BRPI0612295A2 - base livre de escitaloproma, composição farmacêutica, processo para a fabricação de base livre de escitaloprama ou um sal da mesma, base cristalina de escitaloprama ou um sal de oxalato de escitaloprama, processos para a fabricação de um sal de escitaloprama e para a redução da quantidade de escitaloprama, n-óxido em base livre de escitaloprama ou um sal da mesma, tablete orodispersável, e, método de fabricação de um tablete orodispersável - Google Patents
base livre de escitaloproma, composição farmacêutica, processo para a fabricação de base livre de escitaloprama ou um sal da mesma, base cristalina de escitaloprama ou um sal de oxalato de escitaloprama, processos para a fabricação de um sal de escitaloprama e para a redução da quantidade de escitaloprama, n-óxido em base livre de escitaloprama ou um sal da mesma, tablete orodispersável, e, método de fabricação de um tablete orodispersável Download PDFInfo
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Abstract
BASE LIVRE DE ESCITALOPRAMA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA A FABRICAçãO DE BASE LIVRE DE ESCITALOPRAMA OU UM SAL DA MESMA, BASE CRISTALINA DE ESCITALOPRAMA OU UM SAL DE OXALATO DE ESCITALOPRAMA, PROCESSOS PARA A FABRICAçAO DE UM SAL DE ESCITALOPRAMA E PARA A REDUçãO DA QUANTIDADE DE ESCITALOPRAMA, N-óXIDO EM BASE LIVRE DE ESCITALOPRAMA OU UM SAL DA MESMA, TABLETE ORODISPERSáVEL, E, METODO DE FABRICAçãO DE UM TABLETE ORODISPERSáVEL A presente invenção refere-se à base cristalina da bem conhecida droga antidepressiva escitaloprarna, S-1 -[3 -(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)- 1,3 -diidro-5-isobenzofuranocarbonitrila, formulações de referida base, um processo para a preparação de sais purificados de escitaloprama, como o oxalato, usando-se a base, os sais obtidos por meio de referido processo e formulações contendo referidos sais, e um processo para a preparação de base livre de escitaloprama purificada ou sais de escitaloprama, como o oxalato, usando-se o bromidreto, os sais obtidos por meio de referido processo e formulações contendo referidos sais. Finalmente, a presente invenção refere-se a um tablete orodispersável apresentando uma dureza de pelo menos 22 N e um tempo de desintegração oral inferior a 120 s ecompreendendo um ingrediente ativo farmacêutico adsorvido em uma carga solúvel em água sendo que o ingrediente ativo farmacêutico apresenta um ponto de fusão na faixa de 40-1 000C, e também um método para preparar um tablete orodispersável do tipo referido.
Description
"BASE LIVRE DE ESCITALOPRAMA, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE BASELIVRE DE ESCITALOPRAMA OU UM SAL DA MESMA, BASECRISTALINA DE ESCITALOPRAMA OU UM SAL DE OXALATO DEESCITALOPRAMA, PROCESSOS PARA A FABRICAÇÃO DE UM SALDE ESCITALOPRAMA E PARA A REDUÇÃO DA QUANTIDADE DEESCITALOPRAMA, N-ÓXIDO EM BASE LIVRE DE ESCITALOPRAMAOU UM SAL DA MESMA, TABLETE ORODISPERSÁVEL, E, MÉTODODE FABRICAÇÃO DE UM TABLETE ORODISPERSÁVEL"
A presente invenção refere-se, em um primeiro aspecto, à basecristalina da bem conhecida droga antidepressiva escitaloprama, S-l-[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranocarbonitrila, formulações de referida base, processos para a preparação debase livre de escitaloprama purificada e seus sais, usando-se a base cristalinaou bromidreto de escitaloprama, os sais obtidos por meio de referido processoe formulações contendo referidos sais. Em um segundo aspecto a presenteinvenção refere-se a tabletes orodispersáveis compreendendo um ingredienteativo farmacêutico adsorvido em uma carga solúvel em água, sendo quereferido ingrediente ativo farmacêutico tem um ponto de fusão na faixa de 40-IOO0C, e métodos para a fabricação de referidos tabletes orodispersáveis.
Fundamentos da invenção
Escitaloprama é uma bem conhecida droga antidepressiva quese encontra agora no mercado há alguns anos e apresenta a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>
E um inibidor de reabsorção seletivo, de ação central, deserotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) apresentando, assim, atividadesantidepressivas.
Escitaloprama foi revelada primeiro na US 4.943.590. Aescitaloprama preparada foi isolada como o oxalato. Adicionalmente, a basede escitaloprama foi obtida como um óleo. Escitaloprama é comercializadacomo o oxalato.
Escitaloprama pode ser preparada, inter alia, de acordo com osprocessos divulgados no WO 2003006449 e WO 2003051861.
Bromidreto de escitaloprama cristalina foi revelado no WO 2004056791.
Tabletes orodispersáveis ganharam considerável atenção aolongo dos últimos anos. Tabletes orodispersáveis desintegram-se na boca esão deglutidos subseqüentemente. Isto é vantajoso para pacientes comdificuldades de deglutir formulações de tabletes convencionais e,conseqüentemente, tabletes orodispersáveis aumentam não só o conforto dopaciente, mas também a adesão do paciente. O ingrediente ativo farmacêuticoque é incorporado no tablete de desintegração rápida pode dissolver-separcialmente ou completamente na boca, permitindo com isso absorção dacavidade oral.
Na literatura, aplicou-se vários termos para tabletesorodispersáveis. Entre estes encontram-se tabletes de dissolução rápida,tabletes de dispersão rápida, tabletes de desintegração rápida, tabletes defusão, tabletes de dissolução rápida, tabletes de fusão rápida, tabletes dedissolução na boca, tabletes de desintegração rápida.
Diversos métodos foram aplicados para a fabricação detabletes de desintegração rápida. Muitos dos métodos fazem uso deequipamento não-convencional e de técnicas de processamento complicadas,como liofilização e técnicas de formação de espuma. Muitos destes métodosresultam em tabletes de desintegração rápida com baixa resistência do tabletee baixa friabilidade. Isto pode impedir o uso de material de embalagemconvencional e de procedimentos de embalagem convencionais.
W02005/018617 divulga o uso de granulação de fusãoconvencional para produzir grânulos de um composto com baixo ponto defusão que se funde ou amolece a ou abaixo de 37°C, e um excipiente solúvelem água. Os grânulos foram misturados subseqüentemente com ingredienteativo farmacêutico e excipientes adicionais e, depois, comprimidos dandotabletes de dissolução rápida com baixa dureza, 2,2 kP ou menos.
Portanto, são desejáveis métodos de fabricação que se baseiamno uso de técnicas e equipamentos convencionais e que resultam em tabletesde desintegração rápida com suficiente resistência.
Verificou-se agora que a base de escitaloprama pode ser obtidacomo um produto cristalino muito puro, que pode ser facilmente manuseado eformulado vantajosamente em tabletes e outras formas farmacêuticas.
Adicionalmente, verificou-se que é possível obter uma purificação eficientede escitaloprama durante a fabricação de escitaloprama (p. ex., do sal deoxalato) por meio de cristalização da base, e, em seguida, formandoopcionalmente um sal a partir da base.
Verificou-se também que é possível obter uma purificaçãomuito eficiente de escitaloprama durante a fabricação de escitaloprama (p.ex., da base livre ou do sal de oxalato) por meio de cristalização dobromidreto, e, em seguida, opcionalmente formar a base ou um sal, que não éo bromidreto, a partir da base.
Estes processos de purificação são particularmente úteis pararemover intermediários que são estruturalmente relacionados estreitamente àescitaloprama, em particular compostos que só diferem da escitaloprama pelosubstituinte situado na posição 5 no anel isobenzofurano e/ou na falta de umou ambos os grupos metila, e intermediários que apresentam propriedadesfísicas/químicas que são próximas daquelas da escitaloprama, p. ex., os l-[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidro-isobenzofuranosapresentando halogênio (em particular brometo e cloreto), uma amida ou uméster na posição 5 do anel isobenzofurano, ou os compostos de Fórmula (III).
