ES2537628T3 - 2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 - Google Patents

2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3 Download PDF

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Abstract

Compuesto sustituido de fórmula general (I) donde R1 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3- 10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático (C1-8), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(>=O)H; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), C(>=O)- alifático(C1-4), C(>=O)-O-alifático(C1-4), C(>=O)-NH-alifático(C1-4), C(>=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), OC(>= O)-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(>=O)2-alifático(C1-4), S(>=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(>=O)H; C(>=O)-OH; C(>=O)-NH2; SCF3; S(>=O)2-OH; NO2; OCF3; un grupo alifático(C1-4), C(>=O)-alifático(C1-4), C(>=O)- O-alifático(C1-4), C(>=O)-NH-alifático(C1-4), C(>=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), O-C(>=O)-alifático(C1-4), Salifático( C1-4), S(>=O)2-alifático(C1-4), S(>=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(>=O)- alifático(C1-4), NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))-C(>=O)-alifático(C1-4), o un grupo N(alifático(C1-4))- S(>=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono- o polisustituido;un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1- 4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; R7 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono- o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3- 10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono; donde"grupo alifático" y "residuo alifático" pueden ser en cada caso lineales o ramificados, saturados o insaturados; dondelosgrupos"cicloalifático" y "heterocicloalifático" pueden ser en cada caso saturados o insaturados; donde el concepto "mono- o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y un "residuo alifático" se refiere, en relación con los grupos o residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(>=O)- alifático(C1-4), NH-S(>=O)2-alifático(C1-4), >=O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(>=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(>=O)2OH, S(>=O)2-alifático(C1-4), S(>=O)2-O-alifático(C1-4), S(>=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(>=O)-alifático(C1-4), C(>=O)-O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(>=O)-NH2, C(>=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(>=O)-N(alifático(C1-4))2.

Description

DESCRIPCIÓN
2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
La invención se refiere a 2-oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor y otras enfermedades y/o afecciones.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos adecuado para el paciente, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada y de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico es la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende decisivamente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en las neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, junto con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de estímulos nociceptivos desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36).
Correspondientemente se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, presenta una actividad analgésica en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), en particular de dolor neuropático e inflamatorio. Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo adecuado para la terapia de muchas otras enfermedades, por ejemplo migrañas (US2002/012877), trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli y col., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen y col., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), manías/trastornos bipolares (Dencker y col., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), discinesias asociadas con distonía (Richter y co., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Por ejemplo, en los documentos FR 2 532 939, WO 2010/094644, WO 2010/094645, WO 2008/007211, WO 2008/050199 y EP 0 089 597 se dan a conocer quinolinas sustituidas y otros compuestos.
Compuestos sustituidos que tienen afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3 se conocen por ejemplo del estado actual de la técnica (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Por ejemplo, el documento EP 0 089 597 A2 describe compuestos de sulfonil-urea sustituidos. Por ejemplo, el documento WO 2008/097976 A1 describe moduladores heterocíclicos de TGR5.
Existe una demanda de otros compuestos con propiedades comparables o mejores, no sólo en cuanto a la afinidad por los canales de K+ KCNQ2/3 de por sí (potencia, eficacia).
Así, puede resultar ventajoso mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto beneficioso en la biodisponibilidad oral o pueden modificar el perfil FC/FD (farmacocinético/farmacodinámico), lo que puede conducir a un período de eficacia más ventajoso, por ejemplo. Una interacción débil o inexistente con moléculas transportadoras que intervienen en la ingestión y excreción de composiciones farmacéuticas también se ha de considerar como una indicación de una mejor biodisponibilidad y en todo caso una menor interacción de las composiciones farmacéuticas. Además, las interacciones con las enzimas que intervienen en la descomposición y excreción de composiciones farmacéuticas también deberían ser lo menores posible, ya que estos resultados de prueba también indican que en todo caso se han de esperar muy pocas o absolutamente ninguna interacción de las composiciones farmacéuticas.
También puede resultar ventajoso que los compuestos presenten una alta selectividad con respecto a otros receptores de la familia KCNQ (especificidad), por ejemplo con respecto a KCNQ1, KCNQ3/5 o KCNQ4. Una alta selectividad puede tener un efecto positivo en el perfil de efectos secundarios: por ejemplo, es sabido que compuestos que (también) tienen afinidad por KCNQ1 es probable que tengan un potencial de efectos secundarios
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cardíacos. Por consiguiente, puede ser deseable una alta selectividad con respecto a KCNQ1. No obstante, también puede resultar ventajoso que los compuestos presenten una alta selectividad con respecto a otros receptores. Por ejemplo, puede resultar ventajoso que los compuestos presenten una baja afinidad por el canal de iones hERG o por el canal de iones de calcio de tipo L (sitios de unión de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina), ya que es sabido que estos receptores posiblemente tienen un potencial de efectos secundarios cardíacos. Además, una mayor selectividad con respecto a la unión con otras proteínas endógenas (es decir, receptores o enzimas) puede conducir a un mejor perfil de efectos secundarios y, en consecuencia, a una mayor tolerancia.
Por consiguiente, un objetivo de la invención fue proporcionar nuevos compuestos que presentaran ventajas con respecto a los compuestos del estado actual de la técnica. Estos compuestos debían ser especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en composiciones farmacéuticas, preferentemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Este objetivo se resuelve mediante el objeto de las reivindicaciones.
Sorprendentemente se ha comprobado que ciertos compuestos sustituidos de la fórmula general (I) mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor. También se ha comprobado sorprendentemente que algunos compuestos sustituidos de la fórmula general (I) mostrada más abajo también presentan una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3. En consecuencia, los compuestos sustituidos actúan como moduladores, es decir, agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
Así, la presente invención se refiere a un compuesto sustituido de fórmula general (I),
imagen1
donde
R1 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático (C1-8), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=O)H; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), Salifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; SCF3; S(=O)2-OH; NO2; OCF3; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))-C(=O)-alifático(C1-4), o un grupo N(alifático(C1-4))-S(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
R7 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono;
Donde “grupo alifático" y "residuo alifático" pueden ser en cada caso lineales o ramificados, saturados o insaturados;
donde los grupos“cicloalifático" y “heterocicloalifático" pueden ser en cada caso saturados o insaturados;
donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y un "residuo alifático" se refiere, en relación con los grupos o residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a los grupos “cicloalifático" y "heterocicloalifático" se refiere, en relación con los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C14)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a un "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, en relación con los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente
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un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)-alifático(C1-4), OH, OCF3, Oalifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-Oalifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, C(=O)H, C(=O)OH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C14)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
en forma de compuestos libres, racemato, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual, o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
En el sentido de esta invención, los conceptos grupo“alifático(C1-10)", "alifático(C1-8)", “alifático(C1-6)", “alifático(C1-4)" y “alifático(C1-2)" comprenden grupos hidrocarburo alifáticos acíclicos, saturados o insaturados, que pueden ser lienales o ramificados y que pueden no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos, que contienen de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2 átomos de carbono, respectivamente, es decir, alcanilos(C1-10),alquenilos(C2-10) y alquinilos(C2-10), así como alcanilos(C1-8),alquenilos(C2-8) y alquinilos(C2-8), así como alcanilos(C1-6),alquenilos(C2-6) y alquinilos(C2-6), así como alcanilos(C1-4),alquenilos(C2-4) y alquinilos(C2-4), así como alcanilos(C1-2),alquenilos(C2) y alquinilos(C2), respectivamente. En este caso, los alquenilos comprenden al menos un enlace doble C-C (un enlace C=C) y los alquinilos comprenden al menos un enlace triple C-C (un enlace C≡C). Preferentemente, los grupos alifáticos se seleccionan de entre el grupo consistente en grupos alcanilo (alquilo) y alquenilo, siendo especialmente preferentes los grupos alcanilo. Grupos alcanilo(C1-10) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Grupos alcanilo(C1-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Grupos alcanilo(C1-6) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Grupos alcanilo(C1-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Grupos alquenilo(C2-10) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Grupos alquenilo(C2-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Grupos alquenilo(C2-6) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo y hexenilo. Grupos alquenilo(C2-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3)
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y butenilo. Grupos alquinilo(C2-10) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Grupos alquinilo(C2-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo. Grupos alquinilo(C2-6) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), butinilo, pentinilo y hexinilo. Grupos alquinilo(C2-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en etinilo, propinilo (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3) y butinilo.
Para los fines de esta invención, los conceptos "grupo cicloalifático(C3-6)" y "grupo cicloalifático(C3-10)" significan hidrocarburos alifáticos cíclicos de 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, respectivamente, pudiendo los hidrocarburos en cada caso ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), y no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos. Los grupos cicloalifáticos pueden estar unidos a la estructura general superior respectiva a través de cualquier miembro deseado y posible del anillo del grupo cicloalifático. Los grupos cicloalifáticos también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con grupos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos. Además, ungrupo cicloalifático(C3-10) puede estar puenteado de forma simple o múltiple, por ejemplo en el caso del adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Grupos cicloalifáticos(C3-10) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo,
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ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Grupos cicloalifáticos(C3-6) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Para los objetivos de esta invención, los conceptos "grupo heterocicloalifático de 3-6 miembros" y "grupo heterocicloalifático de 3-10 miembros" significan grupos heterocicloalifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que tienen 3-6, es decir, 3, 4, 5 o 6 miembros de anillo, y 3-10, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros de anillo, respectivamente, en los que en cada caso al menos uno y en caso apropiado también dos o tres átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en O, S, S(=O)2, N, NH y N(alquilo(C1-8)), preferentemente N(CH3), pudiendo los miembros de anillo no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos. El grupo heterocicloalifático puede estar unido a la estructura general superior a través de cualquier miembro deseado y posible del anillo del grupo heterocicloalifático. Los grupos heterocicloalifáticos también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con grupos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos. Grupos heterocicloalifáticos preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronaftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidroisoxazolopiridinilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo.
