BRPI0611166A2 - Processo para isolar (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-alfa-1- naftalenil-beta-fenil-3-quinolinaetanol, uso de 4-óxido de (11br)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin a como agente de resolução e um sal - Google Patents
Processo para isolar (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-alfa-1- naftalenil-beta-fenil-3-quinolinaetanol, uso de 4-óxido de (11br)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin a como agente de resolução e um sal Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a um processo para isolar (<244>S,<225>R)-6-bromo-<244>-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-<24 4>-1naftalenil-<225>-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereolsoméricas de 6-bromo-<244>-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-<244>-1- naftalenil-<225>-fenil-3-quinoIinaetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepinaquiral ou um derivado do mesmo, em particular 4-óxido de (11<225>R)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, como agente de resolução.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA ISOLAR (ALFA S, BETA R)-6-BROMO-ALFA-[2-(DIMETILAMINO)ETIL]-2-METÓXI-ALFA-1-NAFTALENIL-BETA-FENIL-3-QUINOLINAETA-NOL, USO DE 4-ÓXIDO DE (11BR)-4-HIDROXIDINAFTO[2,1 -DiI1^1-F][1,3,2]DIOXAFOSFEPINA COMO AGENTE DE RESOLUÇÃO E UM SAL".
A presente invenção refere-se a um processo para isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-B-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por reso-lução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1,3,2]dioxafosfepinaquiral ou derivados do mesmo como agente de resolução.
6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e formas estereoisoméricos do mesmo estão descritos nodocumento WO 2004/011436 como agentes antimicobacterianos úteis parao tratamento de doenças micobacterianas, particularmente as doenças cau-sadas por micobactérias patogênicas, tais como Mycobacterium (M.) tuber-culosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
O enantiômero (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metó-xi-a-1-naftaleniipfenil-3-quinolinaetanol corresponde ao composto 12 (ou aoenantiômeros A1) do documento WO 2004/011436 e é um composto preferi-do para tratar doenças micobacterianas, em particular tuberculose. O docu-mento WO 2004/011436 descreve seu isolamento do diastereoisômero A,que corresponde à mistura racêmica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilami-no)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol (enantiômero A1) e(aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-qui-nolinaetanol (enantiômero A2) por cromatografia quiral.
Para garantir o fornecimento de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dime-tilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol com fins de de-senvolvimento e vendas, é necessário um processo de síntese eficiente quepossa ser realizado em grande escala comercial.
Portanto, constitui um objetivo da presente invenção fornecerum processo para a preparação (isolamento) de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol com altorendimento e grande excesso enantiomérico e que seja adequado para ope-ração em grande escala comercial.
A presente invenção refere-se a um processo para isolamentode (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por re-solução ótica.
Vários ácidos quirais foram testados como agentes de resoluçãoótica para resolução de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoi-soméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol. Foi verificado que a resolução ótica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol não éfácil uma vez que não ocorre a cristalização do sal quiral resultante nem háum excesso enantiomérico.
Inesperadamente, foi verificado que quando se usa 4-óxido de A-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina ou um derivado do mesmocomo agente de resolução, a resolução ótica do (aS, pR)-6-bromo-p-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, que é umcomposto com centros quirais bastante bloqueados estericamente próximosum do outro, foi obtida com sucesso já que ocorreu a cristalização do salquiral tornando possível o isolamento ou separação do sal quiral da misturareacional, e uma vez que se pôde obter um grande excesso enantiomérico.
O processo da presente invenção torna possível isolar o enanti-ômero (aS, PR) desejado de uma mistura contendo todos os 4 enantiôme-ros. O processo também torna possível purificar o enantiômero (aS, pR) de-sejado de outras impurezas processuais.
O termo excesso enantiomérico (e.e.) é bastante conhecido peloversado em estereoquímica. Para uma mistura de enantiômeros (+) e (-),com a composição dada como as frações em mol ou em peso de F(+) e F(-)(onde F(+) + F(-) = 1), o excesso enantiomérico para F(+) é definido comoF(+) -F(-), e a percentagem de excesso enantiomérico como 100*[F(+) -F(-)].Portanto, a presente invenção refere-se ao uso de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo como agente de resolução para isolar (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de umamistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol.
6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol é um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
e possui dois centros quirais indicados por * na fórmula. Ele existe como 4formas estereoisoméricas, isto é, (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, PS)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, aR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aS, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol. As 4 formas estereoisoméricas podemestar presentes na forma de 2 diastereoisômeros, isto é, uma mistura racê-mica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-a-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, βε)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, doravante denominado diastereoisô-mero A, e uma mistura râcêmica de (aR, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetila-mino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aS, pS)-6-bromo???[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi???1-naftalenil???fenil-3-quinolinaetanol, doravante denominado diastereoisômero B.
Assim sendo, sempre que, acima ou abaixo, se faz referência auma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetila-mino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, esta significa umamistura das 4 formas estereoisoméricas possíveis, isto é, (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, (aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinoli-naetanol, (aR, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aS, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil^-fenil-3-quinolinaetanol. De preferência, esta significa umamistura em que o diastereoisômero A está predominantemente presente, istoé, uma mistura contendo mais de 50%, em particular 80% ou mais, mais emparticular 85% ou mais, ou 90% ou mais do diastereoisômero A ou significao diastereoisômero A. O diastereoisômero A é a mistura racêmica que ésubstancialmente livre do diastereoisômero B. Substancialmente livre nestecontexto significa associada a menos de 5%, de preferência menos de 2%,mais preferivelmente menos de 1% do outro diastereoisômero ou que é es-sencialmente pura.
