BRPI0611309A2 - derivados fundidos de imidazol e uso dos mesmos como inibidores de aldosterona sintase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS FUNDIDOS DE IMIDAZOL E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos de fórmula geral (1) em que A, R, R^ 1^ , R^ 2^, X, Y, Z, n e p possuem as definições elucidadas em maiores detalhes na descrição, a um processo para prepará-los e ao uso destes compostos como medicamento, particularmente como inibidores de aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSFUNDIDOS DE IMIDAZOL E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES DEALDOSTERONA SINTASE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos heterocícli-cos, a processos para prepará-los, a produtos farmacêuticos que os contêm,e a seu uso como ingredientes farmacêuticos ativos, em particular como ini-bidores de aldosterona sintase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção primeiramente provê compostos de fórmulageral

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

A é arila ou heterociclila;

X é CR3R4 ou, se Y for CR3R4, é, alternativamente, uma ligação;

Y é CR3R41 O, S(O)m ou NR5;

Zé CR3R4Ou

a) se Y for CR3R4, é alternativamente O, S(O)m ou NR5; ou

b) se Y for S(O)m, é alternativamente NR5; ou

c) se Y for NR5, é alternativamente S(O)m;

Ré C1-C8-alcóxi, Ci-C8-alquila, halogênio, trifluorometila, tri-Ci -C4-alquilsilila, deutério ou hidrogênio;

R1 é CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, mono-e di-CrC8-alquilamino, mono-e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, C0-C8-alquilcarbonila,amino, carbamoíla, carbóxi-Ci-C4-alquila, carboxila, ciano, halogênio, oxo,trifluorometila, trifluorometóxi, heterociclila ou arila, radicais esses que po-dem ser substituídos por 1-4 Ci-C8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, tri-Ci-C4-alquilsilila, CrC8-alquilsulfonila, arila,ciano, halogênio, heterociclila, oxo, trifluorometila ou trifluorometóxi; R2a) é, independentemente um do outro, CrC8-alquila, mono-e di-CrC8-alquilamino, mono-e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, C0-C8-alquilcarbonila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, amino, carbamoíla, carbóxi-CrC4-alquila,carboxila, ciano, halogênio, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidrogênio,heterociclila ou arila, radicais esses que podem ser substituídos por 1-4 CrC8-alcóxi, CrCs-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, tri-CrC4-alquilsilila, CrC8-alquilsulfonila, arila, ciano, halogênio, heterociclila, oxo,trifluorometila ou trifluorometóxi; ou

b) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5 -6 membros fundido;

R3 é hidrogênio ou CrC8-alquila;

R4 a) é hidrogênio ou CrC8-alquila; ou

b) junto com R3 é oxo;

R5 é hidrogênio, Ci-C8-alquila ou C0-C8-alquilcarbonila;

m é um número 0, 1 ou 2;

η é um número 0, 1 ou 2;

ρ é um número 1 ou 2;

e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.

O termo "arila" significa um hidrocarboneto aromático que con-tém geralmente 5-14, preferivelmente 6-10, átomos de carbono e é, por e-xemplo, fenila, ou naftila, por exemplo, 1-ou 2-naftila. Preferência é dada aarila tendo 6-10 átomos de carbono, particularmente fenila ou 1-ou 2-naftila.Os radicais indicados podem ser não substituídos ou substituídos uma oumais vezes , como uma ou duas vezes, caso em que o substituinte pode es-tar em qualquer posição, como na posição o, m ou ρ do radical fenila ou naposição 3 ou 4 do radical 1-ou 2-naftila, e pode haver também dois ou maissubstituintes iguais ou diferentes.

O termo "heterociclila significa um anel heterocíclico de 4 -8membros, mais preferivelmente de 5 membros saturado ou insaturado con-tendo átomo Ν, O ou S e possivelmente contendo um átomo Ν, O ou S. Osradicais indicados podem ser não substituídos ou podem ser substituídosuma ou mais vezes, como uma ou duas vezes, e pode haver também doisou mais substituintes iguais ou diferentes. Além disso, os radicais indicadospodem ser ligados por um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio.Heterociclila insaturada é, por exemplo, pirrol, tiofeno, tiazol ou oxazol.Heterociclila insaturada é, por exemplo pirrolidinila.

C1-C8-alquila pode ser linear ou ramificada e/ou em ponte e é, por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, ou um grupopentila, hexila ou heptila.

C1-C8-alcóxi é, por exemplo, C1-C5-alcóxi, como metóxi, etóxi, propilóxi, iso-propilóxi, butilóxi, isobutilóxi, s-butilóxi, t-butilóxi ou pentilóxi, mas pode tam-bém ser um grupo hexilóxi ou heptilóxi.

C1-C8-alcoxicarbonila é preferivelmente C1-C4-alcoxicarbonila, como metoxi-carbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, butiloxi-carbonila, isobutiloxicarbonila, s-butiloxicarbonila ou t-butiloxi-carbonila.

Co-Cs-alquilcarbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila, propilcarbo-nila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, s-butil-carbonila ou t-butilcarbonila.

Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.Carbóxi-C1-C4-alquila é, por exemplo, carboximetila, 2-carboxi-etila, 2-ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2-etilbutila ou 4-carbóxibutila, especialmente carboximetila.

Di-C1-C8-alquilamino é, por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dieti-lamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.

C1-C8-alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, iso-propilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, ou um gru-po pentilamino, hexilamino ou heptilamino.

Di-C1-C8-alquilaminocarbonila é, por exemplo, dimetilaminocarbonila, N-metil-N-etilamino-carbonila, dietilaminocarbonila, N-metil-N-propila-minocarbonila ou N-butil-N-metilamino-carbonila.

C1-C8-alquilaminocarbonila é, por exemplo, metilaminocarbonila, etilamino-carbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, butilaminocarboni-Ia, isobutilaminocarbonila, s-butilaminocarbonila, t-butilamino-carbonila, ouum grupo pentilaminocarbonila, hexilaminocarbonila ou heptilaminocarbonila.

Os grupos de compostos especificados abaixo não devem serconsiderados como sendo fechados; ao contrário, partes destes grupos decompostos podem ser substituídas umas pelas outras ou pela definição for-necida acima, ou podem ser omitidas , de maneira significativa, como parasubstituir definições mais gerais por definições mais específicas.

Compostos preferidos da fórmula (I) são compostos de fórmulasgerais

<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>

as definições dos substituintes R, R11 R21 R31 R41 R5 e ρ sendo as especifica-das para os compostos de fórmula (I).

R é muito preferivelmente hidrogênio ou deutério.

R1 é, preferivelmente, halogênio, muito preferivelmente flúor oucloro, ciano, trifluorometila, heterociclila, muito preferivelmente tiazolila, oxa-zolila ou tiofenila não substituídas ou substituídas, ou C0-C8-alquilcarbonila,muito preferivelmente acetila.

R2 é, independentemente um do outro, preferivelmente hidrogê-nio, Ci-C8-alquila, ciano ou halogênio ou junto com R1 é um anel heterocícli-co de 5 ou 6 membros, muito preferivelmente tiazolila, oxazolila ou tiofenila.

R3 e R4 são, preferivelmente hidrogênio ou juntos são oxo.

R5 é preferivelmente hidrogênio, metila, formila ou acetila.

Ies de fórmulas gerais (Ia1-If') tendo uma configuração específica no átomode carbono assimétrico rotulado com "*"

η é preferivelmente um número O ou 1.

ρ é preferivelmente o número 1.

Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são aque-<formula>formula see original document page 7</formula>

as definições dos substituintes R, R1, R2, R3, R41 R5 e ρ sendo como especi-ficado para os compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) que possuem pelo menos um áto-mo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiômeros optica-mente puros, misturas de enantiômeros, ou racematos. Compostos tendoum segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de dias-tereômeros opticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos dias-tereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, ou mesocompostos.A invenção abrange todas estas formas. Misturas de enantiômeros, racema-tos, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, ou misturasde racematos diastereoméricos podem ser fracionados por métodos conven-cionais, como por resolução de racematos, cromatografia de coluna, croma-tografia de camada fina, HPLC e similares.

