BRPI0611537A2 - (3,4-diidro-quinazolin-2-il) -(2-arilóxi-etil)-aminas tendo uma atividade sobre o receptor de 5-ht - Google Patents

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BRPI0611537A2 BRPI0611537-3A BRPI0611537A BRPI0611537A2 BR PI0611537 A2 BRPI0611537 A2 BR PI0611537A2 BR PI0611537 A BRPI0611537 A BR PI0611537A BR PI0611537 A2 BRPI0611537 A2 BR PI0611537A2
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Luca Claudio Gobbi
Sabine Kolczewski
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Thomas Luebbers
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Abstract

(3,4-DIIDR0-QUINAZOLIN-2-IL) -(2-ARILóXI-ETIL)-AMINAS TENDO UMA ATIVIDADE SOBRE O RECEPTOR DE 5-HT. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) , em que R^ 1^ é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila inferior substituida por halogênio; R é hidrogênio ou halogénio; ou R^1^ e R estão juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados -CH=CH-CH=CH-; R^ 2^ é hidrogênio, alquila inferior, fenila opcionalmente substituida por halogênio, ou é hetarila, opcionalmente substituida por alquila inferior; R^ 3^ é hidrogênio, alquila inferior, fenila, benzila, alquenila inferior, alcóxi inferior, fenilóxi, benzilóxi, alquila S-inferior, halogênio, CN, alquila inferior substituida por halogênio ou alquila O-inferior substituida por halogênio; R^ 4^ é hidrogênio ou alquila inferior, arila é fenila ou naftila; n é 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e formas tautoméricas dos mesmos. Foi descoberto que os compostos da fórmula 1 possuem uma boa atividade sobre o receptor de 5-HT5A. Portanto, a invenção fornece o emprego de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de medicamentos para o tratamento de certos distúrbios do CNS.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "(3,4-DIIDRO-QUINAZOLIN-2-IL) -(2-ARILÓXI-ETIL)-AMINAS TENDO UMA ATIVIDADESOBRE O RECEPTOR DE 5-HT".
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila inferiorsubstituída por halogênio;
R ê hidrogênio ou halogênio;
ou R1 e R são ligados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados -CH=CH-CH=CH-;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, fenila opcionalmente substituída por halogê-nio, ou é hetarila, opcionalmente substituída por alquila inferior;
R3 é hidrogênio, alquila inferior, fenila, benzila, alquenila inferior, alcóxi infe-rior, fenilóxi, benzilóxi, alquila S-inferior, halogênio, CN, alquila inferior substi-tuída por halogênio ou alquila O-inferior substituída por halogênio;R4 é hidrogênio ou alquila inferior, arila é fenil ou naftila;
η é 1, 2 ou 3;
m é 1 ou 2;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e formas tautoméri-cas destes.
Os compostos da fórmula I podem conter alguns átomos de car-bono assimétricos.
Conseqüentemente, a presente invenção inclui todas as formasestereioisoméricas dos compostos da fórmula I, incluindo cada um dos enan-tiômeros individuais e misturas destes.
Foi descoberto que os compostos da fórmula I possuem umaboa atividade sobre o receptor de 5-HT5a. Portanto, a invenção fornece oemprego de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste na fabricação de medicamentos para o tratamento de depressão(termo qual inclui depressão bipolar, depressão unipolar, episódios depressi-vos maiores recorrentes ou único com ou sem características psicóticas, ca-racterísticas catatônicas, características melancólicas, características atípi-cas ou início pós-parto, distúrbios afetivos sazonais e distimia, distúrbios de-pressivos resultantes de uma condição médica geral incluindo, porém nãolimitado a, infarto do miocárdio, diabetes, aborto provocado ou acidental),distúrbios de ansiedade, (que inclui ansiedade generalizada e distúrbio deansiedade social, esquizofrenia, distúrbios de pânico, agorafobia, fobia soci-al, transtornos obsessivos compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor (particularmente dor neuropática), distúrbios de memória (in-cluindo demência, distúrbios amnésiços e comprometimento da memóriaassociado com a idade), distúrbios de alimentação (incluindo nervoso e bu-limia nervosa), disfunção sexual, distúrbios do sono (incluindo distúrbio deritmo cardíaco, dissonia, insônia, apnéia do sono e narcolepsia), abstinênciado abuso de drogas (tal como, cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas,álcool, cafeína, fenciclidina e compostos tipo fenciclidina, opiáceos tal comomaconha, heroína, morfina, hipnótico sedativo, anfetamina ou drogas rela-cionadas com anfetamina), distúrbios motores tal como doença de Parkin-son, demência em doença de Parkinson1 Parkinsonismo induzido por neuro-léptico e discinesias tardias, bem como outros distúrbios psiquiátricos e dis-túrbios gastrointestinais tal como síndrome do intestino irritável (WO2004/096771).
O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modu-la uma ampla faixa de processos patológicos e fisiológicos no sistema ner-voso central e periferia, incluindo ansiedade, regulação do sono, agressão,alimentação e depressão (Hoyer e outros, Pharmacol. Rev. 46, 157-204,1994). Igualmente a caracterização farmacológica e a clonagem molecularde vários genes do receptor de 5-HT revelou que 5-HT media suas diversasações fisiológicas através da multiplicidade de subtipos de receptor. Estesreceptores pertencem a pelo menos duas diferentes superfamílias de proteí-na: receptor de canal de íon de passagem por meio de ligando (5-HT3) e osreceptores de 7-transmembrana acoplados por G-proteína (treze receptoresdistintos clonados até hoje). Além disso, dentro dos receptores acopladospor G-proteína, a serotonina exerce suas ações através da multiplicidade demecanismos de transdução de sinal.
A clonagem e a caracterização do receptor de serotonina de 5-HT5A humano foram descritas em FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). A se-qüência não é estritamente relacionada àquela de qualquer receptor de sero-tonina previamente conhecida, com a melhor homologia sendo de 35% parao receptor de 5-HT1B humano. Ela codifica uma proteína de aminoácido 357prognosticada, com sete domínios de transmembrana putativos, consistentecom aquela de um receptor acoplado por G-proteína. A seqüência é caracte-rizada contendo um íntron entre os domínios de transmembrana V e VI. Maisrecentemente o acoplamento aos mecanismos Gi/o α foi demonstrado com ainibição de cAMP estimulado por forscolina e também a evidência para me-canismos de acoplamento mediados por G-proteína mais complicados forampropostos (Francken e outros, Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Nodae outros, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003).
Além disso, em WO 2004/096771 é descrito o emprego de com-postos, os quais são ativos sobre o receptor de serotonina de 5-HT5A para otratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbiosdo pânico, agorafobia, fobia social, transtornos obsessivos compulsivos, dis-túrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios da memória, demência,distúrbios de comportamento alimentar, disfunção sexual, distúrbios do sono,abstinência de abuso de drogas, distúrbios motores tais como doença deParkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais. O Journalof Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) descreve a evidência para umpapel potencial significante do gene 5-HT5A em esquizofrenia e mais especi-ficamente em pacientes com idade avançada no início.
