BRPI0610322A2

BRPI0610322A2 - inibidores de sinalização de receptor de vegf e de receptor de hgf, composição farmacêutica, e seu uso

Info

Publication number: BRPI0610322A2
Application number: BRPI0610322-7A
Authority: BR
Inventors: Oscar Mario Saavedra; Lijie Zhan; Arkadii Vaisburg; Stephane Raeppel; Nancy Zhou; Frederic Gaudette; Ljubomir Isakovic; Amal Wahhab; Marie-Claude Granger; Naomy Bernstein; Stephen William Claridge; Franck Raeppel; Robert Deziel; Michael Mannion
Original assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2010-06-15
Also published as: JP2009504804A; BRPI0610322B1; EP1957498B1; US8329726B2; EP1957498A4; CN101796055B; AU2006343808A1; CA2611370A1; IL187484A; CN101796055A; ES2623221T3; CA2611370C; KR20080059112A; WO2008041053A2; JP5148499B2; WO2008041053A3; MX2007014616A; US20120083482A1; KR101378716B1; IL187484A0

Abstract

A presente invenção refere-se à inibição de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. A invenção fornece compostos e métodos para inibição da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. A invenção também fornece composições e métodos para tratar doenças e condições proliferativas celulares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE SINALIZAÇÃO DE RECEPTOR DE VEGF E DE RECEPTOR DE HGF".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se à inibição de sinalização de receptor de

VEGF e sinalização de receptor de HGF. Mais particularmente, a invençãçrefere-se a compostos e métodos para a inibição de sinalização de receptorde VEGF e sinalização de receptor de HGF.

Sumário da Técnica Relacionada

Angiogênese é um componente importante de certos processosfisiológicos normais tais como embriogênese e cicatrização de ferimento,porém angiogênese aberrante contribui para alguns distúrbios patológicos eem particular para crescimento de tumor, 1'2 VEGF-A (fator de crescimentoendotelial vascular A) é um fator chave que promove neovascularização (an-giogênese) de tumores, 3"7 VEGF induz migração e proliferação celular en-dotelial por sinalização através de dois receptores de afinidade elevada, oreceptor dê tirosina cinase similar à fms, Flt-1, e o receptor contendo o do-mínio de inserção de cinase, KDR,8'9,10. Estas respostas de sinalização sãocrucialmente dependentes da ativação e dimerização de receptor da ativida-de de tirosina cinase de receptor intrínsico (RTK). A ligação de VEGF como ^um homodímero ligado à dissulfeto estimula a ativação e dimerização dereceptor do domínio11 RTK. A atividade de cinase autofosforila resíduos detirosina de receptor citoplasmico, que então servem como sítios de ligaçãopara moléculas envolvidas na propagação de uma cascata de sinalização.

Embora múltiplas trilhas devam provavelmente ser elucidadas para ambosos receptores, a sinalização de KDR é mais extensivamente estudada, comuma resposta mitogênica sugerida envolver cinases12de proteína ativada pormitógeno ERK-1 e ERK-2.

Rompimento de sinalização de receptor de VEGF é um alvo te-rapêutico altamente atrativo em câncer, como angiogênese é um pré-requisito para todo crescimento de tumor sólido, e que o endotélio maduropermanece relativamente quiescente (com a exceção do sistema reprodutorfeminino e cicatrização de ferimento). Vários métodos experimentais parainibir sinalização de VEGF foram examinados, incluindo uso de anticorpos13,14,15 neutraiização, antagonistas 16 de receptor, receptores 17 solúveis,construções 18 antisentido e estratégias 19 negativas dominantes.

A despeito da atratividade da terapia anti-angiogênica por inibi-ção de VEGF somente, vários questões podem limitar este método. Níveisde expressão de VEGF podem por si próprios ser elevados por numerososestímulos variados e talvez mais importante, o estado hipóxico de tumoresresultante da inibição de VEGFr, pode levar à indução de fatores que por sipróprios promovem metástase e invasão de tumor desse modo, potencial-mente solapar o impacto de inibidores de VEGF como produtos terapêuticos20 de câncer.

O receptor de HGF (fator de crescimento de hepatócito) e deHGF, c-met, estão envolvidos com a capacidade de células de tumor solapa-rem a atividade de inibição 20 de VEGF. HGF derivado de células de tumorcircunjacentes a fibroblástos estromais ou expresso do tumor propriamentedito foi sugerido desempenhar um papel crucial em metástase, invasão eangiogênese de tumor 21,22. Por exemplo, crescimento invasivo de certascélulas de câncer é drasticamente realçado por interações estromais de tu-mor envolvendo a trilha 23,2425 de HGF/c-Met (receptor de HGF). HGF, quefoi originalmente identificado como um potente mitógeno para hepatócitos26,27 é primariamente secretado de células estromais, e o HGF secretado po-de promover a motilidade e invasão de várias células de câncer que expres-sam c-Met de uma maneira parácrina 28'2930. Ligação de HGF a c-Met leva àativação e fosforilação de receptor de trilha de sinalização de proteína cinaseativada por Ras/mitógeno (MAPK), desse modo realçando comportamentosmalignos de células de câncer 30,31. Além disso, a estimulação da trilha deHGF/c-met propriamente dita pode levar à indução da expressão de VEGF,por si só contribuindo diretamente para a atividade angiogênica 32

Desse modo, métodos ou estratégias anti-angiogênicas anti-tumor que alvejam tanto a sinalização de VEGF/VEGFr quanto a sinalizaçãode HGF/c-met podem envolver a capacidade de células de tumor superarema inibição de VEGF somente e podem representar produtos terapêuticos decâncer melhorados.

Aqui descrevemos pequenas moléculas que são potentes inibi-dores tanto de KDR de receptor de VEGF quanto de c-met de receptor deHGF.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece novos compostos e métodos parajratamento. de. doenças, proliferativas celulares. Os compostos da Invençãosão inibidores de função dual, capazes de inibir tanto a sinalização de recep-tor de VEGF quanto de HGF. Conseqüentemente, a invenção fornece novosinibidores de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor deHGF, incluindo o KDR de receptor de VEGF e o c-met de receptor de HGF.

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-mula A que são úteis como inibidores de sinalização de receptor de VEGF esinalização de receptor de HGF e, portanto, são ferramentas de pesquisaúteis para o estudo do papel de VEGF e HGF tanto em estados normaisquanto em estados de doença.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece compostos de fór-mula B que são úteis como inibidores de sinalização de receptor de VEFG esinalização de receptor de HGF e, portanto, são ferramentas de pesquisaúteis para o estudo do papel de VEGF e HGF tanto em estados normaisquanto em estados de doença.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece composições com-preendendo um composto que é um inibidor de sinalização de receptor deVEGF e sinalização de receptor de HGF, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, e um portador, excipiente, ou diluente farmaceuticamente acei-tável.

O quarto aspecto da Invenção fornece um método de inibir a si-nalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, o métodocompreendendo contatar o receptor com um composto de acordo com apresente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente in-venção. Inibição da atividade de VEGF e HGF pode ser em uma célula ouum organismo multicelular. Se em um organismo multicelular, o método deacordo com este aspecto da Invenção compreender administrar ao organis-mo um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composiçãode acordo com a presente invenção. Preferivelmente o organismo é um ma-mífero, mais preferivelmente um humano.

Os anteriores simplesmente sumariam certos aspectos da In-venção e não se pretende que sejam limitantes por natureza. Estes aspectose outros aspectos e modalidades são descritos mais completamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

A invenção fornece compostos e métodos para inibição dos KDRde receptor de VEGF e c-met de receptor de HGF. A invenção também for-nece composições e métodos para tratamento de condições e doenças proli-ferativas celulares. A patente e literatura científica referidas aqui estabele-cem o conhecimento que é disponibilizado por aqueles com experiência natécnica. As patentes, pedidos, e referências publicadas que são citadas aquisão por meio deste incorporadas por referência à mesma extensão como secada fosse especificamente e individualmente indicada ser incorporada porreferência. No caso de incongruências, a presente descrição prevalecerá.

Para propósitos da presente invenção, as seguintes definiçõesserão empregadas (a menos que expressamente estabelecido de outra ma-neira):

Os termos "inibidor de sinalização de receptor de VEGF" e "ini-bidor de sinalização de receptor de HGF" são usados para identificar umcomposto tendo a estrutura como definida aqui, que é capaz de interagircom um receptor de HGF e um receptor de VEGF e inibir a atividade de HGFe VEGF. Em algumas modalidades preferidas, tal redução da atividade épelo menos cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 75%,e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 90%.

Para simplicidade, porções químicas são definidas e referidas doprincípio ao fim primariamente como porções químicas univalentes (por e-xemplo, alquila, arila, etc). No entanto, tais termos são também empregadospara transmitir porções multivalentes correspondentes sob as circunstânciasestruturais apropriadas claras para aqueles versados na técnica. Por exem-plo, ao mesmo tempo que uma porção de "alquila" geralmente refere-se aum radical monovalente (por exemplo, CH3-CH2-), em certas circunstânciasuma porção de ligação bivalente pode ser "alquila," em cujo caso aquelesversados na técnica entenderão a alquila ser um radical divalente (por e-xemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo "alquileno." (Similarmente,em circunstâncias nas quais uma porção divalente é requerida e é relatadacomo sendo "arila," aqueles versados na técnica entenderão que o termo"arila" refere-se à porção divalente correspondente, arileno). Todos os áto-mos são entendidos ter seu número normal de valências para formação deligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, de-pendendo do estado de oxidação do S). Ocasionalmente uma porção podeser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais exem-plos, quando a é 0 a porção é B- e quando a é 1 a porção é A-B-. Da mesmaforma, várias porções descritas aqui existem em formas tautoméricas múlti-plas, todas das quais pretende-se que sejam abrangidas por qualquer estru-tura tautomérica dada.

O termo "hidrocarbila" como empregado aqui refere-se a umaalquila, alquenila, ou alquinila linear, ramificada, ou cíclica, cada como defi-nido aqui. Uma "Co" hidrocarbila é usada para referir-se a uma ligação cova-lente. Desse modo, "Co-C3-hidrocarbila" inclui uma ligação covalente, metila,etila, etenila, etinila, propila, propenila, propinila, e ciclopropila.

O termo "alquila" como empregado aqui refere-se a grupos alifá-ticos de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, pre-ferivelmente 1-8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 1-6 átomos decarbono, que são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substitu-intes. Grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila. Uma "C0"alquila (como em "C0-C3-alquila") é uma ligação covalente (similar à "C0" hi-drocarbila).

O termo "alquenila" como empregado aqui significa um grupoalifático de cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligaçõesduplas carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmen-te 2-8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2-6 átomos de carbono,que são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes. Gru-pos alquenila preferidos incluem, sem limitação, etenila, propenila, butenila,pentenila, e hexenila.

O termo "alquinila" como empregado aqui significa um grupo ali-fático de cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligaçõestriplas carbono-carbono, tendo de .2 a. 12 átomos de carbono, preferivelmen-te 2-8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2-6 átomos de carbono,que são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes. Gru-pos alquinila preferidos incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila,pentinila, e hexinila.

Um grupo "alquileno," "alquenileno," ou "alquinileno" é um grupoalquila, alquenila, ou alquinila, como definido aqui acima, que está posicio-nado entre e serve para unir dois outros grupos químicos. Grupos alquilenopreferidos incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno, e butileno.Grupos alquenileno preferidos incluem, sem limitação, etenileno, propenile-no, e butenileno. Grupos alquinileno preferidos incluem, sem limitação, etini-leno, propinileno, e butinileno.

O termo "carbociclo" como empregado aqui é pretendido signifi-car uma porção de cicloalquila ou arila opcionalmente substituída. O termo"carbociclo" também inclui uma porção de cicloalquenila tendo pelo menosuma ligação dupla carbono-carbono.

O termo "cicloalquila" como empregado aqui inclui grupos hidro-carboneto cíclicos saturados e parcialmente insaturados tendo 3 a 12 carbo-nos, preferivelmente 3 a 8 carbonos, e mais preferivelmente 3 a 6 carbonos,em que o grupo cicloalquila adicionalmente é opcionalmente substituído.Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, e ciclooctila.

O termo "heteroalquila" como empregado aqui refere-se a umgrupo alquila, como definido aqui acima, em que um ou mais átomos de car-bono na cadeia são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupoconsistindo em O, S, NH, N-alquila, SO, S02, S02NH, ou NHS02.

Um grupo "arila" é uma porção C6-Ci4 aromática compreenden-do um a três anéis aromáticos, que são opcionalmente substituídos. Preferi-velmente, o grupo arila é um grupo C6-C10 arila. Grupos arila preferidos in-cluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, e fluorenila. Um grupo "aral-quila" ou "arilalquila" compreende um grupo arila covalentemente ligado aum grupo alquila, o qual pode independentemente ser opcionalmente substi-tuído ou não substituído. Preferivelmente, o grupo aralquila é (Ci-C6)alqu(C6-Cio)arila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila. Uma "ari-lalquila inferior" refere-se a uma arilalquila onde a porção de "alquila" do gru-po tem um a seis carbonos

Um grupo "heterociclila" ou "heterocíclico" é uma estrutura deanel tendo de cerca de 3 a cerca de 12 átomos, em que um ou mais átomossão selecionados do grupo consistindo em N, O, S, SO, e S02. O grupo he-terocíclico é opcionalmente substituído sobre o carbono em uma ou maisposições. O grupo heterocíclico é também independentemente opcionalmen-te substituído sobre o nitrogênio com alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila,alquilsulfonila, arilcarbonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, ou aralcoxicarboni-la. Grupos heterocíclicos preferidos incluem, sem limitação, epóxi, aziridinila,tetraidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidini-la, oxazolidinonila, e morfolino. Em certas modalidades preferidas, o grupoheterocíclico é fundido a um grupo arila, heteroarila, ou cicloalquila. Exem-plos de tais heterociclos fundidos incluem, sem limitação, tetraidroquinolina ediidrobenzofurano. Especificamente exclusos do escopo deste termo sãocompostos onde um átomo de O ou S anular é adjacente a outro átomo de Oou S.

Como empregado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a grupostendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel;tendo 6, 10, ou 14 rc-elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; etendo, além dos átomos de carbono, de um a três heteroátomos por anelselecionados do grupo consistindo em N, O, e S. O termo "heteroarila" étambém pretendido abranger grupos monocíclicos e bicíclicos. Por exemplo,um grupo heteroarila pode ser pirimidinila, piridinila, benzimidazolila, tienila,benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Um grupo "heteroaralquila" ou "he-teroarilalquila" compreende um grupo heteroarila covalentemente ligado aum grupo alquila, o qual é independentemente opcionalmente substituído ounão substituído. Grupos heteroalquila preferidos compreendem um grupo Cralquila e um grupo heteroarila tendo 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel. Espe-cificamente exclusos do escopo deste termo são compostos tendo átomosde O e/ou S anulares adjacentes. Exemplos de grupos heteroaralquila prefe-ridos incluem piridilmetila, piridiletila, pirrolilmetila, pirroliletila, imidazolilmeti-Ia, imidazoliletila, tiazolilmetila, e tiazoliletila. Especificamente exclusos doescopo deste termo são compostos tendo átomos de O e/ou S anulares ad-jacentes.

Para simplicidade, a referência a uma "Cn-Cm" heterociclila ouheteroarila significa uma heterociclila ou heteroarila tendo de "n" a "m" áto-mos anulares, onde "n" e "m" são números inteiros. Desse modo, por exem-plo, uma C5-C6-heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menosum heteroátomo, e inclui pirrolidinila (C5) e piperidinila (C6); C6-hetoarila in-clui, por exemplo, piridila e pirimidila.

Um grupo "arileno," "heteroarileno," ou "heterociclileno" é umgrupo arila, heteroarila, ou heterociclila, como definido aqui acima, que estáposicionado entre e serve para unir dois outros grupos químicos.

O termo "azolila" como empregado aqui é pretendido significarum grupo heterocíclico saturado ou insaturado de cinco membros contendodois ou mais heteroátomos, como átomos de anel, selecionados do grupoconsistindo em nitrogênio, súlfur e oxigênio, em que pelo menos um dos he-teroátomos é um átomo de nitrogênio. Um grupo azolila como empregado napresente invenção pode ser opcionalmente substituído. Grupos azolila prefe-ridos incluem, porém não são limitados a, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pi-razolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila opcionalmente substituídos.

Um grupo heteroalicíclico refere-se especificamente a um radicalde heterociclila não aromática. Um heteroalicíclico pode conter insaturação,porém não é aromático.

Um grupo heterociclilalquila refere-se a um resíduo em que umaheterociclila é ligada a uma estrutura origem por meio de um de um radicalde alquileno, alquilideno, ou alquilidina. Exemplos incluem (4-metilpiperazin-1-il)metila, (morfolin-4-il)metila, (piridina-4-il)metila, 2- (oxazolin-2-il)etila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-butenila, e similares. Tanto a porção de radical deheterociclila quanto de alquileno, alquilideno, ou alquilidina correspondentede um grupo heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas. Uma"heterociclilalquila inferior" refere-se a uma heterociclilalquila onde a porçãode "alquila" do grupo tem um a seis carbonos.

Um grupo heteroaliciclilalquila refere-se especificamente a umaheterociclilalquila onde a porção de heterociclila do grupo é não aromática.

Heterociclilas e heteroarilas preferidas incluem, porém não sãolimitadas a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofeni-la, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, piridotriazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila,diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazoli-nila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiri-dinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila,oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila,fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila,pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol,piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofu-ranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi-dazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, exantenila.

Como empregado aqui, quando a porção (por exemplo, cicloal-quila, hidrocarbila, arila, heteroarila, heterocíclica, uréia, etc.) é descrita co-mo "opcionalmente substituído" entende-se que o grupo opcionalmente temde um a quatro, preferivelmente de um a três, mais preferivelmente um oudois, substituintes de não-hidrogênio. Substituintes adequados incluem, semlimitação, halo, hidróxi, oxo (por exemplo, um -CH- anular substituído poroxo é grupo -C(O)-) nitro, halohidrocarbila, hidrocarbila, arila, aralquila, alcó-xi, arilóxi, amino, acilamino, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, aminoalquila,acila, carbóxi, hidroxialquila, alcanossulfonila, arenesulfonila, alcanossulfo-namido, arenesulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonila, acilóxi, cia-no, e ureído. Os substituintes preferidos, que são em si também não substi-tuídos (a menos que de outro modo expressamene estabelecido) são :(a) halo, hidróxi, ciano, oxo, carbóxi, formila, nitro, amino, amidino,guanidino,

(b) C1-C5 alquila ou alquenila ou arilalquila imino, carbamoíla, azido,carboxamido, mercapto, hidróxi, hidroxialquila, alquilarila, arilalquila, CrC8alquila, d-C8 alquenila, Ci-C8 alcóxi, CrC8 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,C2-C8 acila, C2-C8 acilamino, CrC8 alquiltio, arilalquiltio, ariltio, CrC8 alquil-sulfinila, arilalquilsulfinila, arilsulfinila, CrC8 alquilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilsulfonila, C0-C6 A/.alquila carbamoíla, C2-C15 /V,/V-dialquilcarbamoíla, C3-C7 cicloalquila, aroíla, arilóxi, éter de arilalquila, arila, arila fundido a um anelcicloalquila ou heterociclo ou outro arila, C3-C7 heterociclo, C5-C14 heteroari-Ia, ou qualquer destes anéis fundido ou espiro-fundido a uma cicloalquila,heterociclila, ou arila, em que cada dos anteriores é também opcionalmentesubstituído por uma ou mais porções listadas em (a), acima; e

(c) -(CH2)S-NR31R32, em que s é de 0 (em cujo caso o nitrogênio édiretamente ligado à porção que é substituída) a 6, e R31 e R32 são cada qualindependentemente hidrogênio, ciano, oxo, carboxamido, amidino, Ci-C8hidroxialquila, C1-C3 alquilarila, aril-Ci-C3 alquila, CrC8 alquila, CrC8 alque-nila, CrC8 alcóxi, Ci-C8 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aril-CrC3 alcoxicar-bonila, C2-C8 acila, CrC8 alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, aroíla,arila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila, em que cada dos anteriores étambém opcionalmente substituído por uma ou mais porções listadas em (a),acima; ou

R30 e R31 tomados juntamente com o N ao qual eles são ligados formamuma heterociclila ou heteroarila, cada das quais é opcionalmente substituídacom de 1 a 3 substituintes de (a), acima.

Os substituintes especialmente preferidos nos grupos alquilaincluem halogenio e hidróxi.

Os substituintes especialmente preferidos ou grupos de anel, talcomo arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, incluem halogenio, alcoxie alquila.

A "halohidrocarbila" como empregado aqui é uma porção hidro-carbila, em que de um a todos os hidrogênios foram substituídos por um oumais halo.

O termo "halogenio" ou "halo" como empregado aqui refere-se acloro, bromo, flúor, ou iodo. Como aqui empregado, o termo "acila" refere-sea um substituinte alquilcarbonila ou arilcarbonila. O termo "acilamino" refere-se a um grupo amida ligado a um átomo de nitrogênio (isto é, R-CO-NH-). Otermo "carbamoila" refere-se a um grupo amida ligado no átomo de carbonode carbonila (isto é, NH2-CO-). O átomo de nitrogênio de um substituinte deacilamino ou carbamoila é adicionalmente substituído. O termo "sulfonami-do" refere-se a um substituinte de sulfonamida ligado pelo átomo de súlfurou nitrogênio. O termo "amino" é entendido incluir grupos NH2, alquilamino,arilamino, e amino cíclico. O termo "ureído" como empregado aqui refere-sea uma porção de uréia substituída ou não substituída.

O termo "radical" como empregado aqui significa uma porçãoquímica compreendendo uma ou mais elétrons não pareados.

A porção que é substituída é aquela em que um ou mais hidro-gênios foram independentemente substituídos por outro substituinte químico.Como um exemplo não-limitante, fenilas substituídas incluem 2-flurofenila,3,4-diclorofenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 2-fluoro-3-propilfenila. Como outroexemplo não-limitante, n-octilas substituídas incluem 2,4-dimetil-5-etil-octilae 3-ciclopentil-octila. Estão incluídos nesta definição os metilenos (-CH2-)substituídos por oxigênio para formar carbonila -CO-).

Uma porção "não substituída" como acima definido (por exem-pio, cicloalquila não substituída, heteroarila não substituída, etc.) significaque a porção como acima definido que não tem qualquer dos substituintesopcionais para os quais a definição da porção (acima) de outro modo aplica-se. Desse modo, por exemplo, enquanto uma "arila" inclui fenila e fenilasubstituída com um halo, "arila não substituída" não inclui fenila substituídapor um halo.

Um anel carboxíclico de três a oito membros saturado ou insatu-rado é preferivelmente um anel carbocíclico saturado ou insaturado, de qua-tro a sete membros, mais preferivelmente cinco a seis membros. Exemplosde anéis carbocíclicos de três a oito membros saturado ou insaturado inclu-em fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila.

Um anel heterocíclico de três a oito membros saturado ou insa-turado contém pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxi-gênio, nitrogênio, e súlfur. O anel heterocíclico de três a oito membros satu-rado ou insaturado preferivelmente contém um ou dois heteroátomos com osátomos constituintes de anel restantes sendo átomos de carbono. O anelheterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado é preferivelmen-te um anel heterocíclico de quatro a sete membros saturado ou insaturado,mais preferivelmente anel heterocíclico de cindo ou seis membros saturadoou insaturado. Exemplos de grupos heterocíclicos de três a oito membrossaturado ou insaturado incluem tienila, piridila, 1,2,3-triazolila, imidazolila,isoxazolila, pirazolila, piperazinila, piperazino, piperidila, piperidino, morfolini-la, morfolino, homopiperazinila, homopiperazino, tiomorfolinila, tiomorfolino,tetraidropirrolila, e azepanila.

Um grupo carboxílico e heterocíclico saturado ou insaturado po-de condensar com outro grupo saturado ou heterocíclico para formar umgrupo bicíclico, preferivelmente um grupo carbocíclico ou heterocíclico bicí-clico de nove a doze membros saturado ou insaturado. Os grupos bicíclicoincluem naftila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 1,4-benzoxanila, indanila,indolila, e 1,2,3,4-tetraidronaftila.

Quando a carbocíclico ou heterocíclico grupo é substituído pordois grupos Ci-6 alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se entre sipara formar uma cadeia de alquileno, preferivelmente uma cadeia C1-3 alqui-leno. Os grupos carbocíclico ou heterocíclico grupos tendo esta estruturareticulada incluem biciclo[2,2,2]octanila e norbornanila.

O termo "quantidade -terapeuticamente eficaz" como empregadoaqui é uma quantidade de um composto da invenção, que quando adminis-trado a um paciente, melhora um sintoma de uma doença. A quantidade deum composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamenteeficaz" variará dependendo do composto, o estado de doença e sua gravi-dade, a idade do paciente a ser tratado, e similares. A quantidade terapeuti-camente eficaz pode ser determinada rotineiramente por alguém versado natécnica.

O termo "paciente" como empregado aqui para os propósitos dapresente invenção inclui humanos e outros animais, particularmente mamífe-ros, e outros organismos. Desse modo os compostos, composições e méto-dos da presente invenção são aplicáveis tanto à terapia humana quanto apli-cações veterinárias. Em uma modalidade preferida o paciente é um mamífe-ro, e em uma modalidade mais preferida o paciente é humano.

Os termos "tratando" ou "tratamento" como empregado aqui a-brange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, cujo estadode doença é caracterizado por proliferação celular anormal, e invasão e in-clui pelo menos um de: (i) prevenir o estado de doença de ocorrer em ummamífero, em particular, quando um tal mamífero está predisposto ao estadode doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-a; (ii) inhibir oestado de doença, isto é, deter seu desenvolvimento; e (iii) aliviar o estadode doença, isto é, causar a regressão do estado de doença. Em uma moda-lidade preferida da presente invenção o mamífero é um humano. Como éconhecido na técnica, ajustes para liberação sistêmica versus localizada,idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, inte-ração de fármaco e a gravidade da condição podem ser necessários, e se-rão verificáveis com experimentação de rotina por alguém versado na técni-ca.

Em toda a especificação, modalidades preferidas de um ou maissubstituintes químicos são identificadas. São também preferidas combina-ções de modalidades preferidas. Por exemplo, o parágrafo 0 descreve mo-dalidades preferidas de R7 nos compostos da presente invenção e o pará-grafo descreve modalidades preferidas de G nos compostos da presenteinvenção. Desse modo, também contemplados como incluídos no escopo dainvenção estão os compostos em que R7 é como descrito no parágrafo 0 e Gé como descrito no parágrafo . Além disso, compostos excluídos de qualquerum dos gêneros particulares de compostos (por exemplo, através de umacláusula de condição) destinam-se a serem excluídos do escopo da inven-ção totalmente, incluindo de outros gêneros descritos, a menos que expres-samente estabelecido ao contrário.

Compostos

No primeiro e segundo aspectos, a invenção compreende com-postos de fórmula (A) e formula (B), que são inibidores de Sinalização dereceptor de VEGF e Sinalização de receptor de HGF:

<formula>formula see original document page 15</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos destes, em que,D é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^R43, -NR42C(= OJR43, -S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR^SOaNR^R43, -C(= N-OR^R43, -C(= NR42^43, -NR37C(= NR42^43, -C(= NR^NR^R43, -NR37C(=NR^NR^R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10 aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR C(0)OR , -OC(0)NRbaRbD,-ORba, -SR6a, -S(0)Rba, -S02R6a, -S03Rba, -S02NR6aR6b, -SOsNR^R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferen-tes de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 éuma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (d-C6)alquila, em que a referida por-ção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentementeselecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unida-des CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em que

cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ5Z6)U-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)U-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, em que a referida porção éopcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentemente selecio-nados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unidadesCZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ou

R6a e p6b tomac|OS juntamente com os átomos adjacentes formam um hete-rociclo;

cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, F e (CrC6)alquila, ou

cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou

dois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são selecionados jun-tos para opcionalmente formar um carbociclo;

cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2,-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2) -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(= NH)NH2,-C(= NOH)NH2, -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2) -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1, 2, 3 ou 4;

X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;

Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em umaalquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12 átomos decarbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a8 átomos de carbono, uma cicloalquenila de 5 a 8 átomos de carbono, umaarila de 6 a 14 átomos de carbono, um heterociclo de 5 a 14 átomos de anel,uma aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e uma heteroaralquila de 5 a 14átomos de anel, ou

Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;

Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,uma (C-i-Ci2)alquila, uma (C6-Ci4)arila, uma (C5-Ci4)heteroarila, uma (C7-Ci5)aralquila e uma (C5-Ci4)heteroaralquila, ou

e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são tomados juntospara formar um carbociclo; ou

quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbono adjacentespodem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+1)ou

quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos mesmos ou adjacentes átomosde carbono podem ser selecionados juntos para formar um carbociclo ouheterociclo; e onde

qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(CrC4)alquila, (d-C4)alcóxi e uma -N[(CrC4)alquil][(CrC4)alquil];R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;

cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, uma(C-i-C6)alquila e uma (C3-C8)cicloalquila;

R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (d-CeJalcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3) (d-C6)alcóxi, -N02, (d-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros ;

R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-Csjcicloalquila, heterociclil(Ci-C6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (d-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi,-N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R5° e -(CH2)nNR50R51;

R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ou

R50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; e

R21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em queZ11 é heterociclila, quando m e m1 são 0, ou heterociclileno, quando ou m oum1 é 1,

Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (Ci-C3)hidroxialquila e (CrC3)haloalquila;

m é 0 ou 1;

m1 é 0 ou 1;

R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, -(CrC6) al-quil- NR53R53 (Ci-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;qéO, 1,2, 3 ou 4;

cada R53 é independentemente (d-C^alquila;R54 é (Ci-C3)alquila ou N(H)R53;

R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila e OR52;

A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(Ci-C6alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;

Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteiro de 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em H e CrC6 alquila, em que a CrC6 alquila é opcionalmente substitu-ida;

A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R é selecionadodo grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;

A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;

Ar é um grupo da fórmula C,

A4, A5, A6 e A7 são independentemente selecionados do grupo consistindoem N e -CH2-, com a condição de que não mais do que dois de A4, A5, A6 eA7 possam ser N;

R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02> -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0.2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, CrC4 alcóxi, d-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0.5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionado do gru-po consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2( -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, eem que a arila, heteroarila, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas; e

q é um número inteiro de 0 a 4;

G é um grupo B-L-T, em que

B é selecionado do grupo consistindo em ausente, -N(R13)-, -N(S02R13)-, -O-, -S(0)o-2 e -C(= O)-;

L é selecionado do grupo consistindo em ausente, -C(= S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -S02N(R13)-, -S02-, -C(= 0)N(R13)-, -N(R13)-, -C(= OJC^alquil-N(R13)-, -N(R13)Ci-2alquil-C(= O)-, -C(= O)C0-ialquil-C(= 0)N(R13)-, -C0-4alquileno, -C(= O)C0-ialquil-C(= 0)OR3-, -C(= NR14)-C0-ialquil-C(= O)-, -C(=O)-, -C(= O)C0-ialquil-C(= O)- e uma heterociclila de quatro a seis membrosopcionalmente substituída contendo entre um e três heteroátomos anularesincluindo pelo menos one nitrogênio; e

Té selecionado do grupo consistindo em -H, -R13, -Co-4alquila, -Co-4alquil-Q,

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que-O-C0.4alquil-Q, -C0-4alquil-O-Q, -N(R13)Co.4alquil-Q, -S02Co-4alquil-Q, -C(=O)C0-4alquil-Q, -C0-4alquil-N(R13)Q e -C(= O)N(R13)-C0-4alquil-Q, em que cadaCo-4alquila é opcionalmente substituída ;

R13 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(0)o-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio,-0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0.5 <aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), CrC6alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquil-carbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxíclico ou heterocícli-co de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionadodo grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

dois R13, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados,podem combinar-se para formar um heteroalicíclico opcionalmente substituí-do com entre um e quatro de R60, em que o heteroalicíclico pode ter até qua-tro heteroátomos anulares, e o heteroalicíclico pode ter uma arila ou heteroa-rila fundida a ele, em cujo caso a arila ou heteroarila é opcionalmente substi-tuída com um adicional de um a quatro de R60;

R14 é selecionado do grupo -H, -N02, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, uma heteroaliciclilalquila opcionalmen-te substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma arilalquila opcio-nalmente substituída e um heteroalicíclico opcionalmente substituído,cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H e R4;

R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila, uma arila,uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior,cada das quais é opcionalmente substituída, ou

R3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substitu-ída opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo anular adicionalselecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;R é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(0)o-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma (C1-C6)alquila op-cionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroari-lalquila opcionalmente substituída e uma arilalquila opcionalmente substituí-da;

dois R60, quando ligados a um carbono não-aromático, podem ser oxo;

Q é um sistema de anel de cinco a dez membros, opcionalmente substituídopor entre zero e quatro de R20;

R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, d-C4 alcóxi, d-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1 -4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,C1-4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquila opcional-mente substituída por C1.4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2,e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;

cada R38 é independentemente selecionado de halo, ciano, nitro, trifluorome-tóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR4°, -OC^OJR40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, d-C6 alquila, -(CH^PÍCH^íNR^R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(0),(Ci-C6 al-quil), -(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros); -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 aril),(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclila de5 a 10 membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39, -(CH2)jNR39 (CH^iNR^CÍOJR40, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)jOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(0)j(d-C6 alquil), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(C6-C10 aril), -S02(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nNR36R39, -NR37S02NR36R39,S02R , C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloalquila e Ci-C6 alquilamino, em que j éum número inteiro variando de 0 a 2, n é um número inteiro variando de 0 a6, i é um número inteiro variando de 2 a 6, as porções -(CH2)r e -(CH2)n- dosgrupo R38 anteriores opcionalmente incluem uma ligação dupla ou tripla decarbono-carbono, onde n é um número inteiro entre 2 e 6, e as porções dealquila, arila e heterociclila dos grupos R38 anteriores são opcionalmentesubstituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R4°, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a10 membros), -(CH2)nO(CH2)jOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6;cada R36 e R39 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, -OH, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, e -(CH2)nOR37, em que n é umnúmero inteiro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, eas porções de alquila, arila e heterociclila dos grupos R36 e R39 anterioressão opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independente-mente selecionados de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR4°, -CO(0)R40, -OC(0)OR40, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41,-NR37R41, -Ci-C6 alquila, -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número intei-ro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, com a condição de que quando R36 e R39 forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio,então R36 e R39 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente atra-vés de um oxigênio;

cada R40 é independentemente selecionado de H, C1-C10 alquila, -(CH2)n(C6-C10 aril), C3-C10 cicloalquila, e -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), emque n é um número inteiro variando de 0 a 6;

cada R37 e R41 é independentemente selecionado de H, ou 36, CrC6 alquila eC3-C10 cicloalquila;cada R e R é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, CrC6 alquila, -Y-(C3-Ci0 cicloalquil), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(C6-Ci0 heteroaril),-Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-0-Y1-OR37, -Y1-C02-R37, e -Y-OR37,em que, Y é uma ligação ou é -(C(R37)(H))n, em que n é um número inteirovariando de 1 a 6, Y1 é -(C(R37)(H))n, e e as porções de alquila, cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila dos grupos R42 e R43 anteriores são opcio-nalmente substituídas por 1 ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R44; ou

R42 e R43 tomados juntamene com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pipe-ridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoqui-nolinila, em que o referido anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila,ou diidroisoquinolinila é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes deR44, com a condição de que R42 e R43 não sejam ambos ligados ao nitro-gênio diretamente através de um oxigênio;

cada R44 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo,ciano, nitro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, -S02R36, -NR36S02R39, -NR36S02NR37R41, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, -CrC6 alquilamino, -(CH2)jO(CH2)íNR36R39( -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(0),(CrC6 al-quil), -(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 aril),(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclila de5 a 10 membros), -(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39, -(CH2)jNR39 (CH2)iNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39 (CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)íS(0)í(Ci-C6 alquil), -(CH2)jNR39 (CH2)nR36, -S02 (CH2)n(C6-C10 aril), e -S02 (CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) em que, j é um número inteirode 0 a 2, n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de2 a 6, as porções -(CH2)r e -(CH2)nr dos grupos R44 anteriores opcionalmen-te incluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono em que n é umnúmero inteiro de 2 a 6, e as porções alquila, arila e heterociclila dos gruposR44 anteriores são opcionalmente substituídos por 1 ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro,trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R4°, -C(0)OR40, -OC(0)R4°, -OC(0)OR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -S02R36, -S02NR36R39, d-C6alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 e -(CH2)nOR37, em que n é um número intei-ro de 0 ajB.e i é um número inteiro de 2 a 6; e

Z é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NR5-, em que R5 é sele-cionado do grupo consistindo em H, uma opcionalmente substituída (Ci-C5)acila e CrC6 alquil-O-C(O), em que CrC6 alquila é opcionalmente substi-tuída ;

com a condição de que

quando G for NR13(C= Zp)NR13C(0)(C(X)(X1))-Q, em que Zp é O, S ou NH, Xe X1 independentemente representem H, CrC6 alquila, halo, ciano ou nitro,em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída, ou X e X1 tomados jun-tamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam a C3-C7 cilcoalquila,Q é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila eheteroarila, em que cada das referidas cicloalquila, heterociclila, arila e hete-roarila é opcionalmente substituída com 1 a 3 R20, Ar é fenila opcionalmentesubstituída com 1 a 4 porções independentemente selecionadas do grupoconsistindo em hidrogênio, halo, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -C(0)OR3, -C(0)R3, CrC4alcóxi, Ci-C6 alquiltio, CrC6 alquila, C2-C6alquenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas, e Z é O, S ou NH, então D não éR7, R1 ou R21;

quando D é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido,-NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -SOaR63, -S02NR6aR6b, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, e uma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (CrC6)alquila, em que areferida moietyis opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Y2 independen-temente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, asunidades CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes, A1 é -S-, A2 é -N- ou -CR-,em que R é H, F, Cl, CF3, CH3, OCH3 ou OCF3, A3 é -CH-, Z é -O- ou -S-, A6e A7 são -CH2-, então B-L-T não é -X3-C(0)-NH-R33, em que X3 é O ouCR2aR2b, cada de R2a e R2b é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, halogênio, ou uma porção, opcionalmente substituída com1 a 3 grupos X4 independentemente selecionados, selecionado do grupoconsistindo em (CrC6)alcóxi, (Ci-C6)alquilamina e (CrC6)alquila, em quequalquer número dos átomos de hidrogênio nos grupos de (C1-C6)alcóxi e(C1-C6)alquila podem ser opcionalmente substituídos com F, ou R2a e R2bjuntos podem ser oxo ou uma porção, opcionalmente substituída com 1 a 3grupos X4 independentemente selecionados, selecionado do grupo consis-tindo em (C3-C6)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros e = CH-(CrC5)alquila, R33 é H ou uma porção, opcionalmente substituída com 1 a 3grupos Y2 independentemente selecionados, selecionado do grupo consis-tindo em -(CZ1Z2)SCN, -(CZ1Z2)s-(C3-C8)cicloalquila, -(CZ1Z2)S-(C5-Csjcicloalquenila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(CZ1Z2)s-arila, -(CZ1Z2)s-heterociclo e (CrC8)alquila, onde s é 0, 1, 2 ou 3, e em que quandos é 2 ou 3, as unidades CZ1Z2 podem ser iguais ou diferentes, e em que Z1e Z2 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo emH, F, e (CrC6)alquila ou cada Z1 e Z2 são selecionados juntos para formarum carbociclo ou dois grupos Z1 ou Z2 sobre átomos de carbono adjacentessão selecionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;

quando D é selecionado do grupo consistindo em H, C^Ce alquila, C3-Ciocicloalquila, -CÍOJNR^R43, -C(O)(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CHsJnNR^R43, -S02NR42R43 e -C02R42, em que n é um número inteiro de 0 a 6, e em que as referidas porções CrC6 alquila, -C(O)(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) são não substituídas ou substituídaspor um ou mais substituintes selecionados de R38, com a condição de queR não seja -(CH2)3.6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, ou C2-C6 alqueni-la, A1 é -S-, A2 é -N- ou -CH-, A3 é -CH-, e Z é -O-, -S- ou -NH-, então Ar-Gnão é grupo C6 arila não substituída ou heterociclila de 6 membros ou grupoC6 arila ou heterociclila de 6 membros substituído por 1 a 5 substituintes se-lecionados de R38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3.6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, ou C2-C6 alquenila;

quando D é selecionado do grupo consistindo em imidazolila, oxazolila, oxa-diazolila, isoxazolila, tiazolila e tiadiazolila, em que as referidas imidazolila,oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila e tiadiazolila são opcionalmentesubstituídas por 1 a 5 substituintes selecionados de R38, com a condição deque R38 não seja nitro, azido, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio aril), C3-C10 cicloalquila ou CrC6 alquilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-C5 cicloalquila, -(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)R37, R37 e R41 não sejam -OR36 ouC3-C10 cicloalquila, e R40 não é C3-C10 cicloalquila, A1 é -S-, A2 é N, CH ou C-CN, A3 é -CH-, e Z é -NH-, então Ar-G não é heterociclila de 6 membros nãosubstituída ou heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a5 substituintes selecionados de R38, com a condição de que R38 não sejanitro, azido, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio aril), C3-C10 cicloalquila ou CrC6 alquilamino, R36 e R39não sejam -OH, C3-C5 cicloalquila, -(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)R37, R37 e R41 não sejam -OR36 ou C3-C10 cicloalquila, e R40não é C3-Cio cicloalquila;

quando D é selecionado do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, -C(0)NR36R39, -C(0)(C6-Cio aril), -(CH2)n(C6-C10 aril), e -(CH2)n(heterociclilade 5 a 10 membros), em queos referidos grupos, diferentes de H, são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados deR38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3.6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-Ci0 cicloalquila ou d-C6 al-quilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-Ci0 cicloalquila, -(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)nR37, R37 e R41 não sejam OR36 ouC3-Cio cicloalquila e R40 não é C3-Ci0 cicloalquila, A1 é -S- quando A3 é -CH-ou A1 é -CH- quando A3 é -S-, A2 é -N- ou -CH-, e Z é -NH- ou N-(Ci-C6 al-quil), então Ar-G não é C6 arila não substituída ou heterociclila de 6 mem-bros ou C6 arila ou heterociclila de 6 membros com 1 a 5 substituintes sele-cionados do grupo R38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3.6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloalquila ouCi-C6 alquilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)nR37, R37 e R41 não sejam OR36 ouC3-C10 cicloalquila e R40 não é C3-C10 cicloalquila;

quando D é selecionado do grupo consistindo em -CÍOJNR^R43, -(CH2)nNR42R43, -NR42C(= 0)R43, -S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR37S02NR42R43, -C(= N-OR42)R43, -C(= NR42)R43, -NR37C(= NR42)R43, -C(=NR^NR^R43, -NR37C(= NR42)NR37R43, -C(0)R42 e -C02R42, em que as por-ções alquila, arila e heterociclila dos grupos R42 e R43 anteriores são opcio-nalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecio-nados do grupo R44, com a com a condição de que R44 não seja nitro, azido,-C(0)OR4°, -OC(0)R4°, OC(0)OR40, C3-C10 cicloalquila ou CrC6 alquilamina,A1 é -S-, A2 é N, CH ou C(CN), A3 é CH, e Z é NH ou N-(CrC6)alquila, entãoAr-G não seja heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila de 6 mem-bros é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes do grupo R44, com com a condição de que R44 não seja nitro, azido, -C(0)OR40, -OC(0)R40,OC(0)OR4°, C3-C10 cicloalquila ou d-C6 alquilamina;

quando D é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46, A1 é -S- e A3 é -CH- ou A1 é -CH- e A3 é -S-, A2 é N, e Z é NH ou N-(CrC6)alquila, então Ar-G não é sele-cionado do grupo consistindo em arila opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquinila, -CF3, -(CH2)nOR57, -(CH2)nSR57, -N02, d-C6 alquila, -CN, -S02R5°, -(CH2)narila e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquini-la, -CF3) -(CH2)nOR57, -(CH2)nSR57, -N02) CrC6alquila, -CN, -S02R50, -(CH2)narila e -(CH2)nNR50R51, em que R57 é selecionado do grupo consistin-do em H, Ci-C6 alquila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)narila emcuja arila é opcionalmente substituído com um ou mais substitutentes sele-cionados do grupo consistindo em halo, -CF3, CrC6alcóxi, -N02, CrC6alquila, -CN, -S02R5°, e -(CH2)nNR50R51, arilCrC6alquenileno em cuja arilaé opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, Ci-C6alcóxi, -N02, CrC6alquila, -CN, -S02R5°, e -(CH2)nNR50R51, heteroarilCrC6alquenileno em cuja heteroarila éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, Ci-C6 alcóxi, -N02, CrC6 alquila, -CN, -S02R50, e..-(CH2)nNR50R51, e -(CH2)nheteroarila em cuja heteroarila é opcio-nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halo, -CF3) CrC6alcóxi, -N02, CrC6alquila, -CN, -S02R50, e -(CH2)nNR50R51; e

quando D é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, A1 é -S- e A3 é CH, ouA1 é CH e A3 é S, A2 é N, e Z é NH, N-(d-C3alquil) ou N-C(0)R53, então Ar-G não é o grupo definido por -(Q1)-(Q2)0-r(Q3)o-i, em que Q1 é arileno, hete-roarileno, arila ou aralquila, Q2 é O, S(0)2, ou S, e Q3 é aralquila, heteroarila,ou arila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, CrC6 alquila, C3-Cio cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -C(0)(C6-Cio aril), -C(0)(heterociclil), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-(heteroaril), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-CrC6 alquila, -S02-Ci-C6 alquila, -Y-NR^R43, -S02NR42R43 e-C(0)OR6a, em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, -CÍOJNR^R43, -Y-(heterociclila de 5 a 10 mem-bros), -Y-(C6-Cio aril), -Y-(heteroaril), -Y-NR^R43, S02NR42R43 e C(0)OR42,em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -H são op-cionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -CÍCONFTFT3, -SOj-NR^R43 e -C02R42, em que o referido grupo R7-(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros)é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R38 .

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), e -CíOJNR^R43.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são independen-temente selecionados de H, (CrC6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, -(CH2)n(C3-Cio cicloalquil), -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),-(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro de 0 a 6, i éum número inteiro de 2 a 6, e as porções alquila, arila e heterociclila dos re-feridos R42 e R43 são não substituídos ou substituídos com um ou mais subs-tituintes independentemente selecionados from R38, ou R42 e R43 são toma-dos junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel deC5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila, em que osreferidos anéis de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pipe-ridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoqui-nolinila são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes de R38,onde R42 e R43 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente atravésde um oxigênio.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CÍOJNR^R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de C5-C9 a-zabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfo-linila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila, em que o referidoanel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, pi-perazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila sãonão substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CÍOJNR^R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de pirrolidini-la, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou dii-droisoquinolinila, em que o referido anel de pirrolidinila, piperidinila, piperazi-nila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila é nãosubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados.para formar um anel pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, em que os referidosanéis de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinilasão não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de pirrolidinilaou piperidinila, em que o referido anel de pirrolidinila ou piperidinila é nãosubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de pirrolidini-Ia, em que a referida pirrolidinila é não substituído ou substituído com 1 a 5substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de pirrolidin-1-ila, em que a referida pirrolidin-1-ila é não substituída ou substituída por 1a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -(GH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) grupo, emque o referida grupo -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) é não substitu-ido ou substituído por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é grupo -(CH2)n(heterociclila de 5-8 membros), o refe-rido grupo -(CH2)n(heterociclila de 5-8 membros) grupo é não substituído ousubstituído por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é grupo -(CH2)n(heterociclila de 5 ou 6 membros), oreferido grupo -(CH2)n(heterociclila de 5 ou 6 membros) é não substituído ousubstituído por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é grupo -(CH2)n(heterociclila de 5 membros), o referi-do grupo -(CH2)n(heterociclila de 5 membros) é não substituído ou substituí-do por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -(CH2)ntiazolila, em que n é um número inteiro de 0a 6, a referida -(CH2)ntiazolila é não substituída ou substituída por 1 a 5 gru-pos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é a tiazolila, a referida tiazolila é não substituída ousubstituída por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é uma imidazolila, a referida imidazolila é não substi-tu ida ou substituída por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em imidazolila,oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila e tiadiazolila, em que a imidazoli-la, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila e tiadiazolila, cada das quais éopcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em halo, -C02H, -CONH2 e -CSNH2.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é um grupo heteroarila opcionalmente substituída poruma ou mais porção selecionada do grupo consistindo em halo, ciano, nitro,trifluorometóxi, trofluorometila, azido, -C(0)R40, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OCÍOJOR40, -NFrC(0)Fr, -C(0)NRJbR39, -NR R , -OR37, -S02NR36R39,(CrC6)alquilaf (C3-Ci0)cicloalquila, -(CH2)jO(CH2)iNR36R39)(CH2)nO(CH2)jOR37, -(CH2)nOR37, -S(0)j(Ci-C6 alquil), -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Cio aril), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros),-C(0)(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),- (CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39,-(CH2)jNR39 (CH2)iNR37C(0)R4°, (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39 (CH2)iS(0)i(Ci-Ce alquil), -(CH2)jNR39, -(CH2)nR36, -S02 (CH2)n(C6-C10 aril), e -S02 (CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), em que j é um número inteiro de 0 a 2, n é um número inteiro de0 a 6, i é um número inteiro de 2 a 6, as porções -(CH2)r e -(CH2)n- dos re-feridos grupos substituintes opcionalmente incluem uma ligação dupla outripla de carbono-carbono, onde n é um número inteiro entre 2 e 6, e as por-ções alquila, arila e heterociclila dos grupos substituintes são não substituí-das ou substituídas com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de Halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH, -C(0)R4°, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, (CrC6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37,em que n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6, eem que R36 e R39 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em H, -OH, (CrC6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH^nOíCHgJ^R37 e -(CH2)nOR37,em que n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6, e asporções alquila, arila e heterociclila dos grupos R36 e R39 são não substituí-das ou substituídas com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de hidróxi, halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R40, -CÍCOOR40, -CO(0)R40, -OC(0)OR40, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41, -NR37R4\(Ci-C6)alquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros),-(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro de 0 a 6e i é um número inteiro de 2 a 6, onde quando R36 e R39 são ambos ligadosao mesmo nitrogênio, então R36 e R39 não são ambos ligados ao nitrogêniodiretamente através de um oxigênio.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -(d-C6)alquila, -C(0)NR36R37, -C(O)(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(C6-Ci0 aril) e -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), em que os grupos R7 exceto H sãoopcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos R38. Preferivelmente R7 é -(CH2)n(C6-Cio aril) e -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), opcionalmentesubstituída por 1 a 5 grupos de R38, mais preferivelmente fenila ou piridila,opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -(d-C6)alquila, -C(0)NR36R37, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)n(C6-Ci0 aril) e -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), em que os grupos R7 exceto H sãoopcionalmente substituídos por terc-butil-dimetil-silanila e 1 a 3 grupos R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -CÍOJNR^R43,-(CH2)nNR42R43, -NR42C(= 0)R43, -S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR^SOsNR^R43, -C(= N-OR42)R43, -C(= NR^R43, -NR37C(= NR42^43, -C(=NR^NR^R43, -NR37C(= NR^NR^R43, -C(0)R42, -C02R42, em que cada R42e R43 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, (d-C6)alquila, -(CH2)n(C3-C10)cicloalquil), -(CH2)n(C6-Ci0 aril),(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37,em que n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6, e asporções alquila, arila e heterociclila dos anteriores grupos R42 e R43 são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente de R38,ou R42 e R43 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadospara formar um anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidini-la, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou dii-droisoquinolinila, em que o referido anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila,azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila,isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila é não substituído ou substituído com 1 a5 substituintes de R38, com a condição de que R42 e R43 não sejam ambosligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(0)NR42R43,-S02R42, -S02NR42R43, -C(= N-OR42)R43e -C(= NR^R43.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CÍOJNR^R43, em que cada R42 e R43 é indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, -(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro de 0 a 6 e a porção alquila dosgrupos anteriores R42 e R43 são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substi-tuintes independentemente de halo, ciano, trifluorometila, -C(0)R40, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41, -NR37R41, (Ci-C6)alquila, -(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 e -(CH2)nOR37,em que n é um número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6, ouR42 e R43 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados paraformar um anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, ou diidroiso-quinolinila, em que o referido anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidi-nila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquino-linila, ou diidroisoquinolinila é não substituído ou substituído com 1 a 5 subs-tituintes de R38, com a condição de que R42 e R43 não sejam ambos ligadosao nitrogênio diretamente através de um oxigênio.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C^OJNR^R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C5-C9 azabi-cíclica, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfoli-nila, em que o referido anel C5-C9 azabicíclica, aziridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila é não substituído ou substituídocom 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CÍOJNR^R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C5-C9 azabi-cíclica, aziridinila, azetidinila ou pirrolidinila, em que o referido anel C5-C9azabicíclica, aziridinila, azetidinila ou pirrolidinila é não substituído ou substi-tuído com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C5-C9 azabi-cíclica, azetidinila ou pirrolidinila, em que o referido anel de C5-Cg azabicícli-ca, azetidinila ou pirrolidinila é não substituído ou substituído com 1 a 5substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C5-C9 azabi-cíclico, em que o referido anel C5-Cg azabicíclico é não substituído ou substi-tuído com 1 a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -CÍOJNR^R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel azetidinila,em que o referido anel azetidinila é não substituído ou substituído com 1 a 5substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é -C(0)NR42R43, em que R42 e R43 são tomados juntocom o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de pirrolidini-la, em que o referido anel pirrolidinila é não substituído ou substituído com 1a 5 substituintes de R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio,nitro, azido, -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a, -S02NR6aR6b, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, e uma porção selecionada do grupo consistin-do em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida porção é opcionalmente substituída com 1 a 3grupos Y2 independentemente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em quequando a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; emque

p6a e R6b f0mac|0S junto com átomos adjacentes formam formam um hetero-ciclo;

cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, F e (CrC6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou

cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguànidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2,-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(= NH)NH2,-C(= NOH)NH2, -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1,2, 3 ou 4;

X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)0-,-S(O)-,-S(0)2-e-S(0)3-;

Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,a (Ci-Ci2)alquila, a (C6-C14)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila e a(C5-Ci4)heteroaralquila, ou

Z9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são tomados juntospara formar um carbociclo; ou

quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbono adjacentespodem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+1,ou

qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(CrC4)alquila, (d-C4)alcóxi e an -N[(CrC4)alquil][(Ci-C4)alquiÍ].