Adicionalmente, desenvolveu-se um tipo inédito de tabletesorodispersáveis com alta resistência e baixa inabilidade. Estes tabletesorodispersáveis inéditos podem ser fabricados em um processo deaglomeração em fusão, processo de revestimento de fusão ou processo deextrusão em fusão que pode ser realizado usando-se equipamentoconvencional de aglomeração em fusão ou equipamento de extrusão emfusão. No processo o ingrediente ativo farmacêutico é aquecido a umatemperatura acima, em torno de, ou ligeiramente abaixo do ponto de fusãopara aglomerar em fusão ou fundir partículas de carga de revestimento. Osaglomerados ou as partículas de carga revestidas são misturadossubseqüentemente com excipientes vantajosos, e comprimidos em tabletes.
Verificou-se que base de escitaloprama é vantajosa paraformulação em referidos tabletes orodispersáveis.
Sumário da invenção
A presente invenção proporciona a base cristalina deescitaloprama com a formula (I):
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Em um segundo aspecto, a invenção proporciona um processopara a fabricação de base livre de escitaloprama ou um sal da mesma, depreferência, o oxalato, em que bromidreto de escitaloprama é precipitado emforma cristalina de um solvente e separada do solvente, opcionalmente re-cristalizado uma ou mais vezes e, depois, transformado em base livre deescitaloprama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo desde que osal de escitaloprama fabricado não seja o bromidreto.
Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se à base livrecristalina pura de escitaloprama ou oxalato de escitaloprama preparada pormeio do processo da invenção indicado acima.
Em um quarto aspecto, a invenção proporciona um processopara a fabricação de um sal de escitaloprama, de preferência, o oxalato, emque a base livre de escitaloprama é precipitado em forma sólida de umsolvente e separado do solvente, opcionalmente re-cristalizado uma ou maisvezes e, depois, transformado em um sal farmaceuticamente aceitável deescitaloprama.
Em um quinto aspecto, a invenção refere-se ao oxalato deescitaloprama cristalina pura preparado por meio do processo da invençãoindicado acima da invenção.
Em um sexto aspecto, a invenção refere-se a um processo paraa redução da quantidade de escitaloprama, N-óxido ((S)-l-(3-dimetilamino-propil)-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidro-isobenzofuran-5-carbonitrila, N-óxido) embase livre de escitaloprama ou um sal da mesma compreendendo dissolverbase livre de escitaloprama em éter de dietila e remover escitaloprama, N-óxido como um material sólido.
Em um sétimo aspecto, a invenção refere-se a um tableteorodispersável apresentando uma dureza de pelo menos 22 N e um tempo dedesintegração oral inferior a 120 s e compreendendo um ingrediente ativofarmacêutico adsorvido sobre uma carga solúvel em água, um ou maisdesintegrantes e opcionalmente mais carga solúvel em água, sendo quereferido ingrediente ativo farmacêutico tem um ponto de fusão na faixa de 40-100°C.
Em um oitavo aspecto, a invenção refere-se a um método defabricação de um tablete orodispersável como descrito acima compreendendo:a) misturar a carga solúvel em água e o ingrediente ativofarmacêutico a uma temperatura acima, em torno de, ou ligeiramente abaixodo ponto de fusão do ingrediente farmacêutico ativo, sendo que o ingredienteativo farmacêutico é adsorvido na carga solúvel em água;
b) seguido de resfriamento a uma temperatura abaixo de 40°C;
c) misturar a mistura do ingrediente ativo farmacêutico e acarga solúvel em água com um ou mais desintegrantes e opcionalmente outrosexcipientes; prensar a mistura em tabletes com uma dureza de pelo menos 22 N.
Em um nono aspecto, a invenção refere-se a formulaçõesfarmacêuticas compreendendo base de escitaloprama em forma sólida.
Descrição detalhada da invenção
Em uma concretização, a invenção refere-se a base livre deescitaloprama em forma sólida, em particular em uma forma sólidacompreendendo base livre de escitaloprama cristalina, e, maisparticularmente, em uma forma sólida que é pelo menos 90 % cristalina, aindamais particularmente pelo menos 95 % cristalina e, mais particularmente, pelomenos 98 % cristalina. Especificamente, a invenção refere-se a base livre deescitaloprama cristalina.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável compreendendo base livre de escitaloprama, enquantoque, em outra concretização igualmente particular, a invenção refere-se a umacomposição farmacêutica contendo a base livre de escitaloprama em formasólida como divulgado acima. Particularmente a composição farmacêutica épara administração oral. A composição farmacêutica de acordo com ainvenção pode ser preparada por meio de compressão direta de escitalopramaem mistura com excipientes convencionais. Alternativamente, um granuladoúmido ou um granulado fundido de escitaloprama, opcionalmente em misturacom excipientes convencionais, pode ser usado para compressão de tabletes.Em mais outra concretização, a invenção refere-se a ummétodo para a fabricação de base livre de escitaloprama ou um sal da mesmacaracterizado pelo fato de que bromidreto de escitaloprama é precipitado emforma cristalina de um solvente e separado do solvente, opcionalmente re-cristalizado uma ou mais vezes, e, depois, transformado em base livre deescitaloprama ou um sal da mesma desde que o sal de escitaloprama fabricadonão seja o bromidreto.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo em que o bromidreto de escitaloprama é precipitado de umaescitaloprama bruta.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido em que uma ou mais impurezas das fórmulas (II) ou (III)
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sendo que Z é halogênio, ciano ou -CONH2, R1 e Rzindependentemente um do outro, são hidrogênio ou metila, desde que, seambos de R e R forem metila, então Z não pode ser ciano, e a ligaçãodesenhada como uma linha em zigue-zague na fórmula (III) indica que aconfiguração em torno da dupla ligação pode ser E- ou Z-, são removidas deou reduzidas na escitaloprama por meio do processo. Mais particularmente ainvenção refere-se a um método do tipo referido, sendo que as impurezas sãode fórmula (II), sendo que Z é bromo ou cloro e R e R são metila, Zé-CONH2 e R1 e R2 são metila, ou Z é ciano, R1 é hidrogênio e R2 é metila; ousendo que as impurezas são da fórmula (III) sendo que a configuração emtorno da dupla ligação é Z.
Nesta descrição com reivindicações, os compostos de Fórmula(II) podem ter a configuração S, a configuração R, ser racêmicos, ou qualquermistura dos mesmos.
Nesta descrição com reivindicações, os termos "oxalato deescitaloprama" e "hemioxalato de escitaloprama" referem-se, ambos, à mesmaproporção de 1 : 1 de sal entre escitaloprama e ácido oxálico.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido em que a escitaloprama bruta é submetida apurificação inicial antes que o bromidreto de escitaloprama seja precipitadoem forma cristalina.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido sendo que o bromidreto de escitaloprama étransformado em base livre de escitaloprama ou oxalato de escitaloprama.
Em outra concretização, a invenção refere-se a uma basecristalina de escitaloprama, ou um sal de oxalato de escitaloprama preparadopor meio de um processo como descrito acima; em particular uma referidabase ou sal de oxalato que contém menos de 0,2 % de impurezas diferentes deR-citaloprama, mais particularmente menos de 0,1 %. Particularmente, ainvenção refere-se a uma base cristalina ou sal de oxalato como divulgadoacima que contém menos de 0,1 % de qualquer impureza particular diferentede R-citaloprama.
Em outra concretização, a invenção refere-se a uma basecristalina de escitaloprama, ou um sal de oxalato de escitaloprama,caracterizado pelo fato de que contém menos de 0,2 % de impurezasdiferentes de citaloprama R, particularmente menos de 0,1 %. Em umaconcretização particular, a invenção refere-se a uma base cristalina ou sal deoxalato como divulgado acima que contém menos de 0,1 % de qualquerimpureza particular diferente de citaloprama R.
Nesta descrição e nas reivindicações teores de impurezas sãodados como % em área como determinado por meio de HPLC.