As indicações preferidas com referência à presente invençãosão o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.
Como empregado aqui, o termo "alquila inferior" denota um gru-po de cadeia reta ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de car-bono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila,t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 áto-mos de carbono.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo em que os resíduos dealquila são como definidos acima, e que é ligado por meio de um átomo deoxigênio.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "alquila inferior substituída por halogênio"denota umgrupo alquila inferior como definido acima, onde um ou mais átomos de hi-drogênio podem ser substituídos por (a) átomo(s) de halogênio, por exem-plo, CH2F, CHF2, CF3 ou similares.
O termo "alquila O-inferior substituída por halogênio" denota umgrupo alquila inferior como definido acima, onde um ou mais átomos de hi-drogênio podem ser substituídos por (a) átomo(s) de halogênio, e que é liga-do por meio de um átomo de oxigênio, por exemplo OCH2F, OCHF2lOCF3ou similares.
O termo "alquenila inferior" denota resíduos de alquila como de-finido acima, e onde pelo menos uma ligação de carbono seja uma ligaçãodupla.
O termo "hetarila" denota um anel de heteroarila de 5 ou 6 mem-bros, contendo pelo menos um heteroátomo Ν, O ou S, por exemplo tiofenilaou isoxazolila.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles, em que R2 éhidrogênio e arila é fenila não substituída (R3 é hidrogênio), por exemplo osseguintes compostos: (6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,
(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,
(5-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,
(5-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,
(5,6-dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina ou
(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles, em que R2 émetila e arila é fenila não substituída (R3 é hidrogênio), por exemplo o se-guinte composto: (4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina.
Outros compostos preferidos são, nos quais R2 é hidrogênio earila é fenila, substituída por alquila inferior, alquenila inferior, alcóxi inferior,benzilóxi, alquila S-inferior, halogênio, CN, ou alquila O-inferior substituídapor halogênio, por exemplo os seguintes compostos:
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,
[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etóxi-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-m-tolilóxi-etil)-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometóxi-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-flúor-fenóxi)-etil]-amina,
[2-(3-cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenóxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
2-[2-(3,4-diidro-quinazolin-2-ilamino)-etóxi]-benzonitrila,
[2-(2-benzilóxi-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetóxi-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-5-metil-fenóxi)-etil]-amina,
(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-6-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-5-flúor-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(5-flúor-3>4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amm
[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amin ou
(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina.
Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo por processos descritos abaixo, processo que compreende rea-gir um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
para um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1, R2, R3, R41 η e arila são como descritos acima, e R1 é alquila, talcomo metila, ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
2-alquilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina da fórmula Vlll é aquecidocom (substituído) 2-ariloxietilamina em um solvente adequado, tal como ace-tonitrila. (3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina da fórmula Il podeem seguida ser isolado da mistura de reação por purificação convencional.
Nos exemplos 1 - 68 e no seguinte esquema 1 a preparação doscompostos da fórmula I é descrita em mais detalhes. Os materiais de partidasão compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com méto-dos conhecidos na técnica.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordocom o seguinte esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
R2-M = reagente metalo-orgânicoX = grupo de partida;PG = grupo de proteção; eR = alquila.
3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona Vll é reagido com um agentede alquilação R-X1 tal como iodeto de metila, em um solvente adequado,, talcomo acetona, para fornecer 2-alquilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina VIII, quepode ser isolado da mistura de reação por métodos convencionais, por e-xemplo filtragem. Vlll é em seguida aquecido com (substituído) 2-fenoxietilamina em um solvente adequado, tal como acetonitrila. (3,4-Piidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina I pode em seguida ser isolado da mistu-ra de reação por purificação convencional.
3,4-Diidro-1H-quinazolina-2-tionas Vll pode ser preparado porvários métodos. Em um tal método, 2-amino-benzamida V é reagido com umreagente de transferência de hidreto, tal como LiAIH4, em um solvente ade-quado, tal como THF. Temperatura elevada deve ser requerida para realizara reação. Após a hidrólise do excesso de reagente, 2-aminometil-fenilaminaVl é isolado da mistura por preparação convencional e purificação. Vl podeem seguida ser reagido com tiofosgênio, ou um tiofosgênio equivalente/emum solvente adequado, tal como éter de dietila. Uma base, tal como trietila-mina, deve ser adicionada à mistura de reação para neutralizar produtos se-cundários acídicos. Após a evaporação do solvente, o produto bruto podeser empregado normalmente sem outra purificação na etapa seguinte.
Outro método para obter 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tionas Vll écomo segue: um ácido antranílico Il é adequadamente ativado, por exemplocom um reagente de acoplamento tal como HBTU, e convertido com N,0-dimetilhidroxilamina em um solvente adequado, tal como DMF1 e opcional-mente na presença de uma base, tal como NMM, para uma amida Weinrebda fórmula III. Após isolamento e purificação por métodos convencionais, Illé em seguida convertido com um reagente metalo-orgânico R2-M, tal comoalquilítio, em um solvente adequado, tal como THF, por exemplo permitindoa mistura de reação aquecer de temperatura baixa, por exemplo, - 78 0C, àtemperatura ambiente. A preparação convencional e purificação em seguidafornece uma fenilalcanona, que pode ser convertida no correspondente feni-lalcanol IV. Alternativamente, o feniJalcanol IV pode ser preparado do cor-respondente 2-bromo-anilina ou seu derivado mono-boc-protegido, que podeser preparado por mono-boc-proteção direta ou por meio de bis-boc-proteção e monodesproteção seletiva, por permuta de metal-halogênio compor exemplo butil lítio, eventual por meio de desprotonação anterior comuma base, por exemplo cloreto de magnésio de fenila, e saciar com um alde-ído em temperatura baixa à ambiente. O fenilalcanol IV pode ser convertidoem 3,4-diidro-1H- quinazolina-2-tiona Vll com HSCN, que deve ser gerado insitu a partir de sal de tiocianato, por exemplo KSCN, e um ácido, por exem-pio HCI. Temperatura elevada é normalmente necessária para realizar a re-ação. Vll pode em seguida ser obtido por preparação convencional e purifi-cação da mistura de reação. As últimas duas etapas para 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona Vll podem ser também realizadas em uma etapa sem aisolação dos intermediários.
As seguintes abreviações foram empregadas:
HBTU = Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio
DMF = N,N-dimetilformamida
NMM = N-metilmorfolina
THF = tetraidrofurano
Como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula I eseus sais de adição farmaceuticamente empregáveis possuem propriedadesfarmacêuticas valiosas. Foi descoberto que os compostos da presente in-venção são ativos sobre o receptor de 5-HT5A e portanto adequados para otratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbiosdo pânico, agorafobia, fobia social, transtornos obsessivos compulsivos, dis-túrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios da memória, demência,distúrbios de comportamento alimentar, disfunção sexual, distúrbios do sono,abstinência de abuso de drogas, distúrbios motores tais como doença deParkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.
