BRPI0711463A2 - derivados de triazol ii - Google Patents

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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Hans-Peter Buchstaller
Christian Sirrenberg
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Abstract

DERIVADOS DE TRIAZOL II. A presente invenção refere-se a novos derivados de triazol da fórmula I em que R^ 1^ - R^ 6^ e Y tem os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de HSP90, e podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TRIAZOL II".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A invenção foi baseada no objeto de encontrar novos compostos tendo valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel, além disso às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças nas quais HSP90 desem- penha um papel.
A duplicação correta e conformação de proteínas em células são garantidas por chaperonas moleculares e são críticas para a regulação do equilíbrio entre síntese de proteína e degradação. Chaperonas são importan- tes para a regulação de muitas funções centrais das células, tais como, por exemplo, apoptose e proliferação celular (Jolly ê Morimoto1 2000; Smith e outros, 1998; Smith, 2001).
Proteínas de choque térmico (HSPs)
As células de urrytecido reagem ao estresse externo, tal como, por exemplo, calor, hipoxia, estresse oxidativo ou substâncias tóxicas, tais como metais pesados oü álcoois, com ativação de várias chaperonas que são conhecidas sob o termo "proteínas de choque térmico" (HSPs).
A ativação de HSPs protege a célula contra o dano iniciado por tais fatores de estresse, acelera a restauração do estado fisiológico e resulta em um estado tolerante ao estresse da célula.
Além disso, este mecanismo protetor originalmente descoberto promovido por HSPs contra estresse externa, também as funções de chape- rona importantes foram da mesma forma descritos com o passar do tempo para HSPs individuais sob condições livres de estresse normais. Desse mo- do, várias HSPs regulam, por exemplo, duplicação correta, localização intra- celular e função ou degradação regulada de várias proteínas biologicamente importantes de células. HSPs formam uma família de gene com produtos de gene indivi- duais cuja expressão celular, função e localização diferem em células dife- rentes. A nomeação e classificação dentro da família são realizadas com base no seu peso molecular, por exemplo HSP27, HSP70, e HSP90.
Algumas doenças humanas são com base na duplicação de pro- teína incorreta (vide revisão, por exemplo, Tytell e outros, 2001; Smith e ou- tros, 1998). O desenvolvimento de terapias que se ocupam do mecanismo da duplicação de proteína dependente de chaperona pode, portanto, ser útil em tais casos. Por exemplo, proteínas incorretamente duplicadas resulta na agregação de proteína com progresso neurodegenerativo no caso da mal de Alzheimer, doença do príon ou a síndrome de Huntington. Duplicação de proteína incorreta pode da mesma forma resultar na perda da função tipo selvagem, que pode ter a conseqüência de função fisiológica e molecular incorretamente regulada.
HSPs são da mesma forma grande importância atribuída em do- enças de tumor. Há, por exemplo, indicações que a expressão de certas HSPs correlaciona-se com o estágio de progresso de tumores (Martin e ou- tros, 2000; Conroy e outros, 1996; Kawanishi e outros, 1999; Jameel e ou- tros, 1992; Hoang e outros, 2000; Lebeau e outros, 1991).
O fato que HSP90 desempenha um papel em várias séries de reação de sinalização oncogênrça central na célula e certos produtos natu- rais tendo atividade de inibição de câncer, HSP90 alvo levou ao conceito que a inibição da função de HSP90 seria sensível no tratamento de doenças de tumor.
Um inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina, está atualmente passando por ex- periências clínicas. HSP90
HSP90 representa cerca de 1 -2% da massa de proteína celular total. Está normalmente na forma de um dímero na célula e está associada com uma multiplicidade de proteínas, assim chamadas co-chaperonas (vide, por exemplo, Pratt, 1997). HSP90 é essencial para a vitalidade das células (Young e outros, 2001) e desempenha um papel fundamental na resposta ao estresse celular por interação com muitas proteínas cuja duplicação nativa foi modificado por extresse externo, tal como, poü exemplo, choque térmico, a fim de restabelecer a duplicação original ou prevenir a agregação das pro- teínas (Smith e outros, 1998).
Há da mesma forma indicações que HSP90 é de importância como tampão contra os efeitos de mutações, presumivelmente através da correção de duplicação de proteína incorreta causada pela mutação (Ruther- ford e Lindquist, 1998).
Além disso, HSP90 da mesma forma tem uma importância regu- ladora. Sob condições fisiológicas, HSP90, junto com seu homólogo no retí- culo endoplasmático, GRP94, desempenha um papel no equilíbrio celular para garantir a estabilidade da conformação e maturação de várias proteínas fundamentais clientes. Estas podem ser divididas em três grupos: receptores para hormônios esteróides, Ser/Thr ou tirosina cinases (por exemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 e LCK) e uma coleção de várias proteínas, tal como, por e- xemplo, p53 mutada ou a subunidade catalítica de telomerase hTERT. Cada uma destas proteínas adota um papel fundamental na regulação de proces- sos fisiológicos e bioquímicos das células.
A família de HSP90 preservada em humanos consiste em quatro genes, HSP90a citosólica, a isoforma de ΗβΡ90β indutível (Hickey e outros, 1989), GRP94 no retículo endoplasmático (Argon e outros, 1999) e HSP75/TRAP1 na matriz mitocondrial (Felts e outros, 2000). É assumido que todos os membros da família têm um modo similar de ação, porém, depen- dendo de sua localização na célula, ligam-se em proteínas clientes diferen- tes. Por exemplo, ERBB2 é uma proteína cliente específica de GRP94 (Ar- gon, 1999), enquanto o receptor tipo 1 do fator de necrose de tumor (TN- FR1) ou a proteína de retinoblastoma (Rb) foi constatado ser cliente de TRAP1 (Song e outros, 1995; Chen e outros, 1996).
HSP90 está envolvida em várias interações complexas com um grande número de proteínas cliente e proteínas reguladoras (Smith, 2001). Embora detalhes moleculares precisos não tenham ainda sido clarificados, experiências bioquímicas e investigações com a ajuda de cristalografia de raio X nos recentes anos puderam crescentemente decifrar detalhes das função de chaperona de HSP90 (Prodromou e ogtros, 1997; Stebbins e ou- tros, 1997). Conseqüentemente, HSP90 é uma chaperona molecular depen- dente de ATP (Prodromou e outros, 1997), com dimerização que é importan- te para hidrólise de ATP. A ligação de ATP resulta na formação de uma es- trutura de dímero toroidal em que os dois domínios N-terminais entram em contato íntimo um com outro e age como uma mudança na conformação (Prodromou e Pearl, 2000).
Inibidores de HSP90 conhecidos
A primeira classe de inibidores de HSP90 a ser descobertos foi ansamicinas de benzoquinona com os compostos herbimicina A e geldana- micina. Originalmente, a reversão do fenótipo maligno em fibroblastos que tinham sido induzidos por transformação com o oncogene v-Src foi detecta- da com eles (Uehara e outros, 1985).
Posteriormente, uma atividade antitumoural forte foi demonstra- da in vitro (Schulte e outros, 1998) e in vivo em modelos de animais (Supko e outros, 1995).
Precipitação imune e investigações em matrizes de afinidade mostraram em seguida que o mecanismo principal de ação de geldanamici- na envolve ligar-se a HSP90 (Whitesell e outros, 1994; Schulte e Neckers, 199β). Além disso, estudos cristalográficos de raios X mostraram que gelda- namicina compete para o sítio de ligação de ATP e inibe a atividade de AT- Pase intrínseca de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Isto previne a formação do complexo de HSP90 multimérico, com sua propriedade de funcionamento como chaperona para proteínas clientes. Como uma conseqüência, proteínas clientes são degradadas por meio da série de reação de ubiquitina-proteassoma.
O derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-desmetoxigeldana- micina (17AAG) mostrou uma propriedade inalterada na inibição de HSP90, a degradação de proteínas clientes e atividade antitumoral em culturas celu- -lares-e em modelos de tumor de xenoenxerto (Schulte e outros, 1998; Kel- land e outros, 1999), porém tiveram citotoxicidade de fígado significativa- mente mais baixa do que geldanamicina (Page e outros, 1997). 17AAG está atualmente passando por experiências clínicas deíase l/ll.
Radicicol, um antibiótico macrocíclico, também exibiu revisão do fenótipo maligno induzido por v-Src e v-Ha-Ras de fibroblastos (Kwon e ou- tros, 1992; Zhao e outros, 1995). Radicicol degrada um número grande de proteínas de sinal como conseqüência da inibição de HSP90 (Schulte e ou- tros, 1998). Estudos cristalográficos de raios X também mostraram que radi- cicol também liga-se ao domínio N-terminal de HSP90 e inibe a atividade de ATPase intrínseca (Roe e outros, 1998).
Antibióticos do tipo cumarina, como são conhecidos, liga-se ao sítio de ligação de ATP de DNA girase de homólogo de HSP90 em bactérias.
