BRPI0612428A2

BRPI0612428A2 - composição farmacêutica higroscópica, veìculo farmacêutico espumoso e composição farmacêutica espumosa

Info

Publication number: BRPI0612428A2
Application number: BRPI0612428-3A
Authority: BR
Inventors: Dov Tamarkin; Doron Friedman; Meir Eini; Alex Besonov
Original assignee: Foamix Ltd
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2010-11-09
Also published as: US20100111879A1; US7645803B2; MX2007014101A; AU2006313443A1; BRPI0612448A2; IL187277A; IL187276A0; JP2008540511A; EP1893396A2; EP1888032A2; US20060275221A1; WO2007039825A3; JP2008540508A; WO2007054818A3; CA2609953A1; IL187277A0; WO2007039825A2; CA2610662A1; AU2006298442A1; WO2007054818A2

Abstract

COMPOSIçãO FARMACEUTICA HIGROSCOPICA, VEICULO FARMACEUTICO ESPUMOSO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA ESPUMOSA, trata-se a presente invenção de uma composição farmacêuticahigroscópica que compreende pelo menos uma substância higroscópica, a uma concentração suficiente para a obtenção de um índice de atividade de água de pelo menos 0,9 e um agente antiinfectivo.Trata-se a presente invenção também de um veículo espumoso farmacêutico, que compreende entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98% de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em um poliol e um polietilenoglicol (PEG); entre aproximadamente 0% e aproximadamente 48% de um solvente polar secundário; entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%, em peso, de um agente tensoativo; entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%, em peso, de pelo menos um agente polimérico, e; um agente propelente gasoso liquidificado ou comprimido, auma concentração que varia entre aproximadamente 3% e aproximadamente 25%, em peso, da composição total.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA HIGROSCÓPICA, VEÍCULOFARMACÊUTICO ESPUMOSO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAESPUMOSA"

Referência Remissiva a Pedidos de Patentes Relacionados

Trata-se o presente pedido de patente de umacontinuação em parte do Pedido de Patente Norte-Americano da Série Número10/835505, em tramitação conjunta com o presente pedido de patente depositadoem 28 de abril de 2004, que reivindica o benefício de prioridade, sob o Título 35do Código dos Estados Unidos, seção 119(e), do Pedido de Patente Norte-Americano da Série Número 60/530015, depositado em 16 de dezembro de 2003,bem como ao Pedido de Patente Norte-Americano da Série Número 60/492385,depositado em 04 de agosto de 2003, sendo todos eles intitulados "Oleaginous.Pharmaceutical Foam", cuja tradução possível seria "Espuma FarmacêuticaOleosa", e são incluídos no presente relatório apenas a título de referência.

O presente pedido de patente reivindica o benefício deprioridade, sob o Título 35 do Código dos Estados Unidos, seção 119(e), doPedido de Patente Norte-Americano da Série Número 60/679020, depositado em9 de maio de 2005, intitulado "Hygroscopic Anti-Infective Compositions", cujatradução possível seria "Composições Antiinfectivas Higroscópicas", e estáincluído no presente relatório apenas a título de referência.

O presente pedido de patente reivindica o benefício deprioridade, sob o Título 35 do Código dos Estados Unidos, seção 119(e), doPedido de Patente Norte-Americano da Série Número 60/784793, depositado em21 de março de 2006, intitulado "Foamable Vehicle and PharmaceuticalCompositions Thereof', cuja tradução possível seria "Composição FarmacêuticaHigroscópica, Veículo Farmacêutico Espumoso e Composição FarmacêuticaEspumosa", e está incluído no presente relatório apenas a título de referência.

Fundamentos da Invenção

Trata-se a presente invenção de composições espumosaspara uso cosmético e farmacêutico.

A administração tópica externa é uma rota importantepara a administração de drogas, em tratamentos de doenças. Muitos grupos dedrogas, incluindo, por exemplo, medicamentos antibióticos, antifúngicos,antiinflamatórios, anestésicos, analgésicos, antialérgicos, corticosteróides,retinóides e antiproliferativos, são administrados, preferivelmente, em meioshidrofóbicos, isto é, pomadas. No entanto, pomadas formam, freqüentemente,uma barreira impermeável, de tal forma que produtos metabólicos e secreçõesdos ferimentos, sobre os quais as pomadas são aplicadas, são facilmenteremovidos ou escoados. Além disso, é difícil para a droga ativa dissolvida noveículo passar através da camada de barreira de petrolato branco até o tecido doferimento e, conseqüentemente, a eficácia da droga é reduzida. Além disso,pomadas e cremes não criam comumente um ambiente para promover arespiração do tecido do ferimento, assim como não são favoráveis para arespiração normal da pele. Uma desvantagem adicional dos produtos à base devaselina refere-se à sensação gordurosa deixada após sua aplicação tópica sobrea pele, membranas mucosas e ferimentos.

As espumas e, em particular, as espumas que sãosubstancialmente à base de solventes não-aquosos, são complicados sistemasque não se formam sob todas as circunstâncias. O Pedido de Patente Norte-Americano Número 20050031547 se refere a uma composição espumosa oleosae estável, para uso cosmético ou terapêutico, que compreendem determinadosagentes ativos, com propriedades exclusivamente terapêuticas, bem como aosmétodos de tratamento que utilizam a dita composição. O veículo espumosocompreende pelo menos um solvente selecionado do grupo que consiste em umsolvente hidrofóbico, um óleo de silicone, um emoliente, um co-solvente e asmisturas constituídas de tais substâncias, sendo que o solvente está presente auma concentração de aproximadamente 70% a aproximadamente 96,5%, empeso, da composição total; pelo menos um agente tensoativo não-iônico a umaconcentração de aproximadamente 0,1% a menos do que aproximadamente 10%,em peso, da composição total; pelo menos um agente gelificante a umaconcentração de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, em peso, dacomposição total; uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umagente ativo, e; pelo menos um agente propelente gasoso comprimido ouliqüefeito, a uma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente25%, em peso, da composição total.

O Pedido de Patente Internacional WO 00/09082descreve uma composição anidra para limpeza de pele, para aplicação tópica napele humana, que compreende um agente tensoativo iônico, glicerina,propilenoglicol e agentes de benefício para a pele, que são insolúveis em água.De acordo com os exemplos do Pedido de Patente Internacional WO 00/09082, aconcentração do agente tensoativo iônico varia entre aproximadamente 18% eaproximadamente 22%.

O Pedido de Patente Norte-Americano Número 6.765.001apresenta uma composição, um método para melhorar a potência e um métodode administração de corticosteróides em um veículo, que compreende dois oumais facilitadores de penetração selecionados do grupo que consiste em adipatode diisopropila, dimetil isossorbida, propilenoglicol, 1,2,6-hexapetriol e álcoolbenzílico; e um ou mais do grupo que consiste em solventes e emulsificantes.

A Patente Internacional W091/11991 apresenta umacomposição espumosa essencialmente não-oleosa e não-aquosa, que pode serutilizada para a administração retal de produtos farmacêuticos, que compreendeum poliol polar líquido ou uma mistura constituída de polióis, um ingredientefarmaceuticamente ativo e pelo menos um agente tensoativo emulsificante eestabilizante de espuma. Entretanto, esta composição espumosa apresentadesvantagens e as finalidades da presente invenção não são alcançadas (videexemplo comparativo abaixo).

Portanto, ainda há a necessidade de se obter formulaçõesaprimoradas de uma espuma antiinfectiva, estável, não-irritante e fácil de serempregada, que seja desenvolvida para o tratamento de tecidos dérmicos emucosos. Particularmente, ainda há a necessidade de se obter fórmulasaprimoradas de uma espuma que seja antiinfectiva, estável, não-irritante e fácil deser empregada, que tenha propriedades exclusivamente terapêuticas.

Sumário da Invenção

Em um aspecto, a presente invenção apresenta umacomposição farmacêutica higroscópica, que compreende pelo menos umasubstância higroscópica, a uma concentração suficiente para a obtenção de umíndice de atividade de água da composição farmacêutica higroscópica inferior aaproximadamente 0,9 e um agente antiinfectivo; ou um índice de atividade deágua que varia (1) entre aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9; (2) entreaproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, acomposição farmacêutica higroscópica também compreende pelo menos umcomponente selecionado do grupo que consiste entre aproximadamente 0,01% eaproximadamente 5%, em peso, de pelo menos um agente poliméricoselecionado do grupo que consiste em um agente bioadesivo, um agentegelificante, um agente formador de película e um agente de mudança de fase, e;entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%, em peso, de um agentetensoativo.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, asubstância higroscópica é selecionada do grupo que consiste em polietilenoglicóis(PEGs), agentes tensoativos, que compreendem polietilenoglicóis, polióis,monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos e alcoóis de açúcar, em umaquantidade suficiente para a obtenção de propriedades higroscópicas, e mel.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta umveículo farmacêutico espumoso, que compreende entre aproximadamente 50% eaproximadamente 98% de um solvente polar selecionado do grupo que consisteem (1) um poliol e (2) um polietilenoglicol (PEG); entre aproximadamente 0% eaproximadamente 48% de um solvente polar secundário; entre aproximadamente0,2% e aproximadamente 5%, em peso, de um agente tensoativo; entreaproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%, em peso, de pelo menos umagente polimérico, e; um agente propelente gasoso liqüefeito ou comprimido, auma concentração que varia entre aproximadamente 3% e aproximadamente25%, em peso, da composição total.

Em uma ou mais modalidades, as composições dapresente invenção também compreendem até 10% de água.Em uma ou mais modalidades, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção é substancialmente não-aquosae/ou substancialmente isenta de álcool.

Em uma ou mais modalidades, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção também compreende umaconcentração terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos.

Em uma ou mais modalidades, o poliol é selecionado dogrupo que consiste em um diol, um triol e um sacarídeo, sendo que o triol podeser selecionado do grupo que consiste em glicerina, butano-1,2,3-triol, butano-1,2,4-triol e hexano-1,2,6-triol, ou, então, o diol é selecionado do grupo queconsiste em propilenoglicol, butanodiol, butinodiol, pentanodiol, hexanodiol,octanodiol, neopentilglicol, 2-metil-1,3-propanodiol, dietilenoglicol, trietilenoglicol,tetraetilenoglicol, dipropilenoglicol e dibutilenoglicol.

Em uma ou mais modalidades, o poliol é composto depelo menos um diol e de pelo menos um triol, sendo que a proporção de diol etriol varia entre 9:1 e 1:1.

Em uma ou mais modalidades, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção compreende uma misturaconstituída de pelos um poliol e pelo menos um polietilenoglicol (PEG)1 sendo queo polietilenoglicol pode ser selecionado do grupo que consiste em PEG 200, PEG300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000, ou acomposição farmacêutica espumosa da presente invenção compreende um oumais polietilenoglicóis, a uma concentração para a obtenção de um índice deviscosidade inferior a 12.000 cP.

Em uma ou mais modalidades, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção compreende um solvente polarsecundário selecionado do grupo que consiste em dimetil isossorbida, éter depolietilenoglicol do álcool tetrahidrofurfurílico (glicofurol), dimetilssulfóxido(DMSO), pirrolidonas (como, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona e 1-metil-2-pirrolidona), etil proxitol, dimetilacetamida (DMAc), agentes tensoativos do tipopolietilenoglicol e ácidos alfa-hidróxi (como, por exemplo, ácido láctico e ácidoglicólico), ou o solvente polar secundário é dimetil isossorbida.Em uma ou mais modalidades, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção compreende (1) pelo menos umsolvente polar selecionado do grupo que consiste em um diol, um triol epolietilenoglicol, e; (2) pelo menos um solvente polar secundário e, por exemplo, osolvente polar compreende uma mistura constituída de pelo menos um poliol epelo menos um polietilenoglicol e, por exemplo, o poliol compreende uma misturaconstituída de pelo menos dois polióis.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, aproporção entre poliol e/ou polietilenoglicol e o solvente polar secundário variaentre 9:1 e 1:1.

Em outro aspecto da presente invenção, um método parao tratamento de um indivíduo mamífero compreende a administração de umacomposição espumosa de uso terapêutico, em uma área alvo, sendo que acomposição espumosa de uso terapêutico compreende uma concentraçãoterapeuticamente eficaz de um agente ativo, entre aproximadamente 50% eaproximadamente 98% de um solvente polar selecionado do grupo que consisteem (1) um poliol, e; (2) um polietilenoglicol; de 0% a aproximadamente 48% deum solvente polar secundário; entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente5%, em peso, de um agente tensoativo; entre aproximadamente 0,01% aaproximadamente 5%, em peso, de pelo menos um agente polimérico, e; umagente propelente gasoso comprimido ou liqüefeito, a uma concentração deaproximadamente 3% a aproximadamente 25%, em peso, da composição total.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, aárea alvo é selecionada do grupo que consiste em pele, cavidade corporal,superfície da mucosa, nariz, boca, olho, canal auditivo, sistema respiratório,vagina e reto.

Breve Descrição dos Desenhos

Vários objetos, bem como diversas características evantagens da presente invenção podem ser mais bem apreciados em referência àdescrição detalhada da invenção abaixo, quando considerados em conjunto comos desenhos em anexo, nos quais os numerais de referência semelhantesidentificam elementos semelhantes. A finalidade dos desenhos em anexo éapenas a título de ilustração e não pretendem limitar a presente invenção, cujoescopo é estabelecido nas reivindicações abaixo.

As Figuras 1A, 1B, 1C e 1D ilustram o efeito in vitro daComposição A1 que é composta de terbinafina a 2%, polietilenoglicol a 95,3%,hidroxipropilcelulose a 0,5% e estearíl-2 a 2,2%, em comparação com aComposição B (uma emulsão do tipo óleo em água, contendo 2% de terbinafina)e a Composição C (bifonazol creme a 1%, disponível comercialmente), notratamento de três linhagens de fungos (microsporum canis, trichophytonmentagrophytes e trichophyton rubrum) e um fermento (candida albicans).

Descrição Detalhada da Invenção

Trata-se a presente invenção de uma composição paraser utilizada como composição com um veículo espumoso.

De acordo com uma ou mais modalidades da presenteinvenção, o veículo espumoso compreende:

a. entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98%de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em (1) um poliol, e; (2)um polietilenoglicol;

b. entre aproximadamente 0% e aproximadamente 48%de um solvente polar secundário;

c. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;

d. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico, e;

e. um agente propelente gasoso liqüefeito ou comprimido,a uma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%, em peso,da composição total.

Todos os índices em porcentagem são fornecidos embase ponderai (peso/peso).

Adiciona-se água, até 25% da composição farmacêuticaespumosa da presente invenção, de preferência, até 10% da composição, bemcomo ingredientes opcionais são adicionados para completar a massa total(100%).Em determinados casos, a composição farmacêuticaespumosa da presente invenção compreende dois agentes ativos que requeremambientes com pH diferentes, para permanecer estável. Por exemplo, os agentescorticosteróides são tipicamente estáveis em pH ácido (eles têm uma estabilidademáxima em um pH entre aproximadamente 4 e aproximadamente 6) e osanálogos da vitamina D são tipicamente estáveis em pH básico (eles têm umaestabilidade máxima em um pH superior a aproximadamente 8). Em outros casos,o agente ativo se decompõe na presença da água e, conseqüentemente, em taiscasos, não é desejável a presença de água na composição farmacêuticaespumosa da presente invenção. Assim sendo, em determinadas modalidadespreferidas da presente invenção, a composição é substancialmente não-aquosa.

A expressão "substancialmente não-aquosa" pretendeindicar que a composição farmacêutica espumosa da presente invenção tem umteor de água inferior a aproximadamente 5%, de preferência, inferior aaproximadamente 2%, como, por exemplo, inferior a aproximadamente 1,5%.

Sob a liberação de um recipiente aerossol, o veículoespumoso forma uma espuma expandida apropriada para o tratamento de umasuperfície infectada e para a administração tópica sobre a pele, sobre umasuperfície do corpo, sobre uma cavidade corporal ou sobre uma superfície damucosa.

A expressão "solvente polar", conforme utilizada nopresente relatório, não pretende caracterizar as capacidades de solubilização dosolvente para qualquer agente ativo específico ou qualquer outro componente dacomposição farmacêutica espumosa da presente invenção. Especificamente, talinformação é fornecida para ajudar na identificação de materiais apropriados paraserem utilizados como uma parte integrante das composições farmacêuticasespumosas, conforme descrição no presente relatório.

Poliol

Em uma modalidade da presente invenção, o solventepolar é um poliol. Um poliol é uma substância orgânica que compreende pelomenos dois grupos hidróxi em sua estrutura molecular.Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oveículo espumoso compreende pelo menos um diol (um composto quecompreende dois grupos hidróxi em sua estrutura molecular). Exemplos de dióiscompreendem: propilenoglicol (por exemplo, 1,2-propilenoglicol e 1,3-propilenoglicol), butanodiol (por exemplo, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 2,3-butanodiol e 1,4-butanodiol), butenodiol (por exemplo, 1,3-butenodiol e 1,4-butenediol), butinodiol, pentanodiol (por exemplo, pentano-1,2-diol, pentano-1,3-diol, pentano-1,4-diol, pentano-1,5-diol, pentano-2,3-diol e pentano-2,4-diol),hexanodiol (por exemplo, hexano-1,6-diol, hexano-2,3-diol e hexano-2,56-diol),octanodiol (por exemplo, 1,8-octanodiol), neopentilglicol, 2-metil-1,3-propanodiol,dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraetilenoglicol, dipropilenoglicol e dibutilenoglicol.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oveículo espumoso compreende pelo menos um triol (um composto quecompreende três grupos hidróxi em sua estrutura molecular), como, por exemplo,butano-1,2,3-triol, butano-1,2,4-triol e hexano-1,2,6-triol.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, opoliol é uma mistura constituída de políóis. Em uma ou mais modalidades dapresente invenção, a mistura constituída de políóis compreende pelo menos umdiol e pelo menos um triol. De acordo com determinadas modalidades da presenteinvenção, a proporção entre diol e triol varia entre 9:1 e 1:1.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção,parte da mistura constituída de polióis é um sacarídeo. Exemplos de sacarídeosincluem, mas não ficam limitados a: monossacarídeos, dissacarídeos,oligossacarídeos e alcoóis de açúcar.

