BRPI0618047A2 - composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0618047A2
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compound
indol
unsubstituted
acid
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BRPI0618047-7A
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John H Hutchinson
Petpiboon Peppi Prasit
Jillian F Evans
Yiwei Li
Jasmine Eleanor Zunic
Mustapha Haddach
Nicholas Simon Stock
Mark Moran
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Amira Pharmaceuticals Inc
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Abstract

<B>COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA<D> Aqui, são descritos compostos e composições farmacêuticas que contêm tais compostos, que modulam a atividade de proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP). Também são descritos aqui métodos de usar tais moduladores de FLAP, sozinhos e em combinação com outros compostos, para o tratamento respiratório, cardiovascular e outras condições ou doenças dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno.

Description

"COMPOSTO, Ε, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Condicional U.S. N0 60/734.030, intitulado "INIBIDORES DA PROTEÍNA ATIVADORADA 5-LIPOXIGENASE (FLAP)" depositado em 4 de novembro de 2005;Pedido Condicional U. S. N0 60/747,174, intitulado "INIBIDORES DAPROTEÍNA ATIVADORA DA 5-LIPOXIGENASE (FLAP)", depositado em12 de maio de 2006 e Pedido Condicional U. S. N0 60/823.344, intitulado"INIBIDORES DA PROTEÍNA ATIVADORA DA 5-LIPOXIGENASE(FLAP)", depositado em 23 de agosto de 2006, todos os quais sãoincorporados aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Aqui, são descritos compostos, métodos de fabricar taiscompostos, composições farmacêuticas e pró-drogas que compreendem taiscompostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou evitar doenças oucondições associadas com atividade da proteína ativadora da 5-Iipoxigenase(FLAP).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A proteína ativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP) está associadacom o caminho da síntese de leucotrieno. Em particular, a proteína ativadorada 5-Iipoxigenase (FLAP) é responsável pela ligação de ácido araquidônico esua transferência à 5-lipoxigenase. Ver, por exemplo, Abramovitz, M. et al.,Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993). A 5-lipoxigenase pode então catalisar aoxigenação de duas etapas e desidratação de ácido araquidônico, convertendo-o no composto intermediário 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico) e na presença de FLAP converte o 5-HPETE aoLeucotrieno A4 (LTA4).
Os leucotrienos são compostos biológicos formados a partir deácido araquidônico no caminho de síntese de leucotrieno (Samuelsson et al,Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2oEd. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000). Estes sãoprimariamente sintetizados por eosinófilos, neutrófilos, mastócitos, basófilos,células dendríticas, macrófagos e monócitos. Os leucotrienos foramimplicados em ações biológicas que incluem, por meio de exemplo apenas,contração do músculo liso, ativação de leucócito, secreção de citocina,secreção mucosa e função vascular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São apresentados aqui métodos, compostos, composiçõesfarmacêuticas e pró-drogas para (a) diagnosticar, prevenir ou tratarinflamação alérgica e não alérgica, (b) controlar sinais e sintomas que estãoassociados com inflamação e/ou (c) controlar distúrbios proliferativos oumetabólicos. Estes distúrbios podem originar-se de etiologia genética,iatrogéica, imunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica e/outraumática. Em um aspecto, os métodos, compostos, composiçõesfarmacêuticas, e pró-drogas descritas neste compreendem inibidores daproteína ativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP) descritos neste.
Em um aspecto fornecido neste estão os compostos daFórmula (E), sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamenteaceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogasfarmaceuticamente aceitáveis e os solvatos farmaceuticamente aceitáveisdestes, que antagonizam ou inibem FLAP e podem ser usados para otratamento de pacientes que sofrem de condições ou doenças dependentes deleucotrieno, que incluem mas não limitam-se a, asma, doença pulmonarobstrutiva crônica, hipertensão pulmonar, fibrose de pulmão intersticial,rinite, artrite, alergia, psoríase, doença inflamatória do intestino, síndrome daangústia respiratória do adulto, infarto do miocárdio, aneurisma, acidentevascular cerebral, câncer, choque endotóxico, distúrbios proliferativos econdições inflamatórias.A Fórmula (E) é como segue:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que,
Z é OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]n ou [C(R2)2]nC(R1)2O em quecada R1 é, independentemente, H, CF3 ou um alquila inferior opcionalmentesubstituído e dois R1 no mesmo carbono podem, juntos, formar um carbonila(=O) e cada R2 é, independentemente, H, OH, OMe, CF3 ou um alquilainferior opcionalmente substituído e dois R2 no mesmo carbono podem,juntos, formar um carbonila (=O); cada η é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3;
Y é -Li-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído),contanto que quando o heteroátomo for diretamente ligado a Ζ, o grupoheteroaricíclico é substituído;
quando L1 é uma ligação, um alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído ou alquinila substituídoou não substituído, um heterociclo substituído ou não substituído, umcicloalquila substituído ou não substituído, um heteroalquila substituído ounão substituído, heteroalquenila substituído ou não substituído ou umheteroalquinila substituído ou não substituído;
onde cada substituinte é (LsRs)j, em que cada Ls é,independentemente, selecionado de uma ligação, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=0)2NH-, - NHS(O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, - OC(O)-, alquila CrC6,alquenila C2-C6, fluoroalquila CrC6, grupo heteroarila, arila ouheteroalicíclico e cada Rs é, independentemente, selecionado de H, halogênio,- N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(=0)2NH2, alquila inferior, cicloalquila inferior,fluoroalquila C1-Ce, heteroarila ou heteroalquila; onde j é O, 1, 2, 3 ou 4;cada R4 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R4 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros;
R6 é H, L2-(alquila substituído ou não substituído), L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(alquenila substituído ou nãosubstituído), L2-(cicloalquenila substituído ou não substituído), L2-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), L2-(heteroarila substituído ounão substituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(=0), -S(=O)2, C(O), -CH(OH)5 -(alquila CrC6 substituídoou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
R7 é L3-X-L4-Gi, em que,
L3 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído;
X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NR10)NR9-, - NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)- OU -C(=NR10)O-;
L4 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído;
G1 é H, tetrazolila, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),
em que
L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
ou Gi é -W-G5, quando W é um arila substituído ou nãosubstituído, grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído ouheteroarila substituído ou não substituído e G5 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8,S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2,NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(^NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR9, -S(O)R8 ou -S(O)2R8;
cada R8 é, independentemente, selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído;
cada R9 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R9 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R8 e R9 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros e
cada Rjo é, independentemente, selecionado de H, -S(O)2R8, -S(O)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarila ou heteroalquila;
R5 é H, halogênio, alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído, substituído ou não substituído O-alquila C1-Ce;
R11 é L7-L10-G6; em que L7 é uma ligação, -O, -S, -S(O), -S(O)2, NH, -C(O), -C(O)NH, - NHC(O), (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) ou (alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
L10 é uma ligação, (alquila substituído ou não substituído),(cicloalquila substituído ou não substituído), (cicloalquenila substituído ounão substituído), (heteroarila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído)e
G6 é H, CN, SCN, N3, NO2, halogênio, OR9, -C(=0)CF3, -C(=0)R9, -SR8, -S(O)R8, - S(O)2R8, N(R9)2, tetrazolila, -NHS(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2,NR9C(=NRio)N(R9)2, NR9C(OR10)N(R9)2, - L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), - L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que L5 é NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH5 -C(O)O ou -OC(O);
ou G6 é W-G7, em que W é (cicloalquila substituído ou nãosubstituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído), (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ouum (heteroarila substituído ou não substituído) e
G7 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2,N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2,-CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, SR8, -S(O)R8, ou -S(O)2R8, -L5-(alquilasubstituído ou não substituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído),-L5-(heteroalquila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituídoou não substituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou nãosubstituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
R12 é H, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído) ou(alquenila C2-C4 substituído ou não substituído) ou um metabólito ativo ousolvato ou sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-drogafarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Para qualquer uma e todas as formas de realização (tais como,por exemplo, Fórmula (E)5 Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II)), os substituintespodem ser selecionados a partir de uma sub-série das alternativas listadas. Porexemplo, em algumas formas de realização, Y é -L1-(grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído). Na outra forma de realização ou alternativa, ogrupo heteroaricíclico é selecionado do grupo que consiste de umaquinolizina, uma dioxina, uma piperidina, uma morfolina, uma tiazina, umatetraidropiridina, uma piperazina, uma oxazinanona, um diidropirrol, umdiidroimidazol, um tetraidrofurano, um diidrooxazol, um oxirano, umapirrolidina, uma pirazolidina, uma diidrotiofenona, uma imidazolidinona, umapirrolidinona, uma diidrofuranona, uma dioxolanona, uma tiazolidina, umapiperidinona, uma tetraidronafiridina, uma tetraidroquinolina, umtetraidrotiofeno, uma indolina, uma tetraidroquinolina e um tiazepano. Naoutra forma de realização ou alternativa, o grupo heteroaricíclico éselecionado do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Na outra forma de realização ou alternativa, R6 é L2-(alquilasubstituído ou não substituído) ou L2-(cicloalquila substituído ou nãosubstituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH) ou alquila substituído ou nãosubstituído.
Na outra forma de realização ou alternativa, R7 é L3-X-L4-G1;em que, L3 é um alquila substituído ou não substituído; X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(O)2NR9-, NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NRi0)NR9-, -NR9C(^NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)- ou -C(=NRi0)O e L4 é uma ligação ou umalquila substituído ou não substituído.
Na outra forma de realização ou alternativa, G1 é tetrazolila, -NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R9, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2; C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR3, -S(O)R8, -S(O)2R9 ou G1 é W-G5, onde W é um grupo heteroalicíclico substituído ounão substituído ou heteroarila substituído ou não substituído e G5 é tetrazolila,-NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR3, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R9, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R3 ou -S(O)2R8.
Na outra forma de realização ou alternativa, X é uma ligação, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(O) ou -C(O)NH.
Na outra forma de realização ou alternativa, R12 é H e R11 éL7-Lío-Gó, em que: L7 é uma ligação, (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) e L10 é um (arila substituído ou não substituído), (heteroarilasubstituído ou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou nãosubstituído). Na outra forma de realização ou alternativa, L10 é um (arilasubstituído ou não substituído).
Na outra forma de realização ou alternativa, G6 é W-G7, emque W é (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou (heteroarilasubstituído ou não substituído) e G7 é H, tetrazolila, -NHS(^O)2Rs,S(=O)2N(R9), OH5 -C(=0)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8j -S(=0)2NHC(0)R5,N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NRIO)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(0)NR9C(=NRi 0)N(R9)2, -C(0)NR9C(=CR1 O)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alquila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), L5 é - OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O).
Em algumas formas de realização, Z é [C(R2)2]nC(Ri)20.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asdiversas variáveis está abrangida neste. E entendido que os substituintes epadrões de substituição dos compostos fornecidos neste podem serselecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica fornecercompostos que sejam quimicamente estáveis e que podem ser sintetizadospelas técnicas conhecidas na técnica, bem como aquelas apresentadas neste.
Na outra forma de realização ou alternativa, compostosfornecidos neste, são inibidores de proteína ativadora da 5-Iipoxigenase(FLAP). Na outra forma de realização ou alternativa, os compostos fornecidosneste, são inibidores de proteína ativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP), em queo inibidor é seletivo quanto a FLAP. Na outra forma de realização oualternativa, o inibidor tem um IC5o abaixo de 50 microM na ligação de FLAP.
Em um aspecto, é fornecido neste um composto selecionadodentre: éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-clorobenzil)-1 H-indol-5-iloximetil] -pirrolidino-1 -carboxílico (Composto 1-1); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-2); éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxílico (Composto 1-3); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-4); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-5);ácido 3-[5-((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-6); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((R)-l-metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-7); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((S)-1 -metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-8); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((R)-1 -pinOlidin-2-ilmetóxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-10); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-benzil)- lH-indol-5-iloximetil]-4,5-diidro-imidazol-l-carboxílico (Composto 1-11); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-(4,5-diidro- lH-imidazol-2-ilmetóxi)-lH-indolL2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-12); éster terc-butílico doácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)- lH-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol- 1 -carboxílico (Composto 1 -13); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-14); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[(S)-l-(2,3-diidro- lH-indol-2-il)metóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-15); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-16); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfonil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-17);ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((S)-1 -ciclopropanocarbonilpirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-18); ácido 3-[5-((S)-l-benzoil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-19); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-l-isobutirilpiirolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-20); 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-l-propionil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-21); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (Composto 1-22); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-23); ácido 3-[5-(l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-24); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfinil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-25); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3 -benzil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-26); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-27); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-28); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-29); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -(3,3 -dimetil-butiril)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-30); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-etil- IH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-31); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-propil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-32); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-clorobenzil)-3-isobutiril-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-33); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-ciclopropanocarbonil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-34); ácido 3-[5-((5)-l-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3 -benzoil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il] -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-35); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-ciclobutanocarbonil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-36); ácido 3-[3-acetil-5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)- lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-37); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-propionil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto1-38); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-isobutil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-39);ácido 3 - [5 -((S)-1 -acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-clorobenzil)-3-(3,3-dimetil-butil)- lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1 -40);ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -ciclobutilrnetil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil propiônico (Composto 1-41); ácido3-[5-[l-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-42); ácido3 - [3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-clorobenzil)-5 -(1 -fenilacetilpirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-43); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(3-fenilpropionil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-44); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5- {1 -(3 -fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-45); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(4-fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-46); ácido 3-{3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(piridina-3 -carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-47); ácido 3-{3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(piridina-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-48); ésteretílico do ácido 3-[5-[l-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-49); éster etílico do ácido 3-[3-tertbutilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(l-fenilacetil-pinOlidin-2-ilmetóxi)-lH indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-50); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(3-fenil-propionil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-51); éster etílico do ácido3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-((S)-2- fenilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-52); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(piridina-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]- lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-53); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-(piridina-4-carbonil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-54); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-((R)-2-fenil-ciclopropano-carbonil)-piirolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-55); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-l-(4-cloro benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1 -(4-cloro-benzil)- lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-56); ácido 3-[5-{l-{2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetóxi} -3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il] -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-57); éster etílico do ácido 3-[5-{l-[2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]pirrolidin-2-ilmetóxi}-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-l H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-58); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)- lH-indol-5-iloximetil]-piperidino-1 -carboxílico (Composto 1 -59); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)- lH-indol-5-iloximetil]-piperidino-1 -carboxílico(Composto 1-60); éster do ácido 2-bromo-etílico 2-[l-(4-bromo-benzil)-3-tertbutilsulfanil-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)-lH-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (Composto 1-61); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-62); ácido 3-{l-(4-bromo-benzil)-3-terc-butilsulfanil-5 - [2-(2-metil- [ 1,3 ] dioxolan-2il)-etóxi] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-63); éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-tiazol-2-il-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (Composto 2-1); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 -(4-tiazol-2-il-benzil)- lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-2); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-tiazol-2-ilbenzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-3); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-l-(4-tiazol-2-il-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 2-4); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-[4-(6-metóxi-piridazin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-5); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metóxipiridazin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-6); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metóxi-piridin-3 -il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-7); ácido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro- lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(2-metóxi-tiazol-4-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto2-8); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-tertbutilsulfanil-l-[4-(5-metóxi-piridin-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzil]-5-[2-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-etóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-10); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-l-(2-metóxi-acetil)-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi]-l-[4-(5-trifluoro-metilpiridin-2-il)-benzil]- lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-11); 2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-indol-5-ilóxi]-l-morfolin-4-iletanona (Composto 3-1); éster terc-butílicodo ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-lH-indol-5-iloximetil]-pinOlidino-l-carboxílico (Composto 3-2);éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-5 -iloximetil]pirrolidino-1 -carboxílico(Composto 3-3); 1 -{(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2hidróxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5 -iloximetil]pirrolidin-1 -il} -etanona (Composto 3 -4); 1 - {(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-5 iloximetil)-pirrolidin-l-il}-etanona (Composto 3-5) e ésterterc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-lH-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico(Composto 3-6).
Em um aspecto, aqui, é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um compostofornecido neste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, aqui, é fornecido um método para tratarinflamação em um mamífero que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste ao mamífero emnecessidade.
Ainda, em um outro aspecto, aqui, é fornecido um método paratratar asma em um mamífero que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste ao mamífero emnecessidade. Em uma outra forma de realização ou alternativa, aqui, éfornecido um método para tratar asma em um mamífero que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostofornecido neste, em que Z é [C(R2)2]nC(Ri)20, ao mamífero em necessidade.
Em um outro aspecto, aqui, é fornecido um método para otratamento de doença respiratória em um mamífero que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostofornecido neste ao mamífero em necessidade. Em uma outra forma derealização ou alternativa, aqui, é fornecido um método para o tratamento dedoença respiratória em um mamífero que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste, em queZ é [C(R2)2InC(Ri)2O, ao mamífero em necessidade.
Em um outro aspecto, aqui, é fornecido um método para tratardoença cardiovascular em um mamífero que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste aomamífero em necessidade.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asdiversas variáveis está abrangida neste. E entendido que substituintes e ospadrões de substituição dos compostos fornecidos neste podem serselecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica fornecercompostos que sejam quimicamente estáveis e que podem ser sintetizadospelas técnicas conhecidas na técnica, bem como aquelas apresentadas neste.
Em um outro aspecto são apresentados os compostos emqualquer uma das Figuras 8, 9, 10 ou 11 ou sais farmaceuticamente aceitáveis,N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamenteaceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis destes, que antagonizam ou inibem FLAP epodem ser usados para o tratamento de pacientes que sofrem de condições oudoenças dependentes de leucotrieno, que incluem mas não limitam-se a, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar, fibrose de pulmãointersticial, rinite, artrite, alergia, psoríase, doença inflamatória do intestino,síndrome da angústia respiratória do adulto, infarto do miocárdio, aneurisma,acidente vascular cerebral, câncer, choque endotóxico, distúrbiosproliferativos e condições inflamatórias.
Em um outro aspecto são apresentados os compostos emqualquer uma das Tabelas 1, 2 ou 3 ou sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamenteaceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis destes, que antagonizam ou inibem FLAP epodem ser usados para o tratamento de pacientes que sofrem de condições oudoenças dependentes de leucotrieno, que incluem mas não limitam-se a, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar, fibrose de pulmãointersticial, rinite, artrite, alergia, psoríase, doença inflamatória do intestino,síndrome da angústia respiratória do adulto, infarto do miocárdio, aneurisma,acidente vascular cerebral, câncer, choque endotóxico, distúrbiosproliferativos e condições inflamatórias.
Na outra forma de realização ou alternativa, os compostosdescritos neste podem ser inibidores de proteína ativadora da 5-Iipoxigenase(FLAP), enquanto ainda em outras formas de realização ou alternativas, taisinibidores são seletivos quanto ao FLAP. Ainda em outras formas derealização ou alternativas, tais inibidores tem um IC50 abaixo de 50 microMno ensaio de ligação de FLAP.
Na outra forma de realização ou alternativa, os compostosdescritos neste podem estar incluídos em composições farmacêuticas ou pró-drogas usados para tratar uma condição ou doença dependente de leucotrienoou mediada por leucotrieno em um paciente.
Em um outro aspecto, as condições inflamatórias incluem, masnão limita-se a, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensãopulmonar, fibrose de pulmão intersticial, rinite, aneurisma aórtico, infarto domiocárdio e acidente vascular cerebral. Em outros aspectos, os distúrbiosproliferativos incluem, mas não limita-se a, câncer e distúrbios nãocancerosos, que incluem mas não limitam-se àqueles que envolvem a pele outecidos linfáticos. Em outros aspectos, os distúrbios metabólicos incluem, masnão limitam-se a, remodelação óssea, perda ou ganho. Em aspectosadicionais, tais condições são iatrogênicas e o aumento ou a localizaçãoanormal de, leucotrienos pode ser induzido por outras terapias ouprocedimentos médicos ou cirúrgicos.
Em outros aspectos, os métodos, compostos, composiçõesfarmacêuticas e pró-drogas descritas neste podem ser usados para a prevençãoda ativação celular de 5-lipoxigenase, enquanto em outros aspectos osmétodos, compostos, composições farmacêuticas e pró-drogas descritas nestepodem ser usados para limitar a formação de leucotrienos. Em outrosaspectos, tais métodos, compostos, composições farmacêuticas e pró-drogaspodem compreender inibidores de FLAP divulgados neste para o tratamentode asma (a) pela diminuição das concentrações de leucotrienos em certostecidos do corpo ou no corpo todo do paciente, (b) modulação da atividade deenzimas ou proteínas em um paciente em que tais enzimas ou proteínas estãoenvolvidas no caminho de leucotrieno tal como, por meio de exemplo,proteína ativadora da 5-lipoxigenase ou 5-lipoxigenase ou (c) combinação dosefeitos de (a) e (b). ainda, em outros aspectos, os métodos, compostos,composições farmacêuticas, e pró-drogas descritas neste podem ser usados emcombinação com outros tratamentos médicos ou modalidades cirúrgicas.
Em um aspecto são métodos para reduzir/inibir a atividadesintética de leucotrieno de proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) emum mamífero que compreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de qualquer uma dasFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em uma outra forma de realização ou alternativa, o grupo "G"(por exemplo, G1, G5, G6, G7) de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-H), é qualquer grupo que é usado para formar as propriedadesfísicas e biológicas da molécula, tais formações/modificações são atingidasusando-se grupos que modulam acidez, basicidade, lipofilicidade,solubilidade e outras propriedades físicas da molécula. As propriedadesfísicas e biológicas moduladas por tais modificações a "G" incluem, por meiode exemplo, apenas, solubilidade, absorção in vivo e metabolismo in vivo.Além disso, metabolismo in vivo pode incluir, por meio de exemplo, apenas,controlar as atividades PK in vivo, atividades fora do alvo, toxicidadespotenciais associadas com interações de cypP450, interações pró-droga-pró-droga e outros. Além disso, modificações ao "G" permite o corte da eficáciain vivo do composto através da modulação de, por meio de exemplo, ligaçãode proteína específica e não específica às proteínas de plasma e distribuiçãode lipídeos e de tecido in vivo. Adicionalmente, tais realizações/modificaçõesa "G" permitem o projeto de compostos seletivos quanto à proteína ativadorada 5-Iipoxigenase sobre outras proteínas. Na outra forma de realização oualternativa, "G" é L2O-Q, em que L2O é um ligador enzimaticamente clivável eQ é uma pró-droga ou uma porção de afinidade. Na outra forma de realizaçãoou alternativa, a pró-droga inclui, por meio de exemplo apenas, antagonistasdo receptor de leucotrieno e agentes anti-inflamatórios. Na outra forma derealização ou alternativa, os antagonistas do receptor de leucotrieno incluem,mas não limitam-se a, antagonistas duplos de CysLTl/CysLT2 e antagonistasde CysLT 1. Em outras formas de realização ou alternativas, a porção deafinidade permite a ligação de local específico e inclui, mas não limita-se a,anticorpos, fragmentos de anticorpos, DNA, RNA, siRNA e ligandos.
Em um outro aspecto são métodos para a modulação,incluindo a redução e/ou a inibição da atividade de proteína que ativa a 5-lipoxigenase, direta ou indiretamente, em um mamífero que compreendeadministrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelomenos um composto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para a modulação,incluindo a redução e/ou a inibição da atividade de leucotrienos em ummamífero, direta ou indiretamente, que compreende administrar ao mamífero,pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um compostotendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E)5 Fórmula (E-I) ou Fórmula(E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar condições oudoenças dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno, quecompreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualquer uma dasFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar inflamação quecompreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualquer uma dasFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para o tratamento dedoenças respiratórias que compreende administrar ao mamífero, pelo menosuma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo aestrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em uma outra forma de realização deste aspecto, a doença respiratória éasma. Em uma outra forma de realização deste aspecto, a doença respiratóriainclui, mas não limita-se a, síndrome da angústia respiratória do adulto e asmaalérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma grave aguda, asmacrônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno, asmasensível à aspirina, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica,asma de início infantil, asma de início adulto, asma variante da tosse, asmaocupacional, asma resistente a esteróide, asma sazonal.