A cumarina, Novobiocina, liga-se à extremidade de terminal carbóxi de HSP90, isto é, a um sítio diferente em HSP90 que as benzoquinona- ansamicinas e radicicol, que liga-se à extremidade N-terminal de HSP90 (Marcu e outros, 2000b).
A inibição de HSP90 por novobiocina resulta na degradação de um grande número de proteínas de sinal dependentes de HSP90 (Marcu e outros, 2000a).
A degradação de proteínas de sinal, por exemplo ERBB2, foi demonstrada utilizando PU3, um inibidor de-HSP90 derivado das purinas. PU3,i causa a interrupção do ciclo celular e diferenciação em linhagens celu- lares de câncer de mama (Chiosis e outros, 2001). HSP90 como alvo terapêutico
Devido à participação de HSP90 na regulação de um grande número de séries de reações de sinalização que têm importância crucial no fenótipo de um tumor, e a descoberta que certos produtos naturais mostram seu efeito biológico através da inibição da atividade de HSP90, HSP90 está sendo testada atualmente como um novo alvo para o desenvolvimento de um tumor agente terapêutico de tumor (Neckers e outros, 1999).
O mecanismo principal de ação de geldanamicina, 17AAG, e radicicol íncluÍ a inibição-da ligação de ATP ao -sítio de ligação de ATP na extremidade N-terminal da proteína e na inibição resultante da atividade de ATPase intrínseca de HSP90 (vide, por exemplo, Prodromou e outros, 1997; Stebbins e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Inibição da atividade de ATPase de HSP90 previne o recrutamento de co-chaperonas e favorece a formação de um heterocomplexo de HSP90, que faz as proteínas clientes sofrerem degradação pela série de reação de ubiquitina-proteassoma (vide, por exemplo, Neckers e outros, 1999; Kelland e outros, 1999). O tratamento de células de tumor com inibidores de HSP90 resulta na degradação seletiva de proteínas importantes tendo importância fundamental para processos tal como proliferação celular, regulação do ciclo celular e apoptose. Estes pro- cessos são freqüentemente desregulados em tumores (vide, por exemplo, Hostein e outros, 2001).
Uma razão atrativa para o desenvolvimento de um inibidor de HSP90 é que uma ação terapêutica de tumor forte pode ser alcançada por degradação simultânea de uma pluralidade de proteínas que estão associa- das com o fenótipo transformado.
Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos que inibem, regulam e/ou modulam HSP90, às composições que compreendem este compostos, e métodos para o uso dos mesmos para o tratamento de doenças induzidas por HSP90, tais como doenças de tumor, doenças virais, tais como, por exemplo,-' hepatite B (Waxman, 2002); supressão imune em transplantes (Bijlmakers, 2000 e Yorgin, 2000); doenças induzidas por infla- mação (Bucci, 2000), tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo I, lúpus eritematoso, psoríase e doença intestinal inflamatória; fibrose cística (Fuller, 2000); doenças associadas com angiogênese (Hur, 2002 e Kurebayashi, 2001), tal como, por exemplo, retinopatia diabética, hemangiomas, endometriose e angiogênese de tumor; doenças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção da regeneração do nervo (Rosen e outros, WO 02/09696; Degranco e outros, WO 99/51223; Gold, US 6.210.974 B1); doenças fibrogenéticas, tal como, por exemplo, derma- tosclerose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de que- lóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar-(Strehlow, WO 02/02123), A invenção da mesma forma refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e ao uso em doenças.onde a duplicação de pro- teína incorreta ou agregação é um fator causai principal, tal como, por e- xemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob1 de Hun- tington ou Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt e 1 outros, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer e outros, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso dos mesmos para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (ho- mólogo ou parálogo de HSP90), tais como doenças de tumor onde o tecido canceroso inclui uma sarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo que consiste em fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossar- coma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcino- ma, siringocarcinoma, carcinoma de célula sebácea, carcinoma papilar, ade- nocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula espi- nhal, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carci- noma de dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carci- noma pulmonar de pequena célula, carcinoma de bexiga, carcinoma epiteli- al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, me- ningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mi- eloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pe- sada.
A. Kamal e outros, em Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 N2 6 Junho de 2004, descreve aplicações terapêuticas e diagnosticas de ativa- ção de HSP90, inter alia para o tratamento de doenças do sistema nervoso central e de doenças-cardiovasculares. A identificação de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam HSP90 é, portanto, desejável e um objetivo da presente invenção.
Foi constatado que os compostos da fórmula I e sais dos mes- mos têm muitas propriedades farmacológicas valiosas enquanto sendo bem tolerados. Em particular, eles exibem propriedades inibidoras de HSP90.
A presente invenção refere-se, portanto, a compostos da fórmula I como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medicamento no tratamen- to e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos da fórmula I para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também a um processo para o tratamento das referidas doenças que compreendem a administração de um ou mais compostos da fórmula I a um paciente em necessidade de uma tal administração.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, va- cas, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investiga- ções experimentais, onde eles fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana. TÉCNICA ANTERIOR
WO 2005/00300 A1 descreve outros derivados lie triazol como- inibidores de HSP90.
WO 00/53169 descreve inibição de HSP90 com cumarina ou um derivado de cumarina.
WO 03/041643 A2 descreve derivados de zearalanol de inibição de HSP90. Derivados de pirazol de inibição de HSP90 que são substituídos por um radical aromático na posição 3 ou 5 em WO 2004/050087 A1 e WO 2004/056782 A1.
WO 03/055860 A1 descreve 3,4-diarilpirazóis como inibidores de
HSP90.
Derivados de purina tendo propriedades de inibição de HSP90 -são descritos em WO 02/36075 Α2, WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso dos mes- mos para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homólogo ou pa- ralógo de HSP90), tais como doenças de tumor, onde o tecido canceroso inclui uma sarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo que consiste em fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangiossarco- 1 ma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma1 rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcinoma, carcinoma de célula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papila- res, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula espinhal, carcinoma bron- cogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilml câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pe- quena célula, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependinoma, pinealoma, hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu- roblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglo- bulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados aqui para o tratamento de doenças virais onde o patógeno viral é selecionado a partir do grupo que consiste em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo Il (HSV-II)1 peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegaloví- rus, equinovírus, arbovírus, huntavirus, vírus de Coxsackie, vírus da caxum- ba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da pólio, vírus da imunodefici- ência humana tipo I (HIV-1) e vírus da imunodeficiência humana tipo Il (HIV-II).
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados-aqui-para modulação de GRP94 onde a atividade de GRP94 bioló- gica modulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de pro- teína a partir do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipôxi- co/anôxico, recuperação de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações dos mesmos, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infecciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemi- a/reperfusão, ou combinações dos mesmos, onde o distúrbio associado com isquemia/reperfusão é uma conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação do coração, operação de desvio car- diopulmonar, transplante de órgão, trauna da medula espinhal, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembó- lico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoto- nia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, uma mal de Alzheimer, do- ença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neona- tal.
Finalmente, WO 01/72779 descreve o uso de uma quantidade eficaz de um modulador de proteína GRP94 para a preparação de um medi- camento para mudar uma reação celular subseqüente a um estado isquêmi- co em um sítio de tecido em um indivíduo, por tratamento das células no sí- tio do tecido com o modulador de proteína GRP94 para que a atividade de GRR94 em células seja aumentada a uma tal extensão que uma reação ce- lular subseqüente a um estado isquêmico é mudada, onde a condição is- quêmica subseqüente é preferivelmente a conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo ce- rebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, mal de Alzhei- mer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse -neonatal, ou onde o sítio de tecido é o tecido doador para um transplante. As especificações mencionadas abaixo descrevem combinações do inibidor de HSP90 geldanamicina com outros ingredientes ativos de me- dicamento:
WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO 2005/000314 A1.
