BRPI0610648A2 - tigeciclina e métodos de preparação - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: TIGECICLINA E MéTODOS DE PREPARAçãO. A presente invenção refere-se a métodos para preparar e purifi- car tetraciclinas, tais como tigeciclina. Também são descritas composições de tetraciclina, tais como composlições de tigeciclina, preparadas por estes métodos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIGECICLI-NA E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO".
Este requerimento reivindica benefício do Requerimento Provi-sório dos Estados Unidos Ne 60/685.285, arquivado em 27 de maio de 2005,cujo conteúdo é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meiode referência.
São descritos aqui, neste requerimento de patente, métodos pa-ra preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (Ci-C-4)alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4onde R3 é metila e R4 é metila, e n é 1, por exemplo, tigeciclina. Tigeciclina,(9-(t-butil-glicilamido)-minociclina, TBA-MINO), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(terc-butilamino)acetamido]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, ondeR1 é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1. Tigeciclina éum antibiótico de glicilciclina e um análogo da tetraciclina semi-sintética, mi-nociclina. Tigeciclina é um 9-t-butilglicilamido derivado de minociclina, con-forme mostrado na estrutura abaixo:<formula>formula see original document page 3</formula>
Tigeciclina
Tigeciclina foi desenvolvida em resposta à ameaça mundial dacrescente resistência aos antibióticos. Tigeciclina tem atividade antibacteria-na de amplo espectro expandida tanto in vitro quanto in vivo. Antibióticos deglicilciclina, como antibióticos de tetraciclina, agem inibindo a translação daproteína em bactérias.
Tigeciclina é um antibiótico conhecido da família das tetracicli-nas e um análogo químico da minociclina. Pode ser usada como um trata-mento contra bactérias resistentes a fármacos, e foi mostrado que age ondeoutros antibióticos falharam. Por exemplo, é ativa contra Staphylococcusaureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a peni-cilina, enterococos resistentes a vancomicina (DJ. Beidenbach et. al., Diag-nostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Boucheret. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A.Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic et. al.,Antimicrob. Agents Chemother. 47:400- 404 (2003); R. Patel et. al„ Diagnos-tic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen et.al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595- 2601 (2002); e PJ. Petersen et.al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738- 744(1999), e contra organismoscarregando qualquer uma das duas formas principais de resistência a tetra-ciclina: efluxo e proteção ribossômica (C. Betriu et. al., Antimicrob. AgentsChemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata et. al. Antimicrob. Agents Chemo-ther. 48:2179-2184 (2004); e PJ. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemo-ther. 43:738-744(1999).
Tigeciclina pode ser usada no tratamento de muitas infecçõesbacterianas, tais como infecções intra-abdominais complicadas (clAI), infec-ções de estruturas da pele e da pele complicadas (cSSSI), Pneumonia Ad-quirida na Comunidade (CAP), e indicações de Pneumonia Hospitalar Adqui-rida (HAP), as quais podem ser causadas por patógenos gram- negativos egram-positivos, anaeróbios, e tanto cepas de Staphylococcus aureus susce-tíveis a meticilina quanto resistentes a meticilina (MSSA e MRSA). Adicio-nalmente, a tigeciclina pode ser usada para tratar ou controlar infecções bac-terianas em animais de sangue quente causadas por bactérias tendo os de-terminantes TetM e TetK resistentes. Além disso, a tigeciclina pode ser usa-da para tratar infecções dos ossos e das articulações, Neutropenia cateter-relacionada, infecções obstétricas e ginecológicas, ou para tratar outros pa-tógenos resistentes, tais como VRE, ESBL, entéricos, micobactérias de rápi-do crescimento, e similares.
A tigeciclina sofre algumas desvantagens pelo fato de que podese degradar por epimerização. A epimerização é um caminho de degradaçãoconhecido nas tetraciclinas geralmente, embora o índice de degradaçãopossa variar dependendo da tetraciclina. Comparativamente, o índice de e-pimerização da tigeciclina pode ser rápido, mesmo, por exemplo, sob condi-ções um tanto acidíferas e/ou em temperaturas um tanto elevadas. A literatu-ra da tetraciclina reporta vários métodos que os cientistas têm usado paratentar e minimizar a formação de epímeros nas tetraciclinas. Em alguns mé-todos, a formação de sais metálicos de cálcio, magnésio, zinco ou alumíniocom tetraciclinas limita a formação de epímeros quando feita em pHs bási-cos em soluções não aquosas. (Gordon, P.N, Stephens Jr, C.R., Nosewor-thy, M. M., Teare, F.W., Patente do Reino Unido N9 901.107). Em outros mé-todos, (Tobkes, Patente U. S. N9 4.038.315) a formação de um complexometálico é realizada em pH acidífero e uma forma sólida estável do fármacoé subseqüentemente preparada.
A tigeciclina difere estruturalmente de seu epímero em somenteum aspecto.<formula>formula see original document page 5</formula>
Em tigeciclina, o grupo N-dimetila no 4 carbono é eis para o hi-drogênio adjacente conforme mostrado acima na fórmula I, ao passo que noepímero (isto é, o C4-epímero), fórmula II, são trans um para o outro na ma-neira indicada. Embora se acredite que o epímero de tigeciclina seja nãotóxico, sob certas condições pode faltar a eficácia anti-bacteriana da tigeci-clina e, porntanto, pode ser um produto de degradação indesejável. Alémdisso, a quantidade de epimerização pode ser ampliada ao sintetizar tigeci-clina em uma larga escala.
Outros métodos para reduzir a formação de epímeros incluemmanter pHs de mais de cerca de 6,0 durante o processamento; evitar conta-to com conjugados de ácidos fracos tais como formatos, acetatos, fosfatos,ou boronatos; e evitar contato com umidade inclusive soluções à base deágua. Com respeito a proteção contra umidade, Noseworthy e Spiegel (Pa-tente U. S. N9 3.026.248) e Nash e Haeger, (Patente U. S. N- 3.219.529)propuseram formular análogos de tetraciclina em veículos não aquosos paraaumentar a estabilidade dos fármacos. No entanto, a maioria dos veículosincluídos nestas descobertas são mais apropriadas para uso tópico do queparenteral. Também se sabe que a epimerização de tetraciclina é dependen-te da temperatura portanto a produção e o armazenamento de tetraciclinasem baixas temperaturas também podem reduzir o índice de formação deepímeros (Yuen, P. H., Sokoloski, T.D., J. Pharm. Sei. 66: 1648-1650,1977;Pawelczyk, E., Matlak, B, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34: 409-421, 1982). Vá-rios destes métodos foram testados com tigeciclina mas aparentemente ne-nhum teve êxito em reduzir tanto a formação de epímeros quanto a degra-dação oxidativa enquanto não introduzindo degradantes adicionais. Foi vistoque a formação de complexos metálicos, por exemplo, tem pouco efeito so-bre quer a formação de epímeros ou a degradação geralmente em pH bási-co.
Embora o uso de tampões de fosfato, acetato, e citrato aumentea estabilidade do estado da solução, eles parecem acelerar a degradação datigeciclina no estado liofilizado. Mesmo sem um tampão, no entanto, epime-rização é um problema mais sério com tigeciclina do que com outras tetraci-clinas tais como minociclina.
Além do C4-epímero, outras impurezas incluem subprodutos deoxidação. Alguns destes subprodutos são obtidos por oxidação do anel D damolécula, o qual é um aminofenol. Compostos de fórmula 3 (vide Esquema Iabaixo) pode ser prontamente oxidado nas posições do C-11 e do C-12a. Oisolamento de compostos de fórmula 3 por precipitação com um não solven-te pode ter o problema de que subprodutos de oxidação e sais metálicoscoprecipitam com o produto resultando em níveis muito baixos de purezas. Aoxidação e degradação do núcleo de compostos de fórmula 3 podem sermais pronunciadsa sob condições de reação básicas e mais so operaçõesem larga escala desde que os tempos de processamento sejam tipicamentemais longos e os compostos estejam em contato com a base por um tempomais longo.
Além disso, produtos da degradação podem ser obtidas durantecada uma das diferentes etapas sintéticas de um esquema, e a separaçãodo composto requerido destes produtos da degradação pode ser tediosa.Por exemplo, técnicas de purificação convencionais, tais como cromatografiasobre sílica-gel ou HPLC de preparativo não podem ser usadas para purifi-car estes compostos facilmente devido a suas propriedades quelantes. Em-bora algumas tetraciclinas tenham sido purificadas por cromatografia de par-tição usando colunas feitas de terra diatomácea impregnadas com fases es-tacionárias tamponadas contendo agentes de seqüestração como EDTAiestas técnicas podem sofrer de muito baixa resolução, reprodutibilidade ecapacidade. Estas desvantagens podem impedir uma síntese em larga esca-la. HPLC também tem sido usada para purificação, mas a resolução ade-quada dos vários componentes sobre as colunas de HPLC requer a presen-ça de agentes de pareamento iônico na fase móvel. Pode ser difícil separaro produto final dos agentes de seqüestração e de pareamento iônico na fasemóvel.
Embora em uma escala pequena os compostos impuros obtidospor precipitação possam ser purificados por HPLC de fase reversa do prepa-rativo, a purificação por cromatografia líquida de fase reversa pode ser inefi-ciente e cara quando se lida com quantidades de material em quilograma.
Por conseguinte, permanece a necessidade de obter no mínimoum composto de fórmula 1 em uma forma mais purificada do que obtida pre-viamente. Também permanece a necessidade de novas sínteses para mini-mizar o uso de cromatografia por purificação.
São descritos aqui, neste requerimento de patente, métodos pa-ra produzir tetraciclinas, tais como tigeciclina, conforme ilustrado generica-mente no Esquema I abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Esquema I
Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidos entrehidrogênio, (Ci-Ce)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou R1 eR2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C4)alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4.
O composto de fórmula 2 também é conhecido como uma mino-ciclina ou um derivado de minociclina. A reação do composto de fórmula 2com no mínimo um agente de nitração resulta em um -N02 substituinte paraformar o composto de fórmula 3. O -N02 substituinte na fórmula 3 pode sersubseqüentemente reduzido para um amino, tal como por hidrogenação,para formar o composto de fórmula 4. Finalmente, a acilação do compostode fórmula 4 produz o composto de fórmula 1.
São descritos aqui, neste requerimento de patente, métodos pa-ra realizar reações para produzir o composto de fórmula 1, por exemplo, porreações de nitração, redução, e acilação. Também são descritos métodospara purificar o composto de fórmula 1.
Os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, po-dem formar o produto desejado enquanto reduzindo a quantidade de no mí-nimo uma impureza presente no produto final, tal como formação de epíme-ro, a presença de reagentes de partida, e subprodutos de oxidação. A redu-ção referida nas impurezas pode ser obtida durante no mínimo um estágioda síntese, isto é, durante qualquer uma das reações de nitração, redução, eacilação. Os métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, tam-bém podem facilitar síntese em larga escala com purezas adequadas dosprodutos finais.
Desenhos
A Figura 1 representa um esquema típico para preparar tigeciclina.
A Figura 2 representa um esquema típico para preparar tigeciclina.
A Figura 3 representa um esquema típico para preparar tigeciclina.
Definições
Deve ser observado que, conforme usado neste relatório descri-tivo e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um," "uma," e "o","a" incluem referentes plurais a menos que o conteúdo claramente imponhade modo diverso. Portanto, por exemplo, referência a uma composição con-tendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos! Tam-bém deve ser observado que o termo "ou" é geralmente empregado em seusentido incluindo "e/ou" a menos que o conteúdo claramente imponha demodo diverso.
"Tigeciclina" conforme usado aqui, neste requerimento de paten-te, inclui tigeciclina em forma de base livre e em formas de sais, tais comoqualquer sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros, e epímeros. Tige-ciclina, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, podem serformulada de acordo com métodos conhecidos na técnica.
"Composto" conforme usado aqui, neste requerimento de paten-te, se refere a um composto neutro (por exemplo uma base livre), e formasde sais do mesmo (tais como sais farmaceuticamente aceitáveis). O com-posto pode existir em forma anídrica, ou como um hidrato, ou como um sol-vato. O composto pode estar presente como estereoisômeros (por exemplo,enantiômeros e diastereômeros), e pode ser isolado como enantiômeros,misturas racêmicas, diastereômeros, e misturas dos mesmos. O compostoem forma sólida pode existir em várias formas cristalinas e amorfas.
"Farmaceuticamente aceitável" conforme usado aqui, neste re-querimento de patente, para se referir a estes compostos, materiais, compo-sições, e/ou formas de dosagens as quais, dentro do escopo do critéro mé-dico judicioso, são adequadas para uso em contato com os tecidos de paci-entes sem excessiva toxicidade, irritação, reação alérgica, ou outro problemaou complicação coincidente com uma razoável proporção risco/ benefício.
"Cicloalquila" conforme usado aqui, neste requerimento de pa-tente, se refere a um sistema de anel carbocíclico saturado tendo 3 a 6membros do anel.
"Heterociclo" conforme usado aqui, neste requerimento de pa-tente, se refere a um grupo heterociclo monocíclico contendo no mínimo ummembro do anel de nitrogênio e tendo 3 a 6 membros do anel em cada anelem que cada anel é saturado e não-substituído de modo diverso.
Nitracão
Uma modalidade descreve um método para preparar no mínimoum composto de fórmula 1,<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C4 alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4.
Uma modalidade descreve uma reação de nitração onde o pro-duto da nitração não é isolado. Por conseguinte, em uma modalidade, o mé-todo compreende:
(a) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2,
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura da reaçãocompreendendo um intermediário; e
(b) adicionalmente reagir o intermediário para formar, no míni-mo, um composto de fórmula 1.
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturada reação.
No mínimo um composto de fórmula 2 pode ser proporcionadocomo uma base livre ou como um sal. Em uma modalidade, no mínimo umcomposto de fórmula 2 é um sal. "Sais" conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, podem ser preparados in situ ou separadamente reagindouma base livre com um ácido adequado. Sais típicos incluem, mas não estãolimitados a, sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfórico, nítrico, sulfúri-co, acético, benzóico, cítrico, cisteína, fumárico, glicólico, maléico, succínico,tartárico, sulfato, e clorobenzeno sulfonato. Em outra modalidade, o sal podeser escolhido entre sais alquilsulfônico e arilsulfônico. Em uma modalidade,no mínimo um composto de fórmula 2 é proporcionado como um sal de clo-ridrato, ou como um sal de sulfato.
"Agente de nitração" conforme usado aqui, neste requerimentode patente, se refere a um reagente que pode adicionar um -N02 substituintea um composto, ou transformar um substituinte existente em um -N02 substi-tuinte. Reagentes de nitração típicos incluem ácido nítrico e sais de nitrato,tais como sais de metais de álcali, por exemplo, KN03. Onde o agente denitração é um ácido nítrico, o ácido nítrico pode ter uma concentração de nomínimo 80%, tal como uma concentração de 85%, 88%, 90%, 95%, 99%, oumesmo 100%.
O agente de nitração pode reagir com, no mínimo, um compostode fórmula 2 em qualquer solvente considerado adequado por um versadona técnica. Em uma modalidade, a reação é realziada na presença de ácidosulfúrico e/ou sais de sulfato. Em uma modalidade, o ácido sulfúrico usado éácido sulfúrico concentrado, por exemplo, uma concentração de no mínimo50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, ou no mínimo 95%.
Em uma modalidade, no mínimo um agente de nitração é pro-porcionado em um excesso molar relativo ao, no mínimo, um composto defórmula 2. Excessos molares adequados podem ser determinados por umversado na técnica e podem incluir, mas não estão limitados a, valores taiscomo no mínimo 1,05, por exemplo, um excesso molar variando de 1,05 a1,75 equivalentes, tal como um excesso molar variando de 1,05 a 1,5, ou de1,05 a 1,25, ou de 1,05 a 1,1 equivalentes. Em outra modalidade, o excessomolar é 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, ou 1,4 equivalentes.
Em uma modalidade, no mínimo um agente de nitração é reagi-do com, no mínimo, um composto de fórmula 2 adicionando no mínimo umagente de nitração durante um período de tempo. Um versado na técnicapode determinar um período de tempo durante o qual a quantidade total deagente de nitração é adicionada para otimizar as condições da reação. Porexemplo, a adição de reagente de nitração pode ser monitorada, por exem-pio, por HPLC, para controlar a quantidade do no mínimo um agente de ni-tração usado. Em uma modalidade, a quantidade total do, no mínimo, umagente de nitração é adicionada durante um período de tempo de no mínimouma hora, tal como um período de tempo de no mínimo duas horas, no mí-nimo 3 h, no mínimo 5 h, no mínimo 10 h, no mínimo 24 h, ou um período detempo variando de uma hora a uma semana, variando de uma hora a 48 h,variando de uma hora a 24 h, ou variando de uma hora a 12 h.
No mínimo um agente de nitração pode ser adicionado continu-amente.
Em uma modalidade, o agente de nitração pode ser reagido comno mínimo um composto de fórmula 2 em uma temperatura variando de 0 a25oC, tal como-uma-tempeTatura-variando de 5 a 15°C, de 5 a 10°C, ou de10 a 15°C.
Um "intermediário" conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a um composto que é formado como um produto interme-diário entre a matéria-prima e o produto final. Em uma modalidade, o inter-mediário é um produto da nitração de no mínimo um composto de fórmula 2.Por exemplo, o intermediário pode ser no mínimo um composto de fórmula 3ou um sal do mesmo,
O intermediário pode existir como uma base livre ou como umsal, tal como quaisquer dos sais descritos aqui, neste requerimento de pa-tente. Em uma modalidade, o intermediário é um sal de sulfato.Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturada reação. "Mistura da reação" conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a uma solução ou pasta fluida compreendendo no mínimoum produto de uma reação química entre reagentes, bem como subprodu-tos, por exemplo, impurezas (inclusive compostos com estereoquímicas in-desejadas), solventes, e quaisquer reagentes remanescentes, tais como ma-térias-primas. Em uma modalidade, o intermediário é o produto da nitração eestá presente na mistura da reação, a qual também pode conter reagentesde partida (tais como o agente de nitração e/ou no mínimo um composto defórmula 2), subprodutos (tais como o C4-epímero de quer fórmula 2 ou fór-mula 3). Em uma modalidade, a mistura da reação é uma pasta fluida, ondeuma pasta fluida pode ser uma composição compreendendo no mínimo umsó|ido e no mínimo um líquido (tal como água, ácido, ou um solvente), porexemplo, uma suspensão ou uma dispersão de sólidos.
