BRPI0612535A2 - derivados de oxindol, preparação farmacêutica, uso e processo para produção dos referidos derivados - Google Patents

derivados de oxindol, preparação farmacêutica, uso e processo para produção dos referidos derivados Download PDF

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Jing Zhang
Zhuming Zhanhg
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE OXINDOL, PREPARAçãO FARMACêUTICA, USO E PROCESSO PARA PRODUçãO DOS REFERIDOS DERIVADOS. A invenção refere-se a compostos da fórmula geral I-A ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, R^1^, R^2^, R^4^ e R^5^ são aqui descritos, um processo para sua fabricação, medicamentos que os contêm, bem como o uso destes compostos como agentes farmaceuticamente ativos. Os compostos mostram atividade como agentes antiproliferativos e podem ser especialmente úteis para o tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE OXINDOL, PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO PA-RA PRODUÇÃO DOS REFERIDOS DERIVADOS".
p53 é uma proteína supressora de tumor que desempenha umpapel central na proteção contra desenvolvimento de câncer. Ela protege aintegridade celular e previne a propagação de clones permanentemente da-nificados de células pela indução de interrupção de crescimento ou apopto-se. Ao nível molecular, p53 é um fator de transcrição que pode ativar umpainel de genes implicados na regulação do ciclo celular e apoptose. p53 éum potente inibidor do ciclo celular que é regulado firmemente por MDM2 aonível celular. MDM2 e p53 formam uma alça de controle de retroalimentação.MDM2 pode ligar p53 e pode inibir sua capacidade de transativar genes re-gulados por p53. Além disso, MDM2 medeia a degradação dependente deubiquitina de p53. p53 pode ativar a expressão do gene de MDM2, dessemodo elevando o nível celular de proteína MDM2. Esta alça de controle deretroalimentação assegura que ambas MDM2 e p53 sejam mantidas em umnível baixo em células de proliferação normais. MDM2 é da mesma formaum co-fator para E2F, que desempenha um papel central na regulação dociclo celular.
A relação de MDM2 para p53 (E2F) é desregulada em muitoscânceres. Defeitos moleculares de ocorrência freqüente no localp16INK4/p19ARF, por exemplo, mostraram afetar proteína de degradaçãoMDM2. A inibição de interação de MDM2-p53 em células de tumor com p53tipo silvestre, levaria à acumulação de p53, interrupção do ciclo celular e/ouapoptose. Antagonistas de MDM2, portanto, podem oferecer um novo méto-do para terapia de câncer como únicos agentes ou em combinação com umamplo espectro de outras terapias antitumor. A viabilidade desta estratégiafoi mostrada pelo uso de ferramentas macromoleculares diferentes para ini-bição de interação de MDM2-p53 (por exemplo anticorpos, oligonucleotídeosantissenso, peptídeos). MDM2 também liga E2F através de uma região deligação conservada como p53 e ativa transcrição dependente de E2F de ci-clina A, sugerindo que os antagonistas de MDM2 poderiam ter efeitos emcélulas mutantes de p53.
A presente invenção fornece derivados de oxindol que são inibi-dores de molécula pequena da interação de MDM2-p53. Em ensaios combase em célula e livres de célula, compostos da presente invenção mostraminibir a interação de proteína MDM2 com um peptídeo similar a p53. Em en-saios com base em célula, estes compostos demonstram atividade mecanís-tica. A incubação de células de câncer com p53 tipo silvestre leva ao acúmu-lo de proteína p53, indução de gene de p21 regulada por p53, e interrupçãodo ciclo celular em fase G1 e G2, resultando na potente atividade antiprolife-rativa contra células de p53 tipo silvestre in vitro. Ao contrário, estas ativida-des não foram observadas em células de câncer com p53 mutante em con-centrações de composto comparáveis. Portanto, a atividade de antagonistasde MDM2 é provavelmente ligada a seu mecanismo de ação. Estes compos-tos podem ser agentes anticâncer potentes e seletivos.
A presente invenção refere-se a pelo menos um composto de
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desteem que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, ciano, trifluorometila, alquila inferior, alquenila inferior, alquinilainferior, alcóxi inferior, NO2, metilsulfonila e sulfonamida;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila subs-tituída, heterociclo, heterociclo substituído, alquila inferior e alquila inferiorsubstituída;
R4 é hidrogênio, hidróxi, halogênio ou um grupo -(CH2)n-X-R3,
em que,
R3 tem o significado de R2;R5 é hidrogênio ou -(CH2)n-R ;
R6 é fenila que é não substituída ou substituída uma ou váriasvezes por halogênio;
X é uma ligação, O ou N; eη é 1-3.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece umcomposto da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desteem que
X é uma ligação, O ou N;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, ciano, trifluorometila, alquila inferior, alquenila inferior, alquinilainferior, alcóxi inferior, NO2, metilsulfonila e sulfonamida;
R2 e R3 são selecionados a partir do grupo que consiste em arila,arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, heterociclo, heterociclo substituído e alquila inferior eη é 1-3.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece ocomposto de fórmula I ou l-A, em que R1 é halogênio, R2 é arila substituída,heteroarila substituída, cicloalquila substituída ou heterociclo substituído, R3é arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquila substituída ou hetero-ciclo substituído, η é 1 e X é uma ligação.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece ocomposto de fórmula I ou I-A em que R1 é halogênio, R2 é arila substituída,heteroarila substituída, cicloalquila substituída ou heterociclo substituído, R3é uma fenila substituída por meta halogênio, η é 1 e X é uma ligação.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção for-nece o composto de fórmula I ou l-A, em que
R1 é halogênio ou trifluorometila;R2 é fenila, benzila, naftila ou um hidrocarboneto monocíclico de5-7 membros saturado, insaturado ou aromático, em que 1, 2 ou 3 átomosde carbono podem ser substituídos por um átomo de nitrogênio, e
cada um dos grupos acima mencionados é não substituído ou 1,2 ou 3 vezes substituídos por um substituinte independentemente seleciona-do a partir de oxo; halogênio; Ci-6 alquila; Ci-6 alcóxi; -NH-Ci-6 alquila; -N(Ci-6 alquila)2; -C(0)0-(C^ alquila); -C(0)-(Ci-6 alquila); -C(0)-NH·^!* alquila)cuja alquila é opcionalmente substituída com halogênio; benzila ou um grupo-C(O)-R7; em que
R7 é C-i-6 alquila;
C-i-6 alcóxi;
um hidrocarboneto monocíclico de 5 ou 6 membros saturado,insaturado ou aromático em que 1 ou 2 átomos de carbono são substituídospor nitrogênio e/ou oxigênio e cada um destes grupos pode ser não substitu-ido ou substituído uma ou várias vezes por halogênio, Ci-6 alquila, C1* alcó-xi, -CH2-C(0)-morfolinila, e -C(O)O-C1* alquila; ou-NHR8, em que
R8 é selecionado a partir de fenila, piridinila ou piridazinila quesão não substituídos ou 1, 2 ou 3 vezes substituídos por Ci.6 alquila, Ci.6alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, halogênio, -N(Ci-6 alquila)2, NH-Ci-6 alquila, -C(O)O-C1* alquila, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -CN, -NO2, -NH2, -N-C(0)-Ci-e alquila, -C(0)-Ci-6 alquila, -S-Ci* alquila, -S(O)-C1* alquila, -S(O)2-C1* alquila, pirrol-2,5-diona-1-ila;
um hidrocarboneto monocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado;
ou
C1-6 alquila que é não substituída ou uma ou várias vezes substi-tuída por halogênio;
R4 é hidrogênio, hidróxi, halogênio ou um grupo -CH2-fenila ou -CH2-PiridiniIa cuja fenila ou piridinila é opcionalmente substituída 1,2 ou 3vezes por um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1* alcóxi, da-no, trifluorometila e C1* alquila; e
R5 é hidrogênio ou benzila cuja benzila é opcionalmente substi-tuída 1, 2 ou 3 vezes por halogênio.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção for-nece o composto de fórmula I ou l-A, em que
R1 é halogênio ou trifluorometila;
R2 é C1-6 alquila, não substituída ou uma vez substituída por ci-clopentila, fenila ou fenila que é 1, 2 ou 3 vezes substituída por halogênio; e
um hidrocarboneto mono ou bicíclico de 6 a 10 membros, aro-mático ou não aromático, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos por átomos de nitrogênio e que pode ser não substituído ou 1, 2ou 3 vezes substituídos por Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquila, halogênio, oxo, -N(Ci.6 alquila)2, -NH-C^e alquila, -C(0)-0-Ci-6 alquila;
R4 é -CH2-PiridiniIa ou benzila, que são ambos não substituídosou 1, 2 ou 3 vezes substituídos por halogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, cianoou trifluorometila; ouhalogênio; e
R5 é hidrogênio.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção for-nece o composto de fórmula I ou I-A1 em que
R1 é halogênio;
R4 é benzila que é substituída por halogênio;
R5 é hidrogênio; e
o hidrocarboneto mono ou bicíclico de 6 a 10 membros, aromáti-co ou não aromático em R2 é selecionado a partir de fenila, piridinila, naftila,pirimidinila, pirazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, aze-panila ou 1,2,3,4-teta-hidro-piridinila.
Em mais outra modalidade preferida, a presente invenção forne-ce o composto de fórmula I-B
<formula>formula see original document page 4</formula>
em queR7 é -C-1-6 alquila;
-C-1-6 alcóxi;
um hidrocarboneto monocíclico de 5 ou 6 membros, aromáticosaturado ou insaturado, em que 1 ou 2 átomos de carbono são independen-temente substituídos por nitrogênio ou oxigênio, o referido hidrocarbonetomonocíclico sendo não substituído ou substituído uma ou várias vezes porhalogênio, Ci.6 alquila, Ci-6 alcóxi, -CH2-C(0)-morfolinila e -C(O)O-C1-B alqui-la; ou
-NHR8, e
R8 é selecionado a partir de ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, fenila, piridinila ou piridazinila que é não substituída ou 1, 2 ou 3 ve-zes independentemente substituída por um substituinte selecionado a partirde Ci-6 alcóxi, C-i-6 alquila, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, halogênio, -N(Ci-6 alquila)2, NH-C^6 alquila, -C(0)0-Ci.6 alquila, -C(O)-OH, -C(O)-NH2,ciano, -NO2, -NH2, -N-C(0)-Ci.6 alquila, -C(0)-Ci-6 alquila, -S-C1-G alquila, -S(0)-Ci-6 alquila, -S(O)2-Cv6 alquila, pirrol-2,5-diona-1-ila; ou
C-i-6 alquila que é não substituída ou uma ou várias vezes substi-tuída por halogênio.
Em mais outra modalidade preferida, a presente invenção forne-ce o composto de fórmula l-B, em que
R7 é -C1-6 alquila;
-C-i-6 alcóxi; ou
pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, piridinila e piridazinila quesão não substituídas ou substituídas uma ou várias vezes por halogênio,-CH2-C(O)-ImorfoIiniIa e -C(O)O-C1-B alquila.
Em mais outra modalidade preferida, a presente invenção forne-ce o composto de fórmula l-B, em que
R7 é -NH-fenila, cuja fenila é não substituída ou 1, 2 ou 3 vezessubstituídas por um substituinte independentemente selecionado a partir de
Ci-6 alcóxi, C1^ alquila, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, halo-gênio, -N(Ci-6 alquila)2, NH-C1^ alquila, -C(0)0-Ci_6 alquila, -C(O)-OH,-C(O)-NH2, ciano, -NO2, -NH2, -N-CÍOJ-C^e alquila, -C(0)·^^ alquila, -S-C1^alquila, -S(0)-Ci-6 alquila, -S(0)2-Ci.6 alquila, pirrol-2,5-diona-1-ila.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção for-nece o composto de fórmula I ou l-A, em que
R1 é halogênio ou trifluorometila;
R2 é um hidrocarboneto mono ou bicíclico de 5 a 10 membrossaturado, insaturado ou aromático, em que 1 ou 2 átomos de carbono sãoopcionalmente substituídos por átomos de nitrogênio e que são não substitu-ídos ou 1, 2 ou 3 vezes substituídos por um substituinte independentementeselecionado a partir de Ci-6 alcóxi, Ci.6 alquila, halogênio ou -C(0)-0-Ci-6alquila; ou
C1-6 alquila que é não substituída ou substituída com ciclopentila;
R4 é hidrogênio ou hidróxi; e
R5 é hidrogênio.
Da mesma forma preferidos são compostos em que R1 é halo-gênio, R2 é arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquila substituídaou heterociclo substituído, R3 é arila substituída, heteroarila substituída, ci-cloalquila substituída ou heterociclo substituído, η é 1 e X é uma ligação.
Mais preferidos são compostos em que R1 é halogênio, R2 é arilasubstituída, heteroarila substituída, cicloalquila substituída ou heterociclosubstituído, R3 é uma fenila substituída por meta halogênio, η é 1 e X é umaligação.
Especialmente preferidos são os compostos:
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
rac-3-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Metilamida de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;
rac-3-(3-Bromo-benzil)-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
rac-6-Cloro-3-(3-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Éster de terc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico;
rac-6-Cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Éster de terc-butila de ácido 3-[6-cioro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;
Éster de terc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico;
3-(1-Acetil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Metilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;
6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona, rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
Etilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
Propilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
terc-Butilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(2-Cloro-etil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
Fenilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,Isopropilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
Ciclo-hexilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
(3-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(2-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-
2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(3-Cloro-fenil)-amida de ácido /-ac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
Piridina-3-il-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac- 3-(1-Butil-piperidin-4-il)-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1 -carbonil]-piperidina-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
(3,4,5-Trimetóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
(4-Diometilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Éster de etila de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-dί-hidro-1H-indol·3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
(4-Butóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Piridina-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
Éster de terc-butila de ácido /-ac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-azepano-1 -carboxílico,
(6-Metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido /-ac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Éster de metila de ácido rac-4-({3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
Ácido rac-4-({3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
rac-3-Azepan-1-il-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-3-(1-Benzil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
(6-Cloro-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,(4-Carbamoil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Fenilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
Éster de metila de ácido rac-3-({3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
Ácido rac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
(4-Flúor-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(6-Metil-piridina-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1 -(piridazina-4-carbonil)-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
Piridazin-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
Éster de terc-butila de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Ciano-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Nitro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Amino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Acetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
(4-Hidróxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Acetil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(4-Metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
(4-Metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Éster de metila de ácido rac-5-({3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico,
Ácido rac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico,
[4-(2,5-Dioxo-2,5-di-hidro-pirrol-1-il)-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,
Ácido 4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,
Éster de metila de ácido rac-5-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-piridina-2-carboxílico,
(4-Acetil-fenil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzi I )-2-oxo-2,3-d i-h id ro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-heptil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-ciclopentilmetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona e
rac-3-benzil-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
Um outro objetivo da presente invenção é uma preparação far-macêutica que compreende um composto de fórmula I ou I-A junto com ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.Outro objetivo da presente invenção é um composto de fórmula Iou I-A para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares, em particularcâncer, mais particularmente tumores sólidos.
Ainda outro objetivo da presente invenção é um composto defórmula I ou I-A para o tratamento de tumores de mama, cólon, pulmão epróstata.
Ainda outro objetivo da presente invenção é o uso de um com-posto de fórmula I ou I-A para a preparação de medicamentos para o trata-mento de distúrbios proliferativos celulares, em particular cânceres.
Ainda outro objetivo da presente invenção é o uso de um com-posto de fórmula I ou I-A para a preparação de medicamentos para o trata-mento de tumores sólidos.
Ainda outro objetivo da presente invenção é o uso de um com-posto de fórmula I ou I-A para a preparação de medicamentos para o trata-mento de tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
"Farmaceuticamente aceitável", tal como veículo farmaceutica-mente aceitável, excipiente, etc., significa farmacologicamente aceitável esubstancialmente não tóxico ao indivíduo ao qual o composto particular éadministrado.
"Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais de adição deácido convencionais ou sais de adição de base que retêm a eficácia biológi-ca e propriedades dos compostos da presente invenção e são formados deácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou bases orgânicasou inorgânicas. Sais de adição de ácido de amostra incluem aqueles deriva-dos de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidoiodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, eaqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico,ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácidocítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, ácido trifluoroacético e si-milares. Sais de adição de base de amostra incluem aqueles derivados deamônio, potássio, sódio e, hidróxidos de amônio quaternários, tais como porexemplo, hidróxido de tetrametilamônio. Modificação química de um com-posto farmacêutico (isto é, fármaco) em um sal, é uma técnica bem-conhecida aos químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e quí-mica melhorada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade dos compostos.Veja, por exemplo, Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (6a. Ed. 1995) em pp. 196 e 1456-1457; ou Richard J. Bas-tin, Michael J. Bowker e Bryan J. Slater, Organic Process Research & Devel-opment 2000, 4, 427-435.
Os compostos de fórmula I ou I-A1 bem como seus sais, têm pe-lo menos um átomo de carbono assimétrico e, portanto, podem estar presen-tes como misturas racêmicas ou estereoisômeros diferentes. Os vários isô-meros podem ser isolados por métodos de separação conhecidos, por e-xemplo, cromatografia.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento oucontrole de distúrbios proliferativos celulares, em particular distúrbios onco-lógicos. Estes compostos e formulações contendo os referidos compostospodem ser úteis no tratamento ou controle de tumores sólidos, tais como,por exemplo, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto con-forme esta invenção, significa uma quantidade do composto que é eficazpara prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobre-vivência do indivíduo a ser tratado. A determinação de uma quantidade tera-peuticamente eficaz está dentro da experiência na técnica.
A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um com-posto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites epode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagemserá ajustada às exigências individuais em cada caso particular inclusiveo(s) composto(s) específico(s) a ser(em) administrado(s), a via de adminis-tração, a condição a ser tratada, bem como o paciente a ser tratado. Em ge-ral, no caso de administração oral ou parenteral a seres humanos adultosque pesam aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 10mg a cerca de 10.000 mg, preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de1.000 mg, seria apropriada, embora o limite superior possa ser excedidoquando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma doseúnica ou em doses divididas, ou para administração parenteral, pode serdada como infusão contínua.
"Quantidade eficaz" significa uma quantidade que é eficaz paraprevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobrevivên-cia do indivíduo a ser tratado. "IC5o" se refere à concentração de um com-posto particular exigida para inibir 50% de uma atividade medida específica.IC50 pode ser medida, entre outros, como é descrito subseqüentemente.
"Éster farmaceuticamente aceitável" se refere um composto con-vencionalmente esterificado de fórmula I que tem um grupo carboxila ougrupo hidróxi, cujos ésteres retêm a eficácia biológica e propriedades doscompostos de fórmula I e são clivados in vivo (no organismo) para o ácidocarboxílico ativo correspondente ou álcool respectivamente.
No relatório descritivo onde indicado, os vários grupos podemser substituídos por 1-5 ou, preferivelmente, 1-3 substituintes selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alque-nila inferior, alquinila inferior, dioxo-inferior-alquileno (formando, por exem-plo, a grupo benzodioxila), halogênio, hidróxi, ciano, -CF3, -NH2, NH(alquilainferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-aminocarbonila, heterociclocar-bonila, alquilamino-carbonila, alquilamino substituído-carbonila, arilamino-carbonila, cicloalquilamino-carbonila, heterociclocarbonila substituída, arila-mino substituído-carbonila, heteroarilamino-carbonila, heteroarilamino substi-tuído-carbonila, benzila, benzila substituída, alquiltio, alquilsulfóxido, alquil-sulfona, oxo, aminocarbonila, carbóxi, -NO2, alcóxi inferior, tio-alcóxi inferior,alquilsufonila inferior, aminossulfonila, alquilcarbonila inferior, alquilcarboni-lóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, alquila inferior-carbonil-NH, flúor-alquilainferior, flúor-alcóxi inferior, alcóxi inferior-carbonil-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, carbamoíla-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, NH2-alcóxiinferior, N(H, alquil inferior)-alcóxi inferior, N(alquil inferior)2-alcóxi inferior,benzilóxi-alcóxi inferior, amino-sulfonila substituída por mono ou dialquilainferior e alquila inferior que podem ser opcionalmente substituídos com ha-logênio, hidróxi, NH2, N(H, alquil inferior) ou N(alquil inferior)2..Para arila e heteroarila, os substituintes preferidos são halogê-nio, alcóxi inferior, alquila inferior e amino.
"Alquila" denota um hidrocarboneto alifático saturado de cadeialinear ou ramificada. Preferivelmente, alquila denota um grupo alquila inferioristo é, um grupo C1-C6 alquila e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila,f-butila, 2-butila, pentila, hexila, e similares. Geralmente, alquila inferior épreferivelmente C1-C4 alquila, e mais preferivelmente C1-C3 alquila.
O termo "cicloalquila" denota um hidrocarboneto mono ou bicícli-co, saturado que tem 3 a 10, preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono. E-xemplos de grupos de cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclo-propila, ciclopentila e ciclo-hexila.
O termo "alquenila" quando aqui empregado significa um grupohidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada insaturada contendouma ligação dupla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono.Exemplos de tal "grupo alquenila" são vinila (etenila), alila, isopropenila, 1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-1-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila,4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila e 5-hexenila.
O termo "alquinila" quando aqui empregado, significa um grupohidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada insaturado contendouma ligação tripla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono.Exemplos de tal "grupo alquinila" são etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila,1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
Quando aqui empregado, os termos "heterocicloalquila" ou "he-terocicloalquenila", pretendem se referir a qualquer sistema de anel monocí-clico ou policíclico estável, que consiste em átomos de carbono e pelo me-nos um heteroátomo, particularmente pelo menos um heteroátomo indepen-dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Ν, O e S, qual-quer anel o qual é completamente saturado ou parcialmente insaturado, res-pectivamente. Grupos heterocicloalquila e heterocicloalquenila podem serligados por meio de um átomo de anel que é um átomo de carbono ("hetero-cicloalquila ligada a C" e "heterocicloalquenila ligada a C", respectivamente),ou por meio de um átomo de anel que é um átomo de nitrogênio ("heteroci-cloalquila ligada a N" e "heterocicloalquenila ligada a N", respectivamente).
Heteroátomos tais como nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxi-dados para formar N-óxidos ou sulfóxidos e sulfonas, respectivamente. Emcertas modalidades, um nitrogênio no heterociclo pode ser quaternizado. Emcertas modalidades, quando o número total de átomos de S e O no heteroci-clo exceder 1, então estes heteroátomos não precisam estar adjacentes umao outro. Em modalidades particulares, o número total de átomos de S noheterociclo não é mais do que 1.
Exemplos de heterocicloalquilas e heterocicloalquenilas (incluin-do variantes substituídas destas) incluem, porém não são limitados a, 2-pirrolidonila, 2H,6H ditiazinila, 4-piperidonila, deca-hidroquinolinila, di-hidrofuro[2,3-b]teta-hidrofurano, imidazolidinila, imidazolinila, indolenila, indo-linila, morfolinila, octa-hidroisoquinolinila, piperazinila, piperidinila, piperidoni-la, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirrolinila, teta-hidrofuranila, teta-hidroisoquinolinila ou teta-hidroquinolinila.
O termo "alquilsulfonila" quando aqui empregado, significa umgrupo alquil-S(0)2- em que a alquila é definida como acima.
O termo "halogênio" quando empregado nas definições, significaflúor cloro ou bromo, preferivelmente flúor e cloro.
"Arila" significa um radical de hidrocarboneto carbocíclico aromá-tico, monovalente, monocíclico ou bicíclico, preferivelmente um sistema deanel aromático de 6-10 membros. Grupos arila preferidos incluem, porémnão são limitados a, fenila, naftila, tolila e xilila.
"Heteroátomo" significa um átomo selecionado a partir de Ν, O e S.
"Heteroarila" significa um sistema de anel heterocíclico aromáti-co que contém até dois anéis. Grupos heteroarila preferidos incluem, porémnão são limitados a, tienila, furila, indolila, pirrolila, piridinila, piridina, pirazini-la, oxazolila, tiaxolila, quinolinila, pirimidinila, imidazol e tetrazolila.No caso de arila ou heteroarila, que é bicíclica, deveria ser en-tendido que um anel pode ser arila enquanto o outro pode ser heteroarila eambos podem ser substituídos ou não substituídos.
"Heterociclo" significa um hidrocarboneto aromático ou não aro-mático substituído ou não substituído de 5 a 8 membros, mono ou bicíclico,em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo sele-cionado a partir de átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos in-cluem pirrolidin-2-ila; pirollidin-3-ila; imidazol-4-ila; pirazol-3-ila; morfolin-4-ilae similares.
"Alcóxi" ou "alcóxi inferior" se refere a quaisquer dos grupos al-quila inferior acima ligados a um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi inferiortípicos incluem metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi, butilóxi e similares.Também incluídos dentro do significado de alcóxi estão cadeias laterais dealcóxi múltiplas, por exemplo, etoxi etóxi, metoxi etóxi, metoxi etoxi etóxi esimilares e cadeias laterais de alcóxi substituídas, por exemplo, dimetilaminoetóxi, dietilamino etóxi, dimetóxi-fosforil metóxi e similares.
Compostos desta invenção podem ser sintetizados de acordocom os seguintes esquemas 1-7. Se não explicitamente de outra maneiradeclarado, o termo "Y" é um grupo de partida apropriado tal como Cl, Br, I,OMs, Ots, Otf e similares, "X" é um átomo de halogênio. Os termos gerais"reagente de acilação", "Base" ou "receptor de Michael" são conhecidos pelapessoa versadas na técnica e também especificados nos exemplos de pre-paração acompanhantes. Embora o substituinte R1 seja fixado à posiçãopreferida de acordo com a presente invenção nos seguintes esquemas, en-tende-se que o referido substituinte R1 pode estar da mesma forma presenteem quaisquer das posições substituíveis restantes da parte de fenila comopor exemplo, representado pela fórmula I-A acima. Todos os substituintesrestantes tipo por exemplo, R2 and R3 têm os significados dados acima.
Os materiais de partida de isatina e oxindol 6-substituído foramcomercialmente disponibilizados ou preparados a partir do 2-nitro-flúor 4-substituído ou clorobenzeno correspondente de acordo com Kraynack, Ε. A.;Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679 - 7682.1,3-Di-hidro-indol-2-ona 3-mono-substituído pode ser sintetizadopor métodos múltiplos. Estes incluem, entre outros, os métodos de Hewawa-sam, P.; Erway, M.; Moon1 S. L.; Knipe, J.; Weiner, H.; Boissard1 C. G.; Post-Munson1 D. J.; Gao, Q.; Huang, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwelll N. A. J. Med.Chem. 2002, 45, 1487 - 1499 (Esquema 1) ou Elliott1 I. W.; Rivers1 P. J. Org.Chem. 1964, 29, 2438 - 2440 and Andreani, A.; Rambaldi1 M.; Locatelli1 A.;Bossa1 R.; Galatulas1 I.; Ninci1 M. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 187 - 190(Esquema 2).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
A conversão da 1,3-di-hidro-indol-2-ona mono-substituída cor-respondente em compostos desta invenção, pode ser obtida por meio dereação com os agentes de alquilação apropriados. Uma tal alquilação é e-xemplificada pelo procedimento de Dimalta, A.; Garcia, G.; Roux, R.; Scho-entjes, B.; Serradeil-Le Gal1 C.; Tonnerre, B.; Wagnon1 J. WO 03/008407 A2,publicado em 30 de janeiro de 2003. Estes produtos alquilados também po-dem ser modificados por procedimentos conhecidos para formar compostosadicionais desta invenção.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Y é um grupo de partida apropriado tal como Cl1 Br, I, OMs1 Ots1 Otfe similares.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Y é um grupo de partida apropriado tal como Cl1 Br, I1 OMs1 Ots, Otfe similares; e W é um substituinte como definido acima.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que A é um carbono- ou heteroátomo, preferivelmente nitrogênio, e W éum substituinte como descrito acima.Esquema 7
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Pg é um grupo de proteção de N adequado bem-conhecido pelo téc-nico versado tal como Boc, acetila e similares; e W é um substituinte comodescrito acima.
Exemplos
Os seguintes exemplos são fornecidos para ajudar a compreen-são da presente invenção, o verdadeiro escopo o qual é mencionado nasreivindicações anexas.
Exemplo 1a
Rac-5-Cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 22</formula>
M.W. 289,72 C15H12CINO3
Uma solução de brometo de 4-metoxifenilmagnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 50 mL, 25 mmols) (Aldrich), foi adicionado em gotas auma suspensão de 5-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols) (Avocado) em teta-hidrofurano (20 mL) sob argônio com resfriamento em um banho a -25°C e aagitação magnética em uma tal taxa que a temperatura de reação foi manti-da abaixo de -10°C (aproximadamente 30 minutos). O banho de resfriamen-to foi em seguida removido e a mistura permitida aquecer em temperaturaambiente. Depois de agitar durante uma 1 hora adicional, solução de cloretode amônio aquosa a 15% (50 mL) foi adicionada e mistura extraída com ace-tato de etila (2 X 75 mL). Camadas de acetato de etila foram em seguidalavadas com água (75 mL), salmoura (75 mL), combinadas, secas (MgSO4)1filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorometano (100 mL)em temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrado para produzir rac-5-cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta como um póbranco. (Rendimento 2,57 g, 88,7%).
HRMS (ES") m/z Calculado para Ci5Hi2CINO3 - H [(M-H)"]:288,0433. Encontrado: 288,0432.
Exemplo 1b
rac-5-Cloro-3-(4-metóxi-fenilV1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma suspensão de rac-5-cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,0 g, 3,45 mmols) (do Exemplo 1a supra) em uma mistu-ra de trietilsilano (2 mL, 12,5 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (5 mL,65 mmols) foi aquecida a 100°C durante 24 horas. Depois de resfriar, a mis-tura foi diluída com tolueno e concentrada até quase a secura. O resíduo foidissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia instantânea (Bio-tage 40M, 5% em seguida 10% de acetato de etila em diclorometano comosolvente). Frações que contêm produto foram combinadas e concentradas.O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos duas vezespara produzir rac-5-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona comoagulhas brancas. (Rendimento 0,60 g, 63,5%).
HRMS(EI+) m/z Calculado para C15H12CINO2 [M+]: 273,0557.
Encontrado: 273,0555.
Exemplo 1c
rac-3-Benzil-5-cloro-3-(4-metóxi-fenin-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma mistura de rac-5-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,15 g, 0,55 mmol) (do Exemplo 1b supra), brometo de benzila (113mg, 0,65 mmol), iodeto de potássio (108 mg, 0,65 mmol) e carbonato de po-tássio (163 mg, 1,18 mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 60°C durante20 horas. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (50mL) e extraída com água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas aquosasforam lavadas outra vez com acetato de etila (50 mL). As camadas orgâni-cas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S, dicloro-metanocomo solvente) para produzir dois produtos. Amostra de Rf inferior foi recris-talizada a partir de acetato de etila - hexanos para produzir rac-3-benzil-5-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como cristais brancos. (Ren-dimento 58 mg, 29,1%).
HRMS(EI+) m/z Calculado para C22Hi8CINO2 [M+]: 363,1026.Encontrado: 363,1020.
Exemplo 1d
<formula>formula see original document page 24</formula>
A fração de eluição mais rápida do exemplo acima (Exemplo 1csupra) foi recristalizada a partir de diclorometano - hexanos para produzirrac-1,3-dibenzil-5-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como pris-mas brancos. (Rendimento 40 mg, 16,1%).HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H24CINO2 + H [(M+H)+]:454,1569. Encontrado: 454,1569.
