BRPI0809645A2

BRPI0809645A2 - Espoiro-composots heterocíclicos

Info

Publication number: BRPI0809645A2
Application number: BRPI0809645-7A
Authority: BR
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Stefan Stutz; Vincenzo Tschinke; Aleksandar Stojanovic; Nathalie Jotterand; Bibia Bennacer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-27
Publication date: 2014-09-23
Also published as: ES2354008T3; KR20090126310A; US8324235B2; CA2681978A1; EP2134720B1; DE602008003015D1; CN101711252A; EP2134720A1; JP5331789B2; US20100144774A1; TW200904416A; RU2009139811A; AU2008234957A1; MX2009008264A; ATE484507T1; PT2134720E; PL2134720T3; AR066691A1; JP2010522725A; WO2008119744A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESPIROCOMPOSTOS HETEROCÍCLICOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos heterociclos, a processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, a produtos farmacêuticos que os compreendem e a sua aplicação com ingredientes ativos farmacêuticos, em particular como inibidores de aldosterona sintase. Antecedentes da Invenção

W02006/128852 e W02006/128853 descrevem espiro10 compostos heterocíclicos como medicamentos para doenças dependentes de hormônios, particularmente para o tratamento de hiperaldosteronismo. No entanto, o desenvolvimento de derivados de imidazol como novos medicamentos para condições de excesso de aldosterona absoluto ou relativo, por inibição da enzima aldosterona sintase ou citocromo P450 11B2 (CYP11B2), 15 exige derivados com eficácia e seletividade-alvo aperfeiçoadas, assim como propriedades farmacológicas. Como tais, a eficácia-alvo é intensificada com melhores propriedades inibidoras de CYP11B2 dependentes de dose in vitro e in vivo. A seletividade-alvo e, portanto, a tolerabilidade à e a segurança de fármaco e são aperfeiçoadas com reduzida interferência com enzimas de 20 citocromo P450 relacionadas, tais como 11-beta-hidroxilase e aromatase. As propriedades farmacológicas são melhoradas com melhores biodisponibilidade de fármaco, distribuição nos tecidos e duração de ação, conforme determinada por absorção aumentada, estabilidade ou solubilidade metabólicas, ou Iipofilicidade otimizada e cinética de eliminação.

Descrição da Invenção

A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I):

na qual: Q é -C(R3)(R4)- ou uma ligação;

T é -C(R3)(R4)-J

R é hidrogênio ou deutério;

R1 é CrCe-alquila, C0-C8-alquil-carbonila, amino, mono- ou di-Cr

Cs-alquil-amino, Co-C8-alquil-carbonil-amino, Co-Ce-alquil-carbonil-C-i-Cealquil-amino, carbamoíla, mono- ou di-CrC8-alquil-amino-carbonila, carboxiIa1 carbóxi-CrC4-alquila, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluorometila, Ci-C8-alcóxi, C-i-Cs-alcóxi-carbonila, heterociclila ou arila, radicais estes que podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1-4 Cr 10 C8-alquila, C0-C8-alquil-carbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, Co-C8-alquil-carbonil-amino, Co-C8-alquil-carbonil-C-i-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-C-i-Ce-alquil-amino-carbonila, carbóxi-Co-C4- alquila, Ci-C8-alcóxi, CrC8-alcóxi-carbonila, arila ou heterociclila;

R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, CrC8-alquila,

Co-C8-alquil-carbonila, amino, mono- e di-Ci-C8-alquil-amino, Co-C8-alquilcarbonil-amino, C0-C8-alquil-carbonil-Ci-C8-alquil-amino, carbamoíla, monoou di-Ci-C8-alquil-amino-carbonila, carboxila, carbóxi-CrC4-alquila, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, CrC8-alcóxi, C-i-C8-alcóxi-carbonila, heterociclila ou arila, radicais estes que podem não 20 estar substituídos ou estar substituídos com 1-4 CrC8-alquila, Co-Ce-alquilcarbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, Co-C8-alquilcarbonil-amino, Co-C8-alquil-carbonil-Ci-C8-alquil-amino, carbamoíla, monoe di-C-i-C8-alquil-amino-carbonila, carbóxi-Co-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, C-I-C8- alcóxi-carbonila, arila ou heterociclila;

R3 é, independentemente um do outro:

a) hidrogênio ou C-i-C8-alquila; ou

b) em conjunto com R4 oxo;

R4 é, independentemente um do outro:

a) hidrogênio ou CrC8-alquila; ou b) em conjunto com R3 oxo;

n é um número 0, 1 ou 2;

p é um número 0, 1 ou 2; e seus sais, de preferência, seus sais farmaceuticamente úteis.

O termo arila representa um hidrocarboneto aromático, que contém, em geral, 5-14, de preferência, 6-10, átomos de carbono e é, por exemplo, fenila ou naftila, por exemplo, 1- ou 2-naftila. Preferência é dada à arila 5 tendo 6-10 átomos de carbono, particularmente, fenila ou 1- ou 2-naftila. Os radicais mencionados podem não estar substituídos ou podem estar substituídos uma ou mais vezes, tal como uma vez ou duas vezes, em cujo caso o substituinte pode estar em qualquer posição, tal como na posição o, m ou p do radical fenila ou na posição 3 ou 4 do radical 1- ou 2-naftila, e também 10 pode haver dois ou mais substituintes iguais ou diferentes.

O termo heterociclila representa um sistema de anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4-8 membros, mais preferivelmente, de 5 membros, representa um sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, 7-12 membros, mais preferivelmente, de 9-10 membros, e, alternativamente, 15 representa um sistema de anel tricíclico, saturado ou insaturado, de 7-12 membros, em cada caso contendo um átomo de N, O ou S em pelo menos um anel, também sendo possível para um átomo de N, O ou S adicional estar presente em um anel, e os heteroátomos estando separados, de preferência, por pelo menos um átomo de carbono. Os radicais mencionados po20 dem não estar substituídos ou podem estar substituídos uma ou mais vezes, tal como uma vez ou duas vezes, e também pode haver dois ou mais substituintes iguais e diferentes.

Heterociclil-C0-C4-alquila monocíclica não-saturada é, por exemplo, furila, pirrolila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila.

Heterociclil-C0-C4-alquila monocíclica saturada é, por exemplo,

pirrolidinila.

Heterociclil-Co-C4-alquila bicíclica insaturada é, por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidro-isobenzofuranila, 4,5,6,7-tetra-hidro-isobenzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila, isoquinolila ou quinolila.

Ci-C8-Alquila pode ser linear ou ramificada e/ou ligado em ponte

e é, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, tbutila ou um grupo pentila, hexila ou heptila. CrC8-AIcoxi é, por exemplo, CrC5-alcóxi, tal como metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, s-butilóxi, t-butilóxi ou pentilóxi, mas, também pode ser um grupo hexilóxi ou heptilóxi.

CrCe-Alcóxi-carbonila é, de preferência, CrC4-alcóxi-carbonila, tais como metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, propilóxi-carbonila, isopropilóxicarbonila, butilóxi-carbonila, isobutilóxi-carbonila, s-butiióxi-carbonila ou tbutilóxi-carbonila.

Co-Cs-Alquil-carbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila, propil-carbonila, isopropil-carbonila, butil-carbonila, isobutil-carbonila, s-butilcarbonil ou t-butil-carbonila.

Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Carbóxi-CrC4-alquila é, por exemplo, carbóxi-metila, 2-carbóxietila, 2- ou 3-carbóxi-propila, 2-carbóxi-2-metil-propila, 2-carbóxi-2-etil-butila ou 4-carbóxi-butila, especialmente, carbóxi-metila.

Mono- ou di-Ci-C8-alquil-amino é, por exemplo, CrC4-alquil

amino, tais como metil-amino, etil-amino, propil-amino ou butil-amino, ou diCrC4-alquil-amino, tais como dimetil-amino, N-metil-N-etil-amino, dietilamino, N-metil-N-propil-amino ou N-butil-N-metil-amino.

Mono- ou di-CrC8-alquil-amino-carbonila é, por exemplo, C1-C4- 20 alquil-amino-carbonila, tais como metil-amino-carbonila, etil-amino-carbonila, propil-amino-carbonila ou butil-amino-carbonila, ou di-CrC4-alquil-aminocarbonila, tais como dimetil-amino-carbonila, N-metil-N-etil-amino-carbonila, dietil-amino-carbonila, N-metil-N-propil-amino-carbonila ou N-butil-N-metilamino-carbonila.

Co-C8-Alquil-carbonil-amino é, por exemplo, formil-amino, acetil

amino, propionil-amino, propil-carbonil-amino, isopropil-carbonil-amino, butilcarbonil-amino, isobutil-carbonil-amino, s-butil-carbonil-amino ou t-butilcarbonil-amino.

Co-C8-Alqui!-carbonil-CrC8-alquilamino, é, por exemplo formila, acetila, propionila, propil-carbonila, isopropil-carbonila, butil-carbonila, isobutil-carbonila, s-butil-carbonil- ou t-butil-carbonil-metil-amino, formila-, acetila-, propionila-, propil-carbonila-, isopropil-carbonila-, butil-carbonila-, isobutilcarbonila-, s-butil-carbonil- ou t-butil-carbonil-etil-amino, formila-, acetila-, propionila-, propil-carbonila-, isopropil-carbonila-, butil-carbonila-, isobutilcarbonila-, s-butil-carbonil- ou t-butil-carbonil-propil-amino ou formila-, acetila-, propionila-, propil-carbonila-, isopropil-carbonila-, butil-carbonila-, isobutilcarbonila-, s-butil-carbonil- ou t-butil-carbonil-butil-amino.

Os grupos de compostos especificados abaixo não devem ser considerados como sendo fechados; ao contrário, partes desses grupos de compostos podem ser substituídas por um outro ou pelas definições dadas acima, ou podem ser omitidas, de uma maneira significativa, tal como a fim de substituir definições mais gerais por definições mais específicas.