Uma mistura em que o diastereoisômero A está predominante-mente presente pode ser obtida por cristalização seletiva do diastereoisôme-ro B de uma mistura dos diastereoisômeros AeB. Esta pode ser obtida se-meando a mistura dos diastereoisômeros AeB com o diastereoisômero Bpromovendo assim a cristalização do diastereoisômero B, que pode ser sub-seqüentemente removido da mistura, por exemplo por filtração, resultandoem uma mistura o diastereoisômero A está predominantemente presente.
O diastereoisômero A (substancialmente livre do diastereoisô-mero B) pode ser obtido da mistura dos diastereoisômeros A e B por croma-tógrafia de coluna e cristalização (referimo-nos portanto ao documentoW02004/011436, Exemplo B7).
Sempre que usado acima ou abaixo, 4-óxido de 4-hidroxidi-nafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo sig-nifica 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ouum 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ondeum ou ambos os anéis naftil são substituídos com um ou mais substituintes.
Em particular, 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dio-xafosfepina quiral ou um derivado do mesmo representa um composto quiralde fórmula (I)<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
η é um inteiro igual a 1 ou 2;
R1a e Rib cada um independentemente representam hidrogênio;halo; C1-^alquila opcionalmente substituída com arila; arila; naftila;
Si(fenila)3; Ci-6alquilóxi; antracenila; C2-6alquinila opcionalmente substituídacom arila;
R2a e R2b cada um independentemente representam hidrogênio;halo; Ci-^alquila opcionalmente substituída com arila; arila; C2.12alquenila;Ci.6alquilóxi opcionalmente substituído com fenila; nitro; hidróxi;
R2a na posição 14 e na posição 15 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina também podem ser tomadosjuntos para formar junto com o anel naftil ao qual ambos os substituintes R2aestão ligados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11H-ciclopenta[a]fenantreno;
R2b na posição 8 e na posição 9 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido também podem sertomados juntos para formar junto com o anel naftil ao qual ambos os substi-tuintes R2b estão ligados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11/-/-ciclopenta[a]fenantreno;
arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substitu-intes cada um independentemente selecionado de Ci-6alquila, PoIihaIoC1-ealquila, C-|.6alquilóxi substituído com fenila, fenila opcionalmente substituídacom um, dois ou três substituintes selecionados de C1-Galquila ou naftila.
Modalidades interessantes dos compostos de fórmula (I) sãocompostos se aplicam uma ou onde possível mais de uma das seguintescondições:
De preferência, o substituinte R1a é colocado na posição 1 ou 2do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o substituinte Rib é colocado na posição 6 ou 7do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 \2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o substituinte R2a é colocado na posição 14 ou15 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o substituinte R2b é colocado na posição 8 ou 9do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o substituinte R2a é colocado na posição 13 e 14do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2l-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o substituinte R2b é colocado na posição 9 e 10do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
O 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1,3,2]dioxafosfepinaquiral ou um derivado do mesmo ou os compostos quirais de fórmula (I)compreendem:
4-óxido de (11bR)-4-hidróxi-2,6-bis[2,4,6-tris(1-metiletil)fénil]di-nafto-[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bR)-2,6-bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-4-hidroxidi-nafto-[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-9,14-dibromo-4-hidróxi-2,6-difenildinafto[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bR)-4-hidróxi-2,6-bis(2,,4,,6,-trimetil[1,1 '-bifenil]-4-il)dinafto-[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de(11 bR)-4-hidróxi-2,6-di-2-naftalenildinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (11 pR)-4-hidróxi-2,6-bis(trifenilsilil)dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-2,6-bis(2,2,,,4,4",6,6"-hexametil[1,1,:3,,1"-ter-fenil]-5'-il)-4-hidróxi-dinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1 (3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-4-hidróxi-2,6-bis[4-(2-naftalenil)fenil]dinaf-to[2,1 -d:1 '^'-fHI ,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-4-hidróxi-2,6-bis(2,4,6-trimetilfenil)dinafto[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;4-óxido de (11bR)-4-hidróxi-2,6-difenildinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bS)-4-hidróxi-1,7,9,14-tetraoctildinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (11bS)-4-hidróxi-1,7,9,14-tetrakis(2-feniletil)dinaf-to[2,1 -d: 1 ',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bS)-1,7,9,14-tetrakis(4-butilfenil)-4-hidroxidinaf-tol[2,1 -d:1 ',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bS)-4-hidróxi-1,7,9,14-tetrafenildinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
(4S,14P)-(14'P)-[4,4'-Biestra-1,3,5,7,9-pentaeno]-3,3'-diol, fosfatoácido cíclico;
(4R,14P)-(14'p)-[4,4'-Biestra-1,3,5,7,9-pentaeno]-3,3'-diol, fosfatoácido cíclico;
4-óxido de (11bR)-9,14-dibromo-4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bR)-4-hidróxi-2,6-bis([1,1 ':3',1 "-terfenil]-5'-il)dinaf-tò[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11 bS)-2,6-di-9-antracenil-4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (1 IbRí^.e-di-g-antracenil^-hidroxidinafto^.l-d:!'^'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (1 IbRJ^^-dietinil^-hidroxidinafto^.l-dil'^'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-9,14-bis(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (11bR)-4-hidróxi-9,14-dioctildinafto[2,1-d:1,,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (R)-9,14-dibromo-4-hidróxi-10,13-bis(fenilmetóxi)di-nafto[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (S)-9,14-dibromo-4-hÍdróxi-10,13-bis(fenilmetóxi)di-nafto^.l-dir^^fj-tl^^ldioxafosfepina;4-óxido de 4-hidróxi-10,13-bis(fenilmetóxi)dinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (S)-4-hidróxi-10113-bis(fenilmetóxi)dinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
4-óxido de (R)-4-hidróxi-10,13-dimetoxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina;
4-óxido de (RJ^-hidroxidinafto^.l-diV^^fJtl.S.^dioxafosfepina-10,13-diol;
4-óxido de (R)-4-hidróxi-10,13-bis(fenilmetóxi)dinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]-djoxafosfepina;
4-óxido de (R)-4-hidróxi-2,6-dimetildinafto[2,1-d:1'^'-^[l ,3,2]dio-xafosfepina;
4-óxido de (S)-4-hidróxi-2,6-dimetildinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dio-xafosfepina;
