BRPI0610423A2 - sais de mono-lisina de compostos de azol - Google Patents

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Susanne Kiau
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Abstract

São fornecidos sais de mono-usina de composto de triazol tendo um grupo hidróxi secundário ou terciário. Mais particularmente, os novos compostos de sal de mono-lisina de triazol solúveis em água antifúngicos, ou solvatos dos mesmos, são fornecidos com a seguinte fórmula geral I: onde A na fórmula I representa a porção não-hidróxi de um composto de triazol antifúngico do tipo contendo um grupo hidroxila secundário ou terciário. R e R1na fórmula I podem ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de um a seis átomos de carbono. O novos composto de azol solúveis em água são úteis para o tratamento de infecções fúngicas e podem ser administrados por via oral, tópica e parenteral.

Description

"SAIS DE MONO-LISINA DE COMPOSTOS DE AZOL"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a novos compostosde azol solúveis em água que são úteis para o tratamento de,por exemplo, infecções fúngicas sistêmicas graves e que sejaadequado para administração por via oral, tópica e parente-ral. Mais especificamente, a presente invenção diz respeitoa novos fármacos de sais solúveis em água que tenham a fór-mula geral I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Na fórmula I, cada um de R e R1 é um hidrogênio ouum grupo alquila (Ci-C6) , e A é a porção não-hidróxi de umcomposto de triazol antifúngico do tipo que contêm um grupohidróxi secundário ou terciário. A presente invenção incluitambém compostos solvatos aceitáveis dos compostos sal defórmula I, métodos de uso e processos de produção do mesmo.
Antecedentes da Técnica
Os compostos de triazol antifúngicos são conheci-dos na técnica. Das várias classes conhecidas, uma classepotente particularmente contém um grupo hidroxila terciário.Por exemplo, a Patente US n° 5.648.372 divulga que o compos-to de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-{1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol tem atividadeantifúngica. Os compostos da Patente US n° 5.648.372 encon-No entanto, a utilidade desta classe de compostosé limitada pela baixa hidrossolubilidade. Por exemplo, a so-lubilidade do referido composto de triazol em água a pH de6,8 é de 0,0006 mg/mL. Isto dificulta enormemente o desen-volvimento de formas farmacêuticas parenterais adequadas.
Um método de resolver este problema é divulgado noPedido de Patente Européia n° 829478, onde a hidrossolubili-dade de um agente antifúngico azol é aumentada anexando umaminoácido ligado à porção azol da molécula (como mostradoabaixo) .
Alternativamente, WO 97/28169 revela que uma fra-ção fosfato pode ser ligada diretamente à porção hidroxilaterciária do composto antifúngico, por exemplo, o compostocom a fórmula indicada abaixo,
Por outro lado, a Patente US n° 5.707.977 e WO95/19983 divulgam fármacos solúveis em água que tenham afórmula geral mostrada abaixo.
Na fórmula acima, X é OP(O) (OH)2 ou de uma ésterfacilmente hidrolisável OCÍORNE^R2.
Em contraste, WO 95/17407 divulga fármacos de azolsolúveis em água de fórmula geral mostrada abaixo.Na fórmula acima, X é P(P)(OH)2, C (O) - (CHR1) n-OP(O) (OH)2 ou C (O) - (CHR1) n- (OCHR1CHR1) mOR2 .
Outros compostos de azol têm sido propostos. Porexemplo, WO 96/38443 divulga farmacos de azol solúveis emágua de fórmula geral mostrada abaixo.
A patente US n° 5.883.097 divulga farmacos de azolde aminoácidos solúveis em água, como o éster de glicina,conforme mostrado abaixo.
A introdução da fração fosfonoximetila em farmacoscontendo hidroxila é divulgada como um método para prepararfarmacos solúveis em água de farmacos contendo hidroxila.
O Pedido de Patente Européia n° 604910 divulga de-rivados de fosfonoximetila taxano de fórmula geral, comomostrado a seguir.<formula>formula see original document page 6</formula>
Na fórmula acima, pelo menos um de R11 , R2", R3' ,R6' ou R7' é OCH2OP(0) (OH)2. 0 Pedido de Patente Européia n°639577 divulga derivados de fosfonoximetila taxano de fórmu-la t- [0CH2 (0CH2) mOP (0) (OH) 2]m/ onde T na fórmula é uma fraçãotaxano que apresenta no átomo de carbono C13 um grupo subs-tituído 3-amino-2-hidroxipropanoilóxi, n é 1, 2 ou 3, m ézero ou um número inteiro de 1 a 6, inclusive.
WO 99/38873 divulga os pró-fármacos de 0-fosfonoximetil éter de um abridor de canais de potássio dediaril 1,3,4-oxadiazolona.
Golik, J. et al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, Vol. 6, pág. 1837-1842 (1996) divulga novos fárma-cos solúveis em água de paclitaxel, como mostrado abaixo.
A patente US n° . 6.362.172 divulga fármacos de a-zol solúveis em água que tenham a fórmula geral mostrada a-baixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>Na fórmula acima, A é a porção não-hidróxi de umcomposto de triazol antifúngico do tipo que contêm um grupohidróxi secundário ou terciário, R e R1, são cada um inde-pendentemente, hidrogênio ou alquila (Ci-C6) .
No entanto, os fármacos da Patente US n° 6.362.172não podem ser facilmente utilizados para a administração o-ral.
Divulgação da Invenção
Foi descoberto que de os sais de mono-lisina decompostos de fosfato anti-fúngicos de triazol contendo umgrupo hidroxila secundário ou terciário, incluindo diidrogê-nio fosfato ({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila,tem inesperadamente propriedades superiores aos anteriormen-te divulgados. Especificamente, a presente invenção refere-se a sais de mono-lisina dos compostos, ou solvatos aceitá-vel dos mesmos, de fórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Na fórmula I, cada um de R e R1 é um átomo de hi-drogênio ou um grupo alquila (Ci-C6) , de preferência um ouambos são hidrogênio. Também na fórmula I, A representa aporção não-hidróxi de um sal de composto de triazol antifún-gico do tipo que contêm um grupo hidróxi secundário ou ter-ciário.
São preferidos entre os compostos de fórmula I a-queles onde A representa a porção não-hidróxi de um compostode triazol antifúngico do tipo que contêm um grupo hidróxiterciário.
Em uma outra modalidade dos compostos de sal dotipo acima, A pode ser a fórmula (i):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Onde R3 da fórmula (i) representa um grupo fenilasubstituído por um ou mais (de preferência 1-3) átomos dehalogenio; R4 representa um hidrogênio ou metila (CH3) ; R5representa um hidrogênio, ou em conjunto com R4 pode repre-sentar =CH2; R6 representa um anel de 5 a 6 membros contendonitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos selecionados de um halogenio, =0, CH=CH-(CeH4) -OCH2CF2CHF2, e uma fenila substituída por um ou mais gruposselecionados de CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituídapor um ou mais grupos selecionados de um halogenio e metil-pirazolila.
Quando R6 representa um heterociclico contendo ni-trogênio, tais exemplos incluem triazolila, pirimidinila, etiazolila, onde cada anel é opcionalmente substituído por umou mais grupos selecionados de um grupo consistindo em umhalogenio, =0, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, e uma fenila substi-tuida por um ou mais grupos selecionados de um grupo consis-tindo em CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituída por umou mais grupos selecionados de um grupo consistindo em umhalogênio e metilpirazolila. Os exemplos de A incluem, masnão estão limitados a, o seguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
Desses compostos específicos acima, as seguintesmodalidades são preferidas:A modalidade mais preferida do composto de sal dmono-lisina de fórmula I possui a estrutura conforme mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 11</formula>
As formas de solvato do sal de compostos•de fórmula I também são modalidades adicionais da presente invençãoAlém da aplicação da presente invenção a estrutu-ras contendo um álcool terciário, também deve ser entendidoque esta descoberta pode ser aplicada aos ingredientes anti-fúngicos que contêm álcoois secundários. Alguns exemplos daporção não-hidróxi de sal de compostos de triazol antifúngi-cos do tipo que contêm um grupo hidróxi secundário incluem,mas não estão limitados a, o seguinte:
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra as propriedades de absorção deumidade de solvato de di-lisina etanol (2R,3R)-3- (4- (4-cianofenil) tiazol-2-il) -2- (2,4-difluorfenil)-1-(1H-1, 2, 4-triazol-l-il)-2-[(diidrogênio fosfonoxi)metoxi]butano.
A Figura 2 mostra as propriedades de absorção deumidade de solvato de etanol de mono-lisina de diidrogêniofosfato de ((2R,3R)-3-(4- (4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 3 mostra as propriedades de absorção deumidade de solvato de álcool isopropilico de mono-lisina dediidrogênio fosfato de ( {2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-il) butan-2-iloxi)metila.
A Figura 4 mostra as propriedades de absorção deumidade de solvato de sal de mono-lisina em relação a um salde di-lisina.A Figura 5 é um gráfico para os dados da difraçãode raios X de pó (PXRD) obtidos para o etanol de mono-lisinade diidrogênio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil) tia-zol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(lff-1,2,4-triazol-l-il) bu-tan-2-iloxi)metila.
As Figuras 6A a 6C são gráficos pertinentes aosdados de RMN para o etanol de mono-lisina de diidrogêniofosfato de ((2R,3R)-3-(4- (4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(lfl-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 7 é uma curva de varredura calorimétricadiferencial (DSC) o mono-lisina etanol diidrogênio fosfatode ({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 8 é uma curva de análise térmica gravimé-trica (TGA) para o etanol de mono-lisina diidrogênio fosfatode ({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 9 é um gráfico para os dados obtidos dePXRD para o álcool isopropilico: de mono-lisina de diidrogê-nio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-il) butan-2-iloxi)metila.
A Figura 10 é uma curva DSC para o isopropil álco-ol de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-( 4-cianof enil) tiazol-2-il) -2- (2, 4-difluorfenil) -1- (lff-1, 2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 11 é uma curva TGA para o álcool isopro-pilico de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ( (2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil) tiazol-2-il) -2- (2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 12 é um gráfico para os dados obtidos dePXRD para o álcool n-propilico de mono-lisina de diidrogêniofosfato de ( (2R,3R) -3- (4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorfenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 13 é uma curva DSC para o álcool n-propilico de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil) -1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
A Figura 14 é uma curva TGA para o álcool n-propilico de mono-lisina de diidrogênio fosfato de {{2R,3R)~3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il) -2-(2,4-difluorfenil)-1-{1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila.
