BRPI0611484A2 - processo de preparo de composto de tetrafluorobenzilanilina substituìdo e seus sais farmaceuticamente aprovados - Google Patents

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BRPI0611484A2
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tetrafluorobenzyl
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Tae-Seop Hwang
Hyun-Gyu Kim
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Choongwae Pharma Corp
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Abstract

A invenção se refere a um método para preparo de um derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-aminosalicíliço e seus compostos de sal farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, a presente invenção se refere a um método para preparo de derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino salicílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis usando um derivado de ácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico como um intermediário.

Description

PROCESSO DE PREPARO DE COMPOSTO DE TETRAFLUOROBENZILANILINASUBSTITUÍDO E SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE APROVADOS
Campo Técnico
A presente invenção se refere a um processo parapreparo de derivados de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico representados pela Fórmula Química I a seguir eseus compostos de sal farmaceuticamente aceitável os quaissão úteis para a prevenção e tratamento de doençasneurodegenerativas crônicas e agudas.
<Fórmula Química I>
Em que M+ representa lítio, sódio ou potássio; e R1, R2e R3 podem ser, independentemente uns dos outros,hidrogênio ou halogênio.
Técnica Anterior
As Publicações Não Examinadas de Patente Coreana Nos.2003-0097706 e 2004-0066639 divulgam que derivados detetrafluorobenzila são terapeuticamente eficazes naprevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas agudase crônicas e podem ser usados eficazmente para prevenir etratar doenças neurodegenerativas crônicas, tais comodoença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença deHuntington,· doença cerebral convulsão-associada, tal comoepilepsia; e doença cerebral isquêmica, tal como derrame.
0 processo para preparo de derivados de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicilico é descrito na PatenteNão Examinada Coreana No. 2003-0097706 e é ilustrado noesquema de reação II a seguir.<Esquema de Reação II>
<formula>formula see original document page 3</formula>
Em que Ri, R2 e R3 são hidrogênio ou halogênio,respectivamente; R4 é hidróxi, alquila, alcóxi, halogênio,alcóxi substituído por halogênio, alcanoilóxi ou nitro e R5é ácido carboxílico ou éster de ácido carboxílicosubstituído por Ci-C4 alquila, carbóxiamida, ácidosulfônico, halogênio ou nitro.
O Esquema de Reação II mostra o processo para preparode derivados de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicíIico .Primeiro, um composto de nitrobenzeno é hidrogenado e ocomposto de anilina resultante é reagido com composto debrometo de tetrafluorobenzila na presença de trietilamina edimetilformamida, resultando na produção do derivado deácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico desejado.
O processo, contudo, também resulta na formação de umdímero (Fórmula Química III) em quantidades maiores do que1% do produto total. 0 dímero é formado como um resultadoda reação colateral entre o material de iniciação, compostode brometo de tetrafluorobenzila e o grupo amina secundáriode um derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico. 0 dímero não é facilmente removido através demétodos gerais de re-cristalização e um processo depurificação mais complexo é requerido de forma a começarsob a diretriz de 0,1% de impureza. Esse esquema de reaçãoé, portanto, inadequado para aplicação industrial. Eleproduz um rendimento reduzido do composto desejado e, dessemodo, aumenta os custos de fabricação.
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1, R2, e R3, pode, independentemente uns dos outros, ser hidrogênio ou halogênio.
Além disso, a Patente Coreana Não Examinada No. 2 003-0097706 falha em descrever os compostos de sal de derivadode ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico em maioresdetalhes, Assim, pesquisa adicional sobre formulação docomposto em termos de estabilidade é requerida.
Através de pesquisa intensiva e meticulosa, osinventores descobriram que a formação de dímero nafabricação de derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico pode ser evitada usando um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico como umintermediário. Também, a estabilidade do composto desejadofoi aperfeiçoada através de preparo do composto de salusando metais alcalinos, assim, levando à presenteinvenção.