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SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 denota OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-metoxibenzilóxi, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 ou CH3,
R2 denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'],
R3 denota H, Hal, CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het1)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr1 NHCOHet', NHCO- OA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCO- NHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr1 SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', S02NA-benzila, SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het1)2, R4, R5, R® cada qual, independentemente um do outro, denota H, Hal, CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr1 (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, CO- OHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het1)2, NH2, NHA1 NHAr, NHHet', NAA', NH- COA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCO- OA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCO- NHHet', OH, OA, O(CH2)0Het, O(CH2)0NH2, O(CH2)0CN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr1 S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', SO2NHAr1 SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het1)2,
R4 e R5 juntos da mesma forma denotam OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-
CH=CH-, NH-CH=CH ou CH=CH-NH1 Y denota OH ou SH1 A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C1 em que um, i dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1-5 á- tomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br e/ou R7,
Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, AeA' juntos da mesma forma denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, Ν, NH, NR81 NCOR8 ou NCOOR8, Alq denota alquenila tendo 2-6 átomos de C, R7 denota CN, COOR9, CONR9R101 NR9R101 NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, R8 denota cicloalquila tendo 3-7 átomos~de C1 cicloalquilalquileno tendo 4-10 átomos de C, Alq ou
alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituído por F e/ou Cl,
R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-3 grupos CH2 podem ser subs- tituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, R9 e R10 juntos da mesma forma denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8, Ar' denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é não- substituída ou mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, I, CN, fenila, Het", OXHet'", OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R101 CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R10, Het denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, XR71 XR4, I, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R91 CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R10,
denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser in- saturados ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S1 =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxi- gênio de carbonila),
Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser in- saturado ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, XR7, XR41 If CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR41 S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R]0, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O", - Het" ^ denota um heterociclo monocíclico aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S,
Het"1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S,
X denota alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1-10 áto- mos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser subs- tituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br e/ou R7, R11 denota H ou A, Hal denota F, Cl, Br ou I, m denota O11 ou 2, η denota 0,1, 2, 3 ou 4, o denota 1, 2 ou 3,
e derivados farmaceutieamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos, caracterizados pelo fato de que
a) um composto da fórmula Il <formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R11 R2, R31 R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindi- cação 1, onde grupos NH2 e/ou OH estão na forma protegida, e
Z denota um grupo protetor hidroxila, é reagido com
um composto da fórmula III
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Y denota O ou S,
e subseqüentemente os grupos protetores são removidos, ou
b) um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, é reagido com
um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação 1 e I de- nota O ou S,
para produzir derivados de tiossemicarbazida, e o último é sub- seqüentemente ciclizado,
e/ou pelo fato de que um ou mais radical(ais) R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 em um composto da fórmula I e/são convertido(s) em um ou mais radical(ais) R11 R21 R31 R41 R5 e/ou R6 por exemplo,
i) reduzindo-se um grupo nitro a um grupo amino,
ii) hidrolisando-se um grupo éster para um grupo carboxila,
iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva,
iv) convertendo-se um cloreto ácido em uma amida, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
A invenção da mesma forma refere-se aos hidratos e solvates dos mesmos compostos. Solvatos dos compostos são empregados para significar aduyões de moléculas solventes inertes sobre os compostos que formam-se devido à força atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono ou diidratos ou alcoolatos.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem da mesma forma existir na forma tautomérica da fórmula Ia
Derivados farmaceuticamente utilizáveis são empregados para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e da mesma forma denominados compostos de pró-fármaco.
Derivados de pró-fármaco são empregados para significar com- postos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no or- ganismo para produzir os compostos eficazes de acordo com a invenção.
Estes da mesma forma incluem derivgdos de polímero biodegra- dáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exem- pio, em Int. J. Pharm. 115, 61 - 67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que causa uma resposta biológica ou médico que é buscado ou desejada, por exemplo, por um inves- tigador ou médico em um tecido, sistema, animal ou humano.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte conseqüência: tratamento de cicatrização melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, um quadro de doença, um estado de doença, uma reclama- ção, um distúrbio ou de efeitos colaterais ou da mesma forma a redução no progresso de uma doença, uma reclamação ou um distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma forma abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
A invenção da mesma forma refere-se a misturas dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diaste- reôrperos, por exemplo na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos- tos estereoisoméricos.
Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig- nificados são independentes um do outro.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indicados de outra maneira.
A ou A' preferivelmente denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A ou A' parti- cularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1, 2 ou 3 me- tilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4- metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1- etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-ou 1,2,2-trimetilpropila.
A ou A' muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- fluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila, além disso também fluorometila, difluorome- tila ou bromometila.
A ou A' da mesma forma denota cicloalquila. Cicloalquila preferi- velmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
A ou A' da mesma forma denota Alq. Alq denota alquenila tendo 2-6 átomos de C, tal como, por exemplo, vinila ou propenila. Cicloalquilalquileno denota, por exemplo, cicloexilmetila, cicloexi- letila, ciclopentilmetila ou ciclopentiletila.
Ac denota acetila, Bzl denota benzila, Ms denota -SO2CH3.
R1 preferivelmente denota OH, OCH3 ou SH, particularmente prefe- rivelmente OH ou OCH3, além disso também OCF3, OCHF2.
R2 preferivelmente denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'],
onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C. R2 particularmente preferivelmente denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar1 ou SO2N(CH3)CH2Het'.
R3 particularmente preferivelmente denota H.
R4p R5, R6 preferivelmente cada qual, independentemente um do outro, de- nota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA';
R4 e R5 preferivelmente denota H.
R6 preferivelmente denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA'.
R7 preferivelmente denota CN; COOR9, tal como, por exemplo, COOH ou COOCH3; CONR9R10, tal como, por exemplo, CONH2; NR9R10, tal como, por exemplo, amino, metilamino ou dimetila- mino; NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, tal como, por exemplo, hi- droxila ou metóxi,
R8 preferivelmente denota ciclopentila, ciclohexila, metila, etila, pro- pila ou butila.
R9, R10 preferivelmente cada qual, independentemente um do outro, de- nota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1 - 5 átomos de H pode ser substituído por F e/ou Cl.
X preferivelmente denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1-5 átomos de H por F e/ou Cl; muito particularmente preferivelmente alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C.
Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N- metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N- dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N- dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4- clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetil- amino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimeto- xifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4- aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5- diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxi- fenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino- 6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofeni|a ou 2,5-dimetil-4-cloro- fenila. preferivelmente denota, por exemplo, fenila que é não- substituída ou mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, fenila, OA1 OXR7 e/ou CONR9R10.
denota, por exemplo, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc- butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N- etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metil- sulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- , 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4- dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3- cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofe- nila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilamino- fenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5- triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6- metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4- acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila. Ar1 preferivelmente denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10. Independente de outras substituições, Het denota, por exemplo,
2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- òu -5-ila, 1,2,4- triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1 -, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-befizoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6- ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Os radicais heterocíclicos podem ser parcialmente ou comple- tamente hidrogenados.
Het pode desse modo denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-r-3-, -A- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-l-, -2-, -3-, -A- ou -5- pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetrai- dro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-l-, -2-, -3-,.-4- ou -5-pirazolila, tetrai- dro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4- tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- 1 ou -5-ilar hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5- pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- ou -8- isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3- diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmen- te 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Independente de outras substituições, Het1 denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazolila, 2-, A- ou 5-oxazolila, 3-, A- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, A- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, A-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4- triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrázcüla, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4- oxacIiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, A- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, A- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, A-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6- ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila. Os radicais heterocíclicos podem ser parcialmente ou comple- tamente hidrogenados.
Het1 pode desse modo denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -A- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetrai- dro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetrai- dro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4- tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5- pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8- isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3- diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmen- te 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Het1 preferivelmente denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insafurado ou aromático tendo Ta 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser insaturado ou mono, di ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O-.
Het' particularmente preferivelmente denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazini- la, benzodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, ben- zotiadiazolila ou indazolila, cada das quais é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por A, Hal, OH e/ou OA.
Het" preferivelmente denota piridila, furila, tienila, pirrolila, oxazo- lila, isoxazolila, imidazolila ou pirimidinila. Het'" preferivelmente denota pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila ou piperazinila.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e portanto ocorrem em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I a- brange todas estas formas.
Conseqüentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a Ir, que adaptam-se à fórmula I e em que os radicais não designados em maio- res detalhes têm o significado indicado para a fórmula I, porém em que em Ia R1 denota OH ou OCH3; em Ib R3 denota H;
em Ic R2 denota CONAt(CH2)0Ar], CONA[(CH2)0Het'], S02NA[(CH2)oAr'] OuSO2NAt(CH2)0Het'],
onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; em Id R2^denotaCON(CH3)CH2Ar1CON(CH3)CH2Het',
SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het'; em le R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, de- nota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2,
(CH2)0NHA ou (CH2)0NÀA'; em If R4, R5 denota H,
R6 denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2l (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA';
em Ig X denota alquileno tendo 1-6 átomos de C1 em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1-5 á- tomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl; em Ih X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; em Ii Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tu ida por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet'", OA1 OXR7 e/ou CONR9R10;
em Ij - Ar'-denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tu ida por Hal, A, XR7, OA1 OXR7 e/ou CONR9R10; em Ik R7 denota CN1 CONR9R10, NR9R10 ou OR9; em II Het' denota um heterociclo mono ou tucíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser insaturado ou mono, di ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou
OA e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O';
em Im Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, ben-
zodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada das quais é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por A, Hal1 OH e/ou OA; em In A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituí-
dos por O, S, SO1 SO2l NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F1 Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C; em lo R91 R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 -5 átomos de C, em que 1 -5 átomos de H podem
ser substituído por F
e/ou Cl;
em Ip A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F1 Cl
e/ou Br;
em Iq R1 denota OH ou OCH3,
R2 denota CONA[(CH2)oAr], ΟΟΝΑ[(ΟΗ2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr']
ou S02NA[(CH2)oHet'], onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, R3 denota H,
R41 R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het11 O(CH2)0CN, (CH2)0NH2l (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA11
denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O1 NH, e/ou 1 - 5 á- tomos de H podem ser substituídos por F1 e/ou Cl, denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubstituí- da por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet'", OA, OXR7 e/ou CONR9R10,
Ar1 denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tuída por Hal1 A, XR71 OA, OXR7 e/ou CONR9R10, denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9,
denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser in- saturado ou mono, di ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O", denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituí- dos por O, S, SO, SO2, NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C1 em que 1-5 átomos de H pode ser subs- tituído por F e/ou Cl; R1 denota OH ou OCH3,
denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het', denota H, denota H,
denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA',
denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubstituí- da por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet'", OA1 OXR7 e/ou CONR9R10,
Ar' denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tuída por Hal, A1 XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10,
R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9,
He'1 denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, iso- xazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, pi- ridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, ben- zodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada das quais é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por A, Hal, OH e/ou OA,
A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 -6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br,
ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C,
R91R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl;
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
Os compostos de acordo com a invenção e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos de por si, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrões, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Che- mie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por ser precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas pa- ra as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui de varian- tes conhecidas de por si que não são mencionadas aqui em maiores deta- lhes.