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção R7 é selecionado do grupo consistindo em -H, -Y-(aril), -Y-(heteroaril) e C(0)-heterociclila, cada dos quais, exceto para -H, é opcio-nalmente substituída com 1 a 5 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 39</column></row><table>

em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídos por 1a 3 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invencao, R7 e selectionado do grupo consistindo em

<table>table see original document page 39</column></row><table>

em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídas com1 a 3 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com a

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridi-la, que são opcionalmente substituídas por 1 a 5 R38.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R1, em que R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46; em que

cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, a(CrC6)alquila e a (C3-C8)cicloalquila;

R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH^OR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -CÍOJNR^R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R5\ e arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (C1-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros ;

R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclil(Ci-C6)alquileno, aril(Ci-C6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(d-C6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R5° e -(CH2)nNR50R51;

R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ou

R50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros .

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção,

R46 é selecionado do grupo consistindo em -NÍR^-CÍOJ-NÍR47)^48), -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48 e -(CH2)nNR47R48; em que

R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrCe)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nS(0)2R49 e -(CH2)nCN, ou R47 e R48, juntamente com o átomo ao qualeles são ligados, formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 mem-bros; e

R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e(CrC6)alquila, ou R50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros .

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R21, em que R21 é definido por -(Z11HZ12)m-(Z13)m1,em que

Z11 é heterociclila, quando meml são 0, ou heterociclileno, quando ou m ou m1 é 1;

Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);

Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e (d- C3)haloalquila;

m é 0 ou 1;

m1 é 0 ou 1;

R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, -(CrC6) al-quil- NR53R53, (CrC3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;

q é O, 1,2, 3 ou 4;

cada R53 é independentemente (Ci-C3)alquila;

R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53; e

R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila e OR52.Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z11 é a heterociclila e m e m1 são cada qual 0.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z11 é a heterociclila eméOenéO, onde o grupo hete-rociclila é selecionado do grupo consistindo em

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z11 é heterociclileno, Z12 é OC(O), m é 1, m1 é 1 e Z13 éheterociclila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z11 é

<formula>formula see original document page 52</formula>

Z12 é OC(O), eZ13é

<formula>formula see original document page 52</formula>

Z13 é N(H)R52, em que R52 é (d-C3)alquila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção Z11 é heterociclileno, Z12 é C(O) e m é 1, m1 é 1 e Z13 é(Ci-C3)haloalquila.

<formula>formula see original document page 52</formula>

Z12 é C(O), e

Z13 é (Ci-C3)haloalquila, preferivelmente -CF3.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z11 é heterociclileno, m é 0, m1 é 1 eZ13é heterociclila.

<formula>formula see original document page 53</formula>

m é 0, e

Z13 é

Z13 é (Ci-C3)alquila, ou

Z13 é -OH, ou

Z13 é -OR52, em que R52 é (CrC3)alquila, preferivelmente -CH3 ou

Z13 é halo, preferivelmente -F, ou

Z13 é (d-C^hidroxialquila, preferivelmente -CH3OH.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com a

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table> Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção em que D é definido pelo grupo R21, o grupo heterocíclicoou heterociclila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionadodo grupo consistindo em (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (Çi-C6)alquilsufanila,(CrC6)alquilsulfenila, (d-C6)alquilsulfonila, oxo, hidroxila, mercapto, aminoopcionalmente substituída por alquila, carbóxi, carbamoila opcionalmentesubstituída por alquila, alquilcarboxiamida, carboxiamida, aminosulfonila op-cionalmente substituída por alquila, ureido, ariluréia, ariltiouréia, alquiluréia,cicloalquilureia, sulfonilureia, nitro, ciano, halo, arila, aralquila, heteroarila e(CrC6)perfluoroalquila..Um tal anel pode ser opcionalmente fundido a um oumais outros anéis "heterocíclico" ou anéis cicloalquila. Preferidos exemplosde porções "heterocíclicas" incluem, porém não são limitados a, tetraidrofu-ranila, piranila, 1,4-dioxaneila, 1,3-dioxanila, piperidinila, piperazinila, 2,4-piperazinadionila, pirrolidinila, pirrolidinon-2-ila, pirrolidinon-3-ila, pirrolidinon-4-ila, pirrolidinon-5-ila, imidazolidinila, pirazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila,tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila, e similares

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção em que D é definido pelo grupo R21, o grupo heterociclile-no é opcionalmente substituído com substituintes selecionados do grupoconsistindo em (Ci-C6)alquila, (CrC6)alcóxi, (C-i-C6)alquilsufanila, (d-C6)alquilsulfenila, (CrC6)alquilsulfonila, oxo, hidroxila, mercapto, amino op-cionalmente substituída por alquila, carbóxi, carbamoila opcionalmente subs-tituída por alquila, alquilcarboxiamida, carboxiamida, aminosulfonila opcio-nalmente substituída por alquila, ureido, ariluréia, ariltiouréia, alquiluréia, ci-cloalquiluréia, sulfoniluréia, nitro, ciano, halo e (CrC6)perfluoroalquila, múlti-plos graus de substituição sendo permitidos. Um tal anel pode ser opcional-mente fundido a uma ou mais anéis de benzeno ou a um ou mais de outrosanéis "heterocíclicos" ou anéis cicloalquila. Os exemplos preferidos de "hete-rociclileno" incluem, porém não são limitados a, tetraidrofuran-2,5-diila, mor-foline-2,3-diila, piran-2,4-diila, 1,4-dioxane-2,3-diila, 1,3-dioxane-2,4-diila,piperidine-2,4-diila, piperidine-1,4-diila, pirrolidina-1,3-diila, pirrolidinon-2,3-ila, pirrolidinon-2,4-ila, pirrolidinon-2,5-ila, pirrolidinon-3,4-ila, pirrolidinon-3,5-ila, pirrolidinon-4,5-ila, morfoline-2,4-diila, e similares.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, D é sele-

<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S-, -S(0)o-2 e -NR5-, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H, uma opcio-nalmente substituída (CrC5)acila e CrC6 alquil-O-C(O), em que CrC6 alqui-la é opcionalmente substituída .

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Z é -O-.

Em uma modalidade preferida dos compostos de. acordo com apresente invenção, Ar é um grupo da fórmula C,

<formula>formula see original document page 58</formula>

R2 em cada ocorrência é independentemente selecionada do grupo consis-tindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), d-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionado do gru-po consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, eem que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas; eR3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;

R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila, uma arila,

em que,uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior,cada das quais é opcionalmente substituída, ou

R3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroátomo anularadicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P; eq é um número inteiro de 0 a 4.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, pirazi-na, piridazina, pirimidina e piridina, em que cada das referidas fenila, pirazi-na, piridazina, pirimidina e piridina são opcionalmente substituídas com entrezero e quatro R2.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Ar é fenila, opcionalmente substituído por entre zero equatro R2.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Ar é fenila, substituída com entre zero e quatro halo.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, G é um grupo B-L-T, em queB é selecionado do grupo consistindo em ausente, -N(R13)-, -N(S02R13)-, -O- ,-S(0)o-2 e-C(= O)-;

L é selecionado do grupo consistindo em ausente, -C(= S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -S02N(R13)-, -S02-, -C(= 0)N(R13)-, -N(R13)-, -C(= 0)Ci.2alquil-N(R13)-, -N(R13)C1.2alquil-C(= O)-, -C(= O)C0-ialquil-C(= 0)N(R13)-, -C0-4alquileno, -C(= O)C0.1alquil-C(= 0)OR3-, -C(= NR14)-C0-ialquil-C(= O)-, -C(=O)-, -C(= O)C0-ialquil-C(= O)- e uma heterociclila de quatro a seis membrosopcionalmente substituída contendo entre um e três heteroátomos anularesincluindo pelo menos one nitrogênio, em que uma alquila dos grupos L ante-riormente mencionados é opcionalmente independentemente substituídacom um ou dois de H, (Ci-C6)alquila, halo, ciano ou nitro, em que a (CrCe)alquila é opcionalmente substituída ; e

T é selecionado do grupo consistindo em -H, -R13, -Co-4alquila, -C0-4alquil-Q,-0-Co.4alquil-Q, -Co-4alquil-0-Q, -N(R13)C0-4alquil-Q, -S02Co.4alquil-Q, -C(=O)C0-4alquil-Q, -C0-4alquil-N(R13)Q e -C(= O)N(R13)-C0-4alquil-Q, em que cadaC0-4alquila é opcionalmente substituída;

R13 é selecionado do grupo consistindo em -H,-CN, -N02, -NH2) -OR3, -NR3R4, -S(O)0.2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio,-0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0.5 (aril), -(CH2)0.5 (heteroaril), Ci-Cealquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquil-carbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxíclico ou heterocícli-co de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionadodo grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2) -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2> e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

dois R13, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados,podem combinar para formar um heteroalicíclico opcionalmente substituídopor entre um e quatro de R60, em que o heteroalicíclico pode ter até quatroheteroátomos anulares, e o heteroalicíclico pode ter uma arila ou heteroarilafundida a ele, em cujo caso a arila ou heteroarila é opcionalmente substituí-da com um adicional de um a quatro de R60;

R3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substitu-ída opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo anular adicionalselecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;R60 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0.2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma (C1-C6)alquila op-cionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroari-lalquila opcionalmente substituída e uma arilalquila opcionalmente substituí-da;

dois R60, quando ligados a um carbono não-aromático, podem ser oxo;

Q é um sistema de anel de cinco a dez membros, opcionalmente substituídopor entre zero e quatro de R20; e

R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2, -OR3, -OCF3> -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)G(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)o-5 (heteroaril), C^Ce alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al-quinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1 -4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,C1.4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1.4 alquila opcional-mente substituída por C1.4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2,e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com a

<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>

em que R13, R14, Q e R3 são como acima definido;

qualquer grupo metileno é independentemente opcionalmente substituídopor R25, em que

R25 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3,R4, -S(0)o-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma arila opcionalmentesubstituída, uma arila opcionalmente substituídalquila, uma opcionalmentesubstituída heteroarilalquila, e uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída,

dois R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão liga-dos, podem combinar para formar um alicíclico ou heteroalicíclico de três asete membros, e

dois R25, em um carbono único podem ser oxo;

R9 é selecionado do grupo consistindo em a Ci-6 alquila na qual um ou maisátomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por -R24, -T1-R15, ou -NR16R17, uma porção de -N(R18)(R19) e um grupo carbocíclico ou heterocí-clico de três a oito membros saturado ou insaturado que é opcionalmentesubstituído por uma Ci-6 alquila, um Ci-6 alcóxi, um átomo de halogênio, ni-tro, uma trifluorometila, uma Ci-6 alcoxicarbonila, ciano, um ciano Ci-6 alqui-la, um C-i-6 alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel heterociclila de cincoou seis membros saturado ou insaturado em que, quando o grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois C1-6 alqui-la, os grupos alquila podem combinar-se um com o outro para formar umacadeia alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oitomembros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado,em que

T1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NH-;R21 representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito mem-bros saturado ou insaturado ;

R15, R16, e R17, que podem ser iguais ou diferentes, representam uma Ci-6alquila ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros sa-turado ou insaturado; em que grupo carbocíclico ou heterocíclico três a oitomembros representado por R21, R15, R16, e R17 é opcionalmente substituídopor um C1-6 alquila, a Ci-6 alcóxi, um átomo de halogênio, nitro, a trifluorome-tila, um d-6 alcoxicarbonila, a cianò, a ciano Ci-6 alquila, a Ci-6 alquiltio, afenóxi, um acetila, ou um anel heterociclila de cinco ou seis membros satu-rado ou insaturado; e em que quando o grupo carbocíclico ou heterocíclicode três a oito membros é substituído por dois grupos C1-6 alquila, os doisgrupos alquila podem combinar-se um com o outro para formar uma cadeiade alquileno; e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico três a oitomembros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado; eR18 e R19, que podem ser iguais ou diferentes, representam (1) um átomo dehidrogênio, (2) a C1-6 alquila que é opcionalmente substituída por umalcóxi, a Ci-6 alquiltio, ou grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oitomembros saturado ou insaturado em que o grupo carbocíclico ou heterocícli-co de três a oito membros é opcionalmente substituído uma C1-6 alquila, umC1-6 alcóxi, um átomo de halogênio, nitro, uma trifluorometila, uma C1-6 alcóxicarbonila, ciano, um ciano C1-6 alquila, um Ci-6 alquiltio, um fenóxi, uma ace-tila, ou um anel heterociclila de cinco ou seis membros saturado ou insatura-do e em que quando o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oitomembros é substituído por dois grupos Ci-6 alquila, os dois grupos alquilapodem combinar-se um com o outro para formar uma cadeia de alquileno,ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode ser umgrupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclico detrês a oito membros, saturado ou insaturado, ou (3) a grupo carbocíclico ouheterocíclico de três a oito membros, saturado ou insaturado que é opcio-nalmente substituído por uma C-\.6 alquila, um Ci-6 alcóxi, um átomo de halo-gênio, nitro, uma trifluorometila, uma C1-6 alcóxi carbonila, ciano, uma cianoCi-6 alquila, um C1-6 alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel heterociclilade cinco ou seis membros saturado ou insaturado e em que, quando o grupocarbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por doisgrupos C1-6 alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se um com o ou-tro para formar uma cadeia alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocícli-co de três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com ou-tro grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros, saturado ouinsaturado;

X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindoem -H, halogênio, ciano, nitro, CrC6 alquila, ou

X e X1 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-C4cicloalquila;

E é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e -S(O)0-2-;

M é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e -C(=0)N(R13);

M1 representa -C(R26)(R27)-, em que

R26 e R27 são independentemente selecionados do grupo consistindo em umátomo de hidrogênio, uma C1-4 alquila, a C1-4 alcóxi e -N(R12), em queR12 é um átomo de hidrogênio ou uma C1-4 alquila; ecada V é independentemente selecionado do grupo consistindo em = N- e = C(H)-.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com a

<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, o grupo alquila opcionalmente substituído representadopor R9 preferivelmente representa -(CH2)p-R24, -(CH2)p-T-R15, ou -(CH2)p-NR16R17 em que p é um número inteiro de 1 a 6 e R24, R15, R16, e R17 sãocomo acima definido.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção em -N(R18)(R19) representado por R9, preferivelmente, R18representa um átomo de hidrogênio ou C-i-6 alquila, e R19 representa Ci-6alquila que é opcionalmente substituída por um grupo carbocíclico ou hete-rocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmentesubstituído; ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seismembros saturado ou insaturado opcionalmente substituído.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, exemplos preferidos de R9 incluem, porém não são limi-tados a, benzila, fluorobenzila, difluorobenzila, clorobenzila, metilbenzila,metoxibenzila, anilina, fluoroanilino, difluoroanilino, cloroanilino, metilanilino,metoxianilino, naftila, tienil-2-il-metila, e tienil-3-il-metila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Exemplos de R19 incluem fenila, fluorofenila, difluorofeni-la, clorofenila, metilfenila, metoxifenila, piridila, isoxazolila e quinolila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, G é selecionado do grupo consistindo em :<table>table see original document page 69</column></row><table> em que cada metileno em qualquer das fórmulas acima, exceto aquelas emum anel representado, é independentemente opcionalmente substituído porR25;

R25 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3,R4, -S(O)0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma arila opcionalmentesubstituída, uma arila opcionalmente substituídalquila, uma opcionalmentesubstituída heteroarilalquila, e uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituí-da,

dois R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão liga-dos, podem combinar-se para formar um alicíclico ou heteroalicíclico de trêsa sete membros;

R5 é -H ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída;R10 é uma azolila, em que uma ou mais átomos de hidrogênio são opcional-mente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em ahalogênio, C1-4 alquila, C1.4 alcóxi, C1-4 alquiltio, trihalometila, nitro, aminoopcionalmente independentemente substituídos por um ou dois de C1-4 alqui-la, uma C1.4 alcoxicarbonila C1-4 alquila, uma (^-4 alquilcarbonila e uma C3-5cíclico alquila;

X e X1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -H,halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, ou

X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam aC3-C7 cicloalquila;

E é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e -S(0)o-2-.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, um grupo metileno entre dois grupos carbonila é mono-ou di-substituído com ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ouum espirociclo opcionalmente substituído.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R10 é selecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 71</column></row><table>

em que A8 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NH-; eR22 e R23 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -H,halogênio, C1.4 alquila, C1-4 alcóxi, d.4 alquiltio, trihalometila, nitro, aminoopcionalmente independentemente substituídos por um ou dois de C-|.4 alqui-la, a Ci-4 alcoxicarbonila Ci-4 alquila, a Ci-4 alquilcarbonila e a C3-5 alquilacíclica.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, R10 é uma azolila opcionalmente substituída selecionadado grupo consistindo em imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila,isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo em

<table>table see original document page 71</column></row><table>

em que P1 é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois átomos decarbono compartilhados do anel aromático ao qual P1 é fundido, e em que P1opcionalmente contém entre um a três heteroátomos.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila,1,2, 3,4-tetraidronaftila, indanila, benzodioxanila, benzofuranila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroisoquinolila, pirrolila, pirazolila, pirazolidini-la, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, tetraidropiridinila, piridinila, pira-zinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila,isoxazolila, isoxazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, isotia-zolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octaidroindolila, octai-droisoindolila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopirani-la, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, benzotienila, e oxadiazolila;cada opcionalmente substituído por entre um a quatro de R20, em quecada R é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila,-CN, -N02, -NH2l -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3,-C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o-5 (aril), -(CH2)0.5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al-quinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,0^4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1.4 alquila opcional-mente substituída por C1.4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2,e em que a ariia, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas.

Em uma modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pelas fórmulas A-1 e B-1:

<formula>formula see original document page 72</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos destes, em queD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^R43, -NR42C(= COR43, -S02R42, -S02NR42R43, -NR37S02R42, -NR^SOaNR^R43, -C(= N-OR42^43, -C(= NR )R , -NR37C(= NR42)R43, -C(= NR )NR R , -NRJ7C(=NR^NR^R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10 aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a, -S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferen-te de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 éuma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida por-ção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentementeselecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unida-des CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em que

cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ5Z6)U-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)U-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (Ci-C6)alquila, em que a referida porção éopcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentemente selecio-nados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unidadesCZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ou

p6a e p6b tomados juntamente com os átomos adjacentes formam um hete-rociclo;

cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, F e (Ci-C6)alquila, ou

cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou

dois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são selecionados juntospara opcionalmente formar um carbociclo;

cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2( -0C(0) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2(-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2) -P(0)3 (Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -SÍOJgZ7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2) -NHZ7, -NZ7Z8, -C(= NH)NH2)-C(= NOH)NH2) -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (Ci-C6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2) -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1,2, 3 ou 4;

Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;

Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,a (CrCi2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila e a(C5-Ci4)heteroaralquila, ou

Z9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são tomados juntos pa-ra formar um carbociclo; ou

qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou SO2 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(CrC4)alquila, (d-C4)alcóxi e uma -N[(CrC4)alquil][(Ci-C4)alquil];

R1 é -C=CH ou -CsC-(CR45R45)n-R46;

R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou heterocíclico de 3 a 8 membros ;

R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclil(Ci-C6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3) (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R5° e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;

p5o e põ^ juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; e

R21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em que

Z11 é heterociclila, quando m e m1 são 0, ou heterociclileno, quando ou m ou

ml é l; f

Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);

Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,

(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (d-C3)hidroxialquila e (d- C3)haloalquila;

m é 0 ou 1;

m1 é 0 ou 1;

R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH^qSÍO^R54, -(CrC6) al-quil- NR53R53 (d-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -CÍOJR54 e -CÍOJOR53;

q é O, 1,2, 3 ou 4;

cada R53 é independentemente (d-C3)alquila;

R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;

R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (d-C3)alquila e OR52;

A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(CrC6alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;

Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteiro de 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em H e CrC6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substi-tuída;

A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R é selecionadodo grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;

R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0.2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, C1-C4 alcóxi, d-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6alquenila» C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionado do gru-po consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, eem que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas; e

cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H e R4;R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (CrC6)alquila, uma arila,uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior,cada das quais é opcionalmente substituída, ou

R3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroátomo anularadicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;

X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindoem -H, halogênio, ciano, nitro, d-C6 alquila, ou

X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam aC3-C7 cicloalquila;béO, 1,2, 3 ou 4;

R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, d-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o-5 (aril), -(CH2)o-5 (heteroaril), Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al-quinila, -CH2 (CH2)o-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,C1-4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquila opcional-mente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2,e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, CrC6 alquila, -C(0)NR42R43, -C(0)(C6-C10 aril), -C(0)(heterociclil), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-(heteroaril), -S-arila, -S-Ci-C6 alquila, -SO-Ci-C6 alquila, -S02-Ci-C6 alquila, -Y-NR^R43, -S02NR42R43 e -C02R6a,em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -H e halo-gênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, -CÍC^NR^R43, -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -C(0)(heterociclil) e -Y-NR42R43, em que os grupos R7 anteriormente men-cionados diferentes de -H são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, -CÍOJNR^R43, -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -C(0)(heterociclil) e -Y-NR^R43, em que os grupos R7 anteriormente men-cionados diferentes de -H são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril) e -C(0)(heterociclil),em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -H são op-cionalmente substituídos por 1 a 5 R38.Compostos preferidos de acordo com as fórmulas A-1 e B-1 têmgrupos como definido nas modalidades preferidas da presente invenção .

Em modalidades preferidas dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pelas fórmulas A-2 e B-2:

e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos destes, em que

D é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em que

R7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^fi43, -NR42C(= COR43, -S02R42, -SOgNR^R43, -NR37S02R42, -NR^SOsNR^R43, -C(= N-OR^R43, -C(= NR42^43, -NR37C(= NR^R43, -C(= NR^NR^R43, -NR37C(=NR^NR^R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-Ci0 aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a, -S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(Ci-C4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferen-te de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 éuma porção selecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida por-ção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentementeselecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unida-des CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em que

cada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e a porção selecionado do grupo consistindo em -(CZ5Z6)U-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila, -(CZ5Z6)U-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, em que a referida porção éopcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentemente selecio-nados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unidadesCZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ou

p6a e p6b tomac|OS juntamente com os átomos adjacentes formam um heterociclo;

cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou

cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2,-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3 (Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(= NH)NH2,-C(= NOH)NH2, -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (Ci-C6)haloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1, 2, 3 ou 4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;

Z7eZ8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;

Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F,a (Ci-Ci2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila e a(C5-Ci4)heteroaralquila, ou

quaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbono adjacentespodem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+i,ou

qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,(CrC4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e an -N[(CrC4)alquil][(CrC4)alquil];R1 é -C=CH ou -C^C-ÍCR^R^n-R46;

R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-NÍR47)^48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH^OR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -CÍOJNR^R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R5\ e heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou heterocíclico de 3 a 8 membros ;

R49 é selecionado do grupo consistindo em (d-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroariKd-CeJalquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02) (CrC6)alquila, -CN, -S02R5° e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (CrC6)alquilaf -CN, -S02R5° e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;pso e p5i sgQ independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -CÍC^R45, ou

R21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em queZ11 é heterociclila, quando m e m1 são 0, ou heterociclileno, quando ou m oum1 é 1;

Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e (CrC3)haloalquila;m é 0 ou 1;m1 é 0 ou 1;

R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, -(CrC6) al-quil- NR53R53 (d-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

cada R53 é independentemente (Ci-C3)alquila;R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;

R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (Ci-C3)alquila e OR52;A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(Ci-C6alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;

Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteiro de 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em H e C1-C6 alquila, em que a CrC6 alquila é opcionalmente substitu-ida;

A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R é selecionadodo grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;

A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;

R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0.5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionado do gru-po consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, eem que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas; eR3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;

R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C-i-C6)alquila, uma arila,uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior,cada das quais é opcionalmente substituída, ou

X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindoem -H, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, ou

X e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formamuma C3-C7 cicloalquila;

R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2) -OR3, -OCF3) -NR3R4, -S(O)0.2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al-quinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,C1.4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquila opcional-mente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2)e em que a arila, heteroarila, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas.

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, -CÍOJNR^R43, -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril) e -Y-NR^R43, em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -Hsão opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Compostos preferidos de acordo com as fórmulas A-2 e B-2 têmgrupos como definido nas modalidades preferidas da presente invenção .

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, os compostos são representados pelas fórmulas A-3 e B-3:

e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos destes, em queD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro, azido, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -C(0)NR42R43, -Y-NR^R43, -NR42C(= COR43, -S02R42, -SOzNR^R43, -NR37S02R42, -NR^SOsNR^R43, -C(= N-OR^R43, -C(= NR42^43, -NR37C(= NR42^43, -C(= NR^NR^R43, -NR37C(=NR^NR^R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10 aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-C10 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b, -NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a, -S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4)fluoroalquila, -(Ci-C4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um númerointeiro variando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferen-te de -H e halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 éporção selecionado do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (CrC6)alquila, em que a referida por-ção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentementeselecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unida-des CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes; em que

R6a e R6b tomados juntamente com os átomos adjacentes formam um hete-rociclo;

cada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar um carbociclo,ou

cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, métilguanidino, azido,-C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7, -NHC(0)NH2l-NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7, -C(0)NH2, -C(0)NHZ7,-C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7,-OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(= NH)NH2(-C(= NOH)NH2, -N-morfolino,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)haloalquila, (C2-C6)haloalquenila,(C2-C6)haloalquinila, (d-CeJhaloalcóxi, -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6 (CZ9Z10)r-(C3-C8)cicloalquila, -X6 (CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1, 2, 3 ou 4;

Z7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, a (Ci-Ci2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a (C7-Ci5)aralquila e a(C5-C14)heteroaralquila, ou

qualquer dos substituintes acima mencionados compreendendo um grupoCH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a um grupohalogênio, SO ou SO2 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmente transpor-ta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, halogênio,

(Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e an -N[(Ci-C4)alquil][(Ci-C4)alquil];R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;

R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-NÍR^ÍR48), -NKR^-CÍSJ-NÍR47)^48), -NÍR^-CÍOJ-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH^n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH^OR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -CÍOJNR^R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3) (Ci-C6)alcóxi, -N02> (d-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;

R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(d-Ceíalquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50,-(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila,(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, ou

R47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros ;

R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(Ci-C6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (C-i-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R?° e -(CH2)nNR50R51;

pso e p5i sgQ independentemente selecionados do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ou

R50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um a-nel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros ; e

Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);

Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralquila, N(H)R52,(Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC^hidroxialquila e (CrC3)haloalquila;

m é 0 ou 1;

m1 é 0 ou 1;

R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54, -(CrC6) al-quil- NR^R53 (CrC3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;

q é O, 1,2, 3 ou 4;

cada R53 é independentemente (CrC3)alquila;

R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;

R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila e OR52;A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(d-C6alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;

Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteiro de 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em H e CrC6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída ;

A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R é selecionadodo grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2> -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2 (CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionado do gru-po consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2, eem que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas; e

R3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;

R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila, uma arila,uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior,

cada das quais é opcionalmente substituída, ou

R3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroatomo anularadicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;

X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindoem -H, halogênio, ciano, nitro, C^C& alquila, ou

d é 0, 1, 2 ou 3;

eé 0,1, 2 ou 3;f é 0 ou 1;

R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN,-N02, -NH2> -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3, -C(0)R3, -C(0)SR3, CrC4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o-5 (aril), -(CH2)0-5 (heteroaril), d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al-quinila, -CH2 (CH2)o-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmente substituída,C1.4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por Ci-4 alquila opcional-mente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou heterocíclico detrês a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecionado dogrupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEt2)e em que a arila, heteroarila, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinilasão opcionalmente substituídas;

Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com apresente invenção, D é definido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, CrC6 alquila, -C(0)NR42R43, -C(0)(C6-C10 aril), -C(0)(heterociclil), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-C10 aril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-(heteroaril), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-d-Ce alquila, -S02-CrC6 alquila, -Y-NR42R43, -S02NR42R43 e -C02R6a,em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -H e halo-gênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

Compostos preferidos de acordo com as fórmulas A-3 e B-3 têmgrupos como definido nas modalidades preferidas da presente invenção.

No terceiro aspecto, a invenção fornece a composição compre-endendo um composto de acordo com a presente invenção juntamente comum excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferidadeste aspecto, a composição também compreende um agente terapêuticoadicional.

O quarto aspecto da invenção fornece método de inibir sinaliza-ção de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, o método com-preendendo contatar o receptor com um composto de acordo com a presen-te invenção, ou com a composição de acordo com a presente invenção. Ini-bicão de atividade de VEGF e HGF pode ser em uma célula ou um organis-mo multicelular. Se em um organismo multicelular, o método de acordo comeste aspecto da invenção compreende administrar ao organismo um com-posto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordocom a presente invenção. Preferivelmente o organism é um mamífero, maispreferivelmente um humano.

Exemplos de cinases que são inibidas pelos compostos e com-posições descrios aqui e contra as quais os métodos descritos aqui são úteisincluem, porém não são limitados a, c-Met e KDR.

Dependendo da condição, ou doença particular, a ser tratada,agentes terapêuticos adicionais, que podem ser normalmente administradospara tratar aquela condição, podem também estar presente nas composi-ções desta invenção. Em outras palavras, compostos desta invenção podemser administrados como o agente farmacêutico sozinho ou em combinaçãocom uma ou mais outros agentes terapêuticos adicionais (farmacêuticos)onde a combinação não causa nenhum efeito adverso inaceitável. Isto podeser de particular relevância para o tratamento de doenças hiper-proliferativastais como câncer. Neste caso, o composto desta invenção pode ser combi-nado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores de transdução de sig-nal, ou com outros agentes anti-câncer, bem como com misturas e combina-ções destes. Como empregado aqui, agentes terapêuticos adicionais quesão normalmente administrados para tratar uma doença ou condição particu-lar, são conhecidos como "apropriado para a doença, ou condição que estásendo tratada". Como empregado aqui, "agentes terapêuticos adicionais"destina-se a incluir agentes quimioterapêuticos e outros agentes anti-proliferativos.

Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anti-proliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção paratratar doença proliferativa ou câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuti-cos ou outros agentes anti-proliferativos incluem inibidores de HDAC incluin-do, porém não são limitados a, SAHA, MS-275, MG0103, e aqueles descri-tos em WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO2005/092899, e agentes de desmetilação incluindo, porém não limitados a,5-aza-dC, Vidaza e Decitabine e aqueles descritos em US 6.268137. US5.578.716. US 5.919.772. US 6.054.439. US 6.184.211. US 6.020.318. US6.066.625. US 6.506.735. US 6.221.849. US 6.953.783. US 11/393.380 ePCT/US2006/001791.Em outra modalidade da presente invenção, por exemplo, agen-tes quimioterapêuticos ou outros agentes anti-proliferativos podem ser com-binados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativase câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos conhecidos incluem, po-rém não são limitados a, por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncerque podem ser usados em combinação com os agentes inventivos anticân-cer da presente invenção e incluem cirurgia, radioterapia (em apenas algunsexemplos, radiação gama, radioterapia de raio de nêutron, radioterapia deraio de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sis-têmicos, para nomear alguns), terapia endócrina, taxanos (taxol, taxotereetc), derivados de platina, modificadores de resposta biológica (interferons,interleucinas, e fator de necrose de tumor (TNF), agentes de alvejamento dereceptor TRAILA, para nomear alguns), hipertermia e crioterapia, agentespara atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e ou-tros fármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitadosa, fármacos de alquilação (mecloretamina, clorambucila, Ciclofosfamida,Melfalan, Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexato, Pemetrexed etc), anta-gonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila, Citarabil, Gencitabina), venenos de fuso (Vinblastina, Vincristi-na, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecan, Topote-can), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosouréias(Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), Inibido-res de ciclo celular (inibidores de cinesina mitótica KSP, inibidores de CENP-E e CDK), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolida,Flutamida, e Megestrol), Gleevec(TM), adriamicina, dexametasona, e ciclo-fosfamida. Agentes antiangiogênicos (Avastina e outros). Inibidores de cina-se (Imatinib (Gleevec), Sutent, Nexavar, Erbitux, Herceptin, Tarceva, Iressae outros). Agentes de inibição ou ativação das trilhas de câncer tais como astrilhas de mTOR, HIF (fator induzido por hipoxia) e outros. Para uma descri-ção mais compreensina de terapias de câncer atualizadas veja,http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados peloFDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, e The Merck Ma-nual, Décima oitava Edição, 2006, os conteúdos inteiros dos quais são pelopresente incorporados por referência.

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com agentes anti-câncer citotóxicos. Exemplos de taisagentes podem ser encontrados na 135 Edição do Merck Index (2001). Estesagentes incluem, por nenhum meio de limitação, asparaginase, bleomicina,carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida,citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adria-micina), epirubicina, etoposida, 5-fluorouracila, hexametilmelamina, hidroxiu-réia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, predniso-lona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tiogua-nina, topotecan, vinblastina, vincristina, e vindesina.

Outros fármacos citotósicos adequados para uso com os com-postos da invenção incluem, porém não são limitados àqueles compostosreconhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas,tais como aqueles, por exemplo, em Goodman e Gilman's The Farmacologi-cal Basis of Therapeutics (Nona Edição, 1996, McGraw-Hill). Estes agentesinclum, por nenhum meio de limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase,azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2', 2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, erythrohidroxinoniladenina, etinila estradiol,5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludara-bina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubici-na, interferon, acetato medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan,mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plica-micina, semustinà, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetil-melamina, uridina, e vinorelbina.

Outros agentes anti-câncer citotóxicos adequados para uso emcombinação com os compostos da invenção também incluem princípios cito-tóxicos recentemente descobertos tais como oxaliplatina, gemcitabina, cape-citabina, epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida(Quinn e outro, J. Clin. Oncology 2003, 21 (4), 646-651), tositumomab (Bex-xar), trabedectina (Vidal e outro, Proceedings of the American Society forClinicai Oncology 2004, 23, resumo 3181), e os inibidores da proteína defuso de cinesina Eg5 (Wood e outro, Curr. Opin. Farmacol. 2001, 1, 370-377).

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com outros inibidores de transduçao de sinal. De parti-cular interesse são inibidores de transduçao de sinal que alvejam a famíliade EGFR, tal como EGFR, HER-2, e HER-4 (Raymond e outro, Drugs 2000,60 (Supl,1), 15-23; Harari e outro, Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), eseus respectivos ligandos. Exemplos de tais agentes incluem, por nenhummeio de limitação, terapias de anticorpo tal como Herceptina (trastuzumab),Erbitux (cetuximab), e pertuzumab. Exemplos de tais terapias também inclu-em, por nenhum meio de limitação, inibidores de cinase de molécula peque-na tais como ZD-1839/lressa (Baselga e outro, Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 33-40), OSI-774/Tarceva (Pollack e outro, J. Farm. Exp. Ther. 1999, 291 (2),739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016(Lackey e outro, 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, re-sumo 4582), CP-724,714 (Jani e outro, Proceedings of the American Societyfor Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3122), HKI-272 (Rabindran e outro,câncer Res. 2004, 64, 3958-3965), e EKB-569 (Greenberger e outro, 11eNCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in câncer Therapy, Amster-dam, 7 -10 de novembro de 2000, resumo 388).

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com outros inibidores de transduçao de sinal alvejandocinases receptoras das famílias de domínio de cinase de divisão (VEGFR,FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, e similares), e seus respectivos ligandos.Estes agentes incluem, por nenhum meio de limitação, anticorpos tais comoAvastina (bevacizumab). Estes agentes também incluem, por nenhum meiode limitação, inibidores de molécula pequena tais como STI-571/Gleevec(Zvelebila, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2 (1), 74-82), PTK-787 (Wood e outro, câncer Res. 2000, 60 (8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri e outro, Proceedings of the American Society for ClinicaiOncology 2004, 23, resumo 3001), ZD-6474 (Hennequin e outro, 92g AACRMeeting, New Orleans, 24 - 28 de março de 2001, resumo 3152), AG-13736(Herbst e outro, Clin. câncer Res. 2003, 9, 16 (supl 1), resumo C253), KRN-951 (Taguchi e outro, 95s AACR Meeting, Orlando, Fia, 2004, resumo 2575),CP-547.632 (Beebe e outro, câncer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673.451(Roberts e outro, Proceedings of the American Association of câncer Rese-arch 2004, 45, resumo 3989), CHIR-258 (Lee e outro, Proceedings of theAmerican Association of câncer Research 2004, 45, resumo 2130), MLN-518(Shen e outro, Blood 2003, 102, 11, resumo 476), e AZD-2171 (Hennequin eoutro, Proceedings of the American Association of câncer Research 2004,45, resumo 4539).

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com inibidores da trilha de transdução deRaf/MEK/ERK (Avruch e outro, Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155),ou uma trilha de PKB (akt) (Lawlor e outro, J. Cell Sei. 2001, 114, 2903-2910). Estes incluem, por nenhum meio de limitação, PD-325901 (Sebolt-Leopold e outro, Proceedings of the American Association of Câncer Rese-arch 2004, 45, resumo 4003), e ARRY-142886 (Wallace e outro, Procee-dings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo3891).

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com inibidores de histona desacetilase. Exemplos detais agentes incluem, por nenhum meio de limitação, ácido hidroxâmico sub-eroilanilida (SAHA), LAQ-824 (Ottmann e outro, Proceedings of the AmericanSociety for Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3024), LBH-589 (Beck e ou-tro, Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, re-sumo 3025), MS-275 (Ryan e outro, Proceedings of the American Associati-on of Câncer Research 2004, 45, resumo 2452), FR-901228 (Piekarz e ou-tro, Proceedings of the American Society for Clinicai Oncology 2004, 23, re-sumo 3028) e MGCD0103 (US 6.897.220).

Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com other anti-cancer agents tais como inibidores deproteassoma, e inibidores de m-TOR. Estes incluem, por nenhum meio delimitação, bortezomib (Mackay e outro, Proceedings of the American Societyfor Clinicai Oncology 2004, 23, resumo 3109), e CCI-779 (Wu e outro, Pro-ceedings of the American Association of Câncer Research 2004, 45, resumo3849). Os compostos da presente invenção podem ser combinados com ou-tros agentes anti-câncer tais como inibidores de topoisomerase, incluindoporém não limitado à camptotecina.

Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separa-damente da composição contendo o composto, como parte de um regime dedosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte deuma forma de dosagem única, misturados junto com o composto desta in-venção em uma composição única. Se administrados como parte de um re-gime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidossimultaneamente, seqüencialmente ou dentro de um período de tempo deum com o outro que resulta na atividade desejada dos agentes.

A quantidade tanto do composto quanto do agente terapêuticoadicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêuticoadicional como descrito acima) que pode ser combinada com os materiaisportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendodo hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

Naquelas composições que compreendem um agente terapêuti-co adicional, auele agente terapêutico adicional e o composto desta inven-ção podem agir sinergicamente.

Os dados apresentados aqui demonstram os efeitos inibidoresdos inibidores de VEGF e HGF da invenção. Estes dados induzem alguém arazoavelmente esperar que os compostos da invenção sejam úteis não ape-nas para inibição de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de re-ceptor de HGF, porém também como agentes terapêuticos para o tratamen-to de doenças proliferativas, incluindo câncer e crescimento de tumor.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem a-queles descritos nos exemplos abaixo. Os compostos foram denominadosusando Chemdraw Ultra versão 6,0,2 ou versão 8,0,3, que é disponibilizadopela Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140,Namepro versão 5,09, que é disponibilizado por ACD labs, 90 Adelaide Stre-et West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canada, ou foi derivado dele.

Esquemas Sintéticos e Procedimentos Experimentais

Os compostos da invenção podem ser preparados de acordocom os esquemas de reação ou os exemplos ilustrados abaixo utilizandométodos conhecidos por alguém versado na técnica. Estes esquemas ser-vem para exemplificar alguns procedimentos que podem ser usados parapreparar os compostos da invenção. Alguém versado na técnica reconhece-rá que outros procedimentos sintéticos gerais podem ser usados. Os com-postos da invenção podem ser preparados de componentes de partida quesão comercialmente disponíveis. Quaisquer tipos de substituições podem serfeitos aos componentes de partida para obter os compostos da Invenção deacordo com os procedimentos que são bem conhecidos por aqueles versa-dos na técnica.

Os compostos com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-1podem ser preparados de acordo com um procedimento geral mostrado noEsquema A, por meio de uma reação de acoplamento de amida entre ácidosN-aril(heteroaril)-malonâmicos [ácidos 3-oxo-3-(arilamino)- ou 3-oxo-3-(heteroarilamino)-propanóicos] (I) e derivados de tieno[3,2-fc>]piridina trans-portando um grupo amino (II).

Esquema A

Legenda da figura:

Carbociclila

HeterociclilaArila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

Ácidos I tipicamente podem ser preparados de acordo com oEsquema B reagindo as aminas IV ou com 3-cloro-3-oxopropanoato (V) pormeio dos ésteres de amino intermediários VI que devem ser hidrolizados(procedimento de duas etapas), ou com 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona(ácido de Meldrum) (VII) na presença de TMSCI, para formar o ácido dese-jado I em uma etapa.

Esquema B

<formula>formula see original document page 99</formula>

= carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl (optionally substituted)

Legenda da figura:

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

Derivados de tieno[3,2-t»]piridina transportando um grupo amino(II) podem ser preparados de diferentes maneiras dependendo da naturezado substituinte R no anel de tiofeno do sistema de anel bicíclico de tienopiri-dina. Por exemplo, quando R é uma seqüência sintética de porção de amidamostrada no Esquema C, pode ser empregado.

Esquema C<formula>formula see original document page 100</formula>

Legenda da figura:

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

Desse modo, tieno[3,2-£>]piridina-7-ol (VIII) reagindo com POCI3é convertido em cloreto XI. Tratamento deste material com uma base fortetal como n-BuLi seguido pela adição de dióxido de carbono fornece o carbo-xilato X que é usado sem puificação na etapa seguinte, fornecendo o cloretode acila XI em sua reação com cloreto de oxalila. O cloreto de acila XI é u-sado para a etapa seguinte sem outra purificação também: em sua reaçãocom diferentes aminas primárias ou secundárias o composto XI é convertidoem uma variedade de amidas primárias e secundárias XII que podem serderivatizadas por meio de uma substituição do átomo de cloro do anel depiridina. Desse modo, XII reagindo com 2-fluoro-4-nitrofenol em um solventede alto ponto de ebulição, tal como éter de difenila na presença de uma basetal como carbonato de potássio, produziu os derivados de nitro XIII que sãoentão reduzidos nas aminas II em tratamento com uma mistura de Ni-CI2/NaBH4. As aminas II (podem ser usadas para a etapa seguinte sem outrapurificação) em tratamento com ácidos N-aril(heteroaril)-malonâmicos (I) for-necem malonamidas III transportando os substituintes de amido no anel detiofeno tal como aqueles mostrados no Esquema C.Esquema D

<formula>formula see original document page 102</formula>

Legenda da figura:

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

Malonamidas de fórmula A-1 com base em tieno[3,2-t>]piridinatransportando substituintes de heteroarila em vez de porções de amido po-dem ser preparadas empregando procedimentos ilustrados no Esquema D.Desse modo, o tratamento do cloreto IX com uma base forte tal como n-BuLiseguido por uma adição de cloreto de tributilestanho fornece o derivado detributilestanila XIV. Este material reagindo com diferentes brometos de hete-roarila na presença de um catalisador de Pd (condições de acoplamento Stil-le) produz tienopiridinas substituídas por heteroarila XII (R = heteroarila) quepodem também ser derivatizadas por meio de uma substituição do átomo decloro do anel de piridina do sistema de anel de tienopiridina.

Esquema E

<formula>formula see original document page 103</formula>

Legenda da figura:

refluxo

Carbociclila

Heterociclila

ArilaHeteroarila (opcionalmente substituída)

Desse modo, XIV reagindo com 2-fluoro-4-nitrofenol em um sol-vente de alto ponto de ebulição, tais como éter de difenila na presença deuma base tal como carbonato de potássio, produziu os derivados de nitroXIII que são então reduzidos nas aminas II em tratamento com ferro em ummeio acídico. As aminas II (podem ser usadas para a etapa seguinte semoutra purificação) em tratamento com ácidos N-aril(heteroaril)-malonâmicos(I) fornecem malonamidas III transportando substituintes de heteroarila noanel de tiofeno tais como aqueles mostrados no Esquema D.

Malonamidas com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-1transportando substituintes de arila no anel e tiofeno, particularmente substi-tuintes de arila com porções básicas, podem ser preparados usando proce-dimentos ilustrados no Esquema E. Desse modo, tratamento do cloreto IXcom uma base forte tal como n-BuLi seguido por brominação ( por exemplo,com bromo elementar) fornece o brometo XV. Este material reagindo com 2-fluoro-4-nitrofenol em um solvente de ponto de ebulição elevado, tal comoéter de difenila na presença de uma base tal como carbonato de potássio,produziu o derivado de nitro XVI que sofreu uma reação com ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico na presença de uma base e um catalisador Pd(reação de acoplamento Suzuki) para fornecer derivado substituído por arilXVII com um grupo hidroxila livre. O grupo hidroxila foi substituído por umhalogênio (Por exemplo, cloreto usando o cloreto de tionila) para formar ocomposto XVIII que em tratamento com aminas secundárias e primárias foiconvertido em uma variedade de compostos substituídos por arila XII (R =arila substituída). O grupo nitro destas entidades básicas foi reduzido comNaBhVNiCfe para formar as aminas II. Estes intermediários (podem ser usa-dos para a etapa seguinte sem outra purificação) em tratamento com ácidosN-aril(heteroaril)-malonâmicos (I) fornecem malonamidas III transportandosubstituintes de arila com porções básicas, ligadas ao anel de tiofeno tal co-mo aqueles mostrados no Esquema E.<formula>formula see original document page 105</formula>

Esquema F

Legenda da figura:

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

Compostos com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula XIX po-dem ser preparados de acordo com um procedimento geral mostrado no Es-quema F, por meio de uma reação de acoplamento de amida entre ácidos 2-oxo-1-aril(heteroaril)pirrolidina-3-carboxílicos (XX) e derivados de tieno[3,2-b]piridina transportando um grupo amino (II). Ácidos XX podem ser prepara-dos seguindo o procedimento de literatura [S. Danishefsky, R.K.Singh.JACS, 1975, 97, 3239-3241] ou adquiridos se comercialmente disponíveis.

Esquema G

<formula>formula see original document page 105</formula>

Legenda da figura:

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)Compostos com base em tieno[3,2-b]piridina de fórmula XXI po-dem ser preparados por meio de uma reação de condensação (Esquema G)entre as aminas II e cloretos de 2-oxo-3-aril(heteroaril)-1-carbonila de umafórmula geral XXII. Cloretos de acila XXII podem ser preparados seguindo oprocedimento de literatura (Chem. Abstr.; 88; 6873 e P. Mayer, e outro; J.Med. Chem.; 2000, 43, 3653-3664) enquanto a reação pode ser realizadaem solventes apróticos tais como DCM, CHCI3, tolueno, éter de dimetila deetileno glicol, MeCN, DMF, DMSO, THF, dioxano e similares, na presença debases orgânicas tais como DIPEA, Et3N, DBU, DMAP, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, e similares.

Esquema H

<formula>formula see original document page 106</formula>

Legenda da figura:

Malonato de dietila, NaH

THF, Refluxo

Tolueno

Carbociclila

Heterociclila

Arila

Heteroarila (opcionalmente substituída)

4,4,4-Trifluoro-A/-aril(heteroaril)-3-(amino)butanamidas da fórmula geral XXIII podem ser obtidas por meio de uma seqüência de reação curtapartindo das II. As aminas II em tratamento com hemiacetal de etila de triflu-oroacetaldeído sob condições acídicas (por exemplo, na presença de ácido4-toluenossulfônico) em solventes polares tal como etanol são transforma-dos em /V-(1-etóxi-2,2,2-trifluoroetil)aminas da Estrutura geral XXIV. OsCompostos XXIV reagindo com malonatos sob forma de condições básicas2-(2,2,2-trifluoro-1-(amino)etil)malonatos tal como XXV. Os di-ésteres de a-mino XXV sofrem hidrólise alcalina para formar os ácidos malônicos inter-jnediários (não mostrados no Esquema A), que são também descarboxila-dos, para fornecer ácidos 4,4,4-trifluoro-3-(amino)butanóicos XXVI. ÁcidosXXVI são acoplados com diferentes aminas primárias ou secundárias usan-do técnicas padrão, para produzir o composto título XXIII.

Esquema I

<formula>formula see original document page 107</formula>

Legenda da figura:

Malonato de dietila

Refluxo

Tolueno

Carbociclila

Heterociclila

ArilaHeteroarila (opcionalmente substituída)

4,4,4-Trifluoro-/V-3-(ciclilamino)butanamidas da fórmula geralXXVII pode ser obtido por meio de uma seqüência de reação curta similarcomo no Esquema I usando os mesmos grupos de derivados de tienopiridinaHe aminas Ar-NH2. As aminas Ar-NH2 em tratamento com hemiacetal deetila de trifluoroacetaldeído sob condições acídicas (por exemplo, na presen-ça de ácido 4-toluenossulfônico) em solventes polares tal como etanol sãotransformados em A/-(1-etóxi-2,2,2-trifluoroetil)arilaminas da Estrutura geralXXVIII. Os compostos XXVIII reagindo com malonatos sob forma de condi-ções básicas 2-(2,2,2-trifluoro-1-(ciclilamino)etil)malonatos de dietila tais co-mo XXIX. Os di-ésteres de amino XXIX sofrem hidrólise alcalina para formaros ácidos malônicos intermediários (não mostrados no Esquema I), que sãotambém descarboxilados, para fornecer ácidos 4,4,4-trifluoro-3-(ciclilamino)butanóicos XXX. Ácidos XXX são acoplados à várias aminas daEstrutura geral II, usando técnicas padrão, para produzir o composto títuloXXVII.

Exemplos Particulares

Esquema 1

<formula>formula see original document page 108</formula>

Legenda da figura:Example = Exemplo.

Exemplo 1

N' (a-Fluoro-^ítienotS^-^piridin-T-ilóxOfeniO-A^-fenilmalonamida (5a)

Etapa 1. Ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1) (procedimento de duas etapas)

[0100] A uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (2,0 g, 14,7mmol) em DCM seco (100 ml) foi adicionado anilina (2,68 g, 3,6 mmol)e a mistura de reação foi agitada.a 0 °C durante 1 hora, evaporada, emseguida dissolvida em EtOAc, lavada com HCI diluído, NaHC03, e sal-moura. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio, fil-trada, e o solvente foi evaporado para fornecer 3-oxo-3-(fenilamino)propanoato de metila como um sólido marrom que foi usadosem outra purificação (2,8g, 100%, cru). A uma solução deste material(2,8 g, 14,5 mmol) em THF (40 ml) e água (20 ml) foi adicionado NaOH(1,16 g, 29 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite, e-vaporada (para remover o THF) e em seguida extraída com Et20. A fa-se aquosa foi acidificada para pH 1 e extraída com EtOAc. O extrato foisecado sobre Na2S04, filtrado e evaporado para fornecer o composto tí-tulo 1 como um sólido marrom, que foi usado sem outra purificação (2,0g, 77% de produção). MS (m/z): 18,0 (100%) (M+H), 202,0 (44%) (M+Na).

Etapa 2. 7-Clorotieno[3,2-b]piridina (2)

[0101] Uma suspensão agitada de tieno[3,2-£>]piridin-7-ol (5,0 g, 33,1mmol) em POCI3 (15 ml_) foi aquecida a 105°C em um banho de óleodurante 4 horas. A solução resultante foi resfriada à temperatura ambi-ente e o POCb foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi resfria-do em um banho de gelo/água e água fria foi adicionada. A mistura foitornada básica com solução de NH4OH concentrada e extraída com E-tOAc. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de sódio anidroso econcentrado para produzir óleo, que foi purificado por cromatografia decoluna (eluente EtOAc-hexano, 1:4) para fornecer o composto títulocomo um sólido marrom (4,5 g, 72% de produção). 1H NMR (400 MHz,CDCI3) õ (ppm): 8,60 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,60(d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H).

Etapa 3. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-£>]piridina (3)

[0102] Uma mistura de 2 (500 mg, 2,95 mmol), carbonato de potássio(1,62g, 11,8 mmol) e 2-fluoro-4-nitrofenol (603 mg, 3,85 mmol) foi aque-cida para 170 °C em éter de difenila (10 ml) durante 5 horas. A misturafoi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavadacom água. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódioanidroso e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna, gradiente eluente EtO-Ac-hexano (9:1) para EtOAc, para fornecer o composto título 3 (660 mg,76% de produção). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 8,60 (d, J= 5,54Hz, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,80 (d, J = 5,47 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,48 Hz,1H), 7,36 (t, J=7,63 Hz), 6,65 (m, 1H).

