudo, os sais de outra maneira correspondem às respectivasformas de ácido livre dos compostos.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais de umgrupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis desse tipo,a invenção também abrange sais múltiplos. Formas típicas de sais múltiplosincluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfa-to, dissódio e tricloridreto, mas não se pretende que estas representem uma restrição.
Com relação a que se estabeleceu acima, pode-se observar quea expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é toma-da significar um ingrediente ativo que compreende um composto de fórmula Ina forma de um de seus sais, em particular se esse sal forma confere pro-priedades farmacocinéticas aperfeiçoadas sobre o ingrediente ativo compa-rado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal doingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamenteaceitável do ingrediente ativo pode também proporcionar esse ingredienteativo em relação à primeira vez com uma propriedade farmacocinética dese-jada que ele não apresentava anteriormente e pode ainda apresentar umainfluência positiva na farmacodinâmica desse ingrediente ativo com relaçãoa sua eficácia terapêutica no corpo.
Compostos de fórmula I de acordo com a invenção poderá serquiral devido a sua estrutura molecular e poderá, conseqüentemente, ocorrerem várias formas enantioméricas. Eles podem, portanto, existir em formaracêmica ou em forma opticamente ativa.
Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estere-oisômeros dos compotos de fórmula I pode diferir-se, poderá ser desejávelusar os enantiômeros. Nsses casos, o produto final ou mesmo os intermedi-ários podem ser separados em compostos enantioméricos através de medi-das químicas ou físicas conhecidas daquele versado no estado da técnicaou ainda empregado como tal na síntese.
No caso de aminas racêmicas, diastereoisômeros são formadosa partir da mistura por meio de reação com um agente de resolução õptica-mente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opti-camente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diaeetil-tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lácti-co, aminoácidos adequadamente protegidos por N (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsul-fônicos opticamente ativos. Também vantajoso, é resolução cromatográficade enantiômeros com o auxílio de um agente de resolução opticamente ativo(por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros deri-vados de carboidratos ou polímeros metacrilato quiralmente derivatizadosimobilzados sobre sílica-gel). Eluentes adequados para esse proósito sãomisturas de solvente aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexa-no/isopropanol/acetonitrila, por exemplo na razão 82:15:3.
A invenção além disso refere-se ao uso dos compostos e/ou saisfisiologicamente aceitáveis dos compostos para a preparação de um medi-camento (composição farmacêutica), em particular por métodos não-químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequa-da, aqui, juntamente com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido,líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em combinação com um ou maisingredientes ativos adicionais.
A invenção além disso refere-se a medicamentos que compreen-dem pelo menos um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estere-oisômeros farmaceuticamente usáveis do mesmo, incluindo misturas dosmesmos em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na formade unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina-da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Essa unidade pode com-preender, por exemplo, 0,1 mg a 3 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, par-ticular e preferencialmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo coma invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de ad-ministração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farma-cêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem quecompreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por uni-dade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são a-quelas que compreendem uma dose diária ou dose dividida, conforme indi-cada acima, ou uma fração correpospondente desta dose de um ingredienteativo. Além disso, formulações farmacêuticas desse tipo podem ser prepara-das usando um processo que é geralmente conhecido no estado da técnicafarmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis-tração via qualquer método adequado desejado, por exemplo, através demétodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindobucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâ-neo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Essas formulações podemser preparadas usando todos os processos conhecidos no estado da técnicafarmacêutica mediante, por exemplo, combinação do ingrediente ativo como(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oralpodem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem-plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões emlíquidos aquosos ou não-aquosos; espumas comestíveis ou alimentos es-pumosos; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.
Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral naforma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo podeser combinado com um excipiente inerte oral não-tóxico e farmaceuticamen-te aceitável, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Póssão preparados por meio de cominuição do composto até um tamanho finoadequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico cominuído demaneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como,por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, conservante, dispersantee corante poderão também estar presentes.
Cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pós con-forme descrita acima e enchendo cascas de gelatina formadas com essamistura. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico,altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou po-lietileno glicol em forma sólida podem ser adicionados à mistura de pós an-tes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tais co-mo, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, po-derá também ser adicionado a fim de aperfeiçoar a disponibilidade do medi-camento após a cápsula ter sido tomada.
Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados,lubrificantes e desintegrantes, bem como corantes podem também ser incor-porados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúca-res naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, edulcorantesproduzidos de milho, borracha natural e sintética, tais como, por exemplo,acácia, tragacanta ou alginato sódico, carboximetilcelulose, polietileno glicol,ceras, e similares. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem inclu-em oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato desódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes in-cluem, sem ser restrito aos mesmos, amido, metilcelulose, ágar, bentonita,goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados mediante, porexemplo, preparação de uma mistura de pós, granulação ou prensagem aseco da mistura, adição de um lubrificante e um desintegrante e prensagemda mistura total para fornecer os comprimidos. Prepara-se uma mistura depós misturando o composto cominuído de maneira adequada com um dilu-ente ou uma base, conforme descritos acima, e opcionalmente com um aglu-tinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina oupolivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, pa-rafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaterná-rio, e/ou um absorvente, tais como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfatodicálcio. A mistura de pós pode ser granulada umedecendo-a com um aglu-tinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, acádia mucilagemou soluções de celulose ou materiais poliméricos e pressando-a por meio deuma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura de pós podeser processada através de uma máquina para produção de comprimidos,fornecendo grumos (lumps) de forma não-uniforme, os quais são quebradosaté formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por meio de adiçãode ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de impe-dir aderência aos moldes de fundição de comprimidos. A mistura lubrificadaé então prensada para fornecer os comprimidos. Os compostos de acordocom a invenção podem ser também combinados com um excipiente inertede fluxo livre e em seguida prensado diretamente para fornecer os compri-midos sem etapas de realização da granulação ou prensagem a seco. Umacamada protetora transparente ou opaca consistindo de uma camada deselagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e umacamada brilhante de cera poderão estar presentes. Corantes podem ser adi-cionados a esses revestimentos a fim de ser capaz de diferenciar-se entrediferentes unidades de dosagem.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi-res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo queuma dada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada doscompostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto emuma solução aquosa com um aromatizante adequado, enquanto elixires sãopreparados usando um veículo alcoólico não-tóxico. Suspensões podem serformuladas por meio de dispersão do composto em um veículo não-tóxico.Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isostearílicosetoxilados e éteres polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de aroma,tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais, ousacarina, ou outros edulcorantes artificiais e similares, podem também ser adicionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oralpodem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação po-de também ser preparada de tal modo que a liberação seja prolongada ouretardada, tal como, por exemplo, revestimento ou inclusão de material parti-culado em polímeros, cera e similares.