Melhor Modo para a Condução da Invenção
Os compostos de sal de mono-lisina de fórmula ge-ral funcionam como "pró-fármacos" quando administrado in vi-vo, sendo convertido ao- azol biologicamente ativo pai napresença de fosfatase alcalina. Além disso, o composto desal de mono-lisina de fórmula geral I tem inesperadamentemelhor estabilidade fisica com baixa higroscopicidade, o queleva a uma melhor manipulação durante a produção, mantendoao mesmo tempo solubilidade adequada, tornando os pró-fármacos adequados para uso por via oral, tópica e parente-ral.
Os compostos de- sal de mono-lisina da presente in-venção podem ser hidcamundongos, solvatos ou não-solvatos.Estruturas cristalinas de várias formas isoestruturais desolvato também são possíveis. Por exemplo, tais formas desolvato incluem aqueles derivados de água, etanol, metanol,álcool isopropílico e álcool n-propílico. Além disso, os po-limorfos cristalinos do sal de mono-lisina ou solvatos dosmesmos da presente invenção também são possíveis.
Preferíveis são os solvatos destes compostos quan-do A é:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que o primeiro destes compostos é o mais prefe-rido.
Os sais de mono-lisina da presente invenção podemser obtido como sólidos cristalinos de alta pureza com ines-peradamente boa solubilidade e baixa higroscopicidade, o queleva a uma melhora da manipulação em comparação com os saisde di-lisina dos mesmos compostos. Por exemplo, o sal de mo-no-lisina da presente invenção pode ser um sal cristalizadode diidrogênio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil) tia-zol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(li[iota]-1,2,4-triazol-l-il ) butan-2-iloxi ) metila .
Como usado aqui "alquila (Ci-C6) " refere-se a umgrupo alifático saturado de cadeia linear ou ramificada com1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, s-butila e t-butila, n-pentila, n-hexila, etc.
O termo "halogênio", como usado aqui inclui cloro,-bromo, flúor e iodo, preferencialmente cloro ou flúor, emais preferencialmente flúor.
Como referido, cada um de R e R1 de fórmula I podeser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de um aseis átomos de carbono em comprimento. Por exemplo, R e/ouR1 pode ser um grupo metila ou etila. De preferência, cadaum de R e R1 de fórmula I representa hidrogênio.
Além disso, R3-R6 da fórmula (i)podem ser váriospossíveis substituintes. Em uma modalidade, o sal de mono-lisina ou solvato do mesmo tem R3 sendo 2, 4-difluorfenila.Em outra modalidade, R4 do sal de mono-lisina ou solvato domesmo é metila quando R5 é um átomo de hidrogênio. Em aindauma outra modalidade, R6 da fórmula (i) é 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ila .
Uma-outra modalidade da presente invenção é um salde mono-lisina de diidrogênio fosfato de ( (2f?,3f?) —3 — {4 — (4 —cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1, 2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila, ou um solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo, como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os sais de mono-lisina e solvatos da presente in-venção podem ser em forma cristalina, e utilizados na compo-sição de produtos farmacêuticos sob a forma de comprimidos,cápsulas, em pó, em solução, suspensão, emulsão, pomada, lo-ção, creme ou aspersão. Por exemplo, um fármaco pode incluiro solvato de etanol cristalino do composto de sal de mono-lisina:.
Além disso, o sal de mono-lisina ou solvato defórmula I surpreendentemente mantém a sua solubilidade aquo-sa em relação a forma sal de di-lisina, e tem melhorado i-nesperadamente devido à baixa higroscopicidade, o que lhepermite ser utilizado para a administração oral, bem comoadministração parenteral.
Além disso, os sais de mono-lisina e solvatos dosmesmos' apresentam manipulação melhorada durante a fabricaçãoe compactação (comportamento de compressão) em relação aossais de di-lisina, e são, portanto, adequados para formasfarmacêuticas sólidas (ou seja, um comprimido). Verificou-seque o sal de mono-lisina tem um indice de coesão inferior emcomparação com a forma sal de di-lisina semelhante e indicede coesão em relação ao composto pai (ou seja, Ravuconazol).Os sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos também apresen-tam maior e densidade volumétrica e aparente tipo tab quandocomparado com a forma di-lisina. Assim, a forma de mono-lisina é viável para a compactação (em comprimidos) , temcarga de fármacos reduzida, e tem a vantagem de menor sensi-bilidade às condições de alta umidade (com ou sem revesti-mento) versus a forma di-lisina. Além disso, os sais de mo-no-lisina e solvatos dos mesmos são estáveis em solução(tanto como uma substância fármaco como em formulação) , po-dem ser isolados em forma cristalina e são facilmente con-vertidos para o fármaco in vivo.
0 sal de mono-lisina e o solvato do mesmo tambémapresentam melhor estabilidade em estado sólido. A estabili-dade em estado sólido aqui significa a estabilidade de APIsob condições de conservação ambiente e/ou aceleradas. Porexemplo, o sal de mono-lisina e solvato do mesmo tem melhormanipulação, com menor absorção de umidade (e sua extensão),em comparação com a di-lisina. Essas propriedades tambémconduzem a uma melhor manipulação e estabilidade a longoprazo (baixa umidade; menor degradação; etc).
0 comportamento de umidade da absorção de sal demono-lisina ou solvato do mesmo é comparável ao dos saiscorrespondentes de di-lisina ou solvato mesmo, em valores RHinferiores (por exemplo, 0% até 50% RH), mas é muito surpre-endentemente inferior a maior valores RH acima de 50% RH(por exemplo, mudança de peso de 2 a 3% em RH 60% para raono-etanolato de mono-lisina em relação a mudança de peso de 10%para monoetanolato de di-lisina). Comparado com o di-lisinasal de compostos, a composto de sal de mono-lisina tem me-lhorado inesperadamente manipulação e a absorção de umidadeem alta umidade relativa e em altas temperaturas como podeser visto nas Figuras 1-4.
A Figura 1 mostra o absorção de umidade de solvatoetanol de di-lisina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorfenil)-1-{1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(diidro-gênio fosfonoxi) metoxi] butano. Mudança de peso (eixo y)versus umidade relativa (eixo x) é demonstrada, onde a ad-sorção é demonstrada por -o- e a dessorção por
A Figura 2 mostra absorção de umidade de etanol demono-lisina diidrogênio fosfato de ( (2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2- (2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila, onde a mudança de peso (eixo y) versusumidade relativa (eixo x) é demonstrada, onde a adsorção édemonstrada por -o- e a dessorção por
A Figura 3 mostra absorção de umidade de solvatode álcool isopropilico de mono-lisina diidrogênio fosfato de((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1- {1H-1, 2, 4-triazol-l-il) butan-2-iloxi) metila, onde a mudan-ça de peso (eixo y) versus umidade relativa (eixo x) é de-monstrada, onde a adsorção é demonstrada por -o- e a dessor-ção porA Figura 4 mostra dados de absorção de umidade en-tre sal de mono-lisina comparada a forma di-lisina (tambémconhecida como bis-lisina), onde a mudança de peso (eixo y)versus umidade relativa (eixo x) é demonstrada, a forma di-lisina representada por e a forma mono-lisina represen-tada por -A-.
A Figura 5 apresenta a overlay de PXRD de sulfatode etanol de mono-lisina diidrogênio fosfato de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil) tiazol-2-il) -2- (2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila (exemplo 1), simula-da de estrutura cristalina única versus que foi experimen-talmente coletado da amostra.
As Figuras 6A-6C apresenta os dados de ressonânciamagnética nuclear para o exemplo 1. A Fig. 6A apresenta osdados H-l RMN; a Fig. 6B apresenta os dados F-19 RMN; e aFig. 6C apresenta os dados P-31 RMN.
A Figura 7 é uma curva DSC para o exemplo 1, ondeo fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é oeixo x.
A Figura 8 é uma curva TGA para o exemplo 1 (peso(%) para o eixo y; a temperatura (°C) para o eixo x).
A Figura 9 apresenta o overlay de PXRD de solvatode álcool isopropilico de mono-lisina de diidrogênio fosfatode ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila (Exemplo 5),simulada de estrutura cristalina única versus que foi expe-rimentalmente coletado da amostra.A Figura 10 é uma curva DSC para o exemplo 5, ondeo fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é oeixo x.
A Figura 11 é uma curva TGA para o exemplo 5 (peso(%) para o eixo y; a temperatura (°C) para o eixo x).
A Figura 12 apresenta o overlay de PXRD de solvatode n-propil de mono-lisina de diidrogênio fosfato de((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H1,2,4-triazol-l-il) butan-2-iloxi) metila (Exemplo [be-ta]), simulada de estrutura cristalina única versus que foiexperimentalmente coletado da amostra.
A Figura 13 é uma curva DSC para o exemplo 6, ondeo fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é oeixo x.
A Figura 14 é uma curva TGA para o exemplo 6 (peso(%) para o eixo y; a temperatura (°C) para o eixo x).
Os sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos dapresente invenção podem ser produzidos através do seguinteesquema reacional geral. Neste método, A representa a porçãonão-hidróxi de um composto de triazol antifúngico do tipoque contêm um grupo hidroxila secundário ou terciário, Prrepresenta um grupo convencional hidróxi-protetor, tais comot-butila, benzila ou alila, e R e R1 são, cada um, indepen-dentemente hidrogênio ou um grupo alquila (Ci-Cõ) • Mais pre-ferivelmente, R e R1 são ambos hidrogênio.<formula>formula see original document page 23</formula>
Para definir o método, o antifúngico pai de inte-resse, II, é convertido para o fosfato éster intermediárioIV (o primeiro intermediário) , por O-alquilação com cloretointermediário III, na presença de uma base adequado. A baseadequada pode ser hidreto de sódio, hidreto de potássio, a-mida de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio,di(trimetilsilil)amida de sódio, di(trimetilsilil)amida depotássio, ou uma combinação das mesmas, tais como hidreto desódio acrescido de di(Trimetilsilil)amida de sódio. Esta e-tapa reacional pode ser realizada em um solvente orgânicoinerte, como tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, metilt-butil-éter, dietil éter ou dimetilacetamida, a uma tempe-ratura de cerca de 0o a 50°C, de preferência mais de cercade 20° a 40°C, e de preferência mais de cerca de 40°C. A ba-se mais preferível é hidreto de sódio e o solvente mais pre-ferido é tetraidrofurano. R mais preferível é hidrogênio e,o mais preferido R1 é também hidrogênio.