Em um outro aspecto são métodos para tratar doença pulmonarobstrutiva crônica que compreende administrar ao mamífero, pelo menos umavez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura dequalquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). Em umaoutra forma de realização deste aspecto, doença pulmonar obstrutiva crônicainclui, mas não limita-se a, bronquite crônica ou enfisema, hipertensãopulmonar, fibrose de pulmão intersticial e/ou inflamação das vias aéreas efibrose cística.
Em um outro aspecto são métodos para evitar a secreção demucosa aumentada e/ou edema em uma doença ou condição que compreendeadministrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelomenos um composto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar a vasoconstrição,aterosclerose e suas seqüelas de isquemia miocárdica, infarto do miocárdio,aneurisma aórtico, vasculite e acidente vascular cerebral que compreendeadministrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto tendo aestrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar dano porreperfusão orgânico seguindo a isquemia orgânica e/ou choque endotóxicoque compreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, umaquantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualqueruma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para reduzir a constrição devasos sangüíneos em um mamífero que compreende administrar ao mamífero,pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um compostotendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula(E-II).
Em um outro aspecto são métodos para diminuir ou evitar umaumento na pressão sangüínea de um mamífero que compreende administrarao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para evitar o recrutamentode eosinófilo e/ou basófilo e/ou célula dendrítica e/ou neutrófilo e/oumonócito que compreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura dequalquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Um outro aspecto são métodos para a prevenção ou tratamentode remodelação óssea anormal, perda ou ganho, incluindo doenças oucondições como, por meio de exemplo, osteopenia, osteoporose, doença dePaget, câncer e outras doenças que compreendem administrar ao mamífero,pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um compostotendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula(E-II).
Em um outro aspecto são métodos para evitar a inflamaçãoocular e conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e conjuntivite papilarque compreende administrar ao mamífero pelo menos uma vez umaquantidade eficaz de pelo menos um tendo a estrutura de qualquer uma dasFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar distúrbios doCNS que compreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, umaquantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualqueruma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). distúrbios do CNSincluem, mas não limita-se a, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doençade Alzheimer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, isquemia retinal,disfunção cognitiva pós-cirúrgica, enxaqueca; dor de neuropatia/neuropáticaperiférica, dano da medula espinal, edema cerebral e dano na cabeça.
Um outro aspecto são métodos para o tratamento de câncerque compreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, umaquantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualqueruma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). O tipo de câncer podeincluir, mas não limita-se a, câncer pancreático e outros tumores sólidos ouhematológicos.
Em um outro aspecto são métodos para tratar choqueendotóxico e choque séptico que compreende administrar ao mamífero, pelomenos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo aestrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar artritereumatóide e osteoartrite que compreende administrar ao mamífero, pelomenos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo aestrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para evitar doenças com GIaumentado que compreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura dequalquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). Taisdoenças incluem, por meio de exemplo, apenas, gastrite crônica,gastroenterite eosinofílica e disfunção motora gástrica.
Um outro aspecto são métodos para tratar doenças renais quecompreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualquer uma dasFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-Il). Tais doenças incluem, pormeio de exemplo, apenas, glomerulonefrite, reperfusão de isquemia renal pornefrotoxicidade de ciclosporina.
Em um outro aspecto são métodos para evitar ou tratarinsuficiência renal aguda ou crônica que compreende administrar aomamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar diabete do tipo IIque compreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, umaquantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualqueruma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para diminuir os aspectosinflamatórios de infecções agudas dentro de um ou mais órgãos ou tecidossólidos, tais como o rim com pielonefrite aguda.
Em um outro aspecto são métodos para evitar ou tratardistúrbios agudos ou crônicos que envolvem o recrutamento ou ativação deeosinófilos que compreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito neste.
Em um outro aspecto são métodos para evitar ou tratar doençaerosiva aguda ou crônica ou disfunção motora do trato gastrointestinalcausado por pró-drogas anti-inflamatórias não esteroidais (incluindoinibidores da ciclooxigenase-1 ou -2 seletiva ou não seletiva) que compreendeadministrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelomenos um composto descrito neste.
Um outro aspecto são métodos para a prevenção ou tratamentode rejeição ou disfunção em um órgão ou tecido transplantado quecompreende administrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto descrito neste.
Em um outro aspecto são métodos para tratar respostasinflamatórias da pele que compreendem administrar ao mamífero, pelo menosuma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito neste.Tais respostas inflamatórias da pele incluem, por meio de exemplo, dermatite,dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea e cicatrizes. Em um outroaspecto são métodos para reduzir lesões psoriáticas na pele, juntas ou outrostecidos ou órgãos, que compreendem administrar ao mamífero umaquantidade eficaz de um primeiro composto tendo a estrutura de qualqueruma das Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Um outro aspecto são métodos para o tratamento de cistite,que inclui, por meio de exemplo apenas, cistite intersticial, que compreendemadministrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelomenos um composto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Um outro aspecto são métodos para o tratamento de síndromesmetabólicas, tal como Familial Mediterranean Fever que compreendemadministrar ao mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelomenos um composto tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Em um outro aspecto são métodos para tratar a síndromehepatorrenal que compreendem administrar ao mamífero, pelo menos umavez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito neste.
Em um outro aspecto é o uso de um composto descritos neste,na fabricação de uma pró-droga para tratar uma doença inflamatória oucondição em um animal em que a atividade de pelo menos uma proteína deleucotrieno contribui com a patologia e/ou sintomas da doença ou condição.Em uma forma de realização deste aspecto, o caminho da proteína deleucotrieno é a proteína ativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP). Em uma outraforma de realização ou adicional deste aspecto, a doença ou condiçõesinflamatórias são doenças respiratórias, cardiovasculares ou proliferativas.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima são asformas de realização adicionais em que a administração é entérica, parenteralou ambas e em que (a) a quantidade eficaz do composto é sistemicamenteadministrada ao mamífero e/ou (b) a quantidade eficaz do composto éadministrada oralmente ao mamífero e/ou (c) a quantidade eficaz docomposto é intravenosamente administrada ao mamífero e/ou (d) a quantidadeeficaz do composto administrada por inalação e/ou (e) a quantidade eficaz docomposto é administrada por administração nasal; ou, e/ou (f) a quantidadeeficaz do composto é administrada por injeção ao mamífero e/ou (g) aquantidade eficaz do composto é administrada topicamente (dérmica) aomamífero e/ou (h) a quantidade eficaz do composto é administrada poradministração oftálmica e/ou (i) a quantidade eficaz do composto éadministrada retalmente ao mamífero.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima são asformas de realização adicionais em que o mamífero é um ser humano,incluindo formas de realização em que (a) o ser humano tem uma condiçãoasmática ou uma ou mais outras condições selecionadas do grupo que consistede asma alérgica (extrínseca) asma, asma não alérgica (intrínseca), asmagrave aguda, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida poralérgeno, asma sensível à aspirina, asma induzida por exercício,hiperventilação isocápnica, asma de início infantil, asma de início adulto,asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteróide ou asmasazonal ou doença pulmonar obstrutiva crônica ou hipertensão pulmonar oufibrose pulmonar intersticial. Em qualquer um dos aspectos mencionadosacima são as formas de realização adicionais em que o mamífero é ummodelo animal para a inflamação pulmonar, cujos exemplos são fornecidos neste.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima são asformas de realização adicionais que compreende administrações simples deuma quantidade eficaz do composto, incluindo outras formas de realização emque (i) o composto é administrado uma vez; (ii) o composto é administrado aomamífero múltiplas vezes durante o total de um dia; (iii) continuamente ou(iv) continuamente.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima estão asformas de realização adicionais que compreendem administrações múltiplasde uma quantidade eficaz do composto, incluindo outras formas de realizaçãoem que (i) o composto é administrado em uma dose simples; (ii) o tempoentre as administrações múltiplas é a cada 6 horas; (iii) o composto éadministrado ao mamífero a cada 8 horas. Na outra forma de realização oualternativa, o método compreende uma pausa na pró-droga, em que aadministração do composto é temporariamente colocada em suspensão ou adose do composto sendo administrado é temporariamente reduzido; no finalda pausa na pró-droga, a dosagem do composto é retomada. O comprimentoda pausa na pró-droga pode variar de 2 dias a 1 ano.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolveo tratamento de doenças ou condições dependentes de leucotrieno são asformas de realização adicionais que compreende administrar pelo menos umagente adicional, cada agente pode ser administrado em qualquer ordem,incluindo, por meio de exemplo, um agente anti-inflamatório, um compostodiferente tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II), um receptor do antagonista de CysLT1 ou um antagonistado receptor duplo CysLT1ZCysLT2. Na outra forma de realização oualternativa, o antagonista de CysLT1 é selecionado de montelukast(Singulair™: ácido [l-[[l-[3-[2-[(7-cloro-2-quinolil)]vinil]fenil]-3-[2-(l-hidróxi-1 -metil-etil)fenil]-propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acético), zafirlukast(Accolate™: éster ciclopentílico do ácido 3-[[2-metóxi-4-(otolilsulfonilcarbamoil)fenil]metil]-l-metil-lH-indol-5-il]aminofórmico) oupranlukast (Onon™: 4-oxo-8-[p-(4-fenilbutilóxi)benzoilamino]-2-tetrazol-5-il)-4H-1 -benzopirano)
Na outra forma de realização ou alternativa, o agente anti-inflamatório inclui, mas não limita-se a, pró-drogas anti-inflamatórias nãoesteroidais, tais como um inibidor da ciclooxigenase (COX-1 e/ou COX-2),inibidores da lipooxigenase e esteróides, tais como prednisona oudexametasona. Na outra forma de realização ou alternativa, o agente anti-inflamatório é selecionado do grupo que consiste de Arthrotec®, Asacol,Auralgan®, Azulfidine, Daypro, etodolac, Ponstan, Salofalk, Solu-Medrol,aspirina, indometacina (Indocin ), rofecoxib (Vioxx ), celecoxib(Celebrex ), valdecoxib (Bextra ), diclofenaco, etodolac, cetoprofeno,Lodine, Mobic, nabumetona, naproxen, piroxicam, Celestona, prednisona,Deltasona ou qualquer genérico equivalente do mesmo.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolveo tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo câncer, são as formas derealização adicionais que compreendem a administração de pelo menos umagente adicional selecionado do grupo que consiste de alemtuzumab, trióxidoarsênico, asparaginase (pegilado ou não), bevacizumab, cetuximab,compostos com base em platina, tais como cisplatina, cladribina,daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracila, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida,tioguanida de "classes de pró-drogas incluindo hormônio" (um antiestrogênio,um antiandrogênio ou análogos de hormônio que liberam gonadotropina,interferon, tal como alfa interferon, nitrogênio mostardas, tais como busulfanou melfalan ou mecloretamina, retinóides, tais como tretinoína, inibidores datopoisomerase, tais como irinotecan ou topotecan, inibidores da tirosinacinase, tais como gefinitinib ou imatinib ou agentes para tratar sinais ousintomas induzidos, por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim,granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea terapia de órgãos ou tecidos ou células transplantadas são as formas derealização adicionais que compreende administrar pelo menos um agenteadicional selecionado do grupo que consiste de azatioprina, umcorticoesteróide, ciclofosfamida, ciclosporina, dacluzimab, micofenolatomofetila, OKT3, rapamicina, tacrolimus ou timoglobulina.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea terapia de cistite intersticial são as formas de realização adicionais quecompreendem administrar pelo menos um agente adicional selecionado desulfóxido de dimetila, omalizumab e polissulfato de pentosan.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea terapia de distúrbios ósseos são as formas de realização adicionais quecompreendem administrar pelo menos um agente adicional selecionado dogrupo que consiste de minerais, vitaminas, bisfofonatos, esteróidesanabólicos, hormônio de paratiróide ou análogos e dromabinol inibidor decatapsina K.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea prevenção ou tratamento de inflamação são as formas de realizaçãoadicionais que compreendem: (a) monitorar a inflamação em um mamífero;(b) medir a broncoconstrição em um mamífero; (c) medir o recrutamento deeosinófilo e/ou basófllo e/ou célula dendrítica e/ou neutrófilo e/ou monócitoe/ou linfócito em um mamífero; (d) monitorar a secreção de mucosa em ummamífero; (e) diminuir o edema de mucosa em um mamífero; (e) medir osníveis de LTB4 no sangue desafiado por ionoforo de cálcio de um mamífero;(f) medir níveis de LTE4 na excreção urinária de um mamífero; ou (g)identificar um paciente pela medição de biomarcadores inflamatóriosconduzidos por leucotrieno, tais como LTB4, LTC4, 11-6, CRP, SAA, MPO,EPO, MCP-1, ΜΙΡ-α, sICAMs, 11-4,11-13.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima queenvolvem a prevenção ou tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno são as formas de realizaçãoadicionais que compreende identiciar pacientes pela avaliação quanto a umhaplotipo do gene de leucotrieno. Na outra forma de realização ou alternativao haplotipo do gene de leucotrieno é um caminho do gene de leucotrieno,enquanto ainda em outras formas de realização ou alternativas, o haplotipo dogene de leucotrieno é uma proteína ativadora do haplotipo de 5-Iipoxigenase(FLAP).
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima queenvolvem a prevenção ou tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno são as formas de realizaçãoadicionais que compreende identificar pacientes monitorando-se o pacientepor:
i) pelo menos um biomarcador inflamatório relacionado comleucotrieno ou
ii) pelo menos um resposta de marcador funcional a um agentemodificador de leucotrieno ou
iii) pelo menos um biomarcador inflamatório relacionado comleucotrieno e pelo menos um resposta de marcador funcional a um agentemodificador de leucotrieno.
Na outra forma de realização ou alternativa, os biomarcadoresinflamatórios relacionados com leucotrieno são selecionados do grupo queconsiste de LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1,MlP-a, sICAM, IL-6, IL-4 e IL-13, enquanto ainda em outras formas derealização ou alternativas, a resposta do marcador funcional é o volume dopulmão significante (FEV1).
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea prevenção ou tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno são as formas de realizaçãoadicionais que compreende identificar pacientes por:
i) avaliação do paciente por pelo menos um SNP de gene deleucotrieno e/ou SNP's incluindo haplotipo em locais introgênicos ouexogênicos ou
ii) monitorar o paciente por pelo menos um biomarcadorinflamatório relacionado com leucotrieno ou ii) monitorar o paciente por pelomenos um resposta de marcador funcional a um agente modificador deleucotrieno
iii) Na outra forma de realização ou alternativa, o SNP ouhaplotipo de gene de leucotrieno é um caminho de gene de leucotrieno.Ainda, em outras formas de realização ou alternativas, o SNP ou haplotipo degene de leucotrieno é um SNP ou haplotipo de proteína ativadora de5-Iipoxigenase (FLAP). Na outra forma de realização ou alternativa, osbiomarcadores inflamatórios relacionados com leucotrieno são selecionadosdo grupo que consiste de LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO5EPO, MCP-1, ΜΙΡ-α, sICAM, IL-6, IL-4 e IL-13, enquanto ainda em outrasformas de realização ou alternativas, a resposta de marcador funcional é ovolume do pulmão significante (FEV1).
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea prevenção ou tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno são as formas de realizaçãoadicionais que compreende identificar pacientes por pelo menos dois dosseguintes:
i) avaliação do paciente por pelo menos um SNP ou haplotipode gene de leucotrieno;
ii) monitorar o paciente por pelo menos um biomarcadorinflamatório relacionado com leucotrieno;
iii) monitorar o paciente por pelo menos um resposta demarcador funcional a um agente modificador de leucotrieno.
Na outra forma de realização ou alternativa, o SNP ouhaplotipo de gene de leucotrieno é um caminho do gene de leucotrieno.Ainda, em outras formas de realização ou alternativas, o SNP ou haplotipo degene de leucotrieno é uma proteína ativadora do SNP ou haplotipo de 5-lipoxigenase (FLAP). Na outra forma de realização ou alternativa, osbiomarcadores inflamatórios relacionados com leucotrieno são selecionadosdo grupo que consiste de LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO,EPO, MCP-1, ΜΙΡ-α, sICAM, IL-6,1, 4, e IL-13, enquanto ainda em outrasformas de realização ou alternativas, a resposta de marcador funcional é ovolume do pulmão significante (FEV1).
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima que envolvea prevenção ou tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno são as formas de realizaçãoadicionais que compreende identificar pacientes por:
i) avaliação do paciente por pelo menos um SNP ou haplotipode gene de leucotrieno e
ii) monitorar o paciente por pelo menos um biomarcadorinflamatório relacionado com leucotrieno e
iii) monitorar o paciente por pelo menos um resposta demarcador funcional a um agente modificador de leucotrieno.
Na outra forma de realização ou alternativa, o SNP ouhaplotipo de gene de leucotrieno é um caminho de gene de leucotrieno.Ainda, em outras formas de realização ou alternativas; o SNP ou haplotipo degene de leucotrieno é uma proteína ativadora do SNP ou haplotipo de 5-lipoxigenase (FLAP). Na outra forma de realização ou alternativa, osbiomarcadores inflamatórios relacionados com leucotrieno são selecionadosdo grupo que consiste de LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO,EPO, MCP-1, ΜΙΡ-α, sICAM, IL-6, IL-4 e IL-13, enquanto ainda em outrasformas de realização ou alternativas, a resposta de marcador funcional é ovolume do pulmão significante (FEV1).
Em um outro aspecto é a prevenção ou tratamento de doençasou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno quecompreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz de ummodulador de FLAP, em que em que os pacientes foram identificados usando-se a informação obtida por:
i) avaliação do paciente por pelo menos um SNP ou haplotipode gene de leucotrieno e
ii) monitorar o paciente por pelo menos um biomarcadorinflamatório relacionado com leucotrieno e
iii) monitorar o paciente por pelo menos um resposta demarcador funcional a um agente modificador de leucotrieno.
Na outra forma de realização ou alternativa, o modulador deFLAP é um inibidor de FLAP. Na outra forma de realização ou alternativa, oSNP ou haplotipo de gene de leucotrieno é um caminho do gene deleucotrieno. Ainda, em outras formas de realização ou alternativas, o SNP ouhaplotipo de gene de leucotrieno é uma proteína ativadora da 5-Iipoxigenase(FLAP) SNP ou haplotipo. Na outra forma de realização ou alternativa, osbiomarcadores inflamatórios relacionados com leucotrieno são selecionadosdo grupo que consiste de LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO,EPO, MCP-1, ΜΙΡ-α, sICAM, IL-6, IL-4 e IL-13, enquanto ainda em outrasformas de realização ou alternativas, a resposta de marcador funcional é ovolume do pulmão significante (FEV1). Na outra forma de realização oualternativa, a informação obtida a partir dos três métodos de diagnóstico emum algoritmo em que a informação é analisada para a identificação depacientes em necessidade de tratamento com um modulador de FLAP, oregime de tratamento e o tipo de modulador de FLAP usado.
Em qualquer um dos aspectos mencionados acima, as doençasou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrienoincluem, mas não limita-se a, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,hipertensão pulmonar, fibrose de pulmão intersticial, rinite, artrite, alergia,doença inflamatória do intestino, síndrome da angústia respiratória do adulto,infarto do miocárdio, aneurisma, acidente vascular cerebral, câncer e choqueendotóxico.
Certas Terminologias Químicas
A não ser que estabelecido de outra maneira, os seguintestermos usados neste pedido, incluindo o relatório descritivo e asreivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que,como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formassingulares "um" e "o" incluem plurais referentes a não ser que o contexto diteclaramente o contrário. A definição de termos e química padrão pode serobservada em trabalhos de referência, incluindo Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4° ED." Vols. A (2000) e B (2001),Plenum Press, Nova Iorque. A não ser que indicado de outra maneira,métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química deproteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentroda habilidade da técnica são utilizados. Neste pedido, o uso de "ou" significa"e/ou" a não ser que estabelecido de outra maneira. Além disso, o uso dotermo "incluindo" bem como outras formas, tais como "inclui" e "incluído",não é limitante.
Um grupo "alcóxi" refere-se a um grupo (alquila)O-, ondealquila é como definido neste.
Um grupo "alquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetoalifático. A porção alquila pode ser um grupo "alquila saturado", significandoque este não contém quaisquer porções de alqueno ou de alquina. A porçãoalquila também pode ser uma porção "alquila insaturada", significando queesta contém, pelo menos uma porção alqueno ou alquina. Uma porção"alqueno" refere-se a um grupo que consiste de pelo menos dois átomos decarbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e uma porção"alquina" refere-se a um grupo que consiste de pelo menos dois átomos decarbono e pelo menos um ligação tripla carbono-carbono. A porção alquila,saturada ou insaturada, pode ser de cadeia reta ou ramificada ou cíclica.
A porção "alquila" pode ter de 1 a 10 átomos de carbono(quando isto aparece aqui, uma faixa numérica tal como "la 10" refere-se acada número inteiro na ada faixa; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono"significa que o grupo alquila pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomosde carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono,embora a presente definição cubra a ocorrência do termo "alquila" ondenenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila também pode ser um"alquila inferior" tendo de 1 a 5 átomos de carbono. O grupo alquila doscompostos descritos neste podem ser denominados como "alquila CrC4" oudenominações similares. Por meio de exemplo apenas, "alquila C1-C4"indicam que existe de um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquila,isto é, a cadeia de alquila é selecionado do grupo que consiste de metila, etila,propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Os grupos alquilatípicos incluem, mas, de maneira alguma, são limitados, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila,butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e outros.
O termo "alquilamina" refere-se ao grupo N(alquila)xHY, ondex e y são selecionados do grupo x = 1, y = 1 e x = 2, y = O. Quando x = 2, osgrupos alquila, quando juntos, podem formar, opcionalmente, um sistema deanel cíclico.
O termo "alquenila" refere-se a um tipo de grupo alquila emque os primeiro dois átomos do grupo alquila forma uma ligação dupla quenão é parte de um grupo aromático. Isto é, um grupo alquenila começa com osátomos -C(R)=C-R, em que R refere-se às porções remanescentes do grupoalquenila, que podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos nãolimitantes de um grupo alquenila incluem -CH=CH, -C(CH3)=CH, -CH=CCH3 e -C(CH3)=CCH3. A porção alquenila pode ser de cadeia reta,ramificada ou cíclico (em cujo caso, este deve ser conhecido como um grupo"cicloalquenila").
O termo "alquinila" refere-se a um tipo de grupo alquila emque os primeiro dois átomos do grupo alquila formam uma ligação tripla. Istoé, um grupo alquinila começa com os átomos -C=C-R, em que R refere-se àsporções remanescentes do grupo alquinila, que podem ser os mesmos oudiferentes. Os exemplos não limitantes de um grupo alquinila incluem -C=H,-C=CH3 e -C=CH2CH3. A porção "R" da porção alquinila pode ser de cadeiareta, ramificada ou cíclico.Uma "amida" é uma porção química com a fórmula -C(O)NHR ou NHC(O)R, onde R é selecionado do grupo que consiste dealquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel)e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). Uma amida podeser uma molécula de aminoácido ou peptídeo ligado a um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), desse modo,seguindo uma pró-droga. Qualquer amina ou cadeia secundária de amina oucarboxila nos compostos descritos neste podem ser amidificada. Osprocedimentos e os grupos específicos para a fabricação de tais amidas sãoconhecidos por aqueles de habilidade na técnica e podem ser facilmenteobservados em fontes de referência, tais como Greene and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY,1999, que é incorporado neste por referência em sua totalidade.