Para el objetivo de esta invención, el término "arilo" significa hidrocarburos aromáticos de 6 a 14 miembros de anillo, incluyendo fenilos y naftilos. Cada grupo arilo puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general superior a través de cualquier miembro deseado y posible del grupo arilo. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifáticos, aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con grupos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos. Ejemplos de grupos arilo condensados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo. Preferentemente, el arilo se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo y antracenilo, pudiendo cada uno de ellos respectivamente no estar sustituido o estar mono-o polisustituido. Un arilo particularmente preferente es fenilo, no sustituido o mono-o polisustituido.
Para el objetivo de esta invención, el término "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 y en caso apropiado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, seleccionándose los heteroátomos, en cada caso independientemente entre sí, entre el grupo consistente en S, N y O y pudiendo el grupo heteroarilo no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; en caso de sustitución en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión con la estructura general superior se puede llevar a cabo a través de cualquier miembro deseado y posible del anillo del grupo heteroarilo. El heteroarilo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico que tiene hasta 14 miembros de anillo, pudiendo el sistema de anillo estar formado con otros anillos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido. El grupo heteroarilo se selecciona preferentemente de entre el grupo consistente en benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo son particularmente preferentes.
Para el objetivo de esta invención, el concepto "arilo, heteroarilo, grupo heterocicloalifático, o grupo cicloalifático unido a través de un grupo alifático(C1-4)o a través de un grupo alifático(C1-8)" significa que las expresiones "arilo, heteroarilo, grupo heterocicloalifático grupo cicloalifático" tienen los significados arriba definidos y están unidos a la estructura general superior respectiva a través de un grupo alifático(C1-4) o alifático(C1-8), respectivamente. El grupo alifático(C1-4) y el grupo alifático(C1-8) pueden en todos los casos ser lineales o ramificados, no sustituidos o mono-o polisustituidos. Además, el grupo alifático(C1-4) puede en todos los casos ser saturado o insaturado, es decir, puede ser un grupo alquileno(C1-4), alquenileno(C2-4) o alquinileno(C2-4). Lo mismo es aplicable al grupo alifático(C1-8), es decir, un grupo alifático(C1-8) puede en todos los casos además ser saturado o insaturado, es decir, puede ser un grupo alquileno(C1-8), alquenileno(C2-8) o alquinileno(C2-8). Preferentemente, el grupo alifático(C1-4) es un grupo alquileno(C1-4) o alquenileno(C2-4), de forma especialmente preferente un grupo alquleno(C1-4). Preferentemente, el grupo alifático(C1-8) es un grupo alquileno(C1-8) o alquenileno(C2-8), de forma especialmente preferente un grupo alquileno(C1-8). Grupos alquileno(C1-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-,-CH(CH2CH2CH3)-y -C(CH3)(CH2CH3)-. Grupos alquenileno(C2-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, C(CH3)=C(CH3)-y -C(CH2CH3)=CH-. Grupos alquinileno(C2-4) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -C=C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-y -C≡C-C≡C-. Grupos alquileno(C1-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-y -CH2-(CH2)4-CH2-. Grupos alquenileno(C2-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-y -CH=CH2-CH-CH=CH2-. Grupos alquinileno(C2-8) preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en -C≡C-, -C=C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C=C-CH2-y -C≡C-CH2-C≡C.
En el sentido de esta invención, el concepto "mono o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y "residuo alifático" se refiere, en relación con los grupos o residuos correspondientes, a la sustitución simple o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución o tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, Oalifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-Oalifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2. El término "polisustituido" con respecto a grupos y grupos polisustituidos incluye la polisustitución de estos grupos y grupos en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo trisustituidos en el mismo átomo de carbono, como en el caso del CF3 o el CH2CF3, o en varios lugares, como en el caso del CH(OH)CH=CH-CHCl2. En caso apropiado, un sustituyente puede estar a su vez mono-o polisustituido. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo utilizando el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
En el sentido de esta invención, el concepto "mono o polisustituido" con respecto a un "grupo cicloalifático" y "residuo heterocicloalifático" se refiere, en relación con los grupos correspondientes, a la sustitución simple o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución o tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2. El término "polisustituido" con respecto a grupos y grupos polisustituidos incluye la polisustitución de estos grupos y grupos en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo disustituidos en el mismo átomo de carbono, como en el caso del 1,1-difluorociclohexilo, o en varios lugares, como en el caso del 1cloro-3-fluorociclohexilo. En caso apropiado, un sustituyente puede estar a su vez mono-o polisustituido. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo utilizando el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
Sustituyentes preferentes de "grupo alifático" y "grupo alifático" se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CONH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2.
Sustituyentes preferentes de "grupo cicloalifático" y "grupo heterocicloalifático" se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)O-alifático(C1-4), CONH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2.
En el sentido de esta invención, el concepto "mono o polisustituido" en relación con "arilo" y "heteroarilo" se refiere a la sustitución simple o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución o tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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un grupoNH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), OH, OCF3, Oalifático(C1-4), O-C(=O)alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-Oalifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, C(=O)H, C(=O)OH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, CONH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)N(alifático(C1-4))2, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2, en un átomo, o en caso apropiado en átomos diferentes, pudiendo un sustituyente en caso apropiado estar a su vez mono
o polisustituido. La sustitución múltiple se lleva a cabo utilizando el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
Sustituyentes preferentes de "arilo" y "heteroarilo" se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
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un grupo NH(alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), OH, OCF3, Oalifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, CONH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2, arilo, preferentemente fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, O-CH3, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2, heteroarilo, preferentemente piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, O-CH3, OCF3, OCH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C2H5) y N(C2H5)2.
Los compuestos de acuerdo con la invención están definidos por sustituyentes, por ejemplo R1, R2 y R3 (sustituyentes de 1ª generación), que en caso apropiado están a su vez sustituidos (sustituyentes de 2ª generación). Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden estar a su vez sustituidos (sustituyentes de 3ª generación). Por ejemplo, si R1 = un grupo alifático (C1-10) (C1-8) (sustituyente de 1ª generación), el grupo alifático(C1-4) puede estar a su vez sustituido, por ejemplo con un grupo NH-alifático(C1-4) (sustituyente de 2ª generación). Esto produce el grupo funcional R1 = (alifático(C1-10)-NH-alifático(C1-4)). Después, el grupo NHalifático(C1-4) puede estar a su vez sustituido, por ejemplo con Cl (sustituyente de 3ª generación). En conjunto, esto produce el grupo funcional R1 = alifático(C1-10)-NH-alifático(C1-4) donde el grupo alifático(C1-4) del grupo NH-alifático(C1-4)está sustituido con Cl.
Sin embargo, en una realización preferente, los sustituyentes de 3ª generación no pueden estar sustituidos, es decir, en este caso no hay sustituyentes de 4ª generación.
En otra realización preferente, los sustituyentes de 2ª generación no pueden estar sustituidos, es decir, en este caso no hay siquiera sustituyentes de 3ª generación. Dicho de otro modo, en esta realización, en el caso de la fórmula general (I), por ejemplo, los grupos funcionales R1 a R7 pueden estar sustituidos en cada caso si ello es apropiado, pero los respectivos sustituyentes no pueden estar a su vez sustituidos.
En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invención están definidos por sustituyentes que portan o que consisten en un grupo arilo o heteroarilo, respectivamente no sustituido o mono-o polisustituido, o que, como miembro del anillo o como miembros del anillo junto con el o los átomos o heteroátomos de carbono que los conectan, forman un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido. En caso apropiado tanto estos grupos arilo o heteroarilo como los sistemas de anillo (hetero)aromáticos así formados se pueden condensar con un grupo cicloalifático, preferentemente un grupo cicloalifático(C3-6), o un grupo heterocicloalifático, preferentemente un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, o con arilo o heteroarilo, por ejemplo con un grupo cicloalifático(C3-6) como ciclopentilo, o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros como morfolinilo, o un arilo como fenilo, o un heteroarilo como piridilo, pudiendo los grupos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos, grupos arilo o heteroarilo condensados de este modo respectivamente a su vez no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos.
En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invención están definidos por sustituyentes que portan o que consisten en un grupo cicloalifático o un grupo heterocicloalifático, respectivamente, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido, o que, como miembro del anillo o como miembros del anillo junto con el o los átomos o heteroátomos de carbono que los conectan, forman un anillo, por ejemplo un sistema de anillo cicloalifático o heterocicloalifático. En caso apropiado tanto estos sistemas de anillo cicloalifáticos o heterocicloalifáticos como los sistemas de anillo (hetero)cicloalifáticos así formados se pueden condensar con un arilo o heteroarilo o con un grupo cicloalifático, preferentemente un grupo cicloalifático(C3-6), o un grupo heterocicloalifático, preferentemente un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, por ejemplo con un arilo como fenilo, o un heteroarilo como piridilo, o un grupo cicloalifático como ciclohexilo, o un grupo heterocicloalifático como morfolinilo, pudiendo los grupos arilo o heteroarilo o los grupos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos así condensados respectivamente a su vez no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos.
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo imagen6utilizado en las fórmulas indica un enlace de un grupo correspondiente con la estructura general superior respectiva.
Si un grupo está presente varias veces dentro de una molécula, dicho grupo puede tener respectivamente diferentes significados para diversos sustituyentes: por ejemplo, si tanto R2 como R3 representan un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede representar por ejemplo morfolinilo para R2 y piperazinilo para R3.
En el sentido de esta invención, el concepto "sales de ácidos fisiológicamente aceptables" se refiere a sales del principio activo respectivo con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, en particular si se utilizan en seres humanos y/u otros mamíferos. El clorhidrato es particularmente preferente. Ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son particularmente preferentes.
En el sentido de esta invención, el concepto "sales de bases fisiológicamente aceptables" se refiere a sales del compuesto respectivo de acuerdo con la invención (como anión, por ejemplo después de desprotonación de un grupo funcional adecuado) con al menos un catión o base (preferentemente con al menos un catión inorgánico) que son fisiológicamente aceptables, en particular si se utilizan en seres humanos y/u otros mamíferos. Son particularmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di)potásicas, de magnesio o de calcio, pero también sales de amonio [NHxR4-x]+, en las que x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un grupo alifático(C1-4) lineal o ramificado.
