BRPI0611315A2 - compostos espiro heterocìclicos como inibidores de aldosterona sintase - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS ESPIRO HETEROCìCLICOS COMO INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE. A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos de fórmula geral (I) em que R, R^1^, R^2^, W, X, Y, Z e n têm as definições elucidadas com mais de- talhe no relatório descritivo, a um processo para a preparação dos mesmos e ao uso destes compostos como medicamento, particularmente como inibidores de aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ESPIRO HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE ALDOSTERO-NA SINTASE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos heterociclos, a processospara a preparação dos compostos de acordo com a invenção, a produtosfarmacêuticos que compreendem os mesmos e ao uso dos mesmos comoingredientes farmacêuticos ativos, particularmente como inibidores de aldos-terona sintase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção primeiro fornece compostos de fórmula geral

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em que

W é C ou, se Z for uma ligação e X for C, W é alternativamente N;

X é C ou, se Z for uma ligação, X é alternativamente N;

Y é C ou, se Z for C, Y é alternativamente N;

Z é C ou uma ligação; o anel que contém Y sendo máximo insaturado;

R é hidrogênio, CrCe-alquila, CrC8-alcóxi-Co-C4-aíquila, halo-gênio, tri-CrC4-alquilsilila, deutério ou trifluorometila;

R1 juntamente com R2 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de5-14 elementos, cujos anéis podem ser substituídos por 1-4 CrC8-alquila,Co-Ce-alquilcarbonila, halogênio, ciano-C0-C6-alquila, oxo, trifluorometila, tri-fluorometóxi, C0-C8-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcarbonil-CrCs- alquila-mino, carbamoíla, mono- e di-Ci-C8-alquilaminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, arila, heterociclila, arilcarbonilaou heterociclilcarbonila, sendo possível que arila e heterociclila sejam nãosubstituídos ou substituídos por 1-4 CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, ha-logênio, ciano-Co-C6-alquila, oxo, trifluorometila, trifluorornetóxi, Co"C8-alquil-carbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoíia, mono- edi-C1-C8-alquilaminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, CrC8-alcóxi ou CrC8-alcoxicarbonila;

η é um número O, 1 ou 2;

e sais dos mesmos, de preferência sais dos mesmos farmaceuticamenteúteis.

O termo arila representa um hidrocarboneto aromático que con-tém geralmente 5-14, de preferência 6-10, átomos de carbono e é, por e-xemplo, fenila ou naftiia, por exemplo, 1- ou 2- naftila. É dada é dada prefe-rência a arila que tem 6-10 átomos de carbono, particularmente fenila ou 1-ou 2-naftila. Os radicais citados podem não ser substituídos ou podem sersubstituídos uma ou mais vezes, tais corrio uma vez ou duas vezes, em cujocaso o substituinte pode estar em qualquer posição, tal como na posição o,m ou ρ do radical fenila ou na posição 3 ou 4 do radical 1 - ou 2-naftila e podehaver também dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes.

Um anel carbocíclico (carbociclila) de 5-14 elementos é um sis-tema de anel monocíclico saturado ou não saturado, de 5-8 elementos, maispreferivelmente de 6 elementos, um sistema de anel bicíclico saturado ounão saturado, de 9-11 elementos e também um sistema de anel tricíclicosaturado ou não saturado, de 7-14 elementos. Os radicais citados podem sernão substituídos ou podem ser substituídos uma ou mais vezes, tais comouma vez ou duas vezes e pode haver também dois ou mais substituintesidênticos ou diferentes.

Um anel monocíclico, carbocíclico, saturado de 4-8 elementos é,por exemplo, ciclohexila.

Um anel saturado, bicíclico, carbocíclico, 9-11-elementos é, porexemplo, decalinila.

O termo heterociclila representa um sistema de anel monocíclicosaturado ou não saturado, de 4-8-elementos, mais preferivelmente de 5 ele-mentos, para um sistema de anel bicíclico saturado ou não saturado, de 7-12elementos, mais preferivelmente 9-10 elementos e também para sistema deanel tricíclico saturado ou não saturado, de 7-12 elementos, em cada casocontendo um átomo de Ν, O ou S em pelo menos um anel, sendo possíveltambém que um átomo de Ν, O ou S adicional esteja presente em um anel eos heteroátomos estando separados de preferência por pelo menos um áto-mo de carbono. Os radicais citados podem ser não substituídos ou podemser substituídos uma ou mais vezes, tais como uma vez ou duas vezes epode haver também dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes.

O heterociclil-Co-C4-alquil monocíclico insaturado é, por exem-pio, pirrolila, tiofenila, tiazolila ou oxazolila.

O heterociclil-C0-C4-alquila monocíclico saturado é, por exemplo,pirrolidinila ou piranila.

O heterociclil-C0-C4-alquil bicíclico insaturado é, por exemplo,4,5,6,7-tetrahidroisobenzo-furanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolila, benzofu-ranila, benzotiofenila, isoquinolila ou quinolila.

Ci-Ce-Alquila pode ser linear ou ramificado e/ou em ponte é, porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila secundário,butila terciário ou um grupo pentila, hexila ou heptila.

C1-C8-AIcoxi é, por exemplo, CrC5-alcóxi, tais como metóxi, etó-xi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, butilóxi secundário, butilóxi ter-ciário ou pentilóxi, porém também pode ser um grupo hexilóxi ou heptilóxi.

C1-C8-Alcóxi-Co-C4-alquila é, por exemplo, além das definiçõescitadas para Ci-C8-alcóxi, Ci-C5-alcóxi-CrC4-alquila, tais como metoxietila,etoxietila, propiloximetila, isopropilóxi- butila, butiloximetila, iso butil oxietila,butiloxipropila secundário, butiloxibutila terciário ou pentiloximetila, porémtambém pode ser um grupo hexiloximetila ou heptiloximetila.

C1-C8-Alcoxicarbonila é, de preferência Ci-C5-alcoxicarbonila,tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicar-bonila, butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila, butiloxicarbonila secundário oubutiloxicarbonila terciário.

C0-C8-Alquilcarbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila,propilcarbonila, isopropil- carbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, butilcar-bonila secundário ou butilcarbonila terciário.

Ciano-Co-C6-alquila pode derivar de alquila linear ou ramificadoe/ou em ponte e é, por exemplo, ciano, cianometila, 2-cianoetila, 3-cianopro-pila, 2-cianoisopropila, 4-cianobutila, 2-ciano-butila terciário ou um grupo ci-anopentila ou cianohexila.

C0-C8-Alquilcarbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila,propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, butilcar-bonila secundário ou butilcarbonila terciário.

Carbóxi-Ci-C4-alquila é, por exemplo, carboximetila, 2-carboxi-etila, 2- ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2-etilbutila ou4-carboxibutila, especialmente carboximetila.

Mono- ou di-Cr-Ce-alquilaminocarbonila é, por exemplo, Cr-C4-alquilaminocarbonila, tais como metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, pro-pilaminocarbonila ou butilaminocarbonila ou di- CrC4-alquilaminocarbonila,tais como dimetilaminocarbonila, N-metil-N-etilamino-carbonila, dietilamino-carbonila, N-metil-N-propilaminocarbonila ou N-butil-N-metil-aminocarbonila.

Co-C8-Alquilcarbonilamino é, por exemplo, formilamino, acetila-mino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcar-bonilamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundário ou butilcar-bonilamino terciário.

C0-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino é, por exemplo, formil-,acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcar-bonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil-metilamino terciário, formil-,acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcar-bonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil-etilamino terciário, formil-,acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcar-bonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil-propilamino terciário ou for-mil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobu-tilcarbonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil-butilamino terciário.Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os grupos de compostos especificados a seguir não deviam serconsiderados como sendo fechados; ao contrário, partes destes grupos decompostos podem ser substituídas uma pela outra ou pelas definições for-necidas acima ou podem ser omitidas, de uma maneira significativa, taiscomo para substituir definições mais generalizadas por definições mais es-pecíficas.

Os compostos preferidos de fórmula (I) são compostos de fórmulas gerais

<formula>formula see original document page 6</formula>

e as definições dos substituintes R, R1 e R2 sendo como especificado porcompostos de fórmula (I).

