BRPI0611313A2

BRPI0611313A2 - compostos de espiro heterocìclicos

Info

Publication number: BRPI0611313A2
Application number: BRPI0611313-3A
Authority: BR
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Aleksandar Stojanovic; Christiane Marti; Nathalie Jotterand; Christoph Schumacher; Michael Quirmbach
Original assignee: Speedel Experimenta Ag
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2011-02-22
Also published as: AR057040A1; CA2609660A1; DE602006020139D1; WO2006128852A3; US20100010015A1; TW200716634A; WO2006128852A2; PT1896481E; IL187647A0; US8071774B2; EP1896481B1; ATE498625T1; JP2008542334A; ES2358275T3; EP1896481A2; CN101184760A; PL1896481T3; JP5007299B2

Abstract

COMPOSTOS DE ESPIRO HETEROCìCLICOS. A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I) em que A, R, R^1^, R^2^, U, V, W, X, Y, Z, n e p têm as definições elucidadas em mais detalhes na descrição, a um processo para prepará-los e ao uso destes compostos como medicamentos, particularmente como inibidores de aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE ESPIRO HETEROCÍCLICOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos heterociclos, aosprocessos para preparar os compostos de acordo com a invenção, aosprodutos farmacêuticos compreendendo-os, e ao seu uso como ingredientesfarmacêuticos ativos, em particular como inibidores de aldosterona sintase.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção primeiro fornece compostos da fórmula geral

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

A é arila ou heterociclila;

U é -C(R3)(Ra)-, -O-, - S(O)m-, -N(R5)- ou uma ligação;

V é -C(R3)(R4)- ou

a) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)-, V é alternativamente -O-,-S(O)m - ou -N(R5)-,

b) se U for -S(O)m-, V é alternativamente -N(R5)-, ou

c) se U for -N(R5)-, V é alternativamente -S(O)m-;

W é-C(R3)(R4)-ou

a) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -C(R3)(R4)-, W éalternativamente -O-, -S(O)m- ou -N(R5)-,

b) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -S(O)m-, W é alter-nativamente -N(R5)-,c) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -N(R5)-, W é alter-nativamente -S(O)m-, ou

d) se U for -N(R5)- e V for -C(O)-, W é alternativamente -N(R5)-;

X é C ou, se Z for uma ligação, é alternativamente N;

Y é C ou, se Z for C, é alternativamente N;

Z é C ou uma ligação;

o anel contendo Y sendo máximo insaturado;

R é hidrogênio, CrC8-alquila, CrC8-alcóxi-C0-C4-alquila, halo-gênio, tri-CrC4-alquilsilila, deutério ou trifluorometila;

R1 é CrCs-alquila, Co-C8-alquilcarbonila, amino, mono- ou di-CrCs-alquilamino, C0-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-CrC8-alquil-amino, carbamoíla, mono- ou di-CrC8-alquilaminocarbonila, carboxila, car-bóxi-C-i-C4-alquila, halogênio, ciano, oxo, trifluorometila, CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, heterociclila ou arila, cujos radicais podem ser substituídospor 1-4 Ci-C8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluorometóxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, carbóxi-Co-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alcóxi-carbonila, arila ou heterociclila;

R2 a) é, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC8-alquila, Co-C8-alquilcarbonila, amino, mono- e di-Ci-C8-alquilamino, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla,mono- ou di-C-i-C8-alquilaminocarbonila, carboxila, carbóxi-Ci-C4-alquÍla,halogênio, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxi-carbonila, heterociclila ou arila, cujos radicais podem ser substituídospor 1-4 CrC8-alquila, Co-C8-alquil-carbonila, halogênio, ciano, oxo,trifluorometila, trifluorometóxi, Co-Ce-alquilcarbonilamino, Co-Ce-alquilcar-bonil-CrC8-alquil-amino, carbamoíla, mono- e di-CrC8-alquilaminocarbonila,carbóxi-Co-C4-alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, arila ou heterocicli-la; ou

b) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5 - 6 membros fundido;

R3 é hidrogênio ou CrC8-alquila;R4 a) é hidrogênio ou CrC8-alquila; ou

b) junto com R3 é oxo;

R5 é hidrogênio, Ci-C8-alquila ou Co-Ce-alquilcarbonila; m é umnúmero 0, 1 ou 2; η é um número 0, 1 ou 2;

ρ é um número 1, 2 ou 3;

e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.

O termo arila representa um hidrocarboneto aromático que ge-ralmente contém 5-14, preferivelmente 6-10, átomos de carbono e é, porexemplo, fenila, ou naftila, por exemplo, 1- ou 2-naftila. Preferência é dada àarila que tem 6-10 átomos de carbono, particularmente fenila ou 1- ou 2-naftila. Os radicais declarados podem ser não substituídos ou podem sersubstituídos uma ou mais vezes, tais como uma ou duas vezes, caso emque o substituinte pode estar em qualquer posição, tal como na posição o, mou ρ do radical de fenila ou na posição 3 ou 4 do radical de 1 - ou 2-naftila, epode haver também dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes.

O termo de heterociclila permanece um sistema de anel mono-cíclico saturado ou insaturado, de 4 - 8 membros, mais preferivelmente 5membros, para um sistema de anel bicíclico saturado ou insaturado, de 7 -12 membros, mais preferivelmente 9-10 membros, e alternativamente paraum sistema de anel tricíclico saturado ou insaturado de 7 - 12 membros, emcada caso contendo um átomo de Ν, O ou S em pelo menos um anel, isto damesma forma sendo possível para um átomo de Ν, O ou S adicional estarpresente em um anel, e os heteroátomos sendo preferivelmente separadospor pelo menos um átomo de C. Os radicais declarados podem ser nãosubstituídos ou podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como uma ouduas vezes, e pode haver dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes.

Heterociclil-Co-C4-alquila monocíclica insaturada é, por exemplo,furila, pirrolila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila.

Heterociclil-Co-C4-alquila monocíclica saturada é, por exemplo,pirrolidinila.

Heterociclil-C0-C4-alquila bicíclica insaturada é, por exemplo,4,5,6,7-tetraidroisobenzofuranila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolila, benzofura-nila, benzotiofenila, isoquinolila ou quinolila.

C1-C8-Alquila pode ser linear ou ramificada e/ou ligado com pon-te e é, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ou um grupo pentila, hexila ou heptila.

C1-C8-Alcoxi é, por exemplo, Ci-C5-alcóxi, tal como metóxi, etó-xi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi ou pen-tilóxi, mas também pode ser um grupo hexilóxi ou heptilóxi.

C1-C8-Alcoxicarbonila é preferivelmente CrC^alcoxicarbonila,tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicar-bonila, butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila, sec-butiloxicarbonil ou terc-butiloxicarbonila.

C0-C8-Alquilcarbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila,propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila ou terc-butilcarbonila.

Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.Carbóxi-C-i-C4-alquila é, por exemplo, carboximetila, 2-carboxi-etila, 2- ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2-etilbutila ou4-carboxibutila, especialmente carboximetila.

Mono- ou di-CrC8-alquilamino é, por exemplo, CrC4-alquilami-no, tal como metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, ou di-CrC4-alquilamino, tal como dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.

Mono- ou di-CrC8-alquilaminocarbonila é, por exemplo, CrC4-alquilaminocarbonila, tal como metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, pro-pilaminocarbonila ou butilaminocarbonila, ou di-CrC4-alquilaminocarbonila,tal como dimetilaminocarbonila, N-metil-N-etilaminocarbonila, dietilaminocar-bonila, N-metil-N-propilaminocarbonila ou N-butil-N-metilaminocarbonila.

Co-C8-Alquilcarbonilamino é, por exemplo, formilamino, acetila-mino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcar-bonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino ou terc-butilcarbo-nilamino.

C0-C8-Alquilcarbonil-CrC8-alquilamino é, por exemplo, formil-,acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcar-bonil-, sec-butilcarbonil- ou terc-butilcarbonil-metilamino, formil-, acetil-, pro-pionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, se-cundário-butilcarbonil- ou terciário-butilcarbonil-etilamino, formil-, acetil-, pro-pionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, se-cundário-butilcarbonil- ou terciário-butilcarbonil-propilamino ou formil-,acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-,isobutilcarbonil-, secundário-butilcarbonil- ou terciário-butilcarbonil-butilamino.

Os grupos de compostos especificados abaixo não devem serconsiderados como sendo fechados; pelo contrário, partes destes grupos decompostos podem ser substituídas uma pelas outras ou pelas definiçõesdadas acima, ou podem ser omitidas, de um modo significante, tal como pa-ra substituir definições mais gerais por definições mais específicas.

Compostos preferidos da fórmula (I) são compostos das fórmulas gerais

<formula>formula see original document page 6</formula>

as definições dos substituintes A, R, R1, R21 U, V, W e ρ sendo como especi-ficadas para os compostos da fórmula (I).

A é preferivelmente arila e mais preferivelmente fenila.

R é mais preferivelmente hidrogênio ou deutério.

R1 é preferivelmente CrC8-alquila, Co-Cs-alquilcarbonila, halo-gênio, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, Co-C8-alquilcarbonilamino,C0-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-CrC8-alquil-aminocarbonila, carbóxi-Co-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila ouheterociclila, muito preferivelmente formila, acetila, ciano ou furila não substi-tuída ou monossubstituída, pirrolidinila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila.

R2 é, independentemente um do outro, preferivelmente hidrogê-nio, halogênio, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, ou CrC8-alquila, muitopreferivelmente hidrogênio, halogênio, ciano ou Ci-C8-alquila;

η é preferivelmente um número 0 ou 1.

ρ é preferivelmente o número 1.

Substituintes preferidos para arila ou heterociclila são halogênio,ciano, trifluorometila, heterociclila ou Ci-C8-alquilacarbonila. Substituintesmuito preferidos para arila ou heterociclila são halogênio, ciano, tiofenila,tiazolila, oxazolila ou acetila.

Preferência muito particular é, então, determinada, por exemplo,para compostos das fórmulas gerais (I), (Ia), (lb), (Ic) e (Id) em queR é hidrogênio ou deutério;

R1 é formila, acetila, halogênio, ciano ou furila não substituída oumonossubstituída, pirrolidinila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila; e

R2 é, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio,ciano ou CrC8-alquila.

Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aque-les das fórmulas gerais (Ia' - Id') tendo uma configuração específica no áto-mo de carbono assimétrico rotulado "*"

<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>

as definições dos substituintes A, R, R11 R21 U, V, W e ρ sendo como especi-ficadas para os compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) que possuem pelo menos um áto-mo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantíômeros otica-mente puros, misturas de enantíômeros ou racematos. Compostos que têmum segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de dias-tereômeros oticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos dias-tereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou mesocompostos.A invenção abrange todas estas formas.

Misturas de enantíômeros, racematos, misturas de diastereôme-ros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricospodem ser fracionadas por métodos convencionais, tais como por resoluçãode racemato, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLCe similares.

