BRPI0610268A2 - tigeciclina e métodos de preparar 9-nitrominociclina - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a métodos de preparar e purificar tetraciclinas, tais como tigeciclina, como descrito. Estão descritas também as composições de tetraciclina, tais como as composições de tigeciclina preparadas por esse método.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIGECICLINA E MÉTODOS DE PREPARAR 9-NITROMINOCICLINA".
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisó-rio U.S. Ne 60/685.291, arquivado em 27 de maio de 2005, cujos conteúdossão incorporados aqui abaixo por referência.
Os métodos para preparar pelo menos um composto da fórmu-la 1 são descritos aqui a seguir,
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos a partir de hi-drogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia linear e ramificada e cicloalquila, ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(d-C4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4.em que R3 é metila e R4 é metila, e n é 1, por exemplo, tigeciclina. Tigecicli-na, (9-(t-butil-glicilamido)-minociclina, TBA-MINO), (4S,4aS,5a/:?,12aS)-9-[2-(terc-butilamino) acetamido]-4,7-bi(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidróxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, em que Ri éhidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1. Tigeciclina é umantibiótico de glicilciclina e um análogo da tetraciclina semissintética,minociclina. A Tigeciclina é um 9-f-butilglicilamido derivado de minociclina,como mostrado na estrutura abaixo:
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Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4
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A Tigeciclina foi desenvolvida em resposta à ameaça mundial daresistência emergente aos antibióticos. A Tigeciclina expandiu a atividadeantibacteriana de largo espectro tanto in vitro como in vivo. Antibióticos deglicilciclina, como os antibióticos de tetraciclina, atuam inibindo a translaçãoda proteína em bactéria.
A Tigeciclina é um antibiótico conhecido na família da tetraciclinae um análogo químico da minociclina. Ela pode ser usada como um trata-mento contra a bactéria resistente a fármaco, e tem mostrado funcionar ondeoutros antibióticos falharam. Por exemplo, ela é ativa contra o Staphylococ-cus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente àpenicilina, enterococci resistente à vancomicina (D.J. Beidenbach et. al., Di-agnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Bou-cher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A.Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic et. al.,Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R. Patel et. al., Diagnos- tic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen et.al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); e P.J. Petersen et.al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999), e contra organismosque carregam qualquer uma das duas principais formas de resistência à te-traciclina: proteção de efluxo e ribossomal (C. Betriu et. al., Antimicrob. A-gents Chemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata et. al. Antimicrob. AgentsChemother. 48:2179-2184 (2004); e P.J. Petersen et. al., Antimicrob. AgentsChemother. 43:738-744(1999).
A Tigeciclina pode ser usada no tratamento de muitas infecçõesbacterianas, tais como infecções intra-abdominais complicadas (clAI), infec-ções da pele e da estrutura da pele complicadas (cSSSI), indicações dePneumonia Adquirida na Comunidade (CAP), e Pneumonia Adquirida emHospital (HAP), que podem ser causadas por patógenos gram- negativos egram- positivos, anaeróbios, e ambas as cepas de Staphylococcus aureussuscetíveis à meticilina e resistentes à meticilina (MSSA e MRSA). Adicio-nalmente, a tigeciclina pode ser usada para tratar ou controlar infecções bac-terianas em animais de sangue quente causadas pelas bactérias que têm asdeterminantes resistentes TetM e TetK. Além disso, a tigeciclina pode serpara tratar infecções em ossos e juntas, Neutropenia relacionada à catéter,infecções ginecológicas e obstétricas, ou para tratar outras patogenias resis-tentes, tais como VRE, ESBL, entéricas, micobacteriana de crescimento rá-pido e as similares.
A Tigeciclina sofre algumas desvantagens visto que ela pode sedegradar por epimerização. A epimerização é uma via de degradação co-nhecida nas tetraciclinas em geral, se bem que a taxa de degradação podevariar dependendo da tetraciclina. Comparativamente, a taxa de epimeriza-ção da tigeciclina pode ser rápida, até mesmo por exemplo, sob condiçõessuavemente acídicas e/ou a temperaturas brandamente elevadas. A literatu-ra da tetraciclina reporta diversos métodos que os cientistas têm usado paratentar e minimizar a formação de epímeros em tetraciclinas. Em algunsmétodos, a formação de sais de metal de cálcio, magnésio, zinco oualumínio com tetraciclinas limita a formação de epímeros, quando feita compHs básicos em soluções não-aquosas. (Gordon, P.N, Stephens Jr, C.R.,Noseworthy, M. M., Teare, F.W., U.K. Patent Ne 901,107). Em outros méto-dos, (Tobkes, U.S. Patent NQ 4,038,315) a formação de um complexo de me-tal é realizada em pH acídico e uma forma sólida estável do fármaco é pre-parada subseqüentemente.
A Tigeciclina difere estruturalmente de seu epímero em apenasum aspecto.
<table>table see original document page 4</column></row><table>
Na tigeciclina, o grupo N-dimetila no carbono 4 está eis (no ladopróximo) ao hidrogênio adjacente como apresentado na fórmula I acima, aopasso que no epímero (isto é, o C4-epímero), fórmula II, eles são trans (afas-tados) um do outro na maneira indicada. Muito embora se acredite que oepímero de tigeciclina seja não-tóxico, sob certas condições ele pode não tera eficácia antibacteriana da tigeciclina e pode, dessa maneira, ser um produ-to de degradação indesejável. Além disso, a quantidade de epimerizaçãopode ser ampliada quando sintetizar a tigeciclina em uma grande escala.
Outros métodos para reduzir a formação de epímeros incluemmanter pHs de mais do que cerca de 6,0 durante o processamento; evitarcontato com conjugados de ácidos fracos tais como formiatos, acetatos,fosfatos, ou boronatos; e evitar contato com a umidade inclusive soluções abase de água. No que diz respeito à proteção contra umidade, Noseworthyand Spiegel (Patente U.S. Ns 3.026.248) e Nash and Haeger, (Patente U.S.NQ 3.219.529) apresentaram proposta para formular análogos de tetraciclinaem veículos não-aquosos a fim de melhorar a estabilidade do fármaco. Noentanto, a maioria dos veículos incluídos nessas descrições são mais apro-priados para uso tópico do que parenteral. A epimerização de tetraciclina étambém conhecida como sendo dependente da temperatura, de modo queprodução e armazenamento de tetraciclinas em temperaturas baixas podemtambém reduzir a taxa de formação de epímeros (Yuen, P.H., Sokoloski,T.D., J. Pharm. Sei. 66: 1648-1650,1977; Pawelczyk, E., Matlak, B, Pol. J.Pharmacol. Pharm. 34: 409-421, 1982). Diversos desses métodos têm sidotentados com a tigeciclina, mas aparentemente nenhum foi bem sucedido naredução de ambas, formação de epímeros e degradação oxidativa, enquantonão foram introduzidos degradantes adicionais. Descobriu-se que a compo-sição do metal, por exemplo, tem pouco efeito sobre a formação ou degra-dação de epímeros geralmente em pH básico.
Muito embora o uso de tampões de fosfato, acetato e citrato me-lhore a estabilidade do estado da solução, eles parecem acelerar a degrada-ção da tigeciclina no estado liofilizado. Mesmo sem um tampão, entretanto, aepimerização é um problema mais sério com a tigeciclina do que com outrastetraciclinas tais como a minociclina.
Em adição ao C4-epímero, outras impurezas incluem subprodu-tos de oxidação. Alguns desses subprodutos são obtidos pela oxidação doanel D da molécula, que é um aminofenol. Compostos da fórmula 3 (veja oEsquema I abaixo) podem ser prontamente oxidado nas posições C-11 e C-12a. O isolamento de compostos da fórmula 3 pela precipitação com umnão-solvente pode ter o problema com subprodutos de oxidação e sais demetal co-precipitarem junto com o produto, resultando em purezas muitobaixas. A oxidação e degradação dos núcleos dos compostos da fórmula 3podem ser mais pronunciados sob condições de reação básica e mais aindaem operações de grande escala, uma vez que os tempos de processamentosão tipicamente mais demorados e os compostos estão em contato com abase por um tempo mais longo.
Além do mais, produtos de degradação podem ser obtidos du-rante cada uma das diferentes etapas sintéticas de um esquema, e separaro composto requerido desses produtos de degradação pode ser enfadonho.Por exemplo, técnicas de purificação convencionais, tais como cromatografiasobre sílica gel ou HPLC preparativa não podem ser usadas para purificaresses compostos facilmente por causa de suas propriedades quelantes. Mui-to embora algumas tetraciclinas tenham sido purificadas por cromatografiade divisão usando colunas feitas de terra diatomácea impregnada com fasesestacionárias tamponadas, contendo agentes seqüestrantes como o EDTA,essas técnicas podem sofrer de resolução, reprodutibilidade e capacidademuito baixas. Essas desvantagens podem impedir uma síntese em grandeescala. A HPLC tem também sido usada para purificação, porém uma reso-lução adequada dos vários componentes nas colunas de HPLC requer apresença de agentes de cruzamento de íon na fase móvel. Separar o produ-to final dos agentes seqüestrantes e de cruzamento, na fase móvel, pode serdifícil.
Embora em uma escala pequena, os compostos impuros obtidospela precipitação possam ser purificados por HPLC de fase inversa prepara-tiva, a purificação por cromatografia líquida de fase inversa pode ser ineficaze dispendiosa quando se tratar de quantidades de material em quilograma.
Em conseqüência disso, permanece uma necessidade de obterpelo menos um composto da fórmula 1 em uma forma mais purificada doque a anteriormente alcançada. Permanece também a necessidade de novasíntese para minimizar o uso de cromatografia para purificação.
Estão descritos aqui a seguir métodos para produzir tetracicli-nas, tais como tigeciclina, como genericamente ilustrado no Esquema I abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Esquema I
Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, (Ci-Ce)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalquila, ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, em que R3 e R4são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e (d-C4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4.
O composto da fórmula 2 é também conhecido como uma mino-ciclina ou um derivado de minociclina. A reação do composto da fórmula 2com pelo menos um agente de nitração resulta em um substituinte de -NO2para formar o composto da fórmula 3. O substituinte de -NO2 na fórmula 3pode ser subseqüentemente reduzido para um amino, tal como por hidroge-nação, para formar o composto da fórmula 4. Finalmente, a acilação docomposto da fórmula 4 gera o composto da fórmula 1.
Estão descritos aqui a seguir métodos para executar reações afim de produzir o composto da fórmula 1, por exemplo, reações de nitração,redução e acilação. Estão também descritos métodos para purificar o com-posto da fórmula 1.
Os métodos descritos aqui a seguir podem formar o produto de-sejado ao mesmo tempo reduzindo a quantidade de pelo menos uma impu-reza presente no produto final, tal como formação de epímero, a presençade reagentes de partida, e subprodutos de oxidação. Tal redução de impure-zas pode ser realizada durante pelo menos uma etapa da síntese, isto é,durante qualquer uma das reações de nitração, redução e acilação. Os mé-todos descritos aqui a seguir podem também facilitar a síntese em grandeescala com purezas apropriadas para os produtos finais.
Desenhos
Figura 1 ilustra um esquema exemplar para preparar tigeciclina.
Figura 2 ilustra um esquema exemplar para preparar tigeciclina.
Figura 3 ilustra um esquema exemplar para preparar tigeciclina.
Definições
Deve ser notado que, como usado neste relatório e na reivindi-cação em anexo, as formas no singular "um," "uma," e "o/a" incluem referen-tes no plural, a menos que o conteúdo claramente indique de outra maneira.
Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto"inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Deve se notar também que otermo "ou" é geralmente empregado no seu sentido incluindo "e/ou" a menosque o conteúdo claramente indique de outra maneira.
"Tigeciclina" como usado aqui a seguir inclui tigeciclina em for-ma de base livre e formas de sais, tais como quaisquer sais, enantiômeros eepímeros farmaceuticamente aceitáveis. Tigeciclina, como usado aqui a se-guir, pode ser formulada de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
"Composto" como usado aqui a seguir refere-se a um compostoneutro (por exemplo, uma base livre), e formas de sais do mesmo (tais comosais farmaceuticamente aceitáveis). O composto pode existir em forma deanidro, ou como um hidrato, ou como um solvato. O composto pode estarpresente como estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros e diasterôme-ros), e pode estar isolado como enantiômeros, misturas racêmicas, diaste-rômeros, e misturas dos mesmos. O composto em forma sólida pode existirem diversas formas cristalinas e amorfas.
"Farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui a seguir parareferir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa-gem que são, dentro do escopo de julgamento médico íntegro, apropriadospara uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação,resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação comensu-rável com uma relação de risco / benefício.
"Cicloalquila" como usado aqui a seguir refere-se a um sistemade anel carboxílico saturado que tem 3 a 6 elementos de anel.
"Heterociclo" como usado aqui a seguir refere-se a um grupoheterociclo monocíclico que contém pelo menos um elemento de anel denitrogênio e que tem 3 a 6 elementos de anel em cada anel, em que cadaanel é saturado e não substituído de outra maneira.Nitracão
Uma modalidade descreve um método de preparar pelo menosum composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, ecicloalquila, ou e R2, juntos com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4,em que R3 e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hi-drogênio, e (Ci-C4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4.
Uma modalidade descreve uma reação de nitração em que oproduto da nitração não é isolado. Desta maneira, em uma modalidade, ométodo compreende:
(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menos um composto da fórmula 2,<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura de reaçãocompreendendo um intermediário; e
(b) adicionalmente reagindo o intermediário para formar opelo menos um composto da fórmula 1.
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturade reação.
O pelo menos um composto da fórmula 2 pode ser provido comouma base livre ou como um sal. Em uma modalidade, o pelo menos umcomposto da fórmula 2 é um sal. "Sais" como usado aqui a seguir podem serpreparados in situ ou separadamente reagindo uma base livre com um ácidoapropriado. Sais exemplares incluem, mas não estão limitados a cloridrato,bromidrato, iodidrato, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, benzóico, cítrico,cisteína, fumárico, glicólico, maléico, succínico, tartárico, sulfato, e sais declorobenzenossulfonato. Em outra modalidade, o sal pode ser escolhido apartir de sais alquilsulfônico e arilsulfônico. Em uma modalidade, o pelo me-nos um composto da fórmula 2 é provido como um cloridrato de sal, ou comoum sulfato de sal.
"Agente de nitração" como usado aqui a seguir refere-se a umreagente que pode adicionar um -NO2 substituinte a um composto, ou trans-formar um substituinte existente em um -N02 substituinte. Reagentes de ni-tração exemplares incluem ácido nítrico e sais de nitrato, tais como sais demetal de álcali, por exemplo, KN03. Quando o agente de nitração é um ácidonítrico, o ácido nítrico pode ter uma concentração de pelo menos 80%, talcomo uma concentração de 85%, 88%, 90%, 95%, 99%, ou mesmo 100%.
O agente de nitração pode reagir com o pelo menos um com-posto da fórmula 2 em qualquer solvente considerado apropriado pela pes-soa versada na técnica. Em uma modalidade, a reação é realizada na pre-sença de ácido sulfúrico e/ ou sais de sulfato. Em uma modalidade, o ácidosulfúrico usado é ácido sulfúrico concentrado, por exemplo, uma concentra-ção de pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, ou pelo menos 95%.
Em uma modalidade, o pelo menos um agente de nitração éprovido em um excesso molar relativo ao pelo menos um composto da fór-mula 2. Excessos molares apropriados podem ser determinados pela pessoaversada na técnica e podem incluir, mas não estão limitados a, valores taiscomo pelo menos 1,05, por exemplo, um excesso molar variando de 1,05 a1,75 equivalentes, tal como um excesso molar variando de 1,05 a 1,5, ou de1,05 a 1,25, ou de 1,05 a 1,1 equivalentes. Em outra modalidade, o excessomolar é 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, ou 1,4 equivalentes.
Em uma modalidade, o pelo menos um agente de nitração é re-agido com o pelo menos um composto da fórmula 2 adicionando o pelo me-nos um agente de nitração durante um período de tempo. A pessoa versadana técnica pode determinar o período de tempo durante o qual a quantidadetotal do agente de nitração é adicionada para otimizar as condições da rea-ção. Por exemplo, a adição do reagente de nitração pode ser monitorada,por exemplo, por HPLC, para controlar a quantidade do pelo menos umagente de nitração usado. Em uma modalidade, a quantidade total do pelomenos um agente de nitração é adicionada durante um período de tempo depelo menos uma hora, tal como um período de tempo de pelo menos duashoras, pelo menos 3 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 10 horas, pelomenos 24 horas, ou um período de tempo variando de uma hora a uma se-mana, variando de uma hora a 48 horas, variando de uma hora a 24 horas,ou variando de uma hora a 12 horas.
O pelo menos um agente de nitração pode ser adicionado conti-nuamente.
Em uma modalidade, o agente de nitração pode ser reagido como pelo menos um composto da fórmula 2 a uma temperatura que varia de 0a 25°C, tal como uma temperatura variando de 5 a 15°C, de 5 a 10°C, ou de10 a 15°C.
Um "intermediário" como usado aqui a seguir refere-se a umcomposto que é formado como um produto intermediário entre o material decomposto que é formado como um produto intermediário entre o material departida e o produto final. Em uma modalidade, o intermediário é um produtoda nitração de pelo menos um composto da fórmula 2. Por exemplo, o inter-mediário pode ser pelo menos um composto da fórmula 3 ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 12</formula>
O intermediário pode existir como uma base livre ou como umsal, tal como qualquer um dos sais descritos aqui a seguir. Em uma modali-dade, o intermediário é um sulfato de sal.
