ES2283064T3 - Tratamiento de diabetes con tiazolin-diona y sulfonilurea. - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la diabetes mellitus y los trastornos asociados con la diabetes mellitus en mamíferos, cuyo procedimiento comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable y no tóxica de un sensibilizador de la insulina y un secretagogo de la insulina, a un mamífero que lo necesite.

Description

Tratamiento de diabetes con tiazolidin-diona y sulfonilurea.
Esta invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes no insulino-dependiente (DMNID) o diabetes de tipo II, y procesos asociados a la diabetes mellitus.
Los secretagogos de insulina son compuestos que estimulan la secreción incrementada de insulina por las células beta pancreáticas.
El documento de la solicitud de patente europea, número de publicación 0.306.228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidin-diona a los que se imputa actividad antihiperglucemiante y antihiperlipidemiante. Una tiazoli-dindiona particular descrita en el documento de la patente europea EP-0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (denominada aquí en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento de la solicitud de patente internacional WO 94/05659 describe ciertas sales del Compuesto (I), incluyendo la sal de maleato en el Ejemplo 1 de la misma.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes anti-hiperglucemiantes conocidos como "sensibilizadores a la insulina". En particular, el Compuesto (I) es un sensibilizador de insulina de la clase tiazolidindiona.
Ahora se indica sorprendentemente que el Compuesto (I) combinado con repaglinida proporciona un efecto particularmente beneficioso sobre el control de la glucemia, por lo que tal combinación es particularmente útil para el tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y los procesos asociados a la diabetes mellitus. También se indica que el tratamiento se realiza con efectos secundarios mínimos.
Por consiguiente, la invención proporciona un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y procesos asociados con la diabetes mellitus en un mamífero tal como un ser humano, cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y un secretagogo de insulina, repaglinida, a un mamífero con necesidad de ello.
En otro aspecto, la invención proporciona un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), junto con un secretagogo de insulina para uso en un método para el tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y los procesos asociados a la diabetes mellitus.
El método comprende o bien la co-administración de un sensibilizador de insulina, tal como el Compuesto (I), y un secretagogo de insulina o la administración secuencial de los mismos.
La co-administración incluye la administración de una formulación que incluye tanto un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y repaglinida o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y el secretagogo de insulina repaglinida para uso en la fabricación de una composición para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y los procesos asociados a la diabetes mellitus.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se administra diariamente.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 4 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se administra diariamente.
Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se administra diariamente.
Se entenderá que el sensibilizador de insulina, Compuesto (I) y el secretagogo de insulina repaglinida se administran en cada caso en un forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo sus derivados farmacéuticamente aceptables tales como sus sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables, según sea apropiado para el agente farmacéuticamente activo de interés. Se entenderá que todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se están abarcados dentro de esta invención.
Las formas de sales adecuadas y farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen aquellas descritas en los documentos de patentes EP-0306228 y WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un maleato.
Las formas solvatadas adecuadas y farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen aquellas descritas en los documentos de patentes EP-0306228 y WO94/05659, en particular los hidratos.
El Compuesto (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, se puede preparar utilizando métodos conocidos, por ejemplo aquellos descritos en los documentos de las patentes EP-0306228 y WO 94/05659. Las descripciones de los documentos de las patentes EP-0306228 y WO94/05659 se incorporan aquí como referencia.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas dentro del término Compuesto (I) como formas tautómeras individuales o como sus mezclas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral y, en consecuencia, puede existir en una o más formas estereoisómeras; el término Compuesto (I) abarca todas estas formas isómeras ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo los racematos.
El secretagogo de insulina repaglinida se prepara de acuerdo con métodos conocidos; tales métodos se encuentran o se citan en textos de referencia clásicos, tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (véase, por ejemplo, la 31ª edición, página 341 y paginas allí citadas) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
Cuando se utiliza aquí la expresión "procesos asociados a la diabetes" incluye procesos asociados a la propia diabetes mellitus y complicaciones asociadas a la diabetes mellitus.