Se desejado, os materiais de partida podem da mesma forma ser formados in situ não os isolando a partir da mistura reacional, porém ao invés de imediatamente convertê-los nos compostos de acordo com a inven- ção.
Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos de por si.
Compostos da fórmula I podem ser obtidos preferivelmente rea- gindo-se um composto da fórmula Il com um composto da fórmula III.
Os compostos da fórmula Il e Ill são geralmente conhecidos. Se eles são desconhecidos, eles podem ser preparados por métodos conheci- dos de por si.
A reação é realizada por métodos que são conhecidos pela pes- soa versado na técnica.
A reação é realizada em um solvente inerte adequado.
Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarboneto, tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbone- tos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbo- no, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tal como metanol, etanol, isopro- panol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, dii- sopropil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tal como mo- nometila ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (digli- ma); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida-ou dimetilformamída (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos refe ridos solve ntes.
O solvente é particularmente preferivelmente tetraidrofurano.
Dependendo das condições utilizadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 130°, em particular entre cerca de 30° e cerca de 125°.
Compostos da fórmula I podem além disso ser obtidos reagindo- se compostos da fórmula IV com compostos da fórmula V para produzir deri- vados de tiossemicarbazida e subseqüentemente ciclisando o último. Os compostos de partida das fórmulas IV e V são geralmente conhecidos. Se eles não forem conhecidos, eles podem ser preparados por métodos conhe- cidos por si próprio. A reação dos compostos da fórmula IV com compostos da fórmula V é realizada sob as mesmas condições, relativo ao tempo de reação, temperatura e solventes, como foi descrito para a reação dos com- 1 postos da fórmula Il com compostos da fórmula III. A ciclização dos deriva- dos de tiossemicarbazida é realizada sob condições básicas. Bases ade- quadas são preferivelmente hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido-de lítio; hidróxidos de metal alca- lino-terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e vá- rias bases orgânicas, tais como piperidina ou dietanolamina.
Os grupos de proteção são removidos por métodos que são co- nhecidos pela pessoa versada na técnica.
A clivagem de um éter, por exemplo um metil éter, é realizada em um solvente adequado, como indicado acima, preferivelmente por adição de tribrometo de boro.
A reação é particularmente preferivelmente realizada em diclo- rometano em uma temperatura de reação entre cerca de -30° e 50°, nor- malmente entre -20° e 20°, em partícularOntre cerca de -15° e cerca de 0o.
Os compostos da fórmula I podem, além disso, ser obtidos Iibe- rando-os a partir de derivados funcionais por solvólise, em particular hidróli- se, ou por hidrogenólise.
Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspon- dentes em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferivel- mente aqueles que levam um grupo protetor de amino em vez de um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo aqueles que adaptam-se à fór- mula I, porém contém um grupo NHR1 (em que R1 denota um grupo protetor de amino, por exemplo BOC ou CBZ) em vez de um grupo de NH2.
Preferência é, além disso, dada aos materiais de partida que levam um grupo protetor de hidroxila em vez do átomo de H de um grupo hidroxila, por exemplo aqueles que adaptam-se à fórmula I1 porém contém um grupo RO-fenila (em que R" denota um grupo protetor de hidroxila) em vez de um grupo hidroxifenila.
É da mesma forma possível para uma pluralidade de grupos a- mino e/ou hidroxila protegidos idênticos ou diferentes estar presentes na mo- 1 lécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes são diferen- tes um do outro, eles podem em muitos casos ser clivados seletivamente.
O termo "grupo protetor de amino" é conhecido em termos ge- rais e refere-se a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, porém são fáceis de remover depois que a reação química desejada foi realizada em outro lugar na molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não-substituídos ou substituídos. Uma vez que os grupos prote- tores amino são removidos depois da reação desejada (ou seqüência de reação), seu tipo e tamanho não são, além disso, cruciais; entretanto, prefe- rência é dada àqueles tendo 1-20, em particular 1-8, átomos de carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplo com relação ao presente processo. Grupos acila incluem derivados de ácidos sulfônicos ou ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aral- coxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroíla, tal como benzoí- la e tolila; ariloxialcanoíla, tal como POA; alcoxicarbonila, tal como metoxi- carbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC e 2-iodoetoxi- carbonila; aralcoxicarbonila, tal como CBZ (carbobenzóxi), 4-metoxi- benziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tal como Mtr, Pbf ou Pmc. Grupos protetores amino preferidos são BOC e Mtr, além disso CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
O termo "grupo protetor hidroxila" é igualmente em conhecido em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger um -grupo hidroxila-contra reações químicas, porém são fáceis para remover de- pois que a reação química desejada foi realizada em outro lugar na molécu- la. Típico de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não- substituídos ou substituídos mencionados acima, além disso da mesma for- ma grupos aquila. A natureza e tamanho dos grupos protetores hidroxila não são cruciais desde que eles sejam removidos novamente depois da reação química desejada ou seqüência de reação; preferência é dada a grupos que têm 1-20, rem particular 1-10, átomos de carbono. Exemplos de grupos prote- tores hidroxila são, entre outros, benzila, p-nitro-benzoíla, p-toluenossulfo- nila, terc-butila e acetila onde benzila e terc-butila são particularmente prefe- ridos. Grupos COOH são preferivelmente protegidos na forma de seus terc- butil ésteres.
Os compostos da fórmula I são liberados de seus derivados fun- cionais dependendo do grupo protetor utilizado por exemplo utilizando áci- dos fortes, vantajosamente utilizando TFA ou ácido perclórico, porém da mesma forma utilizando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tais como benzeno ou p- toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, porém nem sempre é necessária. Solventes inertes adequados são preferi- velmente orgânicos, por exemplo ácidos carboxílicos, tais como ácido acéti- co, éteres, tais como tetraidrofurarío ou dioxano, amidas, tais como DMFi hidrçcarbonetos halogenados, tal como diclorometano, além disso da mes- ma forma álcoois, tal como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solventes anteriormente mencionados são além disso adequadas. TFA é preferivelmente utilizado em excesso sem adição de um outro solvente, e ácido perclórico é preferivelmente utilizado na forma de uma mistura de áci- do acético e 70% de ácido perclórico na relação 9:1. As temperaturas de reação para a clivagem estão vantajosamente entre cerca de O e cerca de 50°, preferivelmente entre 15 e 30° (temperatura ambiente).
Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem, por exemplo, pre- ferivelmente ser clivados utilizando TFA em diclorometano ou utilizando 3 a 5N de HCI em dioxano a 15-30°, e o grupo FMOC pode ser clivado utilizando uma solução de aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.
Grupos protetores que podem ser removidos hidrogenoliticamen- te (por exemplo CBZ ou benzila) podem ser clivados, por exemplo, por tra- tamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo um catalisador de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente em um supor- te, tal como carbono). Solventes adequados aqui são aqueles indicados a- cima, em particular, por exemplo, álcoois, tal como metanol ou etanol, ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada em tempera- turas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 0,1 a 20 MPa (1 e 200 bar), preferivelmente em 20 - 30° e 0,1 a 1 MPa (1-10 bar). Hidrogenó- lise do grupo CBZ sucede bem, por exemplo, em 5 a 10% de Pd/C em me- tanol ou utilizando formato de amônio (em vez de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.
É, além disso, possível converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I convertendo-se um oú mais radical(is) R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 em um ou mais outros radicais R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6, por exemplo reduzindo-se grupos nitro para grupos amino, por exemplo, por hidrogenação em níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol, e/ou convertendo-se um grupo éster em um grupo carboxila e/ou convertendo-se um grupo amino em uma amina alqui- ladaipor aminação reductiva e/ou esterificando-se grupos carboxila por rea- ção com álcoois e/ou convertendo-se cloretos de ácido em uma amida de ácido por reação com uma amina.
