ES2341127T3 - Compuestos de bencisoxazol-piperazina y procedimiento de uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3 o R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3 a 7; y Z se selecciona entre CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo y tetrazol; en que alquilo es alquilo de cadena linea de C1-C6 o alquilo ramificado de C3-C6; cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular; heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo como se definieron anteriormente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es **(Ver fórmula)**
Description
Compuestos de
bencisoxazol-piperazina y procedimientos de uso.
La invención se refiere a procedimientos para
tratar trastornos del sueño y composiciones útiles en estos
procedimientos.
La dificultad de conciliar el sueño o permanecer
dormido es una cuestión médica significativa que surge por una
diversidad de razones. A veces, estos problemas surgen a partir de
estados endógenos como la apnea del sueño o insomnio. Otras veces,
estos problemas surgen a partir de tensiones exógenas como el efecto
interruptor de esquemas de trabajo cambiantes y "desacomodación
horaria". Ya sea causada por una fuente endógena o exógena, la
dificultad de conciliar el sueño o permanecer dormido puede dar
lugar a problemas de sueño que afectan a la salud, calidad de vida
y seguridad en los afectados.
Los tratamientos farmacéuticos existentes para
inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos como derivados de
benzodiazepinas y barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos
inconvenientes, que incluyen insomnio, aparición retardada de los
efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes
después del período de sueño deseado y efectos secundarios debido a
una actividad no específica como déficit sicomotores y de memoria
miorrelajación y arquitectura de sueño perturbado que incluye
inhibición del sueño REM. Adicionalmente, los sedantes y los
hipnóticos pueden inducir formación de hábito, pueden perder su
eficacia después de un uso prolongado y pueden ser metabolizados
más lentamente por algunas personas.
Consecuentemente, los facultativos a menudo
recomiendan o recetan antihistaminas como un tratamiento más suave
para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos
apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas adolecen de un
cierto número de efectos secundarios. Estos efectos secundarios
incluyen la prolongación del intervalo QT en electrocardiograma del
sujeto, así como efectos secundarios del sistema nervioso central
(CNS) como un tono muscular disminuido y párpados caídos.
Finalmente, estos compuestos pueden unirse a receptores
muscarínicos, lo que conduce a efectos secundarios
anti-colinérgicos como visión borrosa, sequedad de
boca, estreñimiento, problemas urinarios, confusión y ansiedad.
Los documentos WO 97/21439 y WO 02/066446 se
refieren al uso de derivados de
1-{4-[4-aril(o
heteroaril)-1-piperazinil]-butil}-1H-azol
para la preparación de medicamentos para ser usados en el
tratamiento de trastornos obsesivos-compulsivos,
apnea del sueño, disfunciones sexuales, emesis y enfermedad del
transportista. Marcello Leopoldo et al., en la publicación J
Med. Chem., 2004 Vol. 47, 26, páginas 6616-6624 se
refieren al estudio de
N-(1,2,3,4-tertrahidronaftalen-1-il)-4-aril-1-piperazinilalquilamidas
como una clase de agentes receptores de
5-hidroxitriptamina.
Como consecuencia, hay una necesidad de
tratamientos favorecedores del sueño con efectos secundarios
reducidos. Adicionalmente, aunque algunos compuestos inductores del
dueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio de comienzo
del sueño, es decir, una dificultad del sujeto para conciliar el
sueño, no hay actualmente fármacos indicados para tratar el
insomnio de mantenimiento del sueño, es decir, mantener el sueño de
un sujeto durante un período de sueño normal después de conciliar
el sueño. Por lo tanto, hay también una necesidad de tratamientos
farmacéuticos mejorados para mantener el sueño en sujetos que
necesitan este tratamiento.
La presente invención se refiere a compuestos de
bencisoxazol que modulan el sueño.
En un aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH,
OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño
de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol.
En una realización, R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son cada uno H. En otra realización, R_{1}, R_{3} y
R_{4} son cada uno H. En otra realización, R_{1}, R_{2} y
R_{4} son cada uno H. En otra realización, al menos uno de
R_{2} y R_{3} no es H. En otra realización. R_{2} y R_{3} no
son H. En otra realización, R_{1} es H. En otra realización, al
menos uno de R_{2} y R_{3} se selecciona entre CH_{3} o
OCH_{3}. En otra realización, R_{2} es CH_{3}. En otra
realización R_{3} es CH_{3}. En otra realización, R_{3} es
OCH_{3}.
En una realización, t es 1. En otra realización,
t es 2.
En una realización, R_{5} y R_{6} son cada
uno H. En otra realización, R_{5} y R_{6} son cada uno metilo.
En otra realización, R_{5} y R_{6} son cada uno etilo. En otra
realización R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, están conectados para formar un anillo
espiro-ciclopropilo.
En una realización Z es COOH. En otra
realización, Z se selecciona entre
CONHS(O)_{2}-alquilo, y
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo. En otra
realización, Z es
CONHS(O)_{2}-CH_{3}. En otra
realización, Z es
CONHS(O)_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
En otra realización, Z es
En una realización, la sal es una sal por
adicción de ácidos. En otra realización, la sal es una sal de
hidrocloruro. En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto seleccionado entre:
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
IV:
en la que t es 1 ó 2; R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br,
CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, están conectados para formar un
anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona
entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto representado por la fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3},
OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño
de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol; para ser usado en el tratamiento de un trastorno del
sueño.
En otra realización, el trastorno del sueño se
selecciona entre el grupo que consiste en insomnio, hipersomnio,
narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de
desajuste del descanso y anormalidad del ritmo circadiano. En otra
realización, el trastorno del sueño es una anormalidad del ritmo
circadiano. En otra realización, la anormalidad del ritmo
circadiano se selecciona entre el grupo que consiste en desajuste
horario, trastornos de cambios de horarios de trabajo y síndrome de
fase de sueño retardada o avanzada. En otra realización, el
trastorno del sueño es insomnio. En otra realización, el insomnio es
tratado en el sujeto efectuando al menos una acción seleccionada
entre el grupo que consiste en una disminución del tiempo para el
comienzo del sueño, aumento de la duración del período medio del
sueño y aumento del período máximo del sueño. En una realización,
el compuesto o sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente
aceptable es administrado en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos un excipiente farmacéutico aceptable. En
otra realización, el compuesto o sal, solvato, hidrato o profármaco
farmacéuticamente aceptable es conjuntamente administrable en una o
más terapias adicionales. En otra realización, el compuesto se
selecciona entre el grupo de compuestos que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Los detalles de al menos una de las
realizaciones de la invención se exponen en la descripción que se
acompaña a continuación. Aunque se pueden usar cualesquiera
procedimientos y materiales análogos o equivalentes a los descritos
en la presente memoria descriptiva para poner en práctica o ensayar
la presente invención, se describen seguidamente los procedimientos
y materiales de la presente invención. Otras características,
objetos y ventajas de la invención será evidentes a partir de la
descripción. En la memoria descriptiva, las formas singulares
incluyen las plurales, salvo que el contexto dicte claramente otra
cosa. Salvo de que se defina de otra manera, todos los términos
técnicos y científicos usados en la presente memoria descriptiva
tienen el mismo significado el que el comúnmente comprendido por un
experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de
conflicto, regirá la presente memoria descriptiva.
La invención se refiere a nuevas composiciones
de becisoxazol-piperazina.
\newpage
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3},
OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño
de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol. En un aspecto, una composición de fórmula IV incluye
también un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto,
la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula
IV.
En una realización, el compuesto de fórmula IV
es IVa, IVb, IVc o IVd. Por ejemplo, cuando R_{5} y R_{6} son
metilo, los compuestos tienen la fórmula general IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{5} y R_{6} están
conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros
(ciclopropilo), los compuestos tienen la fórmula general
IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
cuando R_{5} y R_{6} son etilo,
los compuestos tienen la fórmula general
IVc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{5} y R_{6} son etilo
y los átomos de carbono C1 están conectados para formar un anillo
espiro de 3 miembros, los compuestos tienen la fórmula general
IVd:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Z es CO_{2}H o tetrazol.
En otra realización, Z es una acil-sulfonamida, Por
ejemplo, Z es CONHSO_{2}-alquilo en el que alquilo
es alquilo de cadena lineal de C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} o
C_{6}, alquilo ramificado de C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6} o
cicloalquilo de C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7} o C_{8}. En una realización t es 1.
En una realización, al menos uno de
R_{1}-R_{4} y al menos uno de
R_{5}-R_{6} no es hidrógeno.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto que tiene la estructura de compuesto 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se muestran a continuación compuestos
representativos de la invención
Los compuestos de la invención muestran
actividad de unión a una diversidad de dianas que incluyen receptor
5HT2a. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser útiles para tratar
o prevenir enfermedades o trastornos que implican el receptor
5HT2a.
Los compuestos de la invención son usados para
tratar una diversidad de sujetos que incluyen, por ejemplo, seres
humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de
laboratorio y animales salvajes.
En una realización, los compuestos de la
invención pueden ser útiles para modular el sueño en un sujeto. Por
ejemplo, pueden ser usados para disminuir el tiempo de comienzo de
sueño, aumentar el período medio de la sesión de sueño y/o aumentar
el período máximo de duración del sueño. En una realización, la
modulación del sueño puede tratar un trastorno del sueño.
En un aspecto, los compuestos de bencisoxazol de
la invención pueden ser usados en el tratamiento de un trastorno
del sueño que incluye, por ejemplo, una anormalidad del ritmo
circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de apnea del sueño,
narcolepsia e hipersomnio.
En una realización los compuestos de
bencisoxazol de la invención pueden ser usados en el tratamiento de
una anormalidad del ritmo circadiano, por ejemplo, desajuste
horario, trastornos de cambios de horarios de trabajo, síndrome de
fase de sueño retardada, síndrome de fase de sueño avanzada y
trastorno de ausencia de sueño-despertar de 24
horas.
En otra realización, los compuestos de
bencisoxazol pueden ser usados en el tratamiento de insomnios que
incluyen, por ejemplo, insomnio extrínseco, insomnio
psicofisiológico, insomnio de altitud, síndrome de desajuste del
descanso, trastorno de movimiento periódico de las extremidades,
insomnio dependiente de medicación, insomnio dependiente de drogas,
insomnio dependiente del alcohol e insomnio asociado con trastornos
metales, como ansiedad. Los compuestos de la invención pueden ser
usados también para tratar la fragmentación del sueño asociada con
la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington y otras distonias.
En una realización, los compuestos de
bencisoxazol de la invención pueden ser usados para tratar un
trastorno de parasomnia, por ejemplo, sonambulismo, pavor nocturno,
trastorno de comportamiento del sueño REM, bruxomanía del sueño y
eneuresis del sueño.
En otra realización, los compuestos de
bencisoxazol pueden ser usados para tratar un trastorno de apnea del
sueño, por ejemplo, apnea del sueño central, apnea del sueño
obstructiva y apnea del sueño mixta.
En otra realización, los compuestos de
bencisoxazol pueden ser usados para tratar trastornos relacionados
con trastornos del sueño como, por ejemplo, fibromialgia.
En otro aspecto, los compuestos de bencisoxazol
pueden ser usados para favorecer el sueño.
Por motivos de conveniencia, ciertos términos
usados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones
anejas se recogen a continuación.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por
ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que da lugar a una
mejora del estado, enfermedad, trastorno, etc.
"Alquilo" incluye grupos alifáticos
saturados que incluyen grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o
decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo,
isopropilo, terc-butilo o isobutilo), grupos ciclo
alquilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo), grupos
cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos
con cicloalquilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en
su cadena principal (por ejemplo, C_{1}-C_{6}
para cadena lineal, C_{3}-C_{6} para cadena
ramificada). En algunos ejemplos, un alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono en su
cadena principal. Además de ello, los cicloalquilos tienen de tres
a ocho átomos de carbono en su estructura anular. Por ejemplo, los
cicloalquilos tienen cinco o seis átomos de carbono en la
estructura anular. "C_{1}-C_{6}" incluye
grupos alquilo que contienen uno a seis átomos de carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen un
átomo de hidrógeno en al menos uno de los átomos de carbono de la
cadena principal hidrocarbona. Estos sustituyentes pueden incluir,
por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilamino carbonilo, alquildiocarbonilo, alcoxilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino que incluye alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino, acilamino
(que incluye alquil carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo,
sulfonamido, nitrotrifluorometilo, ciano, acilo, heterociclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos
cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo,
con los sustituyentes anteriormente descritos. Un resto
"alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con
un arilo (por ejemplo, fenilmetil(bencilo)). "Alquilo
sustituido" incluye adicionalmente grupos alquilo que tienen
átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo al
menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal
hidrocarbonada.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad que
incluyen grupos aromáticos de 5 y 6 miembros "sin conjugar", o
de anillo único, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos,
así como sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un
anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo,
pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol,
tetrazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridinazina y
piridimina. Además de ello, el término "arilo" incluye grupos
arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos o bicíclicos, por
ejemplo, naftaleno, benzoxazol, bezodioxazol, benzotiazol,
bezoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolino,
isoquinolino, naftiridino, indol, benzofurano, purino, benzofurano,
desazapurino o indolizino. Los grupos alquilo que tienen
heteroátomos en los estructura anular pueden ser denominados también
"heterociclos de arilo", "heterociclos",
"heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático
puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con
sustituyentes como los anteriormente descritos como, por ejemplo,
halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aralaquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato,
ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino
dialrilamino y alquilarilamino), acilamimino (incluido alquil
carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino,
imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfanato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un
resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo pueden también
condensado o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos,
que no son aromáticos, con el fin de formar un sistema multicíclico
(por ejemplo, tetralina o metileno dioxifenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos
insaturados de longitud análoga y una posible sustitución para los
alquilos anteriormente descritos, pero que contienen al menos un
enlace doble. Por ejemplo, el termino "alquenilo" incluye
grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o
decenilo), grupos alquelino de cadena ramificada, grupos
cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclicos), (por ejemplo,
ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloeptenilo o
ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo, sustituidos con alquilo o
alquenilo y grupos alquenilos sustituido con cicloalquilo o
cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye adicionalmente
grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre
o fósforo que sustituyen al menos uno de los átomos de carbono de la
cadena principal hidrocarbonada. En otras realizaciones, un grupo
alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada seis o menos átomos
de carbono en su cadena principal (por ejemplo,
C_{2}-_{6} de cadena lineal o
C_{3}-C_{6} para cadena ramificada.