Descrição do Teste
Um ensaio de ligação de radioligante [3HjLSD foi empregadopara determinar a afinidade dos compostos com o receptor de 5-HT5A huma-no recombinante, em membranas de receptores de 5-HT5A expressos por(cDNA) transitoriamente em células de Rim Embriônico Humano - EBNA(HEK-EBNA). O tampão de ensaio consistiu em tampão Tris (50 mM) con-tendo 1 mM de EGTA, 10 mM de MgCI2 (pH 7,4) e 10 μΜ de pargilina. O en-saio de ligação foi realizado em placas de 96 cavidades na presença de[3H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2 Mg/cavidade de pro-teína de membrana, e 0,5 mg de contas Ysi-poli-1- Iisina SPA em um volumefinal de 200 μΙ de tampão. A ligação não específica foi definida empregando-se metiotepina 2μΜ. Os compostos foram testados em 10 concentrações.
Todos os ensaios foram conduzidos em duplicata e repetidos pelo menosduas vezes. As placas de ensaio foram incubadas durante 120 minutos emtemperatura ambiente antes da centrifugação.
O ligando Iigante foi determinado empregando-se um contadorde cintilação Packard Topcoúnt. Os valores de IC50 foram calculados empre-gando-se um programa de ajustamento de curva não linear e os valores deKi calculados empregando-se a equação de Cheng- Prussoff.
A atividade dos compostos preferidos presentes ( < 100 nM) édescrita na tabela abaixo:
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos da fórmula I podem ser empregados como medicamen-tos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparaçõesfarmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina maciase duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entre-tanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo na forma de supositó-rios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veícu-los orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes,talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser empregados, porexemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos,drágeas e cápsulas de gelatina duras. Os veículos adequados para cápsulasde gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióislíquidos e semi-sólidos e similares. Dependendo da natureza da substânciaativa nenhum portador é portanto normalmente requerido no caso de cápsu-las de gelatina macias. Os veículos adequados para a produção de soluçõese xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares.Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos hidroge-nados ou naturais, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semilíquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter pre-servativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican-tes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmóti-ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste e um portador terapeuticamente inertesão também um objeto da presente invenção, como é um processo para suaprodução, que compreende carregar um ou mais compostos da fórmula Ie/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado,uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma formade administração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamenteinertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas, que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo, o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esqui-zofrenia.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, claro,que ser ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. Nocaso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral I ouda quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste.A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divi-didas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando istofor descoberto ser indicado.
Formulação de comprimido (Granulação úmida)
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem adequado
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir sobre umapressão adequada.
Formulação da Cápsula<table>table see original document page 14</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados como mostra-do na seguinte descrição:
Exemplo 1
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 14</formula>
a) éster de terc-butila de ácido [2-(2-Metóxi-fenóxi)-etil]-carbâmico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, éster de terc-butila de ácido(2-hidróxi-etil)-carbâmico (584 mg, 3,62 mmols) e trífenilfosfina (951 mg, 3,63mmols) foram adicionados a uma solução de orto-metoxifenol (500 mg, 4,03mmols) em THF (8 ml). Subseqüentemente, azodicarboxilato de dietila (772mg, 4,44 mmols) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi em seguidaagitada durante 3 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida, o resíduo foi aborvido em acetato de etila, lavado(H2O), e secado (Na2SO4). A purificação cromatográfica forneceu o compos-to do título (320 mg, 30%). 1H RMN (CDCI3): δ 1,45 (9H, s), 3,53 (2H, t), 3,87(3H, s), 4,08 (2H, t), 5,23 (1H1 bs), 6,89-6,96 (4H, m).
b) 2-(2-Metóxi-fenóxi)-etilamina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, HCI a 3N (3 ml) foi adicionadoa uma solução de éster de terc-butila de ácido [2-(2- metóxi-fenóxi)-etil]-carbâmico (320 mg, 1,20 mmol) em dioxano (3 ml). A mistura foi aquecida aorefluxo (2 horas). Em resfriamento, a mistura de reação foi absorvida em a-cetato de etila, e extraída várias vezes com H2O. Os extratos de H2O combi-nados foram em seguida tornados alcalinos pela adição de NaOH a 2N, eextraídos com acetato de etila. Os extratos de· acetato de etila foram seca-dos (Na2SO^, e o solvente foi evaporado. O produto obtido (180 mg, 90%)foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (CDCI3): δ1,65 (2H, bs), 3,11 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,05 (2H, t), 6,88-6,94 (4H, m).
c) Iodidrato de 2-Metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de tiofosgênioem éter de dietila foi vagarosamente adicionada a -78°C a uma mistura de 2-aminobenzilamina, trietilamina e éter de dietila. Após ser mantida em -78QCdurante mais 15 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer à tempe-ratura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com éter de dietila, e dis-solvido em MeOH. A esta solução, KOH foi adicionado, o KCI precipitado foiremovido por filtragem, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Oproduto obtido (7,55 g, 70%) foi empregado durante a próxima etapa semoutra purificação. Iodeto de metila (11,5 ml, 184 mmols) foi adicionado a umasolução de 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (7,55 g, 46 mmols) em etanol(150 ml), e a mistura foi aquecida ao refluxo (3,5 horas). A maioria do sol-vente foi em seguida evaporada sob pressão reduzida, e o precipitado foicoletado por filtragem e lavado com uma pequena quantidade de etanol frio.O composto do título desse modo obtido (9,60 g, 68%) foi empregado naetapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (d6-DMSO): δ 2,74 (3H, s), 4,72 (2 H1 s), 7,06 (1H, d), 7,24 (2H, m),7,35 (1H,m).
d) (3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina 2-(2-Metóxi-fenóxi)-etilamina (42 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução de iodi-drato de 2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (70 mg, 0,23 mmol) em aceto-nitrila (1 ml), e a mistura foi aquecida durante a noite (80 0C) em um frasco-nete tampado com rosca. O composto do título (42 mg, 62%) foi em seguidaisolado da mistura de reação por HPLC de fase reversa preparativa (YMCCombiPrep €18 coluna 50x20 mm, solvente gradiente 5-95% de CH3CN em0,1% de TFA (aq) durante 6,0 minutos, λ = 230 nm, taxa de fluxo 40ml/minuto). MS: m/e = 298,2 [M+H+].
1H RMN (CDCI3): δ 3,71 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,57 (2H, s), 6,85-7,01 (8H,m), 7,80(1 H,bs), 8,63(1 H,s).
Exemplo 2
(6-Flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
O composto do título (MS: m/e = 286,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-4-flúor-fenilamina.
Exemplo 3
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
O composto do título (MS: m/e = 302,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-clorofenol.
1H RMN (CDCI3): δ 3,80 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,61 (2H, s), 6,92-7,16 (4H, m),7,23-7,30 (3H, m), 7,41 (1H, m), 8,69 (1H, s), 10,40 (1H, s).