Os compostos das fórmulas (Ia1-If') possuem pelo menos um á-tomo de carbono assimétrico, que é rotulado com "*". Os compostos men-cionados devem ser entendidos como um composto simples tendo uma con-figuração específica ao redor do átomo de carbono assimétrico designado.Se é utilizado um método de síntese que leva a compostos racêmicos, a re-solução do racemato é realizada de acordo com métodos convencionais,como via uma coluna de HPLC quiral. Compostos da fórmula (Ia1-If') descri-tos na presente invenção apresentam uma pronunciada aldosterona sintasee/ou atividade inibitória 11-β-hidroxilase. A atividade acima mencionada po-de, como os especialistas sabem bem e como é descrito abaixo, ser deter-minada via testes celulares baseados na linhagem de células de carcinomaadrenocortical humanas NCI-H295R. No sistema de teste acima menciona-do, compostos das fórmulas (Ia1-If) possuem uma atividade que é pelo me-nos 20 vezes melhor, mas preferivelmente 40 vezes melhor, do que as subs-tâncias das fórmulas (Ia1-If) com a configuração oposta ao redor do átomode carbono assimétrico rotulado com "*".

A expressão "sais farmaceuticamente úteis" abrange sais comácidos orgânicos ou inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Sais de compostos contendogrupos formadores de sal são, em particular, sais de adição de ácido, saiscom bases ou ainda, se apropriado, se dois ou mais grupos formadores desais estão presentes, são sais mistos ou sais internos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados analoga-mente a processos de preparação conhecidos da literatura. Detalhes dasvariantes de preparação específicas podem ser encontradas nos exemplos.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados emforma opticamente pura. Separação em antípodas é possível por métodosconhecidos em si, preferivelmente, em um estágio precoce da síntese, porformação de sal com um ácido opticamente ativo como, por exemplo, ácido(+)-ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalizaçãofracionada, ou, preferivelmente, em um estágio mais avançado, por derivati-zação com um componente auxiliar quiral, como, por exemplo, cloreto de(+)-ou

(-)-canfanila e separação dos produtos diastereoméricos porcromatografia e/ou recristalização e subseqüente clivagem da ligação aoauxiliar quiral. Os sais e derivados diastereoméricos puros podem ser anali-sados para determinar a configuração absoluta do composto presente, utili-zando métodos espectroscópicos usuais, com espectroscopia de raios X decristal único representando um método particularmente apropriado.

Sais são principalmente os sais farmaceuticamente úteis ou nãotóxicos de compostos da fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo,por compostos de fórmula (I) contendo um grupo ácido, como um grupo car-boxila ou sulfo e são, por exemplo, sais dos mesmos com bases adequadas,como sais metálicos não tóxicos derivados de metais dos grupos Ia, lb, Ila eIlb da Tabela Periódica dos Elementos, como sais de metais alcalinos, espe-cialmente tais de lítio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos,sais de magnésio ou de cálcio, por exemplo, e sais de zinco ou sais de amô-nio, e adicionalmente sais formados com aminas orgânicas, como mono-, di-ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas com hidroxila, especial-mente mono-, di-ou tri alquilaminas inferiores, ou com bases de amônio qua-ternário, por exemplo metil-, etil-, dietil-ou trietilamina, mono-, bis-ou tris(2-hidróxi-alquila inferior)aminas, como etanolamina, dietanolamina ou trietano-lamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-t-butilamina, Ν,Ν-dialquil in-ferior-N-(hidróxi-alquil inferior)amina, como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quater-nário, como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostos de fórmula (I) con-tendo um grupo básico, como grupo amino, podem formar sais de adição deácido, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, como ácidos halíní-dricos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico com subs-tituição de um ou ambos os prótons, ácido fosfórico com substituição de umou mais prótons, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, por exemplo, ouácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidosorgânicos carboxílico, sulfônico, sulfóico ou fosfônico ou ácidos sulfâmicosN-substituídos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, á-cido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glicônico, ácido glucárico,ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido man-délico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido 2-fenóxi benzóico, áci-do 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico,e também aminoácidos, como os α-aminoácidos especificados anteriormen-te, além de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1 ,2-dissulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2-ou 3-fosfoglicerato, glicose 6-fosfato, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formar ci-clamatos), ou com outros compostos orgânicos ácidos, como ácido ascórbi-co. Compostos de fórmula (I) contendo grupos ácido e básico podem tam-bém formar sais internos.

Isolamento e purificação podem também ser realizados usandosais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos da fórmula (I) também incluem aqueles compos-tos em que um ou mais átomos foram substituídos por seus isótopos nãoradioativos estáveis, por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Derivados pró-fármacos dos compostos presentemente descri-tos são derivados dos mesmos que quando empregados in vivo liberam ocomposto original em resultado de um processo químico ou fisiológico. Umpró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quandoum pH fisiológico é atingido ou em resultado de uma conversão enzimática.

Exemplos de possíveis derivados pró-fármacos incluem ésteres de ácidoscarboxílicos livremente disponíveis, derivados S-e O-acila de tióis, alcoóis oufenóis, o grupo acila sendo definido como acima. Preferência é dada a deri-vados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidos por solvóliseem meio fisiológico no ácido carboxílico original, como, por exemplo, ésteresde alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, éste-res benzílicos, ésteres de alquila inferior mono-ou dissubstituídos, como osésteres co-(amino, mono-ou dialquilamino, carboxila, alcoxicarbonila inferior)-alquila inferior ou como ésteres a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquila-minocarbonil)alquila inferior; ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similaressão convencionalmente usados como derivados de éster deste tipo.

Por causa do relacionamento próximo entre um composto livre,um derivado de pró-fármaco e um composto salino, um composto definidonesta invenção também inclui seu derivado pró-fármaco e forma salina, des-de que isso seja possível e apropriado.

Aldosterona é um hormônio esteróide que é sintetizado nas cé-lulas da zona glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sintase(CYP11B2). A produção e a secreção de aldosterona são reguladas pelohormônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons de potássio esódio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do balançode sal, com aldosterona controlando a reabsorção de íons de sódio do filtra-do renal e a secreção de íons de potássio no filtrado renal. O estado de se-creção excessiva de aldosterona, também chamado de hiperaldosteronismo,pode levar a pressão sangüínea elevada, hipocalemia, alcalose, fraquezamuscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colágeno au-mentada, fibrose e disfunção endotelial.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima aldosterona sintase (CYP11 B2) do citocromo P450 e podem portantoser usados para tratar estados induzidos por aldosterona . Os compostosdescritos podem ser empregados para prevenir, retardar a progressão de outratar de estados como hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca con-gestiva, deficiência renal aguda e -em particular -crônica, restenose cardio-vascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (o-besidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário, proteinúria,nefropatia, complicações diabéticas , como nefropatia diabética, infarto domiocárdio, doença coronariana, formação de colágeno aumentada, fibrose,alterações de tecidos vasculares e coronarianos (remodelagem) em decor-rência de alta pressão sangüínea, disfunção endotelial, e edemas decorren-tes de esclerose, nefrose e insuficiência cardíaca congestiva.

Cortisol é um hormônio esteróide que é sintetizado quase exclu-sivamente nas células da zona fasciculada do córtex adrenal pela enzima11-[beta]-hidroxilase (CYP11 B1) do citocromo P450. Produção de cortisol éregulada por ACTH. A função biológica primária de cortisol é regular a pro-dução e a provisão de carboidratos para o cérebro e outros tecidos metabo-Iicamente ativos. Produção e secreção aumentada de cortisol P é a respostafisiológica normal a estresse e leva a uma mobilização essencial de gordu-ras, proteínas e carboidratos para cobrir uma demanda aumentada de ener-gia física. Liberação excessiva crônica de cortisol descreve a condição dasíndrome de Cushing. A síndrome de Cushing pode ocorrer seja como umresultado de hipersíntese de cortisol, que pode ser gerada por um tumor a-drenocortical, ou como conseqüência de excessiva estimulação do córtexadrenal por ACTH. A primeira forma é referida como hipercortisolismo primá-rio, a segunda forma como hipercortisolismo secundário. Uma secreção ex-cessiva e persistente de cortisol pode também acompanhar uma resposta aestresse, que pode levar a depressão, hiperglicemia e supressão do sistemaimune.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima 11 -β-hidroxilase (CYP11 B1 ) e podem, assim, devido à inibição dasíntese de cortisol, ser empregados para prevenir, retardar a progressão deou tratar a síndrome de Cushing e também as conseqüências físicas e men-tais de secreção excessiva e persistente de cortisol em estados de estresse.Conseqüentemente, além disso, os compostos podem ser empregados em estados como síndrome ectópica de ACTH, a alteração na massa adreno-cortical, a doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) ecomplexo Carney (CNC), anorexia nervosa, envenenamento crônico por ál-cool, síndrome de retirada de nicotina ou cocaína, síndrome de estressepós-traumático, impedimento cognitivo após Acidente Vascular Cerebral, eexcesso de mineralocorticóide induzido por cortisol.