4-óxido de (HbRJ^-hidroxidinafto^.l-dir^^tl.S.^dioxafosfepina;4-óxido de (11 bS)-4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
De preferência, o agente de resolução é 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina ou 4-óxido de (11bS)-4-hi-droxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
Mais preferivelmente, o agente de resolução é 4-óxido de(11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
Conforme usado acima ou abaixo Ci-6alquila como grupo ou par-te de um grupo define radicais hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila,1-metiletila, butila, pentila, hexila, 2-metilbutila e outros; Ci-^alquila comogrupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturado de ca-deia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, tais como o gru-po definido por Ci-6alquila e heptila, octila, nonila, decila e outros;C2-i2alquenila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadatendo de 2 a 12 átomos de carbono contendo uma ligação dupla, tal comoetenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, metilenooctila e outros;C2-6alquinila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada ten-do de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, tais como etini-la, propinila, butinila, pentinila, hexinila e outros.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Confor-me usado acima ou abaixo, polihaloCi.6alquil como grupo ou parte de umgrupo é definido como Ci-6alquil mono- ou polihalossubstituído, por exemplometil com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetil ou trifluor-metil, 1,1-diflúor-etil e outros. No caso de mais de um átomo de halogênioestar preso a um grupo alquil na definição de polihaloC^alquil, eles podemser iguais ou diferentes.
O composto de fórmula (I) também pode ser usado na forma dehidrato ou na forma de adição de solvente que o composto de fórmula (I) écapaz de formar. Exemplos de destas formas são por exemplo hidratos, al-coolatos e outros.
O presente processo para isolar a-S-p-R)-6-bromo-oc-[2-(dime-tilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma misturade formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo como agente de resolução abrange duas modalidades.
Em uma primeira modalidade, o sal do enantiômero aSpR) dese-jado e o agente de resolução cristalizam.
Em uma segunda modalidade, o sal do enantiômero aRpS) de-sejado e o agente de resolução cristalizam.
Estas duas modalidades serão descritas mais detalhadamente aseguir.
Primeira Modalidade
A invenção refere-se a um processo para isolar aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol deuma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por reso-lução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepinaquiral ou um derivado do mesmo como agente de resolução, onde o sal deaSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução cristalizam.
A presente invenção também se refere a um processo para iso-lar aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-oc-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por re-solução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo como agente de re-solução, onde o sal de aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução cristalizam, o re-ferido processo compreendendo
a) reação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol com o referido agente de resolução em um solvente adequado;
b) separação do sal de aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil^-fenil-3-quinolinaetanol resultante e do referido agentede resolução da mistura reacional obtida no item a);
c) opcionalmente cristalização ou suspensão do sal obtido noitem b) em um solvente adequado;
d) liberação do aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil^-fenil-3-quinolinaetanol do sal obtido no item b) ou c).
Como o 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1'(2'-f][1,3,2]dioxafosfepina é um agente de resolução preferido, a presente in-venção também se refere a um processo para isolar aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de umamistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por resolução ótica com 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina como a-gente de resolução, onde o sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução crista-lizam, o referido processo compreendendoa) reação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol com 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina em um solvente adequado;
b) separação do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]--2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina resultante da mistura reacio-nal obtida no item a);
c) opcionalmente cristalização ou suspensão do sal obtido noitem b) em um solvente adequado;
d) liberação do (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-oc-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do sal obtido no item b) ou c).
Como o sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução cristalizamnos processos descritos acima, ele pode ser separado da mistura reacionalpor exemplo por filtração.
O solvente no item a) também pode ser uma mistura de diferen-tes solventes. Em uma modalidade preferida da presente invenção o solven-te adequado no item a) é uma cetona, um éster, uma mistura de uma cetonacom um solvente polar aprotônico, ou uma mistura de um éster com um sol-vente polar aprotônico. De preferência a cetona é acetona ou metil etil ceto-na. De preferência, o éster é etil acetato ou butil acetato, mais preferivelmen-te butil acetato. O solvente polar aprotônico para a mistura com a cetona éde preferência dimetil sulfóxido, /V,/V-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamidaou A/-metilpirrolidona. O solvente polar aprotônico para a mistura com uméster, de preferência butil acetato, é de preferência dimetil sulfóxido ou NiN-dimetilformamida, de preferência dimetil sulfóxido. De preferência, o solventeno item a) é uma cetona ou uma mistura de uma cetona com um solventepolar aprotônico. Mais preferivelmente, o solvente no item a) é acetona, ou osolvente no item a) é uma mistura de acetona com dimetil sulfóxido ou N1N-dimetilformamida, em particular uma mistura de acetona e dimetil sulfóxido.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a quanti-dade de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiralou um derivado do mesmo, em particular 4-óxido de (???R)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, varia de 0,5 a 1,5 equivalen-te, de preferência de 0,8 a 1,2 equivalente, mais preferivelmente é 1 equiva-lente, calculada pela soma dos diastereoisômeros AeB presentes na mistu-ra do item a), isto é, calculada pela soma das formas estereoisoméricas de6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol presentes na mistura do item a).