Em mais outra concretização, a invenção refere-se a ummétodo para a fabricação de um sal de escitaloprama caracterizado pelo fatode que a base livre de escitaloprama é precipitada em forma sólida de umsolvente e separada do solvente, opcionalmente re-cristalizada uma ou maisvezes, e, depois, transformado em um sal de escitaloprama.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido, sendo que a base livre de escitaloprama é precipitadade uma escitaloprama bruta.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido, sendo que uma ou mais impurezas da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 10</formula>
sendo que Z é halogênio ou -CONH2 são removidos de oureduzidos na escitaloprama por meio do processo; mais particularmente ummétodo do tipo referido em que Z é bromo.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido em que a escitaloprama bruta é submetida apurificação inicial antes que a base livre de escitaloprama seja precipitada emforma sólida.Em outra concretização particular, a invenção refere-se a ummétodo do tipo referido em que a base livre de escitaloprama é transformadaem oxalato de escitaloprama.
Em outra concretização a invenção refere-se a um tableteorodispersável apresentando uma dureza de pelo menos 22 N e um tempo dedesintegração oral inferior a 120 s e compreendendo um ingrediente ativofarmacêutico adsorvido em uma carga solúvel em água, um ou maisdesintegrantes e opcionalmente mais carga solúvel em água, sendo quereferido ingrediente ativo farmacêutico tem um ponto de fusão na faixa de 40-100°C, particularmente na faixa de 40-90°C, mais particularmente 40-80°C, e,mais particularmente, 45-70°C.
Em uma concretização particular a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido em que o ingrediente ativofarmacêutico é selecionado do grupo que consiste de escitaloprama,etossuximida, trimetadiona, clorambucila, dissulfirama, fenofibrato,guaifenesina, lomustina, carisoprodol e perfenazina e mais particularmenteem que o ingrediente ativo farmacêutico é escitaloprama.
Em outra concretização particular a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido em que a carga solúvel em água éselecionada do grupo que consiste de: monossacarídeos, dissacarídeos, alcoóisde açúcar e polissacarídeos; e mais particularmente em que a carga solúvel emágua é selecionada do grupo que consiste de: manitol, sorbitol, glucose,manose e lactose.
Em outra concretização particular a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido compreendendo um antioxidante, comoum gaiato de alquila Ci_6, p. ex. gaiato de propila, como um excipiente intra-ou extra-granular.
Em outra concretização particular a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido que apresenta uma dureza de pelomenos 22 Ν, particularmente pelo menos 25 N, mais particularmente pelomenos 30 N, ainda mais particularmente pelo menos 40 N, e, maisparticularmente, pelo menos 60 N. Vantajosamente, o tablete tem uma durezana faixa de 22-125 N, particularmente de 25-125 N, mais particularmente de30-125 N, ainda mais particularmente de 40-125 N, e, mais particularmente,de 60-125 N. De maneira igualmente vantajosa o tablete tem uma dureza nafaixa de 22-100 N, particularmente de 30-100 N, mais particularmente de 40-100 N, ainda mais particularmente de 25-60 N, e, mais particularmente, de30-60 N.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido, que apresenta um tempo dedesintegração oral inferior a 60 s, particularmente inferior a 40 s, e maisparticularmente inferior a 30 s.
Em outra concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável do tipo referido, que apresenta uma inabilidade nãosuperior a 1 %, em particular de no máximo 0,8 %.
Desintegrantes vantajosos a serem usados nos tabletesorodispersáveis descritos acima são selecionados do grupo que consiste de:celulose microcristalina (celulose), amido glicolato de sódio (amido decarboximetila de sódio), croscarmelose sódio (celulose, carboximetil éter, salde sódio, reticulado), crospovidona (polivinilpolipirrolidona), povidona(polivinilpirrolidona), amidos naturais, como amido de milho e amido debatata, amido pré-gelatinizado, amido comprimível, ácido algínico, alginatode sódio e poliacrilina potássio (polímero de ácido 2-metil-2-propenóico comdivinilbenzeno, sal de potássio); e em particular, do grupo que consiste de:celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, croscarmelose sódio,crospovidona e povidona. Da forma mais particular o desintegrante é umprodutos de croscarmelose sódio que pode proporcionar um produto maisestável em comparação com outros desintegrantes.Em mais outra concretização, a invenção refere-se a ummétodo de fabricação de um tablete orodispersável como descrito acimasendo que referido método compreende:
a) misturar a carga solúvel em água e o ingrediente ativo farmacêuticoa uma temperatura acima, em torno de, ou ligeiramente abaixo doponto de fusão do ingrediente farmacêutico ativo, sendo que oingrediente ativo farmacêutico é adsorvido na carga solúvel emágua;
b) seguido de resfriamento a uma temperatura abaixo de 40°C, emparticular abaixo de 35°C e mais particularmente abaixo de 30°C;
c) misturar a mistura do ingrediente ativo farmacêutico e a cargasolúvel em água com um ou mais desintegrantes e opcionalmenteoutros excipientes; prensar a mistura em tabletes com uma durezade pelo menos 22 N.
Na descrição e nas reivindicações o termo "resfriamento"compreende resfriamento ativo e passivo.
O uso de punções de formação de tablete com uma superfíciecompreendendo nitreto de cromo para o processo de formação de tablete podeser vantajoso para reduzir adesão nos punções. Referidos punções deformação de tablete podem ser preparados por meio de revestimentodepositado incrementado com feixe de íons obtenível da BeamAlloyTechnologies LLC.
Em uma concretização particular, a misturação na etapa a)acima é realizada a uma temperatura acima do ponto de fusão do ingredienteativo.
O ponto de fusão encontra-se, de preferência, numa faixa de44 - 49°C, da forma mais preferível de 45 - 48°C (DSC; início).
Os termos "escitaloprama bruta", "sal bruto" e "mistura bruta"referem-se ao fato de que o sal e a mistura, respectivamente, compreendemimpurezas, em particular impurezas de fórmula (II), que precisam serremovidas ou que se deseja remover.
O sal bruto pode ter sido separado diretamente da mistura dereação, ou a mistura de reação bruta pode ter sido submetida a algumapurificação inicial, p. ex. uma re-cristalização, e/ou tratamento com carvãoativado e/ou sílica-gel, e o sal formado subseqüentemente por meio detratamento com um ácido usando-se métodos bem conhecidos na técnica. Osal pode ser isolado por meio de precipitação ou pode existir em um solvente,p. ex., na mistura resultante diretamente da síntese do sal.
De maneira análoga, a mistura bruta compreendendoescitaloprama pode ser obtida diretamente da síntese do composto de acordocom qualquer um dos processos mencionados acima ou ela pode ter sidosubmetida a alguma purificação inicial ou simultânea, p. ex. uma re-cristalização, e/ou tratamento com carvão ativado e/ou sílica-gel.
A base de escitaloprama pode ser liberada do sal bruto pormeio de dissolução do sal bruto em uma mistura de água e um solventeorgânico e, depois, adicionando-se uma base para pH 7 ou mais. O solventeorgânico pode ser tolueno, acetato de etila, éter de dietila, metil-t-butil éter,éter de diisopropila, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano ouqualquer outro solvente vantajoso e também misturas dos mesmos, e a basepode ser qualquer base vantajosa, de preferência, NaOH ou NH3. Da mesmaforma, a base de escitaloprama pode ser liberada, se necessário, de umamistura bruta contendo escitaloprama por meio de tratamento com uma base.
Misturas brutas contendo base de escitaloprama podem sersubmetidos a purificação e extração adicionais antes que a base sejaprecipitada em forma cristalina. A base de escitaloprama pode ser isolada pormeio de separação da fase orgânica a partir de uma fase aquosa, evaporaçãodo solvente para se obter a base, mais provavelmente como um óleo e, depois,cristalização da base a partir de um solvente, como um alcano, incluindo n-heptano, hexano, isooctano, ciclo-hexano e metilciclo-hexano, 2-metil-tetraidrofurano; 1-pentanol e éteres de petróleo com alto e baixo ponto deebulição ou misturas dos mesmos; e também misturas de um ou mais dossolventes indicados acima com solventes mais polares, como acetato de etila,acetato de isopropila, acetato de butila, acetonitrila, tetraidrofurano e alcoóis,como 2-butanol ou 2-propanol, e separando-se a base de escitaloprama dosolvente. Base de escitaloprama cristalina pode ser re-cristalizada dos mesmossolventes. Cristalização pode ser iniciada semeando-se com oxalato deescitaloprama cristalina ou base livre de escitaloprama cristalina.