Em uma modalidade, a reação de nitração produz o intermediá-rio ao mesmo tempo que gerando uma pequena quantidade do C4-epímerocorrespondente. Por exemplo, onde o intermediário é no mínimo um com-posto de fórmula 3, a nitração resulta na formação de C4-epímero de fórmula3 em uma quantidade de menos de 10%, conforme determinado por croma-tografia líquida de alto desempenho (HPLC). Em outra modalidade, o C4-epímero está presente em uma quantidade de menos de 5%, menos de 3%,menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5%.
Os parâmetros de HPLC para cada etapa, isto é, nitração, redu-ção, e acilação, são proporcionados na seção de Exemplos.
Em uma modalidade, a nitração é realizada de tal modo que aquantidade de matéria-prima, por exemplo, no mínimo um composto de fór-mula 2, é baixa. Em uma modalidade, no mínimo um composto de fórmula 2está presente no produto de nitração em uma quantidade de menos de 10%,conforme determinado por HPLC, ou menos de 5%, menos de 3%, menosde 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5%.
Em uma modalidade, a nitração pode ser realizada em uma lar-ga escala. Em uma modalidade, "larga scala" se refere ao uso de no mínimo1 grama do composto de acordo com fórmula 2, tal como o uso de no míni-mo 2 gramas, no mínimo 5 gramas, no mínimo 10 gramas, no mínimo 25gramas, no mínimo 50 gramas, no mínimo 100 gramas, no mínimo 500 g, nomínimo 1 kg, no mínimo 5 kg, no mínimo 10 kg, no mínimo 25 kg, no mínimo50 kg, ou no mínimo 100 kg.
Em uma modalidade, a redução forma no mínimo um compostode fórmula 4,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende re-duzir o intermediário. Em outra modalidade, o método adicionalmente com-preende acilar o intermediário reduzido.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Rt é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4 onde R3 é me-tila e R4 é metila, e n é 1, compreendendo:
(a) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2,
<formula>formula see original document page 14</formula>ou um sal do mesmo, para produzir uma mistura da reaçãocompreendendo um intermediário; e
(b) adicionalmente reagir o intermediário para formar no mínimoum composto de fórmula 1,
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da misturada reação.
Em uma modalidade, no mínimo um composto de fórmula 1 é ti-geciclina.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (Ci-Ce)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouR1 e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-
C-alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4, compreendendo:
(a) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2,
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal do mesmo, para produzir uma pasta fluida; e
(b) adicionalmente reagir a pasta fluida para formar no mínimoum composto de fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4onde R3 é metila e R4 é metila, e n é 1. Em outra modalidade, no mínimo umcomposto de fórmula 1 é tigeciclina.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 3 ou um saldo mesmo,
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um de modo inde-pendente escolhidos entre hidrogênio, e (C-i-C4)alquila de cadeia reta e rami-ficada,
compreendendo:
reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2 ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a reação é realizada em uma temperatura variando de 5 a 15°C.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRt e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (C-i-C4)al-quila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2 ou um sal do mesmo para produzir uma mistura dareação compreendendo um intermediário; e
<formula>formula see original document page 17</formula>
(b) adicionalmente reagir o intermediário para formar no mínimoum composto de fórmula 1
em que a reação em (a) é realizada em uma temperatura vari-ando de 5 a 15°C.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
Redução
Uma modalidade descreve um método para preparar no mínimoum composto de fórmula 4,
ou um sal do mesmo,
em que R = -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um de modo inde-pendente escolhidos entre hidrogênio, e (C-i-C4)alquila de cadeia reta e rami-ficada, compreendendo:
combinar no mínimo um agente redutor com uma mistura da re-ação, tal como uma pasta fluida da mistura da reação, compreendendo umintermediário preparado a partir de uma reação entre no mínimo um agentede nitração e no mínimo um composto de fórmula 2,
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, o método descreve um processo de "umpote", onde as etapas de nitração e redução são realizadas sem isolar osprodutos da nitração da mistura da reação de nitração.
Em uma modalidade, P^ é hidrogênio, Ffe é t-butiía, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
"Agente redutor" conforme usado aqui, neste requerimento depatente, se refere a um agente químico que adicionar hidrogênio a um com-posto. Em uma modalidade, um agente redutor é hidrogênio. A redução po-de ser realizada sob uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão adequa-da conforme determinado por um versado na técnica. Em uma modalidade,o hidrogênio é proporcionado em uma pressão variando de 6,9 kPa a 517,5kPa (1 a 75 psi), tal como uma pressão variando de 6,9 kPa a 344,79 kPa (1a 50 psi), ou uma pressão variando de 6,9 a 275,79 kPa (1 a 40 psi).
Em outra modalidade, o agente redutor é proporcionado na pre-sença de no mínimo um catalisador. Catalisadores típicos incluem, mas nãoestão limitados a, óxidos de metais terrosos raros, catalisadores contendometais do Grupo VIII, e sais de catalisadores contendo metais do Grupo VIII.
Um exemplo de um catalisador contendo metal do Grupo VIII é paládio, talcomo paládio sobre carbono.
Onde o catalisador é paládio sobre carbono, em uma modalida-de, o catalisador está presente em uma quantidade variando de 0,1 parte a 1parte, relativa à quantidade do no mínimo um composto de fórmula 2 presen-te antes da reação com no mínimo um agente de nitração.
Em uma modalidade, o intermediário é no mínimo um compostode fórmula 3. Em uma modalidade, no composto de fórmula 3, Pm é hidrogê-nio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila, e n é 1.
Um versado na técnica pode determinar um solvente adequadopara a reação de redução. Em uma modalidade, antes da combinação, porexemplo, antes da redução, a mistura da reação é combinada com um sol-vente compreendendo no mínimo um álcool (Ci-Cs). No mínimo um álcool(CrC8) pode ser escolhido, por exemplo, entre metanol e etanol.
Um versado na técnica pode determinar uma temperatura ade-quada para a reação de redução. Em uma modalidade, a combinação, porexemplo, a redução, é realizada em uma temperatura variando de 0°C a50°C, tal como uma temperatura variando de 20°C a 40°C, ou uma tempera-tura variando de 26°C a 28°C.
Em uma modalidade, depois da combinação, por exemplo, de-pois da redução, a mistura da reação resultante é adicionada a ou combina-da com um sistema solvente compreendendo um álcool (CrCe) de cadeiaramificada e um hidrocarboneto (C-i-Cs). Em uma modalidade, o álcool (Ci-C8) de cadeia ramificada é isopropanol. Em uma modalidade, o hidrocarbo-neto (CrC8) é escolhido entre hexano, heptano, e octano.
Em uma modalidade, depois da combinação, por exemplo, de-pois da redução, a mistura da reação resultante é adicionada ao sistemasolvente em uma temperatura variando de 0°C a 50°C, tal como uma tempe-ratura variando de 0°C a 10°C.
Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende iso-lar no mínimo um composto de fórmula 4 como um sólido, ou como umacomposição sólida. Em uma modalidade, no mínimo um composto de fórmu-Ia 4 é precipitado ou isolado como um sal, tal como quaisquer dos sais des-critos aqui, neste requerimento de patente.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende um C4-epímero de fórmula 4 em uma quantidade de menos de 10% conforme de-terminado por cromatografia líquida de alto desempenho. Em outra modali-dade, o C4-epímero está presente em uma quantidade de menos de 5%,menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5%.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende no mí-nimo um composto de fórmula 2 em uma quantidade de menos de 2%, taiscomo uma quantidade menos de 1%, ou menos de 0,5%, conforme determi-nado por cromatografia líquida de alto desempenho.
Em uma modalidade, a redução pode ser realizada em uma lar-ga escala. Em uma modalidade, "larga escala" se refere ao uso de no míni-mo 1 grama do composto de acordo com fórmula 2, tal como o uso de nomínimo 2 gramas, no mínimo 5 gramas, no mínimo 10 gramas, no mínimo 25gramas, no mínimo 50 gramas, no mínimo 100 gramas, no mínimo 500 g, nomínimo 1 kg, no mínimo 5 kg, no mínimo 10 kg, no mínimo 25 kg, no mínimo50 kg, ou no mínimo 100 kg.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (C-i-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouR-i e R2, junto com N, formam um heterociclo; Ré -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C-Oalquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) combinar no mínimo um agente redutor com uma mistura dareação, tal como uma pasta fluida da mistura da reação, compreendendo umintermediário preparado a partir de uma reação entre no mínimo um agentede nitração e no mínimo um composto de fórmula 2,<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal do mesmo, para formar um segundo intermediário; e
(b) adicionalmente reagir o segundo intermediário na mistura dareação para preparar no mínimo um composto de fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
Em uma modalidade, o intermediário é no mínimo um compostode fórmula 3 ou sal do mesmo, e o segundo intermediário é no mínimo umcomposto de fórmula 4,
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende aci-lar o segundo intermediário. Em uma modalidade, antes da acilação, o se-gundo intermediário pode ser precipitado ou isolado como um sal.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 4 ou um saldo mesmo,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R = -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um de modo inde-pendente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C4)alquila de cadeia reta e rami-ficada, compreendendo:reduzir um intermediário de fórmula 3 ou um sal do mesmo
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma modalidade, o intermediário de fórmula 3 pode estarpresente em uma pasta fluida da mistura da reação.
Em uma modalidade, a redução compreende combinar no míni-mo um agente redutor com a mistura da reação.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C4 alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de fórmula 2 ou um sal do mesmo para preparar uma mistura dareação,<formula>formula see original document page 23</formula>
(b) sem isolar ou precipitar quaisquer sólidos da mistura da rea-ção, combinar no mínimo um agente redutor com a mistura da reação parapreparar um intermediário; e
(c) preparar no mínimo um composto de fórmula 1 a partir do in-termediário.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é um método para preparar no mínimo um composto de fórmula 1,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouR1 e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C^alquila de cadeia reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
(a) combinar no mínimo um catalisador contendo metal do Gru-po VIII na presença de hidrogênio com uma mistura da reação, tal como umapasta fluida da mistura da reação, preparada a partir de uma reação entre nomínimo um agente de nitração e no mínimo um composto de fórmula 2 ouum sal do mesmo,<formula>formula see original document page 24</formula>
Em uma modalidade, no mínimo um catalisador contendo metaldo Grupo VIII está presente em uma quantidade variando de 0,1 parte a 1parte relativa à quantidade do no mínimo um composto de fórmula 2 presen-te antes da reação com no mínimo um agente de nitração.
Outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente,é uma composição compreendendo:
no mínimo um composto de fórmula 4,
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal do mesmo,
em que R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um de modo inde-pendente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)alquila de cadeia reta e rami-ficada,
em que um C4-epímero de fórmula 4 está presente em umaquantidade de menos de 10%, conforme determinado por cromatografia lí-quida de alto desempenho.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila, e n é 1.
Acilação
Uma modalidade da presente descoberta proporciona um méto-do para preparar no mínimo um composto de Fórmula 1:<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, talcomo (C3-C6)cicloalquila, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo,tal como um anel de 5 membros; R é - NR3R4, onde R3 e R4 são cada um demodo independente escolhidos entre hidrogênio, e (C-i-C4)alquila reta e rami-ficada; e n varia de 1 a 4,
compreendendo reagir no mínimo um composto de Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um sal do mesmo,
com no mínimo um composto aminoacila em um meio de rea-ção. Em uma modalidade, o meio de reação pode ser escolhido entre ummeio aquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma basereage nte.
Em uma modalidade, o método para preparar um composto defórmula I é um método para preparar tigeciclina:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Tigeciclina
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em uma modalidade, n variável é 1, Ri é hidrogênio, R2 ét-butila, e R3 e R4 são cada um metila. Em outra modalidade, n variável é 1,Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrolidinila, e R3 e R4 são cada ummetila. O sal do no mínimo um composto de Fórmula 4 pode ser um sal ha-logenado, tal como um sal de cloridrato.
O meio de reação pode ser um solvente escolhido entre um sol-vente aprótico polar ou mistura de solventes dos mesmos. Em uma modali-dade, o solvente aprótico polar é escolhido entre acetonitrilo, 1,2-dimeto-xietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida, N,N'-dimetiletilenouréia, N,N1-dimetilpropilenouréia, cloreto de metileno, N-metil-pirrolidinona, tetraidrofurano, e misturas dos mesmos. Em outra modalidade,o solvente aprótico polar é escolhido entre acetonitrilo, dimetilformamida,N1N'- dimetilpropilenouréia, N-metilpirrolidinona, tetraidrofurano, e misturasdos mesmos. No mínimo um solvente básico pode ser uma mistura de ace-tonitrila e N, N'- dimetilpropilenouréia. Em outra modalidade, no mínimo umsolvente básico pode ser uma mistura de água e N,N'-dimetilpropilenouréia.
Em uma modalidade adicional, no mínimo um solvente básico é N,N'-dimetilpropilenouréia.
O meio de reação pode ser um meio aquoso. Em uma modali-dade adicional, no mínimo um solvente básico na ausência de uma base éágua na ausência de uma base. Em outra modalidade, o meio de reaçãopode ser no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagente.Um solvente básico é um solvente capaz de aceitar, quer parcial ou total-mente, um próton. Uma base reagente se refere a uma base que é adiciona-da no início da reação, quer simultânea ou seqüencialmente com, no míni-mo, um composto de Fórmula 4 e no mínimo um composto aminoacila e écapaz de aceitar, quer parcial ou totalmente, um próton. Uma base reagentetambém se refere a uma base que é adicionada durante a reação.
No mínimo um composto aminoacila pode ser escolhido entrehaletos de aminoacila, anidridos de aminoacila, e anidridos mistos de ami-noacila. Em uma modalidade, o composto aminoacila é no mínimo um haletode aminoacila de Fórmula 6:<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal do mesmo
em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (C1-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; n varia de 1 a 4; e em que Q éum halogeno escolhido entre fluoreto, brometo, cloreto, e iodeto.
Em uma modalidade adicional, Q é cloreto. O sal do compostode Fórmula 6 pode ser escolhido entre um sal halogenado. Sal halogenadose refere a qualquer sal formado da interação com um ânion de halogeno, talcomo um sal de cloridrato, um sal de bromidrato, e um sal hidroiódico. Emuma modalidade, o sal halogenado é um sal de cloridrato.
No mínimo um haleto de aminoacila de Fórmula 6 pode ser obti-do por um método compreendendo:
A) reagir no mínimo um éster de Fórmula 7:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal do mesmo,
com no mínimo uma amina, R1R2NH, para preparar no mínimoum ácido carboxílico,
em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (d-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; X é um halogeno escolhidoentre brometo, cloreto, fluoreto e iodeto; A é -OR6, onde R6 é escolhido entre(Ci-C6)alquila reta ou ramificada e arilalquila, tal como aril(CrC6)alquila, porexemplo, onde arila é fenila; n varia de 1 a 4; e
B) reagir no mínimo um ácido carboxílico com no mínimo umagente de cloração para dar no mínimo um composto aminoacila de Fórmula6 ou um sal do mesmo.Em uma modalidade, Ri e R6 pode cada ser t-butila. Em outramodalidade, Ri e R2, junto com N, podem formar um heterociclo, tal comopirrolidona, e R6 podem ser arilalquila, tal como benzila. Em outra modalida-de, n é um. Em uma modalidade adicional, X é brometo.
Em outra modalidade, no mínimo um éster de Fórmula 7 é umsal de cloridrato. Um excesso de amina R^NH comparado com o éster deFórmula 7 pode estar presente na reação para preparar no mínimo um ácidocarboxílico. Em uma modalidade, no mínimo um agente de cloração podeser tionil cloreto. Em outra modalidade, a reação do no mínimo um ácidocarboxílico com no mínimo um agente de cloração inclui adição de umaquantidade catalítica de dimetilformamida. Um excesso de agente de clora-ção relativo ao no mínimo um ácido carboxílico pode estar presente na rea-ção para dar no mínimo um composto aminoacila de Fórmula 6. Quando R6é arilalquila, a arilalquila do no mínimo um composto de Fórmula 7 pode serclivado por hidrogenação depois de reação com a no mínimo uma aminapara dar no mínimo um ácido carboxílico.
A reação do no mínimo um ácido carboxílico com um agente decloração pode ser realizada em uma temperatura variando de 55°C a 85°C,tal como de 80°C a 85°C, e adicionalmente tal como 55°C. Em uma modali-dade, uma quantidade adicional de agente de cloração pode ser adicionadaà reação para efetuar a conclusão, tal como atingindo um nível de menos de4% de ácido carboxílico. Depois de reagir no mínimo um ácido carboxílicocom no mínimo um agente de cloração, a suspensão resultante pode serfiltrada para remover sais, tais como sais de cloridrato de t-butilamina. O ha-leto de aminoacila de Fórmula 6 pode ser isolado como sal de HCI ou tratadocom um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, para preparar um sal dehaleto de aminoacila.
Em outra modalidade, no mínimo um haleto de aminoacila deFórmula 6 é obtido por um método compreendendo:
reagir no mínimo um ácido carboxílico de Fórmula 8:
<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal do mesmo,
em que R5 é escolhido entre (d-C6)alquila reta ou ramificada, en varia de 1 a 4, e
com no mínimo um agente de cloração para dar no mínimo umhaleto de aminoacila de Fórmula 6 ou um sal do mesmo.
Em outra modalidade, no mínimo um ácido carboxílico de Fór-mula 8 é um sal halogenado, tal como um sal de cloridrato. O período detempo para reagir no mínimo um composto de Fórmula 8 com no mínimo umagente de cloração pode variar de 1 a 50 horas, tal como de 2 a 45 horas, eadicionalmente tal como 1 a 3 horas. No mínimo um ácido carboxílico deFórmula 8 pode ter um tamanho de partícula de menos de 150 micra, talcomo menos de 110 micra, e adicionalmente tal como variando de 50 a 100micra. Um composto de Fórmula 8 tendo um dado tamanho de partícula po-de ser conseguido triturando o composto.
A reação de no mínimo um composto de Fórmula 4 com, no mí-nimo, um composto aminoacila pode ser conduzida em uma temperaturavariando de 0°C a 30°C, tal como de 20°C a 25°C, tal como de 10°C a 17°C,tal como de 0°C a 6°C, e adicionalmente tal como de 2°C a 8°C. O períodode tempo para reação pode variar de uma hora a 24 horas, tal como de 0,5hora a 4 horas, e adicionalmente tal como de duas horas a 8 horas. Um ex-cesso de composto aminoacila relativo à quantidade de um composto deFórmula 4 pode ser usado na reação. Em uma modalidade, o excesso podeser 3 equivalentes de composto aminoacila para 1 equivalente do no mínimoum composto de Fórmula 4. Em outra modalidade, a proporção de meio a-quoso para no mínimo um composto de Fórmula 4 pode ser de 6:1 em pe-so/peso ou de 5:1 em volumes. Em uma modalidade, o composto aminoacilaé adicionado a ou combinado com uma solução do no mínimo um compostode Fórmula 4 em um meio aquoso.
