BRPI0610258A2

BRPI0610258A2 - composto ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0610258A2
Application number: BRPI0610258-1A
Authority: BR
Inventors: Daniel Coughlin; James F White; Kazumi Shiosaki; David G Hangauer; Michael Solomon; Dale M Edgar
Original assignee: Hypnion Inc
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2012-09-25
Also published as: WO2006116615A1; HK1122796A1

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE EFICAZ DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção diz respeito a composições de benzisoxazol piperazina e métodos de usá-las para modular o sono.

Description

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"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE EFICAZ DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO" CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção diz respeito a métodos para tratar distúrbios do sono e composições usadas em tais métodos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Dificuldade de adormecer ou continuar dormindo é uma questão médica significativa que aparece por uma variedade de motivos. Algumas vezes estes problemas surgem de condições endógenas, tais como apnéia do sono ou insônia. Outras vezes estes problemas surgem de estresses exógenos, tais como efeito destruidor de escala de turno de trabalho e "cansaço devido ao fuso horário". Seja causada por uma fonte endógena ou exógena, dificuldade de adormecer ou continuar dormindo pode resultar em problemas de sonolência, que prejudica a saúde, qualidade de vida e segurança dos afetados.

Tratamentos farmacêuticos existentes para induzir o sono incluem sedativos ou hipnóticos, tais como benzodiazepina e derivados barbitúricos. Estes tratamentos têm inúmeras desvantagens, incluindo insônia reincidente, início de ação atrasado de efeitos sedativos desejados, persistência de efeitos sedativos desejados depois do período desejado de sono e efeitos colaterais devido a atividade não específica, tais como déficits psicomotor e de memória, miorelaxamento e arquitetura do sono perturbada, incluindo inibição do sono REM. Adicionalmente, sedativos e hipnóticos podem ser formadores de hábito, podem perder sua efetividade depois do uso estendido e podem ser metabolizados mais lentamente por algumas pessoas.

Conseqüentemente, médicos freqüentemente recomendam ou prescrevem anti-histaminas como um tratamento mais brando para distúrbios do sono quando hipnóticos são menos apropriados. Entretanto, muitas anti- histaminas sofrem de inúmeros efeitos colaterais. Estes efeitos colaterais incluem prolongamento do intervalo QT em um eletrocardiograma de um sujeito, bem como efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como menor tônus muscular e pálpebras caindo. Finalmente, tais compostos podem se ligar aos receptores muscarínicos, que leva a efeitos colaterais anticolinérgicos, tais como visão embaçada, boca seca, constipação, problemas urinários, vertigem e ansiedade.

Conseqüentemente, existe uma necessidade de tratamentos que promovam o sono com menores efeitos colaterais. Adicionalmente, embora compostos que induzem o sono conhecidos sejam eficazes para tratar insônia de início de ação do sono, isto é, uma dificuldade do sujeito adormecer, não existem medicamentos atualmente para tratar insônia de manutenção do sono, isto é, manutenção do sono de um sujeito durante todo um período de sono normal depois de adormecer. Desta forma, também existe uma necessidade de melhores tratamentos farmacêuticos para manter o sono em sujeitos em necessidade de tal tratamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito um compostos de benzisoxazol que modulam o sono. Em um aspecto, a invenção diz respeito a um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula> ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente

eficaz deste, em que m n, o, p, q são individualmente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X e Y estão individualmente ausentes, O, Sj C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, heterociclila C3, C4, C5, C6 ou C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, alcóxi Ch C2, C3, C4, C5 ou C6 e hidroxialquila Cb C2, C3, C4, C5 ou C6; R5, R6, R7 e R8 são independentemente, H, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada; R5 e R6Juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7;

são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou

7; ou substituintes em dois átomos diferentes são colocados em contato para formar um anel de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, CO2R9, onde R9 é alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(O)rheter0alquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(0)2-heteroarila, S(O)2NHCO -alquila, S(O)2NHCO -cicloalquila, S(O)2NHCO-heter0alquila, S(0)2NHC0-arila, S(0)2NHCO-heteroarila, C0NHS(0)2N-alquila, COS(0)2N-cicloalquila, CONHS(0)2N-heteroalquila, C0NHS(0)2N-arila, CONHS(O)2N^heteroarila, SO3H, SO2H, S(O)NHCO- alquila, S(0)NHC0-arila, S(0)NHCO-heteroarila, P(0)(0H)2, P(O)OH,

outra modalidade, Rb R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, R1, R2 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e R3

R7 e R8, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados,

desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, Rh R2, R3 e R4 são cada um H. Em uma 4

não é Η. Em uma outra modalidade, Ri é H. Em uma outra modalidade, R2 e R3 não são H. Em uma modalidade, pelo menos um de R2 e R3 é selecionado de alquila CrC6 ou alcóxi CrC6. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e R3 é selecionado de CH3 ou OCH3. Em uma modalidade, R2 é alquila CrCe- Em uma outra modalidade, R2 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é CH3. Em uma modalidade, R3 é alcóxi CrCe- Em uma outra modalidade, R3 é OCH3.

Em uma modalidade, XeY estão ausentes. Em uma outra modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados estão ausentes. Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um H. Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um alquila CrC6. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila. Em uma outra modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, a soma de m, η, o, ρ e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em uma outra modalidade, a soma de m, η, o, ρ e q é 1, 2, 3 ou 4. Em uma outra modalidade, a soma de in, η, o, ρ e q é 1, 2 ou 3. Em uma outra modalidade, a soma de m, η, o, ρ e q é 1. Em uma outra modalidade, a soma de m, η, o, ρ e q é 2. Em uma outra modalidade, a soma de m, η, o, ρ e q é 3. Em uma modalidade, q é 0.

Em uma modalidade, qualquer hidrogênio nos grupos CH2 no ligante é substituído com um substituinte selecionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquila C2, C3, C4 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou heterociclila Cg, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, alcóxi C1, C2, C3, C4, C5, C6, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3 ou hidroxialquila Cb C2, C3, C4, C5 ou C6.

Em uma modalidade, R7 e R8 são cada um H. Em uma modalidade, R7 e R8 são cada um alquila CrC6- Em uma outra modalidade, R7 e R8 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R7 e R8 são cada um etila. Em uma outra modalidade, R7 e Rs, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila. Em uma modalidade, Z é COOH. Em uma outra modalidade,

Z é selecionado de C0NHS(0)2-alquila, CONHS(O)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila e CONHS(O)2-Iieteroarila. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHS02-alquila e CONHSO2- heteroalquila. Em uma modalidade, Z é CONHSO2CH3. Em uma outra modalidade, Z é C0NHS02CH(CH3)2. Em uma outra modalidade, Z é

C(O)NHSO2----

Em uma modalidade, o sal é um sal de adição ácida. Em uma outra modalidade, o sal é um sal de cloridrato.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um composto

de fórmula II:

(II)

ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste

farmaceuticamente eficaz, em que m, η e o são individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e R6 são independentemente H, alquila C\-C$ de cadeia reta; alquila C3-C6 de 6

cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é COOH, COOR9, onde R9 é alquila CrC6, CONHS(O)2- alquila, CONHS(0)2-cicloalquila ,CONHS(0)2-heteroalquila, CONHS(O)2- arila, CONHS(O)2-Iieteroarila, S (O)2NHCO -alquila, S(O)2NHCO - heteroalquila, S(O)2NHCO -arila, S(O)2NHCO - heteroarila, CONHS(O)2N- alquila; CONHS(0)2N-heteroalquila; C0NHS(0)2N-arila; CONHS(O)2N- heteroarila; ou tetrazol, desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, R1, R2, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, Ri, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, Ri, R2 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e R3 não é H. Em uma outra modalidade, R2 e R3 não são H. Em uma outra modalidade, R1 é H. Em uma modalidade, pelo menos um de R2 e R3 é selecionado de CH3 ou OCH3. Em uma outra modalidade, R2 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é OCH3.

Em uma modalidade, X está ausente. Em uma modalidade, a soma de m, η e o é 1. Em uma outra modalidade, a soma de m, η e o é 2. Em uma modalidade, o é zero.

Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um H. Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um alquila CrC5. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila. Em uma outra modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, Z é COOH. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHS(0)ralquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila e CONHS(0)2-heteroarila. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHSO2-alquila e CONHSO2- heteroalquila. Em uma modalidade, Z é C0NHS02CH3. Em uma outra modalidade, Z é C0NHS02CH(CH3)2. Em uma outra modalidade, Z é

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma modalidade, o sal é um sal de adição ácida. Em uma outra modalidade, o sal é um sal cloridrato.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um composto

de fórmula III:

<formula>formula see original document page 8</formula> ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste farmaceuticamente aceitável, em que m e η são individualmente O, 1, 2, 3 ou 4; X está ausente, O, S, C(O)5 SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3a R5 e R6 são independentemente H, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 de cadeia reta; alquila C3, C4, C5, C6 de cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2~cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)rarila, CONHS(0)2-heteroarila e tetrazol; desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, R1, R2, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, Ri, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, R1, R2 e R4 são cada um H. Em uma modalidade, pelo menos um de R2 e R3 não é Η. Em uma outra modalidade, R2 e R3 não são H. Em uma outra modalidade, Ri é H. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e P^3 é selecionado de CH3 ou OCH3. Em uma outra modalidade, R2 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é OCH3.

Em uma modalidade, X está ausente. Em uma modalidade, a

soma de m e η é 1. Em uma outra modalidade, a soma de m e η é 2.

Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um H. Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um Alquila CrC6. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila. Em uma outra modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, Z é COOH. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, C0NHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila e CONHS(0)2-heteroarila. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHS02-alquila e CONHSO2- heteroalquila. Em uma modalidade, Z é C0NHS02CH3. Em uma modalidade, Z é C0NHS02CH(CH3)2. Em uma outra modalidade Z é

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um composto

de fórmula IV: <image>image see original document page 10</image>

ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz deste em que t seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Rj, R2, R3 e R4 sejam independentemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3; R5-R6 sejam H, CH3, CH2CH3 ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, sejam colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z seja selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(O)rcicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila e tetrazol.

Em uma modalidade, R1, R2, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, Ri, R3 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, Rj, R2 e R4 são cada um H. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e R3 não é H. Em uma outra modalidade, R2 e R3 não são H. Em uma outra modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, pelo menos um de R2 e R3 é selecionado de CH3 ou OCH3. Em uma outra modalidade, R2 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é CH3. Em uma outra modalidade, R3 é OCH3.

Em uma modalidade, t é 1. Em uma outra modalidade, té 2. Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um H. Em uma outra modalidade, R5 e R5 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila. Em uma outra modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, Z é COOH. Em uma outra modalidade, Z é selecionado de C0NHS02-alquila e CONHS02-heteroalquila. Em uma outra modalidade, Z é C0NHS02CH3. Em uma outra modalidade, Z é C0NHS02CH(CH3)2. Em uma outra modalidade, Z é

<formula>formula see original document page 11</formula> Em uma modalidade, o sal é um sal de adição ácida. Em uma outra modalidade, o sal é um sal de cloridrato.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um composto selecionado de:

<formula>formula see original document page 11</formula> Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I: <image>image see original document page 12</image> em que m n, o, p, q são individualmente 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; X

e Y estão individualmente ausentes, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, heterociclila C3, C4, C5, C6 ou C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, alcóxi Cb C2, C3, C4, C5 ou C6 e hidroxialquila Cj, C2, C3, C4, C5 ou C6; R5, R6, R7 e Rg são independentemente, H, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4,C5 ou C6 de cadeia ramificada; R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; R7 e R8, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; ou substituintes em dois átomos diferentes são colocados em contato para formar um anel de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, CO2Rg, onde R9 é alquila Cb C2, C3, C4, C5 ou C6, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(0)2-heteroarila, S(O)2NHCO -alquila, S(O)NNHCO - cicloalquila, S(O)2NHCO -heteroalquila, S(0)NNHC0-arila, S(O)2NHCO -heteroarila, C0NHS(0)2N-alquila, CONHS(O)2N -cicloalquila, CONHS(0)2N-heteroalquila, C0NHS(0)2N~arila, CONHS(0)2N-heteroarila, SO3 Η, SO2H, S(O)NHCO -alquila, S(0)NHC0-arila, S(O)NHCO- heteroarila, P(0)(0H)2, P(O)OH,

<image>image see original document page 13</image>

desde que, quando m for zero, X esteja ausente ou seja um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste e pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II:

<image>image see original document page 13</image>

em que m, η e o são individualmente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e R6 são independentemente H, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 de cadeia reta; alquila C3, C4, C5, Có de cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é COOH, COOR9, onde R9 é Alquila C1-C6, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(0)2-heteroarila, S(O)2NHCO -alquila, S(O)2NHCO -heteroalquila, S(O)2NHCO -arila, S(O)2NHCO-Iieteroarilai C0NHS(0)2N-alquila; CONHS(O)2N - heteroalquila; CONHS(O)2N^arila; CONHS(O)2N- 13

heteroarila; ou tetrazol, desde que, quando m for zero, X esteja ausente ou seja um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula III:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que m e η são individualmente O, 1, 2, 3 ou 4, X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e R5, são independentemente, H, alquila CrC5 de cadeia reta; alquila C3-C6 de cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6, ou 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(O)2-Iieteroarila e tetrazol; desde que, quando m for zero, X esteja ausente ou seja um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 15</formula> em que t é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3; R5-R6 são H, CH3, CH2CH3 ou R5 e R5, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila e tetrazol.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito de um distúrbio do sono, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de um distúrbio do sono uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I:

(<formula>formula see original document page 15</formula> ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz deste, em que m n, o, p, q são individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X e 15

Y estão individualmente ausentes, O, S, C(O), SO ou SO2;

Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F,

Cl, Br, I, CF3, alquila Cu C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, heterociclila C3, C4, C5, C6 ou C7, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, alcóxi Cb C2, C3, C4, C5 ou C6 e hidroxialquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6; R5, R6, R7 e R8 são independentemente, H, alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada;

são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; R7 e R8, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; ou substituintes em dois átomos diferentes são colocados em contato para formar um anel de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H,

CO2R9, onde R9 é alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6, CONHS(O)2^alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(O)2-Iieteroarila, S(O) NNHCO -alquila, S(O)2NHCO -cicloalquila, S(0)2NHCO-heteroalquila, S(0)2NHC0-arila, S(O)2NHCO -heteroarila, CONHS(O)2N -alquila, CONHS(0)2N-cicloalquila, CONHS(O)2N- heteroalquila, CONHS(O)2N^arila, CONHS(0)2N-heteroarila, SO3H, SO2H, S(O)NHCO -alquila, S(O)NHCO -arila, S(0)NHCO-heteroarila, P(0)(0H)2, P(O)OH,

Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Em uma modalidade, o distúrbio do sono é selecionado do grupo que consiste em insônia, hipersonia, narcolepsia, síndrome da apnéia do sono, parassônia, síndrome das pernas inquietas e anormalidade do ritmo circadiano. Em uma

R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados,

desde que, quando m for zero, X esteja ausente. outra modalidade, o distúrbio do sono é anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, a anormalidade do ritmo circadiano é selecionada do grupo que consiste em cansaço devido ao fuso horário, distúrbios de trabalho de turno e síndrome da fase do sono atrasada ou avançada. Em uma modalidade, o distúrbio do sono é insônia. Em uma outra modalidade, insônia é tratada no sujeito efetuando pelo menos uma ação selecionada do grupo que consiste em diminuição do tempo de início do sono, aumento do extensão da atividade do sono médio e aumento do extensão da atividade do sono máximo. Em uma modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró- droga farmaceuticamente aceitável, é administrado como uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável é co-administrado com um ou mais terapias adicionais.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito de um distúrbio do sono, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de um distúrbio do sono uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula II:

<image>image see original document page 17</image> ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz deste, em que m, η e o são individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e R5, são independentemente, H, alquila Ci-C5 de cadeia reta; alquila C3-C6 de cadeia ramificada ou R5 e R5, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é COOH, COOR9, onde R9 é alquila C1-C5, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(O)2- cicloalquila ,CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(O)2- heteroarila, S(0)2NHC0-alquila, S(0)2NHCO-heteroalquila, S(O)2NHCO- arila, S(O)2NHCO -heteroarila, CONHS (0)2N-alquila; CONHS(O)2N- heteroalquila; C0NHS(0)2N-arila; CONHS(0)2N-heteroarila; ou tetrazol, desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é selecionado do grupo que consiste em insônia, hipersonia, narcolepsia, síndrome da apnéia do sono, parassônia, síndrome das pernas inquietas e anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade o distúrbio do sono é anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, a anormalidade do ritmo circadiano é selecionada do grupo que consiste em cansaço devido ao fuso horário, distúrbios de trabalho de turno e síndrome da fase do sono atrasada ou avançada. Em uma modalidade, o distúrbio do sono é insônia. Em uma outra modalidade, insônia é tratada no sujeito efetuando pelo menos uma ação selecionada do grupo que consiste em diminuição do tempo de início do sono, aumento do extensão da atividade do sono médio e aumento do extensão da atividade do sono máximo. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, é administrado como uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável é co-administrado como uma ou mais terapias adicionais.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito de um distúrbio do sono, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de um distúrbio do sono uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula III:

<formula>formula see original document page 19</formula>

ou a um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz deste, em que m e η são individualmente O, 1, 2, 3 ou 4; X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3a R5 e R6 são independentemente H, alquila CrC5 de cadeia reta; alquila C3-C6 de cadeia ramificada ou R5 e R6Juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(0)2-heteroarila e tetrazol; desde que, quando m for zero, X está ausente.

Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é selecionado do grupo que consiste em insônia, hipersonia, narcolepsia, síndrome da apnéia do sono, parassônia, síndrome das pernas inquietas e anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, a anormalidade do ritmo circadiano é selecionada do grupo que consiste em cansaço devido ao fuso horário, distúrbios de trabalho de turno e síndrome da fase do sono atrasada ou avançada. Em uma modalidade, o distúrbio do sono é insônia. Em uma modalidade, insônia é tratada no sujeito efetuando pelo menos uma ação selecionada do grupo que consiste em diminuição do tempo de início do sono, aumento do extensão da atividade do sono médio e aumento do extensão da atividade do sono máximo. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, é administrado como uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável é co-administrado como uma ou mais terapias adicionais.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método de tratar um sujeito de distúrbio do sono, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de um distúrbio do sono quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula IV:

<image>image see original document page 20</image>

ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz deste em que té 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3 e R5-R6 são H, CH3, CH2CH3 ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(C))2-cicloalquila, CONHS(C>)2-heteroalquila e tetrazol.

Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é selecionado do grupo que consiste em insônia, hipersonia, narcolepsia, síndrome da apnéia do sono, parassônia, síndrome das pernas inquietas e anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é anormalidade do ritmo circadiano. Em uma outra modalidade, a anormalidade do ritmo circadiano é selecionada do grupo que consiste em cansaço devido ao fuso horário, distúrbios de trabalho de turno e síndrome da fase do sono atrasada ou avançada. Em uma outra modalidade, o distúrbio do sono é insônia. Em uma outra modalidade, insônia é tratada no sujeito efetuando pelo menos uma ação selecionada do grupo que consiste em diminuição do tempo de início do sono, aumento do extensão da atividade do sono médio e aumento do extensão da atividade do sono máximo. Em uma modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, é administrado como uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o composto ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável é co-administrado como uma ou mais terapias adicionais. Em uma outra modalidade, o composto é selecionado do grupo de compostos que consiste em: DESCRIÇÃO DETALHADA

Os detalhes de pelo menos uma das modalidades da invenção

são apresentados na descrição a seguir em anexo. Embora qualquer um dos métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possa ser usado na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais da presente invenção são agora descritos. Outras características e objetivos e vantagens da invenção se tornarão aparentes a partir da descrição. Na especificação, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto claramente indique o contrário. A menos que de outra forma definida, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados comumente entendidos por um versado na técnica que esta invenção diz respeito. No caso de conflito, a presente especificação controlará.

A invenção diz respeito a composições inéditas de benzisoxazol piperazina. Em um aspecto, a invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I:

<image>image see original document page 23</image> ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo, em que m n, o, p, q são individualmente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X e Y estão individualmente ausentes, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquila C2, C3, C4, C5 ou C5 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, C3, C4, C5, C6 ou heterociclila C7, OCH3, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, alcóxi C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 e hidroxialquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6; qualquer hidrogênio nos grupos CH2 no ligante é opcionalmente substituído com H, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, alquila C2 C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada, cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou heterociclila C8, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, alcóxi C1, C2, C3, C4, C5, C5, OCF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3 ou hidroxialquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6, desde que tal substituição não resulte na formação de uma funcionalidade instável; R5, R6, R7 e R8 são independentemente, H, alquila Cf, C2, C3, C4, C5 ou C5 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada; R5 e R6Juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; R7 e Rs, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; ou substituintes em dois átomos diferentes são colocados em contato para formar um anel de tamanho 3, 4, 5, 6 ou 7; e Z é selecionado de CO2H, CO2R9, onde R9 é alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, C0NHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(0)2-heteroarila, S(O)NNHCO -alquila, S(0)NNHCO-cicloalquila, S(0)2NHCO-heteroalquila, S(O)NNHCO -arila, S(O) NNHCO -heteroarila, C0NHS(0)2N-alquila, 5 CONHS(O)2N- cicloalquila, CONHS(0)2N-heteroalquila, C0NHS(0)2N-arila,

CONHS(O)2N-Iieteroarila, SO3H, SO2H, S(O)NHCO -alquila, S(O)NHCO - arila, S(O)NHCO - heteroarila, P(0)(0H)2, P(O)OH,

<formula>formula see original document page 24</formula> desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, Z é uma sulfonamida. Sulfonamidas incluem acil sulfonamidas. Por exemplo, Z pode ter a fórmula

<formula>formula see original document page 24</formula> onde W é um substituinte para modular os efeitos da área de superfície polar da fração Z. Por exemplo, tais efeitos incluem o nível de absorção oral, penetração, e/ou taxa de excreção na urina ou bile. Exemplos de substituintes W usados com este propósito incluem um grupo alquila (opcionalmente contendo uma ligação dupla ou tripla), um grupo cicloalquila (opcionalmente contendo uma ligação dupla), um grupo heterociclila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, ambos opcionalmente substituídos, tais como os apresentados a seguir <formula>formula see original document page 25</formula> (onde V é pelo menos uma das cadeias laterais selecionadas para modular o pka da fração acilsulfonamida ou para afetar as propriedades físicas ou metabólicas do composto. Exemplos de cadeias laterais em V incluem halogênios tais como F, Cl ou Br; grupos alcóxi Ch C2, C3, C4, C5 ou Ce, tais como OCH3 ou OCH2CH3; grupos alquila Q, C2, C3, C4, C5 ou C6 ou cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, tais como CH3 ou CF3, ciclopropila; alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 ou cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou Cg substituídos por heteroátomo, tais como CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3; grupos que retiram elétron tal como CN, uma cetona, amida ou uma sulfona. <formula>formula see original document page 25</formula> (e isomeros de Em uma modalidade, Z é uma sulfamida. Sulfamidas incluem acil sulfamidas. Por exemplo, Z pode ter a fórmula

(e isomeros de <image>image see original document page 26</image>

onde Ra e Rb são independentemente, por exemplo, um grupo alquila, um

grupo cicloalquila, um grupo heterociclila, um grupo arila ou um grupo

heteroarila, opcionalmente substituído. Exemplos incluem os seguintes:

<image>image see original document page 26</image> (onde V é um halogênio, tais como F, Cl ou Br; alcóxi Cj, C2, C3, C4, C5 ou

5 C6, tais como OCH3 ou OCH2CH3; alquila Cu C2, C3, C4, C5 ou Ce ou

cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, tais como CH3 ou CF3, ciclopropila;

alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 ou cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8

substituídos por heteroátomo, tais como CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3;

um grupo que retira elétron, tal como CN, uma cetona, uma amida ou uma

<image>image see original document page 26</image> sulfona), ch^ (e isômeros de piridila), CH3

(e isômeros de pirimidina). 10 Em uma modalidade, Z é CO2H ou tetrazol.

Em uma modalidade, Z é uma sulfonamida ou sulfamida. Em uma outra modalidade, Z é um acil sulfonamida. Sulfonamida pode ser por exemplo, um acil sulfonamida, tal como - CONHS02-alquila, onde alquila é alquila CrC6 de cadeia reta, alquila C3-C6 15 de cadeia ramificada ou C3-C3 cicloalquila.

Em uma modalidade, pelo menos um de RpR4, R5-R6 e pelo 26

menos um de R7-Rg não são hidrogênio.

Em uma modalidade, pelo menos um de R2 e R3 não é H. Em uma outra modalidade, Ri não é H.

Em uma outra modalidade, R2 não é H. Em uma outra modalidade, R3 não é H.

Em uma outra modalidade, R4 não é H.

Em uma outra modalidade Ri é F, Cl, Br, I ou alcóxi Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6.

Em uma outra modalidade R2 é F, Cl, Br, I ou alcóxi Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6.

Em uma outra modalidade R3 é F, Cl, Br, I ou alcóxi Q, C2, C3, C4, C5 ou C6.

Em uma outra modalidade R5 é F, Cl, Br, I ou alcóxi Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6.

Em uma modalidade, quando Z é tetrazol, pelo menos um de

R5-R^ e R7-R8 não é hidrogênio.

Em uma modalidade, pelo menos dois de RrR4 não são

hidrogênio.

Em uma modalidade, pelo menos três de RpR4 não são

hidrogênio.

Em uma modalidade, XeY estão ausentes.

Em uma modalidade, R5 e R6 e o carbono ao qual eles são anexados estão ausentes.

Em uma modalidade, q - 0. Em uma modalidade, m + n + o + p= 1,2 ou 3.

Em uma modalidade, R9 não é alquila CrC6. Em uma outra modalidade, R9 não é alquila C2.

Em uma outra modalidade, RrR4 são cada um hidrogênio. Em uma modalidade, R5 e R^ são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila. Em uma modalidade, R7 e R8 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R7 e R8 são cada um etila. Em uma modalidade, R5 e R5 e o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3-7. Por exemplo, em uma modalidade, R5 e R6 e o carbono ao qual eles são anexados são colocados em contato para formar um anel espiro de três membros (ciclopropila).

Em uma modalidade, os R5 e R6 e o carbono ao qual eles são anexados estão ausentes. Em uma modalidade, R7 e R8, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3 a 7. Por exemplo, R7 e R8, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel ciclopropila espiro de 3 membros.

Em um aspecto, uma composição de fórmula I também inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de

fórmula II: <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo, em que m, η e o são individualmente O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e R6 são independentemente H, alquila CrC5 de cadeia reta; alquila C3-C6 de cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3 a 7; e Z é COOH, COOR9, onde R9 é alquila C1-C6, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(O)2 -cicloalquila, C0NHS(0)2-heteroalquila, CONHS(O)2^arila, CONHS(O)2-Iieteroarila, S(0)2NHC0-alquila, S(0)2NHCO-heteroalquila, S(0)2NHC0-arila, S(O)2NHCO -heteroarila, C0NHS(0)2N-alquila; CONHS(0)2N-heteroalquila; C0NHS(0)2N-arila; CONHS(O)2N-Iieteroarila; ou tetrazol, desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, R5 e R6, são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6, são cada um etila.

Em uma modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3 a 7. Por exemplo, em uma modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, Z é sulfonamida, por exemplo, um acil sulfonamida. Um exemplo de um acil sulfonamida é C(0)NHS02-alquila; onde alquila é um alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta ou um alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada.

Em uma modalidade, Z é CO2H ou tetrazol.

Em uma modalidade, o é zero.

Em uma modalidade, pelo menos um de Ri-R4 e pelo menos um de R5-R6, não são hidrogênio. Em uma modalidade, pelo menos dois de RrR4 não são hidrogênio. Em uma modalidade, pelo menos três de R1-R4 não são hidrogênio. Em uma modalidade, R1 não é hidrogênio. Em uma modalidade, R2 não é hidrogênio. Em uma modalidade, R3 não é hidrogênio. Em uma modalidade, R4 não é hidrogênio. Em uma modalidade, X está ausente.

Em uma modalidade, m + η - 1,2 ou 3. Em um aspecto, uma composição de fórmula II também inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de

fórmula III:

<image>image see original document page 30</image> ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo, em que m e η são individualmente 0, 1, 2, 3 ou 4, X está ausente, O, S, C(O), SO ou SO2; Rb R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, OCH3, OCF3, CH2OCH3 e CH2OCH2CH3; R5 e Ri são independentemente H, alquila CrC5 de cadeia reta; alquila C3-C6 de cadeia ramificada ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3-7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)2-cicloalquila, CONHS(0)2-heteroalquila, C0NHS(0)2-arila, CONHS(O)2-Iieteroarila e tetrazol; desde que, quando m for zero, X esteja ausente.

Em uma modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3-7. Por exemplo, em uma modalidade, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro ciclopropila.

Em uma modalidade, Z é CO2H ou tetrazol. Em uma modalidade, pelo menos um de RrR4 e, pelo menos, um de R5-R6, não são hidrogênio.

Em uma outra modalidade, Z é sulfonamida, por exemplo, um acil sulfonamida. Um exemplo de um acil sulfonamida é C(0)NHS02-alquila, onde alquila é um alquila Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta ou um alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada.

Em uma modalidade, pelo menos um de R1-R4 não é

hidrogênio.

Em uma modalidade, pelo menos dois de RrR4 não são hidrogênio. Em uma modalidade, pelo menos três de R1-R4 não são hidrogênio.

Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um metila. Em uma outra modalidade, R5 e R6 são cada um etila.

Em uma modalidade, X está ausente.

Em uma modalidade, m + η = 1, 2, 3 ou 4.

Em um aspecto, uma composição de fórmula III também inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula III.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de

fórmula IV: <image>image see original document page 32</image>

ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo em que té 1,2,

3, 4, 5 ou 6; R1, R2, R3 e R4 são independentemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3; R5-R6 são H, CH3, CH2CH3 ou R5 e Rs, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são colocados em contato para formar um anel espiro de tamanho 3 a 7; e Z é selecionado de CO2H, C0NHS(0)2-alquila, CONHS(0)rcicloalquila, CONHS(O)2- heteroalquila e tetrazol. Em um aspecto, uma composição de fórmula IV também inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula IV.

Por exemplo, quando R5 e R^ são metila, compostos têm a fórmula geral IVa:

Em uma modalidade, o de fórmula IV é IVa, IVb, IVc ou IVd. <image>image see original document page 32</image>

quando R5 e R6 são colocados em contato para formar um anel espiro de 3 membros (ciclopropila), compostos têm a fórmula geral IVb: <image>image see original document page 33</image>

quando R5 e R6 são etila, compostos têm a fórmula geral IVc: <image>image see original document page 33</image>

quando R5 e R6 são etila e os carbonos C1 são colocados em contato para formar um anel espiro de 3 membros (ciclopropila), compostos têm a fórmula geral IVd:

<image>image see original document page 33</image>

Em uma modalidade, Z é CO2H ou tetrazol. Em uma outra modalidade, Z é um acil sulfonamida. Por exemplo, Z é CONHSOralquila, em que alquila é alquila C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia reta, alquila C3, C4, C5 ou C6 de cadeia ramificada ou cicloalquila Cu C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8. Em uma modalidade, t é 1.