Sais de escitaloprama farmaceuticamente aceitáveis, como ooxalato, pode ser preparado por meio de métodos conhecidos na técnica.
Assim, a base pode ser reagida, ou com a quantidade estequiométrica de ácidoem um solvente miscível em água, como acetona ou etanol, com subseqüenteisolamento do sal por meio de concentração e resfriamento, ou com umexcesso do ácido em um solvente imiscível em água, como éter de dietila,acetato de etila ou diclorometano, sendo que o sal separa-se espontaneamente.
A base livre de escitaloprama ou oxalato de escitaloprama obtida por meio dométodo da invenção apresenta uma pureza muito elevada e contém menos de0,20 % impurezas, diferentemente de citaloprama R, particularmente menosde 0,10 %. Em particular, a base livre de escitaloprama ou oxalato deescitaloprama obtida por meio do método da invenção contém menos de 0,10% de qualquer impureza particular diferente de citaloprama R. Também épossível obter outros sais de escitaloprama em uma forma muito pura pormeio deste processo.
Os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados comodescrito na DE 2.657.013, WO 0011926 e WO 0013648, WO 9819513, WO9819512 e WO 9900548.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "forma sólida"refere-se a qualquer forma sólida exemplificada com forma cristalina, formasólida amorfa, forma vítrea, espuma e também misturas das mesmas.
Nesta descrição com reivindicações, pontos de fusão sãomedidos usando-se Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). Oequipamento usado é um TA-Instruments DSC-Q1000 calibrado a 5°C/mindando o ponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra sãoaquecidos a 5°C/min em uma vasilha tampada frouxamente sob fluxo denitrogênio.
Nesta descrição com reivindicações, halogênio significa cloro,bromo ou iodo.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "tabletesorodispersáveis" refere-se a tabletes não-revestidos destinados a seremcolocados na boca, onde poderão dispersar-se rapidamente antes de seremdeglutidos. Tabletes orodispersáveis desintegram-se dentro de 3 min quandoexaminados com o teste para desintegração de tabletes e cápsulas descrito naseção 2.9.1 na farmacopéia européia [European Pharmacopoeia] 5.1, 5a edição2005.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "dureza" refere-se à "resistência ao esmigalhamento de tabletes" como definido na seção 2.9.8na European Pharmacopoeia 5.1, 5a edição 2005. Dureza pode ser medidainter alia em Newton (N) ou quilopond (kP). 1 kP = 9,807 N.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "friabilidade" temo significado definido na seção 2.9.7 na European Pharmacopoeia 5.1, 5aedição 2005.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "solúvel emágua" refere-se a substâncias que são solúveis, livremente solúveis ou muitosolúveis em água como definido na European Pharmacopoeia 5.1, 5a edição2005. Ou seja, "solúvel em água" refere-se a substâncias em que 1 g é solúvelem menos de 30 ml de água. Em particular ele refere-se a substânciaslivremente solúveis ou muito solúvel em água. Ou seja, substâncias em que 1g é solúvel em menos de 10 ml de água.
Nesta descrição com reivindicações, o termo "desintegrante"refere-se a agentes adicionados à granulação de tabletes com o objetivo decausar a fragmentação do tablete comprimido (desintegração) quandocolocado em um ambiente aquoso.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável compreendendo base livre de escitaloprama, enquantoque em outra concretização igualmente particular as composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser administradas de qualquer maneira e dequalquer formar vantajosa, por exemplo oralmente em forma de tabletes,cápsulas, pós ou xaropes, ou parenteralmente em forma de soluções estéreisusuais para injeção. De preferência as composições farmacêuticas da invençãosão administradas oralmente.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável compreendendo base livre de escitaloprama, enquantoque em outra concretização igualmente particular formulações farmacêuticascompreendendo base livre de escitaloprama da invenção podem serpreparadas por meio de métodos convencionais na técnica. Por exemplo,tabletes podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo comexcipientes ordinários e subseqüentemente comprimindo-se a mistura em umamáquina de formação de tablete convencional. Exemplos de excipientescompreendem: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, manitol,amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina,lactose, gomas, e análogos. É possível usar quaisquer outros excipientes,como corantes, aroma, conservantes etc., desde que eles não reduzam a vida-de-prateleira dos tabletes. Excipientes não afetam adversamente a estabilidadedo ingrediente ativos na formulação.
Em uma concretização particular, a invenção refere-se a umtablete orodispersável compreendendo base livre de escitaloprama, enquantoque em outra concretização igualmente particular, as formulações de acordocom a invenção podem ser preparadas por meio de compressão direta deescitaloprama em mistura com excipientes convencionais. Alternativamente,um granulado úmido ou um granulado fundido de escitaloprama,opcionalmente em mistura com excipientes convencionais para a compressãode tabletes.
Soluções para injeções podem ser preparadas dissolvendo-se oingrediente ativo e possíveis aditivos numa parte do solvente para injeção, depreferência, água estéril, ajustando-se a solução ao volume desejado,esterilização da solução e envasamento em frascos e ampolas vantajosas.
E possível adicionar qualquer aditivo vantajoso na técnica,como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, agentesincrementadores de solubilidade etc.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que a base deescitaloprama é cristalina com cristais brancos estáveis, e verificou-se que abase pode ser cristalizada facilmente numa forma muito pura. Assim, porexemplo, obteve-se base de escitaloprama pura contendo menos de 0,2 % deimpurezas diferentes de citaloprama R, particularmente menos de 0,1 % pormeio de cristalização de pelo menos 95 % de bromidreto de escitalopramapuro sem purificação adicional. Em uma concretização particular, obteve-sebase de escitaloprama pura que contém menos de 0,1 % de qualquer impurezaem particular. Assim, verificou-se que o processo da invenção para apreparação de sais de escitaloprama dá os sais como produtos muito puroscom qualidade farmaceuticamente aceitável. Assim, o rendimento pode seraperfeiçoado substancialmente durante a fabricação de escitaloprama.
Aglomeração de fusão é um processo de aglomeração em quese usa um líquido ligante fundido. O ligante fundido solidifica-se àtemperatura ambiente. Um ligante do tipo referido é referido como um ligantefundível. Em um processo de aglomeração de fusão, o processo é conduzidousualmente a temperaturas elevadas. A temperatura do processo pode sersimilar à temperatura à qual o ligante se funde, mas também pode ser acima eaté mesmo abaixo do ponto de fusão. Uma vez que a temperatura do processoatinge o nível que causa fusão ou amolecimento do ligante, o ligante auxiliana formação e crescimento de aglomerados. Durante o processo deaglomeração a temperatura pode ser não-uniforme na mistura devido a forçasde atrito locais resultando em aquecimento por atrito local. Isto resultanaquela parte do ligante que pode ser sólida, enquanto que outras partespodem ser fundidas ou amolecidas. O processo de aglomeração podeprosseguir por meio do mecanismo de distribuição, do mecanismo de imersãoou por uma combinação dos dois mecanismos. Quando se formamaglomerados do tamanho desejado, os aglomerados são resfriados a umatemperatura abaixo de 40°C, enquanto que o ligante fundido ou amolecido secongela. Os aglomerados podem ser misturados subseqüentemente comexcipientes antes de compressão a tabletes.