Exemplo 4
(6-Metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
a) 2-Aminometil-4-metil-fenilamina
Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 2-amino-5-metilbenzamida (1,2 g, 80 mmols) em THF (25 ml) foi adicionada a uma sus-pensão de LiAIH4 (1,54 g, 40 mmols) em THF (25 ml) durante 20 minutos. Asuspensão foi aquecida ao refluxo (4 horas). Para preparação, a mistura foiresfriada a 0°C, e 1,5 ml de H2O1 3 ml de NaOH a 4n, e 3 ml de H2O foramadicionados subseqüentemente.
A suspensão foi secada (Na2SO4), e evaporada sob pressão re-duzida. O composto do título (700 mg, 63%) foi. isolado do resíduo por purifi-cação cromatográfica (sílica-gel, CH2CI2/MeOH (2M NH3) = 9:1). MS: m/e =136 [M+]. 1H RMN (CDCI3): δ 2,23 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,88(2H, m).
b) (6-Metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
O composto do título (MS: m/e = 282,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-4-metil-fenilamina.
Exemplo 5
Iodidrato de (3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 17</formula>
2-Fenoxietilamina (21 mg, 0,í6 mmol) foi adicionado a uma solução de iodi-drato de 2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (50 mg, 0,16 mmol, preparadocomo no exemplo l[c]) em acetonitrila (1 ml), e a mistura foi aquecida durantea noite (80 0C) em um frasconete tampado com rosca. O solvente foi em se-guida evaporado e a mistura foi suspensa em éter de dietila. O composto dotítulo (41 mg, 95%) foi obtido desta mistura por filtragem. MS: m/e = 268,3[M+H+]
Exemplo 6
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 17</formula>
O composto do título (MS: m/e = 286,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fluorofenol.
Exemplo 7
Iodidrato de (5-Flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título (MS: m/e = 286,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 5 de 2-aminometil-3-flúõr-fenilamina.1H RMN (d6-DMSO): δ 3,69 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,54 (2H, s), 6,88-7,00 (5H,m), 7,28- 7,36 (3H, m).
Exemplo 8
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título (MS: m/e = 311,9 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-etoxifenol.
1H RMN (CDCI3): δ 1,44 (m, 3H), 3,72 (2H, t), 4,16 (4H, m), 4,56 (2H, s),6,87-7,03 (4H, m), 7,21-7,30 (4H, m), 8,73(1 H, s), 11,20(1 H, s).
Exemplo 9
Iodidrato de (5-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título (MS: m/e = 302,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 5 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-3-cloro-fenilamina. 1H RMN (d6-DMSO): δ 3,70 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,54 (2Η, s),6,94-7,05 (5H, m), 7,20- 7,36 (3H, m).
Exemplo 10
Iodidrato de (5-Metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 5 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-3-metil-fenilamina. 1H RMN (d6-DMSO): δ 3,70 (2H, t), 4,14 (2H, t), 4,48 (2H, s),6,87-6,99 (5H, m), 7,14- 7,34 (3H, m), 7,88 (1H, bs), 8,42 (1H, bs), 10,13(1H, bs).
Exemplo 11
Iodidrato de (4-Metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 19</formula>
a) 4-Metil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona
Em uma temperatura de 65 0C, boroidreto de sódio (281 mg, 4,4mmols) foi adicionado a uma solução de 2-aminoacetofenona (1,00 g, 7,4mmols) em etanol (6 ml). A mistura foi agitada durante a noite (65 0C). Emtemperatura ambiente, H2O (1,5 ml), uma solução de tiocianato de potássio(800 mg em 1,5 ml de H2O, 8,2 mmols) e HCI (1,5 ml de HCI concentradoem 2 ml de H2O) foram adicionados subseqüentemente. A mistura foi emseguida agitada durante 3 horas a 65 0C. O solvente foi evaporado sob pres-são reduzida, o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com água.
Após secagem (Na2SO4) e evaporação do solvente, o resíduo foi recristali-zado de isopropanol para fornecer o composto do título (410 mg, 31%). 1HRMN (d6-DMSO): δ 1,32 (3H, d), 4,55 (1H, q), 6,93-7,00 (2H, m), 7,12-7,19(2H, m), 8,71 (1H, bs), 10,43 (1H, bs).
b) Iodidrato de 4-Metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolinalodeto de metila (0,43 ml, 6,94 mmols) foi adicionado a uma so-lução de 4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (410 mg, 2,30 mmols) emacetona (5 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos (temperatura ambi-ente), e o composto do título (500 mg, 67%) foi isolado da mistura de reaçãopor filtragem.
1H RMN (d6-DMSO): δ 1,46 (3H, d), 2,76 (3H, s), 5,02 (1H, q), 7,11 (1H, d),7,27-7,39 (3H, m), 10,25 (1H, bs), 12,03 (1H, bs).
c) Iodidrato de (4-Metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina2-Fenoxietilamina (26 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a uma solução de iodi-drato de 4-metil-2- metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (50 mg, 0,16 mmol) emacetonitrila (1 ml), e a mistura foi aquecida durante a noite (80 0C) em umfrasconete tampado com rosca. O solvente foi em seguida evaporado e amistura foi suspensa em éter de dietila. O composto do título (52 mg, 62%)foi obtido desta mistura por filtragem. MS: m/e = 282,1 [M+H+].1H RMN (CDCI3): δ 1,40 (3H, d), 3,72 (2H, m), 4,14 (2H, m), 4,80 (2H, q),6,94-7,07 (3H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,26-7,34 (4H, m), 7,89 (1H, bs), 8,56(1H, bs), 10,25 (1H, bs).
Exemplo 12
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(2-m-tolilóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 3-metilfenol.
1H RMN (CDCI3): δ 2,33 (3H, s), 3,71 (2H, t), 4,17 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,67(1H, d), 6,69 (1H, s), 6,85 (1H, d), 7,05-7,09 (3H, m), 7,19 (1H, dd), 7,25 (1H,m), 8,66(1 H,s), 10,80 (1H,s).
Exemplo 13
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto do título (MS: m/e = 352,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-trifluorometóxi-fenol.
1H RMN (CDCI3): δ 3,76 (2H, t), 4,23 (2H, t), 4,58 (2H, s), 6,99-7,14 (4H, m),7,21-7,31 (4H,m), 8,70(1 H, s), 10,80(1 H1 s).
Exemplo 14
Iodidrato de (5,6-Dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto do título (MS: m/e = 336,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 5 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-3,4-dicloro-fenilamina. 1H RMN (d6-DMSO): δ 3,69 (2H, t), 4,14 (2H, t), 4,57 (2H, s),6,94-7,08 (4H, m), 7,29- 7,36 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 8,15 (3H, bs).
Exemplo 15
(6-Metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 21</formula>
O composto do título (MS: m/e = 298,5 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-4-metóxi-fenilamina. 6-Metóxi-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona pode ser preparadopelo método de Manetsch, Roman; Zheng, Lei; Reymond, Martine T.; Wog-gon, Wolf-Dietrich; Reymond, Jean- Louis Chemistry - A European Journal2004, 10( 10), 2487-2506.
Exemplo 16
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 21</formula>
O composto do título (MS: m/e = 298,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 3-metoxifenol.
