BRPI0611435A2

BRPI0611435A2 - derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0611435A2
Application number: BRPI0611435-0A
Authority: BR
Inventors: Peter Jones; David Cameron Pryde
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2010-09-08
Also published as: TNSN07411A1; NL1031741C2; NL1031741A1; TW200716125A; WO2006117670A1; EA200702235A1; CN101203519A; ZA200709591B; MX2007013780A; JP2008540396A; UY29516A1; GT200600184A; IL187135A0; PE20061439A1; AU2006242920A1; KR20080006004A; AR054269A1; MA29533B1; DOP2006000102A; EP1888587A1

Abstract

DERIVADOS DE 2-AMIDO-6-AMINO-8-OXOPuRINA,COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, USO E PROCESSO DE PREPARO DOS MESMOS.A presente invenção refere-se aos derivados de purina, aos pro- cessas para sua preparação, às composições contendo-os e ao seu uso. A presente invenção fornece compostos da fórmula (1) em que R1, R2, R3, R9, Rga e Y são definidos na descrição. Mais particular- mente, a presente invenção se refere ao uso de derivados de purina no tra- tamento de uma variedade de infecções virais e distúrbios inflamatórios ou imunes, incluindo aqueles em que a modulação, em particular, agonismo, de Receptores Toll-Like (TLRs) é implicada. Desta maneira, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doença infecciosa tal como Hepatite (por exemplo HCV, HBV), geneticamente relacionada a infecções virais, do- enças inflamatórias tais como asma e artrite, e câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 2-AMIDO-6-AMINO-8-OXOPURINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS,USO E PROCESSO DE PREPARO DOS MESMOS".

A presente invenção refere-se a derivados de purina, aosprocessos para sua preparação, a composições contendo-os e ao seuuso.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso dederivados de purina no tratamento de uma variedade de infecções virais edistúrbios inflamatórios ou imunes, incluindo aqueles em que a modulação,em particular agonismo, de Receptores Toll-Like (TLRs) é implicada. Destamaneira, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doença in-fecciosa tal como Hepatite (por exemplo HCV1HBV), geneticamente relacio-nada às infecções virais, doenças inflamatórias tais como asma e artrite, ecâncer.

Receptores Toll-Like são proteínas de transmembrana primáriascaracterizadas por um domínio rico em Ieucina extracelular e uma caudacitoplásmica que contêm uma região conservada nomeada de domínio dereceptor Toll/IL-1 (TIR). Eles são expressos predominantemente em célulasimunes (por exemplo, células dendríticas, linfócitos T, macrófagos, monóci-tos e células exterminadoras naturais), que servem como uma parte funda-mental do sistema imune inato. Eles são um grupo de receptores de reco-nhecimento-padrão que ligam-se a padrões moleculares associados ao pa-tógeno [para revisões, veja por exemplo, Ulevitch, R. J., Nature Reviews:Immunology, 4, 512 - 520, 2004 e Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., AnnualVer. Immunol., 21, 335-376, 2003]. Seus nomes derivam da homologia deseqüência ao gene de Drosophila melanogaster TolI, que foi encontrado emmoscas das frutas para desempenhar um papel fundamental protegendo-sea mosca de infecções fúngicas [Hoffmann, J. A., Nature, 426, 33-38, 2003].

Há 11 TLRs que foram identificados em sistemas de mamífero, e outros TLRsnão-mamíferos foram encontrados em outros vertebrados. Todos os TLRsparecem funcionar como um homodímero ou heterodímero no reconheci-mento de um específico, ou grupo de determinantes moleculares específicos,presentes em organismos patogênicos incluindo lipopolissacarídeos de su-perfície de célula bacteriana, Iipoproteínas, flagelina bacteriana, DNA deambos, bactérias e vírus, e RNA viral. A resposta celular para ativação deTLR envolve a ativação de um ou mais fatores de transcrição, levando àprodução e segregação de citocinas e moléculas co-estimuladoras tais comointerferons, TNF-α, interleucinas, MIP-1 e MCP-1 que contribuem para o exter-mínio e liberação da invasão patogênica. Ativando-se TLRs com agonistas demolécula pequena, deve ser possível induzir ou estimular células imunespara sobrepor uma resposta imune.

Derivados de purina são descritos em EP-A-O 882 727, EP-A-1 035 123, EP-A-1 043 021, EP-A-1 386 923 e WO 2004/029054. WO2004/087049 e US 2005/054590 descrevem moduladores de TLR7.

Há uma necessidade quanto a outros moduladores, especial-mente agonistas, da atividade do receptor de TLR7, e preferivelmente ago-nistas que são mais seletivos, têm um início mais rápido de ação, são maispotentes, são melhor absorvidos, é mais estáveis, são mais resistentes aometabolismo, têm um 'efeito de alimento' reduzido, têm um perfil de segu-rança melhorado ou têm outras propriedades mais desejáveis (por exemplo,com respeito à solubilidade ou higroscopicidade) do que os compostos datécnica anterior.

Foi agora constatado que derivados de purina de C2-amido sãomodificadores de resposta imune potentes que agem seletivamente atravésda modulação, especialmente agonismo, do receptor de TLR7. Desta manei-ra, a invenção fornece um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou po-limorfo do referido composto ou tautômero, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente H; C1-6 alquila; C3-7cicloalquila; Ci-6 alquila substituída por 1 a 3 C3.7 cicloalquila(s), uma fenila,uma naftila ou um heterociclo; C3-7 cicloalquila substituída por C-i-6 alquila;S(O)nRe; ou heterociclo; ou Ri e R2, tomados juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que, em cadaexemplo, as referidas alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN1 R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4,S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR5;

R3 é C1.6 alquila; C3.7 cicloalquila; fenila; naftila; ou heterociclo;em que as referidas alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir deoxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR5;

R4 e R5 são cada qual independentemente H; C-|.6 alquila; C3-7cicloalquila; C2-6 alquenila; ou C2-6 alquinila; ou R4 e R5, quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio, formam um heterociclo; em que as referidasalquila, cicloalquila e heterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 3átomos ou grupos selecionados a partir de fenila, OR6, NR6R7, S(O)nR6,S(O)nNR6R7 e NR6COR7;

R6 e R7 são independentemente H; C-i-6 alquila; ou C-i-6 alquilasubstituída por C3.7 cicloalquila; ou R6 e R7, quando ligados ao mesmo áto-mo de nitrogênio, formam um heterociclo;

R8 é H; Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; fenila; naftila; ou heteroci-cio; em que as referidas alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo sãoopcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, fenila, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4,S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR5;

Rg é R10, COR10, CO2Ri0, ou CONR10Ri 1, e R9a está ausente; ou

Rga é R10, COR10, CO2Ri0, ou CONR10R11, e R9 está ausente;

R10 e R11 são cada qual independentemente H; Cv6 alquila; C3.7cicloalquila; Ci-6 alquila substituída por 1 a 3 C3.7 cicloalquila(s), uma fenila,uma naftila ou um heterociclo; C3.7 cicloalquila substituída por C1-6 alquila;fenila; naftila; ou heterociclo; ou R10 e Rn, tomados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que em cadaexemplo, as referidas alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(0)pR12,S(O)PNR12R13, CONR12R13 e NR12COR13;

Ri2 e R13 são independentemente H; C1^ alquila; ou C1-6 alquilasubstituída por C3.7 cicloalquila; ou R12 e Ri3, quando ligados ao mesmo á-tomo de nitrogênio, formam um heterociclo;

Y é uma ligação direta ou um C1-4 alquileno;

η é O, 1 ou 2;

ρ é O, 1 ou 2;

com a condição que quando Y for metileno e R3 for fenila, em seguida R1 eR2 não sejam simultaneamente metila.

O termo "alquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifá-tico saturado de cadeia ramificada ou de cadeia linear contendo o númeroespecificado de átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquila inclu-em, porém, não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isoamila, n-hexila.

O termo "alquenila" refere-se a uma alquila como definido acima,consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma liga-ção dupla de carbono-carbono.

O termo "alquinila" se refere a uma alquila como definido acima,consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma liga-ção tripla de carbono-carbono.

O termo "cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico contendoo número especificado de átomos de carbono. Exemplos de anéis carbocí-clicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "heterociclo" se refere a (i) grupo heterocíclico parcial-mente insaturado ou saturado de 4 a 12 membros em que um a três átomosde carbono são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de Ν, Oe S, cujo grupo é monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricícli-co), e é opcionalmente fundido, ligado com ponte ou espirânico, e (ii) grupoheterocíclico aromático de 5 a 12 membros contendo um a três heteroáto-mos selecionados a partir N, O e S, cujo grupo é monocíclico ou policíclico(por exemplo, bicíclico ou tricíclico), e é opcionalmente fundido, ligado componte ou espirânico, e cujo grupo pode ser opcionalmente benzofundido semonocíclico. Quando o heterociclo contém um ou mais átomos de nitrogênio,os N-óxidos são incluídos no escopo da invenção.

Exemplos de grupos heterocíclicos parcialmente insaturados ousaturados incluem, porém, não são limitados a, azetidina, pirrolidina, tiazoli-dina, tetraidrofurano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetraidro-pirano, tetraidrotiopirano, dioxano, dioxol, diazepina, diazepano, azabiciclo-eptano, diazobicicloeptano, azabicicloepteno, azabiciclooctano, diazobiciclo-octano, oxaazabiciclooctano, azaadamantano, diidroisoindol, octaidropirrolo-pirazina, octaidropirrolopirrol, decaidropirrolopirrolizina, tetraidroisoxazolopi-ridina, tetraidroisoxazolopiridina, tetraidroimidazopiridina, tetraidropirazolopi-ridina.

Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluem, porém,não são limitados a, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazol,pirazina, pirimidina, piridazina, tiadiazina, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,isoindol, pirrolopirazina, isoxazolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina.

Em uma modalidade, Ri é H; C1-4 alquila; C4-6 cicloalquila; C1-4alquila substituída por 1 a 3 C3-7 cicloalquila(s), uma fenila, ou um heteroci-cio; C4-6 cicloalquila substituída por C1-4 alquila; S(O)nRe; ou heterociclo; emque cada exemplo, as referidas alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo sãoopcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5.

Em uma outra modalidade, Ri é H; C^4 alquila; C4-6 cicloalquila;C1-3 alquila substituída por 1 a 3 C3.? cicloalquila(s); C1-2 alquila substituídapor uma fenila; C1-4 alquila substituída por um heterociclo; C4-6 cicloalquilasubstituída por C-m alquila; S(O)2R8; ou heterociclo; em que cada exemplo, asreferidas alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são opcionalmente substi-tuídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio,CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5.

Em uma outra modalidade, Ri é H; Ci-4 alquila; C4-6 cicloalquila;Ci-2 alquila substituída por 1 a 2 C3.5 cicloalquila(s); Ci alquila substituída poruma fenila; Ci-4 alquila substituída por um heterociclo; C4-e cicloalquila substi-tuída por C1-3 alquila; S(O)2Rs; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, asreferidas alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são opcionalmente substi-tuídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio,CF3, CN1 R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5; eem que, em cada exemplo, o referido heterociclo é selecionado a partir depirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetraidropirano, tetraidrofurano,dioxano, piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol e tiazol.

Em uma modalidade, Ri é H; Ci-4 alquila; Ci-4 alquila substituídapor OR4 ou C3-7 cicloalquila. Em uma outra modalidade, Ri é H, metila, etila,propila, 2-hidroxietila, 2-metoxipropila, ciclopropilmetila,.

Em uma modalidade, Ri é Ci-2 alquila substituída por 1 a 2 C3.5cicloalquila(s); Ci alquila substituída por fenila; SO2Re; ou heterociclo; emque, em cada exemplo, as referidas alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclosão opcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados apartir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4,CONR4R5 e NR4COR5.

Em uma outra modalidade, Ri é C-|.2 alquila substituída por 1 a 2C3.5 cicloalquila(s); em que as referidas alquila e cicloalquila são opcional-mente substituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo,halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5. Em ainda uma outra modalidade, Ri é C1-2 alquila substituída por 1 a2 C3.5 cicloalquila(s).

Em uma outra modalidade, Ri é Cialquila substituída por fenila.

Em uma outra modalidade, R1 é SO2R8.

Em uma outra modalidade, Ri é heterociclo opcionalmente substi-tuído por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio,CF3l CN1 R4l OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4l CONR4R5 e NR4COR5.Em ainda uma outra modalidade, Ri é heterociclo opcionalmente substituídopor 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3lCN, R4l OR4, NR4R5l COR4l CO2R4l S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5; em queo referido heterociclo é selecionado a partir de pirrolidina, piperidina, pipera-zina, morfolina, tetraidropirano, tetraidrofurano, dioxano, piridina, pirimidina,pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol e tiazol.

Em uma modalidade, R2 é H, ou C-i-4 alquila opcionalmentesubstituída por OR4. Em uma outra modalidade, R2 é H ou Ci.4 alquila. Emainda outra modalidade, R2 é H.