Realizaciones preferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) tienen las fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):
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Otra realización preferente de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), donde
R1 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente alifático(C1-8), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH; pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifático(C3-6) y heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, ypudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH, y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C14), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, ypudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, Oalifático(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C14))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH, y pudiendo el grupo arilo o heteroarilo estar opcionalmente unido en cada caso a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN y C(=O)-OH;
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), O-alifático(C14), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; preferentemente representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, un grupo alifático(C1-4) y un grupo Oalifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido, y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso estar opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) no sustituido y O-alifático(C1-4) no sustituido;
R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C14), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4) y NH-S(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, y un grupo O-alifático(C1-4); un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido,
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H;
R7 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente un grupo alifático(C1-8), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4¡)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, cicloaliofático(C3-6) y heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C14), CF3, CN, alifático(C1-4)y C(=O)-OH,
y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4)y C(=O)-OH,
con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
En una realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo
R1 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente alifático(C1-8), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)),
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N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4)y C(=O)-OH, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, un grupo cicloalifático(C3-6) y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C14), CF3, CN, alifático(C1-4), y C(=O)-OH,y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, Oalifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), y C(=O)-OH,
o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, Salifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
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bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, Oalifático(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
y pudiendo el grupo arilo o el grupo heteroarilo en cada caso estar opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN y C(=O)-OH.
En otra realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo
R1 representa la estructura parcial (T1)
imagen10
donde
m representa 0, 1, 2, 3 o 4, preferentemente 0, 1, o 2,
R8a
y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) o C(=O)-OH, o representan juntos =O, preferentemente representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, Oalifático(C1-4) o alifático(C1-4), de forma especialmente preferente representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4), y de forma todavía más preferente representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4), y R8c representa un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, preferentemente cuando m≠ 0, en cada caso no sustituido o mono -o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, un grupo cicloalifático(C3-6) y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
o representa, preferentemente cuando m = 0, un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C36), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
imagen11
bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH.
Preferentemente,
R1 representa la estructura parcial (T1), donde
m representa 0, 1, o 2,
R8a
y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4), preferentemente representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo Oalifático(C1-2) o alifático(C1-2), y
R8c representa un grupo alifático(C1-4) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4), C(=O)-OH, un grupo cicloalifático(C3-6), y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
o representa, preferentemente cuando m = 0, un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, Oalifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, preferiblemente no sustituido o mono o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3,
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4) y C(=O)-OH.
De forma especialmente preferente,
R1 representa la estructura parcial (T1), donde
m representa 0, 1, o 2,
R8a y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, un grupoO-alifático(C1-4) o alifático(C1-4), preferentemente representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo Oalifático(C1-2) o un grupo alifático(C1-2), y
R8c representa un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4), CF3, y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4), en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CF3 y un grupo O-alifático(C1-4), no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CF3 y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa, preferentemente cuando m = 0, un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono-o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4) y C(=O)-OH.
En otra realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo 5 R1 representa la estructura parcial (T1), donde m es 0, 1 o 2 y R8a
y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4)o alifático(C1-4), preferentemente H, F, CH3 u OCH3;
R8c representa un grupo alifático(C1-4) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente 10 seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3, y alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3, y alifático(C1-4) no sustituido,
15 o donde
m es 0, R8a
y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4), preferentemente H, F, CH3 u OCH3; y
R8c representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un 20 sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo,
pudiendo el fenilo no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono
o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, Oalifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5,
25 preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) particularmente preferente tiene la siguiente fórmula general (Ie):
imagen12
30 En una realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), un grupo S-alifático(C1-4), un grupo O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1
35 4), que puede a su vez no estar sustituido o estar mono-o polisustituido.
Preferentemente,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; alifático(C1-4), un grupo S-alifático(C1-4), un grupo Oalifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4), en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo Oalifático(C1-4) no sustituido, un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4)y un grupo O-alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4), en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y O-alifático(C1-4) no sustituido,
y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4)no sustituido y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido.
De forma especialmente preferente,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), O-alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo Oalifático(C1-4) no sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4metilpiperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) no sustituido y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido,
y pudiendo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo o piperidinilo en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, OH, alifático(C1-4) no sustituido y O-alifático(C1-4) no sustituido.
De forma incluso más preferente,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; O-metilo; O-etilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De forma todavía más preferente
R2 se selecciona entre el grupo consistente en H; F; Cl; CF3; CN; SCF3; OCF3; CH3; C2H5; n-propilo; isopropilo; t-butilo; ciclopropilo; O-CH3 y O-C2H5.
En particular,
R2 se selecciona entre el grupo consistente en H; F; Cl; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; y O-CH3.
En una realización preferente particular del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupoR2es ≠ H.
En una realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), los grupos
R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; un grupo alifático(C1-4), un grupo C(=O)-alifático(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), Salifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4)y un grupo NHS(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4)en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo Oalifático(C1-4); un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4)y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido,
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
Preferentemente, R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; un grupo alifático(C1-4),un grupo C(=O)-alifático(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifático(C1-4), O-alifático(C1-4), un grupo O-C(=O)-alifático(C1-4), un grupo S-alifático(C1-4), S(=O)2alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo O-alifático(C1-4); un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido,
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
De forma especialmente preferente,
R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; NO2; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifático(C1-4), O-alifático(C1-4), Salifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido,
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
En otra realización preferente de la presente invención
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; un grupo (C=O)-alifático(C1-4), alifático(C1-4), O-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4)en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, y O-CH3;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
Preferentemente,
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; ciclopropilo; C(=O)-metilo; C(=O)-etilo; (C=O)-isopropilo; (C=O)-t-butilo; O-metilo; O-etilo; O-isopropilo; O-t-butilo; O-(CH2)2-O-CH3; S-metilo; S-etilo;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
En particular
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; (C=O)-metilo; (C=O)-etilo; (C=O)-isopropilo; (C=O)-t-butilo; metilo; etilo; isopropilo; t-butilo; O-metilo; O-etilo; O-isopropilo; O-t-butilo; OCF3; S-metilo; S-etilo; y SCF3;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
Más particularmente,
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 y NO2;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H.
De forma totalmente preferente,
R3, R4 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H y F; y
R5 representa F; Br; CF3; OCF3; CN; o NO2.
En una realización preferente particular del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), al menos uno de los grupos R3, R4, R5 y R6 es ≠ H.
En una realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo
R7 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente un grupo alifático(C1-8), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), un grupo N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), un grupo N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C14), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-O-alifático(C1-4), un grupo cicloalifático(C3-6), y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
pudiendo el grupo alifático(C1-4)en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4)no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), un grupo N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, Salifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), un grupo N(alifático(C1-4))2,OH, =O, O-alifático(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
En otra realización preferente del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), el grupo
R7 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente un grupo alifático(C1-8) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, -O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, Salifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
Preferentemente
R7 representa un grupo alifático(C1-8), no sustituido o mono-o polisustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SCF3, C(=O)-O-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y
pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentementealifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
De forma especialmente preferente
R7 representa un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-6), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, C(=O)-O-alifático(C1-4)y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4)en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4) y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y
estando el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros unido a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4).
De forma incluso más preferente
R7 representa un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-6), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido, y
estando el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros unido en cada caso a través de un grupo alifático(C1-8) no sustituido, preferentemente alifático(C1-4) no sustituido.
De forma todavía más preferente,
5
10
15
20
25
30
35
40
R7 representa un grupo alifático(C1-6) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
y el grupo alifático(C1-4) en cada caso no está sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con OH o con O
alifático(C1-4) no sustituido, y estando el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros unido en cada caso a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido.
En particular, R7 representa un grupo alifático(C1-6), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3y alifático(C1-4) y el grupo alifático(C1-4) en cada caso no está sustituido. De forma totalmente preferente, R7 representa un grupo alifático(C1-6) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre el grupo consistente en F, CF3, Cl, OH y O-metilo. También es preferente un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), en el que R1 representa la estructura parcial (T1),
imagen13
donde m es 0, 1 o 2,y R8a y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4);
preferentemente H, F, CH3 u OCH3; R8c
representa un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3 y alifático(C1-4) no sustituido,
o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3 y alifático(C1-4) no sustituido,
o donde m es 0, R8a y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4);
preferentemente H, F, CH3 u OCH3; y R8c
representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C14), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo,
pudiendo el fenilo no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono-o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifático(C14), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, preferentemente con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 y OCF3,
R2 se selecciona entre el grupo consistente en H; F; Cl; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; y O-CH3;
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 y NO2;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H,
R7 representa un grupo alifático(C1-6) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
y el grupo alifático(C1-4) en cada caso no está sustituido.
También es particularmente preferente un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), en el que
R1 representa arilo, preferentemente fenilo, o heteroarilo, preferentemente piridilo o tienilo, en cada caso no sustituido o mono-o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCF3, CF3, CN, y CH3,
preferentemente representa fenilo no sustituido o mono-o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCF3, CF3, CN, y CH3;
R2 se selecciona entre el grupo consistente en H, F, Cl, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ciclopropilo, y O-CH3; preferentemente se selecciona entre el grupo consistente en CH3, C2H5, OCH3 y CF3;
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3 y NO2;
preferentemente con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea ≠ H, de forma especialmente preferente que R5 sea ≠ H;
R7 representa un grupo alifático(C1-4) saturado, no sustituido o mono-o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-CH3, OCF3, SCF3 y CF3.