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturade reação. "Mistura de reação" como usado aqui a seguir refere-se a umasolução ou pasta fluida comprendendo pelo menos um produto de uma rea-ção química entre reagentes, como também subprodutos, por exemplo, im-purezas (incluindo compostos com estereoquimetrias indesejáveis), solven-tes, e qualquer reagente restante, tais como materiais de partida. Em umamodalidade, o intermediário é o produto da nitração e está presente namistura de reação, que pode também conter reagentes de partida (tais comoo agente de nitração e/ou pelo menos um composto da fórmula 2),subprodutos (tais como o C4-epímero da fórmula 2 ou da fórmula 3). Emuma modalidade, a mistura de reação é uma pasta fluida, em que a pastafluida pode ser uma composição compreendendo pelo menos um sólido epelo menos um líquido (tal como água, ácido, ou um solvente), por exemplo,uma suspensão ou uma dispersão de sólidos.
Em uma modalidade, a reação de nitração produz o intermediá-rio enquanto gera uma quantidade baixa do C4-epímero correspondente. Porexemplo, quando o intermediário é o pelo menos um composto da fórmula 3,a nitração resulta na formação de C4-epímero da fórmula 3 em uma quanti-dade inferior a 10%, como determinado pelo alto desempenho da cromato-grafia líquida (HPLC). Em outra modalidade, o C4-epímero está presente emuma quantidade de menos de 5%, menos de 3%, menos de 2%, menos de1 %, ou menos de 0,5%.
Os parâmetros da HPLC para cada etapa, isto é, nitração, redu-ção, e acilação são fornecidos na seção de Exemplos.
Em uma modalidade, a nitração é realizada de tal modo que aquantidade de material de partida, por exemplo, o pelo menos um compostoda fórmula 2, é baixo. Em uma modalidade, o pelo menos um composto dafórmula 2 está presente no produto de nitração em uma quantidade de me-nos de 10%, como determinado pela HPLC, ou menos de 5%, menos de 3%,menos de 2%, menos de 1 %, ou menos de 0,5%.
Em uma modalidade, a nitração pode ser realizada em grandeescala. Em uma modalidade, "grande escala" refere-se ao uso de pelo me-nos 1 grama do composto de acordo com a fórmula 2, tal como o uso depelo menos 2 gramas, pelo menos 5 gramas, pelo menos 10 gramas, pelomenos 25 gramas, pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelomenos 500 g, pelo menos 1 kg, pelo menos 5 kg, pelo menos 10 kg, pelomenos 25 kg, pelo menos 50 kg, ou pelo menos 100 kg.
Em uma modalidade, a redução forma pelo menos um compostoda fórmula 4,
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende re-duzir o intermediário. Em outra modalidade, o método ainda compreendeacilação do intermediário reduzido.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4 em que R3 émetila e R4 é metila, e n é 1,compreendendo:
(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura de reaçãocompreendendo um intermediário; e
(b) além disso, reagir o intermediário para formar o pelomenos um composto da fórmula 1,
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturade reação.
Em uma modalidade, o pelo menos um composto da fórmula 1 étigeciclina.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-Ia, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(d-C4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal do mesmo para produzir uma pasta fluida; e
(b) ainda reagir a pasta fluida para formar o pelo menos umcomposto da fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4em que R3 é metila e R4 é metila, e n é 1. Em outra modalidade, o pelo me-nos um composto da fórmula 1 é tigeciclina.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 3 ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R é -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independen-temente escolhidos a partir de hidrogênio, e (CrC4)alquila de cadeia linear eramificada,
compreendendo:
reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menos umcomposto da fórmula 2 ou um sal do mesmo,<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a reação é realizada a uma temperatura que varia de 5a 15°C.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) reagindo pelo menos um agente de nitração com pelomenos um composto da fórmula 2 ou um sal do mesmo para produzir umamistura de reação compreendendo um intermediário; e
(b) adicionalmente reagindo o intermediário para formar opelo menos um composto da fórmula 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a reação em (a) é realizada a uma temperatura que va-ria de 5 a 15°C.Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
Redução
Uma modalidade descreve um método de preparar pelo menosum composto da fórmula 4,
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal do mesmo,
em que R = -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independen-temente escolhido from hidrogênio, e (Ci-C^alquila de cadeia linear e ramifi-cada,
compreendendo:
combinar pelo menos um agente de redução com uma misturade reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compreendendoum intermediário preparado a partir de uma reação entre pelo menos umagente de nitração e pelo menos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, o método descreve um processo "one-pot", em que as etapas de nitração e redução são realizadas sem isolar osprodutos da nitração a partir da mistura de reação de nitração.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
"Agente de redução" como usado aqui a seguir refere-se a umagente químico que adiciona hidrogênio para um composto. Em uma moda-lidade, um agente de redução é hidrogênio. A redução pode ser realizadasob uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão apropriada como determi-nado por uma pessoa versada na técnica. Em uma modalidade, o hidrogênioé fornecido a uma pressão que varia de 6,9 a 517,1 kPa (1 a 75 psi), tal co-mo uma pressão que varia de 6,9 a 344,7 kPa (1 a 50 psi), ou uma pressãoque varia de 6,9 a 275,8 kPa (1 a 40 psi).
Em outra modalidade, o agente de redução é provido na pre-sença de pelo menos um catalisador. Catalisadores exemplares incluem,mas não estão limitados a, óxidos de metal terroso raro, catalisadores con-tendo metal do Grupo VIII, e sais de catalisadores contendo metal do GrupoVIII. Um exemplo de um catalisador contendo metal do Grupo VIII é paládio,tal como paládio em carbono.
Quando o catalisador é paládio sobre carbono, em uma modali-dade, o catalisador está presente em uma quantidade que varia de 0,1 partea 1 parte, relativa à quantidade do pelo menos um composto da fórmula 2presente antes da reação com o pelo menos um agente de nitração.
Em uma modalidade, o intermediário é pelo menos umcomposto da fórmula 3. Em uma modalidade, no composto da fórmula 3, Rié hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
A pessoa versada na técnica pode determinar um solvente a-propriado para a reação de redução. Em uma modalidade, antes da combi-nação, por exemplo, antes da redução, a mistura de reação é combinadacom um solvente compreendendo pelo menos um (CrC8) álcool. O pelomenos um (CrC8) álcool pode ser escolhido, por exemplo, a partir de meta-nol e etanol.
A pessoa versada na técnica pode determinar uma temperaturaapropriada para a reação de redução. Em uma modalidade, a combinação,por exemplo, a redução, é realizada a uma temperatura que varia de 0°C a50°C, tal como uma temperatura variando de 20°C a 40°C, ou uma tempera-tura variando de 26°C a 28°C.
Em uma modalidade, após a combinação, por exemplo, após aredução, a mistura de reação resultante é adicionada a, ou combinada comum sistema de solvente compreendendo um (CrCs) álcool de cadeia ramifi-cada e um (CrC8) hidrocarboneto . Em uma modalidade, o (CrC8) álcool decadeia ramificada é isopropanol. Em uma modalidade, o(Ci-Cs) hidrocarbo-neto é escolhido a partir de hexano, heptano e octano.
Em uma modalidade, após a combinação, por exemplo, depoisda redução, a mistura de reação resultante é adicionada ao sistema de sol-vente em uma temperatura que varia de 0°C a 50°C, tal como uma tempera-tura que varia de 0°C a 10°C.
Em uma modalidade, o método ainda compreende isolar o pelomenos um composto da fórmula 4 como um sólido, ou como umacomposição sólida. Em uma modalidade, o pelo menos um composto dafórmula 4 é precipitado ou isolado como um sal, tal como quaiquer um dossais descritos aqui a seguir.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende um C4-epímero da fórmula 4 em uma quantidade de menos de 10% como deter-mindo pela cromatografia líquida de alto desempenho. Em outra modalidade,o C4-epímero está presente em uma quantidade inferior a 5%, inferior a 3%,inferior a 2%, inferior a 1%, ou inferior a 0,5%.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende o pelomenos um composto da fórmula 2 em uma quantidade inferior a 2%, tal co-mo uma quantidade inferior a 1%, ou inferior a 0,5%, como determinado pelacromatografia líquida de alto desempenho.
Em uma modalidade, a redução pode ser realizada em grandeescala. Em uma modalidade, "grande escala" refere-se ao uso de pelo me-nos 1 grama do composto de acordo com a fórmula 2, tal como o uso depelo menos 2 gramas, pelo menos 5 gramas, pelo menos 10 gramas, pelomenos 25 gramas, pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelomenos 500 g, pelo menos 1 kg, pelo menos 5 kg, pelo menos 10 kg, pelomenos 25 kg, pelo menos 50 kg, ou pelo menos 100 kg.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhido a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) combinar pelo menos um agente de redução com umamistura de reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compre-endendo um intermediário preparado a partir de um reação entre pelo menosum agente de nitração e pelo menos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal do mesmo, para formar um segundo intermediário; e
(b) adicionalmente reagir o segundo intermediário namistura de reação para preparar o pelo menos um composto da fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, ené 1.
Em uma modalidade, o intermediário é pelo menos um compos-to da fórmula 3 ou sal do mesmo, e o segundo intermediário é pelo menosum composto da fórmula 4,
<formula>formula see original document page 20</formula>ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende a
acilação do segundo intermediário. Em uma modalidade, antes da acilação,o segundo intermediário pode ser precipitado ou isolado como um sal.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R = -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independen-temente escolhido a partir de hidrogênio, e (d-C4)alquila de cadeia linear eramificada,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma modalidade, o intermediário da fórmula 3 pode estarpresente em uma mistura de reação fluidizada em pasta.
Em uma modalidade, a redução compreende combinar pelo me-nos um agente de redução com a mistura de reação.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-rar pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 21</formula>
compreendendo:
reduzir um intermediário da fórmula 3 ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 21</formula>ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou R-i e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2 ou um sal do mesmo para preparar a misturade reação,
<formula>formula see original document page 22</formula>
(b) sem isolar ou precipitar qualquer um dos sólidos damistura de reação, combinando pelo menos um agente de redução com amistura de reação para preparar um intermediário; e
(c) preparar pelo menos um composto da fórmula 1 a partirdo intermediário.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é um método de prepa-ração pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(d-C4)alquila de cadeia linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) combinar pelo menos um catalisador contendo metal doGrupo VIII na presença de hidrogênio com uma mistura de reação, tal comouma mistura de reação fluidizada, preparada a partir de uma reação entrepelo menos um agente de nitração e pelo menos um composto da fórmula 2ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em uma modalidade, o pelo menos um catalisador contendometal do Grupo VIII está presente em uma quantidade que varia de 0,1 partea 1 parte em relação à quantidade do pelo menos um composto da fórmula 2presente antes da reação com pelo menos um agente de nitração.
Outra modalidade descrita aqui a seguir é uma composiçãocompreendendo:
pelo menos um composto da fórmula 4,
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal do mesmo,
em que R é -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independen-temente escolhido a partir de hidrogênio, e (d-C4)alquila de cadeia linear eramificada,
em que um C4-epímero da fórmula 4 está presente em umaquantidade inferior a 10%, como determinado pela cromatografia líquida dealto desempenho.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.Acilação
Uma modalidade da presente descrição prove um método parapreparar pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que R-i e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (d-C6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, tal como (C3-C6)cicloalquila, ou e R2, junto com N, formam um hetero-ciclo, tal como um anel de 5 elementos; R é -NR3R4, em que R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e (CrC4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,
compreendendo reagir pelo menos um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal do mesmo,
com pelo menos um composto aminoacila composto em um
meio de reação. Em uma modalidade, o meio de reação pode ser escolhidoa partir de um meio aquoso, e pelo menos um solvente básico na ausênciade uma base reagente.
Em uma modalidade, o método para preparar um composto dafórmula I é um método para preparar tigeciclina:
<formula>formula see original document page 24</formula>ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável.Em uma modalidade, a variável n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 são cada um metila. Em outra modalidade, a variável n é 1,Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrolidinila, e R3 e R4 são cada ummetila. O sal do pelo menos um composto da Fórmula 4 pode ser um salhalogenado, tal como um cloridrato de sal.
O meio de reação pode ser um solvente escolhido a partir de umsolvente aprótico polar ou mistura de solventes do mesmo. Em uma modali-dade, o solvente aprótico polar é escolhido a partir de acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilaformamida, hexametilafosforamida,N,N'-dimetiletileneuréia, N,N'-dimetilpropilenouréia, cloreto de metileno, N-metilpirrolidinona, tetraidrofurano, e misturas dos mesmos. Em outra modali-dade, o solvente aprótico polar é escolhido a partir de acetonitrila, dimetil-formamida, N,N'-dimetilpropilenouréia, N-metilapirrolidinona, tetraidrofurano,e misturas dos mesmos. O pelo menos um solvente básico pode ser umamistura de acetonitrila e N,N'-dimetilpropilenouréia. Em outra modalidade, opelo menos um solvente básico pode ser uma mistura de água e N,N'-dimetilpropilenouréia. Em ainda outra modalidade, o pelo menos um solventebásico é N,N'-dimetilpropilenouréia.
O meio de reação pode ser um meio aquoso. Em uma modali-dade adicional, o pelo menos um solvente básico, na ausência de uma base,é água na ausência de uma base. Em outra modalidade, o meio de reaçãopode ser pelo menos um solvente básico na ausência de uma base reagen-te. Um solvente básico é um solvente capaz de aceitar, parcial ou totalmen-te, um próton. Uma base reagente refere-se a uma base que é adicionadano início da reação, concurrentemente ou seqüencialmente com o pelo me-nos um composto da Fórmula 4 e o pelo menos um composto aminoacila e écapaz de aceitar, parcial ou totalmente, um próton. Uma base reagente tam-bém se refere a uma base que é adicionada durante a reação.
O pelo menos um composto aminoacila pode ser escolhido apartir de haletos aminoacila, anidridos aminoacila e anidridos aminoacila mi-xados. Em uma modalidade, o composto aminoacila é o pelo menos umhaleto aminoacila da Fórmula 6:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal do mesmo
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou R-i e R2, junto com N, formam um heterociclo; n varia de 1 a 4; e emque Q é um halogênio escolhido a partir de fluoreto, brometo, cloreto, e iode-to.
Fórmula 6 pode ser escolhido a partir de um sal halogenado. Sal halogenadose refere a qualquer sal formado a partir da interação com um ânionhalogênio, tal como um cloridrato de sal, um bromidrato de sal, e um saliodídrico. Em uma modalidade, o sal halogenado é um cloridrato de sal.
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal do mesmo,
com pelo menos uma amina, R1R2NH, para preparar pelo me-nos um ácido carboxílico,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; X é um halogênio esco-lhido de brometo, cloreto, fluoreto e iodeto; A é -OR6, em que R6 é escolhidoa partir de (Ci-C6)alquila linear ou ramificada e arilalquila, tal como aril(CrC6)alquila, por exemplo, em que arila é fenila; n varia de 1 a 4; e
B) reagir o pelo menos um ácido carboxílico com pelo menos um
Em uma outra modalidade, Q é cloreto. O sal do composto da
O pelo menos um haleto aminoacila da Fórmula 6 pode serobtido por um método compreendendo:
A) reagir pelo menos um éster da Fórmula 7:
<formula>formula see original document page 26</formula>agente de cloração para dar pelo menos um composto aminoacila da Fórmu-la 6 ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, Ri e Re podem ser t-butila. Em outra mo-dalidade, Ri e R2, junto com N, podem formar um heterociclo, tal como pirro-lidina, e R6 pode ser arilalquila, tal como benzila. Em outra modalidade, n éum. E uma modalidade adicional, X é brometo.
Em outra modalidade, pelo menos um éster da Fórmula 7 é umcloridrato de sal. Um excesso de amina RiR2NH comparado ao éster daFórmula 7 pode estar presente na reação para preparar pelo menos um áci-do carboxílico. Em uma modalidade, o pelo menos um agente de cloraçãopode ser cloreto de tionila. Em outra modalidade, a reação do pelo menosum ácido carboxílico com pelo menos um agente de cloração inclui a adiçãode uma quantidade catalítica de dimetilformamida. Um excesso de agente decloração relativa ao pelo menos um ácido carboxílico pode estar presente nareação para dar pelo menos um composto aminoacila da Fórmula 6. QuandoR6 é arilalquila, a arilalquila do pelo menos um composto da Fórmula 7 podeser clivado por hidrogenação após a reação com pelo menos uma aminapara dar pelo menos um ácido carboxílico.
A reação do pelo menos um ácido carboxílico com um agenteclorinado pode ser realizada a uma temperatura que varia de 55°C a 85°C,tal como de 80°C a 85°C, e ainda tal como 55°C. Em uma modalidade, umaquantidade adicional de agente de cloração pode ser adicionada para a rea-ção efetuar a conclusão, tal como atingindo um nível de menos de 4% deácido carboxílico. Após reagir o pelo menos um ácido carboxílico com pelomenos um agente de cloração, a suspensão resultante pode ser filtrada pa-ra remover sais, tais como sais de cloridrato de t-butilamina. O haletoaminoacila da Fórmula 6 pode ser isolado como sal de HCI ou tratado comum ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, para preparar um sal de hale-to aminoacila.
Em outra modalidade, o pelo menos um haleto aminoacila daFórmula 6 é obtido por um método compreendendo:
reagir pelo menos um ácido carboxílico da Fórmula 8:<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal do mesmo,
em que R5 é escolhido a partir de (CrCe)alquila linear ou ramifi-cada, e n varia de 1 a 4, e
com pelo menos um agente de cloração para dar pelo menosum haleto aminoacila da Fórmula 6 ou um sal do mesmo.