Em uma modalidade, Ri e R2l tomados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que o referidoheterociclo é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos ou grupos selecio-nados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4lCONR4R5 e NR4COR5. Em uma outra modalidade, Ri e R2l tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterocicloopcionalmente substituído por oxo, halogênio, CF3, CN1 R4, OR4.

Em uma outra modalidade, Ri e R2, tomados juntos com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que oreferido heterociclo é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos ou gruposselecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4,CO2R4, CONR4R5 e NR4COR5, e em que o referido heterociclo é selecionadoa partir de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfoli-na, diazepano, tiazolidina, diazobiciclooctano, diazobicicloeptano, octaidro-pirrolopirrol, decaidropirrolopirrolizina, octaidropirrolopirazina, e tetraidroiso-xazolopiridina.

Em uma outra modalidade, Ri e R2, tomados juntos com o nitro-gênio ao qual eles são ligados, formam um anel de azetidina, pirrolidina, pi-peridina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, o referido anel sendo opcio-nalmente substituído por C-m alquila ou Ci-4alcóxiCi-4alquila.

Em uma modalidade, R3 é C^4 alquila ou fenila; em que as refe-ridas alquila e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos ougrupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5,COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR4. Em uma outramodalidade, R3 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos ou gru-pos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4l OR4, NR4R5,COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR4. Em ainda umaoutra modalidade, R3 é fenila substituída por halogênio ou CF3. Em aindauma outra modalidade, R3 é fenila. Em uma outra modalidade, R3 é C1.4 al-quila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados apartir de oxo, halogênio, CF3l CN1 R4l OR4l NR4R5l COR4l CO2R4l S(O)nR4lS(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR4. Em ainda uma outra modalidade, R3 éCi-3 alquila opcionalmente substituída por OR4. Em ainda uma outra modali-dade, R3 é metoximetila.

Em uma modalidade, R4 é H; Cm alquila; C3.6 cicloalquila; ou C2^alquinila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substi-tuídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de 0R6, NR6R?,S(O)nR6l S(O)nNR6R7 e NR6COR7. Em uma outra modalidade, R4 é H; C^4alquila; C3.6 cicloalquila; ou C2-4 alquinila; em que a referida alquila é opcio-nalmente substituída por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir deOR6. Em ainda uma outra modalidade, R4 é H ou Ci-4 alquila. Em ainda umaoutra modalidade, R4 é H ou metila.

Em uma modalidade, R5 é H ou C-|.4 alquila.

Em uma modalidade, R4 e R5, quando ligados ao mesmo átomode nitrogênio, formam um heterociclo; em que o referido heterociclo é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir defenila, OR61 NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 e NR6COR7. Em uma outra moda-lidade, R4 e R5, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, formam pir-rolidina ou pirazol; em que os referidos pirrolidina ou pirazol são opcional-mente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de feni-la, OR6, NR6R7l S(O)nR6, S(O)nNR6R7 e NR6COR7.

Em uma modalidade, R6 é H ou Ci-4 alquila. Em uma outra mo-dalidade, R6 é H ou metila.Em uma modalidade, R7 é H ou Ci-4 alquila. Em uma outra mo-dalidade, R7 é H.

Em uma modalidade, Re é C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; ou fenila;em que as referidas alquila, cicloalquila e fenila são opcionalmente substituídaspor 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3,CN1 fenila, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4 R5e NR4COR5. Em uma outra modalidade, Re é Ci-4 alquila; C4-6 cicloalquila; oufenila; em que as referidas alquila, cicloalquila, e fenila são opcionalmentesubstituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de halogênio,fenila, ou R4.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos dafórmula (I) em que R9 é R10, COR10, CO2Rio, ou CONR10Rn, e R9a está au-sente, para produzir os compostos da fórmula (IA)

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo destes, em que:

R1, R2, R3, e Y são como definidos aqui anteriormente com res-peito a um composto da fórmula (I), incluindo todas as modalidades, e com-binações de modalidades particulares destes;

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostosda fórmula (I) em que R9a é R10, COR10, CO2Ri0, ou CONR10R11, e R9 estáausente, para produzir os compostos da fórmula (IB)

<formula>formula see original document page 10</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo destes, em que:

Ri, R2, R3, e Y são como definidos aqui anteriormente com res-peito a um composto da fórmula (I), incluindo todas as modalidades, e com-binações de modalidades particulares destes;

Em uma modalidade, Rg é H.

Em outra modalidade, R9a é H.

Em uma modalidade, Ri0 é Ci-6 alquila; C1^3 alquila substituídapor uma fenila; fenila; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, as referidasalquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 3 átomosou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN1 R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)PRi2, S(O)PNR12R13, CONR12R13 e NR12COR13.

Em uma outra modalidade, R1O é C-|.4 alquila; Cvalquila substitu-ída por uma fenila; fenila; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, as refe-ridas alquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 2átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, R12 e OR12.

Em uma modalidade, R11 é H ou Ci-4 alquila.

Em uma modalidade, R10 e Rn, tomados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que o referi-do heterociclo é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos ou grupos sele-cionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, Ri2, OR12, NR12Ri3, COR12,CO2R12, S(0)pR12, S(O)PNR12R13, CONR12R13 e NR12COR13.

Em uma modalidade, R10 e Rn, tomados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam pirrolidina, piperidina ou morfoli-na; em que as referidas pirrolidina, piperidina e morfolina são opcionalmentesubstituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halo-gênio, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(0)pR12, S(0)pNR12R13, CONR12R13 e NR12COR13.

Em uma modalidade, R12 é H ou C1^ alquila. Em uma outra mo-dalidade, Ri2 é H ou metila.

Em uma modalidade, Ri3 é H ou C1^ alquila.

Em uma modalidade, Y é um C^4 alquileno. Em uma outra mo-dalidade, Y é metileno.Deve ser entendido que a invenção abrange todas as combina-ções de modalidades particulares da invenção como descrito aqui anterior-mente, consistente com a definição dos compostos da fórmula (I).

Os compostos da invenção incluem os compostos da fórmula (I)e tautômeros destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou poli-morfos dos referidos compostos ou tautômeros. Em uma outra modalidade,os compostos da invenção são os compostos da fórmula (I) e tautômerosdestes, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos referidos com-postos ou tautômeros, em particular, os compostos da fórmula (I).

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I)incluem a adição de ácido e sais de base destes.

Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos queformam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, as-partato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato,cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato,gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloreto/cloreto, bro-midrato/brometo, iodidrato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malo-nato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato,oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato de hidrogênio / fosfato de dii-drogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato,tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

Sais de base adequados são formados a partir de bases queformam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina,benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio,meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Hemissais de ácidos e bases podem da mesma forma ser for-mados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook ofPharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use por Stahl e Wermuth(Wiley-VCH, 2002), incorporados aqui por referência.

Os compostos da invenção podem existir em uma quantidadecontínua de estados sólidos variando de completamente amorfo a comple-tamente cristalino. O termo 'amorfo' se refere a um estado no qual o materialnecessita de uma longa faixa de ordem no nível molecular e, dependendo datemperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido.Tipicamente, tais materiais não produzem padrões de difração de Raios Xdistintivos e, enquanto exibindo as propriedades de um sólido, são mais for-malmente descritos como um líquido. Ao aquecer, uma mudança de proprie-dades sólidas para líquidas ocorre a qual é caracterizada por uma mudançade estado, tipicamente segunda ordem ('transição vítrea). O termo 'cristalino'refere-se a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna or-denada regular no nível molecular e produz um padrão de difração de RaiosX distintos com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficiente-mente exibirão da mesma forma as propriedades de um líquido, porém amudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase,tipicamente primeira ordem ('ponto de fusão').

Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emformas solvatadas e não solvatadas. O termo 'solvato' é empregado aquipara descrever um complexo molecular que compreende o composto da in-venção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis,por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido sol-vente for água.

Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos or-gânicos é aquele que define sítio isolado, canal, ou hidratos coordenados demetal-íon - veja Polimorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed.H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995), incorporado aqui por referência. Hidra-tos de sítios isolados são hidratos em que as moléculas de água são isoladasdo contato direto uma com a outra por intervenção de moléculas orgânicas. Emhidratos de canal, as moléculas de água encontram-se em canais de treliça on-de elas estão próximas às outras moléculas de água. Em hidratos coordena-dos de metal-íon, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.

Quando o solvente ou água é firmemente ligado, o complexoterá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Quando,entretanto, o solvente ou água for fracamente ligado, como em solvatos decanal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependenteda umidade e condições de secagem. Em tais casos, não estequiometriaserá a norma.

Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emcomplexos de multicomponente (diferentes de sais e solvatos) em que ofármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantida-des estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo inclu-em clatratos (complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro) e co-cristais.Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de compo-nentes moleculares neutros que são ligados juntos ou através de interaçõesnão-covalentes, porém podem da mesma forma ser um complexo de umamolécula neutra com um sal. Co-cristais podem ser preparados por cristali-sação de fusão, por recristalisação de solventes, ou por moagem física doscomponentes juntos - veja Chem Commun1 17, 1889-1896, por O. Almars-son e M. J. Zaworotko (2004), incorporado aqui por referência. Para umarevisão geral de complexos de multicomponente, veja J Pharm Sei, 64 (8),1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975), incorporado aqui por referência.

Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emum estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos àscondições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o verda-deiro estado cristalino e o verdadeiro estado líquido (fusão ou solução). Me-somorfismo surgindo como o resultado de uma mudança na temperatura édescrito como 'termotrópico' e aquele que resulta da adição de um segundocomponente, tal como água ou outro solvente, é descrito como 'liotrópico1.Compostos que têm o potencial de formar mesofases liotrópicas são descri-tos como 'anfifílicos' e consistem em moléculas que possuem um grupo ca-beça polar iônico (tal como -COO Na+, -COO"K+, ou -SO3Na+) ou não-iônico(tal como -N-N+(CH3)3). Para mais informação, veja Cristais and PolarizingMicroscope por Ν. H. Hartshorne e A. Stuart, A- Edição (Edward Arnold,1970), incorporado aqui por referência.

Quando indicado, assim chamados 'pró-fármacos' dos compos-tos da fórmula (I) estão da mesma forma dentro do escopo da invenção.Desse modo, certos derivados de compostos da fórmula (I) que podem terpouca ou nenhuma atividade farmacológica sozinhos podem, quando admi-nistrados no ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da fórmula (I)tendo a atividade desejada, por exemplo, por divisão hidrolítica. Tais derivadossão referidos como 'fármacos'. Outra informação no uso de pró-fármacos podeser encontrada em Pro-druqs as Novel Deliverv Sistems, Vol. 14, ACS Sym-posium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug De-sign, Pergamon Press, 1987 (Ed. Ε. B. Roche1 American PharmaceuticalAssociation), ambos incorporados aqui por referência.

Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo,ser produzidos substituindo-se funcionalidades apropriadas presentes noscompostos da fórmula (I) com certas porções conhecidas por aqueles versa-dos na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design ofProdrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), incorporado aqui por referência.

Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invençãoincluem

(i) onde o composto da fórmula I contém uma funcionalidade deácido carboxílico, um éster deste, por exemplo, um composto em que o hi-drogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto da fórmula (I) ésubstituído por (CrC8)alquila; e

(ii) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidadede amina primária ou secundária, uma amida deste, por exemplo, um compostoem que, como pode ser o caso, um ou ambos hidrogênios da funcionalidade deamina do composto da fórmula (I) é/são substituído(s) por (CrCio)alcanoíla.

Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com osexemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem serencontrados nas referências anteriormente mencionadas. Além disso, certoscompostos da fórmula (I) podem sozinhos agir como pró-fármacos de outroscompostos da fórmula (I).

Especificamente, os compostos da presente invenção da fórmula(I) em que Rg é como aqui definido, diferente de H, e Rga está ausente (istoé, compostos da fórmula (IA)), podem ser convertidos em compostos dafórmula (I) em que R9 é H e R9a está ausente por meio de ações metabólicasou solvólise. Adicionalmente, os compostos da presente invenção da fórmula (I)em que R9 está ausente e R9a é como aqui definido, diferente de H (istoé compostos da fórmula (IB)), podem ser convertidos em compostos da fór-mula (I) em que R9 está ausente e R9a é H por ações metabólicas ou solvólise.

Da mesma forma, incluídos dentro do escopo da invenção sãometabólitos de compostos da fórmula (I), isto é, compostos formados in vivosob administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordocom a invenção incluem:

(i) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo metila, umderivado de hidroximetila deste (-CH3 -> -CH2OH):

(ii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo alcóxi, umderivado de hidróxi deste (-OR -> -OH);

(iii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amina ter-ciária, um derivado de amina secundária deste (-NRiR2 -> -NHRi OU -NHR2);

(iv) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amina se-cundária, um derivado primário deste (-NHR1 -> -NH2);

(v) onde o composto da fórmula (I) contém uma porção de fenila,um derivado de fenol deste (-Ph -> -PhOH); e

(vi) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amida, umderivado de ácido carboxílico deste (-CONH2 -> COOH).