Etapa 4. A/1-(3-Fluoro-4-(tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida (5a)

[0103] A uma solução de 3 (660 mg, 2,27 mmol) em MeOH (10 ml) foiadicionado HCI concentrado (1 ml) e Fe (1,91g, 34,8 mmol), e a misturade reação foi agitada a 0 °C durante 3 horas, neutralizada com soluçãode NaHC03 aquosa e extraída com EtOAc, produzindo 3-fluoro-4-(tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-fenilamina (4) como um óleo escuro (500 mg,83%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. A uma solução daamina 4 (200 mg, 0,69 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1, 155 mg, 0,89 mmol), HOBT (121 mg,0,89 mmol) e EDC (198 mg, 1,035 mmol). A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite, evaporada até a securae o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A fase orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluenteEtOAc : hexano 3:1) para fornecer o composto título 5a (30 mg, 10% deprodução) como um sólido branco (após trituração com Et20). 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) õ" (ppm) :10,5 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,49 (d, J =5,48 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 2,35 e 13,01 Hz,1H), 7,59 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (dt, J= 1,96 e 7,43 Hz, 2H), 7,05(t, J = 7,24 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H).

Esquema 2

<formula>formula see original document page 111</formula>

Legenda da figura:

toluene = tolueno; e

Example = Exemplo.

Exemplo 2

/V,-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil- rH-imidazol-2-il)tieno[3,2-^]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida (5b)

Etapa 1. Ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1) (procedimento de uma etapa))A uma solução de anilina (13 ml_, 143 mmol) em DCM (290 ml_) foi adiciona-do TMSCI (18,2 ml_, 143 mmol) em temperatura ambiente e a mistura dereação foi agitada durante 1 hora. [Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. e Cou-turier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]. 2,2-Dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (20,6 g, 143 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãocombinada foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, despejadaem solução de NaHC03 saturada e extraída com EtOAc. A fase aquosa foicoletada, acidifiçada com HCI concentrado para pH -3 pela adição de 2N deHCI e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 anidro-so, filtrada e concentrada sob pressão reduzida fornecendo ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1, 16,82 g, 65% de produção) como um sólido bran-co. MS (m/z): 180,0 (25%) (M+H), 202,0 (100%) (M+Na).

Etapa 2: 7-Cloro-2-(tributilstannil)tieno[3,2-b]piridina (6)

A uma solução de 7-clorotieno[3,2-fc>]piridina 2 (9,82 g, 57,89 mmol) em THF(290 ml_) BuLi (2,5 N, 25 ml_) foi adicionado a -78°C e a mistura agitada du-rante 20 minutos na mesma temperatura. Cloreto de tributilestanho (63,68mmol, 17,3 ml_) foi adicionado em gotas e a mistura agitada durante 2 h a -78°C. A mistura homogênea desse modo obtida foi derramada em água (200ml_) e extraída com EtOAc (2x200 ml_). A fase orgânica foi coletada, secadasobre Na2S04 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia flash (eluente EtOAc/Hex 1:4) para fornecer 7-cloro-2-(tributilstannil)tieno[3,2-b]piridina (6, 24,79 g, 93% de produção) co-mo um xarope. MS (m/z): grupo de sinais centrados por volta de 460,1 (M+1).

Etapa 3: 7-Cloro-2-(1 -metil- 7H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (7)

A uma solução do derivado de estanho 6 (24,79 g, 54,05 mmol) e 2-bromo-1 -metil- 7H-imidazol (10,4 g, 64,86 mmol) rMcCalIum, P. W.: Weavers. R. T.:Grimmet, M. R.: Blackman. A. G.; Aust. J. Chem.; 52: 3 :1999: 159-166.1 emtolueno (180 ml_) Pd4 (5 g, 4,32 mmol) foi adicionado e, a mistura foi refluxa-da sob nitrogênio durante 2 dias, resfriada para temperatura ambiente. Umprecipitado foi formado o qual foi coletado por filtragem, lavado com Et2Ü esecado, para fornecer o composto título 7 como um sólido cinzento (12,72 g,94% de produção). MS (m/z): 250,0 (M+H).

Etapa 4: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-7H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (8)

Uma mistura de 7-cloro-2-(1-metil-7H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (7) (1,0 g, 4 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (0,942 g, 6 mmol) e K2C03(1,1 g, 8 mmol) em Ph20 (20 mL) foi agitada a 200 9C durante 24 horas. Amistura de reação resfriada foi diluída com DCM (200 mL) e extraída com1M de HCI (200 mL). A fase aquosa foi filtrada através de filtro de papel, ba-sificada (pH~10) com NH4OH concentrado para produzir uma mistura turvaque foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 anidro-so e concentrada sob pressão para fornecer o composto título 8 como umsólido alaranjado (0,667 g, 45% de produção). MS (m/z): 371,0 (M+H).Etapa 5: 3-Fluoro-4-(2-(1 -metil- 7H-imidazol-2-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)benzenamina (9)

A uma solução do composto nitro 8 e NiCI2-6H20 (2,02 g, 8,52 mmol) emMeOH/THF (45 mL/68 mL) a 0 QC foi adicionado NaBH4 (0,618 g, 16,3 mmol)em porções (1,50 g, 4,05 mmol) com agitação vigorosa. A mistura de reaçãofoi agitada durante 30 minutos a 0 QC e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo escuro resultante foi suspenso em 1M de HCI (10 mL) e a misturafoi basifiçada (pH~11) com NH4OH concentrado. A suspensão turva foi filtra-da; o resíduo sólido foi separado, lavado com água e secado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título 9 como um sólido marrom (0,73g,52% de produção), o qual foi empregado na etapa seguinte sem outra purifi-cação. MS (m/z): 341,1 (M+H).

Etapa 6: /S/í-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^-fenilmalonamida (5b)

A uma solução da amina 9 (80 mg, 0,235 mmol), ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1) (42 mg, 0,235 mmol) e BOP (114,6 mg, 0,259mmol) em DMF (2,4 mL), DIPEA (0,164 mL, 0,941 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura dereação foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada, lavadacom H20 e salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada. O resí-duo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc/MeOH 95:5) seguido porcristalização (MeOH) para fornecer o composto título 5b (11 mg, 9% de pro-dução). 1H NMR (DMSO-de) õ (ppm): 10,55 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,5 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (m,2H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,52(s, 2H). MS (m/z): 502,2 (M+H).

Esquema 3

<formula>formula see original document page 114</formula>

Exemplo 3

A/,-{3-Fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi]-fenil}-/V3-fenilmalonamida (5c)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1-metil-íH-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridina (10)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 7 (Exemplo 2, Etapa3) porém substituindo 2-bromo-1-metil-7/-/-imidazol por 4-bromo-1-metil-1H-imidazol fa) Beqtrup, M.: Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10,1990: 1050-1057. b) Beatrup, M.; Buli Soe. Chim. Bela: 97: 8-9:1988: 573-598. c) Bea-trup. M.: Larsen, P.: Chem. Pharm. Buli. 42. 9:1994: 1784-1790.1. o compôs-to título 10 foi obtido como um sólido não totalmente branco (29% de produ-ção). MS (m/z): 250,1 (M+H).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridina (11)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto nitro 8 (Exemplo 2,Etapa 4) porém substituindo o composto 7 pelo composto 10, o compostotítulo 11 foi obtido como um sólido vermelho (46% de produção). MS (m/z):371,1 (M+H). __________ _____L_ .

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(1 -metil- 7H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)benzenamina (12)

Seguindo-se o procedimento descrito para a amina 9 (Exemplo 2, Etapa 5)porém substituindo nitro-composto 8 pelo composto 11, o composto título 12foi obtido como um sólido vermelho (82% de produção). MS (m/z): 341,1(M+H).

Etapa 4: A/,-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil- 7H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-HóxiJfeniO-A^-fenilmalonamida (5c)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 5a (Exemplo 1, Etapa5) porém substituindo amina 9 pelo composto 12, o composto título 5c foiobtido como um sólido branco (78% de produção). MS (m/z): 502,0 (M+H).

Esquema 4<formula>formula see original document page 116</formula>

Exemplo 4

N-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)t^fenilmalonamida (5d)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1-etil-7H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (13)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 7 (Exemplo 2, Etapa3) porém substituindo 2-bromo-1-metil-7/-/-imidazol por 4-bromo-1-etil-1H-imodazol fa) Beqtrup. M.: Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44. 10,1990; 1050-1057. b) Beatrup, M.; Buli. Soe. Chim. Bela: 97; 8-9,1988; 573-598. c) Bea-trup, M.; Larsen. P.: Chem. Pharm. Buli. 42. 9,1994; 1784-1790.1, o compos-to título 13 foi obtido como um sólido amarelo (30% de produção). MS (m/z):263,9 (M+H).

Etapa 2: 2-(1 -Etil- 7tf-imidazol-4-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-t>]piridina (14)

Seguindo-se o procedimento descrito para 8 (Exemplo 2, Etapa 4) porémsubstituindo o composto 7 pelo composto 10, o composto título 14 foi obtidocomo um sólido amarelo (76% de produção). MS (m/z): 384,9 (M+H).

Etapa 3: 4-(2-(1 -Etil- 7H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (15)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 9 (Exemplo 2, Etapa5) porém substituindo composto nitro 8 pelo composto 14, o composto título15 foi obtido como um sólido amarelo (86% de produção). MS (m/z): 402,1 (M+H).

Etapa 4. A/1-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-AP-fenilmalonamida (5d)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 5a (Exemplo 1, Etapa5) porém substituindo a amina 9 pelo composto 15, o composto título 5d foiobtido em 57% de produção. MS (m/z): 516,0 (M+H).

Esquema 5

<formula>formula see original document page 117</formula>

Exemplo 5

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida (5e)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-fc]piridina (16)Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura do derivado de estanho 6(7,19 g, 15,7 mmol) e 5-bromo-1-metil-1 H-imidazol (2,02 g, 12,5 mmol) \a)Beqtrup, M.; Larsen. P.; Acta Chem. Scand. 44. 10: 1990; 1050-1057. b)Beqtrup, M.; Buli. Soe. Chim. Bela: 97: 8-9: 1988; 573-598. c) Beqtrup, M.;Larsen. P.; Chem. Pharm. Buli. 42. 9:1994; 1784-1790.1 em tolueno (20 mL)durante 5 minutos. Pd(PPh3)4 (1,50 g, 1,30 mmol) foi adicionado e nitrogêniofoi borbulhado por mais 5 minutos. Finalmente, a mistura foi refluxada sobnitrogênio durante a noite, a suspensão amarela resultante foi concentradasob pressão reduzida e então purificada com cromatografia flash (eluenteEtOAc/MeOH 90:10), para fornecer o composto título 16 como um sólidoamarelo (2,48 g, 79% de produção). MS (m/z): 250,0 (M+H).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-1/-/-imidazol-5-il)tieno[3,2-fc>]piridina (17)

Uma mistura do composto 16 (1,52 g, 6,09 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (3,87g, 24,6 mmol) e K2C03 (4,31 g, 31,2 mmol) em Ph20 (20 mL) foi aquecida a190 QC durante a noite. DCM (250 mL) foi adicionado à mistura marrom es-curo resultante, que foi então extraída com 1M de HCI aquoso. A camadaaquosa foi coletada, lavada com DCM e basificada com NH4OH. A misturaturva resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi combinada, filtra-da; o filtrado foi lavado com água, secado sobre Na2S04 anidroso e concen-trado sob pressão reduzida. O sólido amarelo resultante foi purificado porcromatografia flash, eluente EtOAc/MeOH (80:20) para fornecer o compostotítulo 17 como um sólido amarelo (0,96 g, 43% de produção). MS (m/z):371,0 (M+H).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)benzenamina (18)

A uma mistura agitada do composto nitro 17 (0,96 g, 2,59 mmol) e Ni-CI2-6H20 (1,24 g, 5,22 mmol) em MeOH/THF (26 mL/39 mL) a 0 SC, NaBH4(0,341 g, 9,01 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agi-tada durante 15 minutos, saciada com 1M de HCI (10 mL) e concentrada sobpressão reduzida para formar um resíduo verde, que foi então dissolvido em1M de HCI (250 mL) e basificado com NH4OH. A suspensão turva foi extraí-da com EtOAc, a camada orgânica foi coletada, filtrada, lavada com água eentão secada sobre Na2S04 anidroso. A evaporação desta solução forneceuo composto título 18 como um sólido marrom (0,46 g, 52% de produção), oqual foi empregado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z):341,1 (M+H).

Etapa 4. A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-í3]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^-fenilmalonamida (5e)

Seguindo-se o procedimento descrito para o composto 5b (Exemplo 2, Etapa6)-porém substituindo amina 9 pelo composto 18, o composto título 5e foiobtido em 5% de produção. MS (m/z): 502,0 (M+H).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 119</formula>

Exemplo 6

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida (5f)

Etapas 1-3: (7-Clorotieno[3,2-t>]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (21)

A uma solução agitada de 2 (11,91 g, 70,22 mmol) em THF seco (200 ml_) a-78 °C foi adicionado n-BuLi (33,70 ml_, 84,26 mmol, 2,5 M de solução emhexanos) e a suspensão resultante foi agitada durante 1 hora. Dióxido decarbono sólido (excesso) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer àtemperatura ambiente durante um período de 1 hora. O solvente foi removi-do sob pressão reduzida e o carboxilato de lítio resultante 19 foi empregadosem outra purificação (16,43 g, quantitativo). A uma suspensão agitada de19 (15,41 g, 70,22 mmol) em DCM seco (150 ml_) foi adicionado (COCI)2(12,25 mL, 140,44 mmol) e DMF seco (5 gotas). A mistura de reação foi a-quecida ao refluxo durante 3 horas. Os solventes foram evaporados paraproduzir 20, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Cloreto de acila 20..(8,14. g,.35,11 mmol) foi suspenso em DCM seco (300 mL) a 0°C, pirrolidina(3,22 mL, 38,62 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada du-rante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em EtOAc e lavado com água. A fase orgânica foi coletada e se-cada sobre sulfato de sódio anidroso, então filtrada e concentrada sob pres-são reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografiade coluna (eluente MeOH-CH2CI2, 2:98, 5:95) para fornecer o composto títu-lo 21 como um sólido marrom (16,07 g, 86% de produção). MS (m/z): 267,1(M+H).

Etapa 4: (7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-í7]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il) me-tanona (22)

Uma mistura de 21 (2,4 g, 8,89 mmol), K2C03 (4,97 g, 35,96 mmol) e 2-fluoro-4-nitrofenol (1,55 g, 9,89 mmol) foi aquecida a 150°C em éter de dife-nila (40 mL) durante 2 dias. A mistura foi purificada por cromatografia de co-luna (eluentes EtOAc-hexano 5:95, 2:8, então MeOH-EtOAc 2:98, 5:95) parafornecer o composto título 22 como um sólido amarelo (3,23 g, 93% de pro-dução). MS (m/z): 388,2 (M+H).

Etapa 4: (7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-ò]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (23)

A uma solução de 22 (3,23 g, 8,33 mmol) e NiCI2,6H20 (3,96 g, 16,66 mmol)em MeOH/THF (100/100 mL) foi adicionado NaBH4(1,24 g, 33,32 mmol). Amistura de reação foi agitada durante 1 hora, concentrada à secura e o sóli-do resultante foi dissolvido em 10% de HCI. A solução aquosa foi então tor-nada básica com solução de NH40H concentrada e extraída com EtOAc. Afase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concen-trada sob pressão reduzida para fornecer 23 como um sólido escuro (2,72 g,91% de produção). MS (m/z): 358,2 (M+H).

Etapa 5: A/1-(3-Fluoro-4-(2-(pirrolidina-1 -carbonil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxiJfenilJ-A^-fenilmalonamida (5f)

A uma solução de 23 (100 mg, 0,28 mmol), HOBT (49 mg, 0,36 mmol) eEDC (80 mg, 0,41 mmol) em DMF (5 ml_) foi adicionado ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (1) (65 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agi-tada durante 1 dia e foi. diluída com EtOAc. A solução resultante foi lavadacom água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentradapara fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (e-luentes MeOH-CH2CI2, 2:98, 5:95) para produzir um material sólido, que a-pós trituração com EtOAc/hexano forneceu 5f como um sólido branco (74mg, 51% de produção). MS (m/z): 519,2 (M+H).

Esquema 7

<formula>formula see original document page 121</formula>

Exemplo 7

(R)-A/1-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-£?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/\^-fenilmalonamida (5g)

Etapas 1 -3: (R)-(7-Clorotieno[3,2-/?]piridin-2-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metanona (24)

Seguindo-se os procedimentos descritos acima para o composto 21 (Exem-plo 5f, etapas 1-3) porém substituindo pirrolidina na Etapa 3 para (R)-/V,/V-dimetilpirrolidin-3-amina, o composto título 24 foi obtido como um sólidobranco (58% de produção). MS (m/z): 310,0 (M+H).

Etapa 4: (R)-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-t>]piridin-2-il)metanona (25)

Uma mistura da amida 24 (1,44 g, 4,65 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (2,21 g,14,1 mmol) e K2C03 (2,56 g, 18,5 mmol) em Ph20 (5,0 ml_) foi aquecida a1909C durante 3 horas. CHCI3 (100 mL) foi adicionado à mistura marrom es-curo resultante e então a mistura foi extraída com 1M de HCI. A fase aquosafoi lavada com CHCI3 e basificada com NH4OH (pH 11). A mistura turva re-sultante foi extraída com CHCI3 e a fase orgânica foi coletada, lavada comágua, secada sobre Na2S04 anidroso então concentrada sob pressão redu-zida. O material sólido amarelo remanescente foi purificado por cromatogra-fia flash, eluente CHCb/MeOH (95:5, então 80:20) para fornecer o compostotítulo 25 como um sólido branco (1,41 g, 3,28 mmol, 71% de produção). MS(m/z): 431,0 (M+H).

Etapa 5: (R)-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-fe]piridin-2-il)(3-(dimetilamino) pirrolidin-1-il)metanona (26)

A uma solução do composto nitro 25 (708 mg, 1,64 mmol) em AcOH (16 mL)a 90 °C, foi adicionado pó de ferro (928 mg, 16,6 mmol) e a mistura de rea-ção foi vigorosamente agitada durante 20 minutos. A suspensão cinzenta foidissolvida em 1N de HCI (50 mL) e lavada com CHCI3 (50 mL). A fase aquo-sa foi basificada com NH4OH para pH -10, extraída com CHCI3. A fase or-gânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada sob pres-são reduzida para fornecer o composto título 26 (506 mg, 77%) como umsólido branco. MS (m/z): 401,1 (M+H).

Etapa 6. (R)-/V1-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-fenilmalonamida (5g)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5a (Etapa 5, E-xemplo 1) porém substituindo a amina 9 pelo composto 26, o composto título5g foi obtido em 38% de produção. MS (m/z): 562,0 (M+H).

Tabela 1

<formula>formula see original document page 123</formula>

5c-f: Examples 3-7

<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>

Esquema 8

<formula>formula see original document page 124</formula>Exemplo 8

/V' 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tte^^(2-metoxifenil)malonamida (28a)

Etapa 1: ácido 3-(2-Metoxifenilamino)-3-oxopropanóico (27)

A uma solução de 2-metoxibenzenoamina (1,1 g, 8,93 mmol) em DCM (90mL) foi adicionado TMSCI (1,1 mL, 8,93mmol) em temperatura ambiente [Ri-go, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. e Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23;1989; 3073-3076.]. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos antesda adição de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,29g, 8,93mmol) e então aagitação foi continuada mistura durante mais 2 horas. Água (1 mL) foi adi-cionado, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo foi despejado em solução de NaHC03 saturada , e extraído com EtO-Ac. A fase aquosa foi coletada, acidificada com HCI concentrado para pH ~4,extraída com EtOAc, o extrato foi secado sobre Na2S04 anidroso e concen-trado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente CH-Cl3/MeOH/AcOH 9:1:0,1) para fornecer o composto 27 (0,56 g, 30% de pro-dução) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 12,62 (bs, 1H),9,52 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (s,2H). MS (m/z): 210,1 (M+H).

Etapa 2: A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida (28a)

A uma solução do ácido (27) (75 mg, 0,36 mmol) e HOBt (54 mg, 0,40 mmol)em DMF (6 mL), foi adicionado amina 9 (135 mg, 0,40 mmol). Após agitaçãodurante 5 minutos, EDC (84 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada durante mais 4 horas em temperatura ambiente. A misturade reação foi derramada em solução de NaHC03, extraída com EtOAc; afase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada. Oresíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Aquasil C-18, gradienteMeOH/água de 60:40 para 95:5) para fornecer 28a (105 mg, 55% de produ-ção) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,80 (s, 1H),9,62 (s, 1H), 8,66 (d. 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (s,1H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). MS (m/z): 532,0 (M+H).Exemplo 9

N'-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-^metoxifenil)malonamida (28b)

<formula>formula see original document page 126</formula>

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 28a (Exemplo 8,Etapa 2) porém substituindo a amina 9 pela amina 15, o composto título 28bfoi obtido em 69% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,78 (s, 1H),9,62 (s, 1H), 8,66 (d. 1H), 8,37 (amplo, s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H),7,94 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (d,1H), 6,89 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,42 (t, 3H). MS (m/z): 546,0(M+H).

Exemplo 10

N'-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida (28c)

<formula>formula see original document page 126</formula>

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 28a (Exemplo 8,Etapa 2) porém substituindo a amina 9 pela amina 18, o composto título 28cfoi obtido em 24% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,58 (s, 1H),9,62 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (t,1H), 7,41 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 2H) 6,63 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H),3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H). MS (m/z): 531,8 (M+H).

Esquema 9<formula>formula see original document page 127</formula>

Exemplo 11

/V^3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tien^(2-fluoroxifenil)malonamida (30a)

Etapa 1: ácido 3-(2-Fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (29)

A uma suspensão de 2-fluorobenzenoamina (1 ml_, 7,80 mmol) em DCM (78mL) foi adicionado TMSCI (0,99 ml_, 7,80 mmol) em temperatura ambiente[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. e Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23;1989; 3073-3076.]. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos então2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,12 g, 7,80 mmol) foi adicionado e a mis-tura combinada foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em solução de NaHC03, que foilavada com EtOAc. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi acidi-ficada com HCI concentrado para pH ~3, extraída com EtOAc; o extrato foisecado (Na2S04 anidroso) e concentrada. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (eluente CHCl3/MeOH/AcOH 8:1:0,1) para fornecer o ácido29 (0,4 g, 26% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 12,67 (s, amplo, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12(m, 1H), 3,43 (s, 2H). MS (m/z): 198,0 (M+H).

Etapa 2: A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-fluoroxifenil)malonamida (30a)

Partindo da amina 9 e seguindo o procedimento descrito acima para o com-posto 28a (Exemplo 8, Etapa 2) porém substituindo o ácido 27 pelo ácido 29,o composto título 30a foi obtido como um sólido branco in 5% de produção.1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,56 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,50 (d. 1H), 7099-7,95 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,50 (t, 2H) 7,42 (dd, 1H), 7,40 (s,1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,69 (d. 1H), 4,00 (s,3H), 3,64 (s, 2H). MS (m/z): 520,1 (M+H).

Exemplo 12

A/J-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V3-(2-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (30b)

<formula>formula see original document page 128</formula>

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 30a (Exemplo 12,Etapa 2) porém substituindo a amina 9 pela amina 15, o composto título 30bfoi obtido em 42% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,55 (s, 1H),10,05 (s, 1H), 8,41 (d. 1H), 7,97 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d,1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H),6,57 (d, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 534,0 (M+H).

Esquema 10

<formula>formula see original document page 128</formula>

Exemplo 13A/^3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2Hl)tieno[3,2-ô]piridin-7-ilóxi)fenmetil-A^-fenilmalonamida (32)

<formula>formula see original document page 129</formula>

Etapa 1: ácido 3-(Metil(fenil)amino)-3-oxopropanóico (31)

Uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (1 mL, 9,32 mmol) e N-metil anilina (1,01 mL, 9,32 mmol) em DCM (18,6 mL) foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzi-da e o resíduo (éster de metila de ácido /V-metil-/V-fenil-malonâmico, 2,55 g)foi dissolvido em THF (9 mL). Uma solução de LiOH x H20 (0,782 g, 18,64mmol) em água (9 mL) foi adicionada e a mistura agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida e a solu-ção aquosa remanescente foi acidificada com 1N de HCI (até o pH~3) entãoextraída com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzidapara fornecer o ácido 31 (1,67 g, 93% de produção) como uma espuma mar-rom. MS (m/z): 194,0 (M+H).

Etapa 2: A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxOfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida (32)

A uma solução da amina 9 (80 mg, 0,235 mmol), ácido 31 (47 mg, 0,235mmmol), e BOP (114,6 mg, 0,254 mmol) em DMF (2,4 mL), DIPEA (0,164mL, 0,941 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL),água (50 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de um filtro de papel.

A fase orgânica foi separada, lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL),secada (Na2S04 anidroso) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia flash (eluente EtOAc/MeOH 10:1) para for-necer o composto título 32 (36,2 mg, 30% de produção) como um sólidocremoso. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,29 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz,1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 8H), 7,03 (s, 1H),6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,52 (3H, s). MS (m/z):516,3 (M+H).

Esquema 11

<formula>formula see original document page 130</formula>

Exemplo 14

A/Ms-Fluoro^-^-O -metil-1 H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi]-fenil}-N3-piridin^-il-malonamida (34)

Etapa 1: 3-oxo-3-(piridin-4-ilamino)propanoato de lítio (33)

Uma mistura de 3-cloro-3-oxopropanoato (1 mL, 9,32 mmol), piridin-4-amina(0,88 g, 9,32 mmol), e EfeN (1,3 mL, 9,32 mmol) em DCM (18,6 mL) foi agi-tada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada eo resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente EtOAc/MeOH, 19/1)para produzir 3-oxo-3-(piridin-4-ilamino)propanoato de metila (507,7 mg).Parte deste material (207 mg) foi redissolvido em THF (1 mL); tratado comLiOH x H20 (90 mg, 2,14 mmol) em H20 (1 mL) durante 1 hora em tempera-tura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi liofi-lizado para fornecer o composto título 33 (contendo 1 equivalente LiCI)(243,1 mg, 100% de produção) como um sólido branco, o qual foi emprega-do na etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 181,0 (M+H).

Etapa 2: A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-NóxOfenilJ-A/^piridin^-iOmalonamida (34)

O composto título foi obtido partindo da amina 9 de acordo com o procedi-mento descrito para 5b (Exemplo 2, Etapa 6) porém substituindo o ácido 27pelo sal 33 (57 mg, 0,251 mmol). Após a purificação (HPLC preparativa, co-luna C-18, MeOH 60% para MeOH 95% em água) o composto título 34 foiobtido como um sólido macio branco em 23% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) õ" (ppm): 10,68 (s, 2H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,9 Hz, 1H),8,31 (bs, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (m,2H), 7,03 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,57 (s,2H), 2,52 (2H, s). MS (m/z): 503,3 (M+H).

Esquema 12

<formula>formula see original document page 131</formula>

Exemplo 15

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-/3]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(pirrolidin-3-il)malonamida (36)

Etapa 1: 3-(3-cloro-3-oxopropanamido)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-Butila(35)

Uma mistura de 3-cloro-3-oxopropanoato (0,235 mL, 2,2 mmol), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila (410 mg, 2,2 mmol), DCM (4,4mL) e DIPEA (0,766 mL, 4,4 mmol) foi agitada durante 2 horas em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi re-dissolvido em THF (2,2 mL), tratado com LiOH x H20 (0,185 g,4,4 mmol) em água (2,2 ml_) durante 2 horas em temperatura ambiente econcentrado sob pressão reduzida para remover o THF. A solução aquosaremanescente foi extraída com EtOAc, acidificada com 2N de HCI (atépH~5), extraída novamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre Na2S04 anidroso, filtrado e concentrado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título 35 (286 mg, 48% de produção) co-mo uma espuma marrom claro o qual foi empregado na etapa seguinte semoutra purificação. MS (m/z): 273,1 (M+H).

Etapa 2: A/7-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxiJfenilJ-A^-Ípirrolidin-S-iOmalonamida (36)

<formula>formula see original document page 132</formula>

[0104] A uma solução da amina 9 (80 mg, 0,235 mmol), ácido 35 (64mg, 0,235 mmol) e BOP (114,6 mg, 0,254 mmol) em DMF (2,4 mL) foiadicionado DIPEA (0,164 mL, 0,941 mmol) e a mistura agitada 2 horasem temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) e água (50 mL) foram adi-cionados e a mistura foi filtrada através de um filtro de papel. A fase or-gânica foi coletada, lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL), seca-da sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente EtOAc/MeOH7:1) fornecendo 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1 /-/-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-3-oxopropanamido)pirrolidina-1-carboxilatode terc-butila (35a, 29,7 mg, 21% de produção) como um sólido trans-parente. MS (m/z): 595,1 (M+H). Este material foi dissolvido em uma so-lução de TFA (0,5 mL) e DCM (0,5 mL) e agitado durante 1 hora emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzida, água foi adicionado ao resíduo e a mistura foi liofilizada.

O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna AquasilC-18, gradiente: MeOH 60% para MeOH 95% em água) para fornecer ocomposto título 36 como sal de tris-trifluoroacetato (13,9 mg, 35%), só-lido macio cremoso. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,51 (s, 1H), 8,81(bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H),7,86 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (s,1H), 6,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 1H),3,36-3,20 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). MS (m/z):495,2 (M+H).

Esquema 13

<formula>formula see original document page 133</formula>

Exemplo 16

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-t)]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-metil-A^-fenilmalonamida (38)

Etapa 1: 2-Metil-ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (37)

[0105] Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 1 (E-xemplo 2, Etapa 1, Esquema 2) o composto título 37 foi obtido como umsólido branco (58% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 12,61(s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,47 (q,1H), 1,31 (d, 3H). MS (m/z): 194,1 (M+H).

Etapa 2: /VJ-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-NóxOfenil^-metil-A^-fenilmalonamida (38)

[0106] Partindo da amina 9 e seguindo o procedimento descrito acimapara o composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2) porém substituindo ácido 27pelo ácido 37, o composto título 38 foi obtido como um sólido branco(20% de produção). 1H NMR (d6-DMSO) õ (ppm): 10,99 (s, 1H), 10,51(s, 1H), 8,64 (d. 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 2H)

7,57-7,48 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,08 (s, 3H),1,18 (s, 3H). MS (m/z): 516,1 (M+H).

Esquema 14<formula>formula see original document page 134</formula>

Exemplo 17

N' 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-to]piridin-7-ilóxi)feni^metil-N-fenilmalonamida (40)

Etapa 1: ácido 3-Oxo-3-(piridina-3-ilamino)propanóico (39)

[0107] A uma suspensão de piridina-3-amina (1 g, 10,6 mmol) em DCM(100 mL) foi adicionado TMSCI (1,3 ml_, 10,6 mmol) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos 2,2-Dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,44 g, 10,6 mmol) foi adicionado e amistura combinada agitada durante a noite e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em solução diluída de NaHC03 e la-vado com EtOAc. A fase aquosa foi coletada e acidificada com HCIconcentrado para pH ~3 e extraída com EtOAc. O extrato foi secadosobre Na2S04 anidroso, filtrado e concentrado. O sólido remanescentefoi purificado por cromatografia flash (eluente CHCl3/MeOH/AcOH8:1:0,1) para fornecer o composto título 39 como um sólido branco (0,5g, 26% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ" (ppm): 12,04 (bs, 1H), 9,67(s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 2,97 (s, 2H). MS (m/z):181,1 (M+H).

Etapa 2: A/í-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxOfeniO-A^-Ípiridina-S-iOmalonamida (40)

[0108] A uma solução de ácido 39 (58 mg, 0,32 mmol) e HOBt (47 mg,0,35 mmol) em DMF (5 ml_), foi adicionado amina 9 (108 mg, 0,32mmol). Após agitação durante 5 minutos, EDC (75 mg, 0,39 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente então derramada em solução de NaHC03 diluído e ex-traída com EtOAc. O extrato foi secado sobre Na2S04 anidroso, filtradoe concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (AquasilC-18, gradiente: MeOH em água 60% para 95%) para fornecer o com-posto título 40 como um sólido branco. (20 mg, 12%) 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,65 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,26(dd, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,41 (m,2H), 7,35 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,56 (s, 2H). MS (m/z):503,1 (M+H).

Exemplo 18

A/-{3-Fluoro-4-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi]-fenil}-A^-piridin-3-il-malonamida (41)

[0109] Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 40(Exemplo 17, Etapa 2, Esquema 14) porém substituindo a amina 9 pelaamina 12, o composto título 41 foi obtido em 33% de produção (Esque-ma 14) 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,58 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,74(d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,77 (s,1H), 7,48 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (q, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,88 (s, 3H),3,54 (s, 2H). MS (m/z): 502,7 (M+H).

Esquema 15<formula>formula see original document page 136</formula>

Exemplo 19

/V7-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-íj]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(piperidin-4-il)malonamida (43)

Etapa 1: ácido 3-(1-(ferc-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)-3-oxopropanóico(42)

[0110] Uma mistura de hidrocloreto de 4-aminopiperidina-1-carboxilatode ferc-butila (512 mg, 2,16 mmol), 3-cloro-3-oxopropanoato de metila(232 uL, 2,16 mmol), e DIPEA (828 uL, 4,75 mmol) em DCM (20 ml_) foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi remo-vido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiaflash (eluente EtOAc) para fornecer 4-(3-metóxi-3-oxopropanamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólidobranco (500 mg, 78%). MS (m/z): 301,1 (M+H). Este material (500 mg,1,67 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF/H20 (2 mU2 mL71 mL), e LiOHx H20 (280 mg, 6,75 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de rea-ção foi agitada durante 2 horas, o solvente foi removido sob pressão re-duzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluenteCH3CI/MeOH/AcOH) para fornecer o composto título 42 (300 mg, 63%de produção) como xarope amarelado. MS (m/z): 287,1 (M+H).Etapa 2: A/í-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^-Ípiperidin^-iOmalonamida (43)

[0111] A uma solução de ácido 42 (76 mg, 0,266 mmol) e HOBt (40 mg,0,30 mmol) foi adicionado amina 9 (100 mg, 0,29 mmol) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. EDC (62 mg, 0,32mmol) foi adicionado e a mistura combinada foi agitada durante mais 48horas. Mais 42 (38 mg, 0,133 mmol) e EDC (31 mg, 0,16 mmol) foramadicionados e a mistura de reação foi agitada durante outras 24 horas.

Novamente mais 42 (38 mg, 0,133 mmol) e EDC (31 mg, 0,16 mmol) fo-ram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante mais 24 ho-ras então dividida entre EtOAc e solução de NaHC03. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso e então con-centrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer4-(3-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-3-óxopropanamido)piperidÍna-1 -carboxilato de terc-butila 42a (20 mg, 13% de produção) como um sólido branco. Este ma-terial foi dissolvido em uma solução de TFA/DCM (1 mL/2 ml_), agitadodurante 20 minutos e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa (coluna Aquasil C-18, gradiente, MeOH 60% para MeOH95% em água) para fornecer o composto título 43 como um sal de tris-trifluoroacetato (31 mg, 99%), sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 10,49 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,00 (s,1H), 7,86 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,26 (s, 1H),6,74 (d, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,92(m, 2H), 1,56 (m, 2H). MS (m/z): 509,1 (M+H).

Esquema 16<formula>formula see original document page 138</formula>

Exemplo 20

Ester de piperidin-4-il de ácido N-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-malonâmico (45)

Etapa 1: ácido 3-(1-(ferc-Butoxicarboni)piperidin-4-ilóxi-3-oxopropanóico (44)[0112] Uma mistura de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1

g, 4,97 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,72 g, 4,97 mmol)em tolueno foi refluxada durante a noite [Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahe-dron Lett.\ 44; 40: 2003; 7494-75021. O solvente foi removido sob pres-são reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de NaHC03.A fase aquosa foi coletada, acidificada com 2N de HCI e extraída com

EtOAc. O extrato foi concentrado para fornecer o composto título 44(0,816 g, 57% de produção) como xarope incolor. MS (m/z): 288,1(M+H).

Etapa 2: Ester de piperidin-4-il de ácido N-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-malonâmico (45)

[0113] A uma solução de amina 9 (355 mg, 1,05 mmol), ácido 44 (300mg, 1,05 mmol) e BOP (464 mg, 1,05 mmol) em DMF (10 ml_), DIPEA(0,22 ml_, 1,26 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperaturaambiente durante 2 horas, dividida entre EtOAc e água. A fase orgânicafoi coletada, lavada com salmoura; secada sobre Na2S04 anidroso, fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (e-luente EtOAc/MeOH) seguido por cristalização de MeOH, para produzirum material sólido o qual foi dissolvido em DCM (1 ml_) e TFA (1 ml_),agitado durante 30 minutos e concentrado para fornecera composto al-vo 45 como um sal de tris-trifluoroacetato (30 mg, 5% de produção). 1HNMR (DMSO-de) õ" (ppm): 10,61 (s, 1H), 8,57 (d. 1H), 8,47 (bs, 1H),8,42 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (s, 2H),7,51 (t, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,0 (m, 4H), 4,02(s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,15 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). MS (m/z):510,0 (M+H).

Esquema 17

<formula>formula see original document page 139</formula>

Exemplo 21

Ester de fenila de ácido N-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-malonâmico (47)

Etapa 1: ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanóico (46)

[0114] Uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (5 g, 34,69mmol) e fenol (3,26 g, 34,69 mmol) em tolueno (69 ml_) ÍRvu, Y.; Scott.A. I.; Tetrahedron Lett.: 44: 40: 2003; 7494-75021. foi refluxada durante5 horas, resfriada à temperatura ambiente, e extraída com solução deNaHCC>3 saturada, o extrato aquoso foi lavado com tolueno e acidifica-do com HCI concentrado (pH ~3). A solução acídica foi extraída comDCM e a fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidroso, fil-trada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto tí-tulo 46 (3,88 g, 21,55 mmol, 62%) como um sólido branco. MS: 181,1(M+H).

Etapa 2: Ester de fenila de ácido N-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-malonâmico (47)

[0115] A uma solução de ácido 46 (63,5 mg, 0,353mmol) em DCM (3,5ml_) contendo uma gota de DMF foi adicionado cloreto de oxalila (0,032mL, 0,37 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada 1 hora em temperaturaambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (0,7 mL) eadicionado a uma solução da amina 9 (100 mg, 0,294 mmol) em umamistura de DMF (0,5 mL) e DCM (2,5 mL). A mistura de reação foi agi-tada durante 2 horas em temperatura ambiente e o DCM foi removidosob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado comágua. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa (coluna Aquasil C-18, gradiente, MeOH 60% para MeOH95% em água) para fornecer 47 (4,8 mg, 3,2% de produção) como umsólido macio branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,70 (s, 2H), 8,5 (d,J = 5,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,5 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H),7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,99(s, 3H), 3,81 (s, 2H). MS (m/z): 503,3 (M+H).Esquema 18<formula>formula see original document page 141</formula>

48: Example 22

Exemplo 22

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (48)

Etapa 1. 2-Bromo-7-cloro-tieno[3,2-b]piridina (49)

[0116] A uma solução agitada de 2 (10,12 g, 5,59 mmol) em THF seco(200 ml) a -78°C foi adicionado n-BuLi (24 ml, 76,7 mmol, 2,5 M de so-lução em hexanos) e a suspensão resultante foi agitada durante 15 mi-nutos. Bromo (18,9 g, 120 mmol) foi vagarosamente adicionado e a mis-tura de reação foi agitada durante mais 30 minutos, saciada com água ediluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e secada sobre sulfatode sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purifi-cação por cromatografia de coluna (eluente EtOAc/Hexano 9:1) forne-ceu o composto título 49 (10,5 g, 71% de produção) como um sólidoamarelo. 1H NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,62 (d, J= 5,09 Hz, 1H), 7,92 (s,1H), 7,59 (d, J=5,09 Hz, 1H).

Etapa 2. 2-Bromo-7-(2-fluoro-4-nitro-fenóxi)-tieno[3,2-£)]piridina (50)

[0117] Uma mistura de 49 (5,1 g, 20,5 mmol), carbonato de potássio(5,65 g, 4 mmol) e 2-fluoro-4-nitrofenol (4,82 g, 30,7 mmol) foi aquecidaa 190°C em Ph20 (25 ml) durante 3 horas. Após resfriar à temperaturaambiente ela foi diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente etil aceta-to/hexano 3:1) para fornecer o composto título 50 como um sólido ama-relo (5,4 g, 71 % de produção). 1H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 8,55 (d, J =5,28 Hz, 1H), 8,46 (dd, J= 2,5 e 10,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H),7,87 (s, 1H), 7,72 (t, J= 8,4 Hz), 6,99 (d, J= 5,47 Hz, 1H).

Etapa 3. (4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-t>]piridin-2-il)fenil)metanol (51)

[0118] A uma solução de 50 (1,0 g, 2,71 mmol) em DME seco (20 ml)foi adicionado ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (823 mg, 5,4 mmol),NaHC03 (682 mg, 8,13 mmol), CsF (820 mg, 5,4 mmol) e água (10 ml),e a mistura de reação foi refluxada sob nitrogênio durante 2 horas. Apósresfriar à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão re-duzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução resultante foi la-vada com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O fil-trado foi evaporado e o sólido resultante foi triturado com Et^O para for-necer o composto título 51 como um sólido branco (880 mg, 82% deprodução). MS (m/z): 397,1 (M+H).

Etapa 4. 2-(4-(Clorometil)fenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-t>]piridina(52)

[0119] O álcool 51 (880 mg, 2,22 mmol) foi suspenso em SOCI2 (10 ml)e a mistura de reação foi refluxada durante 1 hora, resfriada e cuidado-samente derramada em mistura de gelo/água. Um precipitado formou-se, o qual foi coletado por filtragem e lavado com mais água fria. O ma-terial foi secado sob pressão reduzida e empregado diretamente napróxima etapa (produto cru, >100% de produção). MS (m/z): 415,1(M+H)Etapa 5. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)tieno[3,2-ò]piridina (53)

[0120] A uma suspensão de 52 (444 mg, 0,98 mmol, material cru da e-tapa anterior) em iPrOH (10 ml) foi adicionado pirrolidina (210 mg, 2,96mmol) e a mistura de reação foi réfluxada durante 4 horas. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc.A solução foi lavada com água e a camada orgânica foi coletada, seca-da sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi evaporado e oóleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes E-tOAc para 30% de MeOH em EtOAc), para fornecer o composto título53 (200 mg, 45% de produção) como um sólido alaranjado. MS (m/z):450,2 (M+H).

Etapa 6. 3-Fluoro-4-[2-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenilamina (54)

[0121] A uma solução do composto nitro 53 (256 mg, 0,57 mmol) emuma mistura de MeOH (12 ml_) e THF (4 ml_) a 0°C foi adicionado Ni-CI2,6H20 (279 mg, 1,14 mmol), seguido por adição em porções de Na-BH4 (87 mg, 2,27 mmol). A mistura de reação tornou-se escura após 15minutos, e foi filtrada através de uma almofada de Celita; o filtrado con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 2N de HCI eos sólidos foram removidos por filtragem. O filtrado foi basificado comNH4OH para pH -10 então extraída com EtOAc. A fase orgânica foiconcentrada para fornecer o composto título 54 (260 mg, cru, >100% deprodução, HPLC puro) como uma espuma amarelada. MS (m/z): 420,1(M+H).

Etapa 7. /V7-(3-Fluoro-4-(2-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (48)

[0122] A uma solução de amina 54 (260 mg, 0,57 mmol, cru) em DMF(6 mL), foram adicionados ácido 27 (108 mg, 0,52 mmol) e HOBt (77mg, 0,57 mmol). Após agitação durante 5 minutos, EDC (120 mg, 0,63mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante mais 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Aquasil C-18, gra-diente, MeOH 60% para MeOH 95% em água) para fornecer o compos-to título 48 (160 mg, 46% de produção) como um sólido branco. 1H NMR(DMSO-de) õ (ppm): 10,87 (bs, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,60 (d.1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 1H),7,05 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,84(s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m,2H). MS (m/z): 610,0 (M+H).

Exemplo 23

/V7-(4-(2-(1 -Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida (55)

Esquema 19

<formula>formula see original document page 144</formula>

[0123] A uma solução da amina 56 (WO 2006010264) (189 mg, 0,513mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado o ácido 1 (184 mg, 2 eq, 1,03mmol), HOBT (139 mg, 2 eq, 1,03 mmol) e EDC (197 mg, 2 eq, 1,03mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te a noite, concentrada à secura e dividida entre EtOAc/MeOH e água.

A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purifica-do por cromatografia de coluna (10% MeOH em Et20 para 20% MeOHem Et20) para fornecer o composto título 55 (80 mg, 29% de produção)como um sólido macio amarelo. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) õ (ppm)10,55 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,44e 13,11 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H),7,42 (m, 4H), 7,30 (dt, J= 2,15 e 6,65 Hz, 1H), 7,07 (dt, J= 1,17 e 2,35Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 0,78 e 5,52 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,24 Hz, 2H),3,50 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,24 Hz, 3H). MS (m/z): 530,0(M+H).

Exemplo 24

N1-Cicloexil-/v*-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol^fluorofenil)malonamida (57)

Esquema 20

<formula>formula see original document page 145</formula>

Etapa 1: ácido 3-(Cicloexilamino)-3-oxopropanóico (58)

[0124] A uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (2,2 g, 16,1mmol) em DCM seco (30 ml) a 0 °C foi adicionado cicloexilamina (4,0 g,40,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi lavada com HCI diluído, NaH-C03 saturado em seguida bastante salmoura. A fase orgânica foi cole-tada, secada sobre sulfato de sódio anidroso em seguida filtrada e con-centrada. A amida crua resultante foi empregada diretamente na próxi-ma etapa sem nenhuma purificação adicional (3,2 g, 100%). A uma so-lução deste material (500 mg, 2,51 mmol) em THF/água (1:1, 20 ml) foiadicionado NaOH (200 mg, 5,02 mmol) e a mistura foi agitada durante 3horas em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com Et20 emseguida a fase aquosa foi acidificada para pH 1 e extraída com EtOAc.A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidroso emseguida filtrada e concentrada para fornecer o composto título 58 comoum sólido bege (450 mg, 97% de produção). MS (m/z): 186,2 (M+H).Etapa 2: A/1-Cicloexi!-A^-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í>]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)malonamida (57)

[0125] O composto título foi obtido partindo da amina 15 (117 mg, 0,33mmol) de acordo com o procedimento descrito para 55 porém substitu-indo o ácido 1 pelo ácido 58 (122 mg, 0,66 mmol). Após a purificaçãopor cromatografia de coluna (EtOAc para 10% MeOH em EtOAc) ocomposto título 57 foi obtido como um sólido rosado (7 mg, 5% de pro-dução). 1H NMR (DMSO-de) õ (ppm): 10,45 (s, 1H), 8,40 (d, J= 5,48 Hz,1H), 8,00 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (dd, J= 2,35 e 13,11Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,54 (dd, J= 0,78 e5,48 Hz, 1H), 4,01 (q, J= 7,24 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 1,65(m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,39 (t, J= 7,24 Hz, 3H), 1,16 (m, 4H). MS (m/z):522,1 (M+H).

Esquema 21

<formula>formula see original document page 146</formula>

Exemplo 25

(S)-A/7-(4-(2-(4-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxO-S-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida (59)

Etapa 1: (S)-1-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridin-2-il)benzil)-A/,A/-dimetilpirrolidin-3-amina (60)

[0126] A uma suspensão de 52 (1,0 g, 2,41 mmol) em DME (~ 20 ml) foiadicionado (S)-A/,A/-dimetilpirrolidin-3-amina (413 mg, 3,62 mmol) e TEA(486 mg, 2 eq, 4,82 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxodurante uma hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura am-biente, filtrada em seguida concentrada. A mistura foi dividida entre E-tOAc/H20 e o sistema bifásico foi filtrado e o sólido amarelo resultantefoi coletado por filtragem para fornecer o composto título 60 (450 mg,38% de produção). A fase orgânica foi separada do sistema bifásico;ela foi então secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (9:1 EtOAc:MeOH + 1% de solu-ção de NH40H concentrado) para fornecer uma quantidade adicionalde 60 (82 mg, 7% de produção). MS (m/z): 493 (M+H).

Etapa 2: (S)-A/1-(4-(2-(4-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-T-ilóxiJ-S-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida (59)

[0127] A uma suspensão do 60 (200 mg, 0,41 mmol) em MeOH (~ 5 ml)e água (~2 ml) foi adicionado cloreto de amônio (18 mg, 0,84 eq, 0,34mmol) e Fe (207 mg, 9 eq, 3,69 mmol) e a mistura de reação foi aque-cida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, filtrada através de celita em seguida concentra-da. A mistura foi dividida entre DCM/H20 e o DCM foi coletado, secadosobre Na2S04, filtrado e concentrado para fornecer a amina 61, que foiusada diretamente na etapa seguinte (189 mg, 100%).

[0128] A uma solução do ácido 1 (148 mg, 2 eq, 0,826 mmol) em DCMseco (7 ml), a 0 °C, foi adicionado, BOPCI (210 mg, 2 eq, 0,826 mmol) ea mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Uma solução daamina 61 (189 mg, 0,409 mmol) e iPr2NEt (316 mg, 6 eq, 2,45 mmol)em DCM seco (~7 ml) foi então adicionada e a mistura de reação foi a-gitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada à secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03saturada, a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução saturadade NaHC03 em seguida coletada, secada sobre sulfato de sódio e fil-trada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purifica-do por cromatografia de coluna (2:8 MeOH/EtOAc +1% de solução deNH4OH) para fornecer o produto desejado 59 como um sólido não to-talmente branco (54 mg, 21% de produção), 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 10,73 (s, 1H), (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,48 (d, J= 5,48 Hz, 1H),

8.20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, J= 2,15 e 13,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J =

8.21 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8,41 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,43Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 0,78 e 5,48 Hz, 1H), 3,60 (m, 10H), 2,64 (m, 2H),2,51 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). MS(m/z): 624,0 (M+H). (formiato)

Esquema 22

<formula>formula see original document page 148</formula>

Exemplo 26

/7-(3-f luoro-4-(2-(piridin-4-il)tieno[3J2-to]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida (62)

Etapa 1: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(piridin-4-il)tieno[3,2-b]piridina (63)[0129] Uma mistura do composto nitro 50 (890 mg, 2,41 mmol), ácidopiridin-4-ilborônico (593 mg, 2 eq, 4,82 mmol), CsF (1,1 g, 3 eq, 7,23mmol) e Pd(PPh3)4 (278 mg, 0,1 eq, 0,241 mmol) foram suspensos emDME (30 ml) e NaHC03 (607 mg, 3 eq, 7,23 mmol), dissolvido em umaquantidade mínima de água, foi adicionado. A mistura foi desaerada porN2 borbulhante através da solução durante 10 minutos, aquecida ao re-fluxo durante 4 horas e concentrada à secura. O resíduo formado foidissolvido em DCM e lavado com água. O DCM foi coletado, secadosobre sulfato de sódio, filtrado e o DCM foi removido por evaporação. Osólido resultante foi triturado com Et20 para fornecer o composto título63 (660 mg, 75% de produção), o qual foi empregado sem outra purifi-cação. MS (m/z): 368,0 (M+H).

Etapa 2: A/7-(3-Fluoro-4-(2-(piridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida (64)

[0130] A uma suspensão do 63 (660 mg, 1,80 mmol) em MeOH (15 ml)e água (3 ml) foi adicionado cloreto de amônio (81 mg, 0,84 eq, 1,51mmol) e Fe (907 mg, 9 eq, 16,2 mmol) e a mistura de reação foi aque-cida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, filtrada através de celita em seguida concentra-da. A mistura foi dividida entre DCM/H20 e o DCM foi coletado, secadasobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir a amina 64 que foiusada diretamente na etapa seguinte (607 mg, 100%). A uma soluçãoda amina 64 (607 mg, 1,80 mmol) em DMF seco (~ 7 ml) foi adicionadoo ácido 1 (644 mg, 2 eq, 3,6 mmol), HOBT (365 mg, 1,5 eq, 2,7 mmol) eEDC (690 mg, 2 eq, 3,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concen-trada à secura e dividida entre EtOAc e água, a fase orgânica foi cole-tada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromatografia de coluna(EtOAc) para fornecer o composto título 62 como um sólido branco (150mg, 17% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,57 (s, 1H),10,20 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,55 (d, J=5,28 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89(m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,30 (dt, J= 1,96 e 7,43 Hz, 2H),7,07 (m, 1H), 6,70 (dd, J= 0,78 e 5,28 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H). MS (m/z):499,1 (M+H).

Esquema 23<formula>formula see original document page 150</formula>

Exemplo 27

N1-(3-Fluoro^-ía-ÍS-morfolinoprop-l-iniOtienotS^-^piridin-y-ilóxOfenilJ-A^-ía-metoxifenil)malonamida (65)

[0131] A uma solução da amina 66 (WO 2006010264) (1,39 g, 3,62mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado o ácido 27 (1,52 g, 2 eq, 7,25mmol), HOBT (587 mg, 1,2 eq, 4,34 mmol) e EDC (691 mg, 2 eq, 7,25mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te a noite. A mistura de reação foi concentrada à secura e dividida entreEtOAc e água, a fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de só-dio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foipurificado por cromatografia de coluna (EtOAc para 10% MeOH em E-tOAc) para fornecer 65 (700 mg, 34% de produção) como um sólidobranco. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,53(d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 1,17 e 8,80 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =2,35 e 12,91 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m,1H), 6,72 (d, J= 5,28 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,60 (m, 8H), 2,48 (m, 4H).