R1 é, de preferência, Ci-C8-alquila, Co-C8-alquil-carbonila, halogê

nio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, C0-C8-alquilcarbonil-amino, Co-C8-alquil-carbonil-Ci-C8-alquil-amino, carbamoíla, monoe di-CrCe-alquil-amino-carbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, C-I-C8- 15 alcóxi-carbonila ou heterociclila, muito preferivelmente, acetila, halogênio, ciano, metil-sulfonila ou nitro, e, muitíssimo preferivelmente, ciano ou halogênio, o halogênio muitíssimo preferido é flúor.

R2 é, de preferência, se p não for 0, independentemente um do ou

tro, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, ou CrC8-alquila, muito preferivelmente, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro ou CrC8-alquila, e, muitíssimo de preferência, ciano ou halogênio. n é, de preferência, um número 0 ou 1.

p é, de preferência, um número 0 ou 1.

Compostos da fórmula (I) preferidos são aqueles, nos quais:

R1 é Ci-C8-alquila, Co-C8-alquil-carbonila, halogênio, ciano, metil

sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, Co-Ce-alquil-carbonil-amino, Co-Ce-alquil-carbonil-C-i-Cs-alquil-amino, carbamoíla, mono- e di-C-i-C8-alquilamino-carbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, CrC8-alcóxi, C-i-Ce-alcóxi-carbonila ou heterociclila, de preferência, acetila, halogênio, ciano, metil-sulfonila ou 30 nitro, muitíssimo de preferência, ciano ou halogênio, o halogênio muitíssimo preferido é flúor;

R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, ou CrC8-alquila, de preferência, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro ou CrC8-alquila, muitíssimo de preferência, ciano ou halogênio; n é um número 0 ou 1; e

p é um número 0 ou 1.

Substituintes preferidos para arila e heterociclila são halogênio, ciano, trifluoro-metila, heterociclila ou Ci-C8-alquil-carbonila. Substituintes muito preferidos para arila ou heterociclila são halogênio, ciano, tiofenila, oxazolila ou acetila.

Portanto, preferência muito particular é dada, por exemplo, a

compostos da fórmula geral (I), na qual:

R1 é acetila, halogênio, ciano, metil-sulfonila ou nitro; e

R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, hidrogênio,

halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro ou Ci-C8-alquila.

Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles

da fórmula geral (Γ) tendo uma configuração específica no átomo de carbono assimétrico marcado com

as definições e preferências dos substituintes R, R1, R2, Q, T, n e p sendo conforme especificadas para os compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I), que possuem pelo menos um áto

mo de carbono assimétrico podem existir na forma de enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros ou racemados. Compostos tendo um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de diastereômeros opticamente puros, misturas de diastereômeros, racemados di

astereoméricos, misturas de racemados diastereoméricos ou mesocompostos. A invenção engloba todas essas formas. Misturas de enanciômeros, racemados, misturas de diastereômeros, racemados diastereoméricos ou misturas de racemados diastereoméricos podem ser fracionadas por métodos convencionais, tais como por resolução de racemados, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e os similares.

Os compostos da fórmula (Γ) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, que está marcado com "*". Um composto da fórmula (Γ) deve ser entendido como um composto tendo uma configuração específica em torno do átomo de carbono assimétrico designado. Se for usado um processo de síntese que conduza a compostos racêmicos, a resolução de racemados é realizada de acordo com métodos convencionais, tal como via uma coluna de HPLC quiral. Compostos da fórmula (Γ), conforme descritos na presente invenção, exibem uma pronunciada atividade inibidora de aldosterona sintase e/ou de 11-β-hidroxilase e baixa atividade inibidora de aromatase. A atividade inibidora de aromatase anteriormente mencionada pode, conforme o versado na técnica está bem ciente e conforme descrito abaixo, ser confortavelmente determinada por meio do kit de inibição de enzima Cry19 comercial (ver abaixo). No kit de inibição anteriormente mencionado, compostos da fórmula (Γ) têm uma atividade que é pelo menos 10 vezes mais baixa, de preferência, 20 vezes mais baixa, do que os compostos da fórmula (Γ), com a configuração oposta em torno do átomo de carbono assimétrico marcado com

Exemplos de enanciômeros com diferente inibição de aromatase:

Composto do Exemplo Valor CI50 [nM]* 23 922,2 antípoda de 23 31,8 * Uma atividade de inibição mais baixa corresponde a um valor de CI5o mais elevado.

A expressão "sais farmaceuticamente úteis" engloba sais com

ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os similares. Sais de compostos contendo grupos formadores de sais são, em particular, sais de adição de ácido, sais com bases ou ainda, se apropriado, se dois ou mais grupos formadores de sal estiverem presentes, são sais mistos ou sais internos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados analoga5 mente a processos de preparação conhecidos a partir da literatura. Detalhes das variantes de preparação específicas podem ser encontrados a partir dos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação em antípodas é possível por métodos em si conhecidos, seja, de preferência, em um estágio inicial na síntese, por formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fracionada, seja, de preferência, em um estágio francamente tardio, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanila e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Os sais e derivados diastereoméricos puros podem ser analisados para determinar a configuração absoluta do composto presente, usando métodos espectroscópicos costumeiros, com espectroscopia de raios X de cristal único representando um método particularmente apropriado.

Sais são, primariamente, os sais farmaceuticamente úteis ou não-tóxicos de compostos de fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo, por compostos da fórmula (I) contendo um grupo ácido, tal como um grupo carboxila ou sulfo, e são, por exemplo, seus sais com bases adequa25 das, tais como, sais de metais não-tóxicos derivados de metais dos Grupos IA, IB, NA e IIB da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais de metais alcalinos, especialmente, sais de lítio, de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de magnésio ou de cálcio, e também, sais de zinco ou sais de amônio, e adicionalmente sais formados com 30 aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquil-aminas não substituídas ou substituídas com hidroxila, especialmente, mono-, di- ou t-alquila aminas inferiores, ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, metila-, etila-, dietil- ou trietil-amina, mono-, bis- ou tris (2-hidróxi-alquila inferior) aminas, tais como etanol-amina, dietanol-amina ou trietanol-amina, tris (hidróxi-metil) metil-amina ou 2-hidróxi-t-butil-amina, N,N-di-alquila inferior-N-(hidróxialquila inferior) amina, tal como N,N-di-N-dímetil-N-(2-hidróxi-etil) amina, ou

N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternário, tal como hidróxido de tetrabutil-amônio. Os compostos da fórmula (I) contendo um grupo básico, tal como grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, tal como ácido halogenídrico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico, com substitu

ição de um ou de ambos os prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico por exemplo, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicos, sulfônicos ou fosfônicos orgânicos ou ácidos sulfâmicos Nsubstituídos, exemplos sendo ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,

ácido succínico, ácido maleico, ácido hidróxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glicônico, ácido glicárico, ácido glicorônico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido 2-fenóxi-benzoico, ácido 2-aceto-benzoico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e

também aminoácidos, tais como α-aminoácidos, e também ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose-6-fosfato, ácido Nciclo-hexil-sulfâmico (para formar ciclamatos), ou com outros compostos or

gânicos ácidos, tal como ácido ascórbico. Compostos da fórmula (I), contendo grupos ácidos e básicos, também podem formar sais internos.

O isolamento e a purificação também podem ser realizados usando sais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos da fórmula (I) também incluem aqueles compos

tos, nos quais um ou mais átomos foram substituídos por seus isótopos nãoradioativos, estáveis: por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Derivados de prófármaco dos compostos presentemente descritos são seus derivados que, quando empregados in vivo, liberam o composto original como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Um profármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando um pH fisiológico for conseguido ou como um resultado de conversão enzi5 mática. Exemplos de derivados de profármaco possíveis incluem ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados de S- e O-acila de tióis, álcoois e fenóis, o grupo acila sendo conforme definido acima. É dada preferência a derivados de ésteres farmaceuticamente úteis, que são convertidos por solvólise, em meio fisiológico, no ácido carboxílico original, tais como, 10 por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou dissubstituídos, tais como ésteres inferiores de cü-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcóxi inferior-carbonil)-alquila ou tais como ésteres inferiores de a-(alcanoilóxi, alcóxi-carbonila ou dialquil-amino-carbonil)-alquila; és15 teres de pivaloilóxi-metila e ésteres similares são convencionalmente usados como derivados de ésteres desse tipo.

Devido ao íntimo relacionamento entre um composto livre, um derivado de profármaco e um composto de sal, um composto definido nesta invenção também inclui seu derivado de profármaco e forma de sal, tanto quanto isto seja possível e apropriado.

A aldosterona é um hormônio esteroidal, que é sintetizado na zona glomerulosa da glândula adrenal pela enzima aldosterona sintase do citocromo P450 (CYP11B2), em seres humanos, assim como em espécies de roedores. A produção e a secreção de aldosterona é regulada pelo hor25 mônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons sódio e potássio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do balanço de sal, com a aldosterona controlando a reabsorção de íons sódio a partir do filtrado renal e a secreção de íons potássio para o filtrado renal. Funções adicionais incluem a regulação da homeostase de tecido e respostas inflamatórias. O 30 estado de secreção de aldosterona excessiva, também chamado de hiperaldosteronismo, pode conduzir à elevada pressão do sangue, hipocalemia, alcalose metabólica, fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colágeno aumentada, fibrose e disfunção endotelial.

Um aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) ou (Γ) ou a um seu sal farmaceuticamente útil, para aplicação em um método de tratamento (por exemplo, de uma condição de doença) do corpo humano ou animal por terapia.

Um aspecto da presente invenção diz respeito à aplicação dos compostos de fórmula (I) ou (Γ), ou de um seu sal farmaceuticamente útil, para a preparação de um medicamento para aplicação no tratamento de uma condição de doença.

Um aspecto da presente invenção diz respeito à aplicação dos

compostos de fórmula (I) ou (Γ), ou de um seu sal farmaceuticamente útil, no tratamento de uma condição patológica.