Além disso, grupos amino livres podem ser acilados de uma ma- neira convencional utilizando um cloreto de ácido ou anidrido ou alquilados utilizando um haleto de alquila não-substituído ou substituído, vantajosamen- te em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60 e +30°.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os referidos-compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção da mesma forma abrange o uso dos mesmos compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis que podem s§r derivados de vários áci- dos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na téc- nica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são preparadas a maior parte por métodos convencionais. Se o composto de acordo com a invenção contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxi- do de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilgluta- mina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I são igualmente inclu- ídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido po- dem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e i- norgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogê- nio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hi- drogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil e monoarilsulfonatos, tal comp etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros áci- dos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tal como acetato, trifluo- roacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorba- to e similares. Desta maneira, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato, glu- tamato, glicerofosfato, hemissuccinato, herrilssulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidtato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, Iactobionato1 malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogeno- fosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftala- to, porém isto não representa uma restrição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, porém isto não é pretendido representar uma restrição. Dos sais anteriormente mencionados, preferência é dada a amônio; os sais de metal de álcali de sódio e potássio, e os sais de metal alcalino-terroso de cálcio e magnésio. Sais dos compostos de acordo com a invenção que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo afninas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resi- nas permutadoras de íon, por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloropro- caína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, die- tanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanola- mina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosami- na, histieíina, hidrabamina, isopropílamina, lidocaína, lisina, meglumina," N- metilfD-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tri- propilamina e tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não é pretendido representar uma restrição.
Compostos da presente invenção que contém grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados utilizando os agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de metila, etila, isopropila e terc-butila, e; di(C1-C4)alquil sulfatos, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo cloreto de benzila e brometo de fenetila. Igualmente, compostos solúveis e, água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando tais sais.
Os sais farmacêuticos anteriormente piencionados que são pre- feridos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isotionato, mandelato, me- glumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfa- to, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém não são pretendidos representar uma restrição.
Sais de adição de ácido de compostos básicos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res- peito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certas pro- priedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; paraOs pro- pósitos da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às formas de base livre respectivas dos mesmos.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são formados com metais ou aminas, tal como metaió de álcali e metais alcalinos-terrosos ou amigas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazen- do-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes dos mesmos com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para o propósito da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis des- te tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. Formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, di- meglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém estas não são pretendi- das representar uma restrição.
Com respeito a isso declarado acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é emprega- do um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a in- venção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal dá propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do in- grediente ativo utilizada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente acei- tável do ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e pode ter uma influência positiva nos farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.
Devido a sua estrutura molecular, compostos de acordo com a invenção podem ser quirais e podem desta maneira ocorrer em várias for- mas ienantioméricas. Eles podem existir, portanto, na forma racêmica ou oti- camente ativa.
Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoi- sômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir-se, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou ainda os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por me- didas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou ainda empregados como tal na síntese.
No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativos. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tal como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetilatartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenos- sulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Da mesma forma vantajoso é a resolução de enantiômero cromatográfico com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitroben- zoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizado em sílica-gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de solventes aquosas ou alcoó- licas, tal como, por exemplo, hexano/ isopropanol/acetonitrila, por exemplo na relação 82:15:3.
A invenção além disso refere-se ao uso dos compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medica- mento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui jun- tamente com pelo menõs um sólido, líquido e/ou excipiente semi-ííquido ou adjuvante, se desejado, em combinação com um ou mais outros ingredien- tes ativos.
A invenção além disso refere-se a medicamentos compreenden- do pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados far- maceuticamente utilizáveis, solvatòs e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adju- vantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,1 mg a 3 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações far- macêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por uni- dade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são a- quelas que compreendem uma dose diária ou dose em parte, como indicado acima, ou uma fração correspondente dos mesmos de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração pôr meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluin- do bucais, sublinguais ou transdérmicos), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradérmicos). Tais formula- ções podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinar o ingrediente ativo com o excipiente ou adjuvante.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em lí- quidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de es- puma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água- em-óleo.
Por exemplo, desse modo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativó po- de ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceutica- mente aceitável, tal como, por exemplo,, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados através de fragmentando-se o composto em um tama- nho fino adequado e misturando-se isto com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, con- servante, dispersante e tintura pode igualmente estar presente.
Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó como descrito acima e carregando cascas de gelatina moldadas com isso. Deslizantes e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco,-estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da ope- ração de carga. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmente ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula foi tomada.
Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegrantes bem como tinturas podem igualmente ser in- corporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- tes feitos a partir de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exem- plo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosa- gem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desin- tegrantes incluem, sem estar restringido a isto, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando- se a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e pren- sando-se a mistura total para produzir os comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto fragmentado de uma maneira adequa- da com um diluente ou uma base, como descrito acimá, e opcionalmente corri' um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um algina- to, gelatina ou polivinil pirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicácio. A mistura em pó pode ser granulada umectan- do-se com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, acadia mucilagem ou soluções de celulose ou materiais de polímero e pren- sando-se através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode ser conduzida através de uma máquina de comprimidos, produzindo caroços de forma não uniforme que são quebrados até formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados põr adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir aderência aos mol- des de fundição de comprimido. A mistura Iubrificada é, em seguida, prensa- da para produzir comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção po- dem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados diretamente para produzir comprimidos sem realizar a etapas de prensagem a seco ou granulação diretamente. Uma 1 camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Tinturas podem ser adi- cionadas a estes revestimentos para ser capazes de diferenciar-se entre unidades de dosagem diferentes.
Líquidos orais, tal como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada dos compostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões po- dem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificadores, tal como, por exemplo, álcoois de isostea- rila etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleò de hortelã ou adoçantes naturais ou sa- carioa, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem igualmente ser adi- cionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação po- de da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação é es- tendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestindo-se ou embe- bendo-se material particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e deri- vados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilameiares. Lipossomas podem ser formados a par- tir de vários fosfolipídios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem da mesma forma ser liberados utilizando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de me- dicamento alvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolí- mero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamido fenol, poliidroxietilaspartamido- fenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmi- toíla. Os compostos podem, portanto, ser acoplados a uma classe de polí- meros biodegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, polici- anoacriiatos e copolímeros de bloco antipáticos ou reticulados de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa- ra contato estendido, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo o ingrediente ativo pode ser liberado a partir do emplastro por ionto- forese, come descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüentos tópicos ou cremes. No caso de formulação para produzir um ungüento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base-de ágüa-em-óléo.- - ------ Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem tabletes, pastilhas e antissépticos bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20-500 mícrons, que são administrados da maneira em que rapé é tomado, isto é, por inalação rápida por meio das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó sustentado próximo ao nariz. Formulações adequadas para administra- ção como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser geradas por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas comó pessários, tampões, cremes, géisv pas- tas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas com- preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos por meios dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre- ender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser admi- nistradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo am- polas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado secado por conge- lamento (liofilizada), de forma que apenas a adição do líquido de veículo es- téril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso e necessário.
Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimi- dos.
É subentendido que, além disso os constituintes particularmente mencionados, as formulações podem da mesma forma compreender outros agentes habituais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administra- ção oral podem compreender flavorizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, da condição de doença precisa que re- quer tratamento, e sua severidade, da natureza da formulação e do método de administração, e é finalmente determinada pelo doutor do tratamento ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa de 0,1 á 100 mg/kg de peso corpo- ral do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg normalmente está entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose indivi- dual por dia ou normalmente em uma série de doses em parte (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diá- ria total seja mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si própria. Pode ser assumido que doses de similares são adequadas para o tratamen- to de outras condições mencionadas acima.
A invenção refere-se além disso a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, in- cluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro composto ingrediente ativo de medicamento. Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente agentes quimioterapêuticos, em particular aqueles que inibem angio- gênese e desse modo inibem o crescimento e expansão de células de tu- mor; preferência é dada aqui aos inibidores de receptor de VEGF1 incluindo ribozimas e anti-sentido que são dirigidos a receptores de VEGF, e angiosta- tina e endostatina.
Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com os compostos de acordo com a invenção geralmente incluem agentes de alquilação, antimetabólitos; epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona ou complexos de coordenação de platina.
Agentes antineoplásicos são preferivelmente selecionados a par- tir das seguintes classes:
antraciclinas, medicamentos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosídeos citotóxicos, epotilonas, discormolidas, pteridinas, diinenos e podofilotoxinas. Preferência particular é dada nas referidas classes à, por exemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metop- terina, diçlorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracila, mono- fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, citarabina, 5-azacitidina, tioguanina, azatio- prina, adenosina, pentostatina, .,eriltroidroxinoniladenina, cladribina, 6- mercaptopurina, gencitabina, citosinarabinosídeo, podofillotoxina ou deriva- dos cie podofilotoxina, tal como, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etopo- sídeo ou teniposídeo, melfalana, vinblastina, vinorelbina, vincristina, Ieurosi- dina, vindesina, leurosina, docetaxel e paclitaxel. Outros agentes antineoplá- sicos preferidos são selecionados a partir do discormolida, epotilona D, es- tramustina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gencitabina, ifosamida, melfalana, hexametilmelamina, tiotepa, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptotecina, CPT-11, topoteca- na, arabinosil itosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piri- dobenzoindol, interferonas e interleucinas.