MS (m/z): 575,1 (M+H).Exemplo 28

N1-(3-Fluoro-4-(2-(3-morfolinoprop-1-inil)tieno[3,2-/3]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (67)

[0132] A uma solução da amina 66 (WO 2006010264) (928 mg, 2,42mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado o ácido 29 (953 mg, 2 eq, 4,84mmol), HOBT (360 mg, 1,1 eq, 2,66 mmol) e EDC (924 mg, 2 eq, 4,84mmol). A mistura de reação foi agitada durante 72 horas. A mistura dereação foi concentrada à secura e dividida entre EtOAc e água, a faseorgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solven-te foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromato-grafia de coluna (EtOAc para 10% de MeOH em EtOAc) para fornecer67 (600 mg, 44% de produção) como um sólido amarelo. 1H NMR (DM-SO-d6) õ (ppm): 10,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,53 (d, J= 5,48 Hz, 1H),8,04 (dd, J= 1,17 e 8,80 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,35 e 12,91 Hz, 1H),7,78 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,72 (d, J= 5,28Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,60 (m, 8H), 2,48 (m, 4H). MS (m/z): 575,1 (M+H).

Esquema 24<formula>formula see original document page 152</formula>

Exemplo 29

A/í-(4-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)tieno[3,2-t)]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (68)

Etapa 1: 3-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridin-2-il)-A/,/V-dimetilprop-2-in-1-amina (69)

[0133] A uma solução de brometo 50 (3,0 g, 8,13 mmol) em THF (40ml) foi adicionado 4-(prop-2-inil) dimetilamina (2,70 g,,32,5 mmol) [H-W.Tsou, e outros J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734], trietilamina (2,05g, 2,5 eq, 20,3 mmol), Cul (154 mg, 0,1 eq, 0,813 mmol) e Pd(PPh3)2CI2(319 mg, 0,056 eq, 0,046 mmol). A mistura de reação foi desgaseificadacom nitrogênio e refluxada durante 2 horas, resfriada à temperaturaambiente e absorvida em sílica. A purificação por cromatografia de co-luna (eluente EtOAc para 20% de MeOH em EtOAc) forneceu 69 comoum sólido amarelo (2,5 g, 83% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 8,65 (m, 1H), 8,48 (dd, J= 2,74 e 10,56 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H),7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 6,98 (d, J= 5,28 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26(s,6H).

Etapa 2: A/í-(4-(2-(3-(dimetilamino)prop-1 -inil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (68)

[0134] A uma suspensão de 69 (1,0 g, 2,93 mmol) em EtOH (15 ml) eágua (3 ml) foi adicionado cloreto de amônio (132 mg, 0,84 eq, 2,46mmol) e Fe (1,48 g, 9 eq, 26,4 mmol) e a mistura de reação foi aqueci-da ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à tem-peratura ambiente, filtrada através de celita em seguida concentrada. Amistura foi dividida entre DCM/H20 e o DCM foi coletado, secada sobre

Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer amina 70 que foi usado di-retamente na etapa seguinte (900 mg, 90% de produção). A uma solu-ção da amina 70 (900 mg, 2,63 mmol) foi adicionado o ácido 27 (1,10 g,2 eq, 5,27 mmol), HOBT (533 mg, 1,5 eq, 3,95 mmol) e EDC (1,01 g, 2eq, 5,27 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. O DMF foi removido por evaporação e a misturafoi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secadasobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. A purificação por croma-tografia de coluna (EtOAc para 20% de MeOH em EtOAc) forneceu oproduto desejado 68 como um sólido branco (734 mg, 52% de produ-ção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,53 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 1,37 e 8,90 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 2,35 e12,91 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,91 (m, 1H),6,70 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,24(s, 6H). MS (m/z): 521,1 (M+H).

Exemplo 30

A/,-(4-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (71)

[0135] O composto título foi obtido partindo da amina 70 (1,19 g, 3,49mmol) de acordo com o procedimento descrito para 68 porém substitu-indo ácido 27 pelo ácido 29 (1,37 g, 2 eq, 6,97 mmol). Após a purifica-ção por cromatografia de coluna (EtOAc para 20% de MeOH em EtO-Ac) o composto título 71 (760 mg, 42% de produção) foi obtido comoum sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm) 10,57 (s, 1H), 10,04 (s,1H), 8,53 (d, J= 5,28 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,85 (dd, J= 2,35 e 12,91Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,70 (d, J= 5,28 Hz,1H), 3,60 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (m/z): 521,1 (M+H).

Esquema 25

<formula>formula see original document page 154</formula>

/V-Metil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-A/-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)etanamina (75)

Etapa 1: 2-((4-Bromobenzil)(metil)amino)etanol (72)

[0136] A uma solução de 1-bromo-4-(bromometil)benzeno (5,0 g, 20,0mmol) em DME (30 ml) foi adicionado o álcool (3,76 g, 2,5 eq, 50,0mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante uma hora. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada.O cru foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e a fase orgânica foicoletada, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. A purificaçãopor cromatografia de coluna (EtOAc) forneceu o 72 como um óleo ama-relo (4,88 g, 100% de produção). MS (m/z): 245/247 (M+H).

Etapa 2: A/-(4-Bromobenzil)-2-cloro-A/-metiletanamina (73)

[0137] A uma solução de 72 (2,9 g, 11,9 mmol) em tolueno (20 ml) emtemperatura ambiente foi adicionado SOCI2 (2,83 g, 2 eq, 23,8 mmol) ea mistura foi aquecida a 60°C durante 3 horas. O solvente foi removidoe o cru foi dissolvido em EtOAc em seguida dividido entre água e solu-ção de NaHC03 saturada. A fase orgânica foi coletada, secada sobreNa2S04, filtrada e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia decoluna (20% de EtOAc em hexano) para fornecer 73 como um sólidomarrom (2,9 g, 93% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 7,45(m, 2H), 7,21 (m, 2H), 3,57 (t, J= 6,85 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,74 (t, J =6,85 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).

Etapa 3: A/-(4-Bromobenzil)-A/-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (74)

[0138] A uma solução de 73 (3,5 g, 13,3 mmol) em DME (20 ml) foi adi-cionado A/-metilpiperazina (3,33 g, 2,5 eq, 33,3 mmol) e brometo de te-trabutilamônio (cat). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante3 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente e concentrada. Ocru foi dissolvido em EtOAc, lavado com bastante água e a fase orgâni-ca foi coletada, secada sobre Na2S04 e filtrada então concentrada. Apurificação por cromatografia de coluna (20% de MeOH em EtOAc +1% de TEA) forneceu 74 como um óleo incolor (3,0 g, 69% de produ-ção). MS (m/z): 326,0/328,0 (M+H).

Etapa 4: A/-Metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-/V-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)etanamina (75)

[0139] A uma solução de 74 (600 mg, 1,84 mmol) em tolueno (20 ml) foiadicionado reagente de boro (700 mg, 1,5 eq, 2,76 mmol), Pd(PPh3)4(214 mg, 0,1 eq, 0,184 mmol) e KOAc (541 mg, 3 eq, 5,52 mmol). Amistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida ao refluxo du-rante 3 horas sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, di-luída com EtOAc e água, em seguida a fase orgânica foi coletada, se-cada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer o composto tí-tulo 75 como um óleo escuro que foi empregado cru na etapa seguinte(686 mg, 100% de produção). MS (m/z): 374,2 (M+H).

Tabela 2

Boronatos de arila 76-77 preparados de acordo com o Esquema 25<table>table see original document page 156</column></row><table><formula>formula see original document page 157</formula>

Exemplo 31

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)aminoJmetiOfenilJtienop^-^piridin-y-ilóxiJfeniO-A^-fenilmalonamida (78)

Etapa 1. A/-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-£)]piridin-2-il)benzil)-A/-metil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)etanamina (79)

[0140] A uma mistura do composto nitro 50 (440 mg, 1,19 mmol) emDME (20 ml) foi adicionado o boronato 75 (667 mg, 1,5 eq, 1,79 mmol),CsF (542 mg, 3 eq, 3,57 mmol) e Pd(PPh3)4 (139 mg, 0,1 eq, 0,19mmol) foram suspensos em DME (30 ml) e NaHC03 (100 mg, 3 eq,3,57 mmol), dissolvidos em uma quantidade minima de água, foi adicio-nado. A mistura foi desaerada por N2 borbulhante através da soluçãodurante 10 minutos, aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e água em segui-da a fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada.O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (20% MeOH em EtOAc + 1% de TEA) para fornecer o compostotítulo 79 como óleo marrom (248 mg, 39% de produção). MS (m/z):536,1 (M+H).

Etapas 2-3. A/'-(3-Fluoro-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-t)]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida(78)

[0141] A uma solução de 79 (200 mg, 0,37 mmol) em MeOH (10 ml_) a0 °C foi adicionado NiCI2 x 6H20 (176 mg, 2 eq, 0,74 mmol) e NaBH4(55 mg, 4 eq, 1,48 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar duran-te 1 hora, concentrada à secura e o sólido resultante foi dissolvido em 2M de HCI. Esta solução foi em seguida tornada básica com hidróxido deamônio aquoso concentrado e extraída com DCM. O extrato de DCM foisecado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado para for-necer a amina 80 (188 mg, 100% de produção), o qual foi empregadosem caracterização e outra purificação.

[0142] A uma solução do ácido 1 (165 mg, 2 eq, 0,92 mmol) em DCMseco (~5 ml), a 0 °C, foi adicionado, BOPCI (234 mg, 2 eq, 0,92 mmol) ea mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Uma solução de 80(232 mg, 0,46 mmol) e /Pr2NEt (356 mg, 6 eq, 2,76 mmol) em DCM se-co (~7 ml) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi con-centrada à secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa satura-da, a fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHC03 saturado emseguida coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromatogra-fia de coluna (1:1 MeOH/EtOAc +1% de TEA) para fornecer o compostotítulo 78 como sólido bege (36 mg, 12% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 10,59 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4 e 13,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61(dd, J = 1,1 e 8,7 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H),7,35-7,31 (m, 2H), 7,07 (tt, J = 1,2 e 7,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,0 e 5,5Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,46-2,29 (m, 12H), 2,16 (s, 3H),2,13 (s,3H).

Exemplo 32

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1 -iOetiOaminoJmetiOfenilJtienoIS^-^piridin^-ilóxOfeniO-A^-metil-A/3-fenilmalonamida (81)

[0143] O composto título foi obtido partindo da amina 80 (232 mg, 0,46mmol) de acordo com o procedimento descrito para 78 (Exemplo 31)porém substituindo o ácido 1 pelo ácido 31 (178 mg, 2 eq, 0,92 mmol).Após a purificação por cromatografia de coluna (40% MeOH em EtOAc+ 1% de solução de NH4OH) o composto título 81 (26 mg, 8% de pro-dução) foi obtido como um sólido branco[0144] Os compostos 82 (Exemplo 33) e 83 (Exemplo 34) foram sinteti-zados similarmente ao composto 78 de acordo ao Esquema 26, partin-do de boronatos 76 e 77, respectivamente).

Tabela 3

<formula>formula see original document page 159</formula>

<table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>

Esquema 27<formula>formula see original document page 161</formula>

Exemplo 35

Cloreto de 2-((4-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenÍlamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)(metil)amino)N,N,N-trimetiletanamínio (84)

Etapa 1: 2-((4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)(metil)amino)etanol (85)

[0145] A uma suspensão de 52 (1,2 g, 2,89 mmol) em DME (30 ml) foiadicionado 2-(metilamino)etanol (2,17 g, 10 eq, 28,9 mmol) e a misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mis-tura de reação foi concentrada então dividida entre EtOAc/H20 e o E-tOAc foi coletado, secado sobre Na2S04l filtrado e concentrado. A mis-tura crua foi purificada por cromatografia de coluna (8:2 EtOAc:MeOH)para fornecer o composto título 85 (813 mg, 45% de produção). 1H NMR(DMSO-d6) õ (ppm): 8,57 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,21 (m,1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,61 Hz, 2H),7,43 (d, J= 8,22 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 4,41 (t, J= 5,48 Hz,1H), 3,53 (m, 4H), 2,42 (t, J= 6,46 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 2: 2-Cloro-A/-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)-A/-metiletanamina (86)

[0146] A uma solução de 89 (500 mg, 1,1 mmol) em tolue-no/diclorometano (1:1, 30 ml) foi adicionado SOCI2 (262 mg, 2 eq, 2,29mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 2 horas emseguida concentrada à secura e o composto título 86 foi empregado di-retamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (519mg, 100% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 8,57 (d, J= 5,48

Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,22 Hz,1H), 7,71 (m, 1H), 7,43 (d, J= 8,02 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,48 Hz, 1H),3,70 (t, J= 6,65 Hz, 2H), 3,58 (s, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).

Etapas 3- 4: /Ví-(4-(2-(4-(((2-Cloroetil)(metil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin^-ilóxiJ-S-fluorofenil)-N-fenilmalonamida (88)

[0147] A uma solução de 86 (375 mg, 0,79 mmol) em MeOH (15 ml) foiadicionado SnCI2 x 2H20 (891 mg, 5, eq, 3,95 mmol) e a mistura de re-ação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada emtemperatura ambiente e derramada em gelo/água em seguida basifica-da para pH 9. A mistura foi filtrada e a solução aquosa foi extraída comEtOAc e o EtOAc foi lavado com solução de salmoura. A fase orgânicafoi coletada, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada e o 4-(2-(4-(((2-cloroetil)(metil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (87) (348 mg, 100% de produção) foi empregadoimediatamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional.

[0148] A uma solução do ácido 1 (142 mg, 2 eq, 1,58 mmol) em DCMseco (10 ml), a 0 °C, foi adicionado, BOPCI (502 mg, 2 eq, 0,826 mmol)e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Uma solução daamina 87 (348 mg, 0,79 mmol) e iPr2NEt (610 mg, 6 eq, 4,72 mmol) emDCM seco (7 ml) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada à secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCÜ3saturada, a fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCC"3 saturadoem seguida coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solven-te foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromato-grafia de coluna (EtOAc) para fornecer o produto desejado 88 como umsólido não totalmente branco (102 mg, 21% de produção). 1H NMR(DMSO-dg) õ (ppm): 10,58 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,48 (d, J= 5,28 Hz,1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H),7,05 (t, J= 7,43 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 3,70 (t, J= 6,65 Hz, 2H), 3,59 (s,2H), 3,50 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 5: Cloreto de 2-((4-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)(metil)amino)-N,N,N-trimetiletanamínio (84)

[0149] A uma solução de 88 (80 mg, 0,133 mmol) em DME (1 ml_) foiadicionado NMe3 (15,7 mg, 2 eq, 0,27 mmol) e a mistura de reação foiaquecida a 100 °C em um tubo selado durante uma hora. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e concentrada. A purificação (Gilson,45 minutos, 40% de MeOH em água para 80% de MeOH em água) for-neceu o composto título 84 (20 mg, 9% de produção), 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,85 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85(m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,43 Hz,1H), 6,63 (d, J= 5,67, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,1 (s, 9H), 2,81(m, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (m/z) 626,1 (M+H).

Esquema 28

<formula>formula see original document page 163</formula>Exemplo 35a

/V,-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida (91)

e

Exemplo 36

/Ví-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida (89)

Etapa 1: A/7-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-òlpiridin^-ilóxiJfenilJ-A^-fenilmalonamida (91)

[0150] A uma solução de 3-fluoro-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)benzenamina (90) (WO 2006010264) (135mg, 0,35 mmol) em DMF seco (7 ml) foi adicionado o ácido (192 mg,4,5 eq, 1,56 mmol), HOBT (72 mg, 1,5 eq, 0,63 mmol) e EDC (306 mg,4,5 eq, 1,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada à securae dividida entre EtOAc e solução de NaHCÜ3 saturado, a fase orgânicafoi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O solven-te foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromato-grafia de coluna (EtOAc para 15% de MeOH em EtOAc) para fornecer ocomposto título 91 (150 mg, 58% de produção). MS (m/z): 546,1 (M+H).

Etapa 2: /V'-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin^-ilóxOfenilJ-A^-fenilmalonamida (89)

[0151] A uma solução de 91 (85 mg, 0,156 mmol) em DCM seco (2 mL)foi adicionado, a -78 °C, BBr3 (0,6 mL, 4 eq, 0,62 mmol, 1M de soluçãoem DCM) e a mistura de reação foi vagarosamente aquecida a 0 °C edeixada agitar a 0 °C durante 30 minutos, a mistura de reação foi sacia-da com MeOH e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Apurificação por cromatografia de coluna (Gilson, 25% de MeOH em á-gua para 75% de MeOH em água) forneceu o composto título 89 (26mg, 27% de produção). MS (m/z): 532,1 (M+H).

Esquema 29<formula>formula see original document page 165</formula>

Exemplo 37

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1-(metoximetil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (92)

Etapa 1: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-(metoximetil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (94)

[0152] A uma solução de 7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (93) (WO 2006010264) (300 mg, 0,84 mmol) emDMF seco (3 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (40 mg, 60 % de dispersãoem óleo, 1,0 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambi-ente durante 0,5 hora então re-resfriada a 0 °C. MOMCI (74 mg, 1,1 eq,0,92 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer à temperatu-ra ambiente durante 20 horas, concentrada e dividida entre EtOAc eágua. A fase de EtOAc foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, fil-trada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (100 % dehexano para 100% de acetona) para fornecer o composto título 94 (126mg, 36% de produção). MS (m/z): 401,0 (M+H).

Etapa 2: 3-fluoro-4-(2-(1-(metoximetil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxQanilina (95)

[0153] A uma suspensão de 94 (132 mg, 0,33 mmol) em EtOH (7 ml) eágua (3 ml) foi adicionado cloreto de amônio (16 mg, 0,9 eq, 0,3 mmol)e Fe (157 mg, 8,5 eq, 0,28 mmol) e a mistura de reação foi aquecida aorefluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente, filtrada através de celita em seguida concentrada. A misturafoi dividida entre DCM/água e o DCM foi coletado, secado sobre sulfatode sódio anidroso, filtrado e concentrado. O cru 95 foi empregado dire-tamente na etapa seguinte (122 mg, 100% de produção). MS (m/z):371,1 (M+H).

Etapa 3: A/7-(3-Fluoro-4-(2-(1-(metoximetil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (92)

[0154] A uma solução de 95 (136 mg, 0,37 mmol) em DMF seco (7 ml)foi adicionado o ácido 27 (300 mg, 3,0 eq, 1,1 mmol), HOBT (74 mg, 1,5eq, 0,55 mmol) e EDC (210 mg, 3,0 eq, 1,1 mmol) e a mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi concentrada à secura e dividida entre EtOAc e solução deNaHC03 saturada, a fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato desódio anidroso e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzidae o cru foi triturado com Et20 para fornecer o composto título 92 (150mg, 72% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,57 (s, 1H), 9,62(s, 1H), 8,43 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,85 (m,1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,58 (m, 1H),5,35 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (s, 3H). MS (m/z): 562,1(M+H).

Esquema 30<formula>formula see original document page 167</formula>

Exemplo 38

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-(metilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (96)

Etapa 1: 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-Butila (97) (J. Med. Chem.,1999, 42, 11, 2008)

[0155] A uma solução de 2-(metilamino)etanol (5,0 g, 67 mmol) em THF(50 ml) em temperatura ambiente foi adicionado B0C2O (15,7 g, 72 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada à secura e o com-posto título 97 foi empregado diretamente na etapa seguinte sem ne-nhuma purificação adicional (11,74 g, 100% de produção). MS (m/z):176,2 (M+H).

Etapa 2: 2-iodoetil(metil)carbamato de terc-Butila (98) (J. Med. Chem., 1999,42, 11, 2008)

[0156] A uma solução de 97 (520 mg, 3,0 mmol) em THF (50 mL) foi a-dicionado PPh3(1,25 g, 1,6 eq, 4,75 mmol), imidazol (306 mg, 1,5 eq,4,5 mmol) e iodo (571 mg, 1,5 eq, 4,5 mmol). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante uma hora e o solvente foiremovido. O cru foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NaH-C03 saturada e a fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato desódio anidroso e filtrada. A purificação por cromatografia de coluna (he-xano para 20% de EtOAc em hexano) forneceu o composto título 98(500 mg, 39% de produção). MS (m/z): 308,1 (M+Na).

Etapa 3: 2-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)etil(metil)carbamato de terc-Butila (99)

[0157] A uma solução de 7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridina (93) (WO 2006010264) (150 mg, 0,42 mmol) emDMF seco (2 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (34 mg, 60 % de dispersãoem óleo, 2 eq, 0,84 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperaturaambiente durante 0,5 hora então re-resfriada a 0 °C. O compostos 98(132 mg, 1,1 eq, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agi-tar em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentradae dividida entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi secada sobre sulfatode sódio anidroso, filtrada, concentrada e purificada por cromatografiade coluna (100 % de hexano para 100% de acetona) para fornecer ocomposto título 99 (30 mg, 14% de produção). MS (m/z): 514,0 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-£>]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)etil(metil)carbamato de terc-Butila (100)

[0158] A uma suspensão de 99 (30 mg, 0,058 mmol) em EtOH (1,6 ml)e água (0,6 ml) foi adicionado cloreto de amônio (3 mg, 0,9 eq, 0,053mmol) e Fe (28 mg, 8,5 eq, 0,49 mmol) e a mistura de reação foi aque-cida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, filtrada através de celita então concentrada parafornecer o composto título 100 (30 mg, 100% de produção). MS (m/z):484,1 (M+H).Etapa 5: 2-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanamido)fenóxi)tieno[3,2-£>]piridin-2-il)-1/-/-imidazol-1-il)etil(metil)carbamato de terc-Butila (101)

[0159] A uma solução de 100 (145 mg, 0,30 mmol) em DMF seco (7 ml)foi adicionado o ácido (125 mg, 2,0 eq, 0,6 mmol), HOBT (45 mg, 1,5eq, 0,33 mmol) e EDC (115 mg, 2,0 eq, 0,6 mmol) e a mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi concentrada à secura e dividida entre EtOAc e solução deNaHC03 saturada, a fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato desódio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foipurificado por cromatografia de coluna (70% de acetona em hexano)forneceu o composto título 101 (48 mg, 24% de produção). MS (m/z):675,1 (M+H).

[0160] Etapa 6: N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-(metilamino)etil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (96)[0161] A uma solução de 101 (31 mg, 0,046 mmol) em tolueno (1 ml) foiadicionado TFA (excesso) e a mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante uma hora. Os solventes foram removidos e ocomposto título 96 (47 mg, 100% de produção) foi obtido após a tritura-ção do sólido resultante. MS (m/z): 575,1 (M+H).

Esquema 31

105

102: Example39Exemplo 39

/V7-(4-(2-(1 H-lmidazol-4-^metoxifenil)malonamida (102)

Etapas 1 -2: A/7-(3-Fluoro-4-(2-(1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (105)

[0162] A uma solução de 7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (103) (WO2006010264) (400 mg, 0,82 mmol) em MeOH (10 ml_) a 0°C foi adicio-nado NiCI2 x 6H20 (650 mg, 2,5 eq, 2,73 mmol) e NaBH4 (165 mg, 4 eq,4,4 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora, con-centrada à secura e o sólido resultante foi dissolvido em 2 M de HCI.

Esta solução foi então tornada básica com hidróxido de amônio aquosoconcentrado e extraída com DCM. O extrato de DCM foi secado sobresulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado para fornecer 3-fluoro-4-(2-(1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)benzenamina (104) (350 mg, 100% de produção).[0163] A uma solução de o ácido 27 (59 mg, 2 eq, 0,28 mmol) e HOBT(19 mg, 1 eq, 0,14 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado amina 104 (64mg, 0,14 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos.

EDC (54 mg, 2 eq, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foramremovidos e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânicafoi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada. A purificação por cromatografia de coluna (20% de acetona emhexano para 100% de acetona) forneceu o composto título 105 (53 mg,58% de produção). MS (m/z): 648,2 (M+H).

Etapa 3: A/1-(4-(2-(1 H-lmidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (102)

[0164] Uma solução de 105 (42 mg, 0,0648 mmol) em TFA (1 ml) foi a-gitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o TFA foi removi-do por evaporação e então 4N de HCI em dioxano (0,5 ml) foi adiciona-do e a mistura foi concentrada à secura. O sólido residual foi trituradocom éter de dietila para fornecer o composto título 102 (38 mg, 100%de produção). MS (m/z): 518,1 (M+H).

Esquema 32

<formula>formula see original document page 171</formula>

Exemplo 40

A/1-(4-(2-(1-Etil-2-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fe]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (106)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1-etil-2-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridina (107)[0165] n-Butillítio foi adicionado a uma solução a -78 °C de 7-cloro-2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (13, Esquema 4) em tetraidrofu-rano e agitado durante cerca de 15 minutos, lodeto de metila foi vaga-rosamente adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78 °C até aconclusão da reação. A mistura foi saciada com água então deixadaaquecer à temperatura ambiente. A solução aquosa foi extraída três ve-zes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram la-vados com água e salmoura, em seguida secados sobre MgS04 anidro-so, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatogra-fia flash (eluente: 100% de DCM para 2% de MeOH / 98% de DCM) pa-ra fornecer o composto título 107 (como uma mistura com cerca de 15%do material de partida 13) como um sólido amarelo (190 mg, 80% deprodução). MS (m/z): 278,0 (M+H).

Etapa 2: 2-(1-Etil-2-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina (108)

[0166] Partindo do cloreto 107 e 2-fluoro-4-nitrofenol e seguindo-se omesmo procedimento como descrito acima para a síntese do composto14 (Esquema 4) o composto título 108 foi obtido em 31% de produção.MS (m/z): 399,0 (M+H).

Etapa 3: 4-(2-(1-Etil-2-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í»]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (109)

[0167] Partindo do composto nitro 108 e seguindo-se o mesmo proce-dimento como descrito acima para a síntese do composto 23 (Esquema6), o composto título 109 foi obtido em 16% de produção MS (m/z): 369,0 (M+H).

Etapa 4: A/1-(4-(2-(1-Etil-2-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (106)

[0168] Partindo da amina 109 e do ácido 27 e seguindo-se o mesmoprocedimento como descrito para a síntese do composto 5d (Esquema4) o composto título 106 foi obtido em 9% de produção. 1H NMR (DM-SO-d6) . õ" (ppm): 10,60 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H),8,07 (dd, J = 1,2 e 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,3 e 13,1 Hz, 1H), 7,84 (s,1H), 7,62 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m,1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64(s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 560,0 (M+H).

Esquema 33<formula>formula see original document page 173</formula>

Exemplo 41

A/1-(4-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (110)

Etapa 1: 4-(7-Clorotieno[3,2-ò]piridin-2-il)-1-etil-1H-imidazol-2-carbaldeído(111)

[0169] A uma solução de 7-cloro-2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (13, Esquema 4) (1,50g, 5,69 mmol) em tetraidrofurano a -78 °C (1,3 ml_) foi adicionado n-Butillítio (3,4 ml_, 8,53 mmol) e a mistura dereação foi agitada durante cerca de 15 minutos. Dimetilformamida (0,66ml_, 8,53 mmol) foi vagarosamente adicionado e a mistura de reação foiagitada a -78 °C até a conclusão da reação. A mistura foi aquecida àtemperatura ambiente e saciada com água. O precipitado foi removidopor filtragem, lavado com água e bem secado. O produto cru foi purifi-cado por trituração com diclorometano, filtrado, lavado com mais diclo-rometano e secado para fornecer o composto título 111 como um sólidoamarelo (682 mg, 41 % de produção). MS (m/z): 291,9 (M+H).

Etapa 2: 1-(4-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-etil-1 H-imidazol-2-il)-/V,/V-dimetilmetanamina (112)

[0170] Uma mistura do aldeído 111 (344 mg, 1,18 mmol) e dimetilamina(0,7 mL, 1,41 mmol) em metanol (24 ml_) e ácido acético (poucas gotas)foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cianoboroidretode sódio (237 mg, 3,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foideixada agitar em temperatura ambiente até a conclusão da reação. Ossolventes foram evaporados e água foi adicionado ao resíduo e a mistu-ra foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04 anidroso, filtradase evaporadas. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (elu-ente: 2,5% de MeOH / 97,5% de DCM para 10% de MeOH / 90% deDCM) para fornecer o composto título 112 como um sólido amarelo(129 mg, 34% de produção). MS (m/z): 321,1 (M+H).

Etapa 3: 1 -(1 -Etil-4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-/V,/V-dimetilmetanamina (113)

[0171] Partindo do cloreto 112 e 2-fluoro-4-nitrofenol e seguindo omesmo procedimento como descrito acima para a síntese do composto14 (Esquema 4), o composto título 113 foi obtido como sólido amareloem 48% de produção. MS (m/z): 442,1 (M+H).

Etapa 4: 4-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (114)

[0172] Partindo do composto nitro 113 e seguindo-se o mesmo proce-dimento como descrito acima para a síntese de composto 23 (Esquema6) o composto título 114 foi obtido como um sólido amarelo escuro em78% de produção. MS (m/z): 412,2 (M+H).

Etapa 5: A/1-(4-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (110)

[0173] Partindo da amina 114 e do ácido 27 e seguindo-se o mesmoprocedimento como descrito para a síntese do composto 5d (Esquema4) o composto título 110 foi obtido como um sólido branco em 22% deprodução. 1H NMR (DMSO-d6). õ (ppm): 10,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1H),8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,4 e 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),7,87 (dd, J = 2,2 e 12,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m 1H), 6,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,2Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,38 (t,3H). MS (m/z): 603,2 (M+H).

Esquema 34

<formula>formula see original document page 175</formula>

Exemplo 42

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-fe]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-hiroxifenil)malonamida (115)

[0174] A uma solução do composto 28c (Exemplo 10, Esquema 8) (115mg, 0,21 mmol) em DCM (10 ml_) a -40 °C foi adicionado BBr3 (1,0M,0,86 ml_, 0,86 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1hora em seguida diluída com MeOH (2mL) e água (1mL) e concentrada.

O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Thermo C-18,gradiente MeOH/água de 95:5 para 60:40) para fornecer o composto tí-tulo 115 (30 mg, 27% de produção) como um sólido branco. 1H NMR(DMSO-d6). õ (ppm): 10,57 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,49 (d, J= 5,4 Hz,1H), 7,92 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 12,7Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H),7,42 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H),6,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s,2H). MS (m/z): 518,1 (M+H).

Exemplo 43

N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-hidroxifenil)malonamida (116)

[0175] Partindo do composto 28c (Exemplo 10, Esquema 8) e seguin-do-se o mesmo procedimento como descrito acima para a síntese docomposto 115, o composto título 116 foi obtido como um sólido begeclaro em 23% de produção. 1H NMR (DMSO-d6). õ (ppm): 10,59 (s, 1H),9,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,94 (dd, J = 1,6 e 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0 e 12,8 Hz, 1H),7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45-7,40(m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 1,2 e 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,75(m, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H),1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 532,1 (M+H).

Esquema 35

<formula>formula see original document page 176</formula>

Legenda da figura:

refluxo; eexemplo.

Exemplo 44

N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/\^-(2-fluorofenil)malonamida (117)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1 -etil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-£>]piridina (118)

A uma solução do cloreto 2 (Esquema 1) (4,77 g, 28,12 mmol)em THF (120 ml_) a -78 °C foi vagarosamente adicionado n-BuLi (2,5M emhexano, 14,06 ml_, 35,15 mmol). A mistura de reação foi agitada duranteuma hora a -78 °C seguido pela adição vagarosa de ZnCfe (0,5M em THF,70,3 ml_, 35,15 mmol). Após poucos minutos, a mistura de reação foi deixa-da aquecer à temperatura ambiente e agitada durante uma hora.

A uma solução de 1-etil-5-iodo-1H-imidazol (2,04 g, 8,65 mmol)(Tet. Lett. 2004. 45. 5529) em THF (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,81 g,0,70 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora,resfriada à temperatura ambiente em seguida diluída com hidróxido de amô-nio aquoso. A solução foi extraída com EtOAc e o extrato foi lavado com á-gua e salmoura em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso,filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (eluentes DCM, então DCM-MeOH, 97:3, 95:5, 9:1) parafornecer o composto título 118 (4 g, 54% de produção) como um sólido ama-relo. MS (m/z): 264,1 (M+H).

Etapa 2. 2-(1-Etil-1 H-imidazol-5-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridina (119)

A uma solução de 118 (4 g, 15,16 mmol) em Ph20 (60 ml) foiadicionado 2-fluoro-4-nitrofenol (4,76 g, 30,33 mmol) e carbonato de potás-sio (8,38 g, 60,66 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 195 °C durante18 horas e resfriada à temperatura ambiente. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (eluentes EtOAc/Hex (9/1 para 5/5) em seguidaMeOH/CH2CI2 (98/2)), para fornecer o composto título 119 (3,05 g, 52% deprodução) como um sólido amarelo. MS (m/z): 385,0 (M+H).

Etapa 3. 4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina(120)A uma solução do composto nitro 119 (3,05 g, 7,93 mmol) emMeOH/THF (50 ml/50 ml_) foi adicionado NiCI2 x 6H20 (3,77 g, 15,86 mmol)e NaBH4 (1,18 g, 31,73 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar duran-te 1 hora, concentrada à secura e o sólido resultante foi dissolvido em 2 Mde HCI. A solução acídica foi em seguida tornada básica com solução dehidróxido de amônio aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foisecado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia flash (eluentes DCM-MeOH, 98:2, 95:5, 9:1)para fornecer o composto título 120 (2,00g, 71% de produção) como um só-lido amarelo. MS (m/z): 355,1 (M+H).

Etapa 4. A/1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (117)

A uma solução do composto de amino 120 (400 mg, 1,08 mmol)em DMF (10 ml_), ácido 3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (444 mg,2,25 mmol), EDC (519 mg, 2,70 mmol) foi adicionado HOBT (364 mg, 2,70mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora. A solução foiextraída com EtOAc e o extrato foi lavado com água, cloreto de amônio a-quoso e salmoura em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso,filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (eluentes DCM-MeOH, 98:2, 95:5) para fornecer o compos-to título 117 (348 mg, 58% de produção) como um sólido branco. 1H NMR(DMSO-de). õ ppm: 10,58 (s, 1H), 10,06 (s,1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8,10-7,76 (m, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 e 13,2 Hz, 1H),7,74 (s, 1H)), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6 e 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,66 (d, J = 5,6 Hz,1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z):534,1 (M+H).

Exemplo 45

/V'-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida (121)

O composto título 121 (Esquema 35) foi obtido similarmente aocomposto 117 (Exemplo 44, Esquema 35) partindo da amina 120 e substitu-indo o ácido 29 pelo ácido 27. 1H NMR (DMSO-d6). õ (ppm): 10,59 (s, 1H),9,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 e 13,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz,1H), 7,43 (dd, J = 1,6 e 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,4 (m,2H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H),3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Esquema 36

<formula>formula see original document page 179</formula>

Exemplo 46

A/,-(3-Fluoro-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-2-fluorofenil)malonamida (122)

Etapa 1: 7-Cloro-2-(1-isopropil-1/-/-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (123)

A uma solução de cloreto 2 (Esquema 1) (2,93 g, 17,31 mmol)em THF (120 ml_) a -78°C foi lentamente adicionado n-Buü (2.5M em hexa-no, 8,66 mL, 21,64 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma horaa -78°C seguido pela lenta adição de ZnCI2 (1M em THF, 21,6 mL, 21,64mmol). Após alguns minutos a mistura de reação foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada durante uma hora.

A uma solução de 4-iodo-1-isopropil-1H-imidazol (2,04 g, 8,65mmol) \Tet. Lett. 2004. 45. 55291 em THF (5 mL) foi adicionado Pd(PP3)4(0,500 g, 0,43 mmol) e a mistura de reação que foi aquecida até o refluxodurante 5 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluídacom hidróxido de amônio aquoso. A solução foi extraída com EtOAc e o ex-trato foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésioanidroso, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia flash (eluentes DCM, em seguida DCM-MeOH, 97:3, 95:5,9:1) para fornecer o composto título 123 (1,16 g, 24% de produção) comoum sólido amarelo. MS (m/z): 278,0 (M+H).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridina (124)

A uma solução de 123 (1,16 g, 4,18 mmol) em Ph20 (20 mL) foiadicionado 2-fluoro-4-nitrofenol (1,31 g, 8,37 mmol) e carbonato de potássio(2,31 g, 16,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 195°C durante18 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna, eluentes EtOAc/Hex (9/1 a 5/5), emseguida MeOH/CH2CI2 (98/2), para fornecer o composto título 124 (1,47 g,88% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 399,0 (M+H).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (125)

A uma solução do composto nitro 124 (1,47 g, 3,68 mmol) emMeOH/THF (50 mL/50 mL) foi adicionado NiCI2 x 6H20 (1,75 g, 7,37 mmol) eNaBH4 (550 mg, 14,75 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante1 hora, em seguida concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissol-vido em 2 M de HCI. A solução acídica foi então tornada básica com soluçãode hidróxido de amônio aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foisecado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia flash (eluentes DCM-MeOH, 98:2, 95:5, 9:1)para fornecer o composto título 125 (3,31 g, 88% de produção) como umsólido rosas. MS (m/z): 368,1 (M+H).

Etapa 4: A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxOfeniO-A/^-fluorofeniOmalonamida (122)

A uma solução do composto de amino 125 (400 mg, 1,08 mmol)em DMF (20 ml_), ácido 3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (427 mg,2,17 mmol), EDC (352 mg, 2,60 mmol) foi adicionado HOBT (499 mg, 2,60mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora. A solução foiextraída com EtOAc e o extrato foi lavado com água, cloreto de amônio a-quoso e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso,filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (eluentes DCM-MeOH, 98:2, 95:5) para fornecer o compos-to título 122 (384 mg, 65% de produção) como um sólido amarelo. 1H NMR(DMSO-de). õ ppm: 10,57 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8,04 (dd, J = 1,6 e 7,2 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4 e 12,8Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42(dd, J = 1,6 e 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,58 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,48 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H),1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H).3,62 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 548,1 (M+1).

Exemplo 47

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (126)

O composto título 126 (Esquema 36) foi obtido similarmente aocomposto 122 (Exemplo 45, Esquema 36) partindo da amina 125 e substitu-indo o ácido 29 pelo o ácido 27. 1H NMR (DMSO-d6). õ (ppm): 10,58 (s, 1H),9,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 e 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4 e 12,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6 e 8,8 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 2,4, 7,2 e 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H),4,48 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H),1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H).MS (m/z): 559,2 (M+H).Esquema 37

<formula>formula see original document page 182</formula>

Exemplo 48

/V1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/Mtiazol-2-il)malonamida (127)

Etapa 1: Ácido 3-oxo-3-(tiazol-2-ilamino)propanóico (129)

A uma solução de 2-aminotiazol (2,0 g, 19,97 mmol) em DCMseco (30 mL) a 0°C foi adicionado TEA (4,03 g, 2 eq, 39,94 mmol) e 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (3,0 g, 1,1 eq, 21,97 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada até a secura, dissolvida em EtOAc e lavada bem com água. Afase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, em se-guida filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com Et2Ü e u-sado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (1,1g, 30% de produção). A uma solução do éster 128 (500 mg, 2,49 mmol) emTHF/água (1:1, 20 mL) foi adicionado LiOH x H20 (209 mg, 2 eq, 4,98 mmol)e a mistura agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foineutralizada com solução de 1M de HCI e adsorvida sobre sílica gel. Purifi-cação por cromatografia de coluna (60% EtOAc em hexanos ) forneceu oácido 129 como um sólido branco (320 mg, 69% de produção). MS (m/z):187,2 (M+H).

Etapa 2: A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(tiazol-2-il)malonamida (127)O composto título foi obtido partindo da amina 125 (100 mg, 0,27mmol) (Esquema 36) de acordo com o procedimento descrito para 55 (E-xemplo 23, Esquema 19), porém substituindo o ácido 1 pelo ácido 129 (101mg, 2 eq, 5,3 mmol). Após purificação por cromatografia de coluna (10%MeOH/EtOAc) o composto título 127 foi obtido como um sólido branco (7mg, 5% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 12,32 (s, 1H), 10,60 (s,1H), 8,41 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,44(m, 3H), 7,22 (d, J= 3,52 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H),3,63 (s, 2H), 1,45 (d, J= 6,65 Hz, 6H). MS (m/z): 536,9 (M+H).

Esquema 38

<formula>formula see original document page 183</formula>

Exemplo 49

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -propil-1 H-imidazol^-iOtienotS^-^piridin^-ilóxiJfeniO-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (130)Etapa 1. 7-Cloro-2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridina (131)

A uma solução de cloreto 2 (Esquema 1) (4,38 g, 25,84 mmol)em THF (120 ml_) a -78°C foi lentamente adicionado n-BuLi (2,5M em hexa-no, 12,9 mL, 32,31 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma horaa -78°C seguido por lenta adição de ZnCI2 (0,5M em THF, 64,6 mL, 32,31mmol). Após alguns minutos a mistura de reação foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada durante uma hora.

A uma solução de 4-iodo-1-propil-1 H-imidazol (3,05 g, 12,92mmol) \Tet. Lett. 2004..45. 55291 em THF (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4(0,74 g, 0,64 mmol) e a mistura de reação que foi aquecida até o refluxo du-rante 2,5 horas, resfriada para a temperatura ambiente, em seguida diluídacom hidróxido de amônio aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, o extra-to foi lavado com água e salmoura, em seguida secado sobre sulfato demagnésio anidroso, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia flash (eluents DCM, em seguida DCM-MeOH,97:3, 95:5) para fornecer o composto título 131 (3,37 g, 47% de produção)como um sólido amarelo. MS (m/z): 278,0 (M+H).

Etapa 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-propil-1 /-/-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridina.(132)

A uma solução de 131 (3,37 g, 12,13 mmol) em Ph20 (40 mL) foiadicionado 2-fluoro-4-nitrofenol (3,81 g, 24,26 mmol) e carbonato de potás-sio (6,70 g, 48,52 mmol). A mistura de reação foi aquecido para 195°C du-rante 20 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna, eluentes EtOAc/Hex (9/1 a5/5), em seguida MeOH/DCM (98/2), para fornecer o composto título 132(4,13 g, 85% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 399,0 (M+H).

Etapa 3. 3-Fluoro-4-(2-(1-propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)anilina_(133)

A uma solução do composto nitro 132 (4,13 g, 10,36 mmol) emMeOH/THF (100 mL/100 mL) foi adicionado NiCI2 x 6H20 (4,92 g, 20,73mmol) e NaBH4 (1,54 mg, 41,44 mmol). A mistura de reação foi deixada agi-tar durante 1 hora, concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissol-vido em 2 M de HCI. A solução acídica foi então tornada básica com soluçãode hidróxido de amônio aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foisecado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia flash (eluentes DCM-MeOH, 98:2, 95:5) parafornecer o composto título 133 (3,31 g, 86% de produção) como um sólidorosa. MS (m/z): 368,1 (M+H).

Etapa 4. A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-fluorofenil)malonamida (130)

A uma solução do composto de amino 133 (400 mg, 1,08 mmol)em DMF (20 ml_), ácido 3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (29) (427mg, 2,17 mmol), EDC (352 mg, 2,60 mmol) foi adicionado HOBT (499 mg,2,60 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora. A soluçãofoi extraída com EtOAc e o extrato foi lavado com água, cloreto de amônioaquoso e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso,filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (eluents DCM-MeOH, 98:2, 95:5) para fornecer o compostotítulo 130 (215 mg, 36% de produção) como um sólido amarelo. 1H NMR(DMSO-de). õ" (ppm): 10,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8,10-7,96 (m, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,6 e 12,8 Hz, 1H),7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =2,0 e 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz,1H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,78 (sex, J = 7,2 Hz, 2H), 0,87 (t,J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 548,1 (M + H).

Exemplo 50

N1-(3-fluoro-4-(2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/SÃ3-(2-metoxifenil)malonamida (134)

O composto título 134 (Esquema 38) foi obtido similarmente aocomposto 130 (Exemplo 49, Esquema 38) partindo da amina 133 e substitu-indo o ácido 29 pelo ácido 27. 1H NMR (DMSO-d6). õ (ppm): 10,58 (s, 1H),9,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,2 e 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,6 e 12,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,68 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,0 e 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,92 (ddd.J = 2,4, 6,4 e 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H),3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,78 (sex, J = 7,2 Hz, 2H),0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 559,2 (M+H).

Esquema 39

<formula>formula see original document page 186</formula>

Exemplo 51

N1-3-Fluoro-4-(2-(pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida (135)

Partindo de (7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (23, Esquema 6) e o ácido 27, e seguindo o mes-mo procedimento como descrito acima para a síntese de composto 130 (Es-quema 38, Exemplo 49) o composto título 135 foi obtido como sólido brancoem 51% de produção. 1H NMR (DMSO-d6). 5 (ppm): 10,65 (s, 1H), 10,25 (s,1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, J = 13,2 Hz, 1H),7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,20 (m, 1H), 7,30 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,97 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89 (quin, J = 6,4 Hz,2H). MS (m/z): 549,2 (M+H).

Esquema 40<formula>formula see original document page 187</formula>

Legenda da figura:99% de produção

Exemplo

Exemplo 52

N1-(3-Fluoro-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-Ar?-(2-metoxifenetil)oxalamida (136)

Etapa 1: 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-í»]piridin-2-il)-2-metoxifenol(137)

Partindo do composto nitro 50 e 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, e seguindo o mesmo procedimento como des-crito para a síntese do composto 63 (Esquema 22) o composto título 137 foiobtido como um sólido marrom claro em 72% de produção. MS (m/z): 413,1(M+H).

Etapa 2: 4-(2-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoxifenóxi)etil) morfolina (138)DEAD (0,96 ml_, 6,07 mmol) foi adicionado a uma solução docomposto 137 (1,78 g, 4,33 mmol), 2-morfolinoetanol (0,74 mL, 6,07 mmol) etrifenilfosfina (1,59 g, 6,07 mmol) em THF (43 mL). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação. A mistura foisaciada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, em seguidaextraída três vezes com acetato de etila e 3 vezes com diclorometano (comum pouquinho de metanol dentro). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSCv anidroso, filtradas eevaporadas. O resíduo foi triturado com éter de dietila, filtrado e secado emuma bomba a vácuo para fornecer o composto título 138 como um sólidomarrom amarelado (1,80g, 79% de produção). MS (m/z): 526,2 (M+H).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-£»]piridin-7-ilóxi)anilina (139)

Partindo do composto nitro 138 e seguindo o mesmo procedi-mento como descrito para a síntese da amina 23 (Esquema 6) o compostotítulo 139 foi obtido como sólido amarelo, em 99% de produção (produtocru). MS (m/z): 496,3 (M+H).

Etapa 4: 2-(3-Fluoro-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-2-oxoacetato de etila (140)

Clorooxoacetato de etila (0,11 mL, 0,95 mmol) foi adicionado auma solução da amina 139 (313 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,26mmol) em diclorometano (16 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente até a conclusão da reação. A mistura foi saciada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída três vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas sobre MgSCv» anidroso, filtradas e evaporadas. O produtocru foi purificado por cromatografia flash (eluente: 5% MeOH/95% DCM a7% MeOH / 93% DCM) para fornecer o composto título 140 como um sólidoamarelo (178 mg, 47% de produção). MS (m/z): 596,1 (M+H).

Etapa 5: A/1-(3-Fluoro-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-Ar2-(2-metoxifenetil)oxalamida (136)

Ester de amino 140 (80 mg, 0,13 mmol) e 2-(2-metoxifenil)ethanamina (0,2 mL, 1,34 mmol) foram misturados entre si e agi-tados em temperatura ambiente até a conclusão da reação. A mistura sacia-da com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída trêsvezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre MgS04 anidroso, filtradas e evaporadas. Oproduto cru foi purificado por cromatografia flash (eluente: 3% MeOH / 97%DCM a 5% MeOH / 95% DCM). Este produto sólido foi então triturado comacetato de etila para fornecer o composto título puro 136 como um sólidobranco (52 mg, 57% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 11,03 (s,1H), 9,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,82(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd,J = 2,2 e 8,2 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 1,8 e 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,8 e 7,4Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 1,0 e7,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H),3,80 (s, 3H), 3,59-3,57 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H),2,73-2,70 (m, 2H), um pico (4H) não mostrou-se, ele foi provavelmente sobreH20 ou DMSO. MS (m/z): 701,1 (M+H).

Esquema 41

<formula>formula see original document page 189</formula>Exemplo 53

N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-^]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenmetoxifenetil)oxalamida (141)

Etapa 1. 2-(3-f luoro-4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-2-oxoacetato de etila (142)

Partindo da amina 15 (Esquema 4) e seguindo o mesmo proce-dimento como descrito para a síntese do composto 140 (Esquema 40), ocomposto título 142 foi obtido como sólido branco em 14% de produção. MS(m/z): 455,1 (M+H).

Etapa 2: A/1-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-Ar?-(2-metoxifenetil)oxalamida (141)

Partindo do éster de amino 142 e seguindo o mesmo procedi-mento como descrito para a síntese do composto 136 (Exemplo 52, Esque-ma 40), o composto título 141 foi obtido como sólido branco em 90% de pro-dução. 1H NMR (DMSO-d6) ô (ppm): 11,04 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,4 Hz, 1H),8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,4 e 12,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,20 (td, J = 1,6 e 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6 e 7,2 Hz, 1H), 6,96(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H),I, 40 (7,2 Hz, 3H). MS (m/z): 560,2 (M+H).

Exemplo 54

A/1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/\^-(2-fluorofenetil)oxalamida (143)

O composto título 143 foi obtido similarmente ao composto 141(Exemplo 53) de acordo com o Esquema 41. 1H NMR (DMSO-d6) ô (ppm):

II, 04 (s, 1H), 9,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =2,4 e 12,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,79 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Esquema 42<formula>formula see original document page 191</formula>

Exemplo 55

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenil)-/\f-(2-metoxifenetil)oxalamida (144)

Etapa 1. 2-(3-fluoro-4-(2-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-2-oxoacetato de etila (145)

Partindo da amina 12 (Esquema 3) e seguindo o mesmo proce-dimento como descrito para a síntese do composto 140 (Esquema 40), ocomposto título 145 foi obtido como um sólido branco em 14% de produção.

MS (m/z): 441,1 (M+H).

Etapa 2. A/1-(3-Fluoro-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(2-metoxifenetil)oxalamida (144)

Partindo do éster de amino 145 e seguindo o mesmo procedi-mento como descrito para a síntese do composto 136 (Exemplo 52, Esque-ma 40), o composto título 144 foi obtido como sólido branco em 33% de pro-dução. 1H NMR (DMSO-de) ô (ppm): 11,03 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H),8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,4 e 12,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (td, J =1,6 e 7,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6 e 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H),6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,799s, 3H), 3,72 (s, 3H),3,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H). MS (m/z): 546,2 (M+H).

Esquema 43<formula>formula see original document page 192</formula>

146: Example 56

Exemplo 56

A/1-(4-(2-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (146)

Etapa 1: (3-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-ò]piridin-2-il)fenil)metanol (147)

Partindo do composto nitro 50 e ácido 3-(hidroximetil)fenilborônico, e seguindo o mesmo procedimento como descritopara a síntese do composto 63 (Esquema 22) o composto título 147 foi obti-do como um sólido marrom-bege em 71% de produção. MS (m/z): 397,0 (M+H).

Etapa 2: 2-(3-(Clorometil)fenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-í>]piridina (148)

O composto de hidróxi 147 (685 mg, 1,73 mmol) foi suspensoem cloreto de tionila (8,6 ml_) e a mistura de reação foi refluxada durantecerca de uma hora. A mistura foi resfriada para a RT, em seguida despejadaem uma mistura de gelo/água. O sólido resultante foi coletado por filtração,lavado com água e bem secado para fornecer o composto título 148 comoum sólido amarelo (730 mg, 93% de produção). MS (m/z): 415,0 (M+H).

Etapa 3: 1 -(3-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-/3]piridin-2-il)fenil)-A/,A/-dimetilmethanamina (149)

A uma suspensão do cloreto 148 (3,8 g, 8,42 mmol) em dimetil-formamida (42 ml_) foi adicionado dimetilamina (8,4 ml_, 16,84 mmol) e amistura de reação foi aquecida para 60°C. Após poucas horas a reação foicompletada e a dimetilformamida foi evaporada. O resíduo foi triturado comacetato de etila, coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secadopara fornecer o composto título 149 como um sólido amarelo (1,71 g, 48% deprodução). MS (m/z): 424,0 (M+H).

Etapa 4: 4-(2-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-í>]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (150)

Partindo do composto 149 e seguindo o mesmo procedimentocomo descrito acima para a síntese de composto 23 (Esquema 6), o com-posto título 150 foi obtido em 44% de produção MS (m/z): 394,0 (M+H).

Etapa 5: A/1-(4-(2-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida (146)

A uma solução da amina 150 (334 mg, 0,85 mmol), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanóico (27) (355 mg, 1,70 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (275 mg, 2,04 mmol) em dimetilformamida (8,5 ml_) foiadicionado hidrocloreto de A/-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (391mg, 2,04 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambienteaté a conclusão da reação. A dimetilformamida foi evaporada e o resíduo foisaciado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada a-quosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgS04anidroso, filtradas e evaporadas para fornecer o composto título 146 comoum sólido branco (180 mg, 36% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm):10,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,88 (d, J =12,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (m, 1H),6,65 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,18 (s, 6H). MS (m/z):585,2 (M+H).Compostos 151 (Exemplo 57), 152 (Exemplo 58), 153 (Exemplo59), 154 (Exemplo 60) e 155 (Exemplo 61), preparados de acordo com oEsquema 43.

Tabela 4

<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><formula>formula see original document page 196</formula>

Exemplo 62

N1-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(4-metoxifenil)malonamida (156)

Etapa 1: Ácido 3-(4-Metoxifenilamino)-3-oxopropanóico (157)

Partindo de 4-metoxianilina e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 27 (Exemplo 8, Esquema 8), o compostotítulo 157 foi obtido em 56% de produção. MS (m/z): 210,0 (M+H).