Análogamente, los grupos cicloalquenilo pueden tener tres a ocho
átomos de carbono en su estructura anular y, por ejemplo, tener
cinco o seis átomos de carbono en la estructura anular. El termino
"C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquenilo que
contienen dos a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo" incluye también
"alquenilos" sin sustituir y "alquenilos sustituidos" y
estos últimos se refieren a restos alquenilo que tiene
sustituyentes que sustituyen un átomo de hidrógeno en al menos uno
de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada.
Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo,
grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido
alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido heterocíclico,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos
insaturados de longitud análoga y una posible sustitución en los
alquilos anteriormente descritos, pero que contienen al menos un
enlace triple. por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos
alquinilo de cadena lineal, (por ejemplo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonililo o
decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo
sustituido con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término
"alquinilo" incluye adicionalmente grupos alquinilo que tienen
átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen al
menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal
hidrocarbonada. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de
cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de
carbono en su cadena principal (por ejemplo,
C_{2}-C_{6} para cadena lineal o
C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). El término
"C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquenilo que
contienen dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" incluye también
"alquinilos sin sustituir" y "alquinilos sustituidos"
haciendo referencia estos últimos a restos alquinilos que tienen
sustituyentes que sustituyan un átomo de hidrógeno en al menos uno
de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada.
Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo,
grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino,
dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino),
acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato,
sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o
heteroaromático.
Salvo que el número de átomos de carbono se
especifique de algún otro modo, "alquilo inferior" incluye un
grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene uno a
diez, por ejemplo, de uno a seis átomos de carbono en la estructura
de su cadena principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo
inferior" tienen longitudes de cadenas, por ejemplo, de
2-5 átomos de carbono.
"Acilo" incluye compuestos y restos que
contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) o un grupo carbonilo.
"Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que al menos
uno de átomos de hidrógeno esta sustituido, por ejemplo, con grupos
alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino,
dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino),
acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato,
sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, azido heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o
heteroaromático.
"Acilamino" incluye restos en los que un
resto acilo esta unido a un grupo amino. Por ejemplo, el término
incluye grupo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y
ureido.
"Aroilo" incluye compuestos y restos con un
resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carboilo. Ejemplos
de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y
"tioalcoxialquil" incluye grupos alquilo como se describieron
anteriormente que incluyen adicionalmente átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre sustituyendo al menos uno de los átomos de
carbono de la cadena principal hidrocarbonada, por ejemplo, átomo
de oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alcoxilo"
incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y sin
sustituir covalentemente unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de
grupos alcoxi (o radicales alcoxilo) incluyen grupos metoxi,
etoxido, isopropiloxi, propixi, butoxi y penstoxi. Ejemplos de
grupos alcoxi sustiuidos incluyen grupos alcoxi halógenados. Los
grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos alquenilo,
alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo,
carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido
alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido, heterocíclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Ejemplos de
grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero sin
limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
Los términos "heterociclilo" o "grupo
heterocíclico" incluyen estructuras de anillos cerrados, por
ejemplo, anillos de tres a diez o de cuatro a siete miembros, que
incluyen al menos un heteroátomo. El término "heteroalquilo"
incluyen grupos alquilo que contienen al menos un heteroátomo.
"Heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento distinto de
carbono o hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno,
oxígeno, azufre y fósforo. El término "heteroalquilo" incluye
grupos cicloalquilo, por ejemplo, morfolina, piperidino, piperazino,
etc.
Los grupos heterocíclicos pueden estar saturados
o insaturados e incluyen pirrolidino, oxolano, tiolano, piperidino,
piperazino morfolino, lactonas, lactamas como azetidinonas y
pirrolidinonas, sultamas o sultonas. Los grupos heterocíclicos como
pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Incluyen
estructuras de anillos condensados como quinolina e isoquinolina.
Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina.
El anillo heterocíclico puede estar sustituido en al menos una de
las posiciones con sustituyentes como los anteriormente descritos
como, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino,
dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido heterocíclico,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos
heterocíclicos pueden estar sustituidos también en al menos uno de
los átomos constituyentes con, por ejemplo, un alquilo inferior, un
alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un
alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro, un
hidroxilo, -CF_{3} o -CN o similares.
El termino "tiocarbonilo" o
"tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un átomo
de carbono conectado mediante un enlace doble a un átomo de
azufre.
El término "éter" incluye compuestos y
restos de un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos
diferentes. Por ejemplo, el termino incluye "alcoxialquilo"
que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo,
covalentemente unido a un átomo de oxígeno que está covalentemente
unido a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y
restos que contienen un átomo de carbono de un heteroátomo unido a
un átomo de oxígeno que está unido al átomo de carbono de un grupo
carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxi carboxi
como metoxicarnilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo
son como se definieron anteriormente.
El término "tioéter" incluye compuestos y
restos que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de
carbono o heteroátomos diferentes. Ejemplos de tioéteres incluyen,
pero sin limitación, alquiltioalquilos, alquiltioalquenilos y
alquiltioalquinilos. Un término "alquiltioalquilo" incluye
compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un
átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. Análogamente, el
término "alquiltioalquenilos" y "alquiltioalquinilos" se
refiere a compuestos de restos en los que un grupo alquilo,
alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que esta
covalentemente unido a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo"
incluye grupo con un grupo -OH o -O^{-}.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere generalmente a
un resto en que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con
átomos de halógenos.
"Policiclilo" o "radical policíclico"
se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilo,
cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterocíclilos) en los
que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos
adyacentes. Los anillos que están unidos a través de átomos no
adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los
anillos de policiclo puede estar sustituido con sustituyentes como
los anteriormente descritos como, por ejemplo, halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato,
carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido
alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfamoilo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido, heterocíclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
Un "grupo aniónico", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo que tiene carga
negativa a un pH fisiologico. Los grupos aniónicos incluyen
carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo,
fosfato, fosfonato, fosminato o fósforoioato o sus equivalentes
funcionales. "Equivalentes funcionales" de grupos aniónicos
está previsto que incluya bioisoésteres, por ejemplo, bioisoésteres
de un grupo carboxilato. Los bioisoésteres abarcan tanto los
equivalentes de bioisoésteres clásicos como los equivalentes de
bioisoésteres no clásicos. Los biosisoésteres clásicos y no
clásicos son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la
publicación de Silverman, RB: "The Orgsnic Chemistry of Drug
Desing and Drug Action", Academic Press, Inc.: San Diego,
Calif., 1992, pag.
19-23). Otro grupo aniónico es un carboxilato.
19-23). Otro grupo aniónico es un carboxilato.
La expresión "funcionalidad inestable" se
refiere a un modelo de sustitución que contiene un enlace lábil,
por ejemplo, una funcionalidad o enlace que es susceptible de
hidrólisis o escisión bajo condiciones fisiólogicas (por ejemplo,
soluciones acuosas en el intervalo de pH neutro). Ejemplos de
funcionalidades inestables incluyen acetales y cetales.
Los términos "polimorfos cristalinos" o
"polimorfos" se refieren a la existencia de más de un cristal a
partir de un compuestos, sal o solvato del mismo. Los polimorfos
cristalinos de los compuestos análogos de bencisoxazol se preparan
mediante cristalización bajo condiciones diferentes.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir
en forma hidratada o sin hidratar (anhidra) o como solvatos con
otras moléculas de disolvente. Ejemplos no limitativos de hidratos
incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Ejemplos no limitativos de
solvatos que incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona,
etc.
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas
estructuras difieren considerablemente en la disposición de los
átomos, pero que existen en un equilibrio facil y rápido. Deben
entenderse que los compuestos de fórmula I-IVb
pueden ser expuestos como tautómeros diferentes. Debe entenderse
también que cuando los compuestos tienen formas tautómeras, todas
las formas tautómeras esta previsto que estén dentro del alcance de
la invención, y la nomenclatura de los compuestos no excluye
ninguna forma tautómera.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en una forma tautómera que esta previsto también
este abarcada dentro del alcance la presente invención.
Los compuestos, sales y profármacos de la
presentente invención pueden existir en difersas formas tautómeras,
que incluyen la forma de fenol o idina o la forma ceto y enamina y
sus isómeros geométricos y mezclas. Todas estas formas tautómeras
están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Loa
tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautómero en
solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero.
Incluso aunque puede ser descrito un tautómero, la presente
invención incluye todos los tautómeros de los presentes
compuestos.
Un tautómero es uno de dos o mas isómeros
estructurales que existen en equilibrio y son fácilmente convertidos
de una forma isómera en otra. Esta reacción da lugar al
desplazamiento formal de un átomo de hidrógeno, acompañado de un
cambio de enlaces dobles conjugados adyacentes. En funciones en las
que es posible la taumerización, se alcanzará un equilibrio químico
de los tautómeros. La relación exacta de tautómeros depende de
diversos factores que incluyen la temperatura, disolvente y pH. El
concepto de tautómeros que son interconvertibles por
tautomerizaciones se denomina tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismos que son
posibles, comúnmente se observan dos. En el taumerizmo
ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo
de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo de cadenas y
anillos es exhibido por la glucosa. Surge como consecuencia de que
el grupo aldehído (-CHO) en una molécula de la cadena del azúcar
reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula
para proporcionar una forma cíclica (en forma de anillo).
Las tautomerizaciones están catalizadas por: Una
base: 1. desprotonación; 2. formación de anión deslocalizado por
ejemplo, enolato; 3. protonación en una posición diferente del
anión; un ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión
deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente
al catión.
Los pares tautómeros comunes son:
cetona-enol, amida-nitrilo,
lactama-lactima, tautomerismo de amida-ácido
imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, las nucleobases
guanina, tinina y citocina), amino-enamina y
enamina-enamina. Ejemplos incluyen:
"Solvatos" significa forma de adición de
disolventes que contiene cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una
tendencia a atrapar una relación en moles fija de moléculas de
disolvente en el estado sólido cristalino, en estado sólido
cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el
solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol,
el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman
mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de
las sustancias en las que el agua en las que el agua retiene su
estado molecular como H_{2}O, siendo capaz dicha combinación de
formar uno o más hidratos.
Debe apreciarse que la estructura de algunos de
los compuestos de la invención incluye átomos de carbono
asimétricos. Consecuentemente, debe entenderse que los isómeros que
surgen de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y
diastereómeros) están incluidos entro del alcance la invención,
salvo que se indique otra cosa. Estos isómeros pueden ser obtenidos
en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de
sustracción y mediante síntesis estereoquímicamente controlada.
Además de ello, las estructuras y otros compuestos y restos
expuestos en esta solicitud incluyen también todos sus tautómeros.
Los alquenos pueden incluir la geometría E o Z, cuando sea
apropiado.
Además, las estructuras y otros compuestos
expuestos en esta solicitud incluyen todos los isómeros atrópicos.
Los isómeros atrópicos son un tipo de estereoisómero en el que los
átomos de dos isómeros tan dispuestos en forma diferente en el
espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación
restringida provocada por la dificultad de rotación de grupos
grandes al rededor de un enlace central. Estos isómeros atrópicos
existen normalmente en forma de una mezcla, sin embargo, una
consecuencia de los resientes avances en técnicas de cromatografía,
ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos
seleccionados.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" está previsto que indiquen un compuesto que es
suficientemente robusto para resistir un aislamiento hasta un grado
útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación
en un agente terapéutico eficaz.
La terminología de compuestos de bencisoxazol o
"compuestos análogos de bencisoxazol", "compuestos de tipo
bencisoxazol" o "compuestos derivados de bencisoxazol" esta
destinada a incluir análogos de bencisoxazol o compuestos que
incluyen un anillo de benceno unido a un isoxazol (es decir, similar
al de bencisoxazol) unidos a la posición 4 de un anillo de
piperazina.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es
estructuralmente similar a otro pero difiere ligeramente en su
composición (como en la sustitución de un átomo con un átomo de un
elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional
particular, o la sustitución de un grupo funcional con otro grupo
funcional). Por tanto, un análogo es un compuesto que similar o
comparable en función y apariencia, pero no en estructura o en
origen, al compuesto de referencia. Por ejemplo, el compuesto de
referencia puede ser un compuesto de referencia como bencisoxazol y
un análogo es una sustancia que posee una estructura química o
propiedades químicas similares a las del bencisoxazol de
referencia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "derivado", por ejemplo, la expresión "derivados
de bencisoxazol" se refiere a compuestos que tienen una
estructura nuclear común, y esta sustituidos con diversos grupos
como los descritos en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo,
la totalidad de los compuestos representados por las fórmulas
I-IVd son derivados de bencisoxazol y tienen una de
las fórmulas I-IVd como núcleo común.