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a misturareacional do item a) é semeada com sementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e A-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um deri-vado do mesmo, em particular com sementes de sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * A-oxido de (11 bR)-4-hidroxidinafto
[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, antes da adição do 4-óxido de4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, à mistura reacional.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, amistura reacional do item a) é semeada com sementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxa-fosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular com sementes dosal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fe-nil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11 bR)-4-hidroxidinafto
[2,1-d:1',2'-f][1,3,2,]dioxafosfepina, depois da adição do 4-óxidode 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, à mistura reacional.
Mais preferivelmente, a mistura reacional do item a) é semeadacom sementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxa-fosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular comsementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, antes e depois da adição de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, à mistura reacional.
Com a adição de sementes do sal quiral à mistura reacional doitem a), o excesso enantiomérico e a filtrabilidade do sólido resultante sãomelhorados.
Sementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina ou um derivado do mesmo,em particular sementes do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, podem ser obtidas dos pro-cessos antes realizados para a preparação de (ocSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de umamistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol usando 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, como o agente de resolução, tal como o processoobjeto da presente invenção.
Em uma modalidade preferida da presente invenção 4-óxido de4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular 4-óxido de (11 bR)-4-htdroxidinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, é adicionado à mistura de formas estereoisoméricasde 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol como uma solução em um solvente adequado. O referidosolvente é de preferência um solvente polar aprotônico, tal como por exem-pio dimetil sulfóxido, Λ/,/V-dimetilformamida, Λ/,/V-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona, mais preferivelmente o solvente polar aprotônico é dimetilsulfóxido ou A/./V-dimetilformamida, mais preferido é dimetil sulfóxido.
Com a adição de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular A-óxido de (HbRJ^-hidroxidinafto^.l-diV^^fltl.a^ldioxafosfepina, à misturareacional do item a) como uma solução, a eficiência da reação e de manipu-lação dos reagentes é aumentada.
Em uma modalidade preferida, a mistura de formas estereoiso-méricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol no item a) dos processos descritos acima é uma mistura on-de o diastereoisômero A está predominantemente presente.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a recristali-zação e/ou suspensão do sal obtido de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(di-metilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina ou um derivado do mesmo,em particular do sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, é efetuada antes de a base desejada ser Iibe-rada do sal quiral, para aumentar o ee e a pureza química. A recristalizaçãoou suspensão é efetuada em um solvente adequado, tal como por exemploacetona, /V,/V-dimetilformamida, uma mistura de A/,/\/-dimetilformamida/água,uma mistura de dimetil sulfóxido/água, uma mistura de dimetil sulfóxi-do/acetona, uma mistura de dimetil sulfóxido/álcool ou uma mistura de N1N-dimetilformamida/álcool. De preferência, a recristalização é efetuada emacetona.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinae-tanol é liberado do sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particulardo sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, por reação do sal em um solvente adequado comuma base adequada. De preferência, o solvente é um solvente orgânico queé imiscível em água ou com soluções aquosas de sal, tal como por exemplotolueno ou tetrahidrofurano. Mais preferivelmente, o solvente é tolueno.
Em uma modalidade preferida da presente invenção a base u-sada para liberar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do sal descrito acima é uma base de car-bonato ou uma base de fosfato. De preferência, a base é K2CO3, KHCO3,Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 ou Na2HPO4. Mais preferivelmente, a base é K2CO3.
Para aumentar a pureza, o enantiômero (aS, PR) obtido podeser ainda recristalizado em um solvente adequado, por exemplo etanol outolueno, como descrito mais adiante.
A presente invenção também se refere ao sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ouum derivado do mesmo, em particular ao sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-pfenil-3-quinolinaetanol * 4-óxidode (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
Segunda Modalidade
Como já indicado acima, um caminho alternativo para isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-oc-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por re-solução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dio-xafosfepina quiral ou um derivado do mesmo como agente de resolução deacordo com a presente invenção é um processo onde o sal de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol e o agente de resolução cristalizam.
Portanto, a presente invenção também se refere a um processopara isolar (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-P-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolina-etanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo como agente de re-solução, onde o sal de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução cristalizam, oreferido processo compreendendo
a) reação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinae-tanol com o referido agente de resolução em um solvente adequado;
b) separação do sal resultante de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e do refe-rido agente de resolução da mistura reacional obtida no item a);
c) isolamento do (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do licor-mãe residual obtidodepois da separação do sal resultante da mistura reacional.
Para este processo alternativo, 4-óxido de (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina é um agente de resoluçãopreferido e portanto a presente invenção também se refere a um processopara isolar (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinae-tanol por resolução ótica com 4-óxido de (11 bS)-4-hidroxidinafto[2,1 -d: 1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina como agente de resolução, onde o sal de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol e o agente de resolução cristalizam, o referido processo compreendendo
a) reação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol com o referido agente de resolução em um solvente adequado;
b) separação do sal resultante de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e do refe-rido agente de resolução da mistura reacional obtida no item a);c) isolamento do (ocS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do licor-mãe residual obtidodepois da separação do sal resultante da mistura reacional.
Nos processos alternativos descritos acima, as modalidades pre-feridas do solvente usado no item a) e a quantidade de agente de resolução,em particular 4-óxido de (11 bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1'^'-fltl ,3,2]dioxa-fosfepina, são equiparáveis àquela descrita acima para a primeira modalida-de. Assim sendo, todas as modalidades preferidas descritas acima para osolvente do item a) e a quantidade de agente de resolução também se apli-cam à segunda modalidade.
Também o procedimento de semeadura descrito acima para aprimeira modalidade se aplica à segunda modalidade, o que significa que asmodalidades preferidas do processo alternativo abrangem um processo emque a mistura reacional do item a) é semeada com sementes do sal de (aR,pS)-6-bromo-a-[2-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particularcom sementes do sal de (aRpS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina. As sementes podem ser adicionadas antes daadição do agente de resolução à mistura reacional, depois da adição do a-gente de resolução à mistura reacional ou de preferência antes e depois daadição do agente de resolução à mistura reacional, por analogia com o quefoi descrito acima para a primeira modalidade.