O termo "aromático" ou "arila" refere-se a um grupoaromático que tem pelo menos um anel tendo um sistema de um sistema de pielétron conjugado e inclui tanto grupos de arila carbocíclica (por exemplo,fenila) quanto de arila heterocíclica (ou "heteroarila" ou "heteroaromático")(por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicosde anel fundido (isto é, anéis que dividem pares adjacentes de átomos decarbono). O termo "carbocíclico" refere-se a um composto que contém um oumais estruturas de anel covalentemente fechadas e que os átomos que formama cadeia principal do anel são todos os átomos de carbono. O termo, destamaneira, distingüe anéis carbocíclicos de heterocíclicos em que a cadeiaprincipal do anel contém pelo menos um átomo que é diferente do carbono.
O termo "ligação" ou "ligação simples" refere-se a umaligação química entre os dois átomos ou duas porções quando os átomosunidos pela ligação são considerados serem parte da sub-estrutura grande.
Um grupo "ciano" refere-se a um grupo -CN.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical monocíclico oupolicíclico que contém apenas carbono e hidrogênio é pode ser saturado,parcialmente insaturado ou totalmente insaturado. Os grupos cicloalquilaincluem grupos tendo de 3 a 10 átomos do anel. Os exemplos ilustrativos degrupos cicloalquila incluem as seguintes porções:
<formula>formula see original document page 38</formula>
e outros.
O termo "éster" refere-se a uma porção química com a fórmula-COOR, onde R é selecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila,arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico(ligado através de um carbono do anel). Qualquer cadeia secundária dehidróxi ou carboxila nos compostos descritos neste podem ser esterificados.Os procedimentos e os grupos específicos para a fabricação de tais ésteres sãoconhecidos por aqueles habilitados na técnica e podem ser facilmenteobservados nas fontes de referência, tal como Greene and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY,1999, que é incorporado neste por referência em sua totalidade. O termo"halo" ou, alternativamente, "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os termos "haloalquila," "haloalquenila," "haloalquinila" e"haloalcóxi" incluem estruturas de alquila, alquenila, alquinila e alcóxi quesão substituídas por um ou mais grupos halo ou com combinações destes. Ostermos "fluoroalquila" e "fluoroalcóxi" incluem grupos haloalquila ehaloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor.Os termos "heteroalquila" "heteroalquenila" e"heteroalquinila" incluem radicais alquila, alquenila e alquinilaopcionalmente substituídos e que tem um ou mais átomos de cadeia principalselecionado de um outro átomo que não carbono, por exemplo, oxigênio,nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações destes.
Os termos "heteroarila" ou, alternativamente,"heteroaromático" refere-se a um grupo arila que inclui um ou maisheteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Umaporção "heteroaromática" ou de "heteroarila" contendo N refere-se a umgrupo aromático em que pelo menos um dos átomos esqueletais do anel é umátomo de nitrogênio. O grupo heteroarila policíclico pode ser fundido ou nãofundido. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintesporções:
<formula>formula see original document page 39</formula>
e outros.
O termo "heterociclo" refere-se a grupos heteroaromáticos eheteroalicíclicos que contém de um a quatro heteroátomos, cada umselecionado de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 4 a 10átomos em seu sistema de anel e com a condição de que o anel do dito gruponão contém dois átomos de O ou S adjacentes. Os grupos heterocíclicos nãoaromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos em seu sistema de anel,mas os grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos emseu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anelfundidos por benzo. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros éazetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de5 membros é tiazolila. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 6 membrosé piridila e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros équinolinila. Os exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos sãopirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila,diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino,tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila,oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila,diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila,imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Os exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos sãopiridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila,furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila,quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila,cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila,isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila,benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Os grupos precedentes, comoderivado a partir dos grupos listados acima podem ser ligados por C ouligados por N, onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrolpode ser pirrol-1-ila (ligado por N) ou pirrol-3-ila (ligado por C). Além disso,um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila ou imidazol-3-ila(ambos ligados por N) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila(todos ligados por C). Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anelfundidos por benzo e sistemas de anel substituídos por uma ou duas porçõesoxo (=O), tais como pirrolidin-2-ona.
Um grupo "heteroalicíclico" refere-se a um grupo cicloalquilaque inclui pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio eenxofre, isto é, grupos heterociclo não aromáticos. Os radicais podem serfundidos com um arila ou heteroarila. Os exemplos ilustrativos de gruposheterocicloalquila, também referido grupos heteroalicíclico, incluem:
<formula>formula see original document page 41</formula>
e outros. O termo heteroalicíclico também inclui todas asformas de anel dos carboidratos, que incluem, mas não limitam-se aosmonossacarídeos, aos dissacarídeos e os oligossacarídeos.
O termo "anel com membros" pode abranger qualquerestrutura cíclica. O termo "com membros" é entendido indicar o número deátomos esqueletais que constituem o anel. Esta maneira, por exemplo,cicloexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentila,pirrol, furano e tiofeno são anéis de 5 membros.
Um grupo de "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.Um grupo de "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.Um grupo "mercaptila" refere-se a um grupo (alquila)S-.O termo "porção" refere-se a um segmento específico ougrupo funcional de uma molécula. As porções químicas são freqüentementeentidades químicas reconhecidas incluídas em ou anexas a uma molécula.
Um grupo "sulfinila" refere-se a um -S(=0)-R, onde R éselecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila(ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através deum carbono do anel)
Um grupo "sulfonila" refere-se a um -S(=0)2-R, onde R éselecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila(ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através deum carbono do anel)
Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS.
O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído"significa que o grupo referido pode ser substituído por um ou mais gruposadicionais individual e independentemente selecionado de alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi,mercapto, alquiltio, ariltio, sulfóxido de alquila, sulfóxido de arila,alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, isocianato,tiocianato, isotiocianato, nitro, peraloalquila, perfluoroalquila, silila e amino,incluindo grupos amino mono- e di-substituídos e os derivados protegidosdestes. Por meio de exemplo, um substituinte adicional pode ser LsRs, em quecada Ls é, independentemente, selecionado de uma ligação, -O-, -C(=0)-, -S-,- S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(^O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, - (alquila C1-C6 substituído ou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído) e cada Rs é,independentemente, selecionado de H, (alquila inferior substituído ou nãosubstituído), (cicloalquila inferior substituído ou não substituído), heteroarilaou heteroalquila. Os grupos de proteção que formam os derivados de proteçãodos substituintes acima são conhecidos por aqueles habilitados na técnica epodem ser observados nas referências, tais como Greene and Wuts, acima.
Os compostos apresentados neste podem possuir um ou maisestereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Oscompostos apresentados neste incluem todas as formas diastereoméricas,enantioméricas e epiméricas bem como as suas misturas apropriadas. Osestereoisômeros pode ser obtido, se desejado, pelos métodos conhecidos natécnica, por exemplo, a separação de estereoisômeros por colunascromatográficas quirais.
Os métodos e as formulações descritas neste incluem o uso deN-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos descritos neste, bem comometabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Emalgumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos ostautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos apresentadosneste. Além disso, os compostos descritos neste podem existir na forma nãosolvatada bem como na forma solvatada com solventes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como água, etanol e outros. As formas solvatadas doscompostos que são apresentadas aqui também devem ser consideradasdivulgadas neste.
Certas Terminologias Farmacêuticas
O termo "aceitável" com respeito à formulação, composiçãoou ingrediente, como usado neste, significa não ter nenhum efeito nocivopersistente na saúde geral do paciente sendo tratado.
O termo "agonista", como usado neste, refere-se a umamolécula, tal como um composto, uma pró-droga, um ativador de enzima ouum modulador hormonal que intensifica a atividade de uma outra molécula oua atividade de um local receptor.
O termo "antagonista", como usado neste, refere-se a umamolécula, tal como um composto, uma pró-droga, um inibidor de enzima ouum modulador hormonal, que diminui ou evita a ação de uma outra moléculaou a atividade de um local receptor.
O termo "asma" como usado neste refere-se a qualquerdistúrbio dos pulmões caracterizado por variações no fluxo de gás pulmonarassociado com a constrição das vias aéreas de qualquer causa (intrínseca,extrínseca ou ambos; alérgica ou não-alérgica): O termo asma pode ser usadocom um ou mais adjetivos para indicar a causa.
O termo "doença óssea", como usado neste, refere-se a umadoença ou condição do osso, que inclui mas não limita-se a, remodelaçãoóssea inapropriada, perda ou ganho, osteopenia, osteomalacia, osteofibrose edoença de Paget [Garcia, "leukotriene B4 stimulates osteoclastic boneresorption both in intro and in vivo", JBone Miner Res. 1996; 11:1619-27].
O termo "doença cardiovascular," como usado neste refere-sea doenças que afetam o coração ou os vasos sangüíneos ou ambos, que inclui,mas não limita-se a: arritmia; aterosclerose e suas seqüelas; angina; isquemiado miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular;vasculite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de ummembro de um órgão ou de um tecido; dano por reperfusão seguindo aisquemia cerebral, coração ou de outro órgão ou tecido; choque endotóxico,cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvular, insuficiênciacardíaca, pressão sangüínea anormal; choque; vasoconstrição (incluindoaquelas associadas com enxaquecas); anormalidade vascular, inflamação,insuficiência limitada a um órgão ou tecido único. [Lotzer K et al, "The 5-lipoxigenase pathway in arterial wall biology and aterosclerose", BiochimBiophys Acta 2005;1736:30-7; Helgadottir A et al., The gene encoding 5-lipoxigenase activating proteín confers risk of myocardial infarction andstroke, Nat Genet. 2004 Mar; 36(3): 233-9. Epub 2004 Feb 8; [Heise CE,Evans JF et al., "Characterization of the human cysteinil leukotriene 2receptor", JBiol Chem. 2000 Sep 29;275(39):30531-6].
O termo "câncer", como usado neste refere-se a umdesenvolvimento anormal de células que tendem a se proliferar de umamaneira descontrolada e, em alguns casos, entram em metástase (dispersam).Os tipos de câncer incluem, mas não limitam-se a, tumores sólidos (tais comoaqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim,pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outros órgãosendócrinos (tiróide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos(tais como as leucemias) [Ding XZ et al., "A novel anti-pancreatic cânceragent, LY293111 ", Anticancer Drugs. 2005 Jun; 16(5):467-73. Review;Chen X et al., "Overexpression of 5-lipoxigenase in rat and humanesophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxibon carcinogenesis", Clin CancerRes. 2004 Oct 1; 10(19):6703-9].
O termo "carregador," como usado neste, refere-se acompostos químicos relativamente não tóxicos ou agentes que facilitam aincorporação de um composto em células ou tecidos.
Os termos "co-administração" ou semelhante, como usadoneste, são entendidos abranger a administração dos agentes terapêuticosselecionados a um paciente único e são pretendidos incluir os regimes detratamento em que os agentes são administrados pela mesma via ou diferentede administração ao mesmo tempo ou diferente.
O termo "distúrbio dermatológico," como usado neste refere-se a um distúrbio da pele. Tais distúrbios dermatológicos incluem, mas nãolimita-se a, distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele, tais como,dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, dermatite de contatoeczema, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticária[Wedi B et al., "Pathophysiological role of leukotrienes in doençasdermatológicas: potential therapeutic implications", BioDrugs.2001;15(ll):729-43].
O termo "diluente" refere-se a compostos químicos que sãousados para a diluição do composto de interesse antes da liberação, osdiluentes também podem ser usados para estabilizar os compostos porqueestes podem fornecer um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos emsoluções tamponadas (que também podem fornecer um controle oumanutenção do pH) são utilizados como diluentes na técnica, que incluemmas não limitam-se a uma solução salina tamponada por fosfato.Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidadeterapeuticamente eficaz," como usado neste, refere-se a uma quantidadesuficiente de um agente ou de um composto sendo administrado que aliviará,até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendotratada, o resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas oucausas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistemabiológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é aquantidade da composição que compreende um composto como divulgadoneste requerido para fornecer uma diminuição clinicamente significante emsintomas da doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer casoindividual pode ser determinada usando-se técnicas, tal como um estudo deescalamento de dose.
Os termos "intensificam" ou "intensificação" como usadoneste, significa aumento ou prolongamento na potência ou duração de um efeito desejado. Desta maneira, com respeito à intensificação do efeito dosagentes terapêuticos, o termo "intensificar" refere-se à capacidade de aumentoou prolongamento, na potência ou duração do efeito de outros agentesterapêuticos em um sistema. Uma "quantidade eficaz intensificadora", comousada neste, refere-se a uma quantidade adequada para intensificar o efeito deum outro agente terapêutico em um sistema desejado.
O termo "ligador enzimaticamente clivável" como usado nesterefere-se a ligações instáveis ou degradáveis que podem ser degradadas poruma ou mais enzimas.
Os termos "fibrose" ou "distúrbio de fibrose", como usadoneste, refere-se à condições que seguem a inflamação aguda ou crônica e sãoassociadas com o acúmulo anormal de células e/ou colágeno e inclui, mas nãolimita-se à fibrose de órgão ou tecidos individuais, tais como coração, rim,juntas, pulmão ou pele e inclui tais distúrbios como fibrose pulmonaridiopática e alveolite fibrosante criptogênica [Charbeneau RP et al.,"Eicosanoids: mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease", ClinSci (Lond). 2005 Jun; 108(6): 479-91].
O termo "iatrogênico" significa uma condição, distúrbio oudoença dependentes de leucotrieno ou mediados por leucotrieno, criados oupiorados por terapia médica ou cirúrgica.
O termo "distúrbios anti-inflamatórios" refere-se àquelasdoenças ou condições que são caracterizadas por um dos sinais de dor (dolor,da geração de substâncias nocivas e do estímulo dos nervos), calor (calor, davasodilatação), vermelhidão (rubor, da vasodilatação e fluxo sangüíneoaumentado), inchaço (tumor, do influxo excessivo ou fluxo restrito de fluido)e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporáriaou permanente). A inflamação toma muitas formas e inclui, mas não limita-seè inflamação que é uma ou mais dos seguintes: aguda, adesiva, atróflca,catarral, crônica, cirróptica, difusa, disseminada, exudativa, fibrinosa,fibrosante, focai, granulomatosa, hiperplástica, hipertróflca, intersticial,metastática, necróptica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, produtiva,prolifera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa,simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática e/ou ulcerativa.Os distúrbios anti-inflamatórios ainda incluem, sem limitar-se àquelas queafetam os vasos sangüíneos (poliarterite, arterite temporária); juntas (artrite:cristalina, osteo-, psoriática, reatica, reumatóide, de Reiter); tratogastrointestinal (doença); pele (dermatite); ou órgãos ou tecidos múltiplos(lúpus eritematoso sistêmico) [Harrison's Principies of Internai Medicine, 16aEdição, Kasper DL, et al, Editores; McGraw-Hill].
O termo "cistite intersticial" refere-se a um distúrbiocaracterizado pelo desconforto abdominal inferior, urinação freqüente ealgumas vezes dor que não é causada por anormalidades anatômicas,infecção, toxinas, trauma ou tumores [Bouchelouche K et al., "The cysteinilleukotrine D4 receptor antagonist montelukast for the treatment of interstitialcystitis", J Urol 2001; 166:1734].
O termo "mediadores conduzidos por leucotrieno", comousado neste, refere-se à moléculas capazes de serem produzidas em umpaciente que pode resultar da produção excesssiva de estímulo por leucotrienode células, tais como, por meio de exemplo apenas, LTB4, LTC4, LTE4,cisteinil leucorienos, proteína inflamatória de monócito MP-Ια), interleucina-8 (IL-8), interleucina-4 (IL-4), interleucina-13 (IL-13), proteínaquimioatraente de monócito (MCP-1), molécula de adesão intracelular solúvel(sICAM; ICAM solúvel), mieloperoxidase (MPO), eosinofil peroxidase(EPO) e moléculas de inflamação gerais, tais como interleucina-6 (11-6),proteína reativa C (CRP) e proteína amilóide A de soro (SAA).
O termo "mediadores relacionados com leucotrienos", comousado neste, refere-se à moléculas capazes de serem produzidas em umpaciente que pode resultar da produção excessiva da produção de estímulo deleucotrieno, tais como, por meio de exemplo apenas, LTB4, LTC4, LTE4,cisteinil leucotrienos, proteína inflamatória de monócito (MT-Ια),interleucina-8 (IL-8), interleucina-4 (IL-4), interleucina-13 (IL-13), proteínaquimioatraente de monócito (MCP-1), molécula de adesão intracelular solúvel(sICAM; ICAM solúvel), mieloperoxidase (MPO), eosinófilo peroxidase(EPO) e moléculas de inflamação geral, tais como moléculas de inflamaçãogeral, tais como interleucina-6 (IL-6), proteína reativa C (CRP) e proteína Aamilóide de soro (SAA).
O termo "dependente de leucotrieno", como usado neste,refere-se a condições ou distúrbios que não ocorrem ou deveriam ocorrer atécerto ponto, na ausência de um ou mais leucotrienos.
O termo "mediado por leucotrieno", como usado neste, refere-se a condições ou distúrbios que devem ocorrer na ausência de leucotrienosmas pode ocorrer na presença de um ou mais leucotrienos.
O termo "paciente responsivo ao leucotrieno," como usadoneste, refere-se a um paciente que foi identificado pela realização dagenotipagem de haplotipos de FLAP ou genotipagem de um ou mais outrosgenes no caminho de leucotrieno e/ou pela fenotipagem de pacientes pelaresposta clínica positiva prévia a um outro modulador de leucotrieno, queincluem, por meio de exemplo apenas, zileuton (Zyflo™), montelukast(Singulair™), pranlukast (Onon™), zafirlukast (Accolate™), e/ou por seuperfil de mediadores conduzidos por leucotrieno que indicam o estímulo deleucotrieno excessivo de células inflamatórias, provavelmente para responderfavoravelmente à terapia moduladora de leucotrieno.
Os termos "conjunto" e "artigo de fabricação" são usadoscomo sinônimos.
Um "metabólito" de um composto divulgado neste é umderivado daquele composto que é formado quando o composto émetabolizado. O termo "metabólito ativo" refere-se a um derivadobiologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto émetabolizado. O termo "metabolizado" como usado neste, refere-se à somados processos (que incluem mas não limitam-se à, reações de hidrólise ereações catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância particular émudada por um organismo. Desta maneira, as enzimas podem produziralterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, o citocromoP450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto asdifosfato de uridina glucuroniltransferases catalisam a transferência de umamolécula de ácido glucurônico ativado a álcoois aromáticos, álcooisalifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrilas livres. Além disso,a informação no metabolismo pode ser obtida do The Pharmacological Basisof Therapeutics, 9o Edição, McGraw-Hill (1996). Os metabólitos doscompostos divulgados neste podem ser identificados pela administração decompostos a um hospedeiro e a análise de amostras de tecido do hospedeiroou pela incubação de compostos com células hepáticas ín vitro e análise doscompostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na técnica.
O termo "modular", como usado neste, significa interagir comum alvo direta ou indiretamente a fim de alterar a atividade do alvo, queinclui, por meio de exemplo apenas, para intensificar a atividade do alvo, parainibir a atividade do alvo, para limitar a atividade do alvo ou para estender aatividade do alvo.
O termo "modulador," como usado neste, refere-se a umamolécula que interage com o alvo direta ou indiretamente. As interaçõesincluem, mas não limita-se às interações de um agonista e de um antagonista.
Os termos "doença neurodegenerativa" ou "distúrbio dosistema nervoso", como usado neste, refere-se à condições que alteram aestrutura ou a função cerebral, da medula espinal ou do sistema nervosoperiférico, que inclui, mas não limita-se a Doença de Alzheimer, edemacerebral, isquemia cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, Doença deParkinson, aquelas observadas após trauma repentino ou cirúrgico (incluindodisfunção cognitiva pós-cirúrgica e dano da medula espinal ou dano da basecerebral), bem como os aspectos neurológicos de distúrbios, tais como doençadegenerativa de disco e do nervo ciático. O acronimo "CNS" refere-se adistúrbios do sistema nervoso central, isto é, cérebro e medula espinal[Sugaya K, et al, "New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimerdisease", Jpn J Pharmacol. 2000 Feb;82(2):85-94; Yu GL, et al.,"Montelukast, a cysteinil leukotriene receptor-1 antagonist, dose- and time-dependently protects against focai ischemia cerebral in mice", Pharmacology.2005 Jan;73(l):31-40. Epub 2004 Sep 27; [Zhang WP, et al, "Neuroprotectiveeffect of ONO-1078, a leukotriene receptor antagonist, on focai ischemiacerebral in rats", Acta Pharmacol Sin. 2002 Oct;23(10):871-7].
Os termos "doença ocular" ou "doença oftálmica" como usadoneste, refere-se à doenças que afetam o olho ou olhos e, potencialmente, ostecidos circundantes também. As doenças oculares ou oftálmicas incluem,mas não limitam-se à, conjuntivite, retinite, esclerite, uveíte, conjuntivitealérgica, conjuntivite vernal, conjuntivite papilar [Toriyama S., "Effects ofleukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitisin rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Jun;104(6):396-40; [Chen F, etal., Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxigenase and ciclo-oxygenase inhibitors", Oftalmic Res. 1991;23(2): 84-91].
Por "farmaceuticamente aceitável", como usado neste, refere-se a um material, tal como um carregador ou diluente que não anula atividadebiológica ou as propriedades dos compostos e é relativamente não tóxico, istoé, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitosbiológicos indesejáveis ou interagir de maneira nociva com qualquer um doscomponentes da composição em que este está contido.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a umaformulação de um composto que não causa irritação significante a umorganismo ao qual é administrado e não anula a atividade biológica e aspropriedades do composto. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem serobtidos pela reação a composto descritos neste, com ácidos, tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico,ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico,ácido salicílico e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podemser obtidos pela reação de um composto descrito neste, com uma base para aformação de um sal, tal como sal de amônio, um sal de metal alcalino, talcomo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, talcomo um sal de cálcio ou um sal de magnésio, um sal de bases orgânicas, taiscomo dicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, esais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e outros ou por outrosmétodos conhecidos na técnica.
O termo "combinação farmacêutica" como usado neste,significa um produto que resulta da mistura ou da combinação de mais do queum ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dosingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto descrito neste e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade oudosagem simples. O termo "combinação não fixa" significa que oingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito neste e um co-agente,são administrados a um paciente como entidades separadas de maneirasimultânea, concorrente ou seqüencial com nenhum limite de tempo deintervenção específica, em que tal administração fornece níveis eficazes dosdois compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia decoquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativosingredientes ativos.
O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma misturade um composto descrito neste com outros componentes químicos, tais comocarregadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes desuspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêuticafacilita a administração do composto a um organismo. As técnicas múltiplasde administrar um composto existe na técnica, que inclui, mas não limita-se àadministração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar etópica.
Uma "pró-droga" refere-se a um agente que é convertido napró-droga precursora in vivo. As pró-drogas são freqüentemente úteis porque,em alguma situações, estes podem ser mais fáceis de se administrar do que apró-droga precursora. Estes, por exemplo, podem ser biodisponíveis pelaadministração oral visto que o precursor não é. O pró-droga também pode tersolubilidade melhorada nas composições farmacêuticas sobre a pró-drogaprecursora. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga, pode ser umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II),que é administrado como um éster (a "pró-droga") para facilitar a transmissãoatravés de uma membrana celular onde a solubilidade em água é nociva para amobilidade mas que então é metabolicamente hidrolisado ao ácidocarboxílico, a entidade ativa, uma vez, dentro da célula onde a solubilidadeem água é benéfica. Um outro exemplo de uma pró-droga deve ser umpeptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo émetabolizado para revelar a porção ativa.
