BRPI0610142A2 - método para preparar um composto da fórmula (i) ; e método para preparar um ácido da fórmula (vii) - Google Patents

método para preparar um composto da fórmula (i) ; e método para preparar um ácido da fórmula (vii) Download PDF

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BRPI0610142A2
BRPI0610142A2 BRPI0610142-9A BRPI0610142A BRPI0610142A2 BR PI0610142 A2 BRPI0610142 A2 BR PI0610142A2 BR PI0610142 A BRPI0610142 A BR PI0610142A BR PI0610142 A2 BRPI0610142 A2 BR PI0610142A2
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Warren Chew
Sridhar Krishna Rabindran
Carolyn Mary Discafani-Marro
Allan Wissner
Youchu Wang
John Patrick Ii Mcginnis
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Wyeth Corp
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Abstract

MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FóRMULA (1); E MéTODO PARA PREPARAR UM ácI1~O DA FóRMULA (VII) A presente invenção refere-se a um método para sintetizar compostos da fórmula (1) onde X, Z, V, R1, R3, R4, 02, n, x, y, e z são aqui definidos. Esta invenção inclui também um método para preparar compostos ácidos da fórmula (VII) onde R é H, e R4, x, y, e z são como aqui definidos e PG é um grupo protetor. Esta invenção refere-se também a (E)-N-{4-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]- 3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (metil-amino) -2-butenamida, composições que a contêm, e métodos para usá-las para tratar câncer.

Description

"MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FÓRMULA (I) ;E MÉTODO PARA PREPARAR UM ÁCIDO DA FÓRMULA (VII)"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Este pedido de patente reivindica o beneficio dopedido de patente provisório n- 60/685.040, depositado em 25de maio de 2005.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um método parasintetizar uma série de quinolinas substituídas, que sãometabólitos de inibidores de cinases EGFR e HER2, e têm usono tratamento de tumores cancerosos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As proteínas cinases são uma classe de enzimas quecatalisam a transferência de um grupo fosfato de ATP para umresíduo de tirosina, serina ou histidina, localizado em umsubstrato protéico, e muitas das quais desempenham um papelno crescimento celular normal. Correspondentemente, váriasproteínas receptoras de fatores de crescimento funcionamcomo proteínas tirosina cinases (PTKs) para efetuar a sina-lização, e são conhecidas como tirosina cinases receptoras(RTKs).
As RTKs compreendem uma das maiores famílias dePTKs e têm atividade biológica diversa. Atualmente, pelomenos dezenove (19) subfamílias distintas de RTKs foramidentificadas. Uma dessas subfamílias é a família "HER" deRTKs, que inclui EGFR (receptor do fator de crescimentoepitelial), HER2, HER3 e HER4. Demonstrou-se que, sob certascondições, como resultado de mutação ou superexpressão,essas RTKs podem ficar desreguladas; cujo resultado é umaproliferação celular descontrolada que pode levar aocrescimento de tumores e câncer [Wilks, A. F., Adv. CâncerRes., 60:43 (1993); e Parsons, J. T.; Parsons, S. J.,"Important Advances in Oncology", DeVita, V. T. Editor, J.B. Lippincott Co., Filadélfia, 3 (1993)]. Por exemplo, asuperexpressão do produto cinase receptora do oncogene erbB-2 foi associada aos cânceres mamário e ovariano humanos[Slamon, D. J. et al., Science 244:707 (1989); e Science235:177 (1987)]. Além disso, a desregulação de EGF-R cinasefoi associada a tumores epidermóides [Reiss, M., et al.,Câncer Res. 51:6254 (1991)], tumores mamários [Macias, A. etal., Anticancer Res. 7:459 (1987)], e tumores que envolvemoutros órgãos importantes [Gullick, W. J., Brit. Med. Buli.47:87 (1991)]. Os inibidores de RTKs têm, portanto, um valorterapêutico potencial para o tratamento de câncer e outrasdoenças caracterizadas por crescimento celular descontroladoou anormal. Conseqüentemente, muitos estudos recenteslidaram com o desenvolvimento de inibidores de RTKs especí-ficos como agentes terapêuticos anticâncer potenciais[algumas revises recentes: Traxler, P., Exp. Opin. Ter.Patents 8:1599 (1998); e Bridges, A. J., Emerging Drugs 3279(1998)].
As patentes n2* US 6.002.008, 6.288.082, e6.297.258, todas expedidas para Wissner et al., descrevemesses compostos inibidores de PTKs, e particularmente, RTK.Os compostos das patentes de Wissner et al. são todos 3-ciano-quinolinas substituídas. Os compostos "desalquilados"sintetizados pela presente invenção são metabólitos dosinibidores de EGFR cinases e dos inibidores de HER2 cinasesdescritos em Wissner et al.
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método parasintetizar compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
compreendendo a etapa de desproteger um compostoda fórmula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde X é ciclo-alquila de 3 a 7 átomos de carbono,que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; onde o anel piridinila, pirimidi-nila, ou fenila pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituído com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono,halo-metila, alcóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono,hidroxila, t riflúor-metila, ciano, nitro, carboxila,carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoíla,benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono,dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino,benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino; ou X é um sistemabiciclico de anéis arila ou biciclico de anéis heteroarilacom 8 a 12 átomos, onde o anel heteroarila biciclico contém1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, e S, desde que oanel heteroarila biciclico não contenha ligações 0-0, S-S,ou S—0, e onde o anel arila biciclico ou heteroarilabiciclico pode ser opcionalmente mono- di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, oxo, tio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos decarbono, halo-metila, alcóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxide 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro, carbo-xila, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoíla,benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono,dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino,benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino; ou X é um radical quetem a fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde A é um anel piridinila, pirimidinila, oufenila; onde o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila podeser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com umsubstituinte selecionado no grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, araino, alquil-amino de 1-6átomos de carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos decarbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6átomos de carbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de2-7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino; T está ligadoa um carbono de A e é:
-NH(CH2)m -v -O(CH2)m -, -S(CH2)m -, -NR(CH2)m -,-(CH2)m-, -(CH2)m NH-, -(CH2)m O-, -(CH2)m S-, ou -(CH2)mNR-;
L é um anel fenila não-substituido ou um anelfenila mono-, di-, ou tri-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, alquila de1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquilade 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metila de 2-7átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro,carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoíla, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos decarbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de2-7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino; ou L é um anelheteroarila com 5 ou 6 membros, onde o anel heteroarilacontém 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O, e S,desde que o anel heteroarila não contenha ligações O—O, S—S,ou S—O, e onde o anel heteroarila é opcionalmente mono- oudi-substituido com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, oxo, tio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos decarbono, halo-metila, alcóxi-metila . de 2-7 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxide 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro, carbo-xila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila,benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono,dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino,benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino; V é etileno ouacetileno; PG é um grupo protetor de amina; R4 é alquila de1 a 6 carbonos; Z é NRz', O ou S, onde R2' é H ou alquila deCi-C6; Ri, G2, e R3 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidróxi-metila, halo-metila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxide 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alquenoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alquinoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alcóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de1-6 átomos de carbono, alquil-sulfinila de 1-6 átomos decarbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenil-sulfonamidode 2-6 átomos de carbono, alquinil-sulfonamido de 2-6 átomosde carbono, hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi,ciano, nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidróxi-amino, alcóxi-amino de 1-4 átomos de carbono, alquil-amino de 1-6 átomosde carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoíla, N,N-dialquil-carbamoila, N-alquil-N-alquenil-amino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenil-amino de 6-12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino,
<formula>formula see original document page 10</formula>
Rv-(C(R6) 2)g-Y-, R7-CC(R6) 2)P-M-(C(R6)2)k-Y-, ou Het-(C (R6) 2) qW-(C (R6) 2-Y-; ou Ri e R3 são como definidos acima eG2 é R2-NH-; ou, se qualquer um dos substituintes R1, G2 ouR3 estiver localizado em átomos de carbono contíguos, entãoeles podem ser juntados como o radical bivalente -O-C(R6) 2-O-; Y é um radical bivalente selecionado no grupo queconsiste em
<formula>formula see original document page 10</formula>
R7 é -NR6R6, -OR6, -J, -N (R6) 3+, ou -NR6(OR6);
M é >NR6, -0-, >N- (C(Rs)2)pNR6R6, ou >N- (C (R6) 2) p-0R6;
W é >NR6, —0— ou é uma ligação;
Het é selecionado no grupo que consiste emmorfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina,piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol,tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrai-drotiofeno, tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrai-dropirano, e
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde Het é opcionalmente mono- ou di-substituidono carbono ou no nitrogênio com R6, opcionalmente mono- oudi-substituido no carbono com hidroxila, -N(R6) 2, ou -OR6,opcionalmente mono- ou di-substituido no carbono com osradicais monovalentes -(C(Re)2)3 OR6 ou -(C (R6)2)s N(R6)2, eopcionalmente mono— ou di—substituído em um carbono saturadocom os radicais bivalentes —0— ou —O(C(R6)2) s 0—; R6 éhidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,ciclo-alquila de 1-6 átomos de carbono, carboalquila de 2-7átomos de carbono, carbóxi-alquila (2-7 átomos de carbono),fenila, ou fenila opcionalmente substituída com um ou maisátomos de halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,triflúor-metila, amino, alquil-amino de 1-3 átomos decarbono, dialquil-amino de 2-6 átomos de carbono, nitro,ciano, azido, halo-metila, alcóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alquil-tio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, carboxila,carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, ben zoíla, benzila, fenil—amino, benzila—amino,alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono, ou alquila de 1-6átomos de carbono; desde que o grupamento alquenila oualquinila esteja ligado a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado; R2, é selecionadono grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>
R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenil-carboalquila de 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>
R7-(C(Rg)2)s-, R7-(C(Rg)2)p-M-(C(Rg)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ou
Het-(C(R6) 2) q-W-(C(R6) 2) r~;
Rs e R9 são, cada um, independentemente,-(C(Rg)2)rNR6R6, ou -(C(R6)2Jr OR6;
J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;
Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ouhidrogênio;
A = O ou 1;
g = 1-6,
k = 0-4; é 0-1;
m é 0-3,
ρ = 2-4
q = 0-4
r = 1-4
s = 1-6,
u = 0-4 e ν = 0-4, onde a soma de u+v é 2-4;
χ = 0-3; y = 0-1; e
z = 0-3;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se também a um métodopara preparar um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>compreendendo a etapa de acoplar uma anilino-quinolina da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 16</formula>
a um ácido da fórmula (VII"):
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R" é H, e Ri, R3, R4, Z, G2, V, n, x, y, e ζsão como definidos anteriormente.
Esta invenção refere-se também a um método parapreparar compostos ácidos da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R é H, e R4, V, x, y, e ζ são como definidosacima, e PG é um grupo protetor de amina, compreendendo aetapa de hidrolisar um éster correspondente da fórmula(VII'):
<formula>formula see original document page 16</formula>onde R' é alquila com 1 a 6 átomos de carbono ouarila, para formar o ácido da fórmula (VII).
Esta invenção refere-se também a (E)-N-{A-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-A-(metal-amino)-2-butenamida, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. A presente invenção contemplatambém composições que contêm o mesmo e métodos para usareste composto para prevenir, tratar ou inibir cânceres.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As 6-desalquil-amino-quinolinas da fórmula (I) sãometabólitos de inibidores de EGFR e HER2, e possuem elespróprios atividades inibitórias de EGFR e HER2. Umamodalidade particularmente preferida da presente invençãorefere-se a um método para preparar esses compostosprimeiramente arilando uma 6-anilino-3-ciano-quinolinaprotegida na posição 4 com um reagente da fórmula HZ-(CH2)nX, que é aqui definido. Depois, o nitrogênio daanil ina é desprotegido e o composto é acoplado a um ácido dafórmula (R4) (PG)N-(CH2)x(V)y(CH2)zCOOH, usando reagentesacopladores usuais, para formar a 6-amidoquinolina dafórmula (II). A amina secundária protegida deste compostopode ser então desprotegida para dar o produto desejado.