Os compostos de fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi-camente funcional destes, podem também ser administrados na forma desistemas de transferência lipossômica, tal como, por exemplo, vesículas uni-lamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilame-lares. Lipossomos podem ser formados de vários fosfolípideos, tais como,por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio-logicamente funcionais destes, podem também ser transferidos usando anti-corpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas docomposto são acoplados. Os compostos podem ser também acoplados apolímeros solúveis como veículos de medicamento-alvo. Esses polímerospoderão abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropil-metacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou polilisina oxido de polie-tileno, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos poderão além dissoser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequa-dos por obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácidopoliláctico, poli-epsílon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres,poliacetais, polidiidróxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéisem bloco reticulados ou antipáticos.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdérmica podem ser administradas como emplastro independente paracontato contínuo, próximo com a epiderme do recipiente. Desse modo, porexemplo, o ingrediente ativo pode ser transferido do emplastro por meio deiontoforese, conforme descrita em termos gerais in Pharmaceutical Resear-ch, 3(6), 318 (1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópicapodem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós,soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo,boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomadatópica ou creme. No caso de formulação para fornecer uma pomada, o in-grediente ativo pode ser empregado com um creme-base parafínica ou mis-cível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado parafornecer um creme com um creme-base óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica aoolho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspensoem um veículo adequado, em particular, um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica naboca abrange pastilhas em forma de losangos, pastilhas e colutórios.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retalpodem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração na-sal, nas quais a substância veículo é um sólido que compreende um pógrosso que apresenta um tamanho de partículas, por exemplo, na faixa de20-500 mícrons, a qual é administrada na maneira em que aspiração é to-mada, isto é, por meio de inalação rápida via as passagens nasais de umrecipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadaspara administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido comosubstância veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pormeio de inalação abrangem pós ou névoas finamente particuladas, os quaispodem ser gerados por vários tipos de distribuidores pressurizados com ae-rossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi-nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou formulações em spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa-renteral incluem soluções de injeção aquosas e não-aquosas estéreis quecompreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meiodos quais a formulação torna-se isotônica com o sangue do recipiente a sertratado; e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que poderão com-preender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem seradministradas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, am-polas e frascos selados, e armazenadas em estado seco por congelação(liofilizadas), de modo que apenas a adição do líquido de veículo estéril, porexemplo, água para fins de injeção, imediatamente antes de uso seja neces-sária.
Soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo coma receita podem ser preparadas de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Subentende-se que, além dos constituintes acima particularmen-te mencionados, as formulações poderão também compreender outros a-gentes usuais no estado da técnica com relação ao tipo particular de formu-lação; assim, por exemplo, formulações que são adequadas para adminis-tração oral poderão compreender aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e pesodo ser humano ou animal, a condição precisa da doença que exige trata-mento, e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de adminis-tração, e é essencialmente determinada pelo doutor veterinário de tratamen-to. Contudo, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a in-venção situa-se geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal dorecipiente (mamífero) por dia e particular e tipicamente na faixa dei a10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade real por diapara um mamífero adulto pesando 70 kg situa-se usualmente entre 70 e700 mg, onde essa quantidade pode ser administrada como uma dose indi-vidual por dia ou usualmente em uma série de doses divididas (tais como,por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dosediária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou deum derivado fisiologicamente funcional do mesmo, pode ser determinadacomo a fração da quantidade eficaz do composto de fórmula I, intrinseca-mente. Admite-se que doses similares sejam adequadas para o tratamentode outras condições mencionadas acima.
A invenção além disso refere-se a medicamentos que compre-endem pelo menos um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos eestereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo mistu-ras destes em todas as razões, e pelo menos um ingrediente ativo de medi-camento adicional.
Ingredientes ativos de medicamento adicionais são preferenci-almente agentes quimioterapêuticos, em particular, aqueles que inibem an-giogênese e assim inibem o crescimento e espalhamento de células tumoro-sas; preferência é dada aqui a inibidores de receptores VEGF, incluindo ri-bozimas e anti-sentidos que são conduzidos com receptores VEGF, e angi-ostatina e endostatina.
Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser usados emcombinação com os compostos de acordo com a invenção geralmente inclu-em agentes de alquilação, antimetabólitos; epidofilotoxina; uma enzima anti-neoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona oucomplexos de coordenação de platina.
Agentes antineoplásicos são preferencialmente selecionadosdas seguintes classes:
antraciclinas, medicamentos de vinca, mitomicinas, bleomicinas,
nucleosídeos citotóxicos, epotilonas, discormolidas, pteridinas, diinenos epodofilotoxinas.
Preferência particular é dada nessas classes para, por exemplo,carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, di-clorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluoruracila, monofosfato de5-flúordesoxiurrídina, citarabina, 5-azacitidina, tioguanina, azatioprina, ade-nosina, pentostatina, eritroidroxinoniladenina, cladribina, 6-mercaptopurina,gencitabina, citosinarabinosida, podofilotoxina ou derivados de podofilotoxi-na, tais como, por exemplo, etoposida, fosfato etoposida ou teniposida, mel-falano, vimblastina, vinorelbina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina,docetaxel e paclitaxel. Outros agentes antineoplásicos preferidos são sele-cionados do grupo discormolida, epotilona D, estramustina, carboplatina,cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gencitabina, ifosamida,melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina,L-asparaginase, camptotecina, CPT-11, topotecano, arabinossilcitosina, bi-calutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferonse interleucinas.