Exemplo 2
6-Cloro-3.3-bis-(3-cloro-benzil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma mistura de 6-cloro-oxindol (0,42 g, 2,5 mmols) (Crescent),brometo de 3-clorobenzila (1,13 g, 5,5 mmols) (Aldrich), iodeto de potássio(1,04 g, 6,25 mmols) e carbonato de potássio (1,04 g, 7,5 mmols) em aceto-na (10 mL), foi aquecida a 60°C durante 20 horas em um tubo selado. De-pois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e extraídacom água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadasoutra vez com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combi-nadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizadoa partir de acetato de etila - hexanos para produzir 6-cloro-3,3-bis-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas brancas. (Rendimento 0,31 g,29,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H16CI3NO + H [(M+H)+]:416,0370. Encontrado: 416,0370.
Exemplo 3a
rac-6-Cloro-3-ciclopentil-3-hidróxi-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma solução de brometo de ciclopentil magnésio em éter (2,0 M,12,5 mL, 25 mmols) (Aldrich) foi adicionada em gotas a uma suspensão de6-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols) (preparada de acordo com o procedimentode Krainack, E. A. e outros, supra) em teta-hidrofurano (40 mL) sob argôniocom resfriamento em um banho a -25°C e a agitação magnética em uma taltaxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C (aproxima-damente 30 minutos). O banho de resfriamento foi em seguida removido e amistura permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de agitar du-rante uma 1 hora adicional, solução de cloreto de amônio aquosa a 15% (50ml_) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila (2 X 75 mL). Ascamadas de acetato de etila foram em seguida lavadas com água (75 mL),salmoura (75 mL), combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Oresíduo foi agitado em diclorometano (100 mL) em temperatura ambientedurante 30 minutos e filtrado para produzir rac-6-cloro-3-ciclopentil-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona cru como um pó branco. (Rendimento 0,62 g,24,6%).
Exemplo 3b
rac-6-Cloro-3-ciclopentil-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 22</formula>
M.W. 235,72 Ci3H14CINO
Uma suspensão de rac-6-cloro-3-ciclopentil-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,0 g, 4 mmols) (do Exemplo 3a, supra) em uma misturade trietilsilano (2 mL, 12,5 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (5 mL, 65mmols), foi aquecida em um banho a 100°C durante 48 horas. Depois deresfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila(50 mL). Carbonato de potássio sólido foi adicionado e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada. Oresíduo foi redissolvido em acetato de etila e adsorvido em sílica-gel (10 g).
O solvente foi evaporado. O material foi purificado por cromatografia instan-tânea (Biotage 40 M, 5% em seguida 10% de acetato de etila em diclorome-tano como solvente). Frações de produto principais foram coletadas e con-centradas para produzir rac-6-cloro-3-ciclopentil-1,3-di-hidro-indol-2-ona co-mo um sólido roxo-escuro. (Rendimento 0,24 g, 25,6%).
HRMS(EI+) m/z Calculado para Ci3Hi4CINO [M+]: 235,0764. En-contrado: 235,0764.
Exemplo 3c
rac-3-benzil-6-cloro-3-ciclopentil-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
M.W. 325,84 C20H20CINO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-ciclopentil-1,3-di-hidro-indol-2-ona(0,24 g, 1 mmol) (do Exemplo 3b, supra), brometo de benzila (0,21 g, 1,2mmol), iodeto de potássio (0,20 g, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (0,3 g,2,2 mmols) em acetona (6 mL), foi aquecida a 60°C durante 13 dias em umtubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com aceta-to de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e salmoura (50 mL). Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (50 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S,diclorometano, em seguida 3% de acetato de etila em diclorometano comosolvente) para produzir dois produtos. Amostra de Rf inferior foi recristaliza-da a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-3-benzil-6-cloro-3-ciclopentil-1,3-di-hidro-indol-2-ona como prismas brancos. (Rendimento 0,13g, 39,2%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C20H2oCINO + H [(M+H)+]:326,1306. Encontrado: 326,1307.
Exemplo 3d
rac-1.3-Dibenzil-6-cloro-3-ciclopentil-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
M.W. 415,97 C27H26CINO
A fração de eluição mais rápida do exemplo acima (do Exemplo3c supra) foi recristalizada a partir de diclorometano - hexanos para produzirrac-1,3-dibenzil-6-cloro-3-ciclopentil-1,3-di-hidro-indol-2-ona como prismasbrancos. (Rendimento 0,05 g, 11,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H26CINO + H [(M+H)+]:416,1776. Encontrado: 416,1778.
Exemplo 4a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,3 g, 7,5 mmols) (AIdrich) foiadicionado a uma suspensão de 6-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols) em teta-hidrofurano (30 mL) sob argônio com resfriamento em um banho a -25°C eagitação magnética. Depois de 10 minutos, uma solução de brometo de 4-metoxifenil magnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 40 mL, 20 mmols) (AIdrich)foi adicionada em gotas em uma tal taxa que a temperatura de reação foimantida abaixo de -10°C (aproximadamente 30 minutos). O banho de resfri-amento foi em seguida removido e a mistura permitida aquecer em tempera-tura ambiente. Depois de agitar durante um adicional de 2 horas, solução decloreto de amônio aquosa a 15% (25 mL) e água (50 mL) foram adicionadose a mistura extraída com acetato de etila (2 X 75 mL). As camadas de aceta-to de etila foram em seguida lavadas com água (75 mL), salmoura (75 mL),combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitadoem diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 15 minutos efiltrado para produzir rac-6-cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona cru como um pó esbranquiçado. Isto foi empregado na próximaetapa sem outra purificação.
Exemplo 4b
rac-6-Cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 29</formula>
M.W. 273,72 Ci5H12CINO2
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona(do Exemplo 4a supra) foi suspensa em uma mistura de trietilsilano (5 mL,31,3 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (12,5 mL) e aquecida em umbanho de óleo a 90°C durante 17 horas. Depois de resfriar em temperaturaambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e tratada comcarbonato de sódio sólido (10,5 g). Depois de agitar durante 30 minutos, amistura foi extraída com água (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL). As cama-das aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (100 mL). As ca-madas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentra-das. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40M,diclorometano em seguida 10% de acetato de etila em diclorometano comosolvente). Frações que contêm produto foram combinadas, concentradas erecristalizadas a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas brancas. (Rendi-mento 2,26 g, 82,6% durante duas etapas).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C15H12CINO2 + H [(M+H)+]:274,0630. Encontrado: 274,0629.
Exemplo 4c
rac-3-benzil-6-cloro-3-(4-metóxi-fenin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
M.W. 363,85 C22H18CINO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 4b supra), brometo de benzila (0,12 g,0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbonato depotássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 60°C durante23 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mistura foidiluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e sal-moura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetatode etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4),filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (Biotage 40S, diclorometano, em seguida 5% de acetato de etila em di-clorometano como solvente) para produzir produto. Tentativas para recrista-lizar o produto falharam. Amostra foi concentrada para produzir rac-3-benzil-6-cloro-3-(4-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um vidro incolor.(Rendimento 0,17 g, 77,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi8CINO2 + H [(M+Hf]:364,1099. Encontrado: 364,1099.
Exemplo 5a
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-fenil)-3-hidróxi-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução de brometo de 3-clorofenil magnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 50 mL, 25 mmols) (AIdrich) foi adicionada em gotas comagitação magnética em uma suspensão de 6-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols)em teta-hidrofurano (20 mL) sob argônio com resfriamento em um banho a -25°C em uma tal taxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C (aproximadamente 30 minutos). O banho de resfriamento foi em segui-da removido e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente. De-pois de agitar durante um adicional de 2 horas, solução de cloreto de amônioaquosa a 15% (25 mL) e água (50 mL) foram adicionadas e a mistura extraí-da com acetato de etila (2 X 75 mL). As camadas de acetato de etila foramem seguida lavadas com água (75 mL), salmoura (75 mL), combinadas, se-cas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorome-tano (100 mL) em temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrado paraproduzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona crucomo um pó esbranquiçado. Isto foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação.
Exemplo 5b
<formula>formula see original document page 31</formula>
M.W. 278,14 C14H9CI2NO
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-onabruta (do Exemplo 5a supra) foi suspensa em uma mistura de trietilsilano (5mL, 31,3 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (12,5 mL) e aquecida emum banho de óleo a 90°C durante 17 horas. Depois de resfriar em tempera-tura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e tratadacom carbonato de sódio sólido (10,5 g). Depois de agitar durante 30 minutos,a mistura foi extraída com água (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL). As ca-madas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (100 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40M,diclorometano em seguida 7,5% de acetato de etila em diclorometano comosolvente). Frações que contêm produto foram combinadas, concentradas erecristalizadas a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas brancas. (Rendimento2,03 g, 73,0% durante duas etapas).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C14H9CI2NO + H [(M+H)+]:278,0134. Encontrado: 278,0134.
Exemplo 5c
Rac-3-Benzil-6-cloro-3-(3-cloro-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 31</formula>
M.W. 368,27 C21H15CI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,17 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 5b supra), brometo de benzila (0,12 g,0,7 mmol) (AIdrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbonato depotássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL) foi aquecida a 60°C durante5 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mistura foidiluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e sal-moura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetatode etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4),filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (Biotage 40S, diclorometano, em seguida 5% de acetato de etila em di-clorometano como solvente) para produzir dois produtos. Amostra de Rf infe-rior foi recristalizada a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-3-benzil-6-cloro-3-(3-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas bran-cas. (Rendimento 0,17 g, 76,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C21H15CI2NO + H [(M+H)+]:368,0604. Encontrado: 368,0605.
Exemplo 6a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
M.W. 289,72 Ci5H12CINO3
Uma solução de brometo de 3-metoxifenil magnésio em teta-hidrofurano (1,0 M, 25 mL, 25 mmols) (AIdrich) foi adicionada em gotas comagitação magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols)em teta-hidrofurano (40 mL) sob argônio, com resfriamento em um banho a -25°C em uma tal taxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C (aproximadamente 30 minutos). O banho de resfriamento foi em segui-da removido e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente. De-pois de agitar durante um adicional de 2 horas, solução de cloreto de amônioaquosa a 15% (25 mL) e água (50 mL) foram adicionadas e a mistura extraí-da com acetato de etila (2 X 75 mL). As camadas de acetato de etila foramem seguida lavadas com água (75 mL), salmoura (75 mL), combinadas, se-cas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorome-tano (100 mL) em temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrado paraproduzir cru rac-6-cloro-3-hidróxi-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-onacomo um pó esbranquiçado. Isto foi empregado na próxima etapa semoutra purificação.
Exemplo 6b
rac-6-Cloro-3-(3-metóxi-feniO-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
M.W. 273,72 C15H12CINO2
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-onabruta (do Exemplo 6a supra) foi suspensa em uma mistura de trietilsilano (5mL, 31,3 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (12,5 mL), e aquecida emum banho de óleo a 90°C durante 17 horas. Depois de resfriar em tempera-tura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e tratadacom carbonato de sódio sólido (10,5 g). Depois de agitar durante 30 minutos,a mistura foi extraída com água (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL). As ca-madas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (100 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos paraproduzir rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como prismasesbranquiçados. (Rendimento 2,12 g, 77,4% durante duas etapas).
HRMS (ES+) m/z Calculado para Ci5H12CINO2 + H [(M+H)+]:274,0630. Encontrado: 274,0629.
Exemplo 6c
rac-3-Benzil-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
M.W. 363,85 C22H18CINO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 6b supra), brometo de benzila (0,12 g,0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbonato depotássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 60°C durante23 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mistura foidiluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e sal-moura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetatode etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4),filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (Biotage 40S, diclorometano, em seguida 5% de acetato de etila em di-clorometano como solvente) para produzir dois produtos. Amostra de Rf infe-rior foi recristalizada a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-3-benzil-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas bran-cas. (Rendimento 0,16 g, 73,3%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi8CINO2 + H [(M+H)+]:364,1099. Encontrado: 364,1100.
Exemplo 7a
rac-6-Cloro-3-(4-cloro-fenin-3-hidróxi-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 34</formula>
M.W. 294,14 C14H9CI2NO2
Uma solução de brometo de 4-clorofenil magnésio em éter dedietila (1,0 M, 25 mL, 25 mmols) (Aldrich) foi adicionada em gotas com agita-ção magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (1,82 g, 10 mmols) emteta-hidrofurano (40 mL) sob argônio com resfriamento em um banho a -25°C em uma tal taxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C (aproximadamente 30 minutos). O banho de resfriamento foi em segui-da removido e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente. De-pois de agitar durante um adicional de 2 horas, solução de cloreto de amônioaquosa a 15% (25 mL) e água (50 mL) foram adicionadas e a mistura extraí-da com acetato de etila (2 X 75 mL). As camadas de acetato de etila foramem seguida lavadas com água (75 ml_), salmoura (75 mL), combinadas, se-cas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorome-tano (100 mL) em temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrado paraproduzir rac-6-cloro-3-(4-cloro-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona brutacomo um pó esbranquiçado. Isto foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação.
Exemplo 7b
rac-6-Cloro-3-(4-cloro-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
M.W. 278,14 C14H9CI2NO
rac-6-Cloro-3-(4-cloro-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-onabruta (do Exemplo 7a supra) foi suspensa em uma mistura de trietilsilano (5mL, 31,3 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (12,5 mL) e aquecida emum banho de óleo a 90°C durante 17 horas. Depois de resfriar em tempera-tura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e tratadacom carbonato de sódio sólido (10,5 g). Depois de agitar durante 30 minutos,a mistura foi extraída com água (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL). As ca-madas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (100 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4)1 filtradas e concen-tradas. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila - hexanos paraproduzir rac-6-cloro-3-(4-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhasbrancas. (Rendimento 2,20 g, 79,1% durante duas etapas).
HRMS (ES+) m/z Calculado para Ci4H9CI2NO + H [(M+H)+]:278,0134. Encontrado: 278,0134.
Exemplo 7c
rac-3-Benzil-6-cloro-3-(4-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>M.W. 368,27 C21 Hi5CI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(4-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,17 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 7b supra), brometo de benzila (0,12 g,0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbonato depotássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 ml_) foi aquecida a 60°C durante5 horas em um tubo de pressão capeado. A mistura foi em seguida agitadaem temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluída com acetatode etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e salmoura (50 ml_). Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (50 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S,diclorometano, em seguida 5% de acetato de etila em diclorometano comosolvente) para produzir dois produtos. Amostra de Rf inferior foi recristaliza-da a partir de acetato de etila - hexanos para produzir rac-3-benzil-6-cloro-3-(4-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como placas brancas. (Rendimento0,16 g, 72,4%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C2iH15CI2NO + H [(M+H)+]:368,0604. Encontrado: 368,0604.
Exemplo 8
rac-6-Cloro-3-(4-cloro-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
M.W. 398,29 C22Hi7CI2NO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 6b supra), brometo de 4-clorobenzila(0,15 g, 0,7 mmol) (Lancaster), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e car-bonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL) foi aquecida a60°C durante 6 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, amistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50mL) e salmoura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez comacetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas(MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir dediclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(4-cloro-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como cristais brancos. (Rendimento0,18 g. 75,3%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi7CI2NO2 + H [(M+H)+]:398,0709. Encontrado: 398,0714.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 37</formula>
M.W. 398,29 C22Hi7CI2NO2
Uma mistura de 6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 6b supra), brometo de 3-clorobenzila(0,15 g, 0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbo-nato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 ml_) foi aquecida a 60°Cdurante 4 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mis-tura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 ml_)e salmoura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com ace-tato de etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Mg-SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclo-rometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas brancas. (Rendimento 0,18 g,75,3%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17CI2NO2 + H [(M+H)+]:398,0709. Encontrado: 398,0709.
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 37</formula>
M.W. 393,87 C23H20CINO3Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 6b supra), cloreto de 4-metoxibenzila(0,15 g, 0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbo-nato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 60°Cdurante 4 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mis-tura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL)e salmoura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com ace-tato de etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Mg-SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclo-rometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(4-metóxi-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como agulhas brancas. (Rendimento0,19 g, 80,4%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H2OCINO3 + H [(M+H)+]:394,1205. Encontrado: 394,1207.