Um aspecto da presente invenção diz respeito a um método de tratamento de uma condição patológica em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Γ), ou de um seu sal farmaceuticamente útil. Condições Patológicas

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a aldosterona sintase (CYP11B2) e, portanto, podem ser aplicados para suprimir a produção de aldosterona e, assim, condições patológicas mediadas por aldosterona, tais como hipocalemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, falência cardíaca congestiva, falência renal aguda e - em particular

- crônica, restenose cardiovascular, inflamação, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, tolerância vascu25 lar, trombose, hiperaldosteronismo primário ou secundário, nefroesclerose, nefropatia, retinopatia, infarto do miocárdio, arritmías cardíacas, derrame, doença cardíaca coronária, corrente nervosa simpática ou parassimpática inapropriada, formação de colágeno aumentada, fibrose, ascite, cirrose, apnéias do sono, mudanças de tecido vasculares e coronárias (remodelagem) 30 secundárias à pressão do sangue elevada, disfunção endotelial e edemas secundários à cirrose, nefrose ou falência cardíaca congestiva.

Tratamento O termo "tratamento", conforme usado aqui, no contexto do tratamento de uma condição, diz respeito, de maneira geral, ao tratamento e à terapia, seja de um ser humano ou de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), nos quais algum efeito terapêutico desejado seja alcan5 çado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na velocidade de progresso, uma detenção na velocidade de progresso, regressão da condição, melhoria da condição e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) está também incluído.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado

aqui, diz respeito àquela quantidade de um composto ativo, ou de um material, composição ou dosagem a partir de compreendendo um composto ativo, que seja eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma razão risco/benefício, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.

O Sujeito/Paciente

O sujeito/paciente pode ser um animal, um mamífero ou um ser

humano.

Na concretização preferida, o sujeito/paciente é um humano.

A capacidade e a potência dos compostos descritos na presente

invenção, para inibir aldosterona sintase (CYP11B2) in vitro, podem ser medidas pelo ensaio seguinte.

A linhagem de células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA), derivada originalmente a partir de um 25 carcinoma adrenal e descrita a secretar aldosterona quando da indução de atividade de aldosterona sintase (CYP11B2), é cultivada em meio Ham F-12 de Eagle Modificado por Dulbecco (DME/F12) que está suplementado com soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), assim como insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin 30 Lakes, NJ, EUA) e antibióticos em frascos de cultura de células de 75 cm2, em uma temperatura de 37°C e em uma atmosfera de 95% de ar / 5% de CO2. As células são subsequentemente transferidas para uma placa de 24 cavidades e semeadas na presença de meio DME/F12 que está suplementado com albumina de soro bovino à 0,1% ao invés de soro Ultroser SF. O experimento é iniciado por incubação das células durante 72 horas em meio DME/F12 suplementado com albumina de soro bovino à 0,1% e compostos 5 de teste, na presença de agentes estimuladores de células. O composto de teste é adicionado em uma faixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 micromolar. Angiotensina-Il (por exemplo, em concentração 10 ou 100 nanomolar), íons potássio (por exemplo, em 16 milimolar), forskolina (por exemplo, em 10 micromolar) ou uma combinação de dois agentes podem ser10 vir como agentes estimuladores de células. A secreção celular de aldosterona para o meio de cultura de células pode ser avaliada quantitativamente com radioimunoensaios comercialmente disponíveis e anticorpos específicos (por exemplo, Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Alternativamente, as células podem 15 ser incubadas durante um período de tempo mais curto, por exemplo, 2-8 horas, se a corticosterona de substrato de Cyp11B2, o precursor imediato da biossíntese de aldosterona, for adicionado ao meio em uma concentração de 10 a 100 μΜ. A adição externa de substrato ao meio de incubação estabiliza a disponibilidade de substrato de Cyp11B2 e, portanto, contorna a necessi20 dade de incubar as células durante mais tempo do que um ciclo de divisão celular.

O grau de secreção de um esteroide seletivo é usado como uma medida da atividade de enzima, respectivamente, inibição de enzima, na presença ou na ausência de um composto de teste. A atividade inibidora de 25 enzima dependente de dose de um composto é refletida em uma curva de inibição, que é caracterizada por um valor CI5o (concentração inibidora em mol/L fornecendo 50% da inibição máxima). Os valores de CI50 para os compostos de teste ativos são gerados por simples análise por regressão linear para estabelecer curvas de inibição sem ponderação de dados. A curva de 30 inibição é gerada por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros aos dados brutos das amostras usando a abordagem dos mínimos quadrados. A função é descrita como se segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/cyb)+ a)

com:

a = mínimo b = inclinação 5 C- CI50 d = máximo

x = concentrações de inibidor

Os compostos da presente invenção mostram, nos sistemas de teste in vitro aqui descritos, atividades inibidoras com valores CI50 para inibição de síntese de aldosterona em NCI-H295R variando desde 10'4 a 10'10 mol/L.

A eficácia-alvo dos compostos descritos na presente invenção para suprimir, de maneira dependente de dose, níveis in vivo pode ser avaliada com o seguinte protocolo:

Ratos Wistar machos adultos pesando entre 250 e 350 gramas

são mantidos sob as usuais condições de 12 horas de claro e 12 horas de escuro em uma temperatura de 23°C ± 2°C. No primeiro dia do experimento, os animais recebem uma injeção subcutânea de um produto de ACTH de depósito em uma dose de 1,0 mg/Kg de peso (SYNATECH-Depo, Novartis, 20 Base, CH) 16 horas antes da administração de um composto de teste. Estudos piloto mostraram que essa dose de ACTH aumentou de maneira significativa os níveis de aldosterona e de corticosterona no plasma em 5 a 20 vezes, durante um período de pelo menos 18 horas. Um método alternativo para estimular a secreção de aldosterona consistem em submeter ratos a 25 uma dieta de baixo sal durante 48 horas e a aplicação da furosemida diurética em 10 mg/Kg por administração subcutânea ou intraperitoneal 16 horas, respectivamente, 2 horas, antes do início do experimento. No segundo dia do experimento, os animais são divididos em grupos de teste de 5 animais e submetidos a uma primeira sangria 1 hora antes da administração de com30 posto de teste. Subsequentemente, e 16 horas depois da injeção do produto de ACTH, os animais receberam ou veículo ou composto de teste dissolvido em veículo em uma faixa de dose variável desde 0,02 a 200 mg/Kg por gavagem. Os animais são sangrados duas vezes mais a partir da veia subclávia sob anestesia com isoflurano 2 e 6 horas depois de dosagem. O sangue é coletado em tubos tratados com heparina. As amostras de plasma são obtidas por centrifugação e armazenadas à -20°C. As amostras de sangue são 5 anticoaguladas com heparina e centrifigadas. As concentrações de aldosterona das amostras de plasma podem ser determinadas com um radioimunoensaio conforme descrito acima para os sistemas de teste in vitro. A supressão dependente de dose de níveis de aldosterona no plasma pode ser avaliada com relação à administração de placebo ou, quantitativamente, usando 10 a equação descrita acima para os sistemas de teste in vitro para gerar valores de ED50 (dose eficaz em mg/Kg fornecendo 50% da eficácia máxima) ou valores de ED80 (dose eficaz em mg/Kg fornecendo 80% da eficácia máxima).

Os compostos da presente invenção mostram, no protocolo in vivo aqui descrito, eficácias de supressão de aldosterona no plasma relativas de -20% a -95% ou valores de ED50 de 0,05 - 5 mg/Kg, respectivamente, valores de ED50 de 0,1 -10 mg/Kg.

A supressão seletiva de níveis de esteroide no plasma como, por exemplo, aldosterona em comparação à corticosterona, pode servir como 20 uma medida para a biodisponibilidade in vivo e atividade inibidora de enzima fármaco-dinâmica dos compostos aqui descritos. A avaliação dos dados pode ocorrer com relação à aplicação de veículo ou, quantitativamente, por determinação da área sob a curva (ASC).

Exemplos de supressão de níveis de aldosterona e corticostero

na:

Composto do Dose Níveis de aldos¬ Níveis de Corti¬ Exemplo (mg/Kg p.o.) terona costerona (mudança %* (mudança %* em em 2 h) 2 h) 1 4 -67,6 -7,7 4 4 -50,2 0,9 * As mudanças resultantes em níveis de aldosterona, respectivamente, em níveis de corticosterona, no plasma quando da administração oral de um composto de teste são expressos como mudança percentual (%), que é definida pela razão do [(nível de esteroides no plasma 2 horas depois da administração de composto) - (nível de esteroides no plasma 1 hora antes da 5 administração de composto)] dividido por (nível de esteroides no plasma 1 hora antes da administração de composto).

A seletividade-alvo dos compostos aqui descritos, particularmente com respeito às enzimas relacionadas à aldosterona sintase, tais como ΙΙ-β-hidroxilase (CYP11B1) ou aromatase (CYP19), pode ser medida como se segue:

11-β-Hidroxilase (CYP11B1) media a etapa Iimitante de velocidade da biossíntese de cortisol em seres humanos, respectivamente, biossíntese de corticosterona em espécies de roedores. Uma vez que esses esteroides mediam funções metabólicas e de resposta ao estresse essenciais, os compostos pretendidos para a aplicação terapêutica aqui descrita devem mostrar, em níveis de dose terapêutica, nenhuma ou somente pequena interferência com 11-β-hidroxilase. A interferência dependente de dose dos compostos com 11-β-hidroxilase pode ser avaliada por medição das concentrações de corticosterona nas amostras de sangue obtidas a partir do protocolo in vivo descrito acima. O teor de corticosterona pode ser avaliado quantitativamente com radioimunoensaios comercialmente disponíveis e anticorpos específicos (por exemplo, Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. A supressão dependente de dose de níveis de corticosterona no plasma pode ser avaliada com relação à administração de placebo ou, quantitativamente, usando a equação descrita acima para os sistemas de teste in vitro para gerar valores ED50 (dose eficaz em mg/Kg fornecendo 50% da eficácia máxima). A seletividade relativa de supressão de corticosterona no plasma sobre a supressão de aldosterona no plasma pode ser estimada por divisão do valor de ED50 para corticosterona com o valor de ED50 para aldosterona.

Os compostos da presente invenção mostram, no protocolo in vivo aqui descrito, em relação às eficácias de supressão de corticosterona no plasma de 0% a -20% ou valores de 5 - 50 mg/Kg.