Os compostos da fórmula (Ia' - Id') têm pelo menos um átomode carbono assimétrico, que é rotulado "*". Os compostos mencionados de-vem ser entendidos como um único composto que tem uma configuraçãoespecífica em torno do átomo de carbono assimétrico designado. Se um mé-todo de síntese é empregado, o qual leva a compostos racêmicos, a resolu-ção de racemato é realizada de acordo com métodos convencionais, tal co-mo por meio de uma coluna de HPLC quiral. Compostos da fórmula (Ial-Id')como descrito na presente invenção exibe uma aldosterona sintase pronun-ciada e/ou atividade inibidora de 11-β-hidroxilase. A atividade acima men-cionada pode, quando o versado está bem atento e como descrito abaixo,ser determinada confortavelmente por ensaios celulares baseados na linha-gem celular de carcinoma adrenocortical humana NCI-H295R. No sistemade ensaio anteriormente mencionado, compostos da fórmula (Ia' - Id') têmuma atividade que é pelo menos 20 vezes melhor, mas preferivelmente 40vezes melhor, que as substâncias da fórmula (Ia' - Id') com a configuraçãooposta em torno do átomo de carbono assimétrico rotulado "*".

A expressão "sais farmaceuticamente úteis" abrange sais comácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídri-co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido meta-nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Sais de compostos con-tendo grupos formadores de sal são, em particular, sais de adição de ácido,sais com bases ou então, se apropriado, se dois ou mais grupos formadoresde sal estiverem presentes, são sais misturados ou sais internos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser analogamente prepara-dos em processos de preparação conhecidos a partir da literatura. Detalhesdas variantes de preparação específicas podem ser encontrados a partir dosexemplos.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados emforma oticamente pura. A separação em antípodas é possível por métodosconhecidos por si próprios, preferivelmente, em um estágio precoce na sín-tese, por formação de sal com um ácido oticamente ativo tal como, porexemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricospor cristalização fracionária, ou, preferivelmente, em um estágio bastanterecente, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, porexemplo, cloreto de (+)- ou (-)- canfanila e separação dos produtos diastere-oméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subseqüente daligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados podemser analisados para determinar a configuração absoluta do presente com-posto, empregando-se métodos espectroscópicos habituais, com espectros-copia de raios X de cristal único representando um método particularmenteapropriado.

Sais são principalmente os sais farmaceuticamente úteis ou nãotóxicos de compostos da fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo,por compostos da fórmula (I) contendo um grupo ácido, tal como um grupocarboxila ou sulfo e são, por exemplo, sais destes com bases adequadas,tais como sais de metal não tóxicos derivados de metais de grupo Ia, lb, Nae Nb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais de metal alcalino,especialmente, sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terroso,sais de magnésio ou cálcio, por exemplo, e também sais de zinco ou amô-nio, e adicionalmente sais formados com aminas orgânicas, tais como mono-di- ou trialquilaminas substituídas por hidroxila ou não substituídas, especi-almente mono-, di - ou trialquilaminas inferiores, ou com bases de amônioquaternárias, por exemplo, metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- outris(2-hidróxi-alquila inferior)aminas, tais como etanolamina, dietanolaminaou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terciário- butilami-na, Ν,Ν-dialqquila inferior-N-(hidróxi-alquila inferior)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou N-metil-D-glicamina, ou hidróxido de a-mônio quaternários, tal como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostosda fórmula (I) contendo um grupo básico, tal como grupo amino, podem for-mar sais de adição de ácido, com ácidos inorgânicos adequados, por exem-plo, tal como ácido hidroálico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ouácido sulfúrico com substituição de um ou ambos prótons, ácido fosfóricocom substituição de um ou mais prótons, ácido ortofosfórico ou ácido meta-fosfórico, por exemplo, ou ácido pirofosfórico com substituição de um oumais prótons, ou com ácidos carboxílico orgânico, sulfônico ou ácidos fosfô-nicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, exemplos sendo ácido acético,ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidro-ximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido glicônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido ben-zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido em-bônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e também aminoácidos, taiscomo α-aminoácidos, e também ácido metanossulfônico, ácido etanossulfô-nico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ben-zenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou3-fosfogIicerato, glicose 6-fosfato, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formarciclamatos), ou com outros compostos orgânicos ácidos, tal como ácido as-córbico. Compostos da fórmula (I) contendo grupos ácidos e básicos tam-bém podem formar sais internos.

Isolamento e purificação podem da mesma forma ser realizadasempregando sais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos da fórmula (I) da mesma forma incluem aquelescompostos em que um ou mais átomos foram substituídos por seus isótoposnão radioativos, estáveis: por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Derivados de pró-fármacos dos compostos agora descritos sãoderivados destes que quando empregados in vivo liberam o composto origi-nal como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando umpH fisiológico é alcançado ou como um resultado da conversão enzimática.Exemplos de possíveis derivados de pró-fármaco incluem ésteres de ácidoscarboxílicos livremente disponíveis, derivados de S- e O-acila de tióis, álco-óis ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. Preferência é dada aderivados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidos por solvóli-se em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo,ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferi-or, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou dissubstituídos,tais como ésteres de (o-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcoxicar-bonila inferior)alquila inferior ou tal como ésteres de a-(alcanoilóxi, alcoxi-carbonila ou dialquilaminocarbonil)alquila inferior; ésteres de pivaloiloximetilae ésteres similares são convencionalmente empregados como derivados deéster deste tipo.

Por causa da relação íntima entre um composto livre, um deri-vado de pró-fármaco e um composto de sal, um composto definido nestainvenção da mesma forma inclui seu derivado de pró-fármaco e forma desal, na medida em que isto é possível e apropriado.

Aldosterona é um hormônio esteróide que é sintetizado nas cé-lulas glomerulosas de zona do córtex adrenal pela enzima aldosterona sinta-se (CYP11B2). Produção de aldosterona e segregação são reguladas pelohormônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons de potássio esódio. A função biológica primária de aldosterona é o regulamento do equilí-brio de sal, com aldosterona controlando a reabsorção de íons de sódio dofiltrado renal e a segregação de íons de potássio no filtrado renal. O estadode segregação de aldosterona excessiva, também chamado hiperaldostero-nismo, pode levar à pressão arterial alta, hipocalemia, alcalose, fraquezamuscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colágeno au-mentada, fibrose e disfunção endotelial.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima aldosterona sintase de citocromo P450 (CYP11 B2) e pode, portanto,ser empregados para tratar os estados induzidos por aldosterona. Os com-postos descritos podem ser empregados para prevenir, retardar o progressode ou tratar estados tais como hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardí-aca congestiva, insuficiência renal aguda e - em particular - crônica, reeste-nose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adi-posidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário,proteinúria, nefropatia, complicações diabéticas, tais como nefropatia diabé-tica, infarto miocárdico, cardiopãtia coronária, formação de colágeno aumen-tada, fibrose, mudanças (remodelagem) secundárias à pressão arterial alta,disfunção endotelial, e edemas secundários à esclerose, nefrose e insufici-ência cardíaca congestiva.

Cortisol é um hormônio esteróide que é sintetizado quase exclu-sivamente nas células fasciculada da zona do córtex adrenal pela enzimaΙΙ-β-hidroxilase de de citocromo P450 (CYP11 B1). Produção de cortisol éregulada por ACTH. A função biológica primária de cortisol é regular a pro-dução e a provisão de carboidratos para o cérebro e outros tecidos metabo-licamente ativos. Produção e segregação de cortisol aumentadas são umaresposta fisiológica normal à tensão e leva à mobilização essencial de gor-duras, proteínas e carboidrato de abranger a demanda de energia física au-mentada. Liberação de cortisol cronicamente excessiva descreve a condiçãoda síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing pode ocorrer por um ladocomo resultado de hipersíntese de cortisol, que pode ser gerada por um tu-mor adrenocortical ou por outro lado como a conseqüência de estimulaçãoexcessiva do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é referida comohipercortisolismo primário, a segunda forma como hipercortisolismo secun-dário. Uma segregação de cortisol excessiva e persistente pode da mesmaforma acompanhar uma resposta à tensão, que pode levar à depressão, hi-perglicemia e a supressão do sistema imune.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima 11-β-hidroxilase (CYP11 B1) e pode, portanto, devido à inibição de sín-tese de cortisol, ser empregados para prevenir, retardar o progresso de outratar a síndrome de Cushing e também as conseqüências físicas e mentaisde segregação de cortisol excessiva e persistente em estados de tensão.

Por conseguinte, além disso, os compostos podem ser empregados emestados tal como síndrome de ACTH ectópica, a mudança na massa adre-nocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) ecomplexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, envenenamento por álcoolcrônico, síndrome de retirada de nicotina ou cocaína, síndrome de tensãopós-traumática, comprometimento cognitivo depois de um acidente vascularcerebral, e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol.

Inibição de aldosterona sintasé (Cyp11B2) e de ΙΙ-β-hidroxilase(Cyp11B1) e de aromatase (Cyp19) por compostos descritos acima pode serdeterminada pelo seguinte ensaio in vitro:

A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente isolada de umcarcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da segre-gação estimulável de hormônios esteróides e a presença das enzimas es-senciais para esteroidogênese. Desse modo, as células de NCI-H295R têmCypl 1A (clivagem da cadeia lateral de colesterol), Cypl 1B1 (11 β-hidroxilaseesteróide), Cypl 1B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (17a-hidroxilase esteróidee/ou 17,20-liase), Cyp19 (aromatase), Cyp21B2 (21-hidroxilase esteróide) e3P-HSD (desidrogenase hidroxiesteróide). As células mostram a propriedadefisiológica das células adrenocorticais fetais humanas de zona não diferenci-ada que, entretanto, têm a capacidade de produzir os hormônios esteróidesque são formados nas três, zonas fenotipicamente distinguíveis no córtexadrenal do adulto.

As células de NCI-H295R (American Type Culture Collection,ATCC, Rockville, MD, USA.) são cultivadas em Meio Ham F-12 de EagleModificado de Dulbecco (DME/F12) que foi suplementado com Soro UltroserSF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France), insulina, transferrina, se-Ienita (l-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ1 USA.) e an-tibióticos em vasos de cultura celular de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosferade 95% de ar - 5% de gás carbônico. As células são transferidas subseqüen-temente para formação de colônia em um vaso de incubação de 24 cavida-des. Elas são cultivadas em meio DME/F12, que é agora suplementado com0,1% de albumina de soro bovina em vez de Ultroser SF durante 24 horas. Aexperiência é iniciada cultivando-se as células em médio DME/F12 que ésuplementado com 0,1% de albumina de soro bovina e composto teste, napresença ou ausência de estimulantes celulares, durante 72 horas. A subs-tância teste é adicionada em uma faixa de concentração de 0,2 nanomolar a20 millimolares. Estimulantes celulares que podem ser empregados são an-giotensina Il (10 ou 100 nanomolares), íons de potássio (16 millimolares),forscolina (10 micromolares) ou uma combinação de dois estimulantes.