O éster fosfato intermediário IV é então submetidoa uma etapa de desproteção convencional para remover a pro-teção grupos hidroxila-Pr e, em seguida, formando o (segun-do) intermediário de fórmula V (veja T.W. Greene et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son(1991); incorporado aqui por referênica). Os reagentes uti-lizados em tais etapas dependerão do grupo especial hidroxi-la-protetor utilizado, mas será bem conhecido por aquelesversados na técnica. 0 grupo hidróxi-protetor mais preferí-vel é o grupo t-butila. Que podem ser removidos com ácidotrifluoracético, ácido clorídrico ou ácido fórmico, de iner-tes solvente orgânico. Os inertes solventes orgânico podeser, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, metil-benzeno ou trifluormetil benzeno. No caso da etapa de des-proteção preferida com o butil éster di-terciário, que épreferida para fazer a etapa de desproteção em ácido triflu-oracético em cloreto de metileno, a uma temperatura de cercade 0 ° a 40°C, a temperatura mais preferível é de cerca de0-5°C.
O produto intermediário V pode, então, ser recupe-rado e purificado por processos convencionais, como a croma-tografia de coluna de fase reversa C-18 ou extração com sol-vente. O produto intermediário V pode ser, naturalmente,convertido por meios convencionais a um sal farmaceuticamen-te aceitável, como descrito acima. O produto intermediário Vé, então, misturado com uma lisina para obter a fonte de salde mono-lisina da presente invenção.
Especificamente, o produto intermediário V é dis-solvido em um solvente (por exemplo, álcool menor) para for-mar a solução de ácido livre. Então, a solução de ácido li-vre (contendo produtos intermediários V) é aquecida e trata-da com uma solução aquosa de lisina (ou seja, L-lisina), on-de o pH é ajustado para ser entre cerca de 3,5 e cerca de6,0, de preferência entre cerca de 4,2, e cerca de 5,5, paraobter o produto final I. A variação restrita de pH ajuda emobter o sal puro de mono-lisina de fórmula I, sem contamina-ção da produção do sal de di-lisina.
<formula>formula see original document page 25</formula>
A utilização do reagente purificado III resulta emteores muito baixos de intermediário IV (cerca de 10-35%rendimento) na reação acima, resultando em baixo rendimentogeral do produto I. No entanto, quando uma fonte de ion io-deto é adicionada à etapa de O-alquilação da reação acima, orendimento dos intermediários IV é inesperadamente aumentadaa cerca de 90%, ainda assim, aumentando significativamente orendimento do produto intermediário V. Acredita-se que a a-dição do ion iodeto pode resultar na constituição in loco dointermediário correspondente iodeto Illa de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
e que a utilização deste reagente resulta em umgrande aumento no rendimento do intermediário IV. Uma tenta-tiva de substituir o referido intermediário Illa diretamentepara intermediários III na primeiro etapa reacional acima,no entanto, não foi bem-sucedida, devido à diminuição da es-tabilidade de iodeto grandemente reagente Illa comparaçãocom o cloreto intermediário III. Um método alternativo queseja bem sucedida envolve utilizando iodo na etapa de 0-alquilação juntamente com cloreto intermediário III na pre-sença de uma base, como NaH (que também pode atuar como a-gente redutor para o iodo). Acredita-se que o iodo é reduzi-do ao ion iodeto que é converte então o cloreto intermediá-rio III in loco ao iodo intermediário Illa para facilitaresta etapa do processo. Os exemplos abaixo mostram a etapade O-alquilação usando iodo elementar que é o método prefe-rido de conduzir esta reação para obter o intermediário IV.
Formando o iodeto reagente Illa in loco através daadição de uma fonte de ion iodeto ou pela reação de iodo ereagente III na presença de base forte, o grande aumento dorendimento do intermediário IV permite que o produto inter-mediário V seja obtido em rendimento enormemente aumentado.Isto leva, naturalmente, a um aumento do rendimento de mono-lisina e sais solvatos dos mesmos de fórmula I.
A fonte de ion iodeto é preferencialmente iodetode sódio, mas pode também incluir iodeto de litio, iodeto decésio, iodeto de cádmio, iodeto de cobalto, iodeto de cobre,iodeto de rubidio, iodeto de bário, iodeto de zinco, e iode-to de cálcio. Aproximadamente 2 a 3 equivalentes do sal io-deto são geralmente utilizados por equivalente do compostooriginal A-OH.
Quando iodo elementar é usado na etapa de acopla-mento, cerca de 0,1 a 1,0 equivalente de iodo, de preferên-cia 0,5 equivalente, é empregado por equivalente do compostode origem A-OH. As bases e solventes que são utilizadosquando iodo ou ion iodeto é usado são as mesmas descritasacima, quando o reagente III é usado por si só.
Será entendido que, quando os grupos substituintesutilizados nas referidas reações contêm certos grupos fun-cionais sensíveis à reação, tais como grupos amino ou carbo-xilato de que poderiam resultar em efeitos reações secundá-rias indesejáveis, esses grupos podem ser protegidos porgrupos protetores convencionais conhecidos por aqueles ver-sados na técnica. Grupos protetores adequados e os métodospara a sua remoção são ilustrados, por exemplo, na Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wi-ley & Sons, 1991).
Será apreciado que, determinados produtos no âmbi-to da fórmula I que podem ter grupos substituintes que podemresultar na formação de isômeros óticos. Pretende-se que apresente invenção inclua no seu âmbito de aplicação todos osisômeros óticos, bem como misturas epiméricas, ou seja, ouformas R- ou S- ou racêmicas. ;
Os sais farmaceuticamente ativos ou solvatos dosmesmos da presente invenção podem ser usados sozinhos ouformulados como composições médicas ou farmacêuticas, alémdo ingrediente ativo triazol, um veiculo, adjuvante ou sol-vente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser na formasólida, como cápsulas, comprimidos, pó, etc, ou no- estadoliquido, como soluções, emulsões ou suspensões. Essas: cápsu-las, comprimidos, etc, podem conter uma formulação de liber-tação controlada. Essas formas sólidas, como a cápsulas degelatina ou comprimidos, podem ser preparadas por qualquerdas técnicas convencionais. Por exemplo, os compostos ativospodem ser incorporados a uma formulação que inclui veiculosfarmaceuticamente aceitáveis, como excipientes (por exemplo,amido, lactose), ligantes (por exemplo, gelatina, celulose,gomas), agentes desintegrantes (por exemplo, alginato, Pri-mogel, e amido de milho), lubrificantes (por exemplo, estea-rato de magnésio, dióxido de silício), e edulcorantes ou a-gentes aromatizantes (por exemplo, glicose, sacarose, saca-rina, salicilato de metila, e hortelã pimenta). Diversos re-vestimentos podem ser também preparados para as cápsulas ecomprimidos para modificar os aromas, gostos, cores e formasdas cápsulas e comprimidos. Além disso, veiculos liquidoscomo os ácidos graxos, água estéril, polietileno glicóis,tensoativos não-iônicos e óleos comestíveis, como os óleosde milho, amendoim e ricino, como são adequados à naturezado ingrediente ativo e a forma particular de •administraçãodesejada. Os adjuvantes habitualmente utilizados na prepara-ção de composições farmacêuticas podem ser vantajosamenteincluídos, como agentes aromatizantes, agentes corantes, a-gentes conservantes e anti-oxidantes, por exemplo, vitaminaE, ácido ascórbico, BHA e BHT. As composições podem estar emformas de pronto uso ou em pó para reconstituição, no momen-to da distribuição com um veiculo adequado, como a água es-téril.
Por exemplo, um comprimido pode ser ^preparado porcompressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingre-dientes acessório. Comprimido comprimidos podem ser prepara-dos por compressão em uma máquina adequada, o principio ati-vo em uma forma seca, incluindo, mas não limitado a, em póou granulado, opcionalmente misturado com um veiculo farma-ceuticamente aceitável, o que pode incluir um ou mais de umlubrificante, diluente inerte, tensoativo ou agente disper-sante, ou similares. Os comprimidos moldados podem ser fei-tos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura decompostos em pó, umedecida com um liquido inerte diluente. Aquantidade de ingrediente ativo encontrado na composição po-de variar em função da quantidade de ingrediente ativo a seradministrado ao doente.
Além disso, como os sais de mono-lisina e/ou sol-vatos dos mesmos de fórmula geral I melhoram a manipulaçãodurante o processamento, devido à baixa higroscopicidade, eboa solubilidade, a presente invenção pode ser administradacomo uma formulação liofilizada. Além disso, tais proprieda-des permitem que a presente invenção seja administrada poruma variedade de meios. Administração aqui significa váriosmodos. Por exemplo, a administração pode ser por via oral,tópica ou parenteral (incluindo via intravenosa, intravascu-lar, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intra-esternal e técnicas de perfusão), onde a administração em-prega uma quantidade antifúngica eficaz ou terapêutica dosal dos compostos. O indivíduo mamífero (por exemplo, huma-nos, cães, gatos, cavalos, porcos, etc) pode receber tal ad-ministração por via oral, tópica ou parenteral quando em ne-cessidade da mesmo.A soluções farmacêuticas adequadas para uso inje-tável estéril incluem soluções aquosas ou dispersões e pósestéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dis-persões injetáveis estéreis. Os aditivos incluem um agentede dissolução (por exemplo, salicilato de sódio, acetato desódio), o tampão (por exemplo, citrato de sódio, glicerina),agente isotônico (por exemplo, glicose) e estabilizante (porexemplo, polietileno glicol). As soluções ou suspensões dosal ativo ou solvato como base livre podem ser preparadas emglicerol, liquido, polietileno glicóis, misturas dos mesmosem óleos, ou algum outro diluente ou solvente atóxico paren-teralmente aceitável, por exemplo, como uma solução de 1,3-Butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que po-dem ser utilizados estão a água, a solução de Ringer, e asolução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fi-xos estéreis são convencionalmente empregados como solventesou meios suspensores. Sob condições normais de armazenagem ede utilização, estes preparativos contêm conservantes. Alémdisso, as composições injetáveis podem ser preparadas em do-se unitária em ampolas ou em recipientes de doses múltiplase podem conter aditivos, como agentes suspensores, estabili-zantes e dispersantes. Em todos os casos, a forma deve serestéril e deve ser fluida, ao ponto de ser facilmente acomo-dada em uma seringa. Deve ser estável nas condições de fa-brico e de armazenamento e deve ser preservada contra a con-taminação pela ação de microorganismos como bactérias. O ve-iculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo,por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol,propileno glicol líquido e polietileno-glicol), misturas a-dequadas, e óleo vegetal.