O termo "doença respiratória", como usado neste, refere-se àdoenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respiração, tais como onariz, garganta, laringe, traquéia, brônquios e pulmões. As doençasrespiratórias incluem, mas não limita-se a, asma, síndrome da angústiarespiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica(intrínseca), asma grave aguda, asma crônica, asma clínica, asma noturna,asma induzida por alérgeno, asma sensível à aspirina, asma induzida porexercício, hiperventilação isocápnica, asma de início infantil, asma de inícioadulto, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteróide,asma sazonal, rinite sasonal alérgica, rinite alérgica perene, doença pulmonarobstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema, hipertensãopulmonar, fibrose de pulmão intersticial e/ou inflamação das vias aéreas efibrose cística, e hipoxia [Evans JF, "The Cysteinyl leukotriene (CysLT)Pathway in Allergic Rhinitis", Allergology International 2005;54:187-90);Kemp JP., "leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma",IDrugs. 2000 Apr;3(4):430-41; Riccioni G, et ai, "Effect of the two differentleukotriene receptor antagonists, montelukast e zafirlukast, on quality of Iife:a 12-week randomized study", Allergy Asthma Proc. 2004 Nov-Dec;25(6):445-8].
O termo "objeto" ou "paciente" abrange mamíferos e nãomamíferos. Os exemplos de mamíferos incluem, mas não limita-se a qualquermembro da classe dos mamíferos: humanos, primatas não humanos, tais comochimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda, taiscomo gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais comocoelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo, roedores, tais comoratos, camundongos e porquinhos da índia e outros. Os exemplos de nãomamíferos incluem, mas não limitam-se a, pássaros, peixe e outros. Em umaforma de realização dos métodos e composições fornecidas neste, o mamíferoé um ser humano.
Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como usadoneste, inclui aliviar, abater ou melhorar uma doença ou sintomas da condição,evitando sintomas adicionais, melhorando ou evitando as causas metabólicassubjacentes de sintomas, inibindo a doença ou a condição, por exemplo,impedindo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença oucondição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando umacondição causada pela doença ou condição ou interrompendo os sintomas dadoença ou condição de maneira profilática e/ou terapêutica.
Outros objetivos, características e vantagens dos métodos ecomposições descritos neste tornar-se-ão evidente a partir da seguintedescrição detalhada. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhadae os exemplos específicos, enquanto as formas de realização específicas sãodadas por meio de ilustração apenas, visto que várias mudanças emodificações dentro do espírito e do escopo da invenção tornar-se-ãoevidentes para aqueles habilitados na técnica a partir de sua descriçãodetalhada. Todas as referências citadas neste, incluindo patentes, pedidos depatente e publicações, são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A FIG. 1 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 2 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 3 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 4 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 5 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 6 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 7 apresenta esquemas ilustrativos para a síntese decompostos descritos neste.
A FIG. 8 apresenta exemplos ilustrativos de compostosdescritos neste.
A FIG. 9 apresenta exemplos ilustrativos de compostosdescritos neste.
A FIG. 10 apresenta exemplos ilustrativos de compostosdescritos neste.
A FIG. 11 apresenta exemplos ilustrativos de compostosdescritos neste.
A FIG. 12 apresenta um esquema ilustrativo para o tratamentode pacientes usando-se os compostos e métodos descritos neste.
A FIG. 13 apresenta um esquema ilustrativo para o tratamentode pacientes usando-se os compostos e métodos descritos neste.
A FIG. 14 apresenta um esquema ilustrativo para o tratamentode pacientes usando-se os compostos e métodos descritos neste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Atividade biológica ilustrativa
Os leucotrienos (LTs) são mediadores contrácteis einflamatórios potentes produzidos pela liberação de ácido araquidônico apartir das memebranas celulares e conversão a leucotrienos pela ação de 5-lipoxigenase, proteína ativadora da 5-lipoxigenase, LTA4 hidrolase e LTC4sintase. A síntese do caminho de leucotrieno ou caminho da 5-lipoxigenase,envolve uma série de reações enzimáticas ém que o ácido araquidônico éconvertidos ao leucotrieno LTB4 ou aos cisteinil leucotrienos, LTC4, LTD4 eLTE4. O caminho ocorre principalmente no envelope nuclear e foi descrito.
Ver, por exemplo, Wood, JW et al, J. Exp. Med., 178: 1935-1946, 1993;Pethers-Golden, Atn. J. Respir. Crit. Care Med. 157:S227-S232,1998;Drazen, et al., ed. Five-Lipoxigenase Products in Asthma, Lung Biology inHealth and Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2, and 7, Mareei Dekker, Inc.NY, 1998. Os componentes de proteína dedicados ao caminho de síntese deleucotrieno inclui uma 5-lipoxigenase (5-LO), a proteína ativadora da 5-lipoxigenase, a LTA4 hidrolase e uma LTC4 sintase. A síntese de leucotrienosfoi descrita na literatura, por exemplo, por Samuelsson et al, Science, 220,568-575, 1983; Pethers-Golden, "Cell Biology of the 5-LipoxigenasePathway" Am JRespir Crit Care Med 157:S227-S232 (1998). Os leucotrienossão sintetizados diretamente a partir do ácido araquidônico por célulasdiferentes incluindo eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfócitos,macrófagos,monócitos e mastócitos. O excesso de LTA4, por exemplo a partirde um neutrófilo ativado, pode entrar na célula por um caminho transcelular.A maioria das células no corpo tem LTA4 hidrolase a fim de produzir LTB4.As plaquetas e as células endoteliais têm LTC4 sintase, a fim de poder fazerLTC4 quando presente com LTA4 por um caminho transcelular.
O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado e estápresente principalmente nas membranas das células do corpo. Naapresentação de estímulos inflamatórios a partir do exterior da célula, o cálcioé liberado e liga-se à fosfolipase A2 (PLA2) e ao 5-LO. A ativação celularresulta na translocação de of PLA2 e 5-LO a partir do citoplasma para oretículo endoplásmico e/ou membranas nucleares, onde, na presença deFLAP, o ácido araquidônico liberado é convertido por intermédio de umintermediário de 5-HPETE ao epóxido LTA4. Dependendo do tipo celular, oLTA4 pode ser imediatamente convertido ao LTC4 pela LTC4 sintase deligação nuclear ou o LTB4 pela ação de LTA4 hidrolase citosólica. O LTB4 éexpostado a partir das células ainda por um transportados não caracterizado epode ativar outras células ou a célula foi feita por intermédio da ligação deafinidade alta a um de dois receptores ligados pela proteína G (GPCRs), isto éBLTiR ou BLT2R. O LTC4 é exportado ao sangue por intermédio da bombade ânion MRP-I e rapidamente convertido ao LTD4 pela ação de γ-glutamiltranspeptidase e LTD4 é então convertido ao LTE4 pela ação de dipeptidases.LTC4, LTD4 e LTE4 são coletivamente referidos como os cisteinilleucotrienos (ou previamente como a substância de reação lenta de anafilaxia,SRS-A). Os cisteinil leucotrienos ativam outras células ou as células são feitaspor intermédio da ligação de alta afinidade a um de dois GPCRs, isto éCysLTiR ou CysLT2R. Os receptores de CysLT1 são encontrados noseosinófilos, neutrófilos, macrófagos, mastócitos, B-linfócitos e músculo lisodas vias aéreas humanas e induzem a broncoconstrição. Zhu et al, Am JRespir Cell Mol Biol Epub Aug 25 (2005). Os receptores de CysLT2 estãolocalizados nos eosinófilos, macrófagos, mastócitos das vias aéreas humanasda vasculatura pulmonar humana Figueroa et al, Clin Exp Allergy 33:1380-1388 (2003).
Envolvimento de Leucotrienos em Doenças ou Condições
O envolvimento de leucotrienos na doença é descrito emdetalhes na literatura. Ver, por exemplo, por Busse, Clin. Exp. Allergy26:868-79, 1996; O1Byrne, Chest lll(Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D,et al., Headache, 40:158-163, 2000; Klickstein et al., J. Clin. Invest.,66:1166-1170, 1950; Davidson et al., Ann. Rheum. Dis., 42:677-679, 1983.Os leucotrienos produzem respostas inflamatórias marcadas na pele humana.Evidência do envolvimento de leucotrienos em uma doença humana éencontrada na psoríase, em que os leucotrienos foram detectados em lesõespsoriáticas (Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119:548-552, 1983).Por exemplo, as respostas inflamatórias foram sugeridas efletirtrês tipos de mudanças nos vasos sangüíneos locais. A mudança primária éum aumento no diâmetro vascular, que resulta em um aumento no fluxosangüíneo local e leva a uma temperatura aumentada, vermelhidão e umaredução na velocidade do fluxo sangüíneo, especialmente junto com assuperfícies de vasos sangüíneos pequenos. A segunda mudança é a ativaçãode células endoteliais que revestem os vasos sangüíneos para expressar asmoléculas de adesão que promovem a ligação de leucócitos circulantes. Acombinação de fluxo sangüíneo diminuído e de moléculas de adesãoinduzidas permite que os leucócitos ataquem ao endotélio e migrem nostecidos, um processo conhecido como extravasamento. Estas mudanças sãoiniciadas ou as citocinas e os leucotrienos produzidos pelos macrófagosativados. Uma vez que a inflamação começou, as primeiras células atraídas aolocal da infecção são, no geral, neutrófilos. Estes são seguidos por monócitos,que diferenciam em mais macrófagos de tecido. Nos últimos estágios deinflamação, outros leucócitos, tais como, tais como eosinófilos e linfócitostambém entram no local infectado. A terceira maior mudança nos vasossangüíneos locais é um aumento na permeabilidade vascular. Em vez de serfirmemente unido junto, as células endoteliais que revestem as paredes dosvasos sangüíneo tornam-se separados, permitindo a saída de fluido e deproteínas do sangue e seu local de acúmulo no tecido. (Ver Janeway, et al.,Immunobiology: the immune system in health and disease, 5o ed., GarlandPublishing, Nova Iorque, 2001)
O LTB4 produz contrações relativamente fracas da parênquimada traquéia e do pulmão isoladas e estas contrações são bloqueadas, em parte,pelos inibidores da ciclooxigenase, sugerindo que a contração é secundáriapara a liberação de prostaglandinas. Entretanto, o LTB4 mostrou ser umagente quimiotático potente para eosinófilos é progenitores de mastócitos e oreceptor de LTB4 de camundongo de nocaute BLTl-/- é protegido a partir dainflamação eosinofílica e hiper-reatividade de vias aéreas mediadas por célulaT. Miyahara et al. Jlminunol 174:4979-4784; (Weller et al. J Exp Med201:1961-1971(2005).
Os leucotrienos C4 e D4 são agentes contráteis do músculo lisopotentes, que promovem a broncoconstrição em uma variedade de espécies,incluindo seres humanos (Dahlen et al., Nature, 288:484-486, 1980). Estescompostos têm efeitos hemodinâmicos profundos, que realizam a constriçãodos vasos sangüíneos coronários e que resulta em uma redução da eficácia dasaída cardíaca (Marone et al., em Biology of leukotrienes, ed. By R. Levi eR.D. Krell, Ann. Nova Iorque Acad. Sei. 524:321-333, 1988). Os leucotrienostambém atuam como vasocontritores, entretanto, diferenças marcadas existemquanto aos leitos vasculares diferentes. Existem relatos sugerindo que osleucotrienos contribuem para o dano de reperfusão cardíaca seguindo aisquemia do miocárdio (Barst and Mullane, Eur. JPharmacol., 114: 383-387,1985; Sasaki et al, Cardiovasc. Res., 22: 142-148, 1988). LTC4 e LTD4aumentam diretamente a permeabilidade vascular provavelmente promovendoa retração de células de ativação capilar por intermédio da ativação doreceptor de CysLT2 e, possivelmente, outros como os receptores de CysLTainda não definidos [Lotter et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 23: e32-36.(2003)]. O LTB4 intensifica a progressão ateroscleróptica em dois modelosde camundongos aterosclerópticos, isto é receptor de lipoproteína do receptorde baixa densidade (LDLr-/-) e camundongo deficiente de apolipoproteína E(ApoE-/-) (Aiello et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449 (2002);Subbarao et al, Arterioseler Thromb Vase Biol 24:369-375 (2004); Heller etal. Circulation 112:578-586 (2005). O LTB4 também mostrou aumentar aproteína quimioatraente de monócito humana (MCP-I) um intensificadorconhecido de progressão ateroscleróptica (Huang et al. Aterioseler ThrombVase Biol 24:1783-1788 (2004).
O papel do FLAP no caminho de síntese de leucotrieno ésignificante por causa do FLAP de acordo com a 5-lipoxigenase realiza aprimeira etapa no caminho para uma síntese de leucotrienos. Portanto, asíntese de caminho de leucotrieno fornece diversos alvos para os compostosúteis no tratamento de doenças ou condições dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, incluindo, por meio de exemplo, distúrbiosvasculares e anti-inflamatórios, doenças proliferativas e distúrbios nãocancerosos.
As condições dependentes de leucotrieno ou mediados porleucotrieno tratadas usando-se os métodos, compostos, composiçõesfarmacêuticas e pró-drogas descritas neste, incluem, mas não limita-se a,doenças e distúrbios ósseos, doenças e distúrbios cardiovasculares, doenças edistúrbios inflamatórios, doenças e distúrbios dermatológicos, doença edistúrbios oculares, câncer e outras doenças ou distúrbios proliferativos,doenças e distúrbios respiratórios e distúrbios não cancerosos.
Opções de Tratamento
Os leucotrienos são conhecidos contribuir para a inflamaçãodas vias aéreas de pacientes com asma. Os antagonistas do receptor deCysLT, tais como montelukast (Singulair™) mostrou ser eficaz em asma e narinite alérgica [Reiss et al. Arch Intern Med 158:1213-1220 (1998); Phillip etal. Clin Exp Allergy 32:1020-1028 (2002)]. Antagonistas de CysLT1Rpranlukast (Onon™) e zafirlukast (Accolate™) também mostraram sereficazes em asma.
Diversas pró-drogas foram projetadas para inibir a formaçãode leucotrieno, incluindo o inibidor de 5-lipoxigenase zileuton (Zyflo™) quemostrou eficácia em asma, Israel et al. Ann Intern Med 119:1059-1066(1993). O inibidor de 5-Iipoxigenase ZD2138 apresentou eficácia na inibiçãoda queda de FEV1 que resulta da asma induzida por aspirina, Nasser et al,Thorax, 49; 749-756 (1994). A seguinte síntese de inibidores de leucotrienoapresentou eficácia na asma: MK-0591, um inibidor específico de proteínaativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP), Brideau, et al, Ca. J. Physiol.Pharmacol. 70:799-807 (1992), MK-886, um inibidor específico de proteínaativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP), Friedman et al. Am Rev Respir Dis., 147:839-844 (1993) e BAY X1005, um inibidor específico de proteína ativadorada 5-Iipoxigenase (FLAP), Fructmann et al, Agents Actions 38: 188-195(1993).
A inibição de FLAP diminuirá a o LTB4 dos monócitos,neutrófilos e outras células envolvidas na inflamação vascular e, desse mododiminui a progressão ateroscleróptica. O inibidor de FLAP MK-886 mostroudiminuir a resposta de vasoconstrição pós-angioplastia em um modelo dedano da carótida porcino Provosto et al. Brit J Pharmacol 123: 251-258(1998). O MK-886 também mostrou suprimir a hiperplasia íntima femoral emum modelo fotoquímico de rato de dano endotelial Kondo et al. ThrombHaemost 79:635-639 (1998). O inibidor de 5-Iipoxigenase zileuton mostroureduzir a isquemia renal em um modelo de camundongo, Nimesh et al. MolPharm 66:220-227 (2004).
Os moduladores de FLAP foram usados para o tratamentode uma variedade de doenças ou condições, que incluem, por meio deexemplo apenas, (i) inflamação (ver, por exemplo, Leff AR et al,"Discovery of leucotrienos and the development of antileukotrieneagents", Ann Allergy Asthma Immunol 2001 ;86 (Suppl 1) 4-8; Riccioni G,et al, "Advances in therapy with antileukotriene drugs", Ann Clin LabSei. 2004, 34(4):379-870; (ii) doenças respiratórios incluindo asma,síndrome da angústia respiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca),asma não alérgica (intrínseca), asma grave aguda, asma crônica, asmaclínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno, asma sensível àaspirina, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma deinício infantil, asma de início adulto, asma variante da tosse, asmaocupacional, asma resistente a esteróide, asma sazonal (ver, por exemplo,Riccioni et al, Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004)); (iii) doençapulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema,hipertensão pulmonar, fibrose de pulmão intersticial e/ou inflamação dasvias aéreas e fibrose cística (ver, por exemplo, Kostikas K et al.,"leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant inpatients with COPD and asthma", Chest 2004;127:1553-9); (iv) secreçãode mucosa aumentada e/ou edema em uma doença ou condição (ver porexemplo, Shahab R et al., "Prostaglandins, leukotrienes, and perennialrinite", J Laryngol Otol., 2004; 118;500-7); (v) vasoconstrição,aterosclerose e suas seqüelas de isquemia miocárdica, infarto domiocárdio, aneurisma aórtico, vasculite e acidente vascular cerebral (ver,por exemplo, Jala et al, Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004) eMehrabian et al, Curr. Opin. Lipidol., vl4, 447-457 (2003)); (vi) reduçãodo dano por reperfusão orgânico seguindo a isquemia orgânica e/ouchoque endotóxico (ver, por exemplo, Matsui N, et al., "Protective effectof the 5-lipoxigenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med. 2005 Aug; 71(8):717-20); (vii)reduzir a constrição de vasos sangüíneos (ver por exemplo, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition of synthesis of leukotriene with MK-886prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evokedcontraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1): 186-94); (viii) diminuir ou evitar um aumento na pressãosangüínea (see por exemplo, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition ofsynthesis of leukotriene with MK-886 prevents a rise in blood pressureand reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats",Br J Pharmacol. 2003 Sep; 140(1): 186-94, and Walch L, et al.,"Pharmacological evidence for a novel cysteinil-leukotriene receptorsubtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol.2002 Dec; 137(8): 1339-45); (ix) evitar o recrutamento de eosinófilo e/oubasófilo e/ou célula dendrítica e/ou neutrófilo e/ou monócito (ver porexemplo, Miyahara N, et al., "leukotriene B4 receptor-1 is essential forallergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airwayhyperresponsiveness", Immunol. 2005 Apr 15;174(8):4979-84); (x)remodelação óssea anormal, perda ou ganho, incluindo osteopenia,osteoporose, doença de Paget, câncer e outras doenças (ver, por exemplo,Anderson GI, et al., "Inhibition of leukotriene function can modulateparticulate-induced changes in bone cell differentiation and activity",Biomed Mater Res. 2001;58(4):406-140; (xi) inflamação ocular econjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e conjuntivite papilar (verpor exemplo, tambiase et al, Arch. Opthalmol., vl21, 615-620 (2003));(xii) distúrbios do CNS, incluindo, mas não limita-se a, esclerosemúltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidente vascularcerebral, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunção cognitiva pós-cirúrgica, enxaqueca (ver, por exemplo, de Souza Carvalho D, et al,"Asthma plus migraine in childhood and adolescence: prophilacticbenefíts with leukotriene receptor antagonist", Headache. 2002 Nov-Dec;42( 10): 1044-7; Sheftell F, et al., "Montelukast in the prophilaxis ofmigraine: a potential role for leukotriene modifiers", Headache. 2000Feb;40(2): 158-63); (xiii) dor de neuropatia/neuropática periférica, danoda medula espinal (ver, por exemplo, Akpek EA, et al., "A study ofadenosine treatment in experimental acute, spinal cord injury. Effect onarachidonic acid metabolites", Spine. 1999 Jan 15 ;24(2): 128-32), edemacerebral e dano na cabeça; (xiv) câncer, incluindo, mas não limita-se a,câncer pancreático e outros tumores sólidos ou hematológicos, (ver porexemplo, Poff and Balazy, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, v3, 19-33(2004) e Steele et al, Câncer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483(1999); (xv) choque endotóxico e choque séptico (ver, por exemplo, LeiteMS, et al., "Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet",Shock. 2005 Feb;23(2): 173-8); (xvi) artrite reumatóide e osteoartrite (ver,por exemplo, Alten R, et al, "Inhibition of leukotriene B4-inducedCDl 1B/CD18 (Mac-I) expression by BIIL 284, a new Iong acting LTB4receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann RheumDis. 2004 Feb;63(2): 170-6); (xvii) prevenção de doenças com GIaumentado, incluindo por meio de exemplo apenas, gastrite crônica,gastroenterite eosinofílica, e disfunção motora gástrica, (see por exemplo,Gyomber et al, J Gastroenterol Hepatol., vl 1,922-927 (1996); Quack I etal BMC Gastroenterol vl8,24 (2005); Cuzzocrea S, et al, "5-Lipoxigenase modulates colitis through the regulation of adhesionmolecule expression and neutrophil migration", Lab Invest. 2005Jun;85(6):808-22); (xviii) doenças renais, que incluem, por meio deexemplo apenas, glomerulonefrite, reperfusão de isquemia renal pornefrotoxicidade de ciclosporina. (ver, por exemplo, Guasch et al KidneyInt.,v56, 261-267; Butterly et al, ν 57, 2586-2593 (2000); Guasch A et al"MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reducesproteinuria in human glomerulonephritis", Kidney Int. 1999;56:261-7;Butterly DW et al "A role for leukotrienes in cyclosporinenephrotoxicity", Kidney Int. 2000;57:2586-93); (xix) evitar ou tratarinsuficiência renal aguda ou crônica (ver, por exemplo, Maccarrone M, etal., "Activation of 5-lipoxigenase and related cell membranelipoperoxidation in hemodialysis patients", T Ain Soc Nephrol.1999;10:1991-6); (xx) diabete do tipo II (ver, por exemplo, Valdivielso etal, ν 16, 85-94 (2003); (xxi) diminuir os aspectos inflamatórios deinfecções agudas dentro de um ou mais órgãos ou tecidos sólidos, taiscomo o rim com pielonefrite aguda (ver por exemplo, Tardif M, et al, L-651,392, "A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatory process inEscherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jul;38(7): 1555-60); (xxii) evitar ou tratar distúrbios agudos ou crônicos queenvolvem o recrutamento ou ativação de eosinófilos (ver, por exemplo,Quack I, et al. "Eosinophilic gastroenteritis in a young girl - Iong termremission under montelukast", BMC Gastroenterol., 2005;5:24; (xxiii) evitar ou tratar doença erosiva aguda ou crônica ou disfunção motora dotrato gastrointestinal causado por pró-drogas anti-inflamatórias nãoesteroidais (incluindo inibidores da ciclooxigenase-1 ou -2 seletiva ou nãoseletiva) (ver por exemplo, Marusova IB, et al., Potentialgastroprotective effect of a CysLTl receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa", Eksp KlinFarmakol, 2002;65:16-8 and Gyomber E, et al., "Effect of lipoxigenaseinhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastrichaemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat", J.Gastroenterol. Hepatol., 1996, 11, 922-7) and Martin St et al., "Gastric motor dysfunction: is eosinophilic mural gastritis a causative factor?",Eur J Gastroenterol. Hepatol., 2005, 17:983-6; (xxiv) tratamento dodiabete do tipo II (ver, por exemplo, Valdivielso JM, et al., "Inhibition of5-lipoxigenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats", JNephrol. 2003 Jan-Feb;16(l):85-94; Parlapiano C, et al., "The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclearleukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus",Diabetes Res Clin Pract. 1999 Oct;46(l):43-5; (xxv) tratamento desíndromes metabólicas, que incluem, por meio de exemplo apenas, FebreMediterrânea Familiae (ver, por exemplo, Bentancur AG, et al., "Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever", Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug;22 (4 Suppl 34):S56-8; e (xxvi) tratar síndrome hepatorretal(ver, por exemplo, g. Capella GL., "Anti-leukotriene drugs in theprevention and treatment of hepatorenal syndrome", ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acids. 2003 Apr;68(4):263-5].Diversos inibidores de FLAP foram descritos (Gillard et al,Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 456-464, 1989; Evans et al, MolecularPharmacol., 40, 22-27, 1991; Brideau et al, Can. J. Physiol. Pharmacol.,Musser et al, J. Med. Chem., 35, 2501-2524, 1992; Steinhilber, Curr. Med.Chem. 6(l):71-85, 1999; Riendeau, Bioorg Med Chem Lett., 15(14):3352-5,2005; Flamand, et al., Mol. Pharmaeol 62(2):250-6, 2002; Folco, et al., Am.J. Respir. Grit. Care Med. 161(2 Pt 2):S 112-6, 2000; Hakonarson, JAMA,293(18):2245-56, 2005).