Os compostos da fórmula (I) contendo um ou mais átomos decarbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros.

Onde um composto da fórmula (I) contém um grupo alquenila ou alquenile-no, isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Onde isômerosestruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia,isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Isto pode tomar aforma de tautomerismo de próton em compostos da fórmula (I) contendo, porexemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou assim chamado tautomerismode valência em compostos contendo uma porção aromática. Segue que umúnico composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.

Em particular, um composto da fórmula (IA) em que R9 é H é otautômero do composto da fórmula (IB) em que Rga é H:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os este-reoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostosda fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivadosdestes (como aqui anteriormente definido), incluindo compostos que exibemmais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais destes. Damesma forma incluídos estão sais de base ou de adição de ácido em que ocontra-íon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou /-lisina, ou racêmico,por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.

Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas conven-cionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cro-matografia e cristalização fracionária.

Técnicas convencionais para a preparação / isolamento de enan-tiômeros individuais incluem síntese quiral de uma resolução ou precursoropticamente puro do râcemato (ou o racemato de um sal ou derivado) empre-gando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).

A presente invenção da mesma forma inclui todos os compostosisotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) emque um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo núme-ro atômico, porém, um número de massa ou massa atômica diferente donúmero de massa ou massa atômica que predomina na natureza.

Compostos representativos da fórmula (I) incluem os compostosdos Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 33, 132, 142, 222, 226, 227, 229, 244, 250; e saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados destes.

Nos processos gerais, e esquemas que seguem: AcOH é ácidoacético; DCM é diclorometano; THF é tetraidrofurano; DEAD é dietilazodicar-boxilato; DIAD é diisopropilazodicarboxilato, WSCDI é cloridrato de 1-(3-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC é Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida; HOATé 1-hidróxi-7-azabenzotriazol; HOBt é hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; HBTUé hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,A/,/V,,/\/,-tetrametilurônio; PyBrOPé hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio; BOP é hexafluorofos-fato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio; CDI é 1,1 '-carbonil-diimidazol; T3P é timidina -3'-fosfato.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por qualquerprocesso empregado para preparar os compostos análogos.

Os compostos da fórmula (I) em que R9 é H e Rga está ausente,ou Rga é H e Rg está ausente, podem ser preparados como descrito no Es-quema 1, em que Ri a R3 e Y são como definidos acima, exceto que Y é di-ferente de uma ligação simples quando R3 for fenila, naftila ou heterociclo.

Esquema l

<formula>formula see original document page 18</formula>A síntese anterior do intermediário cloropurina (VI) [etapas a) - e)] ébaseada em uma modificação da rotina descrita em BioOrg. Med. Chem.Letts., 2003, H, 5501-5508, incorporado aqui por referência.

a) Dicloropurina comercialmente disponível (II) pode ser alqui-Iada com um grupo alquila suportando um grupo de partindo apropriado (porexemplo, halogênio ou éster de sulfonato) para produzir tipicamente umamistura do purinas alquiladas N7 e N9 (IIIa) e (lllb). Estas podem ser sepa-radas por recristalização de um solvente adequado tal como etanol ou meta-nol ou por cromatografia de sílica-gel. Alternativamente, reação de (II) comum álcool primário ou secundário na presença de um azodicarboxilato ade-quado (DEAD ou DIAD) e uma alquil ou aril fosfina (por exemplo, PPh3 orPBu3) em um solvente adequado (por exemplo, THF) empregando-se o mé-todo de Tetrahedron, 2000, 56, 7099-7108 e Tetrahedron, 2002, 58, 9889-9895 (ambos incorporados aqui por referência) produzirá predominantemen-te a purina N9 alquilada (llla).

b) - c) Tratamento de (IIIa) com gás de amônia em um solventeadequado tal como água ou etanol em um vaso de reação de aço inoxidávelpressurizado pode fornecer aminopurina (IV) que pode ser halogenada comuma fonte de halogênio adequada, tipicamente Br2, em um solvente ade-quado tal como AcOH, tetracloreto de carbono ou DCM para produzir os 8-bromopurina (V).

d) Bromopurina (V) pode ser em seguida hidrolisada sob condi-ções ácidas ou básicas, tipicamente com ácido clorídrico, em um solventeadequado tal como butanol, para produzir a 8-oxo purina (VI).

e) A 8-oxo purina (VI) pode ser em seguida carbonilada sob umaatmosfera de CO, tipicamente 345-1379 kPa (50-200 psi), em um solventeadequado, por exemplo, um álcool ZOH, tal como etanol, na presença de umcatalisador de paládio adequado, tal como PdCI2, Pd(PPh3)4 ou Pd(dppf)2CI2,e uma base tal como carbonato de sódio ou potássio para produzir o ésterde purina éster (VII).

f) O éster (VII) é empregado como um material de partida parasíntese de amida (I) aquecendo-se com um amina apropriada HNRiR2, líqui-da ou em um solvente adequado tal como um álcool inferior (por exemplo,etanol, propanol, butanol), opcionalmente em um vaso de reação pressuri-zado. A evaporação da amina em excesso e/ou solvente sob pressão redu-zida fornece a amida (I) que pode opcionalmente ser purificada por recristali-zação de um solvente adequado ou por purificação cromatográfica. A aminaempregada nesta etapa está comercialmente disponível ou pode ser prepa-rada por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Alternativamente, os compostos da invenção em que R9 é H eR9a está ausente, ou R9a é H e R9 está ausente, podem ser preparados co-mo segue.

Esquema2

<formula>formula see original document page 20</formula>

g) 2,6-diamino-8-purinol (VIII) comercialmente disponível podeser halogenada sob uma variedade de condições (por exemplo, diiodometa-15 no e isoamilnitrito na presença de uma fonte de cobre (I) em um solventeadequado tal como THF para HaI=I) para produzir o purinol halogenado (IX).Métodos para realizar esta transformação são descritos em BioOrg. Med.Chem., 2001, 9, 2709-2726 e BioOrg. Med. Chem., 2002, 10, 3555-3564,incorporados aqui por referência.

h) - i) Composto (IX) pode, em seguida, ser carbonilado comodescrito no Esquema 1, etapa e) para produzir (X) que pode ser em seguidaalquilado como descrito no Esquema 1, etapa a), para produzir éster (VII).

Alternativamente, estas etapas podem ser revertidas para produzir (XII) e emseguida (VII).

j) Éster (VII) é, em seguida, convertido em amida (I) como des-crito no Esquema 1, etapa f).

Uma síntese alternativa de (XII) é fornecida no Esquema 3 abaixo.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 21</formula>

k) (XIII) (preparado de acordo com J. Org. Chem., 1975, 40(21),3141-3142, incorporado aqui por referência) sofre deslocamento de clorocom uma amina adequada R3YNH2, líquida ou em um solvente adequado talcomo um álcool inferior (por exemplo, etanol, propanol, butanol), opcional-mente em um vaso de reação pressurizado. Evaporação da amina em ex-cesso e/ou solvente sob pressão reduzida fornece a amina (XIV) que podeopcionalmente ser também purificada por recristalização de um solvente a-dequado ou por purificação cromatográfica. Métodos para realizar esta trans-formação são descritos em BioOrg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726.

I) - m) O grupo nitro (XIV) pode, em seguida, ser reduzido, porexemplo, empregando-se Ra-Ni em um solvente adequado tal como um ál-cool inferior (por exemplo, etanol, propanol, butanol) sob uma atmosfera dehidrogênio, tipicamente 345-1379 kPa (50-200 psi) para produzir a diamino-pirimidina (XV) que pode, em seguida, ser convertida para o purinol (XVI)com uma fonte adequada de CO ativado, tal como carbonildiimidazol, fosgê-nio, trifosgênio ou carbonato de dietila.

n) - p) Hidrólise da função de acetamida de (XVI) produz o 2-aminopurinol (XVII) que pode, em seguida, ser halogenado como descrito noEsquema 2, etapa g), e o grupo 6-CI removido por amônia como descrito noEsquema 1, etapa b) para produzir (XII).

Uma outra síntese de (XII) é fornecida no Esquema 4 abaixo.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 22</formula>

q) (XIX) (preparado de acordo com Org. BioMoi Chem., 2003,1,1354-1365, incorporado aqui por referência) é convertido em diaminopurinol(XX) empregando-se um reagente adequado tal como guanidina.

r) (XX) é, em seguida, halogenado para (XII) empregando-se ométodo descrito no Esquema 2, etapa g).

Alternativamente, os compostos da invenção em que R9 é H eR9a está ausente, ou R9a é H e Rg está ausente, podem ser preparados deacordo com o Esquema 5 como segue.Esquemas

<formula>formula see original document page 23</formula>

s), t), u) (XXIV) (preparado de acordo com Org. BioMol. Chem.,2003,1, 1354-1365, incorporados aqui por referência) é preparado de malo-nonitrila em 3 etapas. Na etapa t), uma faixa de Y-R3 é introduzida para pro-duzir o composto XXIII, que é em seguida bromado na 2 posição para pro-duzir XXIV, por exemplo empregando-se água de bromo ou N-bromossu-cinimida como a fonte de bromo.

ν) XXIV é, em seguida, reagido com um reagente adequado queproduz um derivado de purina de triclorometila C2-substituído XXV. Reagentesadequados incluem triclorometilacetimidato, tricloroacetonitrila ou triclorometila-cetamidina. Para um exemplo do uso do grupo triclorometila como um éstermascarado veja Madding e outros, J. Heterocyclic Chem., 1987, 581.

w) XXV é, em seguida, tratado com um alcóxido em temperaturaelevada que simultaneamente converte o grupo triclorometila em um ortoéster,e o átomo de bromo em um grupo alcóxi para produzir XXVI. Alcóxidos ade-quados incluem metóxido de sódio, etóxido de sódio e propóxido de sódio.

χ) XXVI é, em seguida, tratado com um ácido forte que simulta-neamente converte o ortoéster em um éster de ácido carboxílico e o grupometóxi de XXVI em um grupo hidróxí. O grupo éster do produto XXVII é omesmo como o grupo ortoéster contido no material de partida XXVI. Ácidosadequados incluem ácidos minerais HCI1 HBr, H2S04 e HNO3.

y) XXVII é, em seguida, hidrolizado para produzir o ácido carbo-xílico XXVIII. Condições de hidrólise adequadas incluem álcali forte NaOH,KOH, LiOH ou qualquer outro método de hidrólise de éster adequado conhe-cido por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, aqueles descritosem 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Green e PeterG M Wuts, terceira edição, (John Wiley e Sons, 1999), em particular capítulo7, páginas 494-653 (" Protection for the Amino Group"), incorporado aqui porreferência, que da mesma forma descreve métodos para a hidrólise de taisgrupos.

z) XXVIII é, em seguida, acoplado sob condições de formaçãode amida com aminas RiR2NH para produzir o produto amidas I. Condiçõesde formação de amida adequadas incluem a formação de uma função de "acila ativada que reage com a amina RiR2NH para produzir o produto ami-das. Funções de acila ativadas podem ser geradas diretamente in situ a par-tir do ácido XXVIII com, por exemplo, CDI, DCC, BOP, WSCDI, HBTU, T3P,PyBrOP, ou qualquer outro reage nte de ativação conhecidos por aquelesversados na técnica.

Métodos para preparar compostos de fórmula (I) que são pró-fármacos de outros compostos de fórmula (I) em que Rg é H e Rga está au-sente, ou Rga é H e Rg está ausente, são mostrados no Esquema 6 abaixo.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 24</formula>

Reação de compostos origem ativos de fórmula (I) com um rea-gente que caracteriza o grupo Rg ou Rga ligado a um grupo de partida ade-quado na presença de uma base adequada fornece derivados de pró-drogade fórmula (I). Reagentes adequados incluem mas não estão limitados a ha-Ietos de alquila, cloretos ácidos, cloroformiatos e cloretos de carbamoílamostrados abaixo.

Bases adequadas incluem trietilamina, diisopropiletilamina, car-bonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e n-butillítio. Umafaixa de solventes pode da mesma forma ser empregada para realizar estatransformação, incluindo mas não-limitada a THF, acetonitrila, dimetilforma-mida, diclorometano e éter de dietila. A escolha específica de ambos solvente ebase pode influenciar a regiosseletividade da reação de alquilação/acilação,isto é, se o grupo de reação é anexado ao átomo de O (Rga) ou ao átomo deN (R9). Por exemplo, a reação de uma molécula origem com cloroformiato deetila na presença de trietilamina em DCM produzirá predominantemente aci-lação de O.

Será apreciado por aqueles versados na técnica que certos pro-cedimentos descritos nos esquemas para a preparação de compostos defórmula (I) ou intermediários destes podem não ser aplicáveis a alguns dospossíveis substituintes.

