BRPI0610146A2 - composição para administração tópica e método para impedir ou tratar infecção ou infestação ectoparasìtica em uma animal de sangue quente - Google Patents
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Abstract
Expõem-se composições concentradas de alta carga que compreendem metaflumizona, um agente de ligação opcional, um agente tensoativo e um solvente carreador adequando. Estas composições podem ser administradas topícamente a animais, e são de utilidade para impedir ou para tratar infestações ectoparasíticas em animais de sangue quente durante períodos de tempo prolongados. Adicionalmente, elas poderão ser ainda diluídas para proporcionarem outros tipos de formulações suscetíveis de serem utilizadas para administração tanto tópica quanto oral.
Description
COMPOSIÇÃO PARA. ADMINISTRAÇÃO TÓPICA E MÉTODO PAPAIMPEDIR OU TRATAR INFECÇÃO OU INFESTAÇÃO ECTOPARASÍTICAEM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE
0 presente pedido reivindica prioridade apartir do pedido de patente provisório co-pendente Nú-mero 60/683.949, depositado em 24 de maio de 2005, cujaexposição completa fica incorporada neste contexto porreferência.
Antecedentes da Invenção
Os ectoparasitas artrópodes que infestamcomumente os animais de sangue quente incluem carrapa-tos, ácaros, piolhos, pulgas, varejeiras, o ectoparasi-ta Lucilia sp. de ovelhas, insetos mordedores incluindoMelophagus ovinus e larvas dipteras migratórias, taiscomo Hypoderma sp. e Dermataobia em gado, Gastrophilusem cavalos e Cuterebra sp. em roedores.
A metoflumizona é de utilidade para aprevenção e controle de infestação por ectoparasitasem animais de sangue quente. A administração tópicadeste ativo é um método preferido para administrareste composto.
Para se proporcionar proteção de utili-dade contra infecção ou infestação ectoparasitica emanimais de sangue quente é desejável utilizar formu-lações dotadas de uma carga de agente ativo relati-vamente, mas essas formulações devem ser estáveis,tanto com relação à formulação fisica e, também, comrelação à estabilidade quimica do ativo. A metaflu-mizona é um dos vários agentes inseticidas que mos-traram aplicação particular para o controle de pul-gas e carrapatos em animais, particularmente animaiscompanheiros tais como cachorros, gatos e cavalos, ecriação, tais como gado, ovelhas e caprideos. Éparticularmente vantajoso que ele possa proporcionar4-6 semanas de proteção com relação a pulgas e car-rapatos em animais companheiros, mas seria potenci-almente útil para muitas outras espécies se pudessemser desenvolvidas formulações adequadas.
Não obstante, a formulação de metaflumi-zona é dificultada pela sua insolubilidade em muitossolventes, e sua instabilidade na presença de alcoóisprimários.
Constitui um objetivo da presente inven-ção proporcionar uma composição versátil para adminis-tração tópica que compreende uma carga relativamenteelevada de metaflumizona e que proporcionará proteçãocontra infestação ectoparasitica. Mais vantajosamen-te, a formulação pode funcionar como um concentrado, oqual com modificações simples pode ser estendido aouso para uma ampla variedade de outros animais. As-sim, a formulação concentrada pode ser utilizada comouma formulação imediata de pequeno volume, por exem-pio, para proteção de animais de companhia; enquantomaior diluição pode ser utilizada como produtos dederramar convencionais para animais de fazenda; aindacom outras diluições capazes de serem utilizadas parasprays em emulsão distribuídos através de um spray deaerossol ou um spray de bomba com numerosos volumes dedosagem e/ou aplicação para alimentação.
Constitui igualmente um objetivo da pre-sente invenção proporcionar um método para a prevençãoou tratamento de infestação ectoparasitica acarideosou artrópodes em animais, especialmente animais desangue quente, mediante utilização das composições dainvenção.