Los "procesos asociados a la propia diabetes mellitus" incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina, incluyendo la resistencia adquirida a la insulina, y obesidad. Procesos adicionales asociados a la propia diabetes mellitus incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis y procesos asociados a resistencia a la insulina. Procesos asociados a resistencia a la insulina incluyen el síndrome ovárico poliquístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides y la diabetes gestacional.
Las "complicaciones asociadas a la diabetes mellitus" incluyen la enfermedad renal, especialmente la enfermedad renal asociada a la diabetes de tipo II, la neuropatía y la retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas a la diabetes de tipo II incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase terminal.
Tal como se utiliza aquí, "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable.
Para evitar dudas, cuando se hace referencia aquí a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, de "Compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable", la cantidad escalar aludida está referida al propio Compuesto (I): Por ejemplo 2 mg de Compuesto (I) en forma de la sal de maleato es aquella cantidad de sal maleato que contiene 2 mg de Compuesto (I).
Preferiblemente, la diabetes mellitus es de tipo II.
Está indicado que el efecto particularmente beneficioso sobre el control de la glucemia proporcionado por el tratamiento de la invención es un efecto sinérgico relativo al control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos individuales.
El control de la glucemia se puede caracterizar utilizando métodos convencionales, por ejemplo, por medición de un índice utilizado típicamente de control de la glucemia, tal como la glucosa en plasma en ayunas o la hemoglobina glucosilada (Hb A1c). Tales índices se determinan utilizando metodología clásica, por ejemplo, los métodos descritos en: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz, med. Wschr, 101 (1971), 345 y 390, y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
En un aspecto preferido, el nivel de dosificación de cada uno de los agentes activos, cuando se utiliza de acuerdo con el tratamiento de la invención, será menor de lo que habría sido necesario considerando un efecto puramente aditivo sobre el control de la glucemia.
También hay una indicación de que el tratamiento de la invención producirá una mejora, respecto de los agentes individuales, en los niveles de productos finales de glicosilación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés), leptina y lípidos en suero incluyendo colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, incluyendo mejoras en sus proporciones, en particular una mejora en lípidos en suero incluyendo colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol incluyendo mejoras en sus proporciones.
En el método de la invención, los medicamentos activos se administran preferiblemente en una forma de composición farmacéutica. Como se ha indicado anteriormente, tales composiciones pueden incluir ambos medicamentos o sólo uno de los medicamentos.
Por consiguiente, en un aspecto la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, Compuesto (I) especialmente 2, 4 u 8 mg del mismo, repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
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Tales composiciones se pueden preparar mezclando un sensibilizador de insulina, tal como el Compuesto (I), especialmente de 2 a 8 mg del mismo, la repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
Habitualmente las composiciones están destinadas a la administración oral. Sin embargo, se pueden destinar a otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral, sublingual o transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Con el fin de obtener una uniformidad en la administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación en dosis unitarias para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, sal sódica de glicolato de almidón o celulosa microcristalina; agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.
Preferiblemente, las composiciones están en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas que incluyen dosificaciones unitarias del Compuesto de fórmula (I) comprenden 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 mg de Compuesto (I).
En el tratamiento, los medicamentos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, pero lo más preferiblemente 1 ó 2 veces al día.
Dosificaciones particulares de Compuesto (I) son 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2 mg dos veces al día, y 8 mg/día, incluyendo 4 mg dos veces al día.
Las dosificaciones adecuadas que incluyen dosificaciones unitarias del sensibilizador de insulina o el secretagogo de insulina, tal como la sulfonilurea, contienen las dosificaciones conocidas incluyendo las dosis unitarias para estos compuestos, descritas o citadas en textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas allí citadas) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
La repaglinida se puede tomar en cantidades habitualmente en el intervalo de 0,5 mg a 4 mg y habitualmente con las comidas, hasta una dosis diaria máxima típica de 16 mg al día.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga o formación de comprimidos. Si es necesario, se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcladura para distribuir el agente activo de manera uniforme en aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con un revestimiento entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspendedores, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes saboreantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas fluidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada, se pueden, o bien suspender o disolver en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarla en un vial o ampolla adecuado y cerrarlo herméticamente. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo coadyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y un tampón. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el Compuesto (I) se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
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Las composiciones de la invención pueden contener del 0,1% al 99% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
Si se desea, la composición puede estar en forma de un paquete acompañado de instrucciones escritas o impresas para su uso.