Ingredientes ativos de medicamento adicionais são preferenci-almente antibióticos. Antibióticos preferidos são selecionados do grupo dac-tinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, bleomici-na, plicamicina, mitomicina.
Ingredientes ativos de medicamento adicionais são preferenci-almente inibidores de enzima. Inibidores de enzimas preferidos são selecio-nados do grupo dos inibidores de desacetilação de histona (por exemplo,ácido suberoilanilida hidroxâmico [SAHA]) e os inibidores de tirosina quinase(por exemplo ZD 1839 [Iressa]).
Ingredientes ativos de medicamento adicionais são preferenci-almente inibidores de exportação nuclear. Inibidores de exportação nuclearimpedem a produção de biopolímeros (por exemplo, RNA) do núcleo celular.Inibidores de exportação nuclear preferidos são selecionados do grupo calis-tatina, leptomicina B, ratjadona.
Ingredientes ativos de medicamento adicionais são preferenci-almente imunossupressores. Imunossupressores preferidos são seleciona-dos do grupo rapamicina, CCI-779 (Wyeth), RAD001 {Novartis), AP23573(Ariad Pharmaceuticals).
A invenção também refere-se a um conjunto (kit) que consisteem embalagens separadas de
(a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou deri-vados, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente usáveis,includindo misturas deste em todas as razões, e
(b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medicamentoadicional.
O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascosindividuais, sacos ou ampolas. O conjunto poderá, por exemplo, compreen-der ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceu-ticamente adequados desse composto, incluindo misturas destes em todasas proporções, e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo adicionalpara medicamento sob forma dissolvida ou liofilizada.
Uso
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati-vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para seres humanos, notratamento de doenças em que HSP90 desempenha um papel.
A invenção, assim, refere-se ao uso de compostos de fórmula I,e a derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente adequadosdesse composto, incluindo misturas destes em todas as proporções, para apreparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que ainibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel.
Dá-se preferência ao uso de compostos de fórmula I e deriva-dos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis desse com-posto, incluindo misturas destes em todas as proporções, para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de doenças tumorais, por exemplofibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condossarcoma, sarcoma os-teogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma,linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leios-sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreátiço, cân-cer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célulasescamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcino-ma, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomaspapilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, carcinomabroncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do dutobiliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm,câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma pulmonarde células pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as-trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he-mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, mela-noma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo,macroglobulinemia de Waldenstróm e doença das cadeias pesadas;
doenças virais, em que o patógeno viral é selecionado do grupoque consiste em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influenza,varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II(HSV-II), peste bovina, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respirató-rio (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arboví-rus, hantavírus, Coxsackie vírus, vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírusda rubéola, poliovírus, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírusda imunodeficiência humana tipo II (HIV-II);
para imunossupressão em transplantes; doenças induzidas porinflamação, tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetetipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória do intestino; fibrosecística; doenças associadas a angiogênese, tais como, por exemplo, retino-patia diabética, hemangioma, endometriose, angiogênese tumoral; doençasinfecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regeneração ner-vosa; doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, escleroma, polimiosi-te, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite interstici-al e fibrose pulmonar.
Os compostos de fórmula I podem inibir, em particular, o cresci-mento de câncer, células tumorais e metástases tumorais e são, portanto,adequadas para terapia de tumores.
A presente invenção abrange adicionalmente o uso de compos-tos de fórmula I e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dessescompostos para a preparação de um medicamento para a proteção de célu-las normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e para o tratamen-to de doenças em que enovelamento ou agregação incorretos de proteína éo principal fator causai, tais como, por exemplo, scrapie (doença neurodege-nerativa fatal que afeta o sistema nervoso do gado ovino e gado caprino),doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington ou doença de Alzheimer.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula Ie/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis desses compostos para apreparação de um medicamento para o tratamento de doenças do sistemanervoso central, de doenças cardiovasculares e caquexia.
Em uma modalidade adicional, a invenção também se refere aouso dos compostos de fórmula I e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitá-veis desses compostos para a preparação de um medicamento para modu-lação de HSP90, em que a atividade biológica de HSP90 modulado produzuma reação imune em um indivíduo, transporte de proteína do retículo en-doplasmático, recuperação de tensão hipóxica/anóxica, recuperação de má-nutrição, recuperação de tensão devido a calor ou combinações destes, e/ouem que o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infecciosa, um distúrbioassociado a transporte rompido de proteína do retículo endoplasmático, umdistúrbio associado a isquemia/reperfusão ou combinações destes, em que odistúrbio associado a isquemia/reperfusão é uma conseqüência de ataquecardíaco, assistolia e arritmia ventricular retardada, operação cardíaca, ope-ração de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medulaespinhal, trauma craniano, acidente cardiovascular, acidente tromboembóli-co, acidente hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia,estado epiléptico, um ataque epiléptico, ansiedade, esquizofrenia, um distúr-bio neurodegenerativo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, escle-rose lateral amiotrófica (ALS) ou tensão neonatal.
Em uma modalidade adicional, a invenção também se refere aouso dos compostos de fórmula I e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitá-veis desses compostos para a preparação de um medicamento para o tra-tamento de isquemia como conseqüência de ataque cardíaco, assistolia earritmia ventricular retardada, operação cardíaca, operação de desvio cardi-opulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma crani-ano, acidente cardiovascular, acidente tromboembólico, acidente hemorrági-co, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, umataque epiléptico, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo,doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral(ALS) ou tensão neonatal.Método de teste para a medição de inibidores de HSP90
A ligação de geldanamicina ou 17-alilamino-17-demetoxigelda-namicina (17AAG) a HSP90 e inibição competitiva desta podem ser utiliza-das a fim de determinar a atividade inibidora dos compostos de acordo coma invenção (Carreras e outros, 2003, Chiosis e outros, 2002). No caso espe-cífico, usa-se um teste de ligação em filtro com radioligante. O radioliganteusado aqui é 17-alilaminogeldanamicina marcada com trítio, [3H]17AAG.Esse teste de ligação em filtro permite uma busca com alvo de inibidoresque interferem no sítio de ligação de ATP.