O processo também pode ser conduzido de forma que nãoocorra aglomeração. Nesse caso, o processo poderia ser denominado umprocesso de revestimento com fusão. O procedimento é similar àqueledescrito para aglomeração de fusão. A única diferença é que o material derevestimento, i.e. o ligante fundível, será distribuído sobre as partículas decarga resultando em uma camada de revestimento mais ou menos homogênea.Para evitar aglomeração, é preciso controlar as condições de processamentoou a quantidade de material de revestimento, i.e. ligante fundívelrelativamente à quantidade de partículas de carga. As partículas de cargarevestidas podem ser misturadas subseqüentemente com excipientes antes dacompressão a tabletes.
O ligante fundível usado na aglomeração de fusão éusualmente polietileno glicóis, ácidos graxos, alcoóis graxos ou glicerídeos.Verificou-se agora que é possível usar substâncias farmaceuticamente ativascom um ponto de fusão vantajoso como um ligante fundível em um processode aglomeração de fusão. Pontos de fusão vantajosos situam-se na faixa de40-100°C.
Em uma concretização, o aglomerado ou partícula de cargarevestida é preparada fundindo-se o ingrediente ativo farmacêutico epulverizando ou despejamento da fusão sobre a carga. A etapa depulverização ou de despejamento pode ser realizada de acordo comprocedimentos conhecidos.
Em outra concretização todos os constituintes do aglomeradoou partícula de carga revestida são adicionados em um misturador de altocisalhamento, opcionalmente dotado com uma camisa de aquecimento. Naoperação do misturador de alto cisalhamento o calor de atrito e/ou o calorfornecido pela camisa de aquecimento fundirá o ingrediente ativofarmacêutico que se deposita sobre a carga. Este método é um método muitoatrativo para aglomeração de fusão, porque o método é rápido e fácil derealizar.
Extrusão em fusão é um processo em que o composto combaixo ponto de fusão e a carga são misturados e aquecidos em um misturadorque é usualmente parte da extrusora. A massa mole é então introduzida nacâmara de extrusão e forçada através de buracos ou orifícios pequenos paraformar a mesma em cilindros ou hastes finas. O processo de extrusão emfusão pode ser conduzido alternativamente por meio de misturação docomposto com baixo ponto de fusão e a carga em um misturador nãoaquecido. A mistura é transferida subseqüentemente para uma extrusoraaquecida. Na extrusora aquecida, o composto com baixo ponto de fusãofunde-se e permite a formação de massa mole na câmara de extrusão. A massamole é forçada através de orifícios ou buracos pequenos para modelá-la emcilindros ou hastes finas. Após o material extrusado congelar, o mesmo podeser moído ou esferonizado usando-se equipamento convencional.Aglomerados, partículas de carga revestidas ou extrusados deacordo com a invenção podem ser preparados usando-se procedimentos eaparelhos conhecidos na técnica para aglomeração de fusão.
Exemplos de aparelhos, que podem ser usados misturadores debaixo cisalhamento, misturadores de alto cisalhamento, leitos fluidos,granuladores de leito fluido, leitos fluidizados rotativos e granuladores detambor.
Antes da produção de tabletes exige-se operações de pré-iníciopara estabelecer a força de compressão necessária para comprimir tabletes dadesejada dureza, inabilidade, etc. Aqueles versados na técnica saberão comoajustar a força de compressão para obter a desejada dureza e/ou friabilidade.
No entanto, a pessoa versada na técnica terá conhecimento que acompressibilidade da formulação determina que dureza de tablete pode serobtida por uma dada força de compressão.
A invenção é ilustrada adicionalmente com os exemplos aseguir.
Realizou-se análises de HPLC em uma coluna Luna Ci8, (2)250 χ 4,6 mm, diâmetro interno de 5 μηι com eluição de gradiente usando-sefase móvel A (tamponador de fosfato aquoso 25 mM pH 3,0 / acetonitrila(90:10)) e fase móvel B (tamponador de fosfato aquoso 25 mM pH 3,0 /acetonitrila (35:65)) com detecção de UV a 224 nm. Usou-se uma temperaturade coluna de 450C, e volumes de injeção foram de 20 μΐ. O tempo deoperação foi de 65 min com o seguinte perfil de gradiente:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Resultados foram reportados como % em área. Padrões foramusados apenas para a identificação dos compostos mencionados.
Exemplo 1 - Liberação de base livre de escitaloprama a partir de oxalato deescitaloprama
704 g de oxalato de escitaloprama foram colocados em umfrasco de três bocas e volume de 6 litros equipado com agitador mecânico efunil equalizador de pressão. Adicionou-se 3 litros de água, seguido de 600 mlde éter de dietila. O pH foi ajustado a 9-9,5 por meio de adição de 27 %peso/peso de amônia aquosa e a mistura foi agitada durante V2 hora. As fasesforam separadas e a fase água foi extraída mais uma vez com 300 ml de éterde dietila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 300ml de água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo a 40°Cdando um óleo castanho claro. Rendimento: 542,5 g (98,4 %).
Exemplo 2 - Precipitação de bromidreto de escitaloprama, liberação da baselivre e cristalização da base
Precipitação do sal de bromidreto de escitaloprama:
3 kg de base livre de escitaloprama (pureza de acordo comHPLC: 99,16 % (% em área)) como um óleo castanho claro dissolvido em 12kg de 2-propanol foram carregados em um reator controladotermostaticamente de 20 litros com agitação mecânica, condensador derefluxo, depurador, entrada de gás e termômetro. A solução foi aquecida a40°C e borbulhou-se gás de HBr através da solução até o pH atingir entre 3 e4. Esta reação foi exotérmica e a temperatura no reator foi mantida entre 40 e43°C. Adicionou-se uma pequena quantidade de cristais de semeadura(bromidreto de escitaloprama, 100-200 mg) e a cristalização iniciou-se dentrode 10 minutos. A mistura foi então resinada lentamente a 10°C ao longo de 5horas e mantida a esta temperatura durante mais 12 horas. Os cristais foramremovidos por filtração, enxaguados no filtro com 3x1 litro de 2-propanol esecados a peso constante sob vácuo a 60°C.
Rendimento: 3,49 kg (93 %)Pureza do produto de acordo com HPLC: 99,86 % (% em área)Liberação da base livre:
650 g de bromidreto de escitaloprama (pureza de acordo comHPLC (o sal de bromidreto): 99,86 % por % em área) foram colocados em umfrasco de três bocas de 4 litros equipado com agitador mecânico e funilequalizador de pressão. Adicionou-se 2 litros de água seguido de 1 litro deéter de dietila. O pH foi ajustado a 9-9,5 por meio de adição de 27 %peso/peso de amônia aquosa e a mistura foi agitada durante V2 hora. As fasesforam separadas e a fase água foi extraída mais uma vez com 500 ml de éterde dietila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 300ml de água, secadas sobre MgSC, filtradas e evaporadas sob vácuo a 40°Cdando um óleo castanho claro.
Rendimento: 520 g (100 %)
Cristalização da base livre:
A base livre de escitaloprama foi transferida para um reatorcontrolado termostaticamente de 2 litros equipado com agitador mecânico,condensador de refluxo, entrada/saída de N2 e um termômetro. Adicionou-se50 ml de acetato de etila seguido de 1,3 litros de heptano. A mistura foiaquecida a 40°C para formar uma solução homogênea. A seguir iniciou-se umlento resfriamento a -5°C ao longo de 12 horas e, quando a temperatura foi decerca de 20°C a mistura foi semeada com uma pequena quantidade de oxalatode escitaloprama (10 - 20 mg). Cristalização da base livre iniciou-se apóscerca de V2 hora. A mistura foi então agitada durante 5 horas a -5°C, oscristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2 χ 150 mlde heptano e secados sob vácuo a 25°C a peso constante.