Las composiciones de la invención se pueden preparar y formular de acuerdo con métodos convencionales, tales como aquellos descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo, las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), o las publicaciones mencionadas anteriormente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), especialmente de 2 a 8 mg del mismo, repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa.
En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), especialmente de 2 a 8 mg del mismo, repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y procesos asociados con la diabetes mellitus.
Un intervalo de 2 a 4 mg incluye un intervalo de 2,1 a 4, de 2,2 a 4, de 2,3 a 4, de 2,4 a 4, de 2,5 a 4, de 2,6 a 4, de 2,7 a 4, de 2,8 a 4, de 2,9 a 4 o de 3 a 4 mg.
Un intervalo de 4 a 8 mg incluye un intervalo de 4,1 a 8, de 4,2 a 8, de 4,3 a 8, de 4,4 a 8, de 4,5 a 8, de 4,6 a 8, de 4,7 a 8, de 4,8 a 8, de 4,9 a 8, de 5 a 8, de 6 a 8 o de 7 a 8 mg.
No se han establecido efectos toxicológicos adversos para las composiciones o los métodos de la invención en los intervalos de dosificación mencionados anteriormente.
El siguiente ejemplo ilustra la invención pero no la limita de ningún modo.
Composiciones de compuesto (I) a. Preparación en concentrado
Se hacen pasar aproximadamente los dos tercios de la lactosa monohidratada a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la sal de maleato del Compuesto (I), molida. Se hacen pasar la sal sódica de glicolato de almidón, la hidroxipropilmetilcelulosa, la celulosa microcristalina y la lactosa restante a través de un tamiz adecuado y se añaden a la mezcla. Después se continúa mezclando. Luego, la mezcla resultante se granula en mojado con agua purificada. Después, los gránulos húmedos se tamizan y secan sobre un desecador de lecho fluidizado y los gránulos secos se hacen pasar a través de un tamiz adicional y finalmente se homogeneizan.
Composición porcentual de concentrado granulado
1
* Separada durante el procedimiento. 
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b. Formulación del concentrado en comprimidos
Los gránulos obtenidos anteriormente se colocan dentro de un mezclador de tambor. Se tamizan y añaden al mezclador aproximadamente dos tercios de la lactosa. Se tamizan y añaden al mezclador la celulosa microcristalina, la sal sódica de glicolato de almidón, el estearato de magnesio y la lactosa residual y se incorporan por mezcladura en la mezcla. Luego, la mezcla resultante se comprime en una prensa rotatoria para comprimidos hasta un peso diana de 150 mg para los comprimidos de 1, 2 y 4 mg y hasta un peso diana de 300 mg para los comprimidos de 8 mg.
Después, los núcleos de los comprimidos se transfieren a una máquina de revestimiento de comprimidos, se pre-calientan con aire caliente (aproximadamente a 65ºC) y se revisten con película hasta que el peso de la tableta ha crecido entre el 2,0% y el 3,5%.
2

Claims (11)

1. Una composición farmacéutica que comprende 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 2 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I).
3. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 4 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I).
4. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I).
5. Una composición farmacéutica que comprende 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso como sustancia terapéuticamente activa.
6. Una composición farmacéutica que comprende 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y procesos asociados a la diabetes mellitus.
7. Una composición farmacéutica que comprende 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma de dosis unitaria.
8. Uso de 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida; para la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus.
9. Uso de 2, 4 u 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I), repaglinida; para la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus y para adminsitración en una cantidad de 2, 4 u 8 mg al día junto con repaglinida.
10. Una composición o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el Compuesto (I) está en una forma farmacéuticamente aceptable, siendo dicha forma una sal.
11. Una composición según la reivindicación 10, donde la sal es una sal maleato.
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