BRPI0610343A2 - composto derivado de morfinan substituìdo por 7-carbamoìla 6,7-insaturada, composição farmacêutica e uso do mesmo - Google Patents

composto derivado de morfinan substituìdo por 7-carbamoìla 6,7-insaturada, composição farmacêutica e uso do mesmo Download PDF

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BRPI0610343A2
BRPI0610343A2 BRPI0610343-0A BRPI0610343A BRPI0610343A2 BR PI0610343 A2 BRPI0610343 A2 BR PI0610343A2 BR PI0610343 A BRPI0610343 A BR PI0610343A BR PI0610343 A2 BRPI0610343 A2 BR PI0610343A2
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BRPI0610343-0A
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Inagaki Masanao
Hara Shin-Ichiro
Haga Nobuhiro
Tamura Yoshinori
Goto Yoshihisa
Hasegawa Tsuyoshi
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Shionogi & Co Ltd.
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto que é útil como um agente para tratar e/ou prevenir êmese, vómito e/ou constipação. Um composto representado pela fórmula (I): [Fórmula química 1] em que R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituida, alquenila inferior opcionalmente substituida, cicloalquila opcionalmente substituida, anta opcionalmente substituida etc., R3 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituida, alquenila inferior opcionalmente substituida, alquinila inferior opcionalmente substituida, alcóxi inferior opcionalmente substituído etc., R4 é hidrogênio ou alquila inferior, R5 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquil, alquila inferior ou alquenila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo é fornecido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE MORFINAN SUBSTITUÍDO POR 7-CARBAMOÍLA 6,7-1 NSATURADA".
[Campo Técnico]
A presente invenção refere-se a derivados de morfinan substitu-ído por 7-carbamoíla 6,7-insaturada, que são úteis como um agente paratratamento e/ou prevenção de náusea, êmese, vômito e/ou constipação, par-ticularmente como um agente para aliviar e/ou prevenir um efeito colateral(êmese, vômito e/ou constipação etc.) induzido por um composto tendo aatividade agonística de receptor de opióide (por exemplo receptor de opióide M).
[Técnica Antecedente]
Um agonista de receptor de opióide tal como morfina e similaresque é empregado como um analgésico é muito eficaz em um paciente tendodor de câncer, mas como um efeito colateral, induz náusea severa, êmese,vômito, constipação, anurese, e coceira. Vários antieméticos e agentes anti-constipação são clinicamente empregados, mas não pode ser dito que qual-quer um deles exibem o efeito suficiente, e um excelente agente aliviador doefeito colateral é também exigido para melhorar QOL de um paciente.
As Literaturas de Patentes 1 e 2, e Literatura de não-patente 1descrevem no sentido de que um derivado de morfinan é eficaz no tratamen-to ou prevenção de êmese e vômito induzidos por um agonista de opióide u,e a Literatura de não-patente 2 descreve que derivados de morfinan substitu-ído por 7-carbamoíla 6,7-saturada têm o antagonismo de receptor de opióideô. Entretanto, nenhuma delas descreve ou sugere o presente composto.
[Literatura de Patente 1] Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional WO 2004-007503.
[Literatura de Patente 2] Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional WO 95/13071.
[Literatura de Não-Patente 1] Journal of Medicinal Chemistry 41,4177-4180 (1998).
[Non Literatura de Patente 2] Chemical and Pharmaceutical Bul-letin, 52 (66) 747-750 (2004).[Descrição da Invencão]
[Problemas a serem resolvidos pela invençãol
Foram achados derivados de morfinan substituídos por 7-carbamoíla 6,7-insaturada úteis como uma composição para tratamento e/ouprevenção de êmese, vômito e/ou constipação.
[Métodos para Resolver os Problemas]
A presente invenção fornece:(1) um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila inferi-or opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída,alquinila inferior opcionalmente substituída, alquilsulfonila inferior opcional-mente substituída, acila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmen-te substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou arilsulfoni-la opcionalmente substituída, ou R1 e R2 são considerados juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo opcio-nalmente substituído;
R3 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituí-da, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquil-tio inferior opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, car-bamoíla opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, acilóxiopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou um grupo he-terocíclico opcionalmente substituído,um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
em que anel A ou anel B são cada qual independentemente heterociclo con-tendo nitrogênio opcionalmente substituído opcionalmente contendo átomode nitrogênio adicional, um átomo de oxigênio, e/ou um átomo de sulfur no anel;
linha rompida indica a presença ou a ausência de uma ligação;quando uma linha rompida indica a presença de uma ligação, pé O;
quando uma linha rompida indica a ausência de uma ligação, p é 1;
Ra é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, al-quenila inferior opcionalmente substituída, ou alquinila inferior opcionalmentesubstituída;
e é hidrogênio ou oxo;
R4 é hidrogênio ou alquila inferior;
R5 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior de cicloalquila oualquenila inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,(V) um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila inferi-or opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ouum grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou R1 e R2 são conside-rados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para for-mar heterociclo opcionalmente substituído;
R3 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituí-da, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquil-tio inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído;
R4 é hidrogênio ou alquila inferior;
e R5 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior de cicloalquilaou alquenila inferior;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(2) o composto de acordo com (1) ou (1'), em que R3 é hidróxi,ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(3) o composto de acordo com (1) ou (V), em que R3 é aminoopcionalmente substituído,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(4) o composto de acordo com (1) ou (1'), em que R3 é aminosubstituído com arilsulfonila opcionalmente substituída,ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(5) o composto de acordo com qualquer um dentre (1) ao (4), e(1'), em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é alquila inferior opcional-mente substituída, fenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional-mente substituída, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, eR5 é ciclopropilmetila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(6) o composto de acordo com qualquer um dentre (1) ao (5), e
(1'), em que R1 é hidrogênio, R2 é alquila inferior opcionalmente substituídacom um grupo heterocíclico ou alcóxi inferior opcionalmente substituído comarila, fenila opcionalmente substituída com alquila inferior ou alcóxi inferior,cicloalquila substituída com alquilcarbonila inferior, ou um grupo heterocíclicosubstituído com alcóxi inferior ou arila, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilme-tila,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(7) uma composição farmacêutica contendo o composto de a-cordo com qualquer um dentre (1) ao (6), e (1'), ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, ou um solvato deste,
(8) uma composição tendo atividade antagonística de receptorde opióide contendo o composto de acordo com (1) ao (6), e (V), ou um salfarmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(9) uma composição para tratar e/ou prevenir êmese, vômitoe/ou constipação contendo o composto de acordo com qualquer um dentre(1) ao (6), e (1'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(10) uma composição para aliviar e/ou prevenir um efeito colate-ral induzido por um composto tendo a atividade agonística de receptor deopióide, contendo o composto de acordo com qualquer um dentre (1) ao (6),e (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(11) uma composição para o tratamento e/ou prevenição de a-cordo com (10), em que o efeito colateral é êmese, vômito e/ou constipação,
(12) um agente para o tratamento e/ou prevenção de acordocom (10) ou (11), em que o composto tendo a atividade agonística de recep-tor de opióide é morfina, oxicodona, ou um sal farmaceuticamente aceitável,ou um solvato deste,
(13) emprego do composto de acordo com qualquer um dentre(1) ao (6), e (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato destepara produzir um medicamento para tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ouconstipação,
(14) emprego do composto de acordo com qualquer um dentre(1) ao (6), e (1'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste,para produzir um medicamento para aliviar e/ou prevenir um efeito colateralinduzido um composto tendo a atividade agonística de receptor de opióide,(15) um método para tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ouconstipação, compreendendo administração do composto de acordo comqualquer um dentre (1) ao (6) e (1'), ou um sal farmaceuticamente aceitável,ou um solvato deste,
(16) um método para aliviar e/ou prevenir um efeito colateral in-duzido um composto tendo a atividade agonística de receptor de opióide,compreendendo administrar o composto de acordo com qualquer um dentre(1) ao (6) e (V), seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(17) uma composição para analgésico contendoum composto tendo uma atividade agonística de receptor de opióide,
e uma quantidade eficaz de composto de acordo com qualquerum dentre (1) ao (6) e (1'),
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,para aliviar e/ou prevenir um efeito colateral induzido por administração docomposto tendo uma atividade agonística de receptor de opióide,
(18) uma composição para analgésico contendoum composto tendo uma atividade agonística de receptor de opióide,
e uma quantidade eficaz de composto de acordo com qualquerum dentre (1) ao (6) e (1'), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato deste, por tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ou constipação indu-zida por administração do composto tendo uma atividade agonística de re-ceptor de opióide,
(19) o analgésico de acordo com (17) ou (18), em que o compos-to tendo a atividade agonística de receptor de opióide, é morfina, oxicodona,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
[Efeito da invencão]
O composto (I) da presente invenção tem a atividade de tretare/ou prevenir êmese, vômito e/ou constipação, particularmente êmese, vômi-to e/ou constipação induzida por um composto tendo o atividade agonísticade receptor de opióide (por exemplo receptor de opióide u), e é útil comouma composição para aliviar um efeito colateral de um paciente a quem umcomposto tendo a atividade agonística de receptor de opióide é administradoou está no meio de administração.
[Melhor modo para realização da invenção]
Como empregado nisto, o "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo eiodo. Uma parte de halogênio da "alquila inferior de halogênio", o "alcóxi infe-rior de halogênio", e o "alquiltio inferior de halogênio" é o mesmo.
A "alquila inferior" inclui uma alquila linear ou ramificada de umnúmero de carbono de 1 a 10, de preferência um número de carbono de 1 a6, também preferivelmente 1 a 3, e exemplos incluem metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neo-pentila, hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, isooctila, n-nonila e n-decila. Preferíveis são metila, etila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila,e 1-etilpropila.
Exemplos de um substituinte da "alquila inferior opcionalmentesubstituída" incluem halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior de halo-gênio, alcóxi inferior de hidróxi, alquiltio inferior, alquilamino inferior, acilami-no, acila, acilóxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquil-carbamoíla inferior, cianocarbamoíla, alquilsulfonilcarbamoíla inferior, arilsul-fonilcarbamoíla, sulfamoíla, alquilsulfamoíla inferior, alquilsulfonila inferior,cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substitüintes selecio-nados do grupo substituinte a (em que o grupo substituinte a é halogênio,hidróxi, alquila inferior, alquila inferior de halogênio, alquila inferior de hidróxi,alquila inferior de alcóxi inferior, alquila inferior de carbóxi, alquila inferior dealcoxicarbonila inferior, alquila inferior de amino, alquila inferior de alquilami-no inferior, alquila inferior de acilamino, alquila inferior de ciano, alcóxi inferi-or, alcóxi inferior de halogênio, alcóxi inferior de hidróxi, alquitio inferior, al-quitio inferior de halogênio, acila, acilóxi, amino, alquilamino inferior, acilami-no, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquilcarbamoíla infe-rior, arilcarbamoíla, cianocarbamoíla, alquilsulfonilcarbamoíla inferior, sulfa-moíla, alquilsulfamoíla inferior, alquilsulfonila inferior, arila opcionalmentesubstituída com alquilenodióxi inferior, e um grupo heterocíclico), cicloalque-nila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo substituinte a, arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo substituinte a, arilóxi opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituintea, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleciona-dos do grupo substituinte a, um grupo heterocíclico opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte a, e óxiheterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo substituinte a.
Uma parte de alquila inferior da "alquila inferior de halogênio", da"alquila inferior de hidróxi", da "alquila inferior de amino", da "alquila inferiorde acilamino", da "alquila inferior de acilóxi", da "alquila inferior de cicloalqui-la", da "alcóxi inferior", do "alcóxi inferior de halogênio", do "alcóxi inferior dehidróxi", da "alquila inferior de alcóxi inferior", da "alcoxicarbonila inferior", da"alquila inferior de carbóxi", da "alquila inferior de alcoxicarbonila inferior", do"alquitio inferior", do "alquitio inferior de halogênio", do "alquilamino inferior",da "alquila inferior de alquilamino inferior", da "alquilcarbamoíla inferior", da"alquilsulfamoíla inferior", da "alquilsulfonila inferior", da "alquila inferior dearila", da "tri alquilsilila inferior", da "alquildiarilsilila inferior", da "alquilsililainferior de triarila", da "alquila inferior de alcóxi inferior de alcóxi inferior", da"alquila inferior de alquiltio inferior", da "alquila inferior de alcóxi inferior dearila", da "alquilsulfonila inferior", da "alquilsulfonilcarbamoíla inferior", da"alquilcarbonila inferior", da "alquila inferior de ciano", do "alcoxicarbonilami-no inferior", do "alquilenodióxi inferior", e da "alquila inferior heterocíclica" e omesmo como aquela acima mencionada "alquila inferior".
Um substituinte do "alcóxi inferior opcionalmente substituído", do"alquitio inferior opcionalmente substituído", e da "alquilsulfonila inferior op-cionalmente substituída" e o mesmo como substituinte acima mencionado da"alquila inferior opcionalmente substituída".
A "alquenila inferior" inclui uma alquenila linear ou ramificada deum número de carbono de 2 a 10, preferivelmente um número de carbono de2 a 8, também preferível um número de carbono de 3 a 6 tendo um ou tendouma ou mais ligações duplas em uma posição arbitrária. Especificamente,exemplos incluem vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila,prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, isoexeni-la, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila e decenila. A alquenila inferiorem R5 é preferivelmente alila.
O substituinte da "alquenila inferior opcionalmente substituída" éo mesmo aquele da "alquila inferior opcionalmente substituída".
A "alquinila inferior" inclui alquinila linear ou ramificada de umnúmero de carbono de 2 a 10, preferivelmente um número de carbono de 2 a8, também preferível número de carbono de 3 a 6 tendo uma ou mais liga-ções triplas em uma posição arbitrária. Especificamente, exemplos incluemetinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, e de-cinila. Estes também podem ter uma dupla ligação em uma posição arbitrária.
O substituinte da "alquinila inferior opcionalmente substituída" eo mesmo como aquele da "alquila inferior opcionalmente substituída",ccs Exemplos do substituinte do "amino opcionalmente substituído"incluem alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo substituinte a, cicloalquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte a,acila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo substituinte a, amino opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados do grupo substituinte a, arila opcionalmente subs-tituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte a,sulfamoíla, alquilsulfamoíla inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados do grupo substituinte a, arilsulfamoíla opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do gruposubstituinte a, alquilsulfonila inferior opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados do grupo substituinte a, arilsulfonila opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do gruposubstituinte a, arilamino opcionalmente substituído com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo substituinte a, e um grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do gruposubstituinte a.
O substituinte da "carbamoíla opcionalmente substituída" é omesmo como aquele do "amino opcionalmente substituído".
A "cicloalquila" é um grupo carbocíclico de um número de carbo-no de 3 a 10, preferivelmente um número de carbono de 3 a 8, mais preferi-velmente um número de carbono de 4 a 8 e, por exemplo, inclui ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila e ciclo-decila. Estes também podem ser condensados com "arila" descrita após ou"grupo heterocíclico" descrito após em uma posição arbitrária.
Como a "cicloalquila" em R1 e R2, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila e cicloexila são preferíveis.
Uma parte de cicloalquila da "alquila inferior de cicloalquila" e a"cicloalquilcarbonila" é a mesma a acima mencionada "cicloalquila".
Como a "alquila inferior de cicloalquila" em R5, ciclopropilmetila épreferível".
Exemplos do substituinte da "cicloalquila opcionalmente substitu-ída" incluem um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte aacima mencionado. O substituinte pode substituir em uma posição arbitrária,e pode substituir em um átomo de carbono tendo uma ligação de cicloalquila.
A "cicloalquenila" inclui cicloalquenila tendo uma ou mais liga-ções duplas em uma posição arbitrária em um anel da cicloalquila acimamencionada, e exemplos incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila,cicloexenila, cicloeptila, ciclooctinila e cicloexadienila.
Como a "cicloalquenila" em R1 ou R2, ciclopropenila, ciclobuteni-la, ciclopentenila, e cicloexenila são preferíveis.
Uma parte de cicloalquenila da "cicloalquenilcarbonila" é a mes-ma como a acima mencionada "cicloalquenila".
O substituinte da "cicloalquenila opcionalmente substituída" é omesmo como aquele do acima mencionado "cicloalquila opcionalmentesubstituída".A "arila" inclui fenila, naftila, antrila e fenantrila, e fenila é particu-larmente preferível.
Uma parte de arila do "arilóxi", do "ariltio", da "alquila inferior dearila", da "alquildiarilsilila inferior", da "alquilsilila inferior de triarila", da "alqui-la inferior de alquilóxi inferior de arila", da "arilsulfonila", da "arilsofamoíla",do "arilamino", da "arilcarbamoíla", e da "arilsulfonilcarbamoíla" é a mesmacomo a acima mencionada "arila".
Exemplos do substituinte da "arila opcionalmente substituída",da "fenila opcionalmente substituída", e da "arilsulfonila opcionalmente subs-tituído" incluem o grupo substituinte a, fenila substituída com um ou maisgrupos selecionados do grupo substituinte a, fenóxi substituído com um oumais grupos selecionados do grupo substituinte a, e alquilenodióxi inferior.