Um monossacarídeo é um açúcar simples que não podeser hidrolisado a unidades menores. A fórmula empírica é (CH20)n e varia emtamanho desde trioses (n=3) até heptoses (n=7). Exemplos de compostosmonossacarídeos compreendem: ribose, glicose, frutose e galactose.

Os dissacarídeos são compostos de doismonossacarídeos ligados, como, por exemplo, sacarose, maltose e lactose.

Um álcool de açúcar (também conhecido como poliol,álcool poliídrico ou poliálcool) é uma forma hidrogenada de sacarídeo, cujo grupocarbonila (aldeído ou cetona, açúcar redutor) foi reduzido a um grupo hidroxilaprimário ou secundário. Eles são geralmente utilizados para substituir a sacaroseem gêneros alimentícios, freqüentemente em combinação com adoçantesartificiais de alta intensidade, para contrabalancear o baixo teor de doçura.Exemplos de alcoóis de açúcar, que são apropriados para o uso, de acordo com apresente invenção, são: manitol, sorbitol, xilitol, maltitol e lactitol. (Maltitol e Iactitolnão são compostos completamente hidrogenados - eles são um monossacarídeocombinado com um álcool poliídrico). São consideradas dentro do escopo dapresente invenção, as misturas constituídas de polióis que compreendem (1) pelomenos um poliol selecionado entre um diol e um triol, e; (2) um sacarídeo.

Polietilenoglicol

Em uma modalidade da presente invenção, o solvente

polar consiste em um etilenoglicol polimerizado, isto é, polietilenoglicol, quetambém é denominado "PEG". Exemplos de polietilenoglicóis (PEGs) sãoapresentados na tabela abaixo:

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Conseqüentemente, em uma modalidade da presenteinvenção, o polietilenoglicol é selecionado do grupo que consiste em PEG 200,PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000. Oveículo espumoso, de acordo com a presente invenção, pode conter um únicopolietilenoglicol ou uma mistura constituída de dois ou mais polietilenoglicóis. Ospolietilenoglicóis têm um peso molecular superior a aproximadamente 1000 epossuem propriedades gelificantes, isto é, os polietilenoglicóis aumentam aviscosidade de uma composição. Por conseguinte, por meio da combinaçãoconstituída de polietilenoglicóis com diferentes pesos moleculares/pontos defusão, níveis variados de fluxibilidade podem ser atingidos, conforme anecessidade para o tratamento de uma determinada área alvo. A concentração dopolietilenoglicol deve ficar em um nível que resulte em viscosidade, antes que acomposição seja introduzida em latas de aerossol, ou seja, inferior a 12.000 cP, e,de preferência, inferior a 10.000 cP.

Solvente Polar Secundário

Opcionalmente, um solvente polar secundário éadicionado à composição farmacêutica espumosa da presente invenção. Osolvente polar secundário é selecionado entre uma variedade de solventesorgânicos, que são tipicamente miscíveis tanto em água, como em óleo.Exemplos de solvente polar, que podem ser incluídos no veículo espumoso dapresente invenção, compreendem: dimetil isossorbida, éter de polietilenoglicol doálcool tetrahidrofurfurílico (glicofurol), dimetilssulfóxido (DMSO), pirrolidonas(como, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona e 1-metil-2- pirrolidona), etil proxitol,dimetilacetamida (DMAc), agentes ativos do tipo polietilenoglicol e ácidos alfa-hidróxi (como, por exemplo, ácido láctico e ácido glicólico).

Solubilização e Aumento da Penetração

Em muitos casos, os polióis, os polietilenoglicóis e ossolventes polares possuem um alto poder de solubilização e, conseqüentemente,eles possibilitam maiores concentrações de um agente ativo farmacêutico. Ospolióis, os polietilenoglicóis e os solventes polares também são conhecidos porsuas propriedades de aumentar a penetração na pele. Estas propriedadespossibilitam a alta biodisponibilidade da droga na área alvo de tratamento,resultando em um maior efeito terapêutico. Ocasionalmente, combinaçõesconstituídas de um poliol, polietilenoglicóis e um solvente polar secundário exibemuma maior permeabilidade da pele, conforme descrito, por exemplo, em EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Novembro de 1998, 46(3):265-71.

Conseqüentemente, em uma ou mais modalidades dapresente invenção, o veículo espumoso compreende (1) pelo menos um solventepolar selecionado entre um poliol (selecionado entre um diol e um triol) epolietilenoglicol, e; (2) pelo menos um solvente polar secundário.Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oveículo espumoso compreende (1) uma mistura constituída de pelo menos doispolióis, e; (2) pelo menos um solvente polar secundário.

Em outras modalidades da presente invenção, o veículoespumoso compreende uma mistura constituída de pelo menos um poliol e pelomenos um polietilenoglicol e, em outras modalidades da presente invenção, noentanto, o veículo espumoso compreende (1) uma mistura constituída de pelomenos um poliol e pelo menos um polietilenoglicol, e; (2) pelo menos um solventepolar secundário.

De acordo com determinadas modalidades da presenteinvenção, a proporção entre poliol e/ou polietilenoglicol e o solvente polarsecundário varia entre 9:1 e 1:1.

Em determinadas modalidades da presente invenção, opoliol é selecionado do grupo que consiste em polietilenoglicol, hexilenoglicol eglicerina (e as misturas constituídas de tais substâncias), e; o solvente polarsecundário é selecionado do grupo que consiste em dimetil isossorbida, étermonoetílico de dietilenoglicol, polietilenoglicol líquido e éter de polietilenoglicol doálcool tetrahidrofurfurílico (glicofurol).

Em determinadas modalidades da presente invenção, oveículo espumoso compreende (1) pelo menos um poliol, e; (2) dimetilisossorbida.

Os alcoóis de cadeias curtas, como, por exemplo, etanol epropanol, são conhecidos como solventes polares, porém, de acordo com uma oumais modalidades da presente invenção, a composição é substancialmente isentade álcool, isto é, a composição farmacêutica espumosa da presente invenção éisenta de alcoóis de cadeia curtas. Os alcoóis de cadeias curtas, que possuematé 5 átomos de carbono em seus esqueletos da cadeia carbônica e um grupohidroxila, como, por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, butanol, iso-butanol,t-butanol e pentanol, são solventes polares considerados menos desejáveis,devido ao efeito irritante que causam à pele.

Conseqüentemente, em determinadas modalidades dapresente invenção, a composição é substancialmente isenta de álcool ecompreende menos de aproximadamente 5% da concentração final de alcoóisinferiores, de preferência, menos de aproximadamente 2%, preferivelmente,menos de aproximadamente 1%. No entanto, em outras modalidades da presenteinvenção, um álcool de cadeia curta pode ser incluído na composição, contantoque a proporção entre o álcool de cadeia curta e o poliol seja inferior a 1:4 empeso.

Agente Polimérico

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção compreende um agente polimérico. Foi documentado que a presença deum agente polimérico é necessária para a formação de uma espuma queapresente uma fina estrutura de bolhas e não desmorone prontamente, sob aliberação da lata de aerossol pressurizada. O agente polimérico serve paraestabilizar a composição espumosa e controlar a permanência da droga no órgãoalvo. De preferência, o agente polimérico é solúvel ou prontamente dispersível nopoliol ou na mistura constituída de um poliol e um solvente polar adicional.

Exemplos não-limitadores de agentes poliméricos, quesão solúveis ou prontamente dispersíveis em propilenoglicol, são:hidroxipropilcelulose e carbômero (o homopolímero do ácido acrílico é reticuladocom um éter alílico de pentaeritritol, com um éter alílico de sacarose ou com uméter alílico de propileno, como, por exemplo, Carbopol® 934, Carbopol® 940,Carbopol® 941, Carbopol® 980 e Carbopol® 981).

De acordo com a presente invenção, outros agentespoliméricos são apropriados para serem utilizados, contanto que sejam solúveisou prontamente dispersíveis no poliol ou na mistura constituída de um poliol e umsolvente polar adicional, de acordo com cada caso específico.

Os exemplos de agentes poliméricos que podem serutilizados de acordo com uma ou mais modalidades da presente invençãocompreendem, por exemplo, mas não ficam limitados a: materiais poliméricos queocorrem naturalmente, como, por exemplo, goma de alfarrobeira, alginato desódio, caseinato de sódio, albumina de ovo, ágar gelatina, goma de carragenina,alginato de sódio, goma de xantana, extrato de semente de marmelo, goma detragacanto, goma guár, goma guár catiônica, hidroxipropil goma guár e amido;polímeros contendo amína, como, por exemplo, quitosana; polímeros ácidosobteníveis de fontes naturais, como, por exemplo, ácido algínico e ácidohialurônico; amidos quimicamente modificados e algo do gênero, polímeroscarboxivinílicos, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, polímeros do ácidopoliacrílico, polímeros do ácido polimetacrílico, polímeros do acetato polivinílico,polímeros de cloreto polivinílico, polímeros de cloreto polivinilideno e algo dogênero.

Outros exemplos de agentes poliméricos que podem serutilizados de acordo com uma ou mais modalidades da presente invençãocompreendem materiais poliméricos semi-sintéticos, como, por exemplo, éteresde celulose, como metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose,hidroxietil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil hidroxietil celulose, metilhidroxipropil celulose hidroxietilcarboximetil celulose, carboximetil celulose,carboximetil celulose, carboximetil hidroxietil celulose e celuloses catiônicas. Ospolietilenoglicóis, com peso molecular igual ou superior a 1000 (como, porexemplo, PEG 1.000, PEG 4.000, PEG 6.000 e PEG 10.000) também apresentamcapacidade gelificante e, apesar de serem considerados, no presente relatório,como "solventes polares secundários", conforme descrição, os ditospolietilenoglicóis também são considerados "agentes poliméricos".

As misturas dos agentes poliméricos acima são contempladas.

A concentração do agente polimérico deve serselecionada de tal forma que a composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção, depois de ser introduzida nas latas de aerossol, tenha a capacidade defluir e possa ser agitada na lata. Em uma ou mais modalidades da presenteinvenção, a concentração do agente polimérico é selecionada de tal forma que aviscosidade da composição, antes de ser introduzida nas latas de aerossol, éinferior a 12.000 cP e, de preferência, inferior a 10.000 cP.

Agente Tensoativo

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção também compreende um agente tensoativo. Os agentes tensoativos(também denominados "agentes surfactantes") compreendem qualquer agenteque una o óleo e a água na composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção, na forma de emulsão. O balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) de umagente surfactante descreve a afinidade do emulsificador com a água ou com oóleo. O balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) é definido para agentes surfactantesnão-iônicos. A escala do balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) varia entre 1(totalmente lipofílico) e 20 (totalmente hidrófílo), sendo que 10 representa umbalanço hidrofílico-lipofílico igual para ambas as características.

Os emulsificadores lipofílicos formam emulsões do tipoágua em óleo e os tensoativos hidrofílicos formam emulsões do tipo óleo emágua. O balanço hidrofílico/lipofílico de uma mistura constituída de doisemulsificadores iguala a fração de peso do emulsificador "A" vezes seu índice dobalanço hidrofílico/lipofílico, mais a fração de peso do emulsificador "B" vezes seuíndice do balanço hidrofílico/lipofílico (uma média ponderada).

De acordo com uma ou mais modalidades da presenteinvenção, a composição compreende um único agente tensoativo, cujo índice dobalanço hidrofílico/lipofílico varia entre aproximadamente 7 e 12, ou a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção compreende mais de um agentetensoativo e a média ponderada de seus índices do balanço hidrofílico/lipofílicovaria entre aproximadamente 7 e aproximadamente 12.

De preferência, a composição farmacêutica espumosa dapresente invenção compreende um agente surfactante não-iônico. Outrosexemplos não limitadores de possíveis agentes surfactantes não-iônicoscompreendem polissorbatos, como, por exemplo, monoestearato de polioxietileno(20) sorbitana (Tween 60) e monooleato de polioxietileno (20) sorbitana (Tween80); ésteres de ácido graxo de polioxietileno (POE), como, por exemplo, Myrj 45,Myrj 49, Myrj 52 e Myrj 59; éteres alquilila de polioxietileno, como, por exemplo,éter de cetila polioxietileno, éter palmitílico de polioxietileno, éter hexadecílico deóxido de polietileno, éter de cetila de polietilenoglicol, brij 38, brij 52, brij 56 e brijW1; ésteres de sacarose, ésteres parciais de sorbitol e anidridos de sorbitol,como, por exemplo, monolaurato de sorbitana e monoglicerídeos ou diglicerídeosde monolaurato de sorbitana, isoceteth-20 e mono-, di- e tri- ésteres de sacarosecom ácidos graxos (ésteres de sacarose).Exemplos não-limitadores de agentes surfactantes não-iônicos que têm um índice do balanço hidrofílico/lipofílico entre aproximadamente7 e aproximadamente 12 compreendem estearato de PEG-100 (índice do balançohidrofílico/lipofílico = 11), Laureth 4 (índice do balanço hidrofílico/lipofílico = 9,7) eéter de cetomacrogol (por exemplo, éter monocetílico de polietilenoglicol 1000).

No entanto, em outras modalidades da presente invenção,a composição farmacêutica espumosa compreende um único agente tensoativoou uma combinação constituída de agentes tensoativos, com índices do balançohidrofílico/lipofílico entre aproximadamente 9 e aproximadamente 14 e, em outrasmodalidades da presente invenção, a composição compreende um único agentetensoativo ou uma combinação constituída de tensoativos, com índices dobalanço hidrofílico/lipofílico entre aproximadamente 2 e aproximadamente 9.

Em determinados casos, o agente tensoativo éselecionado do grupo que consiste em agentes tensoativos catíônícos, agentestensoativos zuiteriônicos, agentes tensoativos anfotéricos e agentes tensoativosanfolíticos, como, por exemplo, metil cocoil taurato de sódio, metil oleoil taurato desódio, Iauril sulfato de sódio, Iauril sulfato de trietanolamina e betaínas.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oagente tensoativo compreende pelo menos um agente surfactante não-iônico. Osagentes surfactantes iônicos são conhecidos por serem irritantes à pele.Conseqüentemente, os agentes surfactantes não-iônicos são preferidos emaplicações que compreendem tecidos sensíveis, tais como aqueles encontradosna maioria dos tecidos mucosos, especialmente quando estão infectados ouinflamados. Descobriu-se, surpreendentemente, que os agentes surfactantes não-iônicos sozinhos oferecem espumas de excelente qualidade, isto é, umapontuação "E", de acordo com a escala de avaliação discutida abaixo, nopresente relatório.

Conseqüentemente, em uma modalidade preferida dapresente invenção, o agente tensoativo da composição espumosa compreendeum agente surfactante não-iônico ou uma mistura constituída de agentessurfactantes não-iônicos, como o único agente tensoativo. Além disso, em outrasmodalidades da presente invenção, a composição espumosa compreende umamistura constituída de pelo menos um agente surfactante não-iônico e pelomenos um agente surfactante iônico, a uma proporção que varia entreaproximadamente 100:1 e 6:1.

Em outras modalidades da presente invenção, o agentetensoativo da composição espumosa compreende uma combinação constituídade um agente surfactante não-iônico e um agente surfactante iônico, a umaproporção que varia entre aproximadamente 1:1 e 20:1. A concentração doagente tensoativo da composição farmacêutica espumosa da presente invençãovaria entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 5%.

Solvente Hidrofóbico

Opcionalmente, o veiculo espumoso da presente invençãotambém compreende pelo menos um solvente hidrofóbico. A expressão "solventehidrofóbico", conforme utilizada no presente relatório, não pretende caracterizaras capacidades de solubilização do solvente para qualquer agente ativoespecífico ou de qualquer outro componente da composição farmacêuticaespumosa da presente invenção. Especificamente, tal informação é fornecidapara ajudar na identificação dos materiais apropriados, para serem utilizadoscomo uma parte integrante das composições farmacêuticas espumosas dapresente invenção, conforme descrição no presente relatório.

Um "solvente hidrofóbico", de acordo com a presenteinvenção, compreende, mas não fica limitado a um material que possuisolubilidade em água destilada, à temperatura ambiente, menos deaproximadamente 1 g por 100 ml, de preferência, menos de aproximadamente 0,5g por 100 ml, ou, preferivelmente, menos de aproximadamente 0,1 g por 100 ml.

Em uma ou mais modalidade da presente invenção, oveiculo orgânico hidrofóbico é um óleo, como, por exemplo, óleo mineral,palmitato de isopropila, isostearato de isopropila, adipato de diisopropila, dimeratode diisopropila, óleo de soja maleatado, palmitato de octila, Iactato de cetila,ricinoleato de cetila, acetato de tocoferila, álcool de Ianolina acetilado, acetato decetila, fenil trimeticona, oleato de glicerila, Iinoleato de tocoferila, glicerídeos degerme de trigo, propionato de araquidilo, Iactato de miristila, oleato de decila,ricinoleato de propileno glicol, Ianolato de isopropila, tetraestearato depentaeritritila, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isononanoato de isononila,isononanoato de isotridecila, miristato de miristila, citrato de triisocetila, dodecanolde octila; óleos insaturados ou poli-insaturados, como, por exemplo, óleo de oliva,óleo de milho, óleo de soja, óleo de canola, óleo de semente de algodão, óleo decoco, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de semente de borragem, óleo decravo-da-índia, óleo de semente de cânhamo, óleo de arenque, óleo de fígado debacalhau, óleo de salmão, óleo de linhaça, óleo de germe de trigo, óleo deprímula da noite; óleos essenciais, e; óleos de silicone, como, por exemplo,dimeticona, ciclometicona, polialquil siloxanos, poliaril siloxanos, polialquilarilsiloxanos e copolímeros de poliéter siloxano, copolímeros de polidimetil siloxanos(dimeticonas) e poli(dimetil-siloxano)-(difenil-siloxano).