Em uma modalidade, onde o meio de reação é um meio aquoso,o pH do meio aquoso pode ser ajustado para um pH variando de 4 a 9, talcomo de 5 a 7.5, tal como de 6.3 a 6.7, tal como de 7.0 a 7.5, adicionalmentetal como 6.5, e ainda adicionalmente tal como 7.2. Pode ser adicionada águaantes de ajustar o pH. O ajuste do pH pode envolver adição de uma base,inclusive mas não limitada a hidróxido de amônio. A concentração de hidró-xido de amônio pode variar de 25% a 30%. Em outra modalidade, um ácido,tal como ácido clorídrico, pode ser usado para ajustar o pH. O meio de rea-ção durante ajuste do pH pode estar em uma temperatura variando de -5°Ca 25°C, tal como de 5°C a 8°C, e adicionalmente tal como de 0°C a 5°C.
Depois de ajuste do pH, no mínimo um solvente orgânico oumistura de solventes podem ser adicionados ao meio aquoso. Em uma mo-dalidade, no mínimo uma mistura de solventes orgânicos pode compreendermetanol e cloreto de metileno. A concentração de metanol pode variar de 5%a 30%, inclusive mas não limitada a 20% e 30%. Em outra modalidade, nomínimo um solvente orgânico ou mistura de solventes compreende tetraidro-furano. A temperatura da mistura pode variar de 15°C a 25°C.
Em uma modalidade, o meio aquoso pode ser extraído com umamistura de no mínimo um solvente prático polar e no mínimo um solventeaprótico polar. Em uma modalidade, no mínimo um solvente aprótico polarcompreende cloreto de metileno e no mínimo um solvente prótico polar com-preende metanol. Em outra modalidade, o meio aquoso é extraído com nomínimo um solvente aprótico polar, tal como cloreto de metileno. A extraçãopode ser conduzida em uma temperatura variando de -5°C a 25°C, adicio-nalmente tal como de 0°C a 5°C. Em uma modalidade adicional, o pH domeio aquoso é ajustado para uma faixa de 7.0 a 7.5, tal como 7.2, depois decada extração. O processo de extração pode ser repetido, por exemplo, até10 vezes.
Em uma modalidade, os extratos orgânicos combinados podemser tratados com um agente de secagem, tal como sulfato de sódio. Os ex-tratos orgânicos também podem ser tratados com carvão vegetal, tal comoNorit CA-1. Os sólidos são removidos por filtração para dar uma solução. Emuma modalidade, a solução pode ser concentrada para proporcionar o com-posto de Fórmula 1.
O composto de Fórmula 1 obtido da reação pode ser cristalizadoem no mínimo um solvente orgânico ou mistura de solventes. Em uma mo-dalidade, a mistura de solventes orgânicos compreende metanol e cloreto demetileno. Cristalização pode ocorrer, por exemplo, em uma temperatura va-riando de - 15°C a 155°C, tal como de 0°C a 15°C, e adicionalmente tal co-mode2°Ca5°C.
Em outra modalidade, depois da extração, a mistura orgânicaresultante de no mínimo um solvente prótico polar e no mínimo um solventeaprótico polar pode ser concentrada para dar uma pasta fluida e filtrada paradar no mínimo um composto de Fórmula 1. Concentração e filtração podemocorrer, por exemplo, em 0°C a 5°C.
Um método para preparar um composto de Fórmula 1 pode serrealizado usando mais de 5 gramas da amina de Fórmula 4, tal como maisde 10 gramas, tal como mais de 50 gramas, tal como mais de 100 gramas,tal como mais de 500 gramas, tal como mais de 1 quilogramas, e adicional-mente tal como mais de 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado por quais-quer dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, inclusivemas não limitado a um composto de Fórmula 1, um composto de Fórmula 4,um composto de Fórmula 6, um composto de Fórmula 7, um composto deFórmula 8, e sais dos mesmos. Outra modalidade inclui uma composiçãocompreendendo um composto preparado por quaisquer dos métodos descri-tos aqui, neste requerimento de patente, a composição pode compreenderadicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição pode compreender no mí-nimo um composto de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que n é 1, R-i e R2, junto com N, formam um grupo t-butila, eR3 e R4 são cada um metila. Em outra modalidade, a composição podecompreender no mínimo um composto de fórmula 1:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)al-quila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4, e
menos de 0,5% do C-4 epímero do no mínimo um composto defórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, a composição pode compreenderTigeciclina:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Tigeciclina
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, emenos de 0,5% do C-4 epímero de Tigeciclina ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, o composto de Fórmula 1 preparado porquaisquer dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, con-tém menos de 10,0% de impurezas conforme determinado por cromatografialíquida de alto desempenho, tal como menos de 5% de impurezas, tal comomenos de 2% de impurezas, e adicionalmente tal como 1 a 1,4% de impure-zas. Em uma modalidade adicional, o composto de Fórmula 1 contém umC4-epímero em uma quantidade de menos de 1,0% conforme determinadopor cromatografia líquida de alto desempenho, tal como menos de 0,5% deC4-epímero, e adicionalmente tal como menos de 0,2% de C4-epímero. Emuma modalidade, o composto de fórmula 1 contém menos de 1% de minoci-clina conforme determinado por cromatografia líquida de alto desempenho,tal como menos de 0,6% de minociclina. Em outra modalidade, o compostode fórmula 1 contém menos de 5% de diclorometano, tal como menos de 2 a3% de diclorometano.
Uma modalidade da descoberta inclui um método para prepararno mínimo um composto de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (d-C^al-quila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula 2
ou um sal do mesmo,
para preparar uma pasta fluida da mistura da reação compreen-dendo no mínimo um composto de Fórmula 3:<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal do mesmo,
B) combinar no mínimo um agente redutor com a pasta fluida damistura da reação para preparar no mínimo um composto de Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula 4
ou um sal do mesmo, e
C) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4 com no mínimoum composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre um meioaquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagente.
O composto de fórmula I preparado por este método podem sertigecilina.
Outra modalidade da presente descrição inclui um método parapreparar no mínimo um composto de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e F»2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouR1 e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC^al-quila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) combinar no mínimo um agente redutor com uma pasta fluidada mistura da reação compreendendo no mínimo um composto de Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Fórmula 3
ou um sal do mesmo,
para preparar no mínimo um composto de Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Fórmula 4
ou um sal do mesmo, e
B) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4 com no mínimoum composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre um meioaquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagente.
Em outra modalidade, o composto de fórmula I preparado pelométodo acima pode ser tigecilina.
Purificação
Uma modalidade da presente descrição proporciona um métodopara purificar no mínimo um composto de Fórmula 1:<formula>formula see original document page 36</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou
R1 e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)al-quila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) combinar no mínimo um composto de Fórmula 1 com no mí-nimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solvente prótico polar paradar uma primeira mistura,
B) misturar a primeira mistura por no mínimo um período detempo tal como de 15 minutos a duas horas em uma temperatura variandode 0°C a 40°C, e
C) obter no mínimo um composto de Fórmula 1.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"obter" se refere a isolar um composto em um nível de pureza útil, inclusivemas não limitado a níveis de pureza maiores do que 90%, 95%, 96%, 97%,98%, e 99%. O nível de pureza pode ser determinado por cromatografia lí-quida de alta pressão.
Em uma modalidade, o método para purificar no mínimo umcomposto de Fórmula 1 envolve as etapas de:
A) combinar no mínimo um composto de Fórmula 1 com no mí-nimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solvente prótico polar paradar uma primeira mistura,
B) misturar a primeira mistura por um período de tempo em umatemperatura variando de 30°C a 40°C,
C) esfriar a primeira mistura até uma temperatura variando de15°C a 25°C e deixar a mistura em repouso sem misturar por um segundoperíodo de tempo,
D) esfriar a primeira mistura até uma temperatura variando de0°C a 6°C deixar a mistura em repouso sem misturar por um terceiro períodode tempo, e
E) obter no mínimo um composto de Fórmula 1.
Em uma modalidade, o método pode incluir no mínimo um com-posto de Fórmula 1 onde n é 1, R-i é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 sãocada um metila. Outra modalidade inclui no mínimo um composto de Fórmu-la 1, onde né 1, Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrolidinila, e R3 eR4 são cada um metila. No mínimo um composto de Fórmula 1 que é combi-nado com no mínimo um solvente aprotico polar e no mínimo um solventeprático polar pode ser proporcionado em uma forma escolhida entre um sóli-do, uma pasta fluida, uma suspensão, e uma solução.
Em uma modalidade, no mínimo um solvente aprotico polar po-de ser escolhido entre acetona, 1,2-dicloroetano, acetato de metila, metilaetil cetona, metila isobutil cetona, cloreto de metileno, e acetato de etila. Emuma modalidade adicional, no mínimo um solvente aprotico polar pode serescolhido entre acetona e cloreto de metileno. Em outra modalidade, no mí-nimo um solvente prótico polar pode ser escolhido entre metanol, etanol,isopropanol, e t-butanol. Em uma modalidade adicional, no mínimo um sol-vente prótico polar podem ser metanol.
A combinação do no mínimo um solvente aprotico polar e nomínimo um solvente prótico polar pode incluir acetona e metanol. Outra mo-dalidade proporciona uma combinação do no mínimo um solvente aproticopolar, cloreto de metileno, e no mínimo um solvente prótico polar, metanol.Em uma modalidade adicional, a combinação do no mínimo um solvente a-prótico polar e no mínimo um solvente prótico polar pode incluir acetato demetila e metanol. O composto de Fórmula 1 pode ser combinado, por exem-pio, com volumes iguais do no mínimo um solvente aprotico polar e no míni-mo um solvente prótico polar.
Em uma modalidade, a primeira mistura pode ser misturada, porexemplo, por um primeiro período de tempo variando de 30 minutos a duashoras onde a temperatura varia de 15°C a 25°C, em seguida por um segun-do período de tempo variando de 30 minutos a duas horas, onde a tempera-tura varia de 0°C a 2°C. Em uma modalidade, o primeiro período de tempo eo segundo período de tempo são de uma hora cada um. Em outra modalida-de, o método pode compreender misturar a primeira mistura por no mínimoum período de tempo variando de 30 minutos a duas horas em uma tempe-ratura variando de 15°C a 25°C, em seguida filtrar a primeira mistura paraobter um sólido. O método pode compreender adicionalmente combinar osólido com no mínimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solventeprótico polar, tal como em volumes iguais, por um primeiro período de tempovariando de 30 minutos a duas horas em uma temperatura variando de 15°Ca 25°C, e filtrar para obter um segundo sólido. Em uma modalidade adicio-nal, estas etapas de combinar e filtrar podem ser repetidas duas a quinzevezes.
O método para purificar um composto de Fórmula 1 pode com-preender adicionalmente obter um sólido a partir da primeira mistura, e com-binar o sólido com no mínimo um solvente prótico polar e no mínimo um sol-vente aprótico polar para obter uma segunda mistura. A segunda misturapode compreender, por exemplo, metanol e cloreto de metileno em umaproporção por volume variando de 1:5 a 1:15 de metanol: cloreto de metile-no. Em uma modalidade, a segunda mistura pode ser misturada em umatemperatura variando de 30°C a 36°C e em seguida filtrada para obter umasolução. Em uma modalidade adicional, a concentração do solvente próticopolar na solução pode ser reduzida para um nível abaixo de 5%, e a soluçãopode ser misturada, por exemplo, em uma temperatura variando de 0°C a6°C, por um período de tempo, por exemplo, variando de 30 minutos a 2 ho-ras antes de filtrar.
Em uma modalidade, misturar a primeira mistura pode ocorrerdurante um período de tempo variando de 10 a 20 minutos, tal como 15 mi-nutos. Em uma modalidade, esfriar a primeira mistura até uma temperaturavariando de 15°C a 25°C e deixar a mistura em repouso sem misturar podeocorrer durante um segundo período de tempo variando de 30 minutos a 3horas, tal como de uma hora a duas horas. A primeira mistura pode ser adi-cionalmente esfriada até uma temperatura variando de 0°C a 6°C e deixadaem repouso sem misturar por um terceiro período de tempo variando de 30minutos a duas horas, tal como uma hora.
Obter o composto de Fórmula 1 pode incluir filtrar qualquer mis-tura descrita aqui, neste requerimento de patente, através de no mínimo umfiltro selecionado entre filtros redutores de pirogênio e filtros clarificadores.
Conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, a mistu-ração pode ser realizada usando um dispositivo de misturação mecânica,por exemplo, um agitador. A misturação também pode ser realizada por so-lubilidade do composto tendo Fórmula 1 no sistema solvente. O aumento datemperatura pode aumentar a solubilidade.
Em uma modalidade, quando no mínimo um composto de Fór-mula 1 deve ser combinado com no mínimo um solvente aprótico polar e nomínimo um solvente prótico polar, no mínimo um composto de Fórmula 1podem ser usado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Onde no mínimo um composto de Fórmula 1 é obtido como o produ-to do método da invenção, no mínimo um composto de Fórmula 1 pode serrecuperado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, onde um composto de Fórmula 1 é obtidopelo método de acordo com a invenção, o composto podem ser convertidoem um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por adição de um ácido.
Em uma modalidade, no mínimo um composto de Fórmula 1 po-de ser [4S-(4a,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(t-butilamino)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftace-no-carboxamida, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis tais como saisde HCI. Em outra modalidade, no mínimo um composto de Fórmula 1 podeser [4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(pirrolidinil)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftace-no-carboxamida, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis tais como saisde HCI.Um método para purificar no mínimo um composto de Fórmula 1pode ser um método para purificar tigeciclina, compreendendo:
A) combinar tigeciclina com no mínimo um solvente aprótico po-lar e no mínimo um solvente prótico polar para dar uma primeira mistura,
B) misturar a primeira mistura por no mínimo um período detempo, por exemplo, variando de 15 minutos a duas horas e em uma tempe-ratura variando de 0°C a 40°C, e
C) obter tigeciclina.
A tigeciclina que é combinada com no mínimo um solvente apró-tico polar e no mínimo um solvente prótico polar pode ser proporcionada emuma forma escolhida entre um sólido, uma pasta fluida, uma suspensão, euma solução. Em.uma modalidade, a tigeciclina obtida a partir do métodopode conter menos de 1% do C-4 epímero de tigeciclina ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo conforme determinado por cromatografialíquida de alta pressão (HPLC).
No mínimo um composto de Fórmula 1 obtido a partir do métodopode conter menos de 3,0% de impurezas conforme determinado por HPLC,tal como menos de 1,0% de impurezas, tal como menos de 0,7% de impure-zas. Em outra modalidade, no mínimo um composto de Fórmula 1 pode contermenos de 2% do C-4 epímero do composto de fórmula 1 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, conforme determinado por HPLC, tal comomenos de 1% do C-4 epímero, tal como menos de 0,5% do C-4 epímero.
O método pode ser realizado sobre mais de 5 gramas do no mí-nimo um composto de Fórmula 1, tal como mais de 50 gramas, tal comomais de 100 gramas, tal como mais de 500 gramas, tal como mais de 1 qui-lograma, e adicionalmente tal como mais de 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado por quais-quer dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente, inclusivemas não limitados a um composto de Fórmula 1 e tigeciclina. Outra modali-dade inclui uma composição compreendendo um composto preparado porquaisquer dos métodos descritos aqui, neste requerimento de patente. Acomposição pode adicionalmente compreender um veículo farmacêutica-mente aceitável.
Em uma modalidade, a composição pode compreender no mí-nimo um composto de Fórmula 1 :
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 são cadaum metila.
Uma modalidade da descoberta inclui um método para prepararno mínimo um composto de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (d-Ç6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ou
R1 e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)al-quila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:
A) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 2ou um sal do mesmo,
para preparar uma mistura da reação, tal como uma pasta fluidada mistura da reação, compreendendo um intermediário, tal como no mínimoum composto de Fórmula 3;
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal do mesmo,
B) combinar no mínimo um agente redutor com a pasta fluida damistura da reação para preparar um segundo intermediário, tal como no mí-nimo um composto de Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 42</formula>
Fórmula 4
ou um sal do mesmo,
C) reagir o segundo intermediário com no mínimo um compostoaminoacila em um meio de reação para obter no mínimo um composto defórmula I. Em uma modalidade, o meio de reação é escolhido entre um meioaquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagen-te. Etapas adicionais podem incluir, por exemplo, no mínimo um entre:
D) combinar no mínimo um composto de Fórmula 1 com no mí-nimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solvente prótico polar paradar uma primeira mistura,
E) misturar a primeira mistura por no mínimo um período detempo, tal como variando de 15 minutos a duas horas, em uma temperatura,tais como variando de 0°C a 40°C, e
F) obter no mínimo um composto de Fórmula 1. Em uma moda-lidade, quaisquer dos intermediários dos métodos descritos podem ser isola-dos ou precipitados. Em outra modalidade, duas ou mais etapas de quais-quer dos métodos descritos são procedimentos de "um pote".
Outra modalidade da descoberta inclui um método para prepararno mínimo um composto de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Fm e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (C-i-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)alquila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4, compreendendo:
A) combinar no mínimo um agente redutor com uma mistura dareação, tal como uma pasta fluida da mistura da reação, compreendendo nomínimo um composto de Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Fórmula 3
ou um sal do mesmo, para preparar no mínimo um intermediá-rio, tal como um composto de Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 43</formula>
Fórmula 4ou um sal do mesmo,
B) reagir o intermediário com no mínimo um composto aminoaci-la em um meio de reação escolhido entre um meio aquoso para obter o com-posto de Fórmula 1. Em uma modalidade, o meio de reação pode ser esco-lhido entre no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagen-te. Etapas adicionais podem incluir, por exemplo, no mínimo um entre:
C) combinar no mínimo um composto de Fórmula 1 com no mí-nimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solvente prótico polar paradar uma primeira mistura,
D) misturar a primeira mistura por no mínimo um período detempo, tal como variando de 15 minutos a 2 horas, em uma temperatura, talcomo variando de 0°C a 40°C, e
E) obter no mínimo um composto de Fórmula 1.