Alternativamente, as 6-desalquil-aminoquinolinas da fórmula(I) podem ser formadas diretamente acoplando a anilina dafórmula (III) a um ácido desprotegido da fórmula (VII"), R4-NH-(CH2)x(V)y(CH2)zCOOH, usando reagentes acopladores usuais.
Este método é um aperfeiçoamento sobre o métodoanterior, que alquilava o composto de 6-anilinoquinolinausando um cloreto de ácido. 0 método anterior produziarendimentos deficientes por causa da instabilidade doscompostos ácidos sob as condições da reação. Além disso, ométodo anterior produzia também um produto bruto que eraextremamente difícil de purificar. 0 presente método,entretanto, dá rendimentos razoáveis e um produto bruto quepode ser purificado facilmente com uma pureza >97% com umacromatografia flash.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alquila", a menos que diferentemente assinalado, incluigrupamentos alquila lineares e ramificados, que podem conter12 átomos de carbono. De preferência, o grupamento alquilacontém entre 1 e 6 átomos de carbono, embora 1 a 4 átomos decarbono seja mais preferido. O termo "alquenila" refere-se aum radical hidrocarboneto alifático que contém uma ligaçãodupla e inclui grupamentos alquenila lineares e ramificados,contendo 2 a 7 átomos de carbono. Tais grupamentos alquenilapodem existir nas configurações E ou Z; os compostos destainvenção incluem ambas configurações. O termo "alquinila"inclui grupamentos com cadeia linear e ramificada, contendo2 a 6 átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligaçãotripla. O termo "cicloalquila" refere-se a gruposhidrocarbonetos alicíclicos que têm 3 a 12 átomos decarbono, mas têm de preferência 3 a 7 átomos de carbono, einclui, porém sem limitações, ciclo-propila, ciclo-butila,ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, norbornila, ouadamantila.Para os propósitos desta invenção, o termo "arila"é definido como um grupamento hidrocarboneto aromático, quepode ser um único anel ou um sistema de múltiplos anéisfundidos, no qual as ligações duplas estão em conjugação, epode ser substituído ou não-substituido. Um grupo arilacontém, de preferência, 6 a 12 átomos de carbono, e pode serselecionado, porém sem limitações, entre os grupos: fenila,a-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila,fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenafte-nila, acenaftilenila, ou fenantrenila. Um grupo arila podeser opcionalmente mono-, di-, tri- ou tetra-substituído comsubstituintes selecionados, porém sem limitações, entrealquila, acila, alcóxi-carbonila, alcóxi, alcóxi-alquila,alcóxi-alcóxi, ciano, halogênio, hidroxila, nitro, triflúor-metila, triflúor-metóxi, triflúor-propila, amino, alquil-amino, dialquil-amino, dialquil-amino-alquila, hidróxi-alquila, alcóxi-alquila, alquil-tio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH-alquila, -SO2N (alquila) 2 , -CO2H, CO2NH2, C02NH-alquila, e-CO2N (alquila)2. Os substituintes preferidos para a arilaincluem: alquila, halogênio, amino, alquil-amino, dialquil-amino, triflúor-metila, triflúor-metóxi, aril-alquila, ealquil-arila.
Para os propósitos desta invenção, o termo"heteroarila" é definido como um sistema anelar heterocíclicoaromático (monocíclico ou bicíclico), onde os grupamentosheteroarila são anéis com cinco ou seis membros, contendo 1a 4 heteroátomos selecionados no grupo que consiste em S, N,e 0, e incluem, porém sem limitações: (1) furano, tiofeno,indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,imidazol, N-metil-imidazol, piridina, pirimidina, pirazina,pirrol, N-metil-pirrol, pirazol, N-metil-pirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, lH-tetrazol,1-metil-tetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano,benzisoxazol, benzimidazol, N-metil-benzimidazol, azabenzi-midazol, indazol, quinazolina, quinolina; (2) um heterocicloaromático biciclico, onde um anel fenil, piridina,pirimidina ou piridazina está:
(i) fundido a um anelheterociclico aromático (insaturado) com 6 membros, tendopelo menos um heteroátomo;
(ii) fundido a um anelheterociclico aromático ou não-aromático (insaturado) com 5membros, tendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre0, N ou S. De preferência, um grupo heteroarila biciclicocontém 8 a 12 átomos de carbono.
Os substituintes. preferidospara a heteroarila incluem: alquila, halogênio, amino,alquil-amino, dialquil-amino, triflúor-metila, triflúor-metóxi, arilalquila, e alquil-arila.
Para os propósitos desta invenção, o termo "hete-rociclo-alquila" refere-se a um sistema anelar heterocicliconão-aromático (monociclico ou biciclico), onde os grupamen-tos contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados no grupo queconsiste em S, N, e 0, e incluem, porém sem limitações:pirrolidina, pirrolina, 1,3-dioxolano, imidazolina, imidazo-lidina, pirazolina, pirazolidina, pirano, piperidina, dioxano,morfolina, ditioxano, tiomorfolina, piperazina, azetidinila,hexaidroazepinila, diidrobenzimidazolila, diidrobenzofurani-la, diidrobenzotienila, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila,diidroimidazolila, diidroindolila, diidroisooxazolila, dii-droisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, dii-dropirrazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidro-pirimidinila, diidropirrolila, diidroquinolinila, diidro-tetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidro-tienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila, diidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidro-quinolinila, tetraidroisoquinolinila e indolina. Um grupa-mento heterociclo-alquila contém, de preferência, 1-11 átomosde carbono. Estes grupamentos podem ser substituídos adicio-nalmente.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alcóxi" é definido como alquil(Ci-C6)-O-; o termo "arilóxi"é definido como aril-O-; o termo "heteroarilóxi" é definidocomo heteroaril-O-; onde a alquila, arila, e heteroarila sãocomo definidos acima.
Para os propósitos desta invenção, o termo "aril-alquila" é definido como aril-alquila de C1-C6; osgrupamentos aril-alquila incluem benzila, 1-fenil-etila, 2-fenil-etila, 3-fenil-propila, 2-fenil-propila, e similares.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alcanoilóxi-metila" é definido como -CH2OC(O)R, onde R éalquila com 1 a 6 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alquil-tio" é definido como alquil(Ci-C6)-S.
Para os propósitos desta invenção, "alquil-tioal-quila" e "alcóxi-alquila" denotam um grupo alquila comodefinido acima, que é substituído adicionalmente com alcóxiou alquil-tio como definido acima.
Os termos "alquil-amino" e "dialquil-amino" refe-rem-se a grupamentos com um ou dois grupos alquila, onde acadeia da alquila tem 1 a 6 carbonos e os grupos podem seriguais ou diferentes. Os termos "monoalquil-amino-alquila" e"dialquil-amino-alquila" referem-se a grupamentos mono-alquil-amino e dialquil-amino com um ou dois grupos alquila(iguais ou diferentes) ligados ao átomo de nitrogênio queestá anexado a um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono.
De preferência, um grupamento dialquil-amino-alquilaconsiste em 3 a 10 átomos de carbono e um grupamento alquil-amino-alquila consiste em 2 a 9 átomos de carbono.
Os termos "alquil-amino-alcóxi" e "dialquil-amino-alcóxi" referem-se a grupamentos alquil-amino e dialquil-amino com um ou dois grupos alquila (iguais ou diferentes)ligados ao átomo de nitrogênio que está anexado a um grupoalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono. De preferência, umgrupamento dialquil-amino-alcóxi consiste em 3 a 10 átomosde carbono e um grupamento alquil-amino-alcóxi consiste em 2a 9 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"benzoil-amino" é definido como um grupamento Ph-OC(O)NH.
Para os propósitos desta invenção, o termo"carbóxi" é definido como um grupamento -C00H.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alcanoil-amino" é definido como um grupamento -NH-C00R,onde R é alquila de 1 a 6 átomos de carbono.Para os propósitos desta invenção, o termo"alquenoil-amino" e "alquinoil-amino" são definidos como umgrupamento -NH-COOR, onde R é alquenila ou alquinila de 3 a8 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"carboalcóxi" é definido como -CO2R, onde R é alquila de 1 a6 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"carboalquila" é definido como -COR, onde R é alquila de 1 a6 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"carbóxi-alquila" é definido como um grupamento H00CR-, ondeR é alquila de 1 a 6 átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo"carboalcóxi-alquila" é definido como um grupamento -R-CO2-R' , onde ReR' são alquilas e juntos consistem em 2 a 7átomos de carbono.
Para os propósitos desta invenção, o termo "amino-alquila" é definido como H2N-alquila, onde o grupo alquilaconsiste em 1 a 5 átomos de carbono.
"Azido" é um radical da fórmula -N3.
"Acila" é um radical da fórmula - (C=O)-alquila ou- (C=O)-perflúor-alquila, onde o radical alquila ou perflúor-alquila tem 1 a 6 átomos de carbono; os exemplos preferidosincluem, porém sem limitações, acetila, propionila, butiri-la, triflúor-acetila.
Para os propósitos desta invenção, o termo"alquil-sulfinila" é definido como um radical R'SO-, onde R'é um radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono. Alquil-sulfonila é um radical R'SO2, onde R' é um radical alquilacom 1 a 6 átomos de carbono. Alquil-sulfonamido, alquenil-sulfonamido, alquinil-sulfonamido são radicais RrSO2NH, ondeR' é um radical alquila de 1 a 6 átomos de carbono, umradical alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, ou um radicalalquinila de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
Os grupos heteroarila não-aromáticos saturados ouparcialmente saturados são definidos nesta invenção comoanéis heterociclicos selecionados, porém sem limitações,entre azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, pipera-zinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomor-folinila, diidrobenzimidazolila, diidrobenzofuranila, dii-drobenzotienila, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila, dii-droimidazolila, diidroindolila, diidroisooxazolila, diidro-isotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropi-razinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropiri-midinila, diidropirrolila, diidroquinolinila, diidrotetra-zolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila,diidrotriazolila, diidroazetidinila, diidro-1,4-dioxanila,tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidroquinolinila, etetraidroisoquinolinila. De preferência, tais grupamentoscontêm 3-10 átomos no anel, onde 1 a 4 são heteroátomosselecionados no grupo que consiste em S, Ne 0.
O termo "substituinte" é aqui utilizado para sereferir a um radical atômico, um radical com grupofuncional, ou um radical com agrupamento que substitui umradical hidrogênio em uma molécula. A menos que expressa-mente afirmado de outra forma, deve-se presumir que qualquerum dos substituintes pode ser opcionalmente substituído comum ou mais grupos selecionados entre: alquila, halogênio,halo-alquila, hidróxi-alquila, nitro, amino, hidroxila,ciano, alquil-amino, dialquil-amino, alcóxi, halo-alcóxi,alcóxi-alquila, alcóxi-alcóxi, oxo, alquil-tio, mercapto,halo-alquil-tio, arila, arilóxi, aril-tio, heteroarila,heteroarilóxi, heteroaril-tio, acila, -C02-alquila, -SO3H,-SO2NH2, -S02NH-alquila, -SO2NH-(alquila) 2, -CO2H, -CO2NH2,-CO2NH-aIquiIa e -CO2N-(alquila)2·
Para os propósitos desta invenção, o termo "subs-tituído" refere-se a quando um radical hidrogênio em umamolécula foi substituído por outro radical atômico, umradical de grupo funcional ou um radical de grupamento;estes radicais são referidos genericamente como "substi-tuintes".