Divulgação da Invenção
Problema Técnico
Um objetivo da presente invenção é fornecer um novométodo para produção de derivados de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicxlico ao mesmo tempo em queprevine a formação de impurezas, tal como o dímerorepresentado pela Fórmula Química III.
Em particular, outro objetivo da presente invenção éfornecer um novo método para produção de derivados de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico através de uso de umderivado de ácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílicorepresentado pela Fórmula Química II como um intermediário.
Ainda, outro objetivo da presente invenção é forneceros compostos de sal de derivados de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico os quais têmestabilidade aumentada e menos toxicidade.
Solução Técnica
O novo método para produção de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico é mostrado no esquemade reação I. 0 preparo é compreendido das seguintes etapas:
a) oxidação de álcool tetrafluorobenzílico,representado pela Fórmula Química 1, emtetrafluorobenzaldeído representado pela Fórmula Química 2,
b) conversão de tetrafluorobenzaldeído em um derivadode ácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílicorepresentado pela Fórmula química II via reação dedesidratação-condensação entre tetrafluorobenzaldeído deácido 5-amino-salicílico representado pela Fórmula Química 3 e
c) hidrogenação de derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico em ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química I.
<Esquema de Reação I><formula>formula see original document page 6</formula>
Em que M+ representa lítio, sódio ou potássio; e RI,R2 e R3 podem, independentemente uns dos outros, serhidrogênio ou halogênio.
<Fórmula Química I>
<formula>formula see original document page 6</formula>
<Fórmula Química II> p
<formula>formula see original document page 6</formula>
<Fórmula Química 1>
<formula>formula see original document page 6</formula>
<Fórmula Química_2>
<formula>formula see original document page 6</formula>
<Fórmula Química 3>
Em que M+ representa lítio, sódio ou potássio; e Ri, R2e R3 pode, independentemente uns dos outros, ser hidrogênioou halogênio.
Em um outro aspecto da presente invenção, ácido 2-hidróxi-5-[(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilidina)-amino]benzóico, representado pela FórmulaQuímica II, é fornecedo como um novo composto intermediáriopara a produção de composto de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, representado pela Fórmula Química I.
O composto de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico da presente invenção é sintetizado através doesquema de reação I como segue:
1) Etapa I: Tetrafluorobenzaldeído é formado viaoxidação do álcool tetrafluorobenzílico;
2) Etapa II: Tetrafluorobenzaldeído, conforme obtidona etapa I, e ácido 5-amino-salicílico sofrem uma reação dedesidratação-condensação na presença de solvente de cloretode metileno em temperatura ambiente usando peneirasmoleculares para formar um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico, representadopela Fórmula Química II, como um composto de imina; e
3) Etapa III: O derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico obtido na etapaII e representado pela Fórmula Química II é hidrogenadousando um catalisador de platina e solvente de álcool paraproduzir compostos de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, representados pela Fórmula Química I, viaredução de contato.
Os processos acima são explicados em maiores detalhesconforme apresentado aqui abaixo.
Tetrafluorobenzaldeído na etapa I pode ser facilmentepreparada via oxidação geral de álcool tetrafluorobenzílicousando clorocromato de piridínio e cloreto de metileno.
Na etapa II, tetrafluorobenzaldeído, conforme obtidona etapa I, e ácido 5-amino-salicílico sofrem uma reação dedesidratação-condensação em temperatura ambiente paraformar derivado de ácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico, representado pela Fórmula Química II, de acordocom os procedimentos reportados em J. Org. Chem., 66(6),2001, 1992-1998.
Reagentes ácidos fracos (tal como ácido paratoluenosulfônico) podem ser usados na reação de desidratação-condensação; conforme reportado em Tetrahedron Lett.,45(2), 2003, 243-248. 0 composto obtido é recristalizado apartir de álcool ou dietiléter para obter um composto demaior qualidade, representado pela Fórmula Química II. Osprocessos da presente invenção são economicamente possíveispelo fato de que o composto pode ser preparado usandoprocessos contínuos sem um processo de purificaçãoseparado.