Exemplo 11
rac-6-Cloro-3-(3-metóxi-benzin-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
M.W. 393,87 C23H20CINO3
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,16 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 6b supra), brometo de 3-metoxibenzila(0,15 g, 0,7 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbo-nato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol) em acetona (5 mL) foi aquecida a 60°Cdurante 4 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mis-tura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL)e salmoura (50 mL). As camadas aquosas foram lavadas outra vez com ace-tato de etila (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Mg-SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclo-rometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(3-metóxi-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como placas de laranja. (Rendimento0,19 g, 80,4%).HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H2OCINO3 + H [(M+H)+]:394,1205. Encontrado: 394,1204.
Exemplo 12a
Éster de terc-butila de ácido 4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
M.W. 348,83 Ci8H21CIN2O3
Uma suspensão de 6-cloro-oxindol (1,68 g, 10 mmols) (CresentChem.), 1 -BOC-4-piperidona (2,20 g, 11,0 mmols) (Fluka), e piperidina (85mg, 1 mmol) (AIdrich) em 2-propanol (30 ml_), foi aquecida a IOO0C durante2 dias. Água quente (30 mL) foi adicionada à mistura de reação quente e amistura permitida resfriar em temperatura ambiente. Depois de repousar norefrigerador 2 horas, o material cristalino foi coletado e lavado com metanolaquoso frio para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-piperidina-1-carboxílico como um material cristalinoamarelo. (Rendimento 2,88 g, 82,4%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para Ci8H2ICIN2O3 + Na [(M+Na)+]:371,1133. Encontrado: 371,1135.
Exemplo 12b
Éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Boroidreto de sódio (0,38 g, 10 mmols) (AIdrich) foi adicionadoem pequenas porções a uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-piperidina-1-carboxílico (0,35 g, 1mmol) (do Exemplo 12a supra) em metanol (25 mL) e água (3 mL) em umatal taxa que evolução de gás não foi muito vigorosa. Quando a adição foiconcluída, a mistura foi aquecida a 40°C durante 1 hora. Depois de resfriar,a mistura foi diluída lentamente com água. O precipitado formado foi coleta-do porfiltração e lavado com metanol aquoso frio para produzir éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico como um material cristalino branco. (Rendimento 0,33 g, 94,0%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C18H23CIN2O3 + Na [(M+Na)+]:373,1289. Encontrado: 373,1290.
Exemplo 12c
Éster de ferc-butila de ácido rac-4-r6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
M.W. 475,42 C25H28CI2N2O3
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico (0,21 g, 0,6 mmol) (doExemplo 12b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,15 g, 0,7 mmol) (Aldrich),iodeto de potássio (0,12 g, 0,71 mmol) e carbonato de potássio (0,18 g, 1,3mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 60°C durante 8 horas em um tubode pressão capeado. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato deetila (50 mL) e extraída com água (2 X 50 mL) e salmoura (50 mL). As ca-madas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila (50 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S,3% em seguida 10% de acetato de etila em diclorometano como solvente).Frações combinadas foram recristalizadas a partir de diclorometano - hexa-nos para produzir éster de ferc-butila de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como cristaisbrancos. (Rendimento 0,14 g, 49,1%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H28CI2N2O3 + Na [(M+Naf]:497,1369. Encontrado: 497,1371.
Exemplo 12d
Éster de terc-butila de ácido rac-4-f6-cloro-1,3-bis-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-PÍperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
M.W. 599,99 C32H33CI3N2O3
A fração de eluição mais rápida do exemplo acima (Exemplo 12csupra) foi recristalizada a partir de dicloro-metano - hexanos para produziréster de terc-butila de ácido rac-4-[6-cloro-1,3-bis-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico como cristais brancos. (Ren-dimento 0,09 g, 25,0%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C32H33CI3N2O3 + Na [(M+Na)+]:621,1449. Encontrado: 621,1447.
Exemplo 13
(S)-6-Cloro-3-(3-cloro-benzin-3-(3-metóxi-fenin-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
M.W. 398,29 C22Hi7CI2NO2
Uma amostra de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (100 mg) (do Exemplo 9 supra) foi separada por cro-matografia de coluna quiral (coluna Daicel OD, hexanos - etanol 4:6 comosolvente) em três ciclos para produzir dois componentes. Frações respecti-vas dos dois componentes foram combinadas nos três ciclos e concentra-das. Materiais resultantes foram recristalizados a partir de diclorometano -hexanos para produzir (S)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como cristais brancos a partir do primeiro componente elu-ído. (Rendimento 34,6 mg, 34,6%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi7CI2NO2 + H [(M+H)+]:398,0709. Encontrado: 398,0710.
Exemplo 14a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-in-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
M.W. 263,69 C12H10CIN3O2
4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol foi preparado de acordo com o pro-cedimento de Dusza, J. P. e outros, Patente US 6,511974 B1, publicado em28 de janeiro de 2003.
Em uma solução de 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol (0,98 g, 6,0mmols) em teta-hidrofurano (10 mL) a -78°C, foi adicionado n-butil-lítio (2,5M em hexano, 2,76 mL, 6,90 mmols) (AIdrich) em gotas. A mistura foi agita-da a -IQ0C durante 10 minutos. À solução castanha obtida foi adicionadauma solução de 6-cloroisatina (0,5 g, 2,76 mmols) (Crescent) em teta-hidrofurano (5 mL). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura am-biente e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi ex-tinguida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A mistura foiextraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. Oresíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etila : diclorometano, 1:1V/V) para produzir rac-6-cloro-3-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo. (Rendimento 0,22 g, 30%).
Exemplo 14b
rac-6-Cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>M.W. 247,69 C12H10CIN3O
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,22 g, 0,84 mmol) (do Exemplo 14a supra) foi suspenso em umamistura de trietilsilano (0,40 mL, 2,52 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético(1,2 mL, 12,5 mmols) (AIdrich) e aquecido em um banho de óleo a 90°C du-rante 17 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foidiluída com acetato de etila (10 mL) e tratada com carbonato de sódio sólido(1,0 g). Depois de agitar durante 30 minutos, a mistura foi extraída com águae salmoura. As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo foi triturado com diclorometano - hexanos para pro-duzir rac-6-cloro-3-(1-rnetil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como umsólido branco. (Rendimento 0,1 g, 50%).
Exemplo 14c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>
M. W. 372,257 C19H15CI2N3O
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,1 g, 0,4 mmol) (do Exemplo 14b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,098 g, 0,48 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,08 g, 0,481mmol) e carbonato de potássio (0,12 g, 0,87 mmol) em acetona (4 mL), foiaquecida a 60°C durante 4 horas em um tubo de pressão capeado. Depoisde resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água esalmoura. As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4)1 filtradas econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etila :diclorometano, 1:1 V/V) para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-metil-1 H-pirazol-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Ren-dimento, 0,05 g, 33%).HRMS (ES+) m/z Calculado para Ci9H15CI2N3O + H [(M+H)+]:372,0665. Encontrado: 372,0665.
Exemplo 15a
rac-3-( 1 -Acetil-piperidin-4-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
M. W. 375,301 C20H2OCI2N2O
Ácido trifloroacético (5 mL) foi adicionado a uma solução de és-ter de ferc-butila de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (0,24 g, 0,5 mmol) (do Exemplo 12csupra) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado em vácuo. Ao resíduo foiadicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída trêsvezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lava-das com água e salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas para produzirrac-6-cloro-3-(3-clorobenzil)-3-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como umsólido branco. (Rendimento 0,18 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C20H20CI2N2O + H [(M+H)+]:375,1026. Encontrado: 375,1025.
Exemplo 15b
rac-3-( 1 -Acetil-piperidin-4-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
M. W. 417,339 C22H22CI2N2O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (35 mg, 0,09 mmols) (do Exemplo 15a supra) emteta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (14,1 mg, 0,139 mmol),seguida pela adição de cloreto de acetila (8,7 mg, 0,11 mmol) (Aldrich). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturafoi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída comoutras duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas paraproduzir rac-3-(1 -acetil-piperidin-4-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 25 mg, 65%). Outra purifi-cação por precipitação em um cossolvente de diclorometano e hexanos pro-duziu o produto como um sólido branco. (18 mg).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]:417,1131. Encontrado: 417,1129.
Exemplo 16
Metilamida de ácido rac-4-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-PÍPeridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
M. W. 432,354 C22H23CI2N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (30 mg, 0,08 mmol) (do Exemplo 15a supra) em clo-rofórmio (2 mL) foi adicionado isocianatometano (5,4 mg, 0,096 mmol)(Chem. Service). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. O solvente foi evaporado e o material resultante foi recristalizado apartir de diclorometano - hexanos para produzir metilamida de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 5 mg, 14,5%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H23CI2N3O2 + H [(M+H)+]:432,1240. Encontrado: 432,1241.
Exemplo 17
rac-3-(3-Bromo-benziD-6-cloro-3-(3-metóxi-fenin-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 46</formula>
Μ. W. 442,743 C22Hi7BrCINO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (40 mg, 0,15 mmol) (do Exemplo 6b supra), 1-bromo-3-bromometil-benzeno (43 mg, 0,17 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (29 mg, 0,17mmol) e carbonato de potássio (43 mg, 0,31 mmol) em acetona (2 mL), foiaquecida a 60°C durante 16 horas em um tubo de pressão capeado. Depoisde resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água esalmoura. As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexa-nos para produzir rac-3-(3-bromo-benzil)-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 28 mg, 43%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17BrCINO2 + H [(M+H)+]:442,0204. Encontrado: 442,0204.
Exemplo 18
rac-6-Cloro-3-(3-flúor-benziO-3-(3-metóxi-feniO-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
M. W. 381,838 C22H17CIFNO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,18 mmol) (do Exemplo 6b supra), 1-bromometil-3-fluorometil-benzeno (41 mg, 0,21 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (36 mg,0,21 mmol) e carbonato de potássio (54 mg, 0,39 mmol) em acetona (2 mL),foi aquecida a 60°C durante 3 horas em um tubo de pressão capeado. De-pois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com á-gua e salmoura. As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetatode etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradase concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexa-nos para produzir rac-6-cloro-3-(3-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 25 mg, 36%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi7CIFNO2 + H [(M+H)+]:382,1005. Encontrado: 382,1006.
Exemplo 19a
rac-6-Cloro-3-ciclo-hexil-3-hidróxi-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
M. W. 265,74 Ci4H16CINO2
Uma solução de brometo de ciclo-hexil magnésio em éter (2,0 M,3,10 mL, 6,25 mmols) (AIdrich) foi adicionada em gotas a uma suspensão de6-cloroisatina (0,45 g, 2,5 mmols) (Crescent) em teta-hidrofurano (12,5 mL)com resfriamento em um banho a -25°C e a agitação magnética em uma taltaxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C. O banho deresfriamento foi em seguida removido e a mistura foi permitida aquecer emtemperatura ambiente. Depois de agitar durante um adicional de 2 horas, asolução de cloreto de amônio aquosa a 15% (12,5 mL) foi adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etilaforam em seguida lavadas com água, salmoura, combinadas, secas(Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorometanoem temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrado para produzir rac-6-cloro-3-ciclo-hexil-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta como um pó es-branquiçado. (Rendimento 0,28 g, 43%).
Exemplo 19b
<formula>formula see original document page 47</formula>
M.W. 249,74 C14H16CINO
Uma suspensão de rac-6-cloro-3-ciclo-hexil-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,14 g, 0,52 mmol) (do Exemplo 19a supra) em uma mis-tura de trietilsilano (0,25 mL, 1,58 mmol) (AIdrich) e ácido trifluoroacético(0,77 g, 7,6 mmols) (AIdrich) foi aquecida em um banho a 90°C durante 48horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída comacetato de etüa. Carbonato de potássio sólido foi adicionado e a mistura agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e con-centrada. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila e lavado com água esalmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi recristalizadoa partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido cinzento. (Rendimento 0,11 g, 84%).
Exemplo 19c
<formula>formula see original document page 48</formula>
M. W. 374,314 C21H21CI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-indol-2-ona(0,11 g, 0,44 mmol) (do Exemplo 19b supra), brometo de 3-clorobenzila(0,11 g, 0,53 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (87 mg, 0,53 mmol) e car-bonato de potássio (0,13 g, 0,95 mmol) em acetona (3 mL), foi aquecida a60°C durante 2 dias em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, amistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água e salmoura. Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As cama-das orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etila - diclorometano, 595, VA/) para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 30 mg, 18%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C21H21CI2NO + H [(M+H)+]:374,1073. Encontrado: 374,1074.
Exemplo 20a
Éster de terc-butila de ácido /-ac-5-f6-cloro-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico<formula>formula see original document page 49</formula>
M.W. 348,83 Ci8H2ICIN2O3
Uma suspensão de 6-cloro-oxindol (1,91 g, 11,4 mmols) (Cre-sent Chem), 1-BOC-3-piperidona (2,5 g, 12,5 mmols) (Martix Scientific), epirrolidina (0,1 g, 1,14 mmol) (AIdrich) em 2-propanol (30 mL), foi aquecida a90°C durante 2 dias. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi divi-dido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída repetida-mente com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, combinada,seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia(acetato de etila - diclorometano, 1 : 9, V/V) para produzir éster de ferc-butilade ácido rac-5-[6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico como um sólido marrom. (Rendimento 2,6 g, 67%).
Exemplo 20b
Éster de ferc-butila de ácido rac-5-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-3.4-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
M. W. 473,404 C25H26CI2N2O3
Uma mistura de éster de ferc-butila de ácido 5-[6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico (1,4 g, 4,00mmols) (do Exemplo 20a supra), brometo de 3-clorobenzila (0,97 g, 4,67mmols) (Aldrich), iodeto de potássio (0,79 g, 4,73 mmols) e carbonato depotássio (1,2 g, 8,60 mmols) em acetona (30 mL), foi aquecida a 60°C du-rante 12 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mistu-ra foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. As cama-das aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As camadas or-gânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foipurificado por cromatografia (acetato de etila - diclorometano, 1 : 9, V/V) pa-ra produzir éster de ferc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico como umsólido marrom. (Rendimento 1,5 g, 79%).
495,1212. Encontrado: 495,1212.
Exemplo 21
rac-6-Cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
M. W. 433,725 C2IH15CI3N2O2
Uma mistura de rac-3-(3-metóxi-fenil)-6-cloro-1,3-di-hidro-indol-2-ona (82 mg, 0,3 mmol) (do Exemplo 6b supra), 4-bromometil-2,6-dicloro-piridina (85,3 mg, 0,35 mmol) (Maybridge), iodeto de potássio (59,2 mg, 0,35mmol) e carbonato de potássio (89,2 mg, 0,645 mmol) em acetona (3 mL),foi aquecida a 60°C durante 3 horas em um tubo de pressão capeado. De-pois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com á-gua e salmoura. As camadas aquosas foram lavadas outra vez com acetatode etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradase concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexa-nos para produzir rac-6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido marrom-claro. (Rendimento 60mg, 45%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C21H15CI3N2O2 + H [(M+H)+]:433,0272. Encontrado: 433,0273.
Exemplo 22
Éster de ferc-butila de ácido 3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H26CI2N2O3 + Na [(M+Na)+]:
M. W. 475,420 C25H28CI2N2O3Cianoboroidreto de sódio (0,714 g, 11,4 mmols) (AIdrich) foi adi-cionado a uma solução de éster de ferc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico (0,54 g, 1,14 mmol) (do Exemplo 20b supra) em ácido acético (10ml_). A mistura foi aquecida a 60°C durante 16 horas. Depois de resfriar, osolvente foi evaporado em vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada, e extraída três vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas foram separadas, combinadas, secas emNa2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetatode etila - diclorometano, 1 : 9, V/V) para produzir éster de ferc-butila de ácidorac-5-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piperidina-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 0,2 g, 37%).Outra purificação por recristalização de diclorometano - hexanos produziu oproduto como um sólido branco. (Rendimento 0,05 g).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H28CI2N2O3 + H [(M+H)+]:475,1550. Encontrado: 475,1552.