Uma modalidade adicional da descoberta inclui um método parapreparar no mínimo um composto de Fórmula 1 :
<formula>formula see original document page 44</formula>
Fórmula 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidosentre hidrogênio, (d-C6)alquila de cadeia reta e ramificada, e cicloalquila, ouRi e R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhidos entre hidrogênio, e (CrC4)alquila reta e ramificada; e n varia de 1 a 4, compreendendo:
A) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Fórmula 4ou um sal do mesmo,
com no mínimo um composto aminoacila em um meio de rea-ção, por exemplo, escolhido entre um meio aquoso, e no mínimo um solven-te básico na ausência de uma base reagente para obter o composto de Fór-mula 1. Etapas adicionais podem incluir no mínimo um entre:
B) combinar no mínimo um composto de Fórmula 1 com no mí-nimo um solvente aprótico polar e no mínimo um solvente prótico polar paradar uma primeira mistura,
C) misturar a primeira mistura por no mínimo um período detempo, tal como variando de 15 minutos a 2 horas, em uma temperatura, talcomo variando de 0°C a 40°C, e
D) obter no mínimo um composto de Fórmula 1.
Qualquer um destes métodos descritos para preparar um com-posto de Fórmula 1 pode ser um método para preparar um composto deFórmula 1, onde n é 1, R1 é hidrogênio, R2 é t-butila, e R3 e R4 são cada ummetila.
Composições Farmacêuticas
"Composição farmacêutica" conforme usado aqui, neste reque-rimento de patente, se refere a uma composição medicinal. A composiçãofarmacêutica pode conter no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável.
"Excipientes farmaceuticamente aceitáveis" conforme usadosaqui, neste requerimento de patente, se refere a veículos ou veículos farma-cêuticos adequados para administração dos compostos proporcionados a-qui, neste requerimento de patente, inclusive quaisquer veículos semelhan-tes de conhecimento daqueles versados na técnica por serem adequadospara o modo de administração em particular. Por exemplo, soluções ou sus-pensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea, outópica podem incluir um diluente estéril (por exemplo, água para injeção, so-lução salina, óleo não volátil, e similares); um óleo vegetal que ocorre natu-ralmente (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim,óleo de algodão, e similares); um veículo graxo sintético (por exemplo, etiloleato, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, e similares, inclusive ou-tros solventes sintéticos); agentes antimicrobianos (por exemplo, álcool ben-zílico, metila parabenos, e similares); antioxidantes (por exemplo, ácido as-córbico, bissulfito de sódio, e similares); agentes quelantes (por exemplo,ácido tetraacético de diamina de etileno (EDTA) e similares); tampões (porexemplo, acetatos, citratos, fosfatos, e similares); e/ou agentes para o ajusteda tonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, dextrose, e similares); ou mis-turas dos mesmos. Por exemplo adicional, onde administrados por via intra-venosa, veículos adequados incluem salina fisiológica, salina tamponadacom fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizan-tes tais como glicose, polietileno glicol, polipropileno glicol, e similares, emisturas dos mesmos.
A título de exemplo não limitante, tigeciclina pode ser opcional-mente combinada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, e pode ser administrada por via oral em formas tais como comprimidos,cápsulas, pós dispersíveis, grânulos, ou suspensões contendo, por exemplo,a partir de cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão, xaropes contendo,por exemplo, a partir de cerca de 10 a 50% de açúcar, e elixires contendo,por exemplo, a partir de cerca de 20 a 50% de etanol, e similares, ou por viaparenteral sob a forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis con-tendo a partir de cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão em um meioisotônico. As preparações farmacêuticas referidas podem conter, por exem-plo, a partir de cerca de 25 a cerca de 90% do ingrediente ativo em combi-nação com o veículo, mais geralmente entre cerca de 5% e 60% em peso.
Outras formulações são discutidas nas Patentes dos Estados Unidos NQS5.494.903 e 5.529.990, as quais são aqui, a este requerimento de patente,incorporadas por meio de referência.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais deadição de ácido ou sais de adição de base dos compostos na presente des-coberta. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal o qual retém aatividade do composto matriz e não confere qualquer efeito prejudicial ouindesejável sobre o sujeito,ao qual é administrado no contexto no qual é ad-ministrado. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem complexos metálicose sais de tanto ácidos inorgânicos quanto orgânicos. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis incluem sais metálicos tais como sais de alumínio, cálcio, ferro,magnésio, manganês e complexos. Sais farmaceuticamente aceitáveis in-cluem sais de ácidos tais como acético, aspártico, alquilsulfônico, arilsulfôni-co, axetil, benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico, bissulfírico, bitartárico,butírico, edetato de cálcio, cansílico, carbônico, clorobenzóico, cilexetil, cítri-co, edético, edisílico, estólico, esil, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glu-cônico, glutâmico, glicólico, glicolilarsanílico, hexâmico, hexilresorcinóico,hidrabâmico, hidrobrômico, hidroclórico, hidroiódico, hidroxinaftóico, isetiôni-co, láctico, lactobiônico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossul-fônico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxáli-co, p-nitrometanossulfônico, pamóico, pantotênico, fosfórico, monoidrogêniofosfórico, diidrogênio fosfórico, ftálico, poligalactourônico, propiônico, salicíli-co, esteárico, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúrico, tânico,tartárico, teóclico, toluenossulfônico, e similares. Sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser derivados de aminoácidos, inclusive mas não limitadosa cisteína. Outros sais aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, emStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 1st edition (June 15, 2002).
Diferente de nos exemplos, e onde indicado de modo diverso,todos os números usados na especificação e reivindicações devem ser en-tendidos como modificados em todos os casos pelo termo "cerca de." Porconseguinte, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricosdeterminados neste relatório descritivo e reivindicações anexadas são apro-ximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que sebusca para serem obtidas pela presente descoberta. Pelo menos, e não co-mo uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao esco-po das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser considerado à luzdo número de dígitos significantes e das abordagens de arredondamentoordinárias.
Não obstante as faixas numéricas e parâmetros descrevendo oamplo escopo da descrição são aproximações, os valores numéricos deter-minados nos exemplos específicos são reportados tão precisamente quantopossível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente algunserros necessariamente resultantes dos desvio padrão encontrado em suasmedições de provas respectivas.
Os exemplos seguintes são tencionados para ilustrar a invençãoem uma maneira não limitante.
Exemplos
Nitração
Minociclina foi preparada de acordo com o método descrito naPatente U. S. NQ 3.226.436.
Análises HPLC foram realizadas sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo Comparativo 1: Preparação de 9-nitrominociclina Este Exemplo descreve a nitração de minociclina onde o produtoda nitração foi isolados.
13,44 Gramas de minociclina p-clorobenzenossulfonato (isto é,[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida p-clorobenze-nossulfonato) foi adicionado lentamente com agitação a 50 ml_ de ácido sul-fúrico concentrado. A solução foi esfriada até 0-15°C. Ácido nítrico (90%, 0,6ml_) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada em 0 a 15°C por umaa duas horas até a reação estar completa, conforme determinado por HPLC.A solução contendo o sulfato de 9-nitrominociclina intermediário (isto é, [4S-(4alfa, 12aalfa)-9-nitro]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraiclróxi-1,11-clioxo-2-naftacenocarboxamicla sulfato) foi trans-ferida com agitação para 300 g de gelo e água durante 20 min. O pH da ex-tinção foi ajustado para 5.0-5.5 com 28% de hidróxido de amônio aquosoenquanto mantendo a temperatura entre 0-8°C. O precipitado foi filtrado elavado com água (2x10 ml_). O sólido foi seco sob vácuo sob um fluxo denitrogênio para dar 9 g de sulfato de 9-nitrominociclina bruto.
Análise (% em área) por HPLC mostrou uma pureza de 90%com um teor de C4-epímero de 1,5%. MS(FAB): m/z 503 (M+H), 502 (M+). Oproduto foi isolado por precipitação em seu ponto isoelétrico a partir de umasolução aquosa. O rendimento molar de sulfato bruto foi de 45%.
[0148] A Tabela 1 abaixo lista dados para outros processos denitração:
Tabela 1
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Pode ser visto que o isolamento da 9-nitrominociclina resultouem uma elevada quantidade de impurezas.
Exemplo Comparativo 2: Preparação de 9-nitrominociclina
Este Exemplo descreve a nitração de minociclina onde o produtoda nitração é isolado.
Um frasco de vidro multigargaío de 2 litros foi equipado com umagitador mecânico, par térmico, tubo de adição de líquido, linha de nitrogê-nio, e saída de gás para um purificador de gás cáustico a 30% (em peso). Ofrasco foi carregado com ácido sulfúrico 66° Be (1,507 g, 819 mL, 15 rnols).
A solução foi esfriada até 0 - 2°C. Minociclina.HCI (92,7% de potência, 311g, 0,58 mol) foi adicionado ao ácido sulfúrico durante 0,7 hora em 0 a 14°Ccom agitação. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0°C por 0,5 horapara obter uma solução amarela. Ácido nítrico (teor de nitrato de 95,9%, 48g, 32 mL, 0,73 mol, 1,25 mol equivalentes) foi adicionado durante 3 horasenquanto mantendo a mistura em 0 a 2°C. A mistura foi agitada a 0°C por0,3 horas (solução vermelha escura/preta). Análise (% em área) por HPLCapresentou: 0% de minociclina, 75,6% de 9-nitrominociclina, 8,2% de maiorimpureza única (LSI); tempo de retenção relativo para minociclina (RRT) =2,08.
Um frasco de vidro multigargalo de 22 litros foi equipado comum agitador mecânico, par térmico, e um condensador com proteção de ni-trogênio. O frasco foi carregado com 6.704 g (8.540 ml_) of isopropanol (IPA)e 1.026 g (1.500 mL) de heptanos. A solução foi em seguida esfriada até 0 a5°C. A mistura da reação de 9-nitrominociclina foi transferida para o frascode 22 litros durante 2 horas em 0 a 39°C para produzir uma pasta fluida a-marela. A temperatura da pasta fluida foi mantida em 34 a 39°C por 2 horase em seguida foi esfriado até 20 a 34°C e agitada em 20 a 34°C por 14,6horas.
Uma solução de 3.028 g de isopropanol (3.857 mL) e heptanos660 g (965 mL) foi preparada e mantida em 20 a 25°C (4:1, IPA:heptanospor volume). A pasta fluida foi filtrada sobre um funil de Büchner de 30 cm dediâmetro usando papel filtro Whatman N9 1 sob vácuo e proteção de nitrogê-nio. A torta úmida resultante foi transferida para um frasco Erlenmeyer devidro de 4 litros, equipado com um agitador mecânico e proteção de nitrogê-nio. A torta foi transformada em pasta fluida adicionando 1.608 mL da solu-ção preparada de IPA/heptanos por 0,5 hora em 23 a 26°C.
A pasta fluida foi filtrada novamente conforme descrito acima. Atorta úmida foi transformada de novo em pasta fluida mais duas vezes con-forme acima (total de três pastas fluidas de novo). Depois da última filtração,a torta foi mantida sob vácuo sob proteção de nitrogênio por 0,2 hora. O pro-duto foi seco a 40°C sob 23 a 11 mm de Hg de vácuo por 48 horas para umvalor de perda na secagem (LOD, 80°C, uma hora, > 49 mm de Hg vácuo)de 1,54. O peso do sulfato de 9-nitrominociclina obtido foi de 380,10 g, po-tência da HPLC = 76,3% (como o sal de dissulfato), total de impurezas =34,6%, maior impureza única (LSI) 9,46% (RRT = 0,94). Rendimento a partirde minociclina.HCI = 86%. Rendimento corrigido para potência de produto ematéria-prima = 71%.Pode ser visto que o isolamento do composto de 9-nitrominociclina resultou em um produto tendo uma grande percentagem deimpurezas.
Exemplo 1
A Tabela 2 abaixo resume experimentos de nitração conduzidosusando o procedimento resumido no Exemplo Comparativo 2, onde as se-guintes variáveis foram modificadas: tempo de adição de ácido nítrico; tem-peratura da reação; equivalentes molares de ácido nítrico (relativos a HCI deminociclina); e índice de agitação. De acordo com os métodos descritos a-qui, neste requerimento de patente, nenhuma destas reações foram extintasou elaboradas para isolar produto. A única ferramenta analítica usada foianálise por HPLC.
Tabela 2
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
1 Somente a temperatura do banho foi monitorada nestas reações devidoao tamanho do recipiente.
2 A reação foi em 50% em peso da concentração de minociclina original.
3 A agitação foi vigorosa comparada com todos os outros experimentos.
4 HNO3 foi adicionado como 50% em peso em H2S04.
Pode ser visto que apesar das várias condições tentadas, aquantidade de minociclina de partida estava presente em uma quantidade demenos de 10% e sob certas condições, foi substancialmente removida.
Exemplo 2
Também foram realizados experimentos que modificaram a rea-ção de nitração, a extinção da reação, e a elaboração da reação de nitração.Os experimentos foram conduzidos usando o procedimento resumido noExemplo Comparativo 2, modificando as seguintes variáveis: tempo de adi-ção de ácido nítrico; temperatura da reação; equivalentes molares de ácidonítrico (relativos a HCI de minociclina); temperatura da extinção; composiçãoda solução de extinção; tempo de adição da mistura da reação à solução deextinção; e método de lavagem da torta isolada. Os dados são mostrados naTabela 3, abaixo. A única ferramenta analítica usada foi análise por HPLC.Tabela 3
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Somente a temperatura do banho foi monitorada nestas reações devidoao tamanho do recipiente.
Quando IPA foi usado com a extinção, em seguida foram adicionadosheptanos para obter a composição da mistura de extinção original.
Método de lavagem 1: a torta úmida foi lavada sobre o filtro com 4:1 deIPA:hep. (em vol.). Método de lavagem 2: a torta úmida foi transformadaem pasta fluida três vezes com 4:1 de IPA:hep. (em vol.). O método delavagem NQ 2 usou 20% mais solução de lavagem do que o método NQ 1.
4 A produção é corrigida para potência do produto e matéria-prima.
5 A extinção foi iniciada em 0°C e em seguida imediatamente aquecida até34°C e mantida a 34°C pelo restante da extinção.
Pode ser visto a partir dos dados da Tabela 3 que o rendimentofoi de no mínimo 50%.
Exemplo 3
Este Exemplo mostra os resultados de variar a quantidade deácido nítrico (em equivalentes) necessário para a etapa de nitração. O ácidonítrico foi titulado a 89,5% e a quantidade usada foi corrigida conseqüente-mente.
Foram realizados três experimentos. O Experimento 1 usou 1,25equivalente de ácido nítrico, o Experimento 2 usou 1,09 equivalente, e o Ex-perimento 3 usou 1,00 equivalente de ácido nítrico.
O teste de conclusão por HPLC do Experimento 1 não apresen-tou nenhum sinal de minociclina ao passo que o teste de conclusão para oExperimento 2 apresentou 2,5% de matéria-prima não reagida. Ambas asreações foram hidrogenadas e em seguida convertidas para o sal de clori-drato de aminominociclina usando o procedimento de SLP.
O produto hidrogenado 1 (do Experimento 1) apresentou um te-or de minociclina de 037%; Potência = 83,0%, total de imp. = 3,20%; únicaimp. = 0,52%; teor de epímero = 1,1%
O produto hidrogenado 2 (do Experimento 2) apresentou um te-or de minociclina de 1,6%; Potência = 84,2%; total de imp. .= 4,00%; únicaimp. = 0,35%; teor de epímero = 1,0%.
Experimento 3: Potência = 83,0%; total de imp. = 5,0%; únicaimp. - 2,7%; teor de epímero = 1,1%.
Redução
As análises por HPLC foram realizadas sob as seguintes condi-ções:<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 1
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9-nitrominociclina não foi isolado.
10,1 gramas de minociclina p-clorobenzenossulfonato foi adicio-nado lentamente com agitação a 27 ml_ de ácido sulfúrico concentrado. Asolução é esfriada até 0-2°C. Ácido nítrico (0,6 mL, 90%) foi adicionado len-tamente e a solução foi agitada em 0 a 2°C por uma a duas horas até a rea-ção estar completa conforme determinado por HPLC. Depois da nitraçãoestar completa, a solução contendo o sulfato de 9- nitrominociclina interme-diário foi transferida com agitação para 150 mL de isopropanol e 1200 mL demetanol enquanto mantendo a temperatura abaixo de 10-15°C. A solução foihidrogenada a 26-28°C a 275,79 kPa (40 psi) por 3 horas na presença de10% de Pd sobre carbono catalisador, o qual estava 50% úmido. Depois dahidrogenação estar completa, o catalisador foi filtrado e a solução foi lenta-mente vertida em 250 mL de isopropanol com agitação a 0 a 5°C. O sólido(3,4 g) foi filtrado. A pureza a bruto por HPLC (% de área) foi 90%. C4-epímero estava presente em uma quantidade de 0,9%). MS(FAB): m/z 473(M+H), 472 (M+).
Exemplo 2
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9- nitrominociclina não foi isolado.
84,3 Gramas de minociclina p-clorobenzenossulfonato foi adi-cionado lentamente com agitação a 368 g de ácido sulfúrico concentrado. Asolução foi esfriada até 10-15°C. Ácido nítrico (6,0 mL, fumegante) foi adi-cionado lentamente. A solução foi agitada em 10 a 15°C por uma a duas ho-ras até a reação estar completa, conforme determinado por HPLC. Depoisda nitração estar completa, a solução contendo o sulfato de 9- nitrominocicli-na intermediário foi transferida com agitação para 0,3 Kg de metanol en-quanto mantendo a temperatura abaixo 10 a 15°C. A solução foi hidrogena-da a 26 a 28°C a 344,79 kPa (50 psi) por duas a 3 horas na presença de10% de Pd sobre carbono catalisador, o qual estava 50% úmido. Depois dahidrogenação estar completa, o catalisador foi filtrado e a solução foi lenta-mente vertida em 0,6 kg de isopropanol e 0,3 Kg de n-heptano com agitaçãoa 0-5°C. O sólido foi filtrado.
O sólido a úmido foi dissolvido em 100 g de água a 0-5°C. Amistura foi agitada e a fase orgânica foi separada e descartada, à fase aquo-sa foi adicionado 14,4 g de HCI concentrado. O pH da solução foi ajustadopara 4.0 ± 0.2 com hidróxido de amônio. 100 mg de sulfito de sódio foi adi-cionado e a solução foi semeada com 100 mg de 9-aminominociclina. A mis-tura foi agitada por 4 horas a 0 - 5°C e o produto foi filtrado e seco para dar28,5 g de sólido. A pureza por HPLC (% de área) foi 96,5%, com 0,9% deC4-epímero. MS(FAB): m/z 473 (M+H), 472 (M+). Rendimento: 54,2%.