Portanto, a etapa II da presente invenção écaracterizado por evitar um dímero gerado no processo depreparo de composto de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico da Fórmula Química I, o qual é reportado pelaPublicação de Patente Coreana Não Examinada No. 2003-0097706.
Na etapa III, um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química II, conforme obtido na etapa II, éhidrogenado usando um catalisador de paládio e solvente deálcool para produzir um composto de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, representado pelaFórmula Química I, via redução de contato.
A reação de redução do composto de imina na etapa IIIda presente invenção pode ser realizada para fornecer ocomposto desejado, representado pela Fórmula Química I, viaoutros procedimentos de redução gerais e comuns usandoborohidreto e álcool; ou um catalisador de metal detransição e ácido fraco, tal como ácido acético.
A presente invenção fornece um novo método paraprodução de derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico para prevenir a formação de impurezas, tal comoo dímero representado pela Fórmula Química III.
De menção particular é que a presente invenção écaracterizada pelo uso de um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico (Fórmula QuímicaII) como um intermediário de forma a prevenir a formação dedímero.
Um outro aspecto da presente invenção fornece os saisfarmaceuticamente aceitáveis de ácido ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, representado pelaFórmula Química I. Os sais farmaceuticamente aceitáveis docomposto desejado na presente invenção incluem metaisalcalinos, tais como sódio, potássio e lítio.
Os sais do composto desejado representado pela FórmulaQuímica I da presente invenção podem ser preparado atravésde cristalização direta ou através de liofilização usandoum reagente inorgânico, tal como hidróxido de lítio,hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, na presença deálcool, acetona, acetonitrila e outros solventes orgânicos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis na presenteinvenção foram selecionados de acordo com os seguintescritérios.
Os inventores selecionaram vários tipos dos saisfarmaceuticamente aceitáveis do composto desejadorepresentado pela Fórmula Química I, tais como metaisalcalinos; metais alcalinos terrosos, tal como cálcio; saisfarmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, tais como ácidoclorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido maleico, ácido acético ou ácido cítrico; esais orgânicos, tais como N,N-dibenziletileno diamina ouetileno diamina.
Os compostos de adição de ácido e seus sais, tais comosódio, potássio e lítio, conforme preparado nos Exemplos 3-6, foram agitados em um agitador com banho de água a 25 °C,100 rpm, durante 48 horas, para medir sua solubilidade emágua. Foi observado que compostos ácidos (base livre) sãopobremente solúveis em água, enquanto que sais de sódio,potássio e lítio tinham solubilidades de 25-80 mg/ml, 590mg/ml e 500 mg/ml, respectivamente, dependendo do método decristalização.
Quando usados ácidos não tóxicos combinados na amina,reações não foram observadas; e o produto desejado não foiformado. Em experimentos usando sais orgânicos, uma reaçãofoi observada e o produto desejado obtido; mas eles erampobremente solúveis em água.
Portanto, os processos para produzir o compostodesejado usando vários ácidos ou sais orgânicos foramexcluídos da presente invenção. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis do composto desejado, os quais incluem metaisalcalinos terrosos, tal como cálcio, também foram excluídosem virtude de sua pobre solubilidade em água.
Portanto, a presente invenção fornece os sais desódio, potássio e Ixtio por terem melhor solubilidade eestabilidade entre os sais farmaceuticamente aceitáveis docomposto desejado representado pela Fórmula Química I.
Esses sais da presente invenção têm melhor perfil desolubilidade em forma de dosagem oral com menos toxicidade.Efeitos Vantajosos
Conforme antes mencionado, a presente invenção forneceum novo método para a produção de um derivado de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicilico; um método o qualprevine a formação de impurezas, tal como o dímerorepresentado pela Fórmula Química III.
A presente invenção fornece um novo método paraprodução de um derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico através de uso de um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química II, como um intermediário.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer oscompostos de sal de derivado de ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico com melhor estabilidade do compostodesejado e com menos toxicidade.Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra os efeitos protetores do composto deácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, bem como osefeitos protetores das formas de sal de potássio e sódio deácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico em ratos comisquemia cerebral focai através de oclusão da artériacerebral mediana.