Será também apreciado por aqueles versados na técnica quepode ser necessário ou desejável realizar as transformações descritas nosesquemas em uma ordem diferente daquela descrita, ou modificar uma oumais das transformações, para fornecer o composto desejado de fórmula (I).

Será ainda também apreciado por aqueles versados na técnicaque pode ser necessário ou desejável em qualquer estágio na síntese decompostos de fórmula (I) proteger um ou mais grupos sensíveis na moléculapara prevenir as reações laterais indesejáveis. Em particular, pode ser ne-cessário ou desejável proteger grupos aminas. Os grupos protetores empre-gados na preparação de compostos de fórmula (I) podem ser empregadosde maneira convencional. Por exemplo, veja aqueles descritos em 'Protecti-ve Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Green e Peter G M Wuts,terceira edição, (John Wiley e Sons, 1999), em particular capítulo 7, páginas494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporado aqui por referência,que da mesma forma descreve métodos para a remoção de tais grupos.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, solvatos e polimorfos são úteis porque eles têm atividade farmaco-lógica em animais, incluindo seres humanos. Mais particularmente, eles sãoúteis no tratamento de um distúrbio em que a modulação, especialmenteagonismo, de TLR7 é implicada.

Em um aspecto, os compostos da invenção são úteis no trata-mento de infecções causadas por um adenovirus, um herpesvírus (por e-xemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, ou VZV), a poxvírus (por exemplo, um orto-poxvírus tal como varíola ou vacínia, ou molusco contagioso), um picornaví-rus (por exemplo, rinovírus ou enterovírus), um ortomixovírus (por exemplo,vírus influenza), um paramixovírus (por exemplo, vírus parainfluenza, vírusda cachumba, vírus do sarampo, ou vírus sincicial respiratório (RSV)), a co-ronavírus (por exemplo, SARS), um papovavírus (por exemplo, papilomaví-ros, tais como aqueles que causam verrugas genitais, verrugas comuns, ouverrugas plantares), um hepadnavírus (por exemplo, vírus da hepatite B), umflavivírus (por exemplo, vírus da hepatite C ou vírus da Dengue), um retroví-rus (por exemplo, um lentivírus tal como HIV) ou um filovírus (por exemplo,vírus ebola ou vírus marburg).

Em outro aspecto, os compostos da invenção são úteis para tra-tar tumores ou cânceres que incluem mas não limitados a carcinomas, sar-comas, e leucemias, por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcino-ma de célula renal, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma de célula re-nal, leucemia mielogenosa, ceucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo,Iinfoma de não Hodgkin.

Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção são úteispara tratar infecções bacterianas, fúngicas e protozoárias que incluem masnão limitados a infecções causadas por bactérias do gênero Escherichia,Enterobacter, Salmonella, Staphyllococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomo-nas, Streptococcus, Chlamydia-, ou infecções fúngicas tais como candidíase,aspergilose, histoplasmose, meningite criptocócica.

Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção são úteispara tratar doenças mediadas por Th2 (veja, por exemplo, Dabbagh e ou-tros, Curr Opin Infect Dis 2003, 16: 199-204, incorporado aqui por referên-cia), incluindo mas não-limitadas a doenças atópicas, tal como dermatite a-tópica ou eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinite alérgica.

Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção são úteis notratamento de doenças auto-imunes.

Adequadamente, a invenção fornece um composto de fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste para usocomo um medicamento.

A invenção também fornece um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, para o tratamen-to de um distúrbio no qual a modulação de receptor de TLR7 é implicada.

A invenção também fornece um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, para o tratamento deuma infecção virótica, tumores ou câncer, ou uma doença mediada por Th2.

A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula(I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, nafabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio no qual amodulação de receptor de TLR7 é implicada.

A invenção também fornece um método de tratamento de umdistúrbio ou doença em que a modulação de receptor de TLR7 é implicada,que compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste (por e-xemplo, um mamífero, incluindo seres humanos) uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou derivado deste.

Os compostos da invenção podem ser administrados como pro-dutos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, comotampões sólidos, pós ou películas por métodos tal como precipitação, crista-lização, secagem por congelamento, secagem por atomização ou secagemevaporativa. Secagem em microondas ou radiofreqüência pode ser empre-gada para este propósito.

Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação comum ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um oumais outros fármacos (ou como qualquer combinação destes). Geralmente,eles serão administrados como uma formulação em associação com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo 'excipiente' é aquiempregado para descrever qualquer ingrediente exceto o(s) composto(s) dainvenção. A escolha do excipiente dependerá em uma grande escala de fa-tores tal como o modo particular de administração, o efeito do excipiente so-bre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de com-postos da presente invenção e métodos para sua preparação ficarão facilmenteevidentes por aqueles versados na técnica. Tais composições e métodospara sua preparação podem ser encontradas, por exemplo, em Remington'sPharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995),incorporados aqui por referência.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente.Administração oral pode envolver deglutição, de forma que o composto entreno trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, Iingual ou sublingual pelaqual o composto entra no fluxo de sangue diretamente da boca.

Formulações adequadas para administração oral incluem siste-mas sólidos, semi-sólidos e líquidos tais como comprimidos; cápsulas maci-as ou duras que contêm multi- ou nano-particulados, líquidos, ou pós; pasti-lhas (incluindo cheias de líquido); mastigáveis; géis; formas de dosagem dedispersão rápida; películas; óvulos; sprays\ e emplastros mucoadesivos/ bu-cais.

Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes eelixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulasmacias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulo-se) e tipicamente compreende um veículo, por exemplo, água, etanol, polieti-Ieno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um oumais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líqui-das podem da mesma forma ser preparadas pela reconstituição de um sóli-do, por exemplo, de um sachê.

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser empre-gados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegraçãotais como aqueles descritos em Expert Opinion in Therapeutic Patents, H(6), 981-986, por Liang e Chen (2001), incorporado aqui por referência.

Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose,o fármaco pode preparar de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de do-sagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de do-sagem. Além do fármaco, comprimidos contêm geralmente um desintegran-te. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carbo-ximetil celulose sódica, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódi-ca, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina,hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderáde 1 % em peso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 %em peso da forma de dosagem.

Aglutinantes são geralmente empregados para conceder quali-dades aderentes a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequadosincluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomasnaturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, goma pré-gelatinizada, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem, da mesma for-ma, conter diluente, tais como Iactose (monoidrato, monoidrato seco por a-tomização, anidro e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol,celulose microcristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.

Comprimidos podem, da mesma forma, compreender opcional-mente agentes tensoativos, tais como Iauril sulfato de sódio e polissorbato80, e deslizante tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, a-gentes tensoativos podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em pesodo comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 %em peso do comprimido.

Comprimidos da mesma forma geralmente contêm lubrificantestais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco,estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iaurilsulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em pesoa 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3 % em peso do com-primido.

Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, corantes,agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.

Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco,de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cer-ca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 %em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 %em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.

Misturas de comprimido podem ser comprimidas diretamente oupor cilindro para formar comprimidos. Misturas de comprimido ou porções demisturas alternativamente podem ser granuladas por fusão, secas ou úmi-das, ou congeladas por fusão ou extrusadas depois da tabletagem. A formu-lação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ounão revestida; pode ser ainda encapsulada.

A formulação de comprimidos é discutida em PharmaceuticalDosaqe Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (MareeiDekker, New York, 1980), incorporado aqui por referência.

Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário sãotipicamente formas de dosagem de película fina dilatável em água ou solúvelem água tipicamente flexíveis que podem ser de dissolução rápida ou muco-adesivas e tipicamente compreendem um composto de fórmula (I), um polí-mero de formação de película, um aglutinante, um solvente, um umectante,um plasticizador, um estabilizador ou emulsificador, um agente de modifica-ção de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação po-dem realizar mais que uma função.

O composto de fórmula (I) pode ser solúvel ou insolúvel em á-gua. Um composto solúvel em água compreende tipicamente de 1 % empeso a 80 % em peso, mais tipicamente de 20 % em peso a 50 % em peso,dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma maiorproporção da composição, tipicamente até 88 % em peso dos solutos. Alter-nativamente, o composto de fórmula (I) pode ser na forma de contas de mul-tiparticulado.

O polímero de formação de película pode ser selecionado depolissacarídeos natural, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipica-mente presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixade 30 a 80 % em peso.

Outros possíveis ingredientes incluem anti-oxidantes, corantes,aromatizantes e realçadores de sabor, conservantes, agentes estimulantessalivais, agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes,agentes de volume, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes de mas-caramento de sabor.

Películas de acordo com a invenção são preparados tipicamentepor secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre umsuporte de base descascável ou papel. Isto pode ser feito em um forno desecagem ou túnel, tipicamente um secador de revestimento combinado, oupor secagem por congelamento ou vácuo.

Formulações sólidas para administração oral podem ser formu-ladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de libe-ração modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controla-da, alvejada e programada.

Formulações de liberação modificada adequadas para os propó-sitos da invenção são descritas em Patente US No. 6.106.864, incorporadaaqui por referência. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadastais como dispersões de energia alta e partículas revestidas e osmóticas de-vem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14,por Verma e outros (2001), incorporado aqui por referência. O uso de chicle-te para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298, incorporadoaqui por referência.

Os compostos da invenção podem, da mesma forma, ser admi-nistrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou em um órgãointerno. Meios adequados para administração parenteral incluem intraveno-sa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular, intrassinovial e subcutânea. Os dispo-sitivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha(incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosasque podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes detamponamento (preferivelmente em um pH de 3 a 9), porém, para algumasaplicações, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma so-lução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser empregada juntocom um veículo adequado tal como água estéril, livre de pirogênio.

A preparação de formulações parenterais sob condições esté-reis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente concluída empregan-do-se técnicas farmacêuticas padrões bem-conhecidas por aqueles versa-dos na técnica.

A solubilidade de compostos da fórmula (I) empregados na pre-paração de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicasde formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes de realce desolubilidade.

Formulações para administração parenteral podem ser formula-das para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de libera-ção modificadas incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controla-da, alvejada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podemser formulados como uma suspensão ou como um líquido tixotrópico, semi-sólido ou sólido para administração como um depósito implantado que for-nece liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulaçõesincluem stents revestidos com fármaco e semi-sólidos e suspensões quecompreendem microsferas de ácido poli(d/-láctico-coglicólico) (PGLA) carre-gadas com microsferas.

Os compostos da invenção podem, da mesma forma, ser admi-nistrados topicamente, (intra)dermicamente ou transdermicamente à pele oumucosa. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis,loções, soluções, cremes, ungüentos, pós de polvilhamento, curativo, espu-mas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras,bandagens e microemulsões. Lipossomas podem, da mesma forma, ser em-pregados. Portadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolatolíquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Real-çadores de penetração podem ser incorporados - veja, por exemplo, JPharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (Outubro de 1999), incor-porado aqui por referência.

Outros meios de administração tópica incluem liberação por ele-troporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulhaou sem agulha (por exemplo Powderject™, Bioject™, etc.).

Formulações para administração tópica podem ser formuladaspara ser de liberação imediata e/ou modificado. Formulações de liberaçãomodificadas incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controlada,alvejada e programada.

Os compostos da invenção podem, da mesma forma, ser admi-nistrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um póseco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca comlactose, ou como uma partícula de componente misturada, por exemplo, mis-turada com fosfolipídeos, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador depó seco, como um spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba,spray, atomizador (preferivelmente um atomizador que usa eletroidrodinâmicaspara produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um prope-Iente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafIuoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafIuoro-propano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreen-der um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebuli-zador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invençãocompreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna-tivo adequado para dispersar, solubilizar ou prolongar a liberação do ativo,um(ns) propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trio-Ieato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.Antes do uso em uma formulação de suspensão ou em pó seco,o produto de fármaco é micronizado em um tamanho adequado para libera-ção por inalação (tipicamente menos que 5 mícrons). Isto pode ser alcança-do por qualquer método de comunica apropriado, tal como moagem a jatoem espiral, moagem a jato em leito fluidizado, processo de fluido supercríticopara formar nanopartículas, homogeneização em alta pressão, ou secagempor atomização.

Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetil-celulose), bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podemser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção,uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido e um modificador dedesempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A Iacto-se pode ser anidra ou na forma do monoidrato, preferivelmente, a mais re-cente. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose,sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação de solução adequada para uso em um atomi-zador empregando-se eletroidrodinâmicas para produzir uma névoa fina po-de conter de 1 μg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volumede atuação pode variar de 1 μ a 100 μΙ. Uma formulação típica pode com-preender um composto de fórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol ecloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser empregados em vezde propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçan-tes tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelasformulações da invenção pretendidas para administração inalada/intranasal.