R é muito preferivelmente hidrogênio ou deutério.

R1 é juntamente com R2 de preferência C5-C7-carbociclila mono-cíclico, Cg-Cn-carbociclila bicíclico, pirrolidinila ou piranila, cujos radicais po-dem ser substituídos por 1-4 oxo, ciano-C0-C6-alquila, C0-C8- alquilcarbonila,heterociclila ou heterociclilcarbonila, sendo possível que heterociclila sejasubstituída por CrC8-alquila, halogênio, ciano ou Co-Cs-alquilcarbonila.

η é de preferência um número O ou 1.

Preferência muito especial é, portanto dada, por exemplo, acompostos de fórmulas gerais (I), (Ia), (lb), (Ic) e (Id) em que

R é hidrogênio ou deutério e

R1 juntamente com R2 são ciclohexila, decalinila, pirrolidinila oupiranila, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 oxo, Ciano-C0-C6-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, heterociclila ou heterociclilcarbonila, sendopossível que heterociclila seja substituída por CrC8-alquila, halogênio, cianoou Co-Cs-alquilcarbonila.

Os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são a-queles de fórmulas gerais (Ia1-Id')

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as definições dos substituintes R, R1 e R2, R3 sendo como especificado paraos compostos de fórmula (I).

"*" representa um átomo de carbono assimétrico.

Os compostos de fórmula (I) que possuem pelo menos um áto-mo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiômeros optica-mente puros, misturas de enantiômeros ou racematos. Os compostos quetêm um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma dediaestereômeros opticamente puros, misturas de diaestereômeros, racema-tos diaestereoméricos, misturas de racematos diaestereoméricos ou meso-compostos. A invenção abrange todas estas formas. Misturas de enantiôme-ros, racematos, misturas de diaestereômeros, racematos diaestereoméricosou misturas de racematos diaestereoméricos podem serfracionadas por mé-todos convencionais, tais como por resolução do racemato, cromatografiaem coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e similares.

Os compostos de fórmula (Ia1-Id1) têm pelo menos um átomo decarbono assimétrico, que é marcado "*". Os compostos mencionados preci-sam ser entendidos como um composto simples que tem uma configuraçãoespecífica em torno do átomo de carbono assimétrico designado. Se for u-sado um método de síntese que leva a compostos racêmicos, a resoluçãodo racemato é realizada de acordo com métodos convencionais, tais comovia uma coluna de HPLC quiral. Os compostos de fórmula (Ia1-Id1) como des-crito na presente invenção exibem uma atividade inibidora acentuada de al-dosterona sintase e/ou de 11-β-hidroxilase. A atividade mencionada acimapode, como bem sabe o perito na técnica e como descrito a seguir, ser de-terminada confortavelmente pelos ensaios celulares baseados na linhagemde célula adrenocortical humana NCI-H295R. No sistema de ensaio mencio-nado acima, os compostos de fórmula (Ia1-Id') têm uma atividade que é pelomenos 20 vezes melhor, porém de preferência 40 vezes melhor, do que assubstâncias de fórmulas (Ia1-Id') com a configuração oposta em torno do á-tomo de carbono assimétrico marcado "*".

A expressão "sais farmaceuticamente úteis" abrange sais comácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídri-co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Os sais de compostos quecontêm grupos formadores de sal são, em particular, sais de adição de áci-do, sais com bases ou então, se apropriado, se dois ou mais grupos forma-dores de sal estiverem presentes, são sais misturados ou sais internos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados analoga-mente aos processos de preparação conhecidos na literatura. Os detalhesdas variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exem-plos.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados emformas opticamente puras. A separação em antípodas é possível por méto-dos por si conhecidos, ou, de preferência, em um estágio precoce na sínte-se, por formação de sal com um ácido opticamente ativo tais como, por e-xemplo, ácido (+)- ou (-)- mandélico e separação dos sais diaestereoméricospor cristalização fracionada, ou, de preferência, em um estágio bastante tar-dio, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por e-xemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanila e separação dos produtos diaestere-oméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subseqüente daligação ao auxiliar quiral. Os sais diaestereoméricos puros e derivados po-dem ser analisados para determinar a configuração absoluta do compostopresente, usando-se métodos espectroscópicos costumeiros, com espec-troscopia de raios X representando um método particularmente apropriado.

Os sais são principalmente os sais farmaceuticamente úteis ounão tóxicos de compostos de fórmula (I). Tais sais são formados, por exem-plo, por compostos de fórmula (I) que contenham um grupo ácido, tais comoum grupo carboxila ou sulfo e são, por exemplo, os sais dos mesmos combases adequadas, tais comò sais de metal não tóxico derivados dos metaisdos grupos Ia, lb, Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais comosais de metal alcalino, especialmente sais de lítio, de sódio ou de potássio,sais de metal alcalino-terroso, sais de magnésio ou de cálcio, por exemplo, etambém sais de zinco ou de amônio e adicionalmente sais formados comaminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas não substituídasou hidroxila-substituídas, especialmente alquilaminas mono-, di- ou triinferio-res ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- outrietilamina, mono-, bis- ou tris (2-hidróxi-alquilaminas inferiores), tais comoetanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tris (hidroximetil) metilaminaou 2-hidróxi-butilamina terciária, N,N-di-inferior alquil-N-(hidróxi-inferior al-quil) amina, tais como N,N-di-N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina ou N-metil-D-glucamina ou hidróxidos de amônio quaternário, tais como hidróxido de te-trabutilamônio. Os compostos de fórmula (I) que contêm um grupo básico,tais como grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com ácidosinorgânicos adequados, por exemplo, tais como hidrácido, tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico com substituição de um ou deambos os prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons,ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, por exemplo ou ácido pirofosfóri-co com substituição de um ou mais prótons ou com ácidos orgânicos carbo-xílico, sulfônico ou fosfônico ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, exemplossendo ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácidomaléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido má-lico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, áci-do cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido 2 -fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico,ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico e também aminoácidos,tais como α-aminoácidos e também ácido metanossulfônico, ácido etanos-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2-ou 3-fosfoglicerato, glicose 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para for-mar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácidoascórbico. Os compostos de fórmula (I) que contêm grupos ácidos e básicostambém podem formar sais internos.

O isolamento e a purificação também podem ser realizados u-sando-se sais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos de fórmula (I) também incluem aqueles compos-tos em que um ou mais átomos foram substituídos por seus isótopos está-veis, não radioativos: por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Os derivados de pró-fármaco dos compostos .presentementedescritos dos mesmos quando empregados in vivo liberam o composto origi-nal como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando éalcançado um pH fisiológico ou como um resultado de conversão enzimática.Exemplos de derivados de pró-fármaco possíveis incluem ésteres de ácidoscarboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acila de tióis, alcoóisou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. É dada preferência aosderivados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidos por solvóli-se em um meio fisiológico ao ácido carboxílico original, tais como, por exem-plo, alquil ésteres inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores,benzil ésteres, alquil ésteres inferiores mono- ou dissubstituídos, tais comooo-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcoxicarbonila inferior)- alquilésteres inferiores ou tais como a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilami-nocarbonil) alquil ésteres inferiores; pivaloiloximetil ésteres e ésteres simila-res são usados convencionalmente com derivados de éster desta espécie.

Por causa da íntima relação entre um composto livre, um deriva-do de pró-fármaco e um composto salino, um composto definido nesta in-venção também inclui o seu derivado de pró-fármaco e forma de sal, desdeque isto seja possível e apropriado.