Exemplo Comparativo 1
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9- nitrominociclina foi isolado.
52,0 kg de minociclina.HCI (92,4% de potência) foi carregadopara 4,8 partes (251 kg) de ácido sulfúrico 66° Be em 0 a 15°C dentro de umrecipiente de 1135,62 I (300 galões) e agitado para efetuar a remoção doHCI. 7,48 kg de ácido nítrico, fumegante a 100% (95,9% de teor de nitrato,1,26 equivalentes) foi carregado durante 3 horas e 20 minutos.
Análise por HPLC indicou que restava >1% de minociclina. Porconseguinte, 0,31 kg de ácido nítrico, fumegante a 100% (95,5% de teor denitrato, 0,05 equivalentes) foi adicionado. Análise por HPLC ainda indicouque restava >1% de minociclina. Outro 0,74 kg de ácido nítrico, fumegante a100% (95,5% de teor de nitrato, 0,12 equivalentes) foi adicionado. Como aprova por HPLC mais uma vez indicou que restava >1% de minociclina, foiadicionado outro 1,11 kg de ácido nítrico, fumegante a 100% (95,5% de teorde nitrato, 0,19 equivalents), depois do qual restou <1% de minociclina.
A mistura da reação de nitração foi transferida para uma soluçãode 21,5 partes de IPA/3,3 partes de heptano (1120 kg de IPA/171 kg de hep-tano) em 0 a 36°C. A pasta fluida foi filtrada (longo tempo de filtração), lava-da com IPA/heptano a 4:1 e seca em NMT 40°C para uma LOD de NMT de6%, produzindo 70,9 kg de sal de sulfato (97% de rendimento bruto) parauso na reação de redução.Exemplo 3
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9-nitrominociclina não foi isolado.
25,0 Kg de minociclina.HCI (94,4% de potência) foi carregadopara 7,3 partes (183 kg) ácido sulfúrico 66° Be em 5 a 15°C dentro de umrecipiente de 378,54 I (100 galões) e agitado para efetuar a remoção do HCI.2,5015 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 1,25 equivalentes)foi adicionado ao recipiente durante 78 minutos em 9 a 15°C.
Análise por HPLC indicou que restava >1% de minociclina. Ou-tro 0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 0,13 equivalen-tes) foi adicionado. Como a HPLC mais uma vez indicou que restava >1% deminociclina, outro 0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato,0,13 equivalentes) foi adicionado. Como a HPLC ainda indicou que restava>1% de minociclina, outro 0,174 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor denitrato, 0,09 equivalentes) foi adicionado, depois do qual pareceu que a rea-ção atingiu um platô em 1,7% de matéria-prima de minociclina.
A mistura da reação de nitração foi transferida para 4,2 partes(106 kg) de metanol em -20 a 10°C. O lote extinto foi ajustado para 4 a 10°Ce usado no estado em que se encontra na reação de redução.
Exemplo Comparativo 2
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9- nitrominociclina foi isolado.
104 Kg de minociclina.HCI (90,3% de potência) carregado para4,8 partes (502 kg) de ácido sulfúrico 66°Be em 0 a 10°C dentro de um reci-piente de 1135,62 I (300 galões) e agitada para efetuar a remoção do HCI.15,2 kg de ácido nítrico fumegante (100,4%, 1,25 equivalentes) carregadodurante 3 horas em 0 a 6°C, 100 rpm. Como a experimentação por HPLCindicou que havia >1% de minociclina, outro 0,69 kg de ácido nítrico fume-gante (100,4%, 0,06 equivalentes), foi adicionado, depois do qual a minoci-clina <1%. A mistura da nitração foi transferida para uma solução de 21,5partes de IPA/3,3 partes de heptano em 0 a 36°C.
A pasta fluida foi filtrada (longo tempo de filtração), lavada comIPA/heptano a 4:1 e seca a NMT em 40°C para uma LOD de NMT a 6%,produzindo 140 kg de sal de sulfato (95% de rendimento bruto) para uso nareação de redução.
Exemplo 4
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9- nitrominociclina não foi isolado.
104 kg de HCI de minociclina (90% de potência) carregado para7,3 partes (763 kg) de ácido sulfúrico 66°Be em 5 a 15°C e agitado para efe-tuar a remoção do HCI. 14,9 kg de ácido nítrico fumegante (100%, 1,25 e-quivalentes) foi carregado durante uma hora em 5 a 15°C, 120 rpm. Como aanálise por HPLC indicou que restava >1% de minociclina, outro 0,69 kg deácido nítrico fumegante (100%, 0,06 equivalentes), foi adicionado depois doqual a minociclina <1%.
A mistura da nitração foi transferida para 4,2 partes (440 kg) demetanol em -10 a -20°C. O lote de extinto foi ajustado para 4 a 10°C e usadono estado em que se encontra na reação de redução.
Exemplo Comparativo 3
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9-nitrominociclina foi isolado. As proporções de solven-tes/reagentes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação denitração.
A mistura da reação de sulfato de 9-nitrominociclina do ExemploComparativo 4 foi extinta em 2240 kg (21,5 partes) de isopropanol e 342 kg(3,3 partes) de heptano, durante uma hora, enquanto mantendo a temperatu-ra do lote em 0 a 36°C. A pasta fluida resultante foi agitada em 30 a 36°Cpor duas horas, e em seguida esfriada e agitada em 19 a 25°C por uma ho-ra. Metade da pasta fluida foi filtrada, lavada com 3 x 205 kg de IPA/heptano(4:1) em v/v e seca em NMT a 40°C para uma LOD de NMT a 6%. A filtraçãoe secagem duraram 16 dias (por 7 destes dias a torta úmida ficou inativa sobnitrogênio durante um fechamento da planta programado) e produziu 58 kgde sal de sulfato. A segunda metade da pasta fluida foi batida em cilindro erefrigerada dependendo da disponibilidade do filtro. Foi refrigerada por 12dias, em seguida carregada de volta para o recipiente e agitada em 0 a 6°Cpor 2 dias, em seguida ajustada para 19 a 25°C, filtrada, lavada com 3 x 205kg de IPA/heptano (4:1) em v/v e seca em NMT a 40°C para uma LOD deNMT a 6%. A filtração e secagem duraram 6 dias e produziu 82 kg de sal desulfato.
Ambos os sublotes de sulfato de 9-nitrominociclina foram dissol-vidos em 672 kg (6,5 partes) de metanol e 8,4 kg (0,08 parte) de água parainjeção, Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) em 19 a 25°C e reduzidopara sulfato de 9-aminominociclina usando 482,63 kPa (70 psig) de gás hi-drogênio e 2,74 kg (0,026 parte) de Paládio sobre Carbono, úmido a 10%(em peso/peso). A reação de hidrogenação durou 10,5 horas e resultou emnenhuma matéria-prima detectável.
A mistura da reação de sulfato de 9-aminominociclina foi filtradapara remover catalisador e extinta em uma solução de 1660 kg (16 partes)de IPA/710 (6,8 partes) de heptano em 0 a 27°C, durante uma hora. A mistu-ra resultante foi ajustada para 19 a 25°C e agitada por uma hora.
A pasta fluida de sulfato de 9-aminominociclina foi filtrada sobreum filtro Nutsche, lavada com 2 x 162 kg (1,5 partes cada) de IPA/heptano(4:1) em v/v e seca em 40°C para uma LOD de menos de 4%. A filtração,lavagem e secagem durou 10 dias e deu 94,0 kg de sulfato de 9-aminominociclina. Depois de filtração, foram observados sólidos nos licoresmatrizes. Estes foram filtrados, lavados com 113 kg de IPA/heptano (4:1) emv/v e secos em 40°C para uma LOD de menos de 4%. 24,1 kg foram recupe-rados e retidos como um lote separado. O rendimento bruto total de sulfatode 9-aminominociclina a partir de minociclina foi de 84%.A "1a colheita" de 94,0 kg de sulfato de 9-aminominociclina secoe 0,084 kg (0,0008 parte) de sulfito de sódio foram dissolvidos em 538 kg(5,17 partes) de água para injeção, USP e esfriados até 0 a 6°C. 0 kg de á-cido clorídrico, 20°Be foi requerido para trazer o pH da solução de sulfato de9-aminominociclina para 1.1 +/- 0.1 porque o pH inicial foi 1.16. 48,3 kg (0,46parte) de ácido clorídrico, reagente foi adicionado à solução de 9-aminominociclina, formando HCI de 9-aminominociclina. 56 kg (0,54 parte)de hidróxido de amônio, 28% e 4,0 kg (0,039 parte) de ácido clorídrico, rea-gente foram adicionados à solução para obter um pH do lote de 4.0 +/- 0.2.
O lote foi em seguida agitado por 90 minutos em 0 a 6°C en-quanto assegurando que o pH ficasse em 4.0 +/- 0.2. A leitura do pH final foide 4.05 unidades de pH. O lote foi filtrado sobre um filtro Nutsche, lavadocom 2 x 33 kg (0,3 parte cada) de água para injeção (com pH ajustado para4.0) pré-esfriada para 2 a 8°C, seguida por 2 x 26,1 kg (0,25 parte de aceto-na (pré-esfriada para 2 a 8°C) e seco em NMT a 40°C para um teor de umi-dade de NMT a 7,0%. 43,2 kg de HVI de 9-Aminominociclina foram isolados,um rendimento de 40% de HCI de minociclina.
O processamento da "2a colheita" de 24,1 kg de sulfato de 9-aminominociclina seco através da mudança do sal prosseguiu de modo simi-lar ao processo conforme descrito nos quatro parágrafos anteriores usandoquantidades proporcionais de reagentes. Um adicional de 9,9 kg de HCI de9-aminominociclina foi recuperado representando um rendimento adicionalincrementai de 9,2%. O rendimento do lote total incluindo ambas as colheitasfoi de 53,1%.
Exemplo 5
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde o in-termediário de 9-nitrominociclina não foi isolado. As proporções de solven-tes/reagentes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação denitração.
A mistura da reação de sulfato de 9-nitrominociclina do Exemplo7 foi transferida para 440 kg (4,2 partes) de metanol, durante 90 minutos,enquanto mantendo a temperatura do lote em -20 a -10°C e o índice de agi-tação em 130 RPM.
O lote extinto foi ajustado para 4 a 10°C e reduzido para sulfatode 9-aminominociclina usando 0,3 mPa (50 psig) de gás hidrogênio e 52 kg(0,5 partes) de Paládio sobre Carbono, 10% a úmido (em peso/peso). A rea-ção de hidrogenação durou 5 horas e resultou em nenhuma matéria-primadetectável. A mistura da reação de sulfato de 9-aminominociclina foi filtradapara remover o catalisador e extinta em uma solução de 1241 kg (12 partes)de IPA/537 kg (5,2 partes) de heptano em 17 a 23°C, durante 30 minutos. Amistura resultante foi em seguida esfriada até -18 a -12°C e agitada por umahora.
A pasta fluida de sulfato de 9-aminominociclina resultante foi fil-trada sobre um filtro Nutsche em duas porções e lavada com um total de 3,6partes de IPA/heptano (2:1) em v/v pré-esfriado para 0 a 6°C e 506 kg (4,9partes) de heptano frio. A filtração e lavagem duraram 99 horas para ambasas porções (filtradas em duas porções devido à limitação de tamanho do fil-tro). As tortas a úmido de sulfato de 9-aminominociclina foram dissolvidasem 150 kg (1,4 partes) de água para injeção, Farmacopéia dos Estados Uni-dos em 0 a 6°C e a camada orgânica superior foi separada como resíduo.
25,7 Kg (0,3 parte) de ácido clorídrico, 20°Be foi adicionado àsolução de sulfato de 9-aminominociclina em 0 a 6°C para conversão paraHCI de 9-aminominociclina. Hidróxido de amônio, a 28% foi adicionado àmistura da reação para obter um lote de pH de 4.0 +/- 0.2; isto tomou 49,5kg (0,48 parte). 0,15 kg de Sulfito de sódio (0,0014 parte) foi adicionado àmistura da reação.
O lote foi semeado com 5 g de HCI de 9-aminominociclina e agi-tado por 3 horas enquanto mantendo o pH a 4.0 +/- 0.2 usando hidróxido deamônio, a 28% (tomou 0,05 parte). O lote foi filtrada sobre um filtro Nutsche,lavado com 1 parte de água para injeção (ajustado o pH para 4.0) pré-esfriada para 2 a 8°C, seguida por 0,2 parte de isopropanol (pré-esfriadapara 2 a 8°C) e seca a NMT a 50°C para uma LOD de NMT a 10,0% e umteor de umidade de NMT a 8,0%.
63,1 kg de HCI de 9-Aminominociclina foi isolado, um rendimen-<table>table see original document page 62</column></row><table>
Tabela 4
1 O tempo do ciclo é de minociclina.HCI para HCI de 9-aminominociclina.
2 rendimento combinado da 1a e da 2a' colheitas
3 Não inclui 7 dias de fechamento da planta que ocorreu duran-te o processo, inclui tempo para processar a 2a- colheita.
A Tabela 4 indica que a hidrogenação de uma mistura da reaçãosem isolamento resulta em um produto com uma menor quantidade de impu-rezas e C4-epímero.
Acilacão
<table>table see original document page 62</column></row><table>Exemplo 1
Cloridrato de N-t-Butilglicina
A uma mistura de t-butil amina (1,57 L) e tolueno (1,35 L) em 45a 50°C é adicionado t-butil bromoacetato (420 ml_). A mistura é agitada poruma hora em 50 a 60°C, a temperatura é aumentada até 75°C durante umahora. Depois de duas horas em 75°C, a mistura é esfriada até -12+3°C edeixada em repouso por uma hora. O sólido é coletado por filtração, e o fil-trado é concentrado por destilação (30-40°C, 25-35 mm de Hg) até um vo-lume de 825 ml_. O concentrado resultante é esfriado até 20 a 25°C e 6N deHCI (1,45 kg) é adicionado. Depois de 3 horas, as fases são separadsa e afase aquosa é concentrada por destilação (30-40°C, 25-35 mm de Hg) atéum volume de 590 mL Isopropanol (2,4 L) é adicionado e a mistura é con-centrada por destilação (15-20°C, 10-20 mm de Hg) até um volume de 990mL. A pasta fluida resultante é esfriada até -12±3°C durante 30 minutos edeixada em repouso por uma hora. O sólido é coletado por filtração, lavadocom i-PrOH, e seco (45±3°C, 10 mm de Hg) por 24 horas para proporcionar(407,9 g, 86%) do produto desejado.
Exemplo 2
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-Butilqlicina
A uma mistura de cloridrato de N-t-butilglicina triturado (250,0 g),tolueno (1,14 L), e DMF (7,1 g) é adicionado tionil cloreto (143 mL) durante20 min. A mistura é trazida para 80 a 85°C e aquecida com agitação por 3horas. Depois de esfriar até 20°C, o sólido é coletado por filtração sob N2,lavado com tolueno, e seco (40°C, 10 mm de Hg) por 16 horas para propor-cionar o produto desejado (260,4 g, 93,8%). Pureza por HPLC % em área:
98,12%
Exemplo 3
Tiqeciclina
A uma mistura de 9-aminominocilina/HCI (140,0 g) e água fria (0a 4°C) (840 mL) é adicionado cloridrato de cloreto de ácido de N-t-butilglicina(154,0 g) durante 15 min com agitação. A mistura é agitada em 0 a 4°C poruma a 3 horas. Hidróxido de amônio (126 g, 30%) é adicionado para trazer opH para 7.2 enquanto mantendo a temperatura em 0 a 10°C. Metanol (930ml_) e CH2CI2 (840 mL) são adicionados e a mistura é agitada em 20 a 25°Cpor uma hora, enquanto mantendo o pH em 7.2 por adição de hidróxido deamônio (13,5 g, 30%). As fases são separadas, e os sólidos são combinadoscom a camada orgânica. A camada aquosa é extraída com CH2CI2 (1 x 840mL, 3 x 420 mL) e o pH da mistura é ajustado para 7.2 durante cada extra-ção, às camadas orgânicas combinadas é adicionado metanol (200 mL) paraproporcionar uma solução. A solução é lavada com água (2x140 mL), emseguida seca sobre sulfato de sódio (140 g) com agitação por 30 min. A mis-tura é filtrada e o filtrado é concentrado por destilação (20°C, 15 a 25 mm deHg) até um volume de 425 mL. A esta mistura é adicionado CH2CI2 (1,4 L) ea destilação é repetida duas vezes. A suspensão resultante é esfriada até 0a 2°C e agitada por uma hora. O sólido é coletado por filtração, lavado comCH2CI2 (2 x 150 mL) em 0 a 5°C, e seco (65 a 70°C, 10 mm de Hg) por 24horas para proporcionar o produto desejado (120,0 g, 75%). Pureza por H-PLC % em área: 98,9% e C-4 epímero 0,12%.
Exemplo 3A
Tigeciclina
A uma mistura de 9-aminominocilina/HCI (100,0 g) e água (600mL) fria (0 a 4°C) foi adicionado cloridrato de cloreto de ácido de N-t-butilglicina (110,0 g) durante 50 min com agitação. A mistura foi bem agitadaem 0 a 4°C por 1,5 h. Hidróxido de amônio (112 g, 28%) foi adicionado paratrazer o pH para 7.2 enquanto mantendo a temperatura em 0 a 5°C. Cloretode metileno (600 mL), e em seguida metanol (440 mL) foram adicionados e amistura foi agitada em 0 a 5°C por 30 min, enquanto mantendo o pH a 7.2 poradição de hidróxido de amônio (10,0 g, 28%). A mistura foi aquecida até 20 a25°C durante 15 min. Metanol (244 mL) foi adicionado e as fases foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 600 mL, 3 x 300 mL) eo pH da mistura foi ajustado para 7.2 durante cada extração. Às camadas or-gânicas combinadas foi adicionado metanol (144 mL) para proporcionar umasolução. A solução foi lavada com água (2x100 mL), em seguida seca sobresulfato de sódio (100 g) com agitação por 30 min. A mistura foi filtrada e o fil-trado foi concentrado por destilação (20°C, 80 a 120 mm de Hg) até um volu-me de 400 ml_. A esta mistura foi adicionado CH2CI2 (1,0 L) e a destilação foirepetida duas vezes. A suspensão resultante foi esfriada até 0 a 2°C e agitadapor uma hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com CH2CI2 (2 x 110ml_) em 0 a 5°C, e seco (65 a 70°C, 20 mm de Hg por 18 horas, em seguida 3a 5 mm de Hg por 16 h) para proporcionar o produto desejado (82,4 g,71,7%). Pureza por HPLC % em área: 98,5% e C-4 epímero 0,28%.