Agentes Adjuvantes de Formação de Espuma

Opcionalmente, um agente adjuvante de formação deespuma é incluído nos veículos espumosos da presente invenção, para aumentara capacidade de formação de espuma dos agentes surfactantes e/ou paraestabilizar a espuma. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, osagentes adjuvantes de formação de espuma compreendem os alcoóis graxos quetêm 15 ou mais carbonos em sua cadeia de carbono, como, por exemplo, o álcoolcetílico e o álcool estearílico (ou as misturas constituídas de tais substâncias).Outros exemplos de alcoóis graxos são álcool araquidílico (C20), álcool beenílico(C22), 1-triacontanol (C30), assim como também os alcoóis com cadeias decarbono mais longas (até C50). Os alcoóis graxos, derivados de cera de abelhas,incluindo uma mistura constituída de alcoóis, sendo que a maioria deles possuipelo menos 20 átomos de carbono em sua cadeia de carbono, são especialmenteapropriados como agentes adjuvantes de formação de espuma, de acordo com apresente invenção. A concentração do álcool graxo, que é necessária parasuportar o sistema espumoso, está inversamente relacionada à extensão de suascadeias de carbono. Os agentes adjuvantes de formação de espuma, conformedefinição no presente relatório, também são úteis para facilitar a capacidade deespalhamento e absorção da composição farmacêutica espumosa da presente invenção.Em uma ou mais modalidades da presente invenção, umagente adjuvante de formação de espuma compreende os ácidos graxos quepossuem 16 ou mais carbonos em sua cadeia de carbono, como, por exemplo, oácido hexadecanóico (C16), o ácido esteárico (C18), o ácido araquidílico (C20),ácido beênico (C22), o ácido octacosanóico (C28), assim como também os ácidosgraxos com cadeias de carbono mais longas (até C50), ou as misturasconstituídas de tais substâncias. Assim como para os para alcoóis graxos, aquantidade de ácidos graxos necessária para suportar o sistema espumoso estáinversamente relacionada à extensão de suas cadeias de carbono.

Opcionalmente, a cadeia de átomo de carbono do álcoolgraxo ou do ácido graxo pode ter pelo menos uma ligação dupla.

Outra classe de agente adjuvante de formação deespuma compreende um álcool graxo ramificado ou um ácido graxo ramificado. Acadeia de carbono do ácido graxo ou do álcool graxo também pode sersubstituída por um grupo hidroxila, como, por exemplo, o ácido 12-hidroxi-esteárico.

Componentes Adicionais

Em uma modalidade, uma composição farmacêuticaespumosa da presente invenção compreende um ou mais componentesadicionais. Tais componentes adicionais incluem, mas não ficam limitados a:agentes anti-transpirantes, agentes antiestáticos, agentes de tamponagem,agentes de volume, agentes quelantes, agentes detergentes, agentes corantes,agentes condicionadores, agentes desodorizantes, agentes diluentes, tinturas,agentes emolientes, fragrâncias, agentes condicionadores para cabelo, agentesumectantes, agentes perolizantes, agentes aromatizantes, agentes facilitadoresde penetração, agentes ajustadores de pH, agentes conservantes, agentesprotetores, agentes facilitadores de penetração na pele, agentes amaciantes,agentes solubilizadores, agentes protetores solares, agentes bloqueadores deraios solares, agentes bronzeadores sem sol, agentes modificadores deviscosidade e vitaminas. Como é de conhecimento dos especialistas versados natécnica, em algumas circunstâncias, um componente adicional específico pode termais de uma atividade, função ou efeito.Em uma modalidade da presente invenção, o componenteadicional é um agente ajustador de pH ou um agente de tamponagem. Osagentes de tamponagem apropriados para serem utilizados na presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: ácido acético, ácido adípico, hidróxido decálcio, ácido cítrico, glicina, ácido clorídrico, ácido láctico, aluminometassilicatosde magnésio, ácido fosfórico, carbonato de sódio, citrato de sódio, hidróxido desódio, ácido sórbico, ácido succínico e ácido tartárico, bem como os derivados, ossais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o componenteadicional é um agente emoliente. Os agentes emolientes apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: óleo mineral,óleo de lanolina, óleo de coco, manteiga de cacau, óleo de oliva, extrato de aloevera, óleo de jojoba, óleo de rícino, ácidos graxos, alcoóis graxos, adipato dediisopropila, éster de hidroxibenzoato, ésteres do ácido benzóico de alcoóis de C9a C15, isononanoato de isononila, óleos de silicone, poliéteres, alquilbenzoato deC12 a C15, ácido oléico, ácido esteárico graxo, alcoóis cetílicos, álcoolhexadecílico, dimetilpolisiloxano, polioxipropileno cetil éter e polioxipropileno butiléter, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas detais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o componenteadicional é um agente umectante. Os agentes umectantes apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:guanidina, uréia, ácido glicólico, sais de glicolato, glicolato de amônio, glicolato dealquil amônio quaternário, ácido láctico, sais de lactato, Iactato de amônio, Iactatode alquil amônio quaternário, aloe vera, gel de aloe vera, alantoína, urazol, glicosealcoxilada, ácido hialurônico, Iactamida monoetanolamina e acetamidamonoetanolamina, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o componenteadicional é um agente conservante. Os agentes conservantes apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:alquilbenzoatos de C12 a C15, alquil p-hidroxibenzoatos, extrato de aloe vera,ácido ascórbico, cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, ésteres do ácidobenzóico de alcoóis de C9 a C15, hidroxitolueno butilado, óleo de rícino, alcoóiscetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteiga de cacau, óleo de coco, diazolidiniluréia, diisopropil adipato, dimetilpolisiloxano, 1,3-dimetilol-5-5-dimetil hidantoína(DMDM Hidantoína), etanol, ácidos graxos, alcoóis graxos, álcool hexadecílico,ésteres de hidroxibenzoato, iodopropinil butilcarbamato, isononanoato deisononila, óleo de jojoba, óleo de lanolina, metilparabeno, óleo mineral, ácidooléico, óleo de oliva, poliéteres, polioxipropileno cetil éter, polioxipropileno butiléter, sorbato de potássio, óleos de silicone, propionato de sódio, benzoato desódio, bissulfito de sódio, ácido sórbico, ácido esteárico graxo, vitamina E eacetato de vitamina E, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o componenteadicional é um agente facilitador de penetração na pele. Os agentes facilitadoresde penetração na pele apropriados para serem utilizados na presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: acetona, acil lactilatos, acil peptídeos, acilsarcosinatos, sais de alcanolamina de ácidos graxos, alquilbenzeno sulfonatos,alquiléter sulfatos, alquil sulfatos, agentes tensoativos aniônicos, benzoato debenzila, salicilato de benzila, butano-1,4-diol, benzoato de butila, Iaurato de butila,miristato de butila, estearato de butila, agentes tensoativos catiônicos, ácidocítrico, cocoamidopropilbetaína, decilmetil sulfóxido, oleato de decila, azelato dedibutila, ftalato de dibutila, dibenzil sebacato, dibutil sebacato, dibutil suberato,succinato de dibutila, adipato de dicaprila, ftalato de didecila, dietilenoglicol, dietilsebacato, dietil-m-toluamida, éter di(2-hidroxipropílico), adipato de diisopropila,diisopropil sebacato, Ν,Ν-dimetil acetamida, azelato de dimetila, Ν,Ν-dimetil-formamida, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, dimetil sebacato, sulfóxido de dimetila,adipato de dioctila, azelato de dioctila, dioctil sebacato, 1,4-dioxano, 1-dodecilazacilo heptan-2-ona, óxidos de dodecildimetilamina, caprato de etila,caproato de etila, caprilato de etila, pelargonato de 2-etil-hexila, 2-hidroxipropanoato de etila, Iaurato de etila, miristato de etila, 1-etil-2-pirrolidona,salicilato de etila, Iaurato de hexila, ácido 2-hidroxioctanóico, ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-hidroxipropiônico, isetionatos, isostearato de isopropila,palmitato de isopropila, cloreto de hidroxipropiltrimônio guar, hexano-2,5-diol,quelina, Lamepon®, álcool laurílico, Maypon®, sal metálico de ácidos graxos,metil nicotinato, 2-metil propan-2-ol, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona,metil taurida, Miranol®, agentes tensoativos não-iônicos, álcool octílico,octilfenoxipolietoxietanol, etanol amida oléico, álcool oleílico, pentano-2,4-diol,fenoxietanol, fosfatidil colina, óxidos de fosfina, etil glicolatos polialcoxilados,cloreto de polidialilpiperídíno, cloreto de polidipropildialilamônio, ésteres depoliglicerol, polioxietileno Iauril éter, estearato de polioxi.polioxietileno, éterestearílico do polioxipropileno (15), cloreto de polivinil piridínio, propan-1-ol,propan-2-ol, dipelargonato de propilenoglicol, ácidos piroglutâmicos, 2-pirrolidona,ácidos pirúvicos, Quaternium 5, Quaternium 18, Quaternium 19, Quaternium 23,Quaternium 31, Quaternium 40, Quaternium 57, sais de amina quaternária,dimetilaminoetilmetacrilato poliquaternizado, álcool polivinílico quaternizado,cloridrato de Sapamin®, cocaminopropionato de sódio, dioctil sulfosuccinato desódio, Iaurato de sódio, Iauril éter sulfato de sódio, Iauril sulfato de sódio, ésteresde açúcar, sulfosuccinato, tetraidrofurano, álcool tetrahidrofurfural, Transcutol®,dodecilbenzeno sulfonato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, uréia eágua, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas detais substâncias.

Agentes Propelentes

Exemplos de agentes propelentes apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:hidrocarbonetos voláteis, como, por exemplo, butano, propano, isobutano e gasesfluorcarbonados ou as misturas constituídas de tais substâncias.

Em determinadas modalidades da presente invenção, osagentes propelentes hidrofluorocarbonados, diferentes de clorofluorocarbonos(CFCs), que são agentes propelentes não destruidores da camada de ozônio, sãoparticularmente úteis na produção de uma composição espumosa não inflamável.

Exemplos de agentes propelentes apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:agentes propelentes hidrofluorocarbonados (HFC), que não compreendemnenhum átomo de cloro e, conseqüentemente, não causam nenhum tipo depreocupação em relação à destruição da camada de ozônio estratosférico porclorofluorocarbonos ou outros hidrocarbonos clorados. Exemplos de agentespropelentes não inflamáveis, de acordo com este aspecto da presente invenção,compreendem agentes propelentes fabricados pela DuPont1 sob a marcaregistrada Dymel, como, por exemplo, 1,1,1,2 tetrafluoretano (Dymel 134), e1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano (Dymel 227), 1,1, difluoroetano (Dymel 152) e1,1,1,3,3,3 hexafluoropropano. Os agentes propelentes hidrofluorocarbonados(HFC) apresentam um índice zero de possibilidade de destruição da camada deozônio e, conseqüentemente, eles podem ser utilizados como agentespropelentes em produtos em aerossol.

O agente propelente compõe entre aproximadamente 5%e aproximadamente 25%, em peso, da composição farmacêutica espumosa dapresente invenção. Os agentes propelentes em aerossol são utilizados para gerare administrar a composição farmacêutica espumosa da presente invenção, sob aforma de espuma. A composição total da presente invenção, incluindo o agentepropelente, as composições espumosas e os ingredientes opcionais, édenominada composição espumosa.

Propriedade Hiqroscópica da Composição

Uma substância higroscópica é uma substância queabsorve, prontamente, água de seus arredores. Os microorganismos requeremágua para crescer e reproduzir-se e tais exigências de água estão mais bemdefinidas em termos de atividade de água do substrato. A atividade de água deuma solução é expressa como Aw = P/Po, sendo que P é a pressão do vapor daágua da solução e Po é a pressão do vapor da água pura à mesma temperatura.

A adição de uma substância higroscópica a uma soluçãoaquosa, na qual um microorganismo está crescendo, acarretará o efeito deredução da atividade de água, com um efeito conseqüente no crescimento dacélula. Cada microorganismo tem uma atividade de água limitada, abaixo da qualo microorganismo não crescerá, como, por exemplo, para estreptococos,Idebsiella spp., escherichia coli, clostridium perfringens e pseudomonas spp., oíndice da atividade de água é 0,95. Os estafilococos dourados (staphylococcusaureus) são muito resistentes e podem se desenvolver com uma atividade deágua igual a 0,86.

A atividade de água de um produto pode ser determinadapela umidade relativa do ar que cerca a amostra, quando o ar e a amostra estãoem equilíbrio. A medição é executada por meio da colocação de uma amostra emum espaço fechado dentro do qual o dito equilíbrio pode acontecer. Quando istoacontece, a atividade de água da amostra e a umidade relativa do ar são iguais. Amedição feita em equilíbrio é denominada umidade relativa de equilíbrio ou URE(em inglês, ERH). A relação entre a atividade de água e a umidade relativa deequilíbrio está de acordo com a seguinte fórmula:

atividade de água = umidade relativa de equilíbrio/100

Vários tipos de instrumentos para medir a atividade deágua estão disponíveis comercialmente. Um exemplo de instrumento para medir aatividade de água utiliza a tecnologia de ponto de orvalho em um espelhoresfriado, enquanto outros instrumentos medem a umidade relativa com sensoresque mudam a capacidade ou a resistência elétrica.

Os polióis, os polietilenoglicóis e outros solventes polarestêm uma grande afinidade pela água e, conseqüentemente, eles exibempropriedades higroscópicas. A concentração de polióis, polietilenoglicóis e outrossolventes polares determina a atividade de água do veículo.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, ospolióis, o polietilenoglicol e/ou o solvente polar secundário é/são incluido(s) nacomposição farmacêutica espumosa da presente invenção a uma concentraçãosuficiente para a obtenção de um índice de atividade de água do veículohigroscópico inferior a 0,9.

Em outras modalidades da presente invenção, aconcentração do poliol, do polietilenoglicol e/ou do solvente polar secundário, nacomposição farmacêutica espumosa da presente invenção, é ajustada para aobtenção de um índice de atividade de água que varia (1) entre aproximadamente0,8 e aproximadamente 0,9; (2) entre aproximadamente 0,7 e aproximadamente0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7.Conseqüentemente, uma composição contendo um poliol,um polietilenoglicol, com ou sem um solvente polar secundário, pode ser utilizadacomo tratamento tópico de doenças infecciosas superficiais.

A vantagem de se oferecer uma composição higroscópicaem uma apresentação com embalagem pressurizada é prontamente percebida. Ouso de todas as outras apresentações, como, por exemplo, soluções, cremes,loções, pomadas e algo do gênero, envolve a abertura repetida do fechamento daembalagem, resultando na absorção da água do ambiente circunvizinho e umaelevação subseqüente da atividade de água (o que reduz a capacidadehigroscópica do produto e, conseqüentemente, diminui o seu potencialantiinfectivo). Por outro lado, uma embalagem pressurizada não permite quenenhuma umidade seja absorvida pelo preparado e, portanto, o caráterhigroscópico da composição não pode ser danificado.

Em uma ou mais modalidades, a composiçãohigroscópica da presente invenção também compreende um agente antiinfectivoselecionado do grupo que consiste em: um agente antibiótico, um agenteantibacteriano, um agente antifúngico, um agente de controle de fungo, umagente antiviral e um agente antiparasítico.

Por intermédio da combinação do efeito antiinfectivo deuma composição higroscópica, que atua por meio de um mecanismo dedesidratação, com um agente antiinfectivo adicional, que atua por meio demecanismos alternados, obtém-se um efeito sinérgico e, conseqüentemente,maior sucesso no tratamento.

Características Físicas e Vantagens da Composição e daEspuma

Uma composição farmacêutica ou cosmética fabricadapor meio do uso do veículo espumoso da presente invenção é muito fácil de serutilizada. Quando aplicada na superfície afetada do corpo de mamíferos, isto é, nasuperfície afetada de seres humanos ou animais, a composição farmacêuticaespumosa da presente invenção fica em um estado espumoso, o que permite aaplicação livre, sem derramamento. Sob uma aplicação de uma força mecânicaadicional, como, por exemplo, por meio da fricção da composição na superfície docorpo, a composição farmacêutica espumosa da presente invenção é livrementeespalhada na superfície e rapidamente absorvida.

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção é estável, possui uma vida útil de armazenamento aceitável de pelomenos um ano ou, de preferência, uma vida útil de armazenamento de pelomenos dois anos, à temperatura ambiente, conforme observado em testes deestabilidade acelerados. Os veículos orgânicos e os agentes propelentes tendema prejudicar a estabilidade das emulsões, bem como interferir na formação daespuma estável, sob a liberação de um recipiente pressurízado. No entanto,observou-se que as composições espumosas, de acordo com a presenteinvenção, são surpreendentemente estáveis. De acordo com os estudos deestabilidade acelerada, as composições farmacêuticas espumosas da presenteinvenção demonstram uma textura desejável, formam estruturas finas de bolhas,que não quebram imediatamente quando entram em contato com uma superfície,espalham facilmente na área tratada e absorvem rapidamente.