Em outra modalidade, o pelo menos um ácido carboxílico daFórmula 8 é um sal halogenado, tal como um sal de cloridrato. O período detempo para reagir pelo menos um composto da Fórmula 8 com pelo menosum agente de cloração pode variar de 1 a 50 horas, tal como de 2 a 45horas, e ainda tal como de 1 a 3 horas. O pelo menos um ácido carboxílicoda Fórmula 8 pode ter um tamanho de partícula de menos de 150 mícrons,tal como menos de 110 mícrons, e ainda tal como variando de 50 a 100 mí-crons. Um composto da Fórmula 8 que tem um dado tamanho de partículapode ser alcançado moendo o composto.
A reação de pelo menos um composto da Fórmula 4 com o pelomenos um composto aminoacila pode ser conduzida a uma temperatura va-riando de 0°C a 30°C, tal como de 20°C a 25°C, tal como de 10°C a 17°C, talcomo de 0°C a 6°C, e ainda tal como de 2°C a 8°C. O período de tempo pa-ra a reação pode variar de uma hora a 24 horas, tal como de 0,5 hora a 4horas, e ainda tal como de duas horas a 8 horas. Um excesso de compostoaminoacila com relação à quantidade de um composto da Fórmula 4 podeser usado na reação. Em uma modalidade, o excesso pode ser 3 equivalen-tes de composto aminoacila para 1 equivalente do pelo menos um composto
da Fórmula 4. Em outra modalidade, a relação do meio aquoso para o pelomenos um composto da Fórmula 4 pode ser de 6:1 p/p ou 5:1 volumes. Emuma modalidade, o composto aminoacila é adicionado a, ou combinado com,uma solução do pelo menos um composto da Fórmula 4 em um meio aquoso.
Em uma modalidade, em que o meio de reação é um meio a-quoso, o pH do meio aquoso pode ser ajustado para um pH que varia de 4 a9, tal como de 5 a 7,5, tal como de 6,3 a 6,7, tal como de 7,0 a 7,5, ainda talcomo 6,5, e ainda adicionalmente tal como 7,2. A água pode ser adicionadaantes de ajustar o pH. O ajuste do pH pode envolver uma base, incluindomas não limitado ao hidróxido de amônio. A concentração de hidróxido deamônio pode variar de 25% a 30%. Em outra modalidade, um ácido, tal co-mo ácido clorídrico, pode ser usado para ajustar o pH. O meio de reaçãodurante o ajuste do pH pode ser em uma temperatura que varia de -5°C a25°C, tal como de 5°C a 8°C, e adicionalmente tal como de 0°C a 5°C.
Em seguida ao ajuste do pH, pelo menos um solvente orgânicoou mistura de solventes pode ser adicionada ao meio aquoso. Em uma mo-dalidade, a pelo menos uma mistura orgânica de solventes pode compreen-der metanol e cloreto de metileno. A concentração de metanol pode variar de5% a 30%, incluindo mas não limitada a 20% e 30%. Em outra modalidade,o pelo menos um solvente orgânico ou mistura de solventes compreendetetraidrofurano. A temperatura da mistura pode varia de 15°C a 25°C.
Em uma modalidade, o meio aquoso pode ser extraído com umamistura de pelo menos um solvente prático polar e pelo menos um solventeaprotico polar. Em uma modalidade, o pelo menos um solvente aprotico polarcompreende cloreto de metileno e o pelo menos um solvente prático polarcompreende metanol. Em outra modalidade, o meio aquoso é extraído compelo menos um solvente aprotico polar, tal como cloreto de metileno. A extra-ção pode ser conduzida em uma temperatura que varia de -5°C a 25°C, adi-cionalmente tal como de 0°C a 5°C. Em uma outra modalidade, o pH do meioaquoso é ajustado para uma faixa de 7,0 a 7,5, tal como 7,2, após cada extra-ção. O processo de extração pode ser repetido, por exemplo, até 10 vezes.
Em uma modalidade, os extratos orgânicos combinados podemser tratados com um agente de secagem, tal como sulfato de sódio. Os ex-tratos orgânicos podem também ser tratados com carvão, tal como Norit CA-1. Os sólidos são removidos por filtragem para dar uma solução. Em umamodalidade, a solução pode ser concentrada para produzir o composto daFórmula 1.O composto da Fórmula 1 obtido a partir da reação pode sercristalizado em pelo menos um solvente orgânico ou mistura de solventes.Em uma modalidade, a mistura orgânica de solventes compreende metanole cloreto de metileno. A cristalização pode, por exemplo, ocorrer a uma tem-peratura que varia de -15°C a 155°C, tal como de 0°C a 15°C, e ainda talcomo de 2°C a 5°C.
Em outra modalidade, em seguida à extração, a mistura orgâni-ca resultante de pelo menos um solvente prático polar e pelo menos um sol-vente aprótico polar pode ser concentrada para uma pasta fluida e filtradapara dar o pelo menos um composto da Fórmula 1. Concentração e filtragempodem, por exemplo, ocorrer de 0°C a 5°C.
Um método para preparar um composto da Fórmula 1 pode serexecutado usando uma quantidade superior a 5 gramas da amina da Fórmu-la 4, tal como maior do que 10 gramas, tal como maior do que 50 gramas, talcomo maior do que 100 gramas, tal como maior do que 500 gramas, tal co-mo maior do que 1 quilograma, e ainda tal como maior do que 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado por qual-quer um dos métodos descritos aqui a seguir, incluindo mas não limitado aum composto da Fórmula 1, um composto da Fórmula 4, um composto daFórmula 6, um composto da Fórmula 7, um composto da Fórmula 8, e saisdos mesmos. Outra modalidade inclui uma composição compreendendo umcomposto preparado por qualquer um dos métodos descritos aqui a seguir. Acomposição pode ainda compreender um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição pode compreender pelomenos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Fórmula 1
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que n é 1, Ri e R2l junto com N, formam um grupo t-butila, eR3 e R4 são cada um metila. Em outra modalidade, a composição podecompreender pelo menos um composto da fórmula 1:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhido apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhido a partir de hidrogênio, e(d-C4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4, emenos do que 0,5% do C-4 epímero do pelo menos um compos-to da fórmula 1 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade adicional, e composição pode compreenderTigeciclina:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e menos de
0,5% do C-4 epímero de Tigeciclina ou um sal do mesmo farmaceuticamenteaceitável.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula 1 preparado porqualquer um dos métodos descritos aqui a seguir contém menos de 10,0%de impurezas como determinado por cromatografia líquida de alto desempe-nho, tal como menos de 5% de impurezas, tal como menos de 2% de impu-rezas, e ainda tal como 1-1,4% de impurezas. Em uma modalidade adicio-nal, o composto da Fórmula 1 contém um C4-epímero em uma quantidadede menos de 1,0% como determinado pela cromatografia líquida de alto de-sempenho, tal como menos de 0,5% de C4-epímero, e ainda tal como menosde 0,2% de C4-epímero. Em uma modalidade, o composto da fórmula 1 con-tém menos de 1% de minociclina como determinado pela cromatografia lí-quida de alto desempenho, tal como menos de 0,6% de minociclina. Em ou-tra modalidade, o composto da fórmula 1 contém menos de 5% de dicloro-metano, tal como menos de 2 a 3% de diclorometano.
Uma modalidade da descrição inclui um método para prepararpelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2) junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(C-i-C4)alquila linear ou ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menos umcomposto da Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou sal do mesmo,
para preparar a pasta fluida da mistura de reaçãocompreendendo pelo menos um composto da Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 32</formula>ou um sal do mesmo,
B) combinar pelo menos um agente de redução com a pastafluida da mistura de reação para preparar pelo menos um composto da Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal do mesmo, e
C) reagir o pelo menos um composto da Fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido a partir deum meio aquoso, e pelo menos um solvente básico na ausência de uma ba-se reagente.
O composto da fórmula I preparado por esse método pode sertigecilina.
Outra modalidade da presente descrição inclui um método parapreparar pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) combinar pelo menos um agente de redução com umamistura de pasta fluida da reação compreendendo pelo menos um compostoda Fórmula 3:<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula 3
ou um sal do mesmo,
para preparar pelo menos um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal do mesmo, e
B) reagir o pelo menos um composto da Fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido a partir deum meio aquoso, e pelo menos um solvente básico na ausência de uma ba-se reagente.
Em outra modalidade, o composto da fórmula I preparado pelométodo acima pode ser tigecilina.
Purificação
Uma modalidade da presente descrição prove um método parapurificar pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que F^ e F?2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila linear ou ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:A) combinar o pelo menos um composto da Fórmula 1 com pelomenos um solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prótico polarpara dar uma primeira mistura,
B) mixar a primeira mistura por pelo menos um período de tem-po tal como de 15 minutos a 2 horas a uma temperatura variando de 0°C a40°C, e
C) obter o pelo menos um composto da Fórmula 1.
Como usado aqui a seguir, o termo "obter" refere-se a isolar umcomposto em um nível de pureza útil, incluindo mas não limitado a níveis depureza maiores de que 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, e 99%. O nível de pure-za pode ser determinado por cromatografia líquida de pressão alta.
Em uma modalidade, o método de purificar pelo menos umcomposto da Fórmula 1 envolve as etapas de:
A) combinar o pelo menos um composto da Fórmula 1 com pelomenos um solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prótico polarpara dar a primeira mistura,
B) mixar a primeira mistura durante um período de tempo a umatemperatura que varia de 30°C a 40°C,
C) resfriar a primeira mistura a uma temperatura que varia de15°C a 25°C e deixar a mistura ficar sem mexer por um segundo período detempo,
D) resfriar a primeira mistura para uma temperatura que varia de0°C a 6°C e deixar a mistura ficar sem mixar por um terceiro período detempo, e
E) obter o pelo menos um composto da Fórmula 1.
Em uma modalidade, o método pode incluir pelo menos umcomposto da Fórmula 1 em que n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 eR4 são cada um metila. Outra modalidade inclui pelo menos um composto daFórmula 1, em que né 1, Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrolidini-Ia, e R3 e R4 são cada um metila. O pelo menos um composto da Fórmula 1que é combinado com o pelo menos um solvente aprótico polar e o pelo me-nos solvente prótico polar podem ser providos em uma forma escolhida apartir de um sólido, uma pasta, uma suspensão e uma solução.
Em uma modalidade, o pelo menos um solvente aprótico polarpode ser escolhido a partir de acetona, 1,2-dicloroetano, acetato de metila,metil etil acetona, metil isobutil acetona, cloreto de metileno e acetato deetila. Em uma modalidade adicional, o pelo menos um solvente apróticopolar pode ser escolhido a partir de acetona e cloreto de metileno. Em outramodalidade, o pelo menos um solvente prótico polar pode ser escolhido apartir de metanol, etanol, isopropanol, e t-butanol. Em uma modalidadeadicional, o pelo menos um solvente prótico polar pode ser metanol.
A combinação de pelo menos um solvente aprótico polar e pelomenos um solvente prótico polar pode incluir acetona e metaanol. Outra mo-dalidade prove uma combinação do pelo menos um solvente aprótico polar,cloreto de metileno, e o pelo menos um solvente prótico polar, metanol. Emuma modalidade adicional, a combinação de pelo menos um solvente apróti-co polar e pelo menos um solvente prótico polar pode incluir acetato de meti-la e metanol. O composto da Fórmula 1 pode, por exemplo, ser combinadocom volumes iguais do pelo menos um solvente aprótico polar e o pelo me-nos um solvente prótico polar.
Em uma modalidade, a primeira mistura pode, por exemplo, sermixada por um primeiro período de tempo variando de 30 minutos até 2horas em que a temperatura varia de 15°C a 25°C, depois, por um segundoperíodo de tempo que varia de 30 minutos a 2 horas, em que a temperaturavaria de 0°C a 2°C. Em uma modalidade, o primeiro período de tempo e osegundo período de tempo são cada um de 1 hora. Em outra modalidade, ométodo pode compreender mixar a primeira mistura durante pelo menos umperíodo de tempo que varia de 30 minutos a 2 horas a uma temperatura quevaria de 15°C a 25°C, depois filtrando a primeira mistura para obter um sóli-do. O método pode ainda compreender combinar o sólido com pelo menosum solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prótico polar, tal comoem volumes iguais, para um primeiro período de tempo que varia de 30 mi-nutos a duas horas a uma temperatura variando de 15°C a 25°C, e filtrandopara obter um segundo sólido. Em uma modalidade adicional, essas etapasde combinar e filtrar podem ser repetidas duas até quinze vezes.
O método para purificar um composto da Fórmula 1 pode aindacompreender a obtenção de um sólido da primeira mistura, e combinar osólido com pelo menos um solvente prótico polar e pelo menos um solventeaprótico polar para obter uma segunda mistura. A segunda mistura pode, porexemplo, compreender metanol e cloreto de metileno em uma relação porvolume variando de 1:5 a 1:15 de metanol: cloreto de metileno. Em uma mo-dalidade, a segunda mistura pode ser mixada a uma temperatura variandode 30°C a 36°C e depois filtrada para obter uma solução. Em umamodalidade adicional, a concentração do solvente prótico polar na soluçãopode ser reduzida até um nível abaixo de 5%, e a solução pode ser mixada,por exemplo, a uma temperatura que varia de 0°C até 6°C, por um períodode tempo, por exemplo, variando de 30 minutos a duas horas antes de filtrar.
Em uma modalidade, a mixagem da primeira mistura pode ocor-rer durante um período de tempo que varia de 10 a 20 minutos, tal como 15minutos. Em uma modalidade, resfriar a primeira mistura até uma temperatu-ra que varia de 15°C a 25°C e deixar a mistura ficar sem mixagem, pode o-correr durante um segundo período de tempo que varia de 30 minutos a 3horas, tal como de 1 hora a 2 horas. A primeira mistura pode ser adicional-mente resfriada até uma temperatura que varia de 0°C a 6°C deixando ficarsem mixagem por um terceiro período de tempo que varia de 30 minutos a 2horas, tal como 1 hora.
Obter o composto da Fórmula 1 pode incluir filtrar qualquermistura descrita aqui a seguir através de pelo menos um filtro selecionadode pirogênio reduzindo filtros e clarificando filtros.
Como descrito aqui a seguir, a mixagem pode ser realizada u-sando um aparelho de mixagem mecânica, por exemplo, um emulsificadorou agitador. A mixagem pode também ser efetuada pela solubilizaçao docomposto que tem a Fórmula 1 em um sistema de solvente. Aumentar atemperatura pode aumentar a solubilidade.
Em uma modalidade, quando pelo menos um composto da Fór-mula 1 tem de ser combinado com pelo menos um solvente aprótico polar epelo menos um solvente prótico polar, o pelo menos um composto da Fór-mula 1 pode ser usado na forma de um sal do mesmo farmaceuticamenteaceitável. Quando pelo menos um composto da Fórmula 1 é obtido como oproduto do método da invenção, o pelo menos um composto da Fórmula 1pode ser recuperado na forma de um sal do mesmo farmaceuticamente acei-tável.
Em outra modalidade, em que um composto da Fórmula 1 é ob-tido pelo método de acordo com a invenção, o composto pode ser convertidoem um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável através da adição de umácido.
Em uma modalidade, o pelo menos um composto da Fórmula 1pode ser [4S-(4a,12aa)]-4,7-Bi(dimetilamino)-9-[[(t-butilamino)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidroxi-1,11-dioxo-2-naftace-no-carboxamida, tal como os sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como ossais de HCI. Em outra modalidade, o pelo menos um composto da Fórmula 1pode ser [4S-(4a,12aa)]-4,7-Bi(dimetilamino)-9-[[(pirrolidinil)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida, tal como os sais farmaceuticamente aceitáveis talcomo os sais de HCI.
Um método para purificar pelo menos um composto da Fórmula1 pode ser um método para purificar tigeciclina, compreendendo:
A) combinar tigeciclina com pelo menos um solvente apróticopolar e pelo menos um solvente prótico polar para dar uma primeira mistura,
B) mixar a primeira mistura durante pelo menos um período detempo, por exemplo, variando de 15 minutos a 2 horas, e em uma tempera-tura que varia de 0°C a 40°C, e
C) obter a tigeciclina.
A tigeciclina que é combinada com pelo menos um solvente a-prótico polar e pelo menos um solvente prótico polar pode ser provida emuma forma escolhida a partir de um sólido, uma pasta fluida, uma suspensãoe uma solução. Em uma modalidade, a tigeciclina obtida do método podeconter menos de 1% do C-4 epímero de tigeciclina ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável, como determinado pela cromatografia líquidade alta pressão (HPLC).
O pelo menos um composto da Fórmula 1 obtido do método po-de conter menos de 3,0% de impurezas como determinado pela HPLC, talcomo menos de 1,0% de impurezas, tal como menos de 0,7% de impurezas.
Em outra modalidade, o pelo menos um composto da Fórmula 1 pode contermenos de 2% do C-4 epímero do composto da fórmula 1 ou um sal do mes-mo farmaceuticamente aceitável, como determinado pela HPLC, tal comomenos de 1% do C-4 epímero, tal como menos de 0,5% do C-4 epímero.
O método pode ser realizado sobre mais de 5 gramas do pelomenos um composto da Fórmula 1, tal como mais de 50 gramas, tal comomais de 100 gramas, tal como mais de 500 gramas, tal como mais de 1 qui-lograma, e ainda tal como mais de 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado por qual-quer um dos métodos descritos aqui a seguir, incluindo mas não limitado aum composto da Fórmula 1 e tigeciclina. Outra modalidade inclui uma com-posição compreendendo um composto preparado por qualquer um dos mé-todos descritos aqui a seguir. A composição pode ainda compreender umveículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição pode compreender pelomenos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 são cadaum metila.