Melhor ModoA presente invenção será agora descrita em referênciaaos exemplos e exemplos experimentais a seguir, os quaissão meramente ilustrativos e não devem ser construídos comouma limitação do escopo da presente invenção.
Exemplo 1; Preparo de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzaldeído
Álcool 2,3,5,6-tetrafluorobenzilico (49,62 g, 0,200moles) e cloreto de metileno (500 ml) são agitados emtemperatura ambiente para dissolução completa e, então,clorocromato de piridínio (73,29 g, 0,340 moles) foilentamente adicionado à mistura de reação. A mistura dereação foi submetida a refluxo durante 4 horas, enquanto atemperatura de reação era deixada aumentar; e, então,esfriada. Após o material não dissolvido ser filtrado sobpressão reduzida, o resíduo foi lavado com 500 ml de águapurificada e 500 ml de solução salina fisiológica saturada.
A camada de óleo separada foi seca sobre MgSO4 (5 g) econcentrada sob pressão reduzida para fornecer o compostodesejado; 48,23 g de 2,3,5,6-tetrafluorobenzaldeído (0,196moles, rendimento de 98,0%) como um óleo amarelo.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 10,35 (m, 1H).
Exemplo 3; Preparo de ácido 2-hidróxi-5-[(2,3,5,6 -tetrafluoro-4 -trifluorometil-benzilidina)-amino]benzôico
Ácido 5-amino-salicílico (33,02 g, 0,216 moles) foiadicionado a uma solução de 2,3,4,5-tetrafluorobenzaldeído(48,23 g, 0,196 moles), conforme preparado no Exemplo 1, ecloreto de metileno (500 ml) . A mistura de reação foiagitada durante 10 minutos e, após a adição de peneirasmoleculares de 4 Á (5,0 g); agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. Após o material não dissolvido serfiltrado sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com 500ml de água purificada e 500 ml de solução salinafisiológica saturada. A camada de óleo separada foi secasobre MgSO4 (5 g) e filtrada sob pressão reduzida. Asolução oleosa foi concentrada sob pressão reduzida paraobter ácido 2-hidróxi-5-[ (2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilidina)-amino]benzóico como uma soluçãooleosa amarela. O resíduo foi recristalizado a partir deetanol (200 ml) e seco sob pressão reduzida para fornecer65,97 g (0,173 moles, rendimento de 88,3%) do sólido brancodesejado.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7,12 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) ,7,95 (d, 1H) , 8,39 (s, 2H) .
Exemplo 3: Preparo de ácido 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzóico
Ácido 5-amino-salicílico (33,02 g, 0,216 moles) foiadicionado a uma solução de 2,3,4,5-tetrafluorobenzaldexdo(48,23 g, 0,196 moles), conforme preparado no Exemplo 1, ecloreto de metileno (500 ml) . A mistura de reação foiagitada durante 10 minutos e, após a adição de peneirasmoleculares de 4 Â (5,0 g), agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. 0 material não dissolvido foi filtradosob pressão reduzida e seco sobre MgSO4 (10 g). A soluçãofoi concentrada sob pressão reduzida e, então, etanol (600ml) foi adicionado ao resíduo. Um catalisador de paládio(9,65 mg) foi adicionado à solução e agitada a 20-25 0Cdurante 2 horas sob 4 atm. 0 material não dissolvido foifiltrado sob pressão reduzida e concentrado para remover osolvente. Acetato de etila (500 ml) e água purificada (500ml) foram adicionados ao resíduo concentrado. A solução foiesfriada para 5-10 cC e, então, o pH da solução foiajustado para 1,0-1,5 usando ácido clorídrico; enquanto semantinha a temperatura uniforme a 5-10 °C. A solução foiagitada durante 3 0 minutos em temperatura ambiente edeixada descansar. A camada de óleo separada foi lavada com500 ml de água purificada e 500 ml de solução salinafisiológica saturada na devida ordem. Carvão ativo (5 g)foi adicionado à camada de óleo separada e agitada durante1 hora em temperatura ambiente. A camada de óleo foifiltrada sob pressão reduzida e concentrada para obter oresíduo como um sólido branco claro. Acetato de etila (100ml) foi adicionado ao resíduo concentrado e a temperaturafoi deixada se elevar para 50 0C para dissolução completa,n-hexano (400 ml) foi adicionado à mistura de reação e,então, a solução foi esfriada para 5-10 0C e agitadadurante 6 horas. Os cristais precipitados foram filtrados eseco sob pressão reduzida para fornecer 63,99 g (0,167 g,rendimento de 85,2%) de ácido 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzóico como ocomposto desejado (pureza por HPLC: mais de 99,8%).