A enzima aromatase (CYP19) media a etapa Iimitante de velocidade da biossíntese de estrogênio em seres humanos e espécies de roedores. Uma vez que o estrogênio controla as características sexuais e a repro5 dução, assim como várias características de tecido estruturais e funcionais, compostos pretendidos para a aplicação terapêutica aqui revelada devem mostrar, em níveis de dose terapêutica, nenhuma ou somente pequena interferência com aromatase.

A interferência dependente de concentração dos compostos com aromatase pode ser medida in vitro usando um kit de inibição de enzima Cyp19 comercial e as instruções do fabricante.

O kit de inibição de alta capacidade de Cyp19 / metóxi-4- trifluorometil-cumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, EUA), por exemplo, é projetado para selecionar inibidores potenciais de ati15 vidade catalítica de Cyp19 em um formato de 96 cavidades. O kit inclui enzima Cyp19 humana recombinante na forma de supersomas, um substrato de P450 fluorescente, um sistema de regeneração de NADPH, um tampão de reação e um reagente de parada. MFC, o substrato fluorogênico é rapidamente convertido por supersomas de Cyp19 para formar o produto alta20 mente fluorescente 7-hidróxi-4-trifluoro-metil-cumarina (7-HFC). A execução do ensaio na presença de várias concentrações de compostos inibidores, variando desde 0,2 nanomolar a 20 milimolar, ocorre de acordo com as instruções do fabricante. A inibição dependente de concentração de atividade de aromatase pode ser quantificada usando a equação descrita acima para 25 a testagem in vitro de inibição de aldosterona sintase em células NCI-H295R para gerar valores de CI5o (concentração inibidora em mol/L fornecendo 50% da inibição máxima).

Exemplos de inibição de aromatase:

Composto do Exemplo Valor Cl50 [nM]* 1 64,6 4 406,0 de W02006/128852 11,8 * Uma atividade de inibição mais baixa corresponde a um valor CI5o mais elevada; média de várias medições. Um valor CI5o elevado é desejado por razões de seletividade.

As propriedades farmacológicas dos compostos aqui descritos 5 são caracterizados de maneira farmáco-cinética, por medição de sua biodisponibilidade, distribuição nos tecidos e eliminação, assim como metabolicamente, por medição de sua interferência com enzimas de P450 de citocromo que metabolizam fármaco.

A biodisponibilidade dos compostos aqui descritos podem ser testados in vivo usando o seguinte protocolo:

Um composto é administrado intravenosamente e oralmente (gavagem) em conjuntos separados de ratos machos (artéria carótida) précateterizada (300 g + 20%). As doses aplicadas para administração oral pode variar desde 0,5 a 50 mg/Kg de peso corporal; as doses para administra15 ção intravenosa pode variar desde 0,5 a 20 mg/Kg de peso corporal. Amostras de sangue são coletadas através do cateter antes da administração do composto e durante o período de 24 horas subsequente usando um dispositivo de amostragem automatizado (AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Suécia). Níveis no plasma do composto são determinados usando um método 20 analítico de LC-MS validado. A análise fármaco-cinética é realizada nas curvas de concentração no plasma-tempo depois de se obter as médias de todas as concentrações no plasma através dos instantes de tempo para cada rota de administração. Parâmetros fármaco-cinéticos típicos a serem calculados incluem: concentração máxima (CmáX), tempo para concentração má25 xima (tmáX), área sob a curva desde 0 horas até o instante de tempo da última concentração quantificável (AUC0-t), área sob a curva desde o instante 0 até o infinito (ASC0-inf), constante de velocidade de eliminação (K), meia-vida terminal (t-1/2), biodisponibilidade oral absoluta ou fração absorvida (F), eliminação (CL) e volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).

Os compostos da presente invenção exibem, no protocolo in vivo

aqui descrito, valores de biodisponibilidade absoluta variando desde 40% a 100% e semitempos de eliminação no plasma terminais de 2 h a 10 h. Qualquer interferência dos compostos aqui descritos com enzimas que metabolizem fármacos pode ser avaliada por medição das atividades inibidoras nas cinco principais enzimas de citocromo P450 que metaboIizam fármacos, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 in vitro 5 usando os seguintes métodos:

Para finalidades de seleção, o potencial inibidor de um composto de teste pode ser testado com kits prontos para usar (kit de Seleção de Inibidor de Elevada Capacidade CYP450, por exemplo, CYP1A2/CEC, N°459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EUA), que estão disponíveis 10 para todas as isoformas de CYP principais mencionadas acima. Em tais kits, isoformas de CYP450 humanas recombinantes expressas em células de insetos são incubadas com substratos fluorogênicos, específicos quanto à isoforma, na presença de diferentes concentrações de compostos de teste. A atividade enzimática converte o substrato fluorogênico em um produto flu15 orócromo, a concentração do qual é medida com um fluoroespectrofotômetro. A fluorescência é diretamente proporcional à atividade de enzima.

Em um ensaio-padrão típico usando um kit de Seleção de Inibidor de Elevada Capacidade CYP450, um composto é testado em faixa de 20 concentrações de 2 nM a 33 μΜ em um tampão de fosfato (50 nM, pH 7,4) contendo um sistema de regeneração de glicose-6-fosfato desidrogenase / NADP / NADPH e um substrato fluorogênico adequado: por exemplo, 3- ciano-7-etóxi-cumarina (CYP1A2). Como inibidores de controle, as seguintes substâncias podem ser usadas: furafilina (CYP1A2), sulfafenazol (CYP2C9), 25 tranilcipromina (CYP2C19), quinidina (CYP2D6) e cetoconazol (CYP3A4).

A reação é iniciada pela adição de isozima de CYP450 à 2,5 nM (concentração final), incubada à 37°C durante 15 a 45 minutos, e, então, terminada pela adição de base de tri-hidróxi-amino-metano 187,5 mM / acetonitrila (20/80, v/v). A quantidade de fluorócromo gerado é, então, determi30 nado por espectroscopia de fluorescência com ajustes adequados de comprimentos de onda de excitação e de emissão: por exemplo, comprimento de onda de excitação de 410 nm e comprimento de onda de emissão de 460 nm (CYP1A2).

Alternativamente e/ou complementarmente, ensaios usando microssomas de fígado humano (por exemplo, BD Biosciences, N°452161) em combinação com um substrato padrão específico quanto à isoforma de CYP 5 (por exemplo, midazolam para CYP3A4/5) conforme descrito por R. L. Walsky e R. S. Obach em Validated assay for human cytochrome p450 activities\ Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660, podem ser usados. Para determinar se um composto inibe a atividade de 10 enzima de CYP3A, por exemplo, é monitorada a hidroxilação de midazolam por microssomas de fígado humano em concentrações variáveis de composto de teste. A produção de hidróxi-midazolam é diretamente proporcional à atividade de enzima e pode ser determinada por cromatografia líquida - espectrometria de massa em tandem. Adicionalmente, o ensaio microssomial 15 pode ser realizado sem e com uma pré-incubação de 15 minutos de microssomas com o composto de teste antes da adição de substrato-padrão. Os compostos ou seu(s) metabolito(s), que tenham o potencial de modificar de maneira irreversível a enzima P450 terão um efeito inibidor mais forte depois de pré-incubação.

Em um ensaio-padrão típico usando o ensaio com microssoma

de fígado humano, compostos são testados em faixa de concentrações de 10 nM até 50 μΜ em um tampão de fosfato (fosfato de potássio 100 mM, MgCI2 3,3 mM, pH 7,4) contendo um sistema de regeneração de NADPH (glicose-6-fosfato desidrogenase, NADP, NADPH) e substrato 10 μΜ (por 25 exemplo, midazolam para CYP3A4/5) e proteína microssomial 0,1 mg/mL. Como inibidores de controle, as mesmas substâncias conforme descritas acima, podem ser usadas (por exemplo, cetoconazol (CYP3A4/5)). Se a préincubação do composto for desejada, todos os componentes de ensaio, exceto o substrato, são misturados e incubados durante 15 minutos, à 37°C. 30 depois daquele período, o substrato é adicionado à mistura de ensaio e, então, a incubação à 37°C é continuada durante 15 minutos. Sem préincubação, todos os componentes de ensaio são misturados simultaneamente e, então, incubados à 37°C, durante 15 minutos. A terminação da reação enzimática é alcançada pela adição de uma solução de HCOOH / acetonitrila / H2O (4/30/66, v/v/v). Amostras são, então, incubadas no refrigerador (4 ± 2°C) durante 1 h ± 10 minutos, para aumentar a precipitação de proteínas.

5 Imediatamente antes da análise por LC/MSMS, as amostras são centrifugadas à 3.500 g durante 60 minutos à 4°C, para separar as proteínas precipitadas. O sobrenadante é misturado com acetonitrila / água (50/50, v/v), e, então, diretamente analisado para o teor de composto com LC/MSMS.

A avaliação dos dados a partir de cada ajuste experimental é, 10 então, feita como se segue: a fração de atividade restante em uma concentração de composto específico versus a atividade no controle como uma função de concentração de composto é usada para computar valores de CI50. Isso é feito por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros ao conjunto de dados experimentais.

Os compostos da presente invenção exibem, nos sistemas de

teste in vitro aqui descritos para enzimas de citocromo P450 que metabolizam fármacos, valores de Cl50 para CYP2C9 variando desde 10'3 a 10'6 mol/L, para CYP2D6 variando desde 10'3 a 10"6 mol/L e para CYP3A4 variando desde 10'3 a 10"6 mol/L.

A fim de se alcançar os efeitos desejados em um paciente a ser

tratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou enteralmente, tais como, por exemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou ainda por injeção direta da substância ativa localmente em tecidos e tumores. O 25 termo "paciente" engloba espécies de sangue quente e mamíferos, tais como seres humanos, bovinos, cães, gatos, cavalos, ovelhas, camundongos, ratos e porcos. Os compostos podem ser administrados como um produto farmacêutico ou ser incorporado em um dispositivo de administração, que assegure liberação sustentada do composto. A quantidade de substância a 30 ser administrada pode variar sobre uma ampla faixa e representa cada dose eficaz. Dependendo do paciente a ser tratado ou da condição a ser tratada e do modo de administração, a dose da substância eficaz a cada dia pode estar entre cerca de 0,005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas, de preferência, está entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corporal a cada dia.