Constitui outro objetivo desta invençãoreduzir ou controlar a proliferação desses insetos emanimais de sangue quente durante prolongados períodosde tempo por meio de um ativo aplicado topicamente,com a formulação sendo suave e moderada o suficientepara evitar reações adversas da pele quando da admi-nistração; ainda com a capacidade de ser retida na pe-le e/ou no dorso do animal durante o tempo necessáriopara a proteção.
Estes e outros objetivos da presente in-venção serão mais facilmente a partir da descrição se-guinte tal como exposta adiante e nas reivindicaçõesanexas.
Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona composi-ções concentradas de alta carga para administração tó-pica que compreendem em uma base de peso para volume:cerca de 5% até cerca de 25% de metaflumi-zona;cerca de 0% até cerca de 15% de um agentede ligação;
cerca de 2 até cerca de 15% de um agentetensoativo; e
cerca de 50% até cerca de 80% de um solven-te carreador.
A presente invenção proporciona ainda ummétodo para prevenção ou tratamento de infecção ou in-festação ectoparasitica em um animal de sangue quente,método esse que compreende administrar topicamente aoanimal uma quantidade ectoparasiticamente (acaridamenteou artropoidemente) efetiva da composição desta invenção .
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a presente invenção, as com-posições concentradas de alta carga compreendem meta-flumizona; um agente de ligação ou intensificador depenetração opcional, um agente tensoativo, e um solven-te carreador. A invenção também proporciona um métodopara prevenção ou tratamento de infecção ou infestaçãoectoparasitica por acarideos ou artrópodes em animaisde sangue quente por meio de aplicação tópica das for-mulações mencionadas anteriormente.
Composições concentradas de alta cargapreferidas desta invenção compreendem em uma base depeso para volume:
cerca de 5% até cerca de 25% de metaflumizona;cerca de 0% até cerca de 15% de um agentede ligação;
cerca de 2 até cerca de 15% de um agentetensoativo; e
cerca de 50% até cerca de 80% de um solven-te carreador.
Em determinadas concretizações cerca de15% até cerca de 25% de metaf lumizona é incluída nacomposição, por exemplo, cerca de 20%. Em algumas con-cretizações cerca de 5% até cerca de 15% de agente deligação são incluídos, por exemplo, são incluídos Cercade 10%. Em algumas concretizações são incluídos cercade 50% até cerca de 60% de solvente carreador.
Sem com isso se pretender ficar vinculadoa qualquer teoria particular, acredita-se que as compo-sições da presente invenção têm a estabilidade requeri-da em virtude das interações físicas e/ou químicas en-tre o agente tensoativo e a metaflumizona. A naturezaexata das interações é desconhecida, mas aparentementeo agente tensoativo estabiliza a metaflumizona na solu-ção de forma a assegurar que a formulação resultanteretenha as características físicas com o passar do tem-po, sem perda de potência do ativo. Além disso, a for-mulação é suficientemente viscosa para ser retida napele e/ou no pelo do animal, e ser liberada durante operíodo de tempo desejado.
Singularmente, constatou-se que estascomposições concentradas de alta carga podem ser aindautilizadas para preparar composições mais diluídas pa-ra aplicação de várias outras maneiras, isto é, para ouso como um produto de derramar-sobre grandes animais,como um spray para grandes animais ou para uso ao arlivre, e como uma formulação capaz de ser diluida emágua para adição à alimentação e/ou suprimento de águade animais submetidos a tratamento. Isto tem a duplavantagem de proporcionar uma formulação concentradaque pode ser transportada para o usuário final paradiluição e uso, ou para um formulador intermediáriopara preparar as composições. A alta carga de meta-flumizona na formulação proporciona, deste modo, umpequeno volume de formulação para o uso como uma for-mulação de "aplicar-em-pontos", por exemplo, para ani-mais de companhia, especialmente felinos. O concen-trado pode ser então diluido por um solvente orgânicoapropriado para o uso como um produto de aplicar-em-pontos ou em um spray, ou com água, para proporcionaro aditivo de alimento/água.