1H NMR(CDC13, 300 MHz) : 4,41 (s, 2H) , 6,77 (d, 1H) ,6,94 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H).
Exemplo 4: Preparo de 2-hidróxi-5-(2,3,5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de potássio
<Método 4 -1>
Ácido 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzóico (100 g, 0,261 moles),conforme preparado no Exemplo 3, foi adicionado a etanolanídrico (500 ml) e, então, a temperatura foi deixadaelevar para 50 °C para dissolução completa. A soluçãoresultante foi esfriada para 10 °C. 0 pH da solução foiajustado para 6,8-7,0 usando uma solução separadamentepreparada de hidróxido de potássio a 85% (17,22 g, 0,261moles) e etanol anídrico (30 ml) . A mistura de reação foiagitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, então,os cristais precipitados foram filtrados e secos parafornecer 100,8 g (0,239 moles, rendimento de 91,7%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de potássio como o composto desejado.
<Método 4-2>
Ácido 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzóico (100 g, 0,261 moles), conformepreparado no Exemplo 3, foi adicionado à água purificada(3000 ml) e, então, a solução resultante foi esfriada para°C. Na mesma temperatura, o pH da solução foi ajustadopara 6,8-7,0 usando solução de hidróxido de potássio a IN eagitada durante mais 2 horas. A solução foi liofilizadapara fornecer 109,9 g (0,261 moles, rendimento de 100,0%)de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de potássio como composto desejado.
Exemplo 5; Preparo de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de sódio
<Método 5-1>
Repetir o procedimento do Método 4-1 do Exemplo 4;exceto que substituir hidróxido de potássio pelo mesmonúmero de moles de hidróxido de sódio; 96,75 g (0,239moles, rendimento de 91,5%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetraf luoro-4-trif luorometil-benzilamino) benzoato de sódioforam obtidos como o composto desejado.
<Método 5-2>Repetir o procedimento do Método 4-2 do Exemplo 4;exceto que substituir hidróxido de potássio pelo mesmonúmero de moles de 2-etilhexanoato de sódio; 97,70 g (0,241moles, rendimento de 92,4%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de sodioforam obtidos como o composto desejado.
<Método 5-3 >
Repetir o procedimento do Método 4-2 do Exemplo 4;exceto que substituir hidróxido de potássio pelo mesmonúmero de moles de solução de hidróxido de sódio a IN;105,7 g (0,261 moles, rendimento de 100,0%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoatode sódio foram obtidos como o composto desejado.
Exemplo 6: Preparo de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de litio
<Método 1>
Repetir o procedimento do Método 4-1 do Exemplo 4;exceto que substituir hidróxido de potássio pelo mesmonúmero de moles de hidróxido de lítio; 90,38 g (0,232moles, rendimento de 89,0%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5,6 -tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de lítioforam obtidos como o composto desejado.
<Método 2>
Repetir o procedimento do Método 4-2 do Exemplo 4;exceto que substituir hidróxido de potássio pelo menosnúmero de moles de solução de hidróxido de lítio a IN;101,5 g (0,261 moles, rendimento de 100,0%) de 2-hidróxi-5-(2,3,5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoatode lítio foram obtidos como composto desejado.