Material
HSP90a humano recombinante (expresso em E. coli, 95% de pureza);
[3H]17AAG (17-alilaminogeldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Ativi-dade específica: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717)];
Tampão de filtro de HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mMde MgCI2, BSA 0,01%); Placa de filtro Multiscreen FB (1 um) (Miílipore,MAFBNOB 50)
Método
As placas de filtro de microtitulação de 96 cavidades são primei-ramente irrigadas e revestidas com 0,1% de polietilenimina.
O teste é realizado sob as seguintes condições:
Temperatura da reação: 22°C
Tempo de reação: 30 min, agitando a 800 rpm
Volume de teste: 50 ul
Concentrações finais:
50 mM de HEPES HCI, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, BSA 0,01%
(P/v)
HSP90: 1,5 ug/ensaio[3HJ17AAG: 0,08 uM.
No fim da reação, o sobrenadante na placa de filtro é removidopor sucção com a ajuda de um tubo de distribuição a vácuo (Multiscreen Se-paration System (Sistema de Separação Multiscreen), Miílipore) e o filtro élavado duas vezes.As placas de filtro são então medidas em um contador beta {Mi-crobeta, Wallac) com cintilador (Microscint20, Packard).
"% de controle" é determinado dos valores de "contagens porminuto" e o valor CI-50 de um composto é calculado a partir desses valores.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C.Nos exemplos seguintes, "processamento convencional" significa: se neces-sário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, entre 2 e 10, de-pendendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetatode etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secadasobre sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatogra-fia sobre sílica-gel e/ou por cristalização. Valores Rf sobre sílica-gel; eluente:acetato de etila/metanol 9:1.
Condições LC-MS
Sistema Hewlett-Packard série HP1100 apresentando as seguin-tes características: fonte de íons: eletropulverização (modo positivo); varre-dura: 100-1.000 m/e: tensão de fragmentação: 60 V; temperatura do gás:300°C, DAD: 220 nm.
Vazão: 2,4 ml/min. O divisor usado reduziu a vazão para o MSem 0,75 ml/min, após o DAD.
Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6.
Solvente: LiChrosolv qualidade Merck KgaA.
Solvente A: H20 (0,01 % de TFA).
Solvente B: ACN (0,008% de TFA).
Gradiente:
20% de B 100% de B: 0 min a 2,8 min
100% de B: 2,8 min a 3,3 min
100% de B -* 20% de B: 3,3 min a 4 min
Os tempos de retenção Rf [min] e dados de PM M+H+ indicadosnos exemplos seguintes são os resultados das medições de LC-MS.
Exemplo 1
Esquema geral de reação para a preparação de compostos defórmula I em que R2 denota um grupo amino acilado:<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparação de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-trifluormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A1").1.1 10,9 g de cianotioacetamida e 9 ml de 4-metilmorfolina são adi-cionados a uma solução de 10 g de 4-metóxi-3-nitrobenzaldeído em 100 mlde etanol, e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 48 horas. HCI a10% é adicionado a um pH de 5, e a mistura é agitada por 16 horas adicio-nais. O material precipitado é separado, lavado com etanol e n-heptano esecado, fornecendo 9,6 g de 6-amino-3,5-diciano-4-(4-metóxi-3-nitrofenil)-2-tioxo-1,2-diidropiridina ("1").1.2 Um equivalente de KOH em água é adicionado a uma soluçãode 30,7 g de "1" em 100 ml de DMF. 8,8 g de 2-cloroacetamida são entãoadicionados e a mistura é agitada por uma hora adicional. Um equivalenteadicional de KOH em água é adicionado e a mistura é agitada a temperaturaambiente por 16 horas, subseqüentemente a 100°C por uma hora adicional.A mistura é diluída com a mesma quantidade de água, o material precipitadoé separado, lavado com água e secado, fornecendo 17 g de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-nitrofenil)tieno[2,3-bjpiridina ("2").
1.3 1,8 g de "2" em 100 ml de DMF é hidrogenado por métodos pa-drões usando Pd 5%/C (56% de água) como catalisador. Separação do cata-lisador e remoção do solvente fornece [lacuna] g de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(3-amino-4-metoxifenil)tieno[2,3-b]piridina ("3") sob ren-dimento quantitativo.
RMN de 1H 250 MHz, DMSO-d6 õ 15,00 (b), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48(d, 1H),4,06(s,3H).
1.4 47 ul de 4-metilmorfolina são adicionados a uma solução de 45ul de cloreto de 3-(trifluormetil)benzoíla e 48 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol em 1 ml de DMF, e a mistura é agitada a temperaturaambiente por 1 hora. 100 mg de "3" são adicionados e a mistura é agitadapor 16 horas adicionais. A mistura é agitada em 10 ml de água, o materialprecipitado é separado, lavado com água e purificado por cromatografia(cromatografia instantânea RP; Isco Companion®), fornecendo 24 mg de"A1", M+H+527,50.cloreto de acetila,
cloreto de trifluoracetila,
cloreto de éster metílico de ácido glutárico,
cloreto ácido de ácido 1 H-piridin-2-ono-4-carboxílico,cloreto de 4-metoxicarbonilbenzoíla,clorocarbonilmetoxiacetato de metila,cloreto de 3-trifluormetilfenilsulfonilafornece os compostos
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3- acetamidofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A2"), M+H+ 397,43;2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-trifluoracetamidofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A3"), M+H+ 451,40;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-metoxicarbonilbutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A4a");2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(1 H-piridin-2-ono-4-carbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A5"), M+H+ 476,49;2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-metoxicarbonilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A6a");
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2- metoxicarbonilmetoxiacetamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A7a");2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-trifluormetilfenilsulfonamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A9"), M+H+ 563,55.