1H RMN (CDCI3): δ 3,74 (2H, t), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,43(1H, m), 6,46 (1H, d), 6,58 (1H, d), 7,06-7,10 (3H, m), 7,20 (1H, dd), 7,22(1H, m), 8,66 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Exemplo 17
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-flúor-fenóxi)-etil]-amina
O composto do título (MS: m/e = 286,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 3-fluorofenol.
Exemplo 18
[2-(3-Cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto do título (MS: m/e = 302,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 3-clorofenol.
Exemplo 19
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(2-o-tolilóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-metilfenol.
Exemplo 20
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(4-flúor-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto do título (MS: m/e = 286,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 4-fluorofenol.
1H RMN (CDCI3): δ 3,68 (2H, m), 4,14 (2H, m), 4,50 (2H, s), 6,43 (1H, m),6,86-7,31 (9H, m), 7,99 (1H, bs), 8,50 (1H, bs).
Exemplo 21
(7-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto do título (MS: m/e = 302,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fenoxietilamina e 2-aminometil-5-cloro-fenilamina.
Exemplo 22
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>O composto do título (MS: m/e = 318,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de naftaieno-2-ol.Exemplo 23
Iodidrato de [2-(4-Cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto do título (MS: m/e = 302,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 5 de 4-clorofenol.
Exemplo 24
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(2-p-tolilóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 4-metilfenol.
1H RMN (CDCI3): δ 2,28 (3H, s), 3,72 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,77(2H, d), 7,04-7,11 (5H, m), 7,23-7,26 (1H, m), 8,70 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Exemplo 25
(8-Bromo-6-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
a) l-(2-Amino-3-bromo-5-cloro-fenil]-etanol
A -78°C sob nitrogênio de solução dé cloreto de magnésio defènila a 1,8 M em THF (3,06 ml, 5,5 mmols) foram adicionados em gotas a2,6-dibromo-4-cloroanilina (1,426 g, 5,0 mmols) em THF (25 ml). A soluçãoclara foi aquecida a -20°C e agitada nesta temperatura durante 5 minutos. Asolução amarela clara foi resfriada a -78°C e solução de n-butillítio a 1,6 Mem hexano (6,25 ml, 10 mmols) foram adicionados em gotas. A reação foiaquecida a -10°C e novamente resfriada a -78°C temperatura na qual ace-taldeído (440 mg, 10 mmols) dissolvido em THF (5 ml) foi adicionado. Apósagitação durante 10 minutos a -78°C 1N de solução de cloreto de hidrogênioaquoso foi adicionado e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambien-te. A reação foi extraída duas vezes com éter de dietila, secada sobre sulfatode sódio, filtrada e o solvente foi evaporado para produzir o produto comouma mistura da amina correspondente, imina e aminal. O produto bruto foiempregado diretamente na próxima etapa.
b) 8-Bromo-6-cloro-4-metil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona
A mistura crua da etapa anterior foi suspensa em uma misturade etanol (4 ml), água (6 ml) e solução de cloreto de hidrogênio concentradoaquoso (1,5 ml). Tiocianato de potássio (496 mg, 5,1 mmols) foram adicio-nados e a reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O produto precipi-tou a partir da reação e foi filtrado após resfriamento, lavado com etanol, á-gua e etanol e secado em vácuo para fornecer o composto do título (810 mg,56%) como um sólido bege.
1H RMN (d6-DMSO): δ 1,32 (3H, d), 4,61 (1H, q), 7,39 (1H, s), 7,66 (TH, s),8,55 (1H, bs), 9,33 (IH, bs).
c) Iodidrato de 8-Bromo-6-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina
Iodeto de metila (0,51 ml, 8,23 mmols) foi adicionado a umasuspensão de 8-bromo-6-cloro-4- metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona(800 mg, 2,74 mmols) em acetona (8 ml). A mistura foi agitada durante 3 ho-ras (temperatura ambiente), e o composto do título (690 mg, 58%) foi isoladoda mistura de reação por filtragem.
1H RMN (d6-DMSO): δ 1,40 (3H, d), 2,68 (3H, s), 4,99 (1H, q), 7,44 (1H, s),7,74 (1H, s), 10,0 (IH, bs), 11,0 (IH, bs).
d) (8-Bromo-6-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
Iodidrato de 8-Bromo-6-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (141 mg, 0,33 mmol) e 2-fenoxietil amina (53,5 mg, 0,39 mmol)foram dissolvidos em acetonitrila (1 ml) e aquecidos a 200°C em um tuboselado em um forno de microondas durante 30 minutos. Após resfriar, a rea-ção foi tratada com 1N de solução de hidróxido de sódio aquoso, cloreto demetileno e 5 a 7 gotas de 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquo-so. Após a reação ter cessado, as camadas foram separadas e a fase aquo-sa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, o solvente foi evaporado e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (CH2CIaMeOH: NH3 aquo-so concentrado = 9:1:0,1) para produzir o composto do título como um sólidonão totalmente branco (60 mg, 47%). (MS: m/e = 394,0, 396,0, 398,1 [M+H+]).
1H RMN (CDCI3): δ 1,22 (3H, d); 3,64 (2H, q), 4,12 (2H, t), 4,47 (2H, q), 6,25(t, IH), 6,50 (1H, s) 6,89-7,03 (4H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,35 (1H, s).
Exemplo 26
(6-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 25</formula>
a) éster de terc-butila de ácido [4-Cloro-2-(l-hidróxi-etil)-fenill-carbâmico
A -78°C sob nitrogênio 1,6 M de solução de butillítio em hexano(4,89 ml, 7,8 mmols) foram adicionados em gotas a éster de terc-butila deácido [2-bromo-4-cloro-fenil]-carbâmico (1,09 g, 3,56 mmols) em THF (20ml). A reação foi agitada durante 15 minutos a -78°C e acetaldeído (235 mg,5,33 mmols) foi adicionado em gotas. Após agitação durante 15 minutos a -78°C solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e a rea-ção foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi diluída comágua e extraída duas vezes com éter de dietila. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado paraproduzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (hep-tano:acetato de etila = 4:l). O produto foi isolado como um óleo viscoso inco-lor (525 mg, 54%). 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,81 (9H, s), 1,58 (3H, d), 2,15
(1H, d), 4,90 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,93 (1H, bs).
b) 6-Cloro-4-metil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona
Éster de terc-butila de ácido [4-Cloro-2-(l-hidróxi-etil)-fenil]-carbâmico (525 mg, 1,93 mmol) foi suspenso em uma mistura de etanol (1,5ml), água (2,3 ml) e solução de cloreto de hidrogênio aquoso concentrado(0,6 ml). Tiocianato de potássio (206 mg, 2,1 mmols) foi adicionado e a rea-ção foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O produto precipitou a partir dareação e foi filtrado após resfriar, lavado com água e etanol e secado emvácuo para fornecer o composto do título (347 mg, 84%) como um sólidobranco. 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,32 (3H, d), 4,56 (1H, q), 6,94 (1H, d), 7,22(1H, d), 7,25 (1H, s), 8,80 (1H, bs), 10,56 (1H, bs).