Exemplo 4
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-Butilqlicinat-Butilamina (88 g) foi dissolvido em 300 ml_ de tolueno. A mistu-ra foi aquecida até 45 a 50°C e 117,5 g de t-butilbromoacetato foi adicionadodurante uma hora enquanto mantendo a temperatura em 50 a 60°C. A mistu-ra foi aquecida até 75°C por duas horas. A mistura da reação foi em seguidaesfriada até 12 a 15°C e agitada por uma hora. Os sólidos foram filtrados elavados com tolueno frio. O sólido o qual era t-butilamina bromidrato foi des-cartado. O filtrado foi esfriado até 10 a 12°C e gás de HCI foi introduzidoborbulhando por 0,5 h. A mistura foi agitada por 3 horas em 10 a 12°C, emseguida o produto foi coletado por filtração e lavado com tolueno frio. O pro-duto foi seco sob vácuo em 40 a 50°C para dar 107 g de cloridrato de N-t-butilglicina. MS: m/z 187 (M+)
Cloridrato de N-t-butilglicina (7 g) a partir do material preparadoconforme descrito acima foi adicionado a 35 ml_ de tolueno. Tionil cloreto(11,6 ml_) foi adicionado e a pasta fluida foi aquecida em 75 a 80°C por umahora. A suspensão é esfriada até 20°C e o sólido é coletado por filtração elavado com 2X15 mL de tolueno. O sólido resultante é seco sob vácuo em40°C para proporcionar 4,4 g (65% de rendimento) de produto, o qual é pro-tegido contra umidade e usado imediatamente na próxima etapa.
Exemplo 5
Tiqeciclina
9-Aminominociclina (10,00 g) foi adicionado em porções a 60 mLde água em 0 a 5°C. Cloridrato de cloreto de ácido de t-butilglicina (10,98 g)foi adicionado em porções mantendo a temperatura em 0 a 5°C. Depois deagitar por 40 a 60 min., 30% hidróxido de amônio foi adicionado gota a gotaà mistura da reação enquanto mantendo a temperatura em 0 a 5°C para a-justar o pH para 7.2. À solução foi adicionado 83 ml_ de metanol seguido por60 mL de cloreto de metileno. Depois de agitar por 15 min., as fases foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com 4 X 40 mL de cloreto de metilenoajustando o pH para 7.2 antes de cada extração. Às fases orgânicas combi-nadas foi adicionado 10 mL de metanol, e a solução foi seca sobre sulfato desódio. Depois de filtrar, a solução foi concentrada para dar uma suspensão(peso líquido 51 g). A suspensão foi agitada em 5 a 10°C por uma hora e emseguida filtrada. O sólido foi lavado com 2 X 10 mL de cloreto de metilenofrio, em seguida seco para dar 8,80 g de produto (76,8% de rendimento).
Pureza por HPLC % em área: 98,4% e C-4 epímero 0,1%. MS(FAB): m/z586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 6
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-Butilglicina
[0211] t-Butilamina (1,5 kg) foi dissolvido em 1,35 L de tolueno.
A mistura foi aquecida até 45 a 50°C, e 548 g de t-butilbromoacetato é adi-cionado durante 1 h enquanto mantendo a temperatura em 50 a 60°C. Amistura foi aquecida em 75°C por 3 h. A mistura da reação foi em seguidaesfriada até 12 a 15°C e agitada por uma hora. Os sólidos foram filtrados elavados com tolueno frio. O sólido o qual era bromidrato de t- butilamina foidescartado. O filtrado foi concentrado até -800 mL destilando o solvente. Oconcentrado foi esfriado até 25°C e 900 mL de HCI a 6N foi adicionado àmistura. Depois de agitar por 3 h em 20 a 25°C, as fases foram separadas. Afase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi concentrada até um volumede 600 mL. Isopropanol (2,4 L) foi adicionado ao concentrado. A pasta fluidafoi esfriada até -12 a -9°C e mantida por 0,5 h. O produto foi coletado porfiltração, lavado com isopropanol frio, em seguida seco sob vácuo em 40 a50°C para dar 408 g de sólido. Pureza por RMN >95%. MS: m/z 187 (M+).
Cloridrato de N-t-butilglicina (250 g) a partir do material prepara-do conforme descrito acima foi adicionado a 1,3 L de tolueno e 7,5 mL deDMF. Tionil cloreto (143 mL) foi adicionado e a pasta fluida é aquecida a 80a 85°C por 3 a 4 h. A suspensão foi esfriada até 20°C e o sólido foi coletadopor filtração e lavado com 2X250 ml_ de tolueno. O sólido foi seco a vácuo a40°C para proporcionar 260 g (82% de rendimento) de produto. Pureza porHPLC % em área: 98,2%
Exemplo 7
Tigeciclina
9-Aminominocilina/HCI (140,0 g) foi adicionado em porções a840 ml_ de água em 0 a 4°C. Cloridrato de cloreto de ácido de t-butilglicina(154 g) foi adicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto man-tendo a temperatura em 0 a 4°C. A solução foi agitada por uma a 3 h. O pHda mistura foi ajustado para 7.2+0.2 com 30% de hidróxido de amônio en-quanto mantendo a temperatura em 0 a 10°C. Metanol (930 mL) e 840 mL decloreto de metileno foram adicionados à solução, a qual foi agitada por umahora em 20 a 25°C. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraídacom 3X600 mL de cloreto de metileno, e as fases orgânicas foram combina-das, secas e concentradas até um volume de aproximadamente 500 mL. Asuspensão resultante foi esfriada até 0 a 2°C por uma hora. O sólido foi filtra-do e seco para dar 120 g de produto (75% de rendimento). Pureza por HPLC% em área: 98%, C-4 epímero 0,1 %. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 8
Cloridrato de ácido pirrolidinilacético
[0214] Pirrolidina (14,2 g) foi dissolvido em 40 mL de éter metilat-butílico. A solução foi esfriada até 0 a -5°C. Benzil bromoacetato (22,9 g) foiadicionado gota a gota com agitação. A pasta fluida branca espessa foi agi-tada por 0,5 hora em 0 a 5°C. O sólido foi filtrado e lavado com éter metila t-butílico. O filtrado foi concentrado para dar 21,3 g de acetato de pirrolidinil-benzila. O éster benzílico (21,0 g) foi dissolvido em 200 mL de metanol e 4,0g de 10% de catalisador de Pd/C (50% a úmido) foi adicionado. A solução foihidrogenada a 40 psi por 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com me-tanol. O filtrado foi concentrado para dar 11,8 g de ácido pirrolidinil acéticocomo um óleo incolor. 15,8 g de ácido pirrolidinil acético foi transformada empasta fluida em 15 mL de éter metila t-butílico. Acetonitrila (15 mL) foi adicio-nado e a suspensão é esfriada até 0 a 5°C. HCI etéreo (120 ml_, 1,0 M) foiadicionado com agitação. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavadocom éter metila t-butílico, e seco para dar 15 g de cloridrato de ácido pirroli-dinil acético. Pureza por GC/MS % em área: 98%. MS: m/z 129 (M+).
Exemplo 9
r4S-(4a, 12aa)1-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[(pirrolidinil)acetinamino1-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida
Ácido pirrolidinil acético (7.7 g) foi suspenso em 7 ml_ de aceto-nitrilo. Depois de esfriar até 0 a 5°C, 5,3 ml_ de tionil cloreto foi adicionadolentamente com agitação. A suspensão foi aquecida até 55°C. A soluçãoescura foi mantida em 55°C por 0,5 h e em seguida esfriada até a tempera-tura ambiente para proporcionar cloridrato de cloreto de pirrolidinilacetil. Clo-ridrato de 9-aminominociclina (5.0 g), preparado conforme descrito no E-xemplo 4 acima, foi suspenso em 5,0 mL de água. A suspensão foi esfriadaaté -15°C. A esta suspensão foi adicionada gota a gota a solução de clori-drato de cloreto de pirrolidinilacetil preparado conforme descrito acima, man-tendo a temperatura abaixo 22°C. A mistura da reação escura foi agitada em22 a 25°C por 3 h. Água (2 mL) foi adicionada à mistura, e o pH foi ajustadopara 6,5±0,2 com 30% de hidróxido de amônio. A solução foi extraída com6X15 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos foram reunidos e concentrados a40°C. Etanol anídrico (10 mL) foi adicionado ao concentrado, e a pasta fluidafoi agitada em 5 a 7°C por uma hora. O sólido foi filtrado e seco a vácuo a40°C para proporcionar 3,5 g de produto. Pureza por HPLC % em área:
98,7%, C-4 epímero 0,4%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 10
Tigeciclina
9-Aminominociclina (4,0 g) foi adicionado em porções a 10 mLde acetonitrila e 5 mL de DMPU em 10 a 15°C. Cloridrato de cloreto de ácidode t-butilglicina (4,4 g) foi adicionado em porções mantendo temperatura em10 a 15°C. Depois de agitar por duas horas, 10 mL de MeOH e 17 mL deágua foi adicionado lentamente à mistura da reação mantendo a temperaturaentre 10 a 17°C. Hidróxido de amônio (30%) foi adicionado gota a gota àmistura da reação, mantendo a temperatura em 5 a 8°C, para ajustar o pHpara 7.2. À solução foi adicionado 15 mL de cloreto de metileno. Depois deagitar por 15 min., as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com2 X 20 mL de cloreto de metileno, ajustando o pH para 7.2 antes de cada ex-tração, às fases orgânicas combinadas foi adicionado 700 mg de Norit CA-1(carvão vegetal) e 10 g de sulfato de sódio, em seguida a mistura foi filtrada. Atorta foi lavada com 2 X 20 mL de cloreto de metileno. A solução foi concen-trada e a suspensão resultante foi agitada em 5 a 8°C por 16 horas. Depois defiltrar, o sólido foi lavado com 2 X 10 mL de cloreto de metileno frio, em segui-da seco para dar 2,3 g de produto (50% de rendimento). Pureza por HPLC %em área: 95,2%, C-4 epímero: 0,5%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 11-19
Tigeciclina
Os Exemplos 11 a 19 seguiram o procedimento do Exemplo 10com a modificação de so vente conforme indicado abaixo. <table>table see original document page 69</column></row><table>
1 Pureza avaliada por área de HPLC, sm = matéria-prima 9-aminominocilina.
2 A mistura da reação foi extinta com isopropanol-acetato de etila, em seguida particionada entre água e CH2CI2. Afase orgânica foi concentrada, em seguida diluída com tolueno antes de isolamento do produto.Exemplo 20
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-butilglicina
A um frasco de 5 litros multigargalo com um agitador mecânico,par térmico, condensador com uma linha de nitrogênio para um purificadorde gás cáustico a 30% (em peso), e um funil de adição de compensação depressão de 250 ml_ foi adicionado o cloridrato de N-t-butilglicina triturado(436 g, 2,60 rnols, d(0,5) = 103 um), tolueno (1.958 g, 2.263 ml_), e N,N-dimetilformamida (13,6 g, 14,4 mL, 0,19 mol). Tionil cloreto (405 g, 248 ml_,3,40 rnols) foi adicionado à pasta fluida esbranquiçada, usando o funil deadição de 250 mL durante 33 minutos em 20 a 23°C. A pasta fluida foi len-tamente aquecida até 80°C durante uma hora, e em seguida agitada em80°C por 3 horas. Depois de 3 horas a reação estava completa por cromato-grafia de camada fina (< 2% de matéria-prima). A suspensão amarela ala-ranjada foi esfriada até 20°C durante 32 minutos, e em seguida agitada em15 a 20°C por 32 minutos. O sólido foi coletado por filtração a vácuo sobreum funil de Büchner de 15 cm usando papel Whatman N9 42. A torta foi la-vada com três porções de tolueno (272 g, 314 mL cada lavagem) em 20 a25°C. A torta úmida foi seca com sucção por 20 minutos sob proteção denitrogênio. O produto foi em seguida seco em um forno com um vácuo de 23mm de Hg e 38°C por 21,2 horas para produzir uma perda na secagem de1,23%. O peso do HCI de cloreto de t-butilaminoacetil obtido = 462 g, potên-cia por GC = 91,0%, identificação de IR = positiva. Rendimento a partir deHCI de ácido t-butilaminoacético = 96%. Rendimento corrigido por potênciade produto e matéria-prima = 87%.
Exemplo 21
Cloridrato de Cloreto de Ácido de N-t-Butilglicina
A um frasco de 5 L multigargalo com um agitador mecânico, partérmico, condensador com uma linha de nitrogênio para um purificador degás cáustico a 25% (em peso), e um funil de adição de compensação depressão de 250 mL foi adicionado o cloridrato de N-t-butilglicina triturado(450 g, 2,68 rnols, d(0,5) = 664 um), tolueno (2.863 g, 3.310 mL), e N,N-dimetilformamida (15 g, 15 mL, 0,21 mol). Tionil cloreto (422 g, 259 mL, 3,54mois) foi adicionado à pasta fluida branca, usando o funil de adição de 250ml_ durante 19 min em 19 a 22°C. A pasta fluida foi lentamente aquecida até79°C durante 7,1 horas, e em seguida agitada em 79 a 82°C por 44 horas. Areação foi verificada em 3 horas e foi visto que estava incompleta por croma-tografia de camada fina (TLC). Um adicional de 26 ml_ (42 g, 0,35 mol) detionil cloreto foi adicionado. Depois de um total de 27 horas, a reação aindaestava incompleta por TLC e um adicional de 26 mL (42 g, 0,35 mol) de tionilcloreto, foi adicionado. Depois de um total de 44 horas, em 79 a 82°C, a rea-ção estava completa por TLC (< 4% de HCI de ácido t-butilaminoacético departida). A suspensão marrom escura foi esfriada até 25°C durante 17 minu-tos, em seguida foi agitada em 21 a 25°C por 37 minutos. O sólido foi cole-tado por filtração a vácuo sobre um funil sinterizado de vidro áspero de 2 L.A torta foi lavada com seis porções de tolueno (282 g, 325 mL cada lava-gem) em 20 a 25°C. A torta úmida foi seca com sucção por 16 minutos sobproteção de nitrogênio. O produto foi em seguida seco em um forno com umvácuo de 23 mm de Hg e 38°C por 26,1 horas para produzir uma perda nasecagem de 0,75%. Peso do HCI de cloreto de t-butilaminoacetil obtido =395 g, potência por GC = 89,5%, identificação de IR = positiva. Rendimentoa partir de HCI de ácido t-butilaminoacético = 79%. Rendimento corrigido porpotência de produto e matéria-prima = 71%.
Exemplo 22
Tiqeciclina
HCI de 9-aminominociclina (43,0 kg) foi dissolvido em 258 kg(6,0 partes de água) para injeção em 0 a 6°C. HCI de cloreto de ácido de N-t-butilglicina (47,3 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalentes) foi adicionado à soluçãodo lote lentamente enquanto mantendo a temperatura do lote em 0 a 6°C. Amistura da reação foi agitada por uma hora e determinado que tinha 0,2% dematéria-prima (não requerido HCI de cloreto de ácido de N-t-butilglicina adi-cional). A mistura da reação GAR-936 foi em seguida trazida para pH 7.2 +/-0.2 usando 32 kg (0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%, e 2 kg de ácidoclorídrico reagente (para reajustar o aumento momentâneo acima do seuvalor máximo normal {overshoot)). O pH inicial eqüivaleu a 0.42 e o pH finaleqüivaleu a 7.34. Cloreto de metileno (342 kg, 8 partes) e 148 kg (3,4 partes)de metanol foram adicionados à mistura da reação em 0 a 7°C. Como o pHera 7,09, não foi necessário ajuste. O lote foi aquecido até 19 a 25°C. Meta-nol (83 kg, 1,9 parte) foi adicionado e a menor fase orgânica foi separada. Oproduto remanescente na fase aquosa foi em seguida extraída para a faseorgânica usando 1 x 342 kg (8 partes) e 3 x 172 kg (4 partes) de cloreto demetileno enquanto mantendo o pH em 7.2 +/- 0.2 com hidróxido de amônio,a 28%. Metanol (49 kg, 1,14 parte) foi adicionado à solução de cloreto demetileno/metanol resultante, a qual foi lavada com 2 x 43 kg (1 parte) de á-gua para injeção antes de ser seca com 43 kg (1 parte) de sulfato de sódio.Três destilações a vácuo foram em seguida realizadas para remover metanolcom chases de 568 kg (13,2 partes) de cloreto de metileno adicionado antesda segunda e da terceira destilações. O nível residual de metanol no licormatriz foi 0,21%. O lote foi filtrado, lavado com 2 x 60 kg (1,4 partes) de clo-reto de metileno pré-esfriado (0 a 6°C). O material bruto resultante não foiseco, mas isolado como uma torta úmida (72,5 kg, 38,2 kg de peso secoconforme calculado a partir da perda na secagem), proporcionando um ren-dimento de 77% de HCI de 9-aminominociclina. Resultados analíticos datorta úmida: minociclina = 1,26%, maior impureza única = 0,37%, C-4 epímero = 0,50%.
Exemplo 23
Tigeciclina
[0221] HCI de 9-aminominociclina (61,0 kg) foi dissolvido em 258kg (6,0 partes de água) para injeção em 0 a 6°C. HCI de cloreto de ácido deN-t-butilglicina (67,1 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalents) foi adicionado à soluçãodo lote lentamente enquanto mantendo a temperatura do lote em 0 a 6°C. Amistura da reação foi agitada por 3,5 h e foi determinado que tinha 0,13% dematéria-prima (não necessário HCI de cloreto de ácido de N-t-butilglicinaadicional). A mistura da reação foi em seguida trazida para pH 7.2 +/- 0.2usando 45 kg (0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%. O pH inicial eqüiva-leu a 0,82 e o pH final eqüivaleu a 7.07. Cloreto de metileno (485 kg, 8 par-tes) e 210 kg (3,4 partes) de metanol foram adicionados à mistura da reaçãoem O a 6°C. Como o pH ainda estava dentro da faixa (7.04), não foi necessá-rio ajuste. O lote foi aquecido até 19 a 25°C. Metanol (118 kg, 1,9 parte) foiadicionado e a menor fase orgânica foi separada. O produto remanescentena fase aquosa foi em seguida extraído para a fase orgânica usando 1 x 485kg (8 partes) e 3 x 244 kg (4 partes) de cloreto de metileno enquanto man-tendo o pH em 7.2 +/- 0.2 com hidróxido de amônio, a 28%. Metanol (70 kg,1,14 parte) foi adicionado à solução de cloreto de metileno/metanol resultan-te, a qual foi em seguida lavada com 2 x 61 kg (1 parte) de água para inje-ção antes de ser seca com 61 kg (1 parte) de sulfato de sódio. Três destila-ções a vácuo foram em seguida realizadas para remover metanol com cha-ses de 805 kg (13,2 partes) de cloreto de metileno adicionado antes da se-gunda e da terceira destilaçoes. O nível residual de metanol no licor matrizfoi 0,05%. O lote foi filtrado e lavado com 2 x 85 kg (1,4 partes) de cloreto demetileno pré- esfriado (0 a 6°C). O material bruto resultante não foi seco,mas isolado como uma torta úmida (103 kg, 53,4 kg de peso seco conformecalculado a partir da perda na secagem), proporcionando um rendimento de76% de HCI de 9-aminominociclina.