Exemplo 23
Éster de terc-butila de ácido rac-5-r6-cloro-3-(2.6-dicloro-DÍridin-4-ilmetin-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-3.4-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
M. W. 508,836 C24H24CI3N3O3
Uma mistura de éster de ferc-butila de ácido 5-[6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-carboxílico (0,32 g, 0,9mmol) (do Exemplo 20a supra), 4-bromometil-2,6-dicloro-piridina (0,26 g,1,08 mmol) (Maybridge), iodeto de potássio (0,18 g, 1,08 mmol) e carbonatode potássio (0,27 g, 1,97 mmol) em acetona (30 mL) foi aquecida a 60°Cdurante 2 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar, a mis-tura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. As ca-madas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduofoi purificado por cromatografia (acetato de etila - diclorometano, 25: 75, V/V)para produzir éster de terc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 0,28 g, 60%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H24CI3N3O3 + H [(M+H)+]:508,0956. Encontrado: 508,0957.
Exemplo 24
Éster de terc-butila de ácido rac-3-r6-cloro-3-(2.6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-Piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
M. W. 510,852 C24H26CI3N3O3
Cianoboroidreto de sódio (0,37 g, 5,89 mmols) foi adicionado auma solução de éster de terc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,3 g, 0,589 mmol) (do Exemplo 23 supra) em ácido acético (6mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 16 horas. Depois de resfriar, osolvente foi evaporado em vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada, e extraída três vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas foram separadas, combinadas, secas emNa2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetatode etila - diclorometano, 1 : 9, VA/) para produzir éster de terc-butila de ácidorac-5-[6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piridina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 0,2 g, 67%). Ou-tra purificação por recristalização de diclorometano - hexanos produziu oproduto como um sólido branco. (Rendimento 0,075 g).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H26CI3N3O3 + H [(M+H)+]:510,1113. Encontrado: 510,1117.
Exemplo 25a
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 53</formula>
M.W. 375,301 C20H20CI2N2O
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 15a supra.
Exemplo 25b
3-( 1 -Acetil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
M. W. 417,339 C22H22CI2N2O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,20 mmol) (do Exemplo 25a supra) em teta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (32 mg, 0,3 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de cloreto de acetila (20 mg, 0,24 mmol) (Aldrich). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturafoi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída comoutras duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas paraproduzir rac-3-(1-acetil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 58 mg, 66%). Outra purifi-cação por precipitação de diclorometano - hexanos produziu o produto comoum sólido branco. (Rendimento 45 mg).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]:417,1131. Encontrado: 417,1132.
Exemplo 26
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-í1 -(pirrolidina-1 -carbonil)-piperidin-3-in-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 54</formula>
Μ. W. 472,419 C25H27CI2N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,20 mmol) (do Exemplo 25a supra) em teta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (32 mg, 0,3 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de cloreto de 1-pirrolidinacarbonila (34 mg, 0,24 mmol)(Aldrich). A mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora, em seguida resfriadaem temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e á-gua. A camada aquosa foi extraída com outras duas porções de acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmou-ra, secas em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorome-tano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco.(Rendimento 50 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H27CI2N3O2 + Na [(M+Na)l;494,1372. Encontrado: 494,1377.
Exemplo 27
Metilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-PÍDeridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
M. W. 432,354 C22H23CI2N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,2 mmol) (do Exemplo 25a supra) em diclo-rometano (2 mL), foi adicionada trietilamina (32,4 mg, 0,3 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianatometano (14,6 mg, 0,24 mmol) (Chem Ser-vice). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida em seguida entre acetato de etila e água. A camada a-quosa foi extraída com outras duas porções de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas emNa2SO4 e concentradas. O resíduo foi triturado com diclorometano - hexanospara produzir metilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco. (Ren-dimento 35 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H23CI2N3O2 + H [(M+H)+]:432,1240. Encontrado: 432,1242.
Exemplo 28
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-f1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-3-in-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
M. W. 488,418 C25H27CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,20 mmol) (do Exemplo 25a supra) em teta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (32 mg, 0,3 mmol), seguidapela adição de cloreto de morfolina-4-carbonila (38 mg, 0,24 mmol) (Aldrich).
A mistura foi agitada a 45°C durante 3 horas, em seguida resfriada em tem-peratura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada aquosa foi extraída com outras duas porções de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secasem Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi triturado com diclorometano - he-xanos para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento60 mg, 60%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H27CI2N3O3 + Na [(M+Na)+]:510,1321. Encontrado: 510,1322.
Exemplo 29a
rac-6-Cloro-3-(2.6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 56</formula>
M W. 305,72 C14H12CIN3O3
Em uma suspensão de 6-cloro-oxindol (0,94 g, 5,34 mmols)(Cresent Chem.) em Ν,Ν-dimetilformamida (20 mL) em temperatura ambien-te foi adicionado hidreto de lítio (86 mg, 10,7 mmols) (Aldrich). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida 6-cloro-2,4-dimetóxi-pirimidina (0,93 g, 5,34 mmols) (Aldrich) foi adicionado. A mistu-ra de reação foi aquecida a 110°C durante 3 horas. A mistura foi resfriadaem temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram sepa-radas, combinadas, lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e con-centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etila) paraproduzir rac-6-cloro-3-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-onacomo um sólido marrom. (Rendimento 0,23 g, 14%).
Exemplo 29b
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzin-3-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
M. W. 430,294 C21H17CI2N3O3
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,23 g, 0,75 mmol) (do Exemplo 29a supra), brometo de 3-clorobenzila (0,19 g, 0,9 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,15 g, 0,9mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 1,66 mmol) em acetona (20 mL), foiaquecida a 80°C durante 30 minutos. Depois de resfriar, a mistura foi diluídacom acetato de etila e lavada com água e salmoura. As camadas aquosasforam lavadas outra vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia (acetato de etila - hexanos, 1 : 6, V/V) para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-onacomo um sólido laranja. (Rendimento 0,21 g, 65%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C2IHi7CI2N3O3 + H [(M+H)+]:430,0720. Encontrado: 430,0720.
Exemplo 30a
E/Z-6-Cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
M.W. 290,15 C15H9CI2NO
À mistura de 6-cloro-oxindol (16,2 g, 92 mmols) (Crescent) e 3-clorobenzaldeído (12,9 g, 92 mmols) (AIdrich) em metanol (109 ml_) foi adi-cionada pirrolidina (6,55 g, 92 mmols) (AIdrich) em gotas. A mistura foi emseguida aquecida a 70°C durante 3 horas. Depois de resfriar a 4°C, o preci-pitado resultante foi coletado e seco para produzir E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo-brilhante.(Rendimento 25,2 g, 95%).
Exemplo 30b
<formula>formula see original document page 57</formula>
M.W. 292,17 C15HnCI2NO
Boroidreto de sódio (12,4 g, 328 mmols) (AIdrich) foi adicionadoem pequenas porções a uma suspensão de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (25 g, 86 mmols) (do Exemplo 30a su-pra) em metanol (400 ml_) em uma tal taxa que evolução de gás não foi mui-to vigorosa. Quando a adição foi concluída, a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão re-duzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquo-sa foi extraída com outras duas porções de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas emNa2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetatode etila - diclorometano, 1 : 2, V/V). O sólido amarelo resultante foi recristali-zado a partir de acetato de etila para produzir /-ac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo-pálido. (Rendimento 10 g,40%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C15H11CI2NO + H [(M+H)+]:292,0291. Encontrado: 292,0288.
Exemplo 30c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-hexin-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
M. W. 388,297 C2IH19CI2NO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol·2-ona (0,125 g, 0,49 mmol) (do Exemplo 30b supra), 2-ciclo-hexen-1-ona(0,047 g, 0,49 mmol) (Aldrich), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,37 g,2,4 mmols) (Fluka AG) em metanol (20 mL) foi aquecida a 60°C durante 2horas. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada, diluída com água, extra-ída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram separa-das, lavadas com água e salmoura. As camadas aquosas foram lavadas ou-tra vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, se-cas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia(acetato de etila - hexanos, 2 : 3, V/V) para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco.(Rendimento 0,057 g, 30%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C21H19CI2NO2 + Na [(M+Na)+]:410,0685. Encontrado: 410,0683.
Exemplo 31
Etilamida de ácido 3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ill-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 59</formula>
M.W. 446,381 C23H25CI2N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H25CI2N3O2 + H [(M+H)+]:446,1397. Encontrado: 446,1398.
Exemplo 32
Propilamida de ácido 3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
M.W. 460,408 C24H27CI2N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H27CI2N3O2 + H [(M+H)+]:460,1553. Encontrado: 460,1554.
Exemplo 33
terc-Butilamida de ácido 3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
M.W. 474,435 C25H29CI2N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H29CI2N3O2 + H [(M+H)+]:474,1710. Encontrado: 474,1713.
Exemplo 34(2-Cloro-etih-amida de ácido 3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 60</formula>
M.W. 480,826 C23H24CI3N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H24CI3N3O2 + H [(M+H)+]:480,1007. Encontrado: 480,1009.
Exemplo 35
Fenilamida de ácido 3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol--3-il]-piperidina-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H25CI2N3O2 + H [(M+H)+]:494,1397. Encontrado: 494,1398.
Exemplo 36
Isopropilamida de ácido 3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
M.W. 460,408 C24H27CI2N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H27CI2N3O2 + H [(M+H)+]:460,1553. Encontrado: 460,1552.
Exemplo 37
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
M.W. 416,283 C22Hi6CI2FNO2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 6c supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H16CI2FNO2 + H [(M+H)+]: 416,0615.Encontrado: 416,0617.
Exemplo 38
Ciclo-hexilamida de ácido 3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
M.W. 500,473 C27H3ICI2N3O2
Este foi preparado seguindo o procedimento constatado no E-xemplo 26 supra.
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H3ICI2N3O2 + H [(M+H)+]:500,1866. Encontrado: 500,1863.
Exemplo 39a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-piridin-3-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
M.W. 260,68 Ci3H9CIN2O2
Em uma solução de n-butil-lítio (2,0 M em hexano, 3,45 mL, 7,5mmols) (AIdrich) em teta-hidrofurano (3 mL) a -78°C foi adicionada uma so-lução de 3-bromo-piridina (0,96 g, 8,1 mmols) (AIdrich) em teta-hidrofurano(6 mL) em gotas. Depois da adição, a solução escura resultante foi agitadadurante 15 minutos adicionais. Uma solução de 6-cloroisatina (0,5 g, 2,76mmols) (Crescent) em teta-hidrofurano (5 mL) foi adicionada em gotas e oproduto bruto foi aquecido até a temperatura ambiente e agitado em tempe-ratura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinguida com água. A mistu-ra foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentra-das. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo. (Ren-dimento 0,27 g, 37%).
Exemplo 39b
rac-6-Cloro-3-piridin-3-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
M.W. 244,68 C13H9CIN2O
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,27g, 1,0 mmol) (do Exemplo 39a supra) foi suspensa em uma mistura de trietil-silano (0,49 mL, 3,0 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (1,77 g, 15,0mmols) (AIdrich) e aquecida em um banho de óleo a 78°C durante o fim desemana. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluídacom acetato de etila e tratada com carbonato de sódio sólido (1,0 g). Depoisde agitar durante 30 minutos, a mistura foi extraída com água e salmoura. Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As cama-das orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradaspara obter rac-6-cloro-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (Rendimento 0,1g, 40%) como óleo amarelo e levadas para a próxima etapa sem outra purifi-cação.
Exemplo 39c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piridin-3-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 63</formula>
Μ. W. 369,25 C20Hi4CI2N2O
Uma mistura de rac-6-cloro-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona(0,081 g, 0,33 mmol) (do Exemplo 39b supra), brometo de 3-clorobenzila(0,080 g, 0,39 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,065 g, 0,39 mmol) ecarbonato de potássio (0,098 g, 0,72 mmol) em acetona (3 mL), foi aquecidaa 67°C durante 2 horas em um tubo de pressão capeado. Depois de resfriar,a mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água e salmoura. Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As cama-das orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido esbranqui-çado. (Rendimento, 0,05 g, 42%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C20Hi4CI2N2O + H [(M+H)+]:369,0556. Encontrado: 369,0556.
Exemplo 40a
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de brometo de 3,5-dimetoxifenil magnésio em teta-hidrofurano (1,0 M, 6,9 mmols) (Aldrich) foi adicionada em gotas com agita-ção magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (0,5 g, 2,76 mmols) emteta-hidrofurano (14 mL) sob argônio com resfriamento em um banho a -25°C em uma tal taxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C. O banho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi per-mitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de agitar durante um adi-cional de 2 horas, foram adicionadas solução de cloreto de amônio aquosa a15% e água e a mistura extraída com acetato de etila. As camadas de aceta-to de etila foram em seguida lavadas com água, salmoura, combinadas, se-cas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorome-tano em temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrado para produzirrac-6-cloro-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona cru comoum pó esbranquiçado. Isto foi empregado na próxima etapa sem outra purifi-cação.
Exemplo 40b
rac-6-Cloro-3-(3.5-dimetóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
M.W. 303,75 Ci6H14CINO3
rac-6-cloro-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta (0,3 g, 0,94 mmol) (do Exemplo 40a supra) foi suspensa em umamistura de trietilsilano (0,45 mL, 2,82 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético(1,38 g, 14,1 mmol) e aquecido em um banho de óleo a 90°C durante 17 ho-ras. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída comacetato de etila e tratada com carbonato de sódio sólido (1 g). Depois deagitar durante 30 minutos, a mistura foi extraída com água e salmoura. Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As cama-das orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas.
O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para produzirrac-6-cloro-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como sólido amare-lo. (Rendimento 0,2 g, 71%)
Exemplo 40c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzin-3-(3.5-dimetóxi-fenil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
M.W. 428,32 C23Hi9CI2NO3Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,1 g, 0,33 mmol) (do Exemplo 40b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,080 g, 0,38 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,065 g, 0,38mmol) e carbonato de potássio (0,098 g, 0,71 mmol) em acetona (5 mL) foiaquecida a 60°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura foi divididaentre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiapara produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 0,1 g, 71,4%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23Hi9CI2NO3+ H [(M+H)+]:428,0815. Encontrado: 428,0813.
Exemplo 41
(3-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
M. W. 524,45 C28H27CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianato de 3-metoxifenila (24 mg, 0,16 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraí-da com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (3-metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 45 mg, 64%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O3+ H [(M+H)+]:524,1502. Encontrado: 524,1503.Exemplo 42
(4-Metóxi-feniO-amida de ácido rac-3-r6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piDeridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
M. W. 524,45 C28H27CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianato de 4-metoxifenila (24 mg, 0,16 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraí-da com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (4-metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-
[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 35 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O3+ H [(M+H)+]:524,1502. Encontrado: 524,1503.
Exemplo 43
(2-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
M. W. 524,45 C28H27CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianato de 2-metoxifenila (24 mg, 0,16 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraí-da com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (2-metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 45 mg, 64%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O3+ H [(M+H)+]:524,1502. Encontrado: 524,1503.
Exemplo 44
(4-Cloro-fenin-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
M. W. 528,86 C27H24CI3N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianato de 4-cloro-fenila (24 mg, 0,16 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraí-da com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 42 mg, 60%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H24CI3N3O2+ H [(M+H)+]:528,1007. Encontrado: 528,1008.
Exemplo 45
(3-Cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
Μ. W. 528,86 C27H24CI3N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de isocianato de 3-cloro-fenila (24 mg, 0,16 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraí-da com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (3-cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 32 mg, 46%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H24CI3N3O2+ Na [(M+Na)+]:550,0826. Encontrado: 550,0832.
Exemplo 46
Piridina-3-il-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzin-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
M. W. 495,41 C26H24CI2N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 3-isocianato-piridina (19 mg, 0,16 mmol) (Oakwood).
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistu-ra foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraídacom diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificadopor cromatografia para produzir piridina-3-il-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico co-mo um sólido branco. (Rendimento 30 mg, 45%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24CI2N4O2+ H [(M+H)+]:495,1349. Encontrado: 495,1348.