Exemplo 2
Hidrólise de éster sob condições padrõesde "A4a" fornece o composto 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-
ciano-4-[4-metóxi-3-(4-carboxibutilamino)fénil]tieno[2,3-b]piridina ("A4"),M+H+ 469,49;
de "A6a" fornece o composto 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-carboxibenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A6"),M+H+503,51;
de "A7a" fornece o composto 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-carboximetoxiacetamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina("A7"), M+H+471,46.
Exemplo 3
82 mg de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida cloridreto(DAPECI) e 47 ul de 4-metilmorfolina são adicionados a uma solução de55 mg de BOC-glicina (BOC-Gly-OH) e 48 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol em 1 ml de DMF, e a mistura é agitada a temperaturaambiente por 1 hora. 100 mg de "3" são adicionados, e a mistura é agitadapor 16 horas adicionais. A mistura é agitada em 10 ml de água, o materialprecipitado é separado e lavado com água, fornecendo 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]acetamido}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A10"),
Reação análoga de "3" com
BOC-p-Ala-OH (BOC-p-alanina),
BOC-GABA-OH (ácido BOC-D-aminobutírico),
ácido 1 H-indol-7-carboxílico,
BOC-His-OH (BOC-histidina),
BOC-Asn-OH (BOC-asparagina),
/V-(2-carbamoilacetil)glicina,
ácido 1 /-/-indazol-7-carboxílico,
BOC-Ser(O-terc-butil)-0H (BOC-(S)-serina éter terc-butílico),fornece os compostos
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{3-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A11"), M+H+526,59;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]butirilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A12"), M+H+540,61;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(indol-7-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A13"), M+H+ 498,54;
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-çiano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(1H-imidazol-4-il)propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina("A14a"),
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-aminocarbonilpropionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina("A15a"),
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-[2-(2-carbarnoilacetilamino)acetilamino]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A16"), M+H+497,51;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(indazol-7-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A17"), M+H+ 499,52;
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butilóxi)propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina("A 18a").
Exemplo 4
Remoção dos grupos protetores BOC de
"A11",
"A12",
"A14a",
"A15a",
"Al 8a",
e clivagem do éter terc-butílico em HCI/dioxano fornece os compostos2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-amino-propionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A21"),
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-aminobutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A22"), M+H+ 440,50;
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{4-metóxi-3-[2-amino-3-(1 H-imidazol-4-il)propionilamino]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A14")<formula>formula see original document page 56</formula>
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-amino-3-aminocarbonilpropionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A15"),
(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A18").
Exemplo 5
Reação de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(2-amino-4-metoxifenil)tieno[2,3-b]piridina ("3a") com isocianato de 3-trifluormetilfenilasob condições padrões fornece o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-(3-trifluormetilfenilureido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A22").
Exemplo 6
Reação de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(2-amino-4-metoxifenil)tieno[2,3-b]piridina ("3a") analogamente ao Exemplo 1 com
cloreto de benzoíla,ácido 3-carbamoilpropiônico,
A/-(fenilsulfonil)glicina,fornece os compostos
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-2-benzoilaminofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A8"), M+H+ 459,50;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-(3-carbamoilpropionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A19"), M+H+ 454,48;
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-[2-(fenilsulfonil)acetilamino]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A20"), M+H+ 552,60.
Exemplo 7
Preparação de 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-[2-(3-etilureido)etilcarbamoil]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A23")
7.1 Esquema de reação para a preparação do precursor "A23a"
<formula>formula see original document page 57</formula>
acetato de paládio(ll) (47% de Pd), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, THFe molibdênio hexacarbonila é irradiada no microondas por 1 hora a 120°C.
Processamento convencional fornece
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-[2-(3-etilureido)etilcarbamoil]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A23"), M+H+ 497,55
<formula>formula see original document page 57</formula>
Reação de<formula>formula see original document page 58</formula>
com 7-aminoindazol na presença de Mo(CO)6 e Pd(OAc)2 analogamente aoExemplo 7.2 fornece o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[3-(indazol-7-ilcarbamoil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A24"), M+H+ 469,50
<formula>formula see original document page 58</formula>
Reação de
<formula>formula see original document page 58</formula>
com 4-aminobutiramida na presença de Mo(CO)6 e Pd(OAc)2 analogamente
ao Exemplo 7.2 fornece o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[5-chloro-3-(3-carbamoilpropilcarbamoil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A25"), M+H+ 472,93
<formula>formula see original document page 58</formula>Exemplo 8
PdCI2(dppf) é adicionado a brometo de 3-fluorbenzilzinco (0,5 Mem THF), e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 5 minutos sobuma atmosfera de argônio. Uma solução de "A26a"
<formula>formula see original document page 59</formula>
em THF é subseqüentemente adicionada por gotejamento, e a mistura é agi-tada a 45° por 30 minutos adicionais, em seguida a 65°C por 1 hora. A mis-tura é resfriada, derramada em solução saturada de NH4CI e submetida aprocessamento convencional, fornecendo 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-fluorbenzil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A26"), M+H+448,49,
Exemplo 9
9.1 Uma mistura de "A27a"
<formula>formula see original document page 59</formula>
2-vinilpiridina, trietilamina, acetato de paládio(ll) (47% de Pd), tri-o-tolilfosfinae acetonitrila é irradiada no microondas a 160°C por 30 minutos. Tolueno éadicionado à mistura reacional, que é extraída várias vezes com água. Afase orgânica é secada e evaporada. O produto é purificado por cromatogra-fia (ISCO/40 g de coluna; éter de petróleo/acetato de etila: 4/1 a 1/1), fornecendo"A27b"
<formula>formula see original document page 60</formula>
9.2 Uma mistura de "A27b", 5% Pd/C (56% de água) e THF é hidro-genada por 16 horas a 0,14 MPa (1,4 bar) e temperatura ambiente em umaparelho de BÜCHI. Remoção do catalisador e remoção do solvente forne-cem 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{3-cloro-4-metóxi-2-[2-(piridin-2-il)etil]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A27"), M+H+ 497,96,
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reação de "A26a" com acrilato de metila analogamente ao Exemplo 9.1 fornece o composto "A28a"e hidrogenação desse composto analogamente ao Exemplo 9.2 e clivagemdo éster fornece o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-carbóxi-etil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A28"), M+H+412,44,
<formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplo 10
Uma mistura de "A26a", "A29a"
<formula>formula see original document page 61</formula>
propanol, acetato de paládio(ll), trifenilfosfina, solução de carbonato de sódioe água é aquecida por 16 horas sob uma atmosfera de N2 e sob refluxo emuma reação de Suzuki. A mistura é resfriada, submetida a processamentoconvencional, fornecendo o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciàno-4-{4-metóxi-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etóxi]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A29"), M+H+ 558,68,
<formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplo 11
Reação de "A30a"<formula>formula see original document page 62</formula>
com "A30b"
<formula>formula see original document page 62</formula>
analogamente ao Exemplo 10 fornece o composto 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{4-metóxi-3-[3-(2-aminoacetilamino)fenil]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A30"), M+H+ 559,66,
<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 12
Reação de "A31a"
<formula>formula see original document page 62</formula>
com éster metílico de ácido glutárico cloreto analogamente ao Exemplo 1fornece o composto "A31 b"
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-cloro-2-(4-metoxicarbonilbutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A31 b").