Sementes do sal de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinaf-to[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, emparticular sementes do sal de (aRpS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11 bS)-4-hidro-xidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, podem ser obtidas pelos proces-sos já realizados de acordo com a segunda modalidade.
Para a segunda modalidade, também é preferido adicionar o a-gente de resolução à mistura reacional como uma solução. Os mesmos sol-ventes descritos acima para a primeira modalidade também podem ser usa-dos para a segunda modalidade.
Em uma modalidade preferida do processo alternativo, a misturade formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metôxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol é o diastereoisômero A.
Como o sal formado de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e 4-óxidode 4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado domesmo, em particular o sal de (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11 bS)-4-hidroxi-dinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, cristaliza, ele pode ser separado damistura reacional por exemplo por filtração.
Quando se usa o diastereoisômero A como a mistura de formasestereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftale-nil-p-fenil-3-quinoíinaetanol, o enantiômero (aS, pR) desejado pode ser iso-lado do licor-mãe residual por exemplo por extração com um solvente ade-quado. Um exemplo de um solvente de extração adequado é por exemplotolueno e uma solução aquosa alcalina, por exemplo, uma solução aquosade K2CO3. A quantidade residual do agente de resolução no licor-mãe vaificar retirada na camada aquosa alcalina, ao passo que o enantiômero (aS,PR) desejado vai estar presente na camada orgânica. Depois de separar acamada orgânica da camada aquosa usando técnicas bastante conhecidaspelo versado na técnica, a referida camada orgânica pode ser concentradaaté a secura, por exemplo a vácuo, resultando no enantiômero (aS, PR) de-sejado.
Alternativamente, o enantiômero (aS, PR) pode ser isolado dolicor-mãe residual aplicando-se o processo da primeira modalidade. O licor-mãe é na verdade uma mistura de formas estereoisoméricas onde o enanti-ômero (aS, pR) desejado está predominantemente presente em relação aoenantiômero (aR, PS).
O enantiômero (aS, PR) obtido pode ser ainda recristalizado emum solvente adequado, por exemplo etanol ou tolueno, como descrito maisadiante.
Síntese de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-g-f2-(dimetilamino)etil1-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol
Uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-oc-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol incluindo odiastereoisômero A da qual o enantiômero desejado (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol será iso-lado, pode ser preparada de acordo com o protocolo descrito no documentoWO 2004/011436, que está aqui incorporado a título de referência.
Alternativamente, uma mistura de formas estereoisoméricas de6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolina-etanol também pode ser preparada pela reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequado, tal como por exemplo um solventeapoiar aprotônico tal como um éter, de preferência tetrahidrofurano, de pre-ferência à temperatura reduzida, tal como uma temperatura abaixo de O0C,mais preferivelmente a uma temperatura entre -70 e -80°C, seguida da adi-ção de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético.
A mistura assim obtida de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol podem ser opcionalmente enriquecidas com o diastereoisômero A seme-ando-se a mistura reacional com o diastereoisômero B, obtido em processosde preparação anteriores de acordo com a presente invenção ou obtidos deacordo com o protocolo descrito no documento WO 2004/011436, para pro-mover a cristalização do diastereoisômero B seguida de remoção do referidodiastereoisômero B por filtração. A mistura resultante de formas estereoiso-méricas pode ser ainda opcionalmente enriquecida com o diastereoisômeroA por cristalização de um solvente adequado, tal como por exemplo etanol.Enriquecimento (ou purificação) de uma mistura reacional com um diastere-oisômero ou enantiômero específico significa que a proporção daquele dias-tereoisômero ou enantiômero específico para o outro é aumentada.
Portanto, a presente invenção também se refere a um processopara preparar (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-nafta-lenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, o referido processo compreendendo
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de 0°C, seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético; e
b) isolamento do (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura de formas estereoi-soméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol obtida no item a) usando 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular4-óxido de (HbRJ^-hidroxidinafto^.l-dir^^flIl.S.^dioxafosfepina, de a-cordo com os processos descritos acima, em particular a primeira modalidade.
Ou em outras palavras, a presente invenção também se refere aum processo para isolar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas es-tereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de acordo com os processos descritos acima, ondea mistura das formas estereoisoméricas é obtida por
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de 0°C, seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético.
A presente invenção também se refere a um processo compre-endendo
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-Iamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de O0C, seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético;
b) enriquecimento (ou purificação) da mistura reacional obtida noitem a) com a mistura racêmica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, PS)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remo-ção da mistura racêmica de (aRpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aS, PS)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, da mistu-ra reacional;
c) isolamento do (ocS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura de formas estereoi-soméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol obtida no item b) usando 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular
4-óxido de (1 IbRJ^-hidroxidinafto^.l-dir^M^l^.^dioxafosfepina, de a-cordo com os processos descritos acima, em particular a primeira modalidade.
Ou em outras palavras, a presente invenção também se refere aum processo para isolar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-3-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas es-tereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de acordo com os processos descritos acima, ondea mistura das formas estereoisoméricas é obtida por
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de O0C, seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético;b) enriquecimento (purificação) da mistura obtida no item a) coma mistura racêmica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetila-mino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remoção damistura racêmica de (aS, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilami-no)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura reacional.