Inibição de aldosterona sintase (Cyp11B2) e de 11 -β-hidroxilase(Cyρ 11 B1) e de aromatase (Cyp19) por compostos descritos acima podemser determinados pelo seguinte ensaio in vitro:

A linhagem de células NCI-H295R foi originalmente isolada deum carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da se-creção estimulável de hormônios esteróides e a presença de enzimas es-senciais para a gênese de esteróides. Assim as células NCI-H295R têmCypl 1A (clivagem de cadeia lateral de colesterol, Cyp11 B1 (esteróide 11beta-hidroxilase), Cyp11 B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (esteróide 17 a-hidroxilase e/ou 17,20-liase), Cyp19 (aromatase), Cyp21 B2 (esteróide 21 -hidroxilase) e 3 β-HSD (hidroxiesteróide desidrogenase). As células apresen-tam a propriedade fisiológica de células humanas fetais adrenocorticais nãodiferenciadas em zonas, que, entretanto, têm a capacidade de produzir oshormônios esteróides que são formados nas três zonas fenotipicamente dis-tintas do córtex adrenal adulto.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection,ATCC, Rockville, MD, USA) são cultivadas em Meio de Eagle modificado porDulbecco/meio Ham F-12 ( Dulbecco's Modified EagIe1Ham F-12 Médium(DME/F12)) suplementado com Soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France), insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton DickinsonBiosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) e antibióticos em vasos de cultura decélulas de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosfera de 95% ar -5% dióxido decarbono. As células são subseqüentemente transferidas para formação decolônia para um vaso de incubação de 24 cavidades. Elas são cultivadas emmeio DME/F12, que é agora suplementado com albumina de soro bovino0,1% em vez de Ultroser SF, por 24 horas. O experimento é iniciado culti-vando as células em meio DME/F12 que é suplementado com albumina desoro bovino 0,1% e composto de teste, na presença ou ausência de estimu-lantes de células, por 72 horas. A substância de teste é adicionada em umafaixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 milimolar. Estimulantes de cé-lulas que podem ser usados são angiotensina Il (10 ou 100 nanomolar), íonsde potássio (16 milimolar), forscolina (10 micromolar) ou uma combinação dedois estimulantes. A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e es-tradiol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por an-ticorpos monoclonais específicos, comercialmente disponíveis em radioimu-noensaios de acordo com as instruções dos fabricantes. Inibição da libera-ção de certos esteróides pode ser usada como medida da respectiva inibiçãode enzima pelos compostos de teste adicionados. A inibição dose-dependente da atividade enzimática por um composto é calculada por meiode um gráfico de inibição que é caracterizado por um IC50.

Os valores de IC50 para compostos de teste ativos são avaliadospor uma análise de regressão linear simples para construir gráficos de inibi-ção sem ponderação de dados. O gráfico de inibição é calculado ajustando uma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dados brutos usando osmétodo dos mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâ-metros é calculada como a seguir:

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde: a = nível mínimo de dados

b = gradiente

c = IC50

d = nível máximo de dados

χ = concentração do inibidor

Os compostos da presente invenção apresentam efeitos inibitó-rios em concentrações mínimas de cerca de 10"3 a cerca de 10"10 mol/l nossistemas in vitro.

O efeito redutor de aldosterona dos compostos aqui descritospodem ser testados in vivo pelo seguinte protocolo:

Ratos Sprague Dawley machos adultos cateterizados pesandoentre 125 e 150 gramas são mantidos, alojados individualmente, em condi-ções usuais de luz e temperatura. Às 16,00 h do primeiro dia de experimentoos animais recebem uma injeção subcutânea do produto ACTH de depósitoem dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTEN-Depot, Novartis1 Basel, CH).Estudos piloto mostraram que esta dose de ACTH aumentou a aldosterona ea corticosterona no plasma significativamente em respectivamente 15 vezese 25 vezes em um período de pelo menos 18 horas. Às 8,00 h da manhã dosegundo dia, os animais, divididos em grupos de teste de 5 animais, recebe-ram administração oral de somente água ou de um composto em dose vari-ável na faixa de 0,01-10 mg/kg por gavagem. Após duas horas, sangue érecolhido em frascos Eppendorf tratados com EDTA. Amostras de plasmasão obtidas por centrifugação do sangue e podem ser estocadas a -20°C.

Um método alternativo para estimular síntese de aldosterona ésubmeter ratos Wistar machos adultos cateterizados, pesando entre 250 e350 gramas, a uma dieta de sal reduzido durante 48 horas e adicionalmentetratar os mesmos 16 horas, e possivelmente com repetição adicional 2 ho-ras, antes do início do experimento com 10 mg/kg de furosemida, adminis-trada subcutaneamente ou intraperitonialmente. Estudos piloto mostraramque este pré-tratamento aumenta o nível de aldosterona do plasma 5 a 20-vezes em um período de 12-24 horas. Os catéteres são implantados croni-camente nas carótidas dos animais permitindo assim amostragem periódicade sangue em volume de até 0,2 ml usando um amostrador AccuSampIer(DiLab Europe, Lund, Suécia). O experimento começa a administração oraldas substâncias de teste em dose na faixa de 0,01 -10 mg/kg. As amostrasde sangue são tiradas com o AccuSampIer 1 hora antes da administraçãodas substâncias de teste e subseqüentemente após 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24horas. As amostras de sangue são anticoaguladas com heparina e centrifu-gadas.

As amostras de plasma de ambos os protocolos são testadasquanto ao teor de esteróide nos radioimunoensaios descritos acima. A redu-ção nos níveis de esteróides, como, por exemplo, aldosterona, serve comouma medida da biodisponibilidade in vivo e atividade de inibição de enzimados compostos aqui descritos.

A redução de danos no coração pela inibição de aldosterona sin-tase com os compostos aqui descritos pode ser mostrada in vivo pelo proto-colo seguinte. O protocolo corresponde em grande parte ao da publicaçãoRocha et al, Endocrinology1 Vol. 141 , pp 3871-3878, 2000.

Ratos Wistar machos adultos são alojados individualmente e re-cebem água potável com 0,9% de cloreto de sódio livremente durante o ex-perimento. Após três dias, os animais são submetidos a um dos três trata-mentos seguintes. Grupo I (grupo de controle de 8 animais) é tratado duran-te 14 dias com o produto químico L-NAME (éster metílico de N-nitro-L-arginina, Sigma, St. Louis, MO, USA) que inibe óxido nítrico sintase. No dé-cimo primeiro dia deste tratamento, uma minibomba osmótica carregadacom solução de cloreto de sódio é implantada subcutaneamente em cadaanimal. Grupo Il (L-NAME /Angll de 8 animais) é tratado com L-NAME por 14dias. No décimo primeiro dia deste tratamento, uma minibomba osmóticacarregada com solução de angiotensina Il (AngII) é implantada subcutanea-mente em cada animal. Grupo Ill (L-NAME /Ang Il /substância em teste de 8animais) é tratado similarmente ao grupo II, mas recebe a substância emteste em uma dosagem diária de 0,2 a 10 mg/kg de peso do rato. A substân-cia em teste é, para esta finalidade, dissolvida em água destilada e adminis-trada oralmente por gavagem. Grupos I e Il recebem somente o veículo sema substância em teste. O experimento é interrompido no décimo quarto diado tratamento com L-NAME. L-NAME é administrado em uma concentraçãode 60 mg/100 mL na água potável com 0,9% de NaCI, levando a uma inges-tão diária de cerca de 60 mg/kg. Angiotensina Il é administrada por meio deuma minibomba osmótica Alzet (modelo 2001 ; Alza Corp, Palo Alto, CA).Esta minibomba é implantada subcutaneamente na parte posterior do pes-coço. Angiotensina Il (humana e com pureza de peptídeo de 99%) é adquiri-da de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO e administrada em uma dose de225 μg/kg/dia em solução de cloreto de sódio. A concentração de angioten-sina para carga das bombas é calculada com base em: a) a velocidade debombeamento média indicada pelo fabricante; b) o peso corporal dos ani-mais no dia anterior ao da implantação das bombas; e c) a dose planejada.Os ratos são sacrificados no décimo quarto dia. Os corações são removidose os ventrículos/átrios são cortados como fatias de pão para obtenção detrês amostras correspondendo aproximadamente às regiões superior, médiae inferior do coração. As amostras são fixadas em formalina tamponada a10%. Após inclusão em parafina, seções são cortadas e coloridas com he-matoxilina/eosina. As seções são avaliadas por um único cientista que des-conhece a correspondência das seções com os grupos. Uma seção de cadaregião do coração é analisada para cada rato. Partes específicas do coração(ventrículo esquerdo e direito, e o septo) são avaliadas separadamente. Aseção inteira é examinada histologicamente quanto a dano do miocárdio (in-dependente da gravidade) manifestado por necrose de miócito, células in-flamatórias, hemorragias e dano geral em tecidos. Os dados histológicos sãoavaliados por comparação entre os grupos Il e III, isto é angiotensina Il come sem substância de teste. Avaliação das amostras pode ser feita semiquan-titativamente e ser representada na forma de uma tabela de pontos.