O "grupo heterocíclico" inclui um grupo heterocíclico tendo umou mais heteroátomos arbitrariamente selecionados de O, S e N em um a-nel, e especificamente inclui uma heteroarila de 5 a 6 membros tal como pir-rolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazoli-la, triazinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazoli-la, tiadiazolila, furila e tienila; um grupo heterocíclico condensado bicíclico talcomo indolila, isoindolila, indazolila, indolidinila, indolinila, isoindolinila, quino-lila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftridinila, quinoxalinila,purinila, pteridinila, benzopiranila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzoxa-zolila, benzoxadiazolila, benzoisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila,benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, tria-zolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, quinazolinila, quinolila, iso-quinolila, naftiridinila, diidropiridila, tetraidroquinolila, e tetraidrobenzotienila;um grupo heterocíclico condensado tricíclico tal como carbazolila, acridinila,xantenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, e dibenzofurila; um grupoheterocíclico não aromático tal como dioxanila, thiiranila, tioranila, tietanila,oxilanila, oxetanila, oxatioranila, azetidinila, tianila, pirrolidinila, pirrolinila, i-midazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila,morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, diidropiridila, diidrofurila,tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiazolila, e tetraidroisotiazolila. Prefe-rível é uma heteroarila de 5 a 6 membros ou um grupo heterocíclico não a-romático.
Como o "grupo heterocíclico" em R1 e R2, pirazolila, piridila, piri-dazinila, pirimidinila, pirazinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, furila, tienila,indolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, benzoxazolila, benzotiazolila, oxe-tanila, tetraidrofurila, e tetraidropiranila são preferíveis. Piridila, piridazinila,pirimidinila, e pirazinila são mais preferíveis. Piridila e pirimidinila são particu-larmente preferíveis.
Como o grupo heterocíclico da "alquila inferior opcionalmentesubstituída" em R1 e R2, isoxazolila, oxazolila, e oxadiazolila são preferíveis.Oxadiazolila é particularmente preferível.
Uma parte heterocíclica do "óxi heterocíclico" e a "alquila inferiorheterocíclica" é a mesma como o acima mencionada "grupo heterocíclico".
Exemplos do substituinte do "grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído" incluem um ou mais grupos selecionados do grupo que consisteno grupo substituinte a e oxo. O substituinte pode substituir em uma posiçãoarbitrária, ou pode substituir em um átomo de carbono ou um átomo de ni-trogênio tendo uma ligação do grupo heterocíclico.
A "acila" inclui acila alifática do tipo cadeia linear ou ramificadade um número de carbono de 1 a 10, de preferência um número de carbonode 1 a 6, também preferível um número de carbono de 1 a 4, acila alifáticacíclica de um número de carbono de 4 a 9, preferivelmente um número decarbono de 4 a 7, aroíla e carbonila heterocíclica. Aqui, o "alifático do tipocadeia" inclui a acima mencionada "alquila inferior", a acima mencionada"alquenila inferior", e a acima mencionada "alquinila inferior". O "alifática cí-clico" inclui a acima mencionada "cicloalquila" e a acima mencionada "ciclo-alquenila". Uma parte heterocíclica da carbonila heterocíclica é a mesmacomo o acima mencionado "grupo heterocíclico". Exemplos da acila incluemformila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, pivaloíla, hexanoíla,acriloíla, propioloíla, metacriloíla, crotonoíla, ciclopropilcarbonila, cicloexil-carbonila, ciclooctilcarbonila, benzoíla, piridinacarbonila, piperidinacarbonila,piperazinacarbonila, morfolinocarbonila, e similares.Uma parte de acila do "acilóxi", do "acilamino", da "alquila inferi-or de acilamino" e da "alquila inferior de acilóxi" é a mesma como a acimamencionada "acila".
O substituinte da "acila opcionalmente substituída" ou o "opcio-nalmente substituído" é o mesmo como o substituinte da acima mencionada"alquila inferior opcionalmente substituída" quando a "acila" é acila alifáticado tipo cadeia, e inclui um ou mais grupos selecionados do grupo substituin-te a quando a "acila" é acila alifática cíclica, aroíla ou carbonila heterocíclica.
O "heterociclo opcionalmente substituído" formado quando R1 eR2 são considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, inclui um heterociclo de 5 membros ou 6 membros contendo o áto-mo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados e, além disso, opcionalmentecontendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S e O. Por exemplo,o caso onde
[Fórmula química 4]
<formula>formula see original document page 14</formula>
é um grupo heterociclo saturado tal como
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um grupo heterociclo não saturado tal como<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R6, R7 e R8 são cada qual independentemente hidrogênio, halogê-nio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquitio inferior, acila, acilóxi, ami-no, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, carbóxi oualcoxicarbonila inferior, está incluído e o preferível é um grupo heterociclosaturado tal como anel de morfolina, anel de pirrolidina, anel de piperidina,anel de piperazina, e similares opcionalmente substituídos com hidrogênio,halogênio, hidróxi ou alquila inferior.
O substituinte do "heterociclo opcionalmente substituído, que éformado quando R1 e R2 são considerados juntos com o átomo de nitrogênioao qual eles estão ligados" é o mesmo como o substituinte do "grupo hetero-cíclico opcionalmente substituído".
[Fórmula química 5]
<formula>formula see original document page 15</formula>
inclui, por exemplo, o seguinte:
[Fórmula química 6]<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ra é tal como definido acima, e R é hidrogênio ou um grupo selecio-nado do grupo substituinte a.
Aqui, o "solvato" inclui, por exemplo, um solvato com um solven-te orgânico, um hidrato e similares. Quando um hidrato é formado, qualquernúmero de moléculas de água pode ser coordenado.
O composto (I) inclui um sal farmaceuticamente aceitável. E-xemplos incluem sais com metais de álcali (lítio, sódio ou potássio), metaisalcalinos-terroso (magnésio ou cálcio), amônio, bases orgânicas ou aminoá-cidos, e sais com ácidos inorgânicos (ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácidonítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido iodídrico), ou ácidos orgâni-cos (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácidotartárico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido mandélico, áci-do glutárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido benzenossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido etanos-sulfônico). Particularmente, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico,ou ácido metanossulfônico é preferível. Estes sais podem ser formados porum método convencional.
Além disso, o composto (I) não é limitado a um isômero específi-co, mas inclui todos os possíveis isômeros e racematos. Por exemplo, quan-do R3 do composto (I) é hidróxi, o composto (I) inclui outro tautômero, que é,o seguinte composto (I1).
[Fórmula química 7]
<formula>formula see original document page 17</formula>
O presente composto (I) pode ser produzido pelo processo seguinte.
(processo A)
[Fórmula química 8]
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que RA é um resíduo de éster, R^ é hidrogênio ou grupo de proteção dehidróxi, e outros símbolos são como acima definidos.
Aqui, o resíduo de éster inclui alquila inferior tal como metila,etila e similares, alquila inferior de arila tal como benzila, fenetila e similares,alquila inferior de acilóxi tal como acetiloximetila e similares, etc.O grupo de proteção de hidróxi não é limitado a, mas inclui alqui-la inferior (metila, terc-butila etc), alquila inferior de arila (trifenilmetila, benzi-la etc), trialquilsilila inferior (trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trietilsilila, trii-sopropilsilila etc), alquildiarilsilila inferior (terc-butildifenilsilila etc), alquilsililainferior de triarila (tribenzilsilila etc), alquila inferior de alcóxi inferior (meto-ximetila, 1-etoxietila, 1-metil-1-metoxietila etc), alquila inferior de alcóxi infe-rior de alcóxi inferior (metoxietoximetila etc), alquila inferior de alquiltio infe-rior (metiltiometila etc), tetraidropiranila opcionalmente substituída (tetrai-dropiran-2-ila, 4-metoxitetraidropiran-4-ila etc), tetraidrotiopiranila (tetraidro-tiopiran-2-ila etc), tetraidrofuranila (tetraidrofuran-2-ila etc), tetraidrotiofura-nila (tetraidrotiofuran-2-ila etc), alquila inferior de alquilóxi inferior de arila(benziloximetila etc), alquilsulfonila inferior (metanossulfonila, etanossulfoni-la etc), acila (acetila etc.) e arilsulfonila (p-toluenossulfonila etc).
(Primeira etapa)
Primeiro, o composto conhecido ou compostos (IV) derivado apartir deste é desprotegido por um método convencional.
Por exemplo, quando um grupo de proteção é benzila, o com-posto é dissolvido ou suspenso em um solvente adequado (acetato de etila,metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, ácido acético,ácido clorídrico diluído, ou uma mistura destes), e uma reação de hidrogena-ção empregando um catalisador de paládio (hidróxido de paládio, paládio-carbono, sulfato de paládio-bário, oxido de paládio-alumínio, paládio negroetc.) produz o composto (III). Uma reação pode ser realizada em cerca de0°C a cerca de 100°C, de preferência cerca de 20°C a cerca de 50°C duran-te aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferên-cia cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.
(Segunda etapa)
Em seguida, o composto resultante (III) é diretamente amidadopara obter o composto (Ia).
Por exemplo, composto (III) e composto (II) pode ser reagido poraquecimento em um solvente adequado (metanol, etanol, tetraidrofurano,dimetilformamida, éter de dietila, diclorometano, dicloroetano, tolueno, xile-no, clorobenzeno, ortodiclorobenzeno, 2-metoxietanol ou éter de dimetila dedietileno glicol ou uma mistura destes) ou sem um solvente a cerca de 0°C acerca de 250°C, de preferência cerca de 80°C a cerca de 200°C durante cer-ca de 30 minutos a cerca de 24 horas, de preferência cerca de 1 a 12 horasna presença ou na ausência de um composto de amina (amônia, dimetilami-na, trietilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, lutidina etc).
Afim de conduzir eficazmente uma reação adiante, a reação po-de ser realizada por irradiação de microonda. Uma temperatura de reação, eum tempo de irradiação não são particularmente limitados, mas são aproxi-madamente 100°C a aproximadamente 200°C e cerca de 5 minutos a cercade 5 horas, de preferência cerca de 10 minutos a cerca de 1 hora. É preferí-vel empregar, como um solvente, um solvente polar tal como metanol, eta-nol, 1-propanol, etileno glicol, glicerina, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, N,N-dimetilformamida, éter de dimetila de dietileno glicol e similares.
Quando R4 do composto objeto (I) é alquila inferior, um compos-to de objeto pode ser obtido pela reação de eterizaçao convencional em umafase arbitrária.
(processo B)
[Fórmula química 9]
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R3a é hidróxi, ou alcóxi inferior opcionalmente substituído, e outrossímbolos são tais como definidos acima.(Primeira etapa)
Quando R3 do composto objeto (I) é alcóxi inferior opcionalmen-te substituído, primeiro, o composto conhecido (IV) é eterizado por um méto-do convencional.
Por exemplo, o composto é reagido com um agente de alquila-ção ou um álcool tendo um grupo R3a correspondente a um composto objetona presença de uma base (hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato decésio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bicar-bonato de sódio ou sódio de metal), ou sob a condição de reação de Mitsu-nobu em um solvente adequado (N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimeti-la, tolueno, benzeno, xileno, uma mistura destes, ou similares) cicloexano,hexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, dioxano, acetona,metil etil cetona, acetonitrila, água ou uma mistura deste) para obter com-posto (VII). A reação pode ser realizada a -70 a 180°C, de preferência cercade 0 a 150°C durante aproximadamente 15 minutos a cerca de 24 horas, depreferência cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.
(Segunda etapa)
Em seguida, composto (VII) é hidrolisado para obter o composto(VI). A reação pode ser realizada sob resfriamento a uma temperatura derefluxo de um solvente durante aproximadamente 15 minutos a cerca de 24horas, de preferência, 1 hora a aproximadamente 5 horas empregando umabase inorgânica (hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potás-sio) em um solvente adequado (metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano,dimetilformamida ou uma mistura destes).
(Terceira etapa e Quarta etapa)
Em seguida, o composto (VI) é amidado, e o composto resultan-te (V) é desprotegido para obter o composto objetivo (Ib). Estas reações po-dem ser realizadas pelos mesmos métodos como aqueles da segunda etapae a primeira etapa da primeira no processo A, respectivamente. Em uma e-tapa de amidação, a reação pode ser realizada, se necessário, na presençade um agente condensação (N,N'-dicicloexilcarbodiimida, N-dimetilaminopro-pil-N'-etilcarbodiimida, cianeto de fosforila de dietila, azida de fosforila de difenila etc).
Além disso, quando R4 do composto objeto (I) é alquila inferior,uma reação de eterização pode ser realizada em uma fase arbitrária comodescrita acima.(Processo C)
[Fórmula química 10]
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que L é um grupo de partida, R3|:) é hidrogênio, alquila inferior opcional-mente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila infe-rior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído,mercapto, alquiltio inferior opcionalmente substituído, amino opcionalmentesubstituído, carbamoíla opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs-tituída, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e outros símbolossão como definidos acima.
(Primeira etapa)
Quando R3 do composto objeto (I) é o R3b, um grupo de partidaL (por exemplo trifluorometanossulfonila, metanossulfonila, éster de ácidofosfórico etc.) é introduzido no composto conhecido (IV). Por exemplo, ocomposto é reagido com anidrido trifluorometanossulfônico, cloreto de trifluo-rometanossulfonila, cloreto de metanossulfonila, anidrido metanossulfônico,cloreto de p-toluenossulfonila, N-feniltrifluorometanossulfonimida ou váriosreagentes de esterifição de ácido fosfórico na presença de uma base (piridi-na, trietilamina, amônio, dimetilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina,2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina) empregando diclorometano, clorofór-mio, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dimetilformamida, acetato de etila ouuma mistura destes como um solvente.
(Segunda etapa)
O composto desse modo obtido (VIII) é submetido ao substituin-te conhecido introduzindo a reação para obter o composto (IX).
(Terceira etapa. Quarta etapa e Quinta etapa)
O composto (IX) é hidrolisado, amidado, e desprotegido pelosmesmos métodos como aqueles da segunda etapa no processo B, a segun-da etapa no processo A e a primeira etapa na etapa A, respectivamente, pa-ra obter o composto objetivo (Ic).
Além disso, quando R4 do composto objetivo (I) é alquila inferior,uma reação de eterização pode ser realizada em uma fase arbitrária comodescrita acima.
(processo D)
Composto (VIII) é obtido pela primeira etapa no processo C, a-midada de acordo com o método da quarta etapa no processo C, e submeti-da à introdução de um substituinte R3b, desproteção, e uma reação de hidró-lise de acordo com os métodos da segunda etapa, terceira etapa e quintaetapa no processo C, respectivamente, desse modo, o composto objetivo (I)também pode ser obtido.
Todos os compostos presentes desse modo obtidos têm a ativi-dade antagonística de receptor de opióide, e são úteis como um fármaco, eentre compostos representados pela fórmula (I), os compostos seguintes sãoparticularmente preferíveis.
a) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior,
b) um composto no qual R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila,
c) um composto no qual R2 é:
(c"i) alquila inferior opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados do grupo substituinte p (aqui, grupo substituinte (3 é ci-cloalquila opcionalmente substituída com hidróxi, halogênio, hidróxi, alcóxiinferior, alcóxi inferior de halogênio, alquitio inferior, amino, alquilamino infe-rior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, ciano, alquilsulfonila inferior, arila, arilóxie alquilenodióxi inferior),
(c-ii) fenila opcionalmente substituída com um ou mais gruposselecionados do grupo que consiste em grupo substituinte (3, alquila inferior ealquila inferior de halogênio,
(c-iii) alquila inferior de arila opcionalmente substituída com umou mais grupos selecionados do grupo substituinte p,
(c-iv) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados do grupo substituinte p,
(c-v) grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um oumais grupos selecionados do grupo substituinte p, ou
(c-vi) alquila inferior heterocíclica opcionalmente substituída comum ou mais grupos selecionados do grupo substituinte p,
d) um composto no qual R2 é:
(d-i) alquila inferior opcionalmente substituída com hidróxi, ciclo-alquila opcionalmente substituída com hidróxi, alcóxi inferior, alquitio inferior,alquilamino inferior ou arilóxi,
(d-ii) fenila opcionalmente substituída com halogênio, alquila in-ferior, alquila inferior de halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior de halogênio,alquitio inferior, amino, alquilamino inferior, ciano, alquilsulfonila inferior oualquilenodióxi inferior,
(d-iii) alquila inferior de arila opcionalmente substituída com al-cóxi inferior ou alquitio inferior,
(d-iv) cicloalquila opcionalmente substituída com alquila inferior,carbóxi ou alcoxicarbonila inferior,
(d-v) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com al-quila inferior, alcóxi inferior ou fenila, ou
(d-vi) alquila inferior heterocíclica opcionalmente substituída comalquila inferior ou arila,
e) um composto no qual R1 e R2 são considerados juntos comum átomo de N ao qual eles ligam para formar um heterociclo saturado de 5membros ou 6 membros,
f) um composto no qual R3 é hidróxi ou alcóxi inferior,
g) um composto no qual R3 é hidróxi,
h) um composto no qual R3 é amino opcionalmente substituídocom um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte a,
i) um composto no qual R3 é halogênio, alquila inferior, ou aminosubstituído com arilsulfonila opcionalmente substituída com alcóxi inferior,
j) um composto no qual R4 é hidrogênio ou metóxi,
k) um composto no qual R5 é alquila inferior de cicloalquila oualquenila inferior,
I) um composto no qual R5 é ciclopropilmetila ou alila,
m) um composto no qual R5 é ciclopropilmetila,
n) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é
o (d-i), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferiorde cicloalquila ou alquenila inferior,
o) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é
o (d-i), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,
p) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é
o (d-i), R3 é halogênio, alquila inferior, ou amino substituído com arilsulfonilaopcionalmente substituída com alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquilainferior de cicloalquila ou alquenila inferior,
q) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-i), R3 é halogênio, alquila inferior, ou amino substituído com arilsulfonilaopcionalmente substituída com alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclo-propilmetila,
r) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é o(d-ii), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferior decicloalquila ou alquenila inferior,
s) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-ii), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,t) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é o(d-iii), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferior decicloalquila ou alquenila inferior,
u) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-iii), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,
v) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-iv), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferiorde cicloalquila ou alquenila inferior,
w) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-iv), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,
x) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-v), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferiorde cicloalquila ou alquenila inferior,
y) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-v), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,
z) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-vi), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila inferiorde cicloalquila ou alquenila inferior,
aa) um composto no qual R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 éo (d-vi), R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5 é ciclopropilmetila,
ab) um composto no qual R1 e R2 são considerados juntos comum átomo de N ao qual eles ligam para formar um heterociclo saturado de 5membros ou 6 membros, R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5é grupo alquila inferior de cicloalquila ou alquenila inferior,
ac) um composto no qual R1 e R2 são considerados juntos comum átomo de N ao qual eles ligam para formar um heterociclo saturado de 5membros ou 6 membros, R3 é hidróxi ou alcóxi inferior, R4 é hidrogênio, e R5é ciclopropilmetila,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato destes.