El término "bioisóstero" se refiere a un
compuesto que resulta del intercambio de un átomo o un grupo de
átomos con otro átomo o grupos de átomos ampliamente similares. El
objetivo de una sustitución de bioisóstero es crear un nuevo
compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto
parental. La sustitución de bioisóstero puede ser de base
físico-química o topológica. Ejemplos de
bioisósteros de ácidos carboxílicos incluyen ácidos sulfonimidas,
tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani and
lavole, Chem, Rev. 96 3147-3176 (1996). En algunas
realizaciones, Z es un ácido carboxílico o bioisóstero de ácido
carboxílico.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "trastorno del sueño" incluye estados reconocidos
por un experto en la técnica como trastornos del sueño, por ejemplo,
estados conocidos en la técnica o estados que se propone que son
trastornos del sueño o que se descubre que son trastornos del sueño.
Un trastorno del sueño surge también en un sujeto que tiene otros
trastornos médicos, enfermedades o lesiones o en un sujeto que esta
siendo tratado con otras medicaciones o tratamientos médicos, en los
que el sujeto, como consecuencia, tiene dificultad de conciliar el
sueño y/o permanecer dormido o experimenta un sueño no reparador,
por ejemplo, cuando el sujeto experimenta una privación del
sueño.
La expresión "tratar un trastorno del
sueño" incluye también tratar un componente de trastorno del
sueño o de otros trastornos, como trastornos del CNS (por ejemplo,
en los trastornos mentales o neurológicos como ansiedad).
Adicionalmente, la expresión "tratar un trastorno del sueño"
incluye el efecto beneficioso de mejorar otros síntomas asociados
con el trastorno.
La expresión "tiempo de sueño pico no REM"
se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora
con posterioridad al tratamiento, produciéndose la administración de
fármacos en un tiempo circadiano (CT) 18, que es 6 horas después
de apagar los luces en una rata de laboratorio nocturno cuando es
albergada en un ciclo de luz-oscuridad LD 12:12 (12
horas luz y 12 horas de oscuridad). Los criterios nominales de sueño
no REM de 55% por hora son equivalentes a 33 minutos de sueño no
REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "sueño no REM acumulativo" se define como el
aumento acumulado total neto en el número de minutos de sueño no
REM, medido por medio del período completo de un efecto soporífero
del fármaco que, normalmente, pero no siempre, se produce en las
primeras seis horas posteriores al tratamiento, ajustado para el
número acumulado total neto de minutos de sueño no REM que se
produjo durante los correspondientes tiempos de línea de base sin
tratamiento de las 24 horas registradas del día anterior, con
relación a un tratamiento similar de testigo de vehículo.
Como se define en la presente memoria
descriptiva, la expresión "sesión de sueño" se refiere a un
episodio discreto de sueño continuo o casi continuo, comprendido
por fases de sueño no REM, sueño REM o sueño no REM y REM,
delimitada antes y después del episodio por más de dos estados
contiguos de 10 segundos de desvelo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "favorecimiento del sueño" se define como una
disminución en la latencia del comienzo del sueño como es medida a
menudo, aunque no exclusivamente, mediante el ensayo de latencia
del sueño múltiple, o una disminución en la latencia para volver al
sueño después de despertar, o una reducción de la tendencia a
despertar o permanecer despierto de forma espontánea o bien como
respuesta a estímulos ambientales favorecedores del espertar (por
ejemplo, ruido, vibración, olor, dolor o luz). En general, un
fármaco favorecedor del sueño a corta la latencia para el comienzo
del sueño en la un tiempo de reposo deseado, o acorta la latencia
para volver al sueño después de despertar un tiempo nocturno o
puede aumentar el tiempo de sueño total en una hora nocturna. Un
compuesto que exhiba estas propiedades se dice que se favorece el
sueño.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "consolidación del sueño" se define como la
capacidad de permanecer dormido o demostrar de algún otro modo un
sueño persistente después del comienzo del sueño durante todo el
período de sueño deseado, con poca o ninguna intervención del
espertar, como se mide de forma objetiva mediante el número de
despertares en tiempo nocturno, eficacia del sueño (número de
despertares por cantidad de tiempo en la cama) o el número de
despertares transitorios. En general, un fármaco de consolidación
del sueño mejora la capacidad para permanecer dormido aumentando la
duración del sueño continuado entre episodios espontáneos de
despertar. Un compuesto que exhiba estas propiedades que dice que
consolida el sueño.
En comparación con el sueño NREM o desvelo,
como el sueño REM, provoca una presión ventiladora y cambios
cardiovasculares esporádicos. Durante un insomnio recurrente, los
efectos fisiológicos del sueño REM son aumentados y se interrumpen
los ciclos normales del sueño.
Como se define en la presente memoria
descriptiva, "inhibición de la actividad locomotora
desproporcionada" es una reducción de la actividad locomotora
que sobrepasa la reducción normal inesperada en la actividad de
comportamiento atribuible al sueño.
"Terapia de combinación" (o
"co-terapia") incluye la administración de un
compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte
de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el
efecto ventajoso de la acción conjunta de estos agentes
terapéuticos. El efecto ventajoso de la combinación incluye, pero
sin limitación, la acción conjunta fármacocinética o
fármacodinámica que resulta de la combinación de agentes
terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en
combinación se lleva a cabo normalmente durante un período de
tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas,
dependiendo de las combinaciones seleccionadas). La "terapia de
combinación" puede estar destinada, pero generalmente no lo está,
a abarcar la administración de dos o más de estos agentes
terapéuticos como parte de regimenes de monoterapia separados que
dan lugar de forma incidental y arbitraria a las combinaciones de la
presente invención. "Terapia de combinación" está destinada a
abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una
manera secuencial, es decir, cuando cada agente terapéutico es
administrado en un momento diferente, así como la administración de
estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes
terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea. La
administración sustancialmente simultánea se puede realizar, por
ejemplo, administrando al sujeto una cápsula única que tenga una
relación fija de cada agente terapéutico o en cápsulas múltiples
para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración
secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico
puede ser efectuada por cualquier vía apropiada que incluye, pero
sin limitación, vías orales, intravenosas, vías intramusculares y
absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los
agentes terapéuticos pueden ser administrados por la misma vía o
por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de
la combinación seleccionada puede ser administrado mediante
inyección intravenosa mientras que los demás agentes terapéuticos
de la combinación pueden ser administrados por vía oral.
Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos
pueden ser administrados por vía oral o todos los agentes
terapéuticos pueden ser administrados mediante inyección
intravenosa. La secuencia en la que son administrados los agentes
terapéuticos no es estrictamente crítica.
La "terapia de combinación" abarca también
la administración de los agentes terapéuticos anteriormente
descritos en combinación adicional con otros agentes biológicamente
activos y terapias que no son de fármacos (por ejemplo,
tratamientos quirúrgicos o mecánicos). Cuando la terapia de
combinación comprende adicionalmente un tratamiento que no es de
fármacos, el tratamiento que no es de fármacos se puede realizar en
cualquier momento adecuado, en la medida en que se consiga un
efecto ventajoso a partir de la acción conjunta de la combinación de
los agentes terapéuticos y tratamiento que no es de fármacos. Por
ejemplo, en casos apropiados, el efecto ventajoso se consigue
todavía cuando el tratamiento que no es de fármacos es
provisionalmente suprimido de la administración de los agentes
terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.
Las expresiones "administración parenteral"
y "administrado por vía parenteral", como se usan en la
presente memoria descriptiva, se refieren a modos de administración
distintos de una administración enteral y tópica, habitualmente por
inyección e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular,
intra-arterial, intratecal, intracapsular,
intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperitoneal,
transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular,
subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intranasal.
El término "pulmonar", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier parte, tejido
u órgano cuya función principal sea el intercambio de gases con el
entorno externo, por ejemplo, intercambio O_{2}/CO_{2} de un
paciente. "Pulmonar" se refiere normalmente a los tejidos del
tracto respiratorio. Por tanto, la expresión "administración
pulmonar", se refiere a administrar las formulaciones descritas
en la presente memoria descriptiva en cualquier parte, tejido o
órgano cuya función es principal sea el intercambio de gases en el
entorno externo (por ejemplo, boca, nariz, faringe, orofaringe,
laringofaringe, laringe, tráquea, carina, bronquios, bronquiolos o
alvéolos). Para los fines de la presente invención, "pulmonar"
incluye también un tejido o cavidad que forma parte del tracto
respiratorio en particular, los senos.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la
invención descrita es la cantidad que, cuando es administrada a un
sujeto que necesita el tratamiento, mejora los síntomas que surgen
de un trastorno de sueño, por ejemplo, da lugar a que el sujeto
concilie el sueño más rápidamente, da lugar a un sueño más
reparador, reduce la duración o frecuencia del despertar durante un
período de sueño o reduce la duración, frecuencia o intensidad de
otras disomnias o parasomnias. La cantidad del compuesto descrito
que va a ser administrado a un sujeto dependerá del trastorno
particular, el modo de administración, los compuestos conjuntamente
administrados, si los hay, y las características del sujeto como
estado general de salud, otras enfermedades, edad, sexo, genotipo,
peso corporal y tolerancia a fármacos. El experto en la técnica
será capaz de determinar la dosificación apropiada dependiendo de
estos y otros factores.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o
"sal" del compuesto descrito es un producto del compuesto
descrito que contiene un enlace iónico y es producido normalmente
haciendo reaccionar el compuesto descrito con un ácido o base,
adecuado para ser administrado a un sujeto.
Una "composición farmacéutica" es una
formulación que contiene los compuestos descritos en una forma
adecuada para una administración a un sujeto. En otra realización,
la composición farmacéutica esta en un volumen elevado o en una
forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es
cualquiera de una diversidad de formas que incluye, por ejemplo,
una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba única o un
inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo
(por ejemplo, una formulación de compuesto descrito o sus sales) en
un dosis unitaria de la composición es una cantidad eficaz y se hace
variar según el tratamiento particular involucrado. Un experto en
la técnica apreciará que a veces es necesario hacer variaciones
rutinarias para la dosificación dependiendo de la edad y el estado
del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de
administración. Está contemplada una diversidad de vías que incluyen
la oral, pulmonar, rectal, parenteral o trasdermal, subcutánea,
intravenosa, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o
intranasal. Las formas de dosificación para la administración
tópica o trasdermal de un compuesto de esta invención incluyen
polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles,
soluciones, parches e inhaladores. En otra realización, el
compuesto activo es mezclado bajo condiciones esterilizadas con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualesquiera
conservantes, tamponantes o propelentes que sean necesarios.
La expresión "dosis rápida" se refiere a
formulaciones del compuesto que son formas de dosificación
rápidamente dispersadas.
La expresión "liberación inmediata" se
define como una liberación de compuesto desde una forma de
dosificación en un período de tiempo relativamente breve,
generalmente hasta 60 minutos. La expresión "liberación
modificada" se define por incluir una liberación retardada,
liberación prolongada o liberación por impulsos. La expresión
"liberación por impulsos" se define como una serie de
liberaciones de fármaco desde una forma de dosificación. La
expresión "liberación sostenida" o "liberación prolongada"
se define como una liberación continua de compuesto desde una forma
de dosificación continua durante un período prolongado.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo,
seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos,
pájaros y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas,
ovejas, cerdos, caballos, aves y similares) y animales de
laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pájaros y
similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano.
La invención proporciona un procedimiento para
modular el sueño administrando una cantidad eficaz de análogo de
bencisoxazol de la invención, el cual es un resto que es un
antagonista o un agonista inverso del receptor 5HT2a o una
colección de receptores 5HT2a.
Los moduladores del sueño eficaces tienen
ciertas características que se corresponden con una eficacia
aumentada y efectos secundarios disminuidos. Estas características
incluyen una semi-vida deseada en sujeto, comienzo
controlado de los efectos sedantes deseados y efecto mínimo o no
detectado sobre el sistema psicomotor y otros efectos secundarios
del sistema nervioso central (CNS) (por ejemplo, déficit de memoria,
tono muscular disminuido, párpados caídos o somnolencia).
Una aproximación para desarrollar un modulador
del sueño eficaz es derivar estratégicamente un compuesto conocido
o una familia de compuestos con actividad moduladora del sueño. La
derivación puede mejorar al menos una de las propiedades biológicas
para permitir que un compuesto rinda de una manera mejorada.
Ejemplos de propiedades biológicas favorables incluyen, pero sin
limitación, la inducción de un sueño o estado hipnótico discreto,
la actividad del compuesto terapéutico durante un período de tiempo
discreto, la penetración a través de la barrera de sangre del
celebro en el CNS, que resulta de la lipofilicidad de los
sustituyentes o lipofilicidad conformacional (es decir,
lipofilicidad como consecuencia de una conformación particular, como
la formación de una sal interna entre un anión carboxilato y una
amina protonada) modulación de la semi-vida del
compuesto terapéutico, una alteración de la carga, una alteración
de las cualidades fármacocinéticas, una alteración de log P en un
valor de al menos uno, selectividad receptora aumentada,
semi-vida periférica reducida, la capacidad de
aumentar la dosificación, eliminación periférica aumentada,
actividad anti-muscarínica disminuida,
anti-colinérgica disminuida y cualquier combinación
de las mismas.
La derivación da lugar a una diversidad de
efectos y altera diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en
algunas circunstancias, un compuesto que contiene un grupo funcional
particular, por ejemplo, un grupo éster, ácido carboxílico o
alcohol, posee una selectividad mejorada por un receptor deseado
frente a receptores no deseados en comparación con un compuesto sin
este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que tiene el
grupo funcional particular es más activo como un agente terapéutico
para tratar trastornos del sueño que el correspondiente compuesto
sin este grupo. El efecto del compuesto derivado depende de la
identidad de la adición.