A aldosterona é um hormônio esteroidal que é sintetizado nascélulas da zona glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sin-tase (CYP11B2). A produção e a secreção de aldosterona é regulada pelohormônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons de potássio ede sódio. A função biológica principal da aldosterona é a regulagem do equi-líbrio salino, com a aldosterona controlando a reabsorção de íons de sódioproveniente do filtrado renal e a secreção de íons de potássio para dentro dofiltrado renal. O estado de secreção excessiva de aldosterona, tambémchamado hiperaldosteronismo, pode levar a uma pressão sangüínea alta,hipocalemia, alcalose, fraqueza muscular, poliuria, poldipsia, edemas, vascu-lite, aumento da formação de colágeno, fibrose e disfunção endotelial.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem o cito-cromo P450 enzima aldosterona sintase (CYP11 B2) e, portanto podem serusados para tratar estados induzidos pela aldosterona. Os compostos des-critos podem ser empregados para prevenção, retardando a progressão deou tratamento de estados como hipocalemia, hipertensão, insuficiência car-díaca congestiva, insuficiência renal aguda e - em particular - crônica, reste-nose cardiovascular, arteriosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), a-diposidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundá-rio, proteinúria, nefropatia, complicações diabéticas, tais como nefropatiadiabética, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronariana, aumento daformação de colágeno, fibrose, variações do tecido vascular e coronariano(remodelagem), pressão sangüínea secundária a alta, disfunção endoteliale edemas secundários a esclerose, nefrose e insuficiência cardíaca conges-tiva.

O cortisol é hormônio esteroidal que é sintetizado quase exclusi-vamente nas células da zona fasciculata do córtex adrenal pelo citocromoP450 enzima 11-β-hidroxilase (CYP11B1). A produção do cortisol é reguladapelo ACTH. A função biológica principal do cortisol é regular a produção e aprovisão de carboidratos para o cérebro e para os outros tecidos metaboli-camente ativos. O aumento da produção e da secreção de cortisol é umaresposta fisiológica normal ao estresse e conduz à mobilização essencial degorduras, proteínas e carboidratos para satisfazer a maior demanda de e-nergia física. A liberação de cortisol cronicamente excessiva descreve acondição da síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing pode surgir, porum lado como um resultado da hipersíntese do cortisol, que pode ser geradapor um tumor adrenocortical ou por outro lado como a conseqüência da es-timulação excessiva do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é deno-minada hipercortissolismo primário, a segunda forma, hipercortissolismo se-cundário. Uma secreção de cortisol excessiva e persistente também podeacompanhar uma resposta de estresse, o que pode levar à depressão, hi-perglicemia e a supressão do sistema imunológico.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima ΙΙ-β-hidroxilase (CYP11 B1) e podem, portanto, devido à inibição dasíntese de cortisol, ser empregado para prevenção, retardando a progressãode ou o tratamento da síndrome de Cushing também as conseqüências físi-cas e metais da secreção de cortisol excessiva e persistente em estados deestresse. Conseqüentemente, também, os compostos podem ser emprega-dos em estados tais como a síndrome de ACTH ectópico, a variação namassa adrenocortical, a doença adrenocortical nodular pigmentada primária(PPNAD) e complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, envenenamentocrônico com álcool, síndrome da privação de nicotina ou de cocaína, sín-drome do estresse pós-traumático, confusão mental depois de um acidentevascular cerebral e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol.

A inibição de aldosterona sintase (Cyp11B2) e de 11 -β-hidroxi-lase (Cyp11 B1) e de aromatase (Cyp19) por compostos descritos acimapode ser determinada pelo ensaio in vitro a seguir:

A linhagem de célula NCI-H295R foi originalmente isolada de umcarcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura pela secreção es-timulável de hormônios esteroidais e pela presença das enzimas essenciaispara esteroidogênese. Desse modo, as células NCI-H295R têm Cyp11A (cli-vagem da cadeia lateral de colesterol), Cypl 1B1 (esteróide 11 β-hidroxilase),Cyp11 B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (esteróide 17a-hidroxilase e/ou17,20-liase), Cyp19 (aromatase), Cyp21 B2 (esteróide 21 -hidroxilase) e 3β-HSD (hidroxiesteróide desidrogenase). As células apresentam a propriedadefisiológica de células adrenocorticais fetais humanas zonalmente não dife-renciadas que, entretanto, têm a capacidade de produzir os hormônios este-roidais que são formados nas três zonas fenotipicamente distinguíveis nocórtex adrenal do adulto.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection,ATCC, Rockville, MD, USA) são cultivadas em Meio EagIe1Ham F-12 Modifi-cado de Dulbecco (DME/F12) que foi suplementado com Soro Ultroser SF(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenita(l-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ1 USA) e antibióti-cos em vasos de cultura de célula de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosferacom 95% de ar - 5% de dióxido de carbono. As células são subseqüente-mente transferidas para formação de colônia em um recipiente para incuba-ção com 24 cavidades. Elas são ali cultivadas em meio DME/F12, que é a-gora suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% em vez de UltroserSF1 durante 24 horas. O experimento é iniciado por cultivo das células emmeio DME/F12 que é suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% ecomposto teste, na presença ou na ausência de estimulantes para a célula,durante 72 horas. A substância para o teste é adicionada em uma faixa deconcentração de desde 0,2 nanomolar até 20 milimolares. Os estimulantespara a célula que podem ser usados são angiotensina Il (10 ou 100 nanomo-lares), íons de potássio (16 milimolares), forskolin (10 micromolares) ou umacombinação de dois estimulantes. A excreção de aldosterona, cortisol, corti-costerona e estradiol/estrona para o meio de cultura pode ser detectada eavaliada quantitativamente por anticorpos monocolonais específicos, comer-cialmente disponíveis em radioimunoensaíos de acordo com as instruçõesdos fabricantes. A inibição da liberação de certos esteróides pode ser usadacomo uma medida da inibição da enzima respectiva pelos compostos parateste adicionados. A inibição dependente da dose de atividade enzimáticapor um composto é calculada por meio de um gráfico de inibição que é ca-racterizado por uma IC50.

Os valores de IC50 para compostos ativos para teste são confir-mados por uma simples análise de regressão linear para construir gráficosde inibição sem dados de pesagem. O gráfico de inibição é calculado poradaptação de uma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dadosbrutos usando o métodos dos mínimos quadrados. A equação da funçãologística de 4 parâmetros é calculada como a seguir:

Y = (d-a)/((1 + (x/c)'b)) + a em que: a = nível de dados mínimos b= gradiente c = IC50 d = nível de dados máximos χ = concentração de inibi-dor.

Os compostos da presente invenção apresentam efeitos inibido-res a concentrações mínimas de aproximadamente 10"3 até aproximadamen-te 10"10 mol/l nos sistemas in vitro.

O efeito redutor da aldosterona dos compostos aqui descritospode ser testado in vivo pelo protocolo a seguir:

Ratos machos adultos de Sprague Dawley pesando entre 125 e150 gramas são mantidos, abrigados individualmente, sob as condições ha-bituais de luz e temperatura. Às 16,00 horas no primeiro dia do experimento,os animais recebem uma injeção subcutânea do produto do depósito ACTHem uma dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTEN-Depot, Novartis, Basiléia,Suíça). Estudos piloto demonstraram que a sua dose de ACTH aumentousignificativamente a aldosterona e a corticosterona do plasma respectiva-mente 15 vezes e 25 vezes durante um período de pelo menos 18 horas. Às8,00 horas na manhã do segundo dia, os animais, divididos nos grupos deteste de 5 animais, recebem a administração de água oralmente ou de umcomposto em uma faixa de dose variável de 0,01-10 mg/kg oralmente poringestão forçada. Duas horas mais tarde, é retirado sangue em recipientesde Eppendorf tratados com EDTA. As amostras de plasma são obtidas porcentrifugação do sangue e podem ser armazenadas a -20°C.

Um método alternativo para estimular a síntese de aldosterona épara ratos Wistar machos adultos, cateterizados, pesando entre 250 e 350gramas, a serem sujeitos a uma dieta de pouco sal durante 48 horas e trata-dos adicionalmente durante 16 horas e possivelmente com 2 horas de repe-tição adicional antes do início do experimento com 10 mg/kg de furosemida,administrado subcutaneamente ou intraperitonealmente. Estudos piloto de-monstraram que este pré-tratamento aumenta o nível de aldosterona noplasma desde 5 até 20 vezes durante um período de tempo de 12-24 ho-ras. Os cateteres são implantados cronicamente nas carótidas dos animais eassim permitem a amostragem periódica de sangue de um volume de até0,2 ml usando um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Suécia). O experimen-to começa com a administração oral das substâncias teste em uma faixa dedose de 0,01 - 10 mg/kg. As amostras de sangue são retiradas com o Accu-Sampler 1 hora antes da administração das substâncias teste e subseqüen-temente depois de 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas. As amostras de sangue sãoanticoaguladas com heparina e centrifugadas.