A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estradiol/estrona nomédio de cultura pode ser detectada e quantificada por anticorpos monoclo-nais comercialmente disponíveis, específicos em radioimunoensaios de a-cordo com as instruções dos fabricantes. A inibição da liberação de certosesteróides pode ser empregada como uma medida da inibição de enzimarespectiva pelos compostos testes adicionados. A inibição dependente dedose da atividade enzímica por um composto é calculada por meio de umgráfico de inibição que é caracterizado por uma IC50.

Os valores de IC50 para compostos testes ativos são averigua-dos por uma análise de regressão linear simples para construir plots de inibi-ção sem pesagem de dados. O plot de inibição é calculado ajustando-seuma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dados brutos empre-gando-se o método de mínimos quadrados. A equação da função logísticade 4 parâmetros é calculada como segue:

Y = (d-a) / ((1 + (x/c)-b)) + aonde:

a = nível de dados mínimos

b = gradiente

c = IC50

d = nível de dados máximosχ = concentração de inibidor.

Os compostos da presente invenção mostram efeitos inibidoresem concentrações mínimas de cerca de 10"3 a cerca de 10"10 mol/l nos sis-temas in vitro.

O efeito redutor de aldosterona dos compostos descritos aquipode ser testado in vivo pelo seguinte protocolo:

ratos Sprague Dawley machos adultos pesando entre 125 e 150gramas são mantidos, alojados individualmente, sob as condições habituaisde luz e temperatura. Às 16:00 horas no primeiro dia da experiência, os ani-mais recebem uma injeção subcutânea do produto de ACTH de depósito emuma dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH).

Estudos pilotos mostraram que esta dose de ACTH aumentou a aldosteronano plasma e corticosterona significativamente por respectivamente 15 vezese 25 vezes durante um período de pelo menos 18 horas. Às 8:00 horas namanhã do segundo dia, os animais, divididos em grupos testes de 5 animais,recebem administração de água oralmente ou de um composto em uma fai-xa de dose variável de 0,01 - 10 mg/kg oralmente por gavagem. Duas horasdepois, sangue é tirado em vasos Eppendorf tratados com EDTA. Amostrasde plasma são obtidas por centrifugação do sangue e podem ser armazena-das a -20°C.

Um método alternativo para estimular síntese de aldosterona épara ratos Wistar cateterizados, machos adultos, pesando entre 250 e 350gramas, ser submetidos a uma dieta de baixo teor de sal durante 48 horas eadicionalmente ser tratados 16 horas, e possivelmente com repetição adicio-nal de duas horas, antes do começo da experiência com 10 mg/kg de furo-semida, administrada subcutaneamente ou intraperitonealmente. Estudospilotos mostraram que este pré-tratamento aumenta o nível de aldosteronade plasma por 5 a 20 vezes durante um período de 12-24 horas. Os catete-res são cronicamente implantados na carótida dos animais e, desse modo,permitem a amostragem de sangue periódica de um volume de até 0,2 mlempregando-se um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Sweden). A experi-ência começa com a administração oral das substâncias testes em uma fai-xa de dose de 0,01 - 10 mg/kg. As amostras de sangue são tiradas comAccuSampIer uma hora antes da administração das substâncias testes esubseqüentemente depois de 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas. As amostras desangue são anticoaguladas com heparina e centrifugadas.

As amostras de plasma de ambos os protocolos são testadasquanto ao teor esteróide em radioimunoensaios precedentemente descritos.

A redução nos níveis esteróides, tal como, por exemplo, aldosterona, servecomo uma medida da biodisponibilidade in vivo e atividade de inibição deenzima dos compostos descritos aqui.

A redução no dano ao coração através da inibição de aldostero-na sintase com compostos descritos aqui pode ser mostrada in vivo pelo se-guinte protocolo. O protocolo corresponde em grande parte à publicação(Rocha e outros, Endocrinology, Vol. 141, págs. 3871 - 3878, 2000).

Ratos Wistar machos adultos são alojados individualmente e re-cebem água potável livremente disponível que contém cloreto de sódio 0,9%durante a experiência. Três dias depois, os animais são submetidos a umdos três seguintes tratamentos. Grupo I (grupo de controle de 8 animais) étratado durante 14 dias com o produto químico L-NAME (éster de metila deN-nitro-L-arginina, Sigma, St. Louis, MO, USA) que inibe o óxido nítrico sin-tase. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carregado comsolução de cloreto de sódio é subcutaneamente implantada em cada animal.Grupo Il (L-NAME/Angll de 8 animais) é tratado com L-NAME durante 14dias. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carregada comsolução de angiotensina Il (AngII) é subcutaneamente implantada em cadaanimal. Grupo Ill (L-NAME/AnglI/substância teste de 8 animais) é tratadosemelhantemente ao grupo Il mas recebe a substância teste em uma faixade dose diária de 0,2 a 10 mg/kg do peso do rato. A substância teste é paraeste propósito dissolvida em água destilada e administrou oralmente por ga-vagem. Grupos I e Il recebem apenas o veículo sem substância teste. A ex-periência é interrompida no dia 14 do tratamento com L-NAME. L-NAME éadministrado em uma concentração de 60 mg/100 mL na água potável comNaCI 0,9%, levando a uma absorção diária de cerca de 60 mg/kg. Angioten-sina Il é administrada por meio de uma minibomba osmótica Alzet (modelo2001; Alza Corp, Palo Alto, CA). A minibomba é implantada subcutaneamen-te na parte de trás do pescoço. Angiotensina Il (humana e com uma purezade peptídeo de 99%) é adquirida de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO eadministrada em uma dose de 225 μg/kg/dia em solução de cloreto de sódio.

A concentração de angiotensina Il para carregar as bombas é calculada combase: a) na taxa de bombeamento média declarada pelo fabricante; b) nopeso do corpo dos animais no dia antes do implante das bombas; e c) nadose planejada.

Os ratos são sacrificados no dia 14. Os corações são removidose os ventrículos/átrio são cortados como um "pão de forma" a fim de obtertrês amostras das regiões aproximadas seguintes do coração: superior meioe inferior. As amostras são fixadas em formalina tamponada 10%. Seções deparafina são cortadas e manchadas com hematoxilina/eosina. As seções sãoavaliadas por um único cientista desavisado da tarefa para os grupos. Umaseção de cada região do coração é analisada para cada rato. Partes especí-ficas do coração (ventrículo esquerda e direito, e o septo) são avaliadas se-paradamente. A seção inteira é examinada histologicamente quanto ao danomiocárdico (independente da gravidade) manifestada por necrose de mióci-to, células inflamatórias, hemorragias e dano do tecido geral. Os dados his-tológicos são avaliados com base em uma comparação de grupos Il e III, istoé, angiotensina Il com e sem substância teste. Avaliação das amostras podeocorrer semiquantitativamente e ser representadas na forma de uma tabelade ponto.A redução na hipertensão e na diminuição no dano ao coração erins através da inibição de aldosterona sintase com compostos descritos a-qui pode ser mostrada in vivo pelo seguinte protocolo.

As investigações ocorrem em ratos duplamente transgênicosmachos, de 4 anos de idade (dTGR), que superexpressam angiotensinogenahumana e renina humana e, por conseguinte, desenvolvem hipertensão. Ra-tos Sprague-Dawley (SD) comparados por idade servem como animais decontrole não hipertensivos. Os animais são divididos em grupos de tratamen-to e recebem substância teste ou veículo (controle) cada dia durante 3 - 4semanas. Ao longo do estudo, os animais recebem alimento padrão e águade torneira ad libitum.

A pressão sangüínea sistólica e diastólica, e a taxa cardíaca,são telemetricamente medidas por meio de transdutores implantados, permi-tindo aos animais movimentos livres e irrestritos. Os animais são colocadosuma vez por semana em gaiolas de metabolismo para determinar a excre-ção urinária 24 horas de albumina. Dimensões de coração (massa ventricu-Iar esquerda, diâmetro diastólico final e espessura da parede, espessura dosepto, fração encurtadora) e carga diastólica são medidas por ecocardiogra-fia no começo e no término do tratamento sob anestesia de isoflurane (regis-tro de modo M no eixo curto e imageamento por Doppler do tecido por meiosde um instrumento de ecocardiografia comercial que é equipado com umasonda de 15 MHz). No término do estudo, os animais são sacrificados e osrins e corações são removidos para determinar o peso è para investigaçõesimunoistológicas (fibrose, infiltração de célula T/ macrófago, etc.).

Para alcançar os efeitos desejados em um paciente a ser trata-do, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmenteou enteralmente, tal como, por exemplo, intravenosamente, intraperitoneal-mente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou então por inje-ção direta da substância ativa localmente em tecidos ou tumores. O termopaciente abrange espécies homeotérmicas e mamíferos tais como, por e-xemplo, ser humano, primata, bovino, cachorro, gato, cavalo, ovelha, rato,rato e porco. Os compostos podem ser administrados como produto farma-cêutico ou ser incorporados em um dispositivo de administração que garanteliberação prolongada do composto. A quantidade de substância a ser admi-nistrada pode variar sobre uma ampla faixa representar cada dose eficaz.

Dependendo do paciente a ser tratado ou da condição a ser tratada e modode administração, a dose da substância eficaz por dia pode estar entre cercade 0,005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas está preferi-velmente entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corpo-ral por cada dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tal como, por exemplo, comocápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, solu-ções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólidapode ser uma cápsula de gelatina dura habitual que pode ser preenchidacom ingredientes ativos e excipientes tais como lubrificantes e cargas, taiscomo, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de ad-ministração pode ser representada por formação de comprimido da substân-cia ativa da presente invenção. A formação de comprimido pode ocorrer comexcipientes de formação de comprimido convencionais tais como, por exem-plo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglutinante de go-ma acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como amido debatata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes tais como áci-do esteárico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatinamacias são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos e etc.

Exemplos de excipientes adequados para produzir soluções exaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas líquidas ou sólidas tais como, por exemplo, suposi-tórios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formu-lados como dosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou sus-pensão. As preparações normalmente compreendem um solvente estérilfisiologicamente tolerado que pode compreender uma emulsão de água-em-óleo, com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente acei-táveis. Óleos que podem ser empregados para tais preparações são parafi-nas e triglicerídeos de origem vegetal, animal ou sintética, tal como, por e-xemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluções injetáveisgeralmente compreendem os veículos líquidos tal como, preferivelmente,água, solução salina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas, etanol eglicóis tal como propileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de em-plastro transdérmico, como injeção de depósito ou implante se a formulaçãotorna a liberação prolongada do ingrediente ativo possível. A substância ati-va pode ser comprimida como grânulos ou estreitar os cilindros e ser admi-nistrada subcutânea ou intramuscularmente como injeção de depósito ouimplante.

