BRPI0610336B1 - Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. - Google Patents

Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxa-mida ou seu sal fisiologicamente aceitável. Download PDF

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Abstract

processo para preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1piperazinil)benzofuran-2-carboxamida a presente invenção refere-se a um processo de preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (i), (i) no qual l denota cl, br, i, so2f, so2cf3, so2c2f5, é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de pd, e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido, e a um segundo processo, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (ii), como a base ou sal de hx (onde x = cl, br), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1h-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva, e/ou em que a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.

Description

PROCESSO PARA PREPARAR 5-(4-[4-(5-CIANO-3-INDOLIL)BUTIL]-1-PIPERAZINIL)BENZOFURAN-2-CARBOXA-MIDA OU SEU SAL FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL.
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis deste por ligação quimiosseletiva catalisada por metal do precursor 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila a derivados halogenados de benzofuran-2-carboxamida.
[0002] A invenção ainda refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis deste por aminação redutiva de 3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrila usando 5-piperazinilbenzofuran-2-carboxamida.
[0003] O processo atual é baseado na ligação de um 5-ciano-3-butilindol ativado a derivados de 5-piperazinilbenzofurano, como conhecido, por exemplo, de J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. e J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, T.; Böttcher, H.; Bartoszyk, G. D.; Greiner, H. E.; Seyfried, C. A., van Amsterdam, C. e da literatura citada nestes.
[0004] Surpreendentemente, investigações como parte da síntese de medicamentos, que são descritas, por exemplo, em EP 0 648 767, têm mostrado que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1- piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser obtida em um rendimento maior ou pelo menos comparável com a técnica anterior, onde vantagens cruciais que podem ser mencionadas aqui são a reação simples incluindo menos etapas sintéticas e conseqüentemente isolamento de produto simples.
[0005] Isso conseqüentemente também significa menor consumo de solvente e energia.
[0006] A invenção, logo, refere-se a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, onde um composto de fórmula I
Figure img0001
no qual
L denota Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5,
é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de Pd,
e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo a)).
[0007] O radical L usado é preferivelmente bromo.
[0008] A variante de processo a) mencionada acima é logo baseado em ligação catalisada por metal de uma piperazina a um derivado de 5-haloindol, preferivelmente um derivado de 5-bromoindol, na presença de um catalisador de metal de transição e leva ao produto final mencionado. Comparado com os processos conhecidos da técnica anterior, que pode incluir até 10 etapas, essa variante de processo é significantemente menor e logo menos cara.
[0009] Os catalisadores de metal de transição empregados são preferivelmente complexos de Pd(0), como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou complexos análogos em combinação com ligantes fosforosos, como, por exemplo, P(t-Bu)3. Entretanto, derivados de Pd2+, como, por exemplo, PdCl2 ou Pd(OAc)2, podem também ser usados como fonte de paládio.
[00010] Processos para a preparação de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida são conhecidos, por exemplo, de WO 01/40219 (Patente Merck CmbH), onde um catalisador de metal de transição é usado. Para a ligação catalítica de metal, solventes apróticos, como tolueno, xileno, THF ou outros éteres, são usados.
[00011] Bases apropriadas são alcóxidos de metal alcalino, preferivelmente terc-butóxido de sódio, ou também carbonatos de metal alcalino. Dependendo das condições de reação usadas, o tempo de reação é de entre alguns minutos e 7 dias, a temperatura de reação é entre 0 e 150°C, preferivelmente 20°C e 120°C.
[00012] A invenção também se refere a um processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde um composto de fórmula II
Figure img0002
como a base ou sal de HX (onde X = Cl, Br, sulfato ou também contra-íons orgânicos, como, por exemplo, o ânion de ácido metanossulfônico (CH3SO3-)), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva, e/ou onde a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzo-furan-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo b)).
[00013] A aminação redutiva (variante de processo b)) de aldeídos é uma síntese de amida difundida (ver Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59,1). No presente processo, primeiramente, o aldeído 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila é obtido de 3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrila. O aldeído é ligado a um composto de fórmula II na etapa subseqüente com adição dos agentes redutores, onde 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1- piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é formada como a base e pode ser isolada usando métodos de laboratório convencionais ou, alternativamente, a base é convertida no monocloreto (vilazodona) em solução ou como o sólido após tratamento com ácidos, como, por exemplo, ácido clorídrico. A substituição da etapa de alquilação com o reagente 3-(4-clorobutil)indol-5-carbonitrila, como descrita em J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. e na literatura citada neste, por uma aminação redutiva usando (3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila) é, logo, possível.