Exemplo 47a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-naftalen-2-il-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
M.W. 309,75 C18H12CINO2
Uma solução de brometo de 2-naftilmagnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 8,26 mL, 4,13 mmols) (AIdrich) foi adicionada em gotascom agitação magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (0,3 g, 1,67mmol) em teta-hidrofurano (10 mL) com resfriamento em um banho a -25°Cem uma tal taxa que a temperatura de reação foi mantida abaixo de -10°C. Obanho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi permitida a-quecer em temperatura ambiente. Depois de agitar durante um adicional de4 horas, solução de cloreto de amônio aquosa a 15% foi adicionada e a mis-tura extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramem seguida lavadas com água, salmoura, combinada, secas (Na2SO4), fil-tradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorometano em tempera-tura ambiente durante 15 minutos e filtrado para produzir rac-6-cloro-3-hidróxi-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta como um sólido verme-lho. Isto foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 47b
rac-6-Cloro-3-naftalen-2-il-1.3-di-hidro-indol-2-onaM.W. 293,76 Ci8H12CINO
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona cru(0,15 g, 0,48 mmol) (do Exemplo 47a supra) foi suspenso em uma misturade trietilsilano (0,23 ml_, 1,44 mmol) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (0,83 g,7,2 mmols), e aquecido em um banho de óleo a 90°C durante 17 horas. De-pois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetatode etila e tratada com carbonato de sódio sólido (1g). Depois de agitar du-rante 30 minutos, a mistura foi extraída com água e salmoura. As camadasaquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As camadas orgâni-cas foram combinadas, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduofoi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como sólido marrom. (Rendi-mento 0,08 g, 56%)
Exemplo 47c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
M.W. 418,33 C25Hi7CI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,07 g, 0,24 mmol) (do Exemplo 47b supra), brometo de 3-clorobenzila(0,053 g, 0,28 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,047 g, 0,28 mmol) ecarbonato de potássio (0,071 g, 0,52 mmol) em acetona (3 ml_), foi aquecidaa 65°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura foi dividida entre aceta-to de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila trêsvezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiapara produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido marrom. (Rendimento 0,02 g, 20,2%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25Hi7CI2NO+ H [(M+H)+]:418,0760. Encontrado: 418,0762.Exemplo 48a
Cloreto de 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonila
<formula>formula see original document page 71</formula>
M.W. 275,74 CIIH18CIN3O3
À solução de 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (0,5 g, 2,34mmols) (Oakwood) em diclorometano (15 mL), foi adicionada solução debicarbonato de sódio saturada (15 mL). A mistura de reação foi resfriada aO0C e em seguida, seguida pela adição em gotas de fosgênio (20% em tolu-eno, 2,22 mL, 4,21 mmols). A mistura de reação foi permitida aquecer atétemperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante30 minutos, a mistura de reação foi extraída com diclorometano três vezes.
A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir cloreto de 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonila bruto como óleo amarelo e empregada paraa próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 48b
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(1-f4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil1-Piperidina-3-ill-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
M.W. 614,58 C31H37CI2N504
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (90 mg, 0,24 mmol) (do Exemplo 25a supra) em teta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (60 mg, 0,60 mmol) (AIdrich)1seguida pela adição de cloreto de 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonila (99 mg, 0,36 mmol) (do Exemplo 48a supra). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entreacetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca emNa2SC>4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para pro-duzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1 -[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-onacomo um sólidobranco. (Rendimento 70 mg, 47,6%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C31H37CI2N5CVH [(M+H)+]:614,2296. Encontrado: 614,2295.
Exemplo 49
rac-3-(1-Butil-piperidin-4-il)-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
M. W. 460,402 C24H27CI2N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (71 mg, 0,19 mmol) (do Exemplo 15a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (28 mg, 0,29 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 1-isocianto-propano (19 mg, 0,23 mmol) (Aldrich). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturafoi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia para produzir rac-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 35 mg, 40%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H27CI2N3O2+ H [(M+H)+]:460,1553. Encontrado: 460,1555.
Exemplo 50
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzin-3-(1-í4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil1-piperidina-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,15 g, 0,4 mmol) (do Exemplo 15a supra) em teta-hidrofurano (3 mL), foi adicionada trietilamina (0,14 g, 1 mmol) (Aldrich), se-guida pela adição de cloreto de 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonila (0,17 g, 0,6 mmol) (do Exemplo 48a supra). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entreacetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca emNa2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para pro-duzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sóli-do branco. (Rendimento 0,12 g, 50,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C3iH37CI2N504+H [(M+H)+]:614,2296. Encontrado: 614,2296.
Exemplo 51
(3,4.5-Trimetóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
M. W. 584,497 C30H3ICI2N3O5
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,20 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 5-isocianato-1,2,3-trimetóxi-benzeno (33 mg, 0,16mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secas em Na2SC>4 e concentradas. O resíduofoi purificado por cromatografia para produzir (3,4,5-trimetóxi-fenil)-amida deácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (Rendimento 35 mg, 44,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C30H3ICI2N3O5+ H [(M+H)+]:584,1714. Encontrado: 584,1717.
Exemplo 52a
rac-6-Cloro-3-{3,4-dimetil-fenil)-3-hidróxi-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
M.W. 287,75 Ci6Hi4CINO2
Uma solução de brometo de 3,4-dimetilfenil magnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 3,3 mL, 1,65 mmol) (Aldrich) foi adicionada em gotascom agitação magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (0,2 g, 1,1mmols) em teta-hidrofurano (5 mL) com resfriamento em um banho a -25°C.O banho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi permitidaaquecer em temperatura ambiente. Depois de agitar durante um adicional de3 horas, solução de cloreto de amônio aquosa a 15% foi adicionada e a mis-tura extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramem seguida lavadas com água, salmoura, combinadas, secas (Na2SO4), fil-tradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorometano em tempera-tura ambiente durante 15 minutos e filtrado para produzir rac-6-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta como um sólido amare-lo. Isto foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 52b
rac-6-Cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona<formula>formula see original document page 75</formula>
M.W. 271,75 C16H14CINO
rac-6-Cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-3-hidróxi-1,3-di-hidro-indol-2-onabruta (0,25 g, 0,87 mmol) (do Exemplo 52a supra) foi suspensa em uma mis-tura de trietilsilano (0,41 mL, 2,61 mmols) (AIdrich) e ácido trifluoroacético(1,48 g, 13,1 mmols), e aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 17horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída comacetato de etila e tratada com carbonato de sódio sólido (1 g). Depois deagitar durante 30 minutos, a mistura foi extraída com água e salmoura. Ascamadas aquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As cama-das orgânicas foram combinadas, secas (NaaSO4), filtradas e concentradas.O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para produzirrac-6-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido mar-rom. (Rendimento 0,18 g, 78%)
Exemplo 52c
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3.4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
M.W. 396,32 C23Hi9CI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,18 g, 0,66 mmol) (do Exemplo 52b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,16 g, 0,77 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,13 g, 0,78mmol) e carbonato de potássio (0,197 g, 1,42 mmol) em acetona (5 mL), foiaquecida a 70°C durante 4 horas. Depois de resfriar, a mistura foi divididaentre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água e sal-moura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como sólido amarelo. (Rendimento 0,08 g, 30,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23Hi9CI2NO + H [(M+H)+]:396,0917. Encontrado: 396,0918.
Exemplo 53a
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
M.W. 301,78 C17Hi6CINO2
Uma solução de brometo de 4-isopropil-fenil magnésio em teta-hidrofurano (0,5 M, 3,3 ml_, 1,65 mmol) (AIdrich) foi adicionada em gotascom agitação magnética a uma suspensão de 6-cloroisatina (0,2 g, 1,1mmol) em teta-hidrofurano (5 ml_) com resfriamento em um banho a -25°C.O banho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi permitidaaquecer em temperatura ambiente. Depois de agitar durante um adicional de3 horas, solução de cloreto de amônio aquosa a 15% foi adicionada e a misrtura extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramem seguida lavadas com água, salmoura, combinadas, secas (Na2SO4), fil-tradas e concentradas. O resíduo foi agitado em diclorometano em tempera-tura ambiente durante 15 minutos e filtrado para produzir rac-6-cloro-3-hidróxi-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona bruta como um sólidoamarelo-pálido. Isto foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 53b
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
M.W. 285,78 C17Hi6CINO
rac-6-Cloro-3-hidróxi-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-onacru (0,13 g, 0,43 mmol) (do Exemplo 53a supra) foi suspenso em uma mistu-ra de trietilsilano (0,15 g, 1,29 mmol) (AIdrich) e ácido trifluoroacético (0,73 g,6,48 mmols) e aquecido em um banho de óleo a 80°C durante 17 horas. De-pois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetatode etila e tratada com carbonato de sódio sólido (1 g). Depois de agitar du-rante 30 minutos, a mistura foi extraída com água e salmoura. As camadasaquosas foram lavadas outra vez com acetato de etila. As camadas orgâni-cas foram combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O resíduofoi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para produzir rac-6-cloro-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo-pálido. (Rendimento 0,11 g, 91%)
Exemplo 53c
Rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
M.W. 410,342 C24H2ICI2NO
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,11 g, 0,38 mmol) (do Exemplo 53b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,093 g, 0,454 mmol) (Aldrich), iodeto de potássio (0,0762 g,0,44 mmol) e carbonato de potássio (0,114 g, 0,82 mmol) em acetona (3mL), foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Depois de resfriar, a mistura foidividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada comágua e salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como sólido marrom. (Rendimento0,09 g, 56,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H2ICI2NO + H [(M+H)+]:410,1073. Encontrado: 410,1074.
Exemplo 54
(4-Dimetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
M. W. 537,488 C29H30CI2N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,22 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 4-isocianato-fenil)-dimetil-amina (42 mg, 0,26 mmol)(Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi ex-traída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (4-diometilamino-fenil)-amida de ácidorac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol -3-il]-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 60 mg, 52,6%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H30CI2N4O2+ H [(M+H)+]:537,1819. Encontrado: 537,1819.
Exemplo 55
Éster de etila de ácido rac-4-({3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1 -carbonil}-amino)-benzoico
<formula>formula see original document page 78</formula>
M. W. 566,482 C30H29CI2N3O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,15 g, 0,40 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (0,139 ul, 1,0 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de éster de etila de ácido 4-isocianato-benzoico (92,0mg, 0,48 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A ca-mada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentra-das. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir éster de etila deácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1Hindol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico como um sólido branco. (Rendimento0,14 g, 60,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C30H29CI2N3O4+ H [(M+H)+]:566,1608. Encontrado: 566,1616.
Exemplo 56
(4-Butóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
M. W. 566,526 C3IH33CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 1-butóxi-4-isocianato-benzeno (49,0 mg, 0,26 mmol)(Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi ex-traída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (4-butóxi-fenil)-amida de ácido ^ac-S-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco.
(Rendimento 0,05 g, 41,7%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C3i H33CI2N3O3+ H [(M+H)+J:566,1972. Encontrado: 566,1975.
Exemplo 57
(4-Trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-Piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 80</formula>
Μ. W. 578,416 C28H24CI2F3N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 ml_), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 1-isocianato-4-trifluorometóxi-benzeno (52,0 mg,0,26 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada a-quosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. Oresíduo foi purificado por cromatografia para produzir (4-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 82 mg,66,7%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H24CI2F3N3O3+ H [(M+H)+]:578,1220. Encontrado: 578,1221.
Exemplo 58a
4-lsocianato-piridina
<formula>formula see original document page 80</formula>
M. W. 120,11 C6H4N2O
Em uma suspensão de ácido isonicotínico (0,369 g, 3 mmols)(Aldrich) em tolueno (15 mL), foi adicionada difenilfosforil azida (0,958 g, 3,5mmols) (Aldrich), seguida pela adição de trietilamina (0,35 g, 3,6 mmols) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos ea mistura tornou-se clara. Em seguida a mistura foi aquecida a 80°C durante2 horas. A mistura foi arrefecendo até a temperatura ambiente para produzir4-isocianato-piridina bruta como solução de tolueno a 0,2 M e empregadapara a próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 58bPiridina-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-ill-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
M. W. 495,408 C26H24CI2N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 ml_), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de solução de 4-isocianato-piridina (1,28 mL, 0,26mmol) em tolueno (do Exemplo 58a supra). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometa-no e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada or-gânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir piridina-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 23 mg,21,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24CI2N4O2+ H [(M+H)+]:495,1349. Encontrado: 495,1351.
Exemplo 59
(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-
<formula>formula see original document page 81</formula>
M. W. 564,298 C26H22CI4N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (53,9 mg, 0,53 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 2,6-dicloro-4-isocianato-piridina (49,0 mg, 0,26mmol) (Acros). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduofoi purificado por cromatografia para produzir (2,6-dicloro-piridin-4-il)-amidade ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indo-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 0,055 g, 45,9%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H22CI4N4O2+ H [(M+H)+]:563,0570 Encontrado: 563,0574.
Exemplo 60a
rac-3-Bromo-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
Perbrometo de brometo de piridínio (0,659 g, 2,06 mmols) (Aldri-ch) foi adicionado em uma porção, a uma solução de 6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,5 g, 1,72 mmol) (do Exemplo 30b supra)em t-BuOH (16,2 mL) e H2O (74 uL) em temperatura ambiente com agitação.Depois de agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, o produto brutofoi diluído com água, extraído com acetato de etila três vezes. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. De-pois da filtração, o solvente foi removido para obter rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido amarelo-pálido (rendi-mento: 0,64 g, 84%).
Exemplo 60b
rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>À suspensão de carbonato de césio (0,147 g, 0,45 mmol) (Aldri-ch) em diclorometano (2 mL), foi adicionada N,N-dimetilanilina (27,4 mg,0,23 mmol) (Aldrich), seguida pela adição de 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (70 mg, 0,19 mmol) (do Exemplo 60a supra)em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com água, com dicloro-metano três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água,salmoura, seca em MgSO4. Após a filtração, o solvente foi removido. O resí-duo foi purificado por cromatografia para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólidobranco. (Rendimento: 35 mg, 45%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H20CI2N2O + H [(M+H)+]:411,1026 Encontrado: 411,1027.
Exemplo 61a
Éster de ferc-butila de ácido 4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-azepano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
M.W. 362,86 C19H23CIN2O3
Uma suspensão de 6-cloro-oxindol (0,71 g, 4,24 mmols) (Cre-sent Chem.), éster de ferc-butila de ácido (3-oxo-butil)-propil-carbâmico (1 g,4,69 mmols) (Tyger Sei.) e pirrolidina (0,1 g) (Aldrich) em 2-propanol (15mL), foi aquecida a 90°C durante 2 dias. A mistura foi permitida resfriar emtemperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado porcromatografia para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-azepano-1-carboxílico como um sólido marrom.(Rendimento: 1,36 g, 88%).
Exemplo 61 b
Éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-azepano-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 84</formula>
M.W. 364,88. C19H25CIN2O3
Boroidreto de sódio (1,42 g, 37,5 mmols) (AIdrich) foi adicionadoem pequenas porções a uma solução de éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilideno)-azepano-1-carboxílico (1,36 g,3,75 mmols) (do Exemplo 61a supra) em metanol (25 ml_) e água (0,5 mL).
Depois de agitatar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a misturade reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e á-gua. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas emNa2SC>4 e concentrada para produzir éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-azepano-1-carboxílico como um sólidobranco (Rendimento 1,37 g, 100%).
Exemplo 61c
Éster de terc-butila de ácido rac-4-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-azepano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
M.W. 489,44 C26H30CI2N2O3
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido rac-4-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-azepano-1 -carboxílico (0,3 g, 0,82 mmol) (doExemplo 61b supra), brometo de 3-clorobenzila (0,20 g, 0,97 mmol) (Aldri-ch), iodeto de potássio (0,16 g, 0,98 mmol) e carbonato de potássio (0,24 g,1,77 mmol) em acetona (5 mL), foi aquecida a 50°C para durante uma noite.O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia para pro-duzir éster de ferc-butila de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-azepano-1-carboxílico como sólido branco. (Rendimen-to 50 mg, 12,5%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H30CI2N2O3 + H [(M+H)+]:489,1706. Encontrado: 489,1707.