Uma modalidade da descrição inclui um método para prepararpelo menos um composto da Fórmula 1:<formula>formula see original document page 40</formula>
Fórmula 1
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(C1-C4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menos umcomposto da Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal do mesmo,
para preparar uma mistura de reação, tal como uma pasta fluidada mistura de reação, compreendendo um intermediário, tal como pelo me-nos um composto da Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal do mesmo,
B) combinar pelo menos um agente de redução com a pastafluida da mistura de reação para preparar um segundo intermediário, tal co-mo pelo menos um composto da Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
D) combinar o pelo menos um composto da Fórmula 1 com pelomenos um solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prático polarpara dar a primeira mistura,
E) mixar a primeira mistura durante pelo menos um período detempo, tal como variando de 15 minutos a duas horas, a uma temperatura talcomo variando de 0°C a 40°C, e
F) obter pelo menos um composto da Fórmula 1. Em uma moda-lidade, qualquer um dos intermediários dos métodos descritos pode ser iso-lado ou precipitado. Em outra modalidade, duas ou mais etapas de qualquerum dos métodos descritos são procedimentos "one-pot".
Outra modalidade da descrição inclui um método para prepararpelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e Fb são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-Ia, ou Fm e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(CrC4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) combinar pelo menos um agente de redução com umamistura de reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compre-endendo pelo menos um composto da Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal do mesmo para preparar pelo menos um intermediá-rio, tal como um composto da Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal do mesmo,
B) reagir o intermediário com pelo menos um composto aminoa-cila em um meio de reação escolhido a partir de um meio aquoso para obtero composto da Fórmula 1. Em uma modalidade, o meio de reação pode serescolhido a partir de pelo menos um solvente básico na ausência de umabase reagente. As etapas adicionais podem incluir, por exemplo, pelo menosuma de:
C) combinar o pelo menos um composto da Fórmula 1 com pelomenos um solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prótico polarpara dar uma primeira mistura,
D) mixar a primeira mistura durante pelo menos um período detempo, tal como variando de 15 minutos a 2 horas, a uma temperatura, talcomo variando de 0°C a 40°C, e
E) obter pelo menos um composto da Fórmula 1.Uma modalidade adicional da descrição inclui um método parapreparar pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,
em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia linear e ramificada, e cicloalqui-la, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3e R4 são cada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e(C-i-C4)alquila linear e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:A) reagir pelo menos um composto dá Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal do mesmo,
com pelo menos um composto aminoacila em um meio de rea-ção, por exemplo, escolhido a partir de um meio aquoso, e pelo menos umsolvente básico na ausência de uma base reagente para obter o compostoda Fórmula 1. As etapas adicionais podem incluir pelo menos uma de:
B) combinar o pelo menos um composto da Fórmula 1 com pelomenos um solvente aprótico polar e pelo menos um solvente prótico polarpara dar uma primeira mistura,
C) mixar a primeira mistura durante pelo menos um período detempo tal como variando de 15 minutos a duas horas, a uma temperatura, talcomo variando de 0°C a 40°C, e
D) obter pelo menos um composto da Fórmula 1.Qualquer um desses métodos descritos para preparar um com-posto da Fórmula 1 pode ser um método para preparar um composto daFórmula 1, em que n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 são cadaum metila.
Composições Farmacêuticas
"Composição farmacêutica" como usado aqui a seguir refere-sea uma composição medicinal. A composição farmacêutica pode conter pelomenos um veículo farmaceuticamente aceitável.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado aqui aseguir refere-se a veículos farmacêuticos ou veículos apropriados para aadministração dos compostos providos aqui a seguir, incluindo qualquer umde tais veículos conhecidos das pessoas versadas na técnica como sendoapropriados para um modo de administração em particular. Por exemplo,soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradermal, sub-cutânea ou tópica podem incluir um diluente estéril (por exemplo, água parainjeção, solução salina, óleo fixo e os similares); um óleo vegeral de ocor-rência natural (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amen-doim, óleo de semente de algodão e os similares); um veículo graxo sintético(por exemplo, oleato de etila, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol e ossimilares, incluindo outros solventes sintéticos); agentes antimicrobianos (porexemplo, benzil álcool, metil parabenos, e os similares); antioxidantes (porexemplo, ácido ascórbico, bissulfito de sódio e os similares); agentes quelan-tes (por exemplo, ácido etilenodiaminatetracético (EDTA) e os similares);tampões (por exemplo, acetatos, citratos, fosfatos, e os similares); e/ou a-gentes para o ajuste da tonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, dextrose,e os similares); ou misturas dos mesmos. Como exemplo adicional, quandoadministrados intravenosamente, veículos apropriados incluem sorofisiológico, solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluçõescontendo agentes espessantes e solubilizantes tais como glicose, polietilenoglicol, polipropilenoglicol e os similares, e misturas dos mesmos.
A título de exemplo não-limitante, a tigeciclina pode ser opcio-nalmente combinada com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis, e pode ser administrada oralmente em formas tais como comprimi-dos, cápsulas, pós dispersáveis, grânulos, ou suspensões contendo, por e-xemplo, de cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão, xaropes contendo,por exemplo, de cerca de 10 a 50% de açúcar, e elixires contendo, por e-xemplo, de cerca de 20 a 50% de etanol, e os similares, ou parenteralmentena forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis contendo de cercade 0,05 a 5% de agentes de suspensão em um meio isotônico. Tais prepa-rações farmacêuticas podem conter, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de90% de ingrediente ativo em combinação com o veículo, mais usualmenteentre cerca de 5% e 60% em peso. Outras formulações são discutidas nasPatentes U. S. de NQS 5.494.903 e 5.529.990, que são aqui a seguir incorpo-radas por referência.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais deadição de ácido ou sais de adição de base dos compostos, na presente des-crição. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retém aatividade do composto parente e não confere nenhum efeito deletério ou in-desejável no sujeito para o qual ele é administrado e no contexto em que eleé administrado. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem complexos e saisde metal de ambos os ácidos, orgânico e inorgânico. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal tais como alumínio, cál-cio, ferro, magnésio, manganês e sais complexos. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais de ácidos tais como acético, aspártico, alquilsulfôni-co, arilsulfônico, axetila, benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico,bissulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de cálcio, cansílico, carbônico,clorobenzóico, cilexetil, cítrico, edético, edissílico, estólico, esila, esílico,fórmico, fumárico, glucéptico, glucônico, glutâmico, glicólico,glicolilarsanílico, hexâmico, hexilresorcinóico, hidrabâmico, bromídrico,clorídrico, iodídrico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico,málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, metilnítrico, metilsulfúrico,múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanossulfônico,pamóico, pantotênico, fosfórico, monohidrogênio fosfórico, dihidrogêniofosfórico, itálico, poligalactourônico, propiônico, salicílico, esteárico,succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúrico, tânico, tartárico,sulfúrico, tânico, tartárico, teóclico, toluenossulfônico e os similares. Saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de aminoácidos, incluin-do mas não limitado ào cisteína. Outros sais aceitáveis podem ser encontra-dos, por exemplo, em Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selecti-on, and Use, Wiley-VCH; 1ã edição (15 de junho de 2002).
Além de nos exemplos, e onde indicado de outra maneira, todosos números usados nos relatórios descritivos e reivindicações devem sercompreendidos como modificados em todas as instâncias pelo termo "cercade." Dessa maneira, a menos que seja indicado ao contrário, os parâmetrosnuméricos estabelecidos neste relatório descritivo, e reivindicações em ane-xo, são aproximações que podem variar dependendo das propriedades de-sejadas procuradas para ser obtidas pela presente descrição. Em último ca-so, e não como uma tentativa de limitar o pedido da doutrina de equivalentesao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deverá ser constru-ido a luz do número de dígitos significativos e abordagens conjuntas co-muns.
Apesar das variações e parâmetros numéricos, estabelecendo oamplo escopo da descrição serem aproximações, os valores numéricos de-monstrados nos exemplos específicos são reportados tão precisamentequanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentementecertos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado emsuas respectivas medidas de teste.
Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção de umamaneira não-limitante.
Exemplos
Nitracão
A minociclina foi preparada de acordo com o método descrito naPatente U.S. NQ 3.226.436.
As análises da HPLC foram realizadas sob as condições a seguir:<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo Comparativo 1: Preparação de 9-nitrominociclina
Este Exemplo descreve a nitração da minociclina em que o pro-duto da nitração foi isolado.
13.44 gramas de minociclina p-clorobenzenossulfonato (isto é,[4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bi(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidróxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida p-clorobenze-nossulfonato) foram adicionados lentamente com agitação para 50 ml_ deácido sulfúrico concentrado. A solução foi resfriada para 0-15°C. Ácido nítri-co (90%, 0,6 ml_) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada a 0-15°Cpor uma a duas horas até a reação estar completa, como determinado pelaHPLC. A solução contendo o intermediário sulfato de 9-nitrominociclina (istoé, sulfato de [4S-(4alfa,12aalfa)-9-nitro]-4,7-bi(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidróxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida) foitransferido com agitação para 300 g de gelo e água durante 20 minutos.O pH do esfriado foi ajustado para 5,0-5,5 com 28% de hidróxido de amônioaquoso enquanto mantendo a temperatura entre 0-8°C. O precipitado foifiltrado e lavado com água (2x10 mL). O sólido foi seco sob vácuo sob umfluxo de nitrogênio para dar 9 g de sulfato de 9-nitrominociclina bruto.
A análise (% de área) por HPLC mostrou uma pureza de 90%com um conteúdo de C4-epímero de 1,5%. MS(FAB): m/z 503 (M+H), 502(M+). O produto foi isolado por precipitação em seu ponto isoelétrico de umasolução aquosa. O rendimento molar de sulfato bruto foi de 45%.A Tabela 1 abaixo relaciona os dados para outro processo de ni-tração:
<table>table see original document page 48</column></row><table> Pode se ver que o isolamento de 9-nitrominociclina resultou emuma alta quantidade de impurezas.
Exemplo Comparativo 2: Preparação de 9-nitrominociclina
Este Exemplo descreve a nitração de minociclina em que o pro-duto da nitração é isolado.
Um frasco de vidro de múltiplos gargalos de 2-L foi equipadocom um agitador mecânico, termopar, tubo de adição de líquido, linha denitrogênio e uma saída de gás para depurador cáustico de 30% (wt.). O fras-co foi carregado com ácido sulfurico 66° de Be (1,507 g, 819 mL, 15 moles).A solução foi resfriada para 0 - 2°C. Minociclina.HCI (92,7% de potência, 311g, 0,58 mois) foi adicionada para o ácido sulfurico durante 0,7 hora a0 - 14°C com agitação. Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante0,5 hora para obter uma solução amarela. Ácido nítrico (95,9% de conteúdode nitrato, 48 g, 32 mL, 0,73 mois, 1,25 mol equivalentes) foi adicionado du-rante 3 horas enquanto mantinha a mistura a 0 - 2°C. A mistura foi agitada a0°C durante 0,3 hora (solução vermelho escuro/negra). A análise (% deárea) pela HPLC mostrou: 0% de minociclina, 75,6% 9-nitrominociclina, 8,2%de impureza única maior (LSI); tempo de retenção relativa para minociclina(RRT) = 2.08.
Um frasco de vidro de múltiplos gargalos de 22-L foi equipadocom um agitador mecânico, termopar e um condensador com proteção denitrogênio. O frasco foi carregado com 6,704 g (8,540 mL) de isopropanol(IPA) e 1,026 g (1,500 mL) de heptanos. A solução foi então resfriada para0 - 5°C. A mistura de reação de 9-nitrominociclina foi transferida para o fras-co de 22-L por duas horas a 0 - 39°C para render uma pasta fluida amarela.A temperatura da pasta fluida foi mantida a 34 - 39°C por duas horas e de-pois resfriada para 20 - 34°C e agitada a 20 - 34°C por 14,6 horas.
Uma solução de isopropanol 3,028 g (3,857 mL) e heptanos 660g (965 mL) foi preparada e mantida a 20 - 25°C (4:1, IPA:heptanos por volu-me). A pasta fluída foi filtrada em um funil Büchner de 30-cm de diâmetrousando papel filtro Whatman nQ 1 sob vácuo e proteção de nitrogênio. A tor-ta úmida resultante foi transferida para um frasco Erlenmeyer de vidro de4-L, equipado comum agitador mecânico e proteção de nitrogênio. A torta foifluidizada pela adição de 1,608 mL da solução de IPA/heptanos preparadadurante 0,5 hora a 23 - 26°C.
A pasta fluida foi filtrada novamente como descrito acima. A tor-ta úmida foi re-fluidizada mais duas vezes como acima (total de três re-fluidizações). Após a última filtragem, a torta foi mantida sob vácuo e sob aproteção de nitrogênio por 0,2 hora. O produto foi seco a 40°C sob 23 -11mmHg de vácuo por 48 horas para uma perda em secagem (LOD, 80°C,uma hora, > 49 mmHg a vácuo) valor de 1,54. O peso do sulfato de 9-nitrominociclina obtido foi de 380.10g, a força da HPLC = 76,3% (como o salde dissulfato), total de impurezas = 34,6%, impureza única maior (LSI)9,46% (RRT = 0,94). Rendimento de minociclina.HCI = 86%. Rendimentocorrigido para potência do produto e material de partida = 71 %.
Pode se ver que isolar o composto de 9-nitrominociclina resultouem um produto que tem uma grande percentagem de impurezas.
Exemplo 1
A Tabela 2 abaixo dá um esboço de experimentos de nitraçãoconduzidos usando o procedimento esboçado no Exemplo Comparativo 2,em que as variáveis a seguir foram modificadas: tempo de adição de ácidonítrico; temperatura da reação; equivalente molar de ácido nítrico (relativo àHCI de minociclina); e taxa de agitação. De acordo com os métodosdescritos aqui a seguir, nenhuma dessas reações foi estinta ou trabalhadapara isolar o produto. A única ferramenta analítica usada foi a análise deHPLC.Tabela 2
<table>table see original document page 50</column></row><table>
1 Somente a temperatura do banho foi monitorada nessas rea-ções devido ao tamanho do vaso.
2 Reação foi a 50% em peso de concentração de minociclinaoriginal.
3 A agitação foi vigorosa em comparação com todos os outrosexperimentos.
4 Foi adicionado HN03 como 50% em peso em H2S04.Pode se ver que a despeito das várias condições experimenta-das, a quantidade de minociclina de partida estava presente em uma quanti-dade inferior a 10% e sob certas condições, foi substancialmente removida.
Exemplo 2
Foram realizados também, experimentos que modificaram a re-ação de nitração, reação de extinção, e o resultado da elaboração da reaçãode nitração. Os experimentos foram conduzidos usando o procedimento de-lineado no Exemplo Comparativo 2, modificando as variáveis a seguir: tempode adição de ácido nítrico; temperatura da reação; equivalente molar deácido nítrico (relativos ao HCI de minociclina); temperatura da extinção;composição da solução de extinção; tempo de adição da mistura de reaçãopara a solução de extinção; e método de lavagem da torta isolada. Os dadossão mostrados na Tabela 3, abaixo. A única ferramenta analítica usada foi aanálise de HPLC.
Tabela 3
<table>table see original document page 51</column></row><table>
1 Somente a temperatura de banho foi monitorada nessas rea-ções devido o tamanho do vaso.
2 Quando IPA foi usado como extinção, os heptanos foram entãoadicionados para obter a composição da mistura de extinção original.
3 Método de lavagem 1: a torta úmida foi lavada em um filtrocom 4:1 IPA:hep. (vol.). Método de lavagem 2: a torta úmida foi fluidizadatrês vezes com 4:1 IPA:hep. (vol.). O método de lavagem n9 2 usou 20%mais de solução de lavagem do que o método ne1.
4 O rendimento é corrigido para a resistência do produto e o ma-terial de partida.
5 A extinção foi iniciada a 0°C depois imediatamente aquecidapara 34°C e mantida em 34°C até o restante da extinção.
Pode-se notar, a partir dos dados da Tabela 3, que o rendimentofoi pelo menos de 50%.
Exemplo 3
Este Exemplo mostra os resultados de variar a quantidade deácido nítrico (em equivalentes) necessária para a etapa de nitração. O ácidonítrico titulado a 89,5% e a quantidade usada corrigida de acordo com isso.
Três tentativas foram realizadas. Tentativa 1 usou 1,25 equiva-lente de ácido nítrico, Tentativa 2 usou 1,09 equivalente, e Tentativa 3 usou1,00 equivalente de ácido nítrico.
O teste de conclusão de HPLC da Tentativa 1 não mostrou ne-nhum sinal de minociclina enquanto o teste de conclusão para a Tentativa 2mostrou 2,5% de material de partida não-reagido. Ambas as reações foramhidrogenadas e depois convertidas para sal de cloridrato de aminominocicli-na usando o procedimento SLP.
O produto hidrogenado 1 (da Tentativa 1) mostrou um conteúdode minociclina de 0,37%; Resistência = 83,0%, total imp. = 3,20%; imp. sim-ples = 0,52%; conteúdo de epímero = 1,1%
O produto hidrogenado 2 (da Tentativa 2) mostrou um conteúdode minociclina de 1,6%; Resistência = 84,2%; total imp. = 4,00%; imp. sim-ples = 0,35%; conteúdo de epímero = 1,0%.
Tentativa 3: Resistência = 83,0%; total imp. = 5,0%; imp. sim-ples = 2,7%; conteúdo de epímero = 1,1%.Redução
As análises de HPLC foram realizadas sob as condições a seguir:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 1
Esse Exemplo descreve a reação de hidrogenação em que o in-termediário 9-nitrominociclina não foi isolado.