As amostras de plasma de ambos os protocolos são testadaspara o teor de esteróide em radioimunoensaios descritos anteriormente. Aredução nos níveis de esteróide, tal como, por exemplo, de aldosterona, ser-ve como uma medida da biodisponibilidade in vivo e da atividade de inibiçãopela enzima dos compostos aqui descritos.

A redução nos danos ao coração através da inibição de aldoste-rona sintase com compostos aqui descritos pode ser demonstrada in vivopelo protocolo a seguir. O protocolo corresponde em grande parte à publica-ção (Rocha e outros, Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000).

Ratos Wistar machos adultos são abrigados individualmente erecebem livremente água potável disponível que contém 0,9% de cloreto desódio durante o experimento. Três dias mais tarde, os animais são sujeitos aum dos três tratamentos a seguir. O Grupo I (grupo de controle de 8 animais)é tratado durante 14 dias com a substância química L-NAME (N-nitro-L-argi-nina metil éster, Sigma, St. Louis, MO1 USA) que inibe a óxido nítrico-sintase. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carregadacom solução de cloreto de sódio é implantada subcutaneamente em cadaanimal. O Grupo Il (L-NAME/Angll de 8 animais) é tratado com L-NAME du-rante 14 dias. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carre-gada com solução de angiotensina Il (AngII) é implantada subcutaneamenteem cada animal. O Grupo Ill (L-NAME/Ang ll/substância teste de 8 animais)é tratado similarmente ao grupo Il porém recebe a substância teste em umafaixa de dose diária de desde 0,2 até 10 mg/kg de peso do rato. A substân-cia teste é para esta finalidade dissolvida em água destilada e administradaoralmente por ingestão forçada. Os Grupos I e Il recebem apenas o veículosem substância teste. O experimento é interrompido no dia 14 do tratamentocom L-NAME. O L-NAME é administrado em uma concentração de 60mg/100 mL na água potável com 0,9% de NaCI, levando a uma ingestão diá-ria de aproximadamente 60 mg/kg. A angiotensina Il é administrada por meiode uma minibomba osmótica de Alzet (modelo 2001; Alza Corp, Palo Alto,CA). A minibomba é implantada subcutaneamente na nuca. A angiotensina Il(humana e com uma pureza de peptídeo de 99%) é adquirida da SigmaChemical Co., St. Louis, MO e administrada em uma dose de 225 pg/kg/diaem solução de cloreto de sódio. A concentração de angiotensina Il para car-regamento das bombas é calculada na base de: a) a taxa média de bombe-amento declarada pelo fabricante; b) o peso do corpo dos animais no diaantes da implantação das bombas e c) a dose planejada.

Os ratos são sacrificados no 14s dia. Os corações são removidose os ventrículos/átrios são fatiados como "um pão de forma" para obter trêsamostras das seguintes regiões aproximadas do coração: superior, média einferior. As amostras são fixadas em formalina tamponada a 10%. São cor-tadas seções de parafina e coradas com hematoxilina/eosina. As seções sãoavaliadas por um único cientista que não esteja ciente da avaliação aos gru-pos. Uma seção proveniente de cada região do coração é analisada paracada rato. As partes específicas do coração (ventrículo esquerdo e direito eo septo) são avaliadas separadamente. A seção inteira é examinada histolo-gicamente para danos ao miocárdio (sem levar em conta a gravidade) mani-festados pela necrose do miócito, células inflamatórias, hemorragias e danosgerais ao tecido. Os dados histológicos são avaliados na base de uma com-paração dos grupos Il e III, isto é, angiotensina Il com e sem substância tes-te. A avaliação das amostras pode ocorrer semiquantitativamente e ser re-presentada na forma de uma tabela de pontos.

A redução na hipertensão e a diminuição dos danos ao coraçãoe aos rins através da inibição da aldosterona sintase com os compostos aquidescritos pode ser apresentada in vivo pelo protocolo a seguir.

As investigações ocorrem em ratos machos de 4 semanas deidade, duplamente transgênicos (dTGR), que superexpressam tanto angio-tensinogênio humano como renina humana e conseqüentemente desenvol-vem hipertensão. Os ratos Sprague-Dawley (SD) de mesma faixa etária ser-vem como animais para controle não hipertensivo. Os animais são divididosem grupos de tratamento e recebem substância teste ou veículo (controle)todo dia durante 3 - 4 semanas. Durante todo o estudo, os animais recebemalimentação padrão e água da bica à vontade.

A pressão sangüínea sistólica e diastólica e a taxa de batimen-tos cardíacos são medidas telemetricamente por meio de transdutores im-plantados, permitindo aos animais movimento livre e irrestrito. Os animaissão colocados uma vez por semana em gaiolas de metabolismo para deter-minar a excreção de albumina na urina durante 24 horas. São medidas asdimensões do coração (massa do ventrículo esquerdo, diâmetro terminaldiastólico e espessura da parede, espessura do septo, fração de encurta-mento) e enchimento diastólico por ecocardiografia no início e no final dotratamento sob anestesia com isoflurano (modo M que registra no eixo curtoe formação de imagem do tecido com Doppler por meio de um instrumentode ecocardiografia comercial que está equipado com uma sonda de 15MHz). No final do estudo, os animais são sacrificados e os rins e o coraçãosão removidos para determinar o peso e para investigações imunohistoiógi-cas (fibrose, macrófago/infiltração da célula T etc.).

Para se conseguir os efeitos desejados em um paciente a sertratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oral-mente ou enteralmente, tais como, por exemplo, intravenosamente, intraperi-tonealmente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou entãopor injeção direta da substância ativa localmente em tecidos ou tumores. Otermo paciente abrange espécies de mamíferos de sangue quente tais co-mo, por exemplo, seres humanos, primatas, bovinos, cães, gatos, cavalos,ovelhas, camundongos, ratos e porcos. Os compostos podem ser adminis-trados como produto farmacêutico ou incorporados a um dispositivo paraadministração que garanta a liberação retardada do composto. A quantidadede substância a ser administrada pode variar em uma ampla faixa e repre-sentar cada dose eficaz. Dependendo do paciente a ser tratado ou do estadode saúde a ser tratada e do modo de administração, a dose da substânciaeficaz todo dia pode estar entre aproximadamente 0,005 e 50 milligramaspor quilograma de peso do corpo, porém, de preferência está entre aproxi-madamente 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso do corpo todo dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladosnas formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, cápsu-las, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, soluções,suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida podeser uma cápsula de gelatina dura habitual que pode estar cheia com ingredi-entes ativos e excipientes tais como lubrificantes e cargas, tais como, porexemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Uma outra forma de adminis-tração pode ser representada pela formação de comprimidos com a subs-tância ativa da presente invenção. A formação de comprimidos pode ocorrercom excipientes convencionais para formação de comprimidos, tais como,por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglutinan-te entre goma de acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrado-res tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lu-brificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatinamole são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.

Exemplos de excipientes adequados para a produção de solu-ções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, suposi-tórios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formu-lados como dosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou emuma suspensão. As preparações habitualmente compreendem um solventeestéril tolerado fisiologicamente que possa compreender uma emulsão deágua-em-óleo, com ou sem tensoativo e outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis. Os óleos que podem ser usados para tais preparaçõessão parafinas e triglicerídeos de origem vegetal, animal ou sintética, tais co-mo, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluçõesinjetáveis geralmente compreendem veículos líquidos tais como, de prefe-rência, água, soro fisiológico, dextrose ou soluções de açúcares relaciona-dos, etanol e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas com um sistema deemplastro transdermal, como injeção em depósito ou implante se a formula-ção tornar possível a liberação retardada do ingrediente ativo. A substânciaativa pode ser comprimida como grânulos ou a cilindros estreitos e ser ad-ministrada subcutaneamente ou intramuscularmente como injeção em depó-sito ou implante.

Os produtos farmacêuticos podem também compreender con-servantes, solubilizadores, substâncias para aumento de viscosidade, estabi-lizadores, agentes umidificadores, emulsificantes, adoçantes, colorantes,agentes aromatizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tampona-dores, agentes para aplicação de revestimento ou antioxidantes. Eles podemcompreender outras substâncias terapeuticamente valiosas, também.