Exemplo Comparativo 24
Monoidrocloreto de Tigeciclina
Exemplo 24A: 9-Cloroacetamidominociclina
Cloreto de metileno (1.3 L) foi esfriado até 0 a 2°C dentro de umfrasco de fundo redondo de 3 litros equipado com um stirrrer mecânico, umtermômetro e um funil de adição de 1 litro. Cloridrato de 9-aminominociclinarecristalizado (400 g) foi adicionado em porções com agitação. Trietilamina(428 ml_) foi adicionado durante 10 minutos enquanto mantendo a temperatu-ra entre 0 a 2°C. A mistura da reação foi agitada por 10 minutos e em seguidaesfriada até -22°C. Uma solução de 280 g de anidrido cloroacético em 540 mlde cloreto de metileno foi em seguida adicionada em um índice tal que a tem-peratura não aumentou acima de 5°C. Um adicional de 132 ml_ de cloreto demetileno foi usado para enxaguar o funil de adição. A mistura da reação foianalisada por HPLC 15 min depois do início da adição de anidrido. Quando aquantidade de matéria-prima presente era menos de 2%, a reação foi extintacom 680 ml_ de solução a 0,05 M de bicarbonato de sódio. A mistura foi agita-da por 15 min, e em seguida transferida para um funil separador de 5 litros. Asfases foram deixadas para separar. A fase de cloreto de metileno foi separadae lavada com um adicional de 680 ml_ de solução a 0,05 M de bicarbonato desódio. A solução de cloreto de metileno lavada foi adicionada gota a gota em17 L de uma mistura a 10:1 de n-heptano e isopropanol (15,4 L de n-heptanoe 1,54 L de isopropanol). A pasta fluida foi agitada por 5 minutos e em seguidadeixada para assentar por 10 min. O sobrenadante foi decantado e o precipi-tado foi filtrado através de um funil de vidro calcinado de porosidade áspera.
O sólido foi lavado com 2 L de n-heptano: isopropanol a 10:1. O sólido foi se-co em 40°C sob vácuo para proporcionar 550 g do produto bruto.
Exemplo 24B: Tiqeciclina
9-Cloroacetamidominociclina bruta (100 g) foi adicionada emtemperatura ambiente (25 a 28°C) lentamente com eficiente agitação a 500mL de t-butilamina em um frasco de fundo redondo de dois gargalos e de 1litro equipado com um agitador e termômetro, lodeto de sódio (10 g) foi adi-cionado e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 7,5horas. A reação foi monitorada por HPLC e quando restava <2% de matéria-prima, 100 mL de metanol foi adicionado e o solvente foi extraído sobre umevaporador giratório a 40°C. Ao resíduo foi adicionado 420 mL de metanol e680 mL de água. A solução foi esfriada até 0 a 2°C e ajustada para pH 7.2com HCI concentrado (91 ml) para dar um volume da mistura da reação de1300 mL. Foi diluída para 6,5 L com água e o pH foi ajustado para 4.0-4.2com HCI concentrado (12 mL). Amberchrom® (CG161cdj lavado (860 g) foiadicionado à solução e a mistura foi agitada por 30 min., ajustando o pH para4.0-4.2. A resina foi filtrada e a solução aquosa esgotada foi testada por HPLCpara produto e armazenada em 4 a 8°C. A resina foi transformada em pastafluida em 4,8 L de 20% de metanol em água (4 L de metanol + 16 L de água).A suspensão foi agitada por 15 minutos, ajustando o pH para 4.0-4.2. A resinafoi filtrada e o filtrado foi testado para produto. A extração da resina foi repeti-da 3 vezes mais com 4,8 L de 20% de metanol em água. Todos os extratos deresina e a solução aquosa esgotada de acima foram reunidos e o pH foi ajus-tado para 7.0-7.2 com 30% de hidróxido de amônio. A solução aquosa foi ex-traída com 6 X 2,8 L de cloreto de metileno, ajustando o pH para 7.0-7.2 entreas extrações. O extrato de cloreto de metileno reunido foi filtrado através de250 g de sulfato de sódio anídrico, concentrado para 500 ml_ e esfriado até 0a 3°C. Depois do produto cristalizar, a pasta fluida foi agitada por uma horaem 0 a 3°C. Os sólidos foram filtrados, lavados com 2 X 50 ml_ de cloreto demetileno frio e secos em 40°C sob vácuo para proporcionar 26 g de sólido.
Exemplo 24C: Monocloridrato de Tigeciclina
Tigeciclina (49 g, 0,084 mol) foi dissolvido em porções em 500ml_ de água para injeção com agitação. A solução foi filtrada através de umfunil de média porosidade e lavada com 420 ml_ de água para injeção. A so-lução foi esfriada até 0 a 2°C e 5,6 mL de HCI concentrado foi adicionadogota a gota enquanto mantendo a temperatura entre 0 a 2°C. O pH inicial foi8.0 e o pH final foi 6.0. A solução foi liofilizada congelando a amostra em-30°C e liofilizando em -15°C. A temperatura de prateleira foi aumentada pa-ra 21 °C por duas horas. O sólido resultante (49,6 g) foi triturado e armaze-nado em 4 a 5°C. Análise Elemental: C (52,92% teoria, 51,75% encontrado);H (6,73% teoria, 6,75% encontrado); N (10,65% teoria, 10,32% encontrado);Cl (5,4% teoria, 5,5% encontrado).
Exemplo Comparativo 25
Monoidrocloreto de Tigeciclina
Exemplo 25A: 9-cloroacetamidominociclina
Cloreto de metileno (325 mL) foi esfriado até -5 a 0°C e Cloridra-to de 9-aminominociclina (100 g) foi adicionado em porções durante 10 min.Trietilamina (77,6 g) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura em-10 a -5°C. Uma solução de 97% de anidrido cloroacético (70 g) em cloretode metileno (133 mL) foi preparada agitando em 20 a 25°C e foi adicionadaà mistura da reação de 45 min enquanto mantendo a temperatura da misturaem -10 a -2°C. O frasco contendo a solução de anidrido cloroacético foi en-xaguado com 31 mL de cloreto de metileno e o enxágüe foi adicionado àmistura da reação. Depois de agitar por 30 minutos, a reação foi analisadapor HPLC para determinar se a reação estava completa. Bicarbonato de só-dio aquoso (185 mL, 0,05 M) foi adicionado durante 30 min enquanto man-tendo a temperatura da mistura da reação em 0 a 5°C. Depois de agitar por10 minutos, as camadas foram separadas e sulfato de sódio (15 g) foi adi-cionado à camada orgânica. A mistura foi agitada por 15 min em 0 a 5°C efiltrada. A torta resultante foi enxaguada com cloreto de metileno (2 x 38 mL)e os filtrados combinados foram transferidos em 4,19 L de heptano: isopro-panol a 10:1 durante 20 minutos, seguido por um enxágüe de cloreto de me-tileno de 15 mL do frasco do filtrado. A suspensão resultante foi agitada por15 min em 20 a 25°C, e em seguida filtrada. A torta foi enxaguada com 680mL de heptano: isopropanol a 10:1 e seca por 24 horas em 37 a 40°C (5 a10 mm de Hg). Pureza por HPLC % ém área: 78,1.
Exemplo 25B: Tiqeciclina
9-Cloroacetamidominociclina (100 g) foi adicionada com vigoro-sa agitação a 483 mL de t-butilamina em 0 a 10°C em um frasco de fundoredondo multigargalo de 2 litros equipado com um agitador, termômetro econdensador. lodeto de sódio (16 g) foi adicionado e a mistura da reação foiagitada em 33 a 38°C por 4 horas. A mistura da reação foi analisada porHPLC para conclusão, em seguida esfriada até 5 a 10°C. Metanol (300 mL)foi adicionado durante 10 minutos, em seguida a solução da reação foi con-centrada por destilação (10-17°C, 68 mm de Hg) até 350 mL. Uma segundaporção de metanol (600 mL) foi adicionada ao concentrado, e a mistura foiconcentrada por destilação até 350 mL. Metanol (46 mL) e água fria (565mL) foram adicionados enquanto mantendo a temperatura da reação abaixode 30°C. A solução foi esfriada até 0 a 5°C e o pH foi ajustado para 4.0 com100 mL de HCI 20 °Be. A solução foi transferida para um frasco multigargalode 5 litros com um enxágüe de 500 mL de água, em seguida diluída com 1litro de água. Depois de agitar por uma hora em 0 a 5°C, resina Amberc-hrom® (CG161) lavada3 foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada
A resina Amberchrom® (CG161M) lavada foi preparada adicionando 183 g de resina Amberchrom®(CG161M) homogenizada e filtrada a 340 mL de uma solução a 5:1 de água: metanol. Depois de agi-tar por uma hora em 22 a 25°C, a suspensão foi filtrada para dar uma torta úmida que foi seca porsucção. A torta úmida foi agitada em 340 mL de uma solução a 5:1 de água: metanol por uma hora em20°C, em seguida filtrada. O processo foi repetido uma vez mais para proporcionar a resina lavada.por 30 minutos em 20 a 25°C. A suspensão foi filtrada e a torta úmida resul-tante foi adicionada a 340 ml_ de uma solução a 5:1 de água: metanol. Ofiltrado foi deixado à parte. Depois de agitar por 30 minutos em 20 a 25°C, asuspensão foi filtrada e a torta úmida resultante foi adicionada a uma segun-da porção de 340 ml_ de uma solução a 5:1 de água: metanol. Este segundofiltrado foi deixado à parte. Esta suspensão foi filtrada e a torta úmida resul-tante foi adicionada a uma terceira porção de 340 ml_ de uma solução a 5:1de água:-metanoLDepois de filtrar, o terceiro filtrado foi combinado com oprimeiro e o segundo filtrados e esfriado até 0 a 5°C. O pH foi ajustado para7.0 com 11 mL de hidróxido de amônio a 28%. A solução foi agitada em 0 a5°C por 16 horas, ajustando o pH para 7.0 conforme necessário, e em 22 a25°C por uma hora, ajustando o pH para 7.0 conforme necessário. A soluçãoaquosa foi extraída com cloreto de metileno (5 X 980 mL), ajustando o pHpara 7.0 para cada extração. As fases orgânicas combinadas foram transfe-ridas para um funil separatório e a camada aquosa foi separada. A camadaorgânica foi combinada com 100 g de sulfato de sódio e agitada por umahora em 20 a 25°C. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite ea torta foi enxaguada com 250 mL de cloreto de metileno. O filtrado foi con-centrado por destilação (-5 a 5°C, 150 mm de Hg) até 150 mL, em seguidaesfriado até 0 a 5°C por uma hora. A suspensão resultante foi filtrada e atorta foi lavada com 0 a 5°C de cloreto de metileno (2 x 30 mL). A torta úmi-da foi agitada em cloreto de metileno (335 mL) e metanol (37 mL) em 26 a32°C até ser obtida uma solução. A solução foi filtrada através de celite, en-xaguando a celite com cloreto de metileno (2 x 15 mL), e concentrada pordestilação (-5 a 5°C, 150 mm de Hg) até 54 mL. O procedimento de concen-tração foi repetido duas vezes, primeiro adicionando 335 mL de cloreto demetileno e reduzindo o volume para 55 a 70 mL, em seguida adicionando254 mL de cloreto de metileno e reduzindo o volume para 90 a 105 mL. Asuspensão resultante foi agitada por uma hora em 0 a 5°C, em seguida fil-trada e lavada com cloreto de metileno a -10°C (2 x 25 mL). O sólido foi secoem 35 a 40°C por 16 h, em seguida em 45 a 50°C por 27 horas. Pureza porHPLC % em área: 97,7 %, C-4 epímero 1,23%.Purificação
Exemplo 1
Tigeciclina
Uma mistura de tigeciclina bruta (110,0 g) e acetato de metila(1,65 L) foi agitada e aquecida até 30 a 35°C e metanol (550 mL) foi adicio-nado durante 15 min. Depois de manter em 30-35°C, a solução quente foifiltrada sobre terra infusorial (36 g) e a torta foi lavada com acetato de metila(2 x 106 g). O filtrado foi concentrado por destilação (20°C, 150 mm de Hg)até 550 mL Metila acetato (1,1 L) foi adicionado e a suspensão resultante foiconcentrada por destilação (20°C, 150 mm de Hg) até 550 mL. Esta etapa foirepetida, em seguida o concentrado foi esfriado até 0 a 4°C por uma hora. Osólido resultante foi coletadao por filtração e lavado com acetato de metila (2x 150 mL) em 0 a 5°C. O sólido foi seco sob vácuo (65 a 70°C, 10 mm deHg) por 100 h para proporcionar 98,0 g (89,1% de rendimento) do produtodesejado. Pureza por HPLC % em área: 98,8% e C-4 epímero 0,55%.
Exemplo 2
Tigeciclina
9-Aminominocilina/HCI (140,0 g) foi adicionado em porções a840 mL de água em 0 a 4°C. Cloridrato de cloreto de ácido de t-butilglicina(154 g) foi adicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto man-tendo a temperatura em 0 a 4°C. A solução foi agitada por uma a 3 horas. OpH da mistura foi ajustado para 7.2+0.2 com 30% de hidróxido de amônioenquanto mantendo a temperatura em 0 a 10°C. Metanol (930 mL) e 840 mLde cloreto de metileno foram adicionados à solução, a qual foi agitada poruma hora em 20 a 25°C. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extra-ída com 3 X 600 mL de cloreto de metileno, e as fases orgânicas foramcombinadas, secas e concentradas até um volume de aproximadamente 500mL. A suspensão resultante foi esfriada até 0 a 2°C por uma hora. O sólidofoi filtrado e seco para dar 120 g de produto (75% de rendimento). Purezapor HPLC % em área: 98%, C-4 epímero 0,1%. MS(FAB): m/z 586 (M+H);585 (M+).Exemplo 3
Tiqeciclina
Tigeciclina (15,00 g) preparada conforme descrito no Exemplo 2foi adicionada a 113 mL de acetona e 113 mL de metanol. A suspensão foiagitada em 20 a 25°C por uma hora, em seguida esfriada até 0 a 2°C. De-pois de agitar por uma hora, a suspensão foi filtrada e lavada para dar 12,55g de produto (83,7% de rendimento). Pureza por HPLC % em área >99 %,C-4-epímero 0,4%.
Exemplo 4
Tigeciclina
Tigeciclina (105 g) preparada conforme descrito no Exemplo 2foi adicionada a 800 mL de acetona e 800 mL de metanol. A suspensão foiagitada e aquecida até 30 a 35°C por 15 minutos, em seguida esfriada até20 a 25°C. Depois de manter em 20 a 25°C por uma hora, a suspensão foiesfriada até 0 a 4°C e mantida por uma hora. O sólido foi filtrado, lavado eseco para dar 83 g de produto (79% de rendimento). Pureza por HPLC % emárea: >99 %, C-4 epímero: 0,4%.
Exemplo 5
Tigeciclina
A um frasco de 1 litro multigargalo, equipado com um agitadormecânico e proteção de nitrogênio, foi adicionado 94,3 g de tigeciclina bruta4a úmido, metanol (305 g, 386 mL), e acetona (291 g, 368 mL). A mistura foiagitada em 16 a 23°C por 4 horas. A pasta fluida foi filtrada sobre um funil deBüchner de 9 cm com papel Whatman N9 1. A torta úmida foi lavada commetanol (87 g, 110 mL) em 20 a 25°C. A torta úmida foi seca com sucção eproteção de nitrogênio por 0,1 h. A torta úmida (75,3 g) foi transferida de vol-ta para o frasco de 1 L multigargalo e uma solução de metanol (233 g, 295mL) e acetona (244 g, 309 mL) foi adicionada. A pasta fluida foi agitada em15 a 20°C por 5,5 horas. A pasta fluida foi filtrada sobre um funil de Buchnerde 9 cm com papel Whatman N9 1. A torta úmida foi lavada com metanol(70 g, 88 mL) em 18 a 24°C. A torta úmida foi seca com sucção e proteção4 tigeciclina bruta foi preparada a partir de minociclina/HCI obtido do fornecedor Interchem.de nitrogênio por 0,1 h. A torta úmida (59,0 g) foi transferida de volta para ofrasco de 1 litro multi- gargalo e uma solução de metanol (195 g, 247 ml_) eacetona (187 g, 236 ml_) foi adicionado. A pasta fluida foi agitada em 18 a24°C por 3 horas. A pasta fluida foi filtrada sobre um funil de Büchner de 9cm com papel Whatman N9 1. A torta úmida foi lavada com metanol (55 g,70 ml_) em 20 a 25°C. A torta úmida foi seca com sucção e proteção de ni-trogênio por 0,1 h. A torta úmida (48,9 g) foi amostrada por análise por cro-matografia líquida de.alta pressão (HPLC) (total de impurezas = 0,62%, mi-nociclina = 0,17%, C-4 epímero = 0,35%, maior impureza única diferente =0,05%).
A torta úmida (48,9 g) foi transferida para um frasco de 2 litrosmultigargalo com um jogo de destilação a vácuo. À torta úmida foi adiciona-da uma solução pré-misturada de metanol (90 g, 114 ml_) e diclorometano(1.023 g, 772 ml_). A pasta fluida foi agitada em 15 a 20°C para obter umasolução vermelha. A solução foi destilada até 160 mL em 13 a 17°C com umvácuo de 330 mm de Hg durante 0,8 h para produzir uma pasta fluida laran-ja. Ao frasco de 2 litros foi adicionado diclorometano (818 g, 617 mL) e apasta fluida foi redestilada até 183 mL em 6 a 13°C com um vácuo de 817mm de Hg durante 0,7 h. Diclorometano (635 g, 479 mL) foi adicionado e apasta fluida foi redestilada até 183 mL em 6 a 7°C com um vácuo de 817 mmde Hg durante 0,6 horas. A pasta fluida laranja resultante foi esfriada até 0 a5°C e mantida em 0 a 5°G, com agitação, por 2 horas. A pasta fluida foi fil-trada sobre um funil de Buchner de 7 cm com papel Whatman Ne 1. A tortaúmida foi lavada com duas porções de 69 g (52 mL) de diclorometano a 0°C.