En especial son particularmente preferentes los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) seleccionados entre el grupo consistente en:
1 amida de ácido N-(3,3-dimetilbutil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 2 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 3 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 4 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 5 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 6 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 7 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 8 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 9 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-hidroxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 10 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 11 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 12 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 13 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 14 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 15 amida de ácido 2-etoxi-6,7-difluoro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxiquinolin-3-carboxílico; 16 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 17 amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico; 18 amida de ácido 7-fluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 19 amida de ácido N-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 20 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluor-4-metilfenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 21 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 22 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 23 amida de ácido N-[(4-fluoro-3-metilenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 24 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluor-3-metilfenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico; 25 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 26 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
27 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 28 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 29 amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 30 amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 31 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico; 32 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico; 33 amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 34 amida de ácido 7-bromo-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 35 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico; 36 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico; 37 amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 38 amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 39 amida de ácido N-[(3-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 40 amida de ácido N-[(3-fluoro-5-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 41 amida de ácido N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 42 amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenilmetil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 43 amida de ácido N-[(3-fluor-5-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 44 amida de ácido N-[(5-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 45 amida de ácido N-[(3-fluor-4-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 46 amida de ácido 7-fluor-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 47 amida de ácido 5,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 48 amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 49 amida de ácido 7,8-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico; 50 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 51 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; 52 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; y 53 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; respectivamente en forma de compuestos libres; racemato; enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas enantiómeros
o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual; o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) arriba mostrada y los estereoisómeros correspondientes, y también las respectivas sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente seguros y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en composiciones farmacéuticas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), si es apropiado en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla deseada, o respectivamente en forma de sal fisiológicamente aceptable, o respectivamente en forma de solvato correspondiente, y si es apropiado también opcionalmente al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable y/u opcionalmente al menos otro principio activo.
Estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas en particular para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para la inhibición de los canales de K+ KCNQ2/3 y/o para la estimulación de los canales de K+ KCNQ2/3, es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista.
Igualmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preferentemente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para ser administrada a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y bebés.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede preparar como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticuada, por ejemplo en forma de pellas o gránulos, en caso apropiado comprimida en pastillas, decantada en cápsulas o suspendida en un líquido, y ser administrada como tal.
Además de al menos un compuesto sustituido de fórmula general (I), en caso apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla deseada, o en caso apropiado en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener de modo convencional otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar, por ejemplo, de entre el grupo consistente en excipientes, materiales de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromatizantes y aglutinantes.
La selección de los adyuvantes fisiológicamente aceptables y de la cantidad a utilizar de los mismos dependen de la forma de administración de la composición farmacéutica, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo en infecciones de la piel las membranas mucosas y los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, pellas, gotas, jugos y jarabes son adecuadas preferentemente para la administración vía oral; las soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y también espráis son adecuados preferentemente para la administración parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención utilizados en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, y en caso apropiado junto con otros agentes que favorecen la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Las formas de preparación administrables vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invención de forma retardada.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procesos convencionales conocidos en la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. R. Gennaro (Editor), Edición 17, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y forma parte de esta exposición. La cantidad de los respectivos compuestos sustituidos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) arriba mostrada a administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,001 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg, de forma especialmente preferente se administran entre 0,05 y 50 mg de al menos un compuesto según la invención por kg de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es preferentemente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades y/o afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distonía.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada de forma particularmente preferente para el tratamiento del dolor, más particularmente del dolor agudo, crónico, neuropático, visceral, inflamatorio y muscular, y de forma especialmente particular para el tratamiento del dolor neuropático.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también es preferentemente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a al menos un compuesto según la fórmula general (I) y en caso apropiado uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para su uso en la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para su uso en la inhibición y/o estimulación de los canales de K+ KCNQ2/3.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a al menos un compuesto según la fórmula general (I) y en caso apropiado uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Aquí se da preferencia a al menos un compuesto de fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre dolor agudo, crónico, neuropático, muscular, visceral y inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distonía.
Aquí se da una preferencia particular a al menos un compuesto de fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre dolor agudo, crónico, neuropático, muscular, visceral y dolor inflamatorio, de forma especialmente particular dolor neuropático.
También se da una preferencia particular a al menos un compuesto de la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a al menos un compuesto de fórmula general (I) y en caso apropiado uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, preferentemente para la inhibición y/o estimulación de los canales de K+ KCNQ2/3.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) y en caso apropiado uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Aquí se da preferencia a al menos un compuesto de la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre dolor agudo, crónico, neuropático, muscular, visceral y inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y discinesias asociadas con distonía.
Aquí se da una preferencia particular a al menos un compuesto de la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, en particular dolor seleccionado entre dolor agudo, crónico, neuropático, muscular, visceral y inflamatorio, de forma especialmente particular dolor neuropático.
También se da una preferencia particular a al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o de Chung (Bennett, G. J. y Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. y Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos tail flick (por ejemplo, de acuerdo con D’Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o mediante el test de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161-174). La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro y col., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor EC50 no superior a 10.000 nM o no superior a 8.000 nM, de forma más preferente no superior a 7.000 nM o no superior a 6.000 nM, de forma todavía más preferente no superior a 5.000 nM o no superior a 3.000 nM, de forma incluso más preferente no superior a
2.000 nM o no superior a 1.000 nM, de forma todavía más preferente no superior a 800 nM o no superior a 700 nM, de forma incluso más preferente no superior a 600 nM o no superior a 500 nM, de forma todavía más preferente no superior a 400 nM o no superior a 300 nM, de forma totalmente preferente no superior a 200 nM o no superior a 150 nM, y en especial no superior a 120 nM o no superior a 100 nM. Los especialistas conocen métodos para determinar el valor EC50. Preferentemente, la determinación del valor EC50 tiene lugar por fluorimetría, de forma especialmente preferente tal como se describe más abajo en la sección "experimentos farmacológicos".
La invención también proporciona procesos para la preparación de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención.
Las sustancias químicas y los componentes de reacción utilizados en las reacciones y esquemas abajo descritos se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar en cada caso mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Las reacciones descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión o el orden de la adición de los componentes. En caso apropiado, los especialistas pueden determinar mediante la realización de sencillos ensayos preliminares el modo de proceder óptimo bajo las condiciones correspondientes. Si así se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos empleando las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar mediante métodos usuales conocidos por los especialistas. Procesos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en columna o cromatografía de preparación. Todos los pasos de procedimiento abajo descritos, así como la respectiva purificación y/o aislamiento de productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o completamente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) arriba mostrada se obtienen después de su preparación en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten separar entre sí enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoisoméricas formadas mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Esquema de reacción general I (síntesis de los precursores P1 y P2):
imagen14
En la literatura especializada actual se conocen múltiples síntesis y vías de síntesis para obtener los compuestos de fórmulas generales P1 y P2 con un modelo de sustitución muy amplio para los grupos R2, R3, R4, R5, R6 y R7. Los especialistas en la técnica puede producir, de acuerdo con éstos métodos o mediante combinaciones de estos métodos, productos intermedios previamente desconocidos de las fórmulas generales P1 y P2 con modelos de sustitución similares para los grupos R2, R3, R4, R5, R6 y R7, tal como se resume más abajo y cuyas síntesis no se han descrito con mayor detalle.
Esquema de reacción general II:
imagen15
En la etapa 01, las 2-quinolonas ZP01 se pueden transformar en 2-cloroquinolinas ZP02 de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante conversión con fosforoxicloruro.
En la etapa 02 y la etapa 11, las 2-cloroquinolinas ZP02 y ZP08 se pueden transformar en las 2-alcoxiquinolinas ZP03 correspondientes (etapa 02) o de la fórmula general (I) (etapa 11) mediante conversión con alcoholes R7-OH de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo utilizando hidruro de sodio.
En la etapa 03 y la etapa 06, los ésteres ZP01 y ZP03 se pueden transformar en los ácidos ZP05 o ZP04, respectivamente, de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo utilizando una base, por ejemplo hidróxido de sodio.
En la etapa 04 y la etapa 07, los ácidos ZP04 y ZP05 se pueden transformar en las amidas de la fórmula general (I)
o ZP06, respectivamente, con aminas R1-CH2-NH2 de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU.
En la etapa 05 y la etapa 08, las 2-hidroxiquinolinas ZP01 y ZP08, respectivamente, se pueden transformar en 2alcoxiquinolinas ZP03 de la fórmula general (I), respectivamente, con compuestos de fórmula general R7-X, representando X un grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo, metano sulfonato o p-toluensulfonato, de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo con la adición de una base, por ejemplo K2CO3.
En la etapa 09, los ácidos quinolin-2-ona-3-carboxílicos ZP05 se pueden transformar en cloruros de ácido 2cloroquinolin-3-carboxílico ZP07 de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante conversión con fosforoxicloruro.
En la etapa 10, los cloruros de ácido 2-cloroquinolin-3-carboxílico ZP07 se pueden convertir para obtener las amidas ZP08 con aminas de fórmula general R1-CH2-NH2 de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante conversión en etanol.
En la etapa 12 y la etapa 13, los ésteres de ácido quinolin-3-carboxílico ZP01 y ZP03, respectivamente, se pueden convertir para obtener las amidas ZP06 o de la fórmula general (I), respectivamente, con aminas de fórmula general R1-CH2-NH2 de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo con la adición de trimetilaluminio.
Los compuestos de fórmula general (I) así obtenidos se pueden transformar adicionalmente para introducir y/o sustituir uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 mediante simples reacciones de derivación conocidas por los especialistas, por ejemplo reacciones de esterificación, formación de ésteres, formación de amidas, eterificación, desdoblamiento de éteres, sustitución o acoplamiento cruzado.
La invención se describe a continuación con ayuda de una serie de ejemplos. La descripción se da únicamente a modo de ejemplo.
Ejemplos
La indicación "equivalentes" ("eq.") significa equivalentes molares, "TA" significa temperatura ambiente (23 ± 7 ºC), "M" es una indicación de la concentración en mol/l, "ac. significa acuoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrado.
Otras abreviaturas:
AcOH ácido acético d días salmuera disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (sol. NaCl)
cromatografía en columna sobre gel de sílice dba dibencilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo éter dietil éter EtOH etanol h hora(s) H2O agua HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio m/z relación entre masa y carga MeOH metanol MeCN acetonitrilo min minutos MS espectrometría de masas MW microondas N/A no disponible NEt3 trietilamina SR solución de reacción THF tetrahidrofurano TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina Xantphos 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno
Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Todas las sustancias de partida no descritas explícitamente estaban disponibles comercialmente (los detalles de proveedores tales como, por ejemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. se pueden encontrar en la Base de Datos de Sustancias Químicas Disponibles Symyx® de MDL, San Ramon, US, o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo) o su síntesis ya ha sido descrita con precisión en la literatura especializada (por ejemplo, se pueden encontrar instrucciones de experimentación en la Base de Datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL, o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo), o se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos por los especialistas.