Formulações para administração inalada/intranasal podem serformuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada empregando-se,por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, prolongada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de do-sagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidademedida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente organizadaspara administrar uma dose medida ou "sopro" que contém de 1 μς a 10mgdo composto da invenção. A dose diária total estará tipicamente na faixa 1ug a 200mg que pode ser administrada em uma única dose ou, mais nor-malmente, como doses divididas ao longo do dia.

Os compostos da invenção podem ser administrados retalmenteou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou e-nema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas váriasalternativas podem ser empregadas quando apropriado.

Formulações para administração retal/vaginal podem ser formu-ladas para ser de liebração imediata e/ou modificada. Formulações de libe-ração modificadas incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, contro-lada, alvejada e programada.

Os compostos da invenção podem, da mesma forma, ser admi-nistrados diretamente ao olho ou orelha, tipicamente na forma de gotas deuma suspensão micronizada ou solução em solução salina isotônico, ajusta-da por pH, estéril. Outras formulações adequadas para administração oculare auricular incluem ungüentos, géis, biodegradáveis (por exemplo, esponjasem gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone)implantes, pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tal comoniossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticula-do, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polí-mero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorpo-rado junto com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formu-lações podem, da mesma forma, ser liberadas por iontoforese.

Formulações para administração ocular/aural podem ser formu-ladas para ser de liberação imediata e/ou modificada . Formulações de libe-ração modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controla-da, alvejada e programada.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entida-des macromoleculares solúveis, tal como ciclodextrina e derivados adequa-dos destes ou polímeros contendo polietileno glicol para melhorar sua solubi-lidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ouestabilidade para uso em quaisquer dos modos anteriormente mencionadosde administração.

Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são consta-tados ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotinasde administração. Ambos complexos de inclusão e não inclusão podem serempregados. Como uma alternativa para a complexação direta, a ciclodex-trina pode ser empregada como um aditivo auxiliar, isto é, como um porta-dor, diluente, ou solubilizador. Mais geralmente empregado para estes pro-pósitos são alfa, beta e gama ciclodextrinas, exemplos das qual podes serencontrados nos Pedidos de Patente Internacionais Nos. WO 91/11172, WO94/02518 e WO 98/55148, incorporados aqui por referência.

Visto que pode ser desejável administrar um composto da inven-ção em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, com a fina-lidade de tratar uma doença ou condição particular, está dentro do escopoda presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelomenos uma das quais contém um composto da invenção, podem ser combi-nadas convenientemente na forma de um kit adequado para co-administra-ção das composições.

Desse modo, o kit da invenção compreende duas ou mais com-posições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado deste, e meios para manter separadamente as referidas composi-ções, tal como um recipiente, frasco dividida, ou pacote de folha dividida. Umexemplo de um tal kit é o pacote de bolha familiar empregado para a emba-lagem de comprimidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente adequado para administraras formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para ad-ministrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes,ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para ajudar aconcordância, o kit compreende tipicamente direções para administração epode ser fornecido com um assim chamado auxiliar de memória.Para administração em pacientes humanos, tendo um peso decerca de 65 a 70kg, a dose diária total de um composto da invenção estátipicamente na faixa 1 a 10.000 mg, tal como 10 a 1.000 mg, por exemplo,25 a 500mg, dependendo, claro, do modo de administração, da idade, con-dição e peso do paciente, e estará em cada na última discrição do médico. Adose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas.

Adequadamente, em outro aspecto, a invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste junto com umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou portadores.

As farmacocinéticas vantajosas dos compostos da presente in-venção podem ser demonstradas empregando-se o teste CACO-2. O ensaioCACO-2 é um modelo amplamente aceito para predizer a capacidade deuma determinada molécula para cruzar a área Gl.

O teste é conduzido como descrito abaixo:

Cultura de célula

Células de CACO-2 são semeadas em placas Falcon Multiwell®de 24 cavidades em 4,0 χ 104 células/cavidade. As células são cultivadas emmeios de cultura que consistem em médio essencial mínimo (Gibco 21090-022) suplementado com 20% de soro Bovino Fetal, 1% de aminoácidos nãoessenciais, 2mM de L-glutamina e 2mM de piruvato de sódio. O meio de cul-tura é substituído três vezes por semanas e as células são mantidas a 37°C,com CO2 a 5% e em umidade relativa a 90%. Estudos de permeabilidadesão conduzidos quando as monocamadas estiverem entre 15 e 18 dias deidade. As células foram empregadas entre a passagem 23 e 40.

Estudos de permeabilidade

Cada composto teste é preparado como uma solução de 10mMde DMSO, 62,5 μΙ desta solução são, em seguida, adicionados em 25mL detampão de transporte. Nadolol (25μΜ) é adicionado a cada cavidade bemcomo um marcador de integridade de membrana. Estas soluções junto comtampão de transporte são, em seguida, aquecidas a 37°C. Tampão de trans-porte é HBSS (solução de sal equilibrada de Hank) em pH 7,4 ou pH 6,5.Antes de começar cada estudo, cada monocamada é lavada três vezes comHBSS. Tampão de transporte sem composto adicionado é colocado em cadacamada aceptora, 250 μΙ no lado apical e 1mL na camada basolateral. Oestudo é começado adicionando-se a solução de fármaco a cada cavidadedoadora, 250 μΙ às camadas apicais e 1mL à camada basolateral. Seguindouma incubação de duas horas as 37°C durante duas horas, as amostras sãoremovidas de todas as cavidades para análise de LC-MS-MS.

É desejável que os compostos de presente invenção sejam al-tamente seletivos. Em particular é desejável que os moduladores de TL7 dapresente invenção sejam seletivos com respeito às cinases. As cínases sãomediadores fundamentais da maioria dos processos celulares e ativaçãoaberrante de cinases é detectada em muitos estados de doença.

Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá-veis, solvatos e polimorfos podem ser administrados sozinhos ou como partede uma terapia de combinação. Desse modo, incluído dentro do escopo dapresente invenção são modalidades que compreendem a co-administraçãode, e composições que contêm, além de um composto da invenção, um oumais agentes terapêuticos adicionais.

Em uma modalidade, combinações da presente invenção inclu-em tratamento com um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceutica-mente aceitável, solvato ou derivado deste, e um ou mais agentes adicionaisque têm atividade anti-HCV, isto é, agentes que podem inibir um alvo tal co-mo, mas não limitados a, proteína NS5A de HCV, proteína NS4B de HCV,HCV polimerase, HCV metaloprotease, HCV serina protease, HCV helicase,proteína p7. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a,interferons, interferons peguilados (por exemplo, peginterferon alfa-2a e pe-ginterferon alfa-2b), interferons de longa ação (por exemplo, albumina-interferon alfa), lamivudina, ribavarina, entricitabina, viramidina, celgosivir,valopicitabina, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283,SCH 6 e VX-950.

Em uma outra modalidade, as combinações da presente inven-ção incluem tratamento com um composto de fórmula (I), ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, e um ou mais agonistasde TLR, por exemplo, contra receptores TLR7, TLR8 ou TLR9.

Em uma outra modalidade, combinações da presente invençãoincluem tratamento de co-infecção por HCV-HIV com um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste,e um ou mais agentes antiviróticos adicionais selecionados de inibidores deHIV protease (Pis), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo(NNRTIs), inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo/nucleotídeo(NRTIs), antagonistas de CCR5, agentes que inibem a interação de gp120com CD4, agentes que inibem a entrada de HIV em uma célula alvo, inibido-res de integrase, inibidores de prenilação e inibidores de RNaseH.

Exemplos de Pls incluem, mas não estão limitados a, indinavir,ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir,AG1859eTMC 114.

Exemplos de NNRTIs incluem, mas não são limitados a, nevira-pina, delavirdina, capravirina, efavirenz, rilpivirina, 5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxie-til)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos ou derivados destes, 5-{[3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatosou derivados destes, GW-8248, GW-5634eTMC125.

Exemplos de NRTIs incluem, mas não estão limitados a, zidovu-dina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipi-voxil, tenofovir, entricitabina e alovudina.

Exemplos de antagonistas de CCR5 incluem, mas não são Iimi-tados a, maraviroc, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou deri-vados destes, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabi-ciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxi-lato de metila ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivadosdestes, N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-lsobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida ouderivados destes, SCH D, 0N04128, GW873140, AMD-887 e CMPD-167.

Exemplos de agentes que inibem a interação de gp120 com CD4incluem, mas não estão limitados a, BMS806, BMS-488043, metilamida deácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etóxi}-4-metóxi-piridina-2-carboxílico e 4-{(1S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1 -metil-2-oxo-etóxi}-3-metóxi-N-metil-benzamida.

Exemplos de agentes que inibem a entrada de HIV em uma cé-lula alvo incluem, mas não estão limitados a, enfuviritida, T1249, A FAVORDE 542 e PRO 140; um exemplo de inibidor de integrase é L-870,810; e-xemplos de inibidores de prenilação incluem, mas não estão limitados a, ini-bidores de HMG CoA reductase, tais como estatinas (por exemplo, atorvas-tatina).

Em ainda uma outra modalidade, combinações da presente in-venção incluem tratamento com um composto de fórmula (I), ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, e um ou mais agentesadicionais tais como, mas não limitados a, antifúngicos, por exemplo, fluco-nazol, fosfluconazol, itraconazol ou voriconazol; antibacterianos por exem-plo, azitromicina ou claritromicina; interferons, daunorrubicina, doxorrubicina,e paclitaxel para o tratamento de sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS; ecidofovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir e valcita para o tratamento deretinite por citomegalovírus (CMV).

Em ainda uma outra modalidade, combinações da presente in-venção incluem tratamento com um composto de fórmula (I), ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste, e um ou mais agentesterapêuticos adicionais que realçam o sistema imune do corpo, incluindo ci-clofosfamida de baixa dose, timostimulina, vitaminas e suplementos nutricio-nais (por exemplo, antioxidantes, incluindo vitaminas A, C, E, beta-caroteno,zinco, selênio, glutationa, co-enzima Q-10 e echinacea), e vacinas, por e-xemplo, o complexo imunoestimulante (ISCOM), que compreende uma for-mulação de vacina que combina apresentação multimérica 5 de antígeno eum adjuvante.

Outras combinações para uso de acordo com a invenção inclu-em combinação de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, solvato ou derivado deste com um antagonista de CCR1, talcomo BX-471; um agonista beta adrenoceptor, tal como salmeterol; um ago-nista corticosteróide, tal como propionato de fluticasona; um antagonista deLTD4, tal como montelukast, um antagonista muscarínico, tal como brometode tiotrópio; um inibidor de PDE4, tal como cilomilast ou roflumilast; um inibi-dor de COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib ou rofecoxib; um ligando dealfa-2-delta, tal como gabapentina ou pregabalina; um modulador de recep-tor de TNF1 tal como um inibidor de TNF-alfa (por exemplo, adalimumab); ouum imunossupressor, tal como ciclosporina ou um macrolídeo tal como ta-crolimus.

É da mesma forma incluído dentro do escopo da presente inven-ção, combinações de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceutica-mente aceitável, solvato ou derivado deste, junto com um ou mais agentesterapêuticos adicionais que reduzem a taxa de metabolismo do composto dainvenção, desse modo levando a exposição aumentada em pacientes. Oaumento da exposição de uma tal maneira é conhecido como reforço. Istotem o benefício de aumentar a eficácia do composto da invenção ou reduzira dose exigida para alcançar a mesma eficácia como uma dose não reforça-da. O metabolismo dos compostos da invenção inclui processos oxidativosrealizados por enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP 3A4 e conju-gação por UDP glicuronosil transferase e enzimas de sulfatação. Desse mo-do, entre os agentes que podem ser empregados para aumentar a exposi-ção de um paciente a um composto da presente invenção estão aqueles quepodem agir como inibidores de pelo menos uma isoforma das enzimas P450de citocromo (CYP450). As isoformas de CYP450 que podem ser inibidasvantajosamente incluem, mas não estão limitadas a, CYP1A2, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Agentes adequados que podem ser empre-gados para inibir CYP 3A4 incluem, mas não estão limitados a, ritonavir, sa-quinavir ou cetoconazol.

Nas combinações acima descritas, o composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste e outro(s)agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados, em termos de formas dedosagem, separadamente ou junto um com o outro; e em termos de seutempo de administração, simultaneamente ou consecutivamente. Desse mo-do, a administração de um agente de componente pode ser antes de, simul-tânea com, ou subseqüente à administração do outro(s) agente(s) de com-ponente.

Adequadamente, em um outro aspecto, a invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado deste e um ou maisagentes terapêuticos adicionais.

Deve ser evidente que todas as referências aqui ao tratamentoincluem tratamento curativo, paliativo e profilático.