Para a administração oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, como cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula de gelatina dura usual, que pode ser enchida com ingredientes ativos e excipientes, tais como lubrificantes e cargas, tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração pode ser representada por formação de comprimido com a substância ativa da presente invenção. A formação de comprimido pode ocorrer com excipientes de formação de comprimido convencionais, tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglutinante a partir de goma de acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes, tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes, tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.

Exemplos de excipientes adequados para produzir soluções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, supositórios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formulados como uma dosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou suspensão. As preparações usualmente compreendem um solvente estéril 30 fisiologicamente tolerado, que pode compreender uma emulsão de água em óleo, com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos, que podem ser usados para tais preparações, são parafinas e triglicerídeos de origem vegetal, animal ou sintética, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluções injetáveis, em geral, compreendem veículos líquidos, tais como, de preferência, água, solução salina, dextrose ou soluções de açúcar correlatas, etanol e glicóis, tais 5 como propileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas como um sistema de emplastro transdérmico, como um depósito ou injeção de depósito ou implante, se a formulação tornar possível a liberação sustentada do ingrediente ativo. A substância ativa pode ser comprimida como grânulos ou cilindros 10 estreitos e ser administrada subcutaneamente ou intramuscularmente, como um implante ou injeção de depósito.

Além disso, os produtos farmacêuticos podem compreender conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizadores, agentes de umectação, emulsificantes, adoçantes, corantes, 15 agentes aromatizantes, sais para mudar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreender também outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção aqui descritos permitem os seguintes métodos de aplicação:

- como combinação terapêutica na forma de um produto ou de

um kit, que é composto por componentes individuais consistindo em um composto aqui descrito, em forma livre ou como sal farmaceuticamente útil, e pelo menos uma forma farmacêutica, cujo ingrediente ativo tenha um efeito de diminuição de pressão do sangue, um efeito inotrópico, um efeito antidia25 bético, um efeito de redução de obesidade ou de um efeito de diminuição de lipídeos, que pode ser usado ou simultaneamente ou seqüencialmente. O produto e o kit podem compreender instruções para uso;

- como método para aplicação combinada, tal como, por exemplo, em sucessão simultânea ou seqüencial, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente útil, e de um segundo ingrediente ativo com efeito de diminuição de pressão, inotrópico, antidiabético, de redução de obesidade ou de diminuição de lipídeo.

Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente Citeis podem ser aplicados em combinação com:

(i) um ou mais ingredientes ativos que diminuem a pressão do sangue, tais como, por exemplo:

- inibidores de renina, tais como alisquireno, SPP635, SPP676,

MK8141;

- bloqueadores de receptor de angiotensina II, tais como candesartan, irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan etc;

- inibidores de ACE, tais como quinaprila, ramiprila, trandolaprila,

lisinoprila, captoprila, enalaprila, etc;

- antagonistas de cálcio, tais como nifedipina, nicardipina, verapamila, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, perhexilina, galopamil etc;

- diuréticos, tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazola

mida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, triamtereno, clortalidona, etc;

- bloqueadores de receptor de aldosterona, tais como espironolactona, eplerenona, canrenoato;

- bloqueadores de receptor de endotelina, tais como bosentan,

darusentan, ambrisentan, sitaxentan;

- inibidores de fosfodiesterase, tais como amrinona, sildenafila;

- vasodilatadores diretos, tais como di-hidralazina, minoxidila, pinacidila, diazoxida, nitroprussida, flosequinan etc;

- bloqueadores de a- e β-receptores, tais como fentolamina, fe

noxibenzamina, prazosin, doxazosin, terazosin, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc;

- inibidores de endopeptidase neutra (NEP), tais como candoxatrila, sinorfan, SCH34826 e SCH42495;

- simpatolíticos, tais como metildopa, clonidina, guanabenz, re

serpina;

(ii) um ou mais agentes tendo atividade inotrópica, tais como, por exemplo:

- glicosídeos cardíacos, tal como digoxina;

- estimuladores de β-receptores, tais como dobutamina;

- hormônio de tireoide, tal como tiroxina;

(iii) um ou mais agentes tendo atividade antidiabética, tais como,

por exemplo:

- insulinas, tais como insulina asparto, insulina humana, insulina lispro, insulina glargina e outros derivados de insulina de atuação rápida, média e longa e combinações de sensibilizadores de insulina, tais como ro

siglitazona, pioglitazona; sulfonil-uréias, tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gliburida etc;

- biguanidas, tais como metformina;

- inibidores de glucosidase, tais como acarbose, miglitol, vogli

bose;

- meglitinidas, tais como repaglinida, nateglinida, mitiglinida;

- inibidores de dipeptidil peptidase IV, tais como sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, denagliptina, saxagliptina etc;

- análogos de GLP-1, tais como exenatida, liraglutida, albugutida

(iv) um ou mais ingredientes redutores de obesidade, tais como, por exemplo: inibidores de lipase, tais como orlistat;

- supressores de apetite, tais como sibutramina, fentermina;

(v) um ou mais ingredientes que diminuem lipídeos, tais como, por exemplo:

- inibidores de HMG-CoA reductase, tais como lovastatina, ffuvastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc;

- derivados de fibrato, tais como fenofibrato, gemfibrozil, etc;

- ingredientes ativos que se ligam a ácidos biliares, tais como colestipol, coIestiramina, colesevelam;

- inibidores de absorção de colesterol, tal como ezetimiba;

- ácido nicotínico, tal como niacina;

e outros agentes, que sejam adequados para o tratamento de pressão alta do sangue, deficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados com diabetes e distúrbios renais, tais como deficiência renal aguda ou crônica, em seres humanos e em animais. Tais combinações podem ser aplicadas separadamente ou em produtos que compreendam uma pluralidade de componentes.

Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente a

ceitáveis podem ser aplicados adicionalmente em combinação com:

(i) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação quantitativa do nível de aldosterona no plasma (CAP, concentração de aldosterona no plasma);

(ii) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação

quantitativa do nível de renina no plasma (CRP, concentração de renina no plasma);

(iii) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação quantitativa da atividade de renina no plasma (ARP, atividade de renina no

plasma);

(iv) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação quantitativa do nível de aldosterona / renina no plasma (CAR, concentração de aldosterona e renina);

(v) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação

quantitativa da atividade de aldosterona / renina no plasma (RAR, razão de

atividade de aldosterona para renina);

(vi) um sistema de teste diagnóstico, que permita a determinação quantitativa do nível de cortisol no plasma (CCP, concentração de cortisol no plasma).

Tais combinações de diagnose-terapia podem ser usados sepa

radamente ou em produtos que compreendam uma pluralidade de componentes.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas as

temperaturas são mencionadas em 0C Celsius, pressões em mbar. A menos se mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx(A)" significa, por exemplo, que o Rf é encontrado no sistema solvente A para se ter o valor xx. A proporção de solventes para um outro é sempre mencionada em frações em volume. Nomes químicos de produtos finais e de intermediários foram gerados com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Nomes químicos de 5 espiro-compostos foram gerados com o auxílio do programa ACD/Name V11.0 a partir de ACD/Labs.

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 μιτι); coluna: 4 x

125 mm:

Gradiente I: 90% de água* / 10% de acetonitrila* para 0% de água* / 100% de acetonitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 mL/min)

Gradiente II: 99% de água* / 1 % de acetonitrila* para 0% de água* / 100% de acetonitrila* em 10 minutos + 2 minutos (1,5 mL/min)

Gradiente III: 99% de água* /1 % de acetonitrila* para 0% de água* / 100% de acetonitrila* em 10 minutos + 2 minutos (1,0 mL/min)

Gradientes de HPLC em Synergi 4 μιτι POLAR-RP 80A; coluna:

4,60 x 100 m:

Gradiente III: 90% de água* /10% de acetonitrila* para 0% de água* /100% de acetonitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 mL/min)

* contém 0,1 % de ácido trifluoracético As abreviações usadas são como se seguem:

Rf razão de distância percorrida por uma substância em relação à

distância do eluente a partir do ponto de partida em cromatografia de camada fina

Tr tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)

p.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1:

6’.7’ -Di- hidro - 3Η.5Ή - espiro [2 - benzofuran -1.8’ - imidazo Γ1.5 - ai piridinal - 5 - carbonitrila

Uma mistura de 1,93 mmols de 5 - bromo - 6’,7’ - di - hidro 3H,5’H - espiro [2 - benzofuran -1,8’ - imidazo [1,5 - a] piridina] e 9,63 mmols de cianeto de cobre (I) em 10 mL de N-metil-pirrolidona é aquecida para 150°C durante 72 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e vertida em uma mistura de amônia aquosa a 25% e acetato de etila. A mistura é agitada vigorosamente durante 15 minutos e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados são lavados com água, secados sobre sulfato de sódio, 5 filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) seguida por cristalização a partir de dietil éter para fornecer o composto do título como um sólido bege. Rf = 0,15 (dicloro-metano - amônia 2 M em etanol 97:3); Tr = 4,66 (gradiente II). Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) 5 - Bromo - 6’.7’ - di - hidro - 3Η.5Ή - espiro Γ2 - benzofuran - 1.8’ - imidazo Γ1.5 - a1 piridinal

Uma solução de 0,43 mmols de 8 - (4 - bromo - 2 - hidróxi - metil

- fenil) - 5,6,7,8 - tetra - hidro - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ol em 2,8 ml_ de HCI aquoso 1 N é aquecida para 100°C durante 1,5 h. A solução é resfriada 15 para a temperatura ambiente e vertida em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura é extraída com acetato de etila - t-butil-metil éter. Os orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O composto do título é obtido como óIeo marrom e usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Rf = 20 0,15 (tolueno - metanol 85:15);TR= 5,69 (gradiente II).