Os produtos farmacêuticos podem, além disso, compreenderconservantes, solubilizadores, substâncias de aumento de viscosidade, es-tabilizadores, agentes de umectação, emulsificadores, adoçantes, corantes,agentes flavorizantes, sais para mudar a pressão osmótica, tampões, agen-tes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem da mesma forma compre-ender outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção descritos aqui permitem os métodosseguintes de uso:

- como combinação terapêutica na forma de um produto ou deum kit que é composto de componentes individuais que consistem em umcomposto descrito aqui, em forma livre ou como sal farmaceuticamente útil, epelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito deredução da pressão arterial, inotrópico, antidiabético, de redução de obesida-de ou de redução de lipídio, que pode ser empregado simultaneamente ouconsecutivamente. O produto e o kit podem compreender instruções para uso.

- como método para uso combinado, tal como, por exemplo, nasucessão simultânea ou seqüencial, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal far-maceuticamente útil, e de um segundo ingrediente ativo com efeito de redu-ção de pressão arterial, inotrópico, antidiabético, de redução da obesidadeou de redução de lipídio.

Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente Ci-teis podem ser empregados em combinação com

(i) um ou mais ingredientes ativos de redução da pressão arteri-al, como tal por exemplo:

- inibidores de renina tal como aliskiren;

- bloqueadores de receptor de angiotensina Il tais como cande-sartana, irbesartana, olmesartana, losartana, valsartana, telmisartana etc.;

- inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, trandolapril, Ii-sinopril, captopril, enalapril etc.;

- antagonistas de cálcio tais como nifedipina, nicardipina, vera-pamil, isradipina, nimodipina, anlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem,fendilina, flunarizina, perexilina, galopamil etc.;

- diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazola-mida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, inda-crinona, metolazona, triantereno, clortalidona, etc.;

- bloqueadores de receptor de aldosterona tais como espirono-lactona, eplerenona;

- bloqueadores de receptor de endotelina tal como bosentana;

- inibidores de fosfodiesterase tais como anrinona, sildenafil;

- vasodilatadores diretos tais como diidralazina, minoxidil, pina-cidil, diazóxido, nitroprussida, flosequinana etc.,

- bloqueadores de α e β-receptor tais como fentolamina, fenoxi-benzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, metopro-Iol1 nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;

- inibidores de endopeptidase neutra (NEP);

- simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, re-serpina(ii) um ou mais agentes que têm atividade inotrópica, como talpor exemplo: glicosídeos cardíacos tal como digoxina;

- estimuladores de β-receptor tal como dobutamina

- hormônio da tireóide tal como tiroxina

(iii) um ou mais agentes que têm atividade antidiabética, comotal por exemplo:

- insulinas tal como insulina aspart, insulina humana, insulinalispro, insulina glargina e também combinações e derivados de insulina derápida, média e longa ação

- sensibilizadores de insulina tais como rosiglitazona, pioglitazona;

- sulfoniluréias tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida,gliburida etc.;

- biguanidas tais como metformina;

- inibidores de glicosidase tais como acarbose, miglitol;

- meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida;

(iv) um ou mais ingredientes de redução de obesidade, como talpor exemplo:

- inibidores de Iipase tal como orlistat;

- supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina;

(v) um ou mais ingredientes de redução de lipídio, tal como, porexemplo,

- inibidores de HMG-CoA reductase tais como lovastatina, flu-vastatina, pravastatina, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.;

- derivados de fibrato tais como fenofibrato, genfibrozil etc.;

- ingredientes ativos de ligação de ácido biliar tais como colesti-pol, colestiramina, colesevelam

- inibidores de absorção de colesterol tal como ezetimiba

- ácido nicotínico tal como niacina

e outros agentes que são adequados para o tratamento da pres-são arterial alta, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associadoscom diabetes e distúrbios renais, tal como insuficiência renal aguda ou crô-nica, em seres humanos e animais. Tais combinações podem ser emprega-das separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade decomponentes.

Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente ú-teis podem adicionalmente ser empregados em combinação com

(i) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa do nível de aldosterona no plasma (PAC, concentração de al-dosterona no plasma)

(ii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa do nível de renina no plasma (PRC, concentração de renina noplasma)

(iii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa da atividade de renina no plasma (PRA, atividade de renina noplasma)

(iv) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa de aldosterona do nível de nível de aldosterona/renina no plas-ma (ARCO, concentração de renina no aldosterona)

(v) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa da atividade de aldosterona / renina no plasma (ARR, relação deatividade de aldosterona para renina)

(vi) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinaçãoquantitativa do nível de cortisol no plasma (PCC, concentração de cortisol noplasma)

Tais combinações de diagnóstico-terapia podem ser emprega-das separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade decomponentes.

Exemplos

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são declaradas em graus Celsius, pressões em mbar. A me-nos que mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em temperaturaambiente. A abreviação "Rf = xx(A)" significa, por exemplo, que a Rf é en-contrada em sistema de solvente A ter o valor xx. A proporção de solventesde um para o outro é sempre declarada em frações por volume. Nomes quí-micos de produtos finais e intermediários foram gerados com a ajuda do pro-grama AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Nomes químicos de

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Sistemas de fase móvel de cromatografia em camada fina:

A Diclorometano

B Diclorometano-metanol = 99:1

C Diclorometano-metanol = 98:2

D Diclorometano-metanol = 97:3

E Diclorometano-metanol = 96:4

F Diclorometano-metanol = 95:5

G Diclorometano-metanol = 9:1

H Diclorometano-metanol = 4:1

I Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 170:26:3:1

J Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 150:54:10:1

K Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 97:3:1

L Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 95:5:1

M Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 90:10:1

N Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 200:10:1

O Diclorometano-metanol-amônia conc. 25% = 200:20:1

P Acetato de etila

Q Acetato de etila-heptano = 3:1

R Acetato de etila-heptano = 2:1

S Acetato de etila-heptano = 1:1

T Acetato de etila-heptano = 1:2

U Acetato de etila-heptano = 1:3

V Acetato de etila-heptano = 1:4

W Acetato de etila-heptano = 1:5

X Acetato de etila-heptano = 1:6Y Acetato de etila-heptano = 1:10Z Tolueno/acetato de etila = 1:1AA Tolueno/metanol = 6:1

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 μιτι); coluna: 4 χ125 mm: 95% de água*/5% de acetonitrila* para 0% de água*/100% de ace-tonitrila * em 10 minutos + 2 minutos (1 ml/min)* contém ácido trifluoroacético 0,1%

As abreviações empregadas são como segue:

Rf relação de distância percorrida por uma substância para dis-tanciar-se do eluente do ponto de partida em cromatografia de camada finaTr tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)

P.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1:

7'-Metóxi-3'.4'.6.7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imidazon,5-a1piridina-8,1'-naftaleno]

Uma mistura de 10,500 mmols de 8-[3-(4-metoxifenil)propil]-5,6,7,8-tetraidroimidazo-[1,5-a]piridin-8-ol em 50 ml de diclorometano e 15 gde ácido polifosfórico é reagida em um banho de ultra-som durante 5 horas.

A mistura de reação é diluída com 50 ml de água gelada e ajustada em umpH de 8 empregando-se 5M de NaOH. A fase orgânica é insuficientementeseparada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3x). As fases orgâ-nicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O compos-to do título é obtido como um óleo amarelo. O composto do título bruto éreagido também sem outra purificação. Tr = 0,32 (diclorometano-etanol =95:5); Tr = 5,98.

O material de partida é preparado como segue:

a) 8-f3-(4-Metoxifenil)propin-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1.5-alpiridin-8-ol

Um frasco de três gargalos com funil de gotejamento e conden-sador de refluxo é carregado com 285,000 mmols de adaptações de magné-sio em 50 ml de THF. Com agitação em uma temperatura de banho de óleode 70°C, uma solução de 37,100 mmols de 3-(4-metoxifenil)bromopropano[57293-19-3] e 28,500 mmols de 1-bromo-2-cloroetano em 40 ml de THF éadicionada em gotas durante 45 minutos. A mistura é subseqüentementeagitada a 70°C durante duas horas e, em seguida, resfriada em temperaturaambiente e a solução de sobrenadante é transferida empregando uma cânu-la de transferência em um segundo frasco de três gargalos, ajustado comfunil de gotejamento. A solução de Grignard, desse modo, obtida é mistura-da em gotas, com resfriamento em banho de gelo, com 28,500 mmols de6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] na solução em 50 mlde THF durante 10 minutos. Quando a adição é concluída, a mistura de rea-ção é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. É extinguida com150 ml de 0,5M de HCI aquoso e extraída com diclorometano (3x). As fasesorgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partirdo resíduo, o composto do título é obtido por meios de cromatografia instan-tânea (S1O2 60F) como um óleo ambarino. Rf = 0,08 (diclorometano-etanol =98: 2); Tr = 5,50.

Exemplo 2

3'.4'.6.7-Tetraidro-2'H.5H-espiro[midazo1[1.5-alpiridina-8,1'-naftaleno1-7'-carbonitrila

Um mecanismo purificado por cozimento é carregado sob argô-nio com 1,160 mmol de 3,,4',6,7-tetraidrõ-2'H,5H-espiro[limidazol[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-7'-trifluorometanossulfonato junto com 2,320 mmolsde cianeto de zinco(ll) em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida desgaseificada.0,093 mmol de tetracis(trifenilfosfina)paládio é adicionado e a mistura de re-ação é agitada a 120°C durante 20 horas. A mistura de reação é resfriada ederramada em 100 ml de água gelada. É extraída com acetato de etila (3x).As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evapo-radas. A partir do resíduo, o composto do título é obtido por meios de croma-tografia instantânea (S1O2 60F) como um sólido branco. Rf = 0,165 (dicloro-metano-2M de amônia em EtOH = 95: 5); Tr = 5,64.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) Trifluorometanossulfonato de 3'.4',6,7-tetraidro-2'H,5H-espiroíimidazoM.5-alpiridina-8,1 '-naftalenl-7'-ila

3,930 mmols de 3\4\6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'naftalen]-7'-ol, 7,86 mmols de pf N-etildiisopropilamina e 7,860mmols de N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) são agitados em 25 ml dediclorometano em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de rea-ção é evaporada e a partir do resíduo, o composto de título é obtido por mei-os de cromatografia instantânea (S1O2 60F) como um óleo amarelo. Tr =0,25 (diclorometano-2M amônia em EtOH = 95: 5); Tr = 7,00.

b) 3'.4',6.7-Tetraidro-2H5H-espiroNmidazoí1.5-alpiridina-8.1 '-naftalen1-7'-ol

7,450 mmols de 7'metóxi-3',4',6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imida-zo[1,5-a]piridina-8,1-naftaleno] (Exemplo 1) são introduzidos a O0C em 50 mlde diclorometano. 18,630 mmols de tribrometo de boro (1M em diclorometa-no) são adicionados em gotas durante 20 minutos. A mistura de reação ésubseqüentemente agitada a OcC durante 3 horas. É misturada com 50 mlde solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e agitada completa-mente durante 30 minutos. A fase orgânica é separada e a fase aquosa éextraída com 30 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas sãosecas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo uma espuma amarela. O composto do título bruto é reagido tambémsem outra purificação. Rf = 0,28 (diclormetano-etanol = 95: 5); Tr = 5,22.