Rendimento: 432 g (83 %)
Pureza do produto de acordo com HPLC: 99,95 % (% em área)Ponto de fusão (DSC, início): 46,6°C
Exemplo 3 - Cristalização de base livre de escitaloprama520 g de base livre de escitaloprama como um óleo castanhoclaro (pureza: 99,25 %; HPLC) foram colocados em um reator controladotermostaticamente com volume de 2 litros equipado com agitador mecânico,condensador de refluxo, entrada/saída de N2 e um termômetro. Adicionou-se50 ml de acetato de etila e a mistura foi aquecida a 35°C, após o que seadicionou 1,3 litros de heptano. Quando a solução se tornou homogêneainiciou-se um lento resfriamento a -5°C ao longo de 12 horas. Quando atemperatura atingiu 20°C, adicionou-se uma pequena quantidade (10-20 mg)de cristais de semeadura (base de escitaloprama). Cristalização começou emtorno de IO0C. A mistura foi agitada a -5°C durante mais 5-7 horas, após oque os cristais foram removidos por meio de filtração. Os cristais foramlavados no filtro com 2 χ 150 ml de heptano e secados sob vácuo a 25°C apeso constante.
Rendimento: 485 g (93,3 %)
Pureza do produto de acordo com HPLC: 99,58 % (% emárea)
Ponto de fusão (DSC, início): 45,8°C
Exemplo 4 - Purificação de escitaloprama por meio de precipitação de baselivre de escitaloprama ou bromidreto
Usou-se uma solução de consumo de escitaloprama (base livre,óleo) em etanol. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e 400 g do óleoresultante foram medidos em um frasco, sendo que se adicionou os seguintes:2 g do análogo de 5-amido de citaloprama (amida de ácido (R,S)-l-(3-dimetilamino-propil)-1 -(4-fluorofenil)-1,3 -diidro-isobenzofuran-5 -carboxílico), 2 g do análogo de 5-bromo de citaloprama ((R,S)-{3-[5-bromo-l-(4-fluorofenil)-l,3-diidro-isobenzoíuran-l-il]-propil}-dimetil-amina) e 2 gdo análogo de desmetila de citaloprama ((R,S)-l-(4-fluorofenil)-l-(3-metilamino-propil)-l,3-diidro- isobenzofuran-5-carbonitrila). A misturaresultante (SO) foi dissolvido em acetato de etila a 1000 ml, e dividida em 4partes iguais, e cada um foi evaporado separadamente dando um óleo.
Cada uma das quatro parte foi cristalizada seqüencialmente deacordo com os procedimentos e esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Precipitação da base livre cristalina:
100 g da base livre foram dissolvidos em 10 ml de acetato deetila e 240 ml de heptano a 40°C. A mistura foi deixada resfriar à temperaturaambiente, quando a mistura foi semeada com base livre de escitalopramacristalina. A mistura foi então resinada a cerca de O0C e agitada durante cercade 2 horas, os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtrocom heptano e secados sob vácuo a 25°C a peso constante.
Recristalização da base livre seguiu o mesmo procedimentoque a precipitação da base livre.
Precipitação do sal de bromidreto de escitaloprama:
100 g da base livre foram dissolvidos em 250 ml de 2-propanol. Adicionou-se brometo de hidrogênio (anidro) em 2-propanol até seobter um pH de 3,5-4 e o volume foi ajustado em 400 ml com 2-propanol. Acristalização iniciou-se dentro de 10 minutos. A mistura foi então deixadaresfriar à temperatura ambiente e foi agitada durante cerca de 2 horas. Oscristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2-propanol esecados a peso constante sob vácuo a 60°C.
Recristalização do sal de bromidreto de escitaloprama:
100 g de bromidreto de escitaloprama foram dissolvidos em500 ml de 2-propanol a 70°C. A mistura foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com2-propanol e secados a peso constante sob vácuo a 60°C.
Precipitação do sal de oxalato de escitaloprama:
100 g da base livre foram dissolvidos em 250 ml de 2-propanol. 1 eq. de diidrato de ácido oxálico foi dissolvido em 250 ml de 2-propanol quente e foi adicionado a 40°C à solução da base de escitaloprama.
Após agitação a 40°C durante 10 min, iniciou-se a cristalização. A mistura foientão deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 2horas. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro com 2-propanol e secados a peso constante sob vácuo a 60°C.
Recristalização do sal de oxalato de escitaloprama:
100 g de oxalato de escitaloprama foram dissolvidos em 1250ml de etanol em refluxo. A mistura foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Os cristais foram removidos por filtração, enxaguados no filtro cometanol e secados a peso constante sob vácuo a 60°C.
Liberação da base livre:
100 g de bromidreto de escitaloprama ou oxalato foramdissolvidos ou suspensos em água e adicionou-se acetato de etila. O pH foiajustado em de 9 a 9,5 por meio de adição de 27 % peso/peso de amôniaaquosa e a mistura foi agitada durante V2 hora. As fases foram separadas e afase água foi extraída mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradas eevaporadas sob vácuo a 40°C dando um óleo castanho claro.
Após cada precipitação ou cristalização recolheu-seuma amostra que foi analisada quanto à pureza global e ao teor deanálogo 5-amido de citaloprama, o análogo 5-bromo de citalopramae o análogo desmetila de citaloprama. Os resultados são dados em % na tabela1. Todos os produtos se mostraram cristalinos exceto se indicado de outraforma.
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 1
Exemplo 5 - Purificação de escitaloprama por meio de precipitação de baselivre de escitaloprama ou bromidreto
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Base de escitaloprama bruta (óleo, 20,7 g) (T.O) (pureza:
97,59 % medida com LC-MS contra padrões) contendo as quatro impurezasanálogo 5-amido de escitaloprama (amida de ácido (S)-l-(3-dimetilamino-propil)-l-(4-fluorofenil)- 1 ,3 -diidro-isobenzofuran-5-carboxílico) (0,73 %);análogo desmetila de escitaloprama ((S)-l-(4-fluorofenil)-l-(3 -metil-amino-propil)-l,3-diidro-isobenzofuran-5-carbonitrila) (0,753 %); análogo 5-clorode escitaloprama ((S)-{3-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-l,3-diidro-isobenzofuran-l-il]-propil}-dimetil-amina) (0,165 %); análogo 5-bromo de escitaloprama((S)- {3-[5-bromo-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidro-isobenzofuran-1 -il]-propil}-dimetil-amina) (0,291 %)) como descrito nos esquemas acima foi purificadode diferentes maneiras.
Um sal de semi-oxalato de escitaloprama foi precipitado deIPA (2-propanol, 150 ml) e ácido oxálico, 2H20 (8,0 gramas) (T.1, 26,0 g). Osemi-sal de oxalato (T.I, 26,0 g) foi recristalizado de IPA (250 ml)(T.II, 24,3 g).
De (Τ. II, 20 g) base de escitaloprama foi liberada e isoladacomo um óleo (15,4 g). Cerca de metade da quantidade desta base (7,8 g) foiprecipitado como a base cristalina de (n-heptano/acetato de etila (95:5), 8,5ml) (T.III.l, 7,0 g). A outra metade (7,6 g) foi dissolvida em IPA (60 ml) epor meio de adição de HBr (HBr em IPA: 0,12 g HBr/ml; 16,6 ml)bromidreto de escitaloprama foi precipitado e isolado em forma cristalina(T.III.2, 8,53 g).
(T.III.l, 6,91 g) foi dissolvido em IPA (70 ml) e adicionou-seácido oxálico, 2 H2O (2,82 g). O semi-oxalato de escitaloprama precipitou-se(T.IV.l, 8,67 g). Da mesma forma, precipitou-se semi-oxalato, sal deescitaloprama (T.IV.2, 8,35 g) após liberação e isolamento da base (6,78 g) de(T.III.2) de IPA (70 ml) e ácido oxálico, 2 H2O (2,77 g).
Exemplo 6 - Redução do teor de N-óxido de escitaloprama em escitaloprama
Base de escitaloprama (51,3 gramas, pureza de 98,60 %(HPLC-% em área)) contendo N-óxido de escitaloprama (0,45 % por meio deHPLC-% em área) foi dissolvido em éter de dietila (250 ml) à temperaturaambiente. Quase imediatamente em seguida, a escitaloprama bruta foidissolvida, começando a formar-se um precipitado. A suspensão foi agitadadurante três horas a 20°C. Um precipitado (0,77 grama) foi removido porfiltração e identificado com LC-MS como sendo uma mistura de base deescitaloprama e N-óxido de escitaloprama numa relação de cerca de 2/1. Ofiltrado continha base de escitaloprama (50,5 gramas, pureza de 99,0 %(HPLC-% em área)). A quantidade de N-óxido de escitaloprama no filtradofoi medida a 0,07 % (HPLC-% em área) relativamente à base deescitaloprama.