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção também deve fluir livremente, para que ela possa fluir pela abertura dorecipiente, como, por exemplo, de um recipiente aerossol, e criar uma espumaaceitável.

A qualidade da espuma pode ser classificada da seguintemaneira:

- Grau de Qualidade E (Excelente): muito rica e cremosana aparência, não apresenta nenhuma estrutura de bolhas e nem apresenta umaestrutura muito fina (pequena) de bolhas; não fica nebulosa rapidamente; quandoespalhada sobre a pele, a espuma retém a propriedade de cremosidade e nãofica aquosa.

- Grau de Qualidade B (Boa): rica e cremosa naaparência, bolhas de tamanho muito pequeno; torna-se nebulosa maisrapidamente do que a espuma de Grau de Qualidade Excelente; quandoespalhada sobre a pele, a espuma retém a propriedade de cremosidade e nãofica aquosa.- Grau de Qualidade RB (Razoavelmente Boa): umaquantidade moderada de cremosidade visível; apresenta uma estrutura de bolhasvisível; quando espalhada sobre a pele, torna-se rapidamente nebulosa e torna-seum tanto inferior em víscosidade aparente.

- Grau de Qualidade R (Razoável): cremosidade visívelmuito pequena; apresenta uma estrutura de bolhas maior do que a espuma deGrau de Qualidade "Razoavelmente Boa"; quando espalhada sobre a pele, suaaparência torna-se rala e fica aquosa.

- Grau de Qualidade P (Pobre): sem cremosidade visível;apresenta uma estrutura de bolhas grandes; quando espalhada sobre a pele, suaaparência torna-se rala e fica aquosa.

- Grau de Qualidade MP (Muito Pobre): espuma seca;apresenta uma estrutura de bolhas grandes e muito opacas; difícil de serespalhada sobre a pele.

As espumas que podem ser topicamente administradassão geralmente as espumas de Grau de Qualidade Excelente ou Boa, quandoliberadas de um recipiente aerossol. As bolhas menores são indicativas de umaespuma mais estável, que não desmorona espontaneamente, imediatamenteapós a descarga do recipiente. A estrutura mais fina da espuma parece ser erealmente é mais suave, portanto, aumenta sua usabilidade e atração.

Outro aspecto das propriedades da espuma da presenteinvenção refere-se à sua capacidade de quebra. A espuma quebrável étermicamente estável, contudo, quebra sob tensão de cisalhamento. Acapacidade de quebra sob tensão de cisalhamento da espuma é claramentevantajosa em relação à capacidade de quebra induzida termicamente. Asespumas termicamente sensíveis desmoronam imediatamente sob a exposição àtemperatura da pele e, conseqüentemente, as espumas termicamente sensíveisnão podem ser aplicadas na mão e depois serem aplicadas na área afetada.

A espuma da presente invenção apresenta váriasvantagens, quando comparada às composições espumosas hidroalcoólicas,conforme descrição no Pedido de Patente Internacional WO 2004/071479.(1) Capacidade de Quebra: a espuma da presenteinvenção é termicamente estável. Ao contrário das composições hidroalcoólicasda técnica anterior, a espuma da presente invenção não "quebra rapidamente", ouseja, não desmorona prontamente sob a exposição à temperatura ambiente docorpo. A capacidade de quebra sob tensão de cisalhamento da espuma éclaramente vantajosa em relação à capacidade de quebra induzida termicamente,pois possibilita aplicação confortável e administração bem direcionada à áreaalvo.

(2) Ressecamento da pele e função de barreiraepidérmica: os alcoóis de cadeia curta são conhecidos por ressecar a pele eprejudicar a integridade da barreira epidérmica. Ao contrário disso, a inclusão deum agente formador de película, na composição farmacêutica espumosa dapresente invenção, não provoca danos indesejáveis à barreira epidérmica.

(3) Irritabilidade: devido à falta de álcool e à melhoria nafunção da barreira epidérmica, elimina-se a irritabilidade da pele.

Outra propriedade da espuma da presente invenção é asua gravidade específica, conforme medição sob a liberação do recipienteaerossol. Tipicamente, a gravidade específica das espumas é inferior a 0,12 g/ml,ou inferior a 0,10 g/ml, ou inferior a 0,08 g/ml, dependendo da composição dasespumas e da concentração do agente propelente.

Composição Farmacêutica

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção é um veículo ideal para ingredientes ativos farmacêuticos e ingredientesativos cosméticos. No contexto da presente invenção, ingredientes ativosfarmacêuticos e ingredientes ativos cosméticos são denominados coletivamentecomo "agente ativo" ou "agentes ativos". Uma composição espumosa, quecompreende um agente ativo, apresenta as seguintes vantagens:

1. A composição espumosa oferece um solvente preferidopara os agentes ativos, particularmente, agentes insolúveis em água.

2. A inclusão de um poliol e/ou de um polietilenoglicol e deum solvente polar secundário na composição espumosa facilita o efeito do co-solvente, além de resultar em concentrações aumentadas do agente ativo solúvel,na forma de dosagem, facilitando, assim, maior penetração do agente ativo napele. Em muitos casos, a maior penetração do agente ativo na pele estárelacionada positivamente com melhores resultados clínicos. Em um determinadocaso, ao atingir uma maior penetração da droga na área de ação alvo, possibilita-se a diminuição da freqüência do tratamento, como, por exemplo, de duas vezesou três vezes diariamente para uma vez diária.

3. Os polióis e os polietinoglicóis, bem como ascombinações constituídas de um poliol e/ou políetinoglicol com um solvente polarsecundário, são conhecidos como agentes facilitadores de penetração, assimsendo, aumentam a permanência da droga na área alvo, bem como aumenta aeficácia clínica, conforme descrição detalhada acima.

4. O fato de a composição não conter água ou pelo fatode conter até 25% de água e, de preferência, até 10% de água, a probabilidadede degradação dos agentes ativos sensíveis à água é minimizada. Além disso,conforme exemplificado no presente relatório, uma espuma contendo um poliole/ou políetinoglicol e sem água pode ser formada conforme a composição eprocesso da presente invenção. Tais composições asseguram uma altaestabilidade dos agentes ativos sensíveis à água.

5. Por intermédio da combinação do efeito antiinfectivo deuma composição higroscópica, que atua por meio de um mecanismo dedesidratação, com um agente antiinfectivo adicional selecionado do grupo queconsiste em um agente antibiótico, um agente antibacteriano, um agenteantifúngico, um agente de controle de fungo, um agente antiviral e um agenteantiparasítico, que atua por meio de mecanismos alternados, obtém-se um efeitosinérgico e, conseqüentemente, maior sucesso no tratamento.

6. A composição espumosa de poliol contida em umaapresentação de embalagem pressurizada impermeável é impermeável e,conseqüentemente, o agente ativo não fica exposto a fatores de degradaçãoambiental, como, por exemplo, luz e agentes oxidantes, durante oarmazenamento.Conseqüentemente, em uma modalidade preferida dapresente invenção, a composição espumosa compreende pelo menos um agenteativo.

a. uma concentração terapeuticamente eficaz de umagente ativo;

b. entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98%de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em um poliol e umpolietilenoglicol;

c. entre aproximadamente 0% e aproximadamente 48%de um solvente polar secundário;

d. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;

e. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico, e;

f. um agente propelente gasoso liqüefeito ou comprimido,a uma concentração que varia entre aproximadamente 3% e aproximadamente 25%, em peso, da composição total.

No que diz respeito à combinação constituída de umveículo higroscópico com um agente antiinfectivo, de acordo com a presenteinvenção, a composição farmacêutica compreende:

a. uma substância higroscópica a uma concentraçãosuficiente para a obtenção de um índice de atividade de água do veículohigroscópico inferior a 0,9. A concentração da substância higroscópica nacomposição pode ser determinada para a obtenção de um índice de atividade deágua que varia entre (1) aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9; (2)aproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7;

b. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;

c. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico selecionado do grupo que consisteem um agente bioadesivo, um agente gelificante, um agente formador de películae um agente de mudança de fase;

d. uma concentração terapeutícamente eficaz de umagente antiinfectivo, e;

Um caso exemplar para a inclusão de um agenteantiinfectivo em uma composição higroscópica é fornecido no presente relatório.Surpreendentemente, descobriu-se que a combinação constituída de um agenteantifúngico em uma composição higroscópica resulta em um efeito antiinfectivosobre linhagens que não seriam atacadas pelo dito agente antifúngico. Porexemplo, a terbinafina é conhecida por ser altamente eficaz contra dermatófitospatógenos, mas não contra cândida. Estudos in vitro revelaram, porém, que aterbinafina, dissolvida em um veículo higroscópico, inibiu, eficazmente, apropagação de candida albicans, enquanto uma preparação de controle, incluindoa mesma concentração de terbinafina em uma base de emulsão, não foi eficaz.Conseqüentemente, a combinação constituída de um agente antifúngico em umacomposição higroscópica resulta na expansão do espectro das linhagensinfectivas, o que pode beneficiar a forma de terapia, e, além disso, podeproporcionar um melhor efeito de tal composição, seja em infecções mistas ou eminfecções que não estão ainda precisamente diagnosticadas.

Por conseguinte, em outro aspecto da presente invenção,apresenta-se uma composição farmacêutica, que possui uma atividadeantifúngica aprimorada ou possui uma atividade antifúngica sobre um espectromaior de patógenos, que compreende:

a. uma composição higroscópica, que compreende umasubstância higroscópica a uma concentração suficiente para a obtenção de umíndice de atividade de água do veículo higroscópico inferior a 0,9. A concentraçãoda substância higroscópica na composição pode ser determinada para a obtençãode um índice de atividade de água que varie entre (1) aproximadamente 0,8 eaproximadamente 0,9; (2) aproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8, e; (3)menos de aproximadamente 0,7;

b. um agente antiinfectivo selecionado do grupo queconsiste em: um agente antibiótico, um agente antibacteriano, um agenteantifúngico, um agente de controle de fungo, um agente antiviral e um agenteantiparasítico. De preferência, o agente antiinfectivo é um agente antifúngico e,preferivelmente, o agente antiinfectivo é a terbinafina.

Agentes Ativos

Os agentes ativos apropriados para serem utilizados napresente invenção incluem, mas não ficam limitados a: extratos fitoterápicosativos, acaricidas, agentes de remoção de queratose e manchas senis, agentesalergênicos, agentes analgésicos, agentes analgésicos locais, agentes antiacne,agentes antialérgicos, agentes antienvelhecimento, agentes antibacterianos,agentes antibióticos, agentes antiqueimaduras, agentes anticancerígenos,agentes anticaspas, agentes antidepressivos, agentes antidermatites, agentesantiedêmicos, agentes anti-histamínicos, agentes anti-helmínticos, agentes anti-hiperqueratolíticos, agentes antiinflamatórios, agentes antiirritantes, agentesantilipêmicos, agentes antimicrobianos, agentes antimicóticos, agentesantiproliferativos, agentes antioxidantes, agentes anti-rugas, agentesantipruriginosos, agentes antipsoriáticos, agentes anti-rosáceas, agentes anti-seborréicos, agentes anti-sépticos, agentes antiinchaços, agentes antivirais,agentes antifungos, agentes adstringentes, agentes cardiovasculares tópicos,agentes quimioterapêuticos, agentes corticosteróides, agentes ácidosdicarboxílicos, agentes desinfetantes, agentes fungicidas, agentes reguladores decrescimento capilar, hormônios, hidroxiácidos, agentes imunossupressores,agentes imunorreguladores, agentes inseticidas, agentes repelentes de insetos,agentes queratolíticos, lactamas, metais, óxidos metálicos, agentes acaricidas,neuropeptídeos, agentes antiinflamatórios não-esteróides, agentes oxidantes,agentes pediculicidas, agentes para terapia fotodinâmica, agentes retinóides,agentes curativos, agentes escabicidas, agentes autobronzeadores, agentesbranqueadores de pele, agente vasoconstritores, agentes vasodilatadores,vitaminas, derivados da vitamina D, agentes cicatrizantes e agentes removedoresde verrugas.

Como é de conhecimento dos especialistas versados natécnica, em algumas circunstâncias, um agente ativo específico pode ter mais deuma atividade, função ou efeito.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um extrato fitoterápico ativo. Exemplos de extratos fitoterápicos ativosapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: angélica, óleo de anis, astrágalo, azaléia, acetato de benzila, óleo debétula, acetato de bornila, cacumen biotae, cânfora, cantaridina, cápsico, cineol,casca de canela, folha de canela, citronela, citronelol, acetato de citronelila,formiato de citronelila, eucalipto, acetato de eugenila, fios carthami, fructus mori,alho, geraniol, gerânio, acetato de geranil, habanera, angelato de isobutila,alfazema, Iedum latifolium, Iedum palustre, capim limão, limoneno, linalol, acetatode linalila, metil antranilato, metil cinamato, mezereão, nim, nerol, acetato denerila, extrato da raiz de Urtiga Dióica, óleo de rícino, orégano, pinenos, alfa-pineno, beta-pineno, Radix Angelicae Sinensis, Paeoniae Rubra Radix, RadixPolygoni Multiflori, Radix Rehmanniae, Rhizoma Pinelliae, Rhizoma ZingiberisRecens, cevadilha, sálvia, óleo de sândalo, extrato de Saw Palmetto, sementesde gergelim preto, Staphysagria, óleo de melaleuca, alcoóis terpenos,hidrocarbonetos terpenos, ésteres terpenóides, terpineno, terpineol e acetato deterpenila, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé uma acaricida. Exemplos de acaricidas apropriadas para a presente invençãoincluem, mas não ficam limitadas a: Amitraz, flumetrina e fluvalinato, bem comoos derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente de remoção de queratose e manchas senis. Exemplos de agentes deremoção de queratose e manchas senis apropriados para serem utilizados napresente invenção incluem, mas não ficam limitados a: hidroxiácidos, ácidoazeláico e outros ácidos dicarboxílicos relacionados, etinóides, ácido cójico,arbutina, ácido nicotínico, ácido ascórbico e hidroquinona, bem como osderivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Determinados agentes antiinflamatórios não-esteróides,como, por exemplo, diclofenaco, também são úteis para o tratamento dequeratoses.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente analgésico. Exemplos de agentes analgésicos apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:benzocaína, picrato de butambeno, dibucaína, quinisocaína, diclonína, lidocaína,pramoxina, tetracaína e salicilatos, bem como os derivados, os ésteres, os sais eas misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente analgésico local. Exemplos de agentes analgésicos locaisapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: benzocaína, álcool benzílico, bupivacaína, picrato de butambeno,clorprocaína, cocaína, dibucaína, quinisocaína, diclonina, etidocaína, hexilcaína,cetamina, lidocaína, mepivacaína, fenol, pramoxina, procaína, tetracaína esalicilatos, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antiacne. Exemplos de agentes antiacnes apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: N-acetilcisteína, adapaleno, ácido azeláico, peróxido de benzoíla, colato,clindamicina, deoxicolato, eritromicina, flavonóides, ácido glicólico, meclociclina,metronidazol, mupirocina, octopirox, fenoxietanol, fenoxiproponol, ácido pirúvíco,resorcinol, ácido retinóico, ácido salícílico, Isolutrol®, sulfacetamida e enxofre,enxofre, tazaroteno, tetraciclina, tretinoína e triclosan, bem como os derivados, osésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antienvelhecimento. Exemplos de agentes antienvelhecimentoapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: D-aminoácidos e L-aminoácidos contendo enxofre, alfa-hidróxi ácidos,beta-hidróxi ácidos (por exemplo, ácido salicílico), uréia, ácido hialurônico, ácidofítico, ácido lipóico; ácido lisofosfatídico, agentes de descamação da pele (porexemplo, fenol, resorcinol e algo do gênero), compostos da vitamina B3 (porexemplo, niacinamida, ácido nicotínico e sais e ésteres do ácido nicotínico,incluindo ésteres não-vasodilatadores do ácido nicotínico (como, por exemplo,tocoferil nicotinato), aminoácidos nicotinílicos, ésteres do álcool nicotinílico deácidos carboxílicos, N-óxido do ácido nicotínico e N-óxido de niacinamida),vitamina B5 e retinóides (por exemplo, retinol, retinal, ácido retinóico, acetato deretinila, palmitato de retinila e ascorbato de retinil), agentes de formação dabarreira epidérmica e melatonina, bem como os derivados, os ésteres, os sais eas misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antibiótico. O termo "antibiótico", como utilizado no presenterelatório, compreende, mas não fica limitado a qualquer substância que sejadestrutiva ou que iniba o crescimento de bactérias, ou a qualquer substância quetenha a capacidade de inibir o crescimento ou de destruir bactérias.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oagente antibiótico é selecionado do grupo que consiste em: antibiótico beta-lactâmico, aminoglicosídeo, antibiótico do tipo ansa, antraquinona, azol,antibiótico glicopéptidico, macrolídeo, antibiótico nucleosídeo, antibiótico peptídeo,antibiótico poliênico, antibiótico poliéter, antibiótico quinolônico, antibióticoesteróide, antibiótico sulfonamida, metal antibiótico, agente oxidante, periodato,hipoclorito, permanganato, uma substância que libere radicais livres e/ou oxigênioativo, um agente antimicrobiano catiônico, um composto de amônio quaternário,uma biguanida, uma triguanida, uma bisbiguanida e uma biguanida polimérica,bem como análogos, derivados, sais, íons e complexos de tais substâncias.