c) Iodidrato de 6-Cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina Iodetode metila (0,30 ml, 4,86 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 6-cloro-4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (345 mg, 1,62 mmol) em acetona(4,8 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas (temperatura ambiente), diluí-da com éter de dietila e o composto do título (538 mg, 94%) foi isolado damistura de reação por filtragem. 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,47 (3H, d), 2,74(3H, s), 4,99 (1H, q), 7,12 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,47 (1H, s), 10,3 (1H, bs),12,8 (1H, bs).
d) (6-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-aminaIodidrato de 6-Cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina(106 mg, 0,30 mmol) e 2-fenoxietil amina (168 mg, 1,2 mmol) foram dissolvi-dos em acetonitrila (0,9 ml) e aquecidos a 170°C em um tubo selado em umforno de microondas durante 30 minutos. Após resfriar a reação foi tratadacom 1N solução de hidróxido de sódio aquosa, cloreto de metileno e 5 a 7gotas de 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquoso. Após a reaçãoter cessado as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída comcloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna (CH2CI2MeOH: NH3 aquoso concentrado =9:1:0,1) para produzir o composto do título como um sólido branco (88 mg,93%).
(MS: m/e = 316,0, 318,0 [M+H+]).
1H RMN (CDCI3): δ 1,23 (3H, d), 3,56 (2H, m), 4,05 (2H, t), 4,47 (1H, q), 5,95(1H, bs), 6,27 (1H, bs), 6,69 (1H, d), 6,90-7,01 (4H, m), 7,29 (2H, t).
Exemplo 27
(7-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina<formula>formula see original document page 27</formula>
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 26de éster de terc-butila de ácido [2-bromo-5-cloro- fenilj-carbâmico.1H RMN (CDCI3): δ 1,42 (3H, d), 3,72 (2H, t), 4,11 (2H, t), 4,60 (1H, q), 6,84(s, 2H), 6,89-7,00 (1H, m) 7,21 -7,32 (6H, m).
Exemplo 28
(5,8-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
a) 2-Amino-3,6-dicloro-N-metóxi-N-metil-benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
Hidrocloreto de Ν,Ο-dimetilhidroxil amina (3,28 g, 33 mmols) eácido 2-amino-3,6-diclorobenzóico (4,76 g, 22 mmols) foram dissolvidos emDMF (110 ml). N-metilmorfolina (9,99 g, 99 mmols) e HBTU (12,5 g, 33mmols) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite (temperatu-ra ambiente). A reação foi derramada em água, extraída duas vezes cométer de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sul-fato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizadocom heptano e um pouco de éter de dietila. O filtrado foi purificado por cro-matografia de coluna (heptano:acetato de etila = l:l) para produzir o produtocomo um sólido não totalmente branco (5,52 g, 100%). 1H RMN (d6-DMSO):δ 3,29 (3H, s), 3,50 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,66 (1H, d), 7,26 (1H, d).
b) l-(2-Amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona
2-Amino-3,6-dicloro-N-metóxi-N-metil-benzamida (2491 mg, 10 mmols) fo-ram dissolvidos em THF (100 ml). A -78°C sob nitrogênio 1,6 M de soluçãode metillítio em dietiléter (25,0 ml, 40 mmols) foram adicionados em gotas ea reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada durante anoite. A reação foi resfriada em um banho gelado e 2N de solução de cloretode hidrogênio aquoso (30 ml) foram adicionados e a reação foi agitada du-rante 30 minutos (temperatura ambiente). A reação foi diluída com água eextraída duas vezes com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna (CH2CI2) para produzir o produto comoum óleo alaranjado (565 mg, 28%). 1H RMN (CDCI3): δ 2,65 (3H, s), 5,32(2H, bs), 6,69 (1H, d), 7,21 (1H, d).
c) 5,8-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona
l-(2-Amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona (1160 mg, 57 mmols) foidissolvido em etanol (12 ml). A 65°C sob nitrogênio boroidreto de sódio (129mg, 34 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida durante a noite a 650C. Água (6 ml) tiocianato de potássio (608 mg, 63 mmols) em água (3,6 ml)e solução de cloreto de hidrogênio aquoso concentrado (3,6 ml diluída com4,8 ml de água) foram adicionados. Um óleo precipitou e a reação foi aque-cida a 95°C durante 3 horas. Após resfriar o produto foi filtrado, lavado comágua e etanol para produzir um sólido amarelo claro (963 mg, 69%). 1H RMN(d6-DMSO): δ 1,28 (3H, d), 4,61 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,44 (1H, d), 9,32 (1H,s), 9,41 (1 H,s).
d) Iodidrato de 5,8-Dicloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina 5,8-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (963 mg, 3,9 mmols) foisuspenso em acetona (12 ml). Iodeto de metila (0,73 ml, 11,7 mmols) foi adi-cionado e a reação agitada durante a noite (temperatura ambiente). A rea-ção foi diluída com éter de dietila, o produto foi filtrado e secado em vácuopara produzir um sólido branco (1307 mg, 86%) 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,29(3H, d), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, q), 7,26 (1H, d), 7,46 (1H, d).
e) (5,8-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
Iodidrato de 5,8-Dicloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (116 mg, 0,30 mmol) e 2-fenoxietil amina (126 mg, 0,9 mmol)foram dissolvidos em acetonitrila (0,9 ml) e aquecidos a 170°C em um tuboselado em um forno de microondas durante 30 minutos. Após resfriar a rea-ção foi tratada com 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,9 ml) e 5a 7 gotas de 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquoso. A reação foidiluída com água e o produto precipitou como um sólido branco, o qual foifiltrado, lavado com água e secado em vácuo para produzir o composto dotítulo (98 mg, 93%). (MS: m/e = 350,2, 352,2 [M+H+]). 1H RMN (d6-DMSO): δ1,07 (3H, d), 3,57 (2H, q), 4,05 (2H, t), 4,55 (1H, q), 6,39 (1H, t), 6,59 (1H, s),6,72 (1H, d), 6,86 (1H, t), 6,92 (2H, d), 7,11 (1H, d), 7,22 (2H, t).
Exemplo 29
(6-Flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2:(2-metóxi-fenóxi)-etil] -amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título (MS: m/e = 316,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-4-flúor-fenilamina.1H RMN (CDCL3): δ 3,64 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,79- 6,97 (6H, m).
Exemplo 30
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-((S)-l-metil-2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (S)-2-(boc-amino)-l-propanol e fenol.
Exemplo 31
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-((R)-l-metil-2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título (MS: m/e = 282,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (R)-2-(boc-amino)-l-propanol e fenol.
Exemplo 32
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fenóxi-fenóxi)-etil] -amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título (MS: m/e = 360,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-fenóxi-fenol.Exemplo 33
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-isopropóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título (MS: m/e = 326,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-isopropoxifenol.
Exemplo 34
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título (MS: m/e = 308,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-propenilfenol.
Exemplo 35
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título (MS: m/e = 314,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (2-hidroxi)tioanisol.