A invenção é ilustrada pelos Exemplos e Preparações seguintesem que as abreviações adicionais seguintes podem ser empregadas:

nBuOH = 1-butanolDMF = DimetilformamidaDMSO = DimetilsulfóxidoEtOH = etanolEtOAc = acetato de etilaMeOH = metanolEu = metilaPh . = fenilaBn = benzilac-Hx = cicloexilaρ - = para

0.88NH3 = solução de hidróxido de amônio concentrado, 0.88SG,dppf = DifenilfosfinoferrocenilaRMN = ressonância magnética nuclearHRMS = espectrometria de massa de alta resoluçãoLRMS = espectrometria de massa de baixa resoluçãoES = eletrovaporizaçãoESI = ionização por eletrovaporizaçãoLCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquida

rt = temperatura ambiente

h = hora

* denota átomos de carbono aos quais o nitrogênio é ligado

Exemplo 1. Método A: Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 43</formula>

em EtOH (2mL) e ciclopropilmetilamina (335 μΙ, 3,8 mmols) em um ReactiVi-al® de 5mL (Fisher Scientific) e aquecido a 60°C durante 70h. Um adicionalde 335 μΙ de ciclopropilmetilamina foi, em seguida, adicionado ao frasconetee o aquecimento continuou durante mais 48h. A mistura foi permitida resfriarem ta e foi, em seguida, evaporada até a secura sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi suspenso com água (2mL) e em seguida filtrado. O póbranco coletado foi constatado ser >90% de produto puro e foi empregadosem outra purificação (32mg, 74%). Uma amostra analiticamente pura foiobtida por cromatografia de sílica-gel empregando-se 2%, em seguida 5%,em seguida 10% de MeOH em DCM como o eluente para fornecer o com-posto título como um pó branco.

1H RMN (d6-DMSO, 400MHz): 8,34 (br, s, 1H), 7,10-7,36 (m, 5H), 6,88 (br, s,2H), 4,98 (br, s, 2H), 3,03-3,19 (m, 2H), 0,92-1,05 (m, 1H), 0,30-0,47 (m,2H), 0,16-0,28 (m, 2H).

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto da Preparação 5 (40mg, 0,13mmol) foi apreendidoExemplo 1. Método Β: Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8.9-diidro-7H-purina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 44</formula>

Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (48,1 g,126,8 mmols) foi adicionado a uma solução do produto de Preparação 12,ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico (32,88g,115,3 mmols) e diisopropiletilamina (40,2ml, 230,6 mmols) em dimetilaceta-mida (250ml) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente duran-te 1 hora. Aminometilciclopropano (12,5ml, 144,1 mmols) foi adicionado e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante um adicional de20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e água adicionada.

O precipitado resultante foi coletado por filtração, azeotropado com tolueno etriturado com metanol para produzir o composto de título.

Exemplos 2-11

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 1, Método A, empregando-se a aminacorrespondente.

<formula>formula see original document page 44</formula>

Tabela 1

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Ciclo de espectros de RMN a 400 MHz em d6-DMSO exceto osciclos dos ex. 7 e 8 em d4-MeOH

Exemplos 12-32

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 1, Método A, empregando-se a aminacorrespondente.

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Exemplos 33-39

Os seguintes compostos foram obtidos foram obtidos empre-gando-se o procedimento descrito acima no Exemplo 1, Método A, empre-gando-se o produto de Preparação 13 e a amina correspondente.

<formula>formula see original document page 48</formula>

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

Exemplos 40-220

Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N\N'-tetrametilurô-nio (55 μιτιοΙ, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução do produto de Prepara-ção 13, (50 μιηοΙ, 1 eq) em dimetilacetamida (0,2M) seguido por diisopropile-tilamina (115 μηιοΙ, 2,3 eq) e a amina apropriada (100 μηιοΙ, 2 eq). A misturade reação foi agitada a 40°C durante a noite. O solvente foi evaporado emuma centrífuga a vácuo e o resíduo dissolvido em dimetilsulfóxido / água(3:1) para produzir o produto cru. Este material foi purificado por HPLC emuma Phenomenex Luna C18, 5 μηι, coluna id de 30 χ 4,6 mm empregando-se acetonitrila/0,05% de dietilamina aquosa como a fase móvel com umataxa de fluxo de 2,5 ml/minuto. O horário de gradiente de bomba de LC émostrado abaixo onde o solvente A = uma solução aquosa de 0,05% de die-tilamina e 5% de acetonitrila e B = acetonitrila.

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Os tempos de retenção são citados por detecção de ELSD, quefoi realizada por meio de um kit de detecção Polymerlabs ELSD a 75°C efluxo de gás de 1,2 bar. A auto-amostragem é realizado por um auto-amostrador Gilson Quad Z empregando-se 5 μΙ de volume de injeção. A aná-lise por MS foi realizada por meio de um mecanismo MUX de 4 vias Waters<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>

□ Ex 142 existe como dois enantiômeros. Além do racemato, am-bos enantiômeros foram também preparados empregando-se a amina opti-camente pura correspondente; enantiômero R (Ex 142A) e enantiômero S(Ex 142B)

Exemplo 221: 6-Amino-9-benzil-N-(toluilsulfonil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 67</formula>

WSCDI (134 mg, 0,70 mmol) foi adicionado a uma solução agi-tada do produto de Preparação 13 (100 mg, 0,35 mmol), DMAP (86 mg, 0,70mmol) e toluilsulfonamida (120 mg, 0,70 mmol) em dimetilacetamida (3 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura agitada em temperatura ambi-ente durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), lava-da com 2N de HCI (5 ml), e a camada orgânica separada, secada em Mg-S04 e evaporada sob pressão reduzida até uma goma que foi diluída com5ml de EtOAc e sonicada para fornecer um sólido quase branco fino. Este foifiltrado para fornecer o produto cru como um sólido quase branco. Este foipurificado também por HPLC de fase reversa preparativa, fornecendo ocomposto título como um sólido branco puro.

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 019 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,19 -7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 10,51 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H). L-RMS m/z (ESI) 439 [MH]+.

Exemplos 222-228

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 221, empregando-se a sulfonamida cor-respondente.

<table>table see original document page 68</column></row><table>

Pró-fármacos do Exemplo 1

Os derivados que têm o potencial para aumentar a sulubilidadee/ou permeabilidade e conseqüentemente absorção oral, podem ser prepa-rados a partir de quaisquer dos compostos descrito dentro deste pedido. Apreparação de exemplos representativos é mostrada abaixo.

Exemplo 229: Carbonato de etila de 6-amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-õxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 69</formula>

6-Amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida (Exemplo 1, 50 mg, 0,15 mmol) foi apreendido em 2 ml deDCM sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e primei-ramente trietilamina (62 μΙ, 0,44 mmol) e em seguida cloroformiato de etila(28 μl, 0,30 mmol) foram adicionados cada qual em uma porção e o todoagitado em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi derramadaem água (5ml) e extraída com DCM (3 χ 2ml). Os orgânicos combinados fo-ram secados em MgS04 e concentrados em vácuo até um resíduo amareloque foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se um gradientede 1 : 1 de DCM : EtOAc -> EtOAc como o eluante. Combinação e evapora-ção das frações apropriadas forneceram o composto título como um sólidobranco (20 mg).

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 0,24 - 0,27 (m, 2H), 0,53 - 0,58 (m, 2H), 1,00 -1,12 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 4,48 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21 -7,33 (m, 3H), 7,40 - 7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1 H). LRMS m/z (ESI) 411 [MH]+.

Exemplos 230-235

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 229, empregando-se o cloroformiatocorrespondente.

<formula>formula see original document page 69</formula><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

Exemplo 236: Éster de propionato de 6-amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 71</formula>

6-Amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida (Exemplo 1) foi apreendido em 3 ml de DCM sob uma atmos-fera de nitrogênio em temperatura ambiente e primeiramente trietilamina (62μΙ, 0,44 mmol) e em seguida cloreto de propionila (26 μΙ, 0,30 mmol) foramadicionados cada qual em uma porção, e o todo agitado em temperaturaambiente durante 16 horas. A mistura foi derramada em água (5 ml) e extra-ída com DCM (3 χ 2ml). Os orgânicos combinados foram secados em Mg-S04 e concentrados em vácuo até um resíduo amarelo que foi purificado porcromatografia de coluna empregando-se um gradiente de 1 : 1 de DCM :EtOAc -> EtOAc como o eluente. Combinação e evaporação das fraçõesapropriadas forneceram o composto título como um sólido branco (26 mg).1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 0,19 - 0,21 (m, 2H), 0,39 - 0,41 (m, 2H), 0,96 -1,01 (m, 1 H), 1,08 (t, 3H), 3,10 (3, 4H), 5,01 (s, 2H), 7,21 - 7,39 (m, 5H),8,42 (brs, 1H). LRMS m/z (ESI) 395 [MH]+.

Exemplos 237-238

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 236, empregando-se o cloreto ácido cor-respondente.

<table>table see original document page 72</column></row><table>

Exemplo 239: Carbamato de etila de 6-amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida

6-Amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida (Exemplo 1, 50 mg, 0,15 mmol) foi apreendido em 2 ml deDCM sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e primei-ramente trietilamina (103 μΙ, 0,74 mmol) e em seguida isocianato de N-etila(47 μΙ, 0,59 mmol) foram adicionados cada qual em uma porção e o todoagitado em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi derramadaem água (5 ml) e extraída com DCM (3x2 ml). Os orgânicos combinadosforam secados em MgS04 e concentrados em vácuo até um resíduo amare-lo que foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se um gradi-ente de 1 : 1 de DCM : EtOAc EtOAc como o eluente. Combinação e eva-poração das frações apropriadas forneceram o composto título como umsólido branco (16 mg).

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 0,24 - 0,27 (m, 2H), 0,53 - 0,58 (m, 2H), 1,00 -1,12 (m, 1 H), 1,20 (t, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 3H),7,40 - 7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1 H), 8,86 (brs, 1 H). LRMS m/z (ESI) 410[MH]+.Exemplos 240-244

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 239, por variação do componente deisocianato, ou por substituição do isocianato com um cloreto de carbamoílaapropriado.

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Exemplo 244

1H RMN (400 MHz, DMSO) 0,19 - 0,24 (m, 2H), 0,36 - 0,45 (m, 2H), 0,94 -1,04 (m, 1 H), 3,13 (t, 2H), 3,36 - 3,78 (m, 8H), 5,00 (s, 2H), 6,64 (br. s, 2H),7,10-7,19 (m, 5H), 8,22 (t, 1H).

Exemplo 245: Metil-6-amino-9-benzil-8-metóxi-8.9-diidro-7H-purina-2-carbo-xilato

<formula>formula see original document page 73</formula>

9-Benzil-8-metóxi-2-(trimetoximetil)-9H-purin-6-amina (Preparação 10) (500mg, 1,39 mmol) foi suspenso em 2N de ácido clorídrico (5 ml) e a mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, durante o tempoem que um sólido branco precipitou a partir da mistura de reação. Este foicoletado por filtração, lavado com água e secado, fornecendo o compostotítulo como um sólido branco (390 mg, 90%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,21 (s,2H), 7,26 (m, 5H). LRMS m/z (ESI) 314 [MH]+

Exemplo 246: Ácido 6-amino-9-benzil-8-metóxi-8,9-diidro-7H-purina-2-carbo-xílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

2N de Hidróxido de sódio (500 μΙ, 1 mmol) foram adicionados a uma soluçãode metil-6-amino-9-benzil-8-metóxi-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxilato (Exem-plo 245) (100 mg, 0,32 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura de reação agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi acidificada empH 2 com 2N de ácido hidroclórico e o precipitado resultante coletado porfiltração e lavado com água. O sólido foi azeotropado com tolueno e éter, em seguida secado em vácuo para produzir o composto título (64 mg, 0,214mmol).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,19 -7,26 (m, 5H). LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+

Exemplo 247: 6-Amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-metóxi-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (89 mg,0,235 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-amino-9-benzil-8-metóxi-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico (Exemplo 246) (64 mg, 0,214 mmol) e dii-sopropiletilamina (75 μΙ, 0,428 mmol) em dimetilacetamida (0,5 ml) e a mistu-ra de reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Aminometil-ciclopropano (28 μΙ, 0,321 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agita-da em temperatura ambiente durante mais 20 horas. A mistura de reação foiconcentrada em vácuo e água adicionada. O precipitado resultante foi cole-tado por filtração, azeotropado com tolueno e triturado com metanol paraproduzir o composto título.

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 0,24 - 0,27 (m, 2H), 0,53 - 0,58 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,21 -7,33 (m, 5H), 8,38 (brs, 1 H). LRMS m/z (ESI) 353 [MH]+.

Exemplo 248: B-Amino-g-benzil-N-íciclopropilmetiD-S-jPara-metoxibenzil-S.Q-diidro-7H-purina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 75</formula>

6-Amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxa-mida (Exemplo 1, 50 mg, 0,15 mmol) foi apreendido em 3 ml de DMA e pri-meiramente trietilamina (27 μΙ, 0,18 mmol) e em seguida cloreto de para-metoxibenzila (26 μΙ, 0,18 mmol) foram adicionados cada qual em uma por-ção e o todo agitado e aquecido a 55°C durante 16 horas. A mistura foi diluí-da com acetato de etila (5 ml) e lavada com água (2x3 ml). Os orgânicoscombinados foram secados em MgS04 e concentrado em vácuo até um re-síduo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna empregando-seum gradiente de 100% de DCM: 98:2 DCM : MeOH como o eluente. Com-binação e evaporação das frações apropriadas forneceram o composto títulocomo um sólido branco (19 mg).