Além disso, as doses de administração podem vari-ar. A dose a ser administrada depende, em grande medida, docomposto em particular a ser utilizado, a composição formu-lada, a via de administração, a natureza e as condições dohospedeiro e a localização particular e organismo a ser tra-tado. A seleção da dosagem preferida particular e via de a-plicação, é então deixada ao critério do médico ou veteriná-rio e pode ser determinada, por métodos de rotina.
Além disso, o número de administrações pode vari-ar. Em geral, no entanto, os compostos sal ou solvato podemser administrados por via oral ou parenteral de mamíferoshospedeiros em uma quantidade de cerca de 5 mg/dia a cercade 1,0 g/dia. Estas doses são exemplares de caso médio, epode haver casos nos quais dosagens individuais superioresou inferiores sejam necessárias, e estas doses estão dentrodo âmbito desta invenção. Além disso, a administração doscompostos da presente invenção pode ser realizada tanto emdose única como dividida.
Quando administrado por via oral ou parenteral,alguém versado na técnica pode determinar quantidades ade-quadas do composto sal e o número de administrações.
Quando administrado por via oral, as quantidadesadequadas do sal de compostos estão na faixa de 85 mg a1.020 mg de, e em qualquer número de vezes entre uma vez aodia a três vezes por dia.
Quando administrado por via parenteral, as quanti-dades adequadas do sal de compostos estão na faixa de 85 mga 1.020 mg de, e em qualquer número de vezes entre uma vezao dia a três vezes por dia.
Alternativamente, os compostos da presente inven-ção podem ser administrados na forma de um supositório oupessário, ou eles podem ser aplicados topicamente em formade loção, solução, ou creme. Além disso, eles podem ser in-corporados (a uma concentração de até 10%) em uma pomadaconsistindo em uma base de cera branca ou parafina macia ebranca em conjunto com os estabilizantes e/ou conservantesnecessários. Para a administração tópica, a composição podeser aplicada às áreas afetadas duas a quatro vezes por dia,ou qualquer outra variação.
As formulações adequadas para a administração tó-pica incluem preparações liquidas ou semiliquidas adequadaspara a penetração através da pele (por exemplo, linimentos,loções, pomadas, cremes, ou pastas). Tais formulações tópi-cas podem incluir um ou mais agentes espessantes, umectan-tes, e/ou emolientes ; incluindo, mas não limitado a, gomaxantana, petrolato, cera de abelha, ou polietileno glicol,sorbitol, óleo mineral, lanolina, esqualeno, e similares.Por exemplo, em cremes ou loções, o sal inventivo ou solvatoé suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura de umou mais dos seguintes itens: óleo mineral, monostearato desorbitano, polietileno glicol, parafina liquida, polissorba-to 60, cetil ésteres cera, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico e água. Para formulações depomada a contêm o sal ou solvato ativo, o ingrediente ativoé suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com umou mais dos seguintes itens: óleo mineral, petrolato liqui-do, petrolato branco, propileno glicol, composto polioxieti-leno polioxipropileno, cera emulsificante e água. Uma quan-tidade tópica adequada de ingrediente ativo do sal ou solva-to da presente invenção é 0,1 mg a 150 mg administradas umaa quatro, de preferência uma ou duas vezes por dia. Para aadministração tópica, o ingrediente ativo pode incluir apartir de 0,001% até 10% p/p, por exemplo, de 1% para 2%, empeso, da formulação, embora possa compreender algo como 10%p/p , de preferência, mas não mais do que 5% p/p, e maispreferivelmente de 0,1% a 1% da formulação.
Os sais ou solvatos dos mesmos da presente inven-ção pode também ser administrado por via intranasal ou ina-lação e são convenientemente distribuídos sob a forma de a-presentação de um inalador de pó seco ou de um aspersor deaerossol de um recipiente pressurizado, bomba, aspersor ounebulizador com- a utilização de um propulsor adequado, porexemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, dicloro-tetrafluoretanof um hidrofluoralcano como 1,1,1,2-tetrafluo-retano (HFA 134A [marca] ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano(HFA 227EA [marca]), dióxido de carbono ou outros gases ade-quados. No caso de um aerossol pressurizado, a dose unitáriapode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuiruma quantidade medida. O recipiente pressurizado, bomba, as-persor ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensãoda sal ou solvato ativo, por exemplo, utilizando uma misturade etanol e do propulsor como o solvente, o que pode adicio-nalmente incluir um lubrificante, por exemplo, trioleato desorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a par-tir de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podemser formulados de maneira a conter uma mistura em pó de umcomposto da presente invenção e de um pó adequado básico,como lactose ou amido. Uma composição de pulverização, porexemplo, seria composta por um solução do novo sal (ou sol-vato do mesmo), de fórmula I com uma veiculo liquido farma-ceuticamente aceitável conforme mencionado acima. A pulveri-zação pode ser usada também para administração tópica. Acomposição inalatória teria também o novo sal de mono-lisinaou solvato do mesmo de fórmula I, bem como um propulsor a-ceitável conforme mencionado acima.
Os sais de mono-lisina da presente invenção, ousolvatos dos mesmos, são úteis porque possuem atividadesfarmacológicas em animais, incluindo particularmente mamífe-ros e mais particularmente, seres humanos. Especificamente,o sal ou solvatos da presente invenção são úteis para o tra-tamento pu prevenção de infecções fúngicas tópicas, incluin-do aquelas causadas por espécies de Cândida, Trichophyton,Microsporum, ou Epidermophyton. Além disso, eles são úteispara a prevenção ou tratamento de infecções da mucosa causa-das por Cândida albicans. Eles também podem ser utilizadosna prevenção ou tratamento de infecções fúngicas sistêmicasprovocadas, por exemplo, por espécies de Cândida albicans,Cryptoco-ccus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fu-migatusr- Coccidioides, Histoplasma Paracoccidioidesr, ouBlastomyces.Assim, de acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é fornecido um método de tratamento de uma infec-ção fúngica que compreende administrar uma quantidade farma-ceuticamente ou terapeuticamente eficaz do composto a umhospedeiro. 0 hospedeiro é particularmente um hospedeiro ma-mífero, e mais particularmente um ser humano doente.
A utilização dos sais ou solvatos dos mesmos dapresente invenção como produtos farmacêuticos e a utilizaçãodos compostos da invenção na produção de um medicamento parao tratamento de infecções fúngicas são também fornecidas.
A avaliação, in vitro da atividade antifúngica doscompostos da presente invenção pode ser realizada por deter-minação da concentração inibitória minima (MIC). A MIC é aconcentração de ensaio do composto que inibe o crescimentodo microrganismo teste. Na prática, uma série de placas deagar, cada uma das mesmas com composto teste incorporado emuma determinada concentração, é inoculada com uma cepa defungo e cada placa é, em seguida, incubada durante 48 horasa 37°C. As placas são analisadas para a presença ou ausênciade.crescimento de fungos, e as respectivas concentrações sãoobservadas. Os microorganismos que podem ser utilizados noensaio incluem Cândida albicans, Asperigillus fumigatus,Trichophyton sp. R Microsporum sp. , Epidermophyton flocco-sum, Coccidioides immitis, e Torulopsos galbrata. Deve-sereconhecer que, como pró-fármacos, alguns sais ou solvatosdos mesmos da presente invenção podem não ser ativos no tes-te in vitro.
A avaliação in vivo de sais ou solvatos dos mesmosda presente invenção pode ser realizada em uma série de do-ses intraperitoniais ou por injeção intravenosa ou pela ad-ministração oral a camundongos que foram inoculados com umacepa de fungo (por exemplo, Cândida Albicans). A atividade édeterminada por comparação da sobrevivência do grupo tratadode camundongos em diferentes doses após a morte de um grupode camundongos não tratados. 0 nivel de dose em que o com-postos sal ou solvato teste fornece 50% de proteção contra oefeito letal da infecção é notado.
Os sais de mono-lisina ou solvatos dos mesmos dapresente invenção inesperadamente aumentam a manipulação de-vido à baixa higroscopicidade embora mantendo boa solubili-dade do composto antifúngico triazol de origem e também li-beram os compostos bioativos (por exemplo, funcionado comoum pró-fármaco). Por exemplo, conforme mostrado na Figura 2,existe uma mudança de peso de <2,5% pela adsorção e mudançade peso de <5% pela dessorção em RH 60% para a forma de eta-nol solvato. Como outro exemplo, há um mudança de peso de<0,5% na adsorção e mudança de peso de <1% a RH 60% para osolvato de álcool isopropilico.