10,1 gramas de minociclina p-clorobenzenossulfonato foram a-dicionados lentamente com agitação para 27 mL de ácido sulfúrico concen-trado. A solução foi resfriada até 0-2°C. Ácido nítrico (0,6 mL, 90%) foi adi-cionado lentamente e a solução foi agitada a 0-2°C por 1 - 2 horas até a rea-ção estar completa como determinado pela HPLC. Após a nitração estarcompleta, a solução contendo o sulfato intermediário 9-nitrominociclina foitransferida com agitação para 150 mL de isopropanol e 1200 mL de metanolenquanto mantinha a temperatura abaixo de 10-15°C. A solução foi hidroge-nada a 26-28°C em 275,8 kPa (40 psi) por 3 horas na presença de 10% dePd em catalisador de carbono, que estava com 50% de umidade. Após ahidrogenação estar completa, o catalisador foi filtrado e a solução foi derra-mada lentamente em 250 mL de isopropanol com agitação a 0 - 5°C. O sóli-do foi (3,4g) filtrado. A pureza bruta por HPLC (% de área) foi 90%. O C4-epimero estava presente em uma quantidade de 0,9%). MS(FAB): m/z 473(M+H), 472 (M+).
Exemplo 2
Este Exemplo descreve uma reação hidrogenada em que o in-termediário 9-nitrominociclina não foi isolado.84,3 gramas de p-clorobenzenossulfonato de minociclina foramadicionados lentamente com agitação para 368 g de ácido sulfúrico concen-trado. A solução foi resfriada para 10 a 15°C. Ácido nítrico (6,0 ml_, fumegan-te) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada a 10-15°C durante uma aduas horas até a reação estar completa, como determinado pela HPLC. A-pós a nitração estar completa, a solução contendo o sulfato de intermediário9-nitrominociclina foi transferida com agitação para 0,3 Kg de metanol en-quanto mantinha a temperatura abaixo de 10 - 15°C. A solução foi hidroge-nada a 26-28°C em 344,7 kPa (50 psi) por duas a 3 horas na presença decatalisador de 10% de Pd sobre carbono, que estava 50% úmido. Após ahidrogenação estar completa, o catalisador foi filtrado e a solução foi derra-mada lentamente em 0,6 kg de isopropanol e 0,3 Kg de n-heptano com agi-tação a 0-5°C. O sólido foi filtrado.
O sólido úmido foi dissolvido em 100 g de água a 0-5°C. A mis-tura foi agitada e a fase orgânica foi separada e descartada. Foram adicio-nados à fase aquosa 14,4 g de HCI concentrado. O pH da solução foi ajus-tado para 4,0 ±0,2 com hidróxido de amônio. 100 mg de sulfeto de sódioforam adicionados e a solução foi borrifada com 100 mg de 9-aminominociclina. A mistura foi agitada por 4 horas a 0 - 5°C e o produto foifiltrado e seco para dar 28,5 g de sólido. Pureza por HPLC (% de Área) foi96,5%, com 0,9% de C4-epímero. MS(FAB): m/z 473 (M+H), 472 (M+). Ren-dimento :54,2%.
Exemplo Comparativo 1
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação em que ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado.
52,0 kg de minociclina.HCI (92,4% de potência) foram carrega-dos para 4,8 partes (251 kg) de ácido sulfúrico 66° Be a 0 a 15°C em umvaso de 1,14 m3 (300 galões) e agitado para efetuar a remoção de HCI. 7,48kg de ácido nítrico, 100% fumegante (95,9% de conteúdo de nitrato, 1,26equivalentes) foram carregados durante 3 horas e 20 minutos.
A análise de HPLC indicou que minociclina restou >1%. Porconseguinte, 0,31 kg de ácido nítrico, 100% fumegante (95,5% de conteúdode nitrato, 0,05 equivalente) foi adicionado. A análise de HPLC ainda indicouque de minociclina restou >1%. Outros 0,74 kg de ácido nítrico, 100% fume-gante (95,5% de conteúdo de nitrato, 0,12 equivalente) foi adicionado.
Quando feito o teste de HPLC uma vez novamente indicou que restou 1% deminociclina, outro 1,11 kg de ácido nítrico, 100% fumegante (95,5% de con-teúdo de nitrato, 0,19 equivalente) foi adicionado, depois do que restou <1%de minociclina.
A mistura de reação de nitração foi transferida para uma solu-ção de 21,5 partes de IPA/3,3 partes de heptano (1120 kg de IPA /171 kg deheptano) de 0 a 36°C. A pasta fluida foi filtrada (tempo de filtragem longo),lavada com IPA/heptano 4:1 e seca em NMT 40°C até um LOD de 6% deNMT, rendendo 70,9 kg de sal de sulfato (97% de rendimento bruto) parauso na reação de redução.
Exemplo 3
Este Exemplo descreve uma reação hidrogenada em que o in-termediário 9-nitrominociclina não foi isolado.
25,0 kg de minociclina. HCI (94,4% de potência) foi carregadapara 7,3 partes (183 kg) de ácido sulfúrico 66° Be em 5 a 15°C em um vasode 100 galões e agitado para efetuar a remoção de HCI. 2.5015 kg de ácidonítrico, 85% (86,6% de conteúdo de nitrato, 1,25 equivalente) foi adicionadoao vaso durante 78 minutos em 9 a 15°C.
A análise de HPLC indicou que restou >1% de minociclina. Ou-tro 0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de conteúdo de nitrato, 0,13 equi-valente) foi adicionado. Quando a HPLC uma vez mais indicou que restou1%"de minociclina, outro 0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de conteú-do de nitrato, 0,13 equivalente) foram adicionados. Como a HPLC ainda in-dicou que restou 1% de minociclina, outro 0,174 kg de ácido nítrico, 85%(86,6% de conteúdo de nitrato, 0,09 equivalentes) foram adicionados, depoisdo que pareceu que reação alcançou um patamar a 1,7% de material de par-tida de minociclina.
A mistura de reação de nitração foi transferida para 4,2 partes(106 kg) de metanol em -20 a 10°C. A batelada resfriada foi ajustada para 4a 10°C e usado como é, na reação de redução.
Exemplo Comparativo 2
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação em que ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado.
104 kg de minociclina.HCI (90,3% de potência) carregada para4,8 partes (502 kg) de ácido sulfúrico 66°Be em 0 a 10°C em um vaso de1,14 m3 (300 galões) e agitada para efetuar a remoção de HCI. 15,2 kg deácido nítrico fumegante (100,4%, 1,25 equivalentes) foram carregados du-rante 3 horas a 0 - 6°C, 100 rpm. Visto que a testagem de HPLC indicou querestou >1% de minociclina, 0,69 kg de ácido nítrico fumegante adicional(100,4%, 0,06 equivalente), foi adicionado, após minociclina se tornar <1%.A mistura de nitração foi transferida para uma solução de 21,5 partes de I-PA/3,3 partes de heptano a 0-36°C.
A pasta fluida foi filtrada (tempo de filtragem longo), lavada comIPA/heptano 4:1 e seca a NMT 40°C para um LOD de NMT 6%, rendendo140 kg de sulfato de sal (95% de rendimento bruto) para uso na reação deredução.
Exemplo 4
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação em que ointermediário de 9-nitrominociclina não foi isolado.
104 kg de minociclina HCI (90% de potência) carregado para 7,3partes (763 kg) de ácido sulfúrico 66°Be a 5-15°C e agitada para efetuar aremoção de HCI. 14,9 kg ácido nítrico fumegante (100%, 1,25 equivalente)foram carregados durante uma hora em 5-15°C, 120 rpm. Visto que a análi-se de HPLC indicou que restou >1% de minociclina, outro 0,69 kg de ácidonítrico fumegante (100%, 0.06 equivalente), foi adicionado depois do que aminociclina se transformou em <1%.
A mistura de nitração foi transferida para 4,2 partes (440 kg) demetanol em -10 a -20°C. A batelada resfriada foi ajustada para 4 - 10°C eusado no estado em que se encontrava na reação de redução.
Exemplo Comparativo 3
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação em que ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado. Proporções de solven-tes/reagentes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação denitração.
A mistura de reação de sulfato 9-nitrominociclina do ExemploComparativo 4 foi extinta em 2240 kg (21,5 partes) de isopropanol e 342 kg(3,3 partes) de heptano, durante uma hora, enquanto a temperatura da bate-lada foi mantida em 0 a 36°C. A pasta fluida resultante foi agitada em 30 a36°C por duas horas, depois resfriada e agitada em 19 a 25°C por uma hora.
Uma metade da pasta fluida foi filtrada, lavada com 3 x 205 kg IPA/heptano(4:1) v/v e seca em NMT a 40°C até um LOD de 6% de NMT. A filtragem esecagem demoraram 16 dias (durante 7 desses dias a torta úmida ficou ina-tiva sob nitrogênio durante uma paralização da planta programada) e rendeu58 kg de sulfato de sal. A segunda metade da pasta fluida foi colocada emtambor e resfriada na dependência da disponibilidade do filtro. Ela foi resfri-ada por 12 dias, depois carregada de volta para o vaso e agitada em 0 a 6°Cpor 2 dias, então ajustada para 19 a 25°C, filtrada, lavada com 3 x 205 kg deIPA/heptano (4:1) v/v e seca a NMT 40°C para um LOD de NMT 6%. Filtra-gem e secagem demoraram 6 dias e renderam 82 kg de sulfato de sal.
Ambas as sub-bateladas de sulfato de 9-nitrominociclina foramdissolvidas em 672 kg (6,5 partes) de metanol e 8,4 kg (0,08 parte) de águapara injeção, USP em 19 a 25°C e reduzidos para sulfato de 9-aminominociclina usando 584 kPa (70 psig) de gás de hidrogênio e 2,74 kg(0,026 parte) de Paládio em Carbono, umidade de 10% (p/p). A reação dehidrogenação demorou 10,5 horas e resultou em nenhum material de partidadetectável.
A mistura de reação de sulfato 9-aminominociclina foi filtrada pa-ra remover o catalisador e resfriada em uma solução de 1660 kg (16 partes)de IPA/710 (6,8 partes) de heptano em 0 a 27°C, durante uma hora. A mistu-ra resultante foi ajustada em 19 até 25°C e agitada durante uma hora.
A pasta fluida de sulfato 9-aminominociclina foi filtrada em um fil-tro Nutsche, lavada com 2 x 162 kg (1,5 parte cada) de IPA/heptano (4:1) v/ve seca a 40°C até um LOD de menos de 4%. A filtragem, lavagem e seca-gem demoraram 10 dias e deram 94,0 kg de sulfato de 9-aminominociclina.Após a filtragem, foram observados sólidos nos licores-mãe. Esses foramfiltrados, lavados com 113 kg de IPA/heptano (4:1) v/v e secos a 40°C atéum LOD de menos de 4%. 24,1 kg foram recuperados e retidos como umabatelada separada. O rendimento bruto total de sulfato 9-aminominociclinade minociclina foi de 84%.
Os 94,0 kg '1ã colheita' de sulfato de 9-aminominociclina secode 0,084 kg (0,0008 parte) de sulfeto de sódio foram dissolvidos em 538 kg(5,17 partes) de água para injeção, USP e resfriados até 0 a 6°C. 0 Kg deácido clorídrico, 20°Be foi requerido para trazer o pH da solução do sulfatode 9-aminominociclina até 1,1 +/- 0,1 porque o pH inicial era 1,16. 48,3 kg(0,46 parte) de ácido clorídrico, foram adicionados a um reagente para a so-lução de 9-aminominociclina, formando HCI e 9-aminominociclina. 56 kg(0,54 parte) de hidróxido de amônio, 28% e 4,0 kg (0,039 parte) de ácidoclorídrico, foram adicionados a um reagente para a solução a fim de obterum pH de batelada de 4,0 +/- 0,2.
A batelada foi então agitada por 90 minutos em 0 a 6°C, en-quanto isso garantindo que o pH permanecia em 4,0 +/- 0,2. A leitura final dopH foi de 4,05 unidades de pH. A batelada foi filtrada em um filtro Nutsche,lavada com 2 x 33 kg (0,3 parte cada) de água para injeção (com pH em 4,0)pré-resfriada para 2 a 8°C, seguido por 2 x26,1 kg (0,25 parte de acetona(pré-resfriada para 2 a 8°C) e seca a NMT 40°C para um conteúdo de umi-dade de 7,0% de NMT. 43,2 kg de HCI 9-Aminominociclina foram isolados aum rendimento de 40% de HCI de minociclina.
Processamento da '2- colheita' de 24,1 kg de sulfato de 9-aminominociclina seco através da mudança de sal originada de maneira si-milar a do processo como descrito nos quatro parágrafos anteriores usandoquantidades proporcionais de reagentes. 9,9 kg adicionais de HCI de 9-Aminominociclina foram recuperados representando um rendimento adicio-nal incrementai de 9,2%. O rendimento total da batelada, incluindo, ambasas colheitas foi de 53,1%.Exemplo 5
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação em que ointermediário 9-nitrominociclina não foi isolado. As proporções de solven-tes/reagentes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação denitração.
A mistura de reação de sulfato de 9-nitrominociclina do Exemplo7 foi transferida para dentro de 440 kg (4,2 partes) de metanol, durante 90minutos, enquanto a temperatura da batelada foi mantida em -20 á -10°C e ataxa de agitação a 130 RPM.
A batelada de extinção foi ajustada até 4 a 10°C e reduzido asulfato de 9-aminominociclina usando 446,1 kPa (50 psig) de gás de hidro-gênio e 52 kg (0,5 parte) de Paládio sobre Carbono, 10% (p/p) úmido. A rea-ção de hidrogenação demorou 5 horas e não resultou em nenhum materialde partida detectável. A mistura de reação de sulfato de 9-aminominociclinafoi filtrada para remover o catalisador, e extinta em uma solução de 1241 kg(12 partes) de IPA / 537 kg (5,2 partes) de heptano em 17 a 23°C, durante30 minutos. A mistura resultante foi então resfriada até -18 a -12°C e agitadapor uma hora.
A pasta fluida de sulfato de 9-aminominociclina resultante foifiltrada em um filtro Nutsche em duas porções e lavada com um total de 3,6partes de IPA/heptano (2:1) v/v pré-resfriadas até 0 a 6°C e 506 kg (4,9 par-tes) de heptano resfriado. A filtragem e lavagem demoraram 99 horas paraambas as porções (filtradas em duas porções devido à limitação de tamanhodo filtro). As tortas úmidas de sulfato de 9-aminominociclina foram dissolvi-das em 150 kg (1,4 parte) de água para injeção, USP em 0 até 6°C e a ca-mada orgânica superior separada como resíduo.
25,7 Kg (0,3 parte) de ácido clorídrico, 20°Be foram adicionadosa uma solução de sulfato de 9-aminominociclina de 0 a 6°C para conversãopara HCI de 9-aminominociclina. Foram adicionados 28% de hidróxido deamônio à mixagem da reação para obter um pH de batelada de 4,0 +/- 0,2;isto consumiu 49,5 kg (0,48 parte). 0,15 kg de sulfeto de sódio (0,0014 parte)foram adicionados à mistura de reação.A batelada foi borrifada com 5 g de HCI de 9-aminominociclina eagitado por 3 horas enquanto mantinha o pH aem 4,0 +/- 0,2 usando hidróxi-do de amônio, 28% (tomou 0,05 parte). A batelada foi filtrada em um filtroNutsche, lavada com uma parte de água para injeção (com pH em 4,0) pré-resfriada até 2 a 8°C, seguido por 0,2 parte de isopropanol (pré-resfriado até2 a 8°C) e seca a NMT a 50°C até um LOD de 10,0% de NMT e um conteúdo de umidade de 8,0% de NMT.
63,1 kg de HCI de 9-Aminominociclina foram isolados, 59% derendimento de HCI de minociclina.
A Tabela 4 abaixo relaciona os Dados Comparativos.
Tabela 4
<table>table see original document page 60</column></row><table>
1 tempo do ciclo é de minociclina.HCI a HCI 9-aminominociclina.
2 rendimento combinado de 1ã e 2- colheitas.
3 Não inclui 7 dias de fechamento da planta que ocorreu duran-te o processo, não inclui tempo para processar a 2- colheita.
A Tabela 4 indica que uma mistura de reação hidrogenada semisolamento resulta em um produto com uma quantidade mais baixa de impu-rezas e C4-epímero.
Acilacão
As análises de HPLC foram realizadas sob as condições a se-guir:<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 1
Cloridrato de N-t-butilqlicina
À uma mistura de t-butil amina (1.57 L) e tolueno (1.35 L) em 45-50°C é adicionado bromoacetato de t-butila (420 ml_). A mistura é agitadapor uma hora a 50-60°C, a temperatura é elevada até 75°C durante uma ho-ra. Após duas horas em 75°C, a mistura é resfriada para -12±3°C e fica pa-rada por uma hora. O sólido é coletado por filtragem, e o filtrado é concen-trado por destilação (30-40°C, 25-35 mm Hg) até um volume de 825 ml_. Oconcentrado resultante é resfriado para 20-25°C e 6N HCI (1,45 kg) é adicio-nado. Depois de 3 horas, as fases são separadas e a fase aquosa é concen-trada por destilação (30-40°C, 25-35 mm Hg) até um volume de 590 ml_.Isopropanol (2,4 L) é adicionado e a mistura é concentrada por destilação(15-20°C, 10-20 mm Hg) até um volume de 990 ml_. A pasta fluida resultanteé resfriada até -12±3°C durante 30 minutos e fica parada por uma hora. Osólido é coletado por filtragem, lavado com i-PrOH, e seco (45±3°C, 10 mmHg) por 24 horas para produzir (407,9 g, 86%) do produto desejado.