O termo "grupo protetor" refere-se a um grupointroduzido em uma molécula para proteger um grupo funcionalsensível ou uma posição específica na molécula contra umareação quando a molécula é exposta a reagentes ou condiçõespara transformar ou reagir outra parte da molécula. Depoisdisso, o grupo protetor pode ser removido. Os gruposprotetores apropriados são bem conhecidos nessas técnicas eincluem grupos lábeis a ácidos, lábeis a bases, fotorre-movíveis, ou removíveis sob condições neutras. Vide, porexemplo, Green, "Protecting Groups in Organic Syntesis",Wiley 1991, 2- edição, pp. 309-405, que é aqui incorporadocomo referência. 0 termo "grupo protetor de amina" refere-sea um grupamento capaz de proteger um grupo funcional amínicocontra uma reação. Os grupos protetores de aminasexemplifícativos para a presente invenção incluem gruposacila (tal como acetila), t-butóxi-carbonila (t-BOC),benzilóxi-carbonila, triflúor-acetila, CH3OC(O)-, EtOC(O)-,Fmoc, Troc, Phenoc, Teoc e PhC(O)-, e formar ciclimidas (porexemplo, ftalimida, maleimida, 2,3-dicloro-maleimida,succinimida e diidroftalimida) e pirróis (e.g. dimetil-pirrol).
mascarar aminas primárias. Elas são formadas reagindo aamina primária a ser mascarada com um reagente tal comoanidrido ftálico ou anidrido maléico, incorporando destaforma a amina no ciclicimida, como ilustrado abaixo.
As ciclicimidas são grupos protetores úteis para
<formula>formula see original document page 26</formula>
Depois disso, as ciclicimidas podem ser clivadassob uma série de condições, para dar a amina primária combons rendimentos. Vide Green supra às páginas 358-359. 2,5-Dimetil-pirrol opera similarmente.
O termo "câncer" refere-se a qualquer crescimentoou tumor maligno causado por divisão celular anormal edescontrolada. Ele pode se espalhar para outras partes docorpo através do sistema linfático ou através da correntesangüínea. Para os propósitos do método para tratar câncerdescrito neste pedido de patente, câncer inclui câncerlinfático, câncer mamário, câncer ovariano, tumores epider-móides, câncer colônico, câncer prostático, câncer renal,câncer de bexiga, câncer de laringe, câncer de esôfago,câncer de estômago, e câncer de pulmão.
Os compostos sintetizados por esta invenção podemconter um átomo de carbono assimétrico e podem assim gerarestereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereoisômeros.Os estereoisômeros da presente invenção são denominados deacordo com o Sistema Cahn-Ingold-Prelog. Embora ilustradasem referência à estereoquímica na fórmula (I), a presenteinvenção inclui a síntese de todos estereoisômeros indivi-duais possíveis; bem como as misturas racêmicas e outrasmisturas de estereoisômeros ReS (misturas "escalêmicas"(scalemic) que são misturas de quantidades desiguais deenantiômeros). Deve-se assinalar que os estereoisômeros dainvenção, que têm a mesma configuração relativa em um centroquiral, podem, contudo, ter designações R e S, dependendo dasubstituição no centro quiral indicado.
Esta invenção refere-se também a composiçõesfarmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto selecionado entre (E) N-{4-[ 3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metal-ami-no)-2-butenamida, (E) N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metal-amino)-2-bu-tenamida, (E) N-{4-[ 3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (metal-amino)-2-butenamida e(E) N-{4-[ (3-cloro-4-benzilóxo)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida dacomposição da presente invenção, o composto é (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-qui-nolinil}-4-(metal-amino)-2-butenamida.
0 carreador farmaceuticamente aceitável contido nacomposição da presente invenção pode ser, por exemplo, umdiluente, um aerossol, um carreador tópico, uma soluçãoaquosa, uma solução não-aquosa, ou um carreador sólido. 0carreador pode ser um polímero ou uma pasta dental. Umcarreador nesta invenção engloba qualquer um dos carreadoresfarmaceuticamente aceitos usuais, tais como solução salinatamponada com fosfato, solução salina tamponada com acetato,água, emulsões tais como uma emulsão de óleo em água, ou umaemulsão de triglicerídeo, vários tipos de agentes umectan-tes, comprimidos, comprimidos revestidos, e cápsulas. Ascomposições da presente invenção podem ser formuladas comexcipientes convencionais, tais como uma carga, um agentedesintegrador, um aglutinante, um lubrificante, um sabor ouum colorante.Quando fornecidos por via oral ou tópica, essescompostos podem ser fornecidos para um indivíduo pordistribuição em vários carreadores diferentes. Tipicamente,tais carreadores contêm excipientes tais como amido, leite,açúcar, certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico,talco, gorduras ou óleos vegetais, gomas, ou glicóis. 0carreador específico precisaria ser selecionado baseado nométodo de distribuição desejado, por exemplo, a soluçãosalina tamponada com fosfato (PBS) poderia ser usada paradistribuição intravenosa ou sistêmica, e as gordurasvegetais, cremes, pomadas, ungüentos ou géis, podem serusados para distribuição tópica.
Os compostos da presente invenção podem serdistribuídos junto com diluentes, conservantes, auxiliaresde solubilização, emulsificantes, adjuvantes e/ou carreado-res apropriados úteis no tratamento ou prevenção de neoplas-ma. Tais composições são formulações líquidas ou liofili-zadas ou secadas de outra forma e incluem diluentes comvários teores de tampão (por exemplo, Tris-HCl, acetato,fosfato), pH e intensidade iônica, aditivos tais comoalbuminas ou gelatina para impedir a absorção a superfícies,detergentes (por exemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLÜRONIC F68,sais de ácidos biliares), agentes de solubilização (porexemplo, glicerina, polietilenoglicol), antioxidantes (porexemplo ácido ascórbico, metabissulfito de sódio), conser-vantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, Parabéns),substâncias encorpantes ou modificadores de tonicidade (porexemplo, lactose, manitol) , anexação covalente de polímerostais como polietilenoglicol, complexação com ions metálicos,ou incorporação do composto em preparações particuladas dehidrogéis ou lipossomas, microemulsões, micelas, vesiculasunilamelares ou multilamelares, eritrócitos-fantasmas, ouesferoblastos. Tais composições influenciarão o estadofisico, a solubilidade, estabilidade, taxa de liberação invivo, e taxa de depuração in vivo do composto ou composição.
A escolha de composições dependerá das propriedades físicase químicas do composto capaz de tratar ou prevenir umneoplasma.
Os compostos da presente invenção podem serdistribuídos localmente por intermédio de uma cápsula quepossibilita a liberação prolongada do composto durante umperíodo de tempo. As composições com liberação controlada ouprolongada incluem formulações em depósitos lipofílicos (porexemplo, ácidos graxos, ceras, óleos).
A presente invenção fornece ainda um método parausar os compostos aqui descritos, (E) N-{4-[3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-A-(metal-amino)-2-bu-tenamida, (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metal-amino)-2-butenamida,(E) N- { 4-[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metal-amino)-2-butenamida e (E) N-{4-[(3-cloro-4-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metal-amino)-2-butenamida, como substâncias terapêuticasativas para prevenir ou inibir câncer.
A presente invenção fornece ainda um método paratratar câncer em humanos, compreendendo administrar aoindivíduo infectado uma quantidade eficaz de um composto ouda composição farmacêutica da invenção. Uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente paracurar ou melhorar os sintomas de um câncer. A dosagem eficazdo ingrediente ativo empregada pode variar dependendo docomposto específico empregado, do modo de administração e dagravidade da condição a ser tratada. Genericamente, resul-tados satisfatórios são obtidos quando os compostos dainvenção são administrados em uma dosagem diária entre cercade 0,5 e cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal do animal,dada opcionalmente em doses divididas, duas a quarto vezesao dia, ou em uma forma com liberação prolongada. Para amaioria dos mamíferos superiores, a dosagem diária total éentre cerca de 1 e 1.000 mg, de preferência entre cerca de 2e 500 mg. As formas de dosagem apropriadas para uso internocompreendem entre cerca de 0,5 e 1.000 mg do composto ativoem mistura íntima com um carreador sólido ou líquido farma-ceuticamente aceitável. Este esquema de dosagem pode serajustado para proporcionar a resposta terapêutica ideal. Porexemplo, várias doses divididas podem ser administradasdiariamente ou a dose pode ser reduzida proporcionalmenteconforme indicado pelas exigências da situação terapêutica.
Os compostos da presente invenção podem ser dis-tribuídos isoladamente ou em combinação com outros compostosusados para tratar câncer ou com terapia de radiação. Taiscompostos incluem, porém sem limitações, mesilato deimatinib (GLEEVEC), hidróxi-uréia, IFN-α, agentes citotóxi-cos, NSAIDS, gencitabina, inibidores de EGFR, inibidores deMEK, farnesil-transferase, taxol, vinblastina, cisplatina,ciclo-fosfamida, 5-fluorouracila, adriamicina, bleomicina,etoposida, camptotecina, tamoxifeno ou wortmanina.
Em uma modalidade preferida do método para tratarcâncer descrito no presente pedido de patente, o câncer aser tratado é selecionado entre câncer mamário, câncerovariano, tumores epidermóides, câncer colônico, câncerprostático, câncer renal, câncer de bexiga, câncer delaringe, câncer de esôfago, câncer de estômago, e câncer depulmão. Em outra modalidade preferida, o câncer a ser tratadoé câncer mamário ou câncer ovariano.
Em uma modalidade preferida deste método parasintetizar os compostos da fórmula (I) desprotegendo umcomposto da fórmula (II), compreende ainda a etapa de formaro composto da fórmula (II) acoplando uma anilinoquinolina dafórmula (III) :
<formula>formula see original document page 32</formula>
a um ácido da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 32</formula>para formar um composto da fórmula (II), onde R éH, e R1, R3, R4, Z, G2, V, PG, n, x, y, e ζ são comodefinidos anteriormente.
Em ainda outra modalidade preferida deste métodopara sintetizar os compostos da fórmula (I) , o métodocompreende ainda a etapa de formar a anilinoquinolina dafórmula (III):
a. arilando um composto da fórmula (V) :
<formula>formula see original document page 33</formula>
com um composto da fórmula HZ-(CH2)nX para formarum intermediário da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 33</formula>
; e
b. desprotegendo o intermediário da fórmula (IV)to obter o composto de anilinoquinolina da fórmula (III);onde LG é selecionado entre halogênio, mesilato,tosilato e trifilato, PGi é um grupo protetor de amina, eonde Ri, R3, R4, Z, G2, PG, e η são como definidos anterior-mente .