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a presente inven-ção, mas não pretendem ser uma limitação. As abreviaturasusadas nos exemplos são abreviaturas convencionais bem co-nhecidas por aqueles versados na técnica. Algumas das abre-viaturas utilizadas são as seguintes:
H = hora(s)ta = temperatura ambiente
mmol = mmol(es)
g = grama(s)
THF = tetraidrofurano
mL = mililitro (s)
L = litro(s)
Et20 = éter etilico
EtOAc = acetato de etila
TFA = ácido trifluoracéti-
co
CH2CI2 = diclorometano
CH3CN = acetonitrila
Nos seguintes exemplos, todas as temperaturas sãodadas em graus centígrados (°C). Os pontos de fusão são de-terminados em um aparelho eletrotérmico e não são corrigi-das. Os espectros de ressonância magnética nuclear de pró-tons (1H RMN) são registradas em um espectrômetro Bruker -500, Bruker AM-300 ou Varian Gemini 300. Todos os espectrossão determinados em CDCI3 ou D20, salvo indicação contrária.Os deslocamentos químicos são relatados em unidades 5 (ppm)em relação a tetrametilsilano (TMS) ou um pico de solventereferência e as constantes de acoplamento interpróton sãorelatadas em Hertz (Hz). Os padrões de separação são desig-nados como segue: s, singlete; d, duplete; t, triplete; q,quatrete; m, multiplete; Br, picos largos; dd, duplete dedupletes; dt, duplete de tripletes; e app d, duplete aparen-te, etc. Os espectros de massa são registrados em um instru-mento Kratos MS-50 ou Finnegan 4500 utilizando ionizaçãoquimica direta (DCI, isobuteno), bombardeamento atômico rá-pido (FAB), ou elétron ion spray (ESI).
A cromatografia de camada fina analítica (TLC) érealizada em placas de silica gel pré-revestidas (60F-254) evisualizada usando luz UV, vapores de iodo, e/ou coloraçãopor aquecimento com ácido fosfomolibdico metanólico. A cro-matografia de fase reversa é realizada em uma coluna de vi-dro usando silica gel C18 (Waters Corporation PreparativeC18 125A) a pressões pouco acima de pressão atmosférica.
Exemplo 1
Solvato de etanol de sal de mono-lisina de diidro-gênio fosfato de ( (2R, 3R) -3- (4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil) -1-(lff-1,2,4-triazol-l-il) butan-2-iloxi) metila
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1
Um balão de fundo redondo de 1 L seco em forno e-quipado com um agitador mecânico, adaptador de entrada denitrogênio, funil de pressão equalizador de pressão ajustadocom um septo de borracha e sonda de temperatura foi carrega-do com hidreto de sódio (2,89 g, 0,069 mol, 60% ) e THF (50itiL) . A esta suspensão em agitação, (2R,3R) -3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorfenil)-1-{1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol (fórmula B) (10 ug, 0, 023 mol) em 30 mL de THFfoi adicionado por gotejamento por 20 minutos à temperaturaambiente. Após agitação durante 45 minutos, uma solução deiodo (2,99 g, a 0,0115 mol) em THF (30 mL)), foi acrescenta-da por gotejamento por 10 minutos seguidos por gotejamentoadição de compostos clorometil fosfato de di-terc-butila(fórmula III') (13,29 g, 0,035 mol, ~68% de pureza) durante15 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas,a cerca de 41°C para completar a reação. A conclusão da rea-ção foi julgada por HPLC em processo.
<formula>formula see original document page 39</formula>A mistura reacional foi vertida em água gelada(100 mL) . A fase aquosa foi separada e extraída com acetatode etila (3 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com tiosulfito de sódio 10% (50 mL), a água (50mL) , salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelopálido (22,8 g, HPLC em processo: -97% área). O produto bru-to (fórmula IV), foi utilizado "como tal" na Etapa B.
Etapa B
A um balão de fundo redondo equipado com agitadormagnético, em banho frio, sonda de pH e entrada e saida deN2 foi carregado o produto da Etapa A acima (fórmula IV)(7,5 g) em CH2C12 (23 mL) e levados a 0 °C. Para esta solu-ção em agitação, ácido trifluoracético (8,8 mL) foi adicio-nado lentamente e agitado durante 3 horas para completar areação. A conclusão da reação foi julgada por HPLC em pro-cesso. A mistura reacional foi vertida em uma solução friade NaOH 2N (64 mL). A mistura reacional foi extraida com a-cetato de t-butila (2 x 65 mL) para remover todas as impure-zas orgânicas. A camada aquosa contendo o produto di-sal desódio foi tratada com carvão ativo (10 g) e filtrada atravésde um leito de Celite. 0 filtrado claro foi acidifiçado comHC1 IN para pH 2,5. O produto livre de ácido foi extraído emacetato de etila (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinadafoi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada, o filtradofoi concentrada sob pressão reduzida para render 3,39 g deproduto bruto V. Alternativamente, em uma aspecto preferidoda presente invenção, a Etapa B poderá ser realizada como umprocesso continuo, cujos detalhes podem ser determinados poralguém versado na técnica.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa C
O produto V obtido acima foi dissolvido em metanol(75 mL) . Com a solução livre de ácido, L-lisina (1,8 g) foiintroduzida com o pH mantido em 4,2 a 5,5, e a mistura foiaquecida a 60°C por 4,5 h. A mistura reacional quente foifiltrada através de um leito de Celite. O filtrado foi con-centrado a cerca de 5 mL, misturada com etanol (100 mL) eaquecida a 65°C para a cristalização do solvato de sal demono-lisina. O solvato foi recolhido em um funil de Buchnere secas sob vácuo para render 3,71 g de composto solvato ti-tulo como um sólido cristalino.<formula>formula see original document page 42</formula>
Os dados de difração de raios X de pó (PXRD) (verFigura 5) , dados de raios-X cristalográficos de monocrista-linas (Tabelas 1-2) e os dados de espectro de ressonânciamagnética nuclear foram coletados (Figuras 6A, 6B, 6C) , euma curva de diferencial de digitalização calorimétrica (Fi-gura 7) e curva de análise térmica gravimétrica (TGA) (Figu-ra 8), foram obtidos para o exemplo 1.
Tabela 1: Dados cristalográficos e refinamentoestrutura para o exemplo 1
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 2: Coordenadas atômicas (x 104) e parâme-tros de deslocamento isotrópico equivalente (Â x IO3) . U(eq) é definido como um terço do traço do Tensor Uij ortogonalizado
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>Exemplo 2
Sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de 1-((25, 3S)-3- (4- (4-(4-(4-( ( (3S)-5- ( (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-5-(2,4-difluorfenil)-tetraidrofuran-3-il) metoxi) fe-nil) piperazin-l-il)fenil)-5-0X0-4,5-diidro-l,2, 4-triazol-l-il) pentan-2-iloxi)metila
A etapa de Exemplo 1 é repetida, com exceção deque composto abaixo é utilizada no lugar dos compostos defórmula B:
<formula>formula see original document page 48</formula>
0 produto bruto do composto de fórmula IV é obtidoe usado "como tal" na Etapa B:
<formula>formula see original document page 48</formula>
A Etapa B do Exemplo 1 é repetida, exceto que ocomposto de fórmula. IV é usado no lugar do composto de fór-mula IV. O produto bruto V é produzido:
A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, exceto que ocomposto de fórmula V é usado no lugar do composto de fórmu-la V para produzir o composto de sal de mono-lisina:
<formula>formula see original document page 49</formula>Exemplo 3
Sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ([2R,3R)-3- (3- ((E)-4-(2,2,3,3,-tetrafluorpropoxi)estiril)-lff-1,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-difluorfenil) -1- (1H- 1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila
A etapa A do Exemplo 1 é repetida, com exceção docomposto abaixo é utilizada no lugar dos compostos de fórmu-la B:
<formula>formula see original document page 50</formula>
0 produto bruto do composto de fórmula IV" é obti-do e usado "como tal" na Etapa B:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa B do Exemplo 1 é repetida, exceto que o com-posto de fórmula IV" é usado no lugar dos compostos de fór-mula Iv. O produto bruto V", e produzido:
<formula>formula see original document page 51</formula>
A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, exceto quecomposto de fórmula V" é usado no lugar do composto de fórmula V para produzir o composto de sal de mono-lisina:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Exemplo 4Sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de 1-((25, 35) -3-(4-(4- (4- (4-( ( (35)-5-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-5-(2,4-difluorfenil)-tetraidrofuran-3-il) metoxi) fe-nil)piperazin-l-il)fenil)-5-0X0-4,5-dihidro-l,2,4-triazol-l-il) pentan-2-iloxi)propila
A etapa A do Exemplo 1 é repetida, com exceção deque o composto abaixo é utilizado no lugar do composto defórmula B:
<formula>formula see original document page 52</formula>
0 produto bruto do composto de fórmula IV" é obti-do, onde p R1 do cloreto intermediário III é etila e R é hi-drogênio, e usado "como tal" na Etapa B:
A Etapa B do Exemplo 1 é repetida, exceto que ocomposto de fórmula IV" é usado no lugar dos compostos defórmula IV. 0 produto bruto. V", é produzido:<formula>formula see original document page 53</formula>
A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, exceto que ocomposto de fórmula V" é usado no lugar dos compostos defórmula V para produzir o composto de sal de mono-lisina:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplo 5Sal de solvato de álcool isopropílico de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il) -2- (2,4-difluorfenil)-1-(lff-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila
As Etapas A, B e C do Exemplo 1 foram repetidas,com exceção de que o filtrado na Etapa C foi concentrado emisturado com álcool isopropilico (100 mL) e aquecido a 65°Cpara a cristalização do solvato de sal de mono-lisina. Osolvato foi recolhido em um funil de Buchner e seco sob vá-cuo para obter o solvato composto titulo como um sólidocristalino. Os dados de PXRD (ver Figura 9), dados cristalo-gráficos raios-X de cristais únicos (Tabelas 3-4), foram co-letados, e uma curva DSC (Figura 10) e uma curva TGA (Figura11) foram obtidas para o Exemplo 5.
Tabela 3: Dados cristalográficos e refinamento daestrutura para o exemplo 5
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 4: Coordenadas atômicas (x IO4) e parâme-tros de deslocamento isotrópico equivalente (Â x IO3). U(eq) é definido como um terço do traço do Tensor Uij ortogo-nalizado
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 6
Solvato de álcool n-propllico de sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de ( (2R,3R) -3- (4-(4-cianofeni:l)tiazol-2-il) -2- (2, 4-dif luorfenil) -1- (, 2 , 4-triazol-l-i'l)butan-2-iloxi)metila
As Etapas A, B e C do Exemplo 1 foram repetidas,com exceção de que o filtrado na Etapa C foi concentrado emisturado com álcool n-propilico (100 mL) e aquecido a 65°Cpara a cristalização do solvato de sal de mono-lisina. Osolvato foi recolhido em um funil de Buchner e seco sob vá-cuo para obter o solvato composto titulo como um sólidocristalino.Os dados de PXRD (ver Figura 12), dados cristalo-gráficos de raios-X de cristais únicos (Tabelas 5 a 6) , fo-ram coletados, e uma curva DSC (Figura 13) e uma TGA (Figura14) foram obtidas para o Exemplo 6.