A redução na hipertensão e diminuição no dano ao coração erins através da inibição da aldosterona sintase com compostos descritos a-qui podem ser mostradas in vivo pelo seguinte protocolo.

As investigações são feitas em ratos machos duplamente trans-gênicos (dTGR) de 4 semanas de idade, que sobreexpressam tanto angio-tensinogênio humano quanto renina humana e conseqüentemente desenvol-vem hipertensão. Ra tos Sprague-Dawley (SD) da mesma idade servem co-mo animais de controle não hipertensivos. Os animais são divididos em gru-pos de tratamento e recebem substância de teste ou veículo (controle) tododia por 3-4 semanas. No estudo, os animais recebem alimentação padrão eágua da torneira à vontade.

A pressão sangüínea sistólica e diastólica e o ritmo cardíaco sãomedidos telemetricamente por meio de transdutores, permitindo aos animaismovimento livre e irrestrito. Os animais são colocados uma vez por semanaem gaiolas de metabolismo para determinar a excreção urinária em 24 horasde albumina. Dimensões do coração (massa ventricular esquerda, diâmetroe espessura de parede diastólicos finais, espessura do septo e fração deencurtamento) e enchimento diastólico são medidos por ecocardiografia noinício e no final do tratamento com anestesia de isoflurano (registro em modoM no eixo menor e imageamento Doppler de tecido por meio de um instru-mento de ecocardiografia comercial que é equipado com uma sonda de 15MHz). No final do estudo, os animais são sacrificados e os rins e coraçõesremovidos para determinação do peso e para investigações imunohistológi-cas (fibrose, infiltração de macrófagos/células T, etc.). Para obtenção dosefeitos desejados em um paciente a ser tratado, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados oralmente ou enteralmente, como, porexemplo, intravenosamente, intra-peritonialmente, intramuscularmente, re-talmente, subcutaneamente ou, ainda, por injeção direta da substância ativalocalmente nos tecidos ou tumores. O termo paciente abrange espécies desangue quente e mamíferos como, por exemplo, ser humano, primata, bovi-no, cão, gato, cavalo, ovelha, camundongo, rato e porco. Os compostos po-dem ser administrados como produto farmacêutico ou ser incorporados emum dispositivo de administração que assegura liberação sustentada do com-posto. O montante de substância a ser administrado pode variar em umalarga faixa e representa qualquer dose efetiva. Dependendo do paciente aser tratado ou da condição a ser tratada de do modo de administração, adose da substância eficaz a cada dia pode ficar entre cerca de 0,005 e 50miligramas por quilo de peso corporal, mas fica preferivelmente entre cercade 0,05 e 5 miligramas por quilo de peso corporal a cada dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas como, por exemplo, como cáp-sulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, solu-ções, suspensões ou emulsões. A dose de uma fórmula farmacêutica sólidapode ser uma cápsula de gelatina dura usual que pode ser preenchida comingredientes ativos e excipientes como lubrificantes e cargas, como, por e-xemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administraçãopode ser representada por confecção de comprimidos com a substância ati-va da presente invenção. A fabricação de comprimidos pode ser realizadacom excipientes convencionais na fabricação de comprimidos como, por e-xemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com Iigante de go-ma acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes como amido de bata-ta ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes como ácido esteá-rico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatinamole são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Exemplos de excipientes adequados para produção de soluçõese xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas como, por exemplo, supositó-rios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos natu-rais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formulados comodosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou suspensão. As pre-parações usualmente incluem um solvente estéril fisiologicamente toleradoque pode conter uma emulsão água-e-óleo, com ou sem tensoativo, e outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos que podem ser usados pa-ra essas preparações são parafinas e triglicerídeos de origem vegetal, ani-mal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleomineral. Soluções injetáveis geralmente incluem veículos líquidos como, pre-ferivelmente, água, salina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas,etanol e glicóis como propileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de ade-sivo transdérmico, como depósito de injeção ou implante se a formulaçãotornar possível a transferência prolongada do ingrediente ativo. A substânciaativa pode ser comprimida em grânulos ou cilindros e pode ser administradasubcutaneamente ou intramuscularmente como depósito de injeção ou im-plante.

Os produtos farmacêuticos podem, além disso conter conser-vantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizan-tes, umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, saispara alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Podem também incluir outras substâncias terapeuticamente dis-poníveis.Os compostos da invenção aqui descritos permitem os seguin-tes métodos de uso:

- como combinação terapêutica na forma de um produto ou umkit que é composto de componentes individuais consistindo em um compostoaqui descrito em forma livre ou como sal farmaceuticamente útil, e pelo me-nos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo possua um efeito abaixa-dor de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor de obesidade ouredutor de lipídios, que podem ser usados simultaneamente ou seqüencial-mente. O produto e o kit podem conter instruções para uso.

- como método para uso combinado, como, por exemplo, em su-cessão simultânea ou seqüencial, de um montante terapeuticamente eficazde um composto aqui descrito, em forma livre ou de sal farmaceuticamenteútil, e de um segundo ingrediente ativo com efeito abaixador de pressãosangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor de obesidade ou redutor de lipí-dios.

Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente ú-teis podem ser usados em combinação com

(i) um ou mais ingredientes redutores de pressão sangüínea, como, por e-xemplo:

- inibidores de renina como aliskiren;

- bloqueadores de receptor de angiotensina Il como candesartana, irbesarta-na, olmesartana, losartana, valsartana, telmisartana etc.;-inibidores de ACE como quinapril, ramipril, trandolapril, lisinopril, captopril,enalapril etc.;

- antagonistas de cálcio como nifedipina, nicardipina, verapamil, isradipina,nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizi-na, perexilina, galopamil etc.;

- diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida,bumetanida, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metola-zona, triamtereno, clortalidona, etc.;

- bloqueadores de receptor de aldosterona como espironolactona, eplerenona;-bloqueadores de receptor de endotelina como bosentan;

-inibidores de fosfodiesterase como amrinona, sildenafil;

-vasodiIatadores diretos como diidralazina, minoxidil, pinacidil, diazoxida,nitroprussida, fIosequinan etc.,

-bloqueadores de receptores α e β como fentolamina, fenoxibenzamina, pra-zosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, pro-panolol, timolol, carteolol etc.;

-inibidores neutros de endopeptidase (NEP);

-simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina(ii), um ou mais agentes tendo atividade inotrópica, como, por exemplo:

-glicosídeos cardíacos como digoxina;

-estimuladores de β-receptores como dobutamina

-hormônio da tireóide como tiroxina

(iii) um ou mais agentes tendo atividade antidiabética, como, por exemplo:

-insulinas como insulina aspart, insulina humana, insulina lispro, insulinaglargina, além de derivados de insulina de ação rápida, média e longa ecombinações

-sensibilizadores de insulina como rosiglitazona, pioglitazona;

-sulfoniluréias como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gliburida etc.;

-biguanidas como metformina;

-inibidores de glucosidase como acarbose, miglitol;

-meglitinidas como repaglinida, nateglinida;

(iv) um ou mais ingredientes redutores de obesidade, como por exemplo:

-inibidores de Iipase como orlistat;

-supressores de apetite como sibutramina, fentermina;

(v) um ou mais ingredientes redutores de lipídios, como, por exemplo,

-inibidores de HMG-CoA redutase como lovastatina, fluvastatina, pravastati-na, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.;

-derivados de fibrato como fenofibrato, gemfibrozil etc.;

-ingredientes ativos que se ligam a ácido biliar como colestipol, colestirami-na, colesevelam -inibidores de absorção de colesterol como ezetimibe

-ácido nicotínico como niacinae outros agentes adequados para o tratamento de pressão alta, falha cardía-ca ou distúrbios vasculares associados com diabetes e distúrbios renais,como falha renal aguda ou crônica, em seres humanos e animais. Essascombinações podem ser usadas separadamente ou em produtos que inclu-em vários dos componentes.

Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente ú-teis podem adicionalmente ser usados em combinação com

(i) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativado nível de aldosterona do plasma (PAC, "plasma aldosterone concentration"

-concentração de aldosterona no plasma)

(ii) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativado nível de renina no plasma (PRC, "plasma renin concentration" -concentração de renina no plasma)

(iii) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativada atividade de renina no plasma (PRA, "plasma renin activity" -atividade derenina no plasma)

(iv) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativado nível de aldosterona/renina no plasma (ARC, "aldosterone renin concen-tration" -concentração de aldosterona/renina)

(v) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativada atividade de aldosterona/renina no plasma (ARR, "aldosterone to reninactivity ratio" -relação de atividade de aldosterona/renina)(vi) um sistema de teste diagnóstico que permita determinação quantitativado nível de cortisol no plasma (PCC, "plasma cortisol concentration" -concentração de cortisol no plasma)

Essas combinações de diagnóstico -terapia podem ser usadasseparadamente ou em produtos que incluem vários componentes.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são indicadas em graus Celsius, pressões em mbar. A não serque mencionado o contrário, as reações ocorrem em temperatura ambiente.A abreviação "Rf = xx(A)" significa por exemplo que foi verificado que Rf nosistema solvente A tem o valor xx. A proporção de solventes um em relaçãoao outro é sempre indicada em frações por volume. Nomes químicos de pro-dutos finais e de intermediários foram gerados com o auxílio do programaAutoNom 2000 Nomenclatura Automática). Nomes químicos de espiro-compostos foram gerados com o auxílio do programa ACD-Name.

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Sistemas de fase móvel de cromatografia fina:

A Diclorometano

B Diclorometano-metanol = 99:1

C Diclorometano-metanol = 98:2

D Dicloronietano-metanol = 97:3

E Diclorometano-metanol = 96:4

F Diclorometano-metanol = 95:5

G Diclorometano-metanol = 9:1

H Diclorometano-metanol = 4:1

I Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 170:26:3:1

J Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 150:54:1 0:1

K Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 97:3:1

L Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 95:5:1M Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 90:10:1N Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 200:10:10 Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 200:20:1

P Acetato de etila

Q Acetato de etila-heptano = 3:1R Acetato de etila-heptano = 2:1S Acetato de etila-heptano = 1:1T Acetato de etila-heptano = 1:2U Acetato de etila-heptano = 1:3V Acetato de etila-heptano = 1:4W Acetato de etila-heptano = 1:5X Acetato de etila-heptano = 1:6Y Acetato de etila-heptano = 1:10Z Tolueno/acetato de etila =1:1AA Tolueno/metanol = 6:1

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 μιη); coluna: 4 χ125 mm

1 90% água/ 10% acetonitrila/ 0,1% ácido trifluoroacético a 0%água/ 100% acetonitrila/ 0,1% ácido trifluoroacético em 5 minutos + 2,5 mi-nutos (1,5 ml/min)

Il 95% água/ 5% acetonitrila/ 0,1% ácido trifluoroacético a 0% á-gua/ 100% acetonitrila/ 0,1% ácido trifluoroacético em 40 minutos (0,8ml/min).

As abreviações usadas são as seguintes:

Rf razão da distância percorrida por uma substância para a distân-cia do eluente a partir de um ponto inicial na cromatografia de camada fina

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)m.p. ponto de ebulição (temperatura)

Exemplo 1:

2'.3'.7,8-tetraidro-6H-espironmidazo[1,5-a1piridina-5,1'-indeno1-5'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de trifluorometanossulfonato de2',3',7,8-tetraidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-inden]-5'-ila em 20 mlde tolueno é misturada com 2 mmols de cianeto de zinco e 5% em mol detetraquis(trifenilfosfina)paládio e a mistura é desgaseificada e aquecida a120°C por 20 horas. A solução de reação é resfriada e agitada junto comágua e t-butil metil éter. As fases são separadas e a fase aquosa é extraídacom t-butil metil éter (2x). As fases orgânicas são combinadas e evaporadasaté secura. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meiode cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

Os materiais de partida são preparados com a seguir:

a) Trifluorometanossulfonato de 2'.3',7.8-tetraidro-6H-espiroíimidazof1.5-alpiridina-5,1 '-inden1-5'-ila

Uma solução de 1 mmol de 2',3,,7,8-tetraidro-6H-espirotimidazotl.S-aJpiridina-õ.V-indenJ-õ^ol em 10 ml de diclorometano émisturada sob atmosfera de argônio com 1,1 mmol de N-fenil-bis(trifluorometanossulfonilimida) e 1,25 mmol de trietilamina. A solução dereação é agitada em temperatura por 18 horas e então evaporada até secu-ra. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de croma-tografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

b) 2',3'.7.8-tetraidro-6H-espironmidazon.5-alpiridina-5.1'-inden1-5'-ol

Uma solução de 1 mmol de 5,-metóxi-2',3',7,8-tetraidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-indeno em 7 ml de diclorometano é resfria-da a 0°C. 2,5 mmols de tribrometo de boro (1M em diclorometano) são adi-cionados em gotas durante 20 minutos. A mistura é subseqüentemente agi-tada a O0C por 3 horas. A mistura de reação é misturada com 7 ml de solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada intensivamente por30 minutos. A fase orgânica é separada e a fase aquosa extraída com 10 mlde diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato demagnésio e evaporadas. O composto do título é identificado a partir do resí-duo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

c) 5'-metóxi-2'.3'.7.8-tetraidro-6H-espirorimidazon.5-a1piridina-5.1'-indenoUma mistura de 1 mmol de 5'-metóxi-2',3',6,7,8, 8a-hexaidro-1H-

espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-indeno] e 1,6 g de dióxido de manganês emml de tolueno é aquecida em refluxo por 1,5 horas. A mistura de reação éresfriada a temperatura ambiente, o sólido é filtrado sobre Hyflo e o filtrado éevaporado. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meiode cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.d) S1-ITietoxi^',3',6,7,8, 8a-hexaidro-1 H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-indeno]

Uma solução de 1 mmol de 1-(5-metóxi-2,3-diidroespiro[indeno-1,2'-pepiridin]-6'-il)metanamina 1 mmol de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil ace-tal em 10 ml de diclorometano é aquecida em refluxo por 6 horas. A misturade reação é resfriada a temperatura ambiente e evaporada. O composto dotítulo é identificado a partir do resíduo com base no valor Rf. O composto dotítulo é usado sem purificação adicional no estágio posterior.e1) 1-(5-Metóxi-2,3-diidroespiro[indeno-1 ,2'-piperidin]-6'-il)metanamina

Uma mistura de 1 mmol de 5-metóxi-6'-(nitrometileno)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2' -piperidina] e 1 colher de chá de níquel Raney em100 ml de tetraidrofurano e 50 ml de metanol é hidrogenada em pressão at-mosférica por 5 horas. A mistura de reação é filtrada sobre Hyflo e o filtradoé evaporado. O composto do título bruto é identificado a partir do resíduocom base no valor Rf. O composto do título é usado sem purificação adicio-nal no estágio posterior.