Outra modalidade do método para preparar oscompostos da fórmula (I) é quando o método envolve também aetapa de formar um composto da fórmula (II) acoplando umcomposto da fórmula (III) com um ácido da fórmula (VII),usando um agente acoplador selecionado entre DCC, hexaflúor-fosfato de benzotriazilóxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PiBOP),ou N-etil-(N'-3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida 'HCl(EDCI) com 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt), embora DCC seja oreagente acoplador mais preferido. Prefere-se ainda que estemétodo compreenda também as etapas de arilar a posição 4 deum composto da fórmula (V) com um reagente da fórmula HZ-(CH2)nX/ usando de preferência ácido metal-sulfônico, paraformar um intermediário da fórmula (IV), que ésubseqüentemente desprotegido para produzir um composto dafórmula (III) . Quando LG é um grupo de saida, tal comohalogênio, mesilato, tosilato ou triflato, sendo Cl o maispreferido, e PGi é um grupo protetor de amina, sendo osgrupos exemplificativos um grupo acila (tal como acetila),t-butóxi-carbonila (t-BOC), CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc,Phenoc, Teoc, triflúor-acetila, benzóxi-carbonila, PhC(O)-,2,5-dimetil-pirrol, ftalimida, 2,3-dicloro-maleimida, succi-nimida, diidroftalimida ou maleimida. É preferível tambémque PGi seja removido usando um ácido. Os versados nessastécnicas conheceriam também outros grupos da saída apro-priados que poderiam ser utilizados. Os grupos protetoresmais preferidos são acetila, t-BOC, triflúor-acetamida,benzamida, 2,5-dimetil-pirrol, ftalimida e maleimida, sendot-BOC e acetila os mais preferidos.
Outra modalidade dos métodos para preparar umcomposto da fórmula (I) é quando os compostos são limitadospelas seguintes ressalvas:
(i) quando R6 é alquenila de 2-7 átomos decarbono ou alquinila de 2-7 átomos de carbono, essegrupamento alquenila ou alquinila está ligado a um átomo denitrogênio ou oxigênio através de um átomo de carbonosaturado;
(ii) quando Y é -NR6- e R7 é -NR6 R6,-N (R6) 3.N (R8) 3+, ou -NR6 (OR6), então g = 2-6;
(iii) quando M é —0— e R7 é -OR6, então ρ = 1-4;
(iv) quando Y é -NR6 —, então k = 2-4;
(v) quando Y é —O— e M ou W é —O—, então k = 1-4;
(vi) quando W não é uma ligação, sendo Het ligadoatravés de um átomo de nitrogênio, então q = 2-4;
quando W é uma ligação, sendo Het ligado atravésde um átomo de nitrogênio, e Y é -0- ou -NR6 -, então k = 2-4; e
desde que L possa ser um anel fenila não-substituido apenas quando m > 0 e T não é -CH2NH- ou -CH2O-.
Outra modalidade dos métodos da invenção parapreparar compostos da fórmula (I) é quando X é ciclo-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um oumais grupos alquila, ou é um anel piridinila, pirimidinila,ou fenila; onde o anel piridinila, pirimidinila, o fenilapode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituído comodescrito anteriormente, ou X é um radical que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde A, T e L são como definidos anteriormente, eR1, G2, e R3 são, cada um, independentemente, hidrogênio,halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono, alquinilóxi de 2-6átomos de carbono, hidróxi-metila, halo-metila, alcanoilóxide 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alquenoilóxi-metila de 4-9átomos de carbono, alquinoilóxi-metila de 4-9 átomos decarbono, alcóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono,alquil-sulfinila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonilade 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonamido de 1-6 átomosde carbono, alquenil-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono,alquinil-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxila,triflúor-metila, triflúor-metóxi, ciano, nitro, carboxila,carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7átomos de carbono, fenóxi, ftalimida, fenila, tiofenóxi,benzila, amino, hidróxi-amino, alcóxi-amino de 1-4 átomos decarbono, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoila, N,N-dialquil-carbamoíla, N-alquil-N-alquenil-amino de 4 a 12átomos de carbono, ou N,N-dialquenil-amino de 6-12 átomos decarbono.
Em outra modalidade dos métodos para prepararcompostos da fórmula (I), os compostos são definidos por Xser ciclo-alquila, que pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais grupos alquila de Ci-C6, ou é um anelpiridinila, pirimidinila, ou fenila; onde o anel piridinila,pirimidinila, ou fenila pode ser opcionalmente mono- di-, outri-substituído com os grupos descritos anteriormente. Z é,de preferência, NRz'. Quando Z é NRz', é preferível que Xseja um grupamento aromático, tal como um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila, sendo o anel fenila mais preferido.Estes grupamentos aromáticos podem ser mono-, bi-, ou tri-substituídos. Quando Z é NRz', é preferível também que ζ e ηsejam 0, y seja 1, V seja etileno e Ri, G2, e R3 sejam, cadaum, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, halo-metila, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi, ciano,nitro, fenóxi, ftalimida, fenila, tiofenóxi, benzila, amino,alquil-amino de 1-6 átomos de carbono, ou dialquil-amino de2 a 12 átomos de carbono. Nesta modalidade, quando X éfenila e Z é NRz', é preferível ainda que Ri, G2, eR3 sejamlimitados a hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi,hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi e que X sejaapenas opcio-nalmente substituído com halogênio, alquila,triflúor-metila e alcóxi. É preferível também que, quando Xé fenila e Z é NRz', que R4 seja metila, etila, propila ouisopropila, Rz' seja H e que Ri, G2, e R3 sejam aindalimitados a hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, hidroxila,triflúor-metila, ou triflúor-metóxi. Uma modalidadeespecifica é quando o composto preparado é (E) N-{4-[ 3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-A-(metil-amino)-2-bu-tenamida.
Outra modalidade dos métodos para preparar oscompostos da fórmula (I) é quando os compostos são definidospor X ser um radical que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde A, T e L são como definidos anteriormente. Aé mais preferivelmente um anel fenila opcionalmente mono- oudi-substituído, e quando A é um anel fenila, é preferívelque T seja um radical que contém uma ligação éter ou tio,embora uma ligação éter seja mais preferida. Z é depreferência NRz' e L é de preferência uma heteroarila com 5ou 6 membros opcionalmente mono- ou di-substituída, tal comopiridina, pirimidina, piridazina, ou pirazina. 0 grupamentoamida na posição 6 do anel quinolina é de preferêncialimitado a que ζ e η sejam 0, y seja IeV seja etileno,enquanto que Ri, G2, e R3 são de preferência hidrogênio,halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila,alcóxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila,triflúor-metóxi, ciano, nitro, fenóxi, ftalimida, fenila,tiofenóxi, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, ou dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono.
Quando T é uma ligação éter, é preferível que m seja 1 e queA seja opcionalmente mono- ou di-substituído com umsubstituinte selecionado -o grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi de 1-6átomos de carbono, triflúor-metila, ciano, amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono, e dialquil-amino de 2 a 12átomos de carbono. Quando T é -OCH2-, é preferível que R4seja metila, etila, propila ou isopropila, Rz' seja H, Lseja piridina, AeL sejam opcionalmente mono- ou di-substituidos com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, etriflúor-metila, e que Ri, G2, e R3 sejam ainda limitados ahidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, hidroxila, triflúor-metila, ou triflúor-metóxi. Uma modalidade específica équando o composto preparado é (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-4-(metil-amino)-2-butenamida.
Outra modalidade dos métodos para preparar oscompostos da fórmula (I) é também quando os compostos sãodefinidos por X ser um radical que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde AeL são anéis fenila, Z é NRz' e T é umradical que contém uma ligação éter ou tio, embora umaligação éter seja mais preferida. O grupamento amida naposição 6 do anel quinolina é de preferência limitado a queζ e η sejam 0, y seja IeV seja etileno, enquanto que R1,G2, e R3 são de preferência hidrogênio, halogênio, alquilade 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi de 1-6 átomosde carbono, hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi,ciano, nitro, fenóxi, ftalimida, fenila, tiofenóxi, benzila,amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono, ou dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono. Quando T é uma ligaçãoéter, é preferível que m seja 1 e que A seja opcionalmentemono- ou di-substituído com um substituinte selecionado nogrupo que consiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, halo-metila, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,triflúor-metila, ciano, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, e dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono.
Quando T é -OCH2-, é preferível que R4 seja metila, etila,propila ou isopropila, Rz' seja Η, A seja opcionalmentemono- ou di-substituído e L seja opcionalmente mono-, di- outri-substituído com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, etriflúor-metila, e que Ri, G2, e R3 sejam ainda limitados ahidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, hidroxila, triflúor-metila, ou triflúor-metóxi. As modalidades específicas sãoquando o composto preparado é (E) N-{4-[(3-cloro-4-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida ou (£) N-{ 4-[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida.
Outra modalidade do método para preparar compostosda fórmula (I) é quando o método envolve também a etapa deacoplar um composto da fórmula (III) a um ácido da fórmula(VII"), usando um agente acoplador selecionado entre DCC,hexaflúor-fosfato de benzotriazilóxi-tris-pirrolidino-fosfô-nio (PiBoP), ou N-etil-(N'-3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida 'HCl (EDCI) com 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt), emboraDCC seja o reagente acoplador mais preferido. Alterna-tivamente, o ácido da fórmula (VII") pode ser convertido nohalogeneto de ácido correspondente, por exemplo, no cloretode ácido, e depois acoplado ao composto de anilina dafórmula (III). Estas técnicas estão repletas de métodos paraconverter ácidos carboxilicos em halogenetos de ácidoscorrespondentes, usando reagentes tais como SOCl2 e cloretode oxalila. 0 acoplamento usando o agente acoplador é ométodo preferido. Prefere-se ainda que este métodocompreenda também as etapas de arilar a posição 4 de umcomposto da fórmula (V) com um reagente da fórmula HZ-(CH2)nX^ de preferência usando ácido metal-sulfônico, paraformar um intermediário da fórmula (IV), que é subseqüen-temente desprotegido para produzir um composto da fórmula(III) ; onde LG é um grupo de saida, tal como halogênio,mesilato, tosilato ou triflato, sendo Cl o mais preferido, ePGi é um grupo protetor de amina, sendo que os gruposexemplificativos são um grupo acila (tal como acetila), t-butóxi-carbonila (t-BOC), CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc,Phenoc, Teoc, triflúor-acetila, benzóxi carbonila, PhC(O)-,2,5-dimetil-pirrol, ftalimida, 2,3-dicloro-maleimida, succi-nimida, diidroftalimida ou maleimida. É preferível tambémque PGi seja removido usando um ácido. Os versados nessastécnicas conheceriam também outros grupos de saída apropria-dos, que poderiam ser utilizados. Os grupos protetores maispreferidos são acetila, t-BOC, triflúor-acetamida, benza-mida, 2,5-dimetil-pirrol, ftalimida e maleimida, sendo t-BOCe acetila mais preferidos.
Uma modalidade do método para preparar compostosácidos da fórmula (VII) é quando o método compreende aindaas etapas de alquilar um composto da fórmula (VI) com umaamina primária da fórmula NH2R4 para dar um amino-ésterintermediário e subseqüentemente proteger o amino-ésterintermediário alquilando com um grupo protetor para formarum composto éster da fórmula (VII'). Nesta modalidade, épreferível também que os compostos da fórmula (VII) sejamdefinidos por ζ ser 0, y ser IeV ser etileno. Maispreferivelmente, R4 é metila, etila, propila ou isopropila.Uma modalidade específica é quando o composto ácido dafórmula (VII) é
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos preferidos sintetizados pela presenteinvenção incluem:
(E) N-{4-[3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida;
(E) N-{ 4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida;
(E) N-{4-[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida;e
(E) N-{4-[(3-cloro-4-benzilóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida.Síntese Genérica
Esquema 1
<formula>formula see original document page 43</formula>
O Esquema 1 ilustra a síntese de uma des-alquil-aminoquinolina da fórmula (I) a partir da anilinoquinolinaprotegida de partida da fórmula (V) , onde os gruposprotetores podem ser qualquer um daqueles empregadosusualmente para proteger uma amina, tais como um grupo acila(tal como acetila), os grupos t-butóxi-carbonila (t-BOC),benzilóxi-carbonila, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc,Phenoc, Teoc, PhC(O)-, ciclicimidas (por exemplo, ftalimida,maleimida, 2,3-dicloro-maleimida, succinimida e diidrofta-limida) ou um pirrol (por exemplo, dimetil-pirrol). Aanilinoquinolina protegida é primeiramente reagida com ácidometal-sulfônico e um reagente da fórmula HZ-(CH2)nX, onde Zpode ser NRz', 0 ou S e Rz' é H ou alquila, néOouleXécomo definido anteriormente, para formar o interme-diário dafórmula (IV) . Reagentes tais como cloridrato de piridinio,HCl, ácido sulfúrico, ácido triflúor-acético, e similares,podem ser usados no lugar do ácido metal-sulfônico. 0intermediário é então desprotegido para produzir a anilino-quinolina da fórmula (III).