A torta úmida foi seca com sucção, sob proteção de nitrogênio, por 5 min.
Uma amostra da torta úmida (48,7 g) foi submetida a análise por HPLC (totalde impurezas = 0,49%, minociclina = 0,12%, C-4 epímero = 0,32%, outraimpurezas = 0%). A torta úmida foi em seguida seca em 25°C com um vácuode < 10 mmHg por 57,5 horas para um nível de diclorometano de 2,2%,dando 32,3 g de tigeciclina (34,2% de rendimento).
Este procedimento foi seguido usando Tigeciclina bruta que foipreparada a partir de Minociclina/HCI obtido dos fornecedores Hovione eNippon Kayaku. Uma comparação das impurezas presentes na Tigecilinaobtida a partir do processo acima usando cada fonte de matéria-prima deMinociclina/HCI é dada nas Tabelas 1 e 2. Estas tabelas indicam que o pro-cesso proporciona um bom rendimento de Tigeciclina com um baixo nível deimpurezas.
TABELA 1
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
1. Em uma base anídrica, livre de solvente. 2. Excluindo epímero. 3. Maior impureza única(LSI) excluindo C-4 epímero e Minociclina. Tempo de retenção relativo (RRT) relativo aGAR-936. 4. brl: abaixo do limite de registro, 0,05% para HPLC. 5. brl de 0,0005%. 6. brl de0,0003%. 7. brl de 0,0030% (única amostra). 8. brl de 2 ppm. 9. brl de 63 ppm. 10. Corrigidopara potência de matéria-prima e produto.
Exemplo 6
Tigeciclina
Torta úmida de Tigeciclina bruta (72,5 kg, 38,2 kg de peso se-co5) foi agitada e transformada em pasta fluida em 191 kg (5 partes) de ace-tona e 191 kg (5 partes) de metanol. A pasta fluida foi em seguida aquecidaaté 30 a 36°C, imediatamente esfriado até 19 a 25°C, e held em 19 a 25°Cpor duas horas. A pasta fluida foi em seguida esfriada até 0 a 6°C, e mantidaem 0 a 6°C por uma hora. Depois de filtrar e lavar com 2 x 34 kg (0,9 partes)de acetona/metanol (1:1), a torta úmida foi em seguida testada para minoci-clina (0,23%), 9-aminominociclina (0%), e para a maior impureza única dife-rente do C-4 epímero (0,09%). O teor de C-4 epímero foi 1,12%. Com basenos dados analíticos, não foi não foi realizada uma pasta fluida de novo adi-cional. À torta úmida foi adicionado 440 kg (11,5 partes) de cloreto de meti-leno e 39,3 kg (1,0 parte) de metanol e a mistura foi aquecida até 30 a 36°Cpara dissolver. A solução do lote foi filtrada através de filtros redutores de 0,3mícron de pirogênio e clarificadores de 0,2 mícron. Três destilações a vácuo5Peso seco calculado a partir de dados da perda na secagem.foram em seguida realizadas para remover metanol, com chases de cloretode metileno (440 kg e 339 kg, respectivamente) antes da segunda e da ter-ceira destilações. O nível de metanol residual foi 0,3%. O lote foi esfriado até0 a 6°C e agitado por uma hora. O lote foi filtrado, lavado com 2 x 42,1 kg(1,1 partes) de cloreto de metileno pré-esfriado (-13 a -7°C) e seco em nãomais de 60°C para uma perda na secagem de <2,5%. O material foi trituradopara dar 22,3 kg de Tigeciclina (58% de rendimento). Pureza por HPLC %em área: 98,2%, C-4 epimero: 1,55%, Minociclina 0,1%, 9-aminominociclina0%, maior impureza única diferente = 0,08%.
Exemplo 7
Tigeciclina
Torta úmida de Tigeciclina bruta (103,5 kg, 53,4 kg de peso aseco6) foi agitada e transformada em pasta fluida em 191 kg (5,1 partes) deacetona e 191 kg (5,1 partes) de metanol. A pasta fluida foi em seguida a-quecida até 30 a 36°C, imediatamente esfriada até 19 a 25°C, e mantida em19 a 25°C por duas horas. A pasta fluida foi em seguida esfriado até 0 a 6°C,e mantida em 0 a 6°C por uma hora. Depois de filtrar e lavar com 2 x 34 kg(0,9 parte) de acetona/metanol (1:1), a torta úmida foi em seguida testadapara minociclina (0,12%), 9-aminominociclina (0%), e para maior impurezaúnica diferente de C-4 epimero (0,13%). O teor de C-4 epimero foi 0,37%.
Com base em dados analíticos, não foi realizada uma pasta fluida de novoadicional. À torta úmida foi adicionado 440 kg (11,7 partes) de cloreto de me-tileno e 55,7 kg (1,0 parte) de metanol e a mistura foi aquecida até 30 a 36°Cpara dissolver. A solução do lote foi filtrada através de filtros redutores de 0,3mícron de pirogênio e clarificadores de 0,2 mícron. Três destilações a vácuoforam em seguida realizadas para remover metanol, com chases de cloretode metileno (624 kg e 481 kg, respectivamente) antes da segunda e da ter-ceira destilações. O nível de metanol residual foi 1,07%. O lote foi esfriadoaté 0 a 6°C e agitado por uma hora. O lote foi filtrado, lavado com 3 x 59,7kg (1,1 parte cada) de cloreto de metileno (-13 a -7°C) pré-esfriado e secoem não mais de 60°C para uma perda na secagem de <2,5%. O material foiPeso seco calculado a partir de dados da perda na secagem.triturado para dar 31,7 kg de Tigeciclina como uma primeira colheita. Umasegunda colheita consistindo em produto residual no cristalizador proporcio-nou um adicional de 2,5 kg. Ambas as colheitas representam um rendimentode 64% a partir de Tigeciclina bruta.
Apesar da invenção ter sido descrita por discussão de modali-dades da invenção e exemplos não limitantes da mesma, um versado natécnica, a partir da leitura da especificação e das reivindicações, pode ima-ginar outras modalidades e variações as quais também estão dentro do es-copo pretendido da invenção e portanto o escopo da invenção somente seráconsiderado e definido pelo escopo das reivindicações anexadas.
Claims (72)
1. Método para preparar no mínimo um composto de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 85</formula> Fórmula 1ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que R1 e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (CrC6)alquila, e cicloalquila, ou Ríe R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde r3 e R4 sãocada um de modo independente escolhido entre hidrogênio, e (d-C4)alquilareta e ramificada; e n varia de 1 a 4, compreendendo reagir no mínimo umcomposto de Fórmula 4: <formula>formula see original document page 85</formula> Fórmula 4ou um sal do mesmocom no mínimo um composto aminoacila em um meio de reaçãoescolhido entre um meio aquoso, e no mínimo um solvente básico na ausên-cia de uma base reagente.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1, Ri éhidrogênio, R2 é t-butila, e r3 e R4 são cada um metila.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1, Ri eR2, junto com N, forma um grupo pirrolidinila, e r3 e R4 são cada um metila.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, em que o sal do no mínimo um composto de Fórmula 4 é um sal haloge-nado.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o sal halo-genado é um sal de cloridrato.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o meio de reação é um meio aquoso.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o meio de reação é no mínimo um solvente básico na ausência deuma base reagente.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que no mínimoum solvente básico é escolhido entre um solvente aprotico polar ou misturade solventes dos mesmos proporcionando no mínimo um solvente aproticopolar básico está presente.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que no mínimoum solvente básico é uma mistura de acetonitrila e N,N'-dimetilpropilenouréia.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que no mínimoum solvente básico é N,N'-dimetilpropilenouréia.
11. Método de acordo com a reivindicação 7, em que no mínimoum solvente aquoso é água.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a reação com no mínimo um composto aminoacila e em umatemperatura variando de 0°C a 6°C.
13. Método para preparar tigeciclina:<formula>formula see original document page 86</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,compreendendo reagir um composto de Fórmula 4A:<formula>formula see original document page 86</formula>Fórmula 4Aou um sal do mesmo,com no mínimo um composto aminoacila em um meio de reaçãoescolhido entre um meio aquoso, e no mínimo um solvente básico na ausên-cia de uma base reagente.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a tigeci-clina é cloridrato de tigeciclina.
15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou a reivindicação-14, em que o sal do.no mínimo um composto de Fórmula 4 é um sal haloge-nado.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o sal ha-logenado é um sal de cloridrato.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 16, em que o meio de reação é um meio aquoso.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 16, em que o meio de reação é no mínimo um solvente básico na ausênciade uma base reagente.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que no míni-mo um solvente básico é escolhido entre um solvente aprótico polar ou mis-tura de solventes dos mesmos.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que no míni-mo um solvente básico é uma mistura de acetonitrila e N,N'-dimetilpropilenouréia.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que no míni-mo um solvente básico é N,N'-dimetilpropilenouréia.
22. Método de acordo com a reivindicação 18, em que no míni-mo um solvente básico na ausência de uma base reagente é água na au-sência de uma base reagente.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 22, em que a reação com no mínimo um composto aminoacila é em umatemperatura variando de 0°C a 6°C.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-23, em que a reação com no mínimo um composto aminoacila é por um pe-ríodo de tempo variando de 30 minutos a 4 horas.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que no mínimo um composto aminoacila é escolhido entre haletos deaminoacila, anidridos de aminoacila, e anidridos de aminoacila mistos.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que no míni-mo um composto aminoacila é no mínimo um haleto de aminoacila de Fór-mula 6:<formula>formula see original document page 88</formula>ou um sal do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (CrC6)alquila, e cicloalquila, ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; n varia de 1 a 4; e em que Q éum halogeno escolhido entre brometo, cloreto, e iodeto.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que Q é cloreto.
28. Método de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que nomínimo um composto aminoacila é um sal halogenado.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o sal ha-logenado é um sal de cloridrato.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 26a 29, em que no mínimo um haleto de aminoacila de Fórmula 6 é obtido porum método compreendendo:A) reagir no mínimo um éster de Fórmula 7:<formula>formula see original document page 88</formula>ou um sal do mesmo,com no mínimo uma amina, R1R2NH, para preparar no mínimoum ácido carboxílico,em que R1 e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (Ci-C6)alquila, e cicloalquila, ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; X é um halogeno escolhido entrebrometo, cloreto, fluoreto e iodeto; A é -ORe, onde R6 é escolhido entre (CrC-6)alquila reto ou ramificado e alquila arila; e n varia de 1 -4; eB) reagir no mínimo um ácido carboxílico com no mínimo umagente de cloração para dar no mínimo um composto aminoacila de Fórmula-6 ou um sal do mesmo.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que R5 e R6são cada t-butila, n é 1, e X é brometo.
32. Método de acordo com a reivindicação 30 ou a reivindicação-31, em que no mínimo um agente de cloração compreende tionil cloreto.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30a 32, em que o sal é um sal de cloridrato.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 26a 29, em que no mínimo um haleto de aminoacila de Fórmula 6 é obtido porum método compreendendo:reagir no mínimo um ácido carboxílico de Fórmula 8: <formula>formula see original document page 89</formula> Fórmula 8ou um sal do mesmo,em que R5 é escolhido entre (CrC6)alquila reta ou ramificada,com no mínimo um agente de cloração para dar no mínimo umhaleto de aminoacila de Fórmula 6 ou um sal do mesmo.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que R5 e R6são cada t-butila.
36. Método de acordo com a reivindicação 34, em que no míni-mo um agente de cloração compreende cloreto de tionila.
37. Método de acordo com a reivindicação 34 ou a reivindicação-35, em que o sal é um sal de cloridrato.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34a 37, em que no mínimo um ácido carboxílico de Fórmula 8 tem um tamanhode partícula de menos de 150 micra.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que no míni-mo um ácido carboxílico de Fórmula 8 tem um tamanho de partícula de me-nos de 110 micra.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, em que no míni-mo um ácido carboxílico de Fórmula 8 tem um tamanho de partícula varian-do de 50 a 100 micra.
41. Método de acordo com a reivindicação 6, compreendendoadicionalmente a etapa de ajustar o pH do meio aquoso para um pH varian-do de 7.0 a 7.5.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o pH de-pois de ajustar é 7.2.
43. Método de acordo com a reivindicação 41 ou a reivindicação 42, compreendendo adicionalmente acrescentar ao meio aquoso no mínimoum solvente orgânico ou mistura de solventes.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que no míni-mo uma mistura de solventes orgânicos compreende metanol e cloreto demetileno.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a no mí-nimo uma mistura de solventes orgânicos compreende uma quantidade demetanol variando de 5% a 30%.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, em que no míni-mo uma mistura de solventes orgânicos compreende 20% de metanol.
47. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a no mí-nimo uma mistura de solventes orgânicos compreende 30% de metanol.
48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 43a 47, compreendendo adicionalmente extrair o meio aquoso com uma mistu-ra de no mínimo um solvente prótico polar e no mínimo um solvente apróticopolar.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que no mini-mo um solvente aprótico polar compreende cloreto de metileno e no mínimoum solvente prático polar compreende metanol.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 43a 47, compreendendo adicionalmente extrair o meio aquoso com no mínimoum solvente aprótico polar.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que no míni-mo um solvente aprótico polar compreende cloreto de metileno.
52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 48a 51, em que a extração é conduzida em uma temperatura variando de 0°Ca5°C.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 48a 52, compreendendo adicionalmente ajustar o pH do meio aquoso parauma faixa de 7.0 a 7.5 depois de cada extração.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que o pH é 7.2.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-54, compreendendo adicionalmente cristalização do no mínimo um compos-to de Fórmula 1 em no mínimo um solvente orgânico ou mistura de solventes.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a misturade solventes orgânicos compreende metanol e cloreto de metileno.
57. Método de acordo com a reivindicação 55 ou a reivindicação-56, em que a cristalização ocorre em uma temperatura variando de -15°C a 15°C.
58. Método de acordo com a reivindicação 48, compreendendoadicionalmente concentrar a mistura para dar uma pasta semi-fluida e filtrarpara dar no mínimo um composto de Fórmula 1.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a concen-tração e a filtragem ocorrem em uma temperatura variando de 0°C a 5°C.
60. Composto preparado pelo método como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 59.
61. Composição compreendendo no mínimo um composto comodefinido na reivindicação 60.
62. Composição de acordo com a reivindicação 61, compreen-dendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
63. Composição de acordo com a reivindicação 61 ou a reivindi-cação 62, em que no mínimo um composto da reivindicação 1 é no mínimoum composto de Fórmula 1:<formula>formula see original document page 92</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que n é 1, Ri e F»2, junto com N, forma um grupot-butila, e R3 e R4 são cada um metila.
64. Composição compreendendo no mínimo um composto defórmula 1:<formula>formula see original document page 92</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (CrC6)alquila e cicloalquila, ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum de modo independente escolhido entre hidrogênio, e (d-C4)alquila reta eramificada; n varia de 1 a 4, e menos de 0,5% do epímero C-4 do no mínimoum composto de fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
65. Composição compreendendo tigeciclina:<formula>formula see original document page 92</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, emenos de 0,5% do epímero C-4 de Tigeciclina ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
66. Composição de acordo com a reivindicação 65, em que a ti-geciclina é cloridrato de tigeciclina.
67. Método para preparar no mínimo um composto de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 93</formula> Fórmula 1ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que Ri e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (Ci-Csjalquila, e cicloalquila, ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhido entre hidrogênio, e (Ci-C4)alquilareta e ramificada; e n varia de 1 a 4, compreendendo:A) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de Fórmula 2: <formula>formula see original document page 93</formula> ou um sal do mesmo,para preparar uma pasta semi-fluida da mistura da reação com-preendendo no mínimo um composto de Fórmula 3: <formula>formula see original document page 93</formula> Fórmula 3ou um sal do mesmo,B) combinar no mínimo um agente redutor com a pasta semi-fluida da mistura da reação para preparar no mínimo um composto de Fórmula 4,<formula>formula see original document page 94</formula>ou um sal do mesmo, eC) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4 com no mínimoum composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre um meioaquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagente.
68. Método para preparar tigeciclina:<formula>formula see original document page 94</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,compreendendo:A) reagir no mínimo um agente de nitração com no mínimo umcomposto de Fórmula 2A:<formula>formula see original document page 94</formula>Fórmula 2 Aou um sal do mesmo,para preparar uma pasta semi-fluida da mistura da reação com-preendendo no mínimo um composto de Fórmula 3A:<formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula 3Aou um sal do mesmo,B) combinar no mínimo um agente redutor com a pasta semi-fluida da mistura da reação para preparar no mínimo um composto de Fór-mula 4A: <formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula 4Aou um sal do mesmo, eC) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4A com no míni-mo um composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre ummeio aquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma basereagente.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, em que a tigeci-clina é cloridrato de tigeciclina.
70. Método para preparar no mínimo um composto de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula 1ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que R1 e R2 são cada um de modo independente escolhidoentre hidrogênio, cadeia reta e ramificada (CrC6)alquila, e cicloalquila, ou R1 e R2) junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um de modo independente escolhido entre hidrogênio, e (C-i-C4)alquilareta e ramificada; e n varia de 1 a 4,compreendendo:A) combinar no mínimo um agente redutor com uma pasta semi-fluida da mistura da reação compreendendo no mínimo um composto deFórmula 3:<formula>formula see original document page 96</formula>Fórmula 3ou um sal do mesmo,para preparar no mínimo um composto de Fórmula 4:<formula>formula see original document page 96</formula>Fórmula 4ou um sal do mesmo, eB) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4 com no mínimoum composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre um meioaquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma base reagente.
71. Método para preparar tigeciclina:<formula>formula see original document page 96</formula>tigeciclinaou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,compreendendo:A) combinar no mínimo um agente redutor com uma pasta semi-fluida da mistura da reação compreendendo no mínimo um composto deFórmula 3A:<formula>formula see original document page 97</formula> Fórmula 3Aou um sal do mesmo,para preparar no mínimo um composto de Fórmula 4A: <formula>formula see original document page 97</formula> Fórmula 4Aou um sal do mesmo, eB) reagir no mínimo um composto de Fórmula 4A com no míni-mo um composto aminoacila em um meio de reação escolhido entre ummeio aquoso, e no mínimo um solvente básico na ausência de uma basereage nte.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a tigeci-clina é cloridrato de tigeciclina.
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