Tabela 5: Dados cristalográficos e refinamento daestrutura para o exemplo 6
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 6: Coordenadas atômicas (x IO4) e parâme-tros de deslocamento isotrópico equivalente (Â x IO3). U(eq) é definido como um terço do traço do Tensor Uij ortogo-nalizado
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo Comparativo 1
Sal de di-lisina de {2R,3R) -3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-dlfluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-[(diidrogênio fosfonoxi)metoxi]butano
O referido produto obtido a partir da fórmula V doExemplo 1, após as etapas A e B, foi dissolvido em metanol(75 mL) . Para isso, L-lisina (1,8 g) foi adicionada, o pHmantido em 7,0 a 9,0, e a mistura aquecida a 60°C por 4,5 h.A mistura reacional quente foi filtrada através de um leitode Celite. O filtrado foi concentrado a cerca de 5 mL, mis-turado com etanol (100 mL) e aquecida a 65°C para cristali-zar o di-sal de lisina. O sal foi recolhido em um funil deBuchner e seco sob vácuo para render 3,71 g de composto ti-tulo como um sólido cristalino branco sujo.
Exemplo Comparativo 2
Sal di-tris de (2i?,3fl)-3-[4-(4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2,4- difluorfenil) -1-(1H-I72,4-triazol-l-il)-2-[(diidrogênio fosfonoxi)metoxi]butano
O Exemplo comparativo 1 (10 ug, 11,3 mmol) foidissolvido em água. HC1 IN 22,6 mL é adicionado até pH 2,65,e 70 mL de acetato dê etila para extração. A mistura foi la-vada com 7 0 mL de água. O ácido livre na camada de EtOAc foiseparada, onde a camada aquosa foi extraida com EtOAc (30 mLX 2), a camada EtOAc foi concentrada a vácuo para dar 380 mgde um sólido vitreo. 2,596 g de sal tris amina em 3,6 mL deágua (70-80°C) foram adicionados. Uma suspensão leitosa foiobtida. A mistura reacional foi aquecida a 50-55°C por 2h,resfriada a ta e agitada durante 18 h. Em seguida filtraçãoe lavagem com EtOAc. O sal di-tris foi recolhido em um funilde Buchner e seco sob vácuo para render 7,92 g de compostocomo um sólido cristalino branco sujo.
Exemplo Comparativo 3
Sal de tert-butil amina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-[(diidrogênio fosfonoxi)metoxi]butano
Uma solução de produto IV do Exemplo 1, após asEtapas A e B, foi dissolvida em 50 mL de acetato de etila epara isso foi acrescentado t-butil amina (5,3 mL) , sob ni-trogênio. A mistura reacional foi agitada em 40°C durantecerca de 1 hora para cristalizar o produto. O di-sal de t-butil amina foi recolhido em um funil de Buchner e seco sobvácuo para render 2,21 g de composto como um sólido crista-lino branco sujo.
Exemplo Comparativo 4
(2R,3R) -3- [4- (4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorfenil)-l-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)-2-[(diidrogênio fos-fonoxi)metoxi]butano, sal de sódio<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa A
Para uma solução de {2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-òl, 2, (8,74 g, 20 mmol) em THF (40 mL) sob uma at-mosfera de hidrogênio foi adicionado hidreto de sódio (0,80g, a 60% em óleo, 20 mmol) em Ta. A mistura resultante foiagitada a ta por 0,25 h e, em seguida, clorometil fosfato dedi-terc-butila, 3 (10,3 g, 40 mmol) é adicionado. A misturafoi aquecida a 50°C durante 16 h. A mistura reacional foi,então, deixada resfriar a ta e foi concentrada sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi dissolvido em Et20 e lavado com H2Oe salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concen-trada sob pressão reduzida para obter 17,0 g de compostobruto, 4, como uma goma. Uma pequena porção deste compostobruto foi purificada por cromatografia em fase reversa C-18.A coluna foi eluida com 30% CH3CN/H20, 38% CH3CN/H20, 45%CH3CN/H20 e, em seguida, 50% CH3CN/H20. As frações contendo oproduto foram concentradas sob pressão reduzida, a fim deremover CH3CN. A camada aquosa resultante foi então extraidacom Et20. As camadas de Et20 são lavadas com salmoura, secase concentrada sob pressão reduzida para render o compostopurificado, 4, como um sólido branco. O espectro de dados éo seguinte: XH RMN (300 MHz, CDC13) : 5 8, 35 (s, 1H) , 7,98(d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=9), 7,63 (s, 1H) ,7, 36-7, 27 (m, 1H) , 6, 86-6, 78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6),5,53 (dd, 1H, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H,J=15), 4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,37(d, 3H, J=7), MS [ESI+ (M+H)+] 660,2 obs
Etapa B
<formula>formula see original document page 68</formula>
O {2R,3R)-3-[4- (4-cianofenil) tiazol-2-il]-2-(2, 4-difluorfenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(di-tert-butilfosfonoxi)metoxi]butano bruto, 4, (17 g) foi dissolvido emCH2C12 (100 mL) . Para esta solução foi adicionado TFA (50mL) e a mistura reacional foi agitada em ta para 0,25 h. Amistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzi-da. Ao residuo foi adicionado H20 (200 mL), Et20 (100 mL) eEtOAc (100 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para 7,6por adição de Na2C03 sólido e, em seguida, as camadas orgâ-nicas e aquosas são separadas. A camada aquosa foi entãosubmetida a cromatografia de fase reversa em 400 g de C-18eluido com H20 a 5% CH3CN/H20. As frações contendo o produtosão concentradas sob pressão reduzida, congeladas e liofili-zadas para render 1,5 g do composto, 1, como um sólido bran-co. (1,5 g, 12% em duas etapas). O espectro de dados é o se-guinte: XH RMN (500 MHz, D20)õ 8,91 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) ,7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H, J=8), 7,21(dd, 1H, J=15,9), 6,99 (ddd, 1H, J=9,9,2), 6,91 (ddd, 1H,J=9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J=6, 6), 5,29 (d, 1H, J=15), 5, 21(dd, 1H, J=6f 6), 5, 19 (d, 1H, J=15 ), 3, 86 (q, 1H, J=7 ),and 1,35 (d, 3H, J=7); MS [(ESI- (M-H)- 546, 1]; Anal, Calpara C23H18F2N505SiPi/Na2/3,5 H20: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70:Na, 7,03, Encontrado: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04
O clorometil fosfato de di-terc-butil, 3, pode serproduzido por qualquer um dos seguintes métodos.
Método 1
Prata fosfato de di-t-butila (6,34 g, 20 mmol),que é preparado misturando fosfato de di-t-butila (obtido apartir de fosfito de di-t-butila pelo método de Zwierzak eKluba, Tetrahedron, Vol. 27 , 3163 (1971)) com um equivalen-te de carbonato de prata em acetonitrila aquosa 50% e porliofilização à secura, é colocado, juntamente com cloroiodo-metano (35 g, 200 mmol) em benzeno e agitado, à temperaturaambiente, durante 18 horas. A mistura reacional é filtrada eo filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O residuo écromatografado sobre silica e eluido com hexanos 2:1- aceta-to de etila. Frações adequadas são concentradas a secura pa-ra obter o composto titulo 3 (3,7 g, 71% rendimento): XH RMN(CDC13) õ 5,63 (d, 2H, J=17), 1,51 (s, 18H); MS (MH+ = 259)
Método 2
Tetrabutilamônio fosfato de di-t-butila é prepara-do por dissolução do fosfato de di-t-butila [20g, 94 mmol(obtido a partir de fosfito de di-t-butila pelo método deZwierzak e Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971)] Em hi-dróxido metanólico de tetrabutilamônio (47 mL de solução 1M,47 mmol). A mistura reacional tem uma temperatura de 23°C epH de 4,33. 0 pH da mistura reacional é ajustado para 6,5-7,0 pela adição de hidróxido metanólico de tetrabutilamônio(48 mL de solução 1M, 48 mmol) durante 0,2 h. A mistura rea-cional é agitada por 0,5 h em aproximadamente 26°C e, em se-guida, é concentrada sob pressão reduzida em um banho a tem-peratura inferior a 40°C. O residuo bruto é misturado de mo-do azeotrópico três vezes, acrescentando tolueno (3 x 100mL) e, em seguida, a mistura é concentrada sob pressão redu-zida. O residuo bruto é então triturado em hexanos frios(0°C) durante 1 h, e, em seguida, os sólidos são recolhidospor filtração, lavados com uma quantidade minima de hexanosfrios e secos para dar um primeiro rendimento de tetrabuti-lamônio fosfato de di-t-butila como um sólido branco. (24,0g) . O licor de origem é concentrado sob pressão reduzida e,em seguida, triturado em hexanos frios (20 mL) , por lh. Ossólidos são recolhidos por filtração, lavados com uma quan-tidade minima de hexanos frios e secos para dar um segundorendimento de tetrabutilamônio fosfato de di-t-butila comoum sólido branco. [(8,5 g), 32,5 g no total (77%)]. Uma so-lução de tetrabutilamônio fosfato de di-t-butila (218 g, 480mmol) em benzeno (200 mL) é adicionada por gotejamento acloroiodometano agitado (800 g, 4,535 mmol) por 1,5 horas ata. A é ainda agitada por 1,5 horas a ta e, em seguida, éconcentrada sob pressão reduzida. O residuo é dissolvido emEt20 oleoso e filtrado para remover os sólidos brancos queprecipitam. A camada orgânica é lavada com NaHCC>3 saturado esalmoura (1/1) . A camada orgânica é, em seguida, seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão re-duzida para dar um óleo castanho avermelhado (320 g). O óleocastanho avermelhado é submetido a cromatogrãfia em silicagel (800 g) eluido com 20% EtOAc/hexanos, 25% EtOAc/hexanosentão 30% EtOAc/hexanos. As frações contendo o produto sãoconcentradas sob pressão reduzida para dar um óleo dourado.