Os compostos da invenção aqui descritos permitem os seguintesmétodos de uso:

- como combinação terapêutica na forma de um produto ou deum kit que é composto de componentes individuais que consistem de umcomposto aqui descrito, na forma livre ou como sal farmaceuticamente útil epelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tenha um efeitode diminuição de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor deobesidade ou redutor de lipídeos, que pode ser usada simultaneamente ouseqüencialmente. O produto e o kit podem compreender instruções para uso.

- como método para uso combinado, tais como, por exemplo,simultaneamente ou em sucessão seqüencial, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto aqui descrito, em forma de sal livre ou far-maceuticamente útil e de um segundo ingrediente ativo com efeito de dimi-nuição de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redutor de obesidadeou redutor de lipídeos.

Os compostos aqui descritos e sais dos mesmos farmaceutica-mente úteis podem ser usados em combinação com

(i) um ou mais ingrediente ativos redutores de pressão sangüí-nea, tais como, exemplo:

- inibidores de renina tais como aliskiren;

- bloqueadores de receptores de angiotensina Il tais como can-desartan, irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan etc.;

- inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, trandolapril, Iisi-nopril, captopril, enalapril etc.;

- antagonistas para cálcio tais como nifedipina, nicardipina, ve-rapamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem,fendilina, flunarizina, perhexilina, gallopamil etc.;

- diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazola-mida, amilorida, bumetanida, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, in-dacrinona, metolazona, triamtereno, clortalidona etc.;

- bloqueadores de receptores de aldosterona tais como espiro-nolactona, eplerenona;

- bloqueadores de receptores de endotelina tais como bosentan;

- inibidores de fosfodiesterase tais como amrinona, sildenafil;

- vasodilatadores diretos tais como dihidralazina, minoxidil, pina-cidil, diazoxida, nitroprusside, flosequinan etc.,

- bloqueadores de a- e β-receptores tais como fentolamina, fe-noxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, me-toprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;- inibidores neutros de endopeptidase (NEP);

- simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, re-serpina

(ii) um ou mais agentes que tenham atividade inotrópica, taiscomo, por exemplo:

- glicosídeos cardíacos tais como digoxina;

- estimuladores de β-receptor tais como dobutamina-hormônioda tireóide tal como tiroxina

(iii) um ou mais agentes que tenham atividade antidiabética, taiscomo, por exemplo:

- insulinas tais como insulina aspart, insulina humana, insulinalispro, insulina glargina e outros derivados de insulina de ação rápida, médiae longa e combinações

- sensibilizadores de insulina tais como rosiglitazona, pioglitazona;

- sulfoniluréias tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida,gliburida etc.;

- biguanidas tais como metformina;

- inibidores de glucosidase tais como acarbose, miglitol;

- meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida;

(iv) um ou mais ingredientes redutores de obesidade, tais como,por exemplo:

- inibidores de Iipase tais como orlistat;

- supressores de apetite sibutramina, fentermina;

(v) um ou mais ingredientes para redução de lipídeo, tais como,por exemplo,

- inibidores de HMG-CoA redutase tais como iovastatina, íiuvas-tatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatinaetc.;

- derivados de fibrato tais como fenofibrato, gemfibrozil etc.;

- ingrediente ativos de ligação com ácido da bile tais como coles-tipol, colestiramina, colesevelam

- inibidores de absorção de colesterol tais como ezetimibe

- ácido nicotínico tais como niacina e outros agentes que sãoadequados para o tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiência cardí-aca ou distúrbios vasculares associados à diabete e distúrbios renais, taiscomo insuficiência renal aguda ou crônica, em seres humanos e animais.

Tais combinações podem ser usadas separadamente ou emprodutos que compreende um grande número de componentes.

Os compostos aqui descritos e sais dos mesmos farmaceutica-mente úteis podem ser usados adicionalmente em combinação com

(i) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa do nível de aldosterona no plasma (PAC, concentração dealdosterona no plasma)

(ii) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa do nível de renina no plasma (PAC, concentração de reninano plasma)

(iii) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa da atividade de renina no plasma (PRA, atividade de reninano plasma)

(iv) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa do nível de aldosterona/renina no plasma (ARC, concentra-ção de aldosterona renina)

(v) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa da atividade de aldosterona/renina no plasma (ARR, razãoda atividade de aldosterona para renina)

(vi) um sistema teste para diagnóstico que permite a determina-ção quantitativa do nível de cortisol no plasma (PCC, concentração de corti-sol no plasma)

Tais combinações de diagnóstico-terapia podem ser usadas se-paradamente ou em produtos que compreendem um grande número decomponentes.

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são apresentadas em graus Celsius, as pressões em mbar. Anão ser se for mencionado de outra maneira, as reações ocorrem à tempera-tura ambiente. A abreviação "Rf = xx(A)" significa, por exemplo, que Rf éencontrado no sistema solvente A tendo o valor xx. A proporção de solven-tes um para o outro é sempre apresentada em frações em volume. Os no-mes químicos dos produtos finais e intermediários foram gerados com a aju-da do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature). Os nomes quími-cos dos espiro-compostos foram gerados com a ajuda do programa ACD-Name

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Sistemas de fase móvel em cromatografia em camada fina:

A DiclorometanoB Diclorometano-metanol = 99:1C Diclorometano-metanol = 98:2D Diclorometano-metanol = 97:3E Diclorometano-metanol = 96:4F Diclorometano-metanol = 95:5G Diclorometano-metanol = 9:1H Diclorometano-metanol = 4:1

I Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 170:26:3:1J Diclorometano-metanol-água-ácido acético conc. = 150:54:10:1K Diclorometano-metanol-conc. amônia a 25% = 97:3:1

L Diclorometano-metanol-conc. amônia a 25% = 95:5:1M Diclorometano-metanol-conc. amônia a 25% = 90:10:1N Diclorometano-metanol-conc. amônia a 25% = 200:10:1O Diclorometano-metanol-conc. amônia a 25% = 200:20:1

PAcetatodeetila

Q Acetato de etil-heptano = 3:1R Acetato de etil-heptano = 2:1S Acetato de etil-heptano = 1:1T Acetato de etil-heptano = 1:2U Acetato de etil-heptano = 1:3

V Acetato de etil-heptano = 1:4W Acetato de etil-heptano = 1:5X Acetato de etil-heptano = 1:6

Y Acetato de etil-heptano = 1:10Z Tolueno/acetato de etila = 1:1 AA Tolueno/metanol = 6:1HPLC gradientes em Hypersil BDS C-18 (5 pm); coluna: 4 χ 125

mm: 95% água*/5% acetonitrila* a 0% água7100% acetonitrila* em 10 minu-tos + 2 minutos (1 ml/minuto) *contém 0,1% ácido triflúor acéticoAs abreviações usadas são as seguintes:Rf razão da distância percorrida por uma a substância para adistância do eluente desde o ponto de partida em cromatografia em camadafina

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu-tos) p.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1

1'-(3-Tienil)-7.8-dihidro-5'H.6H-espiro íimidazo f1,5-a1 piridina-5.3'-pirrolidinl-5'-onaUma mistura que consiste em 0,1 mmol de iodeto de cobre (I) e4,3 mmols de carbonato de potássio é misturada com 3 ml de 1,4-dioxana,0,1 mmol de trans-Ν,Ν- dimetilciclohexanodiamina racêmica, 1,0 mmol de 3-bromotiofen [872-31-1] e 1,0 mmol de 7,8- dihidro-5'H,6H-espiro [imidazo[1,5-a] piridina-5,3'-pirrolidin]-5'-ona. A mistura da reação é aquecida até1100C durante 24 horas, resfriada até a temperatura ambiente e concentra-da. O composto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma croma-tografia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

O material de partida é preparado como a seguir:

a) 7,8-Dihidro-5'H,6H-espiro Timidazo f1.5-alpiridina-5.3'-pirrolidinl -5'-ona

Uma mistura de 1,9 mmol de 6,7,8,8a-tetrahidro-1H.5'H-espiro[imidazo [1,5-a] piridina-5,3'- pirrolidin]-5'-ona e 3 g de dióxido de manganêsem 50 ml de tolueno é aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura dareação é resfriada até a temperatura ambiente, o sólido é isolado por filtra-ção sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido doresíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F)e identificado nabase do valor de Rf.