b) 8 - (4 - Bromo - 2 - hidróxi - metil - fenil) - 5,6.7.8 - tetra - hidro - imidazo [1,5 - ai piridin - 8 - ol

Uma solução de 6,55 mmols de (5 - bromo - 2 - iodo - benzilóxi) t - butil - dimetil - silano em 20 mL de tetra-hidrofurano é resfriada para 20°C. 6,55 mmols de uma solução de cloreto de isopropil-magnésio (2 M em tetra-hidrofurano) são adicionados gota a gota e agitação continuou durante

1 h à -20°C. Uma solução de 4,37 mmols de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4] em 40 mL de tetra-hidrofurano é adicionada gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 40 minutos à 30 20°C. A mistura de reação é vertida em uma mistura de HCI aquoso 0,1 N e diclorometano e as camadas são separadas. A camada aquosa é basificada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto do título é obtido como uma espuma branca e usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Tr =

4,61 (gradiente II).

c) (5 - Bromo - 2 - iodo - benzilóxi) - butil - dimetil - silano

Uma solução de 9,59 mmols de (5 - bromo - 2 - iodo - fenil) - metanol [199786-58-8] em 10 mL de Ν,Ν-dimetil-formamida é adicionada, à temperatura ambiente, gota a gota, a uma mistura de 11,5 mmols de hidreto de sódio (60% em parafina) em 20 mL de Ν,Ν-dimetil-formamida. A mistura 10 é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. 10,6 mmols de t-butil-dimetilcloro-silano e 1,00 mmol de iodeto de potássio são adicionados e a mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com tolueno. Os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e 15 concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como óleo incolor. Rf = 0,35 (dicloro-metano); Tr = 11,31 (gradiente II).

Exemplo 2:

5’,6’ - Di - hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran -1,7’ - pirrolo [1,2 - c] imidazol] 5 - carbonitrila

A uma solução desgaseificada de 31,2 mmols de 5 - bromo 5’,6’ - di - hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran - 1,7’ - pirrolo [1,2 - c] imidazol]] em 90 mL de Ν,Ν-dimetil-formamida, são adicionados 62,4 mmols de cianeto de zinco (II) e 1,25 mmol de [1,1’ - bis (difenil - fosfino) ferroceno] - dicloro 25 paládio. A mistura é aquecida em 120°C durante 16 h. A mistura é vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (Si

O2 60F) seguida por cristalização a partir de dietil éter para fornecer o composto do título como um sólido bege. Rf = 0,33 (dicloro-metano - amônia 2 M em etanol 95:5); Tr= 4,62 (gradiente II).

O material de partida é preparado como se segue: a) 5 - Bromo - 5’.6’ - di - hidro - 3H - espiro (2 - benzofuran -1,7’ - pirrolo [1,2

- cl imidazolll

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplos 1a e 1b, partindo de 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2-c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4] e (5 - bromo - 2 - iodo - benzilóxi) -1 - butil dimetil - silano (Exemplo 1c). Espuma branca; Tr = 4,62 (gradiente II). Exemplo 3:

3 - Oxo - 5’,6’ - di-hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran - 1 ,7’ - pirrolo [1,2 - c] imidazol] - 5 - carbonitrila O composto do título é preparado de acordo com o procedimen

to descrito para o Exemplo 2 partindo de 5 - bromo - 5’,6’ - di - hidro - 3H espiro [2 - benzofuran - 1,7’ - pirrolo [1,2 - c] imidazol] - 3-ona . Espuma branca; Rf = 0,07 (dicloro-metano - amônia 2 M em etanol 96:4); Tr = 3,79 (gradiente II).

O material de partida é preparada como se segue:

a) 5 - Bromo - 5’,6’ - di - hidro - 3H - espiro Γ2 - benzofuran - 1.7’ - pirrolo Γ1.2-c] imidazol] - 3 - ona

A uma solução de 2,27 mmols de espiro [(5’ - bromo - 1’,3’ - dihidro - isobenzofuran) - 1’,7 - (6,7 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol)] 20 (Exemplo 2a) em 50 mL de dicloro-metano, é adicionada uma mistura finalmente pulverizada de 3,0 g de dióxido de manganês (IV) e 1,0 g de permanganato de potássio. A mistura de reação é agitada durante 60 h à temperatura ambiente e filtrada sobre Hyflo. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) 25 para fornecer o composto do título como espuma branca. Rf = 0,25 (diclorometano - amônia 2 M em etanol 97:3); Tr = 4,90 (gradiente II).

Exemplo 4:

6’,7’ -Di- hidro - 3H,5’H - espiro [2 - benzofuran - 1,8’ - imidazo [1,5 - a] piridina] - 6 - carbonitrila Um frasco de 22 mL Supelco sob argônio é carregado com

0,231 mmol de tris (dibenzilideno-acetona) di-paládio (0) (Pd2(dba)3) e 0,463 mmol de 1,1’-bis (di-fenil-fosfino) ferroceno (dppf). 5 mL de N,N-dimetilacetamida seca são adicionados e a solução escura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 1,388 mmol de cianeto de zinco, e, então, uma solução de 2,313 mmols de 6 - cloro - 6’,7’ - di - hidro - 3H,5’H - espiro [2 - benzofuran - 1,8’ - imidazo [1,5 - a] piridina] em 2,5 mL de N,N-dimetil5 acetamida seca são adicionados sucessivamente. A mistura de reação é brevemente desgaseificada, colocada sob uma atmosfera de argônio, então, colocada diretamente em um banho de óleo preaquecido para 80°C. A mistura marrom-escuro é, então, agitada durante 15 horas, à 140°C. Se a conversão não for completa (verificação por HPLC), uma solução fresca de 10 Pd2(dba)3e dppf em Ν,Ν-dimetil-acetamida, previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, é adicionada e a agitação é continuada à 140°C até que não mais fosse detectado material de partida. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e evaporada à secura. O resíduo é diluído com 30 mL de dicloro-metano e 100 mL de t-butil metil éter 15 e lavado com HCI aquoso 2 N (2 x 50 mL). As fases aquosas combinadas são basificadas com 75 mL de NaOH aquoso 4 N e extraídas com diclorometano (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o 20 composto do título como um sólido bege. Tr = 0,13 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,59 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) 6 - Cloro - 6’.7’ - di - hidro - 3Η.5Ή - espiro Γ2 - benzofuran - 1.8’ - imidazo Γ1.5 - ai piridinal

Uma suspensão de 2,672 mmols de 8 - [2 - (t - butil - dimetil

silanilóxi - metil) - 5 - cloro - fenil] - 5,6,7,8 - tetra - hidro - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ol em 40 mL de HCI aquoso 1 N é agitada à 95°C durante 40 horas, então, resfriada para temperatura ambiente. A mistura é basificada para pH 12 por adição gota a gota de solução de bicarbonato de sódio saturada 30 aquosa, e, então, extraída com dicloro-metano (3 x 140 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um sólido bege. Rf = 0,14 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 3,04 (gradiente I).

b) 8 - Γ2 - (t - Butil - dimetil - silanilóxi - metil) - 5 - cloro - fenill - 5,6,7,8 - tetra

- hidro - imidazo Γ1.5 - ai piridin - 8 - ol Uma solução de 7,272 mmols de t-butil-lítio (1,7 M em pentano)

é adicionada gota a gota a uma solução de 7,272 mmols de t - butil - (4 - cloro - 2 - iodo - benzilóxi) - dimetil - silano em 27 mL de dietil éter seco à 78°C, sob atmosfera de argônio. A solução turva é agitada à -78°C durante 1 minuto, então, uma solução de 3,636 mmols de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo 10 [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4] em 12 mL de tetra-hidrofurano seco é adicionada gota a gota. Depois de 5 minutos de agitação à -78°C, a reação é interrompida bruscamente com a adição de 20 mL solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e 20 mL de água. 80 mL de dicloro-metano são, então, adicionados e a mistura é aquecida para temperatura ambiente. A 15 fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com dicloro-metano (2 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Tr = 0,14 (EtOAc-metanol = 10:1); Rt = 4,74 (gradiente I).

c) t - Butil - (4 - cloro - 2 - iodo - benzilóxi) - dimetil - silano

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1c, partindo de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0]. Óleo incolor. Rf = 0,78 (EtOAc-heptano = 1:19); Rt = 7,17 (gradiente I).

Os compostos 5 a 22 seguintes são preparados de uma maneira

análoga ao processo descrito no Exemplo 4.

Exemplo 5:

3'.4',6.7 - tetra - hidro - 5H - espiro íimidazo [1,5 - a] piridina - 8.1’ - isocromeno] - 7’ - carbonitrila usando 2 - (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - etanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0] na etapa c. Sólido bege. Tr = 0,11 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,84 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 2 - (4 - Cloro - 2 - iodo - fenil) - etanol

Uma solução de 52,73 mmols de complexo borano tetrahidrofurano (1 N em tetra-hidrofurano) é adicionada gota a gota a uma solução agitada de 21,09 mmols de ácido (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - acético em

150 mL de tetra-hidrofurano seco. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então, 20 mL de metanol são cuidadosamente adicionados. A mistura é refluxada a 60°C durante 45 minutos, e, então, evaporada à secura. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o produto do título como um sólido amarelado. 10 Rf = 0,13 (EtOAc-heptano = 1:4); Rt = 4,27 (gradiente I).

b) Ácido (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - acético

Uma mistura de 16,05 mmols de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - acetonitrila [882689-31-8] em 50 mL de tetra-hidrofurano, 50 mL de etanol e 50 mL de NaOH aquoso 2 N é agitada à 80°C, durante 45 horas, então, os sol15 ventes orgânicos são evaporados. A fase orgânica restante é acidificada com HCI aquoso 4 N e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto do título é obtido como um sólido branco e usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Tr = 20 4,06 (gradiente I).

Exemplo 6:

3’,4’.6,7 - Tetra - hidro - 5H - espiro fimidazo Í1.5 - ai piridina - 8,1’ - isocromeno] - 6’ - carbonitrila partindo de 2 - (5 - bromo - 2 - iodo - fenil) - etanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0] na etapa c. Sólido bege. Rf = 0,12 (EtOAc-metanol 10:1); Tr = 2,81 (gradiente I).