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 0,27 - 0,31 (m, 2H), 0,56 - 0,58 (m, 2H), 1,01 -1,10 (m, 1 H), 3,33 (dd, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,91 (d,2H), 7,16 (d, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (brs, 1 H). LRMSm/z (ESI) 459 [MH]+.Exemplos 249-250

Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com o proce-dimento descrito acima no Exemplo 248, por variação do agente de alquilação.

<formula>formula see original document page 76</formula>

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Exemplo 250

1H RMN (400 MHz, DMSO) 0,00 - 0,04 (m, 2H), 0,20 - 0,24 (m, 2H), 0,77 -0,83 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,91 - 2,94 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,73(br. s, 2H), 7,03-7,11 (m, 5H), 8,19 - 8,22 (t, 1H).

Preparação 1: 9-Benzil-2,6-dicloro-9/-/-purina

<formula>formula see original document page 76</formula>

2,6-Dicloro-9H-purina (10,9 g, 60 mmols; adquirido de Aldrich Chemical Co.)foi dissolvido em DMF (200 mL) e carbonato de potássio (31,9 g, 230 mmols)adicionado. Brometo de benzila (13,7 mL, 120 mmols) foi adicionado emporções e o todo agitado em temperatura ambiente sob nitrogênio durante16 horas. A mistura foi filtrada por uma tampão curto de Arbocel® e o filtradofoi evaporado em vácuo para produzir um óleo amarelo das purinas de N7-(mais polar) e N9-benzila (menos polar). Este óleo foi purificado por croma-tografia em sílica-gel empregando-se 1:2:10 de EtOAc:acetona:hexano comoeluente para produzir o composto título como um sólido branco (9,1 g, 57%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,03 (s, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 3H), 7,29 - 7,32 (m,2H), 5,40 (s, 2H).

Preparação 2: 9-Benzil-2cloro-g/-/-purin-6-ilamina

<formula>formula see original document page 77</formula>

O produto de Preparação 1 (10 g, 40 mmols) foi suspenso emEtOH (60 mL) e solução de 0,88NH3 (70 ml_) adicionado. A mistura foi aque-cida em um vaso de pressão de aço a 100°C durante 6 horas e em seguidapermitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtradapara fornecer um sólido quase branco que foi lavado com água (15 mL) eEtOH (15 mL) e secada sob vácuo para fornecer o composto título como umsólido branco (8,7 g, 94%).

1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,80 (br. s, 2H), 7,25 - 7,36 (m,5H), 5,33 (s, 2H).

Preparação 3: 9-Benzil-8-bromo-2cloro-9H-purin-6-ilamina

<formula>formula see original document page 77</formula>

O produto de Preparação 2 (3 g, 11,6 mmols) foi suspenso emAcOH (50 mL) e acetato de sódio (1,4 g, 17,3 mmols) e a mistura esfriadoem um banho de gelo, ao mesmo tempo que bromo (3,6 mL, 69,3 mmols) foiadicionado em gotas. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aque-cida a 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 horas e em seguidapermitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi derramada sobre50 ml_ de uma solução de Na2S2O3 aquosa a 10%, e o todo reduzido emvácuo até aproximadamente 10 mL e em seguida neutralizado com 2N desolução de NaOH. Os orgânicos foram extraídos com DCM (3 χ 150 mL),lavados com água (100 mL) e salmoura (100 mL) e em seguida secados(MgSO^ e evaporados até um sólido amarelo. Trituração do sólido com étere filtração forneceu um sólido quase branco do composto título (3,3 g, 85%)que foi constatado ser suficientemente puro para ser empregado sem outrapurificação.

1H RMN (de-DMSO, 400 MHz): 7,96 (br. s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,18 -7,20 (m,2H), 5,31 (s, 2H).

Preparação 4: 6-Amino-9-benzil-2cloro-7,9-diidro-purin-8-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

O produto de Preparação 3 (2 g, 5,9 mmols) foi suspenso em12N de HCI (35 mL) e nBuOH (35 mL) e a mistura aquecida a 100°C durante7 horas e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. A misturade reação foi evaporada até a secura em vácuo, e em seguida dividida entre2N de NaOH (50 mL) e DCM (50 mL). A camada orgânica foi separada econstatada conter apenas algum material de partida não-reagido e foi des-cartada, ao mesmo tempo que a camada aquosa foi neutralizada com HCIconcentrado e o precipitado resultante coletado por filtração e lavado comEtOAc para produzir o composto título como um sólido quase branco (1,5 g,94%) que foi constatado ser >90% puro e foi empregado sem outra purificação.

1H RMN (de-DMSO, 400 MHz): 10,97 (br. m, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 7H), 4,88Preparação 5: Éster de etila de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8.9-diidro-7H-purin-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 79</formula>

O produto de Preparação 4 foi suspenso em uma mistura de E-tOH (10 ml_) e Na2C03 em um vaso de pressão de aço. Pd(dppf)2CI2.DCM(30 mg, 0,04 mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida a 11O0C sob pres-são de 8,44 kg/cm2 (827 kPa) de monóxido de carbono durante 20 horas.Depois deste período, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambi-ente e em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foicromatografado em sílica-gel empregando-se 2%, em seguida 5% de MeOHem DCM como o eluente para produzir o produto título como um sólido qua-se branco (74 mg, 33%). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 10,54 (br. s, 1H),7,23 - 7,33 (m, 5H), 6,76 (br. s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 - 4,29 (q, 2H), 1,25 -1,29 (t,3H).

Preparação 6: [(Z)-2-Amino-1,2-dicianovinil1imidoformiato de etila

<formula>formula see original document page 79</formula>

Diaminomaleonitrila (6,0 g, 55,5 mmols) e trietilortoformiato (9,2ml, 55,5 mmols) foram combinados em 1,4-dioxano (95 ml) e aquecidos sobcondições de destilação até 65 ml de 1,4-dioxano / etanol ter sido coletado.A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente e-vaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel eluindo com 0-20% de acetato de etila : pentano. O composto dotítulo foi obtido como um sólido amarelo (4,18 g, 25,4 mmols, 46%).1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,37 (t, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,64 (bs, 2H), 8,00(s, 1 H). LRMS m/z (ESI) 187 [MNa]+Preparação 7: 5-Amino-1-benzil-1H-imidazol-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 80</formula>

Benzilamina (2,86 ml, 26,3 mmols) foi adicionada em gotas auma solução de [(Z)-2-amino-1,2-dicianovinil]imidoformiato de etila (4,1 g,25,0 mmols) e cloridrato de anilina (50 mg) em etanol (80 ml), agitando a10°C e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18horas. A mistura de reação foi adicionada em gotas a 1M de hidróxido desódio (50 ml), agitando a 10°C e a suspensão resultante agitada em tempe-ratura ambiente durante 18 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavadocom água e secado em vácuo. O composto título foi obtido como um sólidoquase branco (3,6 g, 18,2 mmols, 73%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 5,06 (s, 2H), 6,27 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,28(m, 2H), 7,34 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 221 [MNa]+

Preparação 8: 5-Amino-1-benzil-2-bromo-1 H-imidazol-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 80</formula>

N-bromossucinimida (3,55 g, 19,9 mmols) foi adicionada em por-ções a uma suspensão de 5-amino-1-benzil-1H-imidazol-4-carbonitrila (3,59g, 18,1 mmols) em tetraidrofurano (50 ml) e a mistura de reação agitada emtemperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi evaporado em vá-cuo e o resíduo extraído a partir de uma solução aquosa saturada de hidro-geno carbonato de sódio (50 ml) em acetato de etila (300 ml), secado emsulfato de magnésio, filtrado e evaporado em vácuo. O material bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel em eluindo com 2-3% dediclorometano : metanol. O material foi recristalizado a partir de acetato deetila, em seguida triturado com éter de dietila para produzir o composto títulocomo um sólido rosa (2,7 g, 9,7 mmols, 53%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 5,10 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,28(m, 1H), 7,36 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 277 [MH]+

Preparação 9: 9-Benzil-8-bromo-2-(triclorometil)-9H-purin-6-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

Tricloroacetonitrila (18,36 ml, 183,2 mmols) foi adicionado a umasuspensão de 5-amino-1-benzil-2-bromo-1H-imidazol-4-carbonitrila (42,3 g,152,7 mmols) e carbonato de césio (99,5 g, 305,5 mmols) em tolueno (500ml) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 48 ho-ras. A mistura foi derramada em água (1000 ml) e extraída em acetato deetila (1 χ 400ml, 3 χ 300 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e eva-porada em vácuo. O resíduo foi suspenso em metanol (250 ml) e agitado emtemperatura ambiente durante 18 horas. O sólido resultante foi coletado porfiltração e lavado com metanol para produzir o composto título como um só-lido quase branco (54,6 g, 129,7 mmols, 85%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 5,36 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,91 (brs, 2H). L-RMS m/z (ESI) 422 [MH]+

Preparação 10: 9-Benzil-8-metóxi-2-(trimetoximetil)-9H-purin-6-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

Metóxido de sódio (6,92 g, 128,1 mmols) foi adicionado em porçõesa uma suspensão de 9-benzil-8-bromo-2-(triclorometil)-9H-purin-6-amina (10,8g, 25,6 mmols) em metanol (200 ml) e a mistura de reação aquecida em re-fluxo durante 18 horas. A mistura foi resfriada em gelo e extinguida com á-gua (100 ml). O metanol foi evaporado em vácuo e o resíduo extraído emacetato de etila (450 ml), secado em sulfato de magnésio, filtrado e evapora-do em vácuo. O composto título foi obtido como um óleo vermelho (9,9 g,27,5 mmols, 100%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,23 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 5,72 (brs, 2H), 7,20(m, 3H), 7,29 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 360 [MH]+

Preparação 11: 6-Amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxilato

<formula>formula see original document page 82</formula>

9-Benzil-8-metóxi-2-(trimetoximetil)-9H-purin-6-amina (9,2 g, 25,6 mmols) foisuspenso em 6N de ácido clorídrico (150 ml) e a mistura de reação agitadaem temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura foi neutralizada comamônia 0,880 e o precipitado resultante coletado por filtração e lavado comágua. O composto título foi obtido como um sólido rosa (7,66 g, 25,6 mmols,100%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,77 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,70 (brs, 2H), 7,22(m, 3H), 7,26 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+

Preparação 12: Ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

2N de hidróxido de sódio (64 ml, 128 mmols) foram adicionadosa uma solução de 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxilatode metila (7,66 g, 25,6 mmols) em metanol (100 ml) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi acidificadaaté pH 2 com 2N de ácido clorídrico e o precipitado resultante coletado porfiltração e lavado com água. O sólido foi azeotropado com tolueno e éter, emseguida secado em vácuo para produzir o composto título (7,3 g, 25,6mmols, 100%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 4,93 (s, 2H), 7,23 (m, 5H), 10,78 (s, 1H). L-RMS m/z (ESI) 286 [MH]+

Preparação 13: Ácido 6-amino-9-(2-metoxietil)-8-oxo-8.9-diidro-7H-purina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto título foi preparado de um modo idêntico ao produtode Preparação 12, porém empregando-se 2-metoxietilamina no lugar debenzilamina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,76 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 6,64(br s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,23 (s, 3H); HRMS para C9H12N504calculado 254,0884, encontrado 254,0882.

Dados biológicos

A capacidade dos compostos de fórmula (I) e seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, solvatos e polimorfos de modular a atividade dereceptor de TLR7 é demonstrada por um bioensaio de réplicon de HCV/PBLcomo detalhado abaixo, em que as seguintes abreviações podem ser em-pregadas:

EMCV: Vírus da encefalomiocardite

IRES: sítio de entrada de ribossoma interno

[0308] Huh: linhagem 7 celular de hepatoma humano Huh-7 (células paren-tais empregadas para gerar linhagens celulares de réplicon de HCV)luc: luciferase:ubi: ubiquitina:neo: neomicina

ET : ácido glutâmico, treonina (mutações adaptáveis de cultura celular noréplicon empregado no ensaio)

RPMI-FCS: Roswell Park Memorial Institute (meio de cultura celular paraPBL) - Soro de Bezerro Fetal

PBL : linfócitos de sangue periférico

PBL contêm como uma sub-população, células dendríticas plasma-citóides que são as células produtoras de interferon natural durante uma in-fecção e como tais são um modelo excelente no qual perfila indutores deinterferon. Como um bioensaio antiviral extremamente sensível, o sobrena-dante tirado de PBL é ensaiado quanto a atividade antiviral no sistema deréplicon de HCV. Valores de EC50 antiviral são definidos como a concentra-ção de um composto teste aplicado a PBL que resulta em uma redução de50% de níveis de réplicon de HCV em transferência de uma quantidade defi-nida de meio de cultura de PBL em uma linhagem celular contendo répliconde HCV. Embora as células contendo réplicon de HCV sejam completamen-te responsivas ao meio condicionado por PBL, elas não respondem direta-mente a agonistas de TLR conhecidos tais como Resiquimod e Imiquimod.