Em uma modalidade, pelo menos um de R1 - R4 e pelo menos um de R5-R6, não são hidrogênio. Em um aspecto, a invenção fornece um composto com a estrutura do composto 1: <formula>formula see original document page 34</formula> Os compostos da invenção apresentam atividade de ligação a uma variedade de alvos, incluindo o receptor 5HT2a. Desta forma, estes compostos podem ser usados no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios que envolvem o receptor 5HT2a.

Os compostos da invenção são usados para tratar uma variedade de sujeitos, incluindo, por exemplo, humanos, animais de companhia, animais de fazenda, animais de laboratório e animais selvagens.

Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser usados na modulação do sono em um sujeito. Por exemplo, o composto ser usado na diminuição do tempo de início do sono, aumento do extensão da atividade do sono médio, e/ou aumento do extensão da atividade do sono máximo. Em uma modalidade, a modulação do sono pode tratar um distúrbio do sono.

Em um aspecto, os compostos de benzisoxazol da invenção podem ser usados no tratamento de um distúrbio do sono, incluindo, por exemplo, anormalidade do ritmo circadiano, insônia, parassônia, síndrome da apnéia do sono, narcolepsia e hipersonia.

Em uma modalidade, os compostos de benzisoxazol da invenção podem ser usados no tratamento de uma anormalidade do ritmo circadiano, tais como, por exemplo, cansaço devido ao fuso horário, distúrbios de trabalho de turno, síndrome da fase do sono atrasado, síndrome da fase do sono avançada e distúrbio de não despertar do sono em 24 horas.

Em uma outra modalidade, os compostos de benzisoxazol podem ser usados no tratamento de insônia, incluindo, por exemplo, insônia extrínseca, insônia psicofisiológica, insônia de altitude, síndrome das pernas inquietas, distúrbio do movimento do membro periódica, insônia dependente de medicação, insônia dependente de drogas, insônia dependente de álcool e insônia associada a distúrbios mentais, tal como ansiedade. Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar fragmentação do sono associada a mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington e outras distonias.

Em uma modalidade, os compostos de benzisoxazol da invenção podem ser usados para tratar um distúrbio de parassônia, tais como, por exemplo, sonambulismo, pavor nocturnus, distúrbio de comportamento do sono REM, bruxismo do sono e incontinência urinário do sono. Em uma outra modalidade, os compostos de benzisoxazol podem ser usados para tratar um distúrbio de apnéia do sono, tais como, por exemplo, apnéia do sono central, apnéia do sono obstrutiva e apnéia do sono mista.

Em uma outra modalidade, os compostos de benzisoxazol podem ser usados para tratar distúrbios relacionados a distúrbio do sono, tal como, por exemplo, fibromialgia. Em um outro aspecto, os compostos de benzisoxazol podem ser usados para promover o sono. Definições

Por conveniência, certos termos usados na especificação, exemplos e reivindicações em anexo são aqui agrupados.

"Tratar", inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação, que resulta em melhoria da condição, doença ou distúrbio, etc.

"Alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila), grupos alquila de cadeia ramificada (por exemplo, isopropila, terc-butila, isobutila), grupos cicloalquila (por exemplo, alicíclico) (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos alquila substituído por cicloalquila e grupos cicloalquila substituídos por alquila. Em certas modalidades, um alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, CrC6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Em alguns exemplos, um alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal. Adicionalmente, cicloalquilas têm de três a oito átomos de carbono na sua estrutura de anel. Por exemplo, cicloalquilas têm cindo ou seis carbonos na estrutura de anel. "C I-C6" inclui grupos alquila contendo um a seis átomos de carbono.

O termo "alquila substituído" refere-se a frações de alquila com substituintes que substituem um hidrogênio em pelo menos um dos carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilamino carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilassulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamida, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática. Cicloalquilas podem ser adicionalmente substituídos, por exemplo, com os substituintes descritos anteriormente. Um "alquilarila" ou uma fração "aralquila" é um alquila substituído com um arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)). "Alquila substituído" adicionalmente inclui grupos alquila que têm átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem pelo menos um dos átomos de carbono da espinha dorsal do hidrocarboneto.

"Arila" inclui grupos com aromaticidade, incluindo grupos aromáticos de 6 membros "não conjugados" ou de anel único que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, bem como sistemas "conjugados" ou multicíclicos com pelo menos um anel aromático. Exemplos de grupos arila incluem benzeno, fenila, pirrol, fiirano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e similares. Além disso, o termo "arila" inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno e, benzoxazol e benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenedioxifenila, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina ou indolizina. Os grupos arila com heteroátomos na estrutura de anel também podem ser referidos como "heterociclos de arila", "heterociclos", "heteroarilas" ou "heteroaromático". O anel aromático pode ser substituído em pelo menos uma posição do anel com tais substituintes da forma descrita anteriormente, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilamino carbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltio carbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática. Grupos arila também podem ser fundidos ou ligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos de maneira a formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenedioxifenila).

"Alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento e possível substituição nos alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalquenila (por exemplo, alicíclicos) (por exemplo, ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos alquila ou alquenila substituídos por cicloalquenila e grupos cicloalquila ou cicloalquenila substituídos por alquenila. O termo "alquenila" adicionalmente inclui grupos alquenila, que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem pelo menos um carbono da espinha dorsal do hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada.) Da mesma maneira, grupos cicloalquenila podem ter de três a oito átomos de carbono na sua estrutura de anel e, por exemplo, têm cinco ou seis carbonos na estrutura de anel. O termo "C2-C6" inclui grupos alquenila contendo dois a seis átomos de carbono.

O termo "alquenila" também inclui tanto "alquenilas insubstituídos" quanto "alquenilas substituídos", cujo último refere-se a frações alquenila com substituintes que substituem um hidrogênio em pelo menos uma espinha dorsal dos átomos de carbono do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamiocarbonila,

alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamida, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática.

"Alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para os alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila), grupos alquinila de cadeia ramificada e grupos cicloalquila ou cicloalquenila substituídos por alquinila. O termo "alquinila" adicionalmente inclui grupos alquinila substituídos com átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem pelo menos um carbono da espinha dorsal do hidrocarboneto. Em certas modalidades, um alquinila grupo de cadeia reta ou cadeia ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2- Cs para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo "C2-Ce" inclui grupos alquinila contendo dois a seis átomos de carbono.

O termo "alquinila" também inclui tanto "alquinilas insubstituídos" quanto "alquinilas substituídos" cujo último refere-se a frações alquinila com substituintes que substituem um hidrogênio em pelo menos um dos átomos de carbono da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilamino carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, diarilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática.

A menos que o número de carbonos seja de outra forma especificado, "alquila inferior" inclui um grupo alquila, da forma definida anteriormente, mas com de um a dez, por exemplo, de um a seis, átomos de carbono na sua estrutura de espinha dorsal. "Alquenila inferior" e "alquinila inferior" têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2-5 átomos de carbono.

"Acila" inclui compostos e frações que contêm o radical acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. "Acila substituído" inclui grupos acila onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio são substituídos, por exemplo, por grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática.

"Acilamino" inclui frações em que uma fração acila é ligada a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.

"Aroíla" inclui compostos e frações com uma fração arila ou heteroaromática ligada a um grupo carbonila. Exemplos de grupos aroíla incluem fenilcarbóxi, naftilcarbóxi, etc. "Alcoxialquila", "alquilaminoalquila" e "tioalcoxialquila" incluem grupos alquila, da forma descrita anteriormente, que adicionalmente incluem átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre que substituem pelo menos um dos átomos de carbono da espinha dorsal do hidrocarboneto, por exemplo, átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

O termo "alcóxi" ou "alcoxila" inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e insubstituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi (ou radicais alcoxila) incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilamino carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, dialquilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou frações aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, mas sem limitações, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi e clorometóxi.

Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" incluem estruturas de anel fechado, por exemplo, anéis de 3 a 10 ou 4 a 7 membros, que incluem pelo menos um heteroátomo. O termo "heteroalquila" inclui grupos alquila que contêm pelo menos um heteroátomo.

"Heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento a não ser carbono ou hidrogênio. Exemplos de heteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. O termo "heteroalquila" inclui grupos cicloalquila, por exemplo, morfolina, piperidina, piperazina, etc.

Grupos heterociclila podem ser saturados ou insaturados e incluem pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas e sultonas. Grupos heterocíclico, tais como pirrol e furano podem ter caráter aromático. Eles incluem estruturas de anel fundido, tais como quinolina e isoquinolina. Outros exemplos de grupos heterocíclicos incluem piridina e purina. O anel heterocíclico pode ser substituído em pelo menos uma das posições com tais substituintes da forma descrita anteriormente, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltio carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosflnato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila ou uma fração aromática ou heteroaromática. Grupos heterocíclicos também podem ser substituídos em pelo menos um dos átomos constituintes com, por exemplo, um alquila inferior, um alquenila inferior, um alcóxi inferior, um alquiltio inferior, um alquilamino inferior, um alquilcarboxila inferior, um nitro, uma hidroxila, -CF3 ou -CN ou similares.

O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e frações que contêm um carbono em contato com uma ligação dupla a um átomo de enxofre.

O termo "éter" inclui compostos ou frações que contêm um oxigênio ligado a dois diferentes átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a um outro grupo alquila.

O termo "éster" inclui compostos e frações que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila ou alquinila são da forma definida anteriormente.

O termo "tioéter" inclui compostos e frações que contêm um átomo de enxofre ligado a dois diferentes carbonos ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, mas sem limitações alquiltioalquilas, alquiltioalquenilas e alquiltioalquinilas. O termo "alquiltioalquilas" inclui compostos com um grupo alquila, alquenila ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquila. Similarmente, os termos "alquiltioalquenilas" e aquiltioalquinilas" referem-se a compostos ou frações em que um grupo alquila, alquenila ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.

O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH

ou - O".

O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "peralogenado" em geral refere-se a uma fração em que todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio.

"Policiclila" ou "radical policíclico" refere-se a dois ou mais anéis cíclicos (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes. Anéis que são unidos por meio de átomos não adjacentes são denominados anéis "ligados por ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído por tais substituintes da forma descrita anteriormente, como por exemplo, halogênio hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, aralquilaminocarbonila,

alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila aralquilcarbonila, alquenilacarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulflnila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilarila ou uma fração aromática ou heteroaromática.

Um "grupo aniônico", da forma aqui usada, refere-se a um grupo que é negativamente carregado em pH fisiológico. Grupos aniônicos incluem carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfmato, sulfamato, tetrazolila, fosfato, fosfonato, fosfinato ou fosforotioato ou equivalentes funcionais destes. "Equivalentes funcionais" de grupos aniônicos se destinam a incluir bioésteres, por exemplo, bioésteres de um grupo carboxilato. Bioésteres englobam tanto equivalentes bioisostéricos clássicos e equivalentes bioisostéricos não clássicos. Bioésteres clássicos e não clássicos são conhecidos na tecnologia (ver, por exemplo, Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Medicamento Design e Medicamento Ação, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp. 19-23). Um outro grupo aniônico é um carboxilato.

O termo "funcionalidade instável" refere-se a um padrão de substituição que contém uma ligação instável, por exemplo, uma funcionalidade ou ligação que é suscetível a hidrólise ou clivagem em condições fisiológicas (por exemplo, soluções aquosas na faixa de pH neutro). Exemplos de funcionalidades instáveis incluem acetais e cetais.

Os termos "polimorfos cristalinos" ou "polimorfos" referem-se à existência de mais de uma forma cristalina para um composto, sal ou solvato deste. Polimorfos cristalinos de compostos análogos de benzisoxazol são preparados por cristalização em diferentes condições.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir tanto na forma hidratada quanto não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem monoidratos, diidratos, etc. Exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

"Tautômeros" refere-se a compostos cujas estruturas diferem acentuadamente no arranjo de átomos, mas que existem em equilíbrio fácil e rápido. Deve-se entender que compostos das fórmulas I-IVd podem ser descritos como diferentes tautômeros. Também deve-se entender que quando compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas se destinam a estar no escopo da invenção e a nomeclatura dos compostos não exclui nenhuma forma de tautômero.

Alguns compostos da presente invenção podem existir em uma forma tautomérica que também se destinam estar englobadas no escopo da presente invenção.

Os compostos, sais e pró-drogas da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol e imina e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas destes. Todas tais formas tautoméricas estão incluídas no escopo da presente invenção. Tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, normalmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos presentes compostos

Um tautômero é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para a outra. Esta reação resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Em soluções onde tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que podem ser interconvertidos por tautomerizações é denominado tautomerismo.

Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enol ocorre uma troca simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio. Tautomerismo anel-cadeia é apresentado pela glicose. Ele aparece em conseqüência do grupo aldeído (- CHO) em uma molécula da cadeia de açúcar reagir com um dos grupos hidróxi (-0H) na mesma molécula para dar uma forma cíclica (forma de anel).

Tautomerizações são catalisadas por: Base: 1. desprotonação;

2. formação de uma ânion deslocalizado (por exemplo, um enolato); 3. protonação em uma posição diferente do ânion; Ácido: 1. protonação; 2. formação de um cátion deslocalizado; 3. desprotonação em uma posição diferente adjacente ao cátion.

Pares tautoméricos comuns são: cetona - enol, amida - nitrila, lactama - lactima, tautomerismo amida - ácido imídico em anéis heterocíclicos (por exemplo, nas nucleobases guanina, tiamina e citosina), amina - enamina e enamina - enamina. Exemplos incluem:

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"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades tanto estequiométricas quanto não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de aprisionar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato.

Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, e, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.

Deve-se observar que a estrutura de alguns dos compostos da invenção incluem átomos de carbono assimétricos. Desta maneira, deve-se entender que os isômeros que aparecem a partir de tal assimetria (por exemplo, todos os enanciômeros e diastereômeros) estão incluídos no escopo da invenção, a menos que de outra forma indicada. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese controlada estereoquimicamente. Além disso, as estruturas e outros compostos e frações discutidos neste pedido de patente também incluem todos os tautômeros destes. Alquenos podem incluir tanto geometria E- quanto Z, onde apropriado.

Adicionalmente, as estruturas e outros compostos discutidos neste pedido de patente incluem todos os isômeros atrópicos destes. Isômeros atrópicos são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros são arranjados diferentemente no espaço. Isômeros atrópicos relacionam sua existência a uma rotação restrita causada por impedimento de rotação de grupos grandes sobre uma ligação central. Tais isômeros atrópicos tipicamente existem como uma mistura, entretanto, em decorrência de recentes avanços nas técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos de seleção.

Entende-se que "composto estável" e "estrutura estável" um composto que é suficientemente robusto para conservar-se do isolamento em um grau de pureza usado a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. A linguagem compostos de benzisoxazol ou "compostos análogos de benzisoxazol" "compostos tipo benzisoxazol" ou "compostos derivados de benzisoxazol" se destina a incluir análogos de benzisoxazol ou compostos que incluem um anel benzeno ligado a um isozazol, (isto é, similar ao de benzisoxazol) ligado na posição 4 de um anel de piperazina.

Da forma aqui usada, o termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente similar a um outro, mas que difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular, ou a substituição de um grupo funcional por um outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem ao composto referência. Por exemplo, o composto referência pode ser um composto de referência tal como benzisoxazol, e um análogo é uma substância que possui uma estrutura química ou propriedades químicas similares às do benzisoxazol de referência.

Da forma aqui definida, o termo "derivado", por exemplo, no termo "derivados de benzisoxazol", refere-se a compostos que têm uma estrutura de núcleo comum e são substituídos por vários grupos da forma aqui descrita. Por exemplo, todos os compostos representados pelas fórmulas I-IVd são derivados de benzisoxazol e têm uma das fórmulas I-IVd como um núcleo comum.