O material de partida é preparado como se segue:

a) 2 - (5 - Bromo - 2 - iodo - fenil) - etanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5a partindo de ácido (5 - bromo - 2 - iodo - fenil) acético [702641-01-8]. cristais amarelados. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano = 1:4); Tr = 4,31 (gradiente I).

Exemplo 7: 5',6' -Di- hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran -1.7’ - pirrolo [1.2 - cl imidazon

6 - carbonitrila partindo de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0] ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e

5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol-7-ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5-a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b. Sólido bege. Tr = 0,11 (EtOAc-metanol 10:1); Tr = 2,41 (gradiente

D

Exemplo 8:

3.4,5’,6’ - Tetra - hidroespiro Nsocromeno - 1.7’ - pirrolo Γ1.2 - c] imidazol] - 6 10 - carbonitrila partindo de 2 - (5 - bromo - 2 - iodo - fenil) - etanol (Exemplo 6a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e de 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b. Sólido bege, Tr = 0,14 (CH2Cb-NH3 (2 M em etanol) 95:5); Tr = 15 4,93 (gradiente III).

Exemplo 9:

3,4.5’.6’ - Tetra - hidroespiro Usocromeno - 1.7’ - pirrolo Γ1.2 - c] imidazol] - 7

- carbonitrila partindo de 2 - (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - etanol (Exemplo 5a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 20 de 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b. Sólido marrom, Tr = 0,20 (CH2CI2-NH3 (2 M em etanol) 95:5); Tr = 4,96 (gradiente III).

Exemplo 10:

7’ - Fluoro - 3’.4’.6,7 - tetra - hidro - 5H - espiro [imidazo [1.5 - a] piridina 8.1’ - isocromeno] - 6’ - carbonitrila partindo de 2 - (2 - bromo - 5 - cloro - 4 fluoro - fenil) - etanol (Exemplo 5a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) metanol [244104-55-0], na etapa c.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) 2 - (2 - Bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - fenil) - etanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5a, partindo de ácido (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - fenil) - acético e é identificado com base no valor de Rf.

b) Ácido (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - fenil) - acético

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5b partindo de (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro fenil) - acetonitrila e é identificado com base no valor Rf.

c) (2 - Bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - fenil) - acetonitrila

Uma mistura de 1 mmol de 1 - bromo - 2 - bromo - metil - 4 - cloro - 5 - fluoro - benzeno e 4 mmols de cianeto de sódio em 3 mL de Ν,Νdimetil-formamida seca é agitada à temperatura ambiente até que a conver10 são completa fosse observada. A mistura de reação é interrompida bruscamente pela adição de água, e a mistura é extraída com t-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto 15 do título, que é identificado com base no valor Rf.

d) 1 - Bromo - 2 - bromo - metil - 4 - cloro - 5 - fluoro - benzeno

Uma solução de 75 mmols de 1 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - 2

- metil - benzeno, 75 mmols de 1 - bromo - pirrolidina - 2,5 - diona e 0,74 mmol de peróxido de benzoíla em 100 mL de tetracloreto de carbono é a20 quecida ao refluxo durante 15 horas. Depois de evaporação do solvente, o resíduo é repartido entre água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, e, então, com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, que é 25 identificado com base no valor de Rf.

e) 1 - Bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - 2 - metil - benzeno

1,25 mol de 5 - bromo - 2 - cloro - 4 - metil - fenil - amina são adicionados a 750 mL de HCI aquoso concentrado e a mistura é agitada à 80°C até a formação de uma suspensão homogênea, então, a mistura é res30 friada para O0C e uma solução de 1,38 mmol de nitrito de sódio em 330 mL de água é adicionada gota a gota durante 1 hora. A mistura é agitada durante um adicional de 20 minutos e, então, uma solução de 700 mL de ácido fluorobórico (preparado por dissolução de 264 g de ácido bórico em 744 mL de ácido fluorídrico aquoso à 40%) é adicionada. Depois de 30 minutos de agitação, o fluoroborato separado é removido por filtração, lavado sucessivamente com pequenas quantidades de solução de ácido fluorobórico, eta5 nol e água, e secado em vácuo. A decomposição térmica do fluoroborato é realizada em um frasco à 130-170°C. O destilado é repartido entre água e dietil éter. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaOH aquoso à 10%, HCI aquoso 3 N e água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por croma10 tografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, o qual é identificado com base no valor de Rf.

f) 5 - Bromo - 2 - cloro - 4 - metil - fenil - amina

Em uma autoclave, uma mistura de 253 mmols de 1 - bromo - 4 cloro - 2 - metil - 5 - nitro - benzeno [10289-13-1], 2 g de Níquel de Raney 15 (60% aquoso) e 1,5 g de acetato de formamidina em 102 mL de metanol, é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de 1,2 mPa (12 bar)), à 80°C, durante 1 hora. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo é repartido entre solução de bicarbonato saturada aquosa e t-butil metil éter. A fase aquosa é extraída com t-butil metil 20 éter. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, -filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, o qual é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 11:

6 - Fluoro - 6’.7’ - di - hidro - 3Η.5Ή - espiro Γ2 - benzofuran - 1,8’ - imidazo [1,5 - ai piridinal - 5 - carbonitrila partindo de (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro

- fenil) - metanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55- 0] na etapa c.

O material de partida é preparado como se segue:

a) (2 - Bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - fenil) - metanol

Uma solução de 227 mmols de 1 - bromo - 2 - bromo - metil - 4 cloro - 5 - fluoro - benzeno (Exemplo 10d) em 300 mL de ácido acético glacial contendo 495 mmols de acetato de potássio, é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura é concentrada e, então, repartida entre água e dietil éter. Depois de repetidas extrações com dietil éter, as camadas orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de

sódio saturada e água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O acetato bruto é dissolvido em 200 mL de metanol e tratado lentamente com uma solução de KOH metanólica (33,4 g em 100 mL). A mistura de reação é agitada durante 35 minutos à temperatura ambiente, então, neutralizada com ácido acético e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é re10 partido entre água e dietil éter. A concentração da fase orgânica fornece o composto do título bruto, o qual é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F), para fornecer o composto do título, que é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 12:

5’,6’ -Di- hidro - 3H - espiro Γ2 - benzofuran -1,7’ - pirrolo Γ1,2 - cl imidazolT

5.6 - dicarbonitrila partindo de (2 - bromo - 4,5 - dicloro - fenil) - metanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 5,6

- di - hidro - 5H - pirrolo [1,2-c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4].

O material de partida é preparado como se segue:

a) (2 - Bromo - 4.5 - dicloro - fenil) - metanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5a, partindo de ácido 2 - bromo - 4,5 - dicloro - benzoico [93361-95-6] e é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 13:

6 - Fluoro - 5’.6’ - di - hidro - 3H - espiro Γ2 - benzofuran - 1.7’ - pirrolo [1.2 cl imidazol] - 5 - carbonitrila partindo de (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro fenil) - metanol (Exemplo 11a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol

- 7 - ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b.

Exemplo 14:

7 - Fluoro - 3,4,5’,6’ - tetra - hidroespiro [isocromeno - 1.7’ - pirrolo [1.2 - c] imidazon - 6 - carbonitrila partindo de 2 - (2 - bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro fenil) - etanol (Exemplo 10a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7

- ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b.

Exemplo 15:

6 - Fluoro - 3,4,5’,6’ - tetra - hidroespiro fisocromeno - 1.7’ - pirrolo Γ1.2 - cl imidazol] - 7 - carbonitrila partindo de 2 - (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro fenil) - etanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], 10 na etapa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7 - ona [426219- 43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-51-4], na etapa b.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) 2 - (2 - Bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - etanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento

descrito para o Exemplo 5a partindo de ácido (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - acético e é identificado com base no valor de Rf.

b) Ácido (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - acético

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5b partindo de 2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - acetonitrila e é identificado com base no valor de Rf.

c) (2 - Bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - acetonitrila

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 10c partindo de 1 - bromo - 2 - bromo - metil - 5 cloro - 4 - fluoro - benzeno e é identificado com base no valor de Rf.

d) 1 - Bromo - 2 - bromo - metil - 5 - cloro - 4 - fluoro - benzeno

0,55 mmol de tribrometo de fósforo são adicionados gota a gota a uma solução de 1 mmol de (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - metanol em 40 mL de dicloro-metano. A solução de reação problemática é agita30 da à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com 100 mL de dietil éter e é decantada. O sobrenadante é lavado com 10 mL de solução de bicarbonato de sódio 2 N, 20 mL de água e 20 mL de salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida à 28°C, para fornecer o composto do título, o qual é identificado com base no valor de Rf.

e) (2 - Bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - fenil) - metanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento 5 descrito para o Exemplo 5a partindo de 2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro benzaldeído e é identificado com base no valor de Rf.

f) 2 - Bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro - benzaldeído

Uma solução de 1 mmol de n-butil-lítio (1 N em hexano) é adicionada gota a gota a uma solução de 1 mmol de 1 - bromo - 5 - cloro - 4 10 fluoro - 2 - iodo - benzeno em 20 mL de tetra-hidrofurano resfriado para 78°C. Depois da adição, 1,1 mmol de Ν,Ν-dimetil-formamida são adicionados e a mistura é deixada esquentar para a temperatura ambiente. 100 mL de t-butil metil éter, então, 20 mL de água são adicionados. A fase orgânica é separada, lavada com 20 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio, 15 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, que é identificado com base no valor de Rf.

g) 1 - Bromo - 5 - cloro - 4 - fluoro - 2 - iodo - benzeno

99 mmols de 2 - bromo -A- cloro - 5 - fluoro - fenil - amina [120694-11-3] são dissolvidos em 700 mL de água e 100 mL de ácido sulfúrico concentrado. A solução é resfriada para 0°C e 109 mmols de nitrito de sódio, dissolvidos em 30 mL de água, são adicionados. A mistura é agitada durante 1 hora à 5-10°C, então, uma solução de 130 mmols de iodeto de potássio em 100 mL de água é adicionada lentamente, enquanto a mistura é vigorosamente agitada. Depois da adição, a mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente. Acetato de etila é adicionado e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com NaOH 1 N, tiossulfato de sódio 1 N, HCI 1 N, solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura, então, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, que é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 16:

- Fluoro - 5’.6’ - di - hidro - 3H - espiro Γ2 - benzofuran - 1.7’ - pirrolo Γ1.2 cl imidazoll - 6 - carbonitrila partindo de (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro fenil) - metanol (Exemplo 15e) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol

Exemplo 17:

6’ - Fluoro - 3’,4’.6,7 - tetra - hidro - 5H - espiro Timidazo [1.5 - ai piridina 8.1’ - isocromenol - 7’ - carbonitrila partindo de 2 - (2 - bromo - 4 - cloro - 5 fluoro - fenil) - etanol (Exemplo 15a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) metanol [244104-55-0] na etapa c.