Etapa 2: A/7-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(4-metoxifenil)malonamida (156)

Partindo da amina 15 (Esquema 4) e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese de composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2, Es-quema 8) o composto título 156 foi obtido em 42% de produção. 1H NMR(DMSO-de) õ (ppm): 10,54 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,40 (d. J = 5,3 Hz, 1H),,94 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4 e 13,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,65 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J =1,0 e 9,0 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H),3,70 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,42 (t, 3H). MS (m/z): 546,0 (M+H).

Esquema 45<formula>formula see original document page 197</formula>

Exemplo 63

N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ó]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (158)

Etapa 1: Ácido 1 -(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (161)

A uma solução de di-ácido 159 (2,5g, 19,2 mmol) em THF (500ml_), foi adicionado E^N (1,40 ml_, 19,2 mmol) em gotas sob nitrogênio e amistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C antes da adição de cloreto detionila (2,68 mL, 19,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante mais 30minutos a 0°C [para gerar in situ o cloreto de acila 160], seguido pela adiçãode uma solução de anilina (2,22 mL, 21,2 mmol) em THF (25 mL). A misturade reação foi agitada durante 4 horas a 0°C, em seguida diluída com EtOAce extraída três vezes com solução de 2N de NaOH. A fase aquosa foi titula-da com solução de 2N de HCI para pH -1-2, e em seguida extraída com E-tOAc. A fase orgânica foi secada com Na2S04 e concentrada sob vácuo parafornecer o composto título (161) (2,86 g, 72% de produção) como um sólidobranco. MS (m/z): 206,0 (M+H).

Etapa 2: /V-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (158)

Partindo da amina 15 e o ácido 161, e seguindo o procedimentodescrito acima para a síntese do composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2, Es-quema 8) o composto título 158 foi obtido em 65% de produção. 1H NMR(DMSO-de) ô (ppm): 10,35 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,1 e 14,1 Hz, 1H),7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,66 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2 e 8,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,9 e 8,8 Hz, 2H),7,45 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 6,52 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,04 (q, 2H), 1,40 (s, 4H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 542,1 (M+H).

Esquema 46

<formula>formula see original document page 198</formula>

Legenda da figura

Imidazol

Exemplo 170

Me 162:

Example 64Exemplo 64

N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-metil-/V3-fenilmalonamida (162)

Etapa 1:1 -(2-lodoetil)pirrolidina x Hl (164)

Uma suspensão de trifenilfosfina (4,46 g, 17,7 mmol), imidazol(1,2 g, 17,7 mmol) e iodo (4,50 g, 17,7 mmol) em THF (90 mL) foi agitadadurante 5 minutos antes de 2-(pirrolidin-1-il)etanol (163) (2 mL, 17,7 mmol)ser adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração, lavado diversas vezes comEtOAc, e secado durante a noite para produzir o composto título 164 (4,85 g,76%) como um sólido branco. MS (m/z): 226,0 (M+H).

Etapa 2: 2,4,5-Triiodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-imidazol (166)

A uma solução de 2,4,5-triiodo-1/-/-imidazol (165) (4,08 g, 9,1mmol) em DMF (28 mL) a 0°C, foi adicionado NaH (1,46 g, 36,4 mmol) emporções durante 30 minutos, então 1-(2-iodoetil)pirrolidina x Hl 164 (4,85 g,13,65 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura de reação foi deixada aquecerpara temperatura ambiente durante um período de 4 horas. EtOAc (50 mL)foi adicionado e a mistura foi lavada com solução aquosa de NaHC03. Afase orgânica foi separada e extraída com solução de ácido cítrico (3%), oextrato aquoso acídico foi basificado com 2N de solução de NaOH para pH-10, o sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer o compostotítulo 166 (1,75 g, 35%) como um sólido marrom claro. MS (m/z): 543,5(M+H).

Etapa 3: 4-lodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol (167)

A uma solução de 2,4,5-triiodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol (166) (1,75 g, 3,22 mmol) em THF (32 mL) a -78°C foi adicionadotBuLi (7,57 mL, 12,88 mmol) em gotas durante um período de uma hora. Amistura de reação foi despejada em água, extraída com EtOAc, e o extratoorgânico foi separado, secado sobre Na2S04, e concentrado em vácuo parafornecer o composto título 167 (0,9 g, 96% de produção) como um xaropeamarelo escuro. 1H NMR (DMSO-d6) ô(ppm): 7,59 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,02(m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,63 (m, 4H). MS (m/z): 292,1 (M+H).Etapa 4: 7-Cloro-2-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (168)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 123 (Esquema 36) porém substituindo 4-iodo-1-isopropil-1H-imidazolcom o composto 167 o composto título 168 foi obtido em 47% de produçãocomo um sólido amarelo. MS (m/z): 333,0 (M+H).

Etapa 5: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (169)

Partindo do composto 168 e seguindo o procedimento descritoacima para a síntese de composto 124 (Esquema 36), o composto título 169foi obtido em 61% de produção como um sólido amarelo. MS (m/z): 454,0(M+H).

Etapa 6: 3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (170)

A uma solução de composto nitro 169 (400 mg, 0,88 mmol) emEtOH/H20 (8 mU4 mL) a 100°C (banho) foi adicionado pó de ferro (420 mg,7,48 mmol) e NH4CI (41 mg, 0,76 mmol) e a mistura de reação foi agitadavigorosamente em temperatura de refluxo durante uma hora. A mistura foiresfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada deCelita. O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer o composto título170 (4,20 mg, 88% de pureza) como um sólido amarelo. MS (m/z): 424,0(M+H).

Etapa 7: A/1-(3-fluoro-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-metil-A^-fenilmalonamida (162).

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 28a(Exemplo 8, Etapa 2), porém substituindo a amina 9 pela amina 170, o com-posto título 162 foi obtido em 47% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) ô(ppm): 10,29 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 7,77 (m, 2H), 7,66(s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H),4,11 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,65 (s, 4H). MS (m/z):599,0 (M+H).

Esquema 47<formula>formula see original document page 201</formula>

Exemplo 65

/V-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/-(2-metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (171)

Etapa 1: Ácido 1 -(2-Metoxifenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (172)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 161 (Esquema 45), porém substituindo anilina por 2-metoxianilina, ocomposto título 172 foi obtido em 44% de produção. M/S (m/z): 236,0 (M+H).

Etapa 2: A/-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V-(2-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (171)

Partindo da amina 15 e seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2, Esquema 8), porémsubstituindo o ácido 27 pelo ácido 172, o composto título 171 foi obtido em33% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) ó* (ppm): 10,29 (s, 1H), 10,11 (s, 1H),8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,94 (s,1H), 7,82 (d, J =12,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (t,1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 2H), 1,55 (s,2H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 572,0 (M+H).

Exemplo 66A/-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (173)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 28a(Exemplo 8, Etapa 2, Esquema 8), porém substituindo a amina 9 pela amina65 e ácido 27 pelo ácido 172, o composto título 173 foi obtido em 11% deprodução. 1H NMR (DMSO-d6) ô(ppm): 10,29 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,42 (d,J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90(m, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,53(s, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (m/z):641,0(M+H).

Esquema 48

<formula>formula see original document page 202</formula>

Exemplo 67

A/-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (174)

Etapa 1: Ácido 1-(2-metoxifenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (175)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 161(Esquema 45), porém substituindo anilina por 4-metoxianilina, o compostotítulo 175 foi obtido em 68% de produção. M/S (m/z): 236,0 (M+H).

Etapa 2: /V-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (174)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5c(Esquema 3), porém substituindo o ácido de amina 1 pelo ácido 175, o com-posto título 174 foi obtido em 44% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) ô(ppm):10,44 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,2 e 7,4Hz, 1H), 7,84 (s,1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,42 (t, J = 9,0Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,44 (t, 3H). MS(m/z): 558,0 (M+H).

Esquema 49

<formula>formula see original document page 203</formula>

Exemplo 68

/V-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (176)

Etapa 1: Ácido 1 -(2-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (68)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 161(Esquema 45), porém substituindo anilina por 2-flouroanilina, o compostotítulo 177 foi obtido em 57% de produção. M/S (m/z): 224,0 (M+H).

Etapa 2: A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (176)

Partindo da amina 12, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 5c (Esquema 3), porém substituindo o ácido 1pelo ácido 177, o composto título 176 foi obtido em 30% de produção. 1HNMR (DMSO-de) ô(ppm): 10,34 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz,1H), 7,86-7,82 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 4H). MS (m/z): 546,1 (M+H).

Exemplo 69

N-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tie^^fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (178)

Partindo da amina 15, seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 5d (Esquema 4) porém substituindo o ácido 1pelo ácido 177, o composto título 178 foi obtido em 13% de produção. 1HNMR (DMSO-d6) ô(ppm): 10,34 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz,1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,66 (s, 1H),7,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,54 (d, J = 5,5 Hz,1H), 4,04 (q, 2H), 1,60-1,53 (m, 4H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 560,2 (M+H).

Exemplo 70

N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (179)

Partindo da amina 170 (Esquema 46), seguindo o procedimentodescrito acima para o composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2), porém substituin-do o ácido 27 pelo ácido 177, o composto título 179 foi obtido em 11% deprodução. 1H NMR (DMSO-d6) ô(ppm): 10,28 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,42 (d,J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,83-7,79(m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,1 e 9,0 Hz,1H),7,45 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,54 (d,1H, J = 5,5 Hz), 4,12 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 4H),1,60-1,53 (m, 4H). MS (m/z): 629,1 (M+H).

Esquema 50Exemplo 71

N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-i^fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180)

Etapa 1: Ácido 1 -(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (181)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 161(Esquema 45), porém substituindo anilina por 4-fluoroanilina, o compostotítulo 181 foi obtido em 57% de produção. MS (m/z): 224,0 (M+H).

Etapa 2: /V-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi) fenil)-A/-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180)

Partindo da amina 12 (Esquema 3) e seguindo o procedimentodescrito acima para o composto 5c (Exemplo 3, Esquema 3), porém substi-tuindo o ácido 1 pelo ácido 181, o composto título 180 foi obtido em 24% deprodução. 1H NMR (DMSO-d6) ô (ppm): 10,39 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,42 (d,J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 14,2 e 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz),7,70 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 2,0 e8,8 Hz, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 5,5Hz), 3,71 (s, 3H), 1,44 (m, 4H). MS (m/z): 546,0 (M+H).

Esquema 51Exemplo 72

/V-(3-Fluoro-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-t»]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (182)

A uma solução do composto de amina 80 (189 mg, 0,374 mmol)(Esquema 26) em DMF (~7 ml_) foram adicionados o ácido 181 (125 mg, 1,5eq, 5,61 mmol), /Pr2NEt (16 mg, 3,5 eq, 1,31 mmol) e HATU (426 mg , 3 eq,1,12 mmol). A mistura de reação foi agitada a RT durante 24 horas. A mistu-ra de reação foi concentrada até a secura e dividida entre solução de NaH-C03 saturada e EtOAc. O EtOAcfoi lavado duas vezes com solução deNaHC03 saturada antes de ser secado sobre Na2S04 anidroso e filtrado. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura crua foi purificadainicialmente por cromatografia de coluna (25% de MeOH/EtOAc + 1% desolução de NH4OH ) e então usando o Gilson (30% de MeOH/H20 a 80 %de MeOH/hfeO durante 45 minutos) para fornecer o composto título 182 co-mo um sólido branco (64 mg, 24% de produção). 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 8,48 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (dd, J= 1,77 e 12,91 Hz,1H), 7,82 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,99Hz, 2H), 6,58 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,40 (m, 12H), 2,14 (s, 3H),2,10 (s, 3H), 1,44 (m, 4H). MS (m/z): 711,1 (M+H). (sal de formiato)

Esquema 52<formula>formula see original document page 207</formula>

Legendas da figura:

Imidazol

Exemplo 73

/V,-(4-(2-(1-(2-(Dietilamino)etil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-metil-A^-fenilmalonamida (183)

Etapal: A/,/V-Dietil-2-iodoetanamina (184)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 164 (Esquema 46), o composto título 184 foi obtido em 42% de produ-ção. MS (m/z): 228,0 (M+H).Etapa 2: /N/,A/-Dietil-2-(2)4,5-triiodo-1H-imidazol-1-il)etanamina (185)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 166 (Esquema 46), o composto título 185 foi obtido em 62% de produ-ção. MS (m/z): 546,0 (M+H).

Etapa 3: N, A/-Dietil-2-(4-iodo-1 H-imidazol-1 -il)etanamina (186)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 167 (Esquema 46), o composto título 186 foi obtido em 97% de produ-ção. MS (m/z): 294,0 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)-/V,A/-dietiletanamina (187)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 168 (Esquema 46), o composto título 187 foi obtido em 78% de produ-ção. MS (m/z): 335,0 (M+H).

Etapa 5: A/,A/-Dietil-2-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-£>]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)etanamina (188)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 169 (Esquema 46), o composto título 188 foi obtido em 10% de produ-ção. MS (m/z): 456,0 (M+H).

Etapa 6: 4-(2-(1 -(2-(Dietilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (189)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 170 (Esquema 46), o composto título 189 foi obtido em 83% de produ-ção. MS (m/z): 426,0 (M+H).

Etapa 7: A/í-(4-(2-(1-(2-(dietilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxiJ-S-fluorofeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida (183)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 163 (Esquema 46), o composto título 183 foi obtido em 38% de produ-ção. 1H NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,34 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H),7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,28 (m, 7H), 6,54 (d, J = 5,5Hz, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,20-3,19 (m, 5H), 2,70 (t, 2H), 2,44 (q, 4H), 0,89 (t,6H),.MS (m/z): 601,0 (M+H).

Esquema 53<formula>formula see original document page 209</formula>

Exemplo 74

N1-(4-(2-(1-EtM-1^imidazol-4-il)tieno[3,2-i7]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-(trifluorometil)fenil)malonamida (190)

Etapa 1: Ácido 3-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenilamino)propanóico (191)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 27 (Esquema 8) porém substituindo 2-metoxibenzenamina com 2-(trifluorometil)benzenamina o composto título 191 foi obtido em 6 % de pro-dução. MS (m/z): 248,0 (M+H).

Etapa 2: A/,-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(4-metoxifenil)malonamida (190)

Partindo da amina 15 e seguindo o procedimento descrito acimapara a síntese de composto 28a (Exemplo 8, Etapa 2, Esquema 8) porémsubstituindo o ácido 27 com o ácido 191 o composto título 190 foi obtido em27% de produção. 1H NMR (DMSO-d6) õ (ppm): 10,57 (s, 1H), 10,56 (s, 1H),8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =2.2 e 13,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,41-7,40 (m, 2H), 6,56 (d, 1H),4.03 (q, 2H), 3,54 (s, 1H), 1,33 (t, 3H). MS (m/z): 583,1,0 (M+H).

Esquema 54<formula>formula see original document page 210</formula>

Exemplo 75

/V'-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N*-{2-\luorofenil)malonamida (191)

Etapa 1: 2-lodo-/V,A/-dimetiletanamina (192)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 164 (Esquema 46), o composto título 192 foi obtido em 61% de produ-ção. MS (m/z): 200,0 (M+H).

Etapa 2: A/,A/-Dimetil-2-(2,4,5-triiodo-1H-imidazol-1-il)etanamina (193)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 166 (Esquema 46), o composto título 193 foi obtido em 27% de produ-ção. MS (m/z): 518,0 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-iodo-1H-imidazol-1-il)-/V,/V-dimetiletanamina (194)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 167(Esquema 46), o composto título 194 foi obtido em 97% de produção. MS(m/z): 266,0 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)-/V,/\/-dimetiletanamina (195)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 168(Esquema 46), o composto título 195 foi obtido em 41% de produção. MS(m/z): 307,0 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1-il)-/V,/V-dimetiletanamina (196)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 168(Esquema 46), o composto título 196 foi obtido em 36% de produção. MS(m/z): 428,0 (M+H).

Etapa 6: 4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (197)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 170(Esquema 46), o composto título 197 foi obtido em 93% de produção. MS(m/z): 398,0 (M+H).

Etapa 7: A/7-(4-(2-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida (191)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 163(Esquema 46), o composto título 191 foi obtido em 55% de produção. 1HNMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,61 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,5Hz,1H), 8,38 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =2,1 e 13,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8,8Hz), 7,40 (dd, J = 2,1 e 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m,1H), 7,18-7,12 (m, 2H),6,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,59 (t, J = 6,2Hz, 2H), 2,17 (s, 6H) . MS (m/z): 577,1 (M+H).

Esquema 55<formula>formula see original document page 212</formula>

Exemplo 76

N1-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-i^fluorofenil)-/V-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (198)

Etapa 1: Ácido 1-((4-fluorofenil)(metil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico(199)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 161 (Esquema 45), porém substituindo anilina por 4-fluoro-A/-metilanilina, o composto título 199 foi obtido em 66% de produção. M/S (m/z): 238,0 (M+H).

Etapa 2: /V-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V-(2-fluorofenil)-A/-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (198)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 5d (Exemplo 4, Esquema 4) o composto título 198 foi obtido em 15%de produção. 1HNMR (CD3OD) ô (ppm): 8,40 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,79 (dd,2H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H),7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,32 (s, 3H, N-Me), 1,50 (m, 5H), 1,33 (s, 2H). MS (m/z): 574,1 (M+H).

Esquema 56Exemplo 77

/^-Etil-A/^-^-O-etil-1 H-imitefluorofeniO-A/^fenilmalonamida (200)5 Etapa 1: Ácido 3-(etil(fenil)amino)-3-oxopropanóico (201)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 31(Esquema 10), o composto título 201 foi obtido em 81% de produção. MS(m/z): 208,0 (M+H).

Etapa 2: A/í-Etil-A/3-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-

10 fluorofenil)-/vMenilmalonamida (200)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5d(Exemplo 4, Esquema 4), o composto título 200 foi obtido em 49% de produ-ção. 1H NMR (DMSO-de) ô (ppm): 10,24 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H),7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,3 e 2,9 Hz,

15 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,27 (m, 8H), 6,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,04 (q, 2H),3,67 (q, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,01 (t, 3H) MS (m/z): 544,1 (M+H).Esquema 57<formula>formula see original document page 214</formula>

202: Example 78

Exemplo 78

/V'-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-^isopropil-A^-fenilmalonamida (202)

Etapa 1: Ácido 3-(isopropil(fenil)amino)-3-oxopropanóico (203)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 31(Esquema 10), o composto título 203 foi obtido em 49% de produção. MS(m/z): 222,0 (M+H).

Etapa 2: A/7-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^-isopropil-A^-fenilmalonamida (202)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5d(Exemplo 4, Esquema 4), o composto título 202 foi obtido em 28% de produ-ção. 1HNMR (DMSO-d6) ô (ppm): 10,19 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 0,6 e 5,3 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,04 (q, 1H), 3,02(s, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). MS (m/z): 558,0 (M+H).

Esquema 58<formula>formula see original document page 215</formula>

Exemplo 79

N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1 -fenilpirrolidina-3-carboxamida (204)

Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese de com-posto 5d (Esquema 4), porém substituindo o ácido 1 com o ácido 205, ocomposto título 204 foi obtido em 40% de produção. 1HNMR (DMSO-d6) Ô(ppm): 10,72 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,41-7,37(m, 2H), 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,93(m, 2H), 3,77 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). MS (m/z): 542,0(M+H).Exemplo 80

/V-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2^^(indolin-1 -il)-3-oxopropanamida (206)

Etapa 1: Ácido 3-(indolin-1-il)-3-oxopropanóico (207)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 31(Esquema 10), o composto título 207 foi obtido em 75% de produção. MS(m/z): 206,0 (M+H).

Etapa 2: A/-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(indolin-1-il)-3-oxopropanamida (206)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5d(Esquema 4), o composto título 206 foi obtido em 40% de produção. 1H NMR(DMSO-d6) ô (ppm): 10,56 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,95 (s, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,2 e 13,1 Hz, 1H), 7,78 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,5 e 8,0Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz,1H), 6,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,32-3,15 (m, 2H), 1,39 (t, 3H). MS (m/z): 542,1 (M+H).

Exemplo 81

3-(2H-Benzo[b][1,4]oxazin-4 (3H)-il)-N-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxopropanamida (208)

Etapa 1: Ácido 3-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4 (3H)-il)-3-oxopropanóico (209)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 31(Esquema 10), o composto título 209 foi obtido em 75% de produção. MS(m/z): 222,0 (M+H).

Etapa 2: 3-(2H-Benzo[b][1,4]oxazin-4 (3H)-il)-N-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxopropanamida (208)Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5d(Esquema 4), o composto título 208 foi obtido em 40% de produção. 1H NMR(DMSO-de) 8 (ppm): 10,55 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,82 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,06 (bs, 1H),6,89 (m, 2H), 6,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,91 (t, 2H),3,81 (s, 2H), 1,39 (t, 3H). MS (m/z): 558,1 (M+H).Esquema 59

<formula>formula see original document page 217</formula>

Exemplo 82

N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida(210)

A uma solução de 1-fenilimidazolidin-2-ona (211) (100 mg, 0,62mmol) [P. Mayer, P. Brunel, C. Chaplain, C. Piedecoq, F. Calmei, P. Scham-bel, P. Chopin, T. Wurch, P. J. Pauwels, M. Marien, J.-L Vidaluc, T. Imbert J.Med. Chem. 2000, 43, 3653-3664; W. Su, Y. Zhang J. Chem. Res. Synop.2000, 9, 440-441] em THF (6 mL) foi adicionado trifosgene (189 mg, 0,62mmol) e a solução foi agitada durante 3 horas a 60°C. A mistura de reaçãofoi resfriada para RT antes da adição de anilina 15 (229 mg, 0,65 mmol) eDIPEA (648 DL, 3,72 mmol) e agitação foi continuada durante uma hora. Amistura de reação foi concentrada e dividida entre EtOAc e água. Um preci-pitado foi formado que foi coletado por filtração. A camada orgânica foi sepa-rada, secada e concentrada. O resíduo foi combinado com o precipitado co-letado, carregado seco para uma coluna e eluído com EtOAc/MeOH (9:1),para produzir o composto título 210 (150 mg, 43% de produção) como umsólido não totalmente branco. 1H NMR (DMSO-d6) ô (ppm): 10,57 (s, 1H),8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,5 e 13,3 Hz,2H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (dd, J= 1,0 e 8,8 Hz, 1H),7,49-7,41 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,03 (q,2H), 4,04-3,92 (m, 4H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 543,0 (M+H).

Tabela 5Compostos 211-219 (Exemplos 83-91) preparados de acordo com o Esquema 59

<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table>

Compostos 211-214 foram sintetizados partindo da amina 15(Esquema 4), compostos 215-216 foram preparados partindo da amina 197(Esquema 54), composto 217 foi obtido partindo da amina 80 (Esquema 26),enquanto compostos 218-219 foram derivados partindo da amina 9 (Esquema 2).

Esquema 60<table>table see original document page 221</column></row><table>

Exemplo 92

N-(3-Fluoro-4-(2-(4-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-£»]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida (220)

Etapa 1: 4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamido) fenóxi)tieno[3,2-t»]piridin-2-il)benzil(2-metoxietil)carbamato deterc-butila (223)

Partindo da amina 221 [preparadas de acordo com o Esquema26, usando arilboronato 76 como um intermediário (Tabela 2)] e cloreto de 3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carbonila (222), e seguindo o procedi-mento descrito acima para a síntese de composto 210 (Exemplo 82, Esque-ma 59), o composto título 223 foi obtido em 40% de produção. MS (m/z):730,3 (M+H).

Etapa 2: N-(3-Fluoro-4-(2-(4-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-t)]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida (220)

Uma solução de 223 (60 mg, 0,082 mmol) e TFA (1 ml_) em to-lueno (2 mL) foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida . O resíduo foi triturado cométer de dietila, o sólido foi coletado e secado para fornecer o composto título220 (70 mg, 99,5%) como um sólido não totalmente branco. 1HNMR (DMSO-d6) ô(ppm): 10,55 (s, 1H), 8,95 (s, broad, 2H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13(s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 2,5 e 13,1 Hz, 1H), 7,65-7,61(m, 4H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,25(m, 2H), 6,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,57 (t, 2H), 3,30(s, 3H), 3,11 (m, 2H). MS (m/z): 630,3 (M+H).

Esquema 61

<formula>formula see original document page 222</formula>

Exemplo 93

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (224)

Etapa 1: 4-(2-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (225)

A uma mistura de composto 50 (1,0 g, 2,96 mmol) e NH4CI (46mg, 0,86 mmol) em EtOH (29 ml_) / água (15 ml_) a 100 QC, Fe (1,4 g, 25,15mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi refluxada com vigorosaagitação durante 40 minutos. A mistura foi filtrada através de celita®, a Celi-te® lavada com EtOH e o filtrado combinado concentrado sob pressão redu-zida . O resíduo foi suspenso em EtOAc, lavado com água; a fase orgânicafoi secada sobre Na2S04 anidroso e evaporada fornecendo o composto títu-lo 225 (916,15 mg, 91% de produção). MS (m/z): 338,9 (96 %), 340,9(100%).Etapa 2: 4-(2-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butila (226)

Uma solução da anilina 225 (300 mg, 0,887 mmol) e BocON(194 mg, 0,887 mmol) em MeCN (1,8 ml_) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura crua foi concentrada sob pressão reduzidafornecendo o composto título 226 (380 mg, 98% de produção) que foi usadona próxima Etapa sem outra purificação. MS (m/z): 439,1 (96 %), 441,1(100%).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamato de terc-butila (229) (procedimento de duas etapas)

A uma mistura de 5-bromo-1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridina 227(Drinkuth, S: Gruetsch, S; Peter, K: Christl. M. Eur. J. Ora. Chem; 14; 2001;2665-2670) (1.0 g, 5,71 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,66 mmol, 2,18 g) eAcOK (1,7 g, 17,3 mmol) em tolueno (11,4 ml_), Pd(PPh3)4 (0,171 mmol, 198mg) foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida para refluxo sobrN2 durante 2 horas. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida , for-necendo 228 cru que foi re-dissolvido em DME (29 ml_) e mantido sob nitro-gênio. 4-(2-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butila 226 (380 mg, 0,87 mmol), CsF (2,64 mmol, 401 mg), NaHC03 (2,64mmol, 222 mg), e água (1 ml_) foram adicionados a uma alíquota da soluçãode DME de 228 (4 ml_, 1,22 mmol) e a mistura refluxada durante a noite sobnitrogênio. O cru foi diluído com EtOAc e extraído com 1N de HCI. A faseaquosa foi extraída com DCM, basificada para pH -11 pela adição de 1N desolução de NaOH , extraída com EtOAc. O extrato foi secado sobre Na2S04 anidroso e concentrado sob pressão reduzida fornecendo 229 cru (105 mg,26% de produção) que foi usado na próxima Etapa sem outra purificação.

MS (m/z): 456,1 (100%).

Etapa 4: 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (230)

TFA (1 ml_) foi adicionado a 3-fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamato de terc-butila(229) (105 mg, 0,23 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora em tempe-ratura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida , o resíduoco-destilado com MeCN, redissolvido em MeOH e purificado por HPLC pre-parativa (gradiente 40% a 95 % de MeOH em água, 45 minutos) fornecendo230 (50 mg, 0,1 mmol, 48% de produção) como um sólido branco. MS (m/z):(M+1) 356,1 (100%).

Etapa 5: N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (224)

Uma solução de 3-fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (230) (50 mg, 0,110 mmol), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanóico 27 (34 mg, 0,165 mmol) (Esquema 8),EDC (25 mg, 0,165 mmol) e HOBt (22 mg, 0,165 mmol) em DMF (1,1 mi.) foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. Mais 27 (34 mg, 0,165mmol) e EDC (25 mg, 0,165 mmol) foram adicionados e a mistura agitadadurante mais 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com água,secada sobre Na2S04 anidroso, e concentrada sob pressão reduzida . Oresíduo foi re-dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (gradi-ente 40% a 95 % de MeOH em água, 45 minutos) seguido por cromatografiaflash (MeOH/CHCl3/NH4CI 1:9:0,1) fornecendo o composto título 224 (19 mg,0,056 mmol, 51% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) õ (ppm): 10,61 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5Hz, 1H), 8,07(dd, J = 8,8Hz, J = 1,4Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,3Hz, J = 13,1 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,11-7,05 (m,2H), 6,92 (m,1H), 6,61 (dd, J = 0,8Hz, J = 5,5Hz,1H), 6,43 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H),2,49 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 5H). MS (m/z): 547,42 (100% de produção).

Esquema 62<formula>formula see original document page 225</formula>

Exemplo 94

(Z)-N1-(4-(2-(4-(Dimetilamino)but-1-enil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (231)

Etapa 1: 7-Clorotieno[3,2-b]piridina-2-carbaldeído (232)

A uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (2) (2 g, 11,83mmol) em THF (40 ml_) n-BuLi (2,5M em hexanos , 5,7 ml_, 14,2 mmol) foiadicionado em gotas a -78 eC e a mistura de reação agitada 1 hora. DMF(2,7 ml_, 35,5 mmol) foi adicionado e agitação continuada mais 1 hora. Amistura de reação foi despejada em água, extraída com EtOAc, os orgânicoscombinados secados sobre Na2S04 anidroso, e concentrados sob pressãoreduzida . O resíduo foi triturado com éter e filtrado fornecendo o compostotítulo 232 (2 g, 10,12 mmol, 86% de produção). MS (m/z): 197,9 (36%), (M +MeOH +1)230,0(100%).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carbaldeído (233)

Uma mistura de aldeído 232 (500 mg, 2,53 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (595 mg, 3,79 mmol), K2C03 (700 mg, 5,06 mmol) e Ph20 (3,4 ml_)foi agitada em um tubo selado durante 12 horas a 170 eC. A mistura foi sus-pensa em uma mistura de água / EtOAc, sonicada alguns minutos e filtrada,o resíduo sólido foi lavado sucessivamente com água, EtOAc e éter, forne-cendo 233 cru (500 mg, 1,17 mmol, 46% de produção) que foi usado na pró-xima Etapa sem outra purificação. MS (m/z): (M+1) 319,0 (14%), (M + MeOH+ 1)351,0(100%).

Etapa 3: 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilbut-3-en-1-amina (234)

A uma solução de brometo de (2-(dimetilamino)etil)trifenilfosfonio

(680 mg, 1,54 mmol) em THF (7,7 ml_) foi adicionado n-BuLi (2.5M em hexa-nos , 0,65 ml_, 1,62 mmol) em gotas a 0 9C, a mistura resultante foi aquecidapara temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. 7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina-2-carbaldeído 233 (500 mg, 1,17 mmol) foiadicionado em uma porção e a mistura foi agitada durante 2 horas. A misturafoi despejada em água, extraída com EtOAc; a fase orgânica foi extraídacom 3% de ácido cítrico, a fase aquosa combinada foi basificada para pH-11 pela adição de 1N de NaOH. Ela foi então extraída com EtOAc, secadasobre Na2S04 anidroso e concentrada sob pressão reduzida fornecendo ocomposto título 234 (360 mg, 0,929 mmol, 78% de produção) como umamistura crua que foi usada na próxima Etapa sem outra purificação. MS(m/z): (M+1) 388,1 (100%).

Etapa 4: (Z)-4-(2-(4-(Dimetilamino)but-1 -enil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (235)

A uma mistura de 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilbut-3-en-1-amina (234) (171 mg, 0,44 mmol) e NH4CI (20mg, 0,37 mmol) em EtOH (4,4 ml_) / água (2,2 ml_) a 100 eC, Fe (209 mg,3,75 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida para re-fluxo com vigorosa agitação durante 40 minutos. A mistura foi filtrada atravésde celita®, a Celite® lavada com EtOH e as soluções orgânicas combinadasconcentradas sob pressão reduzida . O resíduo foi dissolvido em MeOH epurificado por HPLC preparativa (gradiente 40% a 95 % de MeOH em água,45 minutos) fornecendo o composto título 235 como um sólido amarelo(122,8 mg, 0,3 mmol, 69% de produção). MS (m/z): (M+1) 358,1 (100%).

Etapa 5: (Z)-N1-(4-(2-(4-(Dimetilamino)but-1-enil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (231)

Uma solução de (Z)-4-(2-(4-(dimetilamino)but-1-enil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (235) (69,1 mg, 0,193 mmol), ácido 3-(metil(fenil)amino)-3-oxopropanóico 31 (46 mg, 0,26 mmol) (Esquema 10), eEDC (45 mg, 0,24 mmol) em DMF (2,8 ml_) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Mais 31 (45 mg, 0,26 mmol) e EDC (45 mg, 0,24mmol) foram adicionados e a mistura agitada mais 6 horas. A mistura foi di-luída com EtOAc, lavada com água, secada sobre Na2S04 anidroso, e con-centrada sob pressão reduzida . O resíduo foi redissolvido em MeOH e puri-ficado duas vezes por HPLC preparativa (gradiente 40% a 95 % de MeOHem água, 45 minutos) fornecendo o composto título 231 (35 mg, 0,066 mmol,34% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ(ppm): 10,32 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,80 (d, J = 12,7Hz, 1H), 7,54(s, 1H), 7,5-7,3 (m, 7H), 6,78 (d, J = 12,2Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,5Hz, 1H),5,92 (tt, J = 7,2Hz, J = 4,5Hz, 11,7Hz, 1H), 3,21 (s, 5H), 2,59 (m, 2H), 2,42(dd, 6,8Hz, 7,4Hz, 2H), 2,16 (s, 6H). MS (m/z): (M+1) 533,1 (100 %).

Esquema 63

<table>table see original document page 227</column></row><table>

Exemplo 95

N1-(4-(2-(2,2-Dimetilidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (236)Etapa 1: 7-Cloro-Nl,N,-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (237)

A uma suspensão de cloreto de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carbonila 20 (1g, 4,33 mmol) (Esquema 6) em DCM (22 ml_), 1,1-dimetiliidrazina (0,33 ml_, 4,33 mmol) foi adicionado em uma porção e a mis-tura foi agitada durante 5 horas. Mais 1,1-dimetilidrazina (0,33 mL, 4,33mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. O cru foi diluído com EtOAc, extraído com 1N de HCI, a soluçãoaquosa basificada para pH -1.1 pela adição de 1N de NaOH, extraída comEtOAc, a fase orgânica secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada sobpressão reduzida fornecendo 237 (798 mg, 3,13 mmol, 72%) como uma mis-tura crua que foi usada na próxima Etapa sem outra purificação. MS (m/z):(M+1) 255,9 (100%), 257,9 (39%).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-A/,,A/-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (238)

Uma mistura de 7-cloro-A/',A/'-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (237) (798 mg, 3,13 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (740 mg, 4,70mmol), K2C03 (830 mg, 6,26 mmol) e Ph20 (4,2 mL) foi agitada em um tuboselado durante 12 horas a 170 QC. A mistura foi diluída com DCM, extraídacom água, a fase orgânica secada com Na2S04 anidroso e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc/hexanos 1:1) fornecen-do 238 (772,5 mg, 2,05 mmol, 66% de produção) como um espuma marrom.MS (m/z): (M+1) 377,0 (100%).

Etapa 3: 7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-A/,,AT-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (239)

A uma mistura de 7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-A/,,W-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida 238 (772 mg, 2,05 mmol) e NH4CI (93 mg, 1,74mmol) em EtOH (20,5 mL) / água (10,3 mL) a 100 eC, Fe (973 mg, 17,73mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida para refluxocom vigorosa agitação 40 minutos. A mistura foi filtrada através de celita®, aCelite® lavada com EtOH e as soluções orgânicas combinadas concentra-das sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografia flash(MeOH/DCM 1:9) fornecendo 239 (605 mg, 1,75 mmol, 85%). MS (m/z):(M+1) 347,0 (100%).

Etapa 4: /V1-(4-(2-(2,2-Dimetilidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (236)

Uma solução de 7-(4-amino-2-fluorofenóxi)-/V,/V-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida 239 (200 mg, 0,578 mmol), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanóico 27 (195 mg, 0,693 mmol), e EDC (230mg, 0,693 mmol) em DMF (8,3 mL) foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Mais 27 (195 mg, 0,693 mmol) e EDC (230 mg, 0,693 mmol)foram adicionados e a mistura agitada mais 6 horas. O cru foi diluído comEtOAc, extraído com água, com Na2S04 anidroso, e concentrado sob pres-são reduzida . O resíduo foi redissolvido em MeOH e purificado duas vezespor cromatografia flash (DCM/MeOH 9:1) fornecendo 236 (207 mg, 0,385mmol, 67% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DM-SO-d6) õ (ppm): 10,60 (s, 1H), 9,94 (s, 0,5H), 9,63 (s, 1H), 9,49 (s, 0,5H),8,57 (dd, J = 5,5Hz, J = 7,2Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,07 (d, J = 7,4Hz,1H),7,88 (d, J = 12,9Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,73(m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (m/z): (M+1)538,0(100%).

Exemplo 96

N1-(4-(2-(2,2-Dimetilidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (240)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 236(Exemplo 95, Esquema 63) porém substituindo o ácido 27 com ácido 3-(metil(fenil)amino)-3-oxopropanóico (31), o composto título 240 foi obtido em44% de produção. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 10,36 (s, 1H),10,08 (br, 0,3H), 9,52 (s, 0,7H), 8,58 (dd, J = 5,5Hz, J = 8,4Hz, 1H), 8,20(m,1H), 7,79 (m, 1H), 7,49-7,30 (m, 7H), 6,75 (d, J = 5,5Hz, 1H), 3,21 (s,2H), 3,2 (s, 3H), 2,64 (s, 3H) 2,59 (s, 3H). MS (m/z): (M+1) 522,1 (100 %).

Esquema 64<formula>formula see original document page 230</formula>

Exemplo 97

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1,2(2-trimetilidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (241)

Etapa 1: 7-Cloro-N,N',N,-trimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (242)

A uma solução de 7-cloro-N'>N,-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida 237 (Esquema 63) (357,9 mg, 1,4 mmol) em THF (14 ml_) /DMF (9 ml_), a 0 SC, NaH (60% em óleo mineral, 112 mg, 2,8 mmol) foi adi-cionado em uma porção e a mistura foi agitada durante 1 hora. Mel (0,118ml_, 2,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para temperatura am-biente e agitada durante 1 hora. A suspensão foi despejada em água e ex-traída com EtOAc. A fase orgânica foi extraída com 0,1 N de HCI, A fase a-quosa basificada para pH ~ 11 pela adição de 1 N de NaOH e extraída comEtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 anidroso e concentradasob pressão reduzida fornecendo 242 (111,2 mg, 0,41 mmol, 29%) como umsólido amarelo. MS (m/z): (M+1) 269,9 (100%), 271,0 (38%).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-A/,A/,A^-trimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (243)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 238(Etapa 2, Exemplo 95, Esquema 63) porém substituindo cloreto 237 comcomposto 242, o composto título 243 foi obtido em 66% de produção. MS(m/z): (M+1) 391,1 (100%).

Etapa 3: 7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-N)N',N'-trimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida (244)Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 239(Etapa 3, Exemplo 95, Esquema 63) porém substituindo 238 com composto243, o composto título 244 foi obtido em 33% de produção. MS (m/z): (M+1)361,1 (100%).

Etapa 4: N1-(3-fluoro-4-(2-(1,2,2-trimetilidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (241)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 236(Etapa 4, Exemplo 95, Esquema 63) porém substituindo a amina 239 com 7-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N,N,,N'-trimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboidrazida(244), o composto título 241 foi obtido em 43% de produção. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) õ (ppm): 10,45 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4Hz, 1H), 7,79 (d, J =13,3Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62-7,31 (m, 7H), 6,62 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,40 (s,9H), 3,23 (s, 2H), 3,21 (s, 3H). MS (m/z): (M+1) 536,2 (100 %).

Esquema 65

<formula>formula see original document page 231</formula>

Ácido 3-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-oxopropanóico (245)

A uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (1,75 mL,15,99 mmol) em DCM seco (32 mL) foi adicionado 2-fluoro-N-metilanilina (2g, 15,99 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, eva-porada, então redissolvida em EtOAc, lavada com NaHC03 diluído, e sal-moura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sobpressão reduzida para fornecer 3-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-oxopropanoato de metila como óleo amarelo que foi usado sem outra purifi-cação (3,3 g, 16 mmol, 97%, cru). A uma solução deste material (3,3 g, 16mmol) em THF (16 mL) e água (16 mL) foi adicionado LiOH H20 (1,35g, 31,5mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite, evaporada (pararemover o THF) e em seguida extraída com EtOAc. A fase aquosa foi acidifi-cada para pH ~1 pela adição de 1N de HCI e extraída com EtOAc. A soluçãofoi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o composto título 245 como um sólido marrom, que foi usado semoutra purificação (2,75 g, 13,03 mmol, 81% de produção). MS (m/z): (M+1)218,0 (88%), (2M+LÍ) 429,0 (100%).

Ácido 1 -(metil(fenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (246)

A uma solução de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (1,5 g,11,53 mmol) em THF (24 mL), TEA (1,6 ml_, 11,53 mmol) foi adicionado emgotas e sob agitação cloreto de tionila (0,83 mL, 11,53 mmol) e a misturaagitada 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de N-metilanilina (1,3 mL, 11,53 mmol) em THF (14 mL) foi adicionada em gotas a0 °C e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc,extraída com 2N de NaOH, acidificada para pH ~2 pela adição de 2N de HCIe extraída com EtOAc, secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada sobpressão reduzida fornecendo 246 (1,24 g, 5,66 mmol, 49%) como um sólidobranco. MS (m/z): (M+1) 220,0 (100%).

Tabela 6

Compostos 247-252 (Exemplos 98-103) preparados partindo da amina 12 eácidos 27, 29,161, 31, 245 e 246, de acordo com o Esquema 3

<formula>formula see original document page 232</formula>

<table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table>

Tabela 7

<table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>

Esquema 66<formula>formula see original document page 236</formula>

Exemplo 107

N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (256)

Etapa 1: 1-Metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il trifluorometanossulfonato (257)

LDA (1,5 N em THF, 8,1 ml_, 12,17 mmol) foi adicionado a umasolução de 1-metilpiperidin-4-ona (1,4 mL, 12,17 mmol) em THF (16 ml_) a -78 eC, a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitadadurante 30 minutos. A solução foi resfriada mais uma vez para -78 SC ePhNTf2 (5 g, 18,12 mmol) foi adicionado em uma porção, a solução aquecidapara temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi despejada em água, extraída com éter, a fase orgânica secada sobreNa2S04 anidroso e concentrada sob pressão reduzida . O resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash (EtOAc/Hexanos 1:5) fornecendo 257 (2,38 g,9,7 mmol, 80%) como óleo laranja. MS (m/z): (M+1) 245,9 (100% de produção).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridina (259)A uma mistura de 1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il trifluorome-tanossulfonato 257 (450 mg, 1,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (477 mg, 2,02mmol) e K2C03 (541 mg, 5,52 mmol) em DME (3,7 mg), Pd(PPh3)4 (106 mg,0,092 mmol) foi adicionado em uma porção e o sistema foi aquecido até orefluxo durante 2 horas sob N2. A mistura de reação foi resfriada e filtrada.

Ao filtrado contendo o intermediário 258 foram adicionados brometo 50 (435mg, 1,84 mmol), CsF (838 mg, 5,52 mmol), NaHC03 (463 mg, 5,52 mmol) eágua (0,8 ml_), e a mistura foi aquecida até o refluxo durante mais 2 horas. Amistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM; A fase orgânicafoi extraída com 1N de HCI, A fase aquosa basificada para pH ~1 í pela adi-ção de 2N de NaOH aquoso, extraída com DCM, secada sobre Na2S04 a-nidroso e concentrada sob pressão reduzida fornecendo 259 (279 mg, 0,72mmol, 39% de produção) como um sólido marrom. MS (m/z): (M+1) 385,9(100%).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (260)

A uma mistura de 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)benzo[b]tiofen-2-il)-1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridina 259 (279 mg, 0,72 mmol) e NH4CI (33 mg,0,612 mmol) em EtOH (7,2 ml_) / água (3,6 ml_) a 100 eC, Fe (342 mg, 6,2mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura aquecida até o refluxo comvigorosa agitação durante 40 minutos. A mistura foi filtrada através de celi-ta®, a Celite® lavada com EtOH e as soluções orgânicas combinadas con-centradas sob pressão reduzida . O resíduo foi dissolvido em MeOH e purifi-cado por cromatografia flash (DCM/MeOH 5:1) fornecendo 260 (171,3 mg,0,48 mmol, 67% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): (M+1)356,0(100%).

Etapa 4: A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida (256)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 5c(Esquema 3) porém substituindo o ácido 1 com o ácido 31 e amina 12 comamina 260; o composto título 256 foi obtido em 44% de produção. 1H NMR(400 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 10,31 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,48Hz, 1H), 7,79(d, 12,72Hz, 1H), 7,5-7,3 (m, 8H), 6,59 (d, J = 5,48Hz, 1H), 6,38 (t, J =3,52Hz, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (m,2H), 2,61 (m, 4H), 2,30 (s,3H). MS (m/z): (M+1) 531,0 (100 %).

Tabela 8

Compostos 261-263 (Exemplos 108-110) preparados partindo da amina 260(Esquema 66) e ácidos 161, 203 e 212 de acordo com o Esquemas 45, 57 e 59

<table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table>

<formula>formula see original document page 239</formula>Legenda da Figura:

trifosgene

Exemplo 111

/V-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-te^ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida (264)

Etapa 1: 4-(Trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-diidropiridina-1 (2/-/)-carboxilato deterc-butila (265)

LDA.(1,5 N em THF, 7,2 mL, 10,68 mmol) foi adicionado a umasolução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,94 mL, 9,74 mmol)em THF (13 mL) a -78 -C, a mistura foi aquecida para temperatura ambientee agitada durante 30 minutos. A solução foi resfriada para -78 9C e 1,1,1-trifluoro-N-(piridin-2-il)-N-(trifluorometilssulfonil) metanossulfonamida (4,0 g,11,2 mmol) foi adicionado em uma porção, a solução foi aquecida para tem-peratura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc,lavada com 1N de HCI, água, salmoura e concentrada sob pressão reduzidapara um volume mínimo, e filtrada. O filtrado foi coletado , novamente con-centrado e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida fornecendo 265(2,80 g, 8,17 mmol, 86% de produção) como líquido marrom. MS (m/z): (M -Boc+1) 232,1 (26%).

Etapa 2: 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (267)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 259(Esquema 66) porém substituindo composto 257 com 4-(trifluorometilssulfonilóxi)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila

(265); o composto título 267 foi obtido em 56% de produção. MS (m/z):(M+1) 472,5 (25%).

Etapa 3: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridina (268)

A uma solução de 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila 267 (1 g, 2,13 mmol)em DCM (4,3 mL), TFA (4,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agi-tada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sobpressão reduzida , o resíduo foi suspenso em bicarbonato de sódio aquoso,a mistura extraída com DCM, EtOAc e DCM; as fases orgânicas combinadasforam filtradas e os sólidos recuperados secos. A fase orgânica foi secadasobre Na2S04 anidroso, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foicombinado com o sólido material obtido anteriormente para fornecer 268(806 mg, 2,12 mmol, 100% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z):(M+1) 372,1 (100%).

Etapa 4: 1 -(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)benzo[b]tiofen-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)etanona (269)

A uma suspensão de 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)benzo[b]tiofen-2-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina 268 (400 mg, 1,08 mmol) e DIPEA (0,207 ml_,1,19 mmol) em DCM foi adicionado cloreto de acetila (0,15 ml_, 2,16 mmol)em temperatura ambiente e a mistura (que tornou-se homogênea logo de-pois) foi agitada durante 1 hora. A mistura crua foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash (5% de MeOH to 10%de MeOH em DCM) fornecendo 269 (358,2 mg, 0,87 mmol, 80% de produ-ção) como um sólido branco. MS (m/z): (M+1) 414,4 (100%).

Etapa 5: 1 -(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)etanona (270)

A uma mistura de 1-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)etanona (269) (358,2 mg, 0,87 mmol)e NH4CI (39,4 mg, 0,74 mmol) em EtOH (8,7 mL) / água (4,3 mL) a 100 eCfoi adicionado Fe (411,3 mg, 7,36 mmol) em uma porção e a mistura aqueci-da até o refluxo com vigorosa agitação durante 40 minutos. A mistura foi fil-trada através de celita®, a Celite® lavada com EtOH e as soluções orgâni-cas combinadas concentradas sob pressão reduzida . O resíduo foi dissolvi-do em DCM, extraído com água, secado sobre Na2S04 anidroso e concen-trado sob pressão reduzida fornecendo 270 (256,5 mg, 0,67 mmol, 77% deprodução) como um sólido branco. MS (m/z): (M+1) 384,2 (100%).

Etapa 6: A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida (264)

Trifosgene (209,2, 0,47 mmol) foi adicionado a uma solução de1-(4-fluorofenil)imidazolidin-2-ona (209,2 mg, 0,71 mmol) em THF (4,7 mL) ea mistura foi aquecida até o refluxo durante 6 horas. 1-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)etanona 270(120,0 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,5 mmol) foram adicionados e amistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura dereação foi transferida para uma coluna de cromatografia flash de sílica gel eeluída com 3% de MeOH em DCM fornecendo 264 (97,6 mg, 0,16 mmol,52% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) õ(ppm):10,55 (s, 1H), 8,47 (d, 5,5Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4Hz, 13,1 Hz, 1H),7,71-7,63 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,63(m,1H), 6,42 (m, 1H), 4,21 (br, 1H), 4,15 (br, 1H), 3,96-3,93 (m, 4H), 3,71-3,65 (m, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,59 (br, 1H), 2,09 (s, 1,5H), 2,05 (s, 1,5H). MS(m/z): (M+1) 590,2 (100%).

Esquema 68

<formula>formula see original document page 242</formula>

Exemplo 112

N1-(3-Fluoro-4-(2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (271)

Etapa 1: (3-(/erf-Butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanona (273)Uma mistura de (3-(tert-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metanona 272 (749,7 mg, 1,96 mmol) (WO2006/010264), 2-fluoro-4-nitrofenol (461 mg, 2,94 mmol), K2C03 (518 mg,3,92 mmol) e Ph20 (2,6 ml_) foi agitada em um tubo selado durante 1,5 ho-ras a 170 eC. A mistura foi diluída com DCM, extraída com água, a fase or-gânica secada sobre Na2S04 anidroso e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash (eluída sucessivamente com: EtOAc/hexanos1:1, EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1) fornecendo 273 (336 mg, 0,67 mmol, 34% deprodução). MS (m/z): (M+1) 504,1 (100%).

Etapa 2: (7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)(3-(tert-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)metanona (274)

A uma solução de (3-(tert-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanona 273 (336 mg, 0,67 mmol)e NiCI2,6H20 (318 g, 1,34 mmol) em MeOH/THF (4,7 mL/4,7 mL) foi adicio-nado NaBH4 (101 g, 2,68 mmol) a 0 5C e a mistura agitada durante 1 hora. Amistura de reação foi adicionada a uma solução de EDTA,4Na (1,1 g/100 mL)e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi filtrada e extraída novamentecom EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2S04 anidrosoe concentrada sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromato-grafia flash (EtOAc puro) fornecendo 274 como espuma cremosa (145,2 mg,46% de produção). MS (m/z): (M+1) 474,1 (100%).

Etapa 3: A/1-(4-(2-(3-(terí-Butildimetilsililóxi)azetidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (275)

Uma mistura de (7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)metanona 274 (145,2 mg, 0,31mmol), 27 (77 mg, 0,367 mmol), e EDC (70,3 mg, 0,367 mmol) em DMF (4,4mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura crua foidiluída com EtOAc, extraída com água, secada sobre Na2S04 anidroso econcentrada sob pressão reduzida fornecendo 275 cru (178,4 mg, 0,269mmol, 87% de produção) que foi usado na próxima Etapa sem outra purifi-cação. MS (m/z): (M+1) 665,1 (100%).

Etapa 4: /V1-(3-Fluoro-4-(2-(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida x HCI (271)

A uma suspensão de N1-(4-(2-(3-(tert-butildimetilsililóxi)azetidina-1 -carbonil)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil) malo-namida 275 (179 mg, 0,268 mmol) em MeOH (18 mL), HCI (1N em dioxano,0,54 mL, 0,54 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante15 minutos em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressãoreduzida , MeOH foi adicionado ao resíduo e concentrado, o resíduo foi sus-penso em água e liofilizado fornecendo 271 (104,6 mg, 0,18 mmol, 67% deprodução) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm):10,68 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,5Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9Hz, J =9Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 12,9Hz, J = 2,4Hz, 1H), 7,51 (t, J =8,8Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6Hz, J = 8,8Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,92 (m,1H), 6,84 (dd, J = 5,5Hz, J = 1HZ, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,36-4,31(m, 2H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,67 (s, 2H). MS (m/z): (M+1) 551,0 (100%).

Esquema 69

<formula>formula see original document page 244</formula>

278: X = N281:(X = CH)276:Example113(X = N)279: Example 114 (X = CH)

Exemplo 113

A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-(piperidin-1 -il)imidazolidina-1-carboxamida (276)

Etapa 1: 1-(Piperidin-1-il)imidazolidin-2-ona (278)

A uma solução de piperidin-1-amina (5 mL, 46,32 mmol) em THF(46 mL) 1-cloro-2-isocianatoetano (4,35 mL, 50,95 mmol) foi adicionado emgotas a 0 eC; após a adição ser completada, a mistura foi agitada durante 1hora a 0 eC. A reação foi saciada com água, a mistura foi extraída com DCMe a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o clo-reto 277 (não isolado). Este material foi dissolvido em THF (93 ml_), NaH(60% em óleo mineral, 3,7 g, 93 mmol) foi adicionado a 0 QC e a mistura agi-tada durante a noite. A solução saciada com água, extraída com DCM, se-cada sobre Na2S04 anidroso e concentrada sob pressão reduzida . O resí-duo foi triturado com hexanos e filtrado fornecendo 278 (7,2 g, 43 mmol,92% de produção) como um sólido branco. MS (m/z): (M+1) 191,9 (100%).