b) 6,7,8.8a-Tetrahidro-1H.5'H-espiro Timidazo M,5-al piridina-5.3'-pirrolidin]-5'-ona

Uma solução de 31 mmols de 7-aminometil-2,6-diazaespiro[4.5]decan-3-ona e 31 mmols Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal em 50 ml dediclorometano é aquecida em refluxo durante 6 horas. A mistura da reação éresfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O composto do título bru-to é identificado pelo resíduo na base do valor de Rf. O composto do título éusado sem purificação adicional no próximo estágio.

c) 7-Aminometii-2.6-diazaespiro Í4.51 decan-3-ona

Uma suspensão de 5,590 mmols de cloridrato de ácido (2,6-bis-aminometilpiperidin-2-il) de acético e 22,340 mmols de N-etildiisopropilaminaem 20 ml de acetato de etila é misturada gota a gota a 0°C com uma soluçãode 11,170 mmols de anidrido propilfosfônico (T3P®) (50% peso/peso emacetato de etila). A mistura da reação é subseqüentemente agitada à tempe-ratura ambiente durante 20 horas. Ela é misturada com água (20 ml), a faseorgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x).As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evapora-das. O composto do título é obtido por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) e identificado na base do valor de Rf.

d) Cloridrato do ácido (2,6-bis-aminometilpiperidin-2-il) acético

Uma solução de 6,00 mmols de (1-benzil-2,6-dicianopiperidin-2-il) acetato de terc-butila em 40 ml de metanol é misturada com 2 ml de ácidoclorídrico aquoso a 37% de concentração e 0,600 g de 10% Pd/C. A misturada reação é hidrogenada com 4 bar de hidrogênio a 22°C durante 18 horas.A mistura da reação é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. O com-posto do título bruto é identificado do resíduo na base do valor de Rf. Ocomposto do título é usado sem purificação adicional no próximo estágio.

e) (1-Benzil-2.6-dicianopiperidin-2-i0acetato de terc-butila

Uma solução de 378,000 mmols de diisopropilamina em 180 mlde tetrahidrofurano é misturada gota a gota a -78°C com 179,000 mmols den-butil lítio (1,6 M em hexano). A solução amarelada é agitada a - 20°C du-rante 30 minutos então resfriada novamente até - 78°C. Esta solução é mis-turada gota a gota a - 78°C com uma solução de 126,000 mmols de 1-benzilpiperidina-2,6-dicarbonitrila [98195-08-5] e 138,600 mmols de triamida he-xametilfosfórica em 50 ml de tetrahidrofurano. A mistura é subseqüentemen-te agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Então uma solução de130,000 mmols de bromoacetato de terc-butila em 50 ml de tetrahidrofuranoé adicionada gota a gota. A mistura é subseqüentemente agitada a - 78°Cdurante uma hora, o banho de resfriamento é removido e a temperatura édeixada aumentar lentamente durante toda a noite até a temperatura ambi-ente. A mistura da reação é misturada com solução aquosa saturada de clo-reto de amônio, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída repe-tidamente com dietil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas comágua e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) e identifica-do na base do valor de Rf.

De acordo com o método descrito no Exemplo 1 o composto aseguir é preparado analogamente:

2 1'-(3-Furil)-7,8-dihidro-5'H.6H-espiro Hmidazo f1.5-al Piridina-5,3'-pirrolidinl-5'-ona partindo de 7,8-dihidro-5'H,6H-espiro[imidazo[1 ,5-a]piridina-5,3'-pirro-lidin]-5'-ona (Exemplo 1a)

Exemplo 3

1'-(3-Tienil)-7.8-dihidro-6H-espiro Timidazo f1.5-a1 piridina-5.3'-pirrolidina1

Uma solução de 1,0 mmol de 1,-(3-tienil)-7,8-dihidro-5,H,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,3'-pirrolidÍn]-5'-ona (Exemplo 1) em 10 ml detetrahidrofurano é misturada com 3,0 mmols de uma solução de complexode borano-tetrahidrofurano (1M em tetrahidrofurano). A mistura da reação éaquecida até 50°C e agitada durante toda a noite. Ela é deixada resfriar atéa temperatura ambiente e então cuidadosamente misturada com 10 ml demetanol. Quando a liberação de gás estiver acabado, a mistura da reação éconcentrada. O composto do título é identificado pelo resíduo por meio deuma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

Síntese alternativa para 1 '-(3-tienil-7,8-dihidro-6H-espiro [imidazo[1,5-a] [piridina-5,3'- pirrolidina]:

1'-(3-TieniO-7.8-dihidro-6H-espiro íimidazo n.5-al [piridina-5.3'- pirrolidinal

Uma solução de 1,0 mmol de 7,8-dihidro-6H-espiro [imidazo[1,5-a] [piridina-5,3'-pirrolidina] em 10 ml de tolueno é misturada com 2,0mmols de 3-bromotiofeno, 3,0 mmols de terc-butóxido de sódio, 0,05 mmolde bis (dibenzilidenoacetona) de paládio e 0,05 mmol de tris-terc-butilfosfina.A suspensão é aquecida até 100°C durante 24 horas. Depois do final da re-ação a mistura é concentrada e o composto do título é identificado pelo resí-duo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na base do valorde Rf.

O material de partida é preparado como a seguir:

a) 7.8-Dihidro-6H-espiro [imidazo M.5-a1 ÍPiridina-5.3'-pirrolidin]

Uma solução de 1,0 mmol de 7,8-dihidro-5'H,6H-espiro [imidazo[1,5-a] [piridina-5,3'-pirrolidin]-5'-ona (Exemplo 1a) em 10 ml de tetrahidrofu-rano é misturada com 3,0 mmols de uma solução de complexo de borano-tetrahidrofurano (1M em tetrahidrofurano). A mistura da reação é aquecidaaté 50°C e agitada durante toda a noite. Ela é deixada resfriar até a tempe-ratura ambiente e então misturada cuidadosamente com 10 ml de metanol.Quando a liberação de gás estiver no final, a mistura da reação é concentrada.

O composto do título é identificado pelo resíduo por meio deuma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

De acordo com o método descrito no Exemplo 3 o composto aseguir é preparado analogamente:

4 1 '-(3-Furil)-7.8-dihidro-6H-espiroíimidazoí1.5-a1fpiridina-5.3'-pirrolidina1partindo de 143-furil-7,8-dihidro-5H6H-espiro [imidazo [1,5-a] [piridina-5,3'-pirrolidina]-5'- ona (Exemplo 2)

Exemplo 5

1 '-(1,3-Oxazol-5-ilcarboniD-7.8-dihidro-6H-espiro Timidazo T1.5-al Tpiridina-5,3'-pirrolidina1

1,5 mmol de ácido oxazol-5-carboxílico [118994-90-4] é dissolvi-do em 5 ml de dicloro-metano e a solução é misturada a O0C com 1,6 mmolde clorenamina. A solução da reação é subseqüentemente agitada à tempe-ratura ambiente durante uma hora e então adicionada gota a gota a O0C umasolução de 1 mmol de 7,8-dihidro-6H-espiro [imidazo [1,5-a] [piridina-5,3'-pirrolidina] (Exemplo 3a) e 2 mmols de trietilamina em 5 ml de diclorometa-no. A mistura da reação é subseqüentemente agitada à temperatura ambien-te durante 3 horas, despejada em solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e extraída com diclorometano (3 x). Os extratos orgânicos combi-nados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados.