A anilinoquinolina da fórmula (III) é então aco-plada a um ácido da fórmula (VII), usando um reagenteacoplador usual, tal como DCC, hexaflúor-fosfato de benzo-triazilóxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PiBoP), ou N-etil-(N'-3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida 'HCl (EDCI) com 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt). A literatura técnica estárepleta de outros agentes acopladores, e os versados nessastécnicas conhecem esses agentes. DCC é preferível. 0 ácidoda fórmula (VII) é definido por V ser um grupo etileno ouacetileno, χ ser 0, 1, 2, ou 3, y ser 0 ou 1, ζ ser 0, 1, 2ou 3, R ser H, R4 ser um grupo alquila de 1 a 6 átomos decarbono e PG ser um grupo protetor de amina que é estávelsob condições básicas, tais como um grupo acila (tal comoacetila), t-butóxi-carbonila (t-BOC), benzilóxi-carbonila,CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, Teoc ou PhC(O)-. 0mais preferido é t-BOC. Esta lista não pretende ser completae os versados nessas técnicas conhecem outros grupos apro-priados. A síntese desses compostos ácidos está indicada noEsquema 2 abaixo. Esta reação de acoplamento produz compostosda fórmula (II).
As amidoquinolinas da fórmula (II) podem ser entãodesprotegidas sob condições ácidas ou neutras, para produziros metabólitos de des-alquila da fórmula (I) . Caso PG sejaum grupo t-BOC, então o ácido é de preferência HCl, emboraoutros ácidos também sejam apropriados.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Como ilustrado no Esquema 2, os ésteres da fórmula(VI), onde LG' é um grupo de saida, tal como halogênio,mesilato, tosilato ou triflato, e R' é alquila ou arila, sãoreagidos primeiramente com aminas primárias e, em segundolugar, com um reagente que alquila um grupo protetor nonitrogênio da amina, para dar alquil-aminoésteres protegidosda fórmula (VII'). 0 grupo de saida preferido é halogênio,especialmente bromo. 0 grupo protetor pode ser qualquer umdos grupos protetores de aminas usados comumente, que sãoestáveis sob condições básicas, tal como um grupo acila (talcomo acetila), t-butóxi-carbonila (t-BOC) , benzilóxi-carbo-nila, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, Teoc ouPhC(O)-. A t-butóxi-carbonila é o mais preferido, e (BOC)2Oé o reagente mais preferido para instalar o grupo protetor.
A saponificação dos ésteres produz os ácidos correspondentesda fórmula (VII), onde R é H. 0 acoplamento dos ácidos a 4-anilinoquinolinas substituídas, e em seguida, a desproteção,produz os compostos des-metilados da fórmula (I), comoilustrado no Esquema 1.
Síntese Específica
Esquema 3
<formula>formula see original document page 46</formula>
No Esquema 3 está ilustrada a síntese de 6-(4-alquil-amino)-2-butenamido-quinolina 6. 0 composto 1 é ari-lado com o composto 2, usando ácido metil-sulfônico emetanol a cerca de 75°C, para dar o intermediário 3. Esteintermediário é então desprotegido sob condições ácidas,usando HCl aproximadamente 2,7 M e aquecendo até 75°C. Umaelaboração básica com carbonato de potássio produz então a6-anilinoquinolina 4.
O composto 4 é então acoplado ao ácido metil-amino-crotônico protegido com t-BOC, usando DCC e piridinaem temperaturas próximas de banho de gelo, para produzir ocomposto 5. O composto 5 é subseqüentemente desprotegidousando condições brandas de HCl e uma elaboração básica paraproduzir a base livre de 6-(4-alquil-amino)-2-butenamido-quinolina 6. Depois da purificação, o sal cloridratocorrespondente pode ser formado expondo o composto a HCl emacetato de etila.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 48</formula>O Esquema 4 ilustra a síntese de 6-(4-alquil-amino)-2-butenamidoquinolina 9. O composto 7 foi formado deforma análoga à do composto 4 no Esquema 3, substituindo 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilina por 3-cloro-flúor-anilina. 0 composto 7 é então acoplado ao ácido 4-metil-amino-crotônico protegido com t-BOC, usando DCC e piridina,para dar o composto 8, que é subseqüentemente desprotegidousando HCl, para produzir 6-(4-alquil-amino)-2-butenamido-quinolina 9.
Os exemplos que se seguem são exemplos preparadosusando os métodos ilustrados nos esquemas acima. Estesexemplos são apenas alguns dos compostos englobados pelapresente invenção e não devem ser considerados de formaalguma como limitativos da presente invenção.
EXEMPLO 1
Ácido 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotônico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Preparação do cloridrato de 4-metil-amino-crotonato de metilaUma solução de 4-bromo-crotonato de metila (66 mL,0,56 mol) em THF (500 mL) e uma solução 2,0 M de metil-aminaem THF (700 mL, 1,4 mol) foram adicionadas através de umfunil de adição simultaneamente a -200C durante 30 min. Amistura reativa era uma suspensão amarelo-clara. Depois daadição, a mistura reativa foi agitada a -5°C por 2 h, edepois filtrada e lavada com THF (2 χ 30 mL). 0 filtrado foiconcentrado sob vácuo para dar um óleo marrom. Uma soluçãode HCl em IPA (10,5%, 200 mL) foi adicionada ao óleo marromatravés de um funil de adição a 0-5°C. A mistura reativa foiagitada por 30 min, e depois concentrada sob vácuo para darum óleo marrom-avermelhado. Adicionou-se CH2Cl2 (-20 mL) e asolução foi colocada no refrigerador (~5°C), para permitir acristalização. O licor-mãe de várias bateladas de cristais.
As bateladas combinadas foram recristalizadas em CH2Cl2 paraobter 17 g (rendimento de 22%) do composto desejado como umsólido incolor. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,02 (m, 1H), 6,28 (d,1H), 3,80 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 2,70 (t, 3H) ; 13C NMR(DMSO-de, ppm) δ 165, 11, 138, 39, 125, 43, 51,62, 47, 69,31,81; IR (KBr) : Umax 3426, 3285, 3037, 2954, 2805, 2423,1719, 1667, 1438, 1348, 1272, 1209, 1158, 1027, 1000 cm"1;Análise calculada para C6Hi2ClNO2: C, 43,51; H, 7,30; N,8,46, Encontrado: C, 43,42; H, 7,36; N, 8,37.
Preparação de 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotonato de metila
Adicionou-se DMAP (10,4 g, 85,3 mmol) e trietil-amina (25 mL, 179,2 mmol) a uma suspensão de 4-metil-amino-crotonato de metila (14,1 g, 85,3 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) ,sob resfriamento em um banho de gelo. A esta suspensãoadicionou-se lentamente (Boc)2O (22,4 g, 102,4 mmol) emCH2Cl2 (50 mL). A mistura reativa foi agitada à temperaturaambiente por 19 h sob N2, e depois interrompida rapidamentecom H2O (150 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 χ150 mL) , HCl 3 N (200 mL) , e em seguida com H2O (100 mL) . Acamada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada econcentrada sob vácuo para dar 17,3 g (rendimento de 89%) deN-Boc-crotonato de metila como um óleo marrom. 1H NMR(CDCl3, ppm) δ 6,87 (m, 1H) , 5,84 (d, 1H) , 3,99 (bs, 2H,NCH2), 3,75 (s, 3H) , 2,85 (bs, 3H) , 1,46 (s, 9H) ; 13C NMR(CDCl3, ppm) δ 166, 51, 155, 38, 143, 91, 121, 37, 79, 98, 51, 61,49, 64, 34, 36, 28, 55; IR (KBr) : Umax 3591, 3441, 2976, 2953,1726, 1699, 1480, 1452, 1392, 1366, 1276, 1228, 1169, 1148,1039, 947 cm"1; Análise Calculada para CnH19NO4: C, 57, 62; H,8,35; N, 6,11, Encontrado: C, 57,86; H, 8,57; N, 6,30,
Preparação de ácido 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)metil-amino]-crotônico
Adicionou-se KOH (17,1 g, 305 mmol) em H2O (100 mL)a uma solução de 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotonato de metila (17,5 g,76,3 mmol) in THF (200 mL)resfriada em um banho de gelo, através de um funil de adição.A mistura reativa foi agitada em um banho de gelo por 15 minantes de ser removida para agitação à temperatura ambientesob N2. Depois de 16 h, a mistura reativa foi concentradasob vácuo para dar uma camada aquosa. A camada aquosa foilavada com CH2Cl2 (2 χ 60 mL) para remover as impurezasorgânicas, e depois acidificada até pH = 1-2 com HCl 3 N(-130 mL) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (4 χ 80mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas comNa2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 16,0 g(rendimento de 97,5%) do composto do titulo, como um óleoamarelo-claro. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6,98 (m, Η) , 5,85 (d,1H), 3,99 (bs, 2H), 2,87 (bs, 3H) , 1,46 (s, 9H) ; 13C-NMR(CDCl3, ppm) δ 170, 34, 155, 72, 145, 60, 121, 44, 80, 18, 49, 70,34,47, 28, 23; IR (KBr) : umax 3417, 3144, 2977, 2934, 1699,1482, 1455, 1394, 1368, 1252, 1152, 948 cm"1; Análisecalculada para Ci0H17NO4: C, 55, 80; H, 7,96; N, 6,51,Encontrado: C, 54,46; H, 8,10; N, 6,32,
EXEMPLO 2
(E) N-{4-[3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quino-linil}-4-[N-(t-hutilóxi-carbonil)-metil-amino]-2-butenamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Acoplamento de ácido N-Boc-crotônico à 4-(3-cloro-4-flúor-fenil-amino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina
Adicionou-se lentamente piridina (60 mL, 744 mmol)e DCC (15,3 g, 74,4 mmol) a uma solução de ácido 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotônico (16,0 g, 74,4 mmol)em CH2Cl2 (150 mL) , resfriada em um banho de gelo. Umasuspensão de 4-(3-cloro-4-flúor-fenil-amino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina (13,3 g, 37,2 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) . 0 frascoda reação foi coberto com folha de alumínio, e agitado àtemperatura ambiente sob N2. Depois de 3 dias, a misturareativa foi diluída com CH2Cl2 (120 mL), e depois, filtrada.0 filtrado foi lavado com H2O (2 χ 60 mL) , HCl 2 N (2 χ 60mL), e H2O (60 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4,filtrada e concentrada sob vácuo, para dar o produto brutocomo um resíduo marrom-avermelhado. A purificação por SiO2,eluindo com EtOAc, deu 7,5 g de 6-(4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-but-2-enil)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil-amino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina. A recristalização emacetato de etila deu 4,9 g (12% de rendimento) do compostocomo um sólido amarelo-claro. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 9,17 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,19-6,96 (m, 3H) , 6,83 (m,1H), 6,05 (d, 1H) , 4,25 (q, 2H) , 4,02 (bs, 2H) , 2,85 (bs,3H), 1,53 (t, 3H), 1,47 (s, 9H) ; IR (Nujol) : Umax 3313, 2951,2855, 2218, 1707, 1679, 1640, 1531, 1502, 1458, 1377, 1273,1164, 1146, 1042, 869, 855, 774 cm"1; m,p, : 106, 5-108, 0 °C;Análise calculada para C28H29N5O4ClF: C, 60, 76; H, 5,24; N,12,66, Encontrado: C, 59,70; H, 5,89; N, 10,83.