f1) 5-metóxi-6'-(nitrometileno)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2' -piperidina]

Uma mistura de 1 mmol de õ-metóxi-N-metil-N-nitroso^.S.^.S'-tetraidro^H-espirofindeno-l^^piridinl-e^amina, 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, 2,5 ml de nitrometano e 1,15 mmol de t-butóxido de amô-nio é agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. É extinta por adiçãode ácido acético glacial e diluída com diclorometano e água. A fase orgânicaé separada, lavada com água, seca com sulfato de sódio e evaporada. Ocomposto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

g) 5-metóxi-N-metil-N-nitroso-2,3,4',5'-tetraidro-3'H-espironndeno-1,2'-piridinl-6'-amina

Uma solução de 100 mmol de 5-metóxi-N-metil-2,3,4',5'-tetraidro-3'H-espiro[indeno-1,2' piridin]-6'-amina em 200 ml de ácido acéticoglacial em temperatura ambiente é misturada em porções com 125 mmol denitrito de sódio. A mistura de reação é subseqüentemente agitada por 1,5horas. É diluída com diclorometano e água. A fase orgânica é separada, la-vada com água, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto do títu-lo é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor Rf.

h) 5-metóxi-N-metil-2,3,4',5'-tetraidro-3'H-espiro[indeno-1,2' piridin]-6'-aminaUma solução de 1 mmol de 5-metóxi-2,3-diidro-6'H-espiro[indeno-1,2' piperidin]-6'-ona em 10 ml de tetraidrofurano e 1 ml debenzeno é resfriada a O0C e saturada com metilamina. Uma solução de 0,27g de tetracloreto de titânio em 1 ml de benzeno é adicionada em gotas du-rante 15 minutos. Quando a adição está completa a mistura de reação é a-quecida em refluxo por 3 horas. Depois disso a mistura de reação é resfriadaa 0°C e cuidadosamente extinta com pouca água. É filtrada sobre Hyflo e atorta da filtragem é lavada repetidamente com tetraidrofurano. As fases dofiltrado são separadas e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e eva-porada. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

i) 5-Metóxi-2,3-diidro-6'H-espiro[indeno-1,2'-piperidin]-6'-onaUma solução de 1 mmol de 1'-[(1S)-2-hidróxi-1-feniletil]-5-metóxi2,3-diidro-6'H-espirotindeno-1,2'piperidinl-e^ona em 15 ml de tetrai-drofurano é hidrogenada a 15°C na presença de 100 mg de 10% Pd/C por horas. A mistura de reação é submetida a filtração de clarificação e o fil-trado é evaporado. O composto do título é identificado a partir do resíduo por25 meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

j) 1 '-[(1 S)-2-hidróxi-1 -feniletil-5-metóxi-2,3-diidro-6'H-espiro[indeno-1,2'-piperidin]-6'-ona

Uma solução de 1 mmol de (R)-8a-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-fenil-hexaidro-oxazol[3,2-a]piridin-5-ona em 10 ml de dicloroetano é acrescentadaem gotas a uma mistura de 4 mmol de tricloreto de alumínio em 10 ml dedicloroetano. A mistura é subseqüentemente agitada em temperatura ambi-ente por 4 horas e então despejada em gelo e acidificada com ácido sulfúri-co aquoso 1 Μ. É extraída com clorofórmio (2x) e os extratos são secos comsulfato de magnésio e evaporados. O composto do título é identificado a par-tir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base novalor Rf.

k) (R)-8a-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-fenil·hexaidro-oxazol[3I2-a]piridin-5-ona

Uma solução de 1 mmol de ácido 7-(3-metoxifenil)-5-oxoeptanóico e 1 mmol de (R)-2-amino-2-feniletanol [56613-80-0] em 20 mlde tolueno é refluxada com separação de água em uma aparelho Dean Starkpor 24 horas. A solução é resfriada até temperatura ambiente e evaporada.O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromato-grafia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.I) Ácido 7-(3-Metoxifenil)-5-oxoeptanóico

Uma solução de Grignard preparada a partir de 1 mmol de 1-(2-bromoetil)-3-metoxibenzeno [2146-61-4] e 1,1 mmol de magnésio em 10 mlde tetraidrofurano é adicionado vagarosamente a 1 mmol de anidrido glutári-co [108-55-4]. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Édespejada em ácido sulfúrico diluído e extraída com t-butil metil éter (3x). Asfases orgânicas combinadas são extraídas com solução de bicarbonato desódio e as fases aquosas combinadas são acidificadas com ácido sulfúricodiluído. Extração é realizada com clorofórmio (3x). As fases orgânicas com-binadas são secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto dotítulo é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor Rf.

Síntese alternativa para !-(õ-metóxi^.S-diidroespirotindeno-l^'-piperidin]-6'-il)metanamina

e2) 1-(5-Metóxi-2.3-diidroespirorindeno-1.2'-piperidin1-6'-il)metanamina

Uma mistura de 1 mmol de 5-metóxi-2,3-diidroespiro[indeno-1,2'-piperidina]-6'-carbonitrila e 50 mg de níquel Raney (ativado por lavagem comágua a um pH de 7 e lavagem posterior com etanol) em 5 ml de etanol é hi-drogenada sob uma pressão de 3,45 kpa (500 psi) por 12 horas. A misturade reação é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. O composto do títu-lo é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor Rf. O composto do título é usado sem purifica-ção adicional no estágio subseqüente.

f2) 5-Metóxi-2,3-diidroespironndeno-1 ^'-piperidinal-e^carbonitrila

Uma solução de 8 mmols de hidreto de alumínio e lítio (1 M emhexano) em 40 ml de tetraidrofurano a O0C é misturada com 0,39 ml de ace-tato de etila e agitada a O0C por 2 horas. É adicionada em gotas a esta solu-ção, uma solução de 1 mmol de 5-metóxi-2,3-diidro-6'-H-espiro[indeno-1,2'-piperidin]-5'-ona (Exemplo 1 i) em 12,5 ml de tetraidrofurano e a mistura dereação é agitada a 0°C por 45 minutos. São adicionados 30 ml de ácido acé-tico glacial e então 6 mmols de uma solução aquosa de cianeto de potássioa 4,5 Μ. A mistura é subseqüentemente agitada em temperatura ambientepor 16 horas. A mistura de reação é diluída com solução 1 M de bicarbonatode sódio e extraída com acetato de etila-tetraidrofurano 1:1 (3x). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de só-dio e evaporadas. O composto do título é identificado a partir do resíduo pormeio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

Exemplo 2:

3'-Oxo-2'.3'.7,8-tetraidro-6H-espirorimidazon.5-alpiridina-5,1'-indeno1-5'-carbonitrila

Em analogia com o processo descrito no Exemplo 1, 1a e 1b ocomposto do título é obtido a partir de 5'-metóxi-7,8-diidro-[6H-espiro[imidazo[1 ,5-a]piridina-5,1'-inden]-3'(2H)-ona. O material de partida épreparado como a seguir:

a) 5'-Metóxi-7,8-diidro-6H-espiro[imidazo[1 ,5-a]piridina-5,1 l-inden]-3'(2,H)-ona

Uma solução de 1 mmol de 5,-metóxi-2',3',7,8-tetraidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-indeno] (Exemplo 1c) em 20 ml de sulfóxidode dimetila é misturada com 3 mmols de 1-hidróxi-3H-benz[d][1 ,2] iodoxol-1,3-diona (IBX) [61717-82-6] e a mistura é aquecida a 90°C por 2 horas. Éresfriada a temperatura ambiente e diluída com dietil éter. A fase orgânica élavada com solução 5% de bicarbonato de sódio (3x) e água, seca com sul-fato de magnésio e evaporada. O composto do título é identificado a partir doresíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valorRf.

Em analogia com os processos descritos nos Exemplos 1 e 2,são preparados os compostos abaixo:

3 3',4',7,8-tetraidro-2'H.6H-espironmidazoH ,5-a1piridina-5.1 '-naftalenol-6'-carbonitrila

Partindo de 1-(3-bromopropil)-3-metoxibenzeno [6943-97-1].4 4,-Oxo-3l,4l,7,8-tetraidro-2'H,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1 '-naftaleno]-6'-carbonitrila

Partindo de 1 -(3-bromopropil)-3-metoxibenzeno [6943-97-1 ].