Mediante la derivación de un compuesto con el
fin de mejorar propiedades biológicas favorables y reducir efectos
secundarios no deseables, es posible realizar una estrategia basada
en efectos o interacciones mecanísticos potenciales. Por ejemplo,
en algunos compuestos, la presencia de un ácido carboxílico da lugar
a la capacidad de formar un enlace iónico intramolecular que
incluye el correspondiente ion carboxilato, por ejemplo, las
formación de especies de iones híbridos con un átomo de nitrógeno en
la formación del puente del compuesto o sal. Estas interacciones
dan lugar a efectos biológicos favorables como lipofilicidad
conformacional, es decir, lipofilicidad aumentada como consecuencia
de una conformación articular, como la formación de una sal interna
entre un anión carboxilato y una amina protonada, esta lipofilicidad
conformacional permite la penetración a través de la barrera de
sangre del celebro en el CNS, a pesar de que la presencia de dos
iones polares generalmente se cree que inhibe el cruce de la
barrera de sangre del celebro no polar. Otra ventaja de la presencia
del ácido carboxílico es una capacidad mejorada del compuesto para
unirse selectivamente al receptor deseado.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser
derivados también para producir profármacos. Un "profármaco"
incluye un precursor del fármaco que es metabólicamente convertido
in vivo para producir el fármaco activo. La invención
contempla adicionalmente el uso de profármacos que son convertidos
in vivo en los compuestos moduladores del sueño en los
procedimientos de la invención (véase, por ejemplo, R. B. Silverman,
1992. "The Organic Chemistry of Drug Desing anda Drug Action",
Academic Press, Chp. 8). Estos profármacos pueden ser usados para
alterar la biodistribución (por ejemplo, permitir que los
compuestos que normalmente no atraviesan la barrera de sangre del
cerebro) atraviesen la barrera de sangre del celebro o las
cualidades fármacocineticas del compuesto modulador del sueño. Por
ejemplo, un grupo aniónico, por ejemplo, un carboxilato, sulfato o
sulfonato puede ser esterificado, por ejemplo, con un grupo alquilo
(por ejemplo, un grupo metilo) o un grupo fenilo, para producir un
éster. Cuando el éster es administrado a un sujeto, el éster se
escinde, de forma enzimática o no enzimática, reductora o
hidrocatalítica, para liberar el grupo aniónico. Este éster puede
ser cíclico, por ejemplo, un sulfato o sulfona cíclica o dos o más
restos aniónicos pueden ser esterificados a través de un grupo
conector. Un grupo aniónico puede éster esterificado con restos
(por ejemplo, ésteres aciloximetilícos) que se escinden para
liberar un compuesto modulador del sueño intermedio, que
posteriormente se descompone para producir el compuesto modulador
del sueño activo. En una realización, el profármaco es una forma
reducida de un carboxilato, sulfato o sulfonato, por ejemplo, un
alcohol o diol, que es oxidado in vivo al compuesto modulador
del sueño. Además, un resto aniónico puede ser esterificado a un
grupo que es activamente trasportado in vivo o que es
selectivamente absorbido por órganos dianas.
En general, en otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula
IV-IVd para modular el sueño. En una realización,
los compuestos de fórmula IV-IVd modulan el sueño
con efectos secundarios disminuidos: por ejemplo, los compuestos no
inhiben el sueño REM (consecuentemente, el sueño inducido por estos
compuestos puede parecerse más estrechamente a los ciclos de sueño
natural de una persona), el uso de los compuestos no da lugar a
insomnio recurrente y/o los compuestos no inhiben la actividad
locomotora ni afectan adversamente a la temperatura corporal.
En una realización, los compuestos de fórmula
IV-IVd para ser usados en los procedimientos de la
invención tienen una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a
receptor 5HT_{2a} de menos de 1 \muM; una K_{i} con respecto a
la unión no diana para una no diana seleccionada entre M1, M2, M3,
D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es más de 5 veces mayor que la
K_{i} con respecto al receptor 5HT_{2a}; un valor del tiempo
pico no REM que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la
tercera hora después de que el compuesto es administrado a un
sujeto; un aumento total acumulativo del sueño no REM que es no
menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una
consolidación máxima del sueño; una caída del sueño más larga que
es de más de 13 minutos de duración; una caída de sueño más larga
posterior al tratamiento que es mayor o igual a 3 minutos cuando es
ajustada usando un valor de línea de base obtenido al menos 24
horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; una
caída de sueño media que es de más de 5 minutos en un pico
absoluto; la administración del compuesto a sujetos no produce
cantidades apreciables de insomnio recurrente; la administración de
los compuestos a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y
la administración del compuesto al sujeto no inhibe
desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los
efectos normales del sueño.
En otra realización, el compuesto de fórmula
IV-IVd para ser usado en los procedimientos de la
invención tiene una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a
receptor 5HT_{2a} de menos 300 nM; una K_{i} con respecto a la
unión a no diana para una no diana seleccionada entre M1, M2, M3,
D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es más de 10 veces mayor que la
K_{i} con respecto a 5HT_{2a}; un valor del tiempo pico no REM
que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora
después de que el compuesto es administrado a un sujeto; un aumento
total acumulativo en el sueño no REM de no menos de 20 minutos para
dosis de compuesto que producen una consolidación máxima del sueño;
una caída del sueño más larga que es de más de 13 minutos de
duración; una caída de sueño neto más larga posterior al
tratamiento que es mayor o igual a 3 minutos cuando es ajustada
usando un valor de línea de base obtenido al menos 24 horas antes
de la administración del compuesto a un sujeto; una caída de sueño
media que es de más de 5 minutos en un pico absoluto; la
administración del compuesto a sujeto no produce cantidades
apreciables de insomnio recurrente; la administración del
compuestos a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la
administración del compuesto al sujeto no inhibe
desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los
efectos normales del sueño.
En otra realización, el compuesto de fórmula
IV-IVd para ser usado en los procedimientos de la
invención tiene una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a
receptor 5HT_{2a} de menos 150 nM; una K_{i} con respecto a la
unión a no diana para una no diana seleccionada entre D1, D2, M1,
M2, M3, \alpha1 y \alpha2 que es más de 20 veces mayor que la
K_{i} con respecto a 5HT_{2a}; un valor del tiempo pico no REM
que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora
después de que el compuesto es administrado a un sujeto; un aumento
total acumulativo en sueño no REM que es de no menos de 20 minutos
para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima del
sueño; una caída del sueño más larga que es de más de 17 minutos de
duración; una caída de sueño neto más larga posterior al
tratamiento que es mayor o igual a 5 minutos cuando es ajustada
usando un valor de línea de base obtenido al menos 24 horas antes
de la administración del compuesto a un sujeto; una caída de sueño
media que es mayor que 6 minutos en un pico absoluto. La
administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades
apreciables de insomnio recurrente; la administración del compuesto
a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la
administración del compuesto al sujeto no inhibe
desproporcionadamente la actividad locomotora o el tono motor con
relación a los efectos normales del sueño.
\newpage
Los criterios de selección in vitro para
los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la K_{i} de unión a no
diana es 50 veces la K_{i} de receptor 5HT_{2a} medida. En
algunas realizaciones, la K_{i} de unión a no diana es 100 veces
la K_{i} de receptor 5HT_{2a} medida.
Se usaron ensayos de unión in vitro para
determinar la unión a 5HT_{2a} (es decir, unión a diana principal)
y la unión a M1, M2 y M3 (es decir, unión a no diana). Estos
ensayos de unión miden la capacidad de los análogos de becisoxazol
para desplazar patrones conocidos de los receptores 5HT_{2a} M1,
M2 y M3, en que M1, M2 y M3 son receptores colinérgicos
(muscarínicoos). Se realizaron ensayos similares con receptores
5HT_{2a} y de dopamina (D1 y D2) y con receptores 5HT_{2a} y
adrenérgicos (\alpha1 y \alpha2).
Los estudios de unión frente al receptor
5HT_{2a} indican afinidad de unión, y por lo tanto, los resultados
de los ensayos de unión son una indicación de la actividad del
compuesto análogo de bencisoxazol. Los estudios de unión frente a
los receptores muscarínicoos indican el alcance hasta el que los
compuestos se unen a receptores muscarínicos responsables de la
actividad anticolinérgica del compuesto. La unión a receptores
muscarínicos da lugar a varios efectos secundarios no deseados de
la muchas antihistaminas conocidas, por ejemplo, sequedad de boca.
Una disminución de la unión de los compuestos a los receptores
M1-M3, con relación a al unión del compuesto al
receptor 5HT_{2a}, es una indicación de la mayor especifidad del
compuesto para el receptor 5HT_{2a} sobre el receptor
muscarínico. Además de ello, un fármaco con especifidad aumentada
para el receptor 5HT_{2a} posee menos efectos secundarios
anticolinérgicos.
anticolinérgicos.
La unión a 5HT_{2a} de los análogos de
bencisoxazol de la invención (también denominados en la presente
memoria descriptiva "compuestos del ensayo" o "compuestos de
la invención" se determina midiendo la unión específica de un
compuesto del ensayo dado, o una serie de compuestos del ensayo, al
receptor 5HT_{2a}, y comprándola con la unión específica de un
patrón conocido (es decir, compuesto de referencia).
Se muestran en la Tabla 2 criterios de selección
in vitro para análogos de bencisoxazol de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otros criterios de la selección in vitro
para los análogos de la bencisoxazol de la invención se muestran en
la
Tabla 3.
Tabla 3.
La unión a 5HT_{2a} (unión a diana principal)
y la unión a M1, M2 y M3 (unión a no diana) se determinan usando los
ensayos de unión a 5HT_{2a}, M1, M2 y M3 descritos.
El ensayo de unión a M1 determina la unión a M1
de un compuesto del ensayo midiendo la unión espeíifica de un
compuesto del ensayo dado a M1 y comparándola con la unión
específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo,
Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76
(1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados
en el ensayo de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina,
bromuro de metilo (K_{i} 0,09 nM); metil-yoduro
de de 4-DAMP (K_{i} 0,27 nM); pirenzepina (K_{i}
2,60 nM); HHSID (K_{i} 5,00 nM) y metoctramina (K_{i} 29,70
nM).
Por ejemplo, en una realización del ensayo de
unión a M1, el receptor muscarínico M1 es un M1 recombinante humano
expresado en células de CHO y un radioligando
[3H]-escopolamina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,5 nM para detectar la unión
específica a M1. Las características del ensayo incluye una K_{D}
(afinidad de unión) de 0,05 nM; y un B_{max} (número de
receptores) de 4,2 pmol/mg de proteína. Se usa
(-)-escopolamina, metil-bromuro
(bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no
específico, compuesto de referencia y testigo positivo. Las
reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a
25ºC. La reacción es terminada mediante filtración a vacío rápida en
filtros de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapada en
los filtros se mide y se compara con los valores de los testigos
para determinar cualquier interacción entre un compuesto de ensayo
dado y el sitio de unión a M1 muscarínico clonado.
El ensayo de unión a M2 determina la unión a M2
de un compuesto del ensayo midiendo la unión específica de un
compuesto del ensayo dado a M2 y comparándola con la unión
específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo,
Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76
(1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en
el ensayo de unión a M2 incluyen, por ejemplo, escopolamina,
metil-Br (K_{i} 0,3 nM); 4-DAMP
metil-yoduro (K_{i} 20,7 nM), metroctamina
(K_{i} 20,460 nM): 5HT_{2a} SID (K_{i} 212,7 nM) y pirenzetina
(K_{i} 832,9 nM).
Por ejemplo, en una realización del ensayo de
unión a M2, el receptor muscarínico M2 es un M2 recombinante humano
expresado en células de CHO y un radioligando
[^{3}H]-escopolamina,
N-metilo-cloruro
(80-100 Ci/mmol) a una concentración final de
ligando de 0,5 nM para detectar la unión específica a M1. Las
características del ensayo incluye una K_{D} (afinidad de unión)
de 0,29 nM; y un B_{max} (número de receptores) de 2,1 pmol/mg de
proteína. Se usa (-)-escopolamina,
metil-bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0
\muM) como el determinante no específico, compuesto de referencia
y testigo positivo. Las reacciones de unión se llevan a cabo en PBS
durante 60 minutos a 25ºC. La reacción es terminada mediante
filtración a vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. El nivel
de radioactividad atrapada en los filtros se mide y se compara con
los valores de los testigos para determinar cualquier interacción
entre un compuesto de ensayo dado y el sitio de unión a M2
muscarínico clonado.
El ensayo de unión a M3 determina la unión a M3
de un compuesto del ensayo midiendo la unión específica de un
compuesto del ensayo dado a M3 y comparándola con la unión
específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo,
Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76
(1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados
en el ensayo de unión a M3 incluyen, por ejemplo, escopolamina,
metil-Br (K_{i} 0,3 nM);
metil-yoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,8
nM), 5HT_{2a} SID (K_{i} 14,5 nM); pirenzetina (K_{i} 153,3
nM) y metroctamina (K_{i} 700,0 nM).
Por ejemplo, en una realización del ensayo de
unión a M3, el receptor muscarínico M3 es un M3 es recombinante
humano expresado en células de CHO y un radioligando
[^{3}H]-escopolámina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,2 nM para detectar la unión
específica a M1. Las características del ensayo incluye una K_{D}
(afinidad de unión) de 0,14 nM; y un B_{max} (número de
receptores) de 4,0 pmol/mg de proteína. Se usa
(-)-escopolamina, metil-bromuro
(bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no
específico, compuesto de referencia y testigo positivo. Las
reacciones de unión se llevan a cabo en Tris-HCl 50
mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60
minutos a 65ºC. La reacción es terminada mediante filtración a
vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. El nivel de
radioactividad atrapada en los filtros se mide y se compara con los
valores de los testigos para determinar cualquier interacción entre
un compuesto de ensayo dado y el sitio de unión a M3 muscarínico
clonado.