Exemplo 18:

5 - Fluoro - 6’.7’ - di - hidro - 3Η.5Ή - espiro Γ2 - benzofuran - 1.8’ - imidazo [1,5 - a] piridina] - 6 - carbonitrila partindo de (2 - bromo - 4 - cloro - 5 - fluoro

- fenil) - metanol (Exemplo 15e) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0] na etapa c.

Exemplo 19:

5.6 - Difluoro - 5’.6’ - di - hidro - 3H - espiro Í2 - benzofuran -1.7’ - pirrolo [1.2

- cl imidazoll partindo de (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - metanol [476620- 55-0] ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na etapa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219-

51-4], na etapa b.

Exemplo 20:

6’.7’ - Difluoro - 3’.4’.6.7 - tetra - hidro - 5H - espiro [imidazo [1.5 - a] piridina 8.1’- isocromenol partindo de 2 - (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - etanol ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0] na etapa c.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) 2 - (2 - Bromo - 4.5 - difluoro - fenil) - etanol

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5a partindo de ácido (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - acético e é identificado com base no valor de Rf.

b) Ácido (2 - Bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - acético

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 5b partindo de (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) acetonitrila e é identificado com base no valor de Rf.

c) (2 - Bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - acetonitrila

O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 10c partindo de 1 - bromo - 2 - bromo - metil - 4,5 difluoro - benzeno [647862-95-1] e é identificado com base no valor de Rf. Exemplo 21

5.6 - Difluoro - 6’.7’ - di - hidro - 3Η.5Ή - espiro [2 - benzofuran - 1.8’ - imidazo Γ1.5 - a] piridina] partindo de (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - metanol [476620-55-0] ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0]

na etapa c.

Exemplo 22

6.7 - Difluoro - 3.4.5’.6’ - tetra - hidroespiro iisocromeno - 1.7’ - pirrolo [1.2

c] imidazoll partindo de 2 - (2 - bromo - 4,5 - difluoro - fenil) - etanol (Exemplo 20a) ao invés de (4 - cloro - 2 - iodo - fenil) - metanol [244104-55-0], na eta

pa c, e 5,6 - di - hidro - 5H - pirrolo [1,2 - c] imidazol - 7 - ona [426219-43-4] ao invés de 6,7 - di - hidro - 5H - imidazo [1,5 - a] piridin - 8 - ona [426219- 51-4] na etapa b.

Exemplo 23

(1S) ou (1_R) - 5’.6’ -Di- hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran -1.7’ - pirrolo [1.2 - cl imidazoll - 5 - carbonitrila

O composto racêmico 5’,6’ - di - hidro - 3H - espiro [2 - benzofuran -1,7’ - pirrolo [1,2 - c] imidazol] - 5 - carbonitrila (Exemplo 2) é fracionado nos enanciômeros por HPLC* preparativa quiral. O composto do título é isolado como o enanciômero, que se elui em segundo lugar. Tr** = 17,21 min. * Método de HPLC (preparativa):

Coluna: 250 χ 30 mm CHIRALPAK® AD 20 pm Solvente móvel: CO2ZmetanoI 80:20 Velocidade de escoamento: 240 mL/min Detecção: UV 230 nm Temperatura: 25°C Pressão: 15 mPa (150 bar)

** Método de HPLC (analítico):

Coluna: 250 χ 4,6 mm CHIRALPAK® AD-H 5 pm Solvente móvel: n-heptano/etanol/etileno-diamina 60:40:0,1 Velocidade de escoamento: 1 mL/min Detecção: DAD 240 nm Temperatura: 25°C

Claims

1. Composto da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 44</formula> na qual: Q é -C(R3)(R4)- ou uma ligação; T é -C(R3)(R4)-J R é hidrogênio ou deutério; R1 é Ci-C8-alquila, C0-C8-alquil-carbonila, amino, mono- ou di-Cr Cs-alquil-amino, C0-C8-alquil-carbonil-amino, Co-C8-alquil-carbonil-C-i-C8- alquil-amino, carbamoíla, mono- ou di-CrC8-alquil-amino-carbonila, carboxila, carbóxi-Ci-C4-alquila, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluorometila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-alcóxi-carbonila, heterociclila ou arila, radicais estes que podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1-4 Cr C8-alquila, Co-C8-alquil-carbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, C0-C8-alquil-carbonil-amino, C0-C8-alquil-carbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-C-i-C8-alquil-amino-carbonila, carbóxi-Co-C4- alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alcóxi-carbonila, arila ou heterociclila; R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, Ci-C8-alquila, Co-C8-alquil-carbonila, amino, mono- e di-Ci-C8-alquil-amino, C0-C8-alquilcarbonil-amino, C0-C8-alquil-carbonil-CrC8-alquil-amino, carbamoíla, monoou di-C-i-C8-alquil-amino-carbonila, carboxila, carbóxi-CrC4-alquila, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, CrC8-alcóxi, CrC8-alcóxi-carbonila, heterociclila ou arila, radicais estes que podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1-4 CrC8-alquila, Co-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, Co-C8-alquilcarbonil-amino, C0-C8-alquil-carbonil-CrC8-alquil-amino, carbamoíla, monoe di-CrC8-alquil-amino-carbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8- alcóxi-carbonila, arila ou heterociclila; R3 é, independentemente um do outro: a) hidrogênio ou CrC8-alquila; ou b) em conjunto com R4 oxo; R4 é, independentemente um do outro: a) hidrogênio ou CrC8-alquila; ou b) em conjunto com R3 oxo; n é um número 0, 1 ou 2; p é um número 0, 1 ou 2; ou seu sal, de preferência, seu sal farmaceuticamente útil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele se conforma à fórmula geral (I'): <formula>formula see original document page 45</formula> as definições dos substituintes R1 R1, R2, Q, T, n e p sendo como especificadas para os compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, tendo uma configuração específica no átomo de carbono assimétrico marcado com "*", composto este mostra uma atividade inibidora de aromatase pelo menos 10 vezes mais baixa, de preferência, 20 vezes mais baixa do que o composto da fórmula (I’) com a configuração oposta em torno do átomo de carbono assimétrico marcado com***

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é C1-C8-alquila, C0-C8-alquil-carbonila, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi, C0-C8-alquil-carbonil-amino, C0-C8-alquilcarbonil-CrCe-alquil-amino, carbamoíla, mono- e di-C1-C8-alquil-aminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-carbonila ou heterociclila, de preferência, acetila, halogênio, ciano, metil-sulfonila ou nitro.

4.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro, trifluoro-metila, trifluoro-metóxi ou C1-C8- alquila, de preferência, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro ou CrC8- alquila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que n é um número 0 ou 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 é acetila, halogênio, ciano, metil-sulfonila ou nitro; e R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogênio, ciano, metil-sulfonila, nitro ou CrC8-alquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 é ciano ou halogênio, ou, muitíssimo preferivelmente, ciano ou flúor; R2 é, se p não for 0, ciano ou halogênio; n é um número 0 ou 1; e p é um número 0 ou 1.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para aplicação em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

9. Aplicação de um composto da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (i') ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para tratamento de estado patológicos, que sejam completamente ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.

10. Aplicação de um composto da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (i') ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para tratamento de hipocalemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, falência cardíaca congestiva, falência renal aguda e - em particular - crônica, restenose cardiovascular, inflamação, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, tolerância vascular, trombose, hiperaldosteronismo primário ou secundário, nefroesclerose, nefropatia, retinopatia, infarto do miocárdio, arritmías cardíacas, derrame, doença cardíaca coronária, corrente nervosa simpática ou parassimpática inapropriada, formação de colágeno aumentada, fibrose, ascite, cirrose, apneias do sono, mudanças de tecido vasculares e coronárias (remodelagem) secundárias à pressão do sangue elevada, disfunção endotelial e edemas secundários à cirrose, nefrose ou falência cardíaca congestiva.

11. Método de tratamento de estados patológicos em um paciente, que sejam completamente ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo, compreendendo a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I) ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

12. Método de tratamento de hipocalemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, falência cardíaca congestiva, falência renal aguda e - em particular - crônica, restenose cardiovascular, inflamação, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, tolerância vascular, trombose, hiperaldosteronismo primário ou secundário, nefroesclerose, nefropatia, retinopatia, infarto do miocárdio, arritmías cardíacas, derrame, doença cardíaca coronária, corrente nervosa simpática ou parassimpática inapropriada, formação de colágeno aumentada, fibrose, ascite, cirrose, apneias do sono, mudanças de tecido vasculares e coronárias (remodelagem) secundárias à pressão do sangue elevada, disfunção endotelial e edemas secundários à cirrose, nefrose ou falência cardíaca congestiva, em um paciente, compreendendo a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I) ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

13. Produto farmacêutico, compreendendo um composto da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e excipientes convencionais.

14. Combinação farmacêutica, na forma de um produto ou kit composto por componentes individuais, consistindo em a) um composto da fórmula geral (I) ou da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente útil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e em b) pelo menos uma forma farmacêutica, cujo ingrediente ativo tenha um efeito de diminuição de pressão do sangue, um efeito inotrópico, um efeito antidiabético, um efeito de redução de obesidade ou um efeito de diminuição de lipídeos.