Exemplo 5:

2,3,7',8'-tetraidro-6'l-l-espiro[cromeno-4.5'-imidazo[1.5-a1piridina-7-carbonitrila

Em analogia com o processo descrito nos Exemplos 1 e 1a ocomposto do título é obtido a partir de 2,3,7',8'-tetraidro-6,H-espiro[cromeno-4,5'-imidazo[1,5-a]piridin]-7-ol e identificado com base no valor Rf.

Os materiais de partida são preparados como a seguir:

a) 2.3,7',8'-tetraidro-6'H-espiro[cromeno-4.5'-imidazo[1,5-alpiridin1-7-olUma mistura de 1 mmol de 7-metóxi-2,3,7',8'-tetraidro-6'H-

espiro[cromeno-4,5'-imidazo[1,5-a]piridina] e 5 ml de iodeto de trimetilsililaem 20 ml de acetonitrila é aquecida em refluxo por 24 horas. 5 ml de meta-nol são adicionados cuidadosamente e a mistura é aquecida em refluxo pormais 30 minutos. A mistura de reação é evaporada. O composto do título éidentificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO260F) com base no valor Rf.

b) 7-Metóxi-2,3.7'.8'-tetraidro-6'l-l-espiroícromeno-4.5'-imidazori.5-a1piridinalEm analogia com o processo descrito no Exemplo 1 (via 1c, 1 d,

1e1 , 1f1, 1g, 1 h ou via 1c, 1d, 1e2, 1f2) o composto do título é obtido a par-tir de 7-metóxi-2,3-diidro-6'H-espiro[cromeno-4,2'-piperidin]-6'-ona e identifi-cado com base no Valor Rf.

c) 7-Metóxi-2,3-diidro-6,H-espiro[cromeno-4,2'-piperidin]-6'-onaUma suspensão de 1 mmol de 7-hidróxi-2,3-diidro-6'H-espiro[cromeno-4,2'-piperidin]-6'-ona e 1,4 mmol de carbonato de potássioem 7 ml de acetona é misturada em gotas com 1,1 mmol de sulfato de dime-tila. A mistura de reação é aquecida em refluxo por 8 horas e resfriada atemperatura ambiente. É diluída com dietil éter e NaOH 2M, as fases sãoseparadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato desódio e evaporada. O composto do título é identificado a partir do resíduopor meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

d) 7-hidróxi-2,3-diidro-6'H-espiro[cromeno-4,2,-piperidin]-6'-ona

Uma solução de 1 mmol de 6-(2,4-diidroxifenil)-6-(2-hidroxietil)piperidin-2-ona em 3 ml de benzeno é misturada com 1,2 mmol detributilfosfina e resfriada a 0°C. São adicionados 1,2 mmol de 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida). A mistura de reação é agitada em temperatu-ra ambiente por 24 horas e misturada com hexano. A mistura é filtrada e ofiltrado é evaporado. O composto do título é identificado a partir do resíduopor meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

e) 6-(2,4-Diidroxifenil)-6-(2-hidroxietil)-piperidin-2-ona

Em analogia ao processo descrito no Exemplo 1 b o composto dotítulo é obtido do 6-(2,4-dimetoxifenil)-6-(2-hidroxietil)piperidin-2-ona e identi-ficado com base no valor Rf.

f) 6-(2,4-Dimetóxi-fenil)-6-(2-hidróxi-etin-piperidin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de 6-(2,4-dimetóxi-fenil)-6-(2-hidróxi-etil)-5,6-diidro-1 H-piridin-2-ona em 25 ml de etanol é hidrogenada na pre-sença de 0,1 mmol de 10% Pd/C em temperatura ambiente por 10 horas. Amistura de reação é submetida a filtração de clarificação e o filtrado é evapo-rado. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

g) 6-(2,4-dimetóxi-fenil)-6-(2-hidróxi-etil)-5,6-diidro-1 H-piridin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de [1-(2,4-dimetóxi-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)-but-3-enil]-amida de ácido but-2-enóico em 10 ml de diclorometano émisturada com 0,05 mmol de catalisador de Grubbs (2â geração) [223415-64-3] e aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura de reação é deixada ficarno ar de um dia para o outro e é, então, evaporada. O composto do título éidentificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO260F) com base no valor Rf.

h) ri-(2,4-dimetóxi-fenil)-1 -(2-hidróxi-etilVbut-3-enill-amida de ácido but-2-enóico

Uma solução de 1 mmol de [1-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)-etil]-1-(2,4-dimetoxifenil)but-3-enil] amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfínico em 6ml de metanol é misturada com 6 ml de HCI 4M em dioxano e agitada emtemperatura ambiente por 4 horas. A mistura é evaporada e o resíduo é dis-solvido em 12 ml de diclorometano. É misturada com 2 mmols de diisopropi-Ietilamina e 1 mmol de cloreto de crotonila e agitada em temperatura ambi-ente por 8 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavadaem sucessão com 5% HCI1 solução aquosa semi-saturada de bicarbonato desódio e salmoura, e seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto dotítulo é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor Rf.

i) [1[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etil]-1 -(2,4-dimetóxifenil)but-3-enil] amida deácido 2-Metilpropano-2-sulfínico

Uma solução de 1 mmol de [3-(t-butildimetilsilanilóxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)propilideno] amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfínico em 20ml de diclorometano a -78°C é misturada em gotas com 1,2 mmol de brome-to de alilmagnésio. A mistura de reação é agitada a -78°C por 3 horas, extin-ta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e aquecida a tempe-ratura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é identificado a partir do resíduopor meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

j) [3-(t-butildimetilsilanilóxi)-1 -(2,4-dimetóxi-fenil)propilideno]amida de ácido2-Metilpropano-2-sulfínico

Uma mistura de 1 mmol de 3-(t-butildimetilsilanilóxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)propan-1-ona e 1,2 mmol de 2-metilpropano-2-sulfinamida émisturada em gotas com 0,35 ml de tetraisopropóxido de titânio. A misturade reação é agitada em temperatura ambiente por 36 horas, e então despe-jada em 5 ml de salmoura e 10 ml de acetato de etila e agitada vigorosamen-te por 10 minutos. O composto do título é identificado a partir do resíduo pormeio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.k) 3-(t-Butildimetilsilanilóxi)-1 -(2,4-dimetóxifenil)propan-1 -ona

Uma solução de 1 mmol de t-butil-[3-(2,4-dimetoxifenil) propó-xi]dimetilsilano em 10 ml de diclorometano é misturada com 2 mmols de bi-carbonato de sódio e 2,5 mmols de mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico).A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente em ar por 20 horas.É diluída com 20 ml de diclorometano e lavada com solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com sulfato de sódio e eva-porada. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

I) t-Butil-[3-(2,4-dimetoxifenil)propóxi]dimetilsilano

Uma solução de 1 mmol de 3-(2,4-dimetoxifenil)propan-1-ol[76104-56-8] em 5 ml de N, N-dimetilformamida é misturada com 1,15 mmolde t-butildimetilclorossilano e 1,3 mmol de imidazol. A mistura de reação éagitada em temperatura ambiente por 12 horas, e então despejada em solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com t-butil metiletila (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado apartir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com ba-se no valor Rf.