Exemplo 36
(4-Metil-3,4-diidro-benzo[h]quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título (MS: m/e = 332,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de l-(l-amino-naftalen-2-il)-etanona. 1-(1 -Amino-naftalen-2-il)-etanona pode ser obtido pelo método de Katsuhara, Yutaka;Maruyama, Hirokazu; Shigemitsu, Yasuo; Odaira, Yoshinobu: TetrahedronLett. 1973, 16, 1323-6.
Exemplo 37
[2-(2-Bromo-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto do título (MS: m/e = 348,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-bromofenol.
Exemplo 38
2-[2-(3,4-Diidro-quinazolin-2-ilamino)-etóxi]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto do título (MS: m/e = 293,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-hidroxibenzonitrila.
Exemplo 39
[2-(2-Benzilóxi-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto do título (MS: m/e = 374,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-(2-benziloxifenóxi)etilamina de 2-hidroxibenzonitrila.
Exemplo 40
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etil-fenóxi)-etil] -amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto do título (MS: m/e = 296,5 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-etilfenol.
Exemplo 41
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetóxi-fenóxi)-etil] -amina<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título (MS: m/e = 328,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2,6-dimetoxifenol.
Exemplo 42
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,3-dimetóxi-fenóxi)-etil] -amina
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título (MS: m/e = 328,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2,3-dimetoxifenol.
Exemplo 43
2-[2-(3,4-Diidro-quinazolin-2-ilamino)-etóxi]-3-metóxi-benzonitrila
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título (MS: m/e = 323,5 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-hidróxi-3-metóxi-benzonitrila.
Exemplo 44
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-5-metil-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título (MS: m/e = 312,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-metóxi-5-metilfenol.
Exemplo 45
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-6-metóxi-fenóxi)-etil] -amina
<formula>formula see original document page 32</formula>O composto do título (MS: m/e = 316,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-flúor-6-metoxifenol.
Exemplo 46
[2-(2-Bromo-5-flúor-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título (MS: m/e = 364,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-bromo-5-fIuorofenol.
Exemplo 47
[2-(2,6-Dicloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título (MS: m/é = 336,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2,6-diclorofenol.
Exemplo 48
(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-isopropil-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título (MS: m/e = 310,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-isopropilfenol.
Exemplo 49
[2-(2-Benzil-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título (MS: m/e = 358,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-benzilfenol.
Exemplo 50
[4-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(2-fenóxi-etil)-amina<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título (MS: m/ê = 412,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona. (2-Amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona pode ser obtido pelo método deKamal, Ahmed; Arifuddin, M.; Rao, N. Venugopal: Synthetic Communications1998, 25(21), 3927-3931.
Exemplo 51
[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título (MS: m/e = 412,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona.
Exemplo 52
[2-(2-Cloro-3,5-difluoro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título (MS: m/e = 338,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-cloro-3,5-difluoorofenol.
Exemplo 53
[2-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título (MS: m/e = 338,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-cloro-3,6-difluorofenol.
Exemplo 54(2-Fenóxi-etil)-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título (MS: m/e = 350,5 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona. (2-Amino-fenil)-tiofen-3-il- metanona pode ser obtido pelo método de Hunziker, Fritz;Fischer, Rudolf; Kipfer, Peter; Schmutz, Jean; Buerki, Hans R.; Eiehenber-ger, Erwin; White, Trevor G.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5), 391-8.
Exemplo 55
[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título (MS: m/e = 363,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona. (2- Amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona pode ser ob-tido pelo método de Kalish, Robert; Broger, R; Field, George R; Anton, T.;Steppe, Thomas V.; Sternbach, Leo H.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12( 1),49-57.
Exemplo 56
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título (MS: m/e = 332,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometi|-4-metóxi-fenilamina e 2-clorofenol.
Exemplo 57
(7-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-eloro-fenóxi)-etil]-amina<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título (MS: m/e = 336,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-5-cloro-fenilamina e 2-clorofenol.
Exemplo 58
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título (MS: m/e = 316,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-4-metil-fenilamina e 2-clorofenol.
Exemplo 59
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título (MS: m/e = 320,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-3-flúor-fenilamina e 2-clorofenol.
Exemplo 60
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(6-cloro-4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título (MS: m/e = 412,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona e 2-clorofenol.
Exemplo 61
[2-(2-Cloro-fenóxi)-etil]-(4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título (MS: m/e = 378,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-fenil)-fenil-irietanona e 2-clorofenol.
Exemplo 62
(6-Metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título (MS: m/e = 328,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-4-metóxi-fenilamina.
Exemplo 63
(7-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título (MS: m/e = 332,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-5-cloro-fenilamina.
Exemplo 64
[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título (MS: m/e = 312,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-4-metil-fenilamina.
Exemplo 65
(6-Cloro-4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>O composto do título (MS: m/e = 408,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 11 de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona.
Exemplo 66
[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etil]-(4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título (MS: m/e = 374,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (2-amino-fenil)-fenil-metanona.
Exemplo 67
(5-Flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título (MS: m/e = 316,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de 2-aminometil-3-flúor-fenilamina.
Exemplo 68
(4-Metil-7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
a) N,N'-bis(terc-butiloxicarbonil)-2-bromo-5-trifluorometilanilina
3-Amino-4-bromobenzotrifluoreto (4,90 g, 20 mmols) e DMAP (244 mg, 2mmols) foram dissolvidos em THF (140 ml). Em temperatura ambiente sobnitrogênio uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (9,60 g, 44 mmols) dis-solvido em THF (60 ml) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatu-ra ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foidissolvido em éter de dietila e extraído uma vez com de solução de HCI a 1Naquosa gelada e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foiremovido para produzir o produto (8,49 g, 96%) como um óleo viscoso ama-relo suficientemente puro o bastante para ser empregado sem outra purifica-ção na próxima etapa. 1H RMN (CDCI3): δ 1,41 (18H, s), 7,14 (1H, d), 7,49(1H, s), 7,77(1 H, d).
a) éster de terc-butila de ácido (2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-carbâmicoN,N'-bis(terc-butiloxicarbonil)-2-bromo-5-trifluorometilanilina (8,49 g, 19,5mmols) foram dissolvidos em metanol (195 ml).. Carbonato de potássio (8,09g, 58,5 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida durante 2 horas aorefluxo. Após resfriar à temperatura ambiente a reação foi filtrada, o sólido foilavado com metanol e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dis-solvido em éter de dietila e extraído uma vez com solução de HCI a 1N a-quosa gelada e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foiremovido para produzir o produto (6,78 g, 97%) como um óleo viscoso ama-relo suficientemente puro o bastante para ser empregado sem outra purifica-ção na próxima etapa. 1H RMN (CDCI3): δ 1,55 (9H, s), 7,13 (1H, d), 7,15(1H, s), 7,62 (1H, d), 8,51 (1H, brs).
a) éster de terc-butila de ácido [2-(l-Hidróxi-etil)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico
A -78°C sob nitrogênio de solução de butillítio em hexano a 1,6M (13,8 ml, 20 mmols) foi adicionado em gotas ao éster de terc-butila de áci-do (2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (3,4 g, 10 mmols) em THF (60ml). A reação foi agitada durante 15 minutos a -78°C e acetaldeído (881 mg,20 mmols) foi adicionado em gotas. Após agitação durante 15 minutos a -78°C solução de cloreto de arnônio aquosa saturada foi adicionada e a rea-ção foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi diluída comágua e extraída duas vezes com éter de dietila. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado paraproduzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (hep-tano:acetato de etila = 7:3). O produto foi isolado como um óleo viscoso a-mareio (1,78 g, 58%).