Exemplos de agentes antibióticos apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: cloridrato deamantadina, sulfato de amantadina, amicacina, sulfato de amicacina,aminoglicosídeos, amoxicilina, ampicilina, ansamicina, bacitracina, beta-lactama,candicidina, capreomicina, carbenicilina, cefalexina, cefaloridina, cefalotina,cefazolina, cefapirina, cefradina, cefaloglicina, cloranfenicol, clorexidina, gluconatode clorexidina, cloridrato de clorexidina, cloroxina, clorquinaldol, clorotetraciclina,cloridrato de clorotetraciclina, ciprofloxacina, circulina, clindamicina, cloridrato declindamicina, clotrimazol, cloxacilina, demeclociclina, dicloxacilina,diiodohidroxiquina, doxiciclina, etambutol, cloridrato de etambutol, eritromicina,estolato de eritromicina, estearato de eritromicina, farnesol, floxacilina,gentamicina, sulfato de gentamicina, gramicidina, griseofulvin, haloprogina,halquinol, hexaclorofeno, iminocildlina, iodato, iodo, iodoclorohidroxiquina,canamicina, sulfato de canamicina, lincomicina, lineomicina, cloridrato delineomicina, macrolídeos, meclociclina, metaciclina, cloridrato de metaciclina,metenamina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, meticilina,metronidazol, miconazol, cloridrato de miconazol, partículas microcristalinas enanocristalinas de prata, cobre, zinco, mercúrio, estanho, chumbo, bismuto,cádmio e cromo, minociclina, cloridrato de minociclina, mupirocina, nafcilina,neomicina, sulfato de neomicina, netilmicina, sulfato de netilmicina, nitrofurazona,norfloxacina, nistatina, octopirox, oleandomicina, orcefalosporinas, oxacilina,oxitetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, paraclorometaxilenol, paromomicina,sulfato de paromomicina, penicilinas, penicilina G, penicilina V, pentamidina,cloridrato de pentamidina, feneticilina, polimixinas, quinolonas, sulfato deestreptomicina, tetraciclina, tobramicina, tolnaftato, triclosana, rifampina,rifamicina, rolitetraciclina, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina,sulfonamida, tetraciclinas, tetraciclina, tobramicina, sulfato de tobramicina,triclocarbana, triclosana, trimetoprim-sulfametoxazol, tilosina, vancomicina etirotricina, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente anticaspa. Exemplos de agentes anticaspas apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: aminexil,cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, 3-bromo-1-cloro-5,5-dimetil-hidantoína, cloramina B, cloramina T1 clorexidina, N-clorosuccinimida, climbazol,1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína, ácidobetulínico, ácido betulônico, celastrol, ácido crataególico, cromacalina, acetato deciproterona, dutasterida, finesterida, ibuprofeno, cetoconozol, ácido oleanólico,fenitoína, piroctone olamina, ácido salicílico, sulfuretos de selênio, triclosan,triiodotironina, ácido ursólico, gluconato de zinco, omadina de zinco epiridinotionato de zinco, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente anti-histamínico. Exemplos de agentes anti-histamínicos apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:clorciclizina, difenidramina, mepiramina, metapirileno e tripelenamina, bem comoos derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antimicótico, também denominado agente antifúngico. Os termos"antimicótico" e "antifúngico", como utilizados no presente relatório, incluem, masnão ficam limitados a qualquer substância que seja destrutiva ou que iniba ocrescimento de fungos ou leveduras, ou a qualquer substância que tenha acapacidade de inibir o crescimento ou destruir fungos ou leveduras.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oagente antifúngico é um agente que é útil para o tratamento de uma infecçãofúngica superficial da pele, dermatofitoses, infecções causadas por dermatófitosdo gênero Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton, Candidiasis, OralCandidiase (sapinhos), candidíase da pele e membrana mucosa genital,paroníquia por Cândida, que afeta a unha e o leito ungueal, candidíase genital evaginal, que afeta os órgãos genitais e a vagina.

Exemplos de agentes antimicóticos apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:alilamina, amorolfina, anfotericina B, compostos azóis, bifonazol, butoconazol,cloroxina, clotrimazol, ciclopirox olamina, clotrimazol, econazol, elubiol,fenticonazol, fluconazol, flucitosina (5FC), griseofulvina, itraconazol, cetoconazol,acetato de mafenida, miconazol, naftifina, natamicina, tolnaftato, nistatina,polienos, oxiconazol, sulbentina, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol eácido undecilênico, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antipruriginoso. Exemplos de agentes antipruriginosos apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:mentol, metdilazina, trimeprazina e uréia, bem como os derivados, os ésteres, ossais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antipsoriático. Exemplos de agentes antipsoriáticos apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: 6-aminonicotinamida, ácido 6-aminonicotínico, 2-aminopirazinamida, antralina, 6-carbamoilnicotinamida, 6-cloronicotinamida, 2-carbamoilpirazinamida,corticosteróides, 6-dimetilaminonicotinamida, dítranol, 6-formiaminonicotinamida,ácido 6-hidroxinicotínico, 6-nicotinamidas substituídas, ácido 6-nicotínicosubstituído, 2-pirazinamida substituída, tazaroteno, tionicotinamida, micotoxinasdo tipo tricoteceno, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente anti-rosácea. Exemplos de agentes anti-rosáceas apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: ácidoazeláico, metronidazol e sulfacetamida, bem como os derivados, os ésteres, ossais e as misturas constituídas de tais substâncias. Determinados agentesantiinflamatórios não-esteróides, como, por exemplo, ácido salicílico, salicilatos,piroxicam e diclofenaco também são úteis para o tratamento de rosáceas.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente anti-seborréico. Exemplos de agentes anti-seborréicos apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:ácido glicólico, ácido salicílico, sulfeto de selênio, piritiona de zinco e um ácido dedicarboxílico, como, por exemplo, ácido azeláico, bem como os derivados, osésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antiviral. Exemplos de agentes antivirais apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: aciclovir,ganciclovir, ribavirina, amantadina, rimantadina, análogos de nucleosídeosinibidores da transcriptase reversa, como, por exemplo, zidovudina, didanosina,zalcitabina, estavudina, Iamivudina e vidarabina, inibidores de transcriptasereversa não-nucleosídeos, como, por exemplo, nevirapina e delavirdina, inibidoresda protease, como, por exemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir e nelfinavir, einterferons, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente quimioterapêutico. Exemplos de agentes quimioterapêuticosapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: doxorubicina, idarubicina, anrubicina, pirarubicina, epirubicina,mitoxantrona, etoposida, teniposida, vimblastina, vincristina, mitomicina C, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel, actinomicina D, colquicina, topotecano,irinotecano, gencitabina, ciclosporina, verapamil, valspodar, probenecid, MK571,GF120918, LY335979, biricodar, terfenadina, quinidina, pervileína A e XR9576,bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de taissubstâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente corticosteróide. Exemplos de agentes corticosteróides apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:dipropionato de alclometasona, ancinafel, ancinafida, ancinonida, beclometasona,dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona,fosfato de betametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato, valerato debetametasona, budesonida, cloroprednisona, acetato de cloroprednisona,clescinolona, clobetasol, propionato de clobetasol, valerato de clobetasol,clobetasona, butirato de clobetasona, clocortelona, cortisona, cortodoxona,butirato de craposona, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato dedesoxicorticosterona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato dediflucortolona, diacetato de diflurosona, difluprednato, fluadrenolona, flucetonida,flucloronida, acetonida de fluclorolona, fluocortina ésteres butílicos, fludroxicortida,fludrocortisona, flumetasona, pivalato de flumetasona, pivalato de flumetasona,flunisolide, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butil,fluocortolona, fluorometolona, acetonida de fluosinolona, fluperolona, acetato defluprednideno, fluprednisolona, hidrocortamato, fluradrenolona, acetonida defluradrenolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, halobetasol,hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona,ciclopentilpropionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona,hidroxiltriancinolona, medrisona, meprednisona, alfa-metil dexametasona,metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona,parametasona, prednisolona, prednisona, pregnenolona, progesterona,espironolactona, triancinolona e acetonida de triancinolona, bem como osderivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente regulador de crescimento capilar. Exemplos de agentes reguladoresde crescimento capilar apropriados para serem utilizados na presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: N-acetilgalactosamina, N-acetilglicosamina,N-acetilmanosamina, acitretina, aminexil, ascomicina, ácido asiático, ácidoazeláico, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, benzidamina, nicotinatode benzila, peróxido de benzoíla, peróxido de benzila, ácido betulínico, ácidobetulônico, pantotenato de cálcio, celastrol, cefarantina, maleato declorfeniramina, cloridrato de clinacicina, ácido crataególico, cromacalina, acetatode ciproterona, diazóxido, cloridrato de difenidramina, dutasterida, estradiol, etil-2-hidroxipropanoato, finasterida, D-fucono-1,5-lactona furoato, L-galactono-1,4-lactona, D-galactosamina, D-glucaro-1,4-lactona, D-glucosamina-3-sulfato,hinoquitiol, hidrocortisona, ácido 2-hidroxipropiônico, isotretinoína, itraconazol,cetoconazol, latanoprost, 2-metil-propan-2-ol, minociclina, minoxidila, mupirocina,mometasona, ácido oleanólico, pantenol, 1,10-fenantrolina, fenitoína,prednisolona, progesterona, propan-2-ol, pseudoterinas, resorcinol, sulfeto deselênio, tazaroteno, triclocarbono, triclosano, triiodotironina, ácido ursólico epiritiona de zinco, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um hormônio. Exemplos de hormônios apropriados para serem utilizados napresente invenção incluem, mas não ficam limitados a: metiltestosterona,androsterona, acetato de androsterona, propionato de androsterona, benzoato deandrosterona, androsteronediol, androsteronediol-3- acetato, androsteronediol-17-acetato, androsteronediol-3-17-diacetato, androsteronediol-17-benzoato,androsteronediona, androstenediona, androstenediol, dehidroepiandrosterona,sulfato sódico de dehidroepiandrosterona, dromostanolona, propionato dedromostanolona, etilestrenol, fluoximesterona, fempropionato de nandrolona,decanoato de nandrolona, furilpropionato de nandrolona, ciclohexanopropionatode nandrolona, benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona,androsteronediol-3-acetato-17-benzoato, oxandrolona, oximetolona, estanozolol,testosterona, decanoato de testosterona, 4-dihidrotestosterona, 5a-dihidrotestosterona, testolactona, 17-alfa-metil-19-nortestosterona, desogestrel,didrogesterona, diacetato de etinodiol, medroxiprogesterona, levonorgestrel,acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretindrona,acetato de noretindrona, noretinodrel, alilestrenol, 19-nortestosterona,linoestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona,dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona,acetato de megestrol, norgestimato, norgestrel, desogrestrel, trimegestona,gestodena, acetato de nomegestrol, progesterona, sulfato de 5a-pregnan-3b,20a-diol, sulfato de 5a-pregnan-3b,20b-diol, 5a-pregnan-3b-ol-20-ona, 16,5a-pregnen-3b-ol-20-ona, 4-pregnen-20b-ol-3-ona-20-sulfato, acetoxipregnenolona, acetato deanagestona, ciproterona, dihidrogesterona, acetato de fluorogestona, gestadeno,acetato de hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato dehidroximetilprogesterona, 3-cetodesogestrel, megestrol, acetato de melengestrol,noretisterona e progestinas, bem como os derivados, os ésteres, os sais e asmisturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um hidroxiácido. Exemplos de hidroxiácidos apropriados para serem utilizadosna presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: ácido agárico, ácidoaleurítico, ácido alárico, ácido altrárico, ácido arabirárico, ácido ascórbico, ácidoatroláctico, ácido benzílico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido di-hidroxitartárico, ácido eritrárico, ácido galactárico, ácido galacturônico, ácidoglucárico, ácido glucorônico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido gulárico, ácidogulônico, ácido hidroxipirúvico, ácido idárico, ácido isocítrico, ácido láctico, ácidolixárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido manárico, ácido metiláctico, ácidomucíco, ácido feniláctico, ácido pirúvico, ácido quínico, ácido ribárico, ácidoribônico, ácido sacárico, ácido talárico, ácido tartárico, ácido tartrônico, ácidotreárico, ácido trópico, ácido urônico e ácido xilárico, bem como os derivados, osésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente queratolítico. A expressão "agente queratolítico", como aqui utilizada,se refere a um composto, que desprende e remove o stratum corneum (camadaexterna) da pele ou altera a estrutura das camadas de queratina da pele. Osagentes queratolíticos são utilizados no tratamento de muitas doençasdermatológicas, que envolvem pele ressecada, hiperqueratinização (como, porexemplo, psoríase), prurido cutâneo (como, por exemplo, xerose), acne erosácea. Exemplos de agentes queratolíticos apropriados para serem utilizadosna presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: N-acetilcisteína, ácidoazeláico, cresóis, compostos de di-hidroxibenzeno, como, por exemplo, resorcinole hidroquinona, ácidos alfa-hidróxi, como, por exemplo, ácido láctico e ácidoglicólico, fenol, ácido pirúvico, resorcinol, enxofre, ácido salicílico, ácido retinóico,ácido isoretinóico, retinol, retinal e uréia, bem como os derivados, os ésteres, ossais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé uma lactama. Exemplos de Iactamas apropriadas para a presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: L-galactono- 1,4-lactama, L-arabino-1,5-lactama, D-fucono-1,5-lactamas, D-glucaro-1,4 -lactama, D-glucurono-6,3-lactama, 2,5-tri-o-acetil-D-glucurono-6,3-lactama, 2-acetamido-2-deoxiglucono-1,5-lactama, 2-acetamido-2-deoxigalactono-1,5-lactama, D-glucaro-1,4:6,3-dilactama, L-idaro-1,5-lactama, 2,3,5, tri-o-acetil-D-glucaro-1,4-lactama, 2,5-di-o-acetíl-D-glucaro-1,4:6,3-dilactama, éster D-glucaro-1,5-lactama metílico e 2-propionoamida-2-deoxiglucaro-1,5-lactama, bem como os derivados, os ésteres,os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antiinflamatório não-esteróide. Exemplos de agentesantiinflamatórios não-esteróides apropriados para serem utilizados na presenteinvenção incluem, mas não ficam limitados a: ácido azeláico, oxicans, piroxicam,isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, cP-14304, salicilatos, aspirina, Disalcid,benorilato, trissalicilato, Safapryn1 solprina, diflunisal, fendosal, derivados do ácidoacético, diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, isoxepaco,furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, zomepiraco,clindanaco, oxepinaco, felbinaco, cetorolaco, fenamatos, ácido mefenâmico, ácidomeclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflumíco e ácido tolfenâmico, derivadosdo ácido propiônico, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno,cetoprofeno, fenoprofeno, fembufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno,oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno,tiaprofênico, pirazóis, fenilbutazona, oxifembutazona, feprazona, azapropazona etrimetazona, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente inseticida. De acordo com a presente invenção, o termo "inseticida"significa um composto que mata insetos, inibe o crescimento de insetos, impede aproliferação de insetos ou repele insetos. Os inseticidas compreendem, porexemplo, agentes que podem matar piolhos, moscas, carrapatos, ácaros, sarna emosquitos, bem como agentes que repelem tais insetos. Exemplos de agentesinseticidas apropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, masnão ficam limitados a: díciorodifeniltricloroetano, lindano, malationa, permetrina,aletrina, biopermetrina, transpermetrina, fenotrina, dietil-m-toluamida,dimetilftalato, piperonil butóxido e piretróides, bem como os derivados, os ésteres,os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente vasodilator. Exemplos de agentes vasodilatadores apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:agentes que modulam a atividade da enzima oxido nítrico sintetase, ácidonicotínico, nicotinato de etila, nitrito de amila, nitrato de amila, nitrito de etila, nitritode butila, nitrito de isobutila, trinitrato de glicerila, nitrito de octila, nitrito de sódio,nitroprussiato de sódio, clonitrato, tetranitrato de eritritila, mononitrato deisossorbida, dinitrato de isossorbida, hexanitrato de manitol, tetranitrato depentaeritritol, pentrinitol, trinitrato de trietanolamina, fosfato de trolnitrato (difosfatode trietanolamina trinitrato), propatilnitrato, ésteres nitrito de açúcares, ésteres denitrito de polióis, ésteres de nitrito de açúcares, ésteres de nitrato de polióis,nicorandil, apresolina, diazóxido, hidralazina, hidroclorotiazida, minoxidila,pentaeritritol, tolazolina, escoparona, um bloqueador beta-adrenérgico, umbloqueador alfa-adrenoceptor, uma prostaglandina, sildenafil, dipiridamol,catecolamina, isoproternol, furosemida, prostaglandina, prostaciclina, enalaprilato,morfina, acepromazina, prazosina (alfa-bloqueador), enalapril, Captopril,anlodipina, minoxidila, tadalafila, vardenafila, fenileprina, etilefrina, cafeína,capsaicina, um extrato de cápsico, Milefólio (achillea millefolium), alho (alliumsativum), raiz-forte (amoracia rusticana), bérberi (berberis vulgar), cimicífuga, ervade São Cristóvão (cimicífuga racemosa), boldo (coleus forskohlii), coptis(:goldenthread), pilriteiro (crataegus), Ginseng siberiano (Eleutherococcussenticosus), ginkgo biloba (ginkgo), erva-cidreira (melissa offiicnalis), folha deoliveira (o/ea europaea), ginseng chinês (panax ginseng), salsa (petroselinumcrispum), solidéu-de-baical (Scutellaria baicalensis), flor de tília (tilia europaea),feno-grego (trígonella foenum-graecum), urtiga (urtica dioica), valeriana (valerianaofficinalis), viburno (cramp bark, black haw), heléboro americano (veratrum viride),verbena (verbena officinalis), freixo espinhoso (zanthoxylum americanum),gengibre (zingiber officinale), Rauwolfia serpentina indiana (rauwolfia serpentina),visco branco, inhame selvagem, salsaparrilha, licorice, damiana, iúca, palmitoserra, gotu kola (centella asiatica), ioimbina e seus sais, avelã, castanha-do-paráe nozes, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente vasoconstritor. Exemplos de agentes vasoconstritores apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:efedrina, epinefrina, fenilefrina, angiotensina, vasopressina; efedrina (ephedrasinica, ma huang), raiz de bistorta (polygonum bistorta), hamamélia (hamamelisvirginiana), hidraste (hydrastis canadensis), Iicopus (Iycopus virginicus),aspídosperma quebracho (quebracho branco), giesta (cytisus scoparius) ecipreste, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídasde tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente retinóide. Exemplos de agentes retinóides apropriados para seremutilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: retinol,retinal, ácido retinóico, ácido todo-trans-retinóico, isotretinoína, tazaroteno,adapaleno, ácido 13-cis-retinóico, acitretina, todo-trans-betacaroteno, alfa-caroteno, licopeno, ácido 9-cis-beta-caroteno, luteína e zeaxantina.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um análogo da vitamina D. Exemplos de análogos da vitamina D apropriadospara serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a:calcipotrieno, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, 1 alfa,25-hidroxicolecalciferol,1 alfa,25-di-hidroxicolecalciferol, ergocalciferol, 1 alfa,25-di-hidroxiergocalciferol,22,23-di-hidroergocalciferol, 1,24,25-tri-hidroxicolecalciferol, pré-vitamina D3,taquisterol 3 (também denominado tacalciol), isovitamina D3, di-hidrotaquisterol 3,(IS)-hidroxicalciol, (24R)-hidroxicalcidiol, 25-fluorocalciol, ercalcidiol, ertacalciol,(5E)-isocalciol, 22,23-di-hidroercalciol, (24S)-metilcalciol, (5E)-(10S)-10,19- di-hidroercalciol, (24S)-etilcalciol e (22E)-(24R)-etil-22,23-didehidrocalciol.