Etapa 2: A/-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-(piperidin-1 -il)imidazolidina-1 -carboxamida (276)

Trifosgene (107 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a uma solução de1-(piperidin-1-il)imidazolidin-2-ona (278) (120 mg, 0,71 mmol) em THF (7,1mL) e a mistura foi refluxada 6 horas. A solução foi resfriada. 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (12) (150,0 mg, 0,44mmol) e DIPEA (0,186 mL, 1,07 mmol) foram adicionados e a mistura agita-da 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi fiitrada, a solu-ção transferida para uma coluna de cromatografia flash e eluída com 2% a5% de MeOH em DCM fornecendo o composto título 276 (176,4 mg, 0,33mmol, 75% de produção) como um sólido cremoso. 1H NMR (400 MHz, DM-SO-cfe) õ (ppm): 10,57 (s, 1H), 8,4 (d, J = 5,4Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (dd, J= 2Hz, J = 12,9Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,9Hz, 1H),7,36 (m, 1H), 6,58 (d, 5,4Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 7,7Hz, J = 8,2Hz, 2H), 3,73(s, 3H), 3,54 (dd, J = 8,2Hz, J = 7,7Hz, 2H), 2,9-2,87 (m, 4H), 1,59 (m, 4H),1,35 (m, 2H). MS (m/z): (M+1) 536,2 (100 %)

Exemplo 114

3-Cicloexil-A7-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida (279)

Etapa 1:1-(Piperidin-1-il)imidazolidin-2-ona (281)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 278

(Esquema 69) porém substituindo piperidin-1-amina com cicloexilamina, ocomposto título 281 foi obtido em 23% de produção (via o intermediário 280).MS (m/z): (M+1) 169,2 (56%), (2M+23) 359,3 (100%).Etapa 2: 3-Cicloexil-N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida (279)

Seguindo o procedimento descrito acima para o composto 276(Exemplo 113) porém substituindo 1-(piperidin-1-il)imidazolidin-2-ona (278)por 1-cicloexilimidazolidin-2-ona (281), o composto título 279 foi obtido em68 % de produção. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) ò" (ppm): 10,69 (s, 1H),8,44 (dd, J = 5,5Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 2,5Hz, J = 13Hz, 1H),.7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,9Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,5Hz, 1H),6,58 (d, J = 5,5Hz, 1H), 3,8 (dd, J = 7,6Hz, J = 8,0Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,7-3,6 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 7,2Hz, J = 8,0Hz, 2H), 1,79-1,60 (m, 5H), 1,47-1,41(m, 2H), 1,36-1,29 (m, 2H), 1,7 (m, 1H). MS (m/z): (M+1) 535,2.

Esquema 70

<formula>formula see original document page 246</formula>

Exemplo 115

n-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carbotioamida (282)

Tiofosgene (0,052 ml_, 0,68 mmol) foi adicionado a uma soluçãode 1-fenilimidazolidin-2-ona (100 mg, 0,62 mmol) em THF (6,2 ml_) e a mis-tura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A amina 12 (150,0 mg, 0,44 mmol)e DIPEA (0,115 mL, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, asolução foi extraída com 3% de solução de ácido cítrico, secada (Na2S04) econcentrada sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatogra-fia flash (MeOH/DCM) 1:9 fornecendo 282 (143 mg, 0,269 mmol, 61% deprodução) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) õ (ppm):12,37 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,4Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2Hz, J = 11,3Hz, 1H),7,87 (d, J = 1Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,45 (m,2H),7,21 (dd, J = 7,2Hz, J = 7,4Hz, 1H), 6,61 (d, 5,4Hz, 1H), 4,24 (dd, J =7,9Hz, J = 6,5Hz, 2H) 3,98 (dd, J = 7,9Hz, J = 6,5Hz, 2H), 3,72 (s, 3H). MS(m/z): (M+1) 545,1 (100%).

Exemplo 116

/V-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida (283)

283: Example 116

O composto título 283 foi obtido similarmente ao composto 282(Exemplo 115) de acordo com o Esquema 69, partindo de 1-(4-fluorofenil)imidazolidin-2-ona e amina 9 (Esquema 2). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) õ (ppm) 12,34 (s, 1H), 8,55 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 13,1Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (t, J =8,80 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,71 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 7,43 Hz,2H), 3,98 (m, 5H). MS (m/z): 563,2 (M+H).

Esquema 71

284: Example 117

Legenda da Figura:dioxano

Exemplo 117A/1-(3-Fluoro-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (284)

Etapa 1: 1 -(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)pirrolidin-2-ona (285)

Uma mistura da amina 225 (200 mg, 0,59 mmol) (Esquema 61),trans-N1,N2-dimetilcicloexano-1,2-diamina (17 mg, 0,118 mmol), pirrolidin-2-ona (0,054 ml_, 0,71 mmol), Cul (22 mg, 0,118 mmol) e K3PO4 (250 mg, 1,18mmol) em dioxano (0,6 ml_) foi agitada sob nitrogênio a 70 9C durante a noi-te. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash (MeOH/DCM 1:19)fornecendo o composto título 285 (83,7 mg, 0,243 mmol, 41 % de produção)como um sólido laranja. MS (m/z): (M+1) 344,0 (100%).

Etapa 2: /V1-(3-Fluoro-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (284)

Uma solução do amino lactam 285 (80,7 mg, 0,243 mmol), ácido3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanóico 27 (76,1 mg, 0,365 mmol), EDC (70mg, 0,365 mmol) e HOBt (56 mg, 0,365 mmol) em DMF (2,4 mL) foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Mais 27 (76,1 mg, 0,365 mmol) eEDC (70 mg, 0,365 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada mais 6horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com água, secada sobreNa2S04 anidroso, e concentrada sob pressão reduzida . O resíduo foi crista-lizado de MeCN fornecendo o composto título 284 (24 mg, 0,044 mmol, 18%de produção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) õ (ppm): 10,73 (s, 1H), 9,63 (s,1H), 8,64 (d, J = 6,5Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 10Hz, J = 1,5Hz, 1H), 7,92 (dd, J =13,1 Hz, J = 2,3Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 3H), 6,94-6,90 (m,2H), 4,07 (dd, J = 7,0Hz, J = 7,4Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,69 (dd,J = 7,8Hz, J = 8,2Hz, 2H), 2,24 (m, 2H). MS (m/z): (M+1) 535,1 (100 %).Esquema 72<formula>formula see original document page 249</formula>

Exemplo 118

A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3^fenil-2-tioxoimidazolidina-1 -carboxamida (286)

A uma mistura de 12 (150 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,084 ml_,0,48 mmol) em THF (4,5 ml_), carbamato de 4-nitrofenila (97 mg, 0,48 mmol)foi adicionado e a mistura agitada 30 minutos em temperatura ambiente. Emseguida N1-feniletano-1,2-diamina (0,086 mL, 0,66 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada durante mais 1 hora, para formar o intermediário 287 (nãoisolado). Tiofosgene (0,05 mL, 0,66 mmol) e DIPEA (0,232 mL, 1,38 mmol)foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Mais tiofosgene (0,05 mL, 0,66 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida até o refluxo durante mais 3 horas. A mistura foi diluída comDCM, extraída com água, secada sobre Na2S04 anidroso e concentradasob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5%de MeOH em DCM) seguido por trituração do sólido resultante com MeOHfornecendo o composto título 286 (61 mg, 0,11 mmol, 25%) como um sólidocremoso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 12,56 (s, 1H), 8,45 (d, J =5,5Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,5Hz, J = 12,7Hz, 1H),7,73 (d, J = 0,8Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 5H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 5,5Hz, J = 0,8Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H),3,73 (s, 3H). MS (m/z): (M+1) 545,2 (100 %).

Tabela 9

Compostos 288-290 (Exemplos 119-121) preparados partindo da amina 197(Esquema 54) e ácidos 1,161 e 177

<table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table>

Esquema 73

<formula>formula see original document page 251</formula>

4-lodo-1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol (293)

Etapa 1. 1-(3-Cloropropil)-4-iodo-1 H-imidazol (292)

A uma solução agitada de 4-iodo-1 H-imidazol (291, 2 g, 10,3mmol) ia) Y. He e outro., Tet. Lett. 45, 2004, 5529-5532. b) Panosvan, F.B.,Still. I.W.J.. Can. J. Chem. 79, 2001. 1110-1114.1 em tetraidrofurano seco(40 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo,0,91 g, 22,7 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0°C, 1-bromo-3-cloropropano (1,2 mL, 12,4 mmol) foi adicionado e agitação foi continuadadurante 24 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a soluçãoaquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e o solvente foiremovido sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (eluente acetato de etila-diclorometano, 4:96) parafornecer 292 (1,35 g, 5,0 mmol, 49% de produção) como um óleo amareloclaro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16 (q, J =6,8 Hz, 2H). MS (m/z): 271,0 (M+H, 100%), 273,0 (M+H, 32%).

Etapa 2. 4-lodo-1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol (293)

Uma solução do cloreto 292 (1,2 g, 4,44 mmol) e pirrolidiria (1,1mL, 13,3 mmol) em DMSO seco (2 mL) foi aquecida a 60°C sob nitrogêniodurante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com água e a faseaquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e o solvente foiremovido sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (eluente metanol-diclorometano, 5:95 a 20:80) parafornecer 293 (1,06 g, 3,47 mmol, 78% de produção) como um óleo incolor.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J =1,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 4H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz,2H), 1,84 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72-1,62 (m, 4H). MS (m/z): 305,9 (M+H).

Imidazol 293 foi usado para a síntese de compostos 294-299(Exemplos 122-127), Tabela 10.

Tabela 10

Compostos 294-299 (Exemplos 122-127) preparados de acordo com os Es-quemas 46, 58 e 59

<table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table>

Tabela 11

Compostos 300-309 (Exemplos 128-137) preparados de acordo com os Es-quemas 46, 58 e 59<table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table>

Esquema 74<formula>formula see original document page 260</formula>

Ácido 1-(4-metil-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina-1-carbonil)ciclopropanocarboxílico (311)

A uma solução de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (1 g, 7,69mmol) em tetraidrofurano seco (20 mL) a 0°C sob nitrogênio, foi adicionadotrietilamina (1,07 mL, 7,69 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos.Cloreto de tionila (0,56 mL, 7,69 mmol) foi adicionado, agitação foi continua-da a 0°C durante 30 minutos, 1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina (310) (1,2g, 8,46 mmoDfSmith R.F. e outro. J. Ora. Chem.. 24. 1959. 205 1 foi adicio-nado e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente.Após agitação durante 1 hora, acetato de etila foi adicionado e a mistura re-sultante foi extraída duas vezes com uma solução de 1N de NaOH. As ca-madas aquosas combinadas foram acidificadas para pH 4-5 pela adição deuma solução de 3N de HCI e extraídas 4 vezes com acetato de etila. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro-so e o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resíduo foi purificadopor Biotage (Si 12M, gradiente: MeOH em diclorometano 0% a 10%) parafornecer o composto título 311 (638 mg, 32% de produção). MS (m/z): 259,0(M-H).

Ácido 3-(4-metil-3,4-diidroquinoxalin-1 (2H)-il)-3-oxopropanóico (312)

A uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (1 g, 7,32mmol) e 1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina (310) (1,09 g g, 7,32 mmol)fSmith R.F. e outro. J. Ora. Chem., 24. 1959. 2051 em diclorometano seco(40 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi lentamente adicionado N,N-diisopropiletilamina (2,55 mL, 14,6 mmol). A mistura de reação foi lentamen-te aquecida para temperatura ambiente (durante 45 minutos). Uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a solução aquosafoi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidroso e o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente acetatode etila-hexano 1:1) para fornecer um sólido não totalmente branco (1,82 g).Este sólido foi dissolvido em tetraidrofurano (40 mL) e água (20 mL), monoi-drato de hidróxido de lítio (615 mg, 14,7 mmol) e a mistura de reação foi agi-tada 16 horas em temperatura ambiente. A solução foi acidificada para pH 4com uma solução de 1H de HCI e extraída 4 vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio ani-droso e o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resíduo foi purifi-cado por Biotage (Si 25M, gradiente: MeOH em diclorometano 0% a 10%) etrituração em uma mistura de éter de etila -hexano para fornecer o compostotítulo 312 (1,27 g, 74%) como um sólido branco. MS (m/z): 235,1 (M+H).Ácido 3-metil-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (313)

A uma solução agitada de ácido 1-fenil-2-oxo-3-pirrolidinacarboxílico (205) (200 mg, 0,975 mmol) em tetraidrofurano seco (5mL) a -78°C foi adicionado LDA (1,5M de solução em cicloexano, 1,63 mL,2,44 mmol) e a mistura foi agitada durante 40 minutos, lodometano (152 uL,2,44 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitação foi continuada durante 16 horas. Água eacetato de etila foram adicionados. A camada aquosa foi coletada, acidifica-da para pH 4 com uma solução de 1N de HCI e extraída duas vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio anidroso e o solvente foi removido sob pressão reduzida . Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente me-tanol-diclorometano 2:98) para fornecer o composto título 313 (170 mg, 80%de produção) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) õ(ppm): 7,67 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 2H), 7,16 (tt, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H),1,34 (s, 3H).

Tabela 12

Compostos 314-316 (Exemplos 138-140) preparados de acordo com o Es-quema 3 partindo da amina 12 e ácidos 311-313

<table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table>

Esquema 75<formula>formula see original document page 264</formula>

Legenda da Figura:

Refluxo

Malonato de dietila tolueno

Exemplo 141

4,4,4-Trifluoro-3-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-/V-fenilbutanamida (317)

Etapa 1. A/-(1 -Etóxi-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)benzenamina (318)

Uma mistura de 12 (Esquema 3) (500 mg, 1,47 mmol), hemiace-tal de etila de trifluoroacetaldeído (0,35 ml_, 2,94 mmol) e monoidrato de áci-do 4-toluenossulfônico (280 mg, 1,47 mmol) em etanol (25 ml_) foi aquecidaaté o refluxo durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente metanol-diclorometano 5:95 a 8:92) para fornecer o composto título 318 (470 mg,1,01 mmol, 68% de produção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 8,42(d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s,1H), 7,29 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz,1H), 6,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,68 (qd, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H),3,76-3,59 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LRMS (M+1) 467,0 (100%).

Etapa 2. 2-(2,2,2-Trifluoro-1-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenilamino)etil)malonato de dietila (319)

A uma solução de 318 (470 mg, 1,01 mmol) e malonato de dieti-la (0,17 mL, 1,11 mmol) em tetraidrofurano anidroso (10 ml_) sob nitrogêniofoi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 89 mg, 2,22 mmol). A misturafoi aquecida para refluxo durante 2 horas, resfriada, diluída com EtOAc eágua e acidificada para pH 3 usando uma solução de 1N de HCI. A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa extraída duas vezes com EtOAc.

Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e os solven-tes foram removidos sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (eluente MeOH-diclorometano, gradi-ente 0:100 a 20:80) para fornecer 319 (490 mg, 0,84 mmol, 84% de produ-ção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (s,1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,24 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 13,6, 2,8Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J =5,2 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,23-4,07 (m, 4H), 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H),3,72 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LRMS (M+1)581,0(100%).

Etapa 3. Ácido 4,4,4-trifluoro-3-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)butanóico (320)

Uma solução de 319 (490 mg, 0,84 mmol) e hidróxido de sódio(338 mg, 8,44 mmol) em água (0,7 mL) e etanol (3,4 mL) foi agitada emtemperatura ambiente durante 48 horas. Os solventes foram removidos sobpressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL). A solução foineutralizada para pH 4 com uma solução de 3N de HCI e o sólido desse mo-do formado foi filtrado, enxaguado com água e secado. O sólido foi suspen-so em tolueno seco (20 mL), aquecido até o refluxo durante 1 hora sob agi-tação contínua, e o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente MeOH-diclorometano, gradiente 10:90 a 50:50) e o sólido resultante foi triturado emuma mistura de diclorometano, acetato de etila e hexano, isolado por filtra-ção, e secado sob vácuo elevado para fornecer o composto título 320 (150mg, 0,31 mmol, 37% de produção). LRMS (M+1) 480,9 (100%).

Etapa 4. 4,4,4-Trifluoro-3-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-/V-fenilbutanamida (317)

A uma solução agitada de 320 (150 mg, 0,31 mmol), anilina (43uL, 0,47 mmol) e N, /V-diisopropiletilamina (0,19 ml_, 1,09 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (4 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado rea-gente de HATU (356 mg, 0,94 mmol). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio foi adicionada e a solução aquosa foi extraída duas vezes com E-tOAc, secada sobre sulfato de sódio anidroso e o solvente foi removido sobpressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (eluente MeOH-diclorometano, gradiente 3:97 a 8:92) para fornecero composto título 317 (111 mg, 0,20 mmol, 64% de produção) como um sóli-do branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 10,11 (s, 1H), 8,39 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H),7,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05(t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz,1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,86-4,53 (m, 1H),3,72 (s, 3H), 2,92 (dd, J = 15,6, 3,2 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H).LRMS (M+1) 556,0 (100%).

Tabela 13

Compostos 321-323 (Exemplos 142-144) preparados de acordo com o Es-quema 75

<table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table>

Esquema 76Exemplo 145

4,4,4-Trifluoro-/V-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(fenilamino)butanamida (324)

Etapa 1. /V-(1-Etóxi-2,2,2-trifluoroetil)benzenamina (325)

Uma solução de anilina (2 ml_, 21,9 mmol), hemiacetal de etilade trifluoroacetaldeído (2,6 mL, 21,9 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (220 mg, 1,16 mmol) em Etanol (25 mL) foi aquecida até orefluxo durante 3 horas sob agitação contínua. A mistura de reação foi resfri-ada, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvidoem EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso e o solven-te foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto título 325(4,16 g, cru) como um óleo amarelo que foi usado diretamente para a próxi-ma etapa.

Etapa 2. 2-(2,2,2-Trifluoro-1 -(fenilamino)etil)malonato de dietila (326)

Uma solução de malonato de dietila (1,98 mL, 13,0 mmol) emtetraidrofurano anidroso (10 mL) foi adicionada em gotas, durante 20 minu-tos, em uma dispersão de hidreto de sódio (60% em óleo, 0,52 g, 13,0 mmol)em tetraidrofurano seco (30 mL) a 0 °C, após o que o composto 325 (2,6 g,11,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente a refluxodurante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada, acidificada para pH 3usando uma solução de 1N de HCI. A camada aquosa foi extraída duas ve-zes com EtOAc. Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato desódio e os solventes foram removidos sob pressão reduzida . O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente diclorometano-hexano, 0:100 a 60:40) para fornecer o composto título 326 (2,16 g, 6,48mmol, 54% de produção) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) õppm: 7,21-7,16 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 2H), 5,06 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,83-4,73 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18-4,05 (m, 2H),3,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).LRMS (M+1) 334,1 (100%).

Etapa 3. Ácido 4,4,4-trifluoro-3-(fenilamino)butanóico (327)Uma solução de composto 326 (2,16 g, 6,48 mmol) e hidróxidode sódio (2,60 g, 64,8 mmol) em água (5,2 ml_) e etanol (26 mL) foi agitadaem temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidossob pressão reduzida deixando um sólido branco que foi triturado em éter,isolado por filtração, enxaguado com éter e secado sob vácuo elevado. Osólido branco foi dissolvido em água (12 mL), e a solução foi neutralizadapara pH 4 com uma solução de 3N de HCI, extraída duas vezes com EtOAc,as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e osolvente removido sob pressão reduzida . O sólido foi dissolvido em toluenoseco (20 mL), aquecido até o refluxo durante 1 hora com agitação contínua,e o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (eluente EtOAc-hexano, gradiente0:100 a 40:60) para fornecer o composto título 327 (204 mg, 0,87 mmol, 13%de produção) como um sólido bege. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) õ ppm: 7,24-7,18 (m, 2H), 6,82 (tt, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 2H), 4,55-4,45 (m,1H), 2,89 (dd, J = 16,0, 4,4 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 1H). LRMS(M-1) 231,9 (100%).

Etapa 4. 4,4,4-Trifluoro-/V-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(fenilamino)butanamida (324)

A uma solução agitada de composto 12 (Esquema 3) (100 mg,0,29 mmol), composto 327 (103 mg, 0,44 mmol) e /V,A/-diisopropiletilamina(0,18 mL, 1,03 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca(3 mL) a 0 °C foi adicio-nado reagente de HATU (335 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio foi adicionada e a solução aquosa foi extraída duas ve-zes com EtOAc, secada sobre sulfato de sódio anidroso e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (eluente MeOH-diclorometano, gradiente 0:100 a 15:85).

O sólido resultante foi triturado em metanol, filtrado e secado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título 324 (81 mg, 0,15 mmol, 50% deprodução) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm:10,50 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J =13,2, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37(dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz,2H), 6,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 9,2 Hz,1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, 1H), 2,78(dd, J = 15,9, 9,6 Hz, 1H). LRMS (M+1) 556,0 (100%).

Tabela 14

Compostos 328-329 (Exemplos 146-147) preparados de acordo com o Es-quema 76

<table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><formula>formula see original document page 273</formula>

Exemplo 148

A/1-(4-(2-(3,4-Bis(3-(dimetNamino)propóxi)fenil)tieno[3,2-£)]piriclin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (330)

Etapa 1. 2-(3,4-Dimetoxifenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-/3]piridina(331)

A uma solução agitada de 50 (400 mg, 1,08 mmol) em DME (20ml_) foram adicionados ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (394 mg, 2,17 mmol),NaHC03 (273 mg, 3,25 mmol), CsF (494 mg, 3,25 mmol), Pd(PPh3)4 (125mg, 0,11 mmol) e água (10 ml_). A mistura de reação foi desgaseificada du-rante 15 minutos com uma corrente de nitrogênio, e foi aquecida até o reflu-xo durante 2,5 horas sob nitrogênio. Após resfriar para temperatura ambien-te a mistura de reação foi diluída com AcOEt e sucessivamente lavada comágua, NH4CI sat, salmoura, secada sobre MgS04 anidroso, filtrada, e con-centrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (elu-entes AcOEt/CH2CI2: 5/95 a 30/70) e triturado em AcOEt/hexanos para for-necer o composto título 331 (273 mg, 59% de produção) como um sólidoamarelo. MS (m/z): 427,1 (M+H)+.

Etapa 2. 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-£)]piridin-2-il)benzeno-1,2-diol (332)

A uma solução agitada de 331 (172 mg, 0,40 mmol) em dicloro-metamo anidroso (20 mL) a -78°C foi lentamente adicionado BBr3 (~ 4 ml_,1,0 M em CH2CI2). A temperatura foi deixada aquecer para temperatura am-biente durante 1,5 horas, e a mistura de reação foi agitada durante a noite.Após resfriar para 0°C, MeOH e 1 N de NaOH (poucos mL) foram adiciona-dos, respectivamente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, con-centrada, diluída com MeOH e água, agitada durante 30 minutos, isolada porfiltração, e enxaguada com MeOH. O líquido mãe foi concentrado, dissolvidoem um mínimo de MeOH, e diluído com uma quantidade pequena de água.O pH da solução foi ajustado para 4 com 1N de NaOH a fim de obter umasuspensão marrom pálido. Após agitar durante 15 minutos, a suspensão foifiltrada, enxaguada com água, secada por ar, e secada sob vácuo elevadopara fornecer o composto título 332 (154 mg, 96% de produção) como umsólido verde amarelado. MS (m/z): 399,0 (M+H)+.

Etapa 3. 2-(3,4-Bis(3-cloropropóxi)fenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina (333)

A uma solução agitada de 332 (140 mg, 0,35 mmol) em DMFanidroso (5 mL) foram adicionados 1 -bromo-3-cloropropano (553 mg, 3,51mmol) e carbonato de césio (573 mg, 1,76 mmol), respectivamente. A mistu-ra de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, diluídacom AcOEt, e sucessivamente lavada com água, cloreto de amônio satura-do, água, e concentrada. O material cru foi adsorvido em sílica gel e purifi-cado por cromatografia de coluna flash (eluentes AcOEt/CH2CI2: 10/90 a20/80) para fornecer o composto título 333 (120 mg, 62% de produção) co-mo um sólido amarelo. MS (m/z): 551,0 e 553,0 (M+H)+.

Etapa 4. 4-(2-(3,4-Bis(3-cloropropóxi)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (334)

A uma suspensão agitada de composto nitro 333 (32 mg, 0,57mmol) em uma mistura de MeOH (2 ml_) e água (1 ml_) foram adicionadospó de ferro (16 mg, 0,29 mmol) e NH4CI (2,8 mg, 0,05 mmol). A mistura dereação foi aquecida até o refluxo durante 2,5 horas, resfriada para a tempe-ratura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada, e enxaguada com A-cOEt. O filtrado foi sucessivamente lavado com cloreto de amônio saturado,NaHC03 sal, água, secado sobre MgS04 anidroso, filtrado, e concentradopara fornecer o composto título 334 (25 mg, 83% de produção) como umsólido amarelo pálido. MS (m/z): 521,0 e 523,0 (M+H)+.

Etapa 5. A/1-(4-(2-(3,4-Bis(3-cloropropóxi)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/v3-(2-metoxifenil)malonamida (335)

O composto título 335 foi obtido de 334 como um sólido não to-talmente branco seguindo o mesmo procedimento como em Exemplo 22,

Etapa 7 (Esquema 18).

Etapa 6. /V1-(4-(2-(3,4-Bis(3-(dimetilamino)propóxi)fenil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (330)

Uma solução agitada de 335 (material cru) e um grande excessode dimetilamina (2,3 ml_, 2M em THF) em DMSO anidroso (2 ml_) foi agitadaa 60°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, eentão concentrada e diretamente purificada duas vezes por HPLC preparati-va (Thermo, Aquasil Ci8, 250x21,2 mm, 5 um; eluente MeOH/H20 [amboscontendo 0,05% de HC02H], gradiente linear 40/60^80/20 durante 30 minu-tos), para fornecer o composto título 330 (14,4 mg, 41% de produção duran-te 2 etapas) como uma película pegajosa amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz,MeOH-d4) ô (ppm) : 9,00-8,20 (m, 2H), 8,11 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,87(dd, J= 12,5, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (bs ,1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,35 (t, J= 8,7Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (td, J= 7,7,1,2 Hz, 1H), 6,61 (bd, J= 4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 4,18 (t, J= 5,8Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,32-3,20 (m, 4H), 2,86 e 2,85 (2 s, 2x6H), 2,31-2,20(m, 4H), um CH2 esta ausente. MS (m/z): 730,4 (M+H)+.

Esquema 78<formula>formula see original document page 276</formula>

Legendas da Figura:

Em água

Frasco selado

Tolueno

Refluxo

Reagente de HATU

Exemplo 149

/V-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ti]piridin-7-ilamino)fenil)-A/-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (336)

Etapa 1. 2-Fluoro-4-nitroanilina (337)

Uma solução agitada de 3,4-difluoronitrobenzeno (2,00 g, 12,57mmol) em hidróxido de amônio (20 ml_, 28% em água) foi aquecida a 150°Cem um frasco selado durante 3,5 horas. A mistura foi resfriada para tempera-tura ambiente, e a suspensão resultante foi diluída em água, agitada durante15 minutos, o sólido foi isolado por filtração, enxaguado com água, secadopor ar, e secado sob vácuo elevado para fornecer o composto título 337(1,76 g, 90% de produção) como um sólido cristalino amarelo. MS (m/z):157,0 (M+H)+e 179,0 (M+Na)+\

Etapa 2. A/-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (338)

Uma suspensão agitada de 10 (500 mg, 2,00 mmol), 337 (406mg, 2,60 mmol), Pd2 (dba)3 (73 mg, 0,08 mmol), (2-bifenil)dicicloexilfosfina(56 mg, 0,16 mmol), e K3PO4 (638 mg, 3,00 mmol) em tolueno (20 mL) foidesgaseificada durante 15 minutos com nitrogênio em temperatura ambien-te, e então aquecida em um frasco selado a 110°C durante 22 horas (J. P.Wolfe. H. Tomori, J. P. Sadiqhi, J. Yin, S. L Buchwald J. Ora. Chem. 2000,65. 1158-1174). Após resfriar para temperatura ambiente a mistura de rea-ção foi filtrada, enxaguada com tolueno, concentrada e adsorvida em sílicagel. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluentesMeOH/CH2CI2: 2/98 a 10/90) e precipitado em AcOEt/hexanos para fornecero composto título 338 (370 mg, 50% de produção) como um sólido laranjaamarelado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm) : 9,57 (bs, 1H), 8,45 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 11,3, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H),7,83 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,63 (s ,1H), 7,24 (t, J= 8,7Hz, 1H), 6,94 (bd, J= 4,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H). MS (m/z): 370,0 (M+H)+.

Etapa 3. 2-Fluoro-A/1-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-il)benzeno-1,4-diamina (339)

A uma suspensão agitada de composto nitro 338 (370 mg, 1,00mmol) em uma mistura de MeOH (20 mL) e água (10 mL) foram adicionadospó de ferro (280 mg, 5,01 mmol) e NH4CI (107 mg, 2,00 mmol). A mistura dereação aquecida até o refluxo durante 2 horas, resfriada para temperaturaambiente, filtrada através de celita, e enxaguada com metanol. O filtrado foiconcentrado, diluído um pouco com metanol, precipitado com AcO-Et/hexanos para fornecer o composto título 339 (463 mg, produção quantita-tiva, sal de amônio) como um sólido amarelo. MS (m/z): 340,0 (M+H)+.

Etapa 4. A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilamino) fenil)-/V-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (336)

A uma solução agitada de 339 (80 mg, 0,24 mmol) e ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico (181, 111 mg, 0,50 mmol) emDMF anidroso foram adicionados DIPEA (123 DL, 0,71 mmol) e reagente deHATU (256 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite sob nitrogênio, diluída com AcOEt, e sucessiva-mente lavada com NaHCÜ3 sal, água, NH4CI sal, água e salmoura, e con-centrada. O material cru foi primeiro purificado por cromatografia de colunaflash (eluentes 2% de NH4OH em metanol/CH2Cl2: 10/90) e precipitado emAcOEt (com traços de acetona)/hexanos para fornecer o composto título 336(75 mg, 58% de produção) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DM-SO-ofe) Ô (ppm) : 10,32 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,65 (bs, 1H), 8,18 (d, J= 5,5Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 12,9, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H),7,30 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 6,36 (dd, J= 5,5, 1,6 Hz, 1H),3,70 (s, 3H), 1,47 (s, 4H). MS (m/z): 545,0 (M+H)+.

Tabela 15

Compostos 340-342 (Exemplos 150-152) preparados de acordo com o Es-quema 78

<table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>

Esquema 79

<formula>formula see original document page 280</formula>

Exemplo 153

N-(3-Fluoro-4-(metil(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)amino)fenil)-A/-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (343)Etapa 1. A/-Metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-amina (344)

Uma suspensão agitada de 10 (500 mg, 2 mmol) e hidrocloretode metilamina (15 g, 222 mmol) em isopropanol (50 mL) foi aquecida a130°C em um frasco selado durante 4 dias, então resfriada para a tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água, e o pH foi ajus-tado para ~ 10 com 1N de NaOH. Após extração da fase aquosa com AcO-Et, a camada orgânica combinada foi concentrada e diretamente purificadapor cromatografia de coluna flash (eluentes 2% de NH4OH em meta-nol/CH2CI2: 10/90 a 40/60) para fornecer o composto título 344 (487 mg,99% de produção, forma de hidrato) como um sólido bege. MS (m/z): 245,0(M+H)+.

Etapa 2. /V-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-A/-metil-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (345)

Uma suspensão agitada de 344 (500 mg, ~2 mmol), 3,4-difluoronitrobenzeno (795 mg, 5 mmol) e carbonato de césio (1,63 g, 5mmol) em DMF anidroso (50 ml_) foi aquecida a 85°C sob nitrogênio durante7 horas. A temperatura foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Amistura de reação foi despejada em água, e extraída com diclorometano. Afase orgânica combinada foi concentrada e diretamente purificada duas ve-zes por cromatografia de coluna flash (eluentes 2% de NH4OH em meta-nol/CH2CI2: 5/95 a 10/90) para fornecer o composto título 345 (144 mg, 19%de produção) como um sólido amarelo pegajoso. MS (m/z): 384,0 (M+H)+.Etapa 3. A/-(3-Fluoro-4-(metil(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)amino)fenil)-A/-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (343)

O composto título 343 (sal de formiato) foi obtido em duas eta-pas de 345 como um sólido não totalmente branco seguindo o mesmo pro-cedimento como em Exemplo 336, Etapa 3 e 4 (Esquema 78), porém usan-do na última Etapa ácido 161 em vez de 181. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)Ô (ppm): 10,36 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,44-8,14 (m, 2H), 7,78 (dd, J= 13,2,2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 0,8,1H), 7,47 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 7,31(t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,07 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,77 (bd, J= 5,3 Hz, 1H), 3,65 (s,3H), 3,33 (s, 3H), 1,54-1,44 (m, 4H). MS (m/z): 541,0 (M+H)+\

Tabela 16

<table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><formula>formula see original document page 283</formula>

Legendas da Figura:

CicloexanoDioxanoReage nte de HATU

Clorofórmioiato de metila-789C a rt

Exemplo 156

A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í>]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida (348)

Etapa 1. 1-(Piridin-3-il)pirrolidin-2-ona (349)

Em um frasco selado, uma mistura agitada de Cul (37 mg, ~ 0,2mmol) e carbonato de potássio (2,70 g, 19,5 mmol) foi desgaseificada duran-te 15 minutos. A/,/V-dimetiletilenediamina (146 DL, -1,0 mmol), 3-iodopiridina(2,00 g, 9,8 mmol), 2-pirrolidinona (~ 1 g, 11,7 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml_)foram adicionados, respectivamente (A. Klapars. J. C. Antilla. X. Huang. S. LBuchwald J. Am. Chem. Soe. 2001. 123. 7727-7729). O fluxo de nitrogêniofoi removido, e a mistura de reação foi então aquecida a 125°C durante 18horas. Após resfriar para temperatura ambiente a mistura de reação foi filtra- da, enxaguada com acetato de etila, e concentrada. O produto cru foi purifi-cado por cromatografia de coluna flash (eluentes MeOH/CH2CI2: 2/98 a 5/95)para fornecer o composto título 349 (1,49 g, 94% de produção) como umlíquido oleoso amarelo. MS (m/z): 163,1 (M+H)+.

Etapa 2. 2-Oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila (350)A uma solução agitada de 349 (1,48 g, 9,1 mmol) em THF ani-droso (25 ml_) a -78°C sob nitrogênio foi lentamente adicionada uma solu-ção de LDA (THF mono, 13,4 ml_, 20,1 mmol, 1,5 M em cicloexano). Após 45minutos, clorofórmioiato de metila (776 DL, 10,0 mmol) foi adicionado. A mis-tura foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas, e então agita-da durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi saciada pela adiçãode cloreto de amônio saturado e extraída com AcOEt. Após separação, acamada orgânica foi sucessivamente lavada com NH4CI sat, água, e sal-moura. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas or-gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso,filtradas, e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia decoluna flash (eluentes MeOH/CH2CI2: 2/98 a 5/95) para fornecer o compostotítulo 350 (520 mg, 26% de produção) como um sólido pegajoso amarelopálido . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm): 8,86 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,38(dd, J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,44 (dd, J= 8,4, 4,7 Hz, 1H),3,99-3,84 (m, 2H), 3,81 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,48-2,29 (m, 2H).MS (m/z): 221,0 (M+H)+\

Etapa 3. Ácido 2-oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidina-3-carboxílico (351)

A uma solução agitada de 350 (514 mg, 2,33 mmol) em THF (20ml_) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de LiOH.H20 (147 mg, 3,50mmol) em água (5 ml_). A mistura de reação foi agitada durante a noite, con-centrada, diluída com uma quantidade pequena de água, filtrada, neutraliza-da com 1N de HCI (pH - 5-6), e extraída duas vezes com diclorometano. Afase aquosa foi concentrada, e o resíduo foi triturado em metanol (com tra-ços de acetona). Após filtração, o líquido mãe foi concentrado e secado sobvácuo elevado para fornecer o composto título 351 (493 mg, produção quan-titativa, contaminado com sais) como um sólido pegajoso amarelo pálido .MS (m/z): 207,1 (M+H)+\

Etapa 4. A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida (348)

O composto título 348 (Exemplo 31) foi obtido por meio de rea-ção de acoplamento do ácido 351 e a amina 12 como um sólido bege, se-guindo o mesmo procedimento como descrito acima para a síntese de com-posto 336 (Exemplo 149, Esquema 78); purificado usando Biotage System(Si 12M, gradiente MeOH/diclorometano: 0/100 a 20/80) seguido por tritura-ção com diclorometano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm) : 10,73 (s,1H), 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,4, 1,6Hz, 1H), 8,13 (qd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,87 (d, J=1,0 Hz,1H), 7,72 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 6,60 (d, J= 5,6Hz, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,82 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,55-2,36(m, 2H). MS (m/z): 529,0 (M+H)+\

Tabela 17

<table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table>

Esquema 81<formula>formula see original document page 290</formula>

361: Exampte 166

Exemplo 166

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(3-(3-guanidinopropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (361)

Etapa 1: 2-(3-(3-Cloropropóxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (363)

A 3-bromofenol (2,23 g, 12,9 mmol) em DMF (100 ml_) foi adi-cionado, em pequenas porções, hidreto de sódio (60 % de dispersão, 0,54 g,13 mmol) durante 30 minutos. 1-Bromo-3-cloropropano (2,1 g, 13 mmol) foientão adicionado em gotas e a mistura foi agitada a r.t. durante 24 horas. Elafoi então dividida entre éter e água, a fase orgânica foi lavada com água esalmoura, secada (MgS04 anidroso) e concentrada para fornecer 1-bromo-3-(3-cloropropóxi)benzeno (362, 2,95 g, 91 % de produção) (usado com estásem nenhuma purificação adicional).

Éter 362 (2,95 g, 11,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,00 g, 15,8mmol), acetato de potássio (1,20 g, 12,2 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,37 g, 0,32 mmol) foram suspensos em tolueno(100 ml_) e aquecidos sob refluxo durante 10 horas. A mistura foi então res-friada e o tolueno foi removido sob pressão reduzida . O resíduo foi divididoentre água e diclorometano, a fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada,concentrada e purificada por cromatografia flash (eluente 25 % de diclorome-tano/hexanos) para fornecer o composto título 363 (1,00 g, 29 % de produ-ção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-of6) ô (ppm): 7,29 (t, J = 7,8, 1H); 7,23 (dt, J= 7,2, 1,0, 1H); 7,15 (d, J = 2,5, 1H);7,06 (ddd, J = 8,0, 2,7, 1,4, 1H); 4,06 (t,J = 6,1, 2H); 3,78 (t, J = 6,7, 2H), 2,14 (quint, J = 6,3, 2H); 1,27 (s, 12H).LRMS (M+H): 297,1.

Etapa 2: 2-(3-(3-Cloropropóxi)fenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina (364)

Bromotienopiridina 50 (0,88 g, 2,38 mmol), boronato 363 (1,00 g,3,40 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládk) (0,10 g, 0,086 mmol) foram dis-solvidos em DME seco (100 mL). Fluoreto de césio (1,26 g, 8,3 mmol) e bi-carbonato de sódio (0,70 g, 8,3 mmol) foram dissolvidos em água (5 mL ca-da) e adicionados a uma mistura de reação, que foi então aquecida até orefluxo durante 4 horas, resfriada, e concentrada. O resíduo foi dividido entreacetato de etila e água, lavado com salmoura, secado (MgS04 anidroso),filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (elu-ente 75% de diclorometano/hexanos) para fornecer 364 (0,85 g, 78 % deprodução). 1H NMR (400 MHz, CDCfe) ô (ppm): 8,60 (d, J = 6,3, 1H); 8,27-8,24 (m, 2H); 8,18 (s, 1H); 7,58-7,54 (m, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,31 (t, J =2,0, 1H); 7,07-7,04 (m, 1H); 6,78 (d, J = 6,1, 1H); 4,21 (t, J = 5,9, 2H); 3,79 (t,J = 6,3, 2H); 2,29 (quint, J = 6,1, 2H). LRMS (M+H): 459,1.

Etapa 3: 4-(2-(3-(3-Cloropropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (365)

Ao composto nitro 364 (0,84 g, 1,8 mmol) e hexaidrato de cloretode níquel (0,87 g, 3,7 mmol) em 9:1 MeOH/THF foi adicionado boroidreto desódio (0,30 g, 7,9 mmol) em pequenas porções. A mistura resultante foi agi-tada a r.t. durante 1 hora, então filtrada através de celita e concentrada. Oresíduo foi dividido entre água e diclorometano, a fase orgânica foi coletada,lavada com salmoura, secada (MgSÜ4 anidroso), filtrada, e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente 90 % de acetato deetila/hexanos) para fornecer 365 (0,43 g, 54 % de produção). LRMS (M+H):429,1.

Etapa 4: A/1-(4-(2-(3-(3-Cloropropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/v°-(2-metoxifenil)malonamida (366)

A uma solução de anilina 365 (0,42 g, 0,98 mmol) em DMF (20ml_) foram adicionados ácido 103 (0,42 g, 2,0 mmol), HOBt (0,050 g, 0,38mmol), e EDC x HCI (0,54 g, 2,8 mmol) e a mistura foi agitada a r.t. durante24 horas. Ela foi então dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânicafoi coletada, lavada com água, NaHC03 (aq), salmoura, secada (MgS04 ani-droso), filtrada, e concentrada. O resíduo foi triturado com éter para fornecer366 (0,60 g, 98 % de produção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm):10,58 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,3, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,06 (d, J =8,8, 1H); 7,86 (dd, J = 12,9, 2,4, 1H); 7,49-7,39 (m, 5H), 7,09-7,03 (m, 3H);6,92-6,88 (m, 1H); 6,63 (d, J = 5,3, 1H); 4,20 (t, J = 6,1, 2H); 3,85 (s, 3H);3,82 (t, J = 6,7, 2H); 2,20 (quint, J = 6,3, 2H). LRMS (M+H): 620,1.

Etapa 5: N1 -(4-(2-(3-(3-Aminopropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (367)

A uma solução de 366 (0,19 g, 0,31 mmol) em DMF (5 mL) foiadicionado azida de sódio (0,050 g, 0,77 mmol) e a mistura de reação foiaquecida para 100 °C durante 1 hora. A mistura foi então resfriada, divididaentre acetato de etila e água, a fase orgânica foi coletada, lavada com água,salmoura, secada (MgS04 anidroso), filtrada, e concentrada. O resíduo foifiltrado através de um tampão curto de sílica, eluindo com acetato de etila, eo eluato foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em mistura de 1:1 acetatode etila/metanol (30 ml_); a está solução foi adicionado paládio (10 % sobrecarbono), e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio duran-te 3 horas. Ela foi então filtrada através de celita e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia flash (eluente 95:3:2 clorofór-mio/metanol/NH4OH) para fornecer 367 (0,097 g, 52 % de produção): LRMS(M+H): 601,2.

Etapa 6: A/1 -(3-Fluoro-4-(2-(3-(3-guanidinopropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (361)

Amina 367 (0,095 g, 0,16 mmol), pirazol-1-carboxamidina (60mg, 0,41 mmol), e base Hunigs (0,07 g, 0,5 mmol) foram agitados em DMFseco (10 ml_) durante 48 horas a r.t. A mistura foi então dividida entre aceta-to de etila e água. A fase aquosa foi coletada e tratada com salmoura; umprecipitado foi formado, o qual foi isolado por filtração por sucção. O sólidoresultante foi re-dissolvido em 1:1 diclorometano/metanol, filtrado, e o filtradofoi concentrado para fornecer 361 como um sólido (90 mg, 87 % de produ-ção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ô (ppm): 10,71 (br s, 1H); 9,63 (br s,1H); 8,49 (d, J = 5,5, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,05 (d, J = 8,4, 1H); 7,93-7,70 (m,2H); 7,51-7,40 (m, 5H); 7,08-7,02 (m, 3H); 6,92-6,88 (m, 1H); 6,63 (d, J =5,5, 1H); 4,13 (t, J = 5,9, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 1,95 (quint, J = 6,3,2H). [Um tripleto correspondendo a 3H é impedido pelo pico de DMSO resi-dual] . LRMS (M+H): 643,0.

Esquema 82<formula>formula see original document page 294</formula>

Exemplo 167

/V1-(4-(2-(3-(3-(Etilsulfinil)propóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (368)

Ao cloreto 366 (0,048 g, 0,077 mmol) em DMF seco (10 ml_) foiadicionado etanotiolato de sódio (100 mg, 1,19 mmol) e a mistura foi aqueci-da para 50 °C, durante 18 horas. Ela foi resfriada, dividida entre acetato deetila e água, lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada, passada atra-vés de um tampão curto de sílica gel, e concentrada. O resíduo foi suspensoem 1:1 acetato de etila/metanol (50 ml_) e periodato de sódio (0,060 g, 0,28mmol) em água (5 ml_) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada duran-te 6 horas, concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água.A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (MgS04 anidro-so), filtrada, e concentrada. HPLC de fase reversa (coluna Aquasil C-18 , 60- 95 % de MeOH/H20 + HCO2H, 30 minutos de eluição gradiente linear) doresíduo seguida por liofilização forneceu 368 (0,015 g, 29 % de produção).1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 10,71 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 8,51 (d, J= 5,5, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,07 (d, J = 8,8, 1H); 7,89 (dd, J = 12,9, 2,2, 1H);7,53-7,41 (m, 5H); 7,09-7,03 (m, 3H); 6,94-6,90 (m, 1H); 6,64 (dd, J = 5,5,0,5, 1H); 4,22 (t, J = 6,3, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 2,93-2,65 (m, 4H);2,13 (quint, J = 8,0, 2H); 1,29 (t, J = 7,4, 3H). LCMS: (M+H) 662,0.

Esquema 83<formula>formula see original document page 295</formula>

Exemplo 169

/V-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofeniltio)acetamida

À anilina 9 (0,10 g, 0,30 mmol) em DMF seco (20 ml_) foram adi-cionados ácido (p-fluorofeniltio)acético (0,11 g, 0,56 mmol), e EDC x HCI(0,13 g, 0,68 mmol) e a mistura foi agitada a r.t. durante 24 horas. Ela foientão dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi coletada,lavada com água, NaHC03 (aq), salmoura, secada (MgS04 anidroso), filtra-da e concentrada . Cromatografia de sílica gel (eluente acetato de etila ->5% de metanol/acetato de etila) do resíduo forneceu 369 (0,070 g, 46 % deprodução). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ô (ppm): 10,55 (s, 1H); 8,50 (d, J =5,5, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,80 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H); 7,50-7,45 (m, 3H); 7,41-7,38 (m, 2H); 7,22-7,17 (m, 2H); 7,03 (d, J = 1,2, 1H); 6,67 (d, J = 4,7, 1H);3,98 (s, 3H); 3,84 (s, 2H). LCMS: (M+H) 508,9.

Exemplo 170

A/-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenilsulfonil)acetamida (370)

A uma solução de amida 369 (0,067 g, 0,13 mmol) em dicloro-metano (50 ml_) a 0 °C foi adicionado m-CPBA (0,040 g, 0,24 mmol) e a mis-tura foi deixada a -10 °C durante 24 horas. Ela foi então lavada com água,NaHC03 (aq), salmoura, secada (MgS04 anidroso), filtrada, e concentrada.Cromatografia de sílica gel (eluente 5 % de metanol/acetato de etila) do re-síduo forneceu 370 (0,012 g, 18 % de produção). 1H NMR (400 MHz,CD3OD) 5 (ppm): 8,52 (d, J = 5,7, 1H); 8,04-8,00 (m, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,77(dd, J = 12,5, 2,4, 1H); 7,42-7,32 (m, 5H); 7,20 (d, J = 1,4, 1H); 6,70 (dd, J =5,7, 1,2, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,04 (s, 3H). LCMS: (M+H) 541,1.

Esquema 84

<formula>formula see original document page 296</formula>

Exemplo 171

Ácido 2-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)acético (371)

Etapa 1: 2-(4-lodo-1 H-imidazol-1-il)acetato de etila (372)

A uma solução de 4-iodoimidazol (1,93 g, 9,95 mmol) em THFseco (50 ml_) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60 % de dispersão, 0,43g, 10,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Bromoacetato deetila (1,1 ml_, 1,7 g, 10 mmol) foi adicionado por seringa e a mistura turva foiagitada durante 15 minutos. Ela foi então dividida entre acetato de etila eágua. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (MgS04anidroso), filtrada, e concentrada. Cromatografia de sílica gel (50% -> 75%de acetato de etila/hexanos) do resíduo forneceu 372 (1,88 g, 67 % de pro-dução). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ô (ppm): 7,57 (d, J = 1,4, 1H); 7,32 (d,J = 1,4, 1H); 4,93 (s, 2H); 4,13 (q, J = 8,0, 2H); 1,20 (t, J = 7,2, 3H). LRMS(M+H): 281,0.

Etapa 2: 2-(4-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila(373)

A uma solução de 7-clorotienopiridina (2,23 g, 13,1 mmol) emTHF seco (50 ml_) a -78 °C sob N2 foi adicionado n-butillítio (2,5 M em hexa-nos , 5,6 ml_, 14 mmol), em gotas, com agitação. A suspensão resultante foiagitada durante 30 minutos a -78 °C , então ZnCI2 (0,5M em THF, 30 ml_, 15mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para 0°C. Imidazol 372(3,20 g, 11,4 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,40 g, 0,35 mmol) emTHF (50 ml_) foram então adicionados à suspensão de arillítio, e a mistura foiaquecida sob refluxo durante 2 horas, então resfriada e concentrada. O resí-duo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi coletada,filtrada, secada (MgS04 anidroso), filtrada novamente e concentrada. O sóli-do resultante foi triturado (1:1 acetato de etila/hexanos) para fornecer 373(1,62 g, 44 % de produção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ô (ppm): 8,55 (d,J = 5,1, 1H); 7,91 (d, J = 1,2, 1H); 7,78 (d, J = 1,2, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,45 (d,J = 5,2, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,17 (q, J = 7,2, 2H); 1,23 (t, J = 7,0, 3H). LRMS(M+H): 322,0

Etapa 3: 2-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etila (374)

Uma suspensão de 373 (1,05 g, 3,26 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol(1,10 g, 7,00 mmol), e K2C03 (2,0 g, 15 mmol) em éter de difenila (10 ml_) foiaquecida com agitação a 185 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada,diluída com diclorometano, filtrada, e o filtrado foi concentrado. Cromatogra-fia de sílica gel (75% de acetato de etila/hexanos) do resíduo forneceu 374(0,98 g, 68 % de produção). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô (ppm): 8,52 (d, J= 5,3, 1H); 8,46 (dd, J = 10,4, 2,5, 1H); 8,20-8,17 (m, 1H); 7,89 (d, J = 1,2,1H), 7,77-7,74 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,69 (t, J = 8,2, 1H); 6,86 (d, J = 5,3,1H); 5,04 (s, 2H); 4,17 (q, J = 7,2, 2H); 1,22 (t, J = 7,2, 3H). LRMS (M+H): 442,9.

Etapa 4: 2-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1H-imidazol-1 -il)acetato de etila (375)

A uma solução de tienopiridina 374 (0,25 g, 0,56 mmol) e hexai-drato de cloreto de níquel (0,26 g, 1,1 mmol) em EtOH absoluto (50 mL) foiadicionado boroidreto de sódio (0,085 g, 2,2 mmol) em pequenas porções. Amistura resultante foi agitada a r.t. durante 1 hora, então filtrada através decelita, passada através de um tampão curto de sílica, eluída com 1:1 acetatode etila/etanol, e concentrada, fornecendo o composto título 375 (0,21 g, 91% de produção). LRMS (M+H): 413,1.

Etapas 5-6: Ácido 2-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1/-/-imidazol-1-il)acético(371)

A uma solução de ácido 1 (0,080 g, 0,44 mmol) em diclorometa-no (10 mL) foi adicionado BOP-CI (0,10 g, 0,39 g) em diclorometano (10 mL)e a mistura foi agitada a r.t. durante 30 minutos. Então anilina 375 (0,11 g,0,27 mmol) e DIPEA (0,20 mL, 0,15 g, 1,1 mmol) em diclorometano (10 mL)foram adicionados, e a mistura foi agitada a r.t. durante 72 horas. Ela foi en-tão lavada com água, 1 M de NaHC03 (aq), salmoura, secada (MgSÜ4 ani-droso), filtrada, e concentrada. Cromatografia de sílica gel (5 % de meta-nol/acetato de etila) do resíduo forneceu o composto título 376 (0,065 g, 43%), contaminado com alguma anilina de partida 375. À amida impura 376(0,050 g, 0,87 mmol) em 40 % de metanol aquoso (25 mL) foi adicionadoNaOH (3M de aquosos, 1 mL, 3 mmol) e a mistura foi agitada a r.t. durante 1hora. Ela foi então parcialmente concentrada, e o resíduo purificado por H-PLC de fase reversa (coluna Aquasil C-18 ,40 - 95 % de MeOH/H20 +HC02H, 30 minutos, eluição gradiente linear) e liofilização. Trituração do só-lido resultante (acetato de etila) forneceu ácido 371 (0,021 g, 44 % de produ-ção). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ô (ppm): 11,00 (s, 1H); 10,61 (s, 1H);8,33-8,31 (m, 3H); 7,87 (d, J = 14,5, 1H); 7,78 (d, J = 1,0, 1H); 7,63-7,60 (m,4H); 7,32-7,27 (m, 4H); 7,04 (t, J = 7,2, 1H); 6,40 (d, J = 5,1, 1H); 4,38 (s,2H); 3,51 (s, 2H, sobrepondo o pico de água). LRMS (M+H): 545,9.