O termo "bioisóster" refere-se a um composto resultante da troca de um átomo ou de um grupo de átomos com um outro, de um modo geral similar, átomo ou grupo de átomos. O objetivo de uma substituição bioisostérica é criar um composto inédito com propriedades biológicas similares ao composto pai. A substituição bioisostérica pode ser fisicoquímica ou topologicamente baseada. Exemplos de bioisósteres de ácido carboxílico incluem acil sulfonimidas, tetrazóis, sulfonatos e fosfonatos. Ver, por exemplo, Patani e LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). Em algumas modalidades, Z é um ácido carboxílico ou um bioisóster de ácido carboxílico.

Da forma aqui usada, o termo "distúrbio do sono" inclui condições reconhecidas pelos versados na técnica como distúrbios do sono, por exemplo, condições conhecidas na técnica ou condições que são sugeridas como distúrbios do sono ou descobertas como distúrbios do sono. Um distúrbio do sono também aparece em um sujeito que tem outros distúrbios, doenças ou danos médicos ou em um sujeito que está sendo tratado com outras medicações ou tratamentos médicos, onde o sujeito, conseqüentemente, tem dificuldade de adormecer e/ou continuar dormindo ou apresenta o sono não revigorante, por exemplo, o sujeito passa por privação de sono.

O termo "tratamento de um distúrbio do sono" também inclui tratamento de um componente de distúrbio do sono de outros distúrbios, tais como distúrbios do CNS (por exemplo, distúrbios mentais ou neurológicas, tal como ansiedade). Adicionalmente, o termo "tratamento de um distúrbio do sono" inclui o efeito benéfico de aliviar outros sintomas associados ao distúrbio.

O termo "tempo de sono do pico não REM" é definido como uma quantidade de pico absoluta de sono não REM por hora pós-tratamento, com administração de medicamento ocorrendo em Tempo Circadiano (CT) 18, que é 6 horas depois do apagar das luzes em um rato de laboratório noturno quando alojado em um ciclo claro-escuro LD 12:12 (12 -horas de luz e 12 horas de escuridão). O critério nominal de 55 % de sono não REM por hora é equivalente a 33 minutos de sono não REM por hora.

Da forma aqui usada, o termo "sono não REM cumulativo" é definido como o aumento agregado total líquido no número de minutos de sono não REM, medido durante toda a duração de um efeito soporífico do medicamento que, tipicamente, mas não sempre ocorre nas primeiras 6 horas pós-tratamento, ajustado para o número agregado total líquido de minutos de sono não REM que ocorreram durante as horas do dia da linha de base de não tratamento correspondentes registradas 24 horas mais cedo, com relação por exemplo ao tratamento com veículo controle.

Da forma aqui definida, o termo "ataque de sono" refere-se a um episódio discreto de sono contínuo ou próximo do contínuo, composto de sono não REM, sono REM ou tanto estágios de sono não REM quanto REM, delimitado antes e depois do episódio por mais que dois intervalos de 10 segundos contínuos de vigília.

Da forma aqui usada, o termo "promoção do sono" é definido como uma diminuição na latência para o início do sono da forma freqüente, mas não exclusivamente, medida pelo Teste de Latência do Sono Múltiplo ou uma diminuição na latência para retornar a dormir depois de despertar, reduz a tendência de despertar ou permanecer despertado tanto espontaneamente quanto como uma resposta ao estímulo do ambiente que promove o acordar (por exemplo, barulho, vibração, odor, dor, luz). Em geral, um medicamento que promove o sono reduz a latência do início do sono a um tempo de cama desejado ou reduz a latência para retornar a dormir depois de despertar à noite ou pode aumentar o tempo de sono total à noite. Diz-se que um composto que apresenta estas propriedades promove o sono. Da forma aqui usada, o termo "consolidação do sono" é definido como a capacidade de permanecer adormecido ou de outra forma demonstrar sono persistente depois do início do sono e durante todo o período de sono desejado, com pouca ou nenhuma vigília intervindo, objetivamente medido pelo número de despertares durante a noite, eficiência do sono (número de despertares por quantidade de tempo na cama) ou número de despertares transitórias. Em geral, um medicamento de consolidação do sono melhora a capacidade de continuar dormindo aumentando a duração de sono contínuo entre episódios espontâneos de vigília. Diz-se que um composto que apresenta estas propriedades consolida o sono. Comparado ao sono NREM ou vigília, sono REM causa depressão ventilatória e alterações cardiovasculares episódicas. Durante insônia reincidente, os efeitos psicológicos do sono REM são ampliados e interrompem os ciclos de sono normais.

Da forma aqui definida, "inibição da atividade locomotora desproporcional" é uma redução da atividade locomotora que excede a redução normal e esperada na atividade comportamental que pode ser atribuída ao sono.

"Terapia combinada" (ou "co-terapia") inclui a administração de um composto da invenção e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico a partir da co-ação destes agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, mas sem limitações, co-ação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. Administração destes agentes terapêuticos em combinação tipicamente é realizada durante um período de tempo definido (normalmente minutos, horas, dias ou semanas dependendo da combinação selecionada). "Terapia combinada" pode englobar, mas em geral não engloba, a administração de dois ou mais destes agentes terapêuticos como parte de regimes de monoterapia separado que incidental e arbitrariamente resultam na combinações da presente invenção. "Terapia combinada" visa adotar a administração destes agentes terapêuticos de uma maneira seqüencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em uma hora diferente, bem como administração destes agentes terapêuticos ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea. Administração substancialmente simultânea pode ser acompanhada, por exemplo, administrando ao sujeito uma única cápsula com uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em cápsulas múltiplas, únicas para cada um dos agentes terapêuticos. Administração seqüencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser efetuada por qualquer via apropriada incluindo, mas sem limitações, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa enquanto que outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. A seqüência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estreitamente crítica.

"Terapia combinada" também abrange a administração dos agentes terapêuticos da forma descrita anteriormente e combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não medicamentosas (por exemplo, cirurgia ou tratamentos mecânicos). Onde a terapia combinada adicionalmente compreende um tratamento não medicamentoso, o tratamento não medicamentoso pode ser conduzido em qualquer hora adequada desde que um efeito benéfico da co-ação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento não medicamentoso seja alcançado. Por exemplo, nos casos apropriados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento não medicamentoso é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou mesmo semanas.

Os termos "administração parenteral" e "parenteralmente administrado" da forma aqui usada referem-se aos modos de administração a não ser administração enteral e tópica, normalmente por injeção e inclui, sem limitações, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal e intraesternal. O termo "pulmonar" da forma aqui usada refere-se a qualquer parte, tecido ou órgão cuja função de preferência é troca gasosa com o ambiente externo, por exemplo, troca 02/C02, em um paciente. "Pulmonar" tipicamente refere-se aos tecidos do trato respiratório. Assim, a frase "administração pulmonar" refere-se à administração de formulações aqui descritas para qualquer parte, tecido ou órgão cuja função de preferência é troca gasosa com o ambiente externo (por exemplo, boca, nariz, faringe, orofaringe, laringofaringe, laringe, traquéia, carina, brônquio, bronquíolos, alvéolos). Com os propósitos da presente invenção, "pulmonar" também inclui um tecido ou cavidade que é contingente ao trato respiratório, em particular, os sinos.

Uma "quantidade eficaz" de um composto da invenção descrita é a quantidade que, quando administrada a um sujeito em necessidade de tratamento, alivia o aparecimento dos sintomas de um distúrbio do sono, por exemplo, resulta no sujeito adormecer mais rapidamente, resulta em sono mais revigorante, reduz a duração ou freqüência de acordadas durante um período de sono ou reduz a duração, freqüência ou intensidade de outras dissonias, parassonias. A quantidade do composto descrito a ser administrado a um sujeito dependerá do distúrbio particular, do modo de administração, compostos co-administrados, caso haja, e das características do sujeito, tais como saúde geral, outras doenças, idade, sexo, genótipo, peso corporal e tolerância aos medicamentos. O versado na técnica será capaz de determinar dosagens apropriadas dependendo destes e outros fatores.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal" do composto descrito é um produto do composto descrito que contém uma ligação iônica e é tipicamente produzido reagindo o composto descrito tanto com um ácido quanto com uma base, adequados para administração a um sujeito.

Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo os compostos descritos em uma forma adequada para administração a um sujeito. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica é na forma de dosagem de massa ou unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma bomba única em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto descrito ou sais deste) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento particular envolvido. Um versado na técnica perceberá que algumas vezes é necessário fazer variações na rotina para a dosagem dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Uma variedade de vias são contempladas, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal e similares. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, jatos, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Em uma outra modalidade, o composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com qualquer um dos conservantes, tampões ou propelentes que são requeridos.

O termo "dose relâmpago" refere-se a formulações de compostos que são formas de dosagem que dispersam rapidamente.

O termo "liberação imediata" é definido como uma liberação do composto a partir de uma forma de dosagem em um período relativamente curto de tempo, em geral até cerca de 60 minutos. O termo "liberação modificada" é definido para incluir liberação atrasada, liberação estendida e liberação pulsada. O termo "liberação pulsada" é definido como uma série de liberações de medicamento a partir de uma forma de dosagem. O termo "liberação sustentada" ou "liberação estendida" é definido como liberação contínua de um composto a partir de uma forma de dosagem durante um período prolongado. Um "sujeito" inclui mamíferos, por exemplo, humanos, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, pássaros e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelha, porcos, cavalos, galinha e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongo,

r

porquinhos da índia, pássaros e similares). Tipicamente, o sujeito é humano.

A invenção fornece um método de modular o sono administrando uma quantidade eficaz de um análogo de benzisoxazol da invenção, que é uma fração que é um antagonista ou um agonista inverso do receptor 5HT2a ou uma coleção de receptores 5HT2a.

Moduladores do sono eficazes têm certas características que correspondem a maior eficácia e menores efeitos colaterais. Estas características incluem uma meia-vida desejada em um sujeito, início de ação controlado de efeitos sedativos desejados e efeito no psicomotor ou outros efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, déficits de memória, menor tônus muscular, pálpebras caindo ou entorpecimento) mínimos ou não detectáveis.

Uma abordagem para desenvolver um modulador do sono eficaz é estrategicamente derivar um composto ou família de compostos conhecidos com atividade que modula o sono. A derivação pode melhorar pelo menos uma das propriedades biológicas para permitir que um composto desempenhe de uma melhor maneira. Exemplos de propriedades biológicas favoráveis incluem, mas sem limitações, indução de um sono discreto ou estado hipnótico, atividade do composto terapêutico por um período de tempo discreto, penetração através da barreira cerebral do sangue no CNS, por exemplo, resultante da lipofilicidade de substituintes ou lipofilicidade conformacional (isto é, lipofilicidade em conseqüência de uma conformação particular, tal como formação de sal interna entre um carboxilato e ânion e uma amina protonada), modulação da meia-vida do composto terapêutico, uma alteração da carga, uma alteração da farmacocinética, uma alteração do Iog P por um valor de pelo menos um, maior seletividade do receptor, menor meia-vida periférica, a capacidade de aumentar dosagem, menor eliminação periférica, menor atividade antimuscarínica, menor atividade anticolinérgica e qualquer combinação destes.

Derivação resulta em uma variedade de efeitos e altera diferentes mecanismos de ação. Por exemplo, em algumas circunstâncias, um composto contendo uma grupo funcional particular, tais como, por exemplo, um grupo éster, ácido carboxílico ou álcool, possui uma melhor seletividade para um receptor desejado em função de receptores indesejados quando comparado a um composto sem este grupo. Em outras circunstâncias, o composto contendo o grupo funcional particular é mais ativo como um agente terapêutico para tratar distúrbios do sono que o composto correspondente sem este grupo. O efeito do composto derivado depende da identidade da adição.

Pela derivação de um composto de maneira a melhorar as propriedades biológicas favoráveis e diminuir os efeitos colaterais indesejáveis, é possível implementar uma estratégia baseada nos efeitos ou interações mecanísticas potenciais. Por exemplo, em alguns compostos, a presença de um ácido carboxílico resulta na capacidade de formar uma ligação iônica intramolecular que inclui o íon carboxilato correspondente, por exemplo, formação de espécies zwitteriônicas com um átomo de nitrogênio no composto ou formação de ponte de sal. Estas interações resultam em efeitos biológicos favoráveis, tal como lipofilicidade conformacional, isto é, maior lipofilicidade em conseqüência de uma conformação particular, tal como a formação de sal interna entre um ânion carboxilato e uma amina protonada. Tal lipofilicidade conformacional permite a penetração através barreira cerebral do sangue no CNS, a despeito que acredita-se que a presença de dois íons polares é em geral para inibir o cruzamento da barreira cerebral no sangue apoiar. Um outro benefício da presença do ácido carboxílico é uma melhor capacidade do composto se ligar seletivamente ao receptor desejado. Compostos da invenção também podem ser derivados para produzir pró-drogas. "Pró-drogas" inclui uma forma precursora do medicamento que é metabolicamente convertida in vivo para produzir o medicamento ativo. A invenção adicionalmente contempla o uso de pró- drogas que são convertidos in vivo nos compostos que modulam o sono usados nos métodos da invenção (ver, por exemplo, R. B. Silver man, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8). Tais pró-drogas podem ser usadas para alterar a biodistribuição (por exemplo, para permitir que compostos que não cruzariam tipicamente a barreira sangue-cérebro cruzem a barreira sangue-cérebro) ou a farmacocinética do composto que modula o sono. Por exemplo, um grupo aniônico, por exemplo, um carboxilato, sulfato ou sulfonato, pode ser esterificado, por exemplo, com um grupo alquila (por exemplo, um grupo metila) ou um grupo fenila, para render um éster. Quando o éster é administrado a um sujeito, o éster é clivado, enzimática ou não enzimaticamente, redutiva ou hidroliticamente, para apresentar o grupo aniônico. Um éster como este pode ser cíclico, por exemplo, um sulfato ou sulfona cíclicos ou duas ou mais frações aniônicas podem ser esterificadas por meio de um grupo de ligação. Um grupo aniônico pode ser esterificado com frações (por exemplo, ésteres aciloximetila) que são clivadas para apresentar um composto intermediário que modula o sono que subseqüentemente decompõe-se para render o composto ativo que modula o sono. Em uma modalidade, a pró-droga é uma forma reduzida de um carboxilato, sulfato ou sulfonato, por exemplo, um álcool ou tiol, que é oxidado in vivo no composto que modula o sono. Além disso, uma fração aniônica pode ser esterificada em um grupo que é ativamente transportado in vivo ou que é seletivamente absorvido pelos órgãos alvo.

Em geral, em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso dos compostos de fórmula I-IVd para modular o sono. Em uma modalidade, os compostos de fórmula I-IVd modulam o sono com menores efeitos colaterais: por exemplo, os compostos não inibem sono REM (conseqüentemente, o sono induzido por estes compostos pode se parecer mais intimamente com ciclos de sono naturais de uma pessoa), uso do composto não resulta em insônia reincidente e/ou os compostos não inibem atividade locomotora ou afetam adversamente a temperatura corporal.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I-IVd para uso nos métodos da invenção têm uma ou mais das seguintes características: uma constante de inibição (Ki) com relação à ligação ao receptor 5HT2a de menos que 1 μΜ; um Kj com relação à ligação fora do alvo para uma fora do alvo seleciona de Ml, M2, M3, Dl, D2, al e a2 que é mais que 5 vezes maior que o Ki com relação ao receptor 5HT2a; um valor de tempo de pico não REM que é maior que 55 % do sono não REM por hora pela terceira hora depois que o composto é administrado a um sujeito; um aumento total cumulativo no sono não REM de não menos que 20 minutos para doses do composto que produzem consolidação máxima do sono; um ataque de sono mais longo que tem mais que 13 minutos de duração; ataque de sono mais longo líquido pós- tratamento que é maior ou igual a 3 minutos quando ajustado usando um valor de linha de base obtido pelo menos 24 horas antes da administração do composto a um sujeito; um ataque de sono médio que é maior que 5 minutos em pico absoluto; administração do composto a um sujeito não produz quantidades apreciáveis de insônia reincidente; administração do composto a um sujeito não inibe apreciavelmente o sono REM; e administração do composto a um sujeito não inibe desproporcionalmente a atividade locomotora relativa para os efeitos normais do sono.

Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I-IVd para uso nos métodos da invenção tem uma ou mais das seguintes características: uma constante de inibição (Kj) com relação à ligação ao receptor 5HT2a de menos que 300 nM; um Ki com relação a ligação fora do alvo para uma fora do alvo selecionado de Ml, M2, M3, Dl, D2, al e a2 que é mais que 10 vezes maior que o Ki com relação a 5HT2a; um valor de tempo de pico não REM que é maior que 55 % do sono não REM por hora pela terceira hora depois que o composto é administrado a um sujeito; um aumento total cumulativo no sono não REM de não menos que 20 minutos para doses do composto que produzem consolidação máxima do sono; um ataque de sono maior que é maior que 13 minutos de duração; ataque de sono maior líquido pós- tratamento que é maior ou igual a 3 minutos quando ajustado usando um valor de linha de base obtido pelo menos 24 horas antes da administração do composto a um sujeito; um ataque de sono médio que é maior que 5 minutos em pico absoluto; administração do composto a um sujeito não produz quantidades apreciáveis de insônia reincidente; administração do composto a um sujeito não inibe apreciavelmente o sono REM; e administração do composto a um sujeito não inibe desproporcionalmente a atividade locomotora com relação aos efeitos normais do sono.

Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I-IVd para uso nos métodos da invenção tem uma ou mais das seguintes características: uma constante de inibição (Kj) com relação à ligação ao receptor 5HT2a de menos que 150 nM; um Ki com relação a ligação fora do alvo para uma fora do alvo selecionado de Dl, D2, Ml, M2, M3, al e a2, que é mais que 20 vezes maior que o Ki com relação ao 5HT2a; um valor de tempo de pico não REM que é maior que 55 % do sono não REM por hora pela terceira hora depois que o composto é administrado a um sujeito; um aumento total cumulativo no sono não REM de não menos que 20 minutos para doses do composto que produzem consolidação máxima do sono; um ataque de sono maior que é maior que 17 minutos de duração; ataque de sono maior líquido pós-tratamento que é maior ou igual a 5 minutos quando ajustado usando um valor de linha de base obtido pelo menos 24 horas antes da administração do composto a um sujeito; um ataque de sono médio que é maior que 6 minutos em pico absoluto; administração do composto a um sujeito não produz quantidades apreciáveis de insônia reincidente; administração do composto a um sujeito não inibe apreciavelmente o sono REM; e administração do composto a um sujeito não inibe desproporcionalmente a atividade locomotora ou tônus motor com relação aos efeitos normais do sono.

Os critérios de seleção in vitro para compostos da invenção são apresentados na tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 61</column></row><table> Em uma outra modalidade, a Kj da ligação fora do alvo é 50 vezes o Ki do receptor 5HT2a Ki medido. Em algumas modalidades, o Ki da ligação fora do alvo é 100 vezes o Ki do receptor 5HT2a medido.

Ensaios de ligação in vitro são usados para determinar ligação ao 5HT2a (isto é, ligação ao alvo primário) e ligação Ml, M2 e M3 (isto é, ligação fora do alvo). Estes ensaios de ligação medem a capacidade de análogos de benzisoxazol de deslocar padrões conhecidos dos receptores 5HT2a, Ml, M2 e M3, em que Ml, M2 e M3 são receptores colinérgicos (muscarínicos). Ensaios similares são realizados com 5HT2a e receptores de dopamina (Dl e D2) e com receptores adrenérgicos 5HT2a (al e a2).

Os estudos de ligação contra o receptor 5HT2a indicam afinidade de ligação e, desta forma, os resultados dos ensaios de ligação são uma indicação da atividade do composto análogo de benzisoxazol. Os estudos de ligação contra os receptores muscarínicos indicam a extensão na qual os compostos ligam os receptores muscarínicos responsáveis pela atividade anticolinérgica do composto. A ligação aos receptores muscarínicos resulta em diversos efeitos colaterais indesejados de muitas anti-histaminas conhecidas, por exemplo, boca seca. Uma diminuição na ligação dos compostos aos receptores Ml -M3, com relação à ligação do composto ao receptor 5HT2a, é uma indicação ma maior especificidade do composto para o receptor 5HT2a sobre o receptor muscarínico. Além disso, um medicamento com maior especificidade para o receptor 5HT2a possui menos efeitos colaterais anticolinérgicos.

A ligação ao 5HT2a de análogos de benzisoxazol da invenção (também aqui referida como "compostos de teste" ou "compostos da invenção") é determinada medindo a ligação específica de um dado composto de teste ou série de compostos de teste ao receptor 5HT2a e comparando-o com a ligação específica de padrão conhecido (isto é, composto referência).

Critérios de seleção in vitro para análogos de benzisoxazol da invenção são apresentados na tabela 2.

Tabela 2

Ligação ao 5HT2a (Alvo Primário) Ki < 300 nMolar_

Ligação fora do alvo

• colinérgica Ml, M2, M3 · Ki > 10 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

• dopaminérgica Dl, D2 · Ki > 10 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

• adrenérgica ai, a2_ · Ki > 10 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

Outros análogos de benzisoxazol in vitro da invenção são apresentados na tabela 3.

Tabela 3

Ligação ao 5HT2a (Alvo Primário) K, < 150 nMolar_

Ligação fora do alvo

• colinérgica Ml, M2, M3 · Ki > 20 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

• dopaminérgica Dl, D2 · Ki > 20 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

• adrenérgica αϊ, a2 · Ki > 20 vezes que o Ki do receptor 5HT2a Ki medido

A ligação ao 5HT2a (ligação ao alvo primário) e ligação Ml, M2 e M3 (ligação fora do alvo) são determinadas usando os ensaios de ligação a 5HT2a, Ml, M2 e M3 descritos.

O ensaio de ligação Ml determina a ligação Ml de um composto de teste medindo a ligação específica de um dado composto de teste ao Ml e comparando-o com a ligação específica de um composto referência. (Ver, por exemplo, Buckley, et al., Mol. Phannacol. 35:469-76 (1989) (com modificações)). Compostos referência usados no ensaio de ligação Ml incluem, por exemplo, escopolamina, MetilaBr (Ki 0,09 nM); 4-DAMP metiodida (Ki 0,27 nM); pirenzepina (Ki 2,60 nM); HHSID (Ki 5,00 nM); e metoctramina (Ki 29,70 nM).

Por exemplo, em uma modalidade do ensaio de ligação Ml, o receptor muscarínico Ml é um Ml recombinante humano expresso em células

CHO e um radioligante, [ H]-escopolamina, cloreto de N-metila (80-100 Ci/mmol) em uma concentração de ligante final de 0,5 nM é usado para detectar a ligação específica para Ml. As características do ensaio incluem um KD (afinidade de ligação) de 0,05 nM e um Bmax (número de receptor) de .4,2 pmo/mg de proteína, (-)-escopolamina, metil-, brometo (brometo de metilescopolamina) (1,0 μΜ) é usado como o determinante não específico, composto referência e controle positivo. Reações de ligação são realizadas em PBS por 60 minutos a 25 °C. A reação é terminada por filtração a vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. O nível de radioatividade aprisionada nos filtros é medido e comparado aos valores de controle para verificar qualquer interação entre um dado composto de teste e o sítio de ligação Ml muscarínico clonado.

O ensaio de ligação M2 determina a ligação M2 de um composto de teste medindo a ligação específica de um dado composto de teste ao M2 e comparando-o com a ligação específica de um composto referência. (Ver, por exemplo, Buckley, et ai, Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (com modificações)). Compostos referência usados no ensaio de ligação M2 incluem, por exemplo, escopolamina, MetilaBr (Kj 0,3 nM); 4-DAMP metiodida (Ki 20,7 nM); metoctramina (Ki 20,460 nM); HHSID (Ki 212,7 nM); e pirenzepina (Ki 832,9 nM).

Por exemplo, em uma modalidade do ensaio de ligação M2, o receptor muscarínico M2 é um M2 muscarínico humano expresso em células CHO e um radioligante, [ H]-escopolamina, Cloreto de N-metila (80-100 Ci/mmol) em uma concentração de ligante final de 0,5 nM é usado para detectar ligação específica para Ml. As características do ensaio incluem um KD (afinidade de ligação) de 0,29 nM e a Bmax (número de receptor) de 2,1 pmol/mg proteína, (-)-escopolamina, metil-, brometo (brometo de metilescopolamina) (1,0 μΜ) é usado como o determinante não específico, composto referência e controle positivo. Reações de ligação são realizadas em PBS por 60 minutos a 25 °C. A reação é terminada por filtração a vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. O nível de radioatividade aprisionada nos filtros é medido e comparado aos valores de controle para verificar qualquer interação entre um dado composto de teste e o sítio de ligação M2 muscarínico clonado.

O ensaio de ligação M3 determina a ligação M3 de um composto de teste medindo a ligação específica de um dado composto de teste ap M3 e comparando-o com a ligação específica de um composto referência. (Ver, por exemplo, Buckley, et ai., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (com modificações)). Compostos referência usados no ensaio de ligação M3 incluem, por exemplo, escopolamina, MetilaBr (Ki 0,3 nM); 4-DAMP metiodida (Ki 0,8 nM); HHSID (Ki 14,5 nM); pirenzepina (Ki 153,3 nM); e metoctramina (Ki 700,0 nM).

Por exemplo, em uma modalidade do ensaio de ligação M3, o receptor muscarínico M3 é um M3 recombinante humano expresso em células CHO e um radioligante, [3H]~escopolamina, cloreto de N-metila (80-100 Ci/mmol) em uma concentração de ligante final de 0,2 nM é usado para detectar ligação específica para Ml. As características do ensaio incluem um KD (afinidade de ligação) de 0,14 nM e um Bmax (número de receptor) de 4,0 pmol/mg de proteína, (-)-escopolamina, metil-, brometo (brometo de metilescopolamina) (1,0 μΜ) é usado como o determinante não específico, composto referência e controle positivo. Reações de ligação são realizadas em TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM por 60 minutos a 25 0C. A reação é terminada por filtração a vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. O nível de radioatividade aprisionada nos filtros é medido e comparado aos valores de controle para verificar qualquer interação entre um dado composto de teste e o sítio de ligação M3 muscarínico clonado.

A ligação ao 5HT2a é determinada da forma descrita, por exemplo, no British Journal of Pharmacology (1995) 115, 622-628.

Outros critérios de seleção in vitro para análogos de benzisoxazol da invenção incluem ligação HERG. A ligação HERG é determinada usando a sombreado comparativo de bloco hERG para avaliar o efeito de um dado composto de teste em canais de hERG clonados expressos em células de mamíferos. (Ver, por exemplo, Brown e Rampe, Pharmaceutical News 7:15-20 (2000); Rampe et al., FEBS Lett., 417:28-32 (1997); Weirieh e Antoni, Basic Res. CardioL 93 Suppl. 1:125-32 (1998); e Yap e Canon, Clin. Exp. Allergy5 29 Suppl, 3, 174-81 (1999)).

A ligação de BERG, o canal de potássio cardíaco responsável pela corrente reparadora atrasada rápida (Ikt) em ventrículos humanos, é avaliada em virtude da inibição de Ikx ser a causa mais comum de prolongamento do potencial da ação cardíaca por medicamentos não cardíacos. (Ver Brown e Rampe (2000), Weirich e Antoni (1998); e Yap e Canon (1999)). Maior duração do potencial da ação causa prolongamento do intervalo QT que foi associado a uma arritmia ventricular perigosa, torsade de pointes. (Brown e Rampe (2000)).

No ensaio hERG, canais de BERG são expressos em uma linha celular de rim embriônico humana (HEK293) que falta Irc endógeno. Em alguns casos, a expressão em uma linha celular de mamífero pode ser preferível para expressão transitória em oócitos de Xenopus, uma vez que o último demonstra uma sensibilidade 10-100 vezes menor consistente a bloqueadores de canal de hERG. (Ver, Rampe 1997).

Em uma modalidade do ensaio hERG, o controle positivo (isto é, composto referência) é terfenadina (Sigma, St. Louis MO), que mostrou, em uma concentração de 60 nM, bloquear a corrente BERG em aproximadamente 75 %. Compostos de teste são distribuídos em salina fisiológica tamponada HEPES (HB-PS) + 0,1 % de sulfóxido de dimetila (DMSO). Cada composto de teste é aplicado em uma concentração de 10 μΜ nas células HEK293 que expressam hERG (n > 3, onde η — o número de células). Células são expostas ao composto de teste pelo tempo necessário para alcançar bloco de estado estacionário, mas não mais que 10 minutos. O controle positivo (terfenadina 60 mM) é aplicado a duas células (n > 2).

As células expostas ao hERG são então transferidas para a câmara de registro e superfimdidas com solução HB -PS. A solução da pipeta para os registros de célula completa inclui aspartato de potássio (130 mM), MgCl2 (5 nM), EDTA (5 mM), ATP (4 mM) e HEPES (10 mM) em um pH ajustado para 7,2 com KOH. Bloco de início de ação e estado estacionário de corrente hERG devido ao composto de teste são medidos usando um padrão de pulso com amplitudes fixas (despolarização: + 20 mV por 2 segundos; repolarização: -50 mV por 2 segundos), repetido em intervalos de 10 segundos, a partir de um potencial de retenção de -80 mV. A corrente da cauda do pico é medida durante a etapa de 2 segundos para -50 mV. Um estado estacionário é mantido por pelo menos 30 segundos antes de aplicar o composto de teste ou composto de controle positivo. Correntes de cauda do pico são medidas até que um novo estado estacionário seja alcançado.

Além dos critérios de seleção in vitro descritos anteriormente, os compostos da invenção podem ser selecionados usando as seguintes estimativas sono-despertar e fisiológica in vivo: Sono não REM: Análogos de benzisoxazol são selecionados se, em ratos Wistar machos adultos, (i) quantidade de pico não REM exceder 55 % do não REM por hora por não depois da terceira hora pós-tratamento; e (ii) a natureza deste aumento no sono não REM for de maneira tal que o aumento total cumulativo líquido no sono não REM nas 6 horas iniciais pós- tratamento (ajustado para linha de base no tempo circadiano correspondente 24 horas antes e com relação ao tratamento com veículo controle) não seja menos que 20 minutos no total para doses do composto que produzem consolidação máxima do sono medida pela extensão do ataque de sono, quando o medicamento é distribuído oralmente.

O termo "tempo de sono do pico não REM" é definido como uma quantidade de pico absoluto de sono não REM por hora pós-tratamento, com administração de medicamento que ocorre em tempo circadiano (CT) 18, que é 6 horas depois do apagar das luzes em um rato de laboratório noturno quando alojado em um ciclo luz-escuridão LD 12:12 (12-horas de luz e 12 horas de escuridão). O critério nominal de 55 % de sono não REM por hora é equivalente a 33 minutos de sono não REM por hora.

Da forma aqui usada, o termo "sono não REM cumulativo" é definido como o aumento agregado total líquido no número de minutos do sono não REM, medido através da duração total de um efeito soporífico do medicamento que, tipicamente, mas não sempre, ocorre nas primeiras 6 horas pós-tratamento, ajustado para o número agregado total líquido de minutos de sono não REM que ocorreram durante as horas de linha de base de não tratamento correspondentes do dia registradas 24 horas mais cedo, com relação ao tratamento com veículo controle similar.