A presente invenção também se refere a um processo compre-endendo
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de 0°C, seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético;
b) enriquecimento (ou purificação) da mistura reacional obtida noitem a) com a mistura racêmica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remo-ção da mistura racêmica de (aR, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aS, pS)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, da mistu-ra reacional;
c) cristalização das formas estereoisoméricas resultantes de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol da mistura reacional obtida no item b) em um solvente adequado, tal co-mo por exemplo um álcool ou uma mistura de éter/álcool, de preferência umálcool, onde o álcool é de preferência etanol e o éter é de preferência tetra-hidrofurano;
d) isolamento do (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura de formas estereoi-soméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol obtida no item c) usando 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-diV^-fJtl.S^Jdioxafosfepina quiral ou um derivado do mesmo, em particular
4-óxido de (llbRJ^-hidroxidinafto^.l-dir^^fjfl.S^ldioxafosfepina, de a-cordo com os processos descritos acima, em particular a primeira modalidade.
Ou em outras palavras, a presente invenção também se refere aum processo para isolar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura de formas es-tereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de acordo com os processos descritos acima, ondea mistura das formas estereoisoméricas é obtida por
a) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-Iamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, tal como por exemplo um solvente apoiar aprotônico, tal como um éter,de preferência tetrahidrofurano, de preferência à temperatura reduzida, talcomo uma temperatura abaixo de OcC1 seguida da adição de um ácido ade-quado, tal como por exemplo ácido acético;
b) enriquecimento (purificação) da mistura obtida no item a) coma mistura racêmica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilami-no)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remoção da mis-tura racêmica de (aS, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naf-talenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura reacional; e
c) cristalização das formas estereoisoméricas resultantes de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaeta-nol da mistura reacional obtida no item b) em um solvente adequado.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-g-[2-(dimetilamino)etin-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol.
Etapa A<formula>formula see original document page 25</formula>
(3-dimetilamino)-1'-propionaftona-HCI (48,47 g; 183,8 mmols) foi dissolvidoem água (157,5 g) e agitado por 5 a 10 minutos à temperatura ambiente.Hidróxido de sódio (51,46 g; 386 mmols) foi adicionado como uma solução a30% em água e a mistura reacional foi agitada por 10 a 15 minutos. Tolueno(105 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 a 15 minutos seguida deseparação das camadas. Λ camada orgânica foi adicionada água (100 g) e aagitação continuou por 10 a 15 minutos, seguida de separação das cama-das. A camada orgânica foi concentrada à vácuo a uma temperatura entre50 e 60°C, dando 98,2% de (3-dimetilamino)-1'-propionaftona.
Etapa B
<formula>formula see original document page 29</formula>
A tetrahidrofurano (74 g) foi adicionada diisopropilamida de lítio(92,4 g; 228 mmols) como uma solução a 25% em tetrahidrofurano, heptanoe etilbenzeno em uma em uma atmosfera de N2 a uma temperatura entre 20e 25°C. A solução foi resfriada para uma temperatura entre -70 e -80°C e 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina (57,4 g; 175 mmols) em tetrahidrofurano(74 g) foi adicionada em gotas durante 90 minutos (80 a 150 minutos). Amistura reacional foi agitada por 90 minutos (80-150 minutos) a uma tempe-ratura entre -70 e -80°C.
Uma solução (3-dimetilamino)-1'-propionaftona (45,7 g; 175mmols; preparada de acordo com a etapa A) em tetrahidrofurano (74 g) foiadicionada em gotas à mistura reacional durante 90 minutos (80 - 150 minu-tos) a uma temperatura entre -70 e -80°C. A mistura reacional foi agitada auma temperatura entre -70 e -80°C por 14 horas (8 a 15 horas).Etapa C
<formula>formula see original document page 26</formula>
A mistura reacional obtida na Etapa B foi adicionada a uma solu-ção pré-resfriada (-10°C) de ácido acético (39 g; 438 mmols) em tetrahidrofu-rano (39 g) durante 10 a 30 minutos. 15 minutos depois de terminada a adi-ção, a mistura foi semeada com o diastereoisômero B (0,05 g; 0,1 mmol)obtido de processos de preparação anteriores e a mistura reacional foi agi-tada por 6 horas (5 a 7 horas) a uma temperatura entre 0 e 5°C. Água (200g) foi adicionada em gotas durante 5 a 30 minutos e a mistura reacional foiagitada por 30 a 40 minutos à uma temperatura de 0 a 5°C. O diastereoisô-mero B foi removido por filtração e lavado duas vezes com tetrahidrofurano(30 g para cada etapa de lavagem). As duas camadas foram separadas.
O licor-mãe orgânico foi concentrado a vácuo a uma temperatura de 50 a55°C. Etanol (250 g) foi adicionado e a mistura reacional foi ainda concen-trado a vácuo a uma temperatura de 50 a 60°C.
A mistura foi resfriada durante 0,5 a 1,5 hora para 0°C (-5 a 5°C)e agitada por 1 a 2 horas a esta temperatura seguida de filtração. O resíduodo filtro foi lavado duas vezes com etanol (50 g para cada etapa de lavagem)e o produto obtido foi secado a 80°C (75 a 85°C) a vácuo. Rendimento:37,48 g de um sólido contendo 82,7% (p/p) do diastereoisômero A e 7,7%(p/p) do diastereoisômero B.
B. Isolamento do enantiômero específico (aSpR)-6-bromo-a-f2-(dimetila-mino)etin-2-metóxi-oc-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol de uma mistura deformas estereoisoméricas usando 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1'.2'-flM ,3.21dioxafosfepina
O sólido obtido na etapa C (30,45 g; 50 mmols; 1eq.) foi suspen-dido em acetona (193,3 g) a uma temperatura de 20 a 30°C. Esta suspensãofoi semeada com o sal de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-oç:1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11 bR)-4-hidroxidinaf-to[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (9 mg; 0,016 mmol) obtido em processosde preparação anteriores.