La fase estacionaria utilizada para la cromatografía en columna fue gel de sílice 60 (0,04 -0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los disolventes o eluyentes para las pruebas cromatográficas están especificadas respectivamente en volumen/volumen.
Todos los productos intermedios y ejemplos de compuestos se caracterizaron analíticamente por espectroscopía 1H-RMN. Además se llevaron a cabo análisis por espectrometría de masas (MS, m/z [M+H]+) de todos los ejemplos de compuestos y productos intermedios seleccionados.
Síntesis de ejemplos de compuestos
Síntesis del ejemplo 2: amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
a) Síntesis de 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 700 mg (2,3 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en DMF (9 ml) se añadieron 354 mg (2,6 mmol) de K2CO3 y la mezcla se agitó durante 60 minutos a TA. Después se añadieron 190 µl (2,3 mmol) de yodoetano y la SR se agitó durante otras 16 horas a TA. A continuación, la solución se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc /hexano 1:3) del grupo, se obtuvieron 168 mg (0,5 mmol, 22%) de 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxilato de etilo.
b) Síntesis de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
La síntesis del ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico se describe en el caso de la síntesis del Ejemplo 3, Sección b).
c) Síntesis de amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico
A una solución de 123 mg (0,4 mmol) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en THF (3 ml) se añadieron consecutivamente 53 µl (0,5 mmol) de tiofeno metano amina, 172 mg (0,5 mmol) de HATU y 165 µl (1,2 mmol) de NEt3 y la mezcla se agitó después durante 16 horas a TA. A continuación, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de NH4 4N, una disolución acuosa de Na2CO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró a través de gel de sílice y se concentró en vacío. Se obtuvieron 116 mg (0,3 mmol, 72%) de amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo 2) en forma de un residuo. MS: m/z 395,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 3: amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico a) Síntesis de 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo
Una solución de 15,0 g (50,1 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en POCl3 (46 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar la SR a TA, se diluyó con EtOAc y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 15,4 g (48,5 mmol, 97%) de 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxilato de etilo en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
b) Síntesis de 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 5,1 g (16,1 mmol) de 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en EtOH (20 ml) se añadieron a TA 1,2 g (17,8 mmol) de etilato de sodio. A continuación, la SR se calentó a 60ºC durante 4 horas y después se agitó durante 16 horas a TA. Después, la solución se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl 4N, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 5,1 g (15,6 mmol, 97%) de 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
c) Síntesis de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 5,1 g (15,5 mmol) de 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en una mezcla MeOH/THF (en cada caso 38 ml) se añadió uina disolución acuosa de LiOH 2M (38 ml) y a continuación se calentó a 60ºC durante 16 horas. Los disolventes orgánicos se eliminaron en la mayor medida posible en vacío y la solución acuosa obtenida se lavó con EtOAc, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 4,4 g (14,7 mmol, 95%) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
d) Síntesis de amida de ácido etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico
A una solución de 400 mg (1,3 mmol) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en 1,4-dioxano (11 ml) se añadieron consecutivamente 166 µl (1,5 mmol) de 4-fluorobencilamina, 506 mg (1,3 mmol) de HATU y 537 µl (3,9 mmol) NEt3 y la mezcla se agitó después durante 72 horas a 80ºC. Después de enfriar a TA, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl 4N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Después de una CC (EA/hexano 1:3) del grupo, se obtuvieron 432 mg (1,1 mmol, 80%) de amida de ácido etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo de compuesto 3). MS: m/z 407,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 4: amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 15,0 g (50,1 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en una mezcla MeOH/THF (en cada caso 175 ml) se añadió una disolución acuosa de LiOH 2M (125 ml) y a continuación la solución se calentó a 60ºC durante 16 horas. Acto seguido, la solución se concentró en vacío. El grupo se recogió con agua y se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M. Después se llevó a cabo una extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 12,0 g (44,2 mmol, 88%) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
b) Síntesis de cloruro de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
Una solución de 12,0 g (44,2 mmol, 88%) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en POCl3 (41 ml) se agitó durante 2 horas a 100ºC. Después de enfriar a TA, la solución se diluyó con tolueno (10 ml) y se agitó durante 10 minutos a 60ºC. Después, la solución se concentró en vacío. El grupo se recogió con agua y EtOAc y se añadió una disolución acuosa de NaHCO3 1M. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 12,1 g (39,3 mmol, 89%) de cloruro de ácido 2-cloro-4metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
c) Síntesis de amida de ácido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
Una solución de 15,6 g (50,6 mmol) de cloruro de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en 1,4dioxano (85 ml) se añadió gota a gota a una solución de 7,6 g (60,8 mmol) de 3-fluorobencilamina y 10,3 ml (60,8 mmol) de DIPEA en 1,4-dioxano (87 ml). A continuación, la SR se agitó durante 60 minutos a TA. La solución se diluyó después con agua y EA. La fase orgánica se separó, se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl 4N y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 19,4 g (48,9 mmol, 97%) de amida de ácido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
d) Síntesis de amida de ácido 2 N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
150 mg (3,75 mmol, 60% en aceite mineral) NaH se añadieron a metanol (5 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos a TA. Después se añadieron 496 mg (1,3 mmol) de amida de ácido 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico y la SR se calentó a 70ºC durante 2 horas. La solución se diluyó después con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 435 mg (1,1 mmol, 89%) de amida de ácido 2N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico (ejemplo 4) en forma de un residuo. MS: m/z 393,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 5: amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de ácido 2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
Una solución de LiOH 2M (12 ml) se añadió a una solución de 1,3 g (4,0 mmol) de 2-cloro-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo (véase la síntesis en el Ejemplo 3, Sección a)) en una mezcla MeOH/THF (en cada caso 10 ml) y la solución se calentó a continuación a 70ºC durante 16 horas. Los disolventes orgánicos se eliminaron en la mayor medida posible en vacío y la solución acuosa obtenida se lavó con EtOAc, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Se obtuvieron 754 mg (2,6 mmol, 66%) de ácido 2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
b) Síntesis de amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 199 mg (0,7 mmol) de ácido 2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en THF (5 ml) se añadieron consecutivamente 87 µl (0,8 mmol) de 4-fluorobencilamina, 266 mg (0,7 mmol) de HATU y 281 µl (2,0 mmol) de NEt3 y la solución se agitó después durante 72 horas a TA. A continuación, la solución se diluyó EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl 4N, una disolución acuosa de Na2CO3 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró a través de gel de sílice y se concentró en vacío. Después de la cristalización (EtOAc/hexano 1:2) del grupo se obtuvieron 161 mg (0,4 mmol, 59%) de amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo 5). MS: m/z 393,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 7: amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de amida de ácido N-(3-fluorobencil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 1,0 g (3,7 mmol) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (véase la síntesis en el Ejemplo 4, Sección a)) en THF (28 ml) se añadieron consecutivamente 508 mg (4,1 mmol) de 3fluorobencilamina, 1,4 g (3,7 mmol) de HATU y 1,5 ml (10,7 mmol) de NEt3 y la solución se agitó después durante 16 horas a 50ºC. A continuación, la solución se diluyó con EtOAc (30 ml). El precipitado resultante se filtró y se suspendió en una mezcla de EtOAc /MeOH/DCM. A continuación se llevó a cabo una concentración en vacío. Se obtuvo 1,0 g (2,6 mmol, 71%) de amida de ácido N-(3-fluorobencil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico en forma de un residuo. El producto crudo se utilizó para conversión posterior sin ninguna purificación adicional.
b) Síntesis de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 300 mg (0,8 mmol) de amida de ácido N-(3-fluorobencil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin3-carboxílico en DMSO (10 ml) se añadieron 120 mg (0,9 mmol) de K2CO3 y la solución se agitó durante 60 minutos a TA. Luego se añadieron 121 mg (0,9 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano y la SR se agitó durante 16 horas a TA y después durante 72 horas a 50ºC. Luego se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:3) del residuo se obtuvieron 72 mg (0,2 mmol, 21%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo 7). MS: m/z 437,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 9: amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-hidroxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
A una solución de 399 mg (0,9 mmol) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (Ejemplo 7) en DCM (8 ml) se añadieron gota a gota a -50ºC 9,2 ml (9,2 mmol, 1M en DCM) de tribromuro de boro. A continuación la mezcla se calentó a 0ºC en un plazo de 2 horas y se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después, la mezcla se agitó durante 1 hora a 10ºC. Luego se extinguió con una disolución acuosa de NaHCO3 0,5M y se diluyó con MeOH y DCM. La fase orgánica se separó y se lavó con una disolución acuosa de Na2S2O3 con una fuerza de un 10%, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. Después de la cristalización (EtOAc/hexano 1:1) del residuo se obtuvieron 109 mg (0,3 mmol, 29%) de amida de ácido N-[(3fluorofenil)metil]-2-(2-hidroxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo 9). MS: m/z 423,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 12: amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 500 mg (1,5 mmol) de 2-etoxi-4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en tolueno (10 ml) se añadieron consecutivamente a TA 1,5 ml (3,0 mmol, 2M en tolueno) de trimetilaluminio y 350 µl (3,0 mmol) de 3-fluorobencilamina. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc /hexano 1:9) del residuo se obtuvieron 250 mg (0,6 mmol, 41%) de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobencil)-4hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico.
b) Síntesis de amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una solución de 300 mg (0,7 mmol) de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin3-carboxílico en DMF (5 ml) se añadieron 300 mg (2,2 mmol) de K2CO3 y 0,9 ml (14,6 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó durante 16 horas a TA. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:12) del residuo se obtuvieron 240 mg (0,6 mmol, 81%) de amida de ácido 2-etoxi-N-[(3fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico (ejemplo 12). MS: m/z 423,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 13: amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
a) Síntesis de amida de ácido N-(3-fluorobencil)-2,4-dihidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
A una suspensión de 1,3 g (4,3 mmol) de 2,4-dihidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxilato de etilo en EtOH (50 ml) se añadieron 2,0 ml (17,3 mmol) de 3-fluorobencilamina y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. A continuación se llevó a cabo una concentración en vacío. Después de una CC (DCM) del residuo se obtuvieron 1,6 g (4,2 mmol, 98%) de amida de ácido N-(3-fluorobencil)-2,4-dihidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico.