EXEMPLO 3
(E) N- {4-[3-cloro-4-flúor-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida
<formula>formula see original document page 52</formula>Hidrólise do grupo protetor t-BOC
Adicionou-se lentamente HCl 1,2 N em acetato deetila (74 mL) a uma suspensão do Exemplo 2 (1,86 g, 3,36mmol) em MeOH (20 mL). A mistura turva amarela foi agitada àtemperatura ambiente sob N2. Depois de 6,5 h, a misturareativa foi concentrada sob vácuo para dar um sólidoamarelo. Depois da purificação por cristalização em MeOH/IPA(60:40), obtém-se 1,41 g (80,1 % de rendimento, área sob acurva de 96,9% por HPLC) do sal cloridrato do composto dotitulo, como um sólido amarelo-claro. 1H NMR (DMSO, ppm) δ11,1 (bs, 1H), 9,98 (s, 1H) , 9,36 (bs, 2H) , 9,13 (s, 1H) ,9,00 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=3 Hz, 6Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,55(t, 1H, J=8 Hz), 7, 46-7, 48 (m, 1H) , 6, 75-6, 87 (m, 2H), 4,35(q, 2H, J=5, 1 Hz), 3, 76-3, 80 (m, 2H) , 2,56 (t, 3H, J=4,0Hz), 1,50 (t, 3H, J=5,3 Hz); 13C NMR (DMSO, ppm) δ 163,14,155,59, 155,36, 153,59, 149,46, 135,77, 135,14, 129,6,129, 0, 128, 3, 127, 1, 120, 3, 120, 1, 117, 8, 117, 6, 116, 9,115, 0, 112, 9, 87, 2, 65, 7, 48, 6, 32, 4, 14, 4; IR (Nujol) : Umax3580, 3497, 3192, 2900, 2691, 2403, 2224, 1682, 1640, 1584,1536, 1492, 1460, 1377, 1314, 1264, 1193, 885, 729 cm"1.
EXEMPLO 4
(E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-2-butenamida<formula>formula see original document page 54</formula>
Preparação de 4-[Ν- (t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotonato de metila
Resfria-se um frasco de 1 litro com 4 gargalos até-15 a -25°C. Um funil de adição é usado para carregar 4-bromo-crotonato de metila (25,0 g, 0,118 mol a 85% deconcentração) em THF (125 ml). Depois, carrega-se através dofunil de adição uma de metil-amina 2,0 M em THF (149 mL,0,30 mol, 2,5 eq) . Adiciona-se ambas soluções na forma degotas e simultaneamente durante 30 min, mantendo a tempera-tura interna do recipiente em -15 a -25°C. Aquece-se amistura até -10 a -5°C e mantém-se por 2 h. Adiciona-sesolução 2,0 M de metil-amina em THF (50 mL, 0,10 mol), casonecessário, para completar a reação. Quando nenhum materialde partida é detectado por TLC (heptano:EtOAc 9:1), amistura reativa é resfriada até -60 a -65°C. Adiciona-setrietil-amina (60,0 g, 82,5 mL, 0,59 mol, 5 eq). Adiciona-sesob a forma de gotas uma solução de dicarbonato de di-t-butila (103,75 g, 0,475 mol, 4 eq) em THF (250 mL) durante 1h. A mistura é mantida durante a noite inteira, deixando-aaquecer até a temperatura ambiente. Verifica-se se a reaçãose completou por TLC (heptano:EtOAc 9:1). Os precipitadossão removidos por filtração e a mistura é concentrada atédar um óleo. 0 óleo é redissolvido em CH2Cl2 (250 ml),lavado consecutivamente com água (125 mL) , HCl 1 N (125 mL)e água (2 χ 125 mL). A camada orgânica é secada com sulfatode sódio (50 g) por 10 min. A mistura é filtrada econcentrada para dar um óleo, que foi passado através de umleito de silica para obter W-t-Boc-4-W-amino-crotonato demetila (19,7 g, 73 %). 1H NMR (DMSO, ppm) δ 6,79 (dt, 1H,CH2CH=CH), 5,81 (dt, 1H, CH2CH=CH), 3,96 (m, 2H, NCH2), 3,67(s, 3H, OCH3), 2,78 (s, 3H, NCH3), 1,37 (s, 9H, t-butila).
Preparação de ácido 4-[N-(t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-crotônico
Carrega-se um frasco de 1 litro com 3 gargalos comN-t-Boc-4-N-amino-crotonato de metila (25,0 g, 0,11 mol) em15 THF (290 mL) e resfria-se até 0-5°C. Dissolve-se uma soluçãode hidróxido de potássio (29,0 g, 85%, 0,44 mol, 4,0 eq) emágua (145 mL) e adiciona-se na forma de gotas durante 30min, mantendo a temperatura interna do recipiente em 0-10°C.0 pH neste estágio é 11-12. Agita-se por 15 min, e depoisaquece-se a mistura até a temperatura ambiente durante anoite inteira. Depois de determinar que a reação se comple-tou por TLC (heptano:EtOAc 8:2), a mistura reativa é concen-trada sob vácuo. A mistura aquosa é lavada com CH2Cl2 (3 χ100 mL), e depois acidificada até pH 1-2 com HCl a 10% (-150mL) . A mistura é extraída com CH2Cl2 (3 χ 150 mL) . Asfrações orgânicas são secadas com Na2SO4, filtradas econcentradas sob vácuo para dar o ácido N-t-Boc-4-.W-metil-amino-crotônico (18,0 g, 75%) como um óleo amarelo-claro. 1HNMR (DMSO, ppm) δ 12,28 (bs, 1Η, COOH, D2O cambiável) , 6,75(dt, 1Η, CH2CH=CH), 5,75 (dt, 1H, CH2CH=CH), 3,96 (m, 2H,NCH2), 2,78 (s, 3H, NCH3), 1,39 (s, 9H, t-butila) .
EXEMPLO 5
Preparação de (E) N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-[N- (t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-2-butenamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de ácido J\7-t-Boc-4-N-metil-amino-crotônico (18,0 g, 84 mmol, 2.0 eq) em CH2Cl2 (171 ml) foiresfriada até 0-10°C. Adicionou-se piridina (68 mL, 840mmol, 20 eq) e DCC (17,5 g, 84 mmol, 2 eq). Uma suspensão de6-amino-W-4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolina (19,0 g, 42 mmol) em CH2Cl2 (143ml) foi adicionada sob a forma de gotas e a mistura reativafoi mantida por 5.5 dias e monitorada por HPLC. A misturareativa foi então diluída com CH2Cl2 (120 mL). A mistura foifiltrada e os filtrados foram lavados com água (2 χ 100 mL) ,HCl 1 N (2 χ 60 mL) e água (2 χ 100 mL) , secados com MgSO4,filtrados e concentrados sob vácuo para dar o produto brutocomo um resíduo marrom-avermelhado. 0 produto bruto foipurificado por cromatograf ia (CH2Cl2 com 0 a 2 % de MeOH)para dar 15,0 g (56%, -57% de concentração por área de HPLC)de (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano
-etóxi-6-quinolinil)-4-[N- (t-butilóxi-carbonil)-metil-amino]-2-butenamida. 1H NMR (DMSO, ppm) δ 9,61 (s, 1H, NH), 9,57(s, 1H, NH), 8,91 (s, 1H, Ar), 8,60 (m, 1H, Ar), 8,47 (s,1H, Ar), 7,87 (m, 1H, Ar), 7,58 (m, 1H, Ar), 7,39-7,18 (m,5H, Ar), 6,74 (dt, 1H, CH2CH=CH), 6,47 (d, 1H, CH2CH=CH),5,29 (s, 2Η, -OCH2Pir), 4,32 (q, 2H, OCH2CH3), 3,99 (m, 2H,NCH2), 3,32 (s, 3H, NCH3), 1,41 (s, 9H, (CH3)3C).
EXEMPLO 6
(E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparação de base livre de (E) A/-{4-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida
Adicionou-se HCl 1,1 N em acetato de etila (515mL) a uma suspensão de (E) N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi) -anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-A-[N- (t-buti-lóxi-carbonil)-metil-amino]-2-butenamida (14,0 g, 21,8 mmol)em metanol (120 mL) , sob a forma de gotas, durante 2 h. Amistura em suspensão amarela resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 7,5 h. A mistura reativa foibasificada pela adição de solução aquosa de NaOH a 5% (500mL) até pH 8. A camada orgânica foi separada, e a camadaaquosa foi extraída com EtOAc/MeOH (3 χ 200 mL, 9:1), CH2Cl2/MeOH (3 χ 200 mL, 9:1). As camadas orgânicas combinadasforam secadas com MgSO4, e concentradas. 0 resíduo foipurificado por cromatografia para produzir 7,8 g, que foramtransformados em lama em MeOH gelado (210 mL) e filtradospara obter 5,23 g do produto do titulo (44%,) depois delavar com MeOH gelado (65 mL) e secar sob vácuo àtemperatura ambiente. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 9,17 (s, 1H,NH), 8,59 (m, 1H, NH), 8,41 (s, 1H, Ar), 7,97(s, 1H, Ar),7,92 (s, 1H, Ar), 7,76 (m, 1H, Ar), 7,64 (d, 1H, Ar), 7,24(m, 1H, Ar), 7,14 (m, 2H, Ar), 7,09 (m, IH, Ar), 6,89 (m,1H, Ar), 6,83 (d, 1H, CH2CH=CH), 6,14 (dt, 1H, CH2CH=CH),5,24 (s, 2H, -OCH2Pir), 4,20 (q, 2H, -OCH2CH3), 3,38 (m, 2H,NCH2CH), 2,11 (s, 3H, NCH3), 1,52 (t, 3H, CH2CH3), 13C NMR: δ(CDCl3) 164, 6, 156, 8, 152, 6, 151,2, 150, 6, 149, 3, 147, 4,145,5, 137,2, 133,0, 128,0, 127,6, 124,8, 123,7, 123,5,123,0, 121,4, 117,3, 113,7, 113,3, 109,8, 108,8, 88,0, 71,6,65,2, 52,5, 36,5, 14,8,
EXEMPLO 7
Cloridrato de (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anili-no]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Foi preparada uma solução de (E) N-{4-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida na forma de base livre (4,40 g,8,12 mmol) dissolvida em uma mistura de metanol (10 mL) ecloreto de metileno (50 mL) . A solução foi adicionada sob aforma de gotas, durante 15-20 min, a uma solução de HCl 1,28N em acetato de etila (75 mL) , e depois enxaguada comcloreto de metileno (5 mL). Ocorre alguma emissão de fumos eforma-se um precipitado. A mistura é mantida à temperaturaambiente por 20 min, filtrada e lavada com acetato de etila(20 mL). Os sólidos amarelos são secados com uma bomba devácuo por 3 h à temperatura ambiente, para produzir 4,24 g(90% de rendimento) do composto do titulo. 1H NMR (DMSO,ppm) δ 11,43 (bs, 1H, NH), 10,04 (s, 114, NH), 9,74 (bd, 2H,NH, HCl) , 9,18 (s, 1H, Ar), 9,04 (s, 1H, Ar), 8,91 (d, 1H,Ar), 8,50 (dt, 1H, Ar), 8,05 (d, 1H, Ar), 7,93 (t, 1H, Ar),7,85 (s, 1H, Ar), 7,71 (d, 1H, Ar), 7,49 (dd, 1H, Ar), 7,42(d, I H, Ar), 6, 97-6, 85 (dt, 1H, CH2CH=CH), 6,81 (d, 1H,CH2CH=CH), 5,66 (s, 2H, -OCH2Pir), 4,33 (q, 2H, -OCH2CH3),3,78 (dd, 2H, NHCH2CH), 2,54 (t, 3H, NCH3), 1,51 (t, 3H,CH2CH3), 13C NMR: δ (DMSO-d6) 14,7, 32, 6, 48, 9, 66, 2, 68, 2,86, 8, 101, 6, 112, 7, 114, 6, 115, 3, 117, 9, 122, 6, 125, 5,126, 6, 127, 7, 129, 2, 129, 5, 129, 9, 132, 5, 135, 6, 137, 7,144,4, 145,1, 148,6, 152,4, 153,3, 154,8, 156,4, 163,6.