Em um composto representado pela fórmula (I), um composto noqual R4 é hidrogênio, R5 é ciclopropilmetila, e uma combinação de NR1R2 eR3(NR1R2, R3)é o seguinte.Tabela 11
<table>table see original document page 27</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela 51
<table>table see original document page 31</column></row><table>Tabela 6
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Nas Tabelas anteriores, CR9CR10 é representado pelo seguinteTabela 71
<table>table see original document page 33</column></row><table>Tabela 8
<table>table see original document page 34</column></row><table>(AD.VI), (AD.VJ), (AD.VK), (AD.VL), (AD.VM), (AD,VN), (AD.VO), (AD.VP)(AD.VQ), (AD,VR), (AD.VS), (AD,VT), (AD.VU), (AD.W), (AD.VW), (AD.VX)(AD.VY), (AD.VZ), (AD.WA), (AD.WB), (AD.WC), (AE.VA), (AE,VB), (AE.VC)(AE.VD), (AE.VE), (AE.VF), (AE.VG), (AE,VH), (AE.VI), (AE.VJ), (AE.VK)(AE.VL), (AE.VM), (AE.VN), (AE.VO), (AE.VP), (AE.VQ), (AE.VR), (AE.VS)(AE.VT), (AE.VU), (AE.W), (AE.VW), (AE.VX), (AE.VY), (AE.VZ), (AE.WA)(AE.WB), (AE.WC), (AF.VA), (AF.VB), (AF.VC), (AF.VD), (AF.VE), (AF.VF),(AF.VG), (AF.VH), (AF.VI), (AF.VJ), (AF.VK), (AF.VL), (AF.VM), (AF.VN),(AF.VO), (AF.VP), (AF.VQ), (AF.VR), (AF.VS), (AF.VT), (AF.VU), (AF.W),(AF.VW), (AF.VX), (AF.VY), (AF.VZ), (AF.WA), (AF.WB), (AF.WC), (AG,VA),(AG.VB), (AG.VC), (AG.VD), (AG.VE), (AG.VF), (AG.VG), (AG.VH), (AG.VI),(AG.VJ), (AG.VK), (AG.VL), (AG.VM), (AG.VN), (AG.VO), (AG.VP), (AG.VQ),(AG.VR), (AG.VS), (AG.VT), (AG.VU), (AG.VV), (AG.VW), (AG.VX),(AG.VY), (AG.VZ), (AG.WA), (AG.WB), (AG.WC), (AH.VA), (AH.VB),(AH.VC), (AH.VD), (AH.VE), (AH.VF), (AH.VG), (AH.VH), (AH.VI), (AH.VJ),(AH,VK), (AH.VL), (AH.VM), (AH.VN), (AH.VO), (AH.VP), (AH.VQ), (AH.VR),(AH.VS), (AH.VT), (AH.VU), (AH.W), (AH.VW), (AH.VX), (AH.VY), (AH.VZ),(AH.WA), (AH.WB), (AH.WC), (AI.VA), (AI.VB), (AI.VC), (AI.VD), (AI.VE),(AI.VF), (AI.VG), (AI.VH), (AI.VI), (AI.VJ), (AI.VK), (AI.VL), (AI.VM), (AI.VN),(AI.VO), (AI.VP), (AI.VQ), (AI.VR), (AI.VS), (AI.VT), (AI.VU), (AI.VV),(AI.VW), (AI.VX), (AI.VY), (AI.VZ), (AI.WA), (AI.WB), (AI.WC), (AJ.VA),(AJ.VB), (AJ.VC), (AJ.VD), (AJ.VE), (AJ.VF), (AJ.VG), (AJ.VH), (AJ.VI),(AJ.VJ), (AJ.VK), (AJ.VL), (AJ.VM), (AJ.VN), (AJ.VO), (AJ.VP), (AJ.VQ),(AJ.VR), (AJ.VS), (AJ.VT), (AJ.VU), (AJ.VV), (AJ.VW), (AJ.VX), (AJ.VY),AJ.VZ), (AJ.WA), (AJ.WB), (AJ.WC), (AK.VA), (AK.VB), (AK.VC), (AK.VD),(AK.VE), (AK.VF), (AK.VG), (AK.VH), (AK.VI), (AK.VJ), (AK.VK), (AK.VL),(AK.VM), (AK.VN), (AK.VO), (AK.VP), (AK.VQ), (AK.VR), (AK.VS), (AK.VT),(AK.VU), (AK.W), (AK.VW), (AK.VX), (AK.VY), (AK.VZ), (AK.WA), (AK.WB),(AK.WC), (AL,VA), (AL.VB), (AL.VC), (AL.VD), (AL.VE), (AL.VF), (AL.VG),(AL,VH), (AL.VI), (AL.VJ), (AL.VK), (AL.VL), (AL.VM), (AL.VN), (AL.VO),(AL.VP), (AL.VQ), (AL.VR), (AL.VS), (AL.VT), (AL.VU), (AL,VV), (AL.VW),(AL.VX), (AL.VY), (AL.VZ), (AL.WA), (AL.WB), (AL,WC), (AM.VA), (AM.VB),(AM.VC), (AM.VD), (AM.VE), (AM.VF), (AM.VG), (AM.VH), (AM.VI), (AM,VJ),(AM.VK); (AM.VL), (AM.VM), (AM.VN), (AM.VO), (AM.VP), (AM.VQ),(AM.VR), (AM.VS), (AM.VT), (AM.VU), (AM.W), (AM.VW), (AM.VX),(AM.VY), (AM.VZ), (AM.WA), (AM.WB), (AM.WC), (AN,VA), (AN.VB),(AN.VC), (AN.VD), (AN.VE), (AN.VF), (AN.VG), (AN.VH), (AN.VI), (AN.VJ),(AN.VK), (AN,VL), (AN.VM), (AN.VN), (AN.VO), (AN.VP), (AN.VQ), (AN.VR),(AN.VS), (AN.VT), (AN.VU), (AN.VV), (AN.VW), (AN.VX), (AN.VY), (AN.VZ),(AN.WA), (AN,WB), (AN.WC), (DD.VA), (□□,VB), (□□,VC), '(□□,VD),(□□,VE), (□□,VF), (□□,VG), (□□,VH), (□□.VI), (□□,VJ), (□□,VK), (□□,VL),(□□,VM), (□□,VN), (□□,VO), (□□,VP), (□□,VQ), (□□,VR), (□□,VS),(□□,VT), (DD.VU), (DG,W), (DG.VW), (□□,VX), (□□,VY), (□□,VZ),(□□,WA), (DD.WB),- (DG.WC), (AP,VA), (AP.VB), (AP.VC), (AP.VD),(AP.VE), (AP.VF), (AP.VG), (AP.VH), (AP.VI), (AP.VJ), (AP.VK), (AP.VL),(AP.VM), (AP.VN), (AP.VO), (AP.VP), (AP.VQ), (AP.VR), (AP.VS), (AP.VT),(AP.VU), (AP.W), (AP.VW), (AP.VX), (AP.VY), (AP.VZ), (AP.WA), (AP.WB),(AP.WC), (AQ.VA), (AQ.VB), (AQ.VC), (AQ.VD), (AQ.VE), (AQ.VF),(AQ.VG), (AQ.VH), (AQ.VI), (AQ.VJ), (AQ.VK), (AQ.VL), (AQ.VM), (AQ.VN),(AQ.VO), (AQ.VP), (AQ.VQ), (AQ.VR), (AQ.VS), (AQ.VT), (AQ.VU), (AQ.VV),(AQ.VW), (AQ.VX), (AQ.VY), (AQ.VZ), (AQ,WA), (AQ.WB), (AQ.WC),(AR.VA), (AR.VB), (AR.VC), (AR.VD), (AR,VE), (AR.VF), (AR,VG), (AR.VH),(AR.VI), (AR.VJ), (AR.VK), (AR.VL), (AR.VM), (AR.VN), (AR,VO), (AR.VP),(AR.VQ), (AR,VR), (AR.VS), (AR.VT), (AR.VU), (AR.VV), (AR.VW), (AR.VX),(AR.VY), (AR.VZ), (AR.WA), (AR.WB), (AR.WC), (AS,VA), (AS.VB), (AS.VC),(AS.VD), (AS.VE), (AS.VF), (AS.VG), (AS.VH), (AS.VI), (AS.VJ), (AS.VK),(AS.VL), (AS.VM), (AS.VN), (AS.VO), (AS.VP), (AS.VQ), (AS.VR), (AS.VS),(AS.VT), (AS.VU), (AS.VV), (AS.VW), (AS.VX), (AS.VY), (AS.VZ), (AS.WA),(AS.WB), (AS.WC), (AT,VA), (AT.VB), (AT.VC). (AT.VD), (AT.VE), (AT.VF),(AT.VG), (AT.VH), (AT.VI), (AT.VJ), (AT.VK), (AT.VL), (AT.VM), (AT.VN),(AT,VO), (AT.VP), (AT.VQ), (AT.VR), (AT.VS), (AT.VT), (AT.VU), (AT,VV),(AT.VW), (AT.VX), (AT.VY), (AT.VZ), (AT.WA), (AT.WB), (AT.WC), (AU.VA),(AU,VB), (AU,VC), (AU.VD), (AU.VE), (AU.VF), (AU,VG), (AU.VH), (AU.VI),(AU.VJ), (AU.VK), (AU.VL), (AU.VM), (AU.VN), (AU.VO), (AU.VP), (AU.VQ),(AU.VR), (AU.VS), (AU.VT), (AU.VU), (AU,W), (AU.VW), (AU.VX), (AU.VY)(AU.VZ), (AU.WA), (AU.WB), (AU.WC), (AV.VA), (AV.VB), (AV.VC), (AV.VD)(AV.VE), (AV.VF), (AV.VG), (AV.VH), (AV.VI), (AV.VJ), (AV.VK), (AV.VL)(AV.VM), (AV.VN), (AV.VO), (AV.VP), (AV.VQ), (AV.VR), (AV.VS), (AV,VT)(AV.VU), (AV.W), (AV.VW), (AV.VX), (AV.VY), (AV.VZ), (AV.WA), (AV.WB)(AV.WC), (AW.VA), (AW.VB), (AW.VC), (AW.VD), (AW.VE), (AW,VF):(AW.VG), (AW.VH), (AW.VI), (AW.VJ), (AW.VK), (AW.VL), (AW,VM):(AW.VN), (AW.VO), (AW.VP), (AW.VQ), (AW.VR), (AW.VS), (AW.VT),(AW.VU), (AW.VV), (AW.VW), (AW.VX), (AW.VY), (AW.VZ), (AW.WA),(AW.WB), (AW.WC), (AX.VA), (AX.VB), (AX.VC), (AX.VD), (AX.VE),(AX.VF), (AX.VG), (AX.VH), (AX.VI), (AX.VJ), (AX.VK), (AX.VL), (AX.VM),(AX.VN), (AX.VO), (AX.VP), (AX.VQ), (AX.VR), (AX.VS), (AX.VT), (AX.VU),(AX.VV), (AX.VW), (AX.VX), (AX.VY), (AX.VZ), (AX.WA), (AX.WB), (AX.WC),(AY.VA), (AY.VB), (AY.VC), (AY.VD), (AY.VE), (AY.VF), (AY.VG), (AY.VH),(AY.VI), (AY.VJ), (AY.VK), (AY.VL), (AY.VM), (AY.VN), (AY.VO), (AY.VP),(AY.VQ), (AY.VR), (AY.VS), (AY.VT), (AY.VU), (AY.VV), (AY.VW), (AY.VX),(AY.VY), (AY.VZ), (AY.WA), (AY.WB), (AY.WC), (AZ,VA), (AZ.VB), (AZ.VC),(AZ.VD), (AZ.VE), (AZ.VF), (AZ.VG), (AZ.VH), (AZ.VI), (AZ.VJ), (AZ.VK),(AZ.VL), (AZ.VM), (AZ.VN), (AZ.VO), (AZ.VP), (AZ.VQ), (AZ.VR), (AZ.VS),(AZ.VT), (AZ.VU), (AZ.W), (AZ.VW), (AZ.VX), (AZ.VY), (AZ.VZ), (AZ.WA),-(AZ>WB),(AZIWC),
(BA.VA), (BA.VB), (BA.VC), (BA.VD), (BA.VE), (BA,VF), (BA.VG), (BA.VH),(BA,VI), (BA.VJ), (BA.VK), (BA.VL), (BA.VM), (BA.VN), (BA.VO), (BA.VP),(BA.VQ), (BA.VR), (BA.VS), (BA.VT), (BA.VU), (BA.VV), (BA.VW), (BA.VX),(BA.VY), (BA.VZ), (BA.WA), (BA.WB), (BA.WC), (BB.VA), (BB.VB), (BB.VC),(BB.VD), (BB.VE), (BBVF), (BB.VG), (BB.VH), (BB.VI), (BB.VJ), (BB.VK),(BB.VL), (BB.VM), (BB.VN), (BB.VO), (BB.VP), (BB,VQ), (BB.VR), (BB.VS),(BB.VT), (BB.VU), (BB.VV), (BB.VW), (BB.VX), (BB.VY), (BB.VZ), (BB.WA),(BB.WB), (BB.WC), (BC.VA), (BC.VB), (BC.VC), (BC.VD), (BC.VE), (BC.VF),(BC.VG), (BC.VH), (BC.VI), (BC.VJ), (BC.VK), (BC.VL), (BC.VM), (BC.VN),(BC.VO), (BC.VP), (BC.VQ), (BC.VR), (BC.VS), (BC.VT), (BC.VU), (BC.VV),(BC.VW), (BC.VX), (BC.VY), (BC.VZ), (BC.WA), (BC,WB), (BC.WC),(BD.VA), (BD.VB), (BD.VC), (BD.VD), (BD.VE), (BD.VF), (BD.VG), (BD.VH),(BD.VI), (BD.VJ), (BD.VK), (BD.VL), (BD.VM), (BD.VN), (BD.VO), (BD.VP),(BD.VQ), (BD.VR), (BD.VS), (BD.VT), (BD.VU), (BD.W), (BD.VW), (BD.VX),(BD.VY), (BD.VZ), (BD.WA), (BD.WB), (BD.WC), (BE.VA), (BE.VB), (BE.VC),(BE.VD), (BE.VE), (BE.VF), (BE,VG), (BE.VH), (BE.VI), (BE.VJ), (BE.VK),(BE.VL), (BE.VM), (BE.VN), (BE.VO), (BE.VP), (BE.VQ), (BE.VR), (BE.VS),(BE,VT), (BE.VU), (BE.VV), (BE.VW), (BE.VX), (BE.VY), (BE.VZ), (BE.WA),(BE.WB), (BE.WC), (BF.VA), (BF.VB), (BF.VC), (BF,VD), (BF.VE), (BF.VF),(BF.VG), (BF.VH), (BF.VI), (BF.VJ), (BF.VK), (BF.VL), (BF.VM), (BF.VN),(BF.VO), (BF.VP), (BF.VQ), (BF.VR), (BF.VS), (BF.VT), (BF.VU), (BF.W),(BF.VW), (BF.VX), (BF.VY), (BF.VZ), (BF.WA), (BF.WB), (BF.WC), (BG,VA),(BG.VB), (BG.VC), (BG.VD), (BG.VE), (BG.VF), (BG.VG), (BG.VH), (BG.VI),(BG.VJ), (BG.VK), (BG.VL), (BG.VM), (BG.VN), (BG.VO), (BG.VP), (BG.VQ),(BG.VR), (BG.VS), (BG.VT), (BG.VU), (BG.W), (BG.VW), (BG.VX),(BG,VY), (BG.VZ), (BG.WA), (BG.WB), (BG.WC), (BH.VA), (BH.VB),(BH.VC), (BH.VD), (BH.VE), (BH.VF), (BH.VG), (BH.VH), (BH.VI), (BH.VJ),(BH.VK), (BH.VL), (BH.VM), (BH.VN), (BH.VO), (BH.VP), (BH.VQ), (BH.VR),(BH.VS), (BH,VT), (BH.VU), (BH.VV), (BH.VW), (BH.VX), (BH.VY), (BH.VZ),(BH.WA), (BH.WB), (BH.WC), (BÍ.VA), (BI.VB), (BI.VC), (BI.VD), (BI.VE),(BI.VF), (BI.VG), (BI.VH), (BI.VI), (BI.VJ), (BI.VK), (BI.VL), (BI.VM), (BI.VN),(BI.VO), (BI.VP), (BI.VQ), (BI.VR), (BI.VS), (BI.VT), (BI.VU), (BI.VV),(BI.VW), (BI.VX), (BI.VY), (BI.VZ), (BI.WA), (BI.WB), (BI.WC), (BJ.VA),(BJ.VB), (BJ.VC), (BJ.VD), (BJ.VE), (BJ.VF), (BJ.VG), (BJ.VH), (BJ.VI),(BJ.VJ), (BJ.VK), (BJ.VL), (BJ.VM), (BJ.VN), (BJ.VO), (BJ.VP), (BJ.VQ),(BJ.VR), (BJ.VS), (BJ.VT), (BJ.VU), (BJ.W), (BJ.VW), (BJ.VX), (BJ.VY),(BJ.VZ), (BJ.WA), (BJ.WB), (BJ.WC), (BK.VA), (BK.VB), (BK.VC), (BK.VD),(BK.VE), (BK.VF), (BK.VG), (BK.VH), (BK.VI), (BK.VJ), (BK.VK), (BK.VL),(BK.VM), (BK.VN), (BK.VO), (BK.VP), (BK.VQ), (BK.VR), (BK.VS), (BK.VT),(BK.VU), (BK.VV), (BK.VW), (BK.VX), (BK.VY), (BK.VZ), (BK.WA), (BK.WB),(BK.WC), (BL.VA), (BL.VB), (BL.VC), (BL.VD), (BL.VE), (BL.VF), (BL,VG),(BL.VH), (BL.VI), (BL.VJ), (BL.VK), (BL.VL), (BL.VM), (BL.VN), (BL.VO),(BL.VP), (BL,VQ), (BL.VR), (BL.VS), (BL.VT), (BL.VU), (BL.W), (BL.VW),(BL.VX), (BL.VY), (BL.VZ), (BL.WA), (BL.WB), (BL.WC), (BM.VA), (BM.VB),(BM.VC), (BM.VD), (BM.VE), (BM.VF), (BM.VG), (BM.VH), (BM.VI), (BM.VJ),(BM.VK), (BM.VL), (BM.VM), (BM.VN), (BM.VO), (BM.VP), (BM.VQ),(BM.VR), (BM,VS), (BM.VT), (BM.VU), (BM.VV), (BM.VW), (BM.VX),(BM.VY), (BM.VZ), (BM.WA), (BM.WB), (BM.WC), (BN.VA), (BN.VB),(BN.VC), (BN.VD), (BN.VE), (BN.VF), (BN.VG), (BN.VH), (BN.VI), (BN.VJ),(BN.VK), (BN.VL), (BN.VM), (BN.VN), (BN.VO), (BN.VP), (BN.VQ), (BN.VR),(BN.VS), (BN.VT), (BN.VU), (BN.W), (BN.VW), (BN.VX), (BN.VY), (BN.VZ),(BN.WA), (BN.WB), (BN.WC), (BD.VA), (BD.VB), (BD.VC), (BD.VD),(BD.VE), (Bd.VF), (BD.VG), (BD.VH), (BD.VI), (BD.VJ), (Bd.VK), (BO.VL),(BD.VM), (BD.VN), (BD.VO), (BD.VP), (BD.VQ), (BD.VR), (BD.VS), (BD.VT).