1H RMN (CDCI3): δ 1,53 (9H, s), 1,60 (3H, d), 2,19 (1H, d), 5,03 (1H, m), 7,23(2H, s), 8,24 (1H, br s), 8,37 (1H, s).b) 4-Metil-7-trifluorometil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona
Éster de terc-butila de ácido 2-(1-Hidróxi-etil)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (153 mg, 0,5 mmol) foi suspenso em uma mistura de etanol(0,4 ml), água (0,6 ml) e solução de cloreto de hidrogênio concentrado aquo-so (0,15 ml). Tiocianato de potássio (53 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e areação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O produto precipitou a partirda reação e foi filtrado após resfriar, lavado com água e etanol e secado emvácuo para fornecer o composto do título (90 mg, 73%) como um sólidobranco. 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,35 (3H, d), 4,65 (1H, q), 7,32 (1H, d), 7,38(1H, d), 8,95 (1H, bs), 10,68 (1H, bs).
c) Iodidrato de 4-Metil-2-metilsulfanil-7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolina
Iodeto de metila (0,94 ml, 15,1 mmols) foi adicionado a umasuspensão de 4-metil-7-trifluorometil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (1,24g, 5,04 mmols) em acetona (15 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas(temperatura ambiente), diluída com éter de dietila e o composto do título(1,66 g, 85%) foi isolado da mistura de reação por filtragem como um sólidobranco. 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,49 (3H, d), 2,76 (3H, s), 5,10 (1H, q), 7,56(1H, d), 7,64 (1H, d), 10,5 (IH, bs), 12,5 (IH, bs).
d) (4-Metil-7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina
Iodidrato de 4-Metil-2-metilsulfanil-7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolina (116 mg, 0,30 mmol) e 2-fenoxietil amina (126 mg, 0,9 mmol)foram dissolvidos em acetonitrila (0,9 ml) e aquecidos a 170°C em um tuboselado em um forno de microondas durante 30 minutos. Após resfriar, a rea-ção foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 1N aquosa, cloreto demetileno e de 5 a 7 gotas de 30% de solução de peróxido de hidrogênio a-quoso. Após a reação ter cessado, a reação foi diluída com pouco de água eo produto precipitado foi filtrado, lavado com água, secado em vácuo paraproduzir o composto do título como um sólido branco (104 mg, 94%). (MS:m/e = 350,2, 351,1 [M+H+]).
1H RMN (CDCI3): δ 1,25 (3H, d), 3,58 (2H, m), 4,05 (2H, t), 4,55 (1H, q), 6,08(1H, bt), 6,37 (1H, s), 6,91 -7,01 (5H, m), 7,11 (1H, d), 7,29 (2H, t).

Claims (12)

1. Compostos da fórmula geral<formula>formula see original document page 41</formula>em queR1 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila inferiorsubstituída por halogênio;R é hidrogênio ou halogênio; ouR1 e R são ligados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados-CH=CH-CH=CH-;R2 é hidrogênio, alquila inferior, fenila opcionalmente substituída por halogê-nio, ou é hetarila, opcionalmente substituída por alquila inferior;R3 é hidrogênio, alquila inferior, fenila, benzila, alquenila inferior, alcóxi infe-rior, fenilóxi, benzilóxi, alquila S-inferior, halogênio, CN, alquila inferior substi-tuída por halogênio oualquila O-inferior substituída por halogênio;R4 é hidrogênio ou alquila inferior, arila é fenila ou naftila;η é 1, 2 ou 3;m é 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e formas de tautô-mero dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éhidrogênio e arila é fenila não substituída.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, os quais com-postos são(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(5-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(5-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina,(5,6-dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina ou(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 émetila e arila é fenila não substituída.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, composto que é(4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-fenóxi-etil)-amina.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éhidrogênio e arila é fenila, substituída por alquila inferior, alquenila inferior,alcóxi inferior, benzilóxi, alquila S-inferior, halogênio, CN, ou alquila Ο-inferior substituída por halogênio.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, os quais com-postos são(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etóxi-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2-/r7-tolilóxi-etil)-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometóxi-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-flúor-fenóxi)-etil]-amina,[2-(3-cloro-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenóxi)-etil]-amina,[2-(2-bromo-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,- 2-[2-(3,4-diidro-quinazolin-2-ilamino)-etóxi]-benzonitrila,[2-(2-benzilóxi-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetóxi-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-5-metil-fenóxi)-etil]-amina,(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-flúor-6-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,[2-(2-bromo-5-flúor-fenóxi)-etil]-(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diiclro-quinazolin-2-il)-amina,[2-(2-cloro-fenóxi)-etil]-(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina,[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina ou(5-fluor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metóxi-fenóxi)-etil]-amina.
8. Processo para preparar um composto da fórmula I como defi-nido na reivindicação 1, cujo processo compreendereagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 43</formula>com um composto da fórmula<formula>formula see original document page 43</formula>para um composto da fórmula<formula>formula see original document page 43</formula>em que R11 R21 R3, R4, η e arila são como definidos na reivindicação 1 e R1 éalquila inferior. ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.
9. Medicamento contendo um ou mais compostos como reivindi-cado na fórmula I como definido na reivindicação 1, e excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis para o tratamento de depressão, distúrbios de ansieda-de, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, transtornosobsessivos compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúr-bios da memória, demência, distúrbios de comportamento alimentar, disfun-ção sexual, distúrbios do sono, abstinência de abuso de drogas, distúrbiosmotores tais como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúr-bios gastrointestinais.
10. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de depressão,distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fo-bia social, transtornos obsessivos compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios da memória, demência, distúrbios de comporta-mento alimentar, disfunção sexual, distúrbios do sono, abstinência de abusode drogas, distúrbios motores tais como doença de Parkinson, distúrbiospsiquiátricos Ou distúrbios gastrointestinais.
11. Uso de compostos da fórmula I para a fabricação de medi-camentos para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esqui-zofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, transtornos obsessi-vos compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios damemória, demência, distúrbios de comportamento alimentar, disfunção se-xual, distúrbios do sono, abstinência de abuso de drogas, distúrbios motorestais como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastro-intestinais.
12. Invenção como anteriormente descrita.
BRPI0611537-3A 2005-05-04 2006-04-24 (3,4-diidro-quinazolin-2-il) -(2-arilóxi-etil)-aminas tendo uma atividade sobre o receptor de 5-ht BRPI0611537A2 (pt)

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