BRPI0610336A2 - processo para preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofura n-2-carboxamida - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a um processo de preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamid a e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (I), no qual L denota Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5, é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisada por metal de transição por meio de complexos de Pd, e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamid a é convertida em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido, e a um segundo processo, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (II), como a base ou sal de HX (onde X = Cl, Br), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva, e/ou em que a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamid a formado aqui é convertido em um de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE 5-(4-[4-(5-CIANO-3-INDOLIL)BUTIL]-1-PÍPERA-ZINIL)BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida esais fisiologicamente aceitáveis deste por ligação quimiosseletiva catalisadapor metal do precursor 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila a derivadoshalogenados de benzofuran-2-carboxamida.
A invenção ainda refere-se a um processo para a preparação de5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e saisfisiologicamente aceitáveis deste por aminação redutiva de 3-(4-oxo-butil)-1 H-indol-5-carbonitrila usando 5-piperazinilbenzofuran-2-carboxamida.
O processo atual é baseado na ligação de um 5-ciano-3-butilindol ativado a derivados de 5-piperazinilbenzofurano, como conhecido,por exemplo, de J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Bo-ettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner,H. E.; van Amsterdam, C. e J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich,T.; Bõttcher, H.; Bartoszyk, G. D.; Greiner, H. E.; Seyfried, C. A., van Ams-terdam, C. e da literatura citada nestes.
Surpreendentemente, investigações como parte da síntese demedicamentos, que são descritas, por exemplo, em EP 0 648 767, têm mos-trado que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser obtida em um rendimento maior ou pelo menos com-parável com a técnica anterior, onde vantagens cruciais que podem sermencionadas aqui são a reação simples incluindo menos etapas sintéticas econseqüentemente isolamento de produto simples.
Isso conseqüentemente também significa menor consumo desolvente e energia.
A invenção, logo, refere-se a um processo para a preparação de5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1 -piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ouum de seus sais fisiologicamente aceitáveis, onde um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 3</formula>
no qual
L denota Cl, Br, I, S02F, S02CF3, S02C2F5,
é reagido com 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisa-da por metal de transição por meio de complexos de Pd,e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por trata-mento com um ácido (variante de processo a)).
O radical L usado é preferivelmente bromo.
A variante de processo a) mencionada acima é logo baseado emligação catalisada por metal de uma piperazina a um derivado de 5-haloindol, preferivelmente um derivado de 5-bromoindol, na presença de umcatalisador de metal de transição e leva ao produto final mencionado. Com-parado com os processos conhecidos da técnica anterior, que pode incluiraté 10 etapas, essa variante de processo é significantemente menor e logomenos cara.
Os catalisadores de metal de transição empregados são preferi-velmente complexos de Pd(0), como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio oucomplexos análogos em combinação com ligantes fosforosos, como, porexemplo, P(t-Bu)3. Entretanto, derivados de Pd2+, como, por exemplo, PdCI2ou Pd(OAc)2, podem também ser usados como fonte de paládio.
Processos para a preparação de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida são conhecidos, por exemplo, de WO 01/40219 (Patente MerckCmbH), onde um catalisador de metal de transição é usado. Para a ligaçãocatalítica de metal, solventes apróticos, como tolueno, xileno, THF ou outroséteres, são usados.
Bases apropriadas são alcóxidos de metal alcalino, preferivel-mente terc-butóxido de sódio, ou também carbonatos de metal alcalino. De-pendendo das condições de reação usadas, o tempo de reação é de entrealguns minutos e 7 dias, a temperatura de reação é entre 0 e 150°C, preferi-velmente 20°C e 120°C.
A invenção também se refere a um processo para a preparaçãode 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazini|)benzofuran-2-carboxamidae/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde um composto defórmula II
<formula>formula see original document page 4</formula>
como a base ou sal de HX (onde X = Cl, Br, sulfato ou também contra-íonsorgânicos, como, por exemplo, o ânion de ácido metanossulfônico(CH3SO3")), é reagido com 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila por amina-ção redutiva, e/ou onde a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzo-furan-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adi-ção de ácido por tratamento com um ácido (variante de processo b)).
A aminação redutiva (variante de processo b)) de aldeídos éuma síntese de amida difundida (ver Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reac-tions 2002, 59,1). No presente processo, primeiramente, o aldeído 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila é obtido de 3-(4-hidroxibutil)-1 H-indol-5-carbonitrila. O aldeído é ligado a um composto de fórmula II na etapa subse-qüente com adição dos agentes redutores, onde 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é formada como a basee pode ser isolada usando métodos de laboratório convencionais ou, alterna-tivamente, a base é convertida no monocloreto (vilazodona) em solução oucomo o sólido após tratamento com ácidos, como, por exemplo, ácido clorí-drico. A substituição da etapa de alquilação com o reagente 3-(4-clorobutil)indol-5-carbonitrila, como descrita em J. Med. Chem. (2004),47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.;Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. e na literaturacitada neste, por uma aminação redutiva usando (3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila) é, logo, possível.