Exemplo 2
Cloridrato de Cloreto de Ácido N-t-butilglicina
A uma mistura de cloridrato de N-t-butilglicina moído (250,0 g),tolueno (1,14 L), e DMF (7,1 g), é adicionado cloreto de tionila (143 mL) du-rante 20 minutos. A mistura é levada até 80-85°C e aquecida com agitaçãopor 3 horas. Depois de resfriar até 20°C, o sólido é coletado por filtragemsob N2, lavado com tolueno, e seco (40°C, 10 mm Hg) por 16 horas paraproduzir o produto desejado (260,4 g, 93,8%). Percentagem de pureza porárea de HPLC : 98,12%Exemplo 3
Tigeciclina
A uma mistura de 9-aminominocilina«HCI (140,0 g) e água gela-da (0-4°C) (840 ml_), é adicionado cloridrato de cloreto ácido de N-t-butilglicina (154,0 g) durante 15 minutos com agitação. A mistura é agitadaem 0 a 4°C por uma a 3 horas. Hidróxido de amônio (126 g, 30%) é adicio-nado para levar o pH até 7,2 enquanto mantém a temperatura a 0-10°C. Me-tanol (930 ml_) e CH2CI2 (840 ml_) são adicionados e a mistura é agitada de20 a 25°C por uma hora, enquanto mantém o pH em 7,2 pela adição de hi-dróxido de amônio (13,5 g, 30%). As fases são separadas, e os sólidos sãocombinados com a camada orgânica. A camada aquosa é extraída comCH2CI2 (1 x 840 mL, 3 x 420 ml_) e o pH da mistura é ajustado para 7,2durante cada extração. Às camadas orgânicas combinadas é adicionadometanol (200 mL) para produzir uma solução. A solução é lavada com água(2x140 mL), depois seca sobre sulfato de sódio (140 g) com agitação por 30minutos. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado por destilação (20°C,15-25 mm Hg) até um volume de 425 mL. A essa mistura é adicionadoCH2CI2 (1,4 L), e a destilação é repetida duas vezes. A suspensão resultanteé resfriada para 0-2°C e agitada por uma hora. O sólido é coletado por filtra-gem, lavado com 0-5°C CH2CI2 (2 x 150 mL), e seco (65-70°C, 10 mm Hg)por 24 horas para produzir o produto desejado (120,0 g, 75%). Pureza por %da área de HPLC: 98,9% de C-4 epímero 0,12%.
Exemplo 3A
Tigeciclina
A uma mistura de 9-aminominocilina*HCI (100.0 g) e água gela-da (0-4°C) (600 mL) foi adicionado cloridrato de cloreto ácido de N-t-butilglicina (110.0 g) durante 50 minutos com agitação. A mistura foi bemagitada a 0-4 °C por 1,5 hora. Hidróxido de amônio (112 g, 28%) foi adicio-nado para trazer o pH para 7,2 enquanto a temperatura foi mantida em 0 a5°C. Cloreto de metileno (600 mL), depois metanol (440 mL) foi adicionado ea mistura foi agitada de 0 a 5°C por 30 minutos, enquanto o pH foi mantido a7,2 pela adição de hidróxido de amônio (10,0 g, 28%). A mistura foi aquecidaaté 20 a 25°C durante 15 minutos. Foi adicionado metanol (244 mL) e asfases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 600mL, 3 x 300 mL) e o pH da mistura foi ajustado até 7,2 durante cada extra-ção. Foi adicionado metanol (144 mL) às camadas orgânicas combinadaspara produzir uma solução. A solução foi lavada com água (2x100 mL), de-pois seca sobre sulfato de sódio (100 g) com agitação por 30 minutos. A mis-tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado por destilação (20°C, 80-120 mmHg) para um volume de 400 mL. A essa mistura foi adicionado CH2CI2 (1,0L) e a destilação foi repetida duas vezes. A suspensão resultante foi resfria-da até 0 a 2°C e agitada por uma hora. O sólido foi coletado por filtragem,lavado em CH2CI2 (2x110 mL) de 0 a 5°C, e seco (65-70°C, 20 mm Hg por18 horas, depois em 3-5 mm Hg por 16 horas) para produzir o produto dese-jado (82.4 g, 71,7%). Pureza por % de área de HPLC: 98,5% e 0,28% de C-4epímero.
Exemplo 4
Cloridrato de Cloreto de Ácido N-t-butilaglicinat-butilamina (88 g ) foi dissolvida em 300 mL de tolueno. A mistu-ra foi aquecida até 45-50°C e foram adicionados 117,5 g de t-butilbromoacetato durante uma hora enquanto a temperatura foi mantida a50-60°C. A mistura foi aquecida até 75°C por duas horas. A mistura de rea-ção foi então resfriada até 12 -15°C e agitada por uma hora. Os sólidos fo-ram filtrados e lavados com tolueno refrigerado. O sólido que era bromidratode t-butilamina foi descartado. O filtrado foi resfriado até 10 a 12°C e o gásHCI foi borbulhado por 0,5 hora. A mistura foi agitada por 3 horas em 10 a12°C, então o produto foi coletado por filtragem e lavado com tolueno gela-do. O produto foi seco sob vácuo a 40-50°C para dar 107 g de cloridrato deN-t-butilglicina. MS: m/z 187 (M+)
O cloridrato de N-t-butilglicina (7 g) do material preparado comodescrito acima foi adicionado a 35 mL de tolueno. Cloreto de tionila (11,6mL) foi adicionado e a pasta fluida foi aquecida em 75 a 80°C por uma hora.
A suspensão foi resfriada até 20°C e o sólido coletado por filtragem e lavadocom 2X15 mL de tolueno. O sólido resultante é seco sob vácuo a 40°C paraproduzir 4,4 g (65% de rendimento) do produto, que é protegido daumidade e usado imediatamente na etapa seguinte.
Exemplo 5
Tigeciclina
9-Aminominociclina (10,00 g) foi adicionado em porções a 60 mLde água em 0 a 5°C. Cloridrato de cloreto de ácido de t-butilglicina (10,98 g)foi adicionado em porções mantendo a temperatura em 0 a 5°C. Após agitarpor 40 a 60 minutos, 30% de hidróxido de amônio foi adicionado em gotas àmistura de reação enquanto a temperatura foi mantida em 0 a 5°C a fim deajustar o pH até 7,2. À solução foram adicionados 83 ml_ de metanol segui-dos por 60 ml_ de cloreto de metileno. Após agitar por 15 minutos, as fasesforam separadas. A fase aquosa foi extraída com 4 X 40mL de cloreto demetileno ajustando o pH para 7,2 antes de cada extração. Aos orgânicoscombinados foram adicionados 10 mL de metanol, e a solução foi seca so-bre sulfato de sódio. Após a filtragem, a solução foi concentrada para daruma suspensão (peso líquido de 51 g). A suspensão foi agitada em 5 a 10°Cpor uma hora e depois filtrada. O sólido foi lavado com 2 X 10 mL de cloretode metileno frio, depois seco para dar 8,80 g do produto (76,8% de rendi-mento). Pureza por % da área de HPLC: 98,4% e 0,1% de C-4 epímero.MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 6
Cloridrato de Cloreto de Ácido N-t-butilaglicina
t-butilamina (1,5 kg) foi dissolvida em 1,35 L de tolueno. A mistu-ra foi aquecida até 45 a 50°C, e 548 g de t-butilbromoacetato adicionado du-rante uma hora, enquanto a temperatura foi mantida em 50 a 60°C. A mistu-ra foi aquecida em 75°C por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriadaaté 12 a 15°C e agitada por uma hora. Os sólidos foram filtrados e lavadoscom tolueno resfriado. O sólido que era cloridrato de t-butilamina foi descar-tado. O filtrado foi concentrado para ~ 800 mL pela destilação do solvente. Oconcentrado foi resfriado até 25°C e 900 mL de 6N HCI foram adiconados àmistura. Depois de agitar por 3 horas em 20 a 25°C, as fases foram separa-das. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi concentrada até umvolume de 600 ml_. Isopropanol (2.4 L) foi adicionado ao concentrado. A pas-ta fluida foi resfriada até -12 a -9°C e mantida por 0,5 hora. O produto foicoletado por filtragem, lavado com isopropanol resfriado, depois seco sobvácuo em 40 a 50°C para dar 408 g de sólido. Pureza por NMR >95%. MS:m/z 187 (M+).
O cloridrato de N-t-butilglicina (250 g ) do material preparadocomo descrito acima foi adicionado a 1,3 L de tolueno e 7,5 ml_ de DMF.Cloreto de tionila (143 ml_) foi adicionado e a pasta fluida aquecida até 80 a85°C por 3-4 horas. A suspensão foi resfriada até 20°C e o sólido foi coleta-do por filtragem e lavado com 2X250 ml_ de tolueno. O sólido foi seco a vá-cuo em 40°C para produzir 260 g (82% de rendimento) do produto. Purezapor % da area de HPLC: 98,2%
Exemplo 7
Tiqeciclina
9-Aminominocilina«HCI (140.0 g) foi adicionada em porções pa-ra 840 ml_ de água a 0-4°C. Cloridrato de cloreto de ácido de t-butilglicina(154 g) foi adicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto atemperatura foi mantida a 0-4°C. A solução foi agitada por 1 a 3 horas. O pHda mistura foi ajustado até 7,2±0,2 com 30% hidróxido de amônio enquantoa temperatura foi mantida em 0 a 10°C. Metanol (930 ml_) e 840 ml_ decloreto de metileno foram adicionados à solução, que foi agitada por umahora a 20-25°C. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com3X600 ml_ de cloreto de metileno, e as fases orgânicas foram combinadas,secas e concentradas até um volume de aproximadamente 500 mL.
A suspensão resultante foi resfriada até 0 a 2°C por uma hora. O sólido foifiltrado e seco para 120 g do produto (75% de rendimento). Pureza por % daárea de HPLC: 98%, 0,1% de C-4 epímero MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585(M+).
Exemplo 8
Cloridrato de ácido Pirrolidinilacético
Pirrolidina (14,2 g) foi dissolvida em 40 mL de metil t-butil éter.A solução foi resfriada até 0 a -5°C. Bromoacetato de benzila (22,9 g) foi a-dicionado em gotas com agitação. A pasta fluida branca espessa foi agitadapor 0,5 hora em 0 a 5°C. O sólido foi filtrado e lavado com metil t-butil éter.O filtrado foi concentrado para dar 21,3 g de acetato de pirrolidinilbenzila.O benzil éster (21,0 g) foi dissolvido em 200 ml_ de metanol e 4,0 g de 10%Pd/C de catalisador (50% úmido) foi adicionado. A solução foi hidrogenadaem 40 psi durante 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol.O filtrado foi concentrado para dar 11,8 g de ácido acético de pirrolidinilacomo um óleo incolor. 15,8 g de ácido acético de pirrolidinila foi fluidizadoem 15 mL de metil t-butil éter. Acetonitrila (15 ml_) foi adicionada e a sus-pensão resfriada até 0 a 5°C. HCI Etereal (120 mL, 1.0 M) foi adicionadocom agitação. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com metil t-butil éter, e seco para dar 15 g de cloridrato de ácido acético de pirrolidinila.Pureza por % da area de GC/MS: 98%. MS: m/z 129 (M+).
Exemplo 9
[4S-(4a,12aa)1-4,7-Bi(dimetilamino)-9-[(pirrolidinil)acetil1amino]-1,4,4a.5.5a,6.11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidróxi-1.11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida
Ácido pirrolidinilacético (7,7 g) foi suspenso em 7 mL de acetoni-trila. Após resfriar em 0 a 5°C, 5,3 mL do cloreto de tionila foram adicionadoslentamente com agitação. A suspensão foi aquecida até 55°C. A soluçãoescura foi mantida a 55°C por 0,5 hora e depois resfriada até a temperaturaambiente para produzir cloridrato de cloreto de pirrolidinilacetila. Cloridrato 9-Aminominociclina (5,0 g), prepardo como descrito no Exemplo 4 acima, foisuspenso em 5,0 mL de água. A suspensão foi resfriada até -15°C. A essasuspensão foi adicionada em gotas a solução de cloridrato de cloreto de pir-rolidinilacetila preparada como descrito acima, mantendo a temperatura a-baixo de 22°C. A mistura de reação escura foi agitada em 22 a 25°C por 3horas. Água (2 mL) foi adicionada à mistura, e o pH foi ajustado para 6,5±0,2com 30% de hidróxido de amônio. A solução foi extraída com 6X15 mL deCH2CI2. Os extratos orgânicos foram coagulados e concentrados em 40°C.Etanol anidroso (10 mL) foi adicionado ao concentrado, e a pasta fluida foiagitada em 5 a 7°C por uma hora. O sólido foi filtrado e seco a vácuo a 40°Cpara produzir 3,5 g do produto. Pureza por % da área de HPLC: 98,7%,0,4% de C-4 epímero. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 10
Tigeciclina
9-Aminominociclina (4,0 g) foi adicionada em porções para 10ml_ de acetonitrila e 5 ml_ de DMPU a 10-15°C. O cloridrato de cloreto deácido t-butilglicina (4,4 g) foi adicionado em porções mantendo a temperatu-ra em 10 a 15°C. Após agitar durante duas horas, 10 mL MeOH e 17 mL deágua foram adicionados lentamente à mistura de reação mantendo a tempe-ratura entre 10 a 17°C. Hidróxido de amônio (30%) foi adicionado em gotas àmistura de reação, mantendo a temperatura em 5-8°C, para ajustar o pHpara 7,2. À solução foram adicionados 15 mL de cloreto de metileno. Apósagitar durante 15 minutos, as fases foram separadas. A fase aquosa foi ex-traída com 2X20 mL de cloreto de metileno, ajustando o pH para 7,2 antesde cada extração. Para os orgânicos combinados foram adicionados 700 mgde Norit CA-1 (carvão) e 10 g de sulfato de sódio, depois a mistura foi filtra-da. A torta foi lavada com 2X20 mL de cloreto de metileno. A solução foiconcentrada e a suspensão foi agitada a 5 a 8°C durante 16 horas. Apósfiltrar, o sólido foi lavado com 2 X 10 mL de cloreto de metileno refrigerado,depois seco para dar 2,3 g do produto (50% de rendimento). Pureza por %da Área de HPLC: 95,2%, 0,5% de C-4 epímero: 0,5%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585 (M+).Exemplos 11-19
Tigeciclina
Os Exemplos 11 a 19 seguiram o procedimento do Exemplo 10com a modificação do solvente como indicado abaixo.
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 20
Cloridrato de Cloreto de Ácido N-t-butilqlicina
Em um frasco múltiplos gargalos de 5-L com um agitadormecânico, termopar, condensador com uma linha de nitrogênio para um 30%(peso) de purificador cáustico, e um 250-mL de pressão igualando o funil deadição, foram adicionados o cloridrato de N-t-butilglicina triturado (436 g,2,60 rnols, d(0.5) = 103 um), tolueno (1,958 g, 2,263 ml_), e N,N-dimetilformamida (13,6 g, 14,4 mL, 0,19 mol). O cloreto de tionila (405 g, 248ml_, 3,40 rnols) foi adicionado a uma pasta fluida esbranquiçada, usando o
Pureza estimada pela área de HPLC. sm = material de partida 9-Aminominocilina.
A mistura da reação foi extinta com acetato de isopropanol-etila, depois dividida entre á-gua e CH2CI2. A fase orgânica foi concentrada, depois diluída com tolueno antes do isola-mento do produto.funil de adição de 250-mL durante 33 minutos em 20 a 23°C. A pasta fluidafoi lentamente aquecida até 80°C durante uma hora, depois agitada a 80°Cdurante 3 horas. Após 3 horas a reação estava completa por cromatografiade camada fina (material de partida < 2%). A suspensão amarelo-laranja foiresfriada até 20°C durante 32 minutos, depois agitada em 15 - 20°C durante32 minutos. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo em um funil Büchnerde 15 cm usando papel Whatman n5 42. A torta foi lavada com três porçõesde tolueno (272 g, 314 ml_ cada lavagem) em 20 - 25°C. A torta úmida foiseca por sucção durante 20 minutos sob a proteção de nitrogênio. O produtofoi então seco em um forno com um vácuo de 23 mm Hg e 38°C durante21,2 horas, para render uma perda na secagem de 1,23%. Peso de cloretode t-butilaminoacetila HCI obtido = 462 g, GC resistência = 91,0%,identificação de IR = positiva. Rendimento de ácido t-butilaminoacético HCI =96%. Rendimento corrigido para a resistência do protudo e material de parti-da = 87%.