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- -mente antibióticos,-Antibióticos preferidos são selecionados a partir do grupo dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, ble- omicina, plicamicina, mitomicina.
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente inibidores de enzima. Inibidores de enzima preferidos são seleciona- dos a partir do grupo dos inibidores de desacetilação de histona (por exem- plo ácido hidroxâmico de suberoilanilida [SAHA]) e os inibidores de tirosina cinase (pòr exemplo ZD 1839 [Iressa]).
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente inibidores de exportação nucleares. Inibidores de exportação nuclea- res previnem o débito de biopolímeros (por exemplo RNA) do núcleo celular. Inibidores de exportação nucleares preferidos são selecionados a partir do grupo calistatina, Ieptomicina B, ratjadona.
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente inibidores de exportação nucleares. Inibidores de exportação nuclea- res previnem o débito de biopolímeros (por exemplo RNA) do núcleo celular. Inibidores de exportação nucleares preferidos são selecionados à partir do grupo calistatina, Ieptomicina B, ratjadona.
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente imunossupressores. Imunossupressores preferidos são selecionados a partir do grupo rapamicina, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
A invenção da mesma forma refere-se a um grupo (kit) consis- tindo em pacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações,
e
(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me- dicamento.
O grupo compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, bolsas ou ampolas. O grupo pode, por exemplo, compre- ender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solva- tos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em to- das as relações, e uma quantidade eficaz de umr outro ingrediente ativo de medicamento na forma dissolvida ou liofilizada.
USO
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para humanos, no trata- mento de doenças em que HSP90 desempenha um papel.
A invenção desse modo refere-se ao uso de compostos de acor- do com a invenção, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de do- enças em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempe- nha^) um papel. Preferência é dada aaui para SGK.
Preferência é dada ao uso de compostos de acordo com a in- venção e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças de tumor, por exemplo fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, anglossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfan- giosèarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pan- creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, sirin- gocarcinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocar- cinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, car- cinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm1 câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pul- monar de célula não pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, gli- oma, astrocitoma, meduloblastoma,craniofaringiomai ependioma, pinealo- ma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múl- tiplo, macroglobulinaemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada;
doenças virais, onde o patógeno viral é selecionado a partir do grupo consistindo em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I)1 herpes simples tipo Il (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respira- tório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbo- vírus, huntavirus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, ví- rus da rubéola, vírus de pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV- I) e vírus da imunodeficiência humana tipo Il (HIV-II);
para supressão imune em transplantes; doenças induzidas por inflamação, tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal; fibrose cística; doenças associadas com angiogênese, tal como, por exemplo, reti- nopatia diabética, hemangiomã, endometriose, angiogênese de tumor; do- enças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regenera- ção de nervo; doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, dermatoscle- rose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar;
Os compostos de acordo com a invenção podem inibir, em parti- cular, o crescimento de câncer, células de tumor e metástase de tumor e são, portanto, adequados para terapia de tumor.
A presente invenção além disso abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para a proteção de cé- lulas normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e para o trata- mento de doenças em que dobra de proteína incorreta ou agregação é um fator causai principal, tal como, por exemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington ou de Alzheimer.
A invenção da mesma forma refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen- ças do sistema nervoso central, de doenças cardiovasculares e caquexia.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medica- mento para modulação de HSP90, onde a atividade de HSP90 biológica mo- dulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de proteína do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipóxico/anóxico, recupe- ração de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações dos mesmos, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infec- ciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemia/reperfusão, ou com- binações dos mesmos, onde o distúrbio associado com isquemia/reperfusão é uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular a- trasada, operação-do coração, operação de desvio cardiopulmonar, trans- plante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vas- cular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, uma doença neurodegenerativa, mal de Alzheimer1 doença de Huntington, escle- rose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medica- mento para o tratamento de isquemia como uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoes- pasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, uma doença neurodegenerativa, mal de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou es- tresse neonatal.
Método de teste para a medida de inibidores de HSP90
A ligação de geldanamicina ou 17-alilamino-17-demetoxigel- danamicina (17AAG) a HSP90 e inibição competitiva deste pode ser utilizada para determinar a atividade inibidora dos compostos de acordo com a inven- ção (Carreras e outros 2003, Chiosis e outros 2002).
No caso específico, um teste de ligação de filtro de radioligante é utilizado. O radioligante utilizado aqui é 17-alilaminogeldanamicina rotulada por trítio, [3H]17AAG. Este teste de ligação de filtro permite para uma procu- ra alvejada para inibidores que interferem com o sítio de ligação de ATP.
Material
HSP90α humana Recombinante ((E. coli expresso, 95% de pu- reza);
[3H]17AAG (17-alilaminogeldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Ativi- dade específica: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
Tampão de filtro de HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, BSA 0,01%)
Multi-peneira FB (1 pm) placa de filtro (Millipore, MAFBNOB 50).
Método
As placas de filtro de microtítulo de 96 cavidades são irrigadas e revestidas com 0,1% de polietilenimina.
O teste é realizado sob as seguintes condições:
Temperatura de Reação 22°C
Tempo de reação: 30 minutos, agitação a 800 rpm
Volume Teste: 50 μl
Concentrações finais:
50 mM de HEPES HCI, pH 7,0, 5 mM de MgCl2, 0,01% (p/v) BSA
HSP90:1,5 pg/ensaio
[3H]17AAG: 0,08 μΜ.
Ao término da reação, o sobrenadante na placa de filtro é remo- vido por sucção com a ajuda de uma tubulação a vácuo, (Multiscreen Sepa- ration System, Millipore), e o filtro é lavado duas vezes.
As placas de filtro são em seguida medidas em uma contadora beta (Microbeta, Wallac) com cintilador (Microscint 20, Packard).
"% de controle" é determinado a partir das "contas por minutos" valores e o valor de IC50 de um composto é calculado a partir disso.
Resultados de teste Tabela I
Inibição de HSP90 por compostos de acordo com a invenção
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
* IC50: 10 NM - 1 μΜ = A 1 μΜ -10 μΜ = B > 10μΜ = 0.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos seguintes exemplos, "preparação convencional" significa: se necessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, entre 2 e 10, dependen- do da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sul- fato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalisação. Valores de Rf em sílica-gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1.
Condições de LC-MS
Sistema Hewlett Packard série HP 1100 tendo as seguintes ca- racterísticas: fonte de íon: eIetrovaporização (modo positivo); varredura: 100- 1000 m/e; voltagem de fragmentação: 60 V; temperatura de gás: 300°C, DAD: 220 nm.
Taxa de fluxo: 2,4 ml/min, O fracionador utilizado reduziu a taxa de fluxo para o MS para 0,75 ml/min depois do DAD.
Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6
Solvente: qualidade de LiChrosoIv de Merck KGaA
Solvente A: H20 (0,01 % de TFA)
Solvente B: ACN (0,008% de TFA)
Gradiente:
20% de B -> 100% de B: 0 minutos a 2,8 minutos
100% de B: 2,8 minutos durante 3,3 minutos
100% de B 20% de B: 3,3 minutos durante 4 minutos Os tempos de retenção Rf ou Rt [min] e dados de M+H+ MW in- dicados nos seguintes exemplos são os resultados de medida das medidas de LC-MS.
Exemplo 1
Preparação de 5-[2,4-diidróxi-5-(N-benzil-N-metilaminocarbonil)- fenil]-4-(2-metilfenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4-triazol ("A1")
1.1 80 g de ácido 5-bromo-2,4-diidroxibenzóico são inicialmente in- troduzidos em 1 I de metanol, 8 ml de ácido sulfúrico são adicio- nados, e a mistura é fervida durante 16 horas. O solvente é re- movido, o resíduo é absorvido em éter de MTB, e a solução é submetida à preparação convencional, produzindo 80 g de 5- bromo-2,4-diidroxibenzoato de metila.
1.2 92,6 g de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 80 g de 5-bromo-2,4-diidroxibenzoato de metila em 1 I de a- cetonitrila, e 77 ml de brometo de benzila são adicionados gota a gota. A mistura é aquecida durante 3 horas e resfriada, o solven- te é removido, e o resíduo é submetido à preparação convencio- nal, produzindo 150g de 5-bromo-2,4-dibenziloxibenzoato de metila (produto bruto).