Solventes apropriados são não só álcoois, preferivelmente me-tanol, mas também éteres, hidrocarbonetos ou outros solventes que dissol-vam os materiais iniciais a uma extensão adequada. Dependendo das con-dições de reação usadas, o tempo de reação é de entre alguns minutos e 7dias, e a temperatura de reação é de entre 0°C e 150°C, preferivelmenteentre 0°C e 30°C.
Nos seguintes exemplos, elaboração laboratorial de laboratórioconvencional" significa o seguinte procedimento: água é adicionada se ne-cessário, o pH é ajustado, se necessário, a valores de 2 e 10, dependendoda constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila oudiclorometano, as fases são separadas, e a fase orgânica é seca sob sulfatode sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalização.
A base de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida pode ser convertida no sal de adição de ácido usando umácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e doácido em um solvente inerte, como etanol, seguido por evaporação. Ácidosapropriados para esta reação são, em particular, aqueles que geram saisfisiologicamente aceitáveis. Logo, é possível usar ácidos inorgânicos, porexemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos alídricos, tais como HCI ouHBr, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, outros áci-dos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromá-ticos ou heterocíclicos mono- ou polibásicos, ou ácido sulfúrico ou sulfônico.
Aminacão de metal catalítico (variante de processo a))
Exemplo 1:
Sob gás protetor, 80 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e65 mg de tris-terc-butilfosfina são introduzidos em 70 ml_ de dietileno glicoldimetil éter a 20°C com agitação. 1,5 g de 5-bromobenzofuran-2-carboxamida e 2,5 g de 3-(4-piperazin-1-ilbutil)indol-5-carbonitrila são sub-seqüentemente introduzidos. Em adição subseqüente de 2,3 g de terc-butóxido de sódio, uma suspensão amarelo-acinzentado se forma. A misturade reação é aquecida a 120°C por 48 horas, então a mistura de reação éresfriada à temperatura ambiente (cerca de 23°C), através do uso de usandométodos de laboratório convencionais, e o composto alvo é isolado, opcio-nalmente como a base de vilazodona ou como o monocloreto (=vilazodona/çloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carbo-xamida) após tratamento da base dissolvida com ácido clorídrico aquoso.
A identidade do composto alvo foi confirmada por comparaçãocromatográfica com material de referência.Aminação redutiva (variante de processo b))
Exemplo 2:
Precursor 3-(4-oxobutil)-1 H-indol-5-carbonitrila18 g de 3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-carbonitrila e 34 ml_ de trieti-lamina são dissolvidos em 300 ml_ de clorometano e resfriados a cerca de0°C em um banho de gelo/metanol. Uma solução de 39 g de complexo trió-xido de enxofre/piridina e 140 mL de sulfóxido de dimetila são subseqüente-mente misturados a 2°C a 5°C. A mistura é agitada a 2°C a 3°C por aproxi-madamente mais 20 min, então a solução de reação é aquecida a 22-23°C(temperatura ambiente) sobre o curso de duas horas. A mistura de reação édiluída por adição de mais 200 mL de diclorometano e então extraídos comágua, solução de ácido cítrico a 10% e solução de cloreto de sódio a 10%. Afase orgânica concentrada a um resíduo oleoso sob vácuo, então cromato-grafado em sílica-gel usando uma mistura de diclorometano e éter MTB.
Um H-RMN e EM comparativos confirmam a identidade.
Preparação de çloridrato de 5-(4-f4-(5-ciano-3-indolil)butill-1 -piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
A 20°C, 1,7 g de 5-(1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e1,1 g de cianoborohidreto de sódio são dissolvidos em 200 mL de metanolcom agitação. Uma solução de 2,4 g de 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrilae 50 mL de metanol são adicionados sobre o curso de 15 min a esta tempe-ratura. A mistura de reação é agitada a 20°C por aproximadamente 18 ho-ras, então resfriada a 10°C por 6 horas. O produto sólido precipitado é sepa-rado, lavado com metanol e água e seco sob vácuo. O sólido restante é dis-solvido em tetrahidrofurano a 20°C com agitação e filtrado. 1 N de HCI aquo-so é adicionado ao filtrado. A mistura de reação é agitada novamente a20°C, depois o produto sólido precipitado é filtrado. O resíduo de filtro é la-vado com THF e água e seco termalmente sob vácuo.
De acordo com a comparação cromatográfica com material dereferência, o sólido obtido é o composto alvo vilazodona (cloridrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil}benzofuran-2-carboxamida).

Claims (5)

1. Processo para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolÍI)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologica-mente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 8</formula>no qualL denota Cl, Br, I, S02F, S02CF3, SO2C2F5,é reagido com 3-(4-piperazin-1 -ilbutil)indol-5-carbonitrila por ligação catalisa-da por metal de transição por meio de complexos de Pd,e/ou em que 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida é convertida em um de seus sais de adição de ácido por trata-mento com um ácido.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que L no composto de fórmula I denota Br.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracteri-zado pelo fato de que o sistema catalisador de metal de transição usado étris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou complexos de Pd(0) análogos.
4.
Processos para a preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butií]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida e/ou um de seus sais fisiologicamenteaceitáveis, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 8</formula>como a base ou sal de HX (onde X = Cl, Br),é reagido com 3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrila por aminação redutiva,e/ou em que a 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida formado aqui é convertido em um de seus sais de adição deácido por tratamento com um ácido.
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