O composto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma cromato-grafia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

Exemplo 6

1'-(3-Tienil)-6.7-dihidro-5H-espiro Timidazo T1,5-a1 fpiridina-8.3'-pirrolidina1

Uma solução de 1,0 mmol de 6,7-dihidro-5H-espiro [imidazo[1,5-a] [piridina-8,3'-pirrolidina] em 10 ml de tolueno é misturada com 2,0mmols de 3-bromotiofeno, 3,0 mmols de terc-butóxido de sódio, 0,05 mmolde bis (dibenzilidenoacetona) de paládio e 0,05 mmol de tris-terc-butilfosfina.A suspensão resultante é aquecida até 100°C durante 24 horas. Depois dofinal da reação a mistura é concentrada e o composto do título é identificadopelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na basedo valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como a seguir:

a) 6.7-Dihidro-5H-espiro fimidazo Π.5-al fpiridina-8.3'-pirrolidina1

Uma solução de 1,00 mmol de 1'-benzil-6,7-dihidro-5H-espiro [i-midazo [1,5-a] [pirídina-8,3'-pirrolidina]em 5 ml de metanol é misturada com1 mmol de ácido clorídrico aquoso 2M e 0,10 g de 10% Pd/C. A mistura dareação é hidrogenada com 100 kPa (1 bar) de hidrogênio a 22°C durante 18horas. A mistura da reação é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. Oresíduo é retirado em acetato de etila e a amina é liberada com solução a-quosa saturada de carbonato de sódio. As fases são separadas e a fase a-quosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas sãosecas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identifica-do pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) nabase do valor de Rf.

b) 1'-Benzil-6,7-dihidro-5H-espiro fimidazo Í1.5-a1 fpiridina-8.3'-pirrolidinal

0 composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito no Exemplo 1a e 1 b, partindo de C-(2-benzil-2,7-diazaespiro [4.5]dec-6-il) metilamina e identificado na base do valor de Rf.

c) C-(2-benzil-2.7-diazaespiro Γ4.51 dec-6-il) metilamina

1 mmol de 6-aminometil-2-benzil-2,7-diazaespiro [4.5] decano-7-carboxilato de terc-butila é dissolvido em 2 ml de diclorometano e a soluçãoé misturada com 2 ml de ácido trifluoroacético. A solução da reação é agita-da à temperatura ambiente até que a conversão estivesse completa e entãoé despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Asfases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfatode sódio e evaporadas. O composto do título é identificado pelo resíduo pormeio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

d) 6-Aminometil-2-benzil-2.7-diazaspirof4.51decano-7-carboxilato de terc-butila

1 mmol de 6-azido-2-benzil-2,7-diazaespiro[4.5] decano-7-carbo-xilato de terc-butila é dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano. A solução émisturada com 1,5 mmol de trifenilfosfina e algumas gotas de solução a 25%de hidróxido de amônio e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.

A solução da reação é evaporada e o composto do título é identificado peloresíduo por meio de uma cromatograíia instantânea (SiO2 60F) na base dovalor de Rf.

e) 6-azido-2-benzil-2.7-diazaespiro Γ4.51 decano-7-carboxilato de terc-butila10 mmols de 2-benzil-6-metanossulfoniloximetil-2,7-diazaespiro

[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butila são dissolvidos em 20 ml de N1N-dimetilformamida e a solução é misturada com 15 mmols de azida de sódio.

A mistura da reação é aquecida até 60°C durante 6 horas, então despejadaem água e extraída com terc-butil metil éter. Os extratos orgânicos combina-dos são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. Ocomposto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

f) 2-benzil-6-metanossulfoniloximetil-2,7-diazaespirof4.51decano-7-carboxila-to de terc-butila

Uma solução de 10 mmols de 2-benzil-6-hidrooximetil-2,7-diaza-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de terc-butila em 30 ml de diclorometano émisturada a O0C com 15 mmols de trietilamina, seguidos por 11 mmols decloreto de metanossolfonila. A mistura da reação é agitada a O0C duranteuma hora e então à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura dareação é despejada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio eextraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. O composto dotítulo é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea(SiO2 60F) na base do valor de Rf.

3] 2-benzil-6-hidroximetil-2.7-diazaespiro [4.51 decano-7-carboxilato de terc-butila

Uma solução de 5 mmols de 2-benzil-6-metileno-2,7-diazaespiro[4.5] decano-7-carboxilato de terc-butila em 60 ml de tetrahidrofurano é mis-turada a 0°C com 10,6 mmols de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (0,5 M em te-trahidrofurano). A solução da reação é agitada a 60°C durante 15 horas eentão resfriada até a temperatura ambiente. A solução é misturada com 50ml cada de solução de hidróxido de sódio 3M e peróxido de hidrogênio a30%. A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Subseqüentemente as fases são separadas e a fase aquosa é saturadacom carbonato de potássio e extraída com acetato de etila (3x). As fasesorgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

h) 2-benzil-6-metileno-2,7-diazaespiror4.51decano-7-carboxilato de terc-butila

8,7 mmols de 2-benzil-6-oxo-2,7-diazaespiro [4.5] decano-7-carboxilato de terc-butila são dissolvidos em uma mistura de 75 ml de tolue-no e 0,75 ml de piridina. A solução é misturada com 10,0 mmols de bis (ci-clopentadienil) dimetil titânio [1271-66-5] e aquecida até 70°C durante 20horas. A solução da reação é evaporada e o resíduo é retirado em pentano.

A mistura é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. O composto do títuloé identificado pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO260F) na base do valor de Rf.

i) 2-benzil-6-oxo-2.7-diazaespiro Γ4.51 decano-7-carboxilato de terc-butila

Uma solução de 1 mmol de 2-benzil-2,7-diaza-espiro[4.5] decan-6-ona em 5 ml de acetonitrila é tratada com 2,2 mmols de N,N-dimetilami-nopiridina e 2,2 mmols de dicarbonato de diterc-butila. A mistura da reação éagitada durante 48 horas à temperatura ambiente, então despejada em águae extraída com terc-butil metil éter (3 X). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatografiainstantânea (SiO2 60F) na base do valor de Rf.

i) 2-benzil-2.7-diaza-espirof4.51 decan-6-ona

Uma solução de 1 mmol de 3-(2-metanossulfonilóxi-etil)-2-oxo-piperidin-3-ilmetil éster do ácido metanossulfônico e 3 mmols de benzilaminaem 5 ml de dioxana é aquecida até 60°C durante 30 horas. A mistura da re-ação é diluída com terc-butil metil éter e lavada com salmoura. A fase orgâ-nica é seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é identi-ficado pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F)na base do valor de Rf.

k) 3-(2-metanossulfonilóxi-etil)-2-oxo-piperidin-3-ilmetil éster do ácido meta-nossulfônico

Uma solução de 1 mmol de 3-(2-hidróxi-etil)-3-hidroximetil-pipe-ridin-2-ona em 3 ml de diclorometano é misturada a O0C com 3 mmolsde trietilamina, seguida por 2,2 mmols de cloreto de metanossulfonila. A mis-tura da reação é agitada a O0C durante uma hora e então à temperatura am-biente durante uma hora. A mistura da reação é despejada em soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (2x).

Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos comsulfato de sódio e evaporados. O composto do título é identificado pelo resí-duo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) na base do valorde Rf.

I) 3-(2-Hidróxi-etil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de etil éster do ácido 3-etoxicarbonil-metil-2-oxo-piperidina-S-carboxílico, 1 mmol de cloreto de cálcio e 5 ml demetanol é resfriada até O0C e tratada com uma porção de 1 mmol de borohi-dreto de sódio, mantendo a temperatura a 0 - 5°C com resfriamento durante2 horas. A mistura é deixada aquecer até a temperatura ambiente durantetoda a noite. Os sólidos são filtrados e lavados com metanol. O filtrado demetanol é concentrado. O resíduo é triturado com dietil éter e decantado. Oresíduo é tratado com água e o sólido separado é filtrado e lavado com á-gua. Os filtrados aquosos são saturados com carbonato de potássio e extra-ídos com diclorometano (3 X) e cloreto de metileno. Os extratos orgânicossão combinados e secos sobre carbonato de potássio, filtrados e concentra-dos. O composto do título bruto é identificado pelo resíduo na base do valorde Rf. O composto do título é usado sem purificação adicional no próximoestágio.I) Etil éster do ácido 3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-piperidina-3- carboxílico

A uma solução agitada de 5 mmols de etil éster do ácido 2-oxo-piperidina-3- carboxílico [3731-16-6] em 30 ml de tetrahidrofurano seco sãoadicionados gota a gota 5,25 mmols de uma solução de n-butil lítio (1,6 Mem hexano) a - 78°C. Depois de agitação durante 15 minutos a - 78°C, éadicionado cloreto de trimetilsilila (0,67 ml, 5,25 mmols) gota a gota e a agi-tação continua durante 30 minutos enquanto a solução é deixada aqueceraté 0°C. A mistura da reação é então resfriada até -78°C e transferida (pormeio de cânula) para uma solução de 5 mmols de diisopropilamida de lítiorecém-preparada em 20 ml de tetrahidrofurano seco a - 78°C. Depois da agi-tação durante 30 minutos a - 78°C, são adicionados 5,25 mmols de etil ésterde ácido 2-bromoacético [105-36-2] gota a gota e a agitação continua duran-te 1 hora enquanto a solução é deixada aquecer até 0°C. A reação é resfria-da por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraídacom dietil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com sal-moura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éidentificado pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO260F) na base do valor de Rf.