4-óxido de (1 IbRJ-^hidroxidinaftoP.I-drr^^fJIl.S^ldioxafosfe-pina (17,60 g; 50 mmols; 1eq.) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (38,7 g) auma temperatura de 40 a 50°C e esta solução foi adicionada por meio de umfiltro à suspensão acima em acetona por um período de tempo de 5 a 15minutos. Em seguida, a mistura reacional foi novamente semeada com o salde (aSpR) 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-(1-naftil)-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1 -d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxa-fosfepina (9 mg; 0,016 mmol) obtido em processos de preparação anteriores.
A suspensão resultante foi agitada por 60 minutos (45 a 75 mi-nutos), seguida de aquecimento até o refluxo. A suspensão foi agitada por60 minutos (45 a 75 minutos) em refluxo, seguida de resfriamento para 25°C(20 a 30°C) em 30 a 60 minutos e agitação por 1 a 2 horas a uma temperatu-ra de 20 a 30°C. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado duasvezes com acetona (62,5 g para cada etapa de lavagem. O resíduo resultan-te (59 g) foi suspendido em acetona (185,4 g) e a suspensão foi aquecidaaté o refluxo e agitada em refluxo por 2 horas (1,5 a 2,5 horas) seguida deresfriamento para 25°C (20 a 30°C) em 30 a 45 minutos e agitação por 45 a75 minutos. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com ace-tona (47 g) seguida de lavagem com tolueno (55 g).
O sólido obtido (54,96 g) foi suspendido em tolueno (40,3 g) etratado (1,4 eq.) com uma solução de carbonato de potássio a 10% (4,23 gde K2CO3 em 38,02 g de água purificada). A mistura foi aquecida até 80-85°C e a camada aquosa foi separada.
À camada orgânica foi adicionada uma solução de carbonato depotássio (0,4 eq.) (1,23 g de K2CO3 em 11,07 g de água purificada. Depoisde agitar por 5 a 15 minutos, a camada aquosa foi separada e a camadaorgânica foi lavada com água purificada (11,8 g) a uma temperatura de 80 a85°C.
A camada orgânica foi concentrada a 55°C (50 a 60°C) a vácuo.O resíduo foi tratado com etanol (69 g) a uma temperatura > 45 -50°c seguido de resfriamento em 0,5 a 1,5 hora para uma temperatura de 0 a5°C e agitação por 0,5 a 1 hora a esta temperatura. O sólido resultante foiremovido por filtração, lavado duas vezes com etanol (18 g para cada etapade lavagem) e secado a vácuo a 70°C (65 a 75°C). Rendimento: 39% empeso (ou 78% em peso calculado sobre o enantiômero desejado) de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinae-tanol (pureza por HPLC: 99,6%; excesso enantiomérico -> 99,8%, p.f.182-184°C).
A pureza foi determinada por HPLC usando uma coluna YMC-Pack ODS-AQ (150 χ 4,6 mm, 3 μηι) usando como fase móvel: fase móvelA: água/ácido trifluoracético (1000 ml/1 ml); fase móvel B: acetonitrila/ácidotrifluoracético (1000 ml/0,8 ml); gradiente de eluente começando com 75%de A e 25% de B 10% de A e 90% de B.
O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC usando umacoluna Ciclobond I RSP (250 χ 4,6 mm) usando como fase móvel: Me-OH/acetato de amônio (60 ml/40 ml/0,154 g) ajustado em pH 7 com ácidoacético.
O produto obtido (19,0 g) foi suspendido em tolueno (10,96 g) eaquecido até 90°C. A mistura foi filtrada no calor e o filtro foi lavado com to-lueno (1,5 g). A solução foi resfriada para 70°C e etanol (22,16 g) foi adicio-nado em gotas. Durante a adição de etanol, o produto começou a cristalizar(opcionalmente pode-se adicionar mais alguns mg de (aSpR) 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-(1-naftil)-p-fenil-3-quinolinaetanol). Mais etanol(32,31 g) foi adicionado em gotas a 65°C e a suspensão foi resfriada para0°C e agitada por 1 hora. O resíduo foi removido por filtração e lavado cometanol em 2 partes (52 g). O produto resultante foi secado (40 a 70°C), dan-do 17,07 g de (aSpR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftale-nil-3-fenil-3-quinolinaetanol.
Claims (46)
1. Processo para isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamíno)etil]--2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, caracterizado pelo fato deque é a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol por reso-lução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepinaquiral ou um derivado do mesmo como agente de resolução.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o 4-óxido de 4-hidroxidinafto p.l-diV^-fJtl.S^ldioxafosfepinaquiral ou um derivado do mesmo é um composto quiral de fórmula (I) <formula>formula see original document page 29</formula> em queη é um inteiro igual a 1 ou 2;R-1a e R1b cada um independentemente representam hidrogênio;halo; Ci-^alquila opcionalmente substituída com arila; arila; naftila;Si(fenila)3; C-|.6alquilóxi; antracenila; C2-6alquinila opcionalmente substituídacom arila;R2a e R2b cada um independentemente representam hidrogênio;halo; C-M2alquila opcionalmente substituída com arila; arila; C2-^alquenila;C-i-6alquilóxi opcionalmente substituído com fenila; nitro; hidroxila;R2a na posição 14 e na posição 15 do 4-óxido de 4-hidroxidinaftoP.I-diV^-fin.S^Jdioxafosfepína também podem ser tomados juntos paraformar junto com o anel naftila ao qual ambos os substituintes R2a estão li-gados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11 H-ciclopenta[a]fenantreno;R2b na posição 8 e na posição 9 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina também podem ser tomados juntos paraformar junto com o anel naftila ao qual ambos os substituintes R2b estão li-gados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11 H-ciclopenta[a]fenantreno;arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substitu-intes cada um independentemente selecionado de C1^alquilal polihaloCi.- 6alquila, Ci_6alquilóxi substituído com fenila, fenila opcionalmente substituídacom um, dois ou três substituintes selecionados de Ci-6alquila ou naftila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução cristalizam.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que compreendea) reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol como referido agente de resolução em um solvente adequado;b) separar o sal de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol resultante e o referido agentede resolução da mistura reacional obtida no item a);c) opcionalmente recristalizar ou suspender o sal obtido no itemb) em um solvente adequado;d) liberar o (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do sal obtido no item b) ou c).