b) Síntesis de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico
A una solución de 500 mg (1,3 mmol) de ácido N-(3-fluorobencil)-2,4-dihidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en DCM (15 ml) se añadieron 1,8 g (6,6 mmol) de Ag2CO3 y la solución se agitó durante 10 minutos a TA. Después se añadieron 820 ml (13,2 mmol) de yoduro de metilo y la SR se agitó durante otras 20 horas a TA. Luego se llevó a cabo una filtración y el filtrado se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:12) del residuo se obtuvieron 51 mg (0,1 mmol, 9%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3carboxílico (ejemplo 13). MS: m/z 409,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 36: amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico
A una solución de 600 mg (1,44 mmol) de amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3carboxílico (ejemplo 32) en DMF (3 ml) se añadieron 46 µl (0,32 mmol) de TMEDA, 102 mg (0,86 mmol) de cianuro de zinc, 2 mg (0,007 mmol) de Pd2dba3 y Xantphos. La solución de reacción se desgasificó y se lavó con nitrógeno tres veces y después se calentó en MW a 160ºC durante 4 minutos. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:2) del residuo se obtuvieron 310 mg (0,85 mmol, 59%) de amida de ácido 7-ciano-2etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico (ejemplo 36). MS: m/z 364,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 42: amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de amida de ácido N-[(3-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
La síntesis se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis descrita en el ejemplo 4, sección c).
b) Síntesis de amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
Una solución de 278 mg (0,65 mmol) de amida de ácido N-[(3-fluor-2-metoxifenil)metil]-2-cloro-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico en DCM (13 ml) se enfrió a -30ºC y a continuación se trató con 6,5 ml (6,5 mmol, 1M en DCM) de tribromoborano a esta temperatura. Después de agitar a -5ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 horas y luego se extinguió con una disolución acuosa de NaHCO3 1M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de una filtración y concentración en vacío se obtuvieron 241 mg (0,56 mmol, 87%) de amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico.
c) Síntesis de amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico
La reacción de 238 mg (0,57 mmol) de amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-cloro-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, sección d), proporcionó 45 mg (0,11 mmol, 19%) de amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico (ejemplo 42). MS: m/z 409,1 [M+H]+.
Síntesis del ejemplo 46: amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3carboxílico
a) Síntesis de 7-fluor-2-hidroxi-4-metilquinolin-3-carboxilato de etilo
La síntesis se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis descrita en el ejemplo 2, sección a).
b) Síntesis de 7-fluor-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2,30 g (9,24 mmol) de 7-fluor-2-hidroxi-4-metilquinolin-3-carboxilato de etilo en DCM (60 ml) se añadieron 6,36 g (23,1 mmol) de Ag2CO3 y 1,44 ml (23,1 mmol) de yodometano a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:4) del residuo se obtuvieron 1,50 g (5,70 mmol, 62%) de 7-fluor-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxilato de etilo.
c) Síntesis de amida de ácido 7-fluor-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico
A una solución agitada de 400 mg (1,52 mmol) de 7-fluor-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxilato de etilo en tolueno (10 ml) se añadieron 3,04 ml (solución 2M en tolueno, 6,1 mmol) de Me3Al a TA seguido de la adición de 700 µl (6,1 mmol) de 4-fluorobencilamina. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 16 horas. Después, la reacción se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacío. Después de una CC (EtOAc/hexano 1:4) del residuo se obtuvieron 160 mg (0,47 mmol, 31%) de amida de ácido 7-fluor-N-[(4fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico (ejemplo 46). MS: m/z 343,1 [M+H]+.
Síntesis de otros ejemplos
La síntesis de otros ejemplos se llevó a cabo de acuerdo con los métodos ya descritos. La Tabla 1 muestra el método utilizado para producir cada compuesto. Para los especialistas en la técnica es evidente qué eductos y reactivos se han utilizado en cada caso.
Tabla 1
Ej.
Nombre químico Preparación análoga al ejemplo MS m/z [M+H]+
1
Amida de ácido N-(3,3-dimetilbutil)-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 369,2
6
Amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 407,1
8
Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 7 437,1
10
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 421,1
11
Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 421,1
14
Amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 12 423,1
15
Amida de ácido 2-etoxi-6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-4metoxiquinolin-3-carboxílico 12 391,1
16
Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 13 409,1
Ej.
Nombre químico Preparación análoga al ejemplo MS m/z [M+H]+
17
Amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4dimetoxiquinolin-3-carboxílico 13 377,1
18
Amida de ácido 7-fluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 2 343,1
19
Amida de ácido N-[(3-fluor-4-metilfenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 407,1
20
Amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluor-4-metilfenil)metil]-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 421,1
21
Amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 389,1
22
Amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 403,2
23
Amida de ácido N-[(4-fluor-3-metilfenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 407,1
24
Amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluor-3-metilfenil)metil]-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 421,1
25
Amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 389,1
26
Amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 403,2
27
Amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 383,2
28
Amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 369,2
29
Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 383,2
30
Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 397,2
31
Amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4metilquinolin-3-carboxílico 3 417,1
32
Amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4metilquinolin-3-carboxílico 3 417,1
33
Amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 3 403,0
34
Amida de ácido 7-bromo-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 3 403,0
35
Amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4metilquinolin-3-carboxílico 36 364,1
37
Amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 36 350,1
38
Amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 36 350,1
39
Amida de ácido N-[(3-fluor-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 423,1
40
Amida de ácido N-[(3-fluoro-5-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 423,1
41
Amida de ácido N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 3 423,1
43
Amida de ácido N-[(3-fluor-5-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 42 409,1
44
Amida de ácido N-[(5-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 42 409,1
45
Amida de ácido N-[(3-fluor-4-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 42 409,1
47
Amida de ácido 5,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 46 361,1
48
Amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 46 361,1
49
Amida de ácido 7,8-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4metilquinolin-3-carboxílico 46 361,1
Ej.
Nombre químico Preparación análoga al ejemplo MS m/z [M+H]+
50
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(2,2,2trifluoroetoxi)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 461,1
51
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 379,1
52
Amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 393,1
53
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico 4 407,1
5
10
15
20
25
30
35
Experimentos farmacológicos
Método I. Ensayo de fluorescencia utilizando un colorante sensible a la tensión (fluorimetría)
Se cultivan células CHO-K1 humanas que expresan los canales de KCNQ2/3 de forma adherente a 37ºC, 5% CO2 y una humedad del aire del 95%, en frascos de cultivo celular (por ejemplo matraces TC de 80 cm2, Nunc) con glucosa con alto contenido de DMEM (Sigma Aldrich, D7777) incluyendo un 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o alternativamente MEM Alpha Medium (1x, líquido, Invitrogen, #22571), 10% Suero Fetal Bovino (Fetal Calf Serum -FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) y los antibióticos de selección necesarios.
Antes de la siembra para las mediciones, las células se lavan con un tampón 1 x DPBS sin Ca2+/Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden del fondo del recipiente de cultivo utilizando Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) (incubación con Accutase durante 15 minutos a 37ºC). La cantidad de células se determina utilizando un contador celular CASYTM (TCC, Schärfe System). Dependiendo de la densidad óptima para cada línea celular individual, en unas placas de ensayo de 96 pocillos CorningTM CellBINDTM (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates -microplacas planas de poliestireno negro y fondo claro, #3340) se siembran 20.000 -30.000 células/pocillo/100 µl. Las células recién sembradas se dejan reposar durante una hora a temperatura ambiente, seguido de 24 horas de incubación a 37ºC, 5% CO2 y una humedad del aire del 95%.
El colorante fluorescente sensible a la tensión del Membrane Potencial Assay Kit (kit de ensayo de potencial de membrana) (RedTM Bulk format part R8123 para FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM) se prepara disolviendo el contenido de un recipiente Membrane Potential Assay Kit Red Component A en 200 ml de tampón extracelular (tampón ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7,4). Después de retirar el medio nutriente, las células se lavan una vez con 200 µl de tampón ES y luego se cargan durante 45 minutos a temperatura ambiente en 100 µl de solución de colorante en oscuridad.
Las mediciones de fluorescencia se llevan a cabo con un instrumento BMG Labtech FLUOstarTM, BGM Labtech NOVOstarTM o BMG Labtech POLARstarTM (525 nm excitación, 560 nm emisión, modo Bottom Read). Después de la incubación con el colorante, 50 µl de las sustancias de ensayo en las concentraciones deseadas, o 50 µl del tampón ES para control, se disponen en las cavidades de la placa de ensayo y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo exclusión de luz. A continuación se mide la intensidad de fluorescencia del colorante durante 5 minutos y así se determina el valor de fluorescencia F1 de cada pocillo en un momento específico e invariable. A continuación se añaden a cada pocillo 15 µl de una disolución de KCl (concentración final de iones de potasio 92 mM). Acto seguido se mide la variación de la intensidad de fluorescencia hasta obtener todos los valores relevantes (en particular durante 5-30 minutos). En un momento dado después de la aplicación de KCl se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el momento del pico de fluorescencia.
Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia F2 se corrige en relación con la intensidad de fluorescencia F1, y la actividad (∆F/F) del compuesto de objetivo sobre el canal de potasio se determina de la siguiente manera:
imagen16
Para determinar si una sustancia tiene actividad agonista, imagen17
imagen18se puede poner en relación con
de pocillos
de control.
se determina añadiendo al pocillo únicamente la solución tampón en lugar de la sustancia a
imagen19
ensayar, determinando el valor F1K de la intensidad de fluorescencia, añadiendo los iones de potasio tal como se describe más arriba y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y F1K de la siguiente manera:
imagen20
Una sustancia tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio cuando
imagen21es mayor que imagen22:
imagen23
Independientemente de la comparación de imagen24
imagen25con
imagen26, también es posible deducir que un compuesto de
objetivo tiene actividad agonista si
aumenta en función de la dosis.