Identificação dos Inibidores do Caminho da Síntese de Leucotrieno
O desenvolvimento e o teste de novos inibidores de FLAP quesão eficazes sozinhos ou em combinação com outras pró-drogas e que resultaem efeitos colaterais negativos mínimos devem ser benéficos para tratardoenças ou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas porleucotrieno. Os inibidores do caminho de síntese de leucotrieno descritosneste podem alvejar qualquer etapa do caminho para evitar ou reduzir aformação de leucotrienos. Tal síntese de inibidores de leucotrieno pode, pormeio de exemplo, inibir no nível de FLAP ou 5-LO, Desta maneiraminimizando a formação de vários produtos no caminho de leucotrieno, dessemodo diminuindo as quantidades de tais compostos disponíveis na célula. Osinibidores da síntese de leucotrieno podem ser identificados com base em suacapacidadede ligar-se à proteínas no caminho de síntese de leucotrieno. Porexemplo, os inibidores de FLAP podem ser identificados com base em sualigação ao FLAP.
Compostos
Compostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II):
Os compostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II),sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis,metabólitos farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamenteaceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, antagonizam ouinibem FLAP e podem ser usados para o tratamento de pacientes que sofremde condições ou doenças dependentes de leucotrieno ou mediadas porleucotrieno, que incluem mas não limitam-se a, asma, infarto do miocárdio,câncer e condições inflamatórias.
A Fórmula (E-I) é como segue:
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que,
Z é selecionado de N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C=C-,C(Rl)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(Rl)20, OC(Rl)2[C(R22))2]n,[C(R22)2]nC(Rl)2S(0)m, S(0)mC(Rl)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(Rl)2NRl,NR1 C(R 1 )2 [C(R2)2] n, [C(R2)2]nO[C((Rl )2]n, [C(Rl)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, - NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-,NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2 ou -NR2S(O)2-, em que cada R1 é,independentemente, H, CF3 ou um alquila inferior opcionalmente substituídoe dois R1 no mesmo carbono podem, juntos, formar um carbonila (=O) e cadaR2 é, independentemente, H, OH, OMe, CF3 ou um alquila inferioropcionalmente substituído e dois R2 no mesmo carbono podem, juntos, formarum carbonila (=O); m é O, 1 ou 2; cada η é, independentemente, O, 1, 2 ou 3;
Y é -C(0)NHS(=0)2R3b, -S(O)2NHC(O)R4,C(0)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(^CR3)N(R4)2, -CON(R4)2, -Lr(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), -L1-C(=NR4)N(R4)3, -L1-NR4C(=NR3)N(R4)2, -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2, contanto que quando oheteroátomo for diretamente ligado a Ζ, o grupo heteroaricíclico é substituído;
onde L1 é uma ligação, um alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído ou alquinila substituídoou não substituído, um grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído,um heteroarila substituído ou não substituído, um cicloalquila substituído ounão substituído, um heteroalquila substituído ou não substituído,heteroalquenila substituído ou não substituído ou a heteroalquinila substituídoou não substituído;
onde cada substituinte (LsRs)j,em que cada Ls é,independentemente, selecioando de uma ligação, grupo -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=0)2NH-, - NHS(O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, - OC(O)-,alquila CrC6, alquenila C2-C6, fluoroalquila CrC6, heteroarila, arila ouheteroalicíclico e cada Rs é, independentemente, selecionado de H, halogênio,- N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(=0)2NH2, alquila inferior, cicloalquila inferior,fluoroalquila Ci-C6, heteroarila ou heteroalquila; onde j é O, 1, 2, 3 ou 4;
cada R3 é, independentemente, selecionado de H, -S(=0)2Rg, -S(O)2NH2 -C(O)R8, -CN, - NO2, heteroarila ou heteroalquila;
cada R3b é, independentemente, selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído;
cada R4 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R4 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R3b e R4 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros;
R^ é H, L2-(alquila substituído ou não substituído), L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(alquenila substituído ou nãosubstituído), L2-(cicloalquenila substituído ou não substituído), L2-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), L2-(heteroarila substituído ounão substituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(O), -CH(OH), -(alquila C1-C6 substituídoou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
R7 é L3-X-L4-Gj, em que,
L3 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído;
X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=0)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(^NR10)NR9-, -NR9CC=NRio)-, -C(=NRi0)NR9-, -OC(=NRi0)- ou -(X=NR10)O-;
L4 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído;
G1 é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(=0)CF3i -C(0)NHS(=0)2R8, -S(=0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, C(=NRi0)N(R9)2, NR9C(=NRI0)N(R9)2, -NR9C(CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2, -C(O)NR9C(CRI0)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que
L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
ou G1 é W-G5, onde W é um arila substituído ou nãosubstituído, grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído ouheteroarila substituído ou não substituído e G5 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8,S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 ou -S(=O)2R8;
cada R8 é, independentemente, selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído;
cada R9 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R9 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R8 e R9 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros e,
cada R10 é, independentemente, selecionado de H, -S(Oi)2R8, -S(=O)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarila ou heteroalquila;
R5 é H, halogênio, -N3, -CN, -ONO2, -L6-(alquila C1-C6substituído ou não substituído), -L6-(alquenila C2-C6 substituído ou nãosubstituído), -L6-(heteroarila substituído ou não substituído) ou -L6-(arilasubstituído ou não substituído), em que L6 é uma ligação, O, S, - S(=O),S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH- ou -C(O)NH;
R11 é L7-L10-G6, em que L7 é uma ligação, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, - NHC(O), (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) ou (alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
L10 é uma ligação, (alquila substituído ou não substituído),(cicloalquila substituído ou não substituído), (cicloalquenila substituído ounão substituído), (heteroarila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído)e
G6 é H, CN, SCN, N3, NO2, halogênio, OR9, -C(=O)CF3, -C(=0)R9, -SR8, -S(O)R8, - S(=0)2R8, N(R9)2, tetrazolila, -NHS(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -C(O)NHS(O)2R8, - S(O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NRio)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, - L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), - L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que L5 é -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
ou G6 é W-G7, em que W é (cicloalquila substituído ou nãosubstituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído), (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ouum (heteroarila substituído ou não substituído) e
G7 é H, tetrazolila, NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -ORb, -C(=0)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(NR10)N(R9)2, NR9C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(C)R8 ou -S(O)2R8, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroalquilasubstituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O) e
R12 é L8-L9-Rn, em que L8 é uma ligação, (alquila C1-C6substituído ou não substituído) ou (alquenila C2-C4 substituído ou nãosubstituído); L9 é uma ligação, O, S, -S(O), S(O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O- ou -OC(O)-; Rn, é H, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído), (cicloalquilaC3-C6 substituído ou não substituído), (arila substituído ou não substituído),(heteroarila substituído ou não substituído) ou (grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído);
ou R7 e R12 podem, juntos, formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros.
Para qualquer uma e todas as formas de realização (tais como,por exemplo, Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II)), os substituintessão selecionados dentre uma lista de alternativas. Por exemplo, em uma formade realização, o grupo heteroaricíclico de Y é selecionado de quinolizinas,dioxinas, piperidinas, morfolinas, tiazinas, tetraidropiridinas, piperazinas,oxazinanonas, diidropirróis, diidroimidazóis, tetraidrofuranos, diidrooxazóis,oxiranos, pirrolidinas, pirazolidinas, diidrotiofenonas, imidazolidinonas,pirrolidinonas, diidrofuranonas, dioxolanonas, tiazolidinas, piperidinonas,tetraidronafridinas, tetraidroquinolinas, tetraidrotiofenos e tiazepanos.
Em outras formas de realização, o grupo heteroaricíclico de Yé selecionado do grupo que consiste das seguintes estruturas:
Por meio de exemplo apenas, o grupo heteroaricíclico de Y éselecionado de
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em uma outra forma de realização ou alternativa, o grupo "G(por exemplo, G1, G5, G6, G7) é qualquer grupo que é usado para realizar aspropriedades físicas e biológicas da molécula, tais formações/modificaçõessão atingidas usando-se grupos que modulam acidez, basicidade,lipofilicidade, solubilidade e outras propriedades físicas da molécula, aspropriedades físicas e biológicas moduladas por tais modificações a "G"incluem, por meio de exemplo, apenas, solubilidade, absorção in vivo emetabolismo in vivo. Além disso, metabolismo in vivo pode incluir, por meiode exemplo, apenas, controlar as atividades PK in vivo, atividades fora doalvo, toxicidades potenciais associadas com interações de cypP450, interaçõespró-droga-pró-droga, e outros. Além disso, as modificações a "G" permite aseguinte realização da eficácia in vivo do composto através da modulação, pormeio de exemplo, da ligação de proteína específica e não específica àsproteínas de plasma e distribuição de lipídeos e tecido in vivo.Adicionalmente, tais realizações/modificações a "G" permitem o projeto decompostos seletivos quanto à proteína ativadora da 5-Iipoxigenase sobreoutras proteínas.
Na outra forma de realização ou alternativa, "G" é L2O-Q, emque L2O é um ligador enzimaticamente clivável e Q é uma pró-droga ou umaporção de afinidade. Na outra forma de realização ou alternativa, a pró-drogainclui, por meio de exemplo apenas, antagonistas do receptor de leucotrieno eagentes anti-inflamatórios. Na outra forma de realização ou alternativa, osantagonistas do receptor de leucotrieno incluem, mas não limita-se a,antagonista duplo de CysLTl/CysLT2 e antagonistas de CysLT 1. Na outraforma de realização ou alternativa, a porção de afinidade permite a ligaçãoespecífica de local e inclui, mas não limita-se a, anticorpos, fragmentos deanticorpos, DNA, RNA, siRNA e ligandos.
A Fórmula (E-II) é como segue:
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que, Z é selecionado de N(R1), S(O)m, CRi=CR], -C=C-,C(Rl)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(Rl)20, OC(Rl)2[C(R2)2]n,[C(R2)2]nC(Rl)2S(0)m, S(0)mC(R,)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(Rl)2NRl,NRlC(Rl)2[C(R2)2]m [C(R2)2]nO[C(R2)2]n,[C(Rl)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -C11=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2 ou -NR2S(O)2-,em que cada Ri é, independentemente, H, CF3 ou um alquila inferioropC1onalmente substituído e dois Ri no mesmo carbono podem, juntos, formarum carbonila (O) e cada R2 é, independentemente, H, OH, OMe, CF3 ou umalquila inferior opC1onalmente substituído e dois R2 no mesmo carbonopodem, juntos, formar um carbonila (=O); m é O, 1 ou 2; cada ? é,independentemente, O, 1, 2 ou 3;
Y é -C(O)NHS(O)2R3b5 -S(O)2NHC(O)R4,C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(OR3)N(R4)2, -CON(R4)2, -L1(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), -L1 C(-=NR4)N(R4)2, - LrNR4C(=NR3)N(R4)2, - L1NR4C(OR3)N(R4)2, contanto que quando oheteroátomo for diretamente ligado a Z, o grupo heteroaricíclico é substituído;
onde L1 é uma ligação, um alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído ou alquinila substituídoou não substituído, um grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído,um heteroarila substituído ou não substituído, um C1cloalquila substituído ounão substituído, um heteroalquila substituído ou não substituído,heteroalquenila substituído ou não substituído ou um heteroalquinilasubstituído ou não substituído;
onde cada substituinte é (LsRs)j, em que cada Ls é,independentemente, seleC1onado de uma ligação, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(O)2NH-, -NHS(O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquila C1C6,alquenila C2-C6, fluoroalquila C1C6, heteroarila, arila ou grupoheteroalicíclico e cada Rs é, independentemente, seleC1onado de H, halogênio,-N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(O)2NH2, alquila inferior, C1cloalquila inferior,fluoroalquila C1C6, heteroarila ou heteroalquila; onde j é O, 1, 2, 3 ou 4;cada R3 é, independentemente, selecionado de H, -S(O)2Rg, -S(O)2NH2 -C(O)R5, -CN, -N02, heteroarila ou heteroalquila; cada R3b é,independentemente, selecionado de alquila inferior substituído ou nãosubstituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferior substituído ou nãosubstituído; cada R4 é, independentemente, selecionado de H, alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R4 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R3b e R4 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros;R6 é H, L2-(alquila substituído ou não substituído), L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(alquenila substituído ou nãosubstituído), L2-(cicloalquenila substituído ou não substituído), L2-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), L2-(heteroarila substituído ounão substituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(O), -CH(OH), -(alquila C1-C6 substituídoou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
R7 é L3-X-L4-Gi, em que, L3 é uma ligação, alquila substituídoou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído,grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído; X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(O), -S(=0)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(O)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-,- NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, NR9C(=NRi0)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR;o)NR9-, -OC(=NR10)- ou -C(=NR10)O-;
L4 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído; Gi é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(=0)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN5 N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR30)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=0)R8, -S(O)2Rg, -L5-(alquila substituído ou não substituído), -L5-(alquenilasubstituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O) ou G1 é W-G5, onde W é arila substituído ou nãosubstituído, grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído ouheteroarila substituído ou não substituído e G5 é H, tetrazolila, NHS(O)2R8,S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2,NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9CCOR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(^NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8 ou -S(O)2R8, cada R8 é, independentemente, selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído; cada R9 é, independentemente, selecionado deH, alquila inferior substituído ou não substituído, fenila, benzila oucicloalquila inferior substituído ou não substituído, ou dois grupos R9 podem,juntos, formar um anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R8 e R9podem, juntos, formar um anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros e cadaR10 é, independentemente, selecionado de H, -S(O)2R8, -S(O)2NH2 -C(O)R,?, -CN, -NO2, heteroarila ou heteroalquila;
R5 é H, halogênio, -N3, -CN, -ONO2, -L6-(alquila C1-C6substituído ou não substituído), -L6-(alquenila C2-C6 substituído ou nãosubstituído), -L6-(heteroarila substituído ou não substituído) ou -L5-(arilasubstituído ou não substituído), em que L6 é uma ligação, O, S, -S(O),S(O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH- ou -C(O)NH;Rn é L7-L10-G6; em que L7 é uma ligação, -O, -S, -S(O), -S(O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) ou (alquenila C2-C6 substituído ou não substituído); Ljo é umaligação, (alquila substituído ou não substituído), (cicloalquila substituído ounão substituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (heteroarilasubstituído ou não substituído), (arila substituído ou não substituído) ou(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) e G6 é H, CN, SCN,N3, NO2, halogênio, OR9, -C(O)CF3, -(X=O)R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(O)2R8,N(R9)2, tetrazolila, -NHS(O)2R8, - S(O)2N(R9)2, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,NR9C(ORio)N(R9)2, -L5-(alquila substituído ou não substituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O) ou G6 é W-G7, em que W é (cicloalquila substituído ou nãosubstituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído), (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ouum (heteroarila substituído ou não substituído) e G7 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(ORi0)N(R9)2, -C(0)NR9C(=NRi9)N(R9)2, -C(O)NR9C(ORi0)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R5 ou -S(O)2R8, -L5-(alquila substituído ou não substituído), -L5-(alquenilasubstituído ou não substituído), -L5-(heteroalquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(heteroarila substituído ou não substituído), -L5-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ounão substituído), em que L5 é -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
R12 é L8-L9-R13, em que L8 é uma ligação, (alquila C1-C6substituído ou não substituído) ou (alquenila C2-C4 substituído ou nãosubstituído); L9 é uma ligação, O, S, -S(O), S(O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, NHC(O)NH- OC(O)O- -NHC(O)-, C(O)NH-C(O)O- ou -OC(O)-;R13, é H, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído), (cicloalquila C3-C6substituído ou não substituído), (arila substituído ou não substituído),(heteroarila substituído ou não substituído) ou (grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído) ou R7 e R12 podem, juntos, formar um anelheterocíclico de 4 a 8 membros.
Para qualquer uma e todas as formas de realização (tais como,por exemplo, Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II)), os substituintespodem ser selecionados a partir de uma sub-série das alternativas listadas. Porexemplo, em algumas formas de realização, Z é [C(R2)2JnC(R1)20. Na outraforma de realização ou alternativa, Y é -L1-(grupo heteroalicíclico substituídoou não substituído).
Na outra forma de realização ou alternativa, R6 é L2-(alquilasubstituído ou não substituído) ou L2-(cicloalquila substituído ou nãosubstituído), L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é uma ligação,O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH) ou alquila substituído ou não substituído.
Na outra forma de realização ou alternativa, R7 é L3-X-L4-G1,em que, L3 é um alquila substituído ou não substituído; X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9,
-S(O)2NR9-, NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NRio)NR9-, -OC(=NRi0)- ou -C(=NR10)O- e L4 é umaligação, alquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído. Na outra forma de realização ou alternativa, G1 é tetrazolila, -NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=R10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=0)2Rs ou G1 é W-G5, onde W é um grupo heteroalicíclico substituído ounão substituído ou heteroarila substituído ou não substituído e G5 é tetrazolila,-NHS(=0)2R8, S(=0)2N(R9)2, OH, -OR8, -(X=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8 ou -S(=0)2R8. Na outra forma de realização ou alternativa, X é uma ligação, -O-,-CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=0) ou -C(=0)NH.
Na outra forma de realização ou alternativa, R11 é L7-L10-Ge,em que L7 é uma ligação, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído), e L10é um (arila substituído ou não substituído), (heteroarila substituído ou nãosubstituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído). Naoutra forma de realização ou alternativa, Gó é tetrazolila, -NHS(=0)2Rg, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, -C(=NR19)N(R9)2,NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(heteroarila substituído ou não substituído) ou -L5-(arilasubstituído ou não substituído), L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, - NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O). Na outra forma derealização ou alternativa, L10 é um (arila substituído ou não substituído). Naoutra forma de realização ou alternativa, em que Ge é W-G7, em que W é(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou (heteroarilasubstituído ou não substituído) e G7 é tetrazolila, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9),OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(O)2NHC(=O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, - NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alquila substituído ou não substituído); -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH5 -C(O)O ou -OC(O).
Na outra forma de realização ou alternativa, L8 é uma ligação,(alquila CpCó substituído ou não substituído); L9 é uma ligação, -O-, -S-, -S(=0), -S(=0)2, NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)- ou -C(O)NH;R13 é H, (alquila CrC6 substituído ou não substituído) ou (cicloalquila C3-C6substituído ou não substituído).
Na outra forma de realização ou alternativa, o grupoheteroaricíclico do grupo Y pode ser selecionado de um quinolizina, umadioxina, uma piperadina, uma morfolina, uma tiazina, uma tetraidropiridina,uma piperazina, uma oxazinanona, um diidropirrol, um diidroimidazol, umtetraidrofurano, um diidrooxazol, um oxirano, uma pirrolidina, umapirazolidina, um diidrotiofenona, uma imidazolidinona, uma pirrolidinona,uma diidrofuranona, uma dioxolanona, uma tiazolidina, uma piperidinona,uma tetraidronafiridina, uma tetraidroquinolina, uma tetraidrotiofeno e umtiazepano. Na outra forma de realização ou alternativa, o grupoheteroaricíclico do grupo Y pode ser selecionado do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Na outra forma de realização ou alternativa, "G" (por exemplo,G1, G5, G6, G7) é L2O-Q, em que L20 é um ligador enzimaticamente clivável e Qé uma pró-droga ou uma porção de afinidade. Na outra forma de realização oualternativa, a pró-droga inclui, por meio de exemplo apenas, antagonistas doreceptor de leucotrieno e agentes anti-inflamatórios. Em outras formas derealização ou alternativas, os antagonistas do receptor de leucotrieno incluem,mas não limita-se a, antagonistas duplos de CysLT l/CysLT2 e antagonistasde CysLT 1. Na outra forma de realização ou alternativa, a porção de afinidadepermite a ligação de local específico e inclui, mas não limita-se a, anticorpos,fragmentos de anticorpos, DNA, RNA, siRNA e ligandos.
Em uma outra forma de realização ou alternativa, o grupo "G" (por exemplo, G, G5, G6, G7) de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II), é qualquer grupo que é usado para realizar as propriedadesfísicas e biológicas da molécula. Tais formações/modificações são atingidasusando-se grupos que modulam acidez, basicidade, lipofilicidade,solubilidade e outras propriedades físicas da molécula, as propriedades físicase biológicas moduladas por tais modificações a "G" incluem, por meio deexemplo, apenas, solubilidade, absorção in vivo e metabolismo in vivo. Alémdisso, metabolismo in vivo pode incluir, por meio de exemplo, apenas,controlar as atividades PK in vivo, atividades fora do alvo, toxicidadespotenciais associadas com interações de cypP450, interações pró-droga-pró-droga, e outros. Além disso, modificações a G permitem a seguinterealização da eficácia in vivo do composto através da modulação, por meio deexemplo, de ligação de proteína específica e não específica às proteínas deplasma e distribuição de lipídeos e de tecido in vivo. Adicionalmente, taisrealizações/modificações a "G" permitem o projeto de compostos seletivosquanto à proteína ativadora da 5-lipoxigenase sobre outras proteínas. Na outraforma de realização ou alternativa, "G" é L2O-Q, em que L2O é um ligadorenzimaticamente clivável and Q é uma pró-droga ou uma porção de afinidade.Em outras formas de realização ou relativas; a pró-droga inclui por meio deexemplo apenas, antagonistas do receptor de leucotrieno e agentes anti-inflamatórios. Na outra forma de realização ou alternativa, os antagonistas doreceptor de leucotrieno incluem, mas não limita-se a, antagonistas duplos deCysLTl/CysLT2 e antagonistas de CysLT 1. Na outra forma de realização oualternativa, a porção de afinidade permite a ligação de local específico einclui, mas não limita-se a, anticorpos, fragmentos de anticorpos, DNA, RNA,siRNA e ligandos.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asdiversas variáveis está abrangida neste. É entendido que substituintes epadrões de substituição dos compostos fornecidos neste podem serselecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica fornecercompostos que sejam quimicamente estáveis e que podem ser sintetizadospelas técnicas conhecidas na técnica, bem como aquelas apresentadas neste.