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que o agente de resolução é 4-óxido de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1 -d: 1 \2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado no item a) é uma cetona, um éster,uma mistura de uma cetona com um solvente polar aprotônico, ou uma mis-tura de um éster com um solvente polar aprotônico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado no item a) é uma cetona ou uma mis-tura de uma cetona com um solvente polar aprotônico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a cetona é acetona ou metil etil cetona e onde o solvente polaraprotônico é dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o solvente adequado é acetona.
10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado é uma mistura de acetona e dimetilsulfóxido.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 10, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional do item a) é semea-da com sementes do sal de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e do agente de resolução co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, antes da adiçãodo agente de resolução à mistura reacional.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 10, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional do item a) é semea-da com sementes do sal de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e do agente de resolução co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, depois da adiçãodo agente de resolução à mistura reacional.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 10, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional do item a) é semea-da com sementes do sal de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e do agente de resolução co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, antes e depoisda adição do agente de resolução à mistura reacional.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 13, caracterizado pelo fato de que o agente de resolução é adicionado àmistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol como uma solução em um sol-vente adequado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado é um solvente polar aprotônico.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o solvente polar aprotônico é dimetil sulfóxido, N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que o solvente polar aprotônico é dimetil sulfóxido ou N,N-dime-tilformamida.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que o solvente polar aprotônico é dimetil sulfóxido.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 18, caracterizado pelo fato de que a etapa de recristalização ou suspensãodo item c) é efetuada em acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura deΝ,Ν-dimetilformamida/água, uma mistura de dimetil sulfóxido/água, ou umamistura de dimetil sulfóxido/acetona, uma mistura de dimetil sulfóxido/álcoolou uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida/álcool.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a recristalização ou suspensão é efetuada em acetona.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 20, caracterizado pelo fato de que a liberação da base do sal no item d) éefetuada por reação do sal em um solvente adequado com uma base ade-quada.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado é um solvente orgânico que é imiscívelem água ou com soluções aquosas de sal.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o solvente é tolueno ou tetrahidrofurano.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o solvente é tolueno.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que a base é uma base de carbonato ouuma base de fosfato.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que a base é K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 ouNa2HPO4.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que a base é K2CO3.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4a 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade do agente de resoluçãovaria de 0,5 a 1,5 equivalente calculada pela soma das formas estereoiso-méricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol presentes na mistura do item a).
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a quantidade do agente de resolução é 1 equivalente calcu-lada pela soma das formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilami-no)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol presentes na misturado item a).
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3a 29, caracterizado pelo fato de que a mistura das formas estereoisoméricasde 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quino-Iinaetanol é uma mistura em que a mistura racêmica de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol está predominantemente presente.
31. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que o sal de (aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e o agente de resolução crista-lizam.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que compreende:a) reagir uma mistura das formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol como referido agente de resolução em um solvente adequado;b) separar o sal de (aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol resultante e o referido agentede resolução da mistura reacional obtida no item a);c) isolar o (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol do licor-mãe residual obtido depois de se-parar o sal resultante da mistura reacional.
33. Processo de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracteri-zado pelo fato de que o agente de resolução é 4-óxido de (11 pS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2'-f][1,3,2]dioxafosfepina.
34. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de que a mistura das formas estereoisomé-ricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-qui-nolinaetanol é a mistura racêmica de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol.
35. Processo para isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, caracterizado pelo fatode que é a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol comodefinida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 e 31 a 33, em que amistura das formas estereoisoméricas é obtida pora) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, seguida de adição de um ácido adequado.
36. Processo para isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, caracterizado pelo fatode que é a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol comodefinida na reivindicação 30, em que a mistura das formas estereoisoméri-cas é obtida pora) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-lamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, seguida de adição de um ácido adequado;b) enriquecimento da mistura obtida no item a) com a misturaracêmica de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftale-nil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remoção da mistura ra-cêmica de (aS,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura reacional.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que a mistura das formas estereoisoméricas é obtida pora) reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropi-Iamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona em um solvente adequa-do, seguida da adição de um ácido adequado;b) enriquecimento da mistura obtida no item a) com a misturaracêmica de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftale-nil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR, pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, por remoção da mistura ra-cêmica de (aS,pS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol e (aR,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol da mistura reacional; ec) cristalização das formas estereoisoméricas resultantes de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol a partir da mistura reacional obtida no item b) em um solven-te adequado.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado no item c) é um álcool ou uma misturade éter/álcool.
39. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado no item c) é um álcool.
40. Processo de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracteri-zado pelo fato de que o álcool é etanol.
41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-35 a 40, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado no item a) é umsolvente apoiar aprotônico.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que o solvente apoiar aprotônico é um éter.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizadopelo fato de que o éter é tetrahidrofurano.
44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-35 a 43, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional do item a) é rea-lizada a uma temperatura abaixo de 0°C.
45. Uso de 4-óxido de (llbRM-hidroxidinafto^.l-dir^-fHI.S^]dioxafosfepina como agente de resolução, caracterizado pelo fato de que épara isolar (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméri-cas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1 -naftalenil-p-fenil-3-qui-nolinaetanol.
46. Sal, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguintefórmula (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol * 4-óxido de (HpRH-hidroxidinaftofrl-dir^-fHI.S^]dioxafosfepina.
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