(BD.VU), (BD.VV), (BD.VW), (BD.VX), (BD.VY), (BD.VZ), (BO.WA),(BD.WB), (BD.WC), (BP.VA), (BP.VB), (BP.VC), (BP.VD), (BP.VE), (BP.VF),(BP.VG), (BP.VH), (BP.VI), (BP.VJ), (BP.VK), (BP.VL), (BP,VM), (BP.VN),(BP.VO), (BP.VP), (BP.VQ), (BP.VR), (BP.VS), (BP.VT), (BP.VU), (BP.W),(BP.VW), (BP.VX), (BP.VY), (BP.VZ), (BP.WA), (BP.WB), (BP.WC),(BQ.VA), (BQ.VB), (BQ.VC), (BQ.VD), (BQ.VE), (BQ.VF), (BQ.VG), (BQ.VH),(BQ.VI), (BQ.VJ), (BQ.VK), (BQ.VL), (BQ.VM), (BQ.VN), (BQ.VO), (BQ.VP),(BQ.VQ), (BQ.VR), (BQ.VS), (BQ,VT), (BQ.VU), (BQ.W), (BQ.VW),(BQ.VX), (BQ.VY), (BQ.VZ), (BQ,WA), (BQ.WB), (BQ.WC), (BRVA),(BR.VB), (BR.VC), (BR.VD), (BR.VE), (BR.VF), (BR.VG), (BR.VH), (BR.VI),(BR.VJ), (BR.VK), (BR.VL), (BR.VM), (BR.VN), (BR.VO), (BR.VP), (BR.VQ),(BR.VR), (BR,VS), (BR.VT), (BR.VU), (BR.VV), (BR.VW), (BR.VX), (BR.VY),(BR.VZ), (BR.WA), (BR.WB), (BR.WC), (BS.VA), (BS.VB), (BS.VC), (BS.VD),(BS.VE), (BS.VF), (BS.VG), (BS.VH), (BS.VI),' (BS.VJ), (BS.VK), (BS.VL),(BS.VM), (BS.VN), (BS.VO), (BS.VP), (BS.VQ), (BS.VR), (BS.VS), (BS.VT),(BS.VU), (BS.VV), (BS.VW), (BS.VX), (BS.VY), (BS.VZ), (BS.WA), (BS.WB),(BS.WC), (BT.VA), (BT.VB), (BT.VC), (BT.VD), (BT.VE), (BT.VF), (BT.VG),(BT.VH), (BT.VI), (BT.VJ), (BT.VK), (BT.VL), (BT.VM), (BT.VN), (BT.VO),(BT.VP), (BT.VQ), (BT,VR), (BT.VS), (BT.VT), (BT.VU), (BT.W), (BT.VW),(BT.VX), (BT.VY), (BT.VZ), (BT.WA), (BT,WB), (BT.WC), (BU.VA), (BU.VB),(BU.VC), (BU.VD), (BU.VE), (BU.VF), (BU.VG), (BU.VH), (BU.VI), (BU.VJ),(BU.VK), (BU.VL), (BU.VM), (BU.VN), (BU.VO), (BU.VP), (BU.VQ), (BU.VR)(BU.VS), (BU.VT), (BU.VU), (BU.VV), (BU.VW), (BU.VX), (BU.VY), (BU.VZ)(BU.WA), (BU.WB), (BU.WC), (BV.VA), (BV.VB), (BV.VC), (BV.VD), (BV.VE)(BV.VF), (BV.VG), (BV.VH), (BV.VI), (BV.VJ), (BV.VK), (BV.VL), (BV.VM)(BV.VN), (BV.VO), (BV.VP), (BV.VQ), (BV.VR), (BV.VS), (BV.VT), (BV.VU)(BV.VV), (BV.VW), (BV.VX), (BV.VY), (BV.VZ), (BV.WA), (BV.WB), (BV.WC)(BW.VA), (BW.VB), (BW.VC), (BW.VD), (BW.VE), (BW.VF), (BW.VG),(BW.VH), (BW.VI), (BW.VJ), (BW.VK), (BW.VL), (BW.VM), (BW,VN);(BW.VO), (BW.VP), (BW.VQ), (BW.VR), (BW.VS), (BW.VT), (BW.VU),(BW.W), (BW.VW), (BW.VX), (BW.VY), (BW.VZ), (BW..WA), (BW.WB),(BW.WC), (BX.VA), (BX.VB), (BX.VC), (BX.VD), (BX.VE), (BX.VF), (BX.VG),(BX.VH), (BX.VI), (BX.VJ), 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(CB.VH), (CB.VI), (CB.VJ),(CB.VK), (CB.VL), (CB.VM), (CB.VN), (CB.VO), (CB.VP), (CB.VQ), (CB.VR),(CB.VS), (CB.VT), (CB.VU), (CB.VV), (CB.VW), (CB.VX), (CB.VY), (CB.VZ),(CB.WA), (CB.WB),. 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(CU.VB), (CU.VC), (CU.VD), (CU.VE)(CU.VF), (CU.VG), (CU.VH), (CU.VI), (CU.VJ), (CU.VK), (CU.VL), (CU.VM)(CU.VN), (CU.VO), (CU.VP), (CU.VQ), (CU.VR), (CU.VS), (CU.VT)(CU.VU), (CU.VV), (CU.VW), (CU.VX), (CU,VY), (CU.VZ), (CU.WA).(CU.WB), (CU.WC), (CV.VA), (CV.VB),. 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(DI.VX), (DI.VY), (DI.VZ), (DI.WA),(DI.WB), (DI.WC), (DJ.VA), (DJ.VB), (DJ.VC), (DJ.VD), (DJ.VE), (DJ.VF),(DJ.VG), (DJ.VH), (DJ.VI), (DJ.VJ), (DJ.VK), (DJ.VL), (DJ.VM), (DJ.VN),(DJ.VO), (DJ.VP), (DJ.VQ), (DJ.VR), (DJ.VS), (DJ.VT), (DJ.VU), (DJ.VV),(DJ.VW), (DJ.VX), (DJ.VY), (DJ.VZ), (DJ.WA), (DJ.WB), (DJ.WC), (DK.VA),(DK.VB), (DK,VC), (DK.VD), (DK.VE), (DK.VF), (DK.VG), (DK.VH), (DK.VI),(DK.VJ), (DK.VK), (DK.VL), (DK.VM), (DK.VN), (DK.VO), (DK.VP), (DK.VQ)(DK.VR), (DK.VS), (DK.VT), (DK.VU), (DK.W), (DK.VW), (DK.VX), (DK.VY)(DK.VZ), (DK.WA), (DK.WB), (DK.WC), (DL.VA), (DL.VB), (DL.VC), (DL,VD)(DL.VE), (DL.VF), (DL.VG), (DL.VH), (DL.VI), (DL.VJ), (DL.VK), (DL.VL)(DL.VM), (DL.VN), (DL.VO), (DL.VP), (DL.VQ), (DL.VR), (DL,VS), (DL.VT)(DL.VU), (DL.W), (DL.VW), (DL.VX), (DL.VY), (DL.VZ), (DL.WA), (DL.WB)(DL.WC), (DM.VA), (DM.VB), (DM.VC), (DM.VD), (DM.VE), (DM,VF)(DM.VG), (DM,VH), (DM.VI), (DM.VJ), (DM.VK), (DM.VL), (DM,VM);(DM.VN), (DM.VO), (DM.VP), (DM.VQ), (DM.VR), (DM.VS), (DM.VT),(DM.VU), (DM.W), (DM.VW), (DM.VX), (DM.VY), (DM.VZ), (DM,WA):(DM.WB), (DM.WC), (DNVA), (DN.VB), (DN.VC), (DN.VD), (DN.VE),(DN.VF), (DN.VG), (DN.VH), (DN.VI), (DN.VJ), (DN,VK), (DN.VL), (DN.VM),(DN.VN), (DN.VO), (DN.VP), (DN.VQ), (DN.VR), (DN.VS), (DN.VT),(DN.VU), (DN.VV), (DN.VW), (DN.VX), (DN.VY), (DN.VZ), (DN.WA),(DN.WB), (DN.WC), (DD, VA), (Dd.VB), (DD.VC), (DD.VD), (DD.VE),(DD.VF), (Dd.VG), (DD.VH), (DD.VI), (DD.VJ), (DD.VK), (DD.VL), (DD.VM),(DD.VN), (DD.VO), .(DD.VP), (DD.VQ), (DD.VR), (DD.VS), (DD.VT),(DD.VU),. 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(DV.VB), (DV.VC), (DV.VD), (DV.VE),(DV.VF), (DV.VG), (DV.VH), (DV.VI), (DV.VJ), (DV.VK), (DV.VL), (DV.VM),(DV.VN), (DV.VO), (DV.VP), (DV.VQ), (DV.VR), (DV.VS), (DV.VT), (DV.VU),(DV.W), (DV.VW), (DV.VX), (DV.VY), (DV.VZ), (DV.WA), (DV.WB),(DV.WC), (DW.VA), (DW.VB), (DW.VC), (DW.VD), (DW.VE), (DW.VF),(DW.VG), (DW.VH), (DW.VI), (DW.VJ), (DW.VK), (DW.VL), (DW.VM),(DW.VN), (DW.VO), (DW.VP), (DW.VQ), (DW.VR), (DW.VS), (DW.VT),(DW.VU), (DW.VV), (DW.VW), (DW.VX), (DW.VY), (DW.VZ), (DW.WA),(DW.WB), (DW.WC), (DX.VA), (DX.VB), (DX.VC), (DX.VD), (DX.VE),(DX.VF), (DX.VG), (DX.VH), (DX.VI), (DX.VJ), (DX.VK), (DX.VL), (DX.VM),(DX.VN), (DX.VO), (DX.VP), (DX.VQ), (DX.VR), (DX.VS), (DX.VT), (DX.VU),(DX.W), (DX.VW), (DX.VX), (DX.VY), (DX.VZ), (DX.WA), (DX.WB),(DX.WC), (DY.VA), (DY.VB), (DY.VC), (DY.VD), (DY.VE), (DY.VF), (DY.VG),(DY.VH), (DY.VI), (DY.VJ), (DY.VK), (DY.VL), (DY.VM), (DY.VN), (DY.VO),(DY.VP), (DY.VQ), (DY.VR), (DY.VS), (DY.VT), (DY.VU), (DY.VV), (DY.VW),(DY.VX), (DY.VY), (DY.VZ), (DY.WA), (DY.WB), (DY,WC), (DZ.VA), (DZ.VB),(DZ.VC), (DZ.VD), (DZ.VE), (DZ.VF), (DZ.VG), (DZ.VH), (DZ.VI), (DZ.VJ),(DZ.VK), (DZ.VL), (DZ.VM), (DZ.VN), (DZ.VO), (DZ.VP), (DZ.VQ), (DZ.VR),(DZ.VS), (DZ.VT), (DZ.VU), (DZ.VV), (DZ.VW), (DZ.VX), (DZ.VY), (DZ.VZ),(DZ.WA), (DZ.WB), (DZ.WC),
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(FM.VU), (FM.W),(FM.VW), (FM.VX), (FM.VY), (FM.VZ), (FM.WA), (FM.WB), . (FM.WC),(FN.VA), (FN.VB), (FN.VC), (FN.VD), (FN.VE), (FN.VF), (FN.VG), (FN.VH),(FN.VI), (FN.VJ), (FN.VK), (FN.VL), (FN.VM), (FN.VN), (FN,VO), (FN.VP),(FN.VQ), (FN.VR), (FN.VS), (FN.VT), (FN.VU), (FN.W), (FN.VW), (FN.VX),(FN.VY), (FN.VZ), (FN.WA), (FN.WB), (FN.WC), (FD.VA), (FD.VB), (FD.VC),(FD.VD), (FD.VE), (FD.VF), (FD.VG), (FD.VH), (FD.VI), (FD.VJ), (FD.VK),(FD.VL), (FÚ.VM), (FD.VN), (FD.VO), (FD.VP), (FD.VQ), (FD.VR), (FD.VS),(FD.VT), (FD.VU), (FD.VV), (FD.VW), (FD.VX), (FD.VY), (FD.VZ), (FD.WA),(FD.WB), (FD.WC), (FP.VA), (FP.VB), (FP.VC), (FP.VD), (FP.VE), (FP,VF),(FP.VG), (FP.VH), (FP.VI), (FP.VJ), (FP.VK), (FP.VL), (FP.VM), (FP,VN),(FP.VO), (FP.VP), (FP.VQ), (FP.VR), (FP.VS), (FP.VT), (FP.VU), (FP.VV),(FP.VW), (FP.VX), (FP.VY), (FP.VZ), (FP.WA), (FP.WB), (FP.WC), (FQ.VA),(FQ.VB), (FQ.VC), (FQ.VD), (FQ.VE), (FQ.VF), (FQ.VG), (FQ.VH), (FQ.VI),(FQ.VJ), (FQ.VK), (FQ.VL), (FQ.VM), (FQ.VN), (FQ.VO), (FQ.VP), (FQ.VQ),(FQ,VR), (FQ.VS), (FQ.VT), (FQ.VU), (FQ.VV), (FQ.VW), (FQ.VX), (FQ.VY),(FQ.VZ), (FQ,WA), (FQ.WB), (FQ.WC), (FR.VA), (FR.VB), (FR.VC), (FR.VD),(FR.VE), (FR.VF), (FR.VG), (FR.VH), (FR.VI), (FR.VJ), (FR.VK), (FR.VL),(FR.VM), (FR.VN), (FR.VO), (FR.VP), (FR.VQ), (FR.VR), (FR.VS), (FR.VT),(FR.VU), (FR.VV), (FR.VW), (FR.VX), (FR.VY), (FR.VZ), (FR.WA), (FR.WB),(FR.WC), (FS.VA), (FS.VB), (FS.VC), (FS.VD), (FS.VE), (FS.VF), (FS,VG),(FS.VH), (FS.VI), (FS.VJ), (FS.VK), (FS.VL), (FS.VM), (FS.VN), (FS.VO),(FS.VP), (FS.VQ), (FS.VR), (FS.VS), (FS.VT), (FS.VU), (FS.W), (FS.VW),(FS.VX), (FS.VY), (FS.VZ), (FS.WA), (FS.WB), (FS.WC), (FT.VA), (FT.VB),(FT.VC), (FT.VD), (FT.VE), (FT.VF), (FT.VG), (FT.VH), (FT.VI), (FT.VJ),(FT.VK), (FT.VL), (FT.VM), (FT.VN), (FT.VO), (FT.VP), (FT.VQ), (FT.VR),(FT.VS), (FT.VT), (FT.VU), (FT.VV), (FT.VW), (FT.VX), (FT.VY), (FT.VZ),(FT.WA), (FT.WB), (FT.WC), (FU.VA), (FU.VB), (FU.VC), (FU.VD), (FU.VE),(FU.VF), (FU.VG), (FU.VH), (FU.VI), (FU.VJ), (FU,VK), (FU.VL), (FU.VM),(FU.VN), (FU.VO), (FU.VP), (FU.VQ), (FU.VR), (FU.VS), (FU.VT), (FU.VU),(FU.W), (FU.VW), (FU.VX), (FU.VY), (FU.VZ), (FU.WA), (FU.WB), (FU.WC),(FV.VA), (FV.VB), (FV.VC), (FV.VD), (FV.VE), (FV.VF), (FV.VG), (FV.VH),(FV.VI), (FV.VJ), (FV.VK), (FV.VL), (FV.VM), (FV.VN), (FV.VO), (FV.VP),(FV.VQ), (FV.VR), (FV.VS), (FV.VT), (FV.VU), (FV.VV), (FV.VW), (FV.VX),(FV.VY), (FV.VZ), (FV.WA), (FV.WB), (FV.WC), (FW.VA), (FW.VB),(FW.VC), (FW.VD), (FW.VE), (FW.VF), (FW.VG), (FW.VH), (FW.VI),(FW.VJ), (FW.VK), (FW.VL), (FW.VM), (FW.VN), (FW.VO), (FW.VP),(FW.VQ), (FW.VR), (FW.VS), (FW.VT), (FW.VU), (FW.VV), (FW.VW),(FW.VX), (FW.VY), (FW.VZ), (FW.WA), (FW.WB), (FW.WC), (FX.VA),(FX.VB), (FX.VC), (FX.VD), (FX.VE), (FX.VF), (FX.VG), (FX.VH), (FX.VI),(FX.VJ), (FX.VK), (FX.VL), (FX.VM), (FX.VN), (FX.VO), (FX.VP), (FX.VQ),(FX.VR), (FX.VS), (FX.VT), (FX.VU), (FX.VV), (FX.VW), (FX.VX), (FX.VY),(FX.VZ), (FX.WA), (FX.WB), (FX.WC), (FY.VA), (FY.VB),- (FY.VC), (FY.VD),(FY.VE), (FY.VF), (FY.VG), (FY.VH), (FY.VI), (FY.VJ), (FY.VK), (FY.VL),(FY.VM), (FY.VN), (FY.VO), (FY.VP), (FY.VQ), (FY.VR), (FY.VS), (FY.VT),(FY.VU), (FY.VV), (FY.VW), (FY.VX), (FY.VY), (FY.VZ), (FY.WA), (FY.WB),(FY.WC), (FZ.VA), (FZ.VB), (FZ.VC), (FZ.VD), (FZ.VE), (FZ.VF), (FZ.VG),(FZ.VH), (FZ.VI), (FZ.VJ), (FZ.VK), (FZ.VL), (FZ.VM), (FZ.VN), (FZ.VO),(FZ.VP), (FZ.VQ), (FZ.VR), (FZ,VS), (FZ.VT), (FZ.VU), (FZ.VV), (FZ.VW),(FZ.VX), (FZ.VY), (FZ.VZ), (FZ.WA), (FZ.WB), (FZ.WC),(GA.VA), (GA.VB), (GA.VC), (GA.VD), (GA.VE), (GA.VF), (GA.VG), (GA.VH),(GA.VI), (GA.VJ), (GA.VK), (GA.VL), (GA,VM), (GA.VN), (GA.VO), (GA.VP),(GA.VQ), (GA.VR), (GA.VS), (GA.VT), (GA.VU), (GA.VV), (GA.VW),(GA.VX), (GA.VY), (GA.VZ), (GA.WA), (GA.WB), (GA.WC), (GB.VA),(GB.VB), (GB.VC), (GB.VD), (GB.VE), (GB.VF), (GB.VG), (GB.VH), (GB.VI),(GB.VJ), (GB.VK), (GB.VL), (GB.VM), (GB.VN), (GB.VO), (GB.VP), (GB.VQ),(GB.VR), (GB.VS), (GB.VT), (GB.VU), (GB.VV), (GB.VW), (GB.VX),(GB.VY), (GB.VZ), (GB.WA), (GB.WB), (GB.WC), (GC.VA), (GC.VA),(GC.VB), (GC.VB), (GC.VC), (GC.VD), (GC.VE), (GC.VF), (GC.VG),(GC.VH), (GC.VI), (GC.VJ), (GC.VK), (GC.VL), (GC.VM), (GC.VN), (GC.VO),(GC.VP), (GC.VQ), (GC.VR), (GC.VS), (GC.VT), (GC.VU), (GC.VV),(GC.VW), (GC.VX), (GC.VY), (GC.VZ), (GC.WA), (GC.WB), (GC.WC),(GD.VC), (GD.VD), (GD.VE), (GD,VF), (GD.VG), (GD.VH), (GD.VI), (GD.VJ),
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(GJ.VP), (GJ.VQ), (GJ.VR), (GJ.VS), (GJ.VT), (GJ.VU), (GJ.W), (GJ.VW
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(GL.VC), (GL.VD), (GL.VE), (GL.VF), (GL,VG), (GL.VH), (GL.VI), (GL.Vj;
(GL,VK), (GL.VL), (GL.VM), (GL.VN), (GL.VO), (GL.VP), (GL.VQ), (GL.VR;
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(GN.VD), (GN.VE), (GN.VF), (GN.VG), (GN,VH), (GN.VI), (GN.VJ), (GN.VK)(GN,VL), (GN.VM), (GN.VN), (GN,VO), (GN.VP), (GN.VQ), (GN.VR)(GN.VS), (GN.VT), (GN.VU), (GN.VV), (GN.VW), (GN.VX), (GN.VY)(GN.VZ), (GN.WA), (GN.WB), (GN.WC), (Gd.VA), (GD.VB), (GD.VC)(GD.VD), (GD.VE), (G.D.VF), (GD.VG), (GD.VH), (GD.VI), (Gd.VJ), (GD.VK)(GD.VL), (GD.VM), - (GD.VN), (Gd.VO), (Gd.VP), (Gd.VQ), (GD.VR)(GD.VS), (GD.VT), (GD.VU), (GD.VV), (Gp.VW), (GD.VX), (GD.VY)(GD.VZ), (GD.WA), (GD.WB), (GD.WC), (GP.VA),' (GP.VB), (GP.VC)(GP.VD), (GP.VE), (GP.VF), (GP.VG), (GP.VH), (GP.VI), (GP.VJ), (GP.VK)(GP.VL), (GP.VM), (GP.VN), (GP.VO), (GP.VP), (GP.VQ), (GP.VR)(GP.VS), (GP.VT), (GP.VU), (GP.VV), (GP.VW), (GP.VX), (GP.VY), (GP.VZ)(GP.WA), (GP.WB), (GP.WC), (GQ.VA), (GQ.VB), (GQ.VC), (GQ.VD)(GQ.VE), (GQ.VF), (GQ.VG), (GQ.VH), (GQ.VI), (GQ.VJ), (GQ.VK)(GQ.VL), (GQ.VM), (GQ.VN), (GQ.VO), (GQ.VP), (GQ.VQ), (GQ.VR)(GQ.VS), (GQ,VT), (GQ.VU), (GQ.W), (GQ.VW), (GQ.VX), (GQ.VY)(GQ.VZ), (GQ.WA), (GQ.WB), (GQ.WC), (GR.VA), (GR.VB), (GR.VC)(GR.VD), (GR.VE), (GR.VF), (GR.VG), (GR.VH), (GR.VI), (GR.VJ), (GR.VK)(GR.VL), (GR.VM), (GR.VN), (GR.VO), (GR.VP), (GR.VQ), (GR.VR)(GR.VS), (GR.VT), (GR.VU), (GR.VV), (GR.VW), (GR.VX), (GR.VY)(GR.VZ), (GR.WA), (GR.WB), (GR.WC), (GS.VA), (GS.VB), (GS.VC).(GS.VD), (GS.VE), (GS.VF), (GS.VG), (GS.VH), (GS.VI), (GS.VJ), (GS.VK).
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(KY.VX), (KY.VY), (KY.VZ),(KY,WA), (KY.WB), (KY.WC), (KZ.VA), (KZ.VB), (KZ.VC), (KZ.VD), (KZ.VE),(KZ.VF), (KZ.VG), (KZ.VH), (KZ.VI), (KZ.VJ), (KZ.VK), (KZ.VL), (KZ.VM),(KZ.VN), (KZ.VO), (KZ.VP), (KZ.VQ), (KZ.VR), (KZ.VS), (KZ.VT), (KZ.VU),(KZ.W), (KZ.VW), (KZ.VX), (KZ,VY), (KZ.VZ), (KZ.WA), (KZ.WB), (KZ.WC),(LA,VA), (LA.VB), (LA.VC), (LA,VD), (LA.VE), (LA.VF), (LA.VG), (LA.VH),(LA.VI), (LA.VJ), (LA.VK), (LA.VL), (LA.VM), (LA.VN), (LA.VO), (LA.VP),(LA.VQ), (LA.VR), (LA.VS), (LA.VT), (LA.VU), (LA.VV), (LA.VW), (LA.VX),(LA.VY), (LA.VZ), (LA.WA), (LA.WB), (LA.WC), (LB.VA), (LB.VB), (LB.VC),(LB.VD), (LB.VE), (LB.VF), (LB.VG), (LB.VH), (LB.VI), (LB.VJ), (LB.VK),(LB.VL), (LB.VM), (LB.VN), (LB.VO), (LB.VP), (LB.VQ), (LB.VR), (LB.VS),(LB.VT), (LB.VU), (LB.VV), (LB.VW), (LB.VX), (LB.VY), (LB.VZ), (LB.WA),(LB.WB), (LB.WC), (LC.VA), (LC.VA), (LC.VB), (LC.VB),. (LC.VC), (LC.VD),(LC.VE), (LC.VF), (LC.VG), (LC.VH), (LC.VI), (LC.VJ), (LC.VK), (LC.VL),(LC.VM), (LC.VN), (LC.VO), (LC.VP), (LC.VQ), (LC.VR), (LC.VS), (LC.VT),(LC.VU), (LC.W), (LC.VW), (LC.VX), (LC.VY), (LC.VZ), (LC.WA), (LC.WB),(LC.WC), (LD.VC), (LDIVD),.(LD,VE), (LD.VF), (LD.VG), (LD.VH), (LD.VI),(LD.VJ), (LD.VK), (LD.VL), (LD.VM), (LD.VN), (LD.VO), (LD.VP), (LD.VQ),(LD.VR), (LD.VS), (LD.VT), (LD.VU), (LD.VV), (LD.VW), (LD.VX), (LD.VY),(LD.VZ), (LD.WA), (LD.WB), (LD.WC), (LE.VA), (LE.VB), (LE.VC), (LE.VD),(LE.VE), (LE.VF), (LE.VG), (LE,VH), (LE.VI), (LE.VJ), (LE.VK), (LE.VL),(LE.VM), (LE.VN), (LE.VO), (LE.VP), (LE.VQ), (LE.VR), (LE.VS), (LE.VT),(LE.VU), (LE.W), (LE.VW), (LE.VX), (LE.VY), (LE.VZ), (LE.WA), (LE.WB),(LE.WC), (LF.VA), (LF.VB), (LF.VC), (LF.VD), (LF.VE), (LF.VF), (LF.VG),(LF.VH), (LF.VI), (LF.VJ), (LF.VK), (LF.VL), (LF.VM), (LF.VN), (LF.VO),(LF.VP), (LF.VQ), (LF.VR), (LF.VS), (LF.VT), (LF.VU), (LF.VV), (LF.VW),(LF.VX), (LF.VY), (LF.VZ), (LF.WA), (LF.WB), (LF.WC), (LG.VA), (LG,VB),(LG.VC), (LG.VD), (LG.VE), (LG.VF), (LG.VG), (LG.VH), (LG.VI), (LG.VJ),(LG.VK), (LG.VL), (LG.VM), (LG.VN), (LG.VO), (LG.VP), (LG.VQ), (LG.VR),(LG.VS), (LG.VT), (LG.VU), (LG.W), (LG.VW), (LG.VX), (LG.VY), (LG.VZ),(LG.WA), (LG.WB), (LG.WC), (LH,VA), (LH,VB), (LH.VC), (LH.VD), (LH.VE),(LH.VF), (LH.VG), (LH.VH), (LH.VI), (LH.VJ), (LH.VK), (LH.VL), (LH.VM),(LH.VN), (LH.VO), (LH.VP), (LH.VQ), (LH.VR), (LH.VS), (LH.VT), (LH.VU),(LH.VV), (LH.VW), (LH.VX), (LH.VY), (LH.VZ), (LH.WA), (LH.WB), (LH.WC),(LI.VA), (LI.VB), (LI.VC), (LI.VD), (LI.VE), (LI.VF), (LI.VG), (LI.VH), (LI.VI),(LI.VJ), (LI.VK), (LI.VL), (LI.VM), (LI.VN), (LI.VO), (LI.VP), (LI.VQ), (LI.VR),(LI.VS), (LI.VT), (LI.VU), (LI.W), (LI.VW), (LI.VX), (LI.VY), (LI.VZ), (LI.WA),(LI.WB), (LI.WC), (UVA), (LJ.VB), (LJ.VC), (LJ.VD), (LJ.VE), (LJ.VF),(LJ.VG), (LJ,VH), (LJ.VI), (LJ,VJ), (U.VK), (LJ.VL), (LJ.VM), (LJ.VN),(LJ.VO), (LJ.VP), (LJ.VQ), (LJ.VR), (LJ.VS), (LJ,VT), (LJ.VU), (LJ,VV),(LJ.VW), (LJ.VX), (LJ.VY), (LJ,VZ), (LJ.WA), (LJ,WB), (LJ.WC), (LK.VA),(LK.VB), (LK.VC), (LK.VD), (LK.VE), (LK.VF), (LK.VG), (LK.VH), (LK.VI),(LK.VJ), (LK.VK), (LK.VL), (LK.VM), (LK.VN), (LK.VO), (LK.VP), (LK.VQ),(LK.VR), (LK.VS), (LK.VT), (LK.VU), (LK,W), (LK.VW), (LK.VX), (LK,VY),(LK.VZ), (LK.WA), (LK,WB), (LK.WC), (LL.VA), (LL.VB), (LL.VC), (LL,VD),(LL.VE), (LL,VF), (LL.VG), (LL.VH), (LL.VI), (LL.VJ), (LL.VK), (LL,VL),(LL.VM), (LL.VN), (LL.VO), (LL.VP), (LL.VQ), (LL.VR), (LL,VS), (LL.VT),(LL.VU), (LL,VV), (LL.VW), (LL.VX), (LL.VY), (LL.VZ), (LL.WA), (LL.WB),(LL.WC), (LM,VA), (LM,VB), (LM.VC), (LM.VD), (LM,VE), (LM.VF), (LM.VG),(LM.VH), (LM.VI), (LM.VJ), (LM.VK), (LM,VL), (LM.VM), (LM.VN), (LM.VO),(LM.VP), (LM.VQ), (LM.VR), (LM.VS), (LM.VT), (LM.VU), (LM.VV), (LM.VW),(LM.VX), (LM.VY), (LM.VZ), (LM.WA), (LM.WB), (LM.WC), (LN.VA), (LN.VB),(LN,VC), (LN,VD), (LN.VE), (LN.VF), (LN.VG), (LN,VH), (LN.VI), (LN.VJ),(LN.VK), (LN.VL), (LN.VM), (LN.VN), (LN.VO), (LN.VP), (LN.VQ), (LN,VR),(LN,VS), (LN.VT), (LN.VU), (LN.VV), (LN,VW), (LN.VX), (LN.VY), (LN.VZ),(LN.WA), (LN,WB), (LN.WC), (LD.VA), (LD.VB), (LD.VC), (l_D,VD), (l_D,VE),(LD.VF), (LD.VG), (LD.VH), (LG.VI), (LD,VJ), (LD.VK), (Lü.VL), (LD.VM),(LD.VN), (LD,VO), (LD.VP), (LD.VQ), (LD.VR), (LD.VS), (LD.VT), (LD.VU),(LD.VV), (LD.VW), (LD.VX), (l_D,VY), (LD.VZ), (LD.WA), (LD.WB), (LD.WC),(LP.VA), (LP.VB), (LP.VC), (LP,VD), (LP.VE), (LP.VF), (LP.VG), (LP.VH),(LP.VI), (LP.VJ), (LP,VK), (LP.VL), (LP.VM), (LP.VN), (LP.VO), (LP.VP),(LP,VQ), (LP.VR), (LP.VS), (LP.VT), (LP,VU), (LP.VV), (LP,VW), (LP.VX),(LP.VY), (LP.VZ), (LP,WA), (LP.WB), (LP.WC), (LQ.VA), (LQ,VB), (LQ.VC),(LQ.VD), (LQ.VE), (LQ.VF), (LQ.VG), (LQ.VH), (LQ.VI), (LQ.VJ), (LQ.VK),(LQ.VL), (LQ.VM), (LQ.VN), (LQ.VO), (LQ.VP), (LQ.VQ), (LQ.VR), (LQ.VS),(LQ.VT), (LQ.VU), (LQ.VV), (LQ.VW), (LQ.VX), (LQ.VY), (LQ.VZ), (LQ.WA),(LQ.WB), (LQ.WC), (LR.VA), (LR.VB), (LR,VC), (LR,VD), (LR.VE), (LR.VF),(LR,VG), (LR.VH), (LR.VI), (LR.VJ), (LR.VK), (LR.VL), (LR.VM), (LR.VN),(LR,VO), (LR.VP), (LR,VQ), (LR.VR), (LR.VS), (LR,VT), (LR.VU), (LR.VV),(LR,VW), (LR,VX), (LR.VY), (LR.VZ), (LR.WA), (LR,WB), (LR.WC), (LS.VA),(LS.VB), (LS,VC), (LS.VD), (LS.VE), (LS.VF), (LS.VG), (LS.VH), (LS.VI),(LS.VJ), (LS.VK), (LS.VL), (LS.VM), (LS.VN), (LS.VO), (LS.VP), (LS.VQ)(LS.VR), (LS.VS), (LS.VT), (LS.VU), (LS.W), (LS.VW), (LS.VX), (LS.VY)(LS.VZ), (LS.WA), (LS.WB), (LS.WC), (LT.VA), (LT.VB), (LT.VC), (LT.VD).