Exemplo 21
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-butilqlicina
Em um frasco de múltiplos gargalos de 5-L com um agitadormecânico, termopar, condensador com uma linha de nitrogênio para um puri-ficador cáustico de 25% (wt.), e 250-mL de pressão igualando o funil de adi-ção, foram adicionados o cloridrato de N-t-butilglicina triturado (450 g, 2,68rnols, d(0,5) = 664 fim), tolueno (2,863 g, 3,31 OmL), e N,N-dimetilafor-mamida (15 g, 15 ml_, 0,21 mol). O cloreto de tionila (422 g, 259 ml_, 3,54rnols) foi adicionado à pasta fluida branca, usando o funil de adição de 250-ml_ durante 19 minutos a 19 - 22°C. A pasta fluida foi lentamente aquecidaaté 79°C durante 7,1 horas, depois agitada a 79 - 82°C durante 44 horas. Areação foi verificada em 3 horas e descobriu-se que estava incompleta, atra-vés da cromatografia de camada fina (TLC). Um adicional de 26 ml_ (42 g,0,35 mol) de cloreto de tionila foi adicionado. Após um total de 27 horas, areação estava ainda incompleta pela CCF e um adicional de 26 mL (42 g,0,35 mol) de cloreto de tionila foi adicionado. Após um total de 44 horas, a79- 82°C, a reação estava completa por TLC (CCL) (HCI de ácidot-butilaminoacético de partida < 4%). A suspensão marrom escura foi resfri-ada até 25°C durante 17 minutos, depois agitada em 21 - 25°C durante37 minutos. O sólido foi coletado por filtragam a vácuo em um funil sinteriza-do de vidro bruto de 2-L. A torta foi lavada com seis porções de tolueno (282g, 325 ml_ cada lavagem) em 20 - 25°C. A torta úmida foi seca por sucçãodurante 16 minutos sob a proteção de nitrogênio. O produto foi depois secoem um forno a vácuo de 23 mmHg e 38°C durante 26,1 horas para renderuma perda sobre a secagem de 0,75%. Peso de HCI de cloreto de t-butilaminoacetila obtido = 395 g, GC de resistência = 89,5%, Identificação deIR = positiva. Rendimento de HCI de ácido t-butilaminoacético = 79%. Ren-dimento corrigido para a resistência do produto e material de partida = 71 %.Exemplo 22Tigeciclina
HCI de 9-Aminominociclina (43,0 kg) foi dissolvida em 258 kg(6,0 partes de água) para injeção em 0 a 6°C. Cloreto de ácido de N-t-butilglicina HCI (47,3 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalentes) foi adicionado à solu-ção em batelada, lentamente, enquanto a temperatura da batelada foi manti-da em 0 a 6°C. A mistura de reação foi agitada durante uma hora e determi-nado ter 0,2% de material de partida (HCI de cloreto de ácido N-t-butilglicinaadicional não requerido). A GAR-936 da mistura de reação foi então trazidaaté o pH 7,2 +/- 0,2 usando 32 kg (0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%, e2 kg de cloridrato de ácido reagente (para reajustar a sobreoscilação). O pHinicial igualado 0,42 e o pH final igualado 7,34. Cloreto de metileno (342 kg,8 partes) e 148 kg (3,4 partes) de metanol foram adicionados à mistura dereação de 0 a 7°C. Uma vez que o pH foi 7,09, nenhum ajuste foi requerido.A batelada foi aquecida em 19 a 25°C. Foi adicionado metanol (83 kg, 1,9parte) e a fase orgânica mais baixa foi separada. O produto remanescentena fase aquosa foi depois extraído na fase orgânica usando 1 x 342 kg (8partes) e 3 x 172 kg (4 partes) de cloreto de metileno mantendo o pH em 7,2+/- 0,2 com hidróxido de amônio, 28%. Metanol (49 kg, 1,14 parte) foi adicio-nado à solução de cloreto de metileno/metanol resultante, que foi lavadacom 2 x 43 kg (uma parte) de água por injeção antes de ser seca com 43 kg(uma parte) de sulfato de sódio. Três destilações a vácuo foram então reali-zadas para remover o metanol com sulcos de 568 kg (13,2 partes) de cloretode metileno adicionado antes da segunda e terceira destilações. O nível re-sidual de metanol no licor-mãe foi 0,21%. A batelada foi filtrada, lavada com2 x 60 kg (1,4 parte) de (0 a 6°C) de cloreto de metileno pré-resfriado. O ma-terial bruto resultante não foi seco, mas isolado como uma torta úmida (72,5kg, 38,2 kg de peso seco como calculado a partir da perda na secagem),produzindo 77% de rendimento de HCI de 9-aminominociclina. Resultadosanalíticos da torta úmida: minociclina = 1,26%, impureza maior simples =0,37%, C-4 epímero = 0,50%.
Exemplo 23
Tigeciclina
HCI de 9-Aminominociclina (61,0 kg) foi dissolvido em 258 kg(6,0 partes de água) para injeção em 0 a 6°C. Cloreto de ácido N-t-butilglicina HCI (67.1 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalente) foi adicionado lenta-mente a uma solução em batelada enquanto mantinha a temperatura da ba-telada em 0 a 6°C. A mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas e de-terminado ter 0,13% de material de partida (HCI de cloreto de ácido N-t-butilglicina adicional não requerido). A mistura de reação foi então trazidapara pH 7,2 +/- 0,2 usando 45 kg (0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%. OpH inicial igualou 0,82 e o pH final igualou 7,07. Cloreto de metileno (485 kg,8 partes) e 210 kg ,(3,4 partes) de metanol foram adicionados à mistura dereação em 0 a 6°C. Uma vez que o pH estava ainda na faixa (7,04), nenhumajuste foi requerido. A batelada foi aquecida até 19 a 25°C. Metanol (118 kg,1,9 parte) foi adicionado e a fase orgânica mais baixa foi separada. O produ-to que restou na fase aquosa foi então extraído na fase orgânico usando 1 x485 kg (8 partes) e 3 x 244 kg (4 partes) de cloreto de metileno enquantomantendo o pH em 7,2 +/- 0,2 com hidróxido de amônio, 28%. Metanol (70kg, 1,14 parte) foi adicionado à solução de cloreto de metileno/metanol, quefoi depois lavada com 2 x 61 kg (1 parte) de água para injeção antes de serseca com 61 kg (1 parte) de sulfato de sódio. Três destilações a vácuo foramrealizadas para remover o metanol com encaixes de 805 kg (13,2 partes) decloreto de metileno adicionadas antes da segunda e terceira destilações. Onível residual de metanol no licor-mãe foi 0,05%. A batelada foi filtrada e la-vada com 2 x 85 kg (1,4 parte) de cloreto de metileno pré-resfriado (0 a 6°C).O material bruto resultante não foi seco, mas isolado como uma torta úmida(103 kg, 53,4 kg de peso seco como calculado a partir da perda na seca-gem), produzindo um rendimento de 76% de 9-aminominociclina HCI.
Exemplo Comparativo 24
Monocloridrato de Tigeciclina
Exemplo 24A: 9-cloroacetamidominociclina
Cloreto de metileno (1,3 L) foi resfriado até 0 a 2°C em um fras-co de fundo redondo de 3-L equipado com um agitador mecânico, um ter-mômetro e um funil de adição de 1-L Cloridrato de 9-aminominociclinarecristalizado (400 g) foi adicionado em porções com agitação. Trietilamina(428 ml_) foi adicionada durante 10 minutos enquanto mantinha a temperaturaentre 0-2°C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e depois res-friada para -22°C. Uma solução de 280 g de anidrido cloroacético em 540 mlde cloreto de metileno foi depois adicionada numa taxa tal que a temperaturanão elevou-se acima de 5°C. Um adicional de 132 ml de cloreto de metilenofoi usado para enxaguar o funil adicional. A mistura de reação foi ensaiadapela HPLC 15 minutos depois do início da adição de anidrido. Quando a quan-tidade de material de partida presente era menos de 2%, a reação foi esfriadacom 680 ml_ de 0.05M de solução de bicarbonato de sódio. A mistura foi agi-tada durante 15 minutos, depois transferida para um funil separador de 5-L.
Deixaram que as fases foram separadas. A fase de cloreto de metileno foiseparada e lavadas com um adicional de 680 mL de uma solução de bicarbo-nato de sódio a 0.05M. A solução de cloreto de metileno lavada foi adicionadaem gotas em 17 L de mistura a 10:1 de n-heptano e isopropanol (15.4 L de n-heptano e 1.54 L de isopropanol). A pasta fluida foi agitada durante 5 minutosE depois ficou para assentar por 10 minutos. O sobrenadante foi decantada eo precipitado foi filtrado através de um funil fritado de uma porosidade áspera.
O sólido foi lavado com 2 L de n-heptano a 10:1 : isopropanol. O sólido foiseco a 40°C sob vácuo para produzir 550 g do produto bruto.Exemplo 24B: Tigeciclina
9-cloroacetamidominociclina (100 g) bruta adicionada a tempe-ratura ambiente (25-28°C) lentamente com agitação eficiente para 500 mLde t-butilamina em um frasco de fundo redondo de gargalo duplo de 1-L, e-quipado com um agitador e termômetro, lodeto de sódio (10 g) foi adicionadoe a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 7,5 horas.A reação foi monitorada por HPLC e quando restou <2% do material de par-tida, 100 ml de metanol foi adicionado e o solvente foi retirado em um evapo-rador rotativo a 40°C. Ao resíduo foram adicionados 420 ml_ de metanol e680 ml_ de água. A solução foi resfriada até 0-2°C e ajustada para pH 7,2com HCI (91 ml) concentrado para dar um volume de mistura de reação de1300 mL. Ela foi diluída até 6,5 L com água e o pH foi ajustado para 4.0-4.2com HCI (12 mL) concentrado. Amberchrom®(CG161cd) (860 g) lavado foiadicionado à solução e a mistura foi agitada durante 30 minutos, ajustando opH para 4,0-4,2. A resina foi filtrada e a solução aquosa consumida foi en-saiada por HPLC para o produto e armazenada a 4-8°C. A resina foi fluidiza-da em 4,8 L de 20% de metanol em água (4 L de metanol + 16 L de água). Asuspensão foi agitada por 15 minutos, ajustando o pH 4,0-4,2. A resina foifiltrada e o filtrado foi ensaiado por produto. A extração da resina foi repetidamais 3 vezes com 4,8 L de 20% de metanol em água. Todos os extratos deresina e a solução aquosa gasta de cima foram coagulados e o pH foi ajus-tado para 7,0-7,2 com 30% de hidróxido de amônio. A solução aquosa foiextraída com 6X2.8 L de cloreto de metileno, ajustando o pH para 7,0-7,2entre as extrações. O extrato de cloreto de metileno coagulado foi filtradoatravés de 250 g de sulfato de sódio anidroso, concentrado para 500 mL erefrigerado para 0-3°C. Depois do produto estar cristalizado, a pasta fluidafoi agitada durante uma hora a 0-3°C. Os sólidos foram filtrados, lavadoscom 2X 50 mL de cloreto de metileno frio e secos a 40°C sob vácuo paraproduzir 26 g de sólido.
Exemplo 24C: Monocloridrato de Tigeciclina
Tigeciclina (49 g, 0,084 mol) foi dissolvida em porções em 500mL de água por injeção com agitação. A solução foi filtrada através de umfunil de porosidade média e lavada com 420 mL de água por injeção. A solu-ção foi resfriada para 0-2°C e 5,6 mL do HCI concentrado foram adicionadosem gotas enquanto a temperatura foi mantida entre 0-2°C. O pH inicial foi de8,0 e o pH final foi de 6,0. A solução foi liofilizada congelando a amostra a-30°C e liofilizando em -15°C. A temperatura de validade foi elevada até21 °C por duas horas. O sólido resultante (49,6 g) foi moído e armazenado a4-5°C. Análise Elementar: C (52,92% teoria, 51,75% encontrado); H (6,73%teoria, 6,75% encontrado); N (10,65% teoria, 10,32% encontrado); Cl (5,4%teoria, 5,5% encontrado).
Exemplo Comparativo 25
Monocloridrato de Tiqeciclina
Exemplo 25A: 9-cloroacetamidominociclina
O cloreto de metileno (325 mL) foi resfriado até -5 a 0°C, e o clo-ridrato de 9-Aminominociclina (100 g) foi adicionado em porções durante 10minutos. Trietilamina (77,6 g) foi adicionada enquanto a temperatura eramantida em -10 a -5°C. Uma solução de 97% de anidrido cloroacético (70 g)em cloreto de metileno (133 mL) foi preparada agitando a 20-25°C e adicio-nada à mistura de reação de 45 minutos enquanto mantinha a temperaturada mistura em -10 a -2°C. O frasco contendo a solução de anidridocloroacético foi enxaguado com 31 mL de cloreto de metileno e o enxágueadicionado à mistura de reação. Depois de agitar por 30 minutos, a reaçãofoi ensaiada por HPLC para determinar se a reação estava completa.Bicarbonato de sódio aquoso (185 mL, 0,05M) foi adicionado durante 30minutos enquanto a temperatura da mistura de reação foi mantida em 0 a5°C. Após agitar durante 10 minutos, as camadas foram separadas e osulfato de sódio (15 g) foi adicionado à camada orgânica. A mistura foiagitada por 15 minutos em 0 a 5°C e filtrada. A torta resultante foienxaguada com cloreto de metileno (2 x 38 mL) e os filtrados combinadosforam transferidos em 4,19 L de 10:1 de heptano:isopropanol durante 20minutos, seguido por um enxágue de 15 mL de cloreto de metileno do frascodo filtrado. A suspensão resultante foi agitada por 15 minutos em 20 a 25°C,depois filtrada. A torta foi enxaguada com 680 mL de 10:1heptano:isopropanol e seca por 24 horas em 37 a 40°C (5-10 mm Hg).10 mm Hg). Pureza por % da area de HPLC: 78.1.Exemplo 25B: Tiqeciclina
9-Cloroacetamidominociclina (100 g) foi adicionada com agita-ção vigorosa para 483 ml_ de t-butilamina a 0-10°C em um frasco de fundoredondo de múltiplos gargalos 2-L com um agitador, termômetro e conden-sador. Foi adicionado iodeto de sódio (16 g) e a mistura de reação foi agita-da a 33-38°C por 4 horas. A mistura de reação foi ensaiada por HPLC paraconclusão, depois resfriada até 5 a 10°C. Metanol (300 mL) foi adicionadodurante 10 minutos, depois a solução da reação foi concentrada por destila-ção (10-17°C, 68 mm Hg) para 350 mL. Uma segunda porção de metanol(600 mL) foi adicionada ao concentrado, e a mistura foi concentrada por des-tilação para 350 mL. Metanol (46 mL) e água fria (565 mL) foram adiciona-dos enquanto a temperatura da reação foi mantida abaixo de 30°C. A solu-ção foi resfriada até 0 a 5°C e o pH ajustado para 4,0 com 100 mL de HCI 20°Be. A solução foi transferida para um frasco de múltiplos gargalos de 5-Lcom 500 mL de enxágue por água, depois diluída com 1 L de água. Apósagitar por uma hora a 0-5°C, a resina3 Amberchrom®(CG161) lavada foi adi-cionada e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a 20-25°C. Asuspensão foi filtrada e a torta úmida resultante foi adicionada a 340 mL deum 5:1 de água:solução de metanol solução. O filtrado foi reservado. Apósagitar durante 30 minutos a 20-25°C, a suspensão foi filtrada e a torta úmidaresultante foi adicionada a uma segunda porção de 340 mL de uma soluçãode 5:1 de água:metanol. Esse segundo filtrado foi reservado. Essa suspen-são foi filtrada e a torta úmida resultante foi adicionada a uma terceira por-ção de 340 mL de uma solução de 5:1 de água:metanol. Após filtrar, o tercei-ro filtrado foi combinado com o primeiro e o segundo filtrados e refrigeradoaté 0 a 5°C. O pH foi ajustado para 7,0 com 11 mL de 28% de hidróxido de
3 A resina Amberchrom®(CG161M) lavada foi preparada pela adição de 183 g de resinaAmberchrom®(CG161M) filtrada, homogenizada para 340 mL de um 5:1 de água: soluçãode metanol. Após agitar por uma hora em 22 a 25°C, a suspensão foi filtrada para dar umatorta úmida que foi seca por sucção. A torta úmida foi agitada em 340 mL de um 5:1 deágua:solução de metanol por uma hora a 20°C, depois filtrada. O processo foi repetido umavez mais para produzir a resina lavada.amônio. A solução foi agitada a 0-5°C por 16 horas, ajustando o pH para 7,0como necessário, e em 22-25°C por uma hora, ajustando o pH para 7,0, co-mo necessário. A solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno (5 X980 ml_), ajustando o pH para 7,0 para cada extração. As fases orgânicascombinadas foram transferidas para um funil separatório e a camada aquosafoi separada. A camada orgânica foi combinada com 100 g de sulfato de só-dio e agitada por uma hora a 20-25°C. A suspensão foi filtrada através deuma almofada de celite e a torta úmida foi enxaguada com 250 ml_ decloreto de metileno. O filtrado foi concentrado por distilação (-5 a 5°C, 150mm Hg) para 150 ml_, depois resfriada para 0-5°C durante uma hora. A sus-pensão resultante foi filtrada e a torta foi lavada com 0-5°C de cloreto de me-tileno (2 x 30 ml_). A torta úmida foi agitada em cloreto de metileno (335 ml_)e metanol (37 ml_) a 26-32°C até que uma solução fosse obtida. A soluçãofoi filtrada através de celite, enxaguando a celite com cloreto de metileno (2 x15 ml_), e concentrada por destilação (-5 a 5°C, 150 mm Hg) para 54 ml_. Oprocedimento de concentração foi repetido duas vezes, primeiro adicionando335 ml_ de cloreto de metileno e reduzindo o volume para 55-70 ml_, depoisadicionando 254 ml_ de cloreto de metileno e reduzindo o volume para 90-105 ml_. A suspensão resultante foi agitada por uma hora a 0-5°C, depoisfiltrada e lavada com -10°C de cloreto de metileno (2 x 25 ml_). O sólido foiseco a 35-40°C por 16 horas, depois a 45-50°C por 27 horas. Pureza porHPLC área %: 97,7%, C-4 epímero 1,23%.
purificaÇÃO
Exemplo 1
Tiqeciclina
Uma mistura de tigeciclina (110.0 g) bruta e acetato de metila(1.65 L) foi agitada e aquecida para 30-35°C e metanol (550 ml_) foi adicio-nado durante 15 minutos. Após manter a 30-35°C, a solução quente foi fil-trada sobre terra de infusórios (36 g) e a torta foi lavada com acetato de me-tila (2 x 106 g). O filtrado foi concentrado por destilação (20°C, 150 mm Hg)para 550 mL. O acetato de metila (1.1 L) foi adicionado e a suspensão resul-tante foi concentrada por destilação (20°C, 150 mm Hg) para 550 mL. Essaetapa foi repetida, depois o concentrado foi refrigerado a 0-4°C por uma ho-ra. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com 0-5°C de ace-tato de metila (2 x 150 ml_). O sólido foi seco sob vácuo (65-70°C, 10 mmHg) por 100 horas para produzir 98,0 g (89,1% de rendimento) do produtodesejado. Pureza por % da área de HPLC: 98,8% e 0,55% de C-4 epímero.