Exemplo 62a
5-lsocianato-2-metóxi-piridina
<formula>formula see original document page 85</formula>
M. W. 150,14 C7H6N2O2
Em uma suspensão de ácido 6-metóxi-nicotínico (0,459 g, 3mmols) (Matrix) em tolueno (15 mL), foi adicionada difenilfosforil azida (0,958g, 3,5 mmols) (Aldrich), seguida pela adição de trietilamina (0,35 g, 3,6mmols) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos e a mistura tornou-se clara. Em seguida a mistura foi aquecida a80°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida em temperatura ambiente pa-ra produzir 5-isocianato-2-metóxi-piridina bruta como solução de tolueno a0,2 M e empregada para a próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 62b
(6-Metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
M. W. 525,44 C27H26CI2N4O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de solução de 5-isocianato-2-metóxi-piridina (1,28 mL,0,26 mmol) em tolueno (do Exemplo 62a supra). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclo-rometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (6-metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Ren-dimento 55 mg, 49,1%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H26CI2N4O3+ H [(M+H)+]:525,1455. Encontrado: 525,1456.
Exemplo 63
Éster de metila de ácido rac-4-((3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-ill-piperidina-1 -carbonil)-amino)-benzoico
<formula>formula see original document page 86</formula>
M. W. 552,455 C29H27CI2N3O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,25 g, 0,67 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 ml_), foi adicionada trietilamina (0,168 g, 1,67 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de éster de metila de ácido 4-isocianato-benzoico(0,142 g, 0,80 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. Acamada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e con-centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir éster demetila de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico como um sólido branco.(Rendimento 0,3 g, 82%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H27CI2N3O4+ H [(M+H)+]:552,1452. Encontrado: 552,1447.
Exemplo 64
ácido rac-4-((3-í6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carbonií}-amino)-benzoico<formula>formula see original document page 87</formula>
Μ. W. 538,428 C28H25CI2N3O4
Em uma solução de éster de metila de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico (0,24 g, 0,44 mmol) (do Exemplo 63 supra) em teta-hidrofurano (2,5 mL) foi adicionada suspensão de monoidrato de hidróxidode Iitio (0,18 g, 4,4 mmols) (Aldrich). A mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente durante. O solvente foi removido e o resíduo foi dividi-do entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi acidificada em pH < 5com HCI diluído, em seguida extraída com acetato de etila várias vezes. Acamada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em Mg-SO4 e concentrada para produzir ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carbonil}-amino)-benzoico comoum sólido branco.
(Rendimento 0,2 g, 85,8%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H25CI2N3O4+ H [(M+H)+]:538,1295. Encontrado: 538,1298.
Exemplo 65
rac- 3-( 1 -benzil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1.3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
M. W. 465,421 C27H26CI2N2O
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,1 g, 0,27 mmol) (do Exemplo 25a supra) em ace-tona (3 mL), foi adicionado carbonato de potássio (92 mg, 0,68 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de bromometil-benzeno (54,7 mg, 0,32 mmol) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Osolvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi-nada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada. O re-síduo foi purificado por cromatografia para produzir rac-3-(1 -benzil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 45 mg, 36,3%).
Exemplo 66a
2-cloro-5-Isocianato-piridina
<formula>formula see original document page 88</formula>
M. W. 154,56 C6H3CIN2O
Em uma suspensão de ácido 6-cloro-nicotínico (0,468 g, 3mmols) (AIdrich) em tolueno (15 mL) foi adicionada difenilfosforil azida(0,958 g, 3,5 mmols) (Aldrich), seguida pela adição de trietilamina (0,35 g,3,6 mmols) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos e a mistura tornou-se clara. Em seguida a mistura foi aquecida a80°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida em temperatura ambiente pa-ra produzir 2-cloro-5-lsocianato-piridina bruta como solução de tolueno a 0,2M e empregado para a próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 66b
(6-Cloro-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
M. W. 529,853 C26H23CI3N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de solução de 2-cloro-5-isocianato-piridina (1,28 mL,
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H26CI2N2O+ H [(M+H)+]:465,1495. Encontrado: 465,1491.0,26 mmol) em tolueno (do Exemplo 66a supra). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclo-rometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (6-cloro-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Ren-dimento 32 mg, 28,3%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H23CI3N4O2+ H [(M+H)+]:529,0960. Encontrado: 529,0959.
Exemplo 67
(4-Carbamoil-fenil)-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-ill-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
M. W. 537,444 C28H26CI2N4O3
Em uma solução de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carbonil}-amino)-benzoico (50 mg,0,093 mmol) (do Exemplo 64 supra) em DMF (1,5 mL) foi adicionada diiso-propiletilamina (48,0 mg, 0,37 mmol) (Aldrich), seguida pela adição de clori-drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (35,5 mg, 0,18 mmol)(Aldrich), 1-hidroxibenzotriazol (25,0 mg, 0,18 mmol) (Aldrich) e cloreto deamônio (9,8 mg, 0,18 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas e em seguida aquecida a 60°C durante 2 horas. Amistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extra-ída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia para produzir (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 25 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H26CI2N4O3+ H [(M+H)+]:537,1455. Encontrado: 537,1449.
Exemplo 68
Éster de metila de ácido rac-3-((3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carbonil)-amino)-benzoico
<formula>formula see original document page 90</formula>
M. W. 552,455 C29H27CI2N3O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (70 mg, 0,19 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 ml_), foi adicionada trietilamina (64,9 uL, 0,48 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de éster de metila de ácido 3-isocianato-benzoico(39,7 mg, 0,22 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. Acamada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combi-nada foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O re-síduo foi purificado por cromatografia para produzir éster de metila de ácidorac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico como um sólido branco. (Rendimento70 mg, 68%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H27CI2N3O4+ H [(M+H)+]:552,1452. Encontrado: 552,1450.
Exemplo 69
Ácido rac-3-((3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carbonil)-amino)-benzoico
<formula>formula see original document page 90</formula>
M. W. 538,428 C28H25CI2N3O4
Em uma solução de éster de metila de ácido rac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico (50 mg, 0,090 mmol) (do Exemplo 68 supra) em teta-hidrofurano (2 ml_), foi adicionada suspensão de monoidrato de hidróxido delítio (38 mg, 0,9 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 2 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entreacetato de etila e água. A camada aquosa foi acidificada em pH < 5 com HCIdiluído, em seguida extraída com acetato de etila várias vezes. A camadaorgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em MgS04 e con-centrada. O resíduo foi triturado com Diclorometano-Hexano para produzirácido rac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico como um sólido branco. (Rendimento40 mg, 81,6%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H25CI2N3O4+ H [(M+H)+]:538,1295. Encontrado: 538,1290.
Exemplo 70
(4-Flúor-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benziD-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-in-Piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
M. W. 512,41 C27H24CI2FN3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 ml_), foi adicionada trietilamina (33,6 mg, 0,33 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 1-flúor-4-isocianato-benzeno (39,7 mg, 0,22mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purifica-do por cromatografia para produzir (4-flúor-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco (Rendimento 40 mg, 59%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H24CI2FN3O2+ H [(M+H)+]:512,1303. Encontrado: 512,1298.
Exemplo 71a
5-lsocianato-2-metil-piridina
<formula>formula see original document page 92</formula>
M. W. 134,14 C7H6N2O
Em uma suspensão de ácido 6-metil-nicotínico (0,41 g, 3 mmols)(AIdrich) em tolueno (15 mL), foi adicionada difenilfosforil azida (0,958 g, 3,5mmols) (Aldrich), seguida pela adição de trietilamina (0,35 g, 3,6 mmols) (Al-drich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos ea mistura tornou-se clara. Em seguida a mistura foi aquecida a 80°C durante2 horas. A mistura foi arrefecida em temperatura ambiente para produzir 5-isocianato-2-metil-piridina bruta como solução de tolueno a 0,2 M e empre-gada para a próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 71b
(6-Metil-piridina-3-il)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
M. W. 509,434 C27H26CI2N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (74,3 ul, 0,53 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de solução de 5-lsocianato-2-metil-piridina (1,26 mL,0,25 mmol) em tolueno (do Exemplo 71a supra). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclo-rometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (6-metil-piridina-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Ren-dimento 52 mg, 48,1%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H26CI2N4O2+ H [(M+H)+]:509,1506. Encontrado: 509,1502.
Exemplo 72
rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
M.W. 480,393 C26H23CI2N3O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em teta-hidrofurano (2 ml_), foi adicionada trietilamina (20,2 mg, 0,19 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de cloreto de isonicotinoíla (28,5 mg, 0,16 mmol) (Aldri-ch). A mistura foi aquecida a 60°C durante 14 horas e em seguida resfriadaaté temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi divididoentre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secaem MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia paraproduzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona como um sólido branco. (Rendimento 31 mg,48,4%).
480,1240. Encontrado: 480,1235.
Exemplo 73
rac-6-Cloro-3-( 3-cloro-benzil)-3-{1 -(piridazina-4-carbonil)-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H23CI2N302+H [(M+H)+]:M.W. 481,381 C25H22CI2N4O2
Exemplo 74
Piridazin-4-ilamida de ácido rac-3-F6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
M.W. 496,40 C25H23CI2N5O2
Em uma suspensão de ácido piridazina-4-carboxílico (0,37 g, 3mmols) (AIdrich) em tolueno (15 mL), foi adicionada difenilfosforil azida(0,958 g, 3,5 mmols) (Aldrich), seguida pela adição de trietilamina (0,35 g,3,6 mmols) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos e a mistura tornou-se clara. Em seguida a mistura foi aquecida a80°C durante 2 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o produ-to bruto (0,8 mL, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol)(do Exemplo 25a supra) em diclorometano (3 mL), seguida pela adição detrietilamina (46 ul, 0,32 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano eágua. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânicacombinada foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1 -(piridazina-4-carbonil)-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona como fração um e um sólido branco. (Rendimento 32 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22CI2N4O2+ H [(M+H)+]:481,1193. Encontrado: 481,1192.
Piridazin-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico foi obtido como fraçãodois e um sólido branco. (Rendimento 30 mg, 45,4%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23CI2N5O2+ H [(M+H)+]:496,1302. Encontrado: 496,1303.
Exemplo 75(4-Ciano-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
M. W. 519,43 C28H24CI2N4O2
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (33,6 mg, 0,33 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 1-ciano-4-isocianato-benzeno (23,0 mg, 0,16mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purifica-do por cromatografia para produzir (4-ciano-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco (Rendimento 40 mg, 58%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H24CI2N4O2+ H [(M+H)+]:519,1349. Encontrado: 519,1351.
Exemplo 76a
(4-Nitro-fenil)-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
M. W. 539,42 C27H24CI2N4O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,2 g, 0,54 mmol) (do Exemplo 25a supra) em diclo-rometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (0,135 g, 1,34 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de 1-nitro-4-isocianato-benzeno (0,105 g, 0,64 mmol)(Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada comágua, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada para produzir (4-nitro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2, 3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido amarelo (Rendimento 0,19 g, 68%).
Exemplo 76b
(4-Amino-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma suspensão de (4-nitro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (0,15 g, 0,28 mmol) (do Exemplo 76a supra) em etanol (15 mL)foi adicionado Níquel de Raney, seguida pela adição de hidrazina (35 mg,0,84 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante20 minutos, o produto bruto foi filtrado através da almofada de celite. O filtra-do foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia para produzir(4-amino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico como um sólido branco (Rendi-mento 90 mg, 64%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H26CI2N4O2+ H [(M+H)+]:509,1506. Encontrado: 509,1505.
Exemplo 77
(4-Acetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-
<formula>formula see original document page 96</formula>
M. W. 551,471 C29H28CI2N4O3
Em uma solução de (4-amino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (55 mg, 0,11 mmol) (do Exemplo 76b supra) em teta-hidrofurano(2 ml_), foi adicionada trietilamina (16 mg, 0,16 mmol) (Aldrich), seguida pelaadição de cloreto de acetila (10 mg, 0,13 mmol) (Aldrich). A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 20 minutos, o produto bruto foi extin-guido com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco (Ren-dimento 30 mg, 50%).
RMS(ES+) m/z Calculado para C29H28CI2N4O3+ H [(M+H)+]:551,1611. Encontrado: 551,1611.
Exemplo 78a
4-lsocianato-fenoi
<formula>formula see original document page 97</formula>
M. W. 135,12 C7H5NO2
Em uma solução agitada de fosgênio (20% em Tolueno, 24 mL,45,9 mmols) (Aldrich) em acetato de etila (25 mL) a 0°C, foi adicionado ami-nofenol (0,5 g, 4,59 mmols) (Aldrich). A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante 30 minutos e em seguida aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistu-ra foi arrefecida em temperatura ambiente para produzir 4-isocianato-fenolcru como solução a 0,18 M em tolueno e empregada para a próxima etapasem outra purificação.
Exemplo 78b
(4-Hidróxi-feniO-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
M. W. 510,418 C27H25CI2N3O3Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,1 g, 0,27 mmol) (do Exemplo 25a supra) em diclo-rometano (2 mL), foi adicionada trietilamina (67,5 mg, 0,68 mmol) (Aldrich),seguida pela adição de solução de 4-isocianato-fenol (1,8 mL, 0,32 mmol)em tolueno (do Exemplo 78a supra). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano eágua. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânicacombinada foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (4-hidróxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-doro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 15 mg, 11%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H25CI2N3O3+ H [(M+H)+]:510,1346. Encontrado: 510,1343.
Exemplo 79
(4-Acetil-fenil)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzi0-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-in-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
M. W. 536,456 C29H27CI2N3O3
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (2 mL), foi adicionada trietilamina (53,8 mg, 0,525 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 1-(4 - isocianato-fenil)-etanona (41,2 mg, 0,25mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purifica-do por cromatografia para produzir (4-acetil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco (Rendimento 45 mg, 39%).HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H27CI2N3O3+ H [(M+H)+]:536,1502. Encontrado: 536,1500.
Exemplo 80
(4-Metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac-3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-
<formula>formula see original document page 99</formula>
M. W. 540,512 C28H27CI2N3O2S
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (112 mg, 0,3 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (45,5 mg, 0,45 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 1-isocianato-4-metilsulfanil-benzeno (59,4 mg,0,36 mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada a-quosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foilavada com água, salmoura, seca em MgS04 e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia para produzir (4-metilsulfanil-fenil)-amida deácido /-ac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco (Rendimento 0,13 g, 80%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O2S + H [(M+H)+]:540,1274. Encontrado: 540,1271.
Exemplo 81
(4-Metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac-3-f6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-
<formula>formula see original document page 99</formula>
M. W. 556,511 C28H27CI2N3O3S
Em uma suspensão de (4-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (0,28 g, 0,52 mmol) (do Exemplo 80 supra) em diclorometano (5mL), foi adicionada suspensão de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico (133mg, 0,78 mmol) (AIdrich) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclo-rometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com 10% de solução de sulfito de só-dio, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca em MgS04 e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir (4-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido cinzento(Rendimento 0,16 g, 57%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O3S + H [(M+H)+]:556,1223. Encontrado: 556,1224.
Exemplo 82
(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benziQ-2-oxo-2.3-di-hidro-1 H-indol-3-il1-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
M. W. 572,51 C28H27CI2N3O4S
Em uma solução de (4-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (85 mg, 0,15 mmol) (do Exemplo 81 supra) em diclorometano (4mL), foi adicionado ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico (52,6 mg, 0,3mmol) (Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foiextraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com2% de solução de sulfito de sódio, bicarbonato de sódio saturado, salmoura,seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiapara produzir (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico comoum sólido amarelo-pálido. (Rendimento 81 mg, 93%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H27CI2N3O4S + H Í(M+H)+]:572,1172. Encontrado: 572,1172.