Clivagem do éster desse composto fornece 2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-cloro-2-(4-carboxibutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A31"), M+H+503,94,
<formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo 13
Reação de "A32a"
com "A32b"
<formula>formula see original document page 63</formula>
analogamente ao Exemplo 1 fornece o composto "A32"
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{2-cloro-4-difluormetóxi-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propionilamino]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A32"),M+H+ 580,03,<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 14
Reação de "A33a"
<formula>formula see original document page 64</formula>
com éster metílico de ácido glutárico cloreto analogamente ao Exemplo 1fornece o composto "A33b"
<formula>formula see original document page 64</formula>
Clivagem do éster desse composto fornece 2-(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)-3,6-diamino-5-ciano-4-[2-(4-carboxibutirilamino)fenil]tieno[2,3- 1b]piridina ("A33"), M+H+ 552,63.
Exemplo 15
Reação de "A34a"<formula>formula see original document page 65</formula>
com álcool benzílico sob condições padrões fornece o composto
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[2-(benzilóxicarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A34"), M+H+ 489,53("A34")
<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 16
Os compostos seguintes são obtidos analogamente à preparação de "A1"2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-trifluormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A35"),
RMN de 1H 250 MHz, DMSO-d6) □ 9,99 (b), 8,16 (d, 1H), 7,92(d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3H);
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-trifluormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A36").
Os compostos
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A37") e
2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(prop-2-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A38") são obtidos analogamente àpreparação de "A17".
Dados farmacolóaicos
Afinidade a ReceptoresTabela 1
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuticas:
Exemplo A: Frascos de injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo comainvenção e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 I de água bidestilada éajustada em pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrada de modo estéril,transferida para frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e sela-da sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingredi-ente ativo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção com 100 g de lecitina de soja e 1.400 g de manteiga de cacau éderretida, derramada em moldes e deixada resfriar. Cada supositório contémmg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
É preparada uma solução a partir de 1 g de um ingrediente ativode acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2P04 ■ 2 H20, 28,48 g de Nà2HP0412 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. OpH é ajustado em 6,8, e a solução é completada até 11 e esterilizada pormeio de irradiação. Essa solução pode ser usada na forma de colírio.
Exemplo D: Pomada
500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção sãomisturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a in-venção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kgde estearato de magnésio é prensada de maneira convencional para fome-cer comprimidos de tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg deingrediente ativo.
Exemplo F: Drágeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E esubseqüentemente revestidos de maneira convencional com um revestimen-to de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo de acordo com a invenção são introdu-zidos em cápsulas de gelatina duras de tal maneira que cada cápsula conte-nha 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em60 I de água bidestilada é filtrada de modo estéril, transferida para ampolas,liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada am-pola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (27)

1. Compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 68</formula>em queY denota OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NAA' ou NHR5,R1 denota Hal, OH, OA, SH, SA, H ou A,R2, R3 cada um, independentemente do outro, denota -NHCO-(X)s-Q,-CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q,-NHS02-(X)s-Q, -S02NH-(X)s-Q, -S02NA-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, se R2 *H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 * H, então R2 = H ou Cl,R4 denota H, Hal, CN, N02, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NH-CONH2, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA e/ou S02NAA',dois radicais adjacentes selecionados do grupo R1, R2, R3, R4 juntamentetambém denotam metilenodióxi ou etilenodióxi,R5 denota -(CH2)0-Het1, -(CH2)0-NH2) -(CH2)0-NHA ou -(CH2)0-NA2,A, A' cada um, independentemente do outro, denota alquila não-ramificada ou ramificada que apresenta 1-10 átomos de C, em que 1-5 áto-mos de H poderão ser substituídos por F, Cl e/ou Br,Alq ou alquila cíclica que apresenta de 3-7 átomos de C,A e A' juntamente também denotam uma cadeia alquileno que apresen-ta 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 poderão sersubstituídos por O, S, SO, S02, NH, NA e/ou N-COOA,Alq denota alquenila que apresenta 2-6 átomos de C,X denota CrCio alquileno ou C2-C10 alquenileno não-ramificado ouramificado, cada um dos quais é não-substituído ou mono, di, tri ou tetras-substituído por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH, COOA,CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA',S02NHA, S02NAA', NH2) NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NH-COA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2l NACONH2,'NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' e/ou = O e em que um,dois ou três grupos C poderão ser substituídos por O, S, SO, S02, NHCO,NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NAS02 e/ou por gruposNH,Q denota H, Carb, Ar ou Het,Carb denota cicloalquila que apresenta de 3-7 átomos de C ou ciclo-alquenila que apresenta de 3-7 átomos de C, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2l OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA'e/ou NACONAA',Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pentassubstituída por A, OA, OH, SH,SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A,CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA',OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA,NAS02OA, NHCONH2> NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONA-A',NACONAA', NHCO(CH2)nNH2 e/ou -0-(CH2)0-Het1,Ar' denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não-substituída ou mono, di, ou trissubstituída por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02,CN, (CH2)n.fenila, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA( CHO, COA, S02A, CONH2,S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2,OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA,NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' e/ou NACO-NAA',Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ouaromático que apresenta de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que poderá sermono, di ou trissubstituídos por A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr\(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2) S02NH2) CONHA,CONAA', S02NHA, S02NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCO-NAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2,NACONH2) NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S,=NH, =NA e/ou = O carbonil oxigênio,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apresenta de 1a 2 átomos de N e/ou O, que poderão ser mono ou dissubstituído por A, OA,OH, Hal e/ou = O carbonil oxigênio,Hal denota F, Cl, Br ou I,n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,o denota 1, 2, 3 ou 4,s denota 0 ou 1,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I,nos quais:Y denota NH2 ou NHR5,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos compostos, incluindo misturas dos mesmos, em todas as razões.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais:R1 denota H, OH ou OA,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as razões.