A metaflumizona, bem como o seu uso emaplicações veterinárias, encontra-se descrita na pa-tente U.S. No. 5.543.573, e no pedido de patente pu-blicado U.S. No 2004-0122075A1, ambos incorporadosneste contexto por referência. Quimicamente, é a mes-ma conhecida como (E Z)-2-[2-(4-cianofenil)-1-[3-(trifluo-rometil)fenil]etilideno]-N-[4-(trifluorometo-xi)fenil] hidrazinacarboxamida.Agentes de ligação ou intensificadores depenetração adequados para o uso nas composições destainvenção incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, alquil metil sulfóxidos (tais como dimetilsulfoxido, decilmetil sulfóxido e tetradecilmetil sul-fóxido); pirrolidonas (tais como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona e N-(2-hidroxietil) pirrolidona) ;laurocapram; e solventes variados tais como acetona,dimetil acetamida, dimetil formamida, e álcool de te-traidrofurfuril. Outros agentes de ligação incluemanfifilos tais como L-amino ácidos, e ácidos graxos.Agentes de ligação adicionais encontram-se expostos emRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thEdition (1995) na página 1583. Tipicamente, o agentede ligação é usado a um nivel de cerca de 10% p/v daformulação na qual o uso final se destina a aplicaçãotópica, mas isto poderá variar, especialmente quando ouso final da composição é para administração oral.
O agente tensoativo utilizado na presen-te invenção pode ser um agente tensoativo único ouuma mistura de dois ou mais agentes tensoativos, no-vamente, em parte na dependência de se o uso final dacomposição é tópico ou oral. O agente tensoativodevberá ser não-irritante e não-tóxico. Preferidossão os agentes tensoativos não-iônicos, de baixa for-mação de espuma, tais como os agentes tensoativos deálcool alcoxilado, com aqueles vendidos pela Uniqemasob o nome comercial Synperonic® NCA 810, 830 e 850sendo especialmente adequados. Outros agentes tenso-ativos de utilidade são os nonilfenil etoxilados, comaqueles vendidos sob o nome comercial Tergitol® NPpela Dow Chemical Company sendo preferidos. Agentestensoativos adicionais, incluindo os agentes tensoa-tivos aniônicos e catiônicos selecionados apropriada-mente, também podem ser utilizados nas formulações dapresente invenção. Propriedades especialmente úteissão encontradas em agentes tensoativos aniônicos,tais como sais de dioctil-sulfossuccinato.
Tipicamente, o agente tensoativo é utili-zado a um nivel de cerca de 2 até cerca de 15% p/v,especialmente cerca de 2 até cerca de 8% p/v, da com-posição, mas isto pode variar um pouco na dependênciado uso final da composição. No caso onde o uso finaldo concentrado é como uma formulação de spray, ou comoum aditivo de alimento/água capaz de ser dispersado emágua, poderá ser desejável adicional um outro agentetensoativo para assegurar que a formulação diluida se-ja uma fase unitária. Isto assegura que o spray nãobloqueará o bocal de spray, e que o ativo será distri-buído igualmente por todo o produto diluido. Nessescasos, o agente tensoativo adicional pode ser adicio-nado à formulação de concentrado ou adicionado à for-mulação de uso final com o solvente de diluição. A-gentes tensoativos que são particularmente úteis parao uso com um diluente de solvente orgânico são os a-gentes tensoativos não-iônicos, tal como o óleo de ma-mona Polyoxyl 35, que é vendido sob o nome comercial Cremophor®.