O réplicon de HCV (Huh-5-2[l389luc-ubi-neo-NS3-37ET]) é ummodelo in vitro de réplica de HCV na qual o repórter de Iuciferase é incorpo-rado em seqüências de HCV e estavelmente mantido na linhagem celular dehepatoma humano Huh-7. O repórter da Iuciferase de vaga-lume é expressocomo uma proteína de fusão de luciferase-ubiquitina-neomicina fosfotransfe-rase que é clivada por proteases hospedeiras para liberar luciferase. O répli-con também contém um IRES de EMCV interno, que diriciona a translaçãode poliproteína de NS3-5B de HCV, que abriga mutações adaptadas de cul-tura celular para permitir alta eficiência de clonagem. A produção de Iucifera-se mostrou ser diretamente proporcional ao nível de RNA de HCV presentena célula hospedeira. A atividade de luciferase de vaga-lume é detectadaempregando-se um Bright-Glo™Luciferase Assay System fabricado porPromega.

Tipicamente, 1-3 mg de composto teste é(são) dissolvido(s) em100%(v/v) de DMSO até uma concentração final de normalmente 1, 4 ou 10mM, ou maior dependendo da concentração de partida requerida no ensaio.Uma série de diluição serial de 3 vezes iniciais de compostos em 100% deDMSO é preparada a partir de matérias-prima. A série de diluição é em se-guida também diluída 100 vezes com RPMI-FCS completo. A concentraçãofinal de DMSO no ensaio é desse modo 0,1% e aquela do composto teste é1/1000 na série de diluição de DMSO de 100%.

PBL são preparados semeados em 5x105/cavidade/90 μΙ nasplacas de ensaio contendo composto previamente preparado (grau de TC debase clara de 96 cavidades) e incubados durante 24 horas.

Células de réplicon de HCV LucUbiNeo são semeadas em 104/cavidade/90 μΙ. Estas são incubadas durante 24h. Depois de 24 horas, 10 μΙde meio são transferidos das placas de ensaio de PBL para as placas deréplicon de HCV e incubados durante mais 48 horas.

Os compostos de exemplos 1, 2, 4, 5 e 6 têm valores de EC5O de30 nM, 5 nM, 72 nM, 42 nM e 17 nM, respectivamente de acordo com o en-saio acima. Exemplos 1 a 228 todos mostram >50% de inibição em 10 μΜ.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 86</formula> um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou po-Iimorfo do referido composto ou tautômero, em que:R1 e R2 são, cada qual independentemente, H; Ç1.6 alquila; C3.7cicloalquila; Ci-6 alquila substituída por 1 a 3 C3-7 cicloalquilas, uma fenila,uma naftila ou um heterociclo; C3-7 cicloalquila substituída por Ci-6 alquila;S(O)nRe; ou heterociclo; ou Ri e R2, tomados juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados, formam um hèterociclo; em que, em cadaexemplo, ps referidos alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4,S(O)nNR4R5jCONR4RgeNR4COR5;R3 é C1-6 alquila; C3.7 cicloalquila; fenila; naftila; ou heterociclo;em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo são op-cionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR5;R4 e R5 são, cada qual independentemente, H; Ci-6 alquila; C3-7cicloalquila; C2.6 alquenila; ou C2.6 alquinila; ou R4 e R5, quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio, formam um heterociclo; em que os referidosalquila, cicloalquila e heterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 3átomos ou grupos selecionados a partir de fenila, 0R6, NR6R7, S(O)nR6,S(O)nNR6R7 e NR6COR7;R6 e R7 são independentemente H; Ci-6 alquila; ou C1^ alquilasubstituída por C3-7 cicloalquila; ou R6 e R7, quando ligados ao mesmo átomode nitrogênio, formam um heterociclo;R8 é H; C1-6 alquila; C3.7 cicloalquila; fenila; naftila; ou heteroci-clo; em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo sãoopcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, fenila, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4,S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR5;R9 é Rio, COR10, CO2Rio, ou CONR10Rn, e R9a está ausente; ouRga é R10, COR10, CO2Ri0, ou CONR10Ri 1, e R9 está ausente;R10 e R11 são, cada qual independentemente, H; C1^ alquila; C3-7cicloalquila; C1^ alquila substituída por 1 a 3 C3-7 cicloalquilas, uma fenila,uma naftila ou um heterociclo; C3-7 cicloalquila substituída por C1^ alquila;fenila; naftila; ou heterociclo; ou R10 e Rn, tomados junto com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que, em ca-da exemplo, os referidos alquila, cicloalquila, fenila, naftila e heterociclo sãoopcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde oxo, halogênio, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12,S(O)PNR12R13, CONR12R13 e NR12CORi3;R12 e R13 são independentemente H; C1^ alquila; ou C1^ alquilasubstituída por C3.7 cicloalquila; ou R12 e R13, quando ligados ao mesmo á-tomo de nitrogênio, formam um heterociclo;Y é uma ligação direta ou um C1^ alquileno;η é O, 1 ou 2;ρ é O, 1 ou 2;com a condição que quando Y for metileno e R3 for fenila, em seguida R1 eR2 não sejam simultaneamente metila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 é C1^ alquila substituída por 1 a 2 C3.5 cicloalquilas; Ci alquilasubstituída por fenila; SO2R8; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, osreferidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são opcionalmente substi-tuídos por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio,CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que Ri é Ci-2 alquila substituída por 1 a 2 C3-5 cicloalquilas; emque as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4,OR4, NR4R5, COR4, CO2R4i S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que Ri é C1-2 alquila substituída por 1 a 2 C3.5 cicloalquilas.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que Ri é C1 alquila substituída por fenila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que Ri é SO2R8-

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que Ri é heterociclo opcionalmente substituído por 1 a 3 átomosou grupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5,COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 e NR4COR5.

8. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 7, caracteriza-do pelo fato de que o referido heterociclo é selecionado a partir de pirrolidi-na, piperidina, piperazina, morfolina, tetraidropirano, tetraidrofurano, dioxano,piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol e tiazol.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é H, ou C1-4 alquila opcionalmentesubstituída por OR4.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou Ci-4 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R2 é H.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-4 alquila ou fenila; em que asreferidas alquila e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos ougrupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5,COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR4-

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos ougrupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN1 R4, OR4, NR4R5,COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 e NR4COR4.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R3 é fenila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R3 é Cv3 alquila opcionalmente substituída por OR4.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que R4 é H; Ci-4 alquila; C3.6 cicloalquila; ouC2-4 alquinila; em que as referidas alquila e cicloalquila são opcionalmentesubstituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de 0R6,NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 e NR6COR7.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que R4 é H; Ci-4 alquila; C3.6 cicloalquila; ou C2-4 alquinila; emque a referida alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos ou gru-pos selecionados a partir de OR6.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R4 é H ou Ci-4 alquila.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que R4 é H ou metila.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou C1.4 alquila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, quando ligados ao mesmo á-tomo de nitrogênio, formam um heterociclo; em que o referido heterociclo éopcionalmente substituído por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partirde fenila, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 e NR6COR7-

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente sele-cionados a partir de H e Ci-4 alquila.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, caracterizado pelo fato de que R6 é Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; oufenila; em que as referidas alquila, cicloalquila e fenila são opcionalmentesubstituídas por 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir de oxo, halo-gênio, CF3, CN1 fenila, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5,CONR4R5eNR4COR5.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que R8 é C1^ alquila; C4-6 cicloalquila; ou fenila; em que as refe-ridas alquila, cicloalquila, e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3átomos ou grupos selecionados a partir de halogênio, fenila, ou R4.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado por apresentar a fórmula (IA) <formula>formula see original document page 90</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo deste, em que:R1, R2, R3, Rg e Y são como definidos em qualquer reivindicaçãoanterior.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado por apresentar a fórmula (IB): <formula>formula see original document page 90</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo deste, em queR1, R2, R3, Rga e Y são como definidos em qualquer reivindicação anterior.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, caracterizado pelo fato de que Rg é H.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24 ou 26, caracterizado pelo fato de que Rga é H.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, caracterizado pelo fato de que Ri0 é Ci-6 alquila; C1^ alquila substituídapor uma fenila; fenila; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, os referidosalquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos ougrupos selecionados a partir de oxo, halogênio, CF3l CN1 R12, ORi2, NR12Ri3,COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12Ri3, CONR12R13 e NR12COR13-

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que R10 é C1^ alquila; C1BlquiIa substituída por uma fenila; feni-la; ou heterociclo; em que, em cada exemplo, os referidos alquila, fenila eheterociclo são opcionalmente substituídos por 1 a 2 átomos ou grupos sele-cionados a partir de oxo, R12 e OR12.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26 ou 29 e 30, caracterizado pelo fato de que R11 é H ou C1^ alquila.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, caracterizado pelo fato de que R1O e R1-I, tomados junto com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo; em que oreferido heterociclo é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos ou gruposselecionados a partir de oxo, halogênio, CF3, CN1 R12, OR12, NR12R13,COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 e NR12COR13.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26 ou 29 a 32, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são, cada qual in-dependentemente, H ou C1-4 alquila.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 33, caracterizado pelo fato de que Y é um C1-4 alquileno.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que Y é metileno.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:Ciclopropilmetil-amida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;(2-Metoxietil)-amida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;-6-Amino-2-(azetidin-1-carbonil)-9-benzil-7,9-diidro-purina-8-ona;Metilamida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;Etilamida de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;Benzilamida de ácido 6-amino-9-(2-metoxietil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;- 6-Amino-9-benzil-2-(tiomorfolina-4-carbonil)-7,9-diidro-purina-8-ona;(Tetraidrofuran-2-ilmetil)-amida) de ácido 6-amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;N-(6-amino-9-benzil-8-Oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carbonil)-benzenossulfonamida;(6-Amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carbonil)-amida de ácido bu-tano-1-sulfônico;(6-Amino-9-benzil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carbonil)-amida de ácido ci-cloexanossulfônico;Carbonato de etila de 6-amino-9-benzil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-diidro--7H-purina-2-carboxamida;Éster de 6-amino-9-benzil-2-(ciclopropilmetil-carbamoil)-9H-purina-8-ila deácido morfolina-4-carboxílico;Ciclopropilmetil amida de ácido 6-amino-9-benzil-7-(5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina-2-carboxílico;ou tautômeros destes e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou po-limorfos dos referidos compostos e tautômeros.

37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou polimorfo desta como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 36, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis, diluentes ou veículos

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais agentes terapêuti-cos adicionais.

39. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel, solvato ou polimorfo deste, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 36, ou uma composição farmacêutica como definido na reivindicação-37 ou 38, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

40. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou polimorfo deste, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 36, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindi-cação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento deum distúrbio em que a modulação de receptor de TLR7 é implicada.

41. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou polimorfo deste, de acordo com qualquer das reivindicações-1 a 36, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 37ou 38, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma in-fecção viral, tumores ou câncer, ou uma doença mediada por Th2.

42. Uso de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuti-camente aceitável, solvato ou polimorfo deste, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 36, ou de uma composição farmacêutica comodefinida na reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que é parafabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em que amodulação de receptor de TLR7 é implicada.

43. Uso de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelofato de que o distúrbio é uma infecção viral, tumores ou câncer, ou uma do-ença mediada por Th2.

44. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelofato de que a infecção viral é hepatite C.

45. Método de tratar um distúrbio em que a modulação de recep-tor de TLR7 é implicada, caracterizado pelo fato de que compreende admi-nistrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou polimorfo deste como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 36, ou de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 37 ou 38.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pe-lo fato de que o distúrbio é uma infecção viral, tumores ou câncer, ou umadoença mediada por Th2.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pe-lo fato de que a infecção viral é hepatite C.

48. Processo de preparar um composto da fórmula (I), caracteri-zado pelo fato de que compreende reagir um éster da fórmula: <formula>formula see original document page 94</formula> em que Ye R3 são como definidos na reivindicação 1, e Z é alquila, fenila ounaftila, com uma amina de fórmula HNR1R2.

49. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula (VII) como definida na reivindicação 48.

50. Processo de preparar um composto da fórmula (I) caracteri-zado pelo fato de que compreende reagir um ácido da fórmula: <formula>formula see original document page 94</formula> em que Y e R3 são como definidos na reivindicação 1, com um amina dafórmula HNR1R2 na presença de um agente de ativação.

51. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmu-las (XXV), (XXVI), (XXVII) ou (XXVIII): <formula>formula see original document page 94</formula> em que Ye R3 são como definidos na reivindicação 1.