Os compostos abaixo são preparados por métodos análogosàqueles descritos nos Exemplos 1 e 2:

Exemplo 3

3'.4'.6,7-Tetraidro-2'H.5H-espirorimidazon.5-a1piridina-8.1'-naftaleno1-6-carbonitrila

partindo de 3-(3-metoxifenil)bromopropano [6943-97-1]

Exemplo 4

2',3'.6,7-Tetraidro-5H-espirorimidazof1.5-alpiridina-8,1'-indeno1-5'-carbonitrila

O composto de título é obtido por um método análogo àquele des-crito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de S^metóxi-^.e^-tetraidro-õH-espiro[imidazo[l,5-a]piridina-8,1'-indeno] e identificado com base no valor de Rf.O material de partida é preparado como segue:

a) 5'-Metóxi-2',3'.6.7-tetraidro-5H-espirofimidazo[1.5-a1piridina-8,1 '-indenol

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 1 e 1a, partindo de 3-(3-metoxifenil)bromoetano [2146-61-4] e identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 5

4'-Oxo-3',4',6.7-tetraidro-2'H,5H-espironmidazon.5-a1pirídina-8,1'-naftaleno1-6'-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2, 2a e 2b, a partir de 6'-metóxi-2',3',6,7tetraidro-4'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-4'-ona e identificado combase no valor de Rf.

O material de partida é preparado como segue:

a]_6'-Metóxi-2'.3'.6,7-tetraidro-4'H.5H-espironmidazon.5-alpiridina-8.1'-naftalen1-4'-ona

Uma solução de 1 mmol de 7'-metóxi-3'4'6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftaleno] (Exemplo 1) em 20 ml de dime-tilsulfóxido é misturada com 3 mmols de 1-hidróxi-3H-benz[d][1,2]iodooxol-1,3-diona (IBX) [61717-82-6] e a mistura é aquecida a 90°C C durante duashoras. É resfriada em temperatura ambiente e diluída com éter de dietila. Afase orgânica é lavada com 5% de carbonato de hidrogênio de sódio (3x) eágua, seca com sulfato de magnésio e evaporada. A partir do resíduo, ocomposto do título é identificado por meios de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor de Rf.

O composto abaixo é preparado por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 5:

Exemplo 6

3'-Oxo-2'.3',7,8-tetraidro-6H-espironmidazoí 1.5-a]piridina-5.1 '-indeno]-5'-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 5'-metóxi-7,8-diidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-inden]-3'(2'H)-ona e identificado com baseno valor de Rf.

O material de partida é preparado como segue:

a) 5'-Metóxi-7.8-diidro-6H-espiro[imidazon ,5-a1piridina-5,1'-indenl-3'(2'H)-ona

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 5a, partindo de 5,-metóxi-2',3',6,7-tetraidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-indeno] (Exemplo 4a) e identificado combase no valor de Rf.

Exemplo 7

2.3.6',7'-Tetraidro-5'l-l-espirorcromeno-4,8'-imidazon.5-a1piridina1-7-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 2,3,6',7'-tetraidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridin]-7-ol e identificado com base novalor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 2.3.6'.7'-Tetraidro-5'H-espirorcromeno-4,8'-imidazon.5-alpiridin1-7-ol

Uma mistura de 1 mmol de 7-metóxi-2,3,6'7'-tetraidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridina] e 5 ml de iodeto de trimetilsililaem 20 ml de acetonitrila é aquecida em refluxo durante 24 horas. 5 ml demetanol são adicionados cautelosamente e a mistura é aquecida em refluxodurante mais 30 minutos. A mistura de reação é evaporada. A partir do resí-duo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia instantâ-nea (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

b) 7-Metóxi-2,3,6',7'-tetraidro-5'l-l-espirofcromeno-4,8'-imidazoí1,5-a]piridina1

Uma solução de 2,61 mmols de trifluorometanossulfonato detrimetilsililóxi em 1 ml de diclorometano a O0C é misturada com uma soluçãode 1,27 mmol de tetracloreto de titânio em 1,5 ml de diclorometano. A mistu-ra é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, resfri-ada a 0°C. Uma solução de 0,83 mmol de 7-metóxi-6'7'-diidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridin]-2(3H)-ona e 4,17 mmols de trietil-silano em 2 ml de diclorometano é adicionada e a mistura de reação é agita-da em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação é der-ramada em água gelada e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato desódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

c) 7-Metóxi-6'.7'-diidro-5'l-l-espirorcromeno-4.8'-imidazon,5-alpiridinl-2(3H)-ona

Uma solução de 1,20 mmol de 4-(3-hidroxipropil)-4-(1H-imidazol-4-il)-7-metoxicroman-2-ona e 1,44 mmol de N-etildiisopropilaminaem 10 ml de diclorometano é misturada em gotas em temperatura ambientecom 1,20 mmol de cloreto de metanossulfonila e a mistura de reação é sub-seqüentemente agitada durante 3 horas. A conversão para o intermediáriode mesilato é observada por meio de HPLC. A mistura de reação é derra-mada em 10 ml de água e submetida a extração e a fase aquosa é reextraí-da com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas (temperatura de ba-nho: 30°C). O resíduo é apreendido em 10 ml de acetonitrila e aquecido atéa fervura em um banho de óleo durante cerca de 20 horas. A mistura de rea-ção é deixada resfriar e, em seguida, evaporada. A partir do resíduo, o com-posto do título é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO260F) com base no valor de Rf.

d) 4-(3-Hidroxipropil)-4-(1H-imidazol-4-il)-7-metoxicroman-2-ona

Uma solução de 1 mmol de 4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-4-(3-benziloxipropil)-7-metóxi-croman-2-ona em 15 ml de metanol e 2 ml de HCIconcentrada é hidrogenada na presença de 100 mg de 10% de Pd/C a 15°Cdurante 10 horas. A mistura de reação é submetida à filtração de purificaçãoe o filtrado é evaporado. O composto do título bruto é identificado com baseno valor de Rf e reagida também sem outra purificação.

e) 4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-4-(3-benziloxipropil)-7-metoxicroman-2-ona

Uma solução de 1 mmol de 4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-7-metoxicromen-2-ona em 5 ml de tetraidrofurano é adicionada a uma soluçãode 3 mmol de brometo de 3-(fenilmetóxi)propilmagnésio [183312-54-1] em 5ml de tetraidrofurano. A mistura é subseqüentemente agitada durante umahora e, em seguida, derramada em solução de cloreto de amônio aquosasaturada. É extraída com éter de dietila (3x). As fases orgânicas combinadassão secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o compos-to do título é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F)com base no valor de Rf.

f) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-4-il)-7-metoxicromen-2-ona

Uma mistura de 1 mmol de 3-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)-3-oxopropionato de etila e 1 mmol de 3-metoxifenol [150-19-6] é misturada emgotas a 0°C com 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. 0,25 ml de cloreto defosforila é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambi-ente durante 17 horas. É derramado em uma mistura de 1: 1 de gelo e solu-ção de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e extraído comclorofórmio (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato desódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

g) 3-(1-benzil-1 H-imidazol-4-il)-3-oxopropionato de etila

Uma solução de 1 mmol de 1 -benzil-1 H-imidazol-4-carboxilatode metila [74294-73-8] em 5 ml de tolueno a 85°C é misturada com 2 mmolsde hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo). 2 mmols de acetato de etilasão adicionados em gotas durante duas horas e a mistura é agitada a 70°Cdurante 9 horas. A mistura de reação é evaporada. O composto do título bru-to é identificado com base no valor de Rf e reagido também sem outra purifi-cação.

Exemplo 8

7',8'-Diidro-6'l-l-espiro[1-benzofuran-3,5'-quinazolina1-6-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 7',8'-diidro-6'H-espiro[1-benzofuran-3,5-quinazolin]-6-ol e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 7'.8'-Diidro-6'H-espiron-benzofuran-3.5'-quinazolin1-6-ol

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 7b, partindo de 6-metóxi-7',8'-diidro-6'H-espiro[1-benzofuran-3,5'-quinazolina] e identificado com base no valor de Rf.

b) 6-Metóxi-7'.8'-diidro-6'H-espiron-benzofuran-3.5'-auinazolina1

Uma solução de 1 mmol de 5-(2-bromo-5-metoxifenoximetil)-7,8-diidroquinazolina, 0,5 mmol de azoisobutironitrila (AIBN) e 1,5 mmol de hi-dreto de tributiltina em 50 ml de benzeno é aquecida em refluxo durante 1 - 2horas. A solução de reação é concentrada e o resíduo é apreendido em éterde dietila. A solução é misturada com 1M de NaOH e agitada vigorosamenteem temperatura ambiente durante uma hora. As fases são separadas e afase orgânica é lavada com 1M de solução de hidróxido de sódio e salmou-ra, seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o compostodo título é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F)com base no valor de Rf.

c) 5-(2-Bromo-5-metoxifenoximetil)-7.8-diidroquinazolina

A solução de 10 mmols de 5-(2-bromo-5-metoxifenoximetil)-5,6,7,8-tetraidro-quinazolin-5-ol e 20 mmols de oxicloreto de fósforo em 20ml de piridina é aquecida em refluxo durante 0,5 - 1 hora. A mistura é derra-mada em gelo e extraída com éter de terc-butil metila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e eva-porados. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

d) 5-(2-Bromo-5-metoxifenoximetil)-5,6,7.8-tetraidroquinazolin-5-ol

Uma solução de 10 mmols de 7',8'-diidro-6'H-espiro[oxirano-2,5'-quinazolina] e 15 mmols de 2-bromo-5-metoxifenol [63604-94-4] em 30ml de 2-propanol é misturada com 20 mmols de carbonato de potássio fina-mente pulverizado. A mistura é aquecida em refluxo durante 12-18 horas,resfriada e filtrada em Hyflo. O filtrado é evaporado e a partir do resíduo, ocomposto do título é identificado por meios de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor de Rf.

e) 7'.8'-Diidro-6'H-espiroíoxirano-2,5'-quinazolina]

Hidreto de sódio (22 mmols) lavado com pentano é misturadosob argônio com 20 ml de dimetil sulfóxido. A mistura é aquecida a 60°C du-rante uma hora e, em seguida, diluída com 5 ml de tetraidrofurano. A misturaé resfriada a 0°C, uma solução de 21 mmols de iodeto de trimetilsulfônio em5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada a 0°C, e a mistura é agitada du-rante 10 minutos. Uma solução de 20 mmols de 7,8-diidro-6H-quinazolin-5-ona [21599-28-0] em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada e a misturade reação é agitada a 20 - 60°C durante 18 horas. A mistura de reação éderramada em salmoura fria e extraída com éter de terc-butil metila. As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato desódio e evaporadas.