(LT.VE), (LT,VF), (LT.VG), (LT.VH), (LT.VI), (LT.VJ), (LT.VK), (LT.VL)(LT.VM), (LT.VN), (LT.VO), (LT.VP), (LT.VQ), (LT.VR), (LT.VS), (LT.VT)(LT.VU), (LT.VV), (LT.VW), (LT.VX), (LT.VY), (LT.VZ), (LT.WA), (LT.WB)(LT.WC), (LU.VA), (LU.VB), (LU.VC), (LU.VD), (LU.VE), (LU.VF), (LU.VG)(LU.VH), (LU.VI), (LU.VJ), (LU.VK), (LU.VL), (LU.VM), (LU.VN), (LU.VO)(LU.VP), (LU.VQ), (LU,VR), (LU.VS), (LU.VT), (LU.VU), (LU.W), (LU.VW)(LU.VX), (LU.VY), (LU.VZ), (LU.WA), (LU.WB), (LU.WC), (LV.VA), (LV.VB)(LV.VC), (LV.VD), (LV.VE), (LV.VF), (LV.VG), (LV.VH), (LV.VI), (LV.VJ),(LV.VK), (LV.VL), (LV.VM), (LV.VN), (LV.VO), (LV.VP), (LV.VQ), (LV,VR);(LV.VS), (LV.VT), (LV.VU), (LV.W), (LV.VW), (LV.VX), (LV.VY), (LV.VZ),(LV.WA), (LV.WB), (LV.WC), (LW.VA), (LW.VB), (LW.VC), (LW.VD),(LW.VE), (LW.VF), (LW.VG), (LW.VH), (LW..VI), (LW.VJ), (LW.VK), (LW.VL),(LW.VM), (LW.VN), (LW.VO), (LW.VP), (LW.VQ), (LW.VR), (LW.VS),(LW.VT), (LW.VU), (LW.VV), (LW.VW), (LW.VX), (LW.VY), (LW.VZ),(LW.WA), (LW.WB), (LW.WC), (LX.VA), (LX.VB), (LX.VC), (LX.VD), (LX.VE),(LX.VF), (LX.VG), (LX.VH), (LX.VI), (LX.VJ), (LX.VK), (LX.VL), (LX.VM),(LX.VN), (LX.VO), (LX.VP), (LX.VQ), (LX.VR), (LX.VS), (LX.VT), (LX.VU),(LX.VV), (LX.VW), (LX.VX), (LX.VY), (LX.VZ), (LX.WA), (LX.WB), (LX.WC),(LY.VA), (LY.VB), (LY.VC), (LY,VD), (LY.VE), (LY.VF), (LY.VG), (LY.VH),(LY.VI), (LY.VJ), (LY.VK), (LY.VL), (LY,VM), (LY.VN), (LY.VO), (LY.VP),(LY.VQ), (LY.VR), (LY.VS), (LY.VT), (LY.VU), (LY.VV), (LY.VW), (LY.VX),(LY.VY), (LY.VZ), (LY.WA), (LY.WB), (LY.WC), (LZ.VA), (LZ.VB), (LZ.VC),(LZ.VD), (LZ.VE), (LZ.VF), (LZ.VG), (LZ.VH), (LZ.VI), (LZ.VJ), (LZ.VK),(LZ.VL), (LZ,VM), (LZ.VN), (LZ.VO), (LZ.VP), (LZ.VQ), (LZ.VR), (LZ.VS),(LZ.VT), (LZ.VU), (LZ.VV), (LZ.VW), (LZ.VX), (LZ.VY), (L2.VZ), (LZ.WA),(LZ,WB), (LZ.WC),
(MA,VA), (MA.VB), (MA.VC), (MA.VD), (MA.VE), (MA.VF), (MA.VG),(MA.VH), (MA,VI), (MA,VJ), (MA.VK), (MA.VL), (MA,VM), (MA.VN), (MA,VO),(MA.VP), (MA.VQ), (MA.VR), (MA.VS), (MA.VT), (MA,VU), (MA.W),MA.VW), (MA.VX), (MA.VY), (MA.VZ), (MA.WA), (MA.WB), (MA.WC)
MB.VA), (MB.VB), (MB.VC), (MB.VD), (MB.VE), (MB.VF),MB.VH), (MB.VI), (MB.VJ), (MB.VK), (MB.VL), (MB.VM), (MB.VN),MB.VP), (MB.VQ), (MB.VR), (MB.VS), (MB.VT), (MB.VU),
MB.VW), (MB.VX), (MB,VY), (MB.VZ), (MB.WA), (MB.WB), (MB.WC)
MC.VA), (MC.VA), (MC.VB), (MC.VB), . (MÇ.VC), (MC.VD),
MC.VF), (MC.VG), (MC.VH), (MC.VI), (MC.VJ), (MC.VK),
MC.VM), (MC.VN), (MC.VO), (MC.VP), (MC.VQ), (MC,VR),
MC.VT), (MC.VU), (MC.W), (MC.VW), (MC.VX), (MC.VY),
MC.WA), (MC.WB), (MC.WC), (MD.VC), (MD.VD), (MD.VE),
MD.VG), (MD.VH), (MD.VI), (MD.VJ), (MD.VK), (MD.VL),
MD,VN), (MD.VO), (MD.VP), (MD.VQ), (MD.VR), (MD.VS),
MD.VU), (MD.VV), (MD.VW), (MD.VX), (MD.VY), (MD.VZ), (MD.WA)MD.WB), (MD.WC), (ME.VA), (ME.VB), (ME.VC), (ME.VD), (ME.VE)ME.VF), (ME.VG), (ME.VH), (ME.VI), (ME.VJ), (ME.VK), (ME,VL), (ME.VM)ME.VN), (ME.VO), (ME.VP), (ME.VQ), (ME.VR), (ME.VS), (ME.VT)ME.VU), (ME.W), (ME.VW), (ME.VX), (ME.VY), (ME.VZ), (ME.WA)ME.WB), (ME.WC), (MF.VA), (MF.VB), (MF.VC), (MF.VD), (MF.VE)MF.VF), (MF.VG), (MF.VH), (MF.VI), (MF.VJ), (MF.VK), (MF.VL), (MF.VM)MF.VN), (MF.VO), (MF.VP), (MF.VQ), (MF.VR), (MF.VS),. (MF.VT).MF.VU), (MF.VV), (MF.VW), (MF.VX), (MF.VY), (MF.VZ), (MF.WA)MF.WB), (MF.WC), (MG,VA), (MG.VB), (MG.VC), (MG.VD), (MG.VE).MG.VF), (MG.VG), (MG.VH), (MG.VI), (MG.VJ), (MG.VK), (MG.VL)MG.VM), (MG.VN), (MG.VO), (MG.VP), (MG,VQ), (MG,VR), (MG.VS),MG.VT), (MG.VU), (MG.VV), (MG.VW), (MG,VX), (MG.VY), (MG.VZ)MG.WA), (MG.WB), (MG.WC), (MH.VA), (MH.VB), (MH.VC), (MH.VD)MH.VE), (MH.VF), (MH.VG), (MH.VH), (MH.VI), (MH.VJ), (MH.VK)MH.VL), (MH.VM), (MH,VN), (MH.VO), (MH.VP), (MH.VQ), (MH.VR)MH.VS), (MH.VT), (MH.VU), (MH.W), (MH.VW), (MH.VX), (MH.VY)MH.VZ), (MH.WA), (MH.WB), (MH.WC), (MI.VA), (MI.VB), (MI.VC), (MI.VD)MI.VE), (MI.VF), (MI.VG), (MI.VH), (MI.VI), (MI.VJ), (MI.VK), (MI.VL)MI.VM), (MI.VN), (MI.VO), (MI.VP), (MI.VQ), (MI.VR), (MI.VS), (MI.VT)
MB.VG)MB.VO)MB.VV)
MC.VE)MC.VL)MC.VS)MC.VZ)MD.VF)MD.VM)MD.VT)(MI.VU), (MI.VV), (MI.VW), (MI.VX), (MI/VY), (MI.VZ), (MI.WA), (MI.WB),(MI.WC), (MJ.VA), (MJ.VB), (MJ.VC), (MJ.VD), (MJ.VE), (MJ.VF), (MJ.VG),(MJ.VH), (MJ.VI), (MJ.VJ), (MJ.VK), (MJ.VL), (MJ.VM), (MJ.VN), (MJ.VO),(MJ.VP), (MJ.VQ), (MJ.VR), (MJ.VS), (MJ.VT), (MJ.VU), (MJ.VV), (MJ.VW),(MJ.VX), (MJ.VY), (MJ.VZ), (MJ.WA), (MJ.WB), (MJ.WC), (MK.VA), (MK.VB),(MK.VC), (MK.VD), (MK.VE), (MK.VF), (MK.VG), (MK,VH), (MK.VI), (MK.VJ),(MK.VK), (MK.VL), (MK.VM), (MK.VN), (MK.VO), (MK.VP), (MK,VQ),(MK.VR), (MK.VS), (MK.VT), (MK.VU), (MK.VV), (MK.VW), (MK.VX),(MK.VY), (MK,VZ), (MK.WA), (MK.WB), (MK.WC), (ML,VA), (ML.VB),(ML.VC), (ML.VD), (ML.VE), (ML.VF), (ML.VG), (ML.VH), (ML,VI), (ML.VJ),(ML.VK), (ML.VL), (ML,VM), (ML.VN), (ML.VO), (ML.VP), (ML.VQ), (ML.VR),(ML.VS), (ML.VT), (ML.VU), (ML.VV), (ML.VW), (ML.VX), (ML.VY), (ML.VZ),(ML.WA), (ML.WB), (ML.WC), (MM.VA), (MM.VB), (MM.VC), (MM.VD),(MM.VE), (MM.VF), (MM.VG), (MM.VH), (MM.VI), (MM.VJ), (MM.VK),(MM.VL), (MM.VM), (MM.VN), (MM.VO), (MM.VP), (MM.VQ), (MM.VR),(MM.VS), (MM.VT), (MM.VU), (MM.VV), (MM,VW), (MM.VX), (MM,VY),(MM.VZ), (MM.WA), (MM.WB), (MM.WC), (MN.VA), (MN.VB), (MN.VC),(MN,VD), (MN.VE), (MN.VF), (MN.VG), (MN,VH), (MN.VI), (MN.VJ),(MN.VK), (MN.VL), (MN.VM), (MN.VN), (MN.VO), (MN.VP), (MN.VQ),(MN.VR), (MN.VS), (MN.VT), (MN.VU), (MN.VV), (MN.VW), (MN.VX),(MN.VY), (MN.VZ), (MN.WA), (MN.WB), (MN.WC).
Como empregado aqui, a "êmese, vômito e/ou constipação" in-clui náusea, êmese, vômito e/ou constipação que são induzidas por ingestãode um composto tendo o receptor de opióide (particularmente, receptor deopióide) atividade agonística. Especificamente, exemplos do "composto ten-do a atividade agonística de receptor de opióide" incluem morfina, oxicodo-na, fentanila, metadona, codeína, diidrocodeína, hidromorfona, levorfanol,meperidina, propoxifeno, dextropropoxifeno, tramadol, e um sal farmaceuti-camente aceitável, ou um solvato destes. Particularmente, quando o com-posto é morfina, oxicodona, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou umsolvato destes, o presente composto é particularmente eficaz.
Influência do presente composto em êmese ou vômito pode serconfirmada, por exemplo, pelo teste seguinte.
Em trinta minutos após a ingestão de uma dieta, cada substân-cia de teste é administrada a um furão. O composto de teste é dissolvido emxilitol a 5%, e é administrado a 5 mg/kg. Em trinta minutos após a adminis-tração do composto de teste, 0,6 mg/kg de morfina foi subcutaneamenteadministrada, e o sintoma de vômito é observado visualmente até 30 minu-tos após a administração de morfina.
Para cada uma dentre êmese (movimento de constrição rítmicaem uma parte abdominal) e vômito (condução de vômito de excreção deuma substância de vômito ou um condução similar), um tempo de apareci-mento, um tempo latente (tempo de administração de morfina para o apare-cimento inicial de sintomas de vômito) e um tempo de persistência (tempo devômito inicial a vômito final) são coletados.
Além disso, influência do presente composto em constipaçãopode ser confirmada, por exemplo, pelo teste seguinte.
1) Preparação da dieta de teste (tintura)
Empregando um solução aquosa Evans Blue a 0,5 % de pe-so/volume, uma solução de sal de carboximetilcelulose a 2,5 % de pe-so/volume é preparada, e isto é empregado como uma dieta de teste.
2) Animal
Por exemplo, um rato macho Wistar (6 a 7 semanas de idade)pode ser empregado. O animal ficou em jejum durante cerca de 20 horas oumais antes do início do teste, e água é fornecida a vontade.
3) Composto de teste e meio
O composto de teste é dissolvido em um solvente (DMA-A/Solutol/meglumina a 5% = 15/15/70).
DMAA: N,N-dimetilacetamidaSolutol (marca comercial registrada) HS15
Meglumina: D (-)-N-metilglicamina
Cloridrato de morfina é dissolvido em uma salina fisiológica.
O composto de teste, o solvente e morfina são todos administra-dos em uma quantidade líquida de 2 mL/kg.4) Método
O composto de teste 0,03, 0,1, 0,3, 1 ou 3 mg/kg (grupo de ad-ministração de composto de teste) ou o solvente (grupo de administração desolvente) é subcutaneamente administrado, e quantidade de 3 mg/kg demorfina é subcutaneamente administrada a todos os grupos depois de 75minutos. Como um grupo de controle, o solvente é subcutaneamente admi-nistrado, e uma salina fisiológica é administrada depois de 75 minutos.
A dieta de teste 2 mL/rato é administrada oralmente 30 minutosdepois da administração de morfina. Quinze minutos após a dieta de teste(120 minutos depois da administração da substância de teste), os ratos sãoisolados do esôfago a uma parte ileocecal próxima a uma parte da cárdia doestômago. Uma distância da parte pilórica do estômago a uma parte ileoce-cal (tamanho natural do intestino delgado) e uma distância até uma tinturaalcança a parte frontal (distância de movimento da tintura) são medidas.
5) Processamento de dados
Taxa. de.Iransporte..(%).-.(distância de movimento da tintura(cm)) / tamanho natural do intestino delgado (cm)) x (100
M.P.E. (%) = {(taxa de transporte no intestino delgado (%) decada indivíduo do grupo de administração do composto de teste - taxa detransporte no intestino delgado média (%) do grupo de administração do sol-vente) / (taxa de transporte no intestino delgado média (%) do grupo de con-trole - taxa de transporte de intestino delgado média (%) do grupo de admi-nistração de solvente)} x 100
Um valor de ED5õ é calculado pela estimação reversa de regres-são em um programa de SAS empregando % MPE e deixando um valor deum grupo de controle ser 100%.