Esquema 85

<formula>formula see original document page 299</formula>

Exemplo 172

/V1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -(2-oxo-2-(3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-fenilmalonamida

A uma solução de ácido 371 (0,016 g, 0,029 mmol) em DMF se-co (5 ml_) foi adicionado HATU (0,040 g, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada ar.t. durante 10 minutos. 1-(3-Aminopropil)pirrolidina (0,2 ml_, 0,2 g, 2 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a r.t. durante 72 horas e puri-ficada por HPLC de fase reversa (coluna Aquasil C-18 ,45-90 % de Me-OH/H20 + HC02H, 30 minutos. Eluição gradiente linear) e liofilização. Tritu-ração do sólido resultante com éter de dietila forneceu o composto título 372(0,006 g, 32 % de produção). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) S (ppm): 8,40 (d, J= 5,7, 1H); 7,87 (dd, J = 12,5, 2,4, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,67 (s,1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,43-7,30 (m, 4H); 7,14-7,09 (m, 1H); 6,59 (d, J =5,5, 1H); 4,85 (s, 2H); 3,59 (s, 0,5H [permutando com D?]), 3,35-3,30 (m,2H); 3,08 (br s, 4H); 2,97 (t, J = 8,0, 2H); 1,98 (br s, 4H); 1,89 (quint, J = 7,8,2H). LRMS: (M+H) 656,0.

Esquema 86<formula>formula see original document page 300</formula>

Exemplo 173

/V1-(4-(2-(6-(3-(Dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida (378)

Etapa 1: 3-(5-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-ilóxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (379)

Bromotienopiridina 50 (1,22 g, 3,30 mmol), A/,A/-dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilóxi)propan-1-amina (1,15g, 3,76 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,14 g, 0,12 mmol) foram dis-solvidos em DME seco (100 ml_). Fluoreto de césio (1,51 g, 10,0 mmol) ebicarbonato de sódio (0,81 g, 9,6 mmol) foram dissolvidos em água (5 ml_cada) e adicionados a uma mistura de reação, que foi desgaseificada comuma corrente de N2, então aquecida até o refluxo durante 4 horas, resfriada,e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A faseorgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (MgS04 anidroso), fil-trada, e concentrada. O sólido laranja resultante foi triturado com éter parafornecer 379 (1,12 g, 75 % de produção). LRMS (M+H): 469,2.

Etapa 2: 4-(2-(6-(3-(Dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (380)

À tienopiridina 379 (1,11 g, 2,37 mmol) e hexaidrato de cloretode níquel (1,11 g, 4,68 mmol) em 9:1 de MeOH/THF (50 ml_) foi adicionadoboroidreto de sódio (0,45 g, 11,9 mmol) em pequenas porções. A misturaresultante foi agitada a r.t. durante 1 hora, então filtrada através de celita econcentrada. O resíduo foi dividido entre água e diclorometano, a fase orgâ-nica foi lavada com salmoura, secada (MgS04 anidroso), filtrada, e concen-trada. Cromatografia flash (90:9:1 de clorofórmio/metanol/NH4OH) forneceu380 (0,32 g, 31 % de produção). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô (ppm): 8,43(d, J = 2,5, 1H); 8,33 (d, J = 5,7, 1H); 7,93 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H); 7,59 (s, 1H);7,00 (t, J = 8,8, 1H); 6,77 (d, J = 8,6, 1H); 6,57 (dd, J = 12,5, 2,6, 1H); 6,53-6,49 (m, 2H); 4,29 (t, J = 6,3, 2H); 2,48-2,43 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,95-1,90(m, 2H). LRMS (M+H): 439,1.

Etapa 3: A/1-(4-(2-(6-(3-(Dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (378)

A uma solução de anilina 380 (0,31 g, 0,71 mmol) e DIPEA (0,7mL, 0,4 g, 3 mmol) em DMF seco (5 ml_) foram adicionados ácido 27 (0,30 g,1,4 mmol), HOBt (0,040 g, 0,30 mmol), e EDC x HCI (0,40 g, 2,1 mmol) e amistura foi agitada a r.t. durante 18 horas. EDC x HCI adicional (0,050 g,0,26 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 6 horas. Elafoi então dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi coletada,lavada com água, secada (MgS04 anidroso), filtrada, e concentrada. Croma-tografia flash (clorofórmio/NH4OH) do resíduo seguida por recristalização(90% de acetato de etila/metanol) forneceu 378 (0,15 g, 32 % de produção)como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) S (ppm): 10,58 (br s,1H); 9,63 (br s, 1H); 8,68 (dd, J = 2,7, 0,8, 1H); 8,48 (d, J = 5,5, 1H); 8,20(dd, J = 8,6, 2,7, 1H); 8,05 (d, J = 7,6, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,86 (dd, J = 13,1,2,3, 1H); 7,49 (t, J = 8,8, 1H); 7,42 (dd, J = 8,8, 1,4, 1H); 7,09-7,03 (m, 2H);6,94 (dd, J = 8,8, 0,7, 1H); 6,92-6,88 (m, 1H); 6,61 (dd, J = 5,5, 1,0, 1H); 4,33(t, J = 6,7, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 2,33 (t, J = 7,2, 2H); 2,13 (s, 6H);1,84 (quint, J = 7,2, 2H). LRMS (M+H): 630,2.Tabela 18<table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table>dioxano

3-Fluoro-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (396)

e

4-(2-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (397)

Etapa 1: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-iodotieno[3,2-b]piridina (399)

Uma mistura do cloreto 398 (Ragan J. A. e outro, Organic Pro-cess Research e Development 2003, 7, 676-683) (7,0 g, 23,7 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (11,15 g, 3 eq, 71,1 mmol), K2C03 (13,08 g, 4 eq, 94,8mmol) em Ph20 (30 ml_) foi aquecida para 200 °C durante 3 horas. A misturade reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM, fil-trada e concentrada . O sólido resultante foi triturado com éter de dietila, pa-ra fornecer 399 (7,3 g, 74% de produção), que foi usado diretamente na eta-pa seguinte sem nenhuma purificação adicional. MS (m/z): 417,0 (M+H).

Etapa 2: 6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)nicotinaldeído(400)

Uma solução de 399 (1 g, 2,40 mmol) e 6-bromonicotinaldeído(450 mg, 2,40 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi tratada seqüencialmentecom bis-trimetilestanho (500 DL, 787 mg, 2,40 mmol) e Pd(PPh3)4 (270 mg,0,24 mmol). A mistura de reação foi então aquecida até o refluxo sob nitro-gênio durante a noite, resfriada, e concentrada. O produto cru foi purificadopor cromatografia flash usando o gradiente 5%-10% de MeOH em DCM esubsequente trituração por MeOH, fornecendo 400 puro (494 mg, 52% deprodução). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 10,11 (s, 1H), 9,10 (m,1H), 8,65 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,48 (dd,1H, J = 2,8 Hz, J = 10,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz), 8,20 (m,1H), 7,73 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 5,5 Hz). MS (m/z): (M+1) 395,9.

Etapa 3: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina (401)

Uma mistura de 400 (451 mg, 1,14 mmol) e 1 -metilpiperazina(152 DL, 137 mg, 1,37 mmol) em DCM (7 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos. Ela foi então tratada com NaBH(OAc)3 (340mg, 1,60 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistu-ra de reação foi diluída com DCM (20 ml_) e lavada com solução de NaH-C03 saturada (20 ml_). A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04anidroso, filtrada e concentrada . O resíduo foi purificado por cromatografiaflash usando o gradiente 30-50% de MeOH (com 2% de Et3N) em EtOAcpara fornecer 401 (308 mg, 52% de produção). MS (m/z): (M+1) 480,0(100%).

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (396)

A uma solução de 401 (306 mg, 0,64 mmol) e NH4CI (30 mg,0,54 mmol) em 2:1 de EtOH/água (10,5 ml_) foi adicionado pó de ferro (304mg, 5,43 mmol) e a suspensão foi aquecida até o refluxo durante 1 hora. Amistura de reação foi filtrada através de celita e concentrada para fornecer ocomposto título 396, que foi usado sem outra purificação (343 mg, 100% deprodução). MS (m/z): (M+1) 450,0 (100%).

Etapa 4: 1 -(6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)-A/,/V-dimetilmetanamina (402)

Uma mistura de 400 (360 mg, 0,91 mmol) e dimetilamina (2M desolução de THF , 550 DL, 1,09 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 10 minutos. Ela foi então tratada com Na-BH(OAc)3 (270 mg, 1,27 mmol) e agitada em temperatura ambiente durantea noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com so-lução de NaHC03 saturada (30 mL), secada sobre Na2S04 anidroso, filtra-da e concentrada . O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando ogradiente 10-30% de MeOH em DCM como um eluente, para fornecer ocomposto título 402 (321 mg, 83% de produção). MS (m/z): (M+1) 425,1(100%).

Etapa 5: 4-(2-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina (397)

A uma solução de 402 (308 mg, 0,72 mmol) e NH4CI (33 mg, 061mmol) em 2:1 de EtOH/água (9 mL) foi adicionado pó de ferro (345 mg, 6,17mmol) e a suspensão foi aquecida até o refluxo durante 1 hora. A mistura dereação foi filtrada através de celita e concentrada para fornecer o compostotítulo 397 (350 mg, produção quantitativa), que foi usado sem outra purifica-ção. MS (m/z): (M+1) 395,1 (100%).

Esquema 88

<formula>formula see original document page 311</formula>

Legendas da Figura:

Dioxano

refluxo

7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-N-(3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-2-amina (404)

Etapa 1: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-A/-(3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-2-amina (403)

Uma solução de 399 (Esquema 87) (700 mg, 1,68 mmol),Cs2C03 (1,12 g, 3,43 mmol), 3-metoxianilina (190 DL, 206 mg, 1,68 mmol),Pd(OAc)2 (70 mg, 0,17 mmol) e Xantphos (1,43 g, 2,52 mmol) ( J. Ora.Chem.. 1999. 64, 6019-6022) em dioxano (15 mL) foi aquecida até o refluxodurante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e o resíduofoi purificado por cromatografia flash usando 80% de EtOAc em hexanoscomo o eluente, para fornecer 403 (408 mg, 59% de produção). MS (m/z):(M+1) 412,0 (100%).

Etapa 2: 7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-N-(3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-2-amina (404)

A uma solução de 403 (408 mg, 0,99 mmol) e NH4CI (45 mg, 084mmol) em 2:1 de EtOH/água (15 mL) foi adicionado pó de ferro (472 mg,8,43 mmol) e a suspensão foi aquecida até o refluxo durante 1 hora. A mistu-ra de reação foi filtrada através de celita e concentrada para fornecer 404(278 mg, 74% de produção), que foi usado sem outra purificação. MS (m/z):(M+1) 382,0 (100%).Tabela 19

<table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>

Esquema 89

<formula>formula see original document page 314</formula>

Exemplo 193

1-Oxido de 2-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina (409)

Etapasl: 3-Fluoro-4-(2-iodotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina (410)

A uma solução de 399 (2 g, 4,81 mmol) e NH4CI (220 mg, 4,08mmol) em 2:1 de EtOH/água (75 ml_) foi adicionado pó de ferro (2,28 g, 40,8mmol) e a suspensão foi aquecida até o refluxo durante 1 hora. A mistura dereação foi filtrada através de celita e concentrada para fornecer 410 (1,85 g,100% de produção), que foi usado sem outra purificação MS. (m/z): (M+1)386,8(100%).

Etapas 2: A/1-(3-Fluoro-4-(2-iodotieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida (411)

Uma solução de ácido 1 (465 mg, 2,59 mmol) e BOPCI (666 mg,2,59 mmol) foi misturada em DCM (5 ml_) a 0 °C e agitada na mesma tempe-ratura durante 15 minutos. A mistura de reação foi então tratada com umasolução de 410 (500 mg, 1,29 mmol) e /Pr2NEt (1,3 ml_, 1 g, 7,79 mmol) emDCM (5 ml_) a 0°C e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noi-te. A mistura foi diluída em DCM (30 ml_), lavada com solução de NaHC03saturada (30 ml_), secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada . Oresíduo foi purificado por cromatografia flash usando o gradiente 75-100%de EtOAc em hexanos como um eluente, para fornecer 411 (382 mg, 54%de produção). 1H NMRÔ (400 MHz, CD3OD): 8,33 (d, 5,7 Hz), 7,79 (dd, 1H, J= 2,4 Hz, J = 12,3 Hz), 7,54 (m, 5H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,09 (t, 1H, J = 7,2 Hz),6,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,51 (s, 2H), 7,75 (s, 1H). MS (m/z): (M+1) 547,9(100%).

Etapas 3: 1-Oxido de 2-(7-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina (409)

Uma solução de 411 (45 mg, 0,08 mmol), N-óxido de 4-bromopiridina (250 mg, 1,43 mmol), bistrimetilestanho (26 DL, 40 mg, 0,12mmol) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida até orefluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e oresíduo foi purificado por cromatografia flash usando o gradiente 5-10% deMeOH em DCM como um eluente, para fornecer 409 (11 mg, 27% de produ-ção). 1H NMRÔ (400 MHz, CD3OD): 8,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,6 (m, 3H),8,04 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 12,3 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,78 (m, 2H),7,65 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,81 (d, 1H,30 J = 5,5 Hzj, 3,75 (s, 2H). MS (m/z): (M+1) 515,0 (100%).

Esquema 90<formula>formula see original document page 316</formula>

Legenda da Figura:

tolueno

Exemplo 194

A/1-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-1I2-diidropirimidin-5-il)tieno[3I2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (412)

Etapa 1. 5-Bromo-1-(2-morfolinoetil)pirimidin-2 (1/-/)-ona (413)

A uma solução de 5-bromo-2-hidroxipirimidina (1,00 g, 5,75mmol) em DMF (19 mL) foram adicionados iodeto de sódio (1,29 g, 8,6mmol), carbonato de césio (4,68 g, 14,4 mmol), hidrocloreto de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,18 g, 6,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com gradiente de me-tanol (5-15%) em diclorometano para fornecer o composto título 413 (1,29 g,78% de produção). MS (m/z): 288,1 (50%) (M+H), 290,0 (50%) (M+H). 1HNMR (DMSO-de) õ (ppm): 8,61 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,46 (d, J = 3,3Hz, 1H),3,93 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,51 (t, J = 4,5Hz, 4H), 2,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 4H).

Etapa 2: 5-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-(2-morfolinoetil)pirimidin-2 (1H)-ona (414)

A uma solução do derivado de tributilestanho 6 (1,88 g, 4,1mmol) (Esquema 2) em tolueno (39 ml_) foram adicionados 5-bromo-1 -(2-morfolinoetil)pirimidin-2-(1 H)-ona (413, 1,29 g, 4,5 m mmol) e Pd(PPh3)4 (474mg, 0,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 horas.

A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado emhexanos, então triturado em EtOAc para produzir o composto título 414 (236mg, 15% de produção). MS (m/z): 377,0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) 6(ppm): 9,18 (d, J = 3,5Hz, 1H), 8,76 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,1 Hz,1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,54 (t, J =4,5Hz, 4H), 2,64 (t, J = 5,9Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 4H).

Etapa 3: 5-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 -(2-morfolinoetil)pirimidin-2 (1H)-ona (415).

A uma solução da piridona 414 (236 mg, 0,63 mmol) em Ph20(1,3 ml_) foram adicionados 2-fluoro-4-nitrofenol (197 mg, 1,26 mmol) eK2C03 (173 mg, 1,26 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora,em seguida a 180 °C durante 2 horas, resfriada e evaporada sob pressãoreduzida . O resíduo foi purificado por cromatografia flash com um gradientede metanol (2-10%) em diclorometano para fornecer o composto título 415(81 mg, 26% de produção). MS (m/z): 498,0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) õ(ppm): 9,16 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,66 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,3Hz,1H), 8,47 (dd, J = 10,2,5Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69(t, J = 8,6Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,5Hz, 2H), 3,58-3,43(m, 4H), 2,59 (t, J = 5,5Hz, 2H), 2,50-2,41 (m, 4H).

Etapa 4: 5-(7-(4-Amino-2-f luorof enóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 -(2-morfolinoetil)pirimidin-2 (1/-/)-ona (416)A uma solução do composto 415 (81 mg, 0,16 mmol) em Etanol(1 ml_) e água (0,5 ml_) foram adicionados NH4CI (9 mg, 0,16 mmol) e pó deferro (73 mg, 1,30 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 45 minutos,filtrada através de celita, e o solvente foi evaporado para fornecer o compos-to título (416). MS (m/z): 468,1 (M+H).

Etapa 5: /V1-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-1,2-diidropirimidin-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida (412)

A uma solução da amina 416 (0,16 mmol) em DMF (1 ml_) foramadicionados ácido 27 (38 mg, 0,18 mmol), HOBT (24 mg, 0,18 mmol) e EDCx HCI (46 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. O solvente foi evaporado , em seguida o resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash com gradiente de metanol (0-5%) em dicloro-metano, seguido por purificação por HPLC preparativa com gradiente de me-tanol (20-100%) em água para fornecer o composto título 412 (14 mg, 13%de produção). MS (m/z): 659,1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) õ" (ppm): 10,59 (s,1H), 9,64 (s, 1H), 9,16 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,69 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,51 (d, J= 5,5Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 13,2,3Hz,1H), 7,51 (t, J = 9,0Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8,1,6Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H),6,94-6,90 (m, 1H), 6,67 (d, J = 4,7Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,86 (s,3H), 3,64 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5,5Hz, 2H), 2,46-2,42 (m,4H).

Esquema 91<formula>formula see original document page 319</formula>

Exemplo 195

A/1-(4-(2-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)tieno[3,2-fc>]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (417)

Etapa 1. 7-Cloro-2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-ò]piridina (418)

A uma solução de derivado de tributilestanho 6 (2,00g, 4,36mmol) (Esquema 91) em tolueno (10 mL) foi adicionado Ph(PPh3)4 (0,503 g,0,436 mmol) seguido por 5-bromo-2-metoxipiridina (0,62 mL, 4,8 mmol). Gásde nitrogênio foi borbulhado diretamente dentro de uma mistura de reaçãodurante 30 minutos antes dela ser aquecida até o refluxo durante 16 horas.

A mistura de reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e oprecipitado amarelo foi coletado por filtração e lavado com hexanos. O mate-rial foi então novamente purificado por cromatografia flash (eluente 20 a 50%de acetato de etila em hexanos ) para fornecer o composto título 418 comoum sólido branco fofo (0,752g, 62% de produção). MS (m/z): 277,0 (M+H).

Etapa 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-£»]piridina(419)

Uma suspensão de 418 (0,638 g, 2,31 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenòl (0,725 g, 4,61 mmol) e carbonato de potássio (0,638 g, 4,61 mmol)em éter de difenila (6 ml_) foi aquecida para 170 °C durante 8 horas em umtubo de pressão. A solução escura resultante foi resfriada para a temperatu-ra ambiente, diluída com CH2CI2 e então filtrada. O filtrado foi concentrado eo resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente 100% de hexanos a50/50 de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto título 419 comoum sólido amarelo (0,395g, 43% de produção). MS (m/z): 398,0 (M+H).

Etapa 3. 5-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2 (1H)-ona(420)

A um frasco contendo uma suspensão de 419 (0,299 g, 0,753mmol) em acetonitrilo (8 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,095 mL,0,748 mmol) seguido por iodeto de sódio (0,112 g, 0,748 mmol). A misturafoi então aquecida para entre 70 a 100°C durante 24 horas. Durante estetempo mais quatro porções de clorotrimetilsilano (0,095 mL cada porção) eiodeto de sódio (0,112 g cada porção) foram adicionadas. A mistura de rea-ção foi então resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado formadofoi coletado por filtração, lavado com NH4OH e água, e secado para fornecero composto título 420 como um sólido marrom (0,283g, 98%). MS (m/z):284,0 (M+H), 406,0 (M+Na).

Etapa 4. 1 -(2-(Dimetilamino)etil)-5-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-fc]piridin-2-il)piridin-2 (1 H)-ona (421)

A piridinona 420 (0,283g, 0,739 mmol), 2-cloro-/V,A/-dimetiletanamina (0,128 g, 0,887 mmol), carbonato de césio (0,547 g, 1,68mmol) e iodeto de sódio (0,132 g, 0,88 mmol) foram aquecidos em DMF (10mL) a 70 °C durante 3 dias. Uma porção adicional de 2-cloro-A/,/V-dimetiletanamina (64 mg, 0,44 mmol) e carbonato de césio (0,289 g, 0,887mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida por mais 8 ho-ras, resfriada para a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzi-da . O resíduo foi dividido entre água (50 ml_) e 5% de etanol/diclorometano.

A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e con-centrada . O resíduo foi então purificado por cromatografia de sílica gel u-sando uma coluna Biotage de 25M e um gradiente de 3 a 20% de metanolem diclorometano com 1% de ácido acético, para fornecer o composto título421 como um material sólido (0,108 g, 32% de produção). MS (m/z): 228,0{12), 455,0 (M+H), 477,0 (M+Na).

Etapa 5. 5-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 -(2-(dimetilamino)etil)piridin-2 (1 H)-ona (422)

[0176] A uma solução do composto nitro 421 (0,103 g, 0,227 mmol) emmetanol (2 ml_) e THF (2 ml_) a 0"C foi adicionado hexaidrato de cloretode níquel (0,162 g, 0,681 mmol) seguido por boroidreto de sódio (28mg, 0,749 mmol). Após uma hora de agitação a 0°C outra porção dehexaidrato de cloreto de níquel (0,108 g, 0,458 mmol) e boroidreto desódio (19 mg, 0,50 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foientão agitada em temperatura ambiente durante 5 horas antes de elaser concentrada e tratada com 1N HCI(aq) e diclorometano. A misturafoi agitada durante 10 minutos e em seguida basificada para pH 10 pelaadição de NH4OH. A solução basificada foi então extraída com dicloro-metano. O extrato foi secado sobre Na2S04 anidroso, filtrado e concen-trado . O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluir um gradien-te de 10 to 100% metanol em acetato de etila) para fornecer o compos-to título 422 como sólido amarelo(26 mg, 27% de produção). MS (m/z):425,0 (M+H).

Etapa 6. A/1-(4-(2-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida (417)[0177] A uma solução de composto 422 (25 mg, 0,059 mmol) em DMF(0,5 mL) foi adicionado o ácido 27 (25 mg, 0,12 mmol), hidroxibenzotri-azol (11 mg, 0,071 mmol), então EDC (23 mg, 0,12 mmol). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas antes daadição de NaHC03 saturado (8 mL). A mistura foi então extraída comdiclorometano; O extrato foi secado sobre Na2S04 anidroso, filtrado econcentrado . O resíduo foi então purificado por cromatografia flash (e-luir um gradiente de 0 a 20% metanol em diclorometano) para fornecero composto título 417 como um sólido branco (19 mg, 53% de produ-ção). 1H NMR: (DMSO-de) ô(ppm): 10,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,45 (d, J= 5,6Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,8Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,95 (dd,J = 2,8, 9,6Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,8Hz, 1H), 7,43-7,40(m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,6Hz, 1H),6,51 (d, J = 9,6Hz 1H), 4,05 (t, J = 6,0Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 2H),2,53 (t, J = 6,4Hz, 2H), 2,47 (s, 6H). MS (m/z): 308,5 (12), 616,1 (M+H).

Os seguintes compostos e outros compostos descritos aqui, e oscompostos descritos nos Exemplos de ensaio abaixo, são preparados es-sencialmente de acordo com os procedimentos delineados nos Esquemas,diagramas, exemplos e preparações mencionados aqui.

Tabela 20

<table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table>

Composições Farmacêuticas

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece farmaceutical com-posições compreendendo um inibidor de Sinalização de receptor de VEGF eSinalização de receptor de HGF de acordo com a invenção e um portador,excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Composições da Inven-ção podem ser formuladas por qualquer método bem conhecido na técnica epodem ser preparadas para administração por qualquer rotina, incluindo,sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdermica, tópica, intranasal,intratraqueal, ou intrarretal. Em certas modalidades preferidas, composiçõesda invenção são administradas intravenosamente em uma instalação dehospital. Em certas outras modalidades preferidas, a administração podepreferivelmente ser por rotina oral.

As características do portador dependerão da rotina de adminis-tração. Como empregado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" signi-fica um material não tóxico que é compatível com um sistema biológico talcomo uma célula, cultura celular, tecido, ou organismo, e que não interferecom a eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativos. Desse mo-do, as composições de acordo com a invenção podem conter, em adição,inibidor, diluentes, cargas, sais, tampões, estabilizantes, solubilizantes, eoutros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação de formulaçõesfarmaceuticamente aceitáveis é descrita, por exemplo, em Remington'sFarmaceutical Sciences, 18ã Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co.,Easton, Pa., 1990.

Como empregado aqui, o termo sais farmaceuticamente aceitá-veis refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compos-tos acima identificados e exibem mínimos ou nenhum efeito toxicológico in-desejado. Exemplos de tais sais incluem, porém não são limitados a, saisformados com ácidos inorgânicos (Por exemplo, ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), esais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálido,ácido tartárico, ácido sucínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzói-co, ácido tânico, ácido palmóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácidonaftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico e ácido poligalacturônico. Os compostos podemtambém ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente acei-táveis conhecidos por aqueles versados na técnica, que especificamenteincluem o sal de amônio quaternário da fórmula --NR+Z--, em que R é hidro-gênio, alquila, ou benzila, e Z é um contra-íon, incluindo cloreto, brometo,iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, oucarboxilato (tal como benzoato, sucinato, acetato, glicolato, maleato, malato,citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoate, mandeloato, benziloato, edifenilacetato).

O composto ativo é incluído no portador ou diluente farmaceuti-camente aceitável em uma quantidade suficiente para liberar para um paci-ente uma quantidade terapeuticamente eficaz sem causar sérios efeitos tóxi-cos no paciente tratado. A faixa de dosagem eficas dos derivados farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser calculadas com base no peso do compostoorigem a ser liberado. Se o derivado exibe atividade por si mesmo, a dosa-gem eficaz pode ser estimada como acima, usando o peso do derivado, oupor outro método conhecido por aqueles versados na técnica.

Inibição de Sinalização de receptor de VEGF e Sinalização de receptor deHGF

Em um quarto aspecto, a invenção fornece método de inibir asinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF em umacélula, compreendendo contatar uma célula em que a inibição de sinalizaçãode receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF é desejada com uminibidor de Sinalização de receptor de VEGF e Sinalização de receptor deHGF de acordo com a invenção. Por que os compostos da invenção inibema sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, elessão instrumentos de pesquisa úteis para estudo in vitro do papel de sinaliza-ção de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF em processosbiológicos.

Preferivelmente, o método de acordo com o quarto aspecto dainvenção causa uma inibição de proliferação celular das células contatadas.

A frase "inibição de proliferação celular" é usada para denotar uma capaci-dade de um inibidor de sinalização de receptor de VEGF e sinalização dereceptor de HGF para retardar o crescimento de células contatadas com oinibidor quando comparado com as células não contatadas. Uma avaliaçãoda proliferação celular pode ser feita por contagem das células contatadas enão-contatadas empregando-se uma Coulter Cell Counter (Coulter, Miami,Fia.) ou um hemacitômetro. Onde as células estão em um crescimento sóli-do (por exemplo, um tumor sólido ou órgão), uma tal avaliação da prolifera-ção celular pode ser feita avaliando-se o crescimento com compasso de ca-libre e comparando-se o tamanho do crescimento de células contadadascom as células não-contatadas.

Preferivelmente, o crescimento de células contatadas com o ini-bidor é retardado por pelo menos 50% quando comparado ao crescimentode células não-contatadas. Mais preferivelmente, a proliferação celular é ini-bida em 100% (isto é, as células contatadas não aumentam em número).

Mais preferivelmente, a frase "inibir a proliferação celular" inclui uma redu-ção no número ou tamanho de células contatadas, quando comparadas àscélulas não-contatadas. Desse modo, um inibidor de sinalização de receptorde VEGF e sinalização de receptor de HGF de acordo com a invenção queinibe a proliferação celular em uma célula contatada pode induzir a célulacontatada sofrer retardo de crescimento, para sofrer interrupção do cresci-mento, para sofrer morte celular programada (isto é, para apoptose), ou parasofrer morte celular necrótica.

Em algumas modalidades preferidas, a célula contatada é umacélula neoplásica. O termo "célula neoplásica" é usada para denotar umacélula que mostra crescimento celular aberrante. Preferivelmente, o cresci-mento celular aberrante de uma célula neoplásica é crescimento celular au-mentado. Uma célula neoplásica pode ser uma célula hiperplásica, uma cé-lula que mostra uma falta de inibição de contato de crescimento in vitro, umacélula de tumor benigno que é incapaz de metástase in vivo, ou uma célulade câncer que é capable de metástase in vivo e que pode recorrer após re-moção experimentada. O termo "tumorigênese" é usado para denotar a in-dução de proliferação celular que induz ao desenvolvimento de um cresci-mento neoplásico.

Em algumas modalidades preferidas, a célula contatada é emum animal. Desse modo, a invenção fornece a método para tratamento deuma doença proliferativa ou condição em um animal, compreendendo admi-nistrar a um animal em necessidade de tal tratamento uma quantidade tera-peuticamente eficaz de inibidor de sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF da Invenção. Preferivelmente, o animal é ummamífero, mais preferivelmente um mamífero domesticado. Mais preferivel-mente, o animal é um humano.

O termo "doença proliferativa ou condição celular " é entendidareferir-se a qualuer condição caracterizada por crescimento celular aberran-te, preferivelmente proliferação celular anormalmente aumentada. Exemplosde tais doenças proliferativas ou condições celulares tratáveis por inibição etratamento, incluem, porém não são limitados a, câncer. Exemplos de tiposparticular de câncer incluem, porém não são limitados a, câncer de mama,câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer retal, câncer de bexiga, leucemiae câncer renal. Em modalidades particularmente preferidas, a invenção for-nece um método para inibir a proliferação de célula neoplásica em um ani-mal compreendendo administrar a um animal tendo pelo menos uma célulaneoplásica presente em seu corpo uma quantidade terapeuticamente eficazde um inibidor de sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptorde HGF da Invenção.

EXEMPLOS DE ENSAIO

Exemplo de Ensaio 1

Inibição de Atividade de c-met e VEGF

Os seguintes protocolos foram usados para ensaiar os compos-tos da Invenção.

Ensaios de Tirosina cinase In Vitro Receptora (KDR de receptor de c-Met/HGF e receptor de VEGF)

Estes testes avaliam a capacidade de compostos para inibir aatividade enzimática de receptor de c-Met/HGF humano recombinante e ati-vidade enzimática de receptor de VEGF.

Um cDNA de 1,3-kb correspondendo ao domínio intracelular dec-Met ou c-Met IC (Número de acesso Genbank NP000236-1 aminoacido1078 a 1337) foi clonado nos sítios BamHI/Xhol do vetor pBlueBacHis2A(Invitrogen) para a produção de uma versão rotulada por histidina daquelaenzima. Esta construção foi usada para gerar baculovírus recombinante u-sando o sistema Bac-N-Blue™ de acordo com as instruções do manufacturer(Invitrogen).

A proteína c-Met IC foi expressa em células Hi-5 (TrichoplusiaNi) em infecção com construção de baculovírus recombinante. Em síntese,as células Hi-5 desenvolvidas em suspensão e mantidas em meio livre desoro (Sf900 II suplementado com gentamicina) em uma densidade celular decerca de 2 X 106 células/mL foram infectadas com as viroses acima mencio-nadas em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,2 durante 72 horas em27°C com agitação a 120 rpm em uma agitadora giratória. As células infec-tadas foram coletadas por centrifugação a 398 g durante 15 minutos. As pé-letes celulares foram congeladas a -80°C até a purificação ser realizada.

Todas as etapas descritas em extração celular e purificação fo-ram realizadas a 4°C. As péletes celulares Hi-5 congeladas infectadas com obaculovírus recombinante de C-Met IC foram descongeladas e suavementeressuspensas em Tampão A (20 mM de Tris pH 8,0, glicerol a 10%, 1 ug/ ml_de pepstatina, 2 ug/mL Aprotinina e leupeptina, 50 ug/mL PMSF, 50 ug/ ml_de TLCK e 10 uM E64, 0,5 mM DTT e 1 mM de Levamisol) usando 3 ml_ detampão por grama de células. A suspensão foi homogeneizada por Dounce,após o que ela foi centrifugada a 22500 g, 30 minutos, 4°C. O sobrenadante(extrato celular) foi usado como material de partida para purificação de c-MetIC.

O sobrenadante foi carregado sobre uma coluna QsefaroseFF(Amersham Biosciences) equilibrada com Tampão B (20 mM de Tris pH 8,0,10% glicerol) suplementado com 0,05 M NaCI. Seguindo um volume de co-luna dez (CV) lavar com tampão de equilíbrio, proteínas de ligação forameluídas com um gradiente linear de sal 5 CV abrangendo de 0,05 a 1M deNaCI em Tampão B. Tipicamente, a condutividade de frações selecionadasclassificou-se entre 6,5 e 37 mS/cm. Este eluato de Qsefarose teve umaconcentração de NaCI estimada de 0.33M e foi suplementado com uma so-lução de 5M de NaCI a fim de aumentar a concentração de NaCI a 0,5M etambém com uma solução de 5M de Imidazol (pH 8,0) para obter uma con-centração de imidazol final de 15mM. Este material foi carregado sobre umacoluna de afinidade HisTrap (GE Healthcare) equilibrada com Tampão C (50mM de NaP04 pH 8,0, 0,5M de NaCI, glicerol a 10%) suplementada com 15mM de imidazol. Após uma lavagem de 10 CV com tampão de equilíbrio euma lavagem de 8 CV com tampão C + 40 mM de imidazol, proteínas liga-das foram eluídas com um gradiente linear de 8 CV (15 a 500 mM) de imida-zol em tampão C. Frações enriquecidas com C-Met IC desta etapa de cro-matografia foram agrupadas com base em análise de SDS-PAGE. Este lagode enzima sofreu permuta de tampão usando coluna PD-10 (GE Healthcare)contra o tampão D (25 mM de HEPES pH 7,5, 0,1M de NaCI, glicerol a 10%e 2 mM de B-mercaptoetanol). As concentrações de preparações de proteínaC-Met IC finais foram de cerca de 0,5 mg/ ml_ com pureza de aproximada-mente 80%. Os estoques de proteína c-Met IC purificadas foram suplemen-tados com BSA a 1 mg/ ml_, aliquotados e congelados a -80°C antes do usoem ensaio enzimático.

No caso de KDR de receptor de VEGF um cDNA de 1,6-kb cor-respondendo ao domínio catalítico de VEGFR2 ou KDR (número de acessoGenbank AF035121 amino ácido 806 a 1356) foi clonado no sítio Pst I dovetor pDEST20 Gateway (Invitrogen) para a produção de uma versão rotula-da por GST daquela enzima. Esta construção foi usada para gerar baculoví-rus recombinante usando o sistema Bac-to-Bac™ de acordo com as instru-ções do fabricante (Invitrogen).

A proteína GST-VEGFR2806-1356 foi expressa em células Sf9{Spodoptera frugiperda) em infecção com construção de baculovírus recom-binante. Em síntese, células Sf9 desenvolvidas em suspensão e mantidasem meio livre de soro (Sf900 II suplementado com gentamicina) em umadensiade celular de cerca de 2 X 106 células/mL foram infectadas com asvirose acima mencionada em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1durante 72 horas a 27°C com agitação a 120 rpm em uma agitadora girató-ria. As células infectadas foram coletadas por centrifugação a 398 g durante15 minutos. As péletes celulares foram congeladas a -80°C até a purificaçãoser realizada.

Todas as etapas descritas em extração e purificação celular fo-ram realizadas a 4°C. As péletes de célula Sf9 congeladas infectadas com obaculovírus recombinante GST-VEGFR28o6-i356 foram descongeladas e sua-vemente ressuspensas em Tampão A (PBS pH 7,3 suplementado com 1 ug/mL de pepstatina, 2ug/ml_ de aprotinina e leupeptina, 50 ug/mL de PMSF, 50ug/mL de TLCK e 10 uM de E64 e 0,5 mM de DTT) usando 3 mL de tampãopor grama de células. A suspensão foi homogeneizada por Dounce e 1% deTriton X-100 foi adicionado ao homogeneizado, após o que ele foi centrifu-gado a 22500 g, 30 minutos, 4°C. O sobrenadante (extrato celular) foi usadocomo material de partida para purificação de GST-VEGFR2806-1356-

O sobrenadante foi carregado sobre uma coluna de GST-agarose (Sigma) equilibrada com PBS pH 7,3. Seguindo um volume de colu-na quatro (CV) lavar com PBS pH 7,3 + 1% Triton X-100 e 4 CV de lavagemcom tampão B (50 mM de Tris pH 8,0, 20% de glicerol e 100 mM de NaCI),as proteínas ligadas foram eluídos na etapa com 5 CV de tampão B suple-mentado com 5 mM de DTT e 15 mM de glutação. As frações enriquecidascom GST-VEGFR2806-1356 desta etapa de cromatografia foram agrupadascom base em traço de U.V., sito é, frações com O.D,28o elevado. As concen-trações de preparações de proteína GST-VEGFR2806-1356 final foram de cer-ca de 0,7 mg/ mL com pureza de aproximadamente 70%. Os estoques deproteína GST-VEGFR2S06-Í356 purificada foram aliquotados e congelados a -80°C antes do uso em ensaio enzimático.

Inibição de receptor de c-Met/HGF e VEGFR/KDR foi avaliadaem um ensaio DELFIA™ (Perkin Elmer). O substrato poli(Glu4,Tyr) foi imobi-lizado sobre placas de 96 cavidades de poliestireno de ligação elevada pre-tas. As placas revestidas foram lavadas e armazenadas a 4 °C. Durante oensaio, enzimas foram pré-incubadas com inhibitor e Mg-ATP sobre gelo emplacas de 96 cavidades de polipropileno durante 4 minutos, e em seguidatransferidas para as placas revestidas. A reação de cinase subsequente o-corre a 30 °C durante 10 a 30 minutos. As concentrações de ATP no ensaioforam de 10 uM para C-Met (5X o Km) e 0,6 uM para VEGFR/KDR (2X o Km).

A concentração de enzima foi de 25 nM (C-Met) ou 5 nM (VEGFR/KDR).Após incubação, as reações de cinase foram saciadas com EDTA e as pla-cas foram lavadas. O produto fosforilado foi detectado por incubação comMoAb anti-fosfotirosina rotulado por Európio. Após lavar as placas, MoAbligado foi detectado por fluorescência resolvida com o tempo em uma leitoraGemini SpèctraMax (Molecular Devices). Os compostos foram avaliados emuma faixa de concentrações e IC5o's (concentração de compostos fornecen-do 50% de inibição de atividade enzimática) foram determinados.Ensaio com base em fosforilação de C-Met

Este teste avalia a capacidade de compostos inibirem a auto-fosforilação estimulada por HGF do próprio receptor de c-Met/HGF em umsistema de célula total.

A linhagem celular MNNGHOS expressando a proteína de fusãoTPR-MET foi adquirida de ATCC. O TPR-MET é o produto de uma translo-cação cromossômica colocando o locos de TPR sobre o cromossoma 1 amontante do gene MET no cromossoma 7 codificando para seu domínio ca-talítico de região citoplásmica. A dimerização da onco proteína TRP-Met deMr 65.000 através de um motivo de fecho de leucina codificado pela porçãode TPR induz à ativação constitutiva da met cinase. A autofosforilação cons-titutiva ocorre em resíduos Tyr361/365/366 de TPR-Met. Estes resíduos sãohomólogos a Tyr1230/1234/1235 de MET que torna-se fosforilado em dime-rização do receptor em ligação de HGF.

Inibidor de c-Met formulado como estoques de 30 mM em DM-SO. Para tratamentos de MNNGHOS, células, compostos foram adicionadosaos meios de cultura de tecido em doses indicadas durante 3 horas antes dalise celular. As células foram lisadas em tampão de lise gelado contendo 50mM de HEPES (pH 7,5), 150 mM de NaCI, 1,5 mM de MgCI2, 10 % de glice-rol, 1 % Triton X-100, 1 mM de hidrocloreto de fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonila, 200 uM de ortovanadato de sódio, 1 mM de flu-oreto de sódio, 10 ug/ ml_ de leupeptina, 10 ug/mL de aprottnina/mL, 1 ug/mLde pepstatina e 50 ug/mL hidrocloreto de cetona de clorometila de Na-p-Tosil-L-lisina.

Os lisados foram separados em 5-20% de PAGE-SDS e imuno-manchas foram realizadas usando membranas de difluoreto de polivinilidenoImmobilon P (Amersham) de acordo com as instruções do fabricante paramanipulação. As manchas foram lavadas em salina tamponada por Tris com0,1% de detergente Tween 20 (TBST). Tyr361/365/366 de TPR-Met foramdetectados com anticorpos de coelho policlonais contra Met fosforilado portirosina (Biosource International) e rábano picante peroxidase anti-coelho deanticorpos secundários (Sigma) por ensaios de quimioluminescência (Amer-sham, ECL) foram realizados de acordo com as instruções do fabricante eseguidos por exposição de película. O sinal foi quantificado por densitome-tria em Alfa-lmager. Os valores de IC50 foram definidos como a dose reque-rida para obter 50% de inibição dos níveis máximos de c-Met fosforilado es-timulado por HGF.

Tabela 21

Perfil Biológico de compostos selecionados

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Modelo de Doença de Tumor Sólido In Vivo

Este teste avalia a capacidade de compostos para inibir o cres-cimento de tumor sólidoOs xenoenxertos de tumor são estabelecidos noflanco de camundongos CD1 atímicos fêmeas (Charles River Inc.), por inje-ção subcutânea de 1X106 U87, A431 ou SKLMS células/camundongo. Umavez estabelecidos, os tumores são então serialmente passados s.c. em hós-pedes de camundongos nus. Fragmentos de tumor destes animais hospe-deis são usados em experimentos de avaliação de composto subsequente.Para experimentos de avaliação de composto camundongos nus fêmea pe-sando aproximadamene 20 g são implantados s.c. por implante cirúrgicocom fragmentos de tumor de -30 mg de tumores de doador. Quando os tu-mores são aproximadamente de 100 mm3 de tamanho (-7-10 dias após oimplante), os animais são aleatorizados e separados em grupos de trata-mento e controle. Cada grupo contém 6 a 8 camundongos transportandotumor, cada dos quais é rotulado na orelha e seguido individualmente duran-te todo o experimento.

Os camundongos são pesados e as medições de tumor são fei-tas por compassos de calibre três vezes por semana, começando no Dia 1.Estas medições de tumor são convertidas para o volume de tumor pela fór-mula bem conhecida (L+W/4)3 4/3tt. O experimento é terminado quando ostumores de controle atingiram um tamanho de aproximadamente 1500 mm3.

Neste modelo, a mudança em volume de tumor médio para um grupo tratadopor composto / a mudança em volume de tumor médio do grupo de controle(não-tratado ou tratado com veículo) x 100 (AT / AC) é subtraído de 100 parafornecer o percentual de inibição de tamanho de tumor (%TGI) para cadacomposto teste. Em adição aos volumes de tumor volumes, o peso corporaldos animais é monitorado duas vezes semanalmente durante até 3 sema-nas.

As atividades de diversos compostos de acordo com a invençãoavaliadas por vários ensaios são mostradas na Tabela 21 e Tabela 22. Nes-tas tabelas, "a" indica atividade inibidora em uma concentração menor doque 50 nanomolar; "b" indica atividade inibidora em uma concentração > 50porém < 250 nanomolar, "c" indica atividade inibidora a > 250 porém < 500 e"d" indica atividade inibidora em uma concentração de > 500 nanomolar; e"e" indica nenhuma atividade quando avaliada por aquele ensaio.

HGF tem atividade bem conhecida em termos de induzir a disper-são e migração (cicatrização de ferimento) (Wells e outro, Cell Motila Cytos-keleton. Nov 2005 62 (3): 180-94; Miura e outro, Urology 2001 Dec 58(6):1064-9; Nishimura e outro, Int J Urol. 5 de maio de 1998 (3):276-81;Wang e outro, Mol câncer Ther. 2003 Nov;2 (11):1085-92; e Christensen eoutro, câncer Res. 2003 Nov 1;63 (21):7345-55). Ensaios para avaliar a ca-pacidade inibidora para bloquear estas atividades dependentes de HGF têmsido empregados e seguem os métodos empregados em Christensen e ou-tro, Para a Tabela 22, para colunas direcionadas à inibição de cicatrizaçãode ferimento A549 e inibição de dispersão de DU145, os valores de IC5o sãoem mM, com "A" indicanfo IC5o menor do que 1 mM, "B" indicando IC50 de £1 mM porém < 5 mM, "C" indicando IC50 de > 5 mM porém < 10 mM, e "D"indicando IC5o de > 10 mM.

Na Tabela 23 "a" indica % TGI na faixa de 75-100; "b" indica % TGIna faixa de 50-74; "c" indica % TGI na faixa de 25-49, e "d" indica % TGI nafaixa de 0-24. Regime de administração foi de uma só vez.

Tabela 22

<table>table see original document page 335/table><table>table see original document page 336/table><table>table see original document page 337/table><table>table see original document page 338/table><table>table see original document page 339/table><table>table see original document page 340/table><table>table see original document page 341/table><table>table see original document page 342/table><table>table see original document page 343/table><table>table see original document page 344/table><table>table see original document page 345/table><table>table see original document page 346/table><table>table see original document page 347/table><table>table see original document page 348/table><table>table see original document page 349/table><table>table see original document page 350/table><table>table see original document page 351/table><table>table see original document page 352/table><table>table see original document page 353/table><table>table see original document page 354/table><table>table see original document page 355/table><table>table see original document page 356/table><table>table see original document page 357/table><table>table see original document page 358/table><table>table see original document page 359/table><table>table see original document page 360/table><table>table see original document page 361/table><table>table see original document page 362/table>