Exemplo 83a
Ácido piridina-2,5-dicarboxílico-2-éster de metila
<formula>formula see original document page 101</formula>
M.W. 181,15 C8H7NO4
Em uma suspensão de ácido piridina-2,5-dicarboxílico (4,2 g,25,1 mmols) (AIdrich) em metanol (50 mL), foi adicionado ácido sulfúricoconcentrado (1,5 g, 15,3 mmols) (Aldrich). A mistura foi aquecida em refluxodurante 2 horas, o produto bruto foi arrefecido em temperatura ambiente ederramado em água (250 mL). O precipitado formado foi coletado e lavadocom metanol para produzir ácido piridina-2, 5-dicarboxílico-2-éster de metilacomo um sólido cinzento. (Rendimento 1,5 g, 33%).
Exemplo 83b
Éster de metila de ácido 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
M.W. 206,16 C8H6N4O3
Em uma solução de ácido piridina-2,5-dicarboxílico-2-éster demetila (0,5 g, 2,76 mmols) (do Exemplo 83 um supra) a -10°C em acetona(9,16 mL), foi adicionada trietilamina (0,385 mL, 2,76 mmols) (Aldrich), se-guida pela adição de cloroformiato de etila (0,265 mL, 2,76 mmols) (Aldrich).Depois que a mistura foi agitada a -10°C durante 30 minutos, uma soluçãoaquosa de azida de sódio (0,53 g, 8,28 mmols) em água (10 mL) foi adicio-nada. A mistura foi aquecida e agitada em temperatura ambiente durante 1hora, em seguida concentrada até metade do volume, extraída com dicloro-metano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secaem MgSO4 e concentrada para produzir éster de metila de ácido 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxílico como um sólido branco (Rendimento0,47 g, 83%).
Exemplo 83c
Éster de metila de ácido 5-isocianato-piridina-2-carboxílico<formula>formula see original document page 102</formula>
Μ. W. 178,15 C8H6N2O3
Uma solução de éster de metila de ácido 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol) (do Exemplo 83b supra) em tolu-eno (2 mL) foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecidaem temperatura ambiente para produzir éster de metila de ácido 5-isocianato-piridina-2-carboxílico cru e empregada para a próxima etapa semoutra purificação.
Exemplo 83d
Éster de metila de ácido rac-5-((3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-in-piperidina-1-carbonil)-amino)-piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
M.W. 553,433 C28H26CI2N4O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (100 mg, 0,27 mmol) (do Exemplo 25a supra) emdiclorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (67,8 mg, 0,67 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de solução de éster de metila de ácido 5-isocianato-piridina-2-carboxílico em tolueno (do Exemplo 83 supra de c). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi divididaentre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura,seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiapara produzir éster de metila de ácido rac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento 83 mg, 56,1%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H26CI2N4O4+ H [(M+H)+]:553,1404. Encontrado: 553,1399.
Exemplo 84Ácido rac-5-((3-r6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2.3-di-hidro-1H-indol-3-il1-piperidina-1-carbonil)-amino)-piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
M. W. 539,417 C27H24CI2N4O4
Em uma solução de éster de metila de ácido rac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico (67 mg, 0,12 mmol) (do Exemplo 83 d supra)em teta-hidrofurano (2 ml_), foi adicionada suspensão de monoidrato de hi-dróxido de lítio (51 mg, 1,2 mmol) (AIdrich) em água (2 mL). A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente durante. O solvente foiremovido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camadaaquosa foi acidificada em "pH" < 5 com HCI diluído, em seguida extraídacom acetato de etila várias vezes. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada para produzir ácidorac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico como um sólido branco.(Rendimento 45 mg, 69,2%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H24CI2N4O4+ H [(M+H)+]:539,1248. Encontrado: 539,1242.
Exemplo 85
[4-(2.5-Dioxo-2.5-di-hídro-pirrol-1-in-fenin-amida de ácido rac-3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il1-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
M. W. 589,476 C31H26CI2N4O4
Em uma solução de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (80 mg, 0,21 mmol) (do Exemplo 25a supra) em di-clorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (32,4 mg, 0,32 mmol) (Aldri-ch), seguida pela adição de 1-(4-isocianato-fenil)-pirrol-2,5-diona (50 mg,0,23 mmol) (Fluka). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante0,5 hora. A mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, salmoura, seca em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purifica-do por cromatografia para produzir [4-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-pirrol-1-il)-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco (Rendimento 35 mg, 28%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C3IH26CI2N4O4 + H [(M+Hf]:589,1404. Encontrado: 589,1401.
Exemplo 86
Éster de metila de ácido rac-5-(3-í6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il1-piperidina-1-carbonil)-piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
M.W. 538,428 C28H25CI2N3O4
Em uma suspensão de ácido piridina-2,5-dicarboxílico-2-éster demetila (0,54 g, 3,0 mmols) de (Exemplo 83 um supra) em tolueno (15 mL), foiadicionado difenilfosforil azida (0,958 g, 3,5 mmols) (Aldrich), seguida pelaadição de trietilamina (0,35 g, 3,6 mmols) (Aldrich). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 0,5 hora e a mistura tornou-se clara. Em se-guida a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas. Depois de resfriar emtemperatura ambiente, o produto bruto (0,21 mL, 0,38 mmol) foi adicionado auma solução de /-ac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piperidin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (120 mg, 0,32 mmol) (do Exemplo 25a supra) em diclorometano(3 mL), seguida pela adição de trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi divididaentre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometa-no. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca emMgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para pro-duzir éster de metila de ácido /-ac-5-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carbonil}-piridina-2-carboxílico como umsólido branco. (Rendimento 65 mg, 36,5%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H25CI2N3O4+ H [(M+H)+]:538,1295. Encontrado: 538,1292.
Exemplo 87
rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-heptil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
M. W. 402,32 C22H2ICI2NO2
Uma mistura de rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,23 g, 0,90 mmol) (do Exemplo 30b supra), 2-ciclo-hept-2-enona(0,25 g, 1,80 mmol) (Aldrich), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,68 g,4,48 mmols) (Fluka AG) em metanol (20 mL), foi aquecida a 100°C durante0,5 hora. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada, diluída com água,extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, se-cas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia(EtOAc:hexanos = 1:2, V/V) para produzir rac-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-heptil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (Rendimento 0,31 g, 97%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H2ICI2NO2 + Na [(M+Na)+]:424,0841. Encontrado: 424,0844.
Exemplo 88
Ensaio in vitro
<formula>formula see original document page 105</formula>
Em um ensaio com base em célula, a capacidade dos compos-tos de inibir a interação entre proteínas p53 e MDM2 foi medida.
A capacidade dos compostos de inibir a interação entre proteí-nas p53 e MDM2 foi medida por um ensaio de HTRF (fluorescência resolvidacom o tempo homogênea) no qual MDM2 marcado por GST recombinanteliga-se a um peptídeo que reagrupa à região interação de MDM2 de p53(Lane e outros). A ligação de proteína GST-MDM2 e peptídeo p53 (biotinila-do em sua extremidade de terminal N) é registrada pela FRET (transferênciade energia de ressonância de fluorescência) entre anticorpo anti-GST rotula-do por Europium (Eu) e Aloficocianina conjugada por estreptavidina (APC).
Teste é realizado em placas de 384 cavidades de base planapreta (Costar) em um volume total de 40 uL contendo : 90 nM de peptídeobiotinilado, 160 ng/ml de GST-MDM2, 20 nM de estreptavidina-APC (Perki-nElmerWalIac), 2 nM de anticorpo anti-GST rotulado por Eu (PerkinEImer-Wallac), 0,2% de albumina de soro bovino (BSA), 1 mM de ditiotreitol (DTT)e 20 mM de tampão de solução salina de Tris-borato (TBS) como segue:
Adicionar 10 uL de GST-MDM2 (640 ng/ml de solução de trabalho) em tam-pão de reação a cada cavidade. Adicionar 10 uL de compostos diluídos (1:5de diluição em tampão de reação) a cada cavidade, misturar por agitação.
Adicionar 20 uL de peptídeo p53 biotinilado (180 nM solução de trabalho) emtampão de reação a cada cavidade e a mistura em agitação. Incubar a 37°Cdurante 1 hora. Adicionar 20 uL de mistura de estreptavidina-APC e misturade anticorpo Eu-anti-GST (6 nM de Eu-anti-GST e 60 nM de solução de tra-balho de estreptavidina-APC) em tampão de TBS com 0,2% de BSA, agitarem temperatura ambiente durante 30 minutos e ler empregando-se uma lei-tora de placa capaz de TRF a 665 e 615 nm (Victor 5, Perkin EImerWaIIac).Se não especificado, os reagentes foram adquiridos de Sigma Chemical Co.
Resultados:
Exemplo ICm (uM)
3C 5,38
6C 9,49
9 0,46
13 0,28

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula I-Aem queR1 é halogênio;R2 é arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquila substi-tuída ou heterociclo substituído;R4 é hidrogênio, hidróxi, halogênio ou um grupo -(CH2)n-X-R3,em que,R3 é arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquila substi-tuída ou heterociclo substituído;R5 é hidrogênio ou -(CH2)n-R6;R6 é fenila que é não substituída ou substituída uma ou váriasvezes por halogênio;X é uma ligação, eη é 1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 é halogênio, R2 é arila substituída, heteroarila substituída,cicloalquila substituída ou heterociclo substituído, R3 é arila substituída pormeta halogênio, η é 1 e X é uma ligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de queR1 é halogênio,R4 é benzila, que é substituída por halogênio;R5 é hidrogênio; eO hidrocarboneto mono ou bicíclico, aromático ou não aromáticode 6 a 10 membros em R2 é selecionado a partir de fenila, piridinila, naftila,pirimidinila, pirazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, aze-panila ou 1,2,3,4-teta-hidro-piridinila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a fórmula I-B<formula>formula see original document page 108</formula>em queR7 é -C1-6 alquila;-C1-6 alcóxi;um hidrocarboneto monocíclico de 5 ou 6 membros, aromáticosaturado ou insaturado, em que 1 ou 2 átomos de carbono são independen-temente substituídos por nitrogênio e/ou oxigênio, o referido hidrocarbonetomonocíclico sendo não substituído ou substituído uma ou várias vezes porhalogênio, C1-6 alquila, Ci_6 alcóxi, -CH2-C(0)-morfolinila e -C(0)0-Ci-6 alqui-la; ou -NHR81 eR8 é selecionado a partir de ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, fenila, piridinila ou piridazinila que é não substituída ou 1, 2 ou 3 ve-zes substituídas por Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquila, trifluorometila, trifluorometóxi,hidróxi, halogênio, -N(Ci-6 alquila)2, NH-C1-6 alquila, -C(0)0-Ci-6 alquila,-C(O)OH, -C(O)-NH2, ciano, -NO2, -NH2, -N-C(O)-Ci^ alquila, -C(O)-Ci* al-quila, -S-C1-6 alquila, -S(0)-Ci.6 alquila, -S(0)2-Ci-6 alquila, pirrol-2,5-diona-1-ila;C1-6 alquila que é não substituída ou uma ou várias vezes substi-tuída por halogênio;
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de queR7 é -C1-6 alquila;-C1-6 alcóxi; oupirrolidinila, piperazinila, morfolinila, piridinila e piridazinila quesão não substituídas ou várias vezes substituídas por halogênio, -CH2-C(O)-morfolinila e -C(0)0-Ci-6 alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de queR7 é -NH-fenila, que é não substituída ou 1, 2 ou 3 vezes substi-tuídas por um substituinte independentemente selecionado a partir de C1^alcóxi, C-i-6 alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, halogênio, -N(Ci--6 alquila)2, -NH-Ci-β alquila, -C(O)-O-C^6 alquila, -C(O)OH1 -C(O)-NH2, ciano,-NO2, -NH2, -N-C(O)-C!^ alquila, -C(0)-Ci-6 alquila, -S-Ci.6 alquila, -S(0)-Ci.6alquila, -S(0)2-C-i-6 alquila, pirrol-2,5-diona-1-ila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;rac-3-(1-Acetil-piperidin-4-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;Metilamida de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;rac-3-(3-Bromo-benzil)-6-cloro-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;rac-6-Cloro-3-(3-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-indol-2-ona;Éster de terc-butila de ácido rac-5-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico erac-6-Cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:Éster de terc-butila de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo--2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;Éster de terc-butila de ácido /-ac-5-[6-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin---4-ilmetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-3,4-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico;- 3-(1-Acetil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;- 6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona;Metilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico;- 6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-[1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona;rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(2I6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona, rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,Etilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,Propilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,terc-Butilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(2-Cloro-etil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-- 2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,Fenilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,Isopropilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzil)-3-(3-metóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona, eCiclo-hexilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste emrac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-C loro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,(3-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)--2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(4-Metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)--2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,-(2-metóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(4-Cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(3-Cloro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,Piridina-3-il-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-naftalen-2-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona erac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste emrac-3-(1-Butil-piperidin-4-il)-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,(3,4,5-Trimetóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-isopropil-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,(4-Dimetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,Éster de etila de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo--2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidína-1-carbonil}-amino)-benzoico,(4-Butóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)--2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico e(4-Trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste emPiridina-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,Éster de terc-butila de ácido rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-azepano-1-carboxílico,(6-Metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,Éster de metila de ácido rac-4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carbonil}-amino)-benzoico,Ácido rac-4-({3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,rac-3-Azepan-1-il-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-3-(1 -Benzil-piperidin-3-il)-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona e(6-Cloro-piridin-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em(4-Carbamoil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,Fenilamida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,Éster de metila de ácido rac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,Ácido rac-3-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,(4-flúor-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(6-Metil-piridina-3-il)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-(piridina-4-carbonil)-piperidin--4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-{1-(piridazina-4-carbonil)-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona,Piridazin-4-ilamida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico eÉster de terc-butila de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,-3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em(4-Ciano-fenil)-amida de ácido /-ac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(4-Nitro-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(4-Amino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)--2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(4-Acetilamino-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxilico,(4-Hidróxi-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)--2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(4-Acetil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxilico,(4-Metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,(4-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido /-ac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico eÉster de meíila de ácido /-ac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste emÁcido rac-5-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxilico,[4-(2,5-Dioxo-2,5-di-hidro-pirrol-1-il)-fenil)-amida de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,Ácido 4-({3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico,Éster de metila de ácido rac-5-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carbonil}-piridina-2-carboxílico,(4-Acetil-fenil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo--2,3-di-hidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico,(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido 3-[6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3-oxo-ciclo-heptil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-ciclopentilmetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona,rac-6-Cloro-3-(3-cloro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona erac-3-Benzil-6-cloro-3-(3-cloro-benzil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
15. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, junto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
16. Uso de um composto como defindio em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação demedicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares, emparticular cânceres.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação demedicamentos para o tratamento de tumores sólidos.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação demedicamentos para o tratamento de tumores de mama, cólon, pulmão epróstata.
19. Processo para a produção de um composto como definidona reivindicação 1, em que R4 é um grupo -CH2-R31 caracterizado pelo fatode que compreende reagir,um composto da fórmula <formula>formula see original document page 115</formula> na presença de um composto de fórmula R3-CH-Y, Kl e K2CO3 para produziro respectivo composto como definido na reivindicação 1, em queY é um grupo funcional de ativação adequado; eR1, R2 e R3 têm o significado dado na reivindicação 1.
20. Processo para a produção de um composto como definidona reivindicação 1, em que R4 é hidrogênio ou hidróxi, caracterizado pelofato de que compreende reagir um composto de fórmula A, <formula>formula see original document page 115</formula> na presença de um composto de fórmula R2MgX para produzir o compostocomo definido na reivindicação 1, em que R4 é hidróxi (composto de fórmula B)<formula>formula see original document page 116</formula> o referido composto de fórmula B também é reagido na presença de EtaSiHpara produzir o composto como definido na reivindicação 1, em que R4 éhidrogênio (composto de fórmula C) <formula>formula see original document page 116</formula> em queX é halogênio; eR1 e R2 têm os significados dados na reivindicação 1.
21. Compostos, intermediários, processos, métodos e usos, ca-racterizados pelo fato de que são substancialmente como aqui descrito.
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