La unión a 5HT_{2a} se determina como se
describe, por ejemplo, en la publicación British Journal of
Pharmacology (1995) 115, 622-628.
Otros criterios de selección in vitro
para análogos de bencisoxazol de la invención incluyen la unión a
HERG. La unión a HERG se determina usando un estudio comparativo de
bloques de hERG para evaluar el efecto de un compuesto del ensayo
sobre canales de hREG clonados expresados en células de mamíferos.
(Véase, por ejemplo, Brown y Rampe, Pharmaceutical News
7.15-20 (2000); Rampe et al.,FEBS Lett.,
417:28-32 (1997); Weirich y Antoni, Basic Res.
Cardoil. 93 Suppl. 1.125-32 (1998) y Yap y Camm,
Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (199)).
La unión a hERG, el canal de potasio cardiaco
responsable de la corriente rectificadora retardada rápida
(I_{Kr}) en ventrículos humanos es evaluada porque la inhibición
de I_{Kr} es la causa más común de la prolongación potencial de
la acción cardiaca por fármacos no cardiacos. (Véase Brown y Rampe
(2000), Weirich y Antoni (1998); y Yap y Camm (1999)). La duración
de la acción aumentada provoca la prolongación del intervalo que ha
estado asociado con una arritmia ventricular peligrosa, torsade
de pointes, (Brown y Rape (2000)).
En el ensayo de hERG, los canales de HREG son
expresados en una línea célular de riñones de embriones humanos
(HEK293) que carece de I_{Kr} endógeno. En algunos casos, la
expresión en una línea celular de mamífero puede ser preferida a la
expresión transitoria en oocitos de Xenopus, ya que esta
última demuestra una sensibilidad persistente
10-100 veces menor para los bloqueadores de canales
de hERG. (Véase Rampe 1997).
En una realización del ensayo de hERG, el
testigo positivo (es decir, el compuesto de referencia) es
terfenadina (Sigma, Sr. Louis MO) que se ha mostrado que, a una
concentración de 60 nM, bloquea la corriente de hREG en
aproximadamente 75%. Los compuestos del ensayo son derivados en
solución salina filológica tamponada con HEPES
(HB-PS) + 0,1% de dimetil-sulfoxido
(DMSO). Cada compuesto del ensayo es aplicado a una concentración de
10 \muM a las células HEK293 que expresan hERG (n \geq 3, en
que n = el número de células). Las células son expuestas al
compuesto del ensayo durante el tiempo necesario para alcanzar un
bloqueo de estado estacionario, pero no más de 10 minutos. El
testigo positivo (terfenadina 60 mM) es aplicado a dos células (n
\geq 2).
Las células expuestas a hERG son seguidamente
transferidas a la cámara de registro y son sometidas a superfusión
con solución de HB-PS. La solución de pipeta para
los registros de células completas incluye aspartato de potasio
(130 mM), MgCl_{2} (5 mM), EGTA (5 mM), ATP (4 mM) y HEPES (10 mM)
a un pH ajustado a 7,2 con KOH. El comienzo del bloqueo de estado
estacionario de corriente hERG debido al compuesto del ensayo se
mide usando un modelo de impulsos con amplitudes fijas
(despolarización: + 20 mV durante 2 segundos; repolarización; -50
mV durante 2 segundos), repetido a intervalos de 10 segundos, a
partir de un potencial de mantenimiento de -80 mV. La corriente de
cola pico es medida durante la segunda etapa 2 a -50 mV. Se mantiene
un estado estacionario durante al menos 30 segundos antes de
aplicar el compuesto de ensayo compuesto testigo positivo. Se miden
las corrientes de cola picos hasta que se consigue un nuevo estado
estacionario.
Además de los criterios de selección in
vitro anteriormente descritos, los compuestos de la invención
pueden ser seleccionados usando las siguientes valoraciones de
sueño-despertar in vivo y fisiológicas:
Sueño no REM. Los análogos de
bencisoxazol se seleccionan si, en ratas machos adultos Wistasr, i)
las cantidades no REM picos sobrepasan un 55% de no REM por hora no
más tarde de la tercera hora posterior al tratamiento; (ii) la
naturaleza de este aumento en el sueño no REM es tal que el aumento
total acumulado neto de sueño no REM en las seis horas iniciales
posteriores al tratamiento (ajustado para la línea de base en el
correspondiente tiempo circadiano 24 horas antes, y con relación al
tratamiento de testigo de vehículo) es de no menos de 20 minutos,
en total, para dosis de compuesto que producen una consolidación del
sueño máximo de vida por la duración de la caída en sueño, cuando
el fármaco es suministrado por vía oral.
La expresión "tiempo de sueño pico no REM"
se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora,
con posterioridad al tratamiento, produciéndose la administración de
fármaco en el tiempo circadiano (CT) 18, que es 6 horas después de
apagar las luces en un laboratorio nocturno de ratas cuando son
albergadas en un ciclo de luz-oscuridad LD 12:12
(12 horas de luz y doce horas de oscuridad). Los criterios nominales
de 55% de sueño no REM por hora son equivalentes a 33 minutos de
sueño no REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "sueño no REM acumulado" se define como el aumento
acumulado neto total en el número de minutos de sueño no REM,
medido a través de la duración completa del efecto soporífero de un
fármaco que, normalmente, pero no siempre, se produce en las
primeras seis horas posteriores al tratamiento, ajustado para el
numero acumulado total neto de minutos de sueño no REM que se
produjo durante los correspondientes tiempos de línea de base de no
tratamiento del día registrados 24 horas antes, con relación a un
tratamiento similar con testigo de vehículo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "sesión de sueño" se refiere a un episodio
discreto de sueño continuo o casi continuo, comprendido por sueño
no REM, sueño REM o fases de sueño tanto no REM como REM,
delimitados antes y después del episodio por más de dos sucesos
contiguos de 10 segundo de desvelo. La siguiente descripción no
limitativa ilustra este concepto:
WWWW SSSSWSSSSSSSWWSSSSSSS WWWW, en que cada letra
representa el estado predominante de desvelo (S = sueño, W =
despertar) observado cada 10 segundos. El "suceso" de sueño
medido es de 21 sucesos de diez segundos o 3,5 minutos de
duración.
Consolidación del sueño. Los análogos de
becisoxazol se selecciona si, en ratas Wistar machos adultas, (i)
la duración absoluta de los episodios de sueño continuo más largos
(es decir, "suceso de sueño") posteriores al tratamiento es de
más de 13 minutos de duración; (ii) el suceso de sueño más largo
neto posterior al tratamiento es mayor o igual a 3 minutos cuando
es ajustado para una línea de base 24 horas antes, calculado con
relación a un tratamiento con vehículo; (iii) la duración absoluta
media de cada suceso cuando se halla la media por hora, sobre una
base de hora por hora, es mayor o igual a 5 minutos. Los criterios
de seleccionan anteriormente mencionados suponen que las fases de
sueño y desvelo se determinan continuamente cada 10 segundos (por
ejemplo, "sesiones" de puntación del sueño de 10 segundos),
que el sueño y el desvelo son medidos por vía poligráfica usando
criterios de EEG y EMG y los episodios de sueño (comprendidos por
sueño no REM y/o REM) se definen como "sesiones" continuas
hasta que el episodio es interrumpido por más de dos sucesos
antiguos de 10 segundos de desvelo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "duración más larga de la sesión de sueño" se
define como el número total de minutos que un animal permanece
dormido (frases de sueño no REM y/o REM) durante la sesión de sueño
más larga única que se produjo comenzando en una hora dada posterior
al tratamiento. Los criterios de medición de la "duración de la
sesión de sueño" suponen que el sueño es medido continuamente en
sucesos de 10 segundos y es valorado basado en el estado
predominante contabilizado o determinado de algún otro modo como
fase de sueño discreto (en que las fases de sueño son definidas como
sueño no REM, sueño REM o desvelo) durante el intervalo de 10
segundos que define cada suceso.
La expresión "duración de la sesión de sueño
medio" se define como la duración media (en minutos) de cada uno
y de la totalidad de los episodios o sesiones de sueño que
comenzaron en una hora dada, independientemente de la duración
individual de cada episodio o sesión.
Efectos secundarios concurrentemente
medidos: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en
ratas Wistar, machos adultos, estos compuesto (i) no producen
cantidades apreciables de insomnio recurrente; (ii) no inhiben
apreciablemente el sueño REM y (iii) no inhiben
desproporcionadamente la actividad locomotora y/o el tono motor con
relación a los efectos normales del propio sueño. Las definiciones
críticas para estas tres variables de efectos secundarios son como
sigue:
"Insomnio recurrente" se define como un
período de desvelo recurrente, esporádico o compensatorio que se
produce después de los efectos favorecedores del sueño de un agente
hipnótico o soporífero. El insomnio recurrente se observa
normalmente durante la fase de descanso circadiano habitual
6-18 horas posterior al tratamiento en
CT-18 (6 horas después de apagar las luces, LD
proporcionado de 12:12), pero se puede producir en cualquier
momento durante las 30 horas iniciales posteriores al tratamiento.
La recurrencia se considera inaceptable cuando, en la rata Wistar
macho adulta, el desvelo acumulativo en exceso asociado con el
insomnio recurrente es mayor que una reducción de 10% en la media
de los tiempos de sueño no REM horarios durante la fase de descanso
circadiano posterior al tratamiento (luces encendidas).
En ratas Wistar machos adultas, el insomnio
recurrente se manifiesta como un aumento del desvelo con relación a
los tiempos correspondientes en línea de base (24 horas anteriores)
posterior a un efecto de sueño inducido por un fármaco y el
insomnio recurrente se mide acumulativamente.
"Inhibición del sueño REM" se define como
la reducción del tiempo del sueño REM posterior al tratamiento a
CT-18 (6 horas después de apagar las luces; LD
12:12) a a CT-5 (5 horas después de encender las
luces, LD 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM
en más de 15 minutos (con relación a la línea de base y ajustado
para un tratamiento con vehículo), cuando son administrados a
CT-18 o CT-5, son considerados
inaceptables.
Como se define en la presente memoria
descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad
locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que
sobrepasa la reducción normal y esperada en la actividad de
comportamiento atribuible al sueño. La lógica impone que si un
animal esta dormido, normalmente habrá una reducción
correspondiente de la actividad locomotora. Si un compuesto
hipnótico o soporífero reduce los niveles de la actividad
locomotora en un exceso de 20% más que lo explicado por el sueño
solo, el compuesto se estima que es inaceptable. La actividad
locomotora (LMAS) o tono motor puede ser cuantificado objetivamente
usando cualquier forma de verificación de la actividad locomotora
de comportamiento (movimientos no específicos, verificación de la
actividad basada en telemetría, dispositivos de detección de
movimientos tridimensionales, actividad de correr en ruedas,
mediciones exploratorias o registros electromiográficos) en la
medida en que sea medida concurrentemente con mediciones de
sueño-desvelo objetivas en el mismo animal.
En una realización, la actividad locomotora en
la jaula del animal es medida usando dispositivos de biotelemetría
quirúrgicamente implantados en la cavidad peritoneal del animal; el
dispositivo implantable y el receptor de telemetría asociado
detectan cuánto es lo que un animal se desplaza en la jaula. El
sueño y el desvelo son medidos en sucesos de 10 segundos
simultáneamente. Los recuentos de la actividad locomotora por unidad
de tiempo se dividen por la cantidad concurrente del desvelo por la
misma unidad, produciendo una medición de la "intensidad
locomotora" (LMAI) para ese tiempo unitario.
Los compuestos hipnóticos o soporíferos
administrados en CT-18 (6 horas después de apagar
las luces, LD 12:12) que disminuyen la actividad locomotora por
despertar en tiempo unitario en más de 20% con relación al vehículo
se estimarían inaceptables.
En otra realización, los análogos de
bencisoxazol de la invención se seleccionan usando los criterios de
valoración de sueño-despertar y fisiológico in
vivo mostrados en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para evaluar estos criterios
de valoración de sueño-despertar y fisiológicos se
describieron con anterioridad. El "valor absoluto" mostrado en
la segunda columna de la tabla 4 se refiere al valor determinado
para cada compuesto del ensayo, mientras que el valor de
"cambio" mostrado en la tercera columna de la tabla 4 refleja
un valor ajustado en el que el valor absoluto es la diferencia a
partir del vehículo, mientras que los valores del vehículo son
ajustados para la línea de base.
En algunas realizaciones, la sesión de sueño más
larga es de más de 13 minutos de duración. En otras, es de más de
17 minutos de duración. En algunas realizaciones, la sesión de sueño
más larga neta posterior al tratamiento es mayor o igual a 3
minutos de duración. En otras, es mayor o igual a 6 minutos de
duración.
Otros criterios de valoración de
sueño-despertar y fisiológicos in vivo usados
para seleccionar análogos de bencisoxazol de la invención incluyen
la medición de la temperatura corporal aguda y la temperatura
corporal latente como un cambio en la línea de base con relación al
vehículo. El cambio de temperatura corporal aguda no debe
sobrepasar -0,60ºC, y el cambio de temperatura corporal latente no
debe sobrepasar +60ºC en un tiempo de 1-6 horas. La
temperatura corporal aguda (T_{1-6}) es ajustada
para la correspondiente línea de base medida 24 horas antes con
relación al vehículo (la disminución a partir del vehículo). La
temperatura corporal latente, medida 7-18 horas con
posterioridad al tratamiento con fármaco
(T_{7-18}) es ajustada para la correspondiente
línea de base medida 24 horas antes, con relación al vehículo (la
disminución a partir del vehículo).
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente
aceptables son administrados por vía oral, nasal, transdermal,
pulmonar, de inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal,
intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En otra
realización, el compuesto es administrado por vía oral. Un experto
en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de
administración.