Exemplo 7; Preparo de injeçãoUma injeção foi preparada de uma maneira tal que cadasal (sal de Na, sal de K, sal de Li), conforme preparado noExemplo 4-6, fosse dissolvido em água para injeção (WFI) emuma concentração de 2 mg/ml. A solução foi enchida em umfrasco e tratada in vácuo.
Exemplo Experimental 1: Teste de estabilidade do preparadoinjetável
Após cada injetável ser preparado conforme descrito noExemplo 7, eles foram armazenados em diferentestemperaturas (25 °C, 40 °C, 60 °C) durante 6 meses, aquantidade de ingredientes ativos foi medida usando HPLC.
As Tabelas 1, 2 e 3 a seguir mostram a quantidaderesidual de ingredientes ativos em cada preparado injetávelpor período.
Tabela 1
Alterações na quantidade de sal de sódio em água parainjeção (WFI) (média ± desvio padrão)
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 2 Alterações na quantidade de sal de potássio em água para injeção (WFI) (média ± desvio padrão) <table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 3
Alterações na quantidade de sal de lítio em água parainjeção (WFI) (média ± desvio padrão)
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Conforme mostrado nas Tabelas acima, a quantidade decada sal tende a diminuir gradualmente com o passar dotempo e, à medida que a temperatura aumenta, maisquantidades são diminuídas.
Em particular, o perfil de estabilidade do composto desal de potássio era melhor do que aqueles do composto desal de sódio e lltio.
Exemplo Experimental 2: Teste de estabilidade do preparadooral
O pó de cada sal (sal de sódio, sal de potássio, salde lítio), conforme preparado no Exemplo 4-6, foi enchidoem um frasco e deixado armazenado in vácuo. Ele foi, então,armazenado em diferentes temperaturas (25 °C, 40 °C, 60 °C)durante 6 meses e a quantidade de ingredientes ativos no pófoi medida através de HPLC.
As Tabelas 4, 5 e 6 a seguir mostram a quantidaderestante de ingredientes ativos no pó por período.
Tabela 4
Alterações na quantidade de sal de sódio na forma de pó(média ± desvio padrão)
Sal de sódio (sólido)<table>table see original document page 20</column></row><table>
Tabela 5
Alterações na quantidade de sal de potássio na forma de pó(média ± desvio padrão)
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 6 Alterações na quantidade de sal de litio na forma de pó (média ± desvio padrão) Sal de lítio (sólido)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Conforme mostrado nas Tabelas 4, 5 e 6 acima, o perfilde estabilidade de amostras na forma em pó era melhor doque aquele em solução. As alterações na quantidade de cadaamostra de pó a 25 0C não foram observadas.
Portanto, os resultados de teste mostram que oscompostos de sal de potássio e sódio na forma em pó eramrelativamente estáveis em altas temperaturas; assegurandoum perfil de estabilidade aumentado como preparado oral.
Exemplo Experimental 3; Teste de toxicidade aguda da formade dosagem de base livre em ratos
Ratos machos SD (Sprague Dawely) livres de patógenoespecífico de 6-8 semanas de idade foram empregados paraesse experimento. Após os compostos serem dissolvidos emsolução salina fisiológica, a amostra foi administradaintravenosamente na veia caudal dos animais usando umaseringa descartável. Cada amostra foi administrada em umaúnica dose. 14 dias após administração, as mortalidadesforam registradas para os diferentes níveis de dose,conforme mostrado nas Tabelas 7-9.
Tabela 7
Resultados do teste de toxicidade aguda da forma de baselivre em ratos
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 8 Resultados do teste de toxicidade aguda do sal de potássio em ratos
<table>table see original document page 22</column></row><table>Tabela 9 Resultados do teste de toxicidade aguda do sal de sódio em ratos Dose (mg/kg) Número de animais mortos/Número de animais tratados com fármaco Valores estimados de LD50
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Conforme mencionado nas Tabelas 7-9, as formas de salde potássio e sódio têm menos toxicidade do que a baselivre. Assim, demonstrando que essas formas de sal dainvenção exerciam um papel para melhorar significativamenteo perfil de toxicidade do composto desejado em si.