A Fórmula (E) é como segue:
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que,
Z é OC(Rl)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]n ou [C(R2)2]nC(Rl)20 emque cada R1 é, independentemente, H, CF3 ou um alquila inferioropcionalmente substituído e dois Rj no mesmo carbono podem, juntos, formarum carbonila (=O) e cada R2 é, independentemente, H, OH, OMe, CF3 ou umalquila inferior opcionalmente substituído e dois R2 no mesmo carbonopodem, juntos, formar um carbonila (=O); cada η é, independentemente, O, 1,2 ou 3;
Y é -Li-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído),contanto que quando o heteroátomo for diretamente ligado a Ζ, o grupoheteroaricíclico é substituído;
quando L1 é uma ligação, um alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído ou alquinila substituídoou não substituído, um heterociclo substituído ou não substituído, umcicloalquila substituído ou não substituído, um heteroalquila substituído ounão substituído, heteroalquenila substituído ou não substituído ou aheteroalquinila substituído ou não substituído;
onde cada substituinte é (LsRs)j, em que cada Ls é,independentemente, selecionado de uma ligação, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, - NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, - OC(O)-, grupo alquila C1-C6, alquenila C2-C6, fluoroalquila Ci=1-C6, heteroarila, arila ou heteroalicíclico ecada Rs é, independentemente, selecionado de H, halogênio, - N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(O)2NH2, alquila inferior, cicloalquila inferior, fluoroalquila CrC6, heteroarila ou heteroalquila; onde j é O, 1, 2, 3 ou 4;
cada R4 é, independentemente, selecionado de H; alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R4 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros;
Ré é H, L2-(alquila substituído ou não substituído), L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(alquenila substituído ou nãosubstituído), L2-(cicloalquenila substituído ou não substituído), L2-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), L2-(heteroarila substituído ounão substituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(O), -S(=0)2, C(O), -CH(OH), -(alquila CrC6 substituídoou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
R7 é L3-X-L4-G1, em que,
L3 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído;
X é uma ligação, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NR10)NR9-, - NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)- ou -C(=NR10)O.L4 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído;
G1 é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(=0)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(CR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10}N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que L5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
ou Gi é W-G5, onde W é um arila substituído ou nãosubstituído, grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído ouheteroarila substituído ou não substituído e G5 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8,S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(CRio)N(R9)2, -(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8 ou -S(O)2R8;
cada R8 é independentemente selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído;
cada R9 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R9 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R8 e R9 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros e
cada R1Q é, independentemente, selecionado de H, -S(O)2R8,-S(=O)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarila ou heteroalquila;
Rs é H, halogênio, alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído, O-alquila C1-C6 substituído ou não substituído;
R11 é L7-L10-G6; em que L7 é uma ligação, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, NH, -C(O), -C(O)NH, - NHC(O), (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) ou (alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);
L10 é uma ligação, (alquila substituído ou não substituído),(cicloalquila substituído ou não substituído), (cicloalquenila substituído ounão substituído), (heteroarila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído)e
G6 é H, CN, SCN, N3, NO2, halogênio, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, - S(O)2Rs, N(R9)2, tetrazolila, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, - L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que L5 é -NHC(O)O, -NHC(O)NH-,-OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O),-C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
ou G6 é W-G7, em que W é (cicloalquila substituído ou nãosubstituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído), (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ouum (heteroarila substituído ou não substituído) e
G7 é H, tetrazolila, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8i -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR19)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)Rb ou -S(=O)2Re, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroalquilasubstituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituído ou nãosubstituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);
R12 é H, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído) ou(alquenila C2-C4 substituído ou não substituído) ou um metabólito ativo ousolvato ou sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-drogafarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Para qualquer uma e todas as formas de realização (tais como,por exemplo, Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-H)), os substituintespodem ser selecionados a partir de uma sub-série das alternativas listadas. Porexemplo, em algumas formas de realização, Y é -L1-(grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído). Na outra forma de realização ou alternativa, ogrupo heteroaricíclico é selecionado do grupo que consiste de um quinolizina,uma dioxina, uma piperidina, uma morfolina, uma tiazina, umatetraidropiridina, uma piperazina, uma oxazinanona, um diidropirrol, umdiidroimidazol, um tetraidrofurano, um diidrooxazol, um oxirano, umapirrolidina, uma pirazolidina, uma diidrotiofenona, uma imidazolidinona, umapirrolidinona, uma diidrofuranona, uma dioxolanona, uma tiazolidina, umapiperidinona, uma tetraidronafiridina, uma tetraidroquinolina, umtetraidrotiofeno, uma indolina, uma tetraidroquinolina e um tiazepano. Naoutra forma de realização ou alternativa, o grupo heteroaricíclico éselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 87</formula>
Na outra forma de realização ou alternativa, Ré é L2-(alquilasubstituído ou não substituído) ou L2-(cicloalquila substituído ou nãosubstituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH) ou alquila substituído ou nãosubstituído.
Na outra forma de realização ou alternativa, R7 é L3-X-L4-G1;em que, L3 é um alquila substituído ou não substituído; X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(=0)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(O)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ONOH-,-NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NR]0)NR9-, -NR9CC=NRio)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR]0)- ou -C(=NRio)0- e L4 é uma ligação ou umalquila substituído ou não substituído.
Na outra forma de realização ou alternativa, Gi é tetrazolila, -NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NRON(R9)2, -NR9C(=NRio)N(R9)2, NR9C(OR10)N(R9)2, -C(0)NR9C(=NRio)N(R9)2, -C(O)NR9C(ORi0)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8 ou Gi é W-G5, onde W é um grupo heteroalicíclico substituído ounão substituído ou heteroarila substituído ou não substituído e G5 é tetrazolila,-NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NRi0)N(R9)2,NR9C(=NRi0N(R9)2, NR9C(ORI0)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NRI0)N(R9)2, -C(O)NR9C(ORi0)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8 ou -S(O)2R8.
Na outra forma de realização ou alternativa, X é uma ligação, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(O) ou -C(O)NH.
Na outra forma de realização ou alternativa, R12 é H e Ku é L7-L10-G6, em que: L7 é uma ligação, (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído); and L10 é um (arila substituído ou não substituído), (heteroarilasubstituído ou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou nãosubstituído). Na outra forma de realização ou alternativa, Lio é um (arilasubstituído ou não substituído).
Na outra forma de realização ou alternativa, Ge é W-G7, emque W é (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ou(heteroarila substituído ou não substituído) e G7 é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(=0)2N(R9), OH, -C(=0)CF3, -C(O)NHS(^O)2R8, -S(=0)2NHC(0)R3, N(R9)2, -C(^NR10)N(R8)2, - NR9C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(^NR10)N(R9)2,
C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(heteroarila substituído ou não substituído), -L5-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituídoou não substituído), L5 é - OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O).
Em algumas formas de realização, Z é [C(R2)2JnC(Rl)2O.Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asdiversas variáveis está abrangida neste. E entendido que substituintes epadrões de substituição dos compostos fornecidos neste podem serselecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica fornecercompostos que sejam quimicamente estáveis e que podem sersintetizados pelas técnicas conhecidas na técnica, bem como aquelasapresentadas neste.
Outras formas de realização da Fórmula (E), Fórmula (E-I) eFórmula (E-II), incluem, mas não limita-se a, compostos mostrados nasFiguras 8-11 e nas Tabelas 1-3.
Tabela 1. Substituintes R1 não aromáticos e substituintes decloro/bromo R2<formula>formula see original document page 89</formula>
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Tabela 2. Substituintes de arila R2
<formula>formula see original document page 91</formula>
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela 3. Alcoois terciários que não heteroaril indol
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Em um aspecto, é fornecido neste um composto selecionadodentre: éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-clorobenzil)-1 H-indol-5-iloximetil] -pirrolidino-1 -carboxílico (Composto 1-1); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-2); éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxílico (Composto 1-3); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-4); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1 -5);ácido 3 - [5 -((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-6); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((R)-1-metanossulfonil-pirrolidin-2-10 ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-7); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((S)-1 -metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-8); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-10); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-benzil)-lH-indol-5-iloximetil]-4,5-diidro-imidazol-l-carboxílico (Composto 1-11); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetóxi)-1H-indolL2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-12); éster terc-butílico doácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-benzil)-lH-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (Composto 1-13); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-14); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-[(S)-1-(2,3-diidro-1H-indol-2-il)metóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-15); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-16); ácido 3-[5-((S)-I-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfonil)- 1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-17);ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-18); ácido 3-[5-((S)-l-benzoil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-19); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-isobutirilpiiTolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-20); 3 - [3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 -((S)-1 -propionil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-21); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (Composto 1-22); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-23); ácido 3-[5-(l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)- lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-24); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfinil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-25); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-3-benzil-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-26); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-27); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-28); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -(3,3 -dimetil-butiril)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-29); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3 -diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -(3,3 -dimetil-butiril)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-30); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-etil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-31); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -propil-1 H-indol-2-il] -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-32); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-clorobenzil)-3-isobutiril-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-33); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-IH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-ciclopropanocarbonil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-34); ácido 3-[5-((5)-l-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3 -benzoil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-35); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -ciclobutanocarbonil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-36); ácido 3-[3-acetil-5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)- 1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-37); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-propionil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto1-38); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-isobutil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-39);ácido 3 - [5 -((S)-1 -acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-clorobenzil)-3-(3,3-dimetil-butil)- 1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1 -40);ácido 3 -[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-ciclobutilrnetil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil propiônico (Composto 1-41); ácido3-[5-[ 1 -(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-42); ácido3 - [3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-clorobenzil)-5 -(1 -fenilacetilpirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-43); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)- 5 - [ 1 -(3 -fenilpropionil)-pirrolidin-2-ilmetóxi] -1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-44); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-{l-(3-fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-45); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(4-fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-46); ácido 3-{ 3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(piridina-3 -carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-47); ácido 3-{ 3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(piridina-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-48); ésteretílico do ácido 3-[5-[l-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-49); éster etílico do ácido 3-[3-tertbutilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-( 1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-50); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(3-fenil-propionil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-51); éster etílico do ácido3 - { 3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -((S)-2-fenilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-52); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-(piridina-3-carbonil)-piiTolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-53); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-(piridina-4-carbonil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-54); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-((R)-2-fenil-ciclopropano-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-55); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-l-(4-cloro benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-56); ácido 3-[5-{l-{2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetóxi} -3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-57); éster etílico do ácido 3-[5-{l-[2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]pirrolidin-2-ilmetóxi}-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-58); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-1 H-indol-5 -iloximetil] -piperidino-1 -carboxílico (Composto 1 -59); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)- lH-indol-5-iloximetil]-piperidino-1 -carboxílico(Composto 1-60); éster do ácido 2-bromo-etílico 2-[l-(4-bromo-benzil)-3-tertbutilsulfanil-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)-lH-indol-5-iloximetil]-2,3-
diidro-indol-1 -carboxílico (Composto 1-61); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-62); ácido 3-{l-(4-bromo-benzil)-3-terc-butilsulfanil-5-[2-(2-metil-[l,3]dioxolan-2il)-etóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-63); éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-tiazol-2-il-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (Composto 2-1); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5 -((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 -(4-tiazol-2-il-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-2); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-tiazol-2-ilbenzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-3); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-l-(4-tiazol-2-il-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 2-4); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metóxi-piridazin-3 -il)-benzil]-1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-5); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metóxipiridazin-3 -il)-benzil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-6); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro- lH-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-7); ácido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 -[4-(2-metóxi-tiazol-4-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto2-8); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi) -3-tertbutilsulfanil-l-[4-(5-metóxi-piridin-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-[4-(6-metóxi-piridin-3 -il)-benzil] -5- [2-(2-metil- [1,3] dioxolan-2-il)-etóxi]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-10); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-l-(2-metóxi-acetil)-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi]-1-[4-(5-trifluoro-metilpiridin-2-il)-benzil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-11); 2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-indol-5-ilóxi]-l-morfolin-4-iletanona (Composto 3-1); éster terc-butílicodo ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (Composto 3-2);éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1H-indol-5-iloximetil]pirrolidino-1 -carboxílico(Composto 3-3); l-{(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(2hidróxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]pirrolidin-1 -il} -etanona (Composto 3-4); 1 - {(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1H-indol-5 iloximetil)-pirrolidin-1-il}-etanona (Composto 3-5) e ésterterc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-2-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-lH-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico(Composto 3-6).
Síntese de Compostos
Os compostos descritos na seção anterior podem sersintetizados usando-se técnicas sintéticas padrão conhecidas por aqueleshabilitados na técnica ou usando-se métodos conhecidos na técnica emcombinação com os métodos descritos neste. Além disso, solventes,temperaturas e outras condições de reação apresentada aqui pode variar deacordo com aqueles de habilidade na técnica.
O material de partida usado para a síntese dos compostosdescritos neste podem ser sintetizados ou podem ser obtidos de fontescomerciais; tais como, mas não limitados à, Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.) ou Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Os compostosdescritos neste, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintespodem ser sintetizados usando-se técnicas e materiais conhecidos por aqueleshabilitados na técnica, tal como descrito, por exemplo, em março,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey andSundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B(Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (todos os quais sãoincorporados por referência em sua totalidade). Métodos gerais para apreparação de composto como divulgados neste podem ser derivados dereações conhecidas no campo e as reações podem ser modificadas pelo uso dereagentes e condições apropriados, como deve ser reconhecido pela pessoahabilitada, para a introdução das várias porções nas fórmulas como fornecidoneste. Como um guia dos seguintes métodos sintéticos podem ser utilizados.
Formação de ligações covalentes pela reação de um eletrófilocom um nucleófilo
Os compostos descritos neste podem ser modificados usando-se vários eletrófilos ou nucleófilos para a formação de novos grupos ousubstituintes funcionais. A Tabela 4 intitulada "Exemplos de Ligações ePrecursores Covalentes Destes" lista exemplos selecionados de ligaçõescovalentes e grupos precursores funcionais que rendem e podem ser usadoscomo guia com respeito à variedade de combinações de eletrófilos enucleófilos disponíveis. Os grupos precursores funcionais são mostradoscomo grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos.
Tabela 4: Exemplos de Ligações e precursores covalentesdestes
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>Uso de grupos de proteção
Nas reações descritas, pode ser necessário proteger os gruposfuncionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio oucarbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são usados para obloqueio de algumas ou todas as porções reativas e evitam que tais gruposparticipem das reações químicas até o grupo de proteção ser removido. Epreferido que cada grupo de proteção seja removível por um meio diferente.
Os grupos de proteção que são clivados sob condições de reaçãoincompatíveis satisfazem o requerimento da remoção diferencial. Os gruposde proteção podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos,tais como tritila, dimetoxitritila, acetal e t-butildimetilsilila são ácidosinstáveis e podem ser usados para a proteção de porções reativas de carbóxi ehidróxi na presença de amino grupos protegidos por grupos Cbz, que sãoremovíveis pela hidrogenólise e grupos Fmoc, que são de base instável. Acidocarboxílico e porções reativas de hidróxi podem ser bloqueados com gruposbásicos instáveis tais como, mas não limitados à, metila, etila e acetila napresença de aminas bloqueadas por grupos instáveis de ácido, tais comocarbamato de t-butila ou com carbamatos que são estáveis tanto ácidos quantobásicos mas hidroliticamente removíveis.
Ácido carboxílico e porções reativas de hidróxi tambémpodem ser bloqueados com grupos de proteção hidroliticamente removíveis,tais como o grupo benzila, enquanto os grupos amina capazes de ligar ohidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos instáveis básicos,tais como Fmoc. Porções reativas de ácido carboxílico podem ser protegidaspela conversão a compostos de éster simples como exemplificado neste ouestes podem ser bloqueados com grupos de proteção oxidativamenteremovíveis, tais como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto os grupos aminocoexistentes podem ser bloqueados com sili carbamatos instáveis em fluoreto.Grupos de bloqueio de alila são úteis na presença de grupos deproteção ácidos e básicos visto que o formador é estável e pode sersubseqüentemente removida por catalisadores metálicos ou pi-ácidos. Porexemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alila pode ser desprotegido poruma Reação catalisada por Pdo na presença de grupos de proteção carbamatode t-butila instável ácido ou de amino acetato instável ácido, ainda em umaoutra forma de realização, o grupo de proteção é uma resina à qual umcomposto ou intermediário pode ser ligado. Contanto que o resíduo sejaligado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Umavez liberado da resina, o grupo funcional está liberado para reagir.
Tipicamente grupos de bloqueio/proteção podem serselecionados de:
<formula>formula see original document page 102</formula>
Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada detécnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção sãodescritos em Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3oEd., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, and Kocienski, ProtectiveGroups, Tieme Verlag, Nova Iorque, NY, 1994, que são incorporados nestepor referência em sua totalidade.
Os Compostos contendo indol podem ser preparados usando-se procedimentos da literatura padrão, tais como aqueles observados emKatritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" Pergamon Press, Oxford,1986; Pindur et al, J. Heterocyclic Chem., vol 25, 1, 1987, e Robinson "TheFisher índole Synthesis", John Wiley & Sons, Chichester, Nova Iorque, 1982,cada um dos quais é incorporado neste por referência em sua totalidade.
Um exemplo não limitante do método sintético com respeito acompostos de indol descritos neste é mostrado de acordo com o Esquema dereação I mostrado na Figura 1, em que uma anilina 4-substituída (I-I) podeser convertida à hidrazina correspondente (1-2) usando-se a metodologiapadrão. A reação de hidrazina (1-2) com uma cetona apropriadamentesubstituída (1-3) sob as condições de Fisher-indolização padrão produz o indol(1-4). O Indol (1-6) resulta da N-alquilação de (1-4) com um haleto de benzila(1-5) (ou tosilato (OTs) ou mesilato (OMs)) em um solvente, tal comotetraidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) na presença de uma basetal como NaH. No caso onde o 5-substituinte no anel de indol é metóxi (isto é,Z é MeO) o grupo metila pode ser removido sob condições padrão, porexemplo, usando-se BBr3, em um solvente, tal como CH2CI2 para a produçãode fenol (1-7). Este fenol pode ser alquilado usando-se um eletrófilo (YX)para fornecer o produto alquilado (1-8). Alternativamente, no caso onde o 5-substituinte no anel de indol é, por exemplo, um haleto ou triflato (OTf; 1-7)este foi ligado com uma variedade de reagente usando-se reações de ligaçãomediadas por metal padrão bem conhecido por aqueles habilitados na técnicada síntese orgânica para a produção de compostos de estrutura alternada (1-6).Tal química é descrita em Comprehensive Organometallic Chemistry II, vol12, Pergamon, editado por Abel, Stone and Wilkinson. O substituinte Z doindol (1-6) ainda podem ser modificados usando-se procedimentos químicospadrão. Além disso, quando R7 ou Ré é um bromo ou iodo, reações de ligaçãocruzada padrão permitem a introdução de uma variedade de grupos funcionaisusando-se procedimentos bem conhecidos por aqueles com prática na técnicade síntese orgânica. Além disso, quando R7 é H, é possível, sob certascondições, para submeter à litiação de maneira regiosseletiva usando-se umabase forte, tal como nBuLi e então condensa o ânion com um eletrófilo para aintrodução dos substituintes em C-2 (ver Hasan et al, J. Org. Chem., 46, 157-164, 1981).
Um outro exemplo não limitante do método sintético comrespeito aos compostos descritos neste é mostrado de acordo com o Esquemade reação II na Figura 2. Começando com a hidrazina 1-2, N-alquilação comum haleto de benzila (ou tosilato ou mesilato; 1-5) usando-se as condiçõesdescritas acima, fornece o derivado de hidrazina (II-1). A Reação com umacetona apropriadamente substituída (1-3) usando-se condições de indolizaçãode Fisher padrão fornece o indol (1-6).
Um outro exemplo não limitante do método sintético comrespeito aos compostos descritos neste é mostrado de acordo com o Esquemade reação III na Figura 2, em que os 3-H-indóis (III-1) podem ser preparadosdiretamente usando-se os procedimentos descritos acima ou, alternativamente,estes podem ser preparados a partir de 3-tioindóis pelo tratamento com AICI3úmido em um solvente, tal como CH2Cl2. A funcionalização na posição 3pode ser atingida usando-se uma variedade de reações e procedimentos parapermitir a introdução de uma ampla faixa de substituintes. Por meio deexemplo apenas, a acilação usando-se um cloreto ácido (ou anidrido) napresença de um ácido de Lewis tal como AICI3, permite a introdução degrupos acila (1-6; R6 = C(O)R') ver Murakami et al. Heterocycles, ν 14, 1939-1941, 1980 e referências citadas neste, começando com (III-1) e usando-se,por meio de exemplo apenas, cloretos sulfênicos em um solvente adequado,compostos da estrutura geral (III-2) em que R6 é SR" podem ser preparados(Raban, J. Org. Chem., v45, 1688, 1980). A química similar usando-se indol(III-3) pode ser realizado ou, alternativamente, bissulfetos de diarila napresença de uma base, tal como NaH em DMF podem ser usados para ageração de (III-4) (Atkinson et at, Synthesis, 480-481, 1988). A reação deolefinas deficientes de elétron com 3-H indóis (III-I) ou (III-3) na presença deum ácido de Lewis (tal como Yb(OTf)3.3H2O) permite a instalação desubstituintes de 3-alquila da estrutura geral (III-2) ou (III-4) (onde R6 é umgrupo alquila substituído; ver Harrington and Kerr, Synlett, 1047-1048, 1996).Alternativamente, indol (III-3) pode ser reagido com derivados de benzila (I-5) em DMF quente para produzir (III-4) onde R6 é um grupo benzilasubstituído (Jacobs et al, J. Med. Chem., v36, 394-409, 1993).
Síntese Adicional de índole e Compostos do Tipo Indol
Os exemplos não limitantes adicionais da estratégia sintéticacom respeito ao indol ou estruturas semelhantes ao indol para compostosdescritos neste incluem modificações a várias sínteses de indóis, que incluemmas não limitam-se a; Síntese de Indol de Batcho-Leimgruber, Síntese deIndol de Reissert, Síntese de Indol de Hegedus, Síntese de Indol deFukuyama, Síntese de Indol de Sugasawa, Síntese de Indol de Bischler,Síntese de Indol de Gassman, Síntese de Indol de Fischer, Síntese de Indol deJapp-Klingemann, Síntese de Indol de Buchwald, Síntese de Indol de Larock,Síntese de Indol de Bartoli, Síntese de Indol de Castro, Síntese de Indol deHemetsberger, Síntese de Indol de Mori-Ban, Síntese de Indol de Madelung,Síntese de Indol de Nenitzescu e outras reações não nomeadas. Os exemplosnão limitantes de tais métodos sintéticos são mostrados nas Figuras 3-7.
Formas Adicionais de Compostos
Os compostos descritos neste podem ser preparados como umsal de adição ácida farmaceuticamente aceitável (que é um tipo de um salfarmaceuticamente aceitável) pela reação da forma de base livre do compostocom um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, queincluem mas não limitam-se a, ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidometafosfórico e outros e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácidopropiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico,ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico,ácido maléico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico,ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidoarilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico,ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacéticoterciário, ácido lauril sulfurico, ácido glicônico, ácido glutânico, ácidohidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico.
Alternativamente, os compostos descritos neste podem serpreparados como um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável (queé um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) pela reação da forma deácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânicafarmaceuticamente aceitável, que inclui mas não limitam-se às basesorgânicas, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,trometamina, N-metilglucamina e outros e bases inorgânicas, tais comohidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonatode sódio, hidróxido de sódio e outros.