En algunas realizaciones, un compuesto de
fórmula IV-IVd es administrado en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá
los diversos procedimientos para crear sales farmacéuticamente
aceptables e identificar la sal apropiada. En otra realización, el
compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable es incluido en una
composición farmacéutica.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo,
seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos,
pájaros y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas,
ovejas, cerdos, caballos o aves) y animales de laboratorio (por
ejemplo, ratas, ratones, cobayas o pájaros). Normalmente, el sujeto
es un ser humano.
Un sujeto que necesita tratamiento tiene un
enfermedad o trastorno que puede afectar al estado de salud y/o el
bienestar del sujeto.
Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno
del sueño. Es bien conocido en la técnica que ciertos trastornos
médicos, por ejemplo, los trastornos del sistema nervioso central
(CNS), por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos, por
ejemplo, ansiedad, pueden tener un componente de trastorno del
sueño, por ejemplo, privación del sueño. Por tanto, "tratar un
trastorno del sueño" incluye también tratar un componente de
trastorno del sueño de otros trastornos, por ejemplo, trastornos de
CNS. Además, el tratamiento de un componente de trastorno del sueño
de trastorno del CNS puede tener también el efecto ventajoso de
mejorar otros síntomas asociados el trastorno. Por ejemplo, en
algunos sujetos que experimentan ansiedad asociada a privación del
sueño, el tratamiento del componente de privación del sueño trata
también el componente de ansiedad. Por tanto, la presente invención
incluye también un procedimiento para tratar estos trastornos
médicos.
Por ejemplo, los trastornos del sueño asociados
con trastornos mentales incluyen psicosis, trastornos del ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos de pánico o adicciones. Los
trastornos mentales específicos incluyen, por ejemplo, depresión
trastorno obsesivo-compulsivo, neurosis/trastorno
afectivo, neurosis/trastorno depresivo, neurosis de ansiedad,
trastorno distímico, trastornos del comportamiento, trastornos del
ánimo, esquizofrenia depresión maníaca, delirio y alcoholismo.
Los trastornos del sueño asociados con
trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, trastornos
degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad
Huntington, enfermedad de Alzheimer, insomnio familiar mortal,
epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del
sueño y migrañas relacionadas con el sueño. Los trastornos del
sueño asociados con otros trastornos médicos incluyen, por ejemplo,
enfermedad del sueño, isquemia cardiaca nocturna, enfermedad de
obstrucción pulmonar crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo
gastroesofágico relacionado en el sueño, enfermedad de úlcera
péptica y síndrome de fibrositis.
En algunas circunstancias, los trastornos del
sueño están asociados también con dolor, por ejemplo, dolor
neuropático asociado con el síndrome de piernas inquietas, migraña,
hiperalgesia, dolor de fibromialgia, sensibilidad aumentada o
exagerada al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor
aguado; dolor sordo; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor
de espalda; síndromes I y II dolor regional complejo; dolor
artrítico, dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con una
infección, por ejemplo, HIV; dolor post-polio y
neuralgia post-herpética, dolor fantasma de las
extremidades; dolor laboral; dolor de cáncer; dolor de
post-quimioterapia; dolor de
post-apoplejía, dolor
post-operatorio, neuralgia, estados asociados con
dolor visceral que incluyen síndrome de irritación intestinal,
migraña y angina.
Otros trastornos del sueño incluyen, por
ejemplo, acortamiento del sueño, alargamiento del sueño, síndrome
de somnolencia, mioclonia fragmentada, hiperhidrosis del sueño,
trastorno del sueño asociado con la menstruación, trastorno del
sueño asociado con el embrazo, alucinaciones hipnagógicas de terror,
taquipnea neurogénica relacionada con el sueño,
laringo-espasmo relacionado con el sueño y los
síndrome de bloqueo del sueño.
El insomnio se clasifica normalmente en insomnio
de comienzo del sueño, en el que un sujeto tarda más de 30 minutos
en conciliar el sueño; e insomnio de mantenimiento del sueño, en el
que el sujeto pasa más de 30 minutos despierto durante un período
de sueño esperado o, por ejemplo, despertando antes del tiempo
deseado para despertar, con dificultad o incapacidad de volver a
dormir. Los compuestos descritos son particularmente eficaces para
tratar insomnio de aparición del sueño y de mantenimiento del sueño,
insomnios que resultan de trastornos de ajuste de ritmo circadiano
o insomnio que resulta de trastornos del CNS. Una realización es
tratar un sujeto para un trastorno de ajuste del ritmo circadiano.
Otra realización es tratar un sujeto para insomnio que resulta de
un trastorno del ánimo. En otras realizaciones, un sujeto es tratado
de apnea del sueño, sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de
extremidades inquietas, insomnio de comienzo del sueño e insomnio de
mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto es tratado de
insomnio de comienzo del sueño o insomnio de mantenimiento del
sueño. Los compuestos descritos son eficaces para tratar el insomnio
de comienzo del sueño. Los compuestos descritos son eficaces
también para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño. En una
realización, los compuestos descritos mejoran la calidad del sueño,
por ejemplo, se aumenta la cantidad de sueño de ondas lentas.
El régimen de dosificación que utilizan los
compuestos se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores
que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del
paciente; la gravedad del estado que va a ser tratado; la vía de
administración; la función renal y hepática del paciente y el
compuesto particular o sal del mismo empleado. Un facultativo o
veterinario experto podrá determinar y recetar fácilmente la
cantidad eficaz del fármaco necesario para tratar, prevenir,
contrarrestar o detener el progreso del estado.
Las dosificaciones orales en seres humanos de la
presente invención, cuando son usadas para los efectos indicados,
variarán en el intervalo entre aproximadamente 0,05 y 5000 mg/día
por vía oral. las cantidades eficaces de los compuestos descritos
varían normalmente en el intervalo entre aproximadamente 0,01 mg por
día y aproximadamente 100 mg por día y entre aproximadamente 0,1 mg
por día y aproximadamente 10 mg/día. Las técnicas para la
administración de los compuestos descritos en la invención se
pueden encontrar en la publicación "Remington. the Science and
Practice of Pharmacy", 19th edition, Marck Publishing Co., Easton
PA (1995).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, se
obtiene una sal ácida de un compuesto que contiene un grupo amino u
otro básico haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado, como cloruro de hidrógeno, bromuro de
hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares. Los
compuestos con un grupo amonio cuaternario pueden contener también
un contraión como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y
similares. Otros ejemplos de estas sales incluyen hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos,
acetatos, sulfatos, tartratos, por ejemplo
(+)-tartratos, (-)-tartratos o sus
mezclas que incluyen mezclas racémicas, succinatos benzoatos y
sales con aminoácidos, como ácido glutámico.
Las sales de compuestos que contienen ácido
carboxílico u otro grupo funcional ácido se preparan haciéndolos
reaccionar con una base adecuada. Esta sal farmacéuticamente
aceptable se prepara con una base que proporcione un catión
farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos
(especialmente sodio y potasio), sales de metales alcaninoterréos
(especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de
amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas
fisiológicamete aceptables como trimetilamina, trietilamina,
morfolina, piridina, piperazina, picolina, triciclohexilamina,
N,N'-dibencilenciamina,
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)amina,
tri-(2-hidroxietil)amina, procaína,
dibencil-piperidina,
N-bencil-fenetilamina,
dihidrodietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilonamina,
locamina, N-metilglutamina, colidina, quinina,
quininolina y amino ácidos básicos como lisina y
arginina.
arginina.
En algunas realizaciones, ciertos compuestos y
sus sales existen también en forma de solvatos, por ejemplo,
hidratos y la presente invención incluye cada solvato y sus
mezclas.
Los compuestos descritos y sus sales o solvatos
pueden existir en más de una forma cristalina, por ejemplo,
"polimorfos cristalinos" o "polimorfos". Los polimorfos
cristalinos de los compuestos descritos se preparan mediante
cristalización bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, usando
diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para una
recristalización; cristalización a diferentes temperaturas, diversos
modos de enfriamiento, que varían en la gama de enfriamiento muy
rápido a muy lento durante la cristalización y similares. Los
polimorfos pueden obtenerse también por calentamiento o fusión de
los compuestos descritos seguido de un enfriamiento gradual o
rápido. La presencia de polimorfos se determina mediante
espectroscopía de resonancia magnética nuclear de sólida,
espectroscopia infrarrojos, calorimetría de exploración diferencial,
difracción de polvos por rayos X y otras técnica conocidas por un
experto en la técnica.
En una realización, los compuestos descritos en
la presente memoria descriptiva y sus sales farmacéuticamente
aceptables son usados en preparaciones farmacéuticas en combinación
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen materiales
de carga de sólidos inertes o diluyentes y soluciones acuosas u
orgánicas esterilizadas. Los compuestos estarán presentes en estas
composiciones en cantidades suficientes para proporcionar la
cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en la
presente memoria descriptiva. Las técnicas para la formulación y
administración de los compuestos descritos de la invención se
pueden encontrar en la publicación anterior Remington: the
Science and Practice of Pharmacy, anteriormente.
Normalmente, el compuesto se prepara para una
administración oral, en la que los compuestos descritos o sus sales
se combinan con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado
para formar capsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes,
soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares
contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en
peso del ingrediente activo y un aglutinante como goma de
tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
como fosfato de dicalcio; un agentes disgregante, como almidón de
maíz, almidón de patata o ácido algínico, un lubricante como
estearato de magnesio y/o un agente edulcorante como sacarosa,
lactosa, sacarina, xilitol y similares. Cuando una forma de
dosificación es una cápsula, a menudo contiene además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como un aceite
graso.
En algunas realizaciones, están presentes otros
diversos materiales como revestimiento o para modificar la forma
física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, en algunas
realizaciones, los comprimidos están revestidos con goma laca,
azúcar o ambos. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir
contiene, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil- y propil-parabenes como
conservantes, un colorante y un agente de sabor como sabor de
cereza o naranja y similares.
Para algunas realizaciones que se refieren a una
administración parenteral, los compuestos descritos o sus sales,
solvatos o polimorfos, pueden ser combinados con medios acuosos u
orgánicos esterilizados para formar soluciones o suspensiones
inyectables. Las composiciones inyectables son, por ejemplo,
soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Las composiciones
pueden ser esterizadas y/o contener adyuvantes como agentes
conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes,
promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o
tampones. Además, pueden contener también otras sustancias con
utilidad terapéutica. Las composiciones se preparan según
procedimientos convencionales de mezcladura, granulación o
revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a
75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.
Por ejemplo, las soluciones inyectables se
producen usando disolventes como aceite de sésamo o cacahuete o
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales
farmacéuticamente aceptables solubles en agua de los compuestos. En
algunas realizaciones las dispersiones se preparan en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Bajo
condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante útil para evitar el crecimiento de
microorganismos. Las expresiones "administración parenteral" y
"administrado por vía parenteral", como se usan en la presente
memoria descriptiva, significan modos de administración sistintos
de la administración tópica, habitualmente por inyección e incluyen,
sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular,
intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital,
intracardiaca, intrarrenal, intraperitoneal, transtraqueal,
subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide,
intraespinal e intraesternal.
Para una administración rectal, las
composiciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo,
preparaciones, supositorios o enemas tópicos. Los supositorios se
preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones
grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener
adyuvantes como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o
emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión
osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras
sustancias con utilidad terapéutica. Las composiciones se preparan
según procedimientos convencionales de mezcladura, granulación o
revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a
75%, por ejemplo, aproximadamente 1 a 50% del ingrediente
activo.
En algunas realizaciones, los compuestos se
formulan para suministrar el agente activo mediante administración
pulmonar, por ejemplo, administración de una formulación de aerosol
que contiene el agente activo a partir, por ejemplo, de un
pulverizador de bomba manual, nebulizador o inhalador de dosis
medida presurizada. En algunas realizaciones, las formulaciones
adecuadas de este tipo incluyen también otros agentes como agentes
antiestáticos, para mantener los compuestos descritos en forma de
aerosoles eficaces.
Un dispositivo de suministro de fármacos para
suministrar aerosoles comprende un bote de aerosol adecuado con una
válvula medidora que contiene una formulación farmacéutica de
aerosol como la descrita y un alojamiento actuador adaptado para
albergar el bote y permitir el suministro de fármaco. El bote en el
dispositivo de suministro de fármaco tiene un espacio de cabeza que
representa más de aproximadamente 15% del volumen total del bote. A
menudo, el polímero destinado a una administración pulmonar se
disuelve, se pone en suspensión o se emulsiona en una mezcla de un
disolvente, tensioactivo y propelente. La mezcla es mantenida bajo
presión en un bote que ha sido sellado con una válvula
medidora.
Para una administración nasal, puede ser usado
un vehículo sólido o líquido. El vehículo sólido incluye un polvo
grueso que tiene un tamaño de partículas en el intervalo, por
ejemplo, de aproximadamente 20 aproximadamente 500 micrómetros y
esta formulación es administrada mediante inhalación rápida a través
de los conductos nasales. En algunas realizaciones, cuando se usa
el vehículo líquido, la formulación es administrada como una
pulverización nasal o gotas que incluye aceite o soluciones acuosas
de los ingredientes activos.
Están contempladas también formulaciones que son
formas de dosificación fácilmente dispersables, conocidas también
como formas de "dosis rápida". En particular, algunas
realizaciones de la presente invención son formuladas como
composiciones que liberan sus ingredientes activos en un período de
tiempo corto, por ejemplo, normalmente menos de aproximadamente
cinco minutos, por ejemplo, menos de aproximadamente noventa
segundos. Además, algunas realizaciones de la presente invención
son formuladas como composiciones que liberan sus ingredientes
activos en menos de aproximadamente treinta segundos, por ejemplo,
en menos de aproximadamente diez o quince. Estas formulaciones son
adecuadas para una administración a un sujeto a través de una
diversidad de vías, por ejemplo, mediante inserción en una cavidad
corporal o aplicación a una superficie corporal húmeda o herida
abierta.