A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meiosde cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

O composto abaixo é preparado por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 8:

10 6',7'-Diidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazon,5-a1piridina1-6-carbonitrila partindo de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridina-8-ona [426219-51-4],

Síntese alternativa para 6',7'-diidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5-a]piridina]-6-carbonitrila.

6',7'-Diidro-5'H-espirori-benzofuran-3,8'-imidazo[1.5-a1piridina1-6-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 6'-metóxi-6',7'-diidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5-a]piridina] e identificado com base novalor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-Metóxi-6'.7'-diidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazo[1.5-alpiridina]

Uma mistura de 1,9 mmol de 6-metóxi-1')6',7',8a'-tetraidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5-a]piridina] e 3 g de dióxido de manga-nês em 50 ml de tolueno é aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A misturade reação é resfriada em temperatura ambiente, o sólido é removido por fil-tração em Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto dotítulo é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) combase no valor de Rf.b) 6-Metóxi-1 ',6'.7',8a'-tetraidro-5'l-l-espirori -benzofuran-3.8'-imidazo[1.5-alpiridina]

Uma solução de 31 mmols de 1-(6-metoxispiro[1-benzofuran-3,3'-piperidin]-2'-il)metananina e 31 mmols de dimetilacetal formamida deΝ,Ν-dimetila em 50 ml de diclorometano é aquecida em refluxo durante 6horas. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e evapora-da. O composto do título bruto é identificado com base no valor de Rf e rea-gido também sem outra purificação.

c) 1-(6-Metoxispiro[1-benzofuran-3.3'-piperidin1-2'-il)metanamina

Uma mistura de 1 mmol de 1'-benzil-6-metoxispiro[1-benzofu-ran-3,3'-piperidina]2'-carbonitrila e 50 mg de Níquel de Raney (ativado Ia-vando-se com água até pH 7 e lavando-se com etanol) em 5 ml de etanol éhidrogenada durante 12 horas sob 3,45 Kpa (500 psi) de hidrogênio. A mis-tura de reação é filtrada em Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resí-duo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

d) 1'-benzil-6-metoxispirori-benzofuran-3,3'-piperidin1-2'-carbonitrila

Uma solução de 8 mmols de hidreto de alumínio de lítio (1M emhexano) em 40 ml de tetraidrofurano a O0C é tratada com 0,39 ml de acetatode etila e agitada duas horas a 0°C. A esta solução, uma solução de 1 mmolde 1'-benzil-6-metóxi-2'H-espiro[1-benzofuran-3,3'-piperidin]2'-ona em 12,5ml de tetraidrofurano é adicionada e a mistura de reação é agitada durante45 minutos 0°C. 30 ml de ácido acético e 6 mmols de uma solução de ciane-to de potássio aquosa a 4,5M são adicionados consecutivamente. A misturade reação é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A misturade reação é diluída com 1M de solução de bicarbonato de sódio e extraídacom uma mistura de 1: 1 de acetato de etila-tetraidrofurano (3x). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de só-dio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado pormeios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

e) 1'-Benzil-6-metóxi-2'H-espirori-benzofuran-3.3'-piperidin1-2'-ona

Uma suspensão de 1 mmol de 1'-benzil-6-hidróxi-2'H-espiro[1-benzofuran-3,3'-piperidin]2'-ona e 1,4 mmol de carbonato de potássio em 7ml de acetona são tratados em gotas com 1,1 mmol de sulfato de dimetila. Amistura de reação é aquecida em refluxo durante 8 horas e, em seguida,resfriada em temperatura ambiente. A mistura é diluída com éter de dietila e2M de NaOH1 as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com sal-moura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o com-posto do título é identificado por meios de cromatografia instantânea (S1O260F) com base no valor de Rf.

f) 1'-Benzil-6-hidróxi-2'l-l-espiro[1-benzofuran-3.3'-piperidin1-2'-ona

Uma solução de 1 mmol de 1-benzil-3-(2,4-diidróxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona em 3 ml de benzeno é tratada com 1,2 mmol detributilfosfina e resfriada 0°C. 1,2 mmol de 1,1'-azo-bis(N,N-dimetil formami-da) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 24 horas em tempe-ratura ambiente e, em seguida, hexano é adicionado. A mistura é filtrada e ofiltrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

g) 1-Benzil-3-(2,4-diidróxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2b, partindo de 1-benzil-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona e identificado com base no valor de Rf.

h) 1-Benzil-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de éster metílico de ácido 1-benzil-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico em 10 ml de metanol étratada com 2 mmols de boroidreto de sódio. A mistura de reação é agitada30 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, extinguida com soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada. O metanol é evaporado. O resíduo éextraído com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são se-cas com sulfato de magnésio e evaporadas. A partir do resíduo, o compostodo título é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F)com base no valor de Rf.i) Éster metílico de ácido 1-benzil-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico

Uma solução de 1 mmol de 1-benzil-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-piperidin-2-ona [597553-90-7] em 20 ml de tetraidrofurano é resfriada a -70°C e tratada em gotas com uma solução de 1,2 mmol de diisopropil-amidade lítio em 5 ml de tetraidrofurano. A mistura é agitada 15 minutos a -70°C.Uma solução de 1,2 mmol de cloroformato de metila em 5 ml de tetraidrofu-rano é adicionada -70°C e a mistura de reação é permitida chegar em tem-peratura ambiente durante um período de 7 horas. A mistura de reação éextinguida com água e extraída com éter de terc-butil metila (3X). As fasesorgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A par-tir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de cromatografiainstantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 9

2'-Oxo-2'.3'.6.7-tetraidro-1'l-l,5H-espirofimidazof1,5-a1piridina-8.4'-auinolina1-7'-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 7'-metóxi-6,7-diidro-1'H,5H-espiro[imidazo[1 ,õ-afciridina-e^-quinolin^^l-O-ona e identificado com ba-se no valor de Rf.

O material de partida é preparado como segue:

a) 7'-Metóxi-6,7-diidro-1'H,5H-espironmidazo[1,5-a1piridina-8,4'-quinolinl-2'(3'H)-ona

Uma mistura de 1 mmol de (702) (Exemplo 7c) e 2,8 g de aceta-to de amônio seco é aquecida em um tubo fechado a 190°C durante 9 horas.A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e digerida comágua. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Síntese alternativa para 2'-oxo-2',3\6,7-tetraidro-1'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,4-quinolina]-7'-carbonitrila2'-Οχο-2\3\67-ίΘίΓ3ί0Γθ-1Ή,5Η-Θ3ρίΓθΓίηϊά3ζοΓ1.5-3ΐρϊπόίη3-8·4'-αυίηοΙίη3ΐ-7'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de 3'-oxo-2',3',7,8-tetraidro-6H-espiro-[imidazo[1,5-a]piridina-5,1,-indeno]-5l-carbonitrila (Exemplo 6) em 6 ml deacetonitrila é misturada em temperatura ambiente com 3 mmols de O-mesi-tilenossulfonilidroxilamina e a mistura é subseqüentemente agitada durante24 horas. A mistura de reação é evaporada. A partir do resíduo, o compostodo título é identificado por meios de cromatografia instantânea (S1O2 60F)com base no valor de Rf.

Exemplo 11

2l-Oxo-1'.2'.6.7-tetraidro-5H-espironmidazoí1,5-a1piridina-8.3'-indol1-6'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de 6-ciano-2'-oxo-6,7-diidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3l-indol]-1,(2'H)-carboxilato de metila em 14 mlde dimetil sulfóxido e 1,4 ml de água é tratada com 1,14 mmol de cianeto desódio e aquecida a 160°C durante duas horas. A mistura de reação é resfri-ada em temperatura ambiente e é evaporada. A partir do resíduo, o compos-to do título é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F)com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6'-Ciano-2'-oxo-6,7-diidro-5H-espirorimidazo[1,5-a1piridina-8,3'-indol1-1'(2'H)-carboxilato de metila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 6'-metóxi-2'-oxo-6,7-diidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de metila e identi-ficado com base no valor de Rf.

b) 6'-Metóxi-2'-oxo-6.7-diidro-5H-espirofimidazon .5-a1piridina-8,3'-indol1-1'(2'H)-carboxilato de metila

Uma solução de 1 mmol de 6'-metóxi-6,7-diidro-5H-espiro[imi-dazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona em 5 ml de Ν,Ν-dimetil formamidaé tratada com 1,2 mmol de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo). Amistura de reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente,em seguida 1,2 mmol de cloroformato de metila são adicionados. A misturade reação é agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, em se-guida diluída com água e extraída com éter de terc-butil metila (3X). As fasesorgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A par-tir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de cromatografiainstantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

c) 6'-Metóxi-6.7-diidro-5H-espirorimidazori,5-a1pirídina-8,3'-indol1-2'(1'H)-onaUma mistura de 1,9 mmol de 6'-metóxi-1,6,7,8a-tetraiidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona e 3 g de dióxido de man-ganês em 50 ml tolueno é aquecida até o refluxo durante 1,5 hora. A misturade reação é resfriada em temperatura ambiente, o sólido é removido por fil-tração em Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto dotítulo é identificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) combase no valor de Rf.

d) 6'-Metóxi-1.6.7.8a-tetraidro-5H-espirorimidazoM .5-a1piridina-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona

Uma solução de 31 mmols de 2'-(aminometil)-6-metoxispiro[in-dol-3,3'-piperidin]-2(1H)-ona e 31 mmols de dimetilacetal de Ν,Ν-dimetil for-mamida em 50 ml de diclorometano é aquecida em refluxo durante 6 horas.