Da forma aqui definida, o termo "ataque de sono" refere-se a um episódio discreto de sono contínuo ou próximo do contínuo, composto de sono não REM, sono REM ou tanto estágios de sono não REM quanto REM, delimitado antes e depois do episódio por mais que dois intervalos de vigília de 10 segundos contínuos. A seguinte descrição não limitante ilustra este conceito: WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW, em que cada letra representa o estado predominante de alerta (S=sono, W=despertar) observado a cada 10 segundos. O "episódio" de sono medido é 21 intervalos de dez segundos ou 3,5 minutos de duração.

Consolidação do sono: Análogos de benzisoxazol são selecionados se, em ratos Wilstar machos adultos, (i) a duração absoluta do ataque de sono contínuo maior (isto é, "ataque de sono") pós-tratamento é maior que 13 minutos de duração; (ii) o ataque de sono maior líquido pós- tratamento é maior ou igual a 3 minutos quando ajustado para a linha de base 24 horas mais cedo e calculado com relação ao tratamento com veículo; e (iii) a duração absoluta média de cada ataque de sono quando calculada a média por 15 hora, em uma hora por base de hora, é maior ou igual a 5 minutos. Os critérios de seleção mencionados anteriormente consideram que estágios de sono e vigília são determinados continuamente a cada 10 segundos (por exemplo, "intervalos" de pontuação de sono de 10 segundos), que o sono e vigília são medidos poligraficamente usando critérios EEG e EMG e ataques de sono (compostos de sono não REM e/ou REM) são definidos como "episódios" contínuos até que o episódio seja interrompido por mais que dois intervalos de vigília de 10 segundos contínuos.

Da forma aqui usada, o termo "comprimento de ataque de sono maior" é definido como o número total de minutos que um animal permanece dormindo (estágios de sono não REM e/ou REM) durante o único ataque de sono maior que ocorreu no início de uma dada hora pós-tratamento. Os critérios de medição do "extensão do ataque de sono" supõe que o sono é medido continuamente em intervalos de 10 segundos e é classificado com base no estado predominante, computado ou de outra forma determinado como um estágio de sono discreto (onde os estágios do sono são definidos como sono não REM, sono REM ou vigília) durante o intervalo de 10 segundos que define o intervalo.

O termo "extensão do ataque de sono médio" é definido como a duração média (em minutos) de cada um e todos os episódios ou ataques que começaram em uma dada hora, independente da duração individual de \ cada episódio ou ataque.

Efeitos Colaterais Medidos ao Mesmo Tempo: Análogos de benzisoxazol são selecionados se, em ratos Wilstar machos adultos, estes compostos (i) não produzirem quantidades apreciáveis de insônia reincidente; (ii) não inibirem apreciavelmente o sono REM; e (iii) não inibirem desproporcionalmente a atividade locomotora motora e/ou tônus motor com relação aos efeitos normais do sono em si. As definições limite para estes três efeitos colaterais variáveis são como se segue:

"Insônia reincidente" é definida como período de vigília reincidente, paradoxical ou compensatória que ocorre depois dos efeitos de promoção do sono de um agente hipnótico ou soporífico.

Insônia reincidente é tipicamente observada durante a fase de descanso circadiano comum 6-18 horas pós-tratamento em CT-18 (6 horas depois do apagar das luzes, dado LD 12:12), mas pode ocorrer em qualquer hora durante as 30 horas iniciais pós-tratamento. Reincidência é considerada inaceitável quando, em rato Wilstar macho adulto, excesso de vigília cumulativa associada à insônia reincidente é maior que redução de 10 % em média de tempos de sono não REM por hora durante a fase de descanso circadiano pós-tratamento (luzes acesas).

Em ratos Wilstar machos adultos, insônia reincidente manifesta-se como um aumento na vigília com relação aos tempos correspondentes na linha de base (24 horas mais cedo) subseqüente ao efeito do sono induzido por medicamento e insônia reincidente é medida cumulativamente.

"Inibição do sono REM" é definida como a redução de tempo de sono REM pós-tratamento em CT- 18 (6 horas depois do apagar das luzes; LD 12: 12) ou em CT-5 (5 horas depois das luzes acesas; LD 12: 12). Compostos que reduzem o tempo de sono REM em mais que 15 minutos (com relação à linha de base e ajustados para tratamento com veículo) quando administrados tanto em CT- 18 quanto em CT-5 são considerados inaceitáveis.

Da forma aqui definida, "inibição da atividade locomotora desproporcional" é uma redução da atividade locomotora que excede a redução normal e esperada na atividade comportamental que pode ser atribuída ao sono. A lógica dita que se um animal está dormindo, haverá normalmente uma redução correspondente na atividade locomotora. Se um composto hipnótico ou soporífico reduz os níveis de atividade locomotora em excesso de 20 % mais que o explicado pelo sono somente, o composto é considerado inaceitável. A atividade locomotora (LMA) ou tônus motor pode ser quantificada objetivamente usando qualquer forma de monitorar a atividade comportamental locomotora (movimentos não específicos, monitoramento da atividade a base de telemetria, dispositivos de detecção do movimento 3-dimensional, atividade de corrida de roda, medições exploratórias, registros eletromiográficos, etc.) desde que ela seja medida concorrentemente com medições de sono-vigília objetivas no mesmo animal.

Em uma modalidade, a atividade locomotora na gaiola de um animal é medida usando um dispositivo biotelemétrico cirurgicamente implantado na cavidade peritoneal do animal; o dispositivo implantável e receptor de telemetria associado detectam se e quantos animais se movem na gaiola. O sono e vigília são medidos em intervalos de 10 segundos simultaneamente. A contagem da atividade locomotora por unidade de tempo é dividida pela quantidade concorrente de vigília pela mesma unidade, rendendo uma "intensidade de atividade locomotora" (LMAI) medida pela unidade de tempo. Compostos hipnóticos ou soporíficos administrados em CT-18 (6 horas depois do apagar das luzes; LD 12:12) que diminuem a atividade locomotora por unidade de tempo despertam em mais que 20 % com relação ao que se julgaria inaceitável para o veículo.

Em uma outra modalidade, os análogos de benzisoxazol da invenção são selecionados usando os critérios de estimativa sono-despertar e fisiológico in vivo apresentados na tabela 4:

Tabela 4

<table>table see original document page 71</column></row><table> Métodos para avaliar estes critérios de estimativa sono-

5 despertar e fisiológicos estão descritos anteriormente. O "valor absoluto" apresentado na segunda coluna da tabela 4 refere-se ao valor determinado para cada composto de teste, enquanto o valor de "mudança" apresentado na terceira coluna da tabela 4 reflete um valor ajustado em que o valor absoluto é a diferença do veículo, quando os valores do veículo são ajustados para a 10 linha de base.

Em algumas modalidades, o ataque de sono maior é maior que 13 minutos de duração. Em outros ele é maior que 17 minutos de duração. Em algumas modalidades, o ataque de sono maior líquido pós-tratamento é maior ou igual a 3 minutos de duração. Em outros ele é maior ou igual a 6 minutos 15 de duração.

Outros critérios de estimativa sono-despertar e fisiológicos in vivo usados para selecionar análogos de benzisoxazol da invenção incluem medição da temperatura corporal aguda e temperatura corporal latente como uma mudança na linha de base com relação ao veículo. A mudança na 20 temperatura corporal aguda não deve exceder - 0,60 0C e a mudança na temperatura corporal latente não deve exceder + 0,60 0C no tempo de 1-6 horas. A temperatura corporal aguda (TI-6) é ajustada para a linha de base correspondente medida 24 horas mais cedo, com relação ao veículo (a diminuição do veículo). A temperatura corporal latente, medida 7-18 horas após o tratamento com medicamento (T7-18), é ajustada para a linha de base correspondente medida 24 horas mais cedo, com relação ao veículo (a diminuição do veículo).

Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são administrados ora, nasal, transdérmica, pulmonar, inalacional, bucal, sublingual, intraperintoneal, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteralmente. Em uma outra modalidade, o composto é administrado oralmente. Um versado na tecnologia reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.

Em algumas modalidades, um composto de fórmula I - IVd é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um versado na tecnologia reconhecerá os vários métodos para criar sais farmaceuticamente aceitáveis e identificar o sal apropriado. Em uma outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste está incluído em uma composição farmacêutica.

A "sujeito" inclui mamíferos, por exemplo, humanos, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, pássaros e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelha, porcos, cavalos, galinha e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongo, porquinhos da índia, pássaros e similares). Tipicamente, o sujeito é humano.

Um sujeito em necessidade de tratamento tem uma doença ou distúrbio que pode afetar a saúde e/ou bem-estar do sujeito.

r

Por exemplo, o distúrbio pode ser um distúrbio do sono. E bem

sabido na tecnologia que certas distúrbios médicos, por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central (CNS)s por exemplo distúrbios mentais ou neurológicas, por exemplo, ansiedade, podem ter um componente de distúrbio do sono, por exemplo, privação de sono. Assim, "tratamento de um distúrbio do sono" também inclui tratamento de um componente de distúrbio do sono de outros distúrbios, por exemplo, distúrbios do CNS. Adicionalmente, tratar o componente de distúrbio do sono de distúrbios do CNS também pode ter o efeito benéfico de aliviar outros sintomas associados ao distúrbio. Por exemplo, em alguns sujeitos que sentem ansiedade ligada a privação de sono, o tratamento do componente privação de sono também trata o componente ansiedade. Assim, a presente invenção também inclui um método de tratar tais distúrbios médicos.

Por exemplo, distúrbios do sono associados a distúrbios mentais incluem psicoses, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbio de pânico, dependência e similares. Distúrbios mentais específicos incluem, por exemplo, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, neurose/ distúrbio afetivo, neurose/ distúrbio depressivo, neurose de ansiedade; distúrbio distímico, distúrbio de comportamento, distúrbio de humor, esquizofrenia, depressão maníaca, delírio e alcoolismo.

Distúrbios do sono associados aos distúrbios neurológicos incluem, por exemplo, distúrbios degenerativos cerebrais, demência, parkinsonismo, doença de Huntington, mal de Alzheimer, insônia familiar fatal, epilepsia relacionada ao sono, estado epilético elétrico do sono e dores de cabeça relacionadas ao sono. Distúrbios do sono associadas a outros distúrbios médicos incluem, por exemplo, doença soporífera, isquemia cardíaca noturna, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma relacionada ao sono, refluxo gastroesofágeo relacionado ao sono, doença de úlcera péptica e síndrome de fibrosite.

Em algumas circunstâncias, distúrbios do sono também são associados à dor, por exemplo, dor neuropática associada à síndrome das pernas inquietas; enxaqueca; hiperalgesia, fibromialgia, dor; sensibilidade maior ou exagerada à dor, tais como hiperalgesia, causalgia e alodinia; dor aguda; dor nas nádegas; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; síndromes I e II de dor regional complexa; dor artrítica; dor de lesão por esporte; dor relacionada à infecção, por exemplo, HIV, síndrome pós-pólio e neuralgia pós-herpética; dor do membro imaginário; dor de trabalho; dor de câncer; dor pós-quimioterapia; dor pós-acidente vascular; dor pós-operatória; neuralgia; condições associadas à dor visceral incluindo síndrome do intestino irritável, enxaqueca e angina.

Outros distúrbios do sono incluem, por exemplo, dormente curto, dormente longo, síndrome da subvigília, mioclonus fragmentar, hiperidrose do sono, distúrbio do sono associada à menstruação, distúrbio do sono a gravidez, alucinações hipnagógicas amedrontadoras, taquipnéia neurogênica relacionada ao sono, laringoespasmo relacionado ao sono e síndrome da asfixia do sono.

Insônia é tipicamente classificada no insônia de início do sono, onde um sujeito leva mais que 30 minutos para adormecer; e insônia de manutenção do sono, onde o sujeito leva mais que 30 minutos acordado durante um período de sono esperado, ou, por exemplo, acordar antes da hora de levantar desejada com dificuldade ou uma incapacidade de voltar a dormir. Os compostos descritos são particularmente eficazes no tratamento insônias de início do sono e manutenção do sono, insônia resultante de distúrbios de ajuste do ritmo circadiano ou insônia resultante de distúrbios do CNS. Uma modalidade é tratar um sujeito de um distúrbio de ajuste do ritmo circadiano. Uma outra modalidade é tratar um sujeito de insônia resultante de um distúrbio de humor. Em outras modalidades, um sujeito é tratado de apnéia do sono, sonambulismo, terrores noturnos, síndrome das pernas inquietas, insônia de início do sono e insônia de manutenção do sono. Por exemplo, um sujeito é tratado de insônia de início do sono ou insônia de manutenção do sono. Os compostos descritos são eficazes para tratar insônia de início do sono. Os compostos descritos também são eficazes para tratar insônia de manutenção do sono. Em uma modalidade, os compostos descritos melhoram a qualidade do sono, por exemplo, a quantidade do sono lento é maior.

O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; da severidade da condição a ser tratada; da via de administração; da função renal e hepática do paciente; e do composto particular ou sal deste empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do medicamento necessária para tratar, prevenir, conter ou eliminar o progresso da condição.

Dosagens orais em humanos da presente invenção, quando usadas para os efeitos indicados, variarão entre cerca de 0,05 a 5.000 mg/dia oralmente. Quantidade eficazes do composto descritos tipicamente variam entre cerca de 0,01 mg por dia e cerca de 100 mg por dia e entre cerca de 0,1 mg por dia e cerca de 10 mg/dia.

Técnicas para administração dos compostos descritos da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science e Practice of Pharmacy, 19a edição, MackPublishing Co., Easton, PA (1995).

Por exemplo, em algumas modalidades, um sal ácido de um composto contendo uma amina ou outro grupo básico é obtido reagindo o composto com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido acético, ácido perclórico e similares. Compostos com um grupo amônio quaternário também contêm um contra ânion, tais como cloreto, brometo, iodeto, acetato, perclorato e similares. Outros exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por exemplo (+)4artratos, (-)-tartratos ou misturas destes incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos, tal como ácido glutâmico. Sais de compostos contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido são preparados reagindo com uma base adequada. Um sal farmaceuticamente aceitável como este é feito com uma base que disponibiliza um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui sais de metal alcalino (especialmente sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, bem como sais feitos de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis, tais como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, dicicloexilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, 2 -hidroxietilamina, bis -(2 - hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpiperidina, N- benzil-3-fenetilamina, deidroabietilamina, N,N' -bisdeidroabietilamina, glucamina, N-metilaglucamina, colidina, quinina, quinolina e aminoácido básico, tais como lisina e arginina.

Em algumas modalidades, certos compostos e seus sais também existem na forma de solvatos, por exemplo hidratos e a presente invenção inclui cada solvato e misturas destes.

Os compostos e sais ou solvatos destes descritos podem existir em mais que uma forma cristalina, por exemplo, como "polimorfos cristalinos" ou "polimorfos". Polimorfos cristalinos dos compostos descritos são preparados por cristalização em diferentes condições. Por exemplo, usando diferentes solventes ou diferentes misturas de solvente para recristalização; cristalização em diferentes temperaturas; vários modos de resfriamento, que variam de resfriamento muito rápido a muito lento durante a cristalização e similares. Polimorfos também são obtidos aquecendo ou fundindo os compostos descritos seguido por resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos é determinada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de sonda sólida, espectroscopia de infravermelho, calorimetria de varredura diferencial, difração de raios-X e outras técnicas conhecidas pelos versados na técnica. Em uma modalidade, os compostos aqui descritos e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em composições farmacêuticas como esta em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa aqui descrita. Técnicas de formulação e administração dos compostos descritos da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science e Practice of Pharmacy, anterior.