Normalmente, un "dosificación rápida" es
una forma de dosificación sólida que es administrada por vía oral,
que se dispersa rápidamente en la boca y, por tanto, no necesita un
gran esfuerzo para tragar y permite que el compuesto se ingiera o
se absorba rápidamente a través de las membranas mucosales orales.
En algunas realizaciones, pueden ser usadas también formas
dosificación rápidamente dispersables adecuadas en otras
aplicaciones, que incluyen el tratamiento de heridas y otras
agresiones corporales y estados de enfermedad en los que no es
posible una liberación del medicamento mediante la humedad
externamente suministrada.
Las formas de "dosis rápida" son conocidas
en la técnica; véase, por ejemplo, las formas de dosificación
efervescentes y los revestimientos de liberación rápida o
micropartículas insolubles en las patentes de EE.UU. nº 5.578.322 y
5.607.697; espumas liofilizadas y líquidos en las patentes de EE.UU.
nº 4.642.903 y 5.631.023; hilados fundidos de formas de
dosificación en las patentes de EE.UU. nº 4.855.326, 5.380.473 y
5.518.730; fabricación de formas libres sólidas en la patente de
EE.UU. nº 6.471.992; matriz portadora basada en sacáridos y un
aglutinante líquido en las patentes de EE.UU. nº 5.587.172,
5.616.344, 6.277.406 y 5.622.719 y otras formas conocidas en la
técnica.
Los análogos de bencisoxazol de la invención son
formulados también como formulaciones de "liberación por
impulsos", en las que el análogo es liberado a partir de las
composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (es decir,
impulsos). Los análogos de bencisoxazol son formulados también como
formulaciones de "liberación sostenida" en las que el análogo
es continuamente liberado a partir de la composición farmacéutica
durante un período prolongado.
También están contempladas formulaciones, por
ejemplo, formulaciones líquidas, que incluyen agentes encapsulantes
y solvatantes cíclicos o acíclicos, por ejemplo, ciclodextrinas,
poliéteres o polisacáridos (por ejemplo, metilcelulosa). Por
ejemplo, derivados de \beta-ciclodextrina
polianiónica con un grupo de sal de sulfonato de sodio separado de
la cavidad lipófila por un grupo separador de alquil-éter de
polisacáridos. En una realización, el agente es metilcelulosa. En
otra realización, el agente es un derivado polianionico de
\beta-ciclodextrina con una sal de sulfonato de
sodio separada de la cavidad lipófila por un grupo separador de
butil-éter, por ejemplo, CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Un
experto en la técnica puede evaluar las relaciones adecuadas de la
formulación agente/compuesto descrito preparando una solución del
agente en agua, por ejemplo, una solución al 40% en peso;
preparando diluciones en serie, por ejemplo, para preparar
soluciones de 20%, 10%, 5%, 2,5, 0% (testigo) y similares;
añadiendo un exceso (en comparación con la cantidad que puede ser
solubilizada por el agente) del compuesto descrito; mezclando bajo
condiciones apropiadas, por ejemplo, por calentamiento, agitación,
ultrasonidos y similares; centrifugando o filtrando las mezclas
resultantes para obtener soluciones transparentes y analizando las
soluciones en cuanto a la concentración del compuesto descrito.
Además de las formulaciones terapéuticas
anteriormente descritas, una terapia que incluye los compuestos de
la presente invención incluye opcionalmente la administración
conjunta con al menos una de las terapias adicionales, por ejemplo,
fármacos o tratamientos físicos o de comportamiento (por ejemplo,
terapia de luz, estimulación eléctrica, modificación del
comportamiento, copia cognitiva, modificación del ritmo circadiano y
similares). Esta práctica se denomina una "terapia de
combinación". La otra terapia o terapias en la terapia de
combinación incluyen terapias reconocidas por un experto en la
técnica como deseables en combinación con el compuesto de la
invención, por ejemplo, terapias conocidas en la técnica o terapias
que son propuestas o descubiertas en la técnica para tratar
trastornos del sueño o tratar enfermedades asociadas con trastornos
del sueño, por ejemplo, terapias para cualquiera de los trastorno
del sueño u otros estados descritos en la presente memoria
descriptiva. En otras realizaciones, el compuesto es administrado
como una terapia de combinación mientras que en otras realizaciones
es administrado como una monoterapia.
Normalmente, el compuesto es administrado como
una monoterapia.
Un experto en la técnica apreciará que una
terapia administrada en combinación con los compuestos de la
presente invención está dirigida a la misma o a una diferente diana
de trastorno que la que está siendo tratada por los compuestos de
la presente invención. La administración del compuesto de la
invención es la primera, seguida de la otra terapia; o
alternativamente, la administración de la otra terapia puede ser la
primera. La otra terapia es cualquiera conocida en la técnica para
tratar, prevenir o reducir los síntomas del trastorno diana, por
ejemplo, un trastorno del sueño u otros trastornos, por ejemplo,
otros trastornos del CNS. Además, algunas realizaciones de la
presente invención tienen compuestos administrados en combinación en
otras terapias conocidas para el trastorno diana. Además de ello,
la otra terapia incluye cualquier agente de utilidad para el
paciente cuando es administrado con la combinación del compuesto
descrito.
Por ejemplo, en algunas realizaciones en las que
la otra terapia es un fármaco, es administrado en forma de una
formulación separada o en la misma formulación que el compuesto de
la invención. Un compuesto de la invención es administrado en una
terapia de combinación con al menos uno de: medicaciones con receta
medica disponibles en el comercio que incluyen, pero sin
limitación, antihistaminas, agentes antimicrobianos, agentes
fungistáticos, agentes germicidas, hormonas, agentes antipiréticos,
agentes antidiabéticos, broncodilatadores, agentes antidiarreicos,
agentes antiarrítmicos, agentes de dilatación de las coronarias,
glicósidos, espasmolítico, agentes antihipertensores,
antidepresivos, agentes anti-ansiedad, agentes
antipsicóticos, otros agentes psicoterapéuticos, esteroides,
corticoesteroides, analgésicos, medicaciones frías, vitaminas,
sedantes, hipnóticos, anticonceptivos, fármacos antiinflamatorios
no esteroidales, agentes para disminuir la glucosa en sangre,
agentes para disminuir el colesterol, agentes anticonvulsivos,
otros agentes antiepilépticos, inmunomoduladores, anticolinérgicos,
simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes vasodilatadores,
anticoagulantes, antiarrítmicos, prostaglandinas que tienen diversas
actividades farmacológicas, diuréticos, adyuvantes del sueño,
agentes antihistamínicos, agentes antineoplásticos, agentes
oncoliticos, antiandrógenos, agentes antimalaria, agentes
antileprosos y otros diversos tipos de fármacos. Por ejemplo, los
agonistas de GABA, moduladores
alfa-2-delta, otros antagonistas de
5-HT2a y agonistas inversos son útiles en
combinación con los compuestos de la invención para tratar
trastornos del sueño. Véase la publicación de Goodman and Gilman
"The Basis of Terapeutics" (Eighth Edition, Pergamon Press,
Inc, USA, 1990) y el índice Merck (undécima edición, Merck &
Co., Inc., USA 1989).
Ejemplos de fármacos usados en combinación con
los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación,
AMBIEN® STILINOX® (tartrato de zolpidem), indiplon, ESTORRA®
(eszopiclona), NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® (pregabalina),
eplivancerina, SONATA® (zaleplon), LUNESTA® (eszopiclona),
ZOPICLONE® (imovane), DESYREL® (hidrocloruro de trazodona),
SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL® (clozapina), ZYPREXA®
(olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y antagonistas de
melatonina, por ejemplo, ROSEREM® (rameltron).
En una realización, los compuestos de la
invención son útiles en combinación con una terapia mecánica como
CPAP. "CPAP" o "presión positiva continua de las vías
respiratorias" es un tratamiento mecánico para la apnea del
sueño y otros trastornos de la respiración relacionados con el sueño
(incluidos los ronquidos) que se administran normalmente a través
de la nariz o la boca del paciente.
Bajo un tratamiento CPAP, un individuo lleva una
máscara de plástico de ajuste hermético sobre la nariz cuando
duerme. La máscara está unida a un compresor que obliga a pasar el
aire por la nariz, creando una presión positiva en las vías
respiratorias del paciente. En principio del procedimiento es que la
presurización de las vías respiratorias proporciona una acción de
"entablillado" mecánico, que evita o reduce el colapso de las
vías respiratorias y, por lo tanto, la apnea del sueño obstructiva.
Aunque se observa una respuesta terapéutica en la mayoría de los
pacientes que experimentan un tratamiento CPAP, muchos pacientes no
pueden tolerar el aparato o la presión y rechazan el tratamiento.
Además de ello, recientes estudios de verificación del seguimiento
demostraron que el cumplimiento a largo plazo con un tratamiento
CPAP es muy escaso. Es conocido que los pacientes se quitan la
máscara mientras duermen.
En un aspecto, el compuesto de la invención es
administrado conjuntamente con un dispositivo de CPAP para
favorecer el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención es
administrado conjuntamente con un dispositivo CPAP para mejorar el
sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención es administrado
conjuntamente con un dispositivo de CPAP para mejorar el
cumplimiento con respecto al tratamiento CPAP. Aunque no se desean
vinculaciones de carácter teórico, se cree que administrando una
cantidad eficaz de un compuesto favorecedor del sueño de la
invención a un paciente, juntamente con un tratamiento CPAP, el
paciente dormirá mejor y de forma más sana y, por lo tanto, no será
tan probable que se quite la máscara.
En una realización, el compuesto de la presente
invención es administrado antes del tratamiento CPAP. En otra
realización, el compuesto de la presente invención es administrado
sustancialmente al mismo tiempo que el tratamiento CPAP. En una
realización, la administración paralela de una cantidad eficaz del
compuesto se realiza añadiendo un canal de aerosol adicional a la
parte de tratamiento con aire a presión del dispositivo CPAP,
administrando así el compuesto de la presente invención en una forma
nebulizada a través de la máscara nasal o bucal del dispositivo
CPAP. Alternativamente, puede ser añadida una cantidad eficaz del
compuesto al agua en el depósito de líquido que normalmente es
parte del dispositivo de tratamiento CPAP.
Usando el tratamiento de máscara CPAP, el
compuesto de la invención es administrado en una concentración baja
durante toda la noche, o a concentraciones superiores, en forma de
un bolo, en valores de tiempo diferentes en el comienzo y durante
el transcurso de la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Una síntesis general de un compuesto de
bencisoxazol-piperazina se muestra en el Esquema
1
Se hizo reaccionar
3-cloro-1,2-bencisoxazol
con piperazina en exceso en presencia de piridina para proporcionar
3-(piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol
(3A) con un rendimiento de 76%. Una aminación reductora del
compuesto (3A) con
2-carbometoxi-2-metil-propionaldehído
proporcionó la piperazina alquilada (4A), que se purificó sobre gel
de sílice. Una hidrólisis básica del éster metílico de (4A) en
etanol acuoso seguido de una acidificación proporcionó el ácido
carboxílico (1) en forma de la sal de mono-HCl.
Los compuestos de sulfonamidas pueden ser
sintetizados, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El sueño en mamíferos se puede dividir en el
sueño que se produce durante período de rápido movimiento de los
ojos (REM), acompañado de una actividad cerebral sustancial y
períodos de sueño no REM acompañados de una actividad cerebral
disminuida. Normalmente, un período de sueño de tiempo nocturno
normal está ocupado principalmente por sueño NREM y, por tanto, la
acumulación de NREM puede servir como una medida de al acumulación
total del sueño, por ejemplo, el NREM significativamente disminuido
puede ser asociado con insomnio y una acumulación de "falta de
sueño", por ejemplo, una necesidad filológica acumulada de sueño
que tiende a persistir hasta que se acumula una cantidad suficiente
de sueño adicional. Por tanto, un aumento de NREM asociado con un
tratamiento puede indicar la eficacia del tratamiento para tratar el
insomnio.
La calidad del sueño puede estar asociada con la
continuidad del sueño o el mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un
sujeto con apnea del sueño se despierta numerosas veces durante un
período de sueño, por ejemplo, el sujeto tiene dificultad para
mantener un sueño continuado. Aunque este sujeto puede acumular una
duración típica de sueño nocturno, por ejemplo, 8 horas, el sueño
no es reparador debido al despertar provocado por la apnea del
sueño. Por tanto, un aumento en la sesión de sueño ininterrumpido
más larga (LUSB, conocido también como sesión de sueño más larga)
asociada con un tratamiento puede indicar la eficacia del
tratamiento para mejorar la continuidad del sueño y, por lo tanto,
para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño.
El desvelo del sueño, la actividad locomotora y
la temperatura corporal son verificados en ratas Wister machos
tratados con un compuesto del ensayo (es decir, análogo de
bencisoxazol) inicialmente a una concentración de 10 mg/kg. Son
valoradas dosis superiores e inferiores para compuestos
seleccionados (por ejemplo, una elevada de 45 mg/kg y otra tan baja
como sea necesario para establecer una dosis sin efectos). Los
tratamientos son administrados CT-18, el valor pico
del período dominado de actividad (6 horas después de apagar las
luces) y los efectos soporíferos producidos (inductores del sueño)
caracterizados por un tiempo de sueño no REM aumentado, continuidad
del sueño aumentada pero sin evidencia de inhibición del sueño REM o
insomnio recurrente.