Exemplos de formulação (tabletes orodispersáveis)
Exemplo 7
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Tabela 2
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram fundidos em um misturador de alto cisalhamento. A temperatura dacamisa de aquecimento foi mantida a 50°C e aplicou-se uma velocidade domisturador de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol(carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH101) (cargaextragranular) e (V) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foirepartida em três porções. Cada porção foi comprimida em tabletes usando-sediferentes pressões de compressão durante o processo de formação de tablete.
As durezas dos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos dedesintegração são mostrados na Tabela 3.
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Tabela 3Exemplo 8
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Tabela 4
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 5O0C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPHl01) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearato demagnésio (lubrificante). A mistura foi repartida em três porções. Cada porção foicomprimida em tabletes usando-se diferentes pressões de compressão durante oprocesso de formação de tablete. As durezas dos tabletes, as friabilidades dostabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na Tabela 5.
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Tabela 5
Exemplo 9
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Tabela 6
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 50°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPHl 01) (carga extragranular), (V) crospovidona (Kollidon CL)(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foirepartida em três porções. Cada porção foi comprimida em tabletes usando-sediferentes pressões de compressão durante o processo de formação de tablete.
As durezas dos tabletes, friabilidades dos tabletes, e os tempos dedesintegração são mostrados na Tabela 7.
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Tabela 7
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Tabela 8
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 5O0C e aplicou-seuma velocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foimisturada com (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosemicrocristalina (Avicel PHl 01) (carga extragranular), (V) Primojel(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foirepartida em três porções. Cada porção foi comprimida em tabletes usando-sediferentes pressões de compressão durante o processo de formação de tablete.
As durezas dos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos dedesintegração são mostrados na Tabela 9.<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 9
Exemplo 11
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Tabela 10
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 50°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com(ΙΠ) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PHl 01)(carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearato de magnésio(lubrificante). A mistura foi repartida em três porções. Cada porção foicomprimida em tabletes usando-se diferentes pressões de compressão durante oprocesso de formação de tablete. As durezas dos tabletes, as friabilidades dostabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na Tabela 11.
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Tabela 11
Exemplo 12
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Tabela 12(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol SD 100)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 5 0°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPHl 01) (carga extragranular), (V) Crospovidona (Kollidon CL)(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foirepartida em três porções. Cada porção foi comprimida em tabletes usando-sediferentes pressões de compressão durante o processo de formação de tablete.
As durezas dos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos dedesintegração são mostrados na Tabela 13.
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Tabela 13
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Tabela 14
Exemplo 13
(I) Base de escitaloprama e (II) maltitol cristalino (Maltisorb P90) foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPHl 02) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearatode magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em tabletes. As durezasdos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos de desintegração sãomostrados na Tabela 15.
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Tabela 15
Exemplo 14
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Tabela 16
(I) Base de escitaloprama e (II) monoidrato de dextrosecristalina SF (tamanho de partículas de aprox. 50 μιτι) foram aglomerados emfusão em um misturador de alto cisalhamento. A temperatura da camisa deaquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se uma velocidade do misturadorde 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (cargaextragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PHl 02) (cargaextragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearato de magnésio(lubrificante). A mistura foi comprimida em tablete. As durezas dos tabletes,as friabilidades dos tabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na
Tabela 17.
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 17
Exemplo 15
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 18(I) Base de escitaloprama e (II) lactose cristalina (Pharmatose125 M. Tamanho de partículas aprox. 55 μπι) foram aglomerados em fusãoem um misturador de alto cisalhamento. A temperatura da camisa deaquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se uma velocidade do misturadorde 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (cargaextragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PH102) (cargaextragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearato de magnésio(lubrificante). A mistura foi repartida em duas porções. Cada porção foicomprimida em tabletes usando-se diferentes pressões de compressão duranteo processo de formação de tablete. As durezas dos tabletes, as friabilidadesdos tabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na Tabela 19.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela 19
Exemplo 16
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela 20
(I) Base de escitaloprama e (II) lactose cristalina (Pharmatose110 M. Tamanho de partículas de aprox. 105 μιτι) foram aglomerados emfusão em um misturador de alto cisalhamento. A temperatura da camisa deaquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se uma velocidade do misturadorde 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com (III) manitol (cargaextragranular), (IV) celulose microcristalina (Avicel PHl 02) (cargaextragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearato de magnésio(lubrificante). A mistura foi repartida em três porções. Cada porção foicomprimida em tabletes usando-se diferentes pressões de compressão duranteo processo de formação de tablete. As durezas dos tabletes, as friabilidadesdos tabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na Tabela 21.
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Tabela 21
Exemplo 17
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Tabela 22
(I) Base de escitaloprama e (II) lactose cristalina (Pharmatose 90M. Tamanho de partículas de aprox. 135 pm) foram aglomerados em fusão emum misturador de alto cisalhamento. A temperatura da camisa de aquecimentofoi mantida a 80°C e aplicou-se uma velocidade do misturador de 800 rpm. Amistura resultante foi misturada com (III) manitol (carga extragranular), (IV)celulose microcristalina (Avicel PH102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foicomprimida em tabletes. As durezas dos tabletes, as friabilidades dos tabletes, eos tempos de desintegração são mostrados na Tabela 23.
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Tabela 23
Exemplo 18
<table>table see original document page 36</column></row><table>Tabela 24
(I) Base de escitaloprama e (II) lactose secada compulverização (Pharmatose DCL 11, Tamanho de partículas de aprox. 110 μπι)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPHl 02) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearatode magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em tabletes. As durezasdos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos de desintegração sãomostrados na Tabela 25.
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Tabela 25
Exemplo 19
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Tabela 26
(I) Base de escitaloprama e (II) lactose secada compulverização (Pharmatose DCL 14, Tamanho de partículas de aprox. 110 μηι)foram aglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. Atemperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 80°C e aplicou-se umavelocidade do misturador de 800 rpm. A mistura resultante foi misturada com(III) manitol (carga extragranular), (IV) celulose microcristalina (AvicelPH102) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) e (VI) estearatode magnésio (lubrificante). A mistura foi comprimida em tabletes. As durezasdos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos de desintegração sãomostrados na Tabela 27.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 27
Exemplo 20
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 28
(I) Fenofibrato e (II) manitol (Pearlitol SD 100) foramaglomerados em fusão em um misturador de alto cisalhamento. A temperaturada camisa de aquecimento foi mantida a 80°C. A mistura resultante foimisturada com (III) manitol (carga extragranular), (IV) celulosemicrocristalina (Avicel PHl 02) (carga extragranular), (V) Ac-Di-Sol(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foirepartida em duas porções. Cada porção foi comprimida em tabletes usando-se diferentes pressões de compressão durante o processo de formação detablete. As durezas dos tabletes, as friabilidades dos tabletes, e os tempos dedesintegração são mostrados na Tabela 29.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 29
Exemplo 21
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 30(I) Base de escitaloprama e (Π) manitol (Pearlitol 160C. Tamanhode partículas aprox. 160 μηι) foram aglomerados em fusão em um misturador dealto cisalhamento. A temperatura da camisa de aquecimento foi mantida a 65°C eaplicou-se uma velocidade do misturador de 500 rpm. A mistura resultante foimisturada com (ΠΓ) manitol (Pearlitol 160C) (carga extragranular), (IV) celulosemicrocristalina (Avicel PHlO 1) (carga extragranular), (V) Crospovidona(desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). A mistura foicomprimida em tabletes. As durezas dos tabletes, as füabilidades dos tabletes, e ostempos de desintegração são mostrados na Tabela 31.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela 31
Exemplo 22
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela 32
(I) Base de escitaloprama e (II) manitol (Pearlitol 300DC.