O óleo é diluido com CH2CI2 (30 mL), concentrado sob pressãoreduzida e, em seguida, seco sob vácuo para produzir o com-posto 3 (61.3g, 49% rendimento). XH RMN (Benzeno-d6) 5 5,20(2H, d, J=15), 1,22 (18H, s)
Método 3
Iodoclorometano (974 g, 402 mL, 5,53 mol), a 25°Cé tratado com tetrabutilamônio fosfato de Di-t-butila (250g, 0,553 mol). O fosfato é adicionado em partes por 10 minu-tos. A mistura heterogênea torna-se uma solução rosa claradepois de aproximadamente 15 minutos. A mistura é agitadadurante três horas, e o iodoclorometano é então removido porevaporação rotativa com um banho a temperatura de <30°C. Oresiduo é retomado em 1L de t-metil-butil-éter e agitado por15 minutos para precipitar o subproduto iodeto de tetrabuti-lamônio. O iodeto de tetrabutilamônio é removido por filtra-ção a vácuo através de um funil de vidro sinterizado. O fil-trado é concentrado por evaporação rotativa a um óleo quecontém uma mistura de 5:1 de 3" e impurezas de dimeros inde-sejadas:
<formula>formula see original document page 72</formula>
A mistura pode ser purificada por cromatografia desilica gel para obter 3 como composto puro em ~60% de rendi-mento de óleo.
Dados Cristalinos e Propriedades Fisico-Quimicas
Cristais únicos de formas solvato para os sais demono-lisina são analisados por cristalografia, e descobriu-se que o solvato de etanol e o solvato de álcool n-propilicosão isomorfos com o solvato de álcool isopropilico (Tabela 7) .
Tabela 7: Dados cristalinos
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
O sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2- (2,4-difluorfenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metilaobtido é produzido em larga escala e totalmente caracteriza-do. As propriedades fisico-quimicas, incluindo solubilidade,estabilidade, absorção de umidade, compactação, etc, são a-valiadas e comparadas com o sal de di-lisina do Exemplo com-parativo 1.
O sal de mono-lisina ou solvato do mesmo demonstramelhor higroscopicidade (Figuras 1 e 2), especialmente emvalores RH mais elevados (50% em relação à captação de salde di-lisina do Exemplo comparativo 1, com RH 90%) . Por e-xemplo, o exemplo comparativo 1 tem cerca de 10% de altera-ção no peso em RH 60% (Fig. 1), enquanto o exemplo 1 temcerca de 2-2,5% de alteração no peso ao mesmo nivel de umi-dade (Fig. 2) . Em média, o sal de mono-lisina ou solvato domesmo tem melhor estabilidade na forma di-lisina (Fig. 4).
Os dados de absorção de umidade para com o solvatode álcool isopropilico mostra uma melhora superior (Figura3) . Por exemplo, há menos de 1% de alteração no peso em RH60% (Fig. 3) . Além disso, o exemplo 1 mantém uma grande so-lubilidade aquosa (> 200 mg/mL) semelhante a do sal de di-lisina do Exemplo comparativo 1.
Os cristais de sal de mono-lisina ou solvato domesmos são cultivados com facilidade e exibem uma morfologiamais desejada. Os estudos fisico-quimicos ilustram solubili-dade e estabilidade fisica superior comparado ao sal de di-lisina. Baseada em dados de estabilidade de 2 semanas reco-lhidos com materiais armazenados sob condições de estabili-dade de estresse, o solvato de etanol cristalino mostra boaestabilidade em baixa umidade relativa e em altas temperatu-ras (Tabela 8) com o minimo de degradação em 40°C/75% RH (a-berto e fechado). Nenhuma degradação é vista sob quaisqueroutras condições de conservação.
A baixa higroscopicidade da presente invenção, porsua vez, oferece estabilidade fisica e material que faz comque a movimentação de sais de mono-lisina de fórmula I esolvatos do mesmo apropriados como sólidos orais, bem comoformas de dosagem intravenosa (Tabela 8). Outra grande van-tagem do sal de mono-lisina ou solvato, além de sua estabi-lidade fisica aumentada, é a carga de fármacos reduzida econseqüentemente melhor processabilidade.
Tabela 8: Estabilidade Física do Solvato do Exemplo 1
<table>table see original document page 75</column></row><table>
ExemploS 7 a 9
Os exemplos 1 a 3 são usados para preparar as com-posições farmacêuticas dos exemplos 4 a 6 como se segue.Exemplo 7
2,5 mg do composto do Exemplo 1 são misturados comamido, manitol, celulose microcristalina e estearato de mag-nésio, onde os ingredientes e as quantidades apropriadas po-dem ser determinados por alguém versado na técnica e, em se-guida, compactados para formar um comprimido.
Exemplo 8
2,5 mg do composto do Exemplo 2 são convertidos naforma liofilizada, misturados com água estéril, óleo vegetale polietileno-glicol, onde os ingredientes e as quantidadesapropriadas podem ser determinados por alguém versado natécnica, para produzir uma solução farmacêutica.
Exemplo 9
2,5 mg do composto do Exemplo 3 são misturados comóleo mineral, propileno glicol, petrolato liquido, cera e-mulsificante e água (a substância ativa é de cerca de 0,01%p/p de 1% por peso da formulação), onde os ingredientes e asquantidades apropriadas podem ser determinados por alguémversado na técnica, para produzir uma pomada cerosa. ;
Exemplos 10 a 12
Os exemplos 7 a 9 são administrados a um indivíduocomo se segue.
Exemplo 10
O exemplo 7 é administrado por via oral, duas ve-zes por dia, para um primeiro conjunto de camundongos quesão sistemicamente infectados com Cândida albicans durante operiodo de duas semanas. Outro conjunto de camundongos tam-bém sistemicamente infectados com Cândida albicans é trata-do, mas quatro vezes por dia, durante duas semanas. A obser-vação da infecção é realizado todos os dias, durante 7 dias,para cada grupo.
Exemplo 11
O exemplo 8 é administrado por via intravenosa,duas vezes por dia, a camundongos infectados sistemicamentecom Cryptococcus neoformans durante o periodo de uma semana.A observação da infecção é realizada todos os dias durante14 dias.
Exemplo 12
O creme de Exemplo 9 é topicamente administrada acamundongos infectados com espécies de Trichophyton, duasvezes por dia durante uma semana. A observação da infecção érealizada todos os dias, durante 7 dias.
Os sais e solvatos dos mesmos da invenção apresen-tam excelente atividade antifúngica se administrados por viaoral, parenteral ou tópica.
Aplicabilidade Industrial
Segundo a presente invenção, são fornecidos saisde mono-lisina de compostos de azol, ou solvatos. farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, de fórmula I:
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde cada um de R e RI é um átomo de hidrogênio ouum grupo alquila {Ci~Ce) , e A representa a porção não-hidróxi de um sal de composto de triazol antifúngico do tiposecundário ou terciário, contendo um grupo hidroxila. Estessais de mono-lisina ou solvatos farmaceuticamente aceitáveisdo mesmo, de acordo com a presente invenção são úteis para otratamento de, por exemplo, infecções fúngicas sistêmicasgraves.

Claims (43)

1. Sal de mono-lisina de um composto de fórmula I,ou um solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 79</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R e R1 éum hidrogênio ou alquila (Ci-C6) ; eA é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 80</formula>e uma fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>onde na fórmula (i)R3 representa um grupo fenila substituído por umou mais átomos de halogênio;R4 representa um hidrogênio ou CH3;R5 representa um hidrogênio, ou tomado em conjuntocom R4 representa =CH2; eR6 representa uma tiazolila, pirimidinila ou tria-zolila onde cada anel é opcionalmente substituído por um oumais grupos selecionados de um grupo consistindo em um halo-gênio, =0, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, e uma fenila substituídapor um ou mais grupos selecionados de um grupo consistindoem CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituída por um ou maisgrupos selecionados de um grupo consistindo em um halogênioe metilpirazolila.
2. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queA representa a fórmula (i):<formula>formula see original document page 81</formula> ondeR3 representa um grupo fenila substituído por umou mais átomos de halogênio;R4 representa um hidrogênio ou CH3;R5 representa um hidrogênio, ou tomado em conjuntocom R4 representa =CH2; eR6 representa uma tiazolila, pirimidinila ou tria-zolila onde cada anel é opcionalmente substituídos por um oumais grupos selecionados de um grupo consistindo em um halo-gênio, =0, CH=CH- (C6H4) -0CH2CF2CHF2, e uma fenila substituídapor um Ou mais grupos selecionados de um grupo consistindoem CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituída por um ou maisgrupos selecionados de um grupo consistindo em um halogênioe metilpirazolila.
3. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato deque R3 de fórmula (i) é 2,4-difluorofenila.
4. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERI-ZADO pelo fato de que o R4 da fórmula (i) é metila e R5 éhidrogênio.
5. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADOpelo fato de que o R6 da fórmula (i) é 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ila.
6. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTE-RIZADO pelo fato de que onde cada um de R e R1 da fórmula Ié hidrogênio.
7. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato deonde A é<formula>formula see original document page 83</formula>
8. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queA é selecionado a partir do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula>
9. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo referido A é selecionado a partir do grupo consistindo em:
10. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelofato de que o referido solvato do mesmo é um solvato de e-tanol.
11. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelofato de que o referido solvato do mesmo é um solvato de ál-cool isopropilico.
12. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comqualquer uma das reivindicações la 9, CARACTERIZADO pelofato de que o referido solvato é um solvato de álcool n-propilico.
13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende:o sal de mono-lisina, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, ou um solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo; eum adjuvante, solvente, ou veiculo farmaceutica-mente aceitável.
14. Método para o tratamento de infecções fúngi-cas, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método com-preende: administrar um antifúngico quantidade eficaz de salde mono-lisina, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, ou um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, a um hospedeiro mamifero na necessidade do mesmo.