[00014] Solventes apropriados são não só álcoois, preferivelmente metanol, mas também éteres, hidrocarbonetos ou outros solventes que dissolvam os materiais iniciais a uma extensão adequada. Dependendo das condições de reação usadas, o tempo de reação é de entre alguns minutos e 7 dias, e a temperatura de reação é de entre 0°C e 150°C, preferivelmente entre 0°C e 30°C.
[00015] Nos seguintes exemplos, elaboração laboratorial de laboratório convencional" significa o seguinte procedimento: água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, a valores de 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, e a fase orgânica é seca sob sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalização.
[00016] A base de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser convertida no sal de adição de ácido usando um ácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte, como etanol, seguido por evaporação. Ácidos apropriados para esta reação são, em particular, aqueles que geram sais fisiologicamente aceitáveis. Logo, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos alídricos, tais como HCl ou HBr, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, outros ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- ou polibásicos, ou ácido sulfúrico ou sulfônico.
Aminação de metal catalítico (variante de processo a)) Exemplo 1:
[00017] Sob gás protetor, 80 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e 65 mg de tris-terc-butilfosfina são introduzidos em 70 mL de dietileno glicol dimetil éter a 20°C com agitação. 1,5 g de 5-bromobenzofuran-2-carboxamida e 2,5 g de 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila são subseqüentemente introduzidos. Em adição subseqüente de 2,3 g de terc-butóxido de sódio, uma suspensão amarelo-acinzentado se forma. A mistura de reação é aquecida a 120°C por 48 horas, então a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente (cerca de 23°C), através do uso de usando métodos de laboratório convencionais, e o composto alvo é isolado, opcionalmente como a base de vilazodona ou como o monocloreto (=vilazodona/ cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carbo-xamida) após tratamento da base dissolvida com ácido clorídrico aquoso.
[00018] A identidade do composto alvo foi confirmada por comparação cromatográfica com material de referência.
Aminação redutiva (variante de processo b)) Exemplo 2: Precursor 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila
[00019] 18 g de 3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrila e 34 mL de trietilamina são dissolvidos em 300 mL de clorometano e resfriados a cerca de 0°C em um banho de gelo/metanol. Uma solução de 39 g de complexo trióxido de enxofre/piridina e 140 mL de sulfóxido de dimetila são subseqüentemente misturados a 2°C a 5°C. A mistura é agitada a 2°C a 3°C por aproximadamente mais 20 min, então a solução de reação é aquecida a 22-23°C (temperatura ambiente) sobre o curso de duas horas. A mistura de reação é diluída por adição de mais 200 mL de diclorometano e então extraídos com água, solução de ácido cítrico a 10% e solução de cloreto de sódio a 10%. A fase orgânica concentrada a um resíduo oleoso sob vácuo, então cromatografado em sílica-gel usando uma mistura de diclorometano e éter MTB.
[00020] Um H-RMN e EM comparativos confirmam a identidade.
Preparação de cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil1-1-piperazinil}-benzofuran-2-carboxamida
[00021] A 20°C, 1,7 g de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2- carboxamida e 1,1 g de cianoborohidreto de sódio são dissolvidos em 200 mL de metanol com agitação. Uma solução de 2,4 g de 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila e 50 mL de metanol são adicionados sobre o curso de 15 min a esta temperatura. A mistura de reação é agitada a 20°C por aproximadamente 18 horas, então resfriada a 10°C por 6 horas. O produto sólido precipitado é separado, lavado com metanol e água e seco sob vácuo. O sólido restante é dissolvido em tetrahidrofurano a 20°C com agitação e filtrado. 1 N de HCl aquoso é adicionado ao filtrado. A mistura de reação é agitada novamente a 20°C, depois o produto sólido precipitado é filtrado. O resíduo de filtro é lavado com THF e água e seco termalmente sob vácuo.
[00022] De acordo com a comparação cromatográfica com material de referência, o sólido obtido é o composto alvo vilazodona (cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carboxamida).

Claims (2)

  1. Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir:
    um composto de fórmula I
    Figure img0003
    em que L é Br,
    com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de um complexo de Pd tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, PdCl2 ou Pd(OAc)2.
  2. Processo para preparar sal fisiologicamente aceitável de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
    reagir um composto de fórmula I
    Figure img0004
    em que L é Br, com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de um complexo de Pd tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, PdCl2 ou Pd(OAc)2; e
    converter a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida formada na primeira etapa em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrohálico, ácido fosfórico, ácido alifático, ácido alicíclico, ácido aralifático, ácido aromático, ácido heterocíclico mono- ou polibásico carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfúrico.
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