0 solvente carreador adequado para ascomposições de acordo com a presente invenção poderáser um único solvente, ou então uma mistura de solven-tes. Devido à instabilidade da metaflumizona na pre-sença de álcoois primários, os solventes preferidosestão na forma de solventes que contêm grupos não-hidroxila, especialmente aqueles tais como y-hexalactona (também são conhecidos como y-caprolactona; etil butirolactona; y-etil-n-
butirolactona; hexanolide-1,4; ácido y-lactona 4-hidróxi hexanóico ou tonkalide) . Opcionalmente, ou-tros desses solventes, tais como N, N-dietil-m-toluamida, eucaliptol, dimetil isosorbido, adipato di-isopropilico e/ou l-metóxi-2-propil acetato, poderãoser utilizados em combinação com a y-hexalactona paracompreender o solvente carreador.
Para manufaturar a composição concentradade alta carga da presente invenção, a metaflumizona édissolvida em um solvente ou solventes carreadores, e oagente tensoativo e agente de ligação, se desejado adi-cionado à mistura. Esta composição pode ser então uti-lizada como um produto de aplicar-em-pontos de altacarga, ou mais diluida para usos adicionais.
Uma composição que é especialmente prefe-rida para a administração tópica aos animais de sanguequente compreende, em uma base em peso para volume,cerca de 5% até cerca de 25% de metaflumizona; cercade 10% de um agente de ligação, especialmente dimetilsulfóxido, cerca de 2 até cerca de 8% de um agentetensoativo não-iônico de baixa formação de espuma; ecerca de 50-60% de solvente carreador, especialmentey-hexalactona.
As composições concentradas de alta cargadesta invenção podem compreender ainda outros agentesconhecidos na técnica, tais como preservativos (por e-xemplo, metilparaben e propilparaben), corantes, antio-xidantes, e outros assemelhados. De uma maneira geral,estes agentes estarão presentes nas composições em umaquantidade de até cerca de 2%, em uma base de peso para volume.
Quando administradas topicamente, as com-posições desta invenção são altamente efetivas para aprevenção ou tratamento de infecção ectoparasitica einfestação por periodos de tempo prolongados em animaisde sangue quente tais como vacas, ovelhas, cavalos, ca-melos, cervideos, porcos, caprideos, cachorros, gatos,pássaros, e assemelhados. Dosagens representativas pa-ra aplicação a companheiros são, por exemplo, 20 mg/kgpara cachorros, e 40 mg/kg para gatos, mas dosagensmais baixas até 5 mg/kg mostram eficiência em animaismaiores, tais como cavalos e gado.
Com a finalidade de facilitar uma maiorcompreensão da invenção, os exemplos expostos em segui-da são apresentados principalmente para o propósito deilustrar concretizações especificas dos mesmos. A in-venção não deverá ser considerada limitada pelos mes-mos, exceto no que forem definidos pelas reivindica-ções.
EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO DE CONCENTRADO DE ALTA CARGA DE METAFLUMIZO-NA, ADEQUADO PARA O USO COMO UM PRODUTO DEAPLICAR-EM-PONTOS
A 10 gramas de DMSO adicionam-se 40 gramasde y-hexalactona. A esta mistura de solventes adicio-nam-se 20 g de metaflumizona. Pode ser utilizado aque-cimento suave (40°C) para facilitar o processo de dis-solução. À solução resultante adicionam-se 6 gramas deagente tensoativo de alcoxilato de álcool da marca Syn-peronic® NCA 830 com agitação. Aumenta-se para 100 mlcom y-hexalactona.
Formulada deste modo, a composição podeser aplicada como um produto de tratamento de "aplicar-por-pontos" (pequena dose tópica) para gatos.
A eficácia dessa formulação encontra-seexposta na tabela de eficácia seguinte:<table>table see original document page 13</column></row><table>
EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DE METAFLUMIZONA DE DERRAMAR-SOBRE A PARTIRDO CONCENTRADO DE ALTA CARGA DO EXEMPLO 1
A 25 ml do concentrado de alta carga pre-parado no Exemplo 1 adicionam-se q.s. 100 ml de y-hexalactona. . Isto proporciona uma formulação de derra-mar-sobre que é dotada de metaflumizona e volume sufi-cientes para tratar 5 cabeças de gado pesando cada umadelas 200 Kg em uma taxa de dose de 5 mg/kg.