Tamanho de partículas aprox. 300 μηι) foram aglomerados em fusão em ummisturador de alto cisalhamento. A temperatura da camisa de aquecimento foimantida a 65°C e aplicou-se uma velocidade do misturador de 500 rpm. A misturaresultante foi misturada com (ΙΠ) manitol (Pearlitol 300DC) (carga extragranular),(IV) celulose microcristalina (Avicel PHl01) (carga extragranular), (V)Crospovidona (desintegrante) e (VI) estearato de magnésio (lubrificante). Amistura foi comprimida em tabletes. As durezas dos tabletes, as friabilidades dostabletes, e os tempos de desintegração são mostrados na Tabela 33.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela 33
Claims (34)
1. Base livre de escitaloprama, caracterizada pelo fato de que éem forma sólida.
2. Base livre de escitaloprama de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de que compreende escitaloprama cristalina.
3. Base livre de escitaloprama de acordo com a reivindicação 2caracterizada pelo fato de que é pelo menos 90 % cristalina, particularmentepelo menos 95 % cristalina e, mais particularmente, pelo menos 98 %cristalina.
4. Base livre de escitaloprama de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de que é cristalina.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém a base livre de escitaloprama como definida nas reivindicações de 1 a 4.
6. Processo para a fabricação de base livre de escitaloprama ouum sal da mesma, caracterizado pelo fato de que o bromidreto deescitaloprama é precipitado em forma cristalina de solvente e separada dosolvente, opcionalmente re-cristalizada uma ou mais vezes, e, depois,transformada em base livre de escitaloprama ou um sal da mesma desde que osal de sal de escitaloprama fabricado não seja o bromidreto.
7. Processo para a fabricação de base livre de escitaloprama ouum sal da mesma de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato deque o bromidreto de escitaloprama é precipitado de uma escitaloprama bruta.
8. Processo para a fabricação de base livre de escitaloprama ouum sal da mesma de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelofato de que uma ou mais impurezas das fórmulas (II) ou (III)<formula>formula see original document page 41</formula>sendo que Z é halogênio, ciano ou -CONH2,R1 e R2 independentemente são hidrogênio ou metila, desdeque, se ambos de R1 e R2 forem metila, então Z não pode ser ciano,e a ligação desenhada como uma linha em zigue-zague nafórmula (III) indica que a configuração em torno da dupla ligação pode ser E-ou Z-;são removidas de ou reduzidas na escitaloprama por meio doprocesso.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que as impurezas são de fórmula (II) sendo que Z é bromo oucloro e R1 e R2 são ambos metila, Z é -CONH2 e R1 e R2 são ambos metila, ouZ é ciano, R é hidrogênio e R é metila; ou da fórmula (III) sendo que aconfiguração em torno da dupla ligação é Z.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 7 a 9 caracterizado pelo fato de que a escitaloprama bruta é submetida apurificação inicial antes que o bromidreto de escitaloprama seja precipitadoem forma de cristalina.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 6 a 10 caracterizado pelo fato de que o bromidreto de escitaloprama étransformado em base livre de escitaloprama ou oxalato de escitaloprama.
12. Base cristalina de escitaloprama, ou um sal de oxalato deescitaloprama, caracterizada pelo fato de que contém menos de 0,20 % deimpurezas diferentes de R-citaloprama, particularmente menos de 0,10 %.
13. Base cristalina ou sal de oxalato de acordo com areivindicação 12 caracterizada pelo fato de que contém menos de 0,10 % dequalquer impureza particular diferente de R-citaloprama.
14. Base cristalina de escitaloprama ou um sal de oxalato deescitaloprama caracterizada pelo fato de que é preparado por meio doprocesso como definido em qualquer uma das reivindicações de 6-11.
15. Base ou o sal de oxalato de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que contém menos de 0,20 % de impurezasdiferentes de R-citaloprama, particularmente menos de 0,10 %.
16. Base cristalina ou sal de oxalato de acordo com areivindicação 15 caracterizada pelo fato de que contém menos de 0,10 % dequalquer impureza particular diferente de R-citaloprama.
17. Processo para a fabricação de um sal de escitalopramacaracterizado pelo fato de que a base livre de escitaloprama é precipitada emforma sólida de um solvente e separada do solvente, opcionalmente re-cristalizado uma ou mais vezes, e, depois, transformado em um sal deescitaloprama.
18. Processo para a fabricação de um sal de escitaloprama deacordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que a base livre deescitaloprama é precipitado de uma escitaloprama bruta.
19. Processo para a fabricação de um sal de escitaloprama deacordo com a reivindicação 17 ou 18 caracterizado pelo fato de que umaimpureza da fórmula (II)<formula>formula see original document page 43</formula> sendo que Z é ciano, R é metila e R é hidrogênio sãoremovidos de ou reduzidos na escitaloprama por meio do processo.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que Z é bromo.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 18 a 20 caracterizado pelo fato de que a escitaloprama bruta é submetida apurificação inicial antes que o bromidreto de escitaloprama seja precipitadoem forma cristalina.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesdel8a21 caracterizado pelo fato de que a base livre de escitaloprama étransformada em oxalato de escitaloprama.
23. Processo para a redução da quantidade de escitaloprama,N-óxido em base livre de escitaloprama ou um sal da mesma caracterizadopelo fato de que compreende dissolver base livre de escitaloprama em éter dedietila e remover escitaloprama, N-óxido como um material sólido.
24. Tablete orodispersável caracterizado pelo fato de queapresenta uma dureza de pelo menos 22 N e um tempo de desintegração oralinferior a 120 s e compreendendo um ingrediente ativo farmacêuticoadsorvido sobre uma carga solúvel em água, um ou mais desintegrantes eopcionalmente mais carga solúvel em água, sendo que referido ingredienteativo farmacêutico apresenta um ponto de fusão na faixa de 40-IOO0C.
25. Tablete orodispersável de acordo com a reivindicação 23caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo farmacêutico tem um pontode fusão na faixa de 40-90°C.
26. Tablete orodispersável de acordo com a reivindicação 23ou 24 caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo farmacêutico éselecionado do grupo que consiste de escitaloprama, etossuximida,trimetadiona, clorambucila, dissulfirama, fenofibrato, guaifenesina,lomustina, carisoprodol e perfenazina.
27. Tablete orodispersável de acordo com a reivindicação 25caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo farmacêutico éescitaloprama.
28. Tablete orodispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 26 caracterizado pelo fato de que a carga solúvel emágua é selecionada do grupo que consiste de: monossacarídeos, dissacarídeos,alcoóis de açúcar e polissacarídeos.
29. Tablete orodispersável de acordo com a reivindicação 27caracterizado pelo fato de que a carga solúvel em água é selecionada do grupoque consiste de: manitol, sorbitol, glucose, manose e lactose.
30. Tablete orodispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 28 caracterizado pelo fato de que apresenta uma durezade pelo menos 22 N.
31. Tablete orodispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 29 caracterizado pelo fato de que apresenta um tempode desintegração oral inferior a 60 s.
32. Tablete orodispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 30 caracterizado pelo fato de que os desintegrantes sãoselecionados do grupo que consiste de: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódio, crospovidona e povidona.
33. Tablete orodispersável de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 23 a 31 caracterizado pelo fato de que apresenta umainabilidade de, no máximo, 1 %.
34. Método de fabricação de um tablete orodispersável comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 23 a 32 caracterizado pelofato de que compreende:a) misturar a carga solúvel em água e o ingrediente ativofarmacêutico a uma temperatura acima, em torno de, ou ligeiramente abaixodo ponto de fusão do ingrediente ativo farmacêutico, sendo que o ingredienteativo farmacêutico é adsorvido na carga solúvel em água;b) seguido de resfriar a uma temperatura abaixo de 40°C;c) misturar a mistura do ingrediente ativo farmacêutico e acarga solúvel em água com um ou mais desintegrantes e opcionalmente outrosexcipientes;d) prensar a mistura em tabletes com uma dureza de pelomenos 22 N.
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