15. Processo para a preparação de um sal de mono-lisina solúvel em água de fórmula I:<formula>formula see original document page 87</formula> onde pelo fato de que cada um de R e R1 é um hi-drogênio ou alquila (Ci-C6) ; eA é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 87</formula><formula>formula see original document page 88</formula>e uma fórmula (i):Onde na fórmula (i) R3 representa um grupo fenilasubstituído por um ou mais átomos de halogênio;R4 representa um hidrogênio ou CH3;R5 representa um hidrogênio, ou tomado em conjuntocom R4 representa =CH2; eR6 representa uma tiazolila, pirimidinila ou tria-zolila onde cada anel é opcionalmente substituídos por um oumais grupos selecionados de um grupo consistindo em um halo-gênio, =0, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, e uma fenila substituídapor um Ou mais grupos selecionados de um grupo consistindoem CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituída por um ou maisgrupos selecionados de um grupo consistindo em um halogênioe metilpirazolila;CARACTERIZADO pelo fato de que o referido métodocompreende:(a) reação de um composto de fórmula A-OH onde A écomo acima definido na fórmula I com um composto de fórmulaIII:<formula>formula see original document page 89</formula>III onde R e R1 na fórmula III, são cada um inde-pendentemente, hidrogênio ou alquila (Ci~Ce) , e Pr represen-ta um grupo hidroxila-protetor; a referida reação sendo deum solvente orgânico inerte na presença de base a uma tempe-ratura de cerca de 25°C a 50°C para formar um primeiro in-termediário de fórmula IV:<formula>formula see original document page 90</formula> onde R e R1 na fórmula IV, são cada um independen-temente, hidrogênio ou alquila (Ci-Cõ) , Pr representa umgrupo hidroxila-protetor, e A é como definido na fórmula I;(b) remoção dos grupos protetores Pr da fórmula IVcom um solvente orgânico para formar um segundo intermediá-rio de fórmula V:<formula>formula see original document page 90</formula> onde R e R1 na fórmula V são cada um independente-mente, hidrogênio ou alquila (Ci-C6) , e A é como definido nafórmula I; e(c) reação do referido segundo intermediário defórmula V com lisina em um solvente em um pH no intervalo de-4,2 a 5,5 para produzir o referido sal de mono-lisina defórmula I.
16. Processo, de acordo com reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo protetor Pr é terc-<formula>formula see original document page 91</formula>butila.
17. Processo, de acordo com reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (a) étetraidrofurano.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 15 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a baseutilizada na etapa (a) é hidreto de sódio.
19. Processo para a preparação de um solvato so-lúvel em água de um sal de mono-lisina , o referido sal demono-lisina tendo a fórmula I:<formula>formula see original document page 91</formula>Onde cada um de R e R1 é um hidrogênio ou alquilaA é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 92</formula>e uma fórmula (i):onde na fórmula (i)R3 representa um grupo fenila substituído por umou mais átomos de halogenio;R4 representa um hidrogênio ou CH3;R5 representa um hidrogênio, ou tomado em conjuntocom R4 representa =CH2; eR6 representa uma tiazolila, pirimidinila ou tria-zolila onde cada anel é opcionalmente substituídos por um oumais grupos selecionados de um grupo consistindo em um halo-genio, =0, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, e uma fenila substituídapor um Ou mais grupos selecionados de um grupo consistindoem CN e OCH2CF2CHF2, ou uma fenila substituída por um ou maisgrupos selecionados de um grupo consistindo em um halogenioe metilpirazolila;CARACTERIZADO pelo fato de que o referido métodocompreende:(1) reagir um composto de fórmula A-OH em que A écomo definido acima na fórmula I com um composto de fórmula III:<formula>formula see original document page 93</formula>onde R e R1 na fórmula III, são cada um indepen-dentemente, hidrogênio ou alquila (Ci-Cg) , e Pr representaum grupo hidroxila-protetor; 0 referido reação é de um sol-vente orgânico inerte na presença de base a uma temperaturade Cerca de 25°C a 50°C para formar um primeiro intermediá-rio de fórmula IV:<formula>formula see original document page 94</formula> onde R e R1 na fórmula IV, são cada um independen-temente, hidrogênio ou alquila (Ci-C6) , Pr representa umgrupo hidroxila-protetor, e um é o definido na fórmula I;(b) remoção de fórmula de grupos protetores Pr IVcom um solvente orgânico para formar um segundo intermediá-rio de fórmula V:<formula>formula see original document page 94</formula> onde R e R na fórmula V, são cada um independen-temente, ou hidrogênio alquila (Ci-C6) , e A é como definidona fórmula I;(c) reação do referido segundo intermediário defórmula V com lisina em um solvente em um pH no intervalo de-4,2 a 5,5 para produzir o referido de sal de mono-lisina defórmula I; e(d) cristalização do referido sal de mono-lisinaem um solvente para produzir o solvato do referido sal demono-lisina.
20. Processo, de acordo com reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (d) é e-tanol aquoso.
21. Processo, de acordo com reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (d) éálcool isopropilico aquoso.
22. Processo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 19 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o sol-vente na etapa (d) é álcool n-propilico aquoso.
23. Processo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 15 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de A do materi-al de partida A-OH é a seguinte fórmula (i):
24. Sal de mono-lisina de diidrogênio fosfato de({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorfenil) - 1-(lff-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metila, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 95</formula>ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
25. Sal de mono-lisina ou solvato do mesmo, de a-cordo com reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que oreferido sal ou solvato do mesmo está em forma cristalina.
26. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comreivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidosolvato do mesmo é um solvato de etanol.
27. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comreivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidosolvato do mesmo é um solvato de álcool isopropilico.
28. Solvato do sal de mono-lisina, de acordo comreivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidoé um solvato de álcool n-propilico.
29. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende: uma quantidade eficaz de sal de mo-no-lisina, de acordo com reivindicação 24, ou o solvato far-maceuticamente aceitável do mesmo; e um adjuvante, solvente,ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a referidocomposição é um comprimido, cápsula, pó, solução, suspensão,emulsão, pomada, loção, creme ou aspersão.
31. Método para o tratamento de infecções fúngi-cas, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método com-preende: administrar uma quantidade eficaz de sal de mono-lisina antifúngico, de acordo com reivindicação 24, ou osolvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um hospedei-ro mamífero na necessidade do mesmo.
32. Método para o tratamento de infecções fúngi-cas, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método com-preende: administrar oralmente uma quantidade eficaz de salde mono-lisina'antifúngico, de acordo com reivindicação 24,ou o solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um hos-pedeiro mamífero na necessidade do mesmo.
33. Método para o tratamento de infecções fúngi-cas, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método com-preende: administrar parenteralmente uma quantidade eficazde sal de mono-lisina antifúngico, de acordo com reivindica-ção 24, ou o solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, aum hospedeiro mamífero na necessidade do mesmo.
34. Processo para a preparação de um sal de mono-lisina solúvel em água da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 97</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que o referido métodocompreende:(1) reagir um composto de fórmula B:<formula>formula see original document page 98</formula>com um composto de fórmula III1<formula>formula see original document page 98</formula>onde o Pr da fórmula III1 representa um grupo hi-droxila-protetor ;a referido reação sendo em um solvente orgânicoinerte na presença de base a uma temperatura de cerca de 25°C a 50°C para formar um primeiro intermediário de fórmula IV :<formula>formula see original document page 98</formula>onde o Pr da fórmula IV representa um grupo hidro-xila-protetor;(b) a remoção de grupos protetores Pr de fórmulaIV com solvente orgânico para formar um segundo intermediá-rio de fórmula V:<formula>formula see original document page 99</formula> (c) reação do referido segundo intermediário defórmula V com lisina em um solvente em um pH no intervalo de-4,2 a 5,5 para produzir o referido sal de mono-lisina.
35. Processo, de acordo com reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo protetor Pr é terc-butila.
36. Processo, de acordo com reivindicação 34 ou-35, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (a) étetraidrofurano.
37. Processo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 34 a 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a baseutilizada na etapa (a) é hidreto de sódio.
38. Processo para a preparação de um solvato so-lúvel em água de um sal de mono-lisina, o referido sal demono-lisina tendo a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 100</formula>caracterizado pelo fato de que o referido métodocompreende:(a) reação de um composto de fórmula B:<formula>formula see original document page 100</formula>com um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 100</formula>onde o Pr da fórmula III' representa um grupo hi-droxila-protetor; 0 referido reação é de um solvente orgâni-co inerte na presença de base a uma temperatura de cerca de-25°C a 50°C para formar um primeiro intermediário de fórmula IV :<formula>formula see original document page 101</formula> onde o Pr da fórmula IV representa um grupo hi-droxila-protetor ;(b) remoção da proteção dos grupos Pr fórmula comIV, solvente orgânico para formar um segundo intermediáriode fórmula V:<formula>formula see original document page 101</formula>(c) reação do referido segundo intermediário defórmula V com lisina em um solvente em um pH no intervalode 4,2 a 5,5 para produzir o sal de mono-lisina; e(d) cristalização do referido sal de mono-lisinaem um solvente para produzir o solvato do referido sal demono-lisina.
39. Processo, de acordo com reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (d) é e-tanol aquoso.
40. Processo, de acordo com reivindicação 38 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa (d) éálcool isopropilico aquoso.
41. Processo, de acordo com qualquer uma das. rei-vindicações 38 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o sol-vente na etapa (d) é álcool n-propilico aquoso.
42. Utilização do sal de mono-lisina, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pe-lo fato de ser para a produção de um agente para o tratamen-to de infecções"fúngicas.
43. Utilização do sal de mono-lisina, de acordocom a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de ser paraa produção de um agente para o tratamento de infecções fún-gicas.
BRPI0610423A 2005-05-03 2006-05-01 sal de mono-lisina de di-hidrogênio fosfato de ((2r, 3r)-3-(4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metila, solvatos do mesmo, composição farma-cêutica compreendendo os mesmos, uso do dito sal para tratar infecções fúngicas e processos para preparar ditos sal e sol- vato BRPI0610423B8 (pt)

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