Tipicamente, o composto é preparado para administração oral, em que os compostos descritos ou sais destes são combinados com um carreador ou diluente sólido ou líquido adequado para formar cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, xaropes, soluções, suspensões e similares.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares contêm de cerca de 1 a cerca de 99 porcento em peso do ingrediente ativo e um aglutinante tais como goma tragacanto, acácias, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e/ou um agente edulcorante, tais como sacarose, lactose, sacarina, xilitol e similares. Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela freqüentemente contém, além dos materiais do tipo anterior, um carreador líquido, tal como óleo graxo.

Em algumas modalidades, vários outros materiais estão presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, em algumas modalidades, comprimidos são revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Em algumas modalidades, um xarope ou elixir contém, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metila e propilparabenos como conservantes, um pigmento e um flavorizante, tais como sabor de cereja ou laranja e similares.

Para algumas modalidades com relação à administração parental, os compostos descritos ou sais, solvatos ou polimorfos destes, podem ser combinados com meio aquoso ou orgânico estéril para formar soluções ou suspensões injetáveis. Composições injetáveis são, por exemplo, soluções ou suspensões isotônicas aquosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservante, estabilizante, umectante ou emulsificante, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além do mais, elas também podem conter outras substâncias de valor terapêutico. As composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente e contêm cerca de 0,1 a 75 %, por exemplo cerca de 1 a 50 % do ingrediente ativo.

Por exemplo, soluções injetáveis são produzidas usando solventes, tais como óleo de rícino ou amendoim ou propileno glicol aquoso, bem como soluções aquosas de sais dos compostos farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água. Em algumas modalidades, dispersões são preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Em condições comuns de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos. Os termos "administração parenteral" e "parenteralmente administrado" da forma aqui usada significa modos de administração a não ser administração enteral e tópica, normalmente por injeção e inclui, sem limitações, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intrarticular, subcapsular, subaracnóide, intraspinhal e intraesternal.

Para administração retal, composições farmacêuticas adequadas são, por exemplo, preparações tópicas, supositórios ou enemas. Supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões serosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservante, estabilizante, umectante ou emulsificante, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além do mais, elas também podem conter outras substâncias de valor terapêutico. As composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente e contêm cerca de 0,1 a 75 %, por exemplo cerca de 1 a 50 %, do ingrediente ativo.

Em algumas modalidades, os compostos são formulados para distribuir o agente ativo por administração pulmonar, por exemplo, administração de um formulação de aerossol contendo o agente ativo a partir de, por exemplo, um jato de bomba manual, nebulizador ou inalador de dose medida pressurizado. Em algumas modalidades, formulações adequadas deste tipo também incluem outros agentes, tais como agentes antiestáticos, para manter os compostos descritos como aerossóis eficazes.

Um dispositivo de distribuição de medicamento para distribuir aerossóis compreende uma bomba de aerossol adequada com uma válvula de metida contendo uma formulação de aerossol farmacêutica da forma descrita e um adaptador que aloja um ativador para manter a bomba e permitir que o medicamento seja distribuído. A bomba no dispositivo de distribuição do medicamento tem um espaço vazio superior que representa mais que cerca de 15 % do volume total da bomba. Freqüentemente, o polímero destinado a administração pulmonar é dissolvido, suspenso ou emulsificado em uma mistura de um solvente, agente tensoativo e propelente. A mistura é mantida em pressão em uma bomba que foi selada com uma válvula de medida.

Para administração nasal, tanto um carreador sólido quanto um líquido podem ser usados. O carreador sólido inclui um pó áspero com tamanho de partícula na faixa de, por exemplo, cerca de 20 a cerca de 500 microns e tal formulação é administrada por inalação rápida através das passagens nasais. Em algumas modalidades onde o carreador líquido é usado, a formulação é administrada como um jato ou gotas nasais e inclui soluções oleosas ou aquosas do ingrediente ativos.

Também contempladas são formulações que são forma de dosagens que dispersam rapidamente, também conhecidas como formas de "dose relâmpago". Em particular, algumas modalidades da presente invenção são formuladas como composições que liberam seus ingredientes ativos em um curto período de time, por exemplo, tipicamente menos que cerca de cinco minutos, por exemplo menos que cerca de noventa segundos. Adicionalmente, algumas modalidades da presente invenção são formuladas como composições que liberam seus ingredientes ativos em menos que cerca de trinta segundos, por exemplo, em menos que cerca de dez ou quinze segundos. Tais formulações são adequadas para administração a um sujeito por meio de uma variedade de vias, por exemplo por inserção em uma cavidade corporal ou aplicação em uma superfície corporal úmida ou ferida aberta.

Tipicamente, uma "dosagem relâmpago" é uma forma de dosagem sólida que é administrada oralmente, que rapidamente dispersa na boca e desta forma não requer grande esforço em deglutir e permite que o composto seja rapidamente ingerido ou absorvido através as membranas da mucosa oral. Em algumas modalidades, formas de dosagem que dispersam rapidamente adequadas também são usadas em outras aplicações, incluindo o tratamento de feridas e outros insultos corporais e estados doentios em que a liberação do medicamento pela umidade fornecida externamente não é possível.

Formas de "dose relâmpago" são conhecidas na tecnologia, ver, por exemplo, formas de dosagem efervescentes e revestimentos de liberação rápida de micropartículas insolúveis nas Patentes U.S. 5.578.322 e 5.607.697; espumas e líquidos liofilizados nas Patentes U.S. 4.642.903 e 5.631.023; formas de dosagem produzidas por extrusão rotativa a quente nas Patentes U.S. 4.855.326, 5.380.473 e 5.518.730; fabricação sólida, de forma livre na Patente U.S. 6.471.992; matriz de carreador a base de sacarídeo e um aglutinante líquido nas Patentes U.S. 5.587.172, 5.616.344, 6.277.406 e 5.622.719; e outras formas conhecidas na tecnologia.

Os análogos de benzisoxazol da invenção também são formulados como formulações de "liberação pulsada", em que o análogo é liberado das composições farmacêuticas em uma série de liberações (isto é, pulsos). Os análogos de benzisoxazol também são formulados como formulações de "liberação sustentada" em que o análogo é continuamente liberado da composição farmacêutica durante um período prolongado.

Também contempladas são formulações, por exemplo, formulações líquidas, incluindo agentes de encapsulação ou solvatação cíclicos ou acíclicos, por exemplo, ciclodextrinas, poliéteres ou polissacarídeos (por exemplo, metilcelulose). Por exemplo, derivados de β- ciclodextrina polianiônicos com um grupo de sal de sulfonato de sódio separado da cavidade lipofilica por um grupo espaçador de éter de alquila ou polissacarídeos. Em uma modalidade, o agente é metilcelulose. Em uma outra modalidade, o agente é um derivado de β-ciclodextrina polianiônico com um sal de sulfonato de sódio separado da cavidade lipofílica por um grupo espaçador éter butílico, por exemplo, CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Um versado na tecnologia pode avaliar razões de formulação agente/composto descrito adequadas preparando uma solução do agente em água, por exemplo, uma solução 40 % em peso; preparar diluições em série, por exemplo para fazer soluções de 20 %, 10, 5 %, 2,5 %, 0 % (controle) e similares; adicionar um excesso (comparado com a quantidade que pode ser solubilizada pelo agente) do composto descrito; misturar em condições apropriadas, por exemplo, aquecimento, agitação, sonicação e similares; centrifugar ou filtrar as misturas resultantes para obter soluções claras; e analisar as soluções para a concentração do composto descrito.

Além das formulações terapêuticas descritas anteriormente, uma terapia incluindo os compostos da presente invenção opcionalmente inclui, co-administração com pelo menos uma terapia adicional, por exemplo, tratamentos com medicamentos ou físicos ou comportamentais (por exemplo, terapia de luz, estimulação elétrica, modificação do comportamento, terapia cognitiva, modificação do ritmo circadiano e similares). Uma prática como esta é referida como "terapia combinada." A outra terapia ou terapias na terapia combinada inclui terapias reconhecidas por um versado na técnica como desejável em combinação com o composto da invenção, por exemplo, terapias conhecidas na técnica ou terapias que são propostas ou descobertas na técnica para tratar distúrbios do sono ou tratar doenças associadas aos distúrbios do sono, por exemplo, terapias para qualquer um dos distúrbios do sono ou outras condições aqui descritas. Em algumas modalidades o composto é administrado como uma terapia combinada apesar de ele ser administrado como uma monoterapia em outras modalidades.

Tipicamente, o composto é administrado como uma

monoterapia.

Um versado na técnica perceberá que uma terapia administrada em combinação com os compostos da presente invenção é direcionada para o mesmo alvo do distúrbio, ou para um alvo diferente, alvejado pelos compostos da presente invenção. Administração do composto da invenção é primeiramente seguida pela outra terapia; ou, alternativamente, a administração da outra terapia pode ser primeiro. A outra terapia é qualquer uma conhecida na técnica para tratar, prevenir ou reduzir os sintomas do distúrbio alvejado, por exemplo, um distúrbio do sono ou outros distúrbios, por exemplo, outros distúrbios do CNS. Além do mais, algumas modalidades da presente invenção têm compostos administrados em combinação com outras terapias conhecidas para o distúrbio alvo. Além disso, a outra terapia inclui qualquer agente de benefício para o paciente quando administrado em combinação com o composto descrito.

Por exemplo, em algumas modalidades onde a outra terapia é um medicamento, ele é administrado com uma formulação separada ou na mesma formulação que o composto da invenção. Um composto da invenção é administrado em terapia combinada com qualquer, pelo menos uma, das medicações sem receita ou prescritas comercialmente disponíveis incluindo, mas sem limitações, anti-histaminas, agentes antimicrobianos, agentes fungistáticos, agentes germicidas, hormônios, agentes antipiréticos, agentes antidiabéticos, broncodilatadores, agentes antidiarréicos, agentes antiarrítmicos, agentes de dilatação coronária, glicosídeos, espasmolíticos, agentes anti-hipertensivos, antidepressivos, agentes antiansiedade, agentes antipsicóticos, outros agentes psicoterapêuticos, esteróides, corticosteróides, analgésicos, medicações para resfriado, vitaminas, sedativos, hipnóticos, contraceptivos, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais, agentes de abaixamento da glicose no sangue, agentes de abaixamento do colesterol, agentes anticonvulsivos, outros agentes antiepiléticos, imunomoduladores, anticolinérgicos, espasmolíticos, simpatomiméticos, agentes vasodilatadores, anticoagulantes, antiarrítmicos, prostaglandinas com várias atividades farmacológicas, diuréticos, auxiliares do sono, agentes anti-histamínicos, agentes antineoplásticos, agentes oncolíticos, antiandrogênios, agentes antimaláricos, agentes antileprosos e vários outros tipos de medicamentos. Por exemplo, agonistas do GABA, alfa-2-delta moduladores; outros antagonistas e agonista inversos de 5 -HT2a são usados em combinação com os compostos da invenção para tratar distúrbios do sono. Ver Goodman e GilmantS The Basis of Therapeutics (Oitava Edição, Pergamon Press, Inc., USA, 1990) e The Merck Index (Décima primeira Edição, Merck & Co., Inc., USA, 1989). Exemplos de medicamentos dos em combinação com os compostos da invenção incluem, mas sem limitações, AMBIEN® STILNOX® (tartrato de zolpidem), indiplon, ESTORRATM (eszopiclona), NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® (pregabalina), eplivanserin, SONATA® (zaleplon), LUNESTA™ (eszopiclona), ZOPICLONE™ (imovana), DESYREL™ (cloridrato de trazodona), SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL© (clozapina), ZYPREXA™ (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), Ml00907 antagonistas da melatonina, por exemplo, ROSEREM™ (ramelteon).

Em uma modalidade, os compostos da invenção são usados em combinação com uma terapia mecânica, tal como CPAP. "CPAP" ou "pressão das vias aéreas positiva contínua" é um tratamento mecânico para apnéia do sono e outras distúrbios de respiração relacionadas ao sono (incluindo ressonar) que é tipicamente administrado por meio do nariz ou boca do paciente.

Mediante tratamento CPAP, um indivíduo veste uma máscara de plástico bem ajustada sobre o nariz quando dorme. A máscara é anexada a um compressor, que força o ar no nariz criando uma pressão positiva nas vias aéreas do paciente. O princípio do método é que pressurizando as vias aéreas se fornece uma ação de "imobilização" mecânica que previne ou diminui o colapso das vias aéreas e, desta forma, apnéia obstrutiva do sono. Embora uma resposta terapêutica eficaz seja observada na maioria dos pacientes que se submetem ao tratamento CPAP, muitos pacientes não podem tolerar o equipamento ou pressão e recusam o tratamento. Além disso, estudos de monitoramento secretos recentes demonstraram que a adesão a longo prazo com tratamento CPAP é muito baixa. Sabe-se que pacientes removem suas máscaras enquanto dormem.

Em um aspecto, o composto da invenção é administrado em combinação com um dispositivo CPAP para promover o sono. Em um outro aspecto, o composto da invenção é administrado em combinação com um dispositivo CPAP para melhorar o sono. Em um outro aspecto, o composto da invenção é administrado em combinação com um dispositivo CPAP para melhorar a adesão com relação ao tratamento CPAP. Sem querer ficar preso à teoria, acredita-se que administrando uma quantidade eficaz de um composto que promove o sono da invenção a um paciente em combinação com tratamento CPAP, o paciente dormirá melhor e mais profundamente e, desta forma, provavelmente não removerá a máscara.

Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado antes do tratamento CPAP. Em uma outra modalidade, o composto da presente invenção é administrado substancialmente o mesmo tempo em que o tratamento CPAP. Em uma modalidade, administração em paralelo de uma quantidade eficaz do composto é realizada pela adição de um canal de aerossol adicional na porção de tratamento de pressão de ar do dispositivo CPAP, administrando assim o composto da presente invenção em uma forma nebulizada por meio da máscara nasal ou oral do dispositivo CPAP. Alternativamente, uma quantidade eficaz do composto pode ser adicionada na água ou no reservatório de líquido que é tipicamente parte do dispositivo de tratamento CPAP. Usando o tratamento de máscara CPAP, o composto da

invenção é administrado em uma concentração baixa durante toda a noite ou em concentrações maiores, como um bolo, em diferentes pontos de tempo no início e durante o curso da noite.

Todas as publicações e documentos de patente aqui citados estão incorporados pela referência como se cada uma de tais publicações ou documentos estivesse específica e individualmente aqui incorporada pela referência. A citação de publicações e documentos de patente não deve ser considerada uma admissão de que qualquer um seja pertinente à tecnologia anterior, nem constitui nenhuma admissão em relação aos conteúdos ou datas dos mesmos. A invenção tendo sido agora apresentada a título de descrição escrita, versados na tecnologia perceberão que ela pode ser praticada em uma variedade de modalidades e que a descrição apresentada e exemplos seguintes têm propósitos de ilustração, e não de limitação, das reivindicações seguintes. EXEMPLO 1: Síntese de Compostos de Benzisoxazol

Uma síntese general de um composto benzisoxazol piperazina é apresentada no esquema 1.

ESQUEMA I

3-Cloro-l,2-benzisoxasol reagiu com excesso de piperazina na presença de piridina para fornecer 3-(piperazin-l-il)benzo[d]isoxazol (3A) em 76 % de rendimento. Aminação redutiva de composto (3A) com 2- carbometóxi 2-metil propionaldeído deu piperazina alquilada (4A), que foi purificada em sílica gel. Hidrólise básica de éster metílico de (4A) em etanol aquoso seguida por acidificação deu o ácido carboxílico (1) como o sal de mono-HCl.