Em uma modalidade preferida, o análogo da vitamina D écalcipotrieno, o qual é utilizado no tratamento de psoríase.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé selecionado do grupo que consiste em agentes imunossupressores e agentesimunorreguladores. Exemplos de agentes imunossupressores e agentesimunorreguladores apropriados para serem utilizados na presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: peptídeos cíclicos, como, por exemplo,ciclosporina, tacrolimo, tresperimo, pimecrolimo, sirolimo (rapamicina), everolimo,laflunimo, Iaquinimode e Imiquimode, bem como os derivados, os ésteres, os saise as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, oagente imunomodulador é um agente inibidor de calcineurina.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente removedor de verrugas. Exemplos de agentes removedores deverrugas apropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, masnão ficam limitados a: imiquimode e podofilotoxina, bem como os derivados, osésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente para terapia fotodinâmica (PDT). Exemplos de agentes para terapiafotodinâmica (PDT) apropriados para serem utilizados na presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a: porfirinas modificadas, clorinas,bacterioclorinas, ftalocianinas, naftalocianinas, feoforbido, purpurinas, m-THPC,mono-l-aspartil clorina e6 (NPe6), bacterioclorinas, ftalocianinas, derivados debenzoporfirina, bem como precursores fotossensibilizadores, como, por exemplo,ácido aminolevulínico, bem como os derivados, os ésteres, os sais e as misturasconstituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente antioxidante ou um agente varredor de radicais livres. Exemplos deagentes antioxidantes e de agentes varredores de radicais livres apropriados paraserem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficam limitados a: ácidoascórbico, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, fosfato de ascorbil magnésio,fosfato de ascorbil sódio, sorbato de ascorbila, tocoferol, sorbato de tocoferila,acetato de tocoferila, ácido hidroxibenzóico butilado, ácido 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico, ácido gálico, propil gaiato, ácido úrico, ácidosórbico, ácido lipóico, díetil hidroxil amina, aminoguanidina, glutationa, ácido di-hidroxi-fumárico, pidolato de licina, pidolato de arginina, ácidonordihidroguaiarético, bioflavonóides, curcumina, lisina, metionina, prolina,superóxido dismutase, silimarina, extratos de chá, extratos de casca/semente deuva, melanina e óleos poliinsaturados contendo ômega-3 e ácidos graxos ômega3, como, por exemplo, ácido linoléico e ácido linolênico, ácido gama-linoléico,ácido eicosapentaenóico e ácido docosahexaenóico, bem como os derivados, osésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente autobronzeador, como, por exemplo, dihidroxiacetona.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente capaz de tratar hiperidrose. Exemplos de agentes anti-hiperidroseapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: drogas anticolinérgicas, ácido bórico, ácido tânico, resorcinol,permanganato de potássio, formaldeído, glutaraldeído, metenamina, um ácidoLewis, cloreto de alumínio, cloridratos de alumínio, cloridratos de zircônio,complexo de alumínio - zircônio - glicina (AZG), hidroxibrometo de alumínio, umcomposto glicopirrolato, um inibidor da enzima 5-alfa-redutase, finasterida,epristerida, flutamida, espironolactona, extrato de palmito serra, colestan-3-ona,um ácido mono- e di- carboxílico com 4 a 18 átomos de carbono, toxina botulínica,um antagonista do receptor 5-HT2C, um antagonista do receptor 5-HT2C,quetanserina, ritanserina, mianserina, mesulergina, ciproheptadina, fluoxetina,mirtazapina, olanzapina e zíprasidona.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente protetor solar. Exemplos de agentes ativos protetores solaresapropriados para serem utilizados na presente invenção incluem, mas não ficamlimitados a: dióxido de titânio, óxido de zinco, óxido de zircônio, oxido de ferro,ácido p-aminobenzóico, derivados do ácido p-aminobenzóico (ésteres de etila,isobutila, glicerila; p-ácido dimetilaminobenzóico); derivados do ácido antranilíco(ou seja, o-amino-benzoatos; ésteres de metila mentila, fenila, benzila, feniletila,linalila, terpinila e ciclohexenila); salicilatos (ésteres de amila, fenila, octila,benzila, mentila, glicerila e di-propilenoglicol); derivados do ácido cinâmico(ésteres de mentila e benzila, a-fenil cinamonitrila; butilcinamoilpiruvato);derivados do ácido dihidroxicinâmico (umbeliferona, metilumbeliferona,metilaceto-umbeliferona); derivados do ácido trihidroxicinâmico (esculetina,metilesculetina, dafnetina e glucosídeos, esculina e dafnina); hidrocarbonetos(difenilbutadieno, estilbeno); dibenzalacetona e benzalacetofenona;naftolsulfonatos (sais de sódio do ácido 2-naftol-3,6-dissulfônico e do ácido 2-naftol-6,8-dissulfônico); ácido di-hidroxinaftóico; 0- e p- hidroxibifenildissulfonatos;derivados de cumarina (7-hidroxi, 7-metil, 3-fenil); diazóis (2-acetil-3-bromoindazol, fenil benzoxazol, metil naftoxazol); sais de quinina (bissulfato,sulfato, cloreto, oleato e tanato); derivados de quínolina (sais de 8-hidroxiquinolina, 2-fenilquinolina); hidroxi- ou metoxi-benzofenonas substituídas;ácido úrico e ácido violúrico; ácido tânico e derivados do ácido tânico (porexemplo, hexaetileter); (butilcarbotol) (6-propil piperonil) éter; hidroquinona;benzofenonas (oxibenzeno, sulisobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol,2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzoferiona,octabenzona; 4-isopropildibenzoilmetano; butilmetoxidibenzoilmetano; etocrileno;octocrileno; [3-(4'-metilbenzilideno boman-2-ona), ácido tereftalilideno dicânforasulfônico e 4-isopropil-di-benzoilmetano.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente ativoé um agente formador de imagem e um agente capaz de tratar celulite. Exemplosde tais agentes apropriados para serem utilizados na presente invenção incluem,mas não ficam limitados a: extrato de alga vesiculosa, giesteira-das-vassouras,pimenta vermelha (cayenne), dente-de-leão, trevo-dos-prados, ginkgo biloba,castanha-da-índia, hamamélis e óleo de borragem, ácido caféico, ácido nicotínico,teofilina e pentoxifilina, bem como os sais e os derivados de tais substâncias.

Várias doenças de pele, cavidade corporal ou superfícieda mucosa (por exemplo, mucosa ou cavidade do nariz, da boca, dos olhos, dosouvidos, da vagina ou do reto) envolvem uma combinação constituída de fatoresetiológicos. Por exemplo, infecções bacterianas e fúngicas, que estão inflamadase apresentam sintomas de vermelhidão e/ou prurido, necessitam de uma terapiaque combine um agente antiinfectivo e um agente antiinflamatório. Porconseguinte, em vários casos, a combinação constituída de pelo menos doisagentes que tratem diferentes fatores etiológicos resulta em um efeito sinérgico e,conseqüentemente, obtém-se um índice de sucesso do tratamento mais elevado.

Em determinados casos, a composição compreende doisagentes ativos, sendo que cada um deles requer um ambiente com pH diferentepara que possa permanecer estável. Por exemplo, os agentes corticosteróidessão tipicamente estáveis em pH ácido (eles têm uma estabilidade máxima em umpH entre aproximadamente 4 e 6) e os análogos da vitamina D são tipicamenteestáveis em pH básico (eles têm uma estabilidade máxima em um pH superior aaproximadamente 8). Para contornar o problema de instabilidade, é preferível quea composição seja substancialmente não-aquosa.

De acordo a presente invenção, a expressão"substancialmente não-aquosa" pretende indicar que a composição possui umteor de água inferior a aproximadamente 5%, de preferência, inferior aaproximadamente 2%, como, por exemplo, inferior a aproximadamente 1,5%.

Campos de Aplicações

O veículo espumoso da presente invenção é apropriadopara o tratamento de qualquer superfície infectada. Em uma ou mais modalidadesda presente invenção, o veículo espumoso é apropriado para ser administrado napele, em uma superfície corporal, em uma cavidade corporal ou em umasuperfície da mucosa, como, por exemplo, cavidade e/ou mucosa do nariz, daboca, dos olhos, dos ouvidos, do sistema respiratório, da vagina ou do reto(denominada no presente relatório, de forma variada e alternada, como "áreaalvo").

Por meio da seleção de um agente ativo apropriado ou deuma combinação constituída de pelo menos dois agentes ativos, a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção é útil para o tratamento de umanimal ou de um homem doente portador de qualquer uma das várias patologiasdermatológicas, incluindo: dor dermatológica, inflamação dermatológica, acne,acne vulgar, acne inflamatória, acne não-inflamatória, acne fulminante, acnenodular papulopustulosa, acne conglobata, dermatite, infecções bacterianas dapele, infecções fúngicas da pele, infecções virais da pele, infecções parasitáriasda pele, neoplasia cutânea, neoplasma cutâneo, prurido, celulite, Iinfangite aguda,linfadenite, erisipela, abscessos cutâneos, infecções subcutâneas necrosantes,síndrome da pele escaldada, foliculíte, furúnculos, hidrosadenite supurativa,carbúnculos hemáticos, infecções paroníquias, erupções cutâneas, eritrasma,impetigo, ectima, Infecções cutâneas por fungo, verrugas, molusco contagioso,traumas ou lesões na pele, doenças dermatológicas pós-operatórias ou pós-cirúrgicas, sarna, pediculose, larva migrans cutânea, eczemas, psoríase, pitiríaserósea, líquen plano, pitiríase rubra pilar, edemas, eritema multiforme, eritemanodoso, granuloma anular, necrólise epidérmica, queimaduras solares,fotossensibilidade, pênfigo, penfigóide bolhoso, dermatite herpetiforme, queratosepilar, calosidade, calos, ictiose, úlceras cutâneas, necrose isquêmica, miliária,hiperidrose, marcas de nascença pigmentadas, sarcoma de Kaposi, melanoma,melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas,dermatite de contato causada pela trepadeira Poison Ivy (Hera Venenosa) ePoison Oak (Carvalho Venenosos), dermatite de contato, dermatite atópica,rosácea, púrpura, monilíase, candidíase, calvície, alopécia, síndrome de Behçet,colesteatoma, adipose dolorosa (doença de Dercum), displasia ectodérmica,sudorese gustativa, síndrome unha patela, lúpus, urticária, calvície, doença deHailey-Hailey, queimaduras de pele de origem química ou térmica, esclerodermia,envelhecimento da pele, rugas, manchas de sol, fascíite necrosante, miositenecrosante, gangrena, cicatrizes e vitiligo.

Além disso, a composição farmacêutica espumosa dapresente invenção é apropriada para o tratamento de uma doença de umacavidade corporal ou da superfície da mucosa, como, por exemplo, mucosa donariz, da boca, dos olhos, dos ouvidos, do sistema respiratório, da vagina ou doreto. Exemplos não-limitadores de tais estados de doença compreendem:infecção por clamídia, gonorréia, hepatite tipo B, herpes, HIV/AIDS, vírus dopapiloma humano (HPV), verrugas genitais, vaginose bacteriana, candidíase,cancróide, granuloma inguinal, Iinfogranuloma venéreo, cervicite mucopurulenta(MPC), molusco contagioso, uretrites não gonocócicas (NGU)1 tricomoníase,doenças vulvares, vulvodinia, dor vulvar, infecção por fungo, distrofia vulvar,neoplasia intraepitelial vulvar (VIN)1 dermatite de contato, inflamação pélvica,endometrite, salpingite, ooforite, câncer genital, câncer cervical, câncer de vulva,câncer de vagina, secura da vagina, dispareunia, doença retal e anal,abscesso/fístula anal, câncer anal, fissura anal, verrugas anais, doença de Crohn,hemorróidas, prurido anal, pruritus ani incontinência fecal, prisão de ventre,pólipos do cólon e reto.

Em uma modalidade da presente invenção, a composiçãoé útil para o tratamento de uma infecção.

Em uma ou mais modalidades da presente invenção, acomposição farmacêutica espumosa é indicada para o tratamento de umainfecção selecionada de um grupo que consiste em uma infecção bacteriana, umainfecção fúngica, uma infecção por fungo, uma infecção viral e uma infecçãoparasitária.Em uma modalidade da presente invenção, a composiçãofarmacêutica espumosa é útil para o tratamento de ferimentos, úlceras equeimaduras. Este tipo de uso é particularmente importante, pois a composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção cria uma fina camada semi-oclusiva, que cobre o tecido danificado e permite a liberação de exsudados dotecido.

A composição farmacêutica espumosa da presenteinvenção também é apropriada para a administração de um hormônio na pele ouem uma membrana mucosa ou em uma cavidade corporal, para a administraçãodo hormônio no tecido do órgão alvo, em qualquer tipo de doença que respondaao tratamento com um hormônio.

Devido à natureza higroscópica da composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção, ela se torna também apropriadapara o tratamento e para a prevenção de aderências pós-cirúrgicas. Aderênciassão cicatrizes que formam conexões anormais entre as superfícies teciduais. Aformação de aderências pós-cirúrgicas é uma conseqüência natural deprocedimentos cirúrgicos, resultante do próprio reparo tecidual após uma incisão,cauterização, sutura ou após outros meios traumáticos. Quando compreendeagentes protetores apropriados, a espuma farmacêutica espumosa da presenteinvenção é apropriada para o tratamento ou para a prevenção de aderências pós-cirúrgicas. O uso da espuma farmacêutica espumosa da presente invenção éparticularmente vantajoso, pois a espuma pode expandir na cavidade corporal epenetrar em áreas escondidas, que não podem ser alcançadas por qualquer outromeio alternativo de administração.

A presente invenção é descrita com base nos exemplosabaixo. A presente invenção não fica limitada a tais exemplos e experimentos.Muitas variações serão sugeridas aos mesmos e tais variações estarãointegralmente dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Exemplo 1 - Veículos espumosos contendo polióis

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Observações:

- As composições são substancialmente não-aquosas;

- A composição TECH PG-015 compreende aquantidade mínima de elementos que constituem uma composição espumosa,que, sob liberação de um recipiente aerossol pressurizado, oferece uma espumade qualidade Boa ou Excelente. Ela compreende um diol (PG), um agentepolimérico (Klucel EF) e um agente tensoativo não-iônico (estearato de PEG-100e Laureth 4).

- A composição TECH PG - 014 demonstra que a adiçãode 10% de PEG (solvente polar secundário) mantém uma espuma de qualidadeBoa.

- A composição TECH PG-016 demonstra que a misturaconstituída de dois polióis (PG e glicerina) mantém uma espuma de qualidadeBoa. Essa composição possui um alto efeito hidratante sobre a pele.

-O propelente gasoso ou liqüefeito pode ser adicionadoa uma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%.

Exemplo 2 - Veículos espumosos contendo polióis

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O procedimento abaixo foi empregado quando ascomposições do Exemplo 2 foram produzidas.

Etapa 1: Preparação da Fase A

1. Aquecer o propilenoglicol e o álcool estearilico a umatemperatura entre 80°C e 85°C.

2. Adicionar Klucel e misturar.

3. Resfriar a uma temperatura entre 70°C e 75°C.Adicionar todos os outros ingredientes e misturar. A agitação continua até atingir auniformidade da solução.

4. Resfriar a uma temperatura de 30°C, sob misturamoderada.

Etapa 2: Enchimento e Engaste de Latas

1. Cada lata aerossol de 35 mm χ 70 mm é carregadacom 30 % g ± 5% g da composição.

2. Cada lata aerossol foi fechada com uma válvulaaerossol, por meio do uso de uma máquina de engaste a vácuo.

Etapa 3: Pressurização

Em cada uma das latas, adicionou-se propelente (misturaconstituída de propano, butano e isobutano).