Exemplo 2
Tiqeciclina
9-Aminominocilina*HCI (140,0 g) foi adicionada em porções em840 ml_ de água a 0-4°C. Cloridrato de cloreto de ácido t-butilglicina (154 g)foi adicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto a temperaturafoi mantida em 0-4°C. A solução foi agitada por uma a 3 horas. O pH da mis-tura foi ajustado para 7,2±0,2 com 30% de hidróxido de amônio enquantomantinha a temperatura em 0-10°C. Metanol (930 ml_) e 840 ml_ de cloretode metileno foram adicionados à solução, que foi agitada por uma hora a 20-25°C. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 3X600 mLde cloreto de metileno, e as fases orgânicas foram combinadas, secas econcentradas para um volume de aproximadamente 500 mL A suspensãoresultante foi resfriada para 0 a 2°C por uma hora. O sólido foi filtrado e secopara dar 120 g do produto (75% de rendimento). Pureza por % da área deHPLC: 98%, 0,1% de C-4 epímero. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 3
Tiqeciclina
Tigeciclina (15.00 g) preparada como descrito no Exemplo 2 foiadicionada a 113 mL de acetona e 113 mL de metanol. A suspensão foi agi-tada em 20 a 25°C por uma hora, depois resfriada em 0 a 2°C. Após agitarpor uma hora, a suspensão foi filtrada e lavada para dar 12,55 g de produto(83,7% de rendimento). Pureza por % da área de HPLC >99%, 0,4% de C-4epímero.
Exemplo 4
Tiqeciclina
Tigeciclina (105 g) preparada como descrito no Exemplo 2 foiadicionada a 800 mL de acetona e 800 mL de metanol. A suspensão foi agi-tada e aquecida a 30-35°C por 15 minutos, depois resfriada até 20 a 25°C.Após manter em 20 a 25°C por uma hora, a suspenssão foi resfriada até 0 a4°C e mantida por uma hora. O sólido foi filtrado, lavado e seco para dar 83g do produto (79% de rendimento). Pureza por % da área de HPLC: >99%,0,4% de C-4 epímero.
Exemplo 5
Tigeciclina
Em um frasco de múltiplos gargalos de 1-L, equipado com umagitador mecânico e proteção de nitrogênio, foram adicionadas 94,3 g detigeciclina bruta úmida4, metanol (305 g, 386 ml_), e acetona (291 g, 368ml_). A mistura foi agitada em 16 - 23°C por 4 horas. A pasta fluida foi filtra-da em um funil Büchner de 9-cm com papel Whatman ng 1. A torta úmida foilavada com metanol (87 g, 110 ml_) a 20 - 25°C. A torta úmida foi seca comsucção e proteção de nitrogênio por 0,1 hora. A torta úmida (75,3 g) foitransferida de volta para o frasco de múltiplos gargalos de 1-L e uma soluçãode metanol (233 g, 295 mL) e acetona (244 g, 309 mL) foi adicionada. A pas-ta fluida foi agitada em 15 - 20°C por 5,5 horas. A pasta foi filtrada em umfunil Büchner de 9-cm com papel Whatman n- 1. A torta úmida foi lavadacom metanol (70 g, 88 mL) em 18 - 24°C. A torta úmida foi seca com sucçãoe proteção de nitrogênio por 0,1 hora. A torta úmida (59,0 g) foi transferidade volta para o frasco de 1-L de múltiplos gargalos e uma solução de meta-nol (195 g, 247 mL) e acetona (187 g, 236 mL) foi adicionada. A pasta fluidafoi agitada até 18 - 24°C por 3 horas. A pasta fluida foi filtrada em um funilBüchner de 9-cm com papel Whatman n- 1. A torta úmida foi lavada commetanol (55 g, 70 mL) a 20 - 25°C. A torta úmida foi seca com sucção e pro-teção de nitrogênio por 0,1 hora. Foi feita a amostra da torta úmida (48,9 g)por análise de cromatografia líquida de pressão alta (HPLC) (total de impu-rezas = 0,62%, minociclina = 0,17%, C-4 epímero = 0,35%, outras impurezassimples maiores = 0,05%).
A torta úmida (48,9 g) foi transferida para um frasco de 2-L demúltiplos gargalos com uma montagem de destilação a vácuo. À torta úmida
Trigeciclina bruta foi preparada a partir de minociclina.HCI obtida pelo fornecedor Interchem.foi adicionada uma solução de metanol (90 g, 114 mL) pré-mixada e diclo-rometano (1,023 g, 772 mL). A pasta fluida foi agitada a 15 - 20°C para ob-ter uma solução vermelha. A solução foi destilada até 160 mL a 13 - 17°Ccom um vácuo de 330 mmHg durante 0,8 horas para render uma pasta fluidalaranja. Ao frasco de 2-L foi adicionado diclorometano (818 g, 617 mL) e apasta fluida foi redestilada para 183 mL a 6 - 13°C com um vácuo de817 mmHg durante 0,7 horas. Foi adicionado diclorometano (635 g, 479 mL)e a pasta fluida redestilada para 183 mL a 6 - 7°C com um vácuo de 817mmHg durante 0,6 horas. A pasta fluida laranja resultante foi resfriada para 0- 5°C e mantida em 0 a 5°C, com agitação, por duas horas. A pasta fluida foifiltrada em um funil Büchner de 7-cm de papel Whatman n9 1. A torta úmidafoi lavada com duas porções de 69 g (52 mL) de diclorometano a 0°C. A tor-ta úmida foi seca com sucção, sob a proteção de nitrogênio, por 5 minutos.Uma amostra da torta úmida (48,7 g) foi submetida à análise por HPLC (totalde impurezas = 0,49%, minociclina = 0,12%, C-4 epímero = 0,32%, outrasimpurezas = 0%). A torta úmida foi depois seca a 25°C com um vácuo de <10 mmHg por 57,5 horas para um nível de diclorometano de 2,2%, dando32,3 g de tigeciclina (34.2% de rendimento).
Este procedimento foi seguido usando Tigeciclina bruta que ti-nha sido preparada a partir de Minociclina«HCI obtida dos fornecedoresHovione e Nippon Kayaku. Uma comparação das impurezas presentes naTigeciclina obtida a partir do processo acima usando cada fonte de materialde partida de Minociclina»HCI é fornecida nas Tabelas 1 e 2. Essas tabelasindicam que o processo prove um bom rendimento de Tigeciclina com umnível de impurezas baixo.Tabela 1
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
1. Em uma base anidrosa, sem solvente. 2. Excluindo epímero. 3. Impurezasimples maior (LSI) excluindo C-4 epímero e Minociclina. Tempo relativo deretenção (RRT) relativo ao GAR-936. 4. brl: limite relatado abaixo, 0,05% porHPLC. 5. brl de 0,0005%. 6. brl de 0,0003%. 7. brl de 0,0030% (amostrasimples). 8. brl de 2 ppm. 9. brl de 63 ppm. 10. Corrigido para resistência domaterial de partida e produto.
Exemplo 6
Tiqeciclina
A torta úmida de Tigeciclina bruta (72,5 kg, 38,2 kg peso seco5)foi agitada e fluidizada em 191 kg (5 partes) de acetona e 191 kg (5 partes)de metanol. A pasta fluida foi depois aquecida em 30 a 36°C, imediatamenteresfriada em 19 a 25°C, e mantida em 19 a 25°C por duas horas. A pastafluida foi então resfriada para 0 a 6°C, e mantida em 0 a 6°C por uma hora.
Após filtrar e lavar com 2 x 34 kg (0,9 parte) de acetona/metanol (1:1), a tortaúmida foi depois testada quanto à minociclina (0,23%), 9-aminominociclina(0%), e para impureza simples maior em vez do C-4 epímero (0,09%). Oconteúdo de C-4 epímero foi 1,12%. Com base nos dados analíticos, umarefluidização adicional não foi realizada. À torta úmida, foram adicionados440 kg (11,5 partes) de cloreto de metileno e 39,3 kg (1,0 parte) de metanole a mistura foi aquecida para 30 a 36°C para dissolver. A solução em bate-lada foi filtrada através da redução de pirogênio de 0,3-mícron e filtros depirificação de 0,2-mícron. Depois foram realizadas três destilações a vácuopara remover o metanol, com sulcos de cloreto de metileno (440 kg e 339kg, respectivamente) antes da segunda e terceira destilações. O nível resi-Perda da forma calculada em peso seco nos dados de secagem.dual do metanol foi 0,3%. A batelada foi resfriada até 0 a 6°C e agitado du-rante uma hora. A batelada foi filtrada, lavada com 2 x 42,1 kg (1,1 parte) de(-13 a -7°C) de cloreto de metileno pré-refrigerado e seco em não mais doque 60°C para um perda na secagem de <2,5%. O material foi moído paradar 22,3 kg de Tigeciclina (58% de rendimento). Pureza por % da área deHPLC: 98,2%, C-4 epímero: 1,55%, Minociclina 0,1%, 9-aminominociclina0%, outra impureza simples maior = 0,08%.
Exemplo 7
Tigeciclina
A torta úmida de Tigeciclina bruta (103,5 kg, 53,4 kg pesoseco6) foi agitada e fluidizada em pasta em 191 kg (5,1 partes) de acetona e191 kg (5,1 partes) de metanol. A pasta fluida foi depois aquecida até 30 a36°C, imediatamente resfriada para 19 e 25°C, e mantida em 19 a 25°C porduas horas. A pasta fluida foi depois resfriada até 0 a 6°C, e mantida em 0 a6°C por uma hora. Após filtrar e lavar com 2 x 34 kg (0,9 parte) de acetona-/metanol (1:1), a torta úmida foi depois testada quanto à minociclina (0,12%),9-aminominociclina (0%), e por impureza simples maior em vez de C-4 epí-mero (0,13%). O conteúdo de C-4 epímero foi 0,37%. Com base nos dadosanalíticos, uma refluidização adicional foi realizada. À torta úmida foram adi-cionados 440 kg (11,7 partes) de cloreto de metileno e 55,7 kg (1,0 parte) demetanol e a mistura foi aquecida em 30 a 36°C para dissolver. A solução embatelada foi filtrada através da redução de pirogênio de 0,3-mícron e filtrosde purificação de 0,2-mícron. Três destilações a vácuo foram depois realiza-da para remover o metanol, com sulcos de cloreto de metileno (624 kg e 481kg, respectivamente) antes da segunda e terceira destilações. O nível resi-dual de metanol foi 1,07%. A batelada foi resfriada em 0 a 6°C e agitada poruma hora. A batelada foi filtrada, lavada com 3 x 59,7 kg (1,1 parte cada u-ma) de cloreto de metileno (-13 a -7°C) pré-refrigerado e seco em não maisde 60°C para uma perda na secagem de <2,5%. O material foi moído paradar 31,7 kg de Tigeciclina como uma primeira colheita. Uma segunda colhei-ta consistindo no produto residual em um cristalizador forneceu um adicionalPerda da forma calculada em peso seco nos dados de secagem.de 2,5 kg. Ambas as colheitas representam um rendimento de 64% de Tige-ciclina bruta.
Apesar da invenção ter sido descrita pela discussão de modali-dades da invenção e exemplos não-limitantes da mesma, uma pessoa ver-sada na técnica, mediante a leitura do relatório descritivo e reivindicações,imagina outras modalidades e variações que estão também dentro do esco-po pretendido da invenção e portanto o escopo da invenção somente deveráser construído e definido pelo escopo das reivindicações em anexo.
Claims (40)
1. Método de preparar pelo menos um composto da fórmula 1 <formula>formula see original document page 84 </formula> ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que Ri e R2 são cadaum independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, (d-c6)alquila decadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou Ri e R2, junto com N, formam umheterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independentementeescolhidos a partir de hidrogênio, e (Ci-C4)alquila de cadeia reta e ramifica-da; e n varia de 1 a 4, compreendendo:(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menosum composto da fórmula 2, <formula>formula see original document page 84 </formula> ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura de reação compreendendoum intermediário; e(b) reagir ainda o intermediário para formar o pelo menos umcomposto da fórmula 1,em que o intermediário não é isolado da mistura de reação.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidro-gênio, R2 é t- butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o pelo me-nos um composto da fórmula 1 é tigeciclina ou tigeciclina HCI.
4. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em queo pelo menos um agente de nitração é escolhido a partir de sais de nitrato eácido nítrico.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o pelo me-nos um agente de nitração é escolhido a partir de ácido nítrico.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o ácido ní-trico tem uma concentração de pelo menos 80%.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o pelo menos um agente de nitração está presente em um exces-so molar em relação a pelo menos um composto da fórmula 2.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o excessomolar é pelo menos 1,05 equivalentes.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a reação no(a) é na presença de um ácido.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o ácido éácido sulfúrico.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o reagir no(a) é a uma temperatura que varia de 5 a 15°C.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o pelo menos um composto da fórmula 2 é escolhido de um sal.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o sal, dopelo menos um composto da fórmula 2, é escolhido a partir de sal de clori-drato, bromidrato, iodidrato, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, benzóico,cítrico, cisteínico, fumárico, glicólico, maléico, succínico, tartárico, sulfato eclorobenzenossulfonato.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o sal dopelo menos um composto da fórmula 2 é escolhido a partir de sais alquilsul-fônico e arilsulfônico.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o intermediário é um sal.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o inter-mediário é um sal de sulfato.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o intermediário é pelo menos um composto da fórmula 3,ou um sal do mesmo.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o pelomenos um composto da fórmula 3 está presente em uma quantidade de pelomenos 80% em relação à quantidade total de componentes orgânicos, comodeterminado pela cromatografia líquida de alto desempenho.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a misturade reação inclui o C4-epímero de fórmula 3, em uma quantidade inferior a 10%, como determinado pela cromatografia líquida de alto desempenho.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que o reagente adicional em (b) compreende a redução do interme-diário.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a reduçãoforma pelo menos um composto da fórmula 4,<formula>formula see original document page 86</formula>ou um sal da mesma.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, compreendendoainda a aquilação do intermediário reduzido.
23. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em queo reagente no(a) compreende a provisão de pelo menos um composto dafórmula 2 em uma quantidade de pelo menos 1 grama.
24. Método de preparação de pelo menos um composto da fór-mula 1,<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que Ri é hidrogênio,R2 é t-butila, R é -NR3R4 em que R3 é metila e R4 é metila, e n é 1,compreendendo:(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menosum composto da fórmula 2,<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura de reação compreendendoum intermediário; e(b) reagindo adicionalmente o intermediário para formar o pelomenos um composto da fórmula 1, em que o intermediário não é isolado apartir da mistura de reação.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o pelomenos um composto da fórmula 1 é tigeciclina ou tigeciclina HCI.
26. Método de preparação de pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, (CrC4)alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menosum composto da fórmula 2, <formula>formula see original document page 88</formula> ou um sal do mesmo, para produzir uma pasta fluída; e(b) adicionalmente reagindo a pasta fluída para formar o pelomenos um composto da fórmula 1.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que Ri é hi-drogênio, R2 é t- butila, R é -NR3R4 em que R3 é metila e R4 é metila, e n é 1.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o pelomenos um composto da fórmula 1 é tigeciclina ou tigeciclina HCI.
29. Método de preparar pelo menos um composto da fórmula 3ou um sal do mesmo, <formula>formula see original document page 88</formula>em que R é -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independentemente esco-lhidos a partir de hidrogênio, e (Ci-C4)alquila de cadeia reta e ramificada,compreendendo:reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menos um composto dafórmula 2 ou um sal do mesmo, <formula>formula see original document page 88</formula>em que a reação é realizada a uma temperatura que varia de 5 a 15°C.
30. Método de preparar pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 89</formula>ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos a partir de hi-drogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e (C-rC4)alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:(a) reagir pelo menos um agente de nitração com pelo menosum composto da fórmula 2, ou um sal do mesmo, para produzir uma misturade reação compreendendo um intermediário; e<formula>formula see original document page 89</formula>(b) reagir ainda o intermediário para formar o pelo menos umcomposto da fórmula 1em que o reagente no (a) é executado a uma temperatura que varia de 5 a 15°C.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que Ri é hi-drogênio, R2 é t- butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
32. Composto ou um sal do mesmo preparado pelo método co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que Ri éhidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que o pelomenos um composto da fórmula 1 é tigeciclina ou tigeciclina HCI.
35. Composição compreendendo um composto ou um sal domesmo preparado pelo método como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 31.
36. Composição de acordo com reivindicação 35, em que Ri éhidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
37. Composição de acordo com reivindicação 36, em que o pelomenos um composto da fórmula 1 é tigeciclina ou tigeciclina HCI.
38. Composição de acordo com reivindicação 35, compreenden-do adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
39. Composição compreendendo:pelo menos um composto da fórmula 3, <formula>formula see original document page 90</formula>ou um sal do mesmo, em que R é -NR3R4, em que R3 e R4 são cada um in-dependentemente escolhidos a partir de hidrogênio, e (CrC4)alquila de ca-deia reta e ramificada,em que um C4-epímero da fórmula 3 está presente em uma quantidade infe-rior a 10%, como determinado pela cromatografia líquida de alto desempe-nho.
40. Composição de acordo com a reivindicação 39, em que Ri éhidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4, em que R3 é metila e R4 é metila, e n é 1.
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