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula A ou fórmula B, <formula>formula see original document page 363</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco deste, emque,azido, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR R ,-NR^C^OJR43, -S02R42, -SOaNR^R43, -NR37S02R42, -NR^SC^NR^R43,-C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43,-NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 amembros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b, OR6a, -SR6a, -SfCOR63, -S02R6a, -SOaR63,-S02NR6aR6b, -SOzNR^R43, -COR63, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(d-C4) fluoro-alquila, -(d-C^fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro va-riando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferente de -H ehalogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 é uma porçãoselecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo,(C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6) cicloalqueni-Ia, (C2-Ce) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida porção é opcional-mente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados,onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 po-dem ser iguais ou diferentes; em quecada R e R é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em-(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila,-(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, em que a referidaD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro,porção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentementeselecionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unida-des CZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ouR6a e R6b tomac|OS juntamente com os átomos adjacentes po-dem formar um heterociclo;cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, F e (Ci-C6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar umcarbociclo, oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são sele-cionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilgua-nidino, azido, -C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7,-NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7,-C(0)NH2, -C(0)NHZ7, C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7,-S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,C(=NOH)NH2, -N-morfolino, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6) halo-alquila, (C2-C6)haloalquenila, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi,-(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8) cicloal-quila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em quer é 1, 2, 3 ou 4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-,-C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em uma alquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12átomos de carbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, uma cicloalquenila de 5 a 8 átomos decarbono, uma arila de 6 a 14 átomos de carbono, um heterociclo de 5 a 14átomos de anel, uma aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e uma heteroa-ralquila de 5 a 14 átomos de anel, ouZ7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, F, uma (Ci-Ci2)alquila, uma (C6-Ci4)arila, uma (C5-C14) heteroa-rila, uma (C7-Ci5)aralquila e uma (C5-Ci4)heteroaralquila, ouZ9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são toma-dos juntos para formar um carbociclo; ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbonoadjacentes podem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou -O[C(Z9)(Z10)]r+1)ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos mesmos ou adjacen-tes átomos de carbono podem ser selecionados juntos para formar um car-bociclo ou heterociclo; e ondequalquer dos substituintes acima mencionados compreendendoum grupo CH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a umgrupo halogênio, SO ou SO2 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmentetransporta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, ha-logênio, (CrC4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e um -N[(Ci-C4)alquil][(CrC4)alquil];R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, a (Ci-C6)alquila e a (C3-C8)cicloalquila;R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-CÍCO-NÍR47)^48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -NÍR^-CíCO-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH^OR48, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -CÍOJNR^R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6) alqui-la, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R5\ -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02> (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49,-(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R5\ e heteroa-rila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros;R49 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila,(C3-C8)cicloalquila, heterocicliKCrCeJalquileno, aril(Ci-C6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (d-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(Ci-C6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02) (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ouR50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; eR21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em queZ11 é heterociclila, quando m e ml são 0, ou heterociclileno,quando ou m ou m1 é 1;Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);Z é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralqui-la, N(H)R52, (d-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e(CrC3)haloalquila;m é 0 ou 1;m1 é 0 ou 1;R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54,-(d-Ce) alquil- NR53R53 (CrC3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;qéO, 1,2, 3 ou 4;cada R53 é independentemente (CrC3)alquila;R54 é (CrC3)alquila ou N(H)R53;R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila eOR52;A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-,-N(CrC6 alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteirode 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H e Ci-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcional-mente substituída;A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que Ré selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, C1-C6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que a CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;Ar é um grupo da fórmula C, <formula>formula see original document page 367</formula> em que,A4, A5, A6 e A7 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em N e -CH2-, com a condição de que não mais do que dois deA4, A5, A6 e A7 possam ser N;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3,-NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5(aril), -(CH2)o-5(heteroaril), CrC6 alquila,C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)o-4-T2, em que T2 é selecionadodo grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e-NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas; eq é um número inteiro de 0 a 4;G é um grupo B-L-T, em queB é selecionado do grupo consistindo em ausente, -N(R13)-,-N(S02R13)-, -O-, -S(0)o-2 e -C(=0)-;L é selecionado do grupo consistindo em ausente, -C(=S)N(R13)-,-C(=NR14)N(R13)-, -S02N(R13)-, -S02-, -C(=0)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=0)d.2alquil-N(R13)-, -N(R13)Ci-2alquil-C(=0)-, -C(=O)C0-ialquil-C(=O)N(R13)-, -C0-4alquileno, -C(=O)C0-ialquil-C(=O)OR3-, -C(=NR14)-C0-ialquil-C(=O)-, -C(=0)-,-C(=O)C0-ialquil-C(=O)- e uma heterociclila de quatro a seis membros opcio-nalmente substituída contendo entre um e três heteroátomos anulares inclu-indo pelo menos um nitrogênio, em que uma alquila dos grupos L anterior-mente mencionados é opcionalmente independentemente substituída comum ou dois de H, (CrC6)alquila, halo, ciano ou nitro, em que a (CrC6)alquilaé opcionalmente substituída; eT é selecionado do grupo consistindo em -H, -R13, -Co-4alquila,-C0-4alquil-Q, -O-C0-4alquil-Q, -C0-4alquil-O-Q, -N(R13)C0-4alquil-Q, -SO2C0-4alquil-Q, -C(=O)C0-4alquil-Q, -C0-4alquil-N(R13)Q e -C(=O)N(R13)-C0-4alquil-Q,em que cada Co-4alquila é opcionalmente substituída;R13 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, -N02,-NH2,-OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3,-N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi,CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0.5(aril), -(CH2)0.5(heteroaril), Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0.4-T2,uma C1.4 alquilcarbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxíclicoou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2é selecionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe,-NMe2, -NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas;dois R13, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles sãoligados, podem combinar para formar um heteroalicíclico opcionalmentesubstituído com entre um e quatro de R60, em que o heteroalicíclico pode teraté quatro heteroatomos anulares, e o heteroalicíclico pode ter uma arila ouheteroarila fundida a ele, em cujo caso a arila ou heteroarila é opcionalmentesubstituída com um adicional de um a quatro de R60;R14 é selecionado do grupo -H, -N02, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3,uma (CrC6)alquila opcionalmente substituída, uma heteroaliciclilalquila op-cionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma arilalquilaopcionalmente substituída e um heteroalicíclico opcionalmente substituído,cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -H e R4;R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (CrC6)alquila,uma arila, uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquilainferior, cada das quais é opcionalmente substituída, ouR3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qualeles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcio-nalmente substituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmentesubstituída opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo anular adi-cional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;R60 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, triha-lometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(0)o-2R3, -S02NR3R3, -C02R3,-C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma(CrC6)alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituí-da, uma heteroarilalquila opcionalmente substituída e uma arilalquila opcio-nalmente substituída;dois R60, quando ligados a um carbono não-aromático, podemser oxo;Q é um sistema de anel de cinco a dez membros, opcionalmentesubstituído com entre zero e quatro de R20;R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, triha-lometila, -CN, -N02l -NH2> -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(0)o.2R3, -S(0)2NR3R3,-C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3,-C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)n he-teroarila, -(CH2)o-5(aril), -(CH2)0-5(heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmentesubstituída, C1.4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1.4 alquilaopcionalmente substituída por d-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou hetero-cíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecio-nado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEte -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;cada R38 é independentemente selecionado de halo, ciano, nitro,trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R4°, -C(0)OR4°, -OC(0)R4°,-OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39,Ci-C6 alquila, -(CH2)jO(CH2)íNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37,-S(0)j(CrC6 alquil), -(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 mem-bros); -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), -(CH^NR^CH^NR^R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39,-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(0)R40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(0)j(Ci-C6alquil), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(C6-C10 aril),-S02(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nNR36R39,-NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloalquila e CrC6 alqui-lamino, em que j é um número inteiro variando de 0 a 2, n é um número intei-ro variando de 0 a 6, i é um número inteiro variando de 2 a 6, as porções-(CH2)r e -(CH2)n- dos grupo R38 anteriores opcionalmente incluem uma liga-ção dupla ou tripla de carbono-carbono, onde n é um número inteiro entre 2e 6, e as porções de alquila, arila e heterociclila dos grupos R38 anterioressão opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independente-mente selecionados de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -OH,-C(0)R40, -C(0)OR4°, -OC(0)R40, -OCCOJOR40, -NR36C(0)R39,-C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, d-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e-(CH2)nOR37, em que n é um número inteiro variando de 0 a 6 e i é um nú-mero inteiro variando de 2 a 6;cada R36 e R39 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H, -OH, C-i-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril),-(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nO(CH2)jOR37,-(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, e -(CH2)nOR37, em que n é umnúmero inteiro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, eas porções de alquila, arila e heterociclila dos grupos R36 e R39 anterioressão opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independente-mente selecionados de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido,-C(0)R40, -C(0)OR40, -CO(0)R40, -OC(0)OR4°, -NR37C(0)R41, -C(0)NR37R41,-NR37R41, -Ci-C6 alquila, -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, e -(CH2)nOR37, em que n é um número intei-ro variando de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, com a condi-ção de que quando R36 e R39 forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio,então R36 e R39 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente atravésde um oxigênio;cada R40 é independentemente selecionado de H, C1-C10 alquila,-(CH2)n(C6-Cio aril), C3-C10 cicloalquila, e -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), em que n é um número inteiro variando de 0 a 6;cada R37 e R41 é independentemente selecionado de H, ou R36,CrC6 alquila e C3-C10 cicloalquila;cada R42 e R43 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H, CrC6 alquila, -Y-(C3-Ci0 cicloalquil), -Y-(C6-C10 aril), -Y-(C6-Ci0heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-0-Y1-OR37, -Y1-C02-R37,e -Y-OR37, em que, Y é uma ligação ou é -(C(R37)(H))n, em que n é um nú-mero inteiro variando de 1 a 6, Y1 é -(C(R37)(H))n, e e as porções de alquila,cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila dos grupos R e R anterioressão opcionalmente substituídas por 1 ou mais substituintes independente-mente selecionados de R44; ouR42 e R43 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila, azetidinila, pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, isoquinolinila, oudiidroisoquinolinila, em que o referido anel de C5-C9 azabicíclico, aziridinila,azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila,isoquinolinila, ou diidroisoquinolinila é opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes de R44, com a condição de que R42 e R43 não sejam ambos li-gados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;cada R44 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em halo, ciano, nitro, trifluorometóxi, trifluorometila, azido, -C(0)R40,-C(0)OR4°, -OC(0)R40, -OC(0)OR40, -NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39,-NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, -S02R36, -NR36S02R39, -NR36S02NR37R41,C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, c3-C10 cicloalquila, -CrC6alquilamino, -(CH2)jO(CH2)íNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37,-S(0)j(CrC6 alquil), -(CH2)n(C6-Ci0 aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 mem-bros), -C(0)(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclila de 5 a 10 membros), -C(0)(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 mem-bros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(0)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(0)R4°, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)íS(0)j(Ci-C6 alquil), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(C6-C10 aril), e -S02(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros) em que, j é um número inteiro de 0 a 2, n éum número inteiro de 0 a 6 e i é um número inteiro variando de 2 a 6, asporções de -(CH2)i- e -(CH2)ni- dos grupos R44 anteriores opcionalmente in-cluem uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono em que n é um núme-ro inteiro de 2 a 6, e a alquila, arila e heterociclila moieties dos grupos R44anteriores são opcionalmente substituídos por 1 ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro, tri-fluorometila, azido, -OH, -CíOR40, -CÍOJOR40, -OCÍOJR40, -OCÍOJOR40,-NR36C(0)R39, -C(0)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -S02R36, -S02NR36R39, CrC6alquila, C3-C10 cicloalquila, -(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)n(heterociclila de 5 a 10membros), -(CH2)nO(CH2)jOR37 e -(CH2)nOR37, em que n é um número intei-ro de 0 a 6 e i é um número inteiro de 2 a 6; eZ é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S-, -S(0)o-2 e-NR5-, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H, uma opcional-mente substituída (CrC5)acil e C-i-C6 alquil-O-C(O), em que C-i-C6 alquila éopcionalmente substituída;com a condição de quequando G for NR13(C=Zp)NR13C(0)(C(X)(X1))-Q, em que Zp é O,S ou NH, X e X1 independentemente representam H, Ci-C6 alquila, halo, cia-no ou nitro, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída, ou X e X1tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formem a C3-C7cicloalquila, Q seja selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, hetero-ciclila, arila e heteroarila, em que cada das referidas cicloalquila, heterocicli-la, arila e heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 3 R20, Ar é fenilaopcionalmente substituída com 1 a 4 porções independentemente selecio-nadas do grupo consistindo em hidrogênio, halo, trihalometila, -CN, -N02l-NH2, -OR3, -NR3R4, -C(0)OR3, -C(0)R3, CrC4 alcóxi, d-C6 alquiltio, CrC6alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, em que CrC6 alquila, C2-C6alque-nila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas, e Z é O, S ou NH, en-tão D não é R7, R1 ou R21;quando D é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio,nitro, azido, -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR^CÍCOR6", -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b, OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -SOgR63, -S03R6a,-S02NR6aR6b, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(Ci-C4)fluoroalquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, e uma porção selecionada do grupo consistindoem -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6)cicloalquenila, (C2-C6) alquenila e (CrC6) alqui-la, em que a referida porção é opcionalmente substituída com 1 a 3 gruposY2 independentemente selecionados, onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quan-do a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 podem ser iguais ou diferentes, A1 é -S-,A2 é -N- ou -CR-, em que R é H, F, Cl, CF3, CH3, OCH3 ou OCF3, A3 é -CH-,Z é -O- ou -S-, A6 e A7 são -CH2-, então B-L-T não é -X^CÍOJ-NH-R33, emque X3 é O ou CR2aR2b, cada de R2a e R2b é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, halogênio, ou uma porção, opcionalmente subs-tituída com 1 a 3 grupos X4 independentemente selecionados, selecionadodo grupo consistindo em (d-C6)alcóxi, (CrC6)alquilamina e (CrC6)alquila,em que qualquer número dos átomos de hidrogênio nos grupos de (Ci-Ce)alcóxi e (C1-C6)alquila podem ser opcionalmente substituídos com F, ou R2ae R2b juntos podem ser oxo ou uma porção, opcionalmente substituída com-1 a 3 grupos X4 independentemente selecionados, selecionado do grupoconsistindo em (C3-C6)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros e=CH-(Ci-C5)alquila, R33 é H ou uma porção, opcionalmente substituída com-1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados, selecionado do grupoconsistindo em -(CZ1Z2)SCN, -(CZ1Z2)s-(C3-C8)cicloalquila, -(CZ1Z2)S-(C5-C8)cicloalquenila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(CZ1Z2)s-arila, -(CZ1Z2)S-heterociclo e (CrC8)alquila, onde s é 0, 1, 2 ou 3, e em que quando s é 2 ou-3, as unidades CZ1Z2 podem ser iguais ou diferentes, e em que Z1 e Z2 sãocada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em H, F, e(CrC6)alquila ou cada Z1 e Z2 são selecionados juntos para formar um car-bociclo ou dois grupos Z1 ou Z2 sobre átomos de carbono adjacentes sãoselecionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;quando D é selecionado do grupo consistindo em H, CrC6 alqui-la, C3-C10 cicloalquila, -CíOJNR^R43, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)n(C6-Ci0 aril),-(CH2)n(heterociclila de 5 a 10 membros), -(CH2)nNR42R43, -S02NR42R43 e-C02R42, em que n é um número inteiro de 0 a 6, e em que as referidas por-ções de Ci-C6 alquila, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)„ (hetero-ciclila de 5 a 10 membros) são não substituídas ou substituídas por um oumais substituintes selecionados de R38, com a condição de que R38 não seja-(CH2)3-6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, ou C2-C6 alquenila, A1 é -S-, A2é -N- ou -CH-, A3 é -CH-, e Z é -O-, -S- ou -NH-, então Ar-G não é grupo C6arila não substituída ou heterociclila de 6 membros ou grupo C6 arila ou he-terociclila de 6 membros substituído com 1 a 5 substituintes selecionadosde R38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3.6NR36R39,-NR37S02NR36R39, S02R , ou C2-C6 alquenila;quando D é selecionado do grupo consistindo em imidazolila,oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila e thiadiazolila, em que as referi-das imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila e tiadiazolila sãoopcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes selecionados de R38, coma condição de que R38 não seja nitro, azido, -C(0)OR40, -OC(0)R40,-OC(0)OR40, -C(O)(CH2)n(C6-C10 aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-C10 aril), C3-C10cicloalquila ou Ci-C6 alquilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-C5 cicloalqui-la, -(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)R37, R37 e R41 não sejam -OR36ou C3-C10 cicloalquila, e R40 não seja C3-C10 cicloalquila, A1 seja -S-, A2 sejaN, CH ou C-CN, A3 seja -CH-, e Z seja -NH-, então Ar-G não seja heterocicli-la de 6 membros não substituída ou heterociclila de 6 membros opcional-mente substituída por 1 a 5 substituintes selecionados de R38, com a condi-ção de que R38 não seja nitro, azido, -C(0)OR40, -OC(0)R40, -OC(0)OR4°,-C(0)(CH2)n(C6-Cio aril), -(CH2)nO(CH2)j(C6-Ci0 aril), C3-C10 cicloalquila ouCrC6 alquilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-C5 cicloalquila,-(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)R37, R37 e R41 não sejam -OR36 ouC3-C10 cicloalquila, e R40 não seja C3-C10 cicloalquila;quando D é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alqui-la, -C(0)NR36R39, -C(O)(C6-C10 aril), -(CH2)n(C6-C10 aril), e -(CH2)n (heteroci-clila de 5 a 10 membros), em queos referidos grupos, diferentes de H, sãonão substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionadosde R38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3-6NR36R39,-NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-Ci0 cicloalquila ou d-C6 al-quilamino, R36 e R39 não sejam -OH, C3-C10 cicloalquila,-(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)nR37, R37 e R41 não sejam OR36 ouC3-C10 cicloalquila e R40 não é C3-C10 cicloalquila, A1 é -S- quando A3 é -CH-ou A1 é -CH- quando A3 é -S-, A2 é -N- ou -CH-, e Z é -NH- ou N-(CrC6 al-quil), então Ar-G não é C6 arila não substituída ou heterociclila de 6 mem-bros ou C6 arila ou heterociclila de 6 membros com 1 a 5 substituintes sele-cionados do grupo R38, com a condição de que R38 não seja -(CH2)3.6NR36R39, -NR37S02NR36R39, S02R36, C2-C6 alquenila, C3-C10 cicloalquila ouCi-C6 alquilamino, R e R não sejam -OH, C3-C10 cicioalquila,-(CH2)nCN(CH2)nOR37 ou -(CH2)nCN(CH2)nR37, R37 e R41 não sejam OR36 ouC3-C10 cicioalquila e R40 não seja C3-C10 cicioalquila;quando D é selecionado do grupo consistindo em -CÍOJNR^R43,-(CH2)nNR42R43, -NR42C(=0)R43, -S02R42, -SOzNR^R43, -NR37S02R42,-NR37S02NR42R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43,-C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42 e -C02R42, em que asporções.alquila, arila e heterociclila dos grupos R42 e R43 anteriores sãoopcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente se-lecionados do grupo R44, com a com a condição de que R44 não seja nitro,azido, -C(0)OR40, -OC(0)R4°, OC(0)OR40, C3-C10 cicioalquila ou d-C6 alqui-lamina, A1 seja -S-, A2 seja N, CH ou C(CN), A3 seja CH, e Z seja NH ou N-(C-i-C6)alquila, então Ar-G não seja heterociclila de 6 membros, em que aheterociclila de 6 membros é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituin-tes do grupo R44, com a com a condição de que R44 não seja nitro, azido,-C(0)OR40, -OCÍOJR40, OC(0)OR40, C3-C10 cicioalquila ou CrC6 alquilamina;quando D é -C=CH ou -CEC-(CR45R45)n-R46, A1 é -S- e A3 é -CH-ou A1 é -CH- e A3 é -S-, A2 é N, e Z é NH ou N-(Ci-C6)alquila, então Ar-Gnão é selecionado do grupo consistindo em arila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo,alquinila, -CF3, -(CH2)nOR57, -(CH2)nSR57, -N02, CrC6 alquila, -CN, -S02R50,-(CH2)narila e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquini-la, -CF3, -(CH2)nOR57, -(CH2)nSR57, -N02, d-C6alquila, -CN, -S02R50,-(CH2)narila e -(CH2)nNR50R51, em que R57 é selecionado do grupo consistin-do em H, d-C6 alquila, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)narila emque arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, CrC6alcóxi, -N02, d-Cealquila,-CN, -S02R50, e -(CH2)nNR50R51, arilCrC6alquenileno em que a arila é op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do gru-po consistindo em halo, -CF3, CrC6alcóxi, -N02, Ci-C6alquila, -CN, -S02R50,e -(CH2)nNR50R51, heteroarilCi-C6alquenileno em que a heteroarila é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halo, -CF3, CrC6alcóxi, -N02, CrC6alquila, -CN, -S02R5°, e-(CH2)nNR50R51, e -(CH2)nheteroarila em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, CrC6alcóxi, -N02) d-Cealquila, -CN, -S02R50, e-(CH2)nNR50R51;equando D é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, A1 é -S- eA3é CH, ou A1 é CH e A3 é S, A2 é N, e Zé NH, N-(CrC3alquil) ou N-C(0)R53,então Ar-G não é o grupo definido por -(Q1)-(Q2)0-i-(Q3)o-i, em que Q1 é ari-leno, heteroarileno, arila ou aralquila, Q2 é O, S(0)2, ou S, e Q3 é aralquila,heteroarila, ou arila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é de-finido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em -H,halogênio, CrC6 alquila, -C(0)NR42R43, -C(O)(C6-Ci0 aril), -C(0)(heterociclil),-C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -Y-(heteroaril), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-CrC6 alquila, -S02-Ci-C6 alquila,-Y-NR42R43, -S02NR42R43 e -C02R6a, em que os grupos R7 anteriormentemencionados diferentes de -H e halogênio são opcionalmente substituídospor 1 a 5 R38.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R7 éselecionado do grupo consistindo em <table>table see original document page 377</column></row><table>em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídos por 1a 3 R38.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é se-lecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 378</formula>em que os membros do referido grupo são opcionalmente substituídos por 1

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é se-lecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 378</formula><table>table see original document page 379</column></row><table><table>table see original document page 380</column></row><table><table>table see original document page 381</column></row><table><table>table see original document page 382</column></row><table><table>table see original document page 383</column></row><table><table>table see original document page 384</column></row><table><table>table see original document page 385</column></row><table><table>table see original document page 386</column></row><table><table>table see original document page 387</column></row><table><table>table see original document page 388</column></row><table><table>table see original document page 389</column></row><table>

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR46 é selecionado do grupo consistindo em -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48 e -(CH2)nNR47R48;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nS(0)2R49 e -(CH2)nCN, ou R47 e R48,juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel carbo-ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; eR50 e R51 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H e (d-C6)alquila, ou R50 e R51, juntamente com o átomo aoqual eles são ligados, formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8membros.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é se-lecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 390</column></row><table><table>table see original document page 391</column></row><table><table>table see original document page 392</column></row><table><table>table see original document page 393</column></row><table>

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R21 é ogrupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em que Z11 é a heterociclila ememlsão cada qual 0.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R21 é ogrupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m-i, em que Z11 é a heterociclila e m é 0 em1 é 0, e em que o grupo heterociclila é selecionado do grupo consistindoem <table>table see original document page 393</column></row><table>

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R21 éo grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em que Z11 é heterociclileno, Z12 é-OC(O), mé1,m1 é 1 eZ1Jé heterociclila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R21 éo grupo definido por-(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em que Z11 é ^-nh ,Z12 é OC(O), eZ13 é ^ V, QU N(H)R52> em que r52 é (Cl-c3)alquila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R21 éo grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em que Z11 é heterociclileno, Z12 éC(O) e m é 1, m1 é 1 e Z13 é (CrC3)haloalquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Z11 é<formula>formula see original document page 394</formula>Z12 é C(O), eZ13 é (CrC3)haloalquila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R21 éo grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em que Z11 é heterociclileno, m é 0,m1 é 1 e Z13 é heterociclila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Z11 é<formula>formula see original document page 394</formula>Z13 é selecionado do grupo consistindo em ^-"lVr,(CrC3)alquila, -OH, halo, (CrC3)hidroxialquila e -OR52, em queR52 é (CrC3)alquila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R21 éselecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 394</column></row><table><table>table see original document page 395</column></row><table>

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é -S-, A2 é CR e A3 é C-D.

18. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é He R11 é H.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Zé O.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é éselecionado do grupo consistindo em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina epiridina, em que cada das referidas fenila, pirazina, piridazina, pirimidina epiridina são opcionalmente substituídas com entre zero e quatro R2.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que G éselecionado do grupo consistindo em:<table>table see original document page 396</column></row><table><table>table see original document page 397</column></row><table>em que qualquer grupo metileno é independentemente opcionalmente subs-tituído com R25, em queR é selecionado do grupo consistindo em halogênio, trihalome-tila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3,R4, -S(O)0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3,-C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma arilaopcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituídalquila, umaopcionalmente substituída heteroarilalquila, e uma (CrC6)alquila opcional-mente substituída,dois R , juntamente com o carbono ou carbonos aos quais elesestão ligados, podem combinar para formar um alicíclico ou heteroalicíclicode três a sete membros, edois R25, em um carbono único possam ser oxo;R9 é selecionado do grupo consistindo em a C1.6 alquila na qualum ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por -R24,-T1-R15, ou -NR16R17, uma porção de -N(R18)(R19) e um grupo carbocíclicoou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado que é opcio-nalmente substituído por um átomo de C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, um halo-gênio, nitro, uma trifluorometila, uma Ci-6 alcoxicarbonila, ciano, uma cianoC-i-6 alquila, um C-|.6 alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel hetrociclilade cinco ou seis membros saturado ou insaturado em que, quando o grupocarbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por doisgrupos C1-6 alquila, os dois grupos alquila podem combinar entre si paraformar uma cadeia alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de trêsa oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupocarbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado,em queT1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NH-;R21 representama um grupo carbocíclico ou heterocíclico de trêsa oito membros saturado ou insaturado;R15, R16, e R17, que podem ser iguais ou diferentes, representamuma C-i-6 alquila ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oitomemros saturado ou insaturado; em que o grupo carbocíclico ou heterocícli-co de três a oito membros representamado por R21, R15, R16, e R17 é opcio-nalmente substituído por um átomo de Ci-6 alquila, um Ci-6 alcóxi, um halo-gênio, nitro, uma trifluorometila, uma C-i-6 alcoxicarbonila, um ciano, um cia-no C-i-6 alquila, um C1-6 alquiltio, um fenóxi, uma acetila, um anel de heteroci-clila de cinco ou seis membros saturado ou insaturado; e em que quando ogrupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído pordois grupos Ci-6 alquila, os dois grupos alquila podem combinar entre si paraformar uma cadeia alquileno; e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclicode três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outrogrupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insa-turado; eR18 e R19, que podem ser iguais ou diferentes, representam (1)um átomo de hidrogênio, (2) um C1-6 alquila que é opcionalmente substituídapor um C-i-6 alcóxi, um d-6 alquiltio, ou um grupo carbocíclico ou heterocícli-co de três a oito membros saturado ou insaturado em que o grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros é opcionalmente substituído porum átomo de C1-6 alquila, um Ci-6 alcóxi, um halogênio, nitro, uma trifluoro-metila, uma C1-6 alcoxicarbonila, ciano, um ciano Ci-6 alquila, um C-i-6 alquil-tio, um fenóxi, uma acetila, um anel de heterociclila de cinco ou seis mem-bros saturado ou insaturado e em que quando o grupo carbocíclico ou hete-rocíclico de três a oito membros é substituído por dois grupos C-|.6 alquila, osdois grupos alquila podem combinar entre si para formar uma cadeia alquile-no, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode serum grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclicode três a oito membros saturado ou insaturado, ou (3) um grupo carbocíclicoou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado que é opcio-nalmente substituído por um átomo de alquila, um C-i-6 alcóxi, um halo-gênio, nitro, a trifluorometila, a Ci.6 alcóxi carbonila, ciano, a ciano C-\.6 alqui-la, a Ci-6 alquiltio, um fenóxi, uma acetila, um anel de heterociclila de cincoou seis membros saturado ou insaturado e em que, quando o grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois gruposCi-6 alquila, os dois grupos alquila podem combinar entre si para formar umacadeia alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oitomembros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocí-clico ou heterocíclico de três a oito membros saturado ou insaturado;X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupoconsistindo em -H, halogênio, ciano, nitro, CrC6 alquila, ouX e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;E é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e-S(0)o-2-;M é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e-C(=0)N(R13);M1 representams -C(R26)(R27)-, em queR26 e R27 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em um átomo de hidrogênio, uma C1-4 alquila, um C1-4 alcóxi e-N(R12), em queR12 é um átomo de hidrogênio ou a d.4 alquila; ecada V é independentemente selecionado do grupo consistindoem =N- e =C(H)-.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que G éselecionado do grupo consistindo em: <table>table see original document page 400</column></row><table><table>table see original document page 401</column></row><table>em que cada metileno em qualquer das fórmulas acima, exceto aqueles emum anel representado, é independentemente opcionalmente substituído comR25;R25 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, trihalome-tila, -CN, -N02, -NH2) -OR3, -NR3,R4, -S(O)0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3,-C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, uma arilaopcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituídalquila, umaopcionalmente substituída heteroarilalquila, e uma (C1-C6)alquila opcional-mente substituída,dois R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais elesestão ligados, podem combinar para formar um alicíclico ou heteroalicíclicode três a sete membros;R5 é -H ou uma (CrC6)alquila opcionalmente substituída;R10 é an azolila, em que um um ou mais átomos de hidrogêniosão opcionalmente substituídos por um grupo selecionado do grupo consis-tindo em a halogênio, C1.4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, trihalometila, ni-tro, amino opcionalmente independentemente substituído por um ou dois deC1-4 alquila, um C1-4 alcoxicarbonil C1-4 alquila, um C1-4 alquilcarbonila e umaC3.5 alquila cíclica;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -H, halogênio, ciano, nitro, C-i-C6 alquila, ouX e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;E é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(R13)-, -CH2- e-S(0)o-2-.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que umgrupo metileno entre dois grupos carbonila é mono- ou di-substituído com ouuma opcionalmente substituída (Ci-C6)alquila.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q éselecionado do grupo consistindo em<table>table see original document page 402</column></row><table>em que P1 é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois átomos decarbono compartilhados do anel aromático ao qual P1 é fundido, e em que P1opcionalmente contém entre um e três heteroátomos.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionadodo grupo consistindo em fórmula A-1 e fórmula B-1: <formula>formula see original document page 403</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos destes, em queD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro,azido, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^R43,-NR^C^COR43, -S02R42, -SOaNR^R43, -NR37S02R42, -NR^SOsNR^R43,-C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43,-NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-C10 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 amembros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b, OR6a, -SR63, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a,-S02NR6aR6b, -SOsNR^R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(C1-C4) fluoro-alquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro va-riando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -He halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 é uma por-ção selecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-hetero-ciclo, (C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6) cicloal-quenila, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida porção é opcio-nalmente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados,onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 po-dem ser iguais ou diferentes; em quecada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em-(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila,-(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquénila, e (CrC6)alquila, em que a referidaporção, é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentementeselecionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unida-des CZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, oup6a e R6b amados juntamente com os átomos adjacentes po-dem formar um heterociclo;cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, F e (Ci-C6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar umcarbociclo, oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são sele-cionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilgua-nidino, azido, -C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7,-NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7,-C(0)NH2, -C(0)NHZ7, C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7,-S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,C(=NOH)NH2, -N-morfolino, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6) halo-alquila, (C2-C6)haloalquénila, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi,-(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8) cicloal-quila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré 1,2, 3 ou 4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-,-C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em uma alquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12átomos de carbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, uma cicloalquenila de 5 a 8 átomos decarbono, uma arila de 6 a 14 átomos de carbono, um heterociclo de 5 a 14átomos de anel, uma aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e uma heteroa-ralquila de 5 a 14 átomos de anel, ouZ7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, F, a (Ci-Ci2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a(C7-Ci5)aralquila e a (C5-Ci4)heteroaralquila, ouZ9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são toma-dos juntos para formar um carbociclo; ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbonoadjacentes podem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou-O[C(Z9)(Z10)]r+1,ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos mesmos ou adja-centes átomos de carbono podem ser selecionados juntos para formar umcarbociclo ou heterociclo; e ondequalquer dos substituintes acima mencionados compreendendoum grupo CH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado aum grupo halogênio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmen-te transporta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi,halogênio, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e an -N[(CrC4)alquil][(Ci-C4)alquil];R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, a (Ci-C6)alquila e a (C3-C8)cicloalquila;R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)- C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -NÍR^-CÍOJ-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6) alqui-la, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(CrC6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (d-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49,-(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroa-rila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51,ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros;R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila,(C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(Ci-C6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3) (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-S02R50 e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (d-C6)alcóxi,-N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R5\ e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;pso e p5i sgQ independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ouR50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; eR21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)mi, em queZ11 é heterociclila, quando m e m1 são 0, ou heterociclileno,quando ou m ou m1 é 1;Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralqui-la, N(H)R52, (Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e(CrC3)haloalquila;m é 0 ou 1;m1 é 0 ou 1;R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54,-(Ci-C6) alquil- NR53R53 (d-C^alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -C(0)OR53;q é 0, 1, 2, 3 ou 4;cada R53 é independentemente (CrC3)alquila;R54 é (Ci-C3)alquila ou N(H)R53;R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (Ci-C3)alquila eOR52;A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-,-N(CrC6 alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteirode 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H e C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcional-mente substituída;A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R éselecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, C-i-Cô alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que a CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3,-NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, CrC4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5(aril), -(CH2)0.5(heteroaril), Ci-C6 alquila,G2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, em que T2 é selecionadodo grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e-NEt2, e em que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas; eR3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila,uma arila, uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquilainferior, cada das quais é opcionalmente substituída, ouR3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qualeles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcio-nalmente substituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroáto-mo anual adicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupoconsistindo em -H, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, ouX e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;b é 0, 1, 2, 3 ou 4;R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, triha-lometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -OCF3) -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3,-C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3,-C(0)R3, -C(0)SR3, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)n he-teroarila, -(CH2)0.5(aril), -(CH2)0-5(heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmentesubstituída, C1-4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquilaopcionalmente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou hetero-cíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecio-nado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEte -NEt2, e em que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas.

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que D édefinido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em-H, halogenio, CrC6 alquila, -CÍOJNR^R43, -C(O)(C6-C10 aril), -C(O) (hetero-ciclil), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros),-Y-(heteroaril), -S-arila, -S-CrC6 alquila, -SO-Ci-C6 alquila, -S02-Ci-C6 alqui-la, -Y-NR^R43, -S02NR42R43 e -C02R6a, em que os grupos R7 anteriormentemencionados diferentes de -H e halogenio são opcionalmente substituídospor 1 a 5 R38.

27. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R7 éselecionado do grupo consistindo em -H, -C(0)NR42R43, -Y-(C6-Ci0 aril),-C(0)(heterociclil), -Y-(heteroaril) e -Y-NR42R43, em que os grupos R7 anteri-ormente mencionados diferentes de -H são opcionalmente substituídos por 1a 5 R38.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionadoda fórmula A-2 e fórmula B-2:<formula>formula see original document page 409</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos deste, em queD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogenio, nitro,azido, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -CÍOJNR^R43, -Y-NR^R43,-NR4X(=0)Fr, -S02R4', -S02NR R , -NRJ7S02R42, -NR^SOgNR^R43,-C(=N-OR42)R43, -C^NR42^43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43,-NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-Ci0aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclila de 5 a 10 membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b, OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a,-S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(CrC4) fluoro-_alquila, -(CrC4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro va-riando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferente de -H ehalogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 é uma porçãoselecionada do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo,(C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6) cicloalqueni-la, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida porção é opcional-mente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados,onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 po-dem ser iguais ou diferentes; em quecada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em-(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila,-(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (CrC6)alquila, em que a referidaporção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentementeselecionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unida-des CZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, oup6a e R6b amados juntamente com os átomos adjacentes for-mam um heterociclo;cada Z3, Z4, Z5 è Z6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, F e (CrC6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar umcarbociclo, oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são sele-cionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, nitro, tetrazoliia, guanidino, amidino, metilgua-nidino, azido, -C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7,-NHC(0)NH2> -NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7,-C(0)NH2, -C(0)NHZ7, C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2) -P(0)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(0)Z7,-S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2>C(=NOH)NH2, -N-morfolino, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6) halo-alquila, (C2-C6)haloalqueniia, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi,-(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8) cicloal-quila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em quer é 1, 2, 3 ou 4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-,-C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em uma alquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12átomos de carbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, uma cicloalquenila de 5 a 8 átomos decarbono, uma arila de 6 a 14 átomos de carbono, um heterociclo de 5 a 14átomos de anel, uma aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e uma heteroa-ralquila de 5 a 14 átomos de anel, ouZ7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, F, uma (CrCi2)alquila, uma (C6-Ci4)arila, uma (C5-C14) heteroa-rila, uma (C7-Ci5)aralquila e uma (C5-Ci4)heteroaralquila, ouZ9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são toma-dos juntos para formar um carbociclo; ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbonoadjacentes podem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou-O[C(Z9)(Z10)]r+1,ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos mesmos ou adja-centes átomos de carbono podem ser selecionados juntos para formar umcarbociclo ou heterociclo; e ondequalquer dos substituintes acima mencionados compreendendoum grupo CH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado aum grupo halogênio, SO ou S02 ou um átomo de N, O ou S opcionalmentetransporta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, ha-logênio, (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi e um -N[(Ci-C4)alquil][(Ci-C4)alquil];R1 é -C=CH ou -CEC-(CR45R45)n-R46;cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, a (CrC6)alquila e a (C3-C8)cicloalquila;R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6) alqui-la, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(CrC6)alcóxi, -N02) (Ci-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49,-(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroa-rila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (C-i-C6)alquila, -CN,-(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros;R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila,(C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(Ci-C6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02) (CrC6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (CVCeJalquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ouR50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; eR21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em queZ11 é heterociclila, quando m e m1 são 0, ou heterociclileno,quando ou m ou m1 é 1;Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) e C(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralqui-la, N(H)R52, (Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e(Ci-C3)haloalquila;mé O ou 1;m1 é 0 ou 1;R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54,-(Ci-C6) alquil- NR53R53 (CrC3)alquila, -(CH2)qOR53, -C(0)R54 e -CÍOJOR53;q é 0, 1, 2, 3 ou 4;cada R53 é independentemente (CrC3)alquila;R54 é (Ci-C3)alquila ou NÍHJR53;R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (d-C3)alquila eA1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-,-N(Ci-C6 alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteirode 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H e CrC6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcional-mente substituída;A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R éselecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, C1-C6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3,-NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, d-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio,-0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)0.5(aril), -(CH2)0-5(heteroaril), CrC6alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, em que T2 é sele-cionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2,-NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas; eR3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila,uma arila, uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquilainferior, cada das quais é opcionalmente substituída, ouR3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qualeles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcio-nalmente substituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroáto-mo anular adicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupoconsistindo em -H, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, ouX e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;b é O, 1, 2, 3, ou 4;R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, triha-lometila, -CN, -N02) -NH2, -OR3, -OCF3) -NR3R4, -S(0)o-2R3, -S(0)2NR3R3,-C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3,-C(0)R3, -C(0)SR3, d-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)n he-teroarila, -(CH2)0-5(aril), -(CH2)o.5(heteroaril), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmentesubstituída, C1.4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquilaopcionalmente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou hetero-cíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecio-nado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEte -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que D édefinido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em-H, -CÍOyNR^R43, -C(0)(heterociclil), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril) e -Y-NR^R43, em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -Hsão opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionadoda fórmula A-3 e fórmula B-3:<formula>formula see original document page 415</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos deste, em queD é selecionado do grupo consistindo em R7, R1 e R21, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, nitro,azido, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -CíOJNR^R43, -Y-NR^R43,-NR^C^OJR43, -S02R42, -SOsNR^R43, -NR37S02R42, -NR^SOgNR^R43,-C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43,-NR37C(=NR42)NR37R43, -C(0)R42, -C02R42, -C(0)(heterociclil), -C(O)(C6-C10aril), -C(0)(heteroaril), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril), -Y-(heterociclilá de 5 a 10 membros), -NR6aR6b, -NR6aS02R6b, -NR6aC(0)R6b, -OC(0)R6b,-NR6aC(0)OR6b, -OC(0)NR6aR6b, OR6a, -SR6a, -S(0)R6a, -S02R6a, -S03R6a,-S02NR6aR6b, -S02NR42R43, -COR6a, -C02R6a, -CONR6aR6b, -(d- C4) fluoro-alquila, -(Ci-C4)fluoroalcóxi, -(CZ3Z4)aCN, em que n é um número inteiro va-riando de 0 a 6, e os grupos R7 anteriormente mencionados diferente de -He halogênio são opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38, ou R7 é moietyselecionado do grupo consistindo em -(CZ3Z4)a-arila, -(CZ3Z4)a-heterociclo,(C2-C6)alquinila, -(CZ3Z4)a-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ3Z4)a-(C5-C6) cicloalqueni-la, (C2-C6) alquenila e (C1-C6)alquila, em que a referida porção é opcional-mente substituída com 1 a 3 grupos Y2 independentemente selecionados,onde a é 0,1, 2, ou 3, e em que quando a é 2 ou 3, as unidades CZ3Z4 po-dem ser iguais ou diferentes; em quecada R6a e R6b é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio e uma porção selecionada do grupo consistindo em-(CZ5Z6)u-(C3-C6)cicloalquila, -(CZ5Z6)u-(C5-C6)cicloalquenila, -(CZ5Z6)u-arila,-(CZ5Z6)u-heterociclo, (C2-C6)alquenila, e (Ci-C6)alquila, em que a referidaporção é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos Y3 independentementeselecionados, onde u é 0,1, 2, ou 3, e em que quando u é 2 ou 3, as unida-des CZ5Z6 podem ser iguais ou diferentes, ouR6a e R6b tomados juntamente com os átomos adjacentes for-mam um heterociclo;cada Z3, Z4, Z5 e Z6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, F e (Ci-C6)alquila, oucada Z3 e Z4, ou Z5 e Z6 são selecionados juntos para formar umcarbociclo, oudois grupos Z3 sobre átomos de carbono adjacentes são sele-cionados juntos para opcionalmente formar um carbociclo;cada Y2 e Y3 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, nitro, tetrazolila, guanidino, amidino, metilgua-nidino, azido, -C(0)Z7, -OC(0)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(0)Z7,-NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ7, -NHC(0)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(0)OZ7,-C(0)NH2l -C(0)NHZ7, C(0)NZ7Z8, -P(0)3H2) -P(0)3(Z7)2> -S(0)3H, -S(0)Z7,-S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,C(=NOH)NH2, -N-morfolino, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (d-C6) halo-alquila, (C2-C6)haloalquenila, (C2-C6)haloalquinila, (CrC6)haloalcóxi,-(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8) cicloal-quila, -X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)cicloalquenila, -X6(CZ9Z10)r-arila e -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, em queré1,2,3ou4;X6 é selecionado do grupo consistindo em O, S, NH, -C(O)-,-C(0)NH-, -C(0)0-, -S(O)-, -S(0)2- e -S(0)3-;Z7 e Z8 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em uma alquila de 1 a 12 átomos de carbono, uma alquenila de 2 a 12átomos de carbono, uma alquinila de 2 a 12 átomos de carbono, uma ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, uma cicloalquenila de 5 a 8 átomos decarbono, uma arila de 6 a 14 átomos de carbono, um heterociclo de 5 a 14átomos de anel, uma aralquila de 7 a 15 átomos de carbono, e uma heteroa-ralquila de 5 a 14 átomos de anel, ouZ7 e Z8 juntos podem opcionalmente formar um heterociclo;Z9 e Z10 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, F, a (Ci-Ci2)alquila, a (C6-Ci4)arila, a (C5-Ci4)heteroarila, a(C7-Ci5)aralquila e a (C5-Ci4)heteroaralquila, ouZ9 e Z10 são tomados juntos para formar um carbociclo, oudois grupos Z9 sobre átomos de carbono adjacentes são toma-dos juntos para formar um carbociclo; ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos átomos de carbonoadjacentes podem ser tomados juntos para serem -O[C(Z9)(Z10)]rO ou-O[C(Z9)(Z10)]r+1)ouquaisquer dois grupos Y2 ou Y3 ligados aos mesmos ou adjacen-tes átomos de carbono podem ser selecionados juntos para formar um car-bociclo ou heterociclo; e ondequalquer dos substituintes acima mencionados compreendendoum grupo CH3 (metil), CH2 (metileno), ou CH (metina) que não é ligado a umgrupo halogenio, SO ou S02 ou a um átomo de N, O ou S opcionalmentetransporta sobre o referido grupo um substituinte selecionado de hidróxi, ha-logênio, (d-C^alquila, (Ci-C4)alcóxi e an -N[(Ci-C4)alquil][(CrC4)alquil];R1 é -C=CH ou -C=C-(CR45R45)n-R46;cada R45 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, a (CrC6)alquila e a (C3-C8)cicloalquila;R46 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, -N(R47)-C(0)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(0)-(CH2)n-R48, -N(R47)-S02R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH^OR48, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -OC(0)R49, -OC(0)OR49, -C(0)NR47R48,heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02) (CVCe) alqui-la, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e arila opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3,(Ci-Ce)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51;R47 e R48 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, heterociclila,-(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(0)R49, -C(0)2R49, -(CH2)nSR49,-(CH2)nS(0)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -(CH2)nOR49,-(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroa-rila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (Ci-C6)alquila, -CN,-(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclila, -(CH2)nheteroarila, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51, ouR47 e R48, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros;R49 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila,(C3-C8)cicloalquila, heterociclil(CrC6)alquileno, aril(CrC6)alquileno em que aarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, (Ci-C6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, heteroaril(CrC6)alquileno em que a heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN,-S02R5° e -(CH2)nNR50R51, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo, -CF3, (CrC6)alcóxi,-N02, (d-C6)alquila, -CN, -S02R50 e -(CH2)nNR50R51, e heteroarila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halo, -CF3, (Ci-C6)alcóxi, -N02, (CrC6)alquila, -CN, -S02R50 e-(CH2)nNR50R51;R5o e p5i sgQ jncjepenC|entemente selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrCeJalquila, (C3-C8)cicloalquila e -C(0)R45, ouR50 e R51, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um anel carbo- ou hetero-cíclico de 3 a 8 membros; eR21 é o grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1, em queZ11 é heterociclila, quando m e ml são 0, ou heterociclileno,quando ou m ou m1 é 1;Z12 é selecionado do grupo consistindo em OC(O), OC(S) eC(O);Z13 é selecionado do grupo consistindo em heterociclila, aralqui-la, N(H)R52, (Ci-C3)alquila, -OR52, halo, S(0)2R56, (CrC3)hidroxialquila e(CrC3)haloalquila;m é 0 ou 1;m1 é 0 ou 1;R52 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CH2)qS(0)2R54,-(d-C6) alquil- NR53R53 (d-C3)alquila, -(CH2)qOR53, -CÍOJR54 e -CÍOJOR53;q é O, 1, 2, 3 ou 4;cada R53 é independentemente (CrC3)alquila;R54 é (Ci-C3)alquila ou NÍHJR53;R56 é selecionado do grupo consistindo em NH2, (CrC3)alquila eOR52;A1 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-,-N(Ci-C6 alquil)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe e N-Bn;Y é uma ligação ou -(C(R11)(H))t-, em que t é um número inteirode 1 a 6; eR11 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H e C-i-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila é opcional-mente substituída;A2 é selecionado do grupo consistindo em N e CR, em que R éselecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, d-C6 alquila,C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas;A3 é selecionado do grupo consistindo em C-D e N;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em -H, halogênio, trihalometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3,-NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3, -N(R3)C02R3, -C(0)R3, CrC4 alcóxi, CrC4 alquiltio,-0(CH2)narila, -0(CH2)nheteroarila, -(CH2)o.5(aril), -(CH2)0.5(heteroaril), CrC6alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -CH2(CH2)0-4-T2, em que T2 é sele-cionado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2,-NHEt e -NEt2, e em que a arila, heteroarila, d-C6 alquila, C2-C6 alquenila, eC2-C6 alquinila são opcionalmente substituídas; eR3 selecionado do grupo consistindo em -H e R4;R4 é selecionado do grupo consistindo em uma (C1-C6)alquila,uma arila, uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquilainferior, cada das quais é opcionalmente substituída, ouR3 e R4, tomados juntamente com um nitrogênio comum ao qualeles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcio-nalmente substituída, que opcionalmente contém pelo menos um heteroáto-mo anular adicional selecionado do grupo consistindo em N, O, S e P;X e X1 são cada qual independentemente selecionado do grupoconsistindo em -H, halogênio, ciano, nitro, CrC6 alquila, ouX e X1 tomados juntamente com o átomo ao qual eles são liga-dos, formam a C3-C7 cicloalquila;d é 0, 1, 2 ou 3;e é 0, 1, 2 ou 3;f é 0 ou 1;R20 é selecionado do grupo consistindo em -H, halogênio, triha-lometila, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3,-C(0)OR3, -C(0)NR3R3, -N(R3)S02R3, -N(R3)C(0)R3, -N(R3)C(0)OR3,-C(0)R3, -C(0)SR3, d-C4 alcóxi, CrC4 alquiltio, -0(CH2)narila, -0(CH2)n he-teroarila, -(CH2)o.5(aril), -(CH2)0-5(heteroaril), Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-Ce alquinila, -CH2(CH2)o-4-T2, uma C1-4 alquilcarbonila opcionalmentesubstituída, C1-4 alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4 alquilaopcionalmente substituída por C1-4 alcóxi e um grupo carboxíclico ou hetero-cíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que T2 é selecio-nado do grupo consistindo em -OH, -OMe, -OEt, -NH2) -NHMe, -NMe2, -NHEte -NEt2, e em que a arila, heteroarila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas.

31. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que D édefinido pelo grupo R7, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em-H, -CÍCONR^R43, -C(0)(heterociclil), -Y-(C6-Ci0 aril), -Y-(heteroaril) e -Y-NR^R43, em que os grupos R7 anteriormente mencionados diferentes de -Hsão opcionalmente substituídos por 1 a 5 R38.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionadodo grupo consistindo emN1-(S-FlúoM-ítienofS^-bjpiridin-T-ilóxiJfeniO-A^-fenilmalonami-da,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-7H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-/\^-fenilmalonamida,/vMS-FlúoM-^-íl-metil-IH-imidazoM-iOtieno^^-òlpiridin-y-ilóxi]-fenil}-A/Menilmalonamida,/V1-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida,A/1-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-fenilmalonamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(pirrolidina-1 -carbonil)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-/VMenilmalonamida,(R)-A/1-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-blpiridin^-ilóxiJ-S-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida,A/,-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)maloriamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/\P-(2-fluoroxifenil)malonamida,A/7-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,A/7-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,A/-{3-Flúor-4-[2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-A/-piridin-4-il-malonamida,A/,-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-/\^-(pirrolidin-3-il)malonamida,A/?-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í)]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-metil-/\/3-fenilmalonamida,A/7-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxiJfeniO^-metil-A^-fenilmalonamida,A/-{3-Flúor-4-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-/V-piridin-3-il-malonamida,A/^3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-fe]piridin-7-ilóxOfeniO-A^-Ípiperidin^-iOmalonamida,Ester de piperidin-4-il de ácido N-{3-flúor-4-[2-(1-metil-1H-imidazol^-iO-tienofS^-bJpiridin-y-ilóxil-fenilJ-malonâmico,Ester de fenila de ácido N-{3-flúor-4-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi]-fenil}-malonâmico,A/,-(3-Flúor-4-(2-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,/vM4-(2-(1-Etil-5-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-S-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida,A/,-Cicloexil-A/3-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)malonamida,(S)-/V,-(4-(2-(4-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metiOfeniOtienotS^-blpiridin^-ilóxiJ-S-fluorofeniO-A^-fenilmalonamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(piridin-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-fenilmalonamida,A/r-(3-flúor-4-(2-(3-morfolinoprop-1-inil)tieno[3,2-fc)]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(3-morfolinoprop-1-inil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,A/,-(4-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)tieno[3,2-d]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,A/,-(4-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,/V-Metil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-/V-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)etanamina,A/1-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)amino) me-tiOfeniOtienotS^-^piridin^-ilóxiJfeniO-A^-fenilmalonamida,A/,-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)me-tiOfeniOtienotS^-^piridin^-ilóxiJfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,A/,-(4-(2-(4-(((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,N1,-(3-flúor-4-(2-(3-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino) me-tiOfeniOtienotS^-^piridin-y-ilóxiJfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,Cloreto de 2-((4-(7-(2-flúor-4-(3-oxo-3-(fenilamino) propanami-do)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)(metil)amino)-N,N,N-trimetiletana-mínio,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fj] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-fenilmalonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(metoximetil)-l H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(metilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(1 -etil-2-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-hidroxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-hidroxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-5-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^^-fluorofeniOmalonamida,N1-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^^-fluorofeniOmalonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(thiazol-2-il)malonamida,/V1-(3-Flúor-4-(2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fe]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V3-(2-fluorofenil)malonamida,/V1-(3-flúor-4-(2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(pirrolidina-1 -carbonil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(3-metóxi-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-t>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A^-(2-metoxifenetil)oxalamida,/V1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-(2-metoxifenetil)oxalamida,/V1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenetil)oxalamida,/V1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imida^ilóxi)fenil)-/\^-(2-metoxifenetil)oxalamida,/V1-(4-(2-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(3-flúor-4-(2-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-t>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,A/,-(4-(2-(3-((dimetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-fluorofenil)malonamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-í?]piridin^-ilóxiJfenilJ-A^-fenilmalonamida,A/,-(3-flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin^-ilóxOfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,A/7-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(4-metoxifenil)malonamida,/V,-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxiJfeniO-A^-fenilciclopropano-l.l-dicarboxamida,A/-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,A/í-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-metil-A/3-fenilmalonamida,A/-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í)]piridin-7-ilóxi)-3-f luorofenil)-A/-(2-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)f enil)-A/-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,/V-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,A/-(4-(2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino) me-til)fenil)tieno[3,2-fc>]piridin-7-ilóxi)fenil)-/V-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,A/'-(4-(2-(1-(2-(Dietilamino)etil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b] piri-din^-ilóxiJ-S-fluorofeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,A/,-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-(trifluorometil)fenil)malonamida,A/7-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V3-(2-fluorofenil)malonamida,A/-(4-(2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/V-(2-f luorofenil)-/V-metilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,/V,-etil-A/3-(4-(2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-/vMenilmalonamida,A/'-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofeniO-A^-isopropil-A^-fenilmalonamida,A/-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)-3-fiuorofenil)-3-(indolin-1-il)-3-oxopropanamida,-3-(2H-Benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-N-(4-(2-(1 -etil-1 tf-imidazol-4-il)tieno[3,2-ti]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxopropanamida,N1-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-f luorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>] piri-din-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£»]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-t>]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-í>]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(4-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-ò] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,(Z)-N1-(4-(2-(4-(Dimetilamino)but-1 -enil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N1-(4-(2-(2,2-Dimetilhidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(2,2-Dimetilhidrazinacarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1,2,2-trimetilhidrazinacarbonil)tieno[3,2-b] piri-din-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamidalN1-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il) tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida,N-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-f luorofenil)-N3-metilmalonamida,N-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-metil-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(dimetil amino)etil)-1 H-imida zol-4-il)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil) malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-isopropil-N3-fenilmalonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-(piperidin-1 -il)imidazolidina-1 -carboxamida,-3-Cicloexil-A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carbotioamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-fenil-2-tioxoimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6] pi-ridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A^-fenilmalonamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b] piri-din-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(4-(2-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b] piri-din-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/-(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(3-flúor-4-(2-(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[S^-^piridin^-ilóxiJfeniO-A^-metil-A^-fenilmalonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-t>]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£>]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N1-(4-(2-(1-(3-(Dimetilamino)propil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida,/N/-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1 -carboxamida,A/-(4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-£?]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fe]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1 -fenilpirrolidina-3-carboxamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin-7-ilóxi)fenil)-5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-1 -(4-metil-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina-1 -carbonil)ciclopropanocarboxamida,A/-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-metil-3,4-diidroquinoxalin-1(2/-/)-il)-3-oxopropanamida,A/-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-metil-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,- 4,4,4-Triflúor-3-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-A/-fenilbutanamida,- 4,4,4-Triflúor-3-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-/3]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-A/-(4-fluorofenil)butanamida,-4,4,4-triflúor-3-(3-flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilamino)-A/-(2-metoxifenil)butanamida,-4,4,4-Triflúor-A/-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-f?]piridin-7-ilóxi)fenilamino)butanannida,-4,4,4-Triflúor-/V-(3-flúor-4-(2-(1 -metil-1 tf-imidazol-4-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(fenilamino)butanamida,N1-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-4,4,4-triflúor-3-(4-fluorofenilamino)butanamida,N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-4,4,4-triflúor-3-(fenilamino)butanamida,N1-(4-(2-(3,4-Bis(3-(dimetilamino)propóxi)fenil)tieno[3,2-d]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenil)-A/-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenil)-A/-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenil)-2-oxo-1 -fenilpirrolidina-3-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-t»]piridin-7-ilamino)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(metil(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc]piridin--7-il)amino)fenil)-/V-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(metil(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-í?]piridin--7-il)amino)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(metil(tieno[3,2-ò]piridin-7-il)amino)fenil)-A/-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-6]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-íj]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4-f luorofenil)-2-oxoimidazolidina-1 -carboxamida,N1-(4-(2-(3-acetilfenil)tieno[3,2-/3]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinopirimidin-5-il)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/i-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)tieno[3,2-ò]piridin-7-ilóxi) fenil)-A^-(2-metoxifenil)malonamida,N1 -(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(3-fluorofenil)malonamida,N1 -(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fiuorofenil)-N3-(3-metoxifenil)malonamida,N1 -(4-(2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida,N1 -(3-Flúor-4-(2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida,N1 -(3-Flúor-4-(2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(3-fluorofenil)malonamida,A/1-(3-Flúor-4-(2-(3-(3-guanidinopropóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1-(4-(2-(3-(3-(Etilsulfinil)propóxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,A/-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofeniltio)acetamida,/V-(3-Flúor-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenilsulfonil)acetamida,Ácido 2-(4-(7-(2-flúor-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido) fenó-xi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)acético,A/1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-oxo-2-(3-(pirrolidin-1 -il)propilamino)etil)-IH-imidazol^-ilJtienotS^-blpiridin^-ilóxOfeniO-A^-fenilmalonamida,A/1-(4-(2-(6-(3-(Dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)tieno[3,2-b] piri-din-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-(2-metoxifenil)malonamida,A/1 -(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-AG-(3-fluorofenil)malonamida,N1 -(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino) me-til)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)-N-3-metilmalonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N-(4-(2-(1 -Metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1 -(3-Flúor-4-(2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,N1-(3-Flúor-4-(6-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida,4-(4-(7-(2-Flúor-4-(2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamido) fe-nóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida,N-(3-Flúor-4-(2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1 -carboxamida,(S)-N-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b] pi-ridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1 -carboxamida,3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)anilina,4-(2-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluoroanilina,7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)-N-(3-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-2-amina,N-(3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida,N-(4-(2-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1-carboxamida,N1-(3-Flúor-4-(2-(3-metoxifenilamino)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida,-1-Oxido de 4-(7-(2-flúor-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido) fe-nóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina,N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-morfolinoetil)-2-oxo-1,2-diidropirimidin-5-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida,N1-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il) tie-no[3,2-/?]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-A/3-(2-metoxifenil)malonamida eN1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-fc] pi-ridin-7-ilóxi)fenil)-/v^-fenilmalonamida.-1 -Oxido de 2-(7-(2-flúor-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido) fe-nóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina

33. Composição farmacêutica compreendendo um compostode acordo com a reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.

34. Composição de acordo com a reivindicação 33, tambémcompreendendo um agente terapêutico adicional.

35. Método de inibir sinalização de receptor de VEGF e sinali-zação de receptor de HGF, o método compreendendo contatar o receptorcom uma quantidade inibidora de receptor de um composto de acordo com areivindicação 1.

36. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sina-lização de receptor de HGF, o método compreendendo contatar o receptorcom uma quantidade inibidora de receptor de uma composição de acordocom a reivindicação 33.

37. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sina-lização de receptor de HGF em uma célula, o método compreendendo con-tatar a célula com uma quantidade inibidora de receptor de um composto deacordo com a reivindicação 1.

38. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sina-lização de receptor de HGF em uma célula, o método compreendendo con-tatar a célula com uma quantidade inibidora de receptor de uma composiçãode acordo com a reivindicação 33.

39. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sina-lização de receptor de HGF em um animal, o método compreendendo admi-nistrar ao animal uma quantidade inibidora de receptor de um composto deacordo com a reivindicação 1.

40. Método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e sina-lização de receptor de HGF em um animal, o método compreendendo admi-nistrar ao animal uma quantidade inibidora de receptor de uma composiçãode acordo com a reivindicação 33.

41. Método de inibir atividade proliferativa de uma célula, ométodo compreendendo contatar a célula com uma quantidade inibidora pro-liferativa eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

42. Método de inibir atividade proliferativa de uma célula, ométodo compreendendo contatar a célula com uma quantidade inibidora pro-liferativa eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 33.

43. Método de tratar uma doença proliferativa celular em umpaciente, o método compreendendoadministrar ao paciente em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz de um composto de a-cordo com a reivindicação 1.

44. Método de tratar uma doença proliferativa celular em umpaciente, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz de uma composição deacordo com a reivindicação 33.