A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e evaporada.A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de croma-tografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

e) 2'-(Aminometil)-6-metoxispirofindol-3,3'-piperidin1-2(1H)-ona

1 mmol de 2'-(aminometil)-6-metóxi-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-1,1'(2'H)-dicarboxilato de di-terc-butila é dissolvido em 2 ml de di-clorometano e a solução é tratada com 2 ml de ácido de trifluoroacético. Amistura de reação é agitada em temperatura ambiente até que mais nenhummaterial de partida seja observado e, em seguida, derramada em uma solu-ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada. As fases são separadas e afase aquosa é extraída com diclorometano (3X). As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas.A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de croma-tografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

f) 2'-(Aminometil)-6-metóxi-2-oxo-1 'H-espirorindol-3,3'-piperidin1-1,1 '(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila

1 mmol de 2'-(azidometil)-6-metóxi-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila em 5 ml de tetraidrofurano.A solução é tratada com 1,5 mmol de trifenilfosfina e algumas gotas de 25%de solução de hidróxido de amônio. A mistura de reação é agitada durante18 horas em temperatura ambiente e, em seguida, evaporada. A partir doresíduo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia ins-tantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

g) 2'-(Azidometin-6-metóxi-2-oxo-1'l-l-espiro[indol-3.3'-piperidin1-1.1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila

Uma solucao de 10mmols de 2'-9hidroximetil)-6-metoxi-2-oxo-mmols de 6-metóxi-2'-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-1,1(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila são dissolvi-dos em 20 ml de Ν,Ν-dimetil formamida e tratados com 15 mmols de azidade sódio. A mistura de reação é aquecida a 60°C durante 5 horas, emseguida derramada em água e extraída com éter de terc-butil metila. As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato desódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

h) 6-Metóxi-2'-{í(metilsulfonil)óxi1metill-2-oxo-1'H-espirorindol-3.3'-piperidin1-1.1 '(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila

Uma solução de 10 mmols de 2'-(hidroximetil)-6-metóxi-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila em 30 mlde diclorometano é resfriada a O0C e tratada com 15 mmols de trietilamina,seguido por 11 mmols de cloreto de metanossulfonila. A mistura de reação éagitada a 0°C durante uma hora e, em seguida, em temperatura ambiente du-rante uma hora. A mistura de reação é derramada em uma solução de bicar-bonato de sódio saturada aquosa e extraída com diclorometano (3X). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódioe evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por mei-os de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.i) 2'-(Hidroximetil)-6-metóxi-2-oxo-1 'H-espironndol-3,3'-piperidin1-1,1 '(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila

Uma solução de 1 mmol de 2'-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-6-metóxi-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila em 5 ml de tetraidrofurano é tratada com 1,5 mmol de fluoreto detetrabutilamônio (1M de solução em tetraidrofurano) e a solução é agitadadurante uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluídacom água e extraída com éter de terc-butil metila (3X). As fases orgânicascombinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resí-duo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

j) 2'-({ÍTerc-butil(dimetil)sililóxi)metil)-6-metóxi-2-oxo-1'H-espirofindol-3.3'-piperidin1-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butila

Uma solução de 1 mmol de 2'-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-6-metóxi-2-oxospiro[indol-3,3'-piperidin]-1(2H)-carboxilato de terc-butila em 5ml de acetonitrila é tratada com 2,2 mmols de Ν,Ν-dimetilaminopiridina e 2,2mmols de dicarbonato de di-terc-butila. A mistura de reação é agitada duran-te 48 horas em temperatura ambiente, em seguida derramada em água eextraída com éter de terc-butil metila (3X). As fases orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A par-tir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de cromatografiainstantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

k) 2'-((fTerc-butil(dimetil)sililóxi)metil)-6-metóxi-2-oxospirofindol-3,3'-piperidin1-1(2H)-carboxilato de terc-butila

Uma solução de 1 mol de 3-(3-amino-propil)-6-metóxi-1,3-diidro-indol-2-ona em 5 ml de etanol é tratada com 5 mmols de cloridrato de aceta-to de sódio e 5 mmols de (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-acetaldeído [102191-92-4] e agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação é concentradaem vácuo e tratada com solução de carbonato de potássio saturada aquosae éter de dietila. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída cométer de dietila (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água,secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o compostodo título é identificado por meios de cromatografia instantânea (S1O2 60F)com base no valor de Rf.

I) Cloridrato de 3-(3-amino-propil)-6-metóxi-1-diidro-indol-2-ona

Uma solução de 30 mmols de 3-(6-metóxi-1H-indol-3-il)-propil-amina [105338-78-1] em 6,5 ml de dimetil sulfóxido é resfriada a O0C e 3,8ml de HCI concentrada são adicionados em gotas. A mistura é agitada emtemperatura ambiente durante a noite e, em seguida, diluída com 50 ml deetanol. A mistura é agitada durante uma hora, e, em seguida, resfriada a 4°Cdurante várias horas. Os cristais são filtrados, lavados com etanol e éter dedietila e secos. O composto do título é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 12

2'-Oxo-2'.3',5.6-tetraidro-1'l-l-espiroíciclopentaíclpiridina-7,4'-auinolina1-7'-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 7'-hidróxi-5,6-diidro-1'H-espiro[ciclo-penta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona e identificado com base no valor deRf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 7'-Hidróxi-5,6-diidro-1'l-l-espiro[ciclopenta[c1piridina-7,4'-quinolin1-2'(3'l-l)-ona

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 2b, partindo de 7'-hidróxi-5,6-diidro-1'H-espiro[ciclopen-ta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona e/ou 7'-metóxi-5,6-diidro-1 'H-espiro[ci-clopenta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona e identificou com base no valorde Rf.

b) 7'-Metóxi-5,6-diidro-1'l-l-espiro[ciclopenta[c1piridina-714'-quinolin1-2'(3'H)-ona e/ou

7'-Hidróxi-5.6-diidro-1'H-espiro[ciclopentarc1piridina-7.4'-quinolin1-2'(3'H)-ona5 mmols de 2-(7-hidróxi-6,7-diidro-5H-[2]piridin-7-il)-N-(3-metoxi-fenil)acetamida são carregados em um vaso de polietileno e misturados com50 ml de HF. O vaso é selado e a solução de reação é deixada repousar emtemperatura ambiente durante 16 horas. O excesso de HF é removido pormeios de uma corrente de argônio e o resíduo é apreendido em éter de dieti-la. A solução é lavada cautelosamente com solução de carbonato de hidro-gênio de sódio aquosa saturada, seca com sulfato de sódio e evaporada.A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de croma-tografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

c) 2-(7-Hidróxi-6,7-diidro-5H-[2]piridin-7-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida

Uma solução de 50 mmols de N-(3-metoxifenil)acetamida [588-16-9] em 200 ml de tetraidrofurano é resfriada a -40°C. 110 mmols de butillítio (1,6M em hexano) são adicionados em gotas a -40 - -30°C e a misturade reação é subseqüentemente agitada a 0°C durante uma hora. A misturade reação é resfriada novamente a -40°C e uma solução de 50 mmols de5,6-diidro[2]piridin-7-ona [51907-18-7] em 50 ml de tetraidrofurano é adicio-nada em gotas a esta temperatura. A mistura de reação é agitada a 0°C du-rante 2 - 4 horas e, em seguida, derramada em solução de cloreto de amô-nio aquosa saturada. A mistura é extraída com éter de terc-butil metila e osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfa-to de sódio e evaporados. A partir do resíduo, o composto do título é obtidopor meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 13

3'-Oxo-2'.3'.6.7-tetraidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8.1'-isoindon-5'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de éster de terc-butila de ácido 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-benzóico em 6 ml de metanol é tratada com 6 ml de 4M de HCI em dioxanoe agitada 6 horas em temperatura ambiente. A mistura é evaporada e o resí-duo é dissolvido em 20 ml de diclorometano. 5,0 mmols de trietilamina e 1,0mmol de anidrido cíclico de ácido tripropilfosfônico [68957-94-8] (50% em ace-tato de etila) são adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reaçãoé agitada durante duas horas, diluída com diclorometano, lavada com 1 M deHCI e salmoura. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de terc-butila de ácido 5-ciano-2-f8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1.5-alpiridin-8-ill-benzóico

Em um frasco seco sob atmosfera de Ar é colocado 1,05 mmolde cloreto de isopropilmagnésio · cloreto de lítio em solução de tetraidrofu-rano (preparada a partir de magnésio, cloreto de lítio seco e cloreto de iso-propila em THF de acordo com A. Krasovskiy e P. Knochel; AngewandteChemie International Edition 2004, 43, 3333-3336). A solução é resfriada a -15°C e 1 mmol de éster de terc-butila de ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico éadicionado em uma porção. A mistura de reação é agitada durante 15 minu-tos a -10°C e, em seguida, 0,02 ml de um cianeto de cobre (I) · solução decloreto de lítio 2 (1,0M em tetraidrofurano) bem como 1,1 mmol de [6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-(8E)-ilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico é adicionado. A mistura de reação é agitada durante uma hora a0°C, em seguida extinguida por adição de solução de cloreto de amônio sa-turada aquosa e extraída com éter de dietila (3x). As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas.A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de croma-tografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

b) [6.7-Diidro-5H-imidazo[1,5-alpiridin-(8E)-ilidenol-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico

Uma mistura de 1 mmol de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridina-8-ona [426219-51-4] e 1,2 mmol de amida de ácido 2-metil-propan-2-sulfí-nico é tratada em gotas com 0,35 ml de tetraisopropóxido de titânio. A mistu-ra de reação é agitada em temperatura ambiente durante 36 horas, em se-guida é derramada em 5 ml de salmoura e 10 ml de acetato de etila e agita-da vigorosamente durante 10 minutos. A mistura de reação é filtrada emHyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título éidentificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base novalor de Rf.

c) Éster de terc-butila de ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico

8,9 Mmols de ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico [219841-92-6] sãoaquecidos em refluxo com 6 ml de cloreto de tionila e uma gota de N1N-dimetilformamida até que todo o sólido dissolve e não haja outra evolução degás. A solução é resfriada em temperatura ambiente e evaporada até a se-cura. O resíduo é tratado com 32 mmols de álcool de terc-butila seco e 49mmols de piridina seca em 5 ml de clorofórmio a OcC sob uma atmosfera deAr. Depois da adição, a mistura é refluxada durante a noite, resfriada, e eva-porada até a secura. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 14

3'-Oxo-3\4\6.7-tetraidro-2'H.5H-espirorimidazof1.5-a1piridina-8.1'-isoauinoli-nal-6-carbonitrila

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 12, partindo de ácido {5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-fenil}-acético e iden-tifiçado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:a1) Ácido (5-Ciano-2-í8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5.6.7.8-tetraidro-imidazo[1,5-alpiridin-8-il1-fenil)-acético

Uma solução de 1 mmol de ácido 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-benzóico em 10 mlde diclorometano é tratada com 2 mmols de cloreto de oxalila. A reação éagitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, N1N-dimetilformamida (1 gota) é adicionada. Depois de agitar durante 15 minutos,a solução é resfriada em temperatura ambiente e evaporada até a secura. Oresíduo é dissolvido em 10 ml de diclorometano seco e evaporado. O resí-duo é apreendido em tetraidrofurano seco e resfriado a 0°C. A solução é tra-tada com uma solução de diazometano em éter de dietila (1,5%) e agitadadurante 3 horas a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. A misturade reação é diluída com éter de terc-butil metila e a fase orgânica é lavadacom água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é dissolvido em 10 ml de tetraidrofurano sob exclusãode luz. A solução é resfriada a -15°C e tratada com uma solução de trifluoro-acetato de prata (0,22M em trietilamina) em várias porções até que a con-versão completa obtida seja alcançada. A mistura de reação é evaporada eo resíduo é apreendido em 0,1 M de NaOH -- a fase aquosa é lavada cométer de terc-butil metila, em seguida é acidificada com 2M de HCI e extraídacom acetato de etila (1X) e com éter de terc-butil metila (2X). As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio eevaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por mei-os de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

b1) Ácido 5-Ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetraidro-imidazori.5-a1piridin-8-il1-benzóico