O presente composto tem a atividade antagonística de receptorde opióide (particularmente, receptores de opióide S e u,). Por conseguinte, opresente composto é eficaz no tratando e/ou prevenção de distúrbio de pas-sagem do trato digestivo que ocorre por uma causa tal como dispepsia agu-da, alcoolismo agudo, intoxicação alimentar, resfriado, úlcera do estômago,úlcera de duodeno, câncer do estômago, íleo, apendicites, peritonite, coleli-tíase, hepatite, inflamação do fígado, encefalites, meningites, pressão cere-bral aumentada, trauma de cabeça, doença do movimento, vômito de gravi-dez, efeito colateral devido à quimioterapia, efeito colateral devido a terapiade radiação, efeito colateral devido a agente anti-câncer, pressão, estenosede trato digestivo, e coalescência do trato intestinal após operação, tratandoe/ou prevenção de êmese e vômito que ocorrem por uma causa tal comoaumento na pressão cerebral devido a tumor cerebral, hemorragia cerebral,meningite, irradiação do cérebro com radiação, e tratamento e/ou prevençãode constipação aguda derivado de uma causa tal como úlcera do íleo, duo-deno ou apendicite, constipação relaxante derivada de uma causa tal comodistúrbio nervoso, baixo nutriente, prostração geral, deficiência de vitamina,anemia, redução de sensibilidade ou insuficiência de estimulação mecânica,ou constipação convulsiva derivada de uma causa tal como estresse, alémde êmese, vômito, constipação induzida por um composto tendo a atividadeagonística de receptor de opióide.
Uma vez queo. presente composto tem baixa transição cerebral,ele apresenta o efeito de alívio alto sobre um efeito colateral tal como ême-se,- vômito, constipação e similares, induzidos por uma atividade agonísticade receptor de opióide quase sem inibir a atividade analgésica de um com-posto tendo a atividade agonística de receptor de opióide que é administradoao paciente com uma dor acompanhada de morte (por exemplo dor cance-rosa (dor devido a transição óssea, pressão nervosa, pressão intracranianaaumentada, infiltração de tecido mole, dor devido a constipação ou espasmode músculo, dor de órgão interno, músculo, fáscia, periferia de articulação dacintura ou do ombro, dor crônica após operação), AIDS etc). Além disso, opresente composto tem atividade antagonística pura sobre um receptor deopióide, e também tem uma vantagem em segurança indicando que o ativi-dade inibidora de canal de hERG é baixa, não há nenhuma toxicidade cardí-aca, e assim por diante. Além disso, o presente composto também tem umacaracterística vantajosa em dinâmica em um corpo tal como absorvibilidadeoral alta, estabilidade alta em plasma humano, biodisponibilidade alta e simi-lares, e é muito eficaz como um medicamento.Quando o presente composto é administrada contra êmese, vô-mito, ou constipação induzida por um composto tendo a atividade agonísticade receptor de opióide, a administração pode ser qualquer dentre antes, a-pós ou ao mesmo tempo coma administração do composto tendo a ativida-de agonística de receptor de opióide. Um intervalo de administração entreestes dois tipos de fármacos não é particularmente limitado. Por exemplo,quando o presente composto é administrado depois da administração docomposto tendo a atividade agonística de receptor de opióide, se a adminis-tração é imediatamente após aproximadamente 3 dias, de preferência ime-diatamente após aproximadamente 1 dia da administração do composto ten-do a atividade agonística do receptor de opióide, o presente composto agemais efetivamente. Além disso, quando a presente invenção é administradaantes da administração do composto tendo a atividade agonística do recep-tor de opióide, se á administração é imediatamente antes de aproximada-mente 1 dia, de preferência imediatamente antes de aproximadamente 12horas de administração do composto tendo a atividade agonística de recep-tor de opióide, o presente compostos age mais efetivamente.
Quando o presente, composto é administrado como um agentepara tratar e/ou previr êmese, vômito e/ou constipação, ele pode ser empre-gado juntamente com outro agente para tratar e/ou prevenir êmese, vômitoe/ou constipação. Por exemplo, é possível administrar o agente juntamentecom cloridrato de ondansetrona, esteróide cortical adrenal (metilprednisolo-na, prednisolona, dexametasona etc), proclorperazina, haloperidol, timipe-rona, perfenazina, metoclopramida, domperidona, escopolamina, cloridratode clorpromazina, droperidol, laxativo estimulador (senosídeo, sódio de pi-cossulfato etc), laxativo osmótico (lactulose etc), ou laxativo salino (oxidode magnésio etc).
Alternativamente, um agente de combinação entre o presentecomposto e um composto tendo a atividade agonística do receptor de opiói-de, ou um agente de combinação entre o presente composto e outro agentepara tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ou constipação pode ser adminis-trado.Quando o presente composto é administrada a um ser humano,ele pode ser administrado oralmente como pós, grânulos, comprimidos, cáp-sulas, pílulas, soluções, ou similares, ou parenteralmente como injetáveis,supositórios, agentes absorvíveis transdérmicos, agentes absorvíveis, ousimilares. Agentes orais são preferíveis.
Além disso, o presente composto pode ser formulado em prepa-rações farmacêuticas por adição de aditivos farmacêuticos tais como excipi-entes, aglutinantes, agentes umectantes, agentes desintegrantes, lubrifican-tes e similares, que são adequados quanto as formulações e, uma quantida-de eficaz do presente composto.
O presente composto pode ser formulado em misturas médicasno qual um composto tendo a atividade agonística de receptor de opióidee/ou outro agente para tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ou constipaçãoe, se necessários, vários aditivos farmacêuticos.
Uma dose é diferente dependendo do estado de uma doença,uma rotina.de administração, e uma idade e um_peso de um.paciente, e u-sualmente é 0,1 ug a 1 g/dia, de preferência 0,01 a 200 mg/dia quando ad-ministrado oralmente_a um adulto, e é. normalmente 0,1 ug a 10 g/dia, depreferência 0,1 a 2 g/dia quando administrada parenteralmente.
Exemplos seguintes e Exemplos de Teste ilustram a presenteinvenção em mais detalhe, mas a presente invenção não está limitada porestes Exemplos.
[Exemplo 11
Produção do Composto (1-4)
[Fórmula química 11]
<formula>formula see original document page 77</formula>
em que Bn indica benzila, Et indica etila, e Pr" indica isopropila.
(Primeira etapa) 7-Etoxicarbonilnaltrexona
A uma suspensão de 3-0-benzil-7-etoxicarbonilnaltrexona des-crita na Literatura de Não Patente 2 (11,16 g, 22,15 mmols) em acetato deetila (50 mL) e metanol (50 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (catalisa-dor de Perlman) (1,2 g), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 2 ho-ras sob uma atmosfera de hidrogênio. Após filtragem do catalisador o filtradofoi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de acetato de etila e hexano paraobter 8,96 g (92%) do composto do título como cristais incolores.RMN (300 MHz, CDCI3)
Ô 0,14 - 0,17 (m, 2H), 0,55 - 0,58 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 1,23 -1,29 (m, 3H), 1,67 (d1, 1H, J = 9,6 Hz), 2,02 (dd, 1H, J = 1,2, 16,2 Hz), 2,20 -2,79 (m, 8H), 3,08 (d, 1H, J = 18,6 Hz), 3,24 (br, 1H), 4,12 - 4,20 (m, 2H),4,96 (s, 1H), 5,17 (br, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1Hz),12,12 (s,1H).
Análise,elemental (C23H27N06 • 0.2H2O)- (Valor calculado) C, 66,24; Hr 6,62; NF 3,36.
(Valor encontrado) C, 66,29; H, 6,50; N, 3,45.
(Segunda etapa) 7-lsopropilaminocarbonilnaltrexona
Uma solução de 7-etoxicarbonilnaltrexona obtida na primeiraetapa (200 mg, 0,484 mmol), isopropilamina (0,412 mL, 4,84 mmols) e trieti-lamina (0,202 mL, 1,45 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) foi agitada a180°C durante 45 minutos sob irradiação de microonda. Depois de resfriar atemperatura ambiente, 7 mL de 5 mol/L de ácido clorídrico foram adicionadoà mistura de reação, e agitação foi continuada a 70°C durante 20 minutos.Depois que a solução de reação foi resfriada, valor de pH foi ajustado para8,5 com amônia aquosa, seguida por extração com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com água, e secada, e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (cloro-fórmio: metanol = 99:1 a 94:6) para obter 140 mg do composto do título emuma produção de 68%.
RMN (300 MHz, d6-DMSO)
ô (0,12 - 0,15 (m, 2H), 0,44 - 0,53 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 1,02 (d,3H, J = 6,6 Hz), 1,08 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,41 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 1,85 (d,1H, J = 15,6 Hz), 2,04 - 2,62 (m, 8H), 3,04 (d, 1H, J = 18,6 Hz), 3,24 (m, 1H),3,96 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (d, 1H,J = 8,4Hz), 7,40 (br d, 1H,J = 7,2 Hz), 9,16 (s, 1H), 14,50 (s, 1H).
Análise elemental (C24H30N2O5 • 0.2H2O)
(Valor calculado) C, 67,02; H, 7,12; N, 6,51.
(Valor encontrado) C, 67,02; H, 7,20; N, 6,49.
[Exemplo 21
Preparação do Composto (1-44)
[Fórmula química 12]
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que Bn indica benzila, Me indica metila, Et indica etila, e Pr' indica iso-propila.
(Primeira etapa) 3-Q-benzil-7-etoxicarbonil-6-Q-metilnaltrexona
A uma solução de 3-0-benzil-7-etoxicarbonilnaltrexona descritana Literatura de Não Patente 2 (504 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (10 mL)foram adicionados sucessivamente 1,1'-azodicarbonilpiperidina (379 mg, 1,5mmol), tri-n-butilfosfina (370 uL, 1,5 mmol) e metanol (41 ul, 1 mmol), e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. A solução dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) paraobter o composto do título (421 mg, 81%) como óleo incolor.
1H RMN (CDCI3> ô ppm): 0,10 - 0,20 (m, 2H), 0,50 - 0,65 (m, 2H),0,88 (m, 1H), 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,15 - 2,80(m, 8H), 3,00 - 3,30 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,05 - 4,20 (m, 2H), 4,86 (bR s,1H), 5,15 (s, 2H), 5,18 (bR s, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,28-7,45 (m, 5H)
(Segunda etapa) 3-0-benzil-7-isoDropilaminocarbonil-6-0-metilnaltrexona
A uma solução misturada de 3-0-benzil-7-etoxicarbonil-6-0-metilnaltrexona obtida na primeira etapa (145 mg, 0,28 mmol) em metanol (6ml_) e dioxano (2 mL) foi adicionado um solução aquosa de hidróxido de po-tássio a 50% (2 mL), e a mistura foi agitada a 50°C durante 30 minutos. Asolução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e ajustada parapH=4 com 0,5M de uma solução de ácido cítrico aquosa, seguida por extra-ção com acetato de ètila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua, salmoura, secada com sulfato de sódio anidroso, e concentrada sobpressão reduzida. Ó resíduo cristalino resultante, 3-0-benzil-7-carboxi-6-0-metilnaltrexona foi empregado na próxima reação sem purificação. A umasolução do resíduo lacima em dimetilformamida (3 mL) foram adicionado su-cessivamente cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40mg, 0,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (27 mg, 0,2 mmol) e isopropilamina (16uL,„0,182_mmol).,_eja.mistura_foi.agitada.à temperatura ambiente durante 15horas. A solução de reação foi despejada em água e esta foi extraída comacetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, secada com sul-fato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio / me-tanol = 9/1) para obter o composto do título (39 mg, 44%) como uma espumaincolor.
1H RMN (CDCI3) ô ppm): 0,10 - 0,20 (m, 2H), 0,50 - 0,65 (m, 2H),0,88 (m, -1H), 1,13 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,58 (d, J =
11,4 Hz, 1H), 2,08 - 2,80 (m, 8H), 2,99 - 3,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (m,1H), 4,83 (bR s, 1H), 5,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,23 (bR s, 1H), 6,56 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 6H)(Terceira etapa) 7-lsopropilaminocarbonil-6-Q-metilnaltrexona
A uma solução de 3-0-benzil-7-isopropilaminocarbonil-6-0-metilnaltrexona obtida na segunda etapa (33 mg, 0,073 mmol) em tetraidro-furano (5 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (33 mg), e a mistura foiagitada durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução de rea-ção foi filtrada com Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (clo-rofórmio / metanol = 9/1) para obter o composto do título (13 mg, 41%) comouma espuma incolor.
1H RMN (CDCI3, ô ppm): 0,10 - 0,15 (m, 2H), 0,50 - 0,70 (m, 2H),0,85 (m, 1H), 1,12 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,66 (d, J =11,4 Hz, 1H), 2,06 - 2,80 (m, 8H), 3,00 - 3,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,05 (m,1H), 4,80 (bR s, 1H), 5,26 (bR s, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
[Exemplo 31
Fórmula química 13
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que Bn indica benzila, Me indica metila, e Et indica etila.
(Primeira etapa)
Uma solução do composto (1) (28,7 g, 57,0 mmols) em tetraidro-furano (250 ml_) foi resfriada a -10°C e à solução foram adicionados sucessi-vamente 1,1'-azodicarbonilpiperidina (21,6 g, 85,5 rnols), tri-n-butilfosfina(21,4 ml_, 85,5 mmols) e álcool de benzila (6,50 mL, 62,7 mmols), e a mistu-ra foi agitada à temperatura ambientedurante 6 horas e 45 minutos. A solu-ção de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (clo-rofórmio -» clorofórmio /metanol = 50/1) para obter quantitativamente o com-posto objetivo (2) (33,8 g) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (CDCI3, ô ppm): 0,10 - 0,20 (m, 2H), 0,50 - 0,65 (m, 2H),0,88 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 - 3,60 (m, 11H), 4,14 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,10 - 5,35 (m, 5H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz,1H), 7,15 -7,50 (m, 10H)
(Segunda etapa)
A uma solução misturada do composto (2) obtida na primeiraetapa (33,8 g, 57,0 mmols) em metanol (130 mL) e dioxano (43 ml_) foi adi-cionado uma solução aquosa de hidróxido de 4N-potássio (43 mL), e a mis-tura foi agitada a 50°C durante 14 horas e 35 minutos. A solução de reaçãofoi resfriada à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida, eo resíduo foi ajustado para pH = 3 a 4 com água gelada e ácido 2N-clorídrico, seguido por extração com uma solução misturada de acetato deetila e tetraidrofurano. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua, e salmoura, secada com sulfato de sódio anidroso, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi convertido em um pó com éter para obter ocomposto objetivo (3) (24,8 g, 77%) como um pó incolor.1H RMN (DMSO-de, ô ppm): 0,20 - 0,40 (m, 2H), 0,50 - 0,65 (m, 2H), 0,95 (m,1H), 1,30 - 3,60 (m, 11H), 5,00 - 5,25 (m, 5H), 5,39 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 -7,52 (m, 10H)
(Terceira etapa)
A uma solução do composto (3) obtida na segunda etapa (350mg, 0,619 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) foram adicionados sucessiva-mente cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (142 mg,0,743 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,743 mmoL), cloridrato de és-ter de metila de dimetilglicina (114 mg, 0,743 mmól)~ e N-metilmorfolina (82uL, 0,743 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante anóifé~~A sblüçãcTde reação foi despejada em água gelada e uma soluçãoãquõsã cie bicárbónãtõdè sÕ^ió^ãtüráda.segTíidã por extração com acetatode etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfatode sódio anidroso, e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol= 50/1) para obter o composto objetivo (4) (300 mg, 73%) como uma espu-ma amarela clara.
1H RMN (CDCI3, ô ppm): 0,08 - 0,20 (m, 2H), 0,50 - 0,60 (m, 2H),0,87 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,55 - 2,80 (m, 11H), 3,62 (s, 3H),4,85 (bR s,.1H), 5,13 - 5,40 (m, 5H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 10H), 7,94 (s, 1H)
(Quarta etapa)mg, 0,436 mmol) em metanol (4 ml_) foi adicionado hidróxido de paládio (60mg), seguido por agitação durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogê-nio. A solução de reação foi filtrada com Celita, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com hexano / acetato deetila para obter o composto objetivo (I-49) (181 mg, 86%) como cristais inco-lores.
1H RMN (DMSO-de, ô ppm): 0,10 - 0,20 (m, 2H), 0,40 - 0,57 (m,2H), 0,84 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,40 - 3,40 (m, 11H), 3,55 (s,3H), 4,72 (s, 1H), 4,77 (bR S, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,68 (bRs, 1H), 9,18 (bR s, 1H), 13,78 (bR s, 1H)
De acordo com o mesmo procedimento, outros compostos (I)podem ser sintetizados. Fórmulas estruturais e constantes físicas são mos-tradas abaixo.
A uma solução do composto (4) obtido na terceira etapa (290
Nas Tabelas, Me indica metila, Et indica etila, Pr' indica isopropi-Ia, e Ph indica fenila.