4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-3, nos quais:R2, R3 cada, um independentemente do outro, denota -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, seR2 * H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 * H, então R2 = H ou Cl,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as razões.
5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 -4, nos quais:R4 denota H ou Hal,-1 e derivados, sais, solvatos, tautomeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as razões.
6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1-5, nos quais:R5 denota-(CH2)0-Het1 ou-(CH2)0-NA2,e derivados, sais, solvatos, tautomeros e estereoisômeros dos mesmos, in-cluindo misturas destes em todas as razões.
7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1-6, nos quais:X denota C1-C10 alquileno não-ramifiçado ou ramificado que é não-substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por OA, OH, Hal, COOH,CONH2, NH2 e/ou NHCOOA e em que um, dois ou três grupos C poderãoser substituídos por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 e/ou por grupos NH,e derivados, sais, solvatos, tautomeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 -7, nos quaisQ denota H, Ar ou Het,e derivados, sais, solvatos, tautomeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 -8, nos quaisAr denota fenila que é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pen-tassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2e/ou -0-(CH2)0-Het1,e derivados, sais, solvatos, tautomeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
10. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações- 1-9, nos quaisHet denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ouaromático que apresenta 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que poderá ser mo-no, di ou trissubstituído por A, OA, Hal e/ou = O carbonil oxigênio,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeras farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
11. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-10, nos quaisHet denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ouaromático que apresenta 1 a 2 átomos de N e/ou O, que poderá ser mono oudissubstituído por A e/ou = O carbonil oxigênio,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
12. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-11, nos quaisHet1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apresenta 1 a 2átomos de N e/ou O, que poderá ser mono ou dissubstituído por A e/ou =. Ocarbonil oxigênio,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
13. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-12, nos quaisA denota alquila não-ramifiçada ou ramificada que apresenta 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H poderão ser substituídos por Fe/ou Cl,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- ,te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
14. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-13, nos quaisY denota NH2 ou NHR5,R1 denota H, OH ou OA,R2, R3 cada um, independentemente do outro, denota -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q ou H, onde, seR2 * H, então R3 = H ou Cl, ou se R3 * H, então R2 = H ou Cl,R4 denota H ou Hal,R5 denota -(CH2)0-Het1 ou -(CH2)0-NA2,X denota C1-C10 alquileno não-ramifiçado ou ramificado que é não-substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por OA, OH, Hal, COOH,CONH2, NH2 e/ou NHCOOA e em que um, dois ou três grupos C poderãoser substituídos por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 e/ou por grupos NH,Q denota H, Ar ou Het,Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di, tri, tetra ou pen-tassubstituída por A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2e/ou-O-(CH2)0-Het1,Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ouaromático que apresenta de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que poderá sermono, di ou trissubstituído por A, OA, Hal e/ou = O carbonil oxigênio,Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado que apresenta 1 a 2átomos de N e/ou O, que poderá ser mono ou dissubstituído por A e/ou = Ocarbonil oxigênio,A denota alquila não-ramif içada ou ramificada que apresenta 1-6átomos de C, em que 1-5 átomos de H poderão ser substituídos por F e/ouCl,Hal denota F, Cl, Br ou I,n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,o denota 1, 2, 3 ou 4,s denota 0 ou 1,e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
15. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionadosdo grupo:-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-trifluormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A1"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-acetamidofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A2"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-trifluoracetamidofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A3"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-metóxicarbonilbutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A4a"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(1/-/-piridin-2-ona-4-carbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A5"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-metóxicarbonilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A6a"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-metoxicarbonilmetoxiacetamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A7a"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-trifluormetilfenilsulfonamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A9"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-carboxibutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A4"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-carboxibenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A6"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-carboximetoxiacetamido)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A7"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]acetamido}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A10"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{3-[(terc--butiloxicarbonil)amino]propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A11"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{4-[(terc-buíiloxicarbonil)amino]butirilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A12"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(indol-7-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A13"),(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(1H-imidazol-4-il)propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A 14a"),(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-aminocarbonilpropionilaamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A15a"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-[2-(2-carbamoilacetilamino)acetilamino]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A16"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(indazol-7-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A17"),.(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(terc-butiloxi)propionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A 18a"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-cianp-4-[4-metóxi-3-(3-aminopropionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A21"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-aminobutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A22"),(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{4-metóxi-3-[2-amino-3-(1/-/-imidazol-4-il)propionilamino]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A14"),(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-3-{2-amino-3-aminocarbonilpropionilamino}fenil)tieno[2,3-b]piridina ("A15"),(S)-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-amino-3-hidroxipropionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A18"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-(3-trifluormetilfenilureído)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A22"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-(4-metóxi-2-benzoilaminofenil)tieno[2,3-b]piridina ("A8"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-(3-carbamoilpropionilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A19"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-[2-(fenilsulfonil)acetilamino]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A20"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-2-[2-(3-etilureído)etilcarbamoil]fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A23"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[3-(indazol-7-ilcarbamoil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A24"),2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[5-cloro-3-(3-carbamoilpropilcarbamoil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A25"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(3-flúorbenzi)feni]tieno[2,3-b]piridina ("A26"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{3-cloro-4-metóxi-2-[2-(piridin-2-il)etil]fenil}tieno[2,3-b]piridina("A27"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-carboxietil)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A28"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{4-metóxi-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-b]pirídina ("A29"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{4-metóxi-3-[3-(2-aminoacetilamino)fenil]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A30"),-2-aminocarbonil-3)6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-cloro-2-(4-metoxicarbonilbutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A31 b"),-2-aminocarbonyl-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-cloro-2-(4-carboxibutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A31"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-{2-cloro-4-diflúormetoxi-3-[3-(4-metilpiperazin-lH'l)propionilamino]fenil}tieno[2,3-b]piridina ("A32"),-2-(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)-3,6-diamino-5-ciano-4-[2-(4-carboxibutirilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A33"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[2-(benziloxicarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A34"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(4-triflúormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A35"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(2-trifluormetilbenzoilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A36").-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A37"),-2-aminocarbonil-3,6-diamino-5-ciano-4-[4-metóxi-3-(prop-2-ilcarbonilamino)fenil]tieno[2,3-b]piridina ("A38"),e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
16. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, co-mo definido nas reivindicações 1-15, e derivados, solvatos, sais, tautômerose estereoisômeros farmacêuticamente usáveis dos mesmos, processo esteque se caracteriza pelo fato de quea) um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 77</formula>em queR1, R2 e R3 apresentam os significados indicados na reivindicação 1,é reagido comum composto de fórmula III<formula>formula see original document page 77</formula>em que Y apresenta o significado indicado na reivindicação 1, e Z denota Cl,Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente e funcionalmente modificado,oub) em que um ou mais radicais R1, R2, R3, R4 e/ou Y em um com-posto de fórmula I é (são) convertido(s) em um ou mais radicais R1, R2, R3,R4 e/ou Y,mediante, por exemplo,i) redução de um grupo nitro em um grupo amino,ii) hidrólise de um grupo éster em um grupo carboxila,iii) conversão de um grupo amino em uma amina alquilada atravésde aminação redutiva,iv) alquilação e/ou acilação de um grupo hidroxila e/ou amino,e/ou uma base ou ácido de fórmula I é convertida em um de seus sais.
17. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto de fórmula Ie/ou derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmacêutica-mente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas asrazões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
18. Uso de compostos de fórmula I e derivados, sais, solvatos,tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, in-cluindo misturas destes em todas as razões, para a preparação de um medi-camento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em que a inibição,regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, de compostos defórmula I e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farma-ceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas asrazões, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção de doenças tumorais, doenças virais, para supressão imune emtransplantes, doenças induzidas por inflamação, fibrose cística, doenças as-sociadas a angiogênese, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, isque-mia, doenças fibrogenéticas,para a promoção de regeneração nervosa,para inibição do crescimento de câncer, células tumorosas e me-tástase tumoral,para a proteção de células normais contra toxicidade causadapor quimioterapia,para o tratamento de doenças em que enovelamento ou agrega-ção incorretos de proteínas é um principal fator causai.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual as doençastumorais são fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma,sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfan-giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor deEwing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de colo, câncer pan-creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinomade células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, sirin-gocarcinoma, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocar-cinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, car-cinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma dedueto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor deWilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinomapulmonar de células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelia,glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinea-loma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningio-ma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mielomamúltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença de cadeia pesada.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual o patógenoviral das doenças virais é selecionado do grupo que consiste em hepatitetipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adenovírus, herpessimples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), peste bovina, rinovírus,ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomavírus, papova-vírus, citomegalovírus, equinovírus, arbovírus, hantavírus, Coxsackie vírus,vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, poliovírus, vírus daimunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunodeficiência humanatipo II (HIV-II).
22. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual as doençasinduzidas por inflamação são artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla,diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença instestinal inflamatória.
23. Use, de acordo com a reivindicação 19, no qual as doençasassociadas a angiogênese são retinopatia diabética, hemangiomas, endo-metriose e angiogênese de tumor.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual as doençasfibrogenéticas são escleroderma, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fí-gado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 19, no qual as doençasem que enovelamento ou agregação incorretos de proteína é um principalfator causai são "scrapie" (doença neurodegenerativa fatal que afeta o sis-tema nervoso do gado ovino e gado caprino), doença de Creutzfeldt-Jakob,doença de Huntington ou doença de Alzheimer.
26. Medicamentos que compreendem pelo menos um compostode fórmula I e/ou derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômerosfarmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em to-das as razões, e pelo menos um ingrediente ativo de medicamento adicional.
27. Conjunto {kit) consistindo de embalagens separadas de:(a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Ie/ou derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceutica-mente usáveis dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as razões,e(b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medi-camento adicional.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007049451A1 (de) * 2007-10-16 2009-04-23 Merck Patent Gmbh 5-Cyano-thienopyridine
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
GB0908394D0 (en) * 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2544894B1 (en) 2010-09-13 2020-10-28 Avery Dennison Corporation Resealable laminate for heat sealed packaging
TWI458732B (zh) 2012-06-27 2014-11-01 國立交通大學 具硼酸基團連接子及含有其之生物感測元件
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
CN119136802A (zh) * 2022-05-03 2024-12-13 瑞士日内瓦大学 用于治疗癌症的腺苷2a受体调节剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ546044A (en) * 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0323810D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Cancer Rec Tech Ltd Pyridothiophene compounds
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
DE102005009440A1 (de) * 2005-03-02 2006-09-07 Merck Patent Gmbh Thienopyridinderivate

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