1.3 800 ml de 2N de NaOH são adicionados a uma solução de 150 g de 5-bromo-2,4-dibenziloxibenzoato de metila em 500 ml de THF, e a mistura é agitada a 50° durante 2 horas e subseqüen- temente agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A fase alcalina vermelha é separada e resfriada, ácido clorídrico concentrado é adicionado gota a gota em pH 2-3. O produto pre- cipitado é separado e secado, produzindo 132 g de ácido 5- bromo-2,4-dibenziloxibenzóico.
1.4 9 g de ácido 5-bromo-2,4-dibenziloxibenzóico, 40 ml de cloreto de tionila e 1 gota de DMF são agitados em temperatura ambien- te durante 4 horas. O cloreto de tionila é removido, e o resíduo é tratado duas vezes com diclorometano, produzindo 9,4 g de clo- reto de 5-bromo-2,4-dibenziloxibenzoíla que é processado tam- bém diretamente.
1.5 Uma solução de 4,5 g de cloreto de 5-bromo-2,4-dibenziloxiben- zoíla em 6 ml de diclorometano é adicionada gota a gota com resfriamento com gelo a uma solução de 1,126 ml de o-toluidina e 1,211 ml de piridina em 40 ml de diclorometano. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas adicionais e submetida à preparação convencional, produzindo 3 g de 5- bromo-2,4-dibenzilóxi-N-o-tolilbenzamida.
1.6 1,5 g de PCI5 são adicionados sob uma atmosfera de argônio a uma solução de 3 g de 5-bromo-2,4-dibenzilóxi-N-o-tolilbenzami- dina em 30 ml de tolueno, e a mistura é refluxada durante 3 ho- ras. O solvente é destilado, o resíduo é dissolvido em 50 ml de THF, e 70 ml de 1 M de solução de hidrazina em THF são adi- cionados gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas adicionais, vertida em água e extraída com acetato de etila. Preparações convencionais produz ben- zamida de N-(2-metilfenil)-3-bromo-4,6-dibenziloxiidrazona.
1.7 Uma solução de 30,98 g de hidrazona de N-(2-metilfenil)-3- bromo-4,6-dibenziloxibenzamida em 200 ml de THF é adiciona- da lentamente a 45 - 50° a uma solução de 11,67g de 1,1'- carbonildiimidazol em 1 I de THF. A mistura é agitada ém tempe- ) ratura ambiente durante 30 minutos, o solvente é removido, e o resíduo é submetido à preparação convencional, produzindo 26 g de 5-(2,4-dibenzilóxi-5-bromofenil)-4-(2-metilfenil)-3-hidróxi- 4H-1,2,4-triazol, Rf 2,25.
1.8 Reação em um autoclave a 10070,4-0,8 MPa (4-8 bar)/5 horas: 7,3 g de 5-(2,4-dibenzilóxi-5-bromofenil)-4-(2-metilfenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4- triazol, 150 ml de metanol, 0,31 de monóxido de carbono, 150 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), 2g de trietilamina e 10 ml de tolueno.
Preparação produz uma mistura de 3 compostos, dois tendo o peso molecular do monobenzil éter e dibenziLéter <formula>formula see original document page 60</formula>
A mistura de produto é empregada diretamente na clivagem de éster.
1.9 Reação do éster obtido em 1.8 com 2 N de NaOH em meta- nol/THF sob condições padrões seguidas por preparação con- vencional, produz uma mistura de
<formula>formula see original document page 60</formula>
1.10 Uma solução de 3,045 g dos ácidos carboxílicos obtidos em 1.9 em 100 ml de THF é resfriada, e 1,319 ml de 4-metilmorfolina e 2,119 g de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)- N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio (TBTU) são adicionados. A mistura é agitada durante 1 hora, 0,878 ml de N-benzilmetilamina é adicio- nado, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 16 horas. O THF é separado, e a mistura é submetida à preparação convencional, produzindo uma mistura de, <formula>formula see original document page 61</formula>
1.11 3,6 g das amidas obtidas em 1.10 em 36 ml de THF são hidro- genados sob condições padrões na presença de 1,8 g de Pd/C (5%). O catalisador é subseqüentemente separado, e a mistura é submetida à preparação convencional, produzindo 915 mg de 5-[2,4-diidróxi-5-(N-benzil-N-metilaminocarbonil)fenil]-4-(2-metil- fenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4-triazol, MW 431,5.
<formula>formula see original document page 61</formula>
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,91 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,40 - 7,21 (m, 8H), 7,02 (b, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Os seguintes compostos são obtidos analogamente: <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplo 2
Preparação de 5-[2,4-diidróxi-5-(N-propil-N-metilsulfamoil)fenil]-
4-(2-clorofenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4-triazol ("A117a")
2.1 1 ml de ácido sulfúrico conc. é adicionado a uma solução de 100 g de ácido 2,4-dimetoxibenzóico em 500 ml de metanol, e a mistura é refluxada durante 14 horas. A mistura é resfriada, o solvente é removido, o resíduo é dissolvido em 1 litro de MTB1 a solução é lavada três vezes com 200 ml de água cada vez e, se- cada, e o solvente é removido, produzindo 105,5 g de 2,4- dimetoxibenzoato de metila.
2.2 93,9 g de 2,4-dimetoxibenzoato de metila são adicionados len- tamente, a um max. de 5o, em 128 ml de ácido clorossulfônico resfriado a -5o. A mistura é agitada a 0° durante 1,5 hora, e em temperatura ambiente durante 14 horas. A batelada é vertida sobre gelo, e o precipitado branco é separado e enxaguado com um pouco de água (=Cloreto de ácido sulfônico). O filtrado é a- justado em cerca de pH 2 utilizando-se carbonato de potássio, e o material precipitado é subseqüentemente separado (= sal de K de ácido sulfônico). Os dois cristalizados são secados, produzin- do 24,8 g de
<formula>formula see original document page 80</formula>
e 134,3 g de <formula>formula see original document page 81</formula>
300 ml de cloreto de fosforila são adicionados a 134,3 g do sal de potássio obtido em 2.2, e a mistura é agitada a 110° durante 1 hora. O POCI3 é removido. O resíduo é agitado com 500 g de gelo durante 1 hora. A mistura inteira é filtrada através de uma frita de vidro com sucção. A massa filtrante é lavada com água, produzindo 122 g de uma mistura de 78,4% de
<formula>formula see original document page 81</formula>
122 g da mistura de produto obtido são adicionados em 2.3 com agitação e resfriamento em uma solução de 42 ml de metilpropi- Iamina e 115 ml de trietilamina em 500 ml de THF, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 14 horas. A preparação convencional produz 104 g de uma mistura de 84,4% de
<formula>formula see original document page 81</formula>
A fim de remover umidade residual, a mistura de produto de 2.4 é tratada com 500 ml de tolueno. O resíduo é dissolvido em di- clorometano, tribrometo de boro é adicionado com resfriamento, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 14 ho- ras. A fim de decompor BBr3, acetonitrila/água é adicionado com resfriamento. O ácido bórico precipitado é separado. O filtrado é submetido a preparação convencional, e cristalização a partir de tolueno, produz o composto ácido 2,4-diidróxi-5-(N-metil-N- propilsulfamoil)benzóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
A esterificação de ácido 2,4-diidróxi-5-(N-metil-N- propilsulfamoil)benzóico em metanol com catálise por ácido sul- fúrico sob condições padrões produz o composto 2,4-diidróxi-5- (N-metil-N-propilsulfamoil)benzoato de metila. 71,25 g de carbonato de potássio são adicionados a uma solu- ção de 75 g de 2,4-diidróxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil)benzoato de metila em 800 ml de acetonitrila. 60 ml de brometo de benzila são adicionados subseqüentemente gota a gota. A mistura é re- fluxada durante 3 horas, resfriada e submetida a preparação convencional. HPLC produz 113 g de 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil- N-propilsulfamoil)benzoato de metila.
113 g de 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil)benzoato de metila são dissolvidos em 300 ml de metanol, e 300 ml de THF, 600 ml de 2 N de NaOH são adicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Uma parte do sol- vente é removida, e a mistura é neutralizada utilizando HCI diluí- do com refriamento com gelo. O produto precipitado é separado e secado, produzindo ácido 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N- propilsulfamoil)benzóico em rendimento quantitativo. 2.9 A reação de ácido 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil) benzóico com cloreto de tionila produz o composto cloreto de 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil)benzoíla. 2.10 A reação de cloreto de 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfa- moil)benzoíla com 2-cloroanilina produz o composto 2,4-diben- zilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil)-N-(2-clorofenil)benzamida. 2.11 A reação de 2,4-dibenzilóxi-5-(N-metil-N-propilsulfamoil)-N-(2- clorofenil)benzamida com hidrazina produz o composto
<formula>formula see original document page 83</formula>
2.12 A ciclização deste produz o composto 5-[2,4-dibenzilóxi-5-(N- propil-N-metilsulfamoil)fenil]-4-(2-clorofenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4- triazol, e remoção dos grupos benzila deste, por hidrogenação catalítica, produz o composto 5-{2,4-diidróxi-5-(n-propil-N- metilsulfamoil)fenil]-4-(2-clorofenil)-3-hidróxi-4H-1,2,4-triazol ("A117a"), MW 439,9.