Além disso, nas Tabelas,
[Fórmula química 14]
<formula>formula see original document page 83</formula>Tabela 9
<table>table see original document page 84</column></row><table>Tabela 101
<table>table see original document page 85</column></row><table>Tabela 11
<table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 12
<table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 13
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 14
<table>table see original document page 89</column></row><table>Tabela 15
<table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela 16
<table>table see original document page 91</column></row><table>Tabela 17
<table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 8
<table>table see original document page 93</column></row><table>Tabela 19
<table>table see original document page 94</column></row><table>Tabela 20
<table>table see original document page 95</column></row><table>Tabela 21
<table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela 22
<table>table see original document page 97</column></row><table>Tabela 23
<table>table see original document page 98</column></row><table>Tabela 24
<table>table see original document page 99</column></row><table>Tabela 25
<table>table see original document page 100</column></row><table>Tabela 26
<table>table see original document page 101</column></row><table>Tabela 27
<table>table see original document page 102</column></row><table>Tabela 28
<table>table see original document page 103</column></row><table>Tabela 29
<table>table see original document page 104</column></row><table>Tabela 30
<table>table see original document page 105</column></row><table>Tabela 31
<table>table see original document page 106</column></row><table>Tabela 32
<table>table see original document page 107</column></row><table>Tabela 31
<table>table see original document page 108</column></row><table>Tabela 34
<table>table see original document page 109</column></row><table>Tabela 35
<table>table see original document page 110</column></row><table>Tabela 36
<table>table see original document page 111</column></row><table>Tabela 37
<table>table see original document page 112</column></row><table>Tabela 38
<table>table see original document page 113</column></row><table>Tabela 39
<table>table see original document page 114</column></row><table>Tabela 40
<table>table see original document page 115</column></row><table>Tabela 41
<table>table see original document page 116</column></row><table>Tabela 42
<table>table see original document page 117</column></row><table>Tabela 43
<table>table see original document page 118</column></row><table>Tabela 44
<table>table see original document page 119</column></row><table>Tabela 45
<table>table see original document page 120</column></row><table>Tabela 46
<table>table see original document page 121</column></row><table>Tabela 47
<table>table see original document page 122</column></row><table>Tabela 48
<table>table see original document page 123</column></row><table>Tabela 49
<table>table see original document page 124</column></row><table>Tabela 50
<table>table see original document page 125</column></row><table>Tabela 51
<table>table see original document page 126</column></row><table>Tabela 52
<table>table see original document page 127</column></row><table>Tabela 53
<table>table see original document page 128</column></row><table>Tabela 54
<table>table see original document page 129</column></row><table>Tabela 55
<table>table see original document page 130</column></row><table>Tabela 56
<table>table see original document page 131</column></row><table>Tabela 57
<table>table see original document page 132</column></row><table>tabela 58
<table>table see original document page 133</column></row><table>Tabela 59
<table>table see original document page 134</column></row><table>Tabela 60
<table>table see original document page 135</column></row><table>TABELA 61
<table>table see original document page 136</column></row><table>Tabela 62 <table>table see original document page 137</column></row><table>Tabela 63 <table>table see original document page 138</column></row><table>TABELA 64
<table>table see original document page 139</column></row><table>TABELA 65
<table>table see original document page 140</column></row><table>Tabela 66 <table>table see original document page 141</column></row><table>TABELA 67
<table>table see original document page 142</column></row><table>TABELA 68
<table>table see original document page 143</column></row><table>1 minuto; 10% [A]_90%[B]
1,8 minutos; 10% [A]_90%[B]
Condição, valores com símbolo ** seguem abaixo condições de medição
Coluna: Phenomenex Luna 5 u C18(2) 100A, tamanho 50 x 4,6 mm
Gradiente: 10% - 100%de Acetonitrilo linear durando 3,0 minutos em 3,0 mL/minuto
Exemplo de Teste 1: Ensaio de ligação de receptor opióide 5
1) Método de preparação de espécime de membrana para ensaio de ligação
Um cérebro de rato (Slc: SD) que foi armazenado a -80°C foiempregado. A um cérebro que foi pesado foi adicionada uma quantidade de20 vezes de tampão Tris-HCI a 10 mM resfriado com gelo (pH 7,0), e a mis-tura foi homogeneizada (25000 rpm, 30 segundos) com Histocolon (NITI-ON), e centrifugada em 36600 x g durante 20 minutos. Ao pélete resultantefoi adicionado 15 ml do mesmo tampão, e a mistura foi tratada com Histoco-lon similarmente, e centrifugada. Este trabalho de lavagem foi executadoduas vezes. Após centrifugação, ao pélete resultante foi adicionado 15 mLde um tampão de Tris-HCI a 50 mM (pH 7,4), e isto foi tratado com Histoco-lon, e finalmente ressuspenso em uma quantidade de 10 vezes do mesmotampão, que foi empregado como uma fração de membrana crua (Life Sei.48, 111-116, 1991), O espécime de membrana preparada foi congelada earmazenada a -80°C, e a um ensaio, a espécime foi rapidamente desconge-lada, e diluída a aproximadamente 900 ug/mL com um tampão de Tris-HCI a50 mM (pH 7,4) depois da centrifugação e tratamento de Histocolon, e foiempregado em uma experiência. Para medição de uma concentração deproteína do espécime de membrana, o Kit de Ensaio de Proteína Micro BCA(PIERCE) foi empregado.
2) Método de ensaio de ligação de receptor 5 e análise de dados
A uma solução de 10 pi do composto de teste diluído na fase de10 vezes foram adicionados 10 ul de [3H]-DADLE a 3 nM final (51,5 Ci/mmol:PerkinElmer) como um ligando. Em um tubo foi colocado 480 ul de uma fra-ção de membrana de cérebro de rato aos quais cloreto de colina a 100 mM,MnCI2 a 3 mM e DAMGO a 100 nM foram adicionados, e esta foram incuba-dos a 25°C durante 2 horas. Após a incubação, esta foi filtrada por sucçãocom um filtro Whatman GF/C que foi pré-tratado com polietilenoimina a0,5%, e lavada com 2,5 mL de um tampão de Tris-HCI a 10 mM resfriadocom gelo (pH 7,4) quatro vezes. Após lavagem, o filtrado foi transferido paraum minifrasco para contagem de cintilação líquida, 5 mL de um cintilador(Cleasol I) foram adicionados, este foi deixada descansar durante a noite, ea radioatividade foi medida durante 3 minutos com um contador de cintilaçãolíquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD). DMSO foi empregado para ligaçãototal (Ligado total: TB) para análise de dados, e levalorfano a 20 uM foi em-pregado para ligação não específica (Ligado não específico: NB), e um valorde Ki do composto de teste foi calculado empregando um valor de KD (2,93NM) obtido com antecedência por análise plotagem de Scatchard.
Os resultados são mostrados na Tabela 69.
TABELA 69
<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>
A partir dos resultados acima, observa-se que o compostos (I)tem uma afinidade quanto um receptor de opióide ô.
Exemplo de Teste 2: Ensaio de ligação para o receptor de opióide u1) Método de preparação de espécime de membrana para ensaio de ligação
Um cérebro de rato (Slc: SD) que foi armazenado a -80°C foiempregado. A um cérebro que foi pesado foi adicionado uma quantidade de20 vezes de tampão de Tris-HCI a 10 mM resfriada com gelo (pH 7,0), a mis-tura foi homogeneizada (25000 rpm, 30 segundos) com Histocolon (NITI-ON), e centrifugada a 36600 x g durante 20 minutos. Ao pélete resultante foiadicionado 15 ml do mesmo tampão, e a mistura foi tratada com Histocolonsimilarmente, e centrifugada. Este trabalho de lavagem foi executado duasvezes. Após centrifugaçlão, ao pélete resultante foram adicionados 15 mL deum tampão de Tris-HCI a 50 mM, (pH 7,4), esta foi tratada com Histocolon, efoi finalmente ressuspensa em uma quantidade de 10 vezes do mesmo tam-pão, que foi empregado como uma fração de membrana crua (Life Sei. 48,111-116, 1991). O espécime de membrana preparado foi congelado e arma-zenado a -80°C, e a um teste, o espécime foi rapidamente descongelado, ediluído a cerca de 900 ug/mL com um tampão de Tris-HCI a 50 mM (pH 7,4)depois da centrifugação e tratamento de Histocolon, e foi empregado emuma experiência. Para medição de uma concentração de proteína do espé-cime de membrana, K/f de ensaio de Proteína Micro BCA (PIERCE) foi em-pregado.2) Método de ensaio de ligação de receptor u e análise de dados
A uma solução de 10 pl do composto de teste diluído na fase de10 vezes foram adicionados 10 pl de de [3H]-DAMGO a 2nM final (51,5Ci/mmol: PerkinElmer) como um ligando, além disso, 480 ul de uma fraçãode membrana de cérebro de rato foram colocados em um tubo, e isto foi in-cubado a 25°C durante 2 horas. Após incubação, isto foi filtrado por sucçãocom um filtro Whatman GF/C que foi pré-tratado com polietilenoimina a0,5%, e lavado com 2,5 ml_ de um tampão de Tris-HCI a 10 mM resfriadocom gelo (pH 7,4) quatro vezes. Após lavagem, o filtrado foi transferido paraum minifrasco para contagem de cintilação líquida, 5 ml_ de um cintilador(Cleasol I) foram adicionados, e este foi deixado descansar durante a noite,e a radioatividade foi medida durante 3 minutos com um contador de cintila-ção líquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD). DMSO foi empregado para liga-ção total (Ligado total: TB) para análise de dados, e 20 levalorfano a 20 uMfoi empregado para ligação não específica (Ligado não específico: NB), e umvalor de Ki do composto de teste foi calculado empregando o valor de KD(1,72 nM) obtido com antecedência por análise de plotagem de Scatchard(Anal. Biochem. 107(1), 220-239, 1980).
Resultados são mostrados na Tabela 70.
TABELA 70
<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplo de Teste 3: Ensaio de transporte de pó de carbono de camundonqo
1) Preparação da dieta de teste (pó de carbono)
Empregando uma solução aquosa de goma arábica a 10% empeso/volume, uma solução de carbono ativo a 5 % em peso/volume foi pre-parada, a qual foi empregada como uma dieta de teste.
2) Animal
Um camundongo macho da linhagem de ddY (5 a 6 semanas deidade) foi empregado. O camundongo ficou em jejum de aproximadamente20 horas ou mais antes do início do ensaio, e água foi fornecida à vontade.
3) Composto de teste e meio
O composto de teste foi dissolvida em um solvente (DMA-A/Solutol/meglumina a 5% = 15/15/70).
DMAA: N,N-dimetilacetamida
Solutol: Solutol (marca comercial registrada) HS15
Meglumina: D(-)-N-metilglucamina
Cloridrato de morfina foi dissolvido em uma salina fisiológica. Ocomposto de teste, o solvente acima e morfina foram todos administradosem uma quantidade líquida de 10 mL/kg.4) Método de ensaio
O composto de teste 3 mg/kg (grupo de administração de com-posto de teste) ou o solvente (grupo de administração de solvente) foramsubcutaneamente administrados e, depois de 15 minutos, quantidade de 3mg/kg de morfina foi administrada para todos os grupos. Como um grupo decontrole, o solvente foi subcutaneamente administrado e, depois de 15 minu-tos, uma salina fisiológica foi administrada.
A dieta de teste 10 mUkg foi oralmente administrada a 15 minu-tos depois da administração de morfina. A trinta minutos depois da adminis-tração da dieta de teste (60 minutos depois da administração da substânciade teste), todos os camundongos foram isolados do esôfago até uma parteileocecal próxima a uma parte da cárdia do estômago. Uma distância da par-te pilórica do estômago até uma parte ileocecal (tamanho natural do intestinodelgado) e uma distância até um pó de carbono alcançando a parte frontal(distância de movimento de pó de carbono) foram medidas. A atividade an-tagonística no transporte de pó de carbono da atividade inibidora por morfinafoi calculada como MPE (%) empregando-se a equação seguinte. Os resul-tados são mostrados na Tabela 71.
Taxa de transporte (%) = (distância de movimento de pó de carbono) / tama-nho natural do intestino delgado (cm)) x (100
M.P.E. (%) = {(taxa de transporte no intestino delgado (%) de cada indivíduodo grupo de administração do composto de teste - taxa de transporte no in-testino delgado média (%) do grupo de administração do solvente) / (taxa detransporte no intestino delgado média (%) do grupo de controle - taxa detransporte de intestino delgado média (%) do grupo de administração de sol-vente)} x 100
<table>table see original document page 149</column></row><table>Composto de teste Ki (nM)
<table>table see original document page 150</column></row><table>
Exemplo de Formulação 1
Um grânulo contendo os ingredientes seguintes é preparado.Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 10 mg
<table>table see original document page 150</column></row><table>
O composto representado pela fórmula (I) e lactose são passa-dos através de uma peneira de 60 mesh. Amido de milho é passado atravésde uma peneira de 120 mesh. Estes são misturados com um misturador dotipo V. A um pó misturado é adicionado uma solução aquosa de HPC-L (hi-droxipropilcelulose de viscosidade inferior), os materiais são misturados,granulados (granulação por extrusão, diâmetro de poro 0,5 a 1 mm), e seca-dos. O grânulo seco resultante é passado através de uma peneira empre-gando uma peneira de vibração (12/60 mesh) para obter um grânulo.Exemplo de Formulação 2
Um grânulo para enchimento em uma cápsula contendo os se-guintes ingredientes é preparado.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 15 mg
Lactose 90 mg
Amido de milho 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
O composto representado pela fórmula (I) e lactose são passa-dos através de uma peneira de 60 mesh. Amido de milho é passado atravésde uma peneira de 120 mesh. Estes são misturados, a um pó misturado éadicionada uma solução de HPC-L, os materiais são misturados, granulados,e secados. O grânulo seco resultante é ajustado quanto ao tamanho, 150 mgdo qual são colocados em uma cápsula de gelatina dura número 4.
Exemplo de Formulação 3
Um comprimido contendo os seguintes ingredientes é preparado.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 10 mg
Lactose 90 mg
Celulose microcristalina 30 mg
CMC-Na 15 mg
Estearato de maqnésio_5 mg
150 mg
O composto representado pela fórmula (I), lactose, celulose mi-crocristalina, CMC-NA (sal de sódio de carboximetilcelulose) são passadoatravés de uma peneira de 60 mesh, e misturados. Em um pó misturado émisturado estearato de magnésio para obter um pó misturado por formaçãode comprimidos. O pó misturado presente é comprimido para obter 150 mgde um comprimido.
Exemplo de Formulação 4
Os ingredientes seguintes são aquecidos, misturados, e esterili-zados para obter um injetável.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 3 mg
Tensoativo não iônico 15 mg
Água purificada para injeção 1 mg
[Aplicabilidade industrial]
A presente invenção é útil como um agente para aliviar um efeitocolateral tal como êmese, vômito e/ou constipação.

Claims (13)

1. Composto representado pela fórmula (I):[Fórmula química 1]<formula>formula see original document page 153</formula>em que R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila inferi-or opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída,alquinila inferior opcionalmente substituída, alquilsulfonila inferior opcional-mente substituída, acila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmen-te substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, arilsulfonilaopcionalmente substituída, ou R1 e R2 são considerados juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo opcional-mente substituído;R3 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituí-da, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquil-tio inferior opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, car-bamoíla opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, acilóxiopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou um grupo he-terocíclico opcionalmente substituído;um grupo representado pela fórmula:[Fórmula química 2]<formula>formula see original document page 153</formula>r3 pode serem que o anel A e anel B são cada qual independentemente heterociclo con-tendo nitrogênio opcionalmente substituído opcionalmente contendo átomode nitrogênio adicional, átomo de oxigênio, e/ou átomo de enxofre no anel;a linha rompida indica a presença ou a ausência de uma ligação;quando à linha rompida indicar a presença de uma ligação, p é 0;quando uma linha rompida indica a ausência de uma ligação, p é 1;Ra é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, al-quenila inferior opcionalmente substituída, ou alquinila inferior opcionalmentesubstituída;e RD é hidrogênio ou oxo;R4 é hidrogênio ou alquila inferior;R5 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquil de alquila inferior oualquenila inferior,ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hi-dróxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é ami-no opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou umsolvato do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior, R2 é alquila inferior opcional-mente substituída, fenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional-mente substituída, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, eR5 é ciclopropilmetila,ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
5. Composição farmacêutica contendo um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, ou um solvato do mesmo.
6. Composição tendo uma atividade antagonística de receptor deopióide contendo um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato domesmo.
7. Composição para tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ouconstipaçao contendo um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, or um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvatodo mesmo.
8. Composição para aliviar e/ou prevenir um efeito colateral in-duzido por um composto tendo atividade agonística de receptor de opióidecontendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
9. Agente para tratar e/ou prevenir um efeito colateral como defi-nido na reivindicação 8, em que o efeito colateral é êmese, vômito e/ouconstipaçao.
10. Composição para o tratamento e/ou prevenção como defini-do na reivindicação 8 ou 9, em que o composto tendo a atividade agonísticade receptor opióide é morfina, oxicodona, ou um sal farmaceuticamente acei-tável, ou um solvato dos mesmos.
11. Emprego do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato domesmo, para preparação de uma composição farmacêutica para tratar e/ouprevenir êmese, vômito e/ou constipaçao.
12. Método para tratar e/ou prevenir êmese, vômito e/ou consti-paçao, compreendendo administração do composto como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável,ou um solvato do mesmo.
13. Composição para analgésico contendoum composto tendo uma atividade agonística de receptor de o-pióide,e uma quantidade eficaz de composto como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável,ou um solvato do mesmo, para aliviar e/ou prevenir um efeito colateral indu-zido por administração do composto tendo uma atividade agonística de re-ceptor de opióide.
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