Compostos de sulfonamida podem ser sintetizados, por exemplo, da forma apresentada no esquema 2: <formula>formula see original document page 87</formula>

ESQUEMA 2 EXEMPLO 2: Avaliação de Compostos

O sono em mamíferos pode ser dividido em sono que ocorre durante períodos de rápido movimento dos olhos (REM)j associados a atividade cerebral substancial e períodos de sono não REM (NREM), associados a menor atividade cerebral. Tipicamente, um período de sono de noite normal é ocupado primariamente pelo sono NREM e assim o acúmulo de NREM pode servir como uma medida de acúmulo de sono total, por exemplo, NREM significativamente menor pode ser associado a insônia e um acúmulo de "dívida de sono", por exemplo, uma necessidade fisiológica acumulada para o sono que tende a persistir até que uma quantidade suficiente de sono adicional seja acumulada. Assim, um aumento de NREM associado a um tratamento pode indicar a efetividade do tratamento no tratamento de insônia.

A qualidade do sono pode estar associada à continuidade do sono ou manutenção do sono. Por exemplo, um sujeito com apnéia do sono acorda inúmeras vezes durante um período de sono, por exemplo, o sujeito tem dificuldade de manter o sono contínuo. Embora um sujeito como este possa acumular um comprimento de noites típicas de sono, por exemplo, 8 horas, o sono é não revigorante devido ao acordar causado pela apnéia do sono. Assim, um aumento no ataque de sono ininterrupto maior (LUSB, também conhecido como ataque de sono maior) associado a um tratamento pode indicar a efetividade do tratamento na melhora da continuidade do sono e, desta forma, no tratamento de insônia de manutenção do sono.

Sono-vigília, atividade locomotora e temperatura corporal são monitorados em ratos Wistar machos tratados com um composto de teste (isto é, análogo de benzisoxazol) inicialmente em uma concentração de 10 mg/kg. Doses maiores e menores são ensaiadas para selecionar compostos (por exemplo, tão altas quanto 45 mg/kg e tão baixas quanto necessárias para estabelecer uma dose sem efeito). Tratamentos são administrados em CT-18, o pico do período dominado pela atividade (6 horas depois do apagar das luzes) e produziu efeitos soporíficos (que induzem o sono) caracterizados por maior tempo de sono não REM, maior continuidade do sono, mas sem evidência de inibição do sono REM ou insônia reincidente.

Sono-vigília, atividade locomotora e temperatura corporal foram monitoradas in vivo com vários compostos da invenção. Ratos Wistar adultos machos (250 g em tempo de cirurgia, Charles River Laboratories, Wilmington MA) foram anestesiados (2 % isofluorano em oxigênio de grau médico) e cirurgicamente preparados com implante craniano para permitir o registro de eletroencefalograma crônico (EEG) e electromiograma (EMG). A temperatura corporal e atividade locomotora foram monitoradas por meio de um transmissor em miniatura (Mini -Mitter, Bend, OU) cirurgicamente colocado no abdome. O implante craniano consistiu de parafusos em aço inoxidável (dois frontais [+3,2 AP da bregma, ±2,0 ML] e dois ocipitais [-6,9 AP, ±5,5 ML]) para registro de EEG. Dois fios em aço inoxidável revestidos de Teflon® foram posicionados nos músculos trapesóides para registrar EMG. Todos os chumbos foram soldados em um conector em miniatura antes da cirurgia e esterilizados em gás de óxido de etileno. A montagem do implante foi afixada ao esqueleto com acrílico dentário. Foi deixado um mínimo de três semanas para a recuperação da cirurgia.

Cada rato foi permanentemente alojado em sua gaiola de registro individual localizada em compartimentos separados, ventilados de gabinetes em aço inoxidável projetados adaptados. Cada gaiola foi melhorada com um elevador de topo de filtro e comutador de articulação de baixo torque. Alimento e água foram disponíveis ad libitum. Um ciclo de 24-horas Iuz- escuridão (12 horas de luz, 12 horas de escuridão) foi mantido durante todo o estudo. Os animais não foram perturbados por pelo menos 48 horas antes e depois dos tratamentos.

Sono e vigília foram determinados usando "SCORE- .2004TM"(Hypnion, Worcester, MA) - um sistema de monitoramento sono- despertar e psicológico com base na Internet. O sistema monitorou EEG amplificado (faixa de freqüência 1 -30 Hz), EMG integrado (faixa de freqüência 10-100 Hz), temperatura corporal e atividade locomotora não específica (LMA) por meio de telemetria e atividade de bebida, continua e simultaneamente. Estados de alerta foram classificados em linha como sono não REM (NREM), sono REM, despertar ou despertar denominado teta a cada 10 segundos. As contagens da atividade de bebida e locomotora total e temperatura corporal foram quantificadas e registradas a cada minuto, usando extração de característica EEG e algoritmos que casam com o padrão. A partir destes dados, o ataque de sono ininterrupto maior (LUSB) foi obtido. O algoritmo de classificação usado individualmente preceitua modelos de estado de alerta de EEG, mais critérios de EMG para diferenciar o sono REM da vigília denominada teta, mais regras contextuais dependentes do comportamento (por exemplo, se o animal bebeu, ele é acordado). A intensidade da atividade de bebida e locomotora (LMA) foi registrada a cada .10 segundos, enquanto que a temperatura corporal foi registrada a cada minuto. Atividade locomotora foi detectada por um receptor de telemetria (Mini-Mitter) mais baixo que a gaiola. As medições de telemetria (LMA e temperatura corporal) não foram parte do algoritmo de classificação; assim, dados de classificação do sono e telemetria foram medições independentes.

Compostos foram administrados em CT- 18, o pico do período dominado pela atividade, tempo suficiente foi deixado para ver o curso de tempo do efeito do tratamento antes de as luzes se acenderem (6 horas pós- tratamento). Compostos foram suspensos em metilcelulose 0,25 % ou 0,5 % estéril (1-2 mL/kg). Tratamentos foram administrados oralmente na forma de um bolo.

Um projeto de estudo de grupo paralelo foi empregado. Veículos controle foram retirados de um grande conjunto (N > 200): um subconjunto dos veículos controle agrupados foi selecionado, com base em casamento computadorizado com a linha de base de pré-tratamento de 24- horas e do grupo de tratamento ativo.

Os parâmetros farmacocinéticos seguintes são computados a partir de concentrações plasmáticas individuais do composto benzisoxazol modificado usando uma abordagem não comportamental e software farmacocinético validado apropriado (por exemplo, WinNonlin Professional). Valores de concentração reportados como BLQ são ajustados em zero. Se os dados de concentração estiverem disponíveis, cálculos interinos são feitos (dados não-QC.d) entre os períodos ,se possível. O escalonamento da dose não depende dos cálculos farmacocinéticos.

Estatísticas descritivas, incluindo média, desvio padrão, coeficiente de variação média geométrica, mediana, mínimo e máximo são computados para cada parâmetro farmacocinético por grupo de dosagem. Estatísticas descritivas para AUC(O-t), AUC(O-inf) e Cmax transformados para log-natural são fornecidas para cada nível de dosagem. Além do mais, gráficos de concentração média e mediana em função do tempo são fornecidos.

A proporcionalidade de dosagem depois da medicação de estudo é explorada analisando variáveis AUC(O-t), AUC(O-inf) e Cmax farmacocinéticas transformadas em Iog natural com um modelo linear incluindo dosagens transformadas para Iog natural como co-variantes. A proporcionalidade de dosagem é concluída se o intervalo de confiança a 95 % para a inclinação da co-variante incluir o valor de 1. A linearidade de dosagem para AUC(0 -t), AUC(0 -inf) e Cmax também é explorada por um modelo linear. Ver, por exemplo, Gibaldi e Perrier, Pharmacokinetics, Segundo Ed., Mareei Dekker: New York, New York (1982). Tempos de coleta de amostra nominal foram usados nos cálculos, exceto onde tempos de amostragem reais caíram foram das faixas de tempo aceitáveis especificadas no protocolo. Os seguintes parâmetros são estimados:

Cmax :Concentração plasmática máxima, Tmax:tempo para concentração máxima.

Cmax e Tmax:foram reportados diretamente dos dados concentração- tempo.

Área sob a curva concentração plasmática-tempo do tempo 9 para até o último ponto de tempo com concentrações mensuráveis, estimada pela regra trapezoidal linear.

Área sob a curva concentração plasmática-tempo extrapolada para infinito, calculada usando a fórmula:

AUCo-Q0 = AUCo-i + Co/Xo Onde Ct é a última concentração plasmática mensurável e X é a constante da taxa de eliminação da fase terminal estimada usando regressão Iog -linear durante a fase de eliminação terminal. O número de pontos usando no cálculo de X foi determinado por inspeção visual dos dados que descrevem a fase terminal. Pelo menos os três últimos pontos de tempo com valores mensuráveis foram usados no cálculo de X0. O número de pontos usando no cálculo de X é baseado na melhor correlação (r2 ajustado) obtida para os pontos de tempo que descrevem a fase de eliminação terminal. Um valor ajustado de r2 para a linha de regressão é considerado para definir exatamente a fase de eliminação terminal se o valor for > 0,7. Tia- meia-vida de eliminação, determinada por In(2) λζ.

CL: depuração sistêmica; para bolo ou infusão intravenosa,

calculada usando a fórmula: <formula>formula see original document page 92</formula> CL/F de relatório, onde F= biodisponibilidade absoluta, para todas as

outras vias de administração. V2: Volume de distribuição para todas as vias de

administração, calculado usando a fórmula:

<formula>formula see original document page 92</formula> CL/F é usado para calcular V2/F para vias de administração extravascular. Análise farmacocinética é realizada usando WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, Versão 3.3 ou 4.1). Estatísticas descritivas, tais como média e desvio padrão são calculadas em Microsoft Excel (Versão 8.Oe).

Metabolismo de artigos de teste em hepatócitos crioconservados de macaco e humano é ensaiado como se segue:

MATERIAIS

Materiais Fabricante, número de lote e data de exp. Hepatócitos de Cellzdirect Macaco Humano Meio de Williams E Sigma W1878, exp 11-2004 Soro bovino fetal Fisher BW 14-501F, lote 01104637, exp 17 fev. Trypan Blue 0,45 Biowhittaker 17-942E, lote 01104637, exp 17 fev. Solução Estoque de Material de Teste CB-I/111/6 DMSO Fisher BP231-100, lote 041215, exp 12 jul 09 Etoxicumarina 10 mM em metanol PSLB 22-A-15, exp 9-25-04 ACN Fisher A998-4, lote 041181, exp 6/07 Acido fórmico Fisher 032879, exp 03-14-06

Preparação de pré-incubação: Amostra é diluída com DMSO para preparar estoques de 100 μΜ e 10 μΜ. Ácido fórmico 0,1 % em acetonitrila é preparado pela adição de 1 mL de ácido fórmico por 1 L de acetonitrila (RT de armazenamento por 3 meses). Placas de finalização de 96 poços de 10 minutos, 60 e 120 minutos são preparadas com 150 μΐ, de acetonitrila +0,1 % de ácido fórmico em cada poço. Armazenar em gelo ou refrigeração.

Em seguida, hepatócitos são descongelados e 100 μΐ, de suspensão de célula são colocados em um tubo microfiigo com 100 μΕ de 0,4 % de solução de Trypan Blue e suavemente misturados por inversão. Uma pequena quantidade de suspensão de células manchadas (aproximadamente 15 μΙ.) é colocada em um hepatocitômetro limpo com uma cobertura de vidro. O hepatocitômetro é colocado no estágio do microscópio e o foco e força são ajustadas até que um quadrado de contagem único preencha o campo. O número de células nos quatro quadrados subdivididos no canto de for a do hematocitômetro são contados. Células viáveis são opalescentes, redondas e pálidas com um contorno mais escuro. Células não viáveis são escuras, azuis opacas.

A % de viabilidade é calculada como o número de células viáveis dividido pelo total de células X 100.

A densidade de célula viável e número total de células viáveis

são calculados:

Densidade de célula viável (D) = Média 3 de células viáveis contadas (C) χ IO4 x Ω; número total de células viáveis (E) = D χ 26 (volume de ressuspensão). O meio adicional requerido para alcançar uma concentração de 1 χ IO6 células/mL é calculado:

Volume de meio adicional = células viáveis totais (E) -26 mL

T7TÕ5

Células são diluídas adequadamente e armazenadas a temperatura ambiente. Incubações 198 JiL de hepatócitos são transferidos para poços relevantes em placas de dosagem. A suspensão de hepatócido remanescente é combinada e colocada em um recipiente adequado de água próximo de ebulição e deixada por 5 minutos para inativar as células (para preparação de controles inativos e curva padrão).

198 \\L de hepatócitos inativos são transferidos para poços de controle e 198 μΐ, de meio branco são transferidos para poços de controle de tampão. Placas são pré-incubadas por pelo menos 15 minutos. Reações são iniciadas 2 μΐ. de diluição de composto de teste apropriado a partir da placa de dosagem. Placas são incubadas em um incubador ajustado em 37 0C por aproximadamente 10 minutos, então 50 μΐ1, de incubado são removidos para uma placa de finalização de 10 minutos contendo 150 μϋ de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico e armazenadas refrigeradas ou em gelo. Depois de 60 minutos, 50 μί incubado são removidos para uma placa de finalização de 60 minutos contendo 150 μΐ. de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico e armazenadas refrigeradas ou em gelo. Depois de 120 minutos, 50 μΐ, incubado são removidos para uma placa de finalização de 120 minutos contendo 150 μΐ, de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico e armazenadas refrigeradas ou em gelo. Os 50 μΐ, remanescentes são congelados em placas de incubação. Tubos são então centrifugados a -4 0C em -1.400 χ g por 10 minutos. 100 μΐ, de sobrenadante são diluídos com 100 μΐ, de água em laças de análise, placas são armazenadas congeladas em -20 0C antes da análise. Preparação de Curvas Padrão 0,1 μ£ de padrão é preparado pela adição de 2 μΐ, de soluções de dosagem 10 μΜ a 198 μΐ. de hepatócitos inativos em placa de preparação padrão. 150 μι de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico é adicionado à placa de finalização padrão. 150 μΐ. de padrão 0,1 μΜ são transferidos em uma coluna de uma placa padrão. 75 μΐ, de hepatócito inativo são adicionados aos poços remanescentes. 75 [xL de padrão 0,1 μΜ são transferidos em poço adjacente em coluna na placa e misturados bem por titulação. A diluição em série continuou. 75 μΐ, são removidos do padrão final (todos os poços contém 75 pL). Placas são incubadas em aproximadamente 37 0C por 10 minutos. 50 |iL são transferidos em placa de finalização padrão contendo 150 jíL de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico.

Placas são centrifugadas juntamente com amostras e sobrenadante diluído 1:1 com água da forma anterior. Amostras são armazenadas congeladas em -20 0C.

Parâmetros de sono para compostos representativos são

apresentados a seguir.

<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> Outras Modalidades

Embora a invenção tenha sido descrito em combinação com a sua descrição detalhada, a descrição precedente se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão no escopo das reivindicações seguintes. Os versados na tecnologia entenderão que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem fugir do escopo da invenção englobada pelas reivindicações em anexo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula IV: <image>image see original document page 97</image> R1, R2, R3 e R4 são independentemente Hj F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3; R5-R6 são H, CH3, CH2CH3, ou R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são conectados para formar um anel espiro de tamanho 3 a 7; e Z é CO2H.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rb R2, R3 e R4 são cada um H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R3 e R4 são cada um H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são cada um H.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada qual metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6, juntamente com o carbono ao qual eles são anexados, são conectados para formar um anel espiro cicloproprila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que t é 1.

8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é <formula>formula see original document page 98</formula>

9. Sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sal é o sal de cloridrato.

10. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga deste e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sono.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sono é insônia.