Os compostos descritos neste podem ser preparados como saisfarmaceuticamente aceitáveis formados como um próton ácido presente nocomposto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo um íon demetal alcalino, um íon terroso alcalino ou um íon de alumínio ou coordenadoscom uma base orgânica. Além disso, as formas de sal dos compostosdivulgados podem ser preparados usando-se sais dos materiais de partida ouintermediários.
Deve ser entendido que uma referência a um salfarmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou suasformas cristalinas, particularmente solvatos ou polimorfos. Os Solvatoscontêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solventee pode ser formado durante o processo de cristalização com solventesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol, e outros. Os hidratossão formados quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando osolvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos neste podem serconvenientemente preparados ou formados durante os processos descritosneste. Por meio de exemplo apenas, os hidratos dos compostos descritos nestepodem ser convenientemente preparados pela recristalização a partir de ummistura de solvente aquoso/orgânico, usando-se solventes orgânicos queincluem mas não limitam-se a, dioxano, tetraidrofurano ou metanol. Alémdisso, os compostos fornecidos neste podem existir tanto nas formassolvatadas quanto nas formas não solvatadas. No geral, as formas solvatadassão consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos doscompostos e métodos fornecidos neste.
Os compostos descritos neste podem estar em várias formas,que inclui, mas não limita-se a, formas amorfas, formas trituradas e formasnano-particuladas. Além disso, os compostos descritos neste incluem formascristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem asdisposições de empacotamento de cristal diferentes da mesma composiçãoelementar de um composto. Os polimorfos, usualmente têm padrões dedifração de raio X diferentes, espectros de infra-vermelho, pontos de fusão,densidade, dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas,estabilidade e solubilidade. Vários fatores, tais como o solvente derecristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazenagem podemfazer com que uma forma cristalina simples domine.
Os compostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I) e Fórmula (E-II),na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos decompostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I) e/ou Fórmula (E-II)5 pelotratamento com um agente de redução, tal como, mas não limitado à enxofre,dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio,tricloreto de fósforo, tribrometo ou semelhante em um solvente orgânicoinerte adequado, tal como, mas não limitado à acetonitrila, etanol, dioxanoaquoso ou coisa parecida de 0 a 80° C. Os compostos fornecidos neste podemser preparados como pró-drogas. As pró-drogas são, no geral, precursores depró-droga que, seguindo a administração a um paciente e a absorçãosubseqüente, são convertidos a uma espécie ativa ou mais ativa porintermédio de algum processo, tal como a conversão por um caminhometabólico. Algumas pró-drogas tem um grupo químico presente na pró-droga que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outrapropriedade da pró-droga. Uma vez que o grupo químico foi clivado e/oumodificado a partir da pró-droga, a pró-droga ativo é gerada. As pró-drogassão freqüentemente úteis porque, em algumas situações, estes podem ser maisfáceis de se administrar do que a pró-droga precursora. Estes podem ser, porexemplo, biodisponíveis para a administração oral visto que o precursor nãoé. A pró-droga também pode ter solubilidade melhorada nas composiçõesfarmacêuticas sobre a pró-droga precursora.
As pró-drogas podem ser projetadas como derivados de pró-drogas reversíveis, para o uso como modificadores para intensificar otransporte de pró-drogas para tecidos específicos de local. O projeto de pró-drogas até hoje foi aumentar a solubilidade em água efetiva do compostoterapêutico para alvejar as regiões onde a água é o solvente principal. Ver, porexemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed etal., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom.,6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87(1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al,J. Pharm. Sei., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs asNovel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; andEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, AmericanPharmaceutical Assoeiation and Pergamon Press, 1987, todos incorporadosneste em sua totalidade.
Adicionalmente, os derivados de pró-droga de compostosfornecidos neste podem ser preparados por métodos conhecidos por aquelesde habilidade comum na técnica (por exemplo, para detalhes adicionais verSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4,p, 1985). Por meio de exemplo apenas, as pró-drogas apropriadas podem serpreparadas pela reação de um composto não derivado de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), com um agente decarbamilação adequado, tal como, mas não limitado à cloridato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenila ou semelhante. As formasde pró-droga dos compostos descritos neste, em que a pró-droga émetabolizado in vivo para produzir um derivado como apresentado neste estãoincluídos dentro do escopo das reivindicações. De fato, alguns dos compostosdescritos neste podem ser uma pró-droga para um outro derivado oucomposto ativo.
Locais na porção de anel aromático dos compostos descritosneste podem ser suscetíveis à várias reações metabólicas, portanto, aincorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático, talcomo, por meio de exemplo apenas, halogênios podem reduzir, minimizar oueliminar seu caminho metabólico.
Os compostos descritos neste podem ser rotuladosisotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, queincluem mas não limitam-se ao uso de cromóforos ou porções fluorescentes,rótulos bioluminescentes ou rótulos quimioluminescentes. Os compostosdescritos neste podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro podeexistir na configuração R ou S. Os compostos apresentados aqui incluemtodas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas bem como assuas misturas apropriadas. Os compostos descritos neste podem serpreparados como seus estereoisômeros individuais pela eação de uma misturaracêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo paraformar um par de compostos diastereoméricos, que separam os diasterômerose recuperam os enantiômeros opticamente puros. Enquanto a resolução deenantiômeros pode ser realizada usando-se derivados diastereoméricoscovalentes dos compostos descritos neste, complexos dissociáveis sãopreferidos (por exemplo, sais diasteroméricos cristalinos). Os diastereômerostêm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos deebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e pode ser facilmente separadousando-se a vantagem destas similaridades. Os diastereômeros podem serseparados por cromatografia quiral ou preferivelmente, por técnicas deseparação/resolução com base em diferenças em solubilidade. O enantiômeroopticamente puro é então recuperado, ao longo do agente de decomposição deimagens, por meio prático que não resultaria em racemização. Uma descriçãomais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros decompostos a partir de sua mistura racêmica pode ser verificada em JeanJacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates eResolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, aqui incorporado porreferência em sua totalidade.
Adicionalmente, os compostos e métodos fornecidos nestepodem existir como isômeros geométricos. Os compostos e métodosfornecidos neste incluem todos os isômeros eis, trans, syn, anti, entgegen (E)e zusammen (Z) bem como as misturas apropriadas destes. Em algumassituações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômerosestão incluídos dentro das fórmulas aqui, são descritos fornecidos peloscompostos e métodos neste. Além disso, as formas de realização doscompostos e métodos fornecidos neste, misturas de enantiômeros e/oudoastereoisômeros, que resulta de uma etapa preparativa simples, combinaçãoou interconversão também podem ser úteis para as aplicações descritas neste.
Vias de administração
As vias de administração adequadas incluem, mas nãolimitam-se a, administração intravenosa, oral, retal, aerossol, parenteral,oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, óptica, nasal, etópica. Além disso, por meio de exemplo apenas, a liberação parenteral incluiinjeções intramuscular, subcutânea, intravenosa, intramedular, bem comoinjeções intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, intralinfática eintranasal.
Alternadamente, pode-se administrar o composto em um outrolocal que não de maneira sistêmica, por exemplo, por intermédio da injeçãodo composto diretamente em um órgão, freqüentemente em uma preparaçãode depósito ou formulação de liberação sustentada. Tais formulações de açãolonga podem ser administradas por implante (por exemplo subcutânea ouintramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Além disso, pode-seadministrar a pró-droga em um sistema de liberação de pró-droga alvejado,por exemplo, em um lipossoma revestido com o anticorpo específico deórgão. As lipossomas serão alvejadas e absorvidas seletivamente pelo órgão.Além disso, a pró-droga pode ser fornecida na forma de uma formulação deliberação rápida, na forma de uma formulação de liberação estendida ou naforma de uma formulação de liberação intermediária.
Composição/formulação farmacêutica
As composições farmacêuticas podem ser formuladas de umamaneria convencional usando-se um ou mais carregadores fisiologicamenteaceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam oprocessamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadasfarmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via deadministração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carregadores eexcipientes bem conhecidos podem ser usados como adequados e comoentendidos na técnica. Um resumo de composições farmacêuticas descritopode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, Décima nona edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company,1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutieal Sciences, MackPublishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L.,Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova Iorque, N.Y.,1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, SétimaEdição (Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporado neste porreferência em sua totalidade.
Aqui, são fornecidas composições farmacêuticas que incluemum composto descrito neste e um diluente, excipiente ou carregadorfarmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os compostos descritos nestepodem ser administrados como composições farmacêuticas em que oscompostos aqui, são descritos mistos com outros ingredientes ativos, como naterapia de combinação.
A composição farmacêutica, como usada neste, refere-se auma mistura de um composto descrito com outros componentes químicos, taiscomo carregadores, estabilizantes,, diluentes, agentes de dispersão, agentes desuspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêuticafacilita a administração do composto a um organismo. Na prática, os métodosde tratamento ou uso fornecidos neste, quantidades terapeuticamente eficazesde compostos fornecidos neste são administrados em um composiçãofarmacêutica a um mamífero tendo uma doença ou condição a ser tratada.Preferivelmente, o mamífero é um ser humano. A quantidadeterapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade dadoença, da idade e da saúde relativa do paciente, da potência do compostousado e de outros fatores. Os compostos podem ser usado unicamente ou emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos como os componentes dasmisturas.
Para injeções intravenosas, os compostos descritos nestepodem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampõesfisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringerou tampão de solução salina fisiológica. Para a administração transmucosal,penetrantesapropriados para a barreira a ser permeada são usados naformulação. Tais penetrantes são, no geral, conhecido na técnica. Para outrasinjeções perenterais, as formulações apropriadas podem incluir soluçõesaquosas ou não aquosas, preferivelmente com tampões ou excipientesfisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são, no geral, conhecidos natécnica.
Para a administração oral, os compostos fornecidos nestepodem ser formulados facilmente pela combinação dos compostos ativos comexcipientes ou carregadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos natécnica. Tais carregadores permitem que os compostos descritos neste sejamformulados como tabletes, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis,xaropes, elixires, pastas, suspensões e outros, para a ingestão oral por umpaciente a ser tratado.
As preparações farmacêuticas para o uso oral podem serobtidos pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais doscompostos descritos neste, opcionalmente triturando-se a mistura resultante eprocessando-se a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares estáveis, sedesejado, para a obtenção de núcleos de tabletes ou drágeas. Tais excipientessão, em particular, enchedores, tais como açúcares, incluindo lactose,sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como: porexemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata,gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou outros tais como:polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado,agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como croscarmelosesódica reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um saldestes, tais como alginato de sódio.
Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentosadequados. Para este propósito, as soluções concentradas de açúcar podem serusadas, que podem conter, opcionalmente goma arábica, talco,polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio,soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletesou drágeas para a identificação ou para a caracterização de combinaçõesdiferentes de doses de composto ativo.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadasoralmente, incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulasmoles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em misturacom o enchedor, tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos e/oulubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e opcionalmente,estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidosou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos graxos,parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, os estabilizantespodem ser adicionados. Todas as formulações para a administração oraldevem estar em dosagens adequadas para tal administração.
Para a administração bucal ou sublingual, as composiçõespodem tomar a forma de tabletes, losangos, ou géis formulados de umamaneira convencional. As injeções parentais podem envolver a injeção debolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem serapresentadas na forma de dosagem única, por exemplo, em ampolas ourecipientes de dose múltipla, com um conservante adicionado. A composiçãofarmacêutica de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II); podem estar em uma forma adequada para a injeção parenteral, tal comosuspensões, soluções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos epodem conter agentes formuladores, tais como agentes de suspensão,estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações farmacêuticas para aadministração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos naforma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativospodem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Ossolventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais comoóleos de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como oleato deetila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosaspodem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, talcomo carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, asuspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados queaumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo podeestar na forma de pó para a constituição com um veículo adequado, porexemplo, água estéril isenta de pirogênio, antes do uso.
Os compostos descritos neste podem ser administradostopicamente e podem ser formulados em uma variedade de composiçõestopicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis,pastas, bastões medicados, pomadas, cremes ou unguentos. Tais compostosfarmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentesintensificadores de tonicidade, tampões e conservantes.
As formulações adequadas para a administração transdérmicade compostos descritos neste podem utilizar os dispositivos de liberaçãotransdérmica e emplastros de liberação transdérmica e podem ser emulsõeslipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas dissolvidas, e/ou dispersadas emum polímero ou um adesivo. Tais emplastros podem ser construídos para aliberação contínua, pulsátil ou por demanda de agentes farmacêuticos. Alémdisso, a liberação transdérmica dos compostos descritos neste pode serrealizada por meio de emplastros iontoforéticos e outros. Adicionalmente, osemplastros transdérmicos podem fornecer a liberação controlada doscompostos descritos neste. A taxa de absorção pode ser diminuída usando-semembranas do controle de razão ou aprisionando-se o composto dentro deuma matriz polimérica ou gel. Contrariamente, os intensificadores deabsorção podem ser usados para aumentar a absorção. Um intensificador deabsorção ou carregador podem incluir solventes farmaceuticamente aceitáveisabsorvíveis para auxiliar na passagem através da pele. Por exemplo, osdispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreendeum membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmentecom carregadores, opcionalmente uma barreira controladora de razão para aliberação do composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada epredeterminada em um período prolongado de tempo e meios para segurar odispositivo na pele.
Para a administração por inalação, os compostos descritosneste podeme star em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. Ascomposições farmacêuticas de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II), são convenientemente liberadas na forma de umaapresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadasou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo,diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxidode carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, aunidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se um valor para aliberação de uma quantidade medida. As cápsulas ou cartuchos, tais como,por meio de exemplo apenas, gelatina para o uso em um inalador ouinsuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto euma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.
Os compostos descritos neste também podem ser formuladosem composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais,aerossóis retais, supositórios, supositórios gelatinosos ou enemas de retenção,contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ououtros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, tais comopolivinilpirrolidona, PEG e outros. Em formas de supositório dascomposições, uma cera de ponto de fusão baixo, tal como, mas não limitado àmistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação commanteiga de cacau é fundida primeiro.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas demaneira convencional usando-se um ou mais carregadores flsiologicamenteaceitáveis que compreende excipientes e auxiliares que facilitam oprocessamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadasfarmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via deadministração escolhida. Qualquer um das técnicas carregadores e excipientesberm conhecidos podem ser usados como adequados e como entendidos natécnica. As composições farmacêuticas que compreendem um compostodescritos neste podem ser fabricadas de uma maneira convencional, tal comopor meio de exemplo apenas, por meio de processos de mistura, dissolução,granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento,aprisionamento ou compressão convencionais.
As composições farmacêuticas incluirão pelo menos umcarregador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis e umcomposto descrito neste como um ingrediente ativo na forma de ácido livre oude base livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Alémdisso, os métodos e as composições farmacêuticas descritas neste incluem ouso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos),bem como metabólito ativos destes compostos tendo o mesmo tipo deatividade. Em algumas situações, os compostos podem existir comotautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo doscompostos apresentados neste. Adicionalmente, os compostos descritos nestepodem existir tanto nas formas solvatadas quanto nas formas não solvatadascom solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros.As formas solvatadas dos compostos que são apresentadas aqui também sãoconsideradas divulgadas neste. Além disso, as composições farmacêuticaspodem incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carregadores,adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressãoosmóptica e/ou tampões. Além disso, as composições farmacêuticas tambémpodem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os métodos para a preparação de composições quecompreendem os compostos descritos neste incluem a formulação doscompostos com um ou mais excipiente ou carregadores farmaceuticamenteaceitáveis inertes para a formação de um sólido, semi-sólido ou líquido. Ascomposições sólidas incluem, mas não limita-se a, pós, tabletes, grânulosdispersáveis, cápsulas, selos e supositórios. As composições líquidas incluemsoluções em que um composto é dissolvido, emulsões que compreendem umcomposto ou uma solução contendo lipossomas, micelas ou nanopartículasque compreendem um composto como divulgado neste. As composiçõessemi-sólidas incluem, mas não limitam-se a, géis, suspensões e cremes. Ascomposições podem estar em soluções ou suspensões líquidas, formas sólidasadequadas para a solução ou suspensão em um líquido antes do uso ou comoemulsões. Estas composições também podem conter quantidades menores desubstâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ouemulsificantes, agentes de tamponação de pH e assim por diante.
Uma composição que compreende a composto descrito nestepode, ilustrativamente, tomar a forma de um líquido, onde os agentes estãopresentes na solução, em suspensão ou ambos. Tipicamente, quando acomposição é administrada como uma solução ou suspensão, uma primeiraporção do agente está presente na solução e uma segunda porção do agenteestá presente na forma particulada, em suspensão em uma matriz líquida. Emalgumas formas de realização, uma composição líquida pode conter umaformulação de gel. Em outras formas de realização, a composição líquida éaquosa.
A suspensão aquosa útil também pode conter um ou maispolímeros como o agente de suspensão. Os polímeros úteis incluem polímerossolúveis em água, tais como polímeros celulósicos, por exemplo,hidroxipropil metilcelulose e polímeros insolúveis em água, tais comopolímeros contendo carboxila reticulados. As composições úteis tambémpodem compreender um polímero mucoadesivo, selecionado, por exemplo, apartir de carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico),poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofila, copolímero de ácidoacrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrano.
As composições úteis também podem incluir agentes desolubilização de um composto descrito neste. O termo "agente desolubilização" no geral, inclui agentes que resultam na formação de umasolução micelár ou uma solução real do agente. Certos tensoativos não iônicosaceitáveis, por exemplo polissorbato 80, podem ser úteis como agentes desolubilização, como podem os glicóis oftalmicamente aceitáveis, poliglicóis,por exemplo, polietileno glicol 400 e ésteres glicólicos.
As composições úteis também podem incluir um ou maisagentes que ajustam o pH ou agentes de tamponação, incluindo ácidos, taiscomo ácido acéticos, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases, taiscomo hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio,acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano e tampões,tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Taisácidos, bases e tampões estão incluídos em uma quantidade requerida para amanutenção do pH em uma faixa aceitável.As composições úteis também podem incluir um ou mais saisem uma quantidade requerida para levar a osmolaridade da composição a umafaixa aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions de sódio, potássio ouamônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato,sulfato, tiossulfato ou bisulfito; os sais adequados incluem cloreto de sódio,cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato deamônio.
Outras composições úteis também podem incluir um ou maisconservantes para inibir a atividade microbiana. Os conservantes adequadosincluem substâncias contendo mercúrio, tais como merfen e tiomersal;dióxido de cloro estabilizado e compostos de amônio quaternário, tais comocloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto decetilpiridínio.
Ainda, outras composiçõs úteis podem incluir um ou maistensoativos para intensificar a estabilidade física ou para outros propósitos. Ostensoativos não iônicos adequados incluem glicerídeos de ácido graxo depolioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de mamona hidrogenado(60) de polioxietileno e ésteres alquílicos e ésteres alquilfenílicos depolioxietileno, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Ainda, outras composições úteis podem incluir um ou maisantioxidantes para intensificar a estabilidade química quando requerido. Osantioxidantes adequados incluem, por meio de exemplo apenas, ácidoascórbico e metabissulfito de sódio.
As composições de suspensão aquosa podem ser embaladasem recipientes de dose única de recipientes não relacráveis. Alternativamente,os recipientes relacráveis de dose múltipla podem ser usados, em casos típicospara incluir um conservante na composição.
Alternativamente, outros sistemas de liberação para compostosfarmacêuticos hidrofóbicos podem ser utilizados. Lipossomas e emulsões sãobem conhecidos nos exemplos de veículos ou carregadores de liberação parapró-drogas hidrofóbicas. Certos solventes orgânicos tais como N-metilpirrolidona também podem ser utilizados, embora usualmente no custode toxicidade alta. Adicionalmente, os compostos podem ser liberados usandoum sistema de liberação sustentado, tal como matrizes semipermeáveis depolímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Váriosmateriais de liberação sustentados foram estabelecidos e são bem conhecidospor aquele habilitado na técnica. Cápsulas de liberação sustentadas podem,dependendo de suas naturezas químicas, liberar os compostos por algumassemanas até cerca de 100 dias. Dependendo da natureza química e daestabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais paraestabilização de proteína podem ser utilizadas.
Todas as formulações descritas neste podem beneficiar deantioxidantes, agentes de quelação metálicos, tiol contendo compostos eoutros agentes estabilizadores gerais. Exemplos de tais agentesestabilizadores, incluem, mas não limita-se a: (a) cerca de 0,5 % a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/v de metionina, (c)cerca de 0,1 % a cerca de 2 % p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM acerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01 % a cerca de 2 % p/v de ácidoascórbico, (f) 0,003 % a cerca de 0,02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0,001 % acerca de 0,05 % de NOT. Polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfatode dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polissulfato de pentosano e outrosheparinóides, (m) cátions bivalentes tais como magnésio e zinco ou (n)combinações destes.
Métodos de Regime de Dosagem e Tratamento
Os compostos descritos neste podem ser usados na preparaçãode pró-drogas para o tratamento de doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno. Além disso, um método para tratarqualquer das doenças ou condições descritos neste no paciente emnecessidade de tal tratamento, envolve administração de composiçõesfarmacêuticas contendo pelo menos um composto descrito neste ou um salfarmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável,metabólito farmaceuticamente ativo, pró-droga farmaceuticamente aceitávelou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em quantidadeterapeuticamente eficazes para o dito paciente.
As composições contendo o composto(s) descritos nestepodem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Emaplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente jáque sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente paracurar ou pelo menos deter parcialmente os sintomas de doenças ou condições.
A quantidade efetiva para este uso dependerá da gravidade e curso da doençaou condição, terapia prévia, o estado de saúde dos pacientes, peso, e respostaàs pró-drogas, e o julgamento do médico atendente. Este é considerado dentroda habilidade da técnica para uma pessoa a determinar tal quantidadeterapeuticamente eficaz pela experimentação de rotina (incluindo; mas nãolimitando, um teste clínico de escalação de dosagem).
Em aplicações profiláticas, as composições contendo oscompostos aqui, são descritas administradas a um paciente suscetível ou deoutra maneira em risco de uma doença particular, distúrbio ou condição. Taluma quantidade é definida a ser um "quantidade ou dose profilaticamenteefetiva." Neste uso, a quantidade precisa também depende do estado dopaciente da saúde, do peso, e outros. Este é considerado bem dentro dahabilidade da técnica para uma pessoa a determinar tal quantidadeprofilaticamente efetiva por experimentação de rotina (por exemplo, um testeclínico de escalação de dosagem). Quando usado em um paciente; aquantidade efetiva para este uso dependerá da gravidade e curso da doença,distúrbio ou condição, terapia prévia, o estado de saúde do paciente e respostaàs pró-drogas, e o julgamento do médico atendente.No caso em que as condições do paciente não melhoram, noentendimento do médico, a administração dos compostos podem seradministrada cronicamente, que é, por um período de tempo estendido,incluindo através da duração de vida do paciente a fim de melhorar ou deoutra maneira controlar ou limitar os sintomas de doença ou condição dopaciente.
No caso em que o estado do paciente não melhora, noentendimento do médico uma administração dos compostos podem ser dadoscontinuamente; alternativamente, a dose de pró-droga sendo administradapode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa para umacerta duração de tempo (isto é, uma "pausa na pró-droga"). A duração dapausa na pró-droga pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo por meio deexemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias,15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, e 365dias. A redução de dose durante a pausa na pró-droga pode ser de 10 % a 100%, incluindo por meio do exemplo apenas 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35%, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95%, e100 %.
Uma vez que a melhora das condições do paciente ocorreu,uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, adosagem ou a freqüência da administração ou ambos, podem ser reduzidos,como uma função de sintomas, para um nível em que doença, distúrbio oucondição melhorado é retida. Os pacientes podem, entretanto, requerer otratamento intermitente em uma base de longo prazo em qualquerreocorrência de sintomas.