Os seguintes compostos são obtidos analogamente: <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>
Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuti- cas:
Exemplo A: Frasconetes de injeção
Uma solução de 10O g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 I de água biodestilada, é ajustada em pH 6,5 utilizando 2 N de ácido clorídrico, filtrada estéril, trans- ferida em frasconetes de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é derretida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4. 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4. 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água biodestilada. O pH é ajustado em 6,8, e a solução é preparada em 1 l e esterilizada por irra- diação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios. Exemplo D: Unqüento
500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a in- venção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg 1 de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir comprimidos de um tal modo que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Dráaeas
Comprimidos são prensadas analogamente ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com uma ca- mada de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.
Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo são introduzidos de acordo com a in- venção em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de um tal modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 I de água biodestilada é filtrada estéril, transferida em ampo- las, Iiofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições "estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (33)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 96</formula> em que denota OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-metoxibenzilóxi, SH1 S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 ou CH3, denota CONA[(CH2)0Ar], CONA[(CH2)oHet'], S02NA[(CH2)oAr'] ou S02NA[(CH2)0Het'], denota H, Hal1 CN, NO2, A, Alqu, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het1)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr1 NHCOHet', NHCO- OA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr1 NHCO- NHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet11 SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr1 SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', S02NA-benzila, SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het1)2, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denota H1 Hal, CN, NO2, A, Alqu1 (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr1 CO- OHet', CONH2, CONHA1 CONAA', CONHAr1 CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het1)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NH- COA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCO- OA1 NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCO- NHHet', OH, OA, O(CH2)0Het', O(CH2)0NH2, O(CH2)0CN1 OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het1)2, e R5 juntos também denotam OCH2O1 OCH2CH2O1 -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH ou -CH=CH-NH, Y denota OH ou SH, A, A' cada qual, independentemente um d© outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituído(s) por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl, Br e/ou R7, Alqu ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, AeA' juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, Ν, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8, Alqu denota alquenila tendo 2 - 6 átomos de C, R7 denota CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, R8 denota cicloalquila tendo 3-7 átomos de C, cicloalquilalqüileno tendo 4-10 átomos de C, Alqu ou alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituído(s) por O, S, SO, SO2, NH e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F e/ou Cl, R9, R10 ' cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1-3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt e/ou além dis- so, 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F e/ou Cl, R9 e R10 juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou -6 átomos de C, nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8, Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não- substituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, XR7, Y, CN, fenila, Het", OXHet'", OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R10, Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é mono, di ou trissubstituído por Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het', OA, O- XR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R10, Het denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou " aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de carbonila), Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Half A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het', OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e/ou, em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O-, Het" denota um heterociclo monocíclico aromático tendo 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, Het'" denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, X denota alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1-10 áto- mos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituído(s) por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por grupos - CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substi- tuído(s) por F, Cl, Br e/ou R7, R11 denota H ou A, Hal denota F, CI, Br ou I, m denota 0,1 ou 2, n denota O11, 2, 3 ou 4, ο denota 1, 2 ou 3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, s®lvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 denota OH ou OCH3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 denota H, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 3, em que R2 denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet']1 onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 4, em que R2 denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, em que R41 R51 R6 cada qual, independentemente um do outro, denota H1 Hal1 CN1 A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -6, em que R4, R5 denotam H, R6 denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)gNH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -7, em que X denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1-5 átomos de H po- de(m) ser substituído(s) por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos; incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -8, em que X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
10. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1-9, em que Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tuída por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet"', OA, OXR7 e/ou CONR9R10, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
11. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-10, em que Ar denota fenila que é mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
12. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-11, em que R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
13. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-12, em que Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não- substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por A, Hal, OH e/ou OA e/ou, em quejum nitrogênio de anel pode ser substituído por -O-, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
14. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-13, em que Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxo- lila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada um dos quais é não-substituído ou mono, di ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos*mesmos em todas as rela- ções.
15. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -14, em que A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituído(s) por O, S, SO, SO2, NH e/ou através de grupos -CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 á- tomos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl e/ou Br, Alqu ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
16. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -15, em que R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em"todas as rela- ções.
17. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -16, em que A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl e/ou Br, ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
18. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -17, em que R1 denota OH ou OCH3, R2 denota CONA[(CH2)oAr], CONAt(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA(CH2)oHet'], onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, R3 denota H, R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denota H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA', X denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1 - 5 átomos de H po- de(m) ser substituído(s) por F, e/ou Cl, Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tuída por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet'", OA, OXR7 e/ou CONR9R10, Ar denota fenila que é mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9, Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não- substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por A, Hal, OH e/ou OA e/ou, em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O-, A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de p, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituído(s) por O, S, SO, SO2, NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl e/ou Br, Alqu ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
19. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -18, em que R1 denota OH ou OCH3, R2 denota CON(CH3)CH2Ar1 CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar, ou SO2N(CH3)CH2Het', R3 denota H, R4, R5 denotam H, R6 denota H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA', X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, Ar denota fenila que é não-substituída ou mono, di ou trissubsti- tuída por Hal, A, XR7, fenila, Het", OXHet1", OA, OXR7 e/ou CONR9R10, Ar denota fenila que é mono, di ou trissubstituída por Hal, A, XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9, Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxo- lila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada um dos quais é não-substituído ou mono, di ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA, A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de Ç, nos quais 1 - 5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F1 Cl e/ou Br, ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
20. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir do grupo <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizaveis, sais, solvatos, tautomeros e ste- reoisomeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- coes.
21. Compostos selecionados a partir do grupo <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este· reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela· ções.
22. Processo, para a preparação de compostos da fórmula I co mo definido nas reivindicações 1 - 20, e derivados farmaceuticamente utili- záveis, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracte rizados pelo fato de que a) um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 131</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindi cação 1, onde grupos NH2 e/ou OH estão na forma protegida, e Z denota um grupo de proteção de hidroxila, é reagido com um composto da fórmula III <formula>formula see original document page 132</formula> em que Y denota O ou S, e subseqüentemente os grupos de proteção são removidos, ou b) um composto da fórmula IV <formula>formula see original document page 132</formula> em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula V <formula>formula see original document page 132</formula> em que R41 R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação IeY de- nota O ou S, para produzir derivados de tiossemicarbazida, e os últimos são subseqüentemente ciclizados, e/ou em que um ou mais radical(is) R1, R21 R31 R41 R5 e/ou R6 em um composto da fórmula I é(são) convertido(s) em um ou mais radical(is) R11 R2, R31 R41 R5 e/ou R6 por exemplo, i) reduzindo-se um grupo nitro em um grupo amino, ii) hidrolizando-se um grupo éster para um grupo carboxila, iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva, iv) convertendo-se um cloreto ácido em uma amida, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
23. Medicamentos, que compreendem pelo menos um composto da fórmula I ou um composto como definido na reivindicação 21 e/ou deriva- dos farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
24. Uso, de compostos da fórmula I ou um composto como defi- nido na reivindicação 21, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24 de compostos da fórmula I ou um composto como definido na reivindicação 21, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doen- ças de tumor, doenças virais, para imunossupressão em transplantes, doen- ças induzidas por inflamação, fibrose cística, doenças associadas com angi- ogênese, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, isquemia, doenças fibrpgenéticas, para a promoção de regeneração de nervo, para inibir o crescimento de câncer, células de tumor e metásta- ses de tumor, para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, para o tratamento de doenças, em que a agregação ou duplica- ção de proteína incorreta é um fator causai principal.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças de tumor são fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfan- giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pan- creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocar- cinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcino- mas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de medula óssea, carcino- ma broncògênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma das vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor de testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmo- nar de pequenas células, carcinoma de bexiga, carcinoma de epitelial, glio- ma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealo- ma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múl- tiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde o patógeno viral das doenças virais é selecionado a partir do grupo que consiste em he- patite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adenovírus, her- pes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomaví- rus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbovírus, huntavírus, vírus de Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da rubeola, vírus da pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunode- ficiência humana tipo II (HIV-II).
28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças induzidas por inflamação são artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças com relação a angiogênese são retinopatia diabética, hemangiomas, endo- metriose e angiogênese de tumor.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças fibrogenéticas são dermatosclerose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças, em que agregação ou duplicação de proteína incorreta é um fator causai principal é encefalopatia enpongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, Hun- tington ou Alzheimer.
32. Medicamentos, que compreendem pelo menos um composto da fórmula I ou um composto como definido na reivindicação 21 e/ou deriva- -1 dos farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
33. Conjunto (/c/7), que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um composto de acordo com a reivindicação 21 e/ou derivados farmaceutica- mente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me- dicamento.
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