EXEMPLO 3
PREPARAÇÃO DE CONCENTRADO DE ALTA CARGA PARA O USO COMOUM CONCENTRADO PARA PREPARAR ASPERSÃO DE METAFLUMIZONAOU SUPLEMENTO DE ALIMENTO/ÁGUA
Adicionam-se 12,59 gramas de metaflumizonaa dimetil isossorbido utilizando-se aquecimento suave(aproximadamente 40°C). A esta solução adicionam-se109, 92 gramas de Cremophor® EL (óleo de mamona polieto-xilado, vendido pela Basf Aktiengesellschaft), com agi-tação, seguida por q.s. 200 ml de acetato de 1-metóxi-2-propil. A solução resultante é armazenada até ficarpronta para o uso, depois do que ela pode ser diluídacom água para o uso como um spray (17 ml de concentradodiluído para 3500 ml com água), ou com água para o usocomo um aditivo de alimento/água (aproximadamente namesma proporção).
Esta formulação foi diluída com água parauma concentração de metaflumizona de 10 mg/kg peso cor-póreo, e aplicada a ovelhas numa taxa de 1500 ml/animalpara testar o efeito da metaflumizona em piolhos mordedores
<table>table see original document page 14</column></row><table>EXEMPLO 4
PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DE APLICAR-POR-PONTOS UTILI-ZANDO-SE VÁRIAS QUÍMICAS DE TENSOATIVOS ESISTEMAS DE SOLVENTES, % P/V
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Claims (15)
1. - Composição para administração tópica,caracterizada pelo fato de compreender, em uma base depeso para volume:- cerca de 5% até cerca de 25% de metaflumizona;- cerca de 0% até cerca de 15% de um agente deligação;- cerca de 2 até cerca de 15% de um agente ten-soativo; e- cerca de 50% até cerca de 80% de um solventecarreador.
2. - Composição de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cercade 15% até cerca de 25% de metaflumizona.
3. - Composição de acordo com a reivindica-ção 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato deque o agente tensoativo é um agente tensoativo não-iônico de baixo teor de espuma.
4. - Composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato deque o agente tensoativo encontra-se presente a um nivelde cerca de 2% até cerca de 8% p/v.
5. - Composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato deque o agente de ligação é dimetil sulfóxido.
6. - Composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato deque o solvente carreador é y-hexalactona.
7. - Composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato deque o solvente carreador é acetato de l-metóxi-2-propil.
8. - Composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato deque contém adicionalmente até 2% de um ou mais preser-vativos, corantes, antioxidantes ou estabilizadores.
9. - Método para impedir ou tratar infecçãoectoparasitica em um animal de sangue quente, caracte-rizado pelo fato de que o processo compreende adminis-trar topicamente ao animal quantidade efetiva de umacomposição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8.
10. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o animal é seleciona-do a partir do grupo que consiste de uma vaca, uma ove-lha, um cavalo, um camelo, um cervideo, um suino, umacabra, um cachorro, um gato, e uma ave.
11. - Método de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que acomposição compreende cerca de 5% a 25% de metaflumizo-na; cerca de 10% de um agente de ligação; cerca de 2%até cerca de 8% de um agente tensoativo não-iônico debaixa formação de espuma; e cerca de 50-60% de solventecarreador.
12. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que acomposição compreende y-hexalactona como solvente car-reador.
13. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que acomposição é ainda diluida para o uso como uma composi-ção de "derramar-sobre".
14. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que acomposição compreende acetato de l-metóxi-2-propil comosolvente carreador.
15. - Método de acordo com a reivindicação-14, caracterizado pelo fato de que a composição é aindadiluida para o uso como um spray aditivo de alimen-to/água.
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