Observações:

- A composição constituída de TECH PG -021, PG-24 ePG-25 demonstrou que a adição de 1% a 2% de álcool estearilico (agenteadjuvante de formação de espuma) facilita a formação de uma espuma deexcelente qualidade. Se o álcool estearilico for substituído pelo ácido esteárico,uma espuma de excelente qualidade também será obtida.

- A composição constituída de TECH PG -025 demonstrouque a adição de 15% de dimetil isossorbida (DMI, um agente adjuvante deformação de espuma) facilita a formação de uma espuma de excelente qualidade.Esta composição possui propriedades que facilitam muito a penetração doproduto na pele.

- O propelente gasoso ou liqüefeito pode ser adicionado auma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%.

Exemplo 3 - Veículos espumosos contendo polióis

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Observações:

- A composição TECH PG-027 demonstra que a misturaconstituída de dois polióis (propilenoglicol e glicerina) mais dimetil isossorbida(DMI, um solvente polar secundário) mantém uma espuma de excelentequalidade.

- A composição TECH PG-027 possui um alto efeitohidratante sobre a pele.

- A composição TECH PG-027 também possuipropriedades que facilitam muito a penetração do produto na pele.

- O propelente gasoso ou liqüefeito pode ser adicionadoa uma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%.

Exemplo 4 - Outros veículos espumosos contendo polióis, com espuma deexcelente estrutura

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Exemplo 5 - Composições espumosas com polióis contendo drogasesteróides

As seguintes drogas esteróides foram incluídas nasformulações TECH - PG-30, PG-31 e PG-33: valerato de betametasona a 0,12%,propionato de clobetasol a 0,05%, dipropionato de betametasona a 0,05%,acetonida de fluocinolona a 0,025%, acetato de hidrocortisona a 0,5% e butiratode hidrocortisona a 0,1%. Todas as amostras foram armazenadas a umatemperatura de 50° C, durante um período de quatro semanas, para avaliar suaestabilidade.

A tabela abaixo apresenta os resultados deste breveestudo de estabilidade, que indicou alta compatibilidade entre a composição compolióis e as drogas esteróides, que são conhecidas por serem sensíveis àtemperatura.

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Exemplo 6 - Composição farmacêutica espumosa com polióis contendo umacombinação constituída de dipropionato de betametasona e calcipotriol<table>table see original document page 57</column></row><table>

Observações:

- As composições FXCLB1 e FXCLB2 compreendem doisagentes (um corticosteróide e um derivado da vitamina D), que são conhecidospor exercer um efeito terapêutico sinérgico em psoríase.

- As composições FXCLB1 e FXCLB2 contribuem parauma melhor penetração dos agentes na pele.

Exemplo 7 - Composição farmacêutica espumosa com polióis contendo

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Observações:

- A composição compreende Aciclovir, que não écompletamente solúvel na mistura constituída de poliol e dimetil isossorbida(DMI).

- No entanto, devido à extraordinária composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção, Aciclovir não é prontamenteprecipitado e não sofre endurecimento.- Além disso, graças à baixa viscosidade da composiçãofarmacêutica espumosa da presente invenção, ao agitar o agente ativo, sedispersa prontamente na composição, resultando em plena uniformidade daformulação.

- A combinação constituída de polióis e dimetil isossorbida(DMI) contribui para uma maior biodisponibilidade do agente ativo na pele.

Exemplo 8 - Composições espumosas contendo polietilenoglicol

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Observações:

- As espumas deste exemplo têm um agente tensoativonão-iônico a uma concentração de 2%.

- As quantidades totais do agente formador de espuma,do agente tensoativo e do agente polimérico variaram em aproximadamente 2,5%.- As composições são úteis como veículos de diversosagentes ativos terapêuticos.

Exemplo 9 - Composições espumosas higroscópicas contendo mupirocina

A tabela abaixo exemplifica o uso de polietilenoglicol(PEG), como uma substância higroscópica, que também serve como um solventeeficaz para Mupirocina, que é praticamente insolúvel em óleo mineral e em outrossolventes geralmente utilizados em pomadas.

Observe que Mupirocina é incompatível com a maioriados solventes e, portanto, uma espuma que compreende polietilenoglicol (PEG),como o único solvente, é altamente valiosa.

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Observações:

- As quantidades totais do agente tensoativo e do agentepolimérico variaram em 2,5% (peso por peso).

Exemplo 10 - Composições espumosas higroscópicas contendo terbinafina

A tabela abaixo exemplifica o uso de polietilenoglicol(PEG) como uma substância higroscópica, que também serve como um solventeeficaz para terbinafina, que é difícil de dissolver em excipientes comuns daformulação.

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Exemplo 11 - Atividade comparativa in vitro de uma composiçãohigroscópica contendo terbinafina

Um estudo comparativo in vitro foi estabelecido paraavaliar o efeito da Composição A, constituída de terbinafina a 2%, polietilenoglicola 95,3%%, hidroxipropilcelulose a 0,5% e Steareth-2 a 2,2%, em comparaçãocom a Composição B (uma emulsão do tipo óleo em água contendo terbinafina a-2%) e a Composição C, bifonazol creme a 1%, disponível comercialmente.

Três linhagens de fungos (microsporum canis,trichophyton mentagrophytes e trichophyton rubrum) e um fermento (candidaalbicans) foram semeadas no centro de uma placa de Petri e, em seguida, foramcercadas por uma película contendo cada uma das composições, por meio do usode um chumaço de algodão fixado à extremidade de uma haste, impregnado comcada uma das ditas composições. A proliferação e a disseminação dosmicroorganismos foram acompanhadas durante 14 dias, por intermédio deobservações visuais e fotográficas.

Conforme ilustração da Figura 1, a Composição A inibiu,de forma eficaz, a proliferação e a disseminação de todas as estirpes de fungos efungos. Em contrapartida, a Composição Bea Composição C falharam aotentarem inibir o crescimento de Candida. A Composição C também foi ineficaz naínibição de Microsporum canis e Trichophyton rubrum.

Exemplo 12 - Composição espumosa higroscópica contendo dimetilisossorbida (DMI)

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Exemplo 13 - Composições Antifúngicas Higroscópicas

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As composições do tipo verniz são apropriadas para otratamento de tecidos infectados cornificados, em particular, das unhas.

Exemplo 14: Comparação entre composições espumosas baseadas empolietileno e sem agente gelificanteAs composições dos artigos de teste são fornecidas natabela abaixo. Todas as espumas foram dispensadas em uma superfície quente(38°C) e o tempo para atingir o colapso total da espuma foi medido.

Como mostrado na tabela, foi visivelmente demonstradoque as composições de espuma sem agente gelificante quebraram 100% dentrode um período de 30 segundos, enquanto as espumas contendo o agentegelificante remanescente, com e sem agente surfactante, ficaram estáveis durantediversos minutos. Isso é importante sob o ponto de vista de usabilidade, pois, umavez que uma espuma que é instável à temperatura da pele, ela não pode seraplicada, eficazmente, em grandes áreas do corpo.

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Exemplo 15 - Composições espumosas higroscópicas contendopolietilenoglicol

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Claims

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA HIGROSCÓPICA,que é substancialmente não-aquosa, caracterizada pelo fato de compreender:a. pelo menos uma substância higroscópica a umaconcentração suficiente para a obtenção de um índice de atividade de água dacomposição farmacêutica higroscópica inferior a 0,9, ou o índice de atividade deágua da composição farmacêutica higroscópica pode variar entre (1)aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9; (2) aproximadamente 0,7 eaproximadamente 0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7, e;b. um agente antiinfectivo.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA HIGROSCÓPICA,de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o índice de atividadede água da composição farmacêutica higroscópica ser inferior ao índice limite deatividade de água de pelo menos um microorganismo considerado alvo peloagente antiinfectivo.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA HIGROSCÓPICA,de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de tambémcompreender:a. pelo menos um componente selecionado do grupo queconsiste em:í. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico selecionado do grupo que consisteem um agente bioadesivo, um agente gelificante, um agente formador de películae um agente de mudança de fase, e;ii. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo, e/oub. até 10% de água.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA HIGROSCÓPICA,de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de a ditasubstância higroscópica ser selecionada do grupo que consiste em:a. Polietilenoglicóis (PEGs);b. Surfactantes contendo polietilenoglicol (PEG);c. polióis;d. monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos eálcoois de açúcar, em uma quantidade suficiente para a obtenção de um índice deatividade de água da composição farmacêutica higroscópica inferior a 0,9.

5. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, que ésubstancialmente não-aquoso, caracterizado pelo fato de compreender:a. entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98%de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em (1) um poliol; (2) umpolietilenoglicol (PEG), e; uma mistura constituída de pelo menos um poliol e pelomenos um polietilenoglicol (PEG);b. até aproximadamente 48% de um solvente polarsecundário;c. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;d. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico, e;e. um agente propelente gasoso liqüefeito ou comprimido,a uma concentração que varia entre aproximadamente 3% e aproximadamente 25%, em peso, da composição total.Sendo que a proporção entre o solvente polar e osolvente polar secundário varia entre 9:1 e 1:1.

6. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o dito poliol ser selecionado dogrupo que consiste em um diol, um triol e um sacarídeo, sendo que, depreferência:- o diol é selecionado do grupo que consiste empropilenoglicol, butanodiol, butenodiol, butinodiol, pentanodiol, hexanodiol,octanodiol, neopentilglicol, 2-metil-1,3-propanodiol, dietilenoglicol, trietilenoglicol,tetraetilenoglicol, dipropilenoglicol e dibutilenoglicol;- o triol pode é selecionado do grupo que consiste emglicerina, butano-1,2,3-triol, butano-1,2,4-triol e hexano-1,2,6-triol; e/ou- o poliol compreende pelo menos um diol e pelo menosum triol, sendo que a proporção entre diol e triol varia entre 9:1 e 1:1; e/ou- o poliol compreende uma mistura constituída de pelomenos dois políóis; e/ou- o polietilenoglicol (PEG) é selecionado do grupo queconsiste em PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000;o solvente polar compreende um ou maispolietilenoglicóis, a uma concentração para a obtenção de um índice deviscosidade do veiculo espumoso inferior a 12.000 cP; e/ou- o solvente polar compreende uma mistura constituída depelo menos um poliol e pelo menos um polietilenoglicol, e, de preferência, aproporção entre poliol e/ou polietilenoglicol e o solvente polar secundário variaentre 9:1 e 1:1; e/ou- o solvente polar secundário é selecionado do grupo queconsiste em dimetil isossorbida, éter de polietilenoglicol do álcooltetrahidrofurfurílico (glicofurol), dimetilssulfóxido (DMSO), uma pirrolidona, como,por exemplo, N-metil-2-pirrolidona e 1 -metil-2-pirrolidona, etil proxitol,dimetílacetamida (DMAc), um agente tensoativo do tipo polietilenoglicol, um ácidoalfa-hidróxi, como, por exemplo, ácido láctico e ácido glicólico; e/ou- o solvente polar secundário é dimetil isossorbida.

7. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a composição do veículocompreender (1) pelo menos um solvente polar secundário selecionado do grupoque consiste em um diol, um triol e um polietilenoglicol (PEG), e; (2) pelo menosum solvente polar secundário.Sendo que, de preferência:- o índice de atividade de água da composição varia entre(1) aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9; (2) aproximadamente 0,7 eaproximadamente 0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7, ou;- a concentração do solvente polar e do solvente polarsecundário é suficiente para a obtenção de um índice de atividade de água dacomposição farmacêutica higroscópica inferior a 0,9.

8. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o dito agente polimérico serselecionado do grupo que consiste em goma de alfarrobeira, alginato de sódio,caseinato de sódio, albumina de ovo, ágar gelatina, goma de carragenina,alginato de sódio, goma de xantana, extrato de semente de marmelo, goma detragacanto, goma guár, goma guár catiônica, hidroxipropil goma guár, amido, umpolímero contendo amina, quitosana, ácido algínico, ácido hialurônico, um amidoquimicamente modificado, um polímero carboxivinílico, polivinil pirrolidona, álcoolpolivinílico, um polímero do ácido poliacrílico, um polímero do ácidopolimetacrílico, um polímero do acetato polivinílico, um polímero de cloretopolivinílico, um polímero de cloreto polivinilideno, metil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil hidroxietil celulose, metil hidroxipropil celulose, hidroxietilcarboximetil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose, carboximetilhidroxietilcelulose, uma celulose catiônica, PEG 1.000, PEG 4.000, PEG 6.000 ePEG 8.000.Sendo que:- o agente polimérico é dispersível no poliol ou na misturaconstituída de um poliol e um solvente polar adicional; e/ou- o agente polimérico é selecionado do grupo que consisteem hidroxipropil celulose e carbômero; e/ou- o agente polimérico é selecionado do grupo que consisteem Carbopol® 934, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 980 e Carbopol® 981; e, de preferência,- a concentração do agente polimérico é selecionada detal forma que a viscosidade da composição seja inferior a 12.000 cP ou inferior a 10.000 cP.

9. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de:- o dito agente tensoativo ter um índice do balançohidrofílico/lipofílico entre aproximadamente 7 e 12; e/ou- o dito agente surfactante compreender pelo menos doisagentes tensoativos, cuja média ponderada de seus índices do balançohidrofílico/lipofílico varia entre aproximadamente 7 e aproximadamente 12; e/ou- o dito agente tensoativo ser selecionado do grupo queconsiste em estearato de PEG 100, Laureth 4 e éter de cetomacrogol; e/ou- a dita composição compreender um ou mais agentestensoativos, cujos índices do balanço hidrofílico/lipofílico varia entreaproximadamente 9 e aproximadamente 14; e/ou- a dita composição compreender um ou mais agentestensoativos, cujos índices do balanço hidrofílico/lipofílico varia entreaproximadamente 2 e aproximadamente 9; e/ou- o dito agente surfactante ativo compreender um agentetensoativo não-iônico; e/ou- o dito agente surfactante ativo ser selecionado do grupoque consiste em polissorbato, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitana,monooleato de polioxietileno (20) sorbitana, um éster de ácido graxo depolioxietileno, Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 e Myrj 59, um éter alquilila depolioxietileno, éter de cetila polioxietileno, éter palmitílico de polioxietileno, éterhexadecílico de oxido de polietileno, éter de cetila de polietilenoglicol, brij 38, brij 52, brij 56 e brij W1, um éster de sacarose, um éster parcial de sorbitol,monolaurato de sorbitana e monoglicerídeos ou diglicerídeos de monolaurato desorbitana, isoceteth-20 e um éster de sacarose; e/ou- o dito agente tensoativo também compreender umagente surfactante tônico selecionado do grupo que consiste em um agentesurfactante catiônico, um agente surfactante zuiteriônico, um agente surfactanteanfotérico e um agente surfactante anfolítico; e/ou- o dito agente tensoativo também compreender umamistura constituída de pelo menos um agente surfactante não-iônico e pelomenos um agente surfactante iônico, cuja proporção varia entre (a)aproximadamente 100:1 e aproximadamente 6:1; (b) aproximadamente 1:1 e 20:1.