Exemplo 7

3'-(3-Tienil)-6,7-dihidro-2'H,5H-espiro [imidazo [1,5-a] [piridina-8.5'-ri .31 oxa-zolidinl-2'-ona

O composto do título é obtido por um método análogo àqueledescrito em Exemplo 1, partindo de 6,7-dihidro-2H5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,5'-[1,3] oxazolidin]-2'-ona e identificado na base do valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como a seguir:

a) 6,7-Dihidro-2H5H-espirofimidazo[1,5-a][piridina-8,5'-f1 .Stoxazoiidinl^i-QnaUma solução de 1,00 mmol de 8-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin-8-ol em 5 ml de tetrahidrofurano é misturada com 1,00mmol de Ν,Ν'-carbonildiimidazol. A solução da reação é aquecida em refluxodurante 15 horas e então evaporada. O composto do título é obtido pelo re-síduo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) e identificadona base do valor de Rf.b) 8-Aminometil-5,6,7.8-tetrahidroimidazoM.5-al piridina-8-ol

3 mmols de 8-azidometil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,5-a] piridin-8-ol são extraídos em 10 ml de metanol e a solução é misturada com 0,30mmol de Pd/C a 10%. A mistura da reação é hidrogenada com uma pressãode hidrogênio de 100 kPa (1 bar) a 22°C durante 1-10 horas. O catalisador éeliminado por filtração sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. O composto dotítulo é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatografia instantânea(SiO2 60F) e na base do valor de Rf.

c) 8-Azidometil-5.6,7.8-tetrahidroimidazo f1.5-a1 piridin-8-ol

Uma solução de 5 mmols de 6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridÍna-8,2'-oxirano] em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com 10mmols de azida de sódio e a mistura da reação é aquecida até 60°C durante4 horas. A mistura é despejada em água e extraída com terc-butil metil éter.

Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos comsulfato de sódio e evaporados. O composto do título é identificado pelo resí-duo por meio de uma cromatografia instantânea (SiO2 60F) e na base dovalor de Rf.

d) 6.7-Dihidro-5H-espiro Timidazo [1,5-al piridina-8,2'-oxirano]

Hidreto de sódio (22 mmols) lavado com pentano é misturadosob argônio com 20 ml de sulfóxido de dimetila. A mistura é aquecida até60°C durante uma hora e então diluída com 5 ml de tetrahidrofurano. A mis-tura é resfriada até O0C e uma solução de 21 mmols de iodeto de trimetilsul-fônio em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada a 0°C, sendo que de-pois disso a mistura é agitada durante 10 minutos. Uma solução de 20mmols de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] em 5 mlde Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada e a mistura da reação é agitada a60°C durante 18 horas. A mistura da reação é despejada em salmoura gela-da e extraída com terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é identificado pelo resíduo por meio de uma cromatografiainstantânea (SiO2 60F) e na base do valor de Rf.

Claims (14)

1. Composto de formula geral <formula>formula see original document page 35</formula> em queW é C ou, se Z for uma ligação e X for C, W é alternativamente N;X é C ou, se Z for uma ligação, X é alternativamente N;Y é C ou, se Z for C, Y é alternativamente N;Z é C ou uma ligação;o anel que contém Y sendo no máximo insaturado;R é hidrogênio, CrC8-alquila, Ci-C8-alcóxi-C0-C4-alquila, halo-gênio, tri-Ci-C4-alquilsilila, deutério ou trifluorometila;R1 juntamente com R2 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de-5 a 14 elementos, cujos anéis podem ser substituídos por 1-4 CrC8-alquila,Co-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano-C0-C6-alquila, oxo, trifluorometila, tri-fluorometóxi, C0-C8-alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil-CrC8-alquilamino, carbamoíla, mono- e di-CrC8-alquilaminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila, CrC8-alcóxi, CrC8-alcoxicarbonila, arila, heterociclila, arilcarboni-Ia ou heterociclilcarbonila, sendo possível que arila e heterociclila não sejamsubstituídos ou sejam substituídos por 1 a 4 CrC8-alquila, C0-C8-alquilcarbonila, halogênio, ciano-C0-C6-alquila, oxo, trifluorometila, trifluoro-metóxi, C0-C8- alquilcarbonilamino, C0-C8-alquilcarbonil- CrC8-alquilamino,carbamoíla, mono- and di- Ci-C8-alquilaminocarbonila, carbóxi-C0-C4-alquila,CrC8-alcóxi ou CrC8-alcoxicarbonila;η é um número O, 1 ou 2e seus sais, de preferência seus sais farmaceuticamente úteis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que ele está de acordo com a fórmula geral<formula>formula see original document page 36</formula>as definições dos substituintes R1 R1 e R2 sendo como especificadas para oscompostos de fórmula (I) de acordo com reivindicação 1, e "*" representandoum átomo de carbono assimétrico.

3. Composto de acordo com reivindicação 1 ou 2, em que R éhidrogênio ou deutério.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R1 juntamente com R2 é C5-C7-carbociclila monocíclica, C9-Cncarbociclila bicíclica, pirrolidinila ou piranila, cujos radicais podem ser substi-tuídos por 1-4 oxo, ciano-C0-C6-alquila, Co-Cs-alquilcarbonila, heterociclila ouheterociclilcarbonila, sendo possível que heterociclila seja substituída por CrCe-alquila, halogênio, dano ou C0-C8-alquilcarbonila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R1 juntamente com R2 é ciclohexila, decalinila, pirrolidinila oupiranila, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 oxo, Ciano-Co-C6-alquila, Co-Cs-alquilcarbonila, heterociclila ou heterociclilcarbonila, sendopossível que heterociclila seja substituída por C-i-C8-alquila, halogênio, cianoou Co-Ce-alquilcarbonila.

6. Composto de acordo com reivindicação 1, em que η é umnúmero O ou 1.

7. Composto de acordo com reivindicação 1 ou 2, em que R éhidrogênio ou deutério eR1 juntamente com R2 é ciclohexila, decalinila, pirrolidinila ou pi-ranila, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 oxo, ciano-Co- C6-alquila, Co-C8-alquilcarbonila, heterociclila ou heterociclilcarbonila, sendopossível que heterociclila seja substituída por CrC8-alquila, halogênio, cianoou Co-C8-alquilcarbonila.

8. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamento.

9. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamentohumano para prevenção, retardamento da progressão de ou tratamento deestados patológicos que sejam totalmente ou parcialmente causados porhiperaldosteronismo.

10. Uso de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamentohumano para prevenção, retardamento da progressão de ou tratamento deestados patológicos que sejam totalmente ou parcialmente causados porliberação excessiva de cortisol.

11. Processo de prevenção, retardamento da progressão de outratamento de estados patológicos que sejam totalmente ou parcialmentecausados por hiperaldosteronismo, em que é usada uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7.

12. Processo de prevenção, retardamento da progressão de outratamento de estados patológicos que sejam totalmente ou parcialmentecausados por liberação excessiva de cortisol, em que é usada uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

13. Produto farmacêutico que compreende um composto de fór-mula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 eexcipientes convencionais.

14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kit com-posto de componentes individuais que consistem a) em um composto de fórmu-la geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e b) de pe-lo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tenha um efeito de di-minuição de pressão sangüínea, inotrópico, metabólico ou redutor de lipídeos.