Exemplo Experimental 4; Efeitos protetores do compostoácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico e seus sais emratos com isquemia focai através de oclusão da artériacerebral mediana
Usando cada composto produzido no Exemplo 3-5, osefeitos protetores do composto ácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico representado pela fórmula química I, juntocom seus sais de potássio e sódio, foram examinados emratos com isquemia cerebral focai através de oclusão daartéria cerebral mediana.
Ratos machos SD (Sprague Dawely) livres de patógenoespecífico foram submetidos à isquemia cerebral focaiatravés de oclusão da artéria cerebral mediana durante 60minutos e tratados com fármacos após reperfusão. Os animaissofreram eutanásia 24 horas depois e os cérebros removidos.
0 volume do enfarte foi analisado após coloração das seçõescerebrais com cloreto de trifeniltetrazólio (TTC), conformemostrado na Fig. 1.
Conforme notado na Fig. 1, os três compostos mostraramproteção similar contra isquemia cerebral focai.

Claims (11)

1. Processo para o preparo de derivado de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química I e seus sal farmaceuticamente aceitável, oprocesso caracterizado pelo fato de compreender asseguintes etapas:a) oxidação de álcool tetrafluorobenzílico,representado pela Fórmula Química 1, aotetrafluorobenzaldeído, representado pela Fórmula Química 2;b) conversão de tetrafluorobenzaldeído ao derivado deácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicíIico,representado pela Fórmula Química II, via reação dedesidratação-condensação entre tetrafluorobenzaldeído eácido 5-amino-salicílico, representado pela Fórmula Química 3 ec) hidrogenação do derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico ao derivado deácido tetrafluorobenzil-5-amino-salicílico, representadopela Fórmula Química I.<Fórmula Química I><Fórmula Química 1> <formula>formula see original document page 26</formula> <Fórmula Química 2> <formula>formula see original document page 26</formula> <Fórmula Química 3> <formula>formula see original document page 26</formula> em que M+ representa lítio, sódio ou potássio; e Ri, R2e R3 podem ser, independentemente uns dos outros,hidrogênio ou halogênio.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de tetrafluorobenzaldeído e ácido-5-amino-salicílico sofrerem uma reação de desidratação-condensação na presença de solvente cloreto de metileno emtemperatura ambiente usando peneiras moleculares paraformar derivado de ácido tetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico, representado pela Fórmula Química II.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico poder serpreparado através de cristalização direta ou liofilizaçãousando um reagente inorgânico, tal como hidróxido de lítio,hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio na presença deálcool, acetona, acetonitrilo e outros solventes orgânicos.
4. Composto caracterizado pelo fato de ser ácido 2-hidróxi-5- [(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilidina)-amino]benzóico.
5. Composto caracterizado pelo fato de ser 2-hidróxi-5-(2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino) benzoato de potássio.
6. Composto caracterizado pelo fato de ser 2-hidróxi-5-(2 , 3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de lítio.
7. Composto caracterizado pelo fato de ser 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de sódio.
8. Preparado oral caracterizado pelo fato decompreender 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de potássio.
9. Preparado oral caracterizado pelo fato decompreender 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de lltio.
10. Preparado oral caracterizado pelo fato decompreender 2-hidróxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamino)benzoato de sódio.
11. Processo para preparo de derivado de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química I e seu sal farmaceuticamente aceitávelcaracterizado pelo fato de o derivado de ácidotetrafluorobenzil-5-amino-salicílico ser preparado atravésde hidrogenação de um derivado de ácidotetrafluorobenzilidina-5-amino-salicílico representado pelaFórmula Química II:<formula>formula see original document page 27</formula><Fórmula química I><Fórmula química II> <formula>formula see original document page 28</formula> em que M+ representa Ixtio, sódio ou potássio; e Ri, R2 e R3podem ser, independentemente uns dos outros, hidrogênio ouhalogênio.
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