Uma solução agitada de 2 mmols de éster de terc-butila de áci-do 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo-[1,5-a]piridin-8-il]-benzóico (Exemplo 13a) em 50 ml de diclorometano é res-friada a -10°C. 8 Mmols de tetracloreto de titânio são lentamente adicionadose a temperatura é trazida a 0°C. Depois de agitar durante duas horas, umasolução a 2M esfriada de HCI é adicionada. A fase orgânica é separada, la-vada com 2M de HCI (3X), salmoura (2X) e concentrada sob pressão reduzi-da. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios de cro-matografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Síntese alternativa para 3'-oxo-3',4',6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro-[imidazo[1,5-a]piridina-8,1 -isoquinolina]-6'-carbonitrila

3'-Oxo-3',4'.6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-alpiridina-8,1 '-isoquinoli-nal-6-carbonitrila

1 Mmol de 3-cianometil-4-(8-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-imidazo-[1,5-a]piridin-8-il)-benzonitrila é adicionado a uma solução de 3 ml de ácidometanossulfônico a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura am-biente durante 8 horas, em seguida extinguida com água gelada. A fase a-quosa é extraída com diclorometano (3X) e os extratos orgânicos combina-dos são secos em sulfato de magnésio e evaporados. A partir do resíduo, ocomposto do título é identificado por meios de cromatografia instantânea(SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:a2) 3-Cianometil-4-(8-hidróxi-5.67,8-tetraidro-imidazof1.5-a1piridin-8-ibenzonitrila

Em um frasco seco sob atmosfera de Ar é colocado 1,05 mmolde cloreto de isopropilmagnésio · cloreto de Iftio em solução de tetraidrofu-rano (preparado a partir de magnésio, cloreto de lítio seco e cloreto de iso-propila em THF de acordo com A. Krasovskiy e P. Knochel; AngewandteChemie International Edition 2004, 43, 3333-3336). A solução é resfriada a-15°C e 1 mmol de 3-cianometil-4-iodo-benzonitrila é adicionado em umaporção. A mistura de reação é agitada durante 15 minutos a -10°C e 0,02 mlde um cianeto de cobre (I) · solução de cloreto de lítio 2 (1,0 M em tetraidro-furano) bem como 1,1 mmol de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridina-8-ona[426219-51-4] é adicionado. A mistura de reação é agitada durante uma horaa 0°C, em seguida extinguida por adição de solução de cloreto de amôniosaturada aquosa e extraída com éter de dietila (3x). As fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e eva-poradas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meios decromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

b2) 3-Cianometil-4-iodo-benzonitrila

2 Mmols de nitrito de sódio em 5 ml são adicionados em gotasdurante 10 minutos em uma solução agitada de 2 mmols de 4-amino-3-cianometil-benzonitrila em 6 ml de água e 3 ml ácido sulfúrico concentrado aO0C. Depois de mais 15 minutos a 5°C, uma solução de 3,9 mmols de iodetode potássio em 6 ml de água é rapidamente adicionada e a mistura permitidaaquecer em temperatura ambiente. 10% de tiossulfato de sódio aquoso sãoadicionados, a mistura é extraída com acetato de etila, o extrato é seco emsulfato de magnésio e evaporado. A partir do resíduo, o composto do título éidentificado por meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base novalor de Rf.

c) 4-Amino-3-cianometil-benzonitrila

2 Mmols de (2-amino-5-bromo-fenil)-acetonitrila [882855-95-0] e4 mmols de cianeto de cobre (I) são aquecidos a 200°C em 2 ml de N-metil-pirrolidinona durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, asolução é diluída com água e extraída com acetato de etila (3X). A camadaorgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e evaporada. A partir doresíduo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia ins-tantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 15

2'-Metil-3'-oxo-2'.3'.6,7-tetraidro-5H-espirofimidazoí1.5-a1piridina-8,1'-isoindol1-5'-carbonitrila

Uma solução de 1 mmol de 3'-oxo-2',3',6,7-tetraidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,r-isoindol]-5'-carbonitrila (Exemplo 13) em 5ml de Ν,Ν-dimetilformamida é tratada com 1,2 mmol de hidreto de sódio(60% de dispersão em óleo). A mistura de reação é agitada durante 20 minu-tos em temperatura ambiente, e, em seguida, é adicionado 1,2 mmol de io-deto de metila. A mistura de reação é agitada durante 20 minutos em tempe-ratura ambiente, em seguida é diluída com água e extraída com éter de terc-butil metila (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato desódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificadopor meios de cromatografia instantânea (SiO2 60F) com base no valor de Rf.

O composto abaixo é preparado por métodos análogos àquelesdescritos no Exemplo 15:

16 2'-metil-3'-oxo-3'.4'.6.7-tetraidro-2'l-l.5H-espironmidazori.5-alpiridina-8.1-isoauinolinal-6'-carbonitrila

Exemplo 17

2'.3'.6.7-Tetraidro-5H-espironmidazon.5-a1piridina-8.1'-isoindoll-5'-carbonitrila

Em uma solução de 1,0 mmol de 3'-oxo-2',3',6,7-tetraidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5'-carbonitrila (Exemplo 13) em 10ml de tetraidrofurano são adicionados 3,0 mmols de uma solução de com-plexo de borano-tetraidrofurano (1 M em tetraidrofurano). A mistura de rea-ção é agitada durante noite a 50°C, em seguida resfriada em temperaturaambiente e extinguida cuidadosamente com 10 ml de metanol. Depois que aevolução de gás cessa, a mistura de reação é evaporada. A partir do resí-duo, o composto do título é identificado por meios de cromatografia instantâ-nea (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

Os compostos abaixo são preparados por métodos análogosàqueles descritos no Exemplo 17:

18 3',4'.6.7-Tetraidro-2'l-l,5H-espironmidazon,5-alpiridina-8.1'-isoquinolina1-6'-carbonitrila

partindo de 3l-oxo-3')4',6I7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,r-isoquinolina]-6'-carbonitrila (Exemplo 14).

19 2'-metil-2'.3'.6.7-tetraidro-5H-espirofimidazof 1,5-alpiridina-8,1 '-isoindoll-5-carbonitrila

partindo de 2'-metil-3'-oxo-2\3',6I7-tetraidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5'-carbonitrila (Exemplo 15).

20 2'-Metil-3'.4'.6,7-tetraidro-2'H-5H-espirorimidazon.5-alpiridina-8,1'-isoauinolinal-6'-carbonitrila

partindo de 2'-metil-3'-oxo-3',4',6,7-tetraidro-2'H,5H-espiro[imi-dazo[1,5-a]piridina-8,1 '-isoquinolinal-e^carbonitrila (Exemplo 16).

Claims

1. Composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 50</formula>em queA é arila ou heterociclila;U é -C(R3)(R4)-, -O-, - S(O)m-, -N(R5)- ou uma ligação;V é -C(R3)(R4)- oua) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)-, V é alternativamente -O-,-S(0)m-ou-N(R5)-,b) se U for -S(O)m-, V é alternativamente -N(R5)-, oualternativamente -O-, -S(O)m- ou -N(R5)-,b) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -S(O)m-, W é al-ternativamente-N(R5)-,c) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -N(R5)-, W é alter-nativamente -S(O)m-, ouc) se U for -N(R5)-, V é alternativamente -S(O)m-;W é -C(R3)(R4)- oua) se U for uma ligação ou -C(R3)(R4)- e V for -C(R3)(R4)-, W éd) se U for -N(R5)- e V for -C(O)-, W é alternativamente -N(R5)-;X é C ou, se Z for uma ligação, é alternativamente N;Y é C ou, se Z for C1 é alternativamente N;Z é C ou uma ligação;o anel contendo Y sendo máximo insaturado;R é hidrogênio, CrCe-alquila, Ci-C8-alcóxi-Co-C4-alquila, halo-gênio, tri-Ci-C4-alquilsilila, deutério ou trifluorometila;R1 é CrCe-alquila, Co-C8-alquilcarbonila, amino, mono- ou di-CrCe-alquilamino, Co-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-CrC8-alquil-amino, carbamoíla, mono- ou di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, carboxila, car-bóxi-Ci-C4-alquila, halogênio, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, CrC8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, heterociclila ou arila, cujos radicais podemser substituídos por 1-4 CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, halogênio, cia-no, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-Ci-C8-alquilamino-carbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, arila ouheterociclila;R2 a) é, independentemente um do outro, hidrogênio, CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, amino, mono- e di-CrC8-alquilamino, C0-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mo-no· ou di-CrC8-alquilaminocarbonila, carboxila, carbóxi-C-i-C4-alquila, halo-gênio, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, Ci-C8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, heterociclila ou arila, cujos radicais podem ser substituídospor 1-4 Ci-C8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano, oxo, trifluoro-metila, trifluorometóxi, C0-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-CrC8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, arila ou heterociclila; oub) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5 - 6 membros fundido;R3 é hidrogênio ou CrC8-alquila;R4 a) é hidrogênio ou Ci-C8-alquila; oub) junto com R3 é oxo;R5 é hidrogênio, Ci-C8-alquila ou C0-C8-alquilcarbonila;m é um número O, 1 ou 2;η é um número 0, 1 ou 2;ρ é um número 1, 2 ou 3;e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente úteis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que adapta-se à fórmula geral<formula>formula see original document page 52</formula>as definições dos substituintes A, R, R11 R21 U, V, W e ρ sendo como especifi-cadas para compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e tendouma configuração específica no átomo de carbono assimétrico rotulado "*".

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R éhidrogênio ou deutério.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R1 é Ci-C8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano, oxo,trifluorometila, trifluorometóxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbo-nil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-CrC8-alquilaminocarbonila,carbóxi-C0-C4-alquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila ou heterociclila,muito preferivelmente formila, acetila, ciano ou furila não substituída ou mo-nossubstituída, pirrolidinila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R2 é, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio,ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, ou CrC8-alquila, muito preferivelmentehidrogênio, halogênio, ciano ou Ci-C8-alquila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é umnúmero 0 ou 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR é hidrogênio ou deutério;R1 é formila, acetila, halogênio, ciano ou furila não substituída oumonossubstituída, pirrolidinila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila; eR2 é, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio,ciano ou, CrC8-alquila.

8. Uso de um composto da fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para produzir um medicamento.

9. Uso de um composto da fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para produzir um medicamentohumano para prevenir, retardar o progresso de ou tratar estados patológicosque são completamente ou em parte causados por hiperaldosteronismo.

10. Uso de um composto da fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para produzir um medicamento hu-mano para prevenir, retardar o progresso de ou tratar estados patológicosque são completamente ou em parte causados por liberação de cortisol ex-cessivo.

11. Método de prevenir, retardar o progresso de ou tratar esta-dos patológicos que são completamente ou em parte causados por hiperal-dosteronismo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 7 é empregada.

12. Método de prevenir, retardar o progresso de ou tratar esta-dos patológicos que são completamente ou em parte causados por liberaçãode cortisol excessivo, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7 é empregada.

13. Produto farmacêutico que compreende um composto dafórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 eexcipientes convencionais.

14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kitcomposto de componentes individuais consistindo a) em um composto dafórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 eb) em pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem umefeito de redução da pressão arterial, inotrópico, metabólico ou de reduçãode lipídio.