Los cálculos de EC50 e IC50 se realizan con ayuda del software ‘Prims v4.0’ (GraphPad SoftwareTM).
10 Método II. Ensayo tail flick de baja intensidad (rata)
En el ensayo tail flick de baja intensidad, la determinación del efecto antinociceptivo de los compuestos de acuerdo
con la invención en relación con un estímulo térmico nocivo agudo se lleva a cabo midiendo el reflejo de retirada de
la cola de la rata (tail flick) en respuesta a un rayo de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la
compañía Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de acuerdo con el método descrito por D’Amour y Smith (J. 15 Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Con este fin, las ratas se dispusieron en una jaula de plexiglás y se enfocó un
rayo de calor radiante de baja intensidad (48ºC) sobre la superficie dorsal de la base de la cola. La intensidad del
estímulo se ajustó para que resultara una latencia de retirada de control media previa al fármaco de
aproximadamente 7 segundos, permitiendo de este modo también una modulación supraespinal del reflejo
nociceptivo agudo mediado a nivel espinal. Se aplicó un tiempo de corte de 30 segundos para evitar daños en el 20 tejido. En este contexto se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest St. Isle, Francia) con pesos
de 200-250 g. En cada grupo se utilizaron 10 ratas. Antes de la administración de un compuesto de acuerdo con la
invención, los animales se sometieron a un ensayo previo dos veces en el curso de cinco minutos y el valor medio
de estas mediciones se calculó como valor medio previo al ensayo. El efecto antinociceptivo se determinó a los 20,
40 y 60 minutos después de la administración del compuesto vía peroral. El efecto antinociceptivo se calculó en 25 base al aumento en la latencia de retirada de la cola de acuerdo con la siguiente fórmula y se expresó como el
porcentaje del efecto máximo posible (MPE [%]):
imagen27
En esta fórmula, T0 es el tiempo de latencia de control antes de la administración del compuesto y T1 es el tiempo de latencia después de dicha administración, T2 es el tiempo de corte y MPE es el efecto máximo posible. El empleo de 30 análisis de variantes (medidas ANOVA repetidas) permitió el análisis de diferencias estadísticamente significativas entre los compuestos de acuerdo con la invención y el grupo de vehículo. El nivel de significación se ajustó a p ≤ 0,05. Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto particular de acuerdo con la invención se administró en dosis crecientes 3-5 logarítmicamente, incluyendo una dosis umbral y una dosis efectiva máxima, y los valores ED50 se determinaron con ayuda de un análisis de regresión. El cálculo de los valores ED50 se llevó a cabo en el
35 momento de máxima eficacia (normalmente 20 minutos después de la administración de los compuestos).
Datos farmacológicos
Los efectos farmacológicos de los compuestos de acuerdo con la invención se determinaron tal como se describe más arriba (experimentos farmacológicos, métodos I y II, respectivamente).
Los datos farmacológicos correspondientes se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Ej.
Fluorimetría % de eficacia (retigabina = 100%) Fluorimetría EC50 [nM] Tail flick de baja intensidad, rata, peroral, ED50 o MPE (dosis) [mg/kg]
1
57
2
175 64
3
122 39 2,5
4
105 73 6,7
5
122 57 34% (6,81)
6
132 58 67% (4,64)
7
92 96 10,0
8
94 143 22% (10,00)
9
119 390
10
175 87 3,8
11
164 52
12
170 104 27% (4,64)
13
147 136 10% (10,00)
14
155 75
15
181 106
16
159 106 74% (10,00)
17
147 218
18
62 340
19
99 92
20
146 72 24% (10,00)
21
71 67
22
111 58 20% (10,00)
23
73 62
24
108 53 17% (6,81)
25
96 182
26
117 131
27
173 84
28
184 81
29
244 28 28% (10,00)
30
214 50
35
112 82 32% (6,81)
36
105 56
37
85 261
38
74 143
39
10
40
15
41
140 1541
42
137 123
43
9
44
173 79
45
87 2057
46
59 299
47
43
48
96 315
49
70 229
50
108 25 24% @ 10,00
51
40
52
67 205
53
84 108

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto sustituido de fórmula general (I)
    imagen1
    donde
    5 R1 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C310) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático (C1-8), el cual a su vez
    10 puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
    R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=O)H; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), C(=O)alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), OC(=O)-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo 15 alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido
    o estar mono-o polisustituido;
    R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=O)H;
    20 C(=O)-OH; C(=O)-NH2; SCF3; S(=O)2-OH; NO2; OCF3; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), Salifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)
    25 alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), N(alifático(C1-4))-C(=O)-alifático(C1-4), o un grupo N(alifático(C1-4))S(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C14), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
    30 R7 representa un grupo alifático(C1-10) no sustituido o mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C310) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-8), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través
    35 de un átomo de carbono;
    donde“grupo alifático" y "residuo alifático" pueden ser en cada caso lineales o ramificados, saturados o insaturados;
    dondelosgrupos“cicloalifático" y “heterocicloalifático" pueden ser en cada caso saturados o insaturados;
    donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y un "residuo alifático" se
    40 refiere, en relación con los grupos o residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)alifático(C1-4), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN,
    45 CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
    donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a losgrupos“cicloalifático" y "heterocicloalifático" se refiere, en relación con los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C14), NH-S(=O)2-alifático(C1-4), =O, OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, Salifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, CHO, COOH, alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
    donde el concepto "mono-o polisustituido" con respecto a un "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, en relación con los grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
    imagen2
    un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4), NH-S(=O)-alifático(C1-4), OH, OCF3, O-alifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), SH, SCF3, S-alifático(C1-4), S(=O)2OH, S(=O)2-alifático(C1-4), S(=O)2-O-alifático(C1-4), S(=O)2-NH-alifático(C1-4), CN, CF3, C(=O)H, C(=O)OH, alifático(C1-4), C(=O)alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alifático(C1-4)) y C(=O)-N(alifático(C1-4))2;
    en forma de compuestos libres, racemato, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual, o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
    R1 representa un grupo alifático(C1-10), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, y NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH; pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, Salifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, cicloalifático(C3-6) y heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH, y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
    o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    imagen3
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,y pudiendo el grupo arilo o heteroarilo estar opcionalmente unido en cada caso a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN y C(=O)-OH;
    R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; un grupo alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), Oalifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido; un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C14), el cual a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido;
    R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; un grupo alifático(C1-4), C(=O)-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, O-alifático(C1-4), O-C(=O)alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)alifático(C1-4) y NH-S(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, y un grupo O-alifático(C1-4); un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no sustituido,
    R7 representa un grupo alifático(C1-10), preferentemente un grupo alifático(C1-8), no sustituido o mono
    o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4¡)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, cicloaliofático(C3-6) y heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4)y C(=O)-OH,
    y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH,
    5 =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4)y C(=O)-OH,
    con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque
    R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; alifático(C1-4), un grupo S-alifático(C1-4), un 10 grupo O-alifático(C1-4),
    pudiendo el grupo alifático(C1-4), en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo Oalifático(C1-4) no sustituido,
    un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o
    15 mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y un grupo O-alifático(C1-4),
    pudiendo el grupo alifático(C1-4), en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y O-alifático(C1-4) no sustituido,
    20 y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) no sustituido y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    25 R3, R4, R5 y R6 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; un grupo alifático(C1-4), un grupo C(=O)alifático(C1-4), un grupo C(=O)-O-alifático(C1-4), C(=O)-NH-alifático(C1-4), C(=O)-N(alifático(C1-4))2, Oalifático(C1-4), O-C(=O)-alifático(C1-4), S-alifático(C1-4), S(=O)2-alifático(C1-4), NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, NH-C(=O)-alifático(C1-4) y un grupo NH-S(=O)2-alifático(C1-4), pudiendo el grupo
    30 alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH y un grupo O-alifático(C1-4); un grupo cicloalifático(C3-6) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, =O, OH, alifático(C1-4) y O-alifático(C1-4), y en cada caso opcionalmente unido a través de un grupo alifático(C1-4) no
    35 sustituido.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; un grupo (C=O)-alifático(C1-4), alifático(C1-4), O-alifático(C1-4), Salifático(C1-4), pudiendo el grupo alifático(C1-4)en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido
    40 con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, y O-CH3;
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es ≠ H.
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R1 representa la estructura parcial (T1) donde
    imagen4
    m representa 0, 1, 2, 3 o 4,
    R8a
    y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, 5 alifático(C1-4) o C(=O)-OH, o representan juntos =O,
    R8c representa un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un grupo NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
    10 o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, preferentemente cuando m≠ 0, en cada caso no sustituido o mono -o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, un grupo cicloalifático(C3-6) y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    15 pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo
    20 consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH,
    o representa arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)
    25 OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C3-6), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    imagen5
    bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,
    30
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O
    alifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo en cada caso no estar sustituido o estar
    mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I,
    35
    NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-OH, C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar
    sustituido
    o estar mono o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo
    consistente en F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(alifático(C1-4)), N(alifático(C1-4))2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3,
    SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4) y C(=O)-OH.
    40
    8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R1 representa la estructura parcial (T1)
    imagen6
    donde m representa 0, 1, o 2,
    R8a y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4) o un grupo alifático(C1-4),
    R8c representa un grupo alifático(C1-4) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4), CF3 y un grupo alifático(C14),
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CF3 y O-alifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, un grupo O-alifático(C1-4), CF3 y un grupo alifático(C1-4),
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, CF3 y un grupo O-alifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, un grupo cicloalifático(C36), un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
    pudiendo el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, un grupo Oalifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6)y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, alifático(C1-4) y C(=O)-OH.
  8. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
    R7 representa un grupo alifático(C1-10), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, un grupo O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), CF3, CN, alifático(C1-4), cicloalifático(C3-6), y un grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros,
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y Oalifático(C1-4) no sustituido, y
    pudiendo el grupo cicloalifático(C3-6) y el grupo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros en cada caso no estar sustituidos o estar mono-o polisustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, -O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
    y pudiendo el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso estar opcionalmente unidos a través de un grupo alifático(C1-8), preferentemente alifático(C1-4), que a su vez puede no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, Salifático(C1-4), CF3, CN y alifático(C1-4),
    con la condición de que, si R7 representa un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está unido a través de un átomo de carbono.