El desvelo del sueño, la actividad locomotora y
la temperatura corporal se verificaron in vivo con diversos
compuestos de la invención. Ratas Wister machos adultos (250 g en el
momento de la cirugía, laboratorios Charles River Wilmington MA)
fueron anestesiadas (isoflourano al 2% en oxígeno de calidad médica)
y quirúrgicamente preparadas con implante craneal para permitir un
registro de encefalogramas (EEG) y electromiogramas (EMG) crónicos.
La temperatura corporal y la actividad locomotora se verificaron a
través de un transmisor en miniatura (Mini-Mitler,
Bend, OR) quirúrgicamente colocado en el abdomen. El implante
craneal consistía en tornillos de acero inoxidable (2 frontales [+
3,2 AP desde bregma, \pm 2,0 ml] y dos occipitales [-6,9 AP, \pm
5,5 ml]) para el registro de EEG. Se colocaron dos alambres de acero
inoxidable revestidos con Teflon® bajo los músculos trapezoidales
de la nuca para el registro de EMG. Todos los plomos fueron soldados
a un conector en miniatura antes de la cirugía y se esterilizó con
gas en óxido de etileno. El conjunto del implante se fijó al cráneo
con hilo dental acrílico. Se dejó un mínimo de tres semanas para la
recuperación quirúrgica.
Cada rata fue permanentemente albergada en su
propia jaula de registro individual colocada en compartimentos
ventilados separados de cabinas de acero inoxidable diseñadas a
medida. Cada jaula fue mejorada con elevador superior de filtro y
un conmutador de pivote giratorio inferior. Estaban disponibles
alimentos y agua libitum. Se mantuvo un ciclo de 24 h de
luz-oscuridad (12 horas de luz y 12 horas de
oscuridad) durante todo el estudio. Los animales estuvieron sin
perturbaciones al menos 48 horas antes y después de los
tratamientos.
El sueño y el desvelo se determinaron usando un
dispositivo "SCORE-2004®" (Hypnion,
Worcester, MA), un sistema de verificación del
sueño-despertar y fisiológico basado en internet. El
sistema verificó el EMG ampliado (banda de paso
1-30 Hz), EMG (banda de paso 10-100
Hz), temperatura corporal y actividad locomotora no específica
(LMA) a través de telemetría y actividad bebedora, de forma continua
y simultanea. Los estados de vela fueron clasificados en línea como
no REM (NREM), sueño REM, despertar o despertar de dominación teta
cada 10 segundos. Los recuentos de actividad bebedora y actividad
locomotora y la temperatura corporal fueron cuantificados y
registrados cada minuto, usando algoritmos de extracción de
características de EEG y de coincidencia de modelos. A partir de
estos datos, se obtuvo así una sesión más larga de sueño
ininterrumpido (LUSB). El algoritmo de clasificación usó lentillas
de estado de vela de EEG individualmente tomados más criterios de
EMG para diferenciar el sueño REM del desvelo de dominio teta más
funciones de contexto dependientes del comportamiento (por ejemplo,
si el animal está bebiendo, está despierto). La intensidad de la
actividad bebedora y locomotora (LMA) se registraron cada 10
segundos, mientras que la temperatura corporal se registró cada 10
segundos, y la temperatura corporal se registró cada minuto, la
actividad locomotora se detectó mediante un receptor de telemetría
(Mini-Mitler) por debajo de la jaula. Las mediciones
de telemetría (LMA y temperatura corporal) no forman parte del
algoritmo de valoración; por tanto, la valoración del sueño y los
datos de telemetría fueron medidas independientes.
Los compuestos fueron administrados a
CT-18, el valor pico de período dominado por la
actividad, se permitió un tiempo suficiente para observar en el
trascurso del tiempo el efecto del tratamiento antes de encender
las luces (6 horas después del tratamiento). Los compuesto se
pusieron en suspensión en metilcelulasa al 0,25% o 0,5%
esterilizada (1-2 ml/kg). Los tratamientos fueron
administrados por vía oral en forma de un bolo.
Se empleó un diseño de estudio de grupo
paralelo. Se retiraron testigos de vehículo de un grupo grande
(N>200): se seleccionó un subconjunto de testigos de vehículo
reunidos, basados en una coincidencia por ordenador con la línea de
base previa al tratamiento de 24 horas del grupo de tratamiento
activo.
Se contabilizaron los siguientes parámetros
farmacocinéticos a partir de las concentraciones individuales en
plasma del compuesto de bencisoxazol modificado, usando una
aproximación no compartimental y un programa de ordenador
farmacocinético apropiado y validado (por ejemplo, WinNonlin
Professional). Los valores de las concentraciones expresados como
BLQ se ajustaron a cero. Sí hay disponibilidad de datos de la
concentración, se hacen cálculos intermedios (datos no QC.d) entre
períodos, si es posible. La escalada de las dosis no depende de los
cálculos farmacocinéticos.
Se contabilizaron las estadísticas descriptivas,
incluidas la media, desviación típica, coeficiente de variación,
media geométrica, mediana, mínimo y máximo para cada parámetro
farmacocinético por grupo de dosis. Se proporcionaron las
estadísticas descriptivas para AUC (0-t),
AUC(0-inf) y Cmax trasformados con log
natural para cada nivel de dosis. Además, se proporcionan gráficos
de la concentración media y mediana frente al tiempo.
Se explora la proporcionalidad de la dosis a
continuación de una medicación de estudio, analizando las variables
farmacocinéticas AUC (0-t), AUC
(0-inf) y Cmax trasformados con log natural con un
modelo lineal que incluye la dosis trasnsformada con log natural
como covariantes. La proporcionalidad de la dosis se concluye si el
intervalo de confianza de 95% para la pendiente de la covariante
incluye el valor de 1. La linealidad de la dosis para AUC
(0-t), AUC(0-inf) y Cmax se
explora también mediante un modelo lineal. Véase por ejemplo,
Gibaldi y Perrier, Pharmacokinetics, segunda edición Marcel
Dekker, New York, New York (1982). Se usaron en los cálculos los
tiempos de recogida de muestras nominales, excepto cuando los
tiempos reales de tomas de muestras caían fuera de los intervalos
de tiempos aceptables especificados para el protocolo. Se estimaron
los siguientes parámetros:
- C_{max}
- Concentración máxima en plasma.
- T_{max}
- Tiempo para concentración máxima.
- C_{max} y T_{max}
- Fueron recogidos directamente a partir de los datos de concentración de tiempo.
- AUC_{0-t}
- Área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo 9 hasta el último valor del tiempo con concentraciones medibles, estimada mediante la regla trapezoidal lineal.
\newpage
- AUC_{0-00}
- Área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo extrapolada hasta el infinito, calculada usando la fórmula:
AUC_{0-00} =
AUC_{0-1} +
C_{0}/\lambda_{0}
- \quad
- En la que C_{t} es la ultima concentración medible en plasma y \lambda_{z} es la constante de la velocidad de eliminación de fase terminal estimada usando una regresión lineal logarítmica durante la fase de eliminación terminal. El número de puntos usado en el cálculo de \lambda_{z} se determinó mediante inspección visual de los datos que describen la fase terminal. Se usaron al menos los tres últimos valores del tiempo con valores medibles en el cálculo de \lambda_{z}. El número de puntos usados en el cálculo \lambda_{z} está basado en la mejor correlación (ajustada a r_{2}) obtenida para los puntos de tiempo que describen la fase eliminación terminal. Un valor ajustado de r_{2} para la línea de regresión se considera que define exactamente la fase de eliminación terminal si el valor es >0,7.
- T_{1/2}
- Semi-vida de eliminación, determinada mediante In(2) \lambda_{z}.
- CL
- Desaparición sistémica; para bolo o infusión intravenoso, calculada usando la fórmula:
CL =
Dosis/AUC_{0-00}
- \quad
- Se expresa CL/F, en que F= biodisponibilidad absoluta, para todas las demás vías de administración.
- V_{2}
- Volumen de distribución para todas las vías de administración, calculado usando la fórmula:
V_{a} =
CL\lambda_{z}
- \quad
- CL/F se usa para calcular V_{2}/F para vías extravasculares de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un análisis farmacocinético usando la
edición profesional de WinNonlin (Pharsight Corporation, version 3.3
o 4.1). Las estadísticas descriptivas como la media y la desviación
típica se calculan en Microsoft Excel (versión 8.0e).
El metabolismo de los artículos en el ensayo en
hepatocitos crioconservados de monos y seres humanos se ensaya como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales
Se diluye la muestra con DMSO para preparar
soluciones madre 100 \mum y 10 \muM. Se prepara ácido fórmico
al 0,1% en acetonitrilo mediante la adición de 1 l de ácido fórmico
por 1 ml de acetonitrilo (se almacena a temperatura ambiente
durante 3 meses). Se preparan placas de inactivación de 96 pocillos
de 10 minutos, 60 y 120 minutos con 150 \mul de acetonitrilo +
ácido fórmico al 0,1% en cada pocillo. Se almacena en hielo o se
refrigera.
Seguidamente los hepatocitos son descongelados y
se colocan 100 \mul de suspensión célular en un tubo de
microcentrifugadora con 100 \mul de Azul de Trípano al 0,4% y se
mezcla suavemente mediante inversión. Una pequeña cantidad de la
suspensión celular de teñida (aproximadamente 15 \mul) se coloca
en un hematocitómetro limpio con un cubre objetos. El
hematocitómetro se coloca en la fase del microscopio y el foco y la
potencia se ajustan hasta que un único cuadrado de recuento llena
el campo. Se hace un recuento del número de células en los cuatro
cuadrados subdivididos en esquinas superiores del hematocitómetro.
Las células viables son opalescentes, redondas y pálidas con un
contorno más oscuro. Las células no viables son azul oscuro
opaco.
El % de viabilidad se calcula como el número de
células viables dividido por las células totales x 100.
La densidad de células viables y el número total
de células viables se calculan:
Densidad de células viables (D) = Media de 3
células viables contadas (C) x 10^{4 x f2}; número total células
viables (E) = d x 20 (volumen de nueva suspensión). La media
adicional necesaria para conseguir una concentración de 1 x 10^{6}
células/ml se calcula:
Las células se diluyen consecuentemente y se
almacenan a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfieren 198 \mul de hepatocitos a
pocillos relevantes en una placa dosificadora. La suspensión de
hepatocitos restante se combina y se coloca en un recipiente
adecuado de agua casi en ebullición y se deja durante 5 minutos
para inactivar las células (para testigos inactivos y de preparación
de curva estándar).
Se transfieren 198 \mum de hepatocitos
inactivos a pocillos testigos y se transfieren 198 \mul de medios
en blanco a pocillos testigos de tampón. Las placas se preincuban al
menos 15 minutos. Las reacciones se comienzan con 2 \mul de
dilución de compuesto de ensayo apropiado desde la placa
dosificadora. Las placas se incuban en un incubador a 37ºC durante
aproximadamente 10 minutos, seguidamente se retiran 50 \mul de
materia incubada a una placa de inactivación de 10 minutos que
contiene 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% y se
almacenan refrigeradas o sobre hielo. Después de 120 minutos, se
retiran 50 \mul de materia incubada a una placa de inactivación de
120 minutos que contiene 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,1% y se almacenan refrigeradas o sobre hielo. Los 150 \mul
restantes se congelan en placa de inactivación. Los tubos se
centrifugan seguidamente a \sim 4ºC a \sim 1400 x g durante
\sim 10 minutos. Se diluyen 100 \mul de materia sobrenadante con
100 \mul de agua en placas de análisis y las placas se almacenan
congeladas a -20ºC antes del análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una materia estándar 0,1 \muM
mediante la adición de 2 \mul de soluciones dosificadoras 10
\muM a 198 \mul de hepatocitos inactivos en una placa
preparatoria estándar. Se añadan 150 \mul de acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,1% a la placa de inactivación estándar. Se transfieren
150 \mul de materia estándar 0,1 \muM a una columna de una placa
estándar. Se añaden 75 \mul de hepatocitos inactivos a los
pocillos restantes. Se transfieren 75 \mul de materia estándar
0,1 \muM a un pocillo adyacente en la columna en la placa y se
mezcla bien mediante titulación. Se continúa la dilución en serie.
Se retiran 75 \mul de materia estándar final (todos los pocillos
contiene 75 \mul). Las placas se incuban a aproximadamente 37ºC
durante 10 minutos. Se trasfieren 50 \mul a una placa de
inactivación estándar que contienen 150 \mul de acetonitrilo +
ácido fórmico al 0,1%. Las placas se centrifugan junto con las
muestras y se diluye la materia sobrenadante 1:1 con agua como
anteriormente. Las muestran se almacenan congeladas a \sim
-20ºC.
\newpage
Se muestran a continuación los parámetros del
sueño para compuestos representativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo en la que t es 1 ó
2;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3},
CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro
con un tamaño de 3 a 7;
y Z se selecciona entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol;
en que alquilo es alquilo de cadena linea de
C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado de
C_{3}-C_{6};
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene
3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular;
heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo
como se definieron anteriormente que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo;
y
tetrazol es
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{3} y R_{4} son cada uno H.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{2} y R_{4} son cada uno H.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que t es 1.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto selecciona entre:
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
o una sal del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
9. Una formulación, que comprende un compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y al
menos un agente terapéutico de una medicación de distribución con o
sin receta médica disponible en el comercio.
10. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, para su uso en terapia.
11. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento
de un trastorno del sueño.
12. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.
13. Un compuesto de la reivindicación 11 o el
uso de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño se
selecciona entre insomnio, hipersomnio, narcolepsia, síndrome de
apnea del sueño, parasomnia y anormalidad del ritmo circadiano.
14. Un compuesto de la reivindicación 11 en uso
de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño es
insomnio.
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