ANÁLISE
Os espectros de RMN foram registrados em um GE QE300, um Bruker DPX 301 ou um Varian Inova 300 a 300 MHz (1H)e em 75 ou 300 MHz (13C) e os deslocamentos químicos foramidentificados em ppm em relação ao padrão interno de TMS. AsTLCs analítica e preparatória foram realizadas em placaspré-revestidas com sílica-gel 60 F-254, obtidas na EMScience. Os compostos foram visualizados usando UV a 254 nm,o indicador verde de bromo-cresol, ou reagentes de ácido fos-fomolibdico (20% em peso em EtOH). A análise por HPLC foideterminada em um instrumento de HPLC Waters Alliance 2695equipado com um detector PDA (Modelo 2996). Os espectros infra-vermelhos (IV) foram registrados em um Mattson 5020 FT-IR.
DADOS BIOLÓGICOS
Ensaios de Cinases
A atividade de (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida, Exemplo 6, foi determinada primeiramente emum ensaio de autofosforilação de HER-2, usando o domínio decinase citoplasmático de HER-2. A (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida reduziu a autofosforilação em 50%(CI50) a 3,4 nM (Tabela 1). Este resultado é similar à CI50do composto dimetil-amino a partir do qual ela é metaboli-zada, (£) N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetil-amino)-2-butenamida,neste ensaio (1,1 nM).
TABELA 1. ENSAIO DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE HER-2
<table>table see original document page 60</column></row><table>
O fragmento do terminal C recombinante purificado de HER-2 foiincubado com ATP na ausência ou presença de uma série deconcentrações do composto. A autofosforilação do receptor foideterminada usando anticorpos de fosfotirosina. A concentraçãodo composto, que inibe a fosforilação em 50% está indicada.
a: Média e erro-padrão com o número de determinaçõesindependentes entre parênteses.A atividade de (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-ami-no)-2-butenamida também foi testado em um ensaio de cinasepatenteado (ensaio 33PanQinases; ProQinase, Freiburg, Alema-nha), usando HER-2 e as cinases relacionadas ErbB, EGFR eHER-4, e está indicada na Tabela 2. Neste caso, a capacidadede o composto inibir a fosforilação de um peptideo dosubstrato [poli (Glu-Tyr) ou poli (Ala-Glu-Lys-Tyr)] foideterminada. A (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-ami-no)-2-butenamida inibiu a atividade de HER-2 (CI50 = 21 nM) , EGFR(CI50 = 7 nM) e HER-4 (CI50 =13 nM) . Quando comparada aoderivado dimetil-amino, a (E) N-{4-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi) -anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-ami-no)-2-butenamida apresentou atividade similar contra todastrês cinases neste ensaio.
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Ensaios de Proliferação Celular
A (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anili-no] -3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butena-mida inibiu a proliferação de 3T3/neu, uma linhagem decélulas de fibroblastos do camundongo, transfectada com ooncogene HER-2 (CI50 = 40 nM) , embora tendo um efeito mínimosobre as células isogênicas não-transfectadas (CI50 = 5.460nM; Tabela 3) . Ela inibiu também duas outras linhagens decélulas de câncer de mama que superexpressam HER-2, BT474 eSK-Br-3 (CI50 3 e 34 nM, respectivamente). Consistentementecom o efeito no ensaio da cinase EGFR, o composto des-metil-amino também inibiu a linhagem de células dependentes deEGFR, A431 (CI50 = 67 nM) . Ele foi substancialmente menosativo contra as células de carcinoma de cólon SW620 que nãoexpressam qualquer receptor (CI50 = 1.604 nM). Quandocomparada com o composto dimetil-amino, a (E) N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-amino)-2-butenamida foi 8 vezes menos potentecontra células 3T3/neu, mas tão potente quanto contra outraslinhagens de células que estressam HER-2 e EGFR.
<table>table see original document page 62</column></row><table> a Média e erro-padrão estão indicados com o número de determinações independentes entre parênteses.Atividade In Vivo
A atividade in vivo de (E) N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-A-(metil-amino)-2-butenamida foi primeiramente estudada emxenoenxertos de 3T3/neu. A administração oral diária docomposto entre 5 e 40 mg/kg/dia não teve qualquer efeitosobre o crescimento dos tumores, enquanto que uma boa ativi-dade antitumoral foi observada para o composto dimetil-aminoa 40 mg/kg/dia (74% de inibição, dia 18; dados não indica-dos). Em um segundo teste independente, aumentando a dose docomposto des-metil-amino para 100 mg/kg/dia também não tevequalquer efeito sobre o crescimento dos tumores (Tabela 4),enquanto que o composto dimetil-amino apresentou boa ativi-dade antitumoral entre 40 e 80 mg/kg/dia (93-100% de ini-bição, dia 14).
Em animais portadores de xenoenxertos de BT474, otratamento de animais com (E) N-{4-[ 3-cloro-4-(2-piridinil-metóxi)-anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metil-ami-no)-2-butenamida não teve qualquer efeito a 10-40 mg/kg/dia,como indicado na Tabela 4. Em contraste, o tratamento com ocomposto dimetil-amino nas mesmas doses apresentou boaatividade antitumoral. A inibição máxima de tumores foiobservada no dia 21 na faixa entre 64% (10 mg/kg/dia) e 97%(40 mg/kg/dia).TABELA 4. EFEITO SOBRE XENOENXERTOS TUMOROSOS
<table>table see original document page 64</column></row><table>

Claims (15)

1. Método para preparar um composto da fórmula<formula>formula see original document page 65</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapade desproteger um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 65</formula>onde:X é ciclo-alquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituída com uma ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; onde o anel piridinila, pirimidi-nila, ou fenila pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituído com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono,halo-metila, alcóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro, carboxila, carbo-alcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos decarbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila,amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono, dialquil-aminode 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino,alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono, alquenoil-amino de-3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de 3-8 átomos decarbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos de carbono, carbo-alcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono, amino-alquila de 1--5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos decarbono, N, N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos decarbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9 átomos de carbono,N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoil-amino; ouX é um sistema biciclico de anéis arila ou bicí-clico de anéis heteroarila com 8 a 12 átomos, onde o anelheteroarila biciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionadosentre N, O, e S, desde que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações O—O, S—S, ou S—O, e onde o anel arilabiciclico ou heteroarila biciclico pode ser opcionalmentemono- di-, tri, ou tetra-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alkanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tio-fenóxi, benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomosde carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono,fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos decarbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alqui-noil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino; ouX é um radical que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>ondeA é um anel piridinila, pirimidinila, ou fenila;onde o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um subs-tituinte selecionado no grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoíla, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de-3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino--alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino;T está ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-,-(CH2)m-, -(CH2)m NH-, -(CH2)m O-, -(CH2)m S-, ou -(CH2)mNR-;L é um anel fenila não-substituido ou um anelfenila mono-, di-, ou tri-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquilade 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metila de 2-7átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro,carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos decarbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de-2-7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino; ouL é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros, onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionadosentre N, O, e S, desde que o anel heteroarila não contenhaligações O—O, S—S, ou S—O, e onde o anel heteroarila éopcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de- 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino;V é etileno ou acetileno;PG é um grupo protetor de amina;R4 é alquila de 1 a 6 carbonos;Z é NRz', O ou S, onde Rz' é H ou alquila de Ci-C6;R1, G2, e R3 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono, alqui-nilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidróxi-metila, halo-metila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxide 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alquenoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alquinoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alcóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfinila de 1-6 átomos decarbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenil-sulfonamidode 2-6 átomos de carbono, alquinil-sulfonamido de 2-6 átomosde carbono, hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi,ciano, nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidróxi-amino, alcóxi-amino de 1-4 átomos de carbono, alquil-amino de 1-6 átomosde carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoila, N,N-dialquil-carbamoíla, N-alquil-N-alquenil-amino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenil-amino de 6-12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, <formula>formula see original document page 71</formula> R7-(CiR6) 2)g-Y-, R7-(CiR6) 2)p-M- (C(Rs)2)k-Y-, ouHet- (C (R6) 2) qW- (C (R6) 2-Y-;ou R1 e R3 são como definidos acima e G2 é R2-NH-;ou se qualquer um dos substituintes Ri, G2 ou R3estiver localizado em átomos de carbono contíguos, entãoeles podem ser juntados como o radical bivalente -O-C(R6) 2-O-;Y é um radical bivalente selecionado no grupo queconsiste em <formula>formula see original document page 71</formula> R7 é -NR6R6, -OR6, -J, -N (R6) 3+, ou -NR6(OR6);M é >NR6, -0-, >N- (C(Rg)2)pNR6R6, ou >N- (C (R6) 2) p-OR6;W é >NR6, —0— ou é uma ligação;Het é selecionado no grupo que consiste emmorfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina,piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol,tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetra-idrotiofeno, tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano,tetraidropirano, e<formula>formula see original document page 72</formula>onde Het é opcionalmente mono- ou di-substituídono carbono ou no nitrogênio com R6, opcionalmente mono- oudi-substituido no carbono com hidroxila, -N(R6) 2, ou -OR6,opcionalmente mono- ou di-substituido no carbono com osradicais monovalentes — (C(R6) 2)s OR6 ou —(C (R6J2)s N(R6)2, eopcionalmente mono- ou di-substituido em um carbono saturadocom os radicais bivalentes —0— ou —O(C(R6)2) s 0—;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, ciclo-alquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carbóxi-alquila (2-7átomos de carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substi-tuída com um ou mais átomos de halogênio, alcóxi de 1-6átomos de carbono, triflúor-metila, amino, alquil-amino de- 1-3 átomos de carbono, dialquil-amino de 2-6 átomos decarbono, nitro, ciano, azido, halo-metila, alcóxi-metila de- 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, fenóxi,fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono, ou alquilade 1-6 átomos de carbono; desde que o grupamento alquenilaou alquinila esteja ligado a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;R2, é selecionado no grupo que consiste em<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 75</formula>R7--(C(R6)2Jp-N >1-(C(R6)2Jr-.R7-(C(R6)2)S-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ouHet- (C (R6) 2) q-W- (C (R6) 2) r~;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi. de 1-6 átomos decarbono, fenil-carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 75</formula>R7- (C (R6) 2) ρ-Μ- (C(Rg)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, ouHet-(C(R6)2) Cj-W-(C(R6)2) r~;R8 e Rg são, cada um, independentemente,-(C(Rg)2)rNR6R6, ou -(C(Rg)2)r OR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ouhidrogênio;A = 0 ou 1;g = 1 — (k = 0-4η é 0-1m é 0-3p= 2-4q = 0-4r = 1-4s = 1-6;u = 0-4 e ν = 0-4, onde a soma de u+v é 2-4;χ 0-3;y = 0-1; eζ = 0-3;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda as seguintesressalvas:quando R6 é alquenila de 2-7 átomos de carbono oualquinila de 2-7 átomos de carbono, tal grupamento alquenilaou alquinila está ligado a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;quando Y é -NR6- e R7 é -NR6 R6, -N(R6)3-N(R8)3+, ou-NR6 (OR6) , então g = 2-6;quando M é —0— e R7 é -OR6, então ρ = 1-4;quando Y é -NR6 — , então k = 2-4;quando Y é —0— e M ou W é —0—, então k = 1-4;quando W não é uma ligação com Het ligado atravésde um átomo de nitrogênio, então q = 2-4;quando W é uma ligação com Het ligado através deum átomo de nitrogênio e Y é —O— ou -NR6 —, então k = 2-4; edesde que L possa ser um anel fenila não-substituido apenas quando m>0 e T não seja -CH2NH- ou -CH2O-.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa deacoplar uma anilinoquinolina da fórmula (III): <formula>formula see original document page 77</formula> a um ácido da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 77</formula>para formar um composto da fórmula (II), onde R éH, R1, R3, R4, Z, G2, V, PG, x, y, z, e η são como definidosanteriormente.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda as etapasde:a. arilar um composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 78</formula> com um composto da fórmula HZ-(CH2)nX para formarum intermediário da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 78</formula> eb. desproteger o intermediário da fórmula (IV)para obter um composto de anilinoquinolina da fórmula (III);onde LG é selecionado entre halogênio, mesilato,tosilato e triflato, PGi é um grupo protetor de amina, eonde R1, R3, R4, Ζ, G2, PG e η são como definidosanteriormente.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que PG é removido usando umácido.