Em analogia com o processo descrito no Exemplo 5 é preparadoo composto abaixo:

6 y^-Diidro^H-espirotl -benzofuran-3,5'-imidazo[1,5-a]piridina]-6-carbonitrila

Partindo de 6-(2,4-dimetoxifenil)-6-hidroximetilpiperidin-2-ona

Os materiais de partida são preparados como a seguir:

a) 6-(2,4-Dimetoxifenil)-6-hidroximetilpÍperidin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de etil éster de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-6-oxopiperidina-2-carboxílico em 10 ml de metanol é misturadacom 2 mmols de boroidreto de sódio. A mistura de reação é agitada em tem-peratura ambiente por 30 minutos, em seguida extinta com solução aquosasaturada de cloreto de amônio, e o metanol é evaporado. O resíduo é extraí-do com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são secas comsulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é identificado a par-tir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base novalor Rf

b) Etil éster de ácido 2-(2,4-Dimetoxifenil)-6-oxopiperidina-2-carboxílico

Uma solução de 1 mmol de etil éster de ácido (2,4-dimetoxifenil)-{[1-fenilmetilideno]amino}acético em Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com1,2 mmol de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo). A mistura é agitadaem temperatura ambiente por 30 minutes e então 1,1 mmol de etil éster deácido 4-bromobutírico são adicionados em gotas. A mistura de reação é agi-tada em temperatura ambiente por 8 horas e então despejada em água ge-lada. Extração é realizada com dietil éter (3x). As fases orgânicas combina-das são secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é absorvi-do em HCI 10% e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. O sistema élevado a pH de 7,5 com NaOH 10% e extraído com acetato de etila (3x). Asfases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com sulfato demagnésio e evaporadas. O composto do título é identificado a partir do resí-duo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor Rf.

c) Etil éster de ácido (2,4-Dimetoxifenil)-{[1-fenilmetilideno]amino}acético

Uma mistura de 1 mmol de etil éster de ácido amino-(2,4-dimetoxifenil)acético [230302-66-6], 1 mmol de benzaldeído e 530 mg desulfato de magnésio em 5 ml de diclorometano é agitada em temperaturaambiente por 48 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é evapora-do. O composto do título é identificado a partir do resíduo por com base novalor Rf. O composto do título é usado sem purificação adicional no estágiosubseqüente.

Exemplo 7

2'-Oxo-2'.3'.7,8-tetraidro-1'H.6H-espirorimidazon,5-a1piridina-5.4'-auinolinal-7'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de 3'-oxo-2',3',7,8-tetraidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]-piridina-5,1'-indeno]-5'-carbonitrila (Exemplo 2) em 6 mlde acetonitrila é misturada em temperatura ambiente com 3 mmols de O-mesitilenossulfonilidroxilamina e a mistura é subseqüentemente agitada por24 horas. A mistura de reação é evaporada. O composto do título é identifi-cado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F)com base no valor Rf.Exemplo 8

2'-Oxo-1'.2'.7,8-tetraidro-6H-espiroíimidazo[1,5-alpiridina-5,3'-indol1-6'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de etil éster de ácido 5-(4-ciano-2-nitrofeniO-õ.e.y.e-tetraidroimidazoIl.õ-alpiridina-S-carboxílico em 13 ml deetanol é misturada com 5,5 mmols de cloreto de estanho (II) e a mistura éaquecida em refluxo por 12 horas. A mistura de reação é resfriada e evapo-rada. O resíduo é extraído com t-butil-metil éter (3x). As fases orgânicascombinadas são lavadas em sucessão com água e salmoura, secas comsulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O composto do título é identificado apartir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com ba-se no valor Rf.

Os materiais de partida são preparados como a seguir:a) Etil éster de ácido 5-(4-Ciano-2-nitrofenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1 ,5-a]piridina-5-carboxílico 1 mmol de etil éster de ácido 5-(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina-5-carboxílico é misturado em gotas a O 0Ccom ácido de nitração (contendo 0,1 ml de ácido nítrico conc., e 0,12 ml deácido sulfúrico concentrado). A mistura é agitada em O0C por 15 minutos emisturada com água gelada. É extraída com dietil éter (3x). As fases orgâni-cas combinadas são lavadas com solução 1 M de bicarbonato de sódio esalmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éidentificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO260F) com base no valor Rf.

b) Etil éster de ácido 5-(4-Cianofenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazoM ,5-alpiridina-5-carboxílico.

Uma solução de 1 mmol de 4-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila [871233-78-2] em 5 ml de tetraidrofurano é mistura-da a -78°C com 1,1 mmol de diisopropilamida de lítio (2M em tetraidrof urano)e subseqüentemente agitada a -78°C por 20 minutos. Uma solução de 1,1mmol de etil éster de ácido clorofórmico em 1 ml de tetraidrof urano é adicio-nada em gotas a -78°C e a mistura é subseqüentemente agitada em -78°Cpor 2 horas. É extinta com água e extraída com acetato de etila (3x). As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com solução 1 M de bicarbonato desódio, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título éidentificado a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO260F) com base no valor Rf.

Claims (16)

1. Composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 37</formula> em queA é arila ou heterociclila;X é CR3R4 ou, se Y for CR3R41 é, alternativamente, uma ligação;Y é CR3R41 O, S(O)m ou NR5;Zé CR3R4Oua) se Y for CR3R4, é alternativamente O, S(O)m ou NR5; oub) se Y for S(O)m, é alternativamente NR5; ouc) se Y for NR5, é alternativamente S(O)m;R é C1-C8-alcóxi, Ci-C8-alquila, halogênio, trifluorometila, tri-Ci -C4-alquilsilila, deutério ou hidrogênio;R1 é CrCe-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, mono-e di-CrC8-alquilamino, mono-e di-CrC8-alquilaminocarbonila, Co-C8-alquilcarbonila,amino, carbamoíla, carbóxi-Ci-C4-alquila, carboxila, ciano, halogênio, oxo,trifluorometila, trifluorometóxi, heterociclila ou arila, radicais esses que po-dem ser substituídos por 1-4 CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, tri-Ci-C4-alquilsilila, CrC8-alquilsulfonila, arila,ciano, halogênio, heterociclila, oxo, trifluorometila ou trifluorometóxi; R2 a)é, independentemente um do outro, CrC8-alquila, mono-e di-CrC8-alquilamino, mono-e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, C0-C8-alquilcarbonila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, amino, carbamoíla, carbóxi-CrC4-alquila,carboxila, ciano, halogênio, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidrogênio,heterociclila ou arila, radicais esses que podem ser substituídos por 1-4 CrC8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila,tri-C1-C4-alquilsilila, C1-C8-alquilsulfonila, arila, ciano, halogênio, heterociclila,oxo, trifluorometila ou trifluorometóxi; oub) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5 -6 membros fundido;R3 é hidrogênio ou C1-C8-alquila;R4 a) é hidrogênio ou CrC8-alquila; oub) junto com R3 é oxo;R5 é hidrogênio, CrC8-alquila ou C0-C8-alquilcarbonila;m é um número 0, 1 ou 2;η é um número 0, 1 ou 2;ρ é um número 1 ou 2;e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porse conformar com as fórmulas gerais<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>as definições dos substituintes R, R1, R2, R3, R4, R5 e ρ sendo as especifica-das para os compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, etendo uma configuração específica no átomo de carbono assimétrico rotula-do com "*".

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R éhidrogênio ou deutério.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R1 é halogênio, muito preferivelmente flúor ou cloro, ciano, tri-fluorometila, heterociclila ou C0-C8-alquilcarbonila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R2 é, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C8-alquila, ciano ou halogênio ou junto com R1 é um anel heterocíclico de 5 ou 6membros fundido.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que R3 e R4 são hidrogênio ou juntos são oxo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que R5 é hidrogênio, metila, formila ou acetila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é umnúmero 0 ou 1.

9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em queR é hidrogênio ou deutério;R1 é halogênio, muito preferivelmente flúor ou cloro, ciano, trifluorometila,heterociclila ou C0-C8 alquilcarbonila;R2 é, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C8-alquila ou ciano oujunto com R1 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros fundido;R3 e R4 são hidrogênio ou juntos são oxo; e R5 é hidrogênio, metila, formilaou acetila.

10. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, para produzir um medicamento.

11. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, para produzir um medicamento paraseres humanos para prevenir, retardar a progressão ou tratar estados pato-lógicos que são total ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.

12. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, para produzir um medicamento paraseres humanos para prevenir, retardar a progressão ou tratar estados pato-lógicos que são total ou parcialmente causados por liberação excessiva decortisol.

13. Método para prevenir, retardar a progressão ou tratar esta-dos patológicos que são total ou parcialmente causados por hiperaldostero-nismo, em que é usado um montante terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 9 .

14. Método para prevenir, retardar a progressão ou tratar esta-dos patológicos que são total ou parcialmente causados por liberação ex-cessiva de cortisol, em que é usado um montante terapeuticamente eficazde um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9.

15. Produto farmacêutico contendo um composto de fórmula ge-ral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e excipien-tes convencionais.

16. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kitcomposto de componentes individuais consistindo em a) um composto defórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 eb) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeitoredutor da pressão sangüínea, inotrópico, metabólico, ou de redução de lipí-dios.