10. VEÍCULO FARMACÊUTICO ESPUMOSO, de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de também compreender:- um agente solvente hidrofóbico, sendo que, depreferência, o dito solvente hidrofóbico é selecionado do grupo que consiste emóleo mineral, palmitato de isopropila, isostearato de isopropila, adipato dediisopropila, dimerato de diisopropila, óleo de soja maleatado, palmitato de octila,Iactato de cetila, ricinoleato de cetila, acetato de tocoferila, álcool de Ianolinaacetilado, acetato de cetila, fenil trimeticona, oleato de glicerila, Iinoleato detocoferila, glicerídeos de germe de trigo, propionato de araquidilo, Iactato demiristila, oleato de decila, ricinoleato de propileno glicol, Ianolato de isopropila,tetraestearato de pentaeritritila, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol,isononanoato de isononila, isononanoato de isotridecila, miristato de miristila,citrato de triisocetila, dodecanol de octila; óleos insaturados ou poli-insaturados,como, por exemplo, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de soja, óleo de canola,óleo de semente de algodão, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de girassol,óleo de semente de borragem, óleo de cravo-da-índia, óleo de semente decânhamo, óleo de arenque, óleo de fígado de bacalhau, óleo de salmão, óleo delinhaça, óleo de germe de trigo, óleo de prímula da noite; óleos essenciais e óleosde silicone, como, por exemplo, dimeticona, ciclometicona, polialquil siloxano,poliaril siloxano, polialquilaril siloxano e um copolímero de poliéter siloxano, umcopolímero de polidimetil siloxano e um copolímero de poli(dimetil-siloxano)-(difenil-siloxano); e/ou- um agente adjuvante de formação de espumaselecionado do grupo que consiste em um álcool graxo, um ácido graxo e umácido graxo hidroxilado; e/ou- um componente adicional selecionado do grupo queconsiste em agentes anti-transpirantes, agentes antiestáticos, agentes detamponagem, agentes de volume, agentes quelantes, agentes detergentes,agentes corantes, agentes condicionadores, agentes desodorizantes, agentesdiluentes, tinturas, agentes emolientes, fragrâncias, agentes umectantes, agentesoclusivos, agentes facilitadores de penetração, agentes aromatizantes, agentesfacilitadores de permeação, agentes ajustadores de pH, agentes conservantes,agentes facilitadores de penetração na pele, agentes protetores solares, agentesbloqueadores de raios solares, agentes bronzeadores sem sol e vitaminas; e/ou- até aproximadamente 10% de água.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESPUMOSA, queé substancialmente não-aquosa, caracterizada pelo fato de compreender:a. uma concentração terapeuticamente eficaz de umagente ativo;b. entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98%de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em (1) um poliol e (2) umpolietilenoglicol (PEG);c. entre aproximadamente 0% e aproximadamente 48%de um solvente polar secundário;d. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;e. entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico, e;f. um agente propelente gasoso liqüefeito ou comprimido,a uma concentração que varia entre aproximadamente 3% e aproximadamente-25%, em peso, da composição total, sendo que o índice de atividade de água dacomposição farmacêutica espumosa varia (1) entre aproximadamente 0,8 eaproximadamente 0,9; (2) entre aproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8, e;(3) menos de aproximadamente 0,7.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESPUMOSA, deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de:- o dito agente ativo ser selecionado do grupo queconsiste em: extratos fitoterápicos ativos, acaricidas, agentes de remoção dequeratose e manchas senis, agentes alergênicos, agentes analgésicos, agentesanalgésicos locais, agentes antiacne, agentes antialérgicos, agentesantienvelhecimento, agentes antibacterianos, agentes antibióticos, agentesantiqueimaduras, agentes anticancerígenos, agentes anticaspas, agentesantidepressivos, agentes antidermatites, agentes antiedêmicos, agentes anti-histamínicos, agentes anti-helmínticos, agentes anti-hiperqueratolíticos, agentesantiinflamatórios, agentes antiirritantes, agentes antilipêmicos, agentesantimicrobianos, agentes antimicóticos, agentes antiproliferativos, agentesantioxidantes, agentes anti-rugas, agentes antipruriginosos, agentesantipsoriáticos, agentes anti-rosáceas, agentes anti-seborréicos, agentes anti-sépticos, agentes antiinchaços, agentes antivirais, agentes antifungos, agentesadstringentes, agentes cardiovasculares tópicos, agentes quimioterapêuticos,agentes corticosteróides, agentes ácidos dicarboxílicos, agentes desinfetantes,agentes fungicidas, agentes reguladores de crescimento capilar, hormônios,hidroxiácidos, agentes imunossupressores, agentes imunorreguladores, agentesinseticidas, agentes repelentes de insetos, agentes queratolíticos, lactamas,metais, óxidos metálicos, agentes acaricidas, neuropeptídeos, agentesantiinflamatórios não-esteróides, agentes oxidantes, agentes pediculicidas,agentes para terapia fotodinâmica, agentes retinóides, agentes curativos, agentesescabicidas, agentes autobronzeadores, agentes branqueadores de pele, agentevasoconstritores, agentes vasodilatadores, vitaminas, derivados da vitamina D1agentes cicatrizantes e agentes removedores de verrugas; e/ou- o dito agente ativo ser selecionado do grupo queconsiste em: dipropionato de alclometasona, ancinafel, ancinafida, ancinonida,beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato debetametasona, fosfato de betametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato,valera to de betametasona, budesonida, cloroprednisona, acetato decloroprednisona, clescinolona, clobetasol, propionato de clobetasol, valerato declobetasol, clobetasona, butirato de clobetasona, clocortelona, cortisona,cortodoxona, butirato de craposona, desonida, desoximetasona, dexametasona,acetato de desoxicorticosterona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato dediflucortolona, diacetato de diflurosona, difluprednato, fluadrenolona, flucetonida,flucloronida, acetonida de fluclorolona, fluocortina ésteres butílicos, fludroxicortida,fludrocortísona, flumetasona, pivalato de flumetasona, pivalato de flumetasona,flunisolide, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butil,fluocortolona, fluorometolona, acetonida de fluosinolona, fluperolona, acetato defluprednideno, fluprednisolona, hidrocortamato, fluradrenolona, acetonida defluradrenolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, halobetasol,hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona,ciclopentilpropionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona,hidroxiltriancinolona, medrisona, meprednisona, alfa-metil dexametasona,metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona,parametasona, prednisolona, prednisona, pregnenolona, progesterona,espironolactona, triancinolona e acetonida de triancinolona, bem como osderivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias; e/ou- o dito agente ativo ser um agente antiinfectivo; e/ou- o dito agente antiinfectivo ser selecionado do grupo queconsiste em: um agente antibiótico, um agente antibacteriano, um agenteantifúngico, um agente de controle de fungos, um agente antiviral e um agenteantiparasítico; e/ou- o dito agente antifúngico ser selecionado do grupo queconsiste em: polieno, natamicina, nistatina; alilamina, naftifina, terbinafina;imidazol, bifonazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, quetoconazol, miconazol,oxiconazol; diazol, triazol, fluconazol, itraconazol, terconazol, tolnaftato, ciclopirox,ácido undecilênico, sulbentina, griseofulvina, anfotericina B1 flucitosina (5FC), umcomposto de morfolina, amorolfina e morfolinas relacionadas, bem como seusanálogos, derivados e sais, e qualquer combinação constituída de taissubstâncias, a uma concentração terapeuticamente eficaz; e/ou- o dito agente antifúngico ser Terbinafina; e/ou- o dito agente antibacteriano ser selecionado do grupoque consiste em: antibiótico beta-lactâmico, aminoglicosídeo, antibiótico do tipoansa, antraquinona, azol, metronidazol, antibiótico glicopéptidico, macrolídeo,eritromicina, clindamicina, antibiótico nucleosídeo, antibiótico peptídeo, polimixinaB, antibiótico poliênico, antibiótico poliéter, antibiótico quinolônico, antibióticoesteróide, ácido fusídico, mupirocina, cloranfenicol, antibiótico sulfonamida,tetraciclina, metal antibiótico, partículas microcrístalinas e nanocristalinas deprata, cobre, zinco, mercúrio, estanho, chumbo, bismuto, cádmio e cromo, umagente oxidante, iodato, iodo, periodato, hipoclorito, permanganato, umasubstância que libere radicais livres e/ou oxigênio ativo, um agente antimicrobianocatiônico, um composto de amônio quaternário, uma biguanida, clorohexidina,uma triguanida, uma bisbiguanida, uma biguanida polimérica e um compostoantibiótico que ocorra naturalmente, bem como análogos, derivados, sais, íons ecomplexos de tais substâncias; e/ou- o dito agente ativo ser instável na presença de água; e/ou- o dito agente ativo compreender uma combinaçãoconstituída de pelo menos dois agentes ativos; e/ou- o dito agente ativo compreender uma combinaçãoconstituída de: (1) um corticosteróide, e; (2) um agente ativo selecionado do grupoque consiste em: agentes fungicidas, agentes antimicrobianos, agentes antivirais,agentes antiacne, derivados da vitamina D3, calcipotriol, agentes antipsoríase,agentes querolíticos e agentes antiacne; e/ou- o dito agente ativo compreender uma combinaçãoconstituída de: (1) um agente querolítico, e; (2) um agente ativo selecionado dogrupo que consiste em um corticosteróide, um agente fungicida, um agenteantimicrobiano, um agente antiviral, um agente antiacne, um derivado da vitaminaD3, calcipotriol, um agente antipsoríase, um agente imunossupressor, um agenteimunorregulador e um agente antiacne.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESPUMOSA, deacordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fatode a dita composição farmacêutica espumosa ser substancialmente isenta deálcool.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESPUMOSA, paraser utilizada como um medicamento, no tratamento de uma doença de umindivíduo mamífero, caracterizada pelo fato de compreender:- a administração de uma composição espumosa de usoterapêutico, que é (i) substancialmente não-aquosa e/ou (ii) substancialmenteisenta de álcool, em uma área alvo, sendo que a dita composição espumosa deuso terapêutico compreende:a. uma concentração terapeuticamente eficaz de umagente ativo;b. entre aproximadamente 50% e aproximadamente 98%de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em (1) um poliol, e; (2)um polietilenoglicol;c. entre 0% e aproximadamente 48% de um solventepolar secundário;d. entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5%,em peso, de um agente tensoativo;e. entre aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%,em peso, de pelo menos um agente polimérico, e;f. um agente propelente gasoso comprimido ou liqüefeito,a uma concentração de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%, em peso,da composição total.Sendo que:- a área alvo é selecionada do grupo que consiste empele, cavidade corporal, superfície da mucosa, como, por exemplo, mucosa donariz, da boca, dos olhos, dos ouvidos, do sistema respiratório, da vagina ou doreto, e;- a dita doença é selecionada do grupo que consiste em:dor dermatológica, inflamação dermatológica, acne, acne vulgar, acneinflamatória, acne não-inflamatória, acne fulminante, acne nodularpapulopustulosa, acne conglobata, dermatite, infecções bacterianas da pele,infecções fúngicas da pele, infecções virais da pele, infecções parasitárias dapele, neoplasia cutânea, neoplasma cutâneo, prurido, celulite, Iinfangite aguda,linfadeníte, erisipela, abscessos cutâneos, infecções subcutâneas necrosantes,síndrome da pele escaldada, foliculite, furúnculos, hidrosadenite supurativa,carbúnculos hemáticos, infecções paroníquias, erupções cutâneas, eritrasma,impetigo, ectima, Infecções cutâneas por fungo, verrugas, molusco contagioso,traumas ou lesões na pele, doenças dermatológicas pós-operatórias ou pós-cirúrgicas, sarna, pediculose, larva migrans cutânea, eczemas, psoríase, pitiríaserósea, líquen plano, pitiríase rubra pilar, edemas, eritema multiforme, eritemanodoso, granuloma anular, necrólise epidérmica, queimaduras solares,fotossensibilidade, pênfigo, penfigóide bolhoso, dermatite herpetiforme, queratosepilar, calosidade, calos, ictiose, úlceras cutâneas, necrose isquêmica, miliária,hiperidrose, marcas de nascença pigmentadas, sarcoma de Kaposi, melanoma,melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas,dermatite de contato causada pela trepadeira Poison Ivy (Hera Venenosa) ePoison Oak (Carvalho Venenosos), dermatite de contato, dermatite atópica,rosácea, púrpura, monilíase, candidíase, calvície, alopécia, síndrome de Behçet,colesteatoma, adipose dolorosa (doença de Dercum), displasia ectodérmica,sudorese gustativa, síndrome unha patela, lúpus, urticária, calvície, doença deHailey-Hailey, queimaduras de pele de origem química ou térmica, esclerodermia,envelhecimento da pele, rugas, manchas de sol, fasciite necrosante, miositenecrosante, gangrena, cicatrizes, vitiligo, infecção por clamídia, gonorréia,hepatite tipo B, herpes, HIV/AIDS, vírus do papiloma humano (HPV), verrugasgenitais, vaginose bacteriana, candidíase, cancróide, granuloma inguinal,linfogranuloma venéreo, cervicite mucopurulenta (MPC)1 molusco contagioso,uretrites não gonocócicas (NGU)1 tricomoníase, doenças vulvares, vulvodínía, dorvulvar, infecção por fungo, distrofia vulvar, neoplasia intraepitelial vulvar (VIN)1dermatíte de contato, inflamação pélvica, endometrite, salpingite, ooforite, câncergenital, câncer cervical, câncer de vulva, câncer de vagina, secura da vagina,dispareunia, doença retal e anal, abscesso/fístula anal, câncer anal, fissura anal,verrugas anais, doença de Crohn, hemorróidas, prurido anal, pruritus aniincontinência fecal, prisão de ventre, pólipos do cólon e reto; e/ou- o dito agente ativo é selecionado do grupo que consisteem: extratos fitoterápicos ativos, acaricidas, agentes de remoção de queratose emanchas senis, agentes alergênicos, agentes analgésicos, agentes analgésicoslocais, agentes antiacne, agentes antialérgicos, agentes antienvelhecimento,agentes antibacterianos, agentes antibióticos, agentes antiqueimaduras, agentesanticancerígenos, agentes anticaspas, agentes antidepressivos, agentesantidermatites, agentes antiedêmicos, agentes anti-histamínicos, agentes anti-helmínticos, agentes anti-hiperqueratolíticos, agentes antiinflamatórios, agentesantiirritantes, agentes antilipêmicos, agentes antimicrobianos, agentesantimicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antioxidantes, agentes anti-rugas, agentes antipruriginosos, agentes antipsoriáticos, agentes anti-rosáceas,agentes anti-seborréicos, agentes anti-sépticos, agentes antiinchaços, agentesantivirais, agentes antifungos, agentes adstringentes, agentes cardiovascularestópicos, agentes quimioterapêuticos, agentes corticosteróides, agentes ácidosdicarboxílicos, agentes desinfetantes, agentes fungicidas, agentes reguladores decrescimento capilar, hormônios, hidroxiácidos, agentes imunossupressores,agentes imunorreguladores, agentes inseticidas, agentes repelentes de insetos,agentes queratolíticos, lactamas, metais, óxidos metálicos, agentes acaricidas,neuropeptídeos, agentes antiinflamatórios não-esteróides, agentes oxidantes,agentes pediculicidas, agentes para terapia fotodinâmica, agentes retinóides,agentes curativos, agentes escabicidas, agentes autobronzeadores, agentesbranqueadores de pele, agente vasoconstritores, agentes vasodilatadores,vitaminas, derivados da vitamina D, agentes cicatrizantes e agentes removedoresde verrugas; e/ou- o dito agente ativo é selecionado do grupo que consisteem: dipropionato de alclometasona, ancinafel, ancinafida, ancinonida,beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato debetametasona, fosfato de betametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato,valerato de betametasona, budesonida, cloroprednisona, acetato decloroprednisona, clescinolona, clobetasol, propionato de clobetasol, valerato declobetasol, clobetasona, butirato de clobetasona, clocortelona, cortisona,cortodoxona, butirato de craposona, desonida, desoximetasona, dexametasona,acetato de desoxicorticosterona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato dediflucortolona, diacetato de diflurosona, difluprednato, fluadrenolona, flucetonida,flucloronida, acetonida de fluclorolona, fluocortina ésteres butílicos, fludroxicortida,fludrocortisona, flumetasona, pivalato de flumetasona, pivalato de flumetasona,flunisolide, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butil,fluocortolona, fluorometolona, acetonida de fluosinolona, fluperolona, acetato defluprednideno, fluprednisolona, hidrocortamato, fluradrenolona, acetonida defluradrenolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, halobetasol,hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona,ciclopentilpropionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona,hidroxiltriancinolona, medrisona, meprednisona, alfa-metil dexametasona,metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona,parametasona, prednisolona, prednisona, pregnenolona, progesterona,espironolactona, triancinolona e acetonida de triancinolona, bem como osderivados, os ésteres, os sais e as misturas constituídas de tais substâncias; e/ou- o dito agente ativo é um agente antiinfectivo; e/ou- o dito agente antiinfectivo é selecionado do grupo queconsiste em: um agente antibiótico, um agente antibacteriano, um agenteantifúngico, um agente de controle de fungo, um agente antiviral e um agenteantiparasítico; e/ou- o dito agente antifúngico é selecionado do grupo queconsiste em: polieno, natamicina, nistatina; alilamina, naftifina, terbinafina;imidazol, bifonazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, quetoconazol, miconazol,oxiconazol; diazol, triazol, fluconazol, itraconazol, terconazol, tolnaftato, ciclopirox,ácido undecilênico, sulbentina, griseofulvina, anfotericina B, flucitosina (5FC), umcomposto de morfolina, amorolfina e morfolinas relacionadas, bem como seusanálogos, derivados e sais, e qualquer combinação constituída de taissubstâncias, a uma concentração terapeuticamente eficaz; e/ou- o dito agente antifúngico é Terbinafina; e/ou- o dito agente antibacteriano é selecionado do grupo queconsiste em: antibiótico beta-lactâmico, aminoglicosídeo, antibiótico do tipo ansa,antraquinona, azol, metronidazol, antibiótico glicopéptidico, macrolídeo,eritromicina, clindamicina, antibiótico nucleosídeo, antibiótico peptídeo, polimixinaB, antibiótico poliênico, antibiótico poliéter, antibiótico quinolônico, antibióticoesteróide, ácido fusídico, mupirocina, cloranfenicol, antibiótico sulfonamida,tetraciclina, metal antibiótico, partículas microcristalinas e nanocristalinas deprata, cobre, zinco, mercúrio, estanho, chumbo, bismuto, cádmio e cromo, umagente oxidante, iodato, iodo, periodato, hipoclorito, permanganato, umasubstância que libere radicais livres e/ou oxigênio ativo, um agente antimicrobianocatiônico, um composto de amônio quaternário, uma biguanida, clorohexidina,uma triguanida, uma bisbiguanida, uma biguanida polimérica e um compostoantibiótico que ocorra naturalmente, bem como análogos, derivados, sais, íons ecomplexos de tais substâncias; e/ou- o dito agente ativo é instável na presença de água; e/ou- o dito agente ativo compreende uma combinaçãoconstituída de pelo menos dois agentes ativos; e/ou- o dito agente ativo compreende uma combinaçãoconstituída de: (1) um corticosteróide, e; (2) um agente ativo selecionado do grupoque consiste em: agentes fungicidas, agentes antimicrobianos, agentes antivirais,agentes antiacne, derivados da vitamina D3, calcipotriol, agentes antipsoríase,agentes querolíticos, agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos,agentes antiinflamatórios não-esteróides, agentes imunossupressores, agentesimunorreguladores e agentes anti-rosáceas; e/ou- o dito agente ativo compreende uma combinaçãoconstituída de: (1) um agente querolítico, e; (2) um agente ativo selecionado dogrupo que consiste em um corticosteróide, um agente fungicida, um agenteantimicrobiano, um agente antiviral, um agente antiacne, um derivado da vitaminaD3, calcipotriol, um agente antipsoríase, um agente antiproliferativo, um agenteanticancerígeno, um agente imunomodulador, um agente imunossupressor e umagente anti-rosácea.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESPUMOSA, deacordo com a reivindicação 14, para ser utilizada como um medicamento ou nafabricação de um medicamento, caracterizada pelo fato de o índice de atividadede água variar (1) entre aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9; (2) entreaproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8, e; (3) menos de aproximadamente 0,7.