  9. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque donde
    R7
    representa un grupo alifático(C1-8), no sustituido o mono o polisustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-O
    alifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
    5
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-alifático(C1-4) no
    sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso
    no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente
    10
    en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), OCF3,alifático(C1-4), SCF3, S-alifático(C1-4), C(=O)-O-alifático(C1-4), CF3 y
    pudiendo el grupo alifático(C1-4) en cada caso no estar sustituido o estar mono-o polisustituido con al
    menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O
    alifático(C1-4) no sustituido, y
    15
    estando el grupo cicloalifático(C3-10) o el grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros unido en cada caso a través de un grupo alifático(C1-8) no sustituido.
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque
    R1
    representa la estructura parcial (T1),
    imagen7
    20 m es 0, 1 o 2,y
    R8a
    y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4);
    R8c
    representa un grupo alifático(C1-4), no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3 y25 alifático(C1-4) no sustituido,
    o representa un grupo cicloalifático(C3-10) o un grupo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alifático(C1-4) no sustituido, CF3 y alifático(C1-4) no sustituido,
    o donde
    30 m es 0,
    R8a
    y R8b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, un grupo O-alifático(C1-4) o alifático(C1-4); y
    R8c
    representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, 35 alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5 y fenilo,
    pudiendo el fenilo no estar sustituido o estar mono-o polisustituido, preferentemente no sustituido o mono
    o disustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, Oalifático(C1-4), OCF3, CF3, CN, alifático(C1-4), C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, C(=O)-O-CH3 y C(=O)-O-C2H5,
    R2 se selecciona entre el grupo consistente en H; F; Cl; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; y O40 CH3;
    R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 y NO2;
    R7 representa un grupo alifático(C1-6) no sustituido o mono-o polisustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alifático(C1-4), C(=O)-Oalifático(C1-4), OCF3, SH, SCF3, S-alifático(C1-4), CF3 y alifático(C1-4),
    y el grupo alifático(C1-4) en cada caso no está sustituido.
  11. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en
    1 amida de ácido N-(3,3-dimetilbutil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    2 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    3 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    4 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    5 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    6 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    7 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    8 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    9 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-(2-hidroxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    10 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    11 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    12 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    13 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    14 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    15 amida de ácido 2-etoxi-6,7-difluoro-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metoxiquinolin-3-carboxílico;
    16 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    17 amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico;
    18 amida de ácido 7-fluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    19 amida de ácido N-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    20 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluor-4-metilfenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    21 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    22 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(m-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    23 amida de ácido N-[(4-fluoro-3-metilenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    24 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluor-3-metilfenil)metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolin-3-carboxílico;
    25 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    26 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(p-tolilmetil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    27 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    28 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(4-metilpentil)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    29 amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    30 amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    31 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    32 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    33 amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    34 amida de ácido 7-bromo-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    35 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    36 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    37 amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    38 amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    39 amida de ácido N-[(3-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    40 amida de ácido N-[(3-fluoro-5-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    41 amida de ácido N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    42 amida de ácido N-[(3-fluor-2-hidroxifenilmetil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    43 amida de ácido N-[(3-fluor-5-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    44 amida de ácido N-[(5-fluor-2-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    45 amida de ácido N-[(3-fluor-4-hidroxifenil)metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    46 amida de ácido 7-fluor-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    47 amida de ácido 5,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    48 amida de ácido 6,7-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    49 amida de ácido 7,8-difluor-N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-metilquinolin-3-carboxílico;
    50 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    51 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico;
    52 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)metil]-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; y
    53 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)metil]-2-isopropoxi-4-(trifluorometil)quinolin-3-carboxílico; respectivamente en forma de compuestos libres; racemato; enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual; o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
  12. 13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de compuesto libre; racemato; enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o de un enantiómero o diastereoisómero individual; o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables,
    5 y opcionalmente al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable y/u opcionalmente al menos otro principio activo.
  13. 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y
    10 discinesias asociadas con distonía.
  14. 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones y/o enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2609083T3 (da) * 2010-08-27 2015-03-30 Gruenenthal Gmbh Substituerede 2-oxy-quinolin-3-carboxamider som KCNQ2/3 modulatorer
SI2609086T1 (sl) * 2010-08-27 2015-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituirani 2-okso in 2-tiokso-dihidrokinolin-3-karboksamidi kot KCNQ2/3 modulatorji
US9775843B2 (en) 2012-10-11 2017-10-03 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of TSPO mediated diseases and/or disorders
AU2013351551A1 (en) 2012-11-28 2015-07-16 Grunenthal Gmbh Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
BR112015012418A2 (pt) 2012-11-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh carboxamidas específicas como moduladores de kcnq2/3
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP2016524607A (ja) * 2013-05-16 2016-08-18 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ Ｈｉｖ−１インテグラーゼの薬物耐性株を阻害するための化合物
CA3157026A1 (en) * 2019-10-07 2021-04-15 D.E. Shaw Research, Llc Arylmethylene aromatic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513949A1 (de) 1975-03-29 1976-10-07 Bayer Ag Azofarbstoffe
DE2706977A1 (de) 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
FR2482596A1 (fr) 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE3111934A1 (de) 1981-03-26 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3210063A1 (de) 1982-03-19 1983-09-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3211934A1 (de) 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5359365A (en) 1991-05-24 1994-10-25 Canon Kabushiki Kaisha Moving image processing method and apparatus
US6030983A (en) 1993-06-04 2000-02-29 Ball State University Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
US5525611A (en) 1993-06-04 1996-06-11 Behforouz; Mohammad Lavendamycin analogs and methods of making and using them
DE69422450T2 (de) 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
EP0716077A1 (de) 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
WO1996026925A1 (en) 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Arylthioacetamide derivatives
DE19738616A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Clariant Gmbh 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel
GB9807114D0 (en) 1998-04-02 1998-06-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6248736B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
NZ527771A (en) 1999-08-04 2005-04-29 Icagen Inc Methods for treating or preventing anxiety
NZ516610A (en) 1999-08-04 2004-05-28 Icagen Inc Benzanilides as potassium channel openers
PL199781B1 (pl) 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
US20020183335A1 (en) 2001-02-20 2002-12-05 Piyasena Hewawasam 2, 4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
CA2438868A1 (en) 2001-02-20 2002-09-19 Valentin K. Gribkoff Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
AU2002256085A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
MXPA05002914A (es) 2002-09-17 2005-05-27 Pharmacia Corp Moduladores de los receptores x hepaticos aromaticos.
CA2498046A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 The Curators Of The University Of Missouri Opiate analogs selective for the delta-opioid receptor
EP1585522B1 (en) 2002-12-23 2010-11-17 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
EP1449841A1 (en) 2003-02-19 2004-08-25 Bayer CropScience SA New fungicidal compounds
EP1604983A4 (en) 2003-03-17 2008-06-25 Takeda Pharmaceutical Receptor Antagonists
EP1680411A2 (en) 2003-10-08 2006-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
BRPI0416813A (pt) 2003-11-24 2007-03-06 Pfizer compostos de ácido quinolonacarboxìlico com atividade agonista do receptor 5-ht4
AR048669A1 (es) 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
AP2006003769A0 (en) 2004-05-04 2006-10-31 Pfizer Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
EP1814856A1 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Galapagos N.V. Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
EP1861394A1 (en) 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2007015767A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as dipeptedyl peptidase inhibitors
EP1922311A2 (en) 2005-09-09 2008-05-21 Brystol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors
JP2009515934A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なキナゾリン誘導体及びこれらの医学的使用
JP5202327B2 (ja) 2005-12-09 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示すキノロンベースの化合物、およびこの組成物、およびこの使用
CN101472644B (zh) 2006-04-13 2014-04-23 纽帕特公司 递送抗偏头痛化合物的透皮方法和系统
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CA2651871A1 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
EP2044018A1 (en) * 2006-07-11 2009-04-08 Pfizer Japan, Inc. Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds
WO2008011110A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
DE602007004638D1 (de) 2006-07-20 2010-03-18 Amgen Inc Benzoädüisoxazol-derivate als c-kit-tyrosinkinase-hemmer zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit der überproduktion von histamin
WO2008014307A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
WO2008012532A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Astrazeneca Ab : pyridine-3-carboxamide compounds and their use for inhibiting 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008127274A2 (en) 2006-09-22 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP2222631B1 (en) 2006-10-23 2011-08-17 Pfizer Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
WO2008097976A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
WO2008113006A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US9162984B2 (en) 2007-03-30 2015-10-20 University Of Rochester Small-molecule modulators of melanin expression
JP5408434B2 (ja) * 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
AU2008285795A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands
DE102007044277A1 (de) * 2007-09-17 2009-03-19 Grünenthal GmbH Substituierte Nicotinamid-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
CA2702469A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
US8119656B2 (en) 2007-12-07 2012-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibitors of the influenza virus non-structural 1 protein
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2010039534A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
HRP20120822T1 (hr) 2008-10-24 2012-11-30 Grünenthal GmbH Supstituirani 4,5,6,7-tetrahidrotienopiridini kao kcnq2/3 modulatori za lijeäśenje boli, epilepsije i urinarne inkontinencije
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
WO2010094645A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
WO2010094644A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
BRPI1009428A2 (pt) 2009-03-10 2016-03-01 Gruenenthal Gmbh 3-aminoisoxazolopiridina substituída como moduladores de kcnq2/3
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201211007A (en) * 2010-08-27 2012-03-16 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
DK2609083T3 (da) * 2010-08-27 2015-03-30 Gruenenthal Gmbh Substituerede 2-oxy-quinolin-3-carboxamider som KCNQ2/3 modulatorer
MX2013002121A (es) * 2010-08-27 2013-04-03 Gruenenthal Gmbh Quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
SI2609086T1 (sl) * 2010-08-27 2015-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituirani 2-okso in 2-tiokso-dihidrokinolin-3-karboksamidi kot KCNQ2/3 modulatorji

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