6. Método para preparar um ácido da fórmula(VII):<formula>formula see original document page 79</formula>onde:R é H;R4 é H ou alquila de 1 a 6 átomos de carbono;V é etileno ou acetileno;χ é 1, 2 ou 3;y é 0 ou 1;z é 1, 2 ou 3; ePG é um grupo protetor de amina;CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapade hidrolisar um éster correspondente da fórmula (VII'):<formula>formula see original document page 79</formula>onde R' é alquila de 1 a 6 átomos de carbono ouarila, para formar um ácido da fórmula (VII).
7. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapasde:a. alquilar um composto da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 80</formula> com uma amina primária da fórmula NH2R4, para darum aminoéster intermediário; eb. subseqüentemente, proteger o aminoéster inter-mediário alquilando em um grupo protetor, para formar uméster da fórmula (VII'): <formula>formula see original document page 80</formula> onde LG' é selecionado entre halogênio, mesilato,tosilato e triflato, R' é alquila ou arila, e R4, V, PG, x,y, e ζ são como definidos anteriormente.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que PG é um grupo protetorselecionado no grupo que consiste em t-BOC, acetila,CH3OC(O)-, EtOC(O)-, PhC(O)-, PhCH2OC(O)-, Fmoc, Troc,Phenoc, e Teoc.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que PG é t-BOC.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que (t-BOC) 20 é usado na etapa b.para formar o grupo protetor.
11. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que ζ é 0, yéleVé etileno.
12. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é metila, etila, propilaou isopropila.
13. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido da fórmula (VII) é:<formula>formula see original document page 81</formula>(I) :
14. Método para preparar um composto da fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapade acoplar uma anilinoquinolina da fórmula (III):<formula>formula see original document page 81</formula>a um ácido da fórmula (VII")<formula>formula see original document page 82</formula>onde:R" é H;X é ciclo-alquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituída com um ou mais gruposalquila de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um anel piridinila,pirimidinila, ou fenila; onde o anel piridinila, pirimidi-nila, ou fenila pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituído com um substituinte selecionado no grupo queconsiste em halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono,halo-metila, alcóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono,hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro, carboxila,carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoíla,benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos de carbono,dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino,benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de-3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos de-carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino; ouX é um sistema bicíclico de anéis arila oubiciclico de anéis heteroarila com 8 a 12 átomos, onde o anelheteroarila biciclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionadosentre N, O, e S, desde que o anel heteroarila biciclico nãocontenha ligações O—O, S—S, ou S—O, e onde o anel arilabiciclico ou heteroarila biciclico pode ser opcionalmentemono- di-, tri, ou tetra-subst ituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alkanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6átomos de carbono, . dialquil-amino de 2 a 12 átomos decarbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6átomos de carbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de--7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino; ouX é um radical que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 84</formula> onde o anel piridinila, pirimidinila, ou fenila pode seropcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substi-tuinte selecionado no grupo que consiste em halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos decarbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de-2-7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino;T está ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m -, -O(CH2)m -S(CH2)m -, -NR(CH2)m -,-(CH2)m-, -(CH2)m NH-, -(CH2)m 0-, -(CH2)m S-, ou -(CH2)mNR-;L é um anel fenila não-substituído ou um anelfenila mono-, di-, ou tri-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquilade 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metila de 2-7átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de 1-6átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano, nitro,carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono,alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono, alquinoil-amino de-3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos de carbono,amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquilade 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoil-amino; ouL é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros, onde oanel heteroarila contém 1 a 3 heteroátomos selecionadosentre N, 0, e S, desde que o anel heteroarila não contenhaligações 0—0, S—S, ou S—0, e onde o anel heteroarila éopcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinteselecionado no grupo que consiste em halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidróxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halo-metila, alcóxi-metilade 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, hidroxila, triflúor-metila, ciano,nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi,benzoila, benzila, amino, alquil-amino de 1-6 átomos decarbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos decarbono, alquenoil-amino de 3-8 átomos de carbono,alquinoil-amino de 3-8 átomos de carbono, carbóxi-alquila de-2-7 átomos de carbono, carboalcóxi-alquila de 3-8 átomos decarbono, amino-alquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquil-amino-alquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquil-amino-alcóxi de-2-9 átomos de carbono, N,N-dialquil-amino-alcóxi de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoil-amino;V é etileno ou acetileno;R4 é alquila de 1 a 6 carbonos;Z é NRz', 0 ou S, onde Rz' é H ou alquila de Ci-C6;R1, G2, e R3 são, cada um, independentementehidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidróxi-metila, halo-metila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoilóxide 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8 átomos decarbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos de carbono,alquenoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alquinoilóxi-metila de 4-9 átomos de carbono, alcóxi-metila de 2-7 átomosde carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquil-tio de-1-6 átomos de carbono, alquil-sulfinila de 1-6 átomos decarbono, alquil-sulfonila de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenil-sulfonamidode 2-6 átomos de carbono, alquinil-sulfonamido de 2-6 átomosde carbono, hidroxila, triflúor-metila, triflúor-metóxi,ciano, nitro, carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, ftalimida,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidróxi-amino, alcóxi-amino de 1-4 átomos de carbono, alquil-amino de 1-6 átomosde carbono, dialquil-amino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoíla, N,N-dialquil-carbamoila, N-alquil-N-alquenil-amino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenil-amino de 6-12 átomos de carbono, fenil-amino, benzil-amino,<formula>formula see original document page 87</formula>R7-(CtR6) 2)g-Y-, R7-(CiR6) 2)p-M-(C(R6)2)Jc-Y-, ouHet-(C(Re)2)qW- (C(R6)2-Y-;ou Ri e R3 são como definidos acima e G2 é R2-NH-;ou se qualquer um dos substituintes Ri, G2 ou R3estiver localizado em átomos de carbono contíguos, entãoeles podem ser juntados como o radical bivalente -O-C(R6) 2- O-;Y é um radical bivalente selecionado no grupo queconsiste em <formula>formula see original document page 88</formula> R7 é -NR6R6, -OR6, -J, -N (R6) 3+, ou -NR6(OR6);M é >NR6, -0-, >N-(C(Rg)2)pNR6R6, ou >N- (C (R6) 2) p-OR6;W é >NR6, —0— ou é uma ligação;Het é selecionado no grupo que consiste emmorfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina,piridina, imidazol, 1,2, 3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol,tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrai-drotiofeno, tetraidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano,tetraidropirano, e <formula>formula see original document page 88</formula>onde Het é opcionalmente mono- ou di-substituídono carbono ou no nitrogênio com R6, opcionalmente mono- oudi-substituido no carbono com hidroxila, -N(R6)2, ou -OR6,opcionalmente mono- ou di-substituido no carbono com osradicais monovalentes -(C(Re)2)s OR6 ou —(C(R6) 2) s N(R6)2, eopcionalmente mono- ou di-substituido em um carbono saturadocom os radicais bivalentes —0— ou —O(C(R6)2) s 0—;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, ciclo-alquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carbóxi-alquila (2-7átomos de carbono), fenila, ou fenila opcionalmente substi-tuída com um ou mais átomos de halogênio, alcóxi de 1-6átomos de carbono, triflúor-metila, amino, alquil-amino de- 1-3 átomos de carbono, dialquil-amino de 2-6 átomos decarbono, nitro, ciano, azido, halo-metila, alcóxi-metila de- 2-7 átomos de carbono, alcanoilóxi-metila de 2-7 átomos decarbono, alquil-tio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,carboxila, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono, fenóxi,fenila, tiofenóxi, benzoíla, benzila, fenil-amino, benzil-amino, alcanoil-amino de 1-6 átomos de carbono, ou alquilade 1-6 átomos de carbono; desde que o grupamento alquenilaou alquinila esteja ligado a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;R2, é selecionado no grupo que consiste em<formula>formula see original document page 90</formula><formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 92</formula>- (C(R6)2) P-M-(C(Rg)2)r-, R8R9-CH-M-(C(Rg)2)r-, ouHet-(C(R6) 2) q-W-(C(R6) 2) r~;R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenil—carboalquila de 2—7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 92</formula>R7-(C(Rg)2)s-,R7-(C (R6) 2) P-M-(C (R6) 2) r-, R8R9-CH-M-(C(Rg)2)r-, ouHet-(C(R6) 2) q-W-(C(R6) 2) r~;R8 e R9 são, cada um, independentemente, -(C(Rg)2)rNR6R6, ou -(C(R6)2)r OR6;J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou hidrogenio; A = 0 ou 1; g = 1-6; k = 0-4; η é 0-1; m é 0-3; P = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; U = 0-4 e ν X = 0-3; y = 0-1; e Z = 0-3;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda as seguintesressalvas:quando R6 é alquenila de 2-7 átomos de carbono oualquinila de 2-7 átomos de carbono, tal grupamento alquenilaou alquinila está ligado a um átomo de nitrogênio ouoxigênio através de um átomo de carbono saturado;quando Y é -NR6- e R7 é -NR6 R6, -N (R6) 3. N (R8) 3+, ou-NR6 (OR6) , então g = 2-6;quando M é -0- e R7 é -OR6, então ρ = 1-4;quando Y é -NR6 — , então k = 2-4;quando Y é —O— e M ou W é —O—, então k = 1-4;quando W não é uma ligação com Het ligado atravésde um átomo de nitrogênio, então q = 2-4;quando W é uma ligação com Het ligado através deum átomo de nitrogênio eY é -O- ou -NR6 então k = 2-4; edesde que L possa ser um anel fenila não-substi-tuido apenas quando m>0 e T não seja -CH2NH- ou -CH2O-.
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Free format text: DESCONHECIDA A PETICAO NO 020090072572/RJ DE 28/07/2009, EM VIRTUDE DO DISPOSTO NO ARTIGO 219 INCISO II DA LPI 9279/96.

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