A quantidade de um agente dado que corresponderá a uma talquantidade que variará dependendo dos fatores tais como o compostoparticular, condições de doenças e esta gravidade, a identidade (por exemplo,peso) do paciente ou hospedeiro em necessidade de tratamento, mas pode sercontudo rotineiramente determinada em uma maneira conhecida na técnica deacordo com as circunstâncias particulares adjacentes ao caso, incluindo, porexemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, acondição sendo tratada, e o paciente ou hospedeiro sendo tratado. No geral,entretanto, as doses utilizadas para o tratamento de um ser humano adulto serátipicamente na faixa de 0,02 a 5000 mg por dia, preferivelmente 1 a 1500 mgpor dia. A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em umadose simples ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou emum curto período de tempo) ou em intervalos adequados, por exemplo comodois, três, quatro ou mais sub-doses por dia.
As composição farmacêuticas descritas neste podem ser emunidades de formas de dosagem adequadas para administração simples dedosagens precisas. Nas unidades de formas de dosagens, a formulação édividida em unidade de dose contendo quantidades apropriadas de um, oumais compostos. A unidade de dosagem pode ser na forma de um embalagemcontendo quantidades distintas da formulação. Exemplos não limitantes sãotabletes ou cápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas. Ascomposições de suspensão aquosas podem ser embaladas em dose única derecipientes não relacráveis. Alternativamente, os recipientes relacráveis dedose múltipla podem ser usados, em casos típicos para incluir um conservantena composição. Por meio de exemplo apenas, as formulações para injeçãoparenteral podem ser apresentadas em unidades de formas de dosagem, queincluem, mas não limitam-se a ampolas ou em recipientes de doses múltiplas,sem um conservante adicionado.
As dosagens diárias apropriadas para os compostos aqui, sãodescritas a cerca de 0,01 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dose diáriaindicada no mamífero maior, que inclui mas não limita-se a, humanos, é nafaixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administradaem doses divididas, que incluem mas não limitam-se a, quatro vezes ao dia ouem forma de liberação estendida. As unidades de formas de dosagemadequadas para a administração oral que compreende cerca de 1 a 50 mg deingrediente ativo. As faixas precedentes são meramente sugestivas, assimcomo o número de variáveis com respeito a um regime de tratamentoindividual é maior, e excursões consideráveis destes valores recomendadosnão são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo do númerode variáveis, não limitado à atividade do composto usado, a doença oucondição a ser tratada, o modo de administração, os requerimentos dopaciente individual, a gravidade da doença ou condição sendo tratada, e ojulgamento do médico.
A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticospodem ser determinados pelo procedimentos farmacêuticos padrão emculturas celulares ou animais experimentais, que incluem mas não limitam-sea, determinação de LD50 (a dose letal de 50 % da população) e o ED50 (a doseterapeuticamente efetiva em 50 % da população). A razão da dose entre osefeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressadocomo a razão entre LD50 e ED50. Compostos que apresentam índicesterapêuticos altos são preferidos. Os dados obtidos dos ensaios da culturacelular e estudos de animais podem ser usados na formulação de uma faixa dedosagem para o uso em humanos. A dosagem de tais compostos estãopreferivelmente dentro de uma faixa de concentrações de circulação queincluem o ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro destafaixa dependendo da forma de dosagem utilizada e a via de administraçãoutilizada.
Uso de Moduladores de FLAP para Evitar e/ou Tratar Doençasou Condições Dependentes de Leucotrieno ou Mediadas por Leucotrieno_aterapia de doenças ou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas porleucotrieno é projetada para modular a atividade de FLAP. Tal modulaçãopode incluir, por meio de exemplo, apenas, inibição ou antagonização deatividade de FLAP. Por exemplo, um inibidor de FLAP podem seradministrado a fim de diminuir as sínteses de leucotrienos dentro dosindivíduos ou possivelmente para sub-regular ou diminuir a expressão oudisponibilidade de mRNA de FLAP ou variantes de união específica domRNA de FLAP. A expressão de sub-regulação ou diminuição oudisponibilidade de um mRNA de FLAP nativo ou de uma variante de uniãoparticular pode minimizar a expressão ou atividade de um ácido nucléicodefeituoso ou a variante de união particular e deste modo minimizar oimpacto do ácido nucléico defeituoso ou da variante de união particular.
De acordo com um aspecto, composições e métodos descritosneste incluem as composições e métodos para tratamento; prevenção,reversão, interrupção ou diminuição da progressão de doenças ou condiçõesdependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno uma vez que istotorna-se clinicamente evidente ou tratamento de sintomas associados com ourelatados a doenças ou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas porleucotrieno, por administrar ao paciente um composto descrito neste oucomposição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto descritoneste. O paciente pode ter uma doença ou condição dependente de leucotrienoou mediada por leucotrieno no tempo de administração ou está em risco dedesenvolvimento de doença ou condição dependente de leucotrieno oumediada por leucotrieno. Os sintomas das doenças ou condições dependentesde leucotrieno ou mediadas por leucotrieno em um paciente pode serdeterminada por uma pessoa habilitada na técnica e são descritos em livros-textos padrão.
A atividade de proteína que ativa a 5-Iipoxigenase em ummamífero pode ser direta ou indiretamente modulada pela administração de(pelo menos uma vez) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um daFórmula (E)5 Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-1I), para um mamífero. Talmodulação inclui, mas não limita-se a, redução e/ou a inibição da atividade deproteína que ativa a 5-lipoxigenase. Além disso, a atividade de leucotrienosem um mamífero pode ser direta ou indiretamente modulada, incluindo aredução e/ou a inibição, pela administração de (pelo menos uma vez) umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II), para um mamífero. Tal modulação inclui, mas não limita-se a, redução e/ou a inibição da atividade de proteína que ativa a 5-lipoxigenase.
Prevenção e/ou tratamento de doenças ou condiçõesdependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno podem compreenderadministrar para um mamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficazde pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).Por meio de exemplo, a prevenção e/ou tratamento de inflamação de doençasou condições podem compreender administrar para um mamífero, pelo menosuma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer umda Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). As doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno que podem ser tratadas por ummétodo que compreende administrar para um mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica oupró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II), que inclui, mas não limita-se a, doença e distúrbiosósseos, doenças e distúrbios cardiovasculares, doenças e distúrbiosinflamatórios, doenças e distúrbios dermatológicos, doenças e distúrbiosoculares, câncer e outras doenças e distúrbios proliferativos, doenças edistúrbios respiratórios, e distúrbios não cancerosos.
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos métodos para o tratamento dedoenças respiratórias que compreendem administrar ao mamífero, pelo menosuma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer umda Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). Por meio de exemplo a doença respiratóriapode ser asma; ver Riccioni et al, Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004).Além disso, a doença respiratória pode incluir, mas não limita-se a, síndromeda angústia respiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma nãoalérgica (intrínseca), asma grave aguda, asma crônica, asma clínica, asmanoturna, asma induzida por alérgeno, asma sensível à aspirina, asma induzidapor exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início infantil, asma deinício adulto, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente aesteróide, asma sazonal, rinite alérgica, respostas vasculares, choque deendotoxinas, fibrogêneses, fibroses pulmonares, doenças alérgicas,inflamação crônica, e síndrome da angústia respiratória do adulto.
Por meio de exemplo apenas, incluídos em tais métodos detratamento estão os métodos para prevenção de doença pulmonar obstrutivacrônica que compreendem administrar ao mamífero, pelo menos uma vez,uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica oupró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I), ou Fórmula (E-II). Além disso, doença pulmonar obstrutiva crônicainclui, mas não limita-se a, bronquite crônica ou enfisema, hipertensãopulmonar, fibrose de pulmão intersticial e/ou inflamação das vias aéreas efibrose cística.
Por meio de exemplo apenas, incluídos em tais métodos detratamento estão os métodos para evitar a secreção de mucosa aumentada e/ouedema em uma doença ou condição que compreende administrar aomamífero, pelo menos uma vez, uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II)ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para prevenção outratamento de vasoconstrição, aterosclerose e suas seqüelas de isquemiamiocárdica, infarto do miocárdio, aneurisma aórtico, vasculite e acidentevascular cerebral que compreende administrar pelo menos uma vez aomamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer umda Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II); ver Jala et al, Trends in Irnmunol., v25,315-322 (2004) e Mehrabian et al, Curr. Opin. Lipidol., vl4, 447-457 (2003).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para redução por danopor reperfusão cardíaca seguindo a isquemia do miocárdio e/ou choqueendotóxico que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamíferouma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica oupró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para reduzir a constriçãode vasos sangüíneos em um mamífero que compreende administrar pelomenos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II)ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para diminuir ou evitarum aumento na pressão sangüínea de um mamífero que compreendeadministrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelomenos um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos métodos para evitar recrutamento deeosinófilo e/ou basófilo e/ou célula dendrítica e/ou neutrófilo e/ou monócitoque compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-I).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para a prevenção outratamento de remodelação óssea anormal, perda ou ganho, incluindo doençasou condições como, por meio de exemplo, osteopenia, osteoporose, doença dePaget, câncer e outras doenças que compreende administrar pelo menos umavez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um daFórmula (Ε), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para evitar a inflamaçãoocular e conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e conjuntivite papilarque compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II); ver Lambiase et al, Arch. Opthalmol., vl21, 615-620 (2003).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos métodos para evitar distúrbios doCNS que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II). Distúrbios do CNS incluem, mas não limitam-se a,esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunção cognitivapós-cirúrgica, enxaqueca, dor de neuropatia/neuropática periférica, dano damedula espinal, edema cerebral e dano na cabeça.
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para o tratamento decâncer que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II). O tipo de câncer pode incluir, mas não limita-se a, câncerpancreático e outros tumores sólidos ou hematológicos, ver Poff and Balazy,Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, ν3, 19-33 (2004) e Steele et al, CâncerEpidemiology & Prevention, v8, 467-483 (1999).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para evitar choqueendotóxico e choque séptico que compreende administrar pelo menos umavez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento descritos neste métodos para evitar artrite reumatóide eosteoartrite que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamíferouma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica oupró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos métodos para evitar doenças com GIaumentado que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamíferouma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um daFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). Tais doenças GI incluem, por meio deexemplo, apenas, doenças inflamatórias do intestino (IBD), colite e doença deCrohn's.
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para a redução deinflamação enquanto também evita-se rejeição ao transplante ou prevenção outratamento de tumores ou acelerando a cura de ferimentos que compreendeadministrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelomenos um composto de qualquer um da Fórmula (E)5 Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui umcomposto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para a prevenção outratamento de rejeição ou disfunção em um órgão ou tecido transplantado quecompreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula (E)5 Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que incluium composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para tratar o diabete dotipo II que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (EII) ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para tratar respostasinflamatórias da pele que compreende administrar pelo menos uma vez aomamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer umda Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-11). Tais respostas inflamatórias da peleincluem, por meio de exemplo, psoríase, dermatite, dermatite de contato,eczema, urticária, rosácea, cura e cicatrização de ferimento. Em um outroaspecto são métodos para reduzir lesões psoriáticas na pele, juntas ou outrostecidos ou órgãos, que compreende administrar pelo menos uma vez aomamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer umda Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto de qualquer um da Fórmula (E)jFórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para o tratamento decistite, que incluem, por meio de exemplo apenas, cistite intersticial, quecompreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que incluium composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Por meio de exemplo apenas, incluídos nos métodos deprevenção/tratamento aqui, são descritos os métodos para o tratamento desíndromes metabólicas tais como Febre Mediterrâneo Familiar quecompreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II) ou composição farmacêutica ou pró-droga que incluium composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II).
Tratamentos de Combinação
Em certos exemplos, pode ser apropriado administrar pelomenos um composto de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II), em combinação com um outro agente terapêutico. Por meiode exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por umpaciente na recepção de um dos compostos dos compostos neste forinflamação, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-inflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, por meiode exemplo apenas, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritosneste pode ser intensificado pela administração de um adjuvante (isto é, por sisó, o adjuvante pode ter benefício terapêutico mínimo, mas em combinaçãocom um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico total ao paciente éintensificado). Ou, por meio de exemplo apenas, o benefício experimentadopor um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostosdescritos neste com um outro agente terapêutico (que também inclui umregime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Por meio deexemplo apenas, em um tratamento contra asma que envolve a administraçãode um dos compostos descritos neste, o benefício terapêutico aumentado poderesultar e também suprir o paciente com outros agentes terapêuticos outerapias contra a asma. Em qualquer caso, com respeito à doença, distúrbio oucondição sendo tratados, o benefício total experimentado pelo paciente podeser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente podeexperimentar um benefício sinergístico.
É conhecido por aqueles habilitados na técnica que asdosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando as pró-drogas sãousadas nas combinações de tratamento. Os métodos para determinarexperimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de pró-drogas e outrosagentes para o uso em regimes de tratamento por combinação são descritos naliteratura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecendodoses menores mais freqüentes a fim de minimizar os efeitos colateraistóxicos, foi extensivamente descrito na literatura. Um regime de tratamento decombinação pode abranger regimes de tratamento em que a administração deum FLAP ou inibidor de 5-LO descritos neste é iniciado antes, durante ouapós o tratamento com um segundo agente descrito acima e continua atéqualquer período durante o tratamento com o segundo agente com o segundoagente ou após o término do tratamento com o segundo agente. Este tambéminclui tratamento em que um FLAP ou inibidor de 5-LO descritos neste e osegundo agente sendo usado em combinação são administradossimultaneamente ou em períodos diferentes e/ou na diminuição ou aumentode intervalos durante o período de tratamento. O tratamento de combinaçãoainda inclui tratamentos periódicos que começam e terminam em váriosperíodos para auxiliar com o controle clínico do paciente. Por exemplo, umFLAP ou inibidor de 5-LO descritos neste no tratamento de combinaçãopodem ser administrados semanalmente no início do tratamento, diminuindo abissemanalmente e diminuindo ainda como apropriado.
As composições e métodos para a terapia de combinação sãofornecidos neste. De acordo com um aspecto, as composições farmacêuticasdivulgadas neste são usadas para o tratamento de condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno. De acordo com um outro aspecto, ascomposições farmacêuticas divulgadas neste são usadas para tratar doençasrespiratórias, quando o tratamento com um inibidor de FLAP é indicado, emparticular asma e para introduzir a broncodilatação em um paciente. Em umaforma de realização, as composições farmacêuticas divulgadas neste sãousadas para o tratamento de um paciente que sofrem de um distúrbioconduzido pela inflamação vascular. Em uma forma de realização, ascomposições farmacêuticas divulgadas neste são usadas para o tratamento deum paciente suscetível ao infarto do miocárdio (MI).
As terapias de combinação descritas neste podem ser usadascomo parte de um regime de tratamento específico pretendido para fornecerum efeito benéfico da co-ação de inibidores de FLAP descritos neste e umtratamento concorrente. E entendido que o regime de dosagem para tratar,evitar ou melhorar as condições para as quais o alívio é procurado, pode sermodificado de acordo com uma variedade de fatores. Estes fatores incluem otipo de distúrbio respiratório e o tipo de broncodilatação cujo paciente sofre,bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente. Destamaneira, o regime de dosagem realmente utilizado pode variar amplamente e,portanto, pode desviar dos regimes de dosagem apresentados neste.
Para as terapias de combinação descritas neste, as dosagensdos compostos co-administrados, é claro, variar dependendo do tipo pró-droga utilizada na pró-droga específica utilizada, na doença ou condiçãosendo tratada e assim por diante. Além disso, quando co-administrado comum ou mais agentes biologicamente ativos, o composto fornecido nestepodem ser administrados simultaneamente com os agentes biologicamenteativos ou seqüencialmente. Se administrado seqüencialmente, o médicoatendente decidirá a seqüência apropriada de administrar proteína emcombinação com os agentes biologicamente ativos.
Em qualquer caso, os agentes terapêuticos (um dos quais é umdos compostos descritos neste) podem ser administrados em qualquer ordemou ainda simultaneamente. Se simultaneamente, os agentes terapêuticosmúltiplos podem ser fornecidos em uma forma unificada simples ou emformas múltiplas (por meio de exemplo apenas, como uma pílula única oucomo duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos podem ser dadosem doses múltiplas ou ambos podem ser dados em doses múltiplas. Se nãosimultaneamente, o tempo entre as doses múltiplas pode variar de mais do quezero semanas a menos do que quatro semanas. Além disso, os métodos decombinação, composições e formulações não deve ser limitado ao uso deapenas dois agentes; o uso de combinações terapêuticas múltiplas também sãoprevistos.
Além disso, os compostos descritos neste também podem serusados em combinação com os procedimentos que podem fornecer benefícioadicional ou sinergístico ao paciente. Por meio de exemplo apenas, ospacientes são esperados encontrar benefício terapêutico e/ou profílático nosmétodos descritos neste, em que a composição farmacêutica de qualquer umde Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), e/ou combinações comoutros terapêuticos são combinados com o teste genético para determinar seaquele indivíduo é um portador de um gene mutante que é conhecido sercorrelacionado com certas doenças ou condições.
Os compostos descritos neste e as terapias de combinaçãopodem ser administradas antes, durante ou após a ocorrência de uma doençaou condição e o tempo de administrar a composição contendo um compostopode variar. Desta maneira, por exemplo, os compostos podem ser usadoscomo um profilático e podem ser administrados continuamente aos pacientescom uma propensão de desenvolver condições ou doenças a fim de evitar aocorrência da doença ou condição. Os compostos e as composições podem seradministradas a um paciente durante ou assim que possível após o início dossintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada dentro dasprimeiras 48horas do início dos sintomas, preferivelmente dentro dasprimeiras 48 horas do início dos sintomas, mais preferivelmente dentro dasprimeiras 6 horas do início dos sintomas e, mais preferivelmente dentro de 3horas do início dos sintomas. A administração inicial pode ocorrer porintermédio de qualquer via prática, tal como, por exemplo, uma injeçãointravenosa, uma injeção de bolo, infusão de 5 minutos a cerca de 5 horas,uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal e outros oucombinação destes. Um composto é preferivelmente administrado assim quefor praticável após o início de uma doença ou condição ser detectada oususpeita e por uma duração de tempo necessário para o tratamento da doença,tal como, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. A duração dotratamento pode variar para cada paciente e a duração pode ser determinadausando-se os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou a formulaçãocontendo o composto podem ser administrados por pelo menos 2 semanas,preferivelmente cerca de 1 mês a cerca de 5 anos e mais preferivelmente apartir de cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.
Por meio de exemplo, as terapias que combinam os compostosde qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), cominibidores de síntese de leucotrieno ou antagonistas do receptor deleucotrieno, atuam no mesmo ponto ou em outros no caminho de síntese deleucotrieno, se mostraram particularmente úteis para o tratamento de doençasou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno. Alémdisso, por meio de exemplo, as terapias que combinam compostos de qualquerum de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), com inibidores deinflamação mostraram-se ser úteis tratar doenças ou condições dependentesde leucotrieno ou mediadas por leucotrieno.
Agentes Anti-Inflamatórios
Em uma outra forma de realização descrita neste, os métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno inclui a administração a um paciente de compostos,composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação comum agente anti-inflamatório que inclui mas não limitam-se a, arthrotec,asacol, auralglan, azulfidine, daypro, etodolac, ponstan, salofalk e solumedrol;agentes inflamatórios não esteroidais, por meio de exemplo, aspirina(Bayer™, Bufferin™), indometacina (Indocin™), rofecoxib (Vioxx™),celecoxib (Celebrex ), valdecoxib (Bextra ), diclofenaco, etodolac,cetoprofeno, Iodo, mobic, nabumetona, naproxen, piroxicam ecorticoesteróides, por meio de exemplo, celestona, prednisona e deltasona. Oscorticoesteróides não inibem diretamente a produção de leucotrieno, portanto,a co-dosagem com esteróides pode fornecer benefício anti-inflamatórioadicional.
Por meio de exemplo, asma é uma doença inflamatória crônicacaracterizada por eosinofilia pulmonar e hiperresponsividade das vias aéreas.Zhao et ai., Proteomics, 4 de julho de 2005. Em pacientes com asma, osleucotrienos podem ser liberados a partir dos mastócitos, eosinófilos ebasófilos. Os leucotrienos estão envolvidos na contração do músculo liso dasvias aéreas, um aumento na permeabilidade vascular e secreções de muco eforam relatados atrair e ativar as células inflamatórias nas vias aéreas deasmáticos (Siegel et al., ed., Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular andMedicai Aspects, Sexta Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999). Destamaneira, em uma outra forma de realização descrita neste, os métodos para otratamento de doenças respiratórias incluem a administração a um paciente decompostos, composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste emcombinação com um agente anti-inflamatório.
Antagonistas do Receptor de Leucotrieno
Em uma outra forma de realização descrita neste, métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno incluem administrar a um paciente compostos,composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação comantagonistas do receptor de leucotrieno incluindo, mas não limitado a,agonistas de receptor duplo CysLTi/CysLT2 e antagonistas de receptorCysLTi. Em uma outra forma de realização descrita neste, os métodos para otratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno ou mediadaspor leucotrieno inclui administrar a um paciente compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação com umantagonista de receptor duplo CysLTVCysLT2. Os antagonistas de receptorduplo CysLTi/CysLT2 inclui, mas não limita-se a, BAY u9773, Cuthbert et alEP 00791576 (publicado em 27 de agosto de 1997), DUO-LT (Galczenski etal, D38, Pôster F4 presented at American Thoracic Society, May 2002) eTsuji et al, Org. Biomol. Chem., 1, 3139-3141, 2003. Para um pacienteparticular, a formulação mais apropriada ou método de uso de tais tratamentosde combinação pode depender do tipo de distúrbio dependente de leucotrienoou mediado por leucotrieno, o período de tempo em que o inibidor FLAP emque o inibidor de FLAP atua para tratar o distúrbio e o período de tempo emque o antagonista de receptor duplo CysLTi/CysLT2 atua para inibir aatividade de receptor de CysLT. Por meio de exemplo apenas, taistratamentos de combinação podem ser usados para tratar um paciente quesofrem de distúrbios respiratórios.
Em uma outra forma de realização descrita neste, os métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno inclui administrar a um paciente compostos,composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação comum antagonista receptor de CysLT1. Os antagonistas de receptor de CysLT1incluem, mas não limitam-se a, Zafirlukast ("Accolate™"), Montelukast("Singulair™"), Prankulast ("Onon™"), e derivados e análogos destes. Taiscombinações podem ser usadas para o tratamento de distúrbio dependente deleucotrieno ou mediado por leucotrieno, incluindo distúrbios respiratórios.
A co-administração de um FLAP o inibidor de 5-LO descritoneste com um antagonista receptor de CysLT1 ou um antagonista receptor deCysLT1/CysLT2 duplo pode ter benefício terapêutico sobre a acima dobenefício derivado da administração de um FLAP ou inibidor de 5-LO ou umantagonista de CysLTiR sozinho. No caso que a inibição substancial daprodução de leucotrieno tem efeitos indesejáveis, inibição parcial destecaminho através da melhora dos efeitos do LTB4 pró-inflmatório e cisteinilleucotrienos combinados com o bloco do receptor de CysLT1 e/ou o bloco doreceptor de CysLT1/CysLT2 duplo pode produzir benefícios terapêuticossubstanciais úteis, particularmente contra doenças respiratórias.
Outras Terapias de Combinação
Em uma outra forma de realização descrita neste, os métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como distúrbios proliferativos, incluindocâncer, compreende a administração a um paciente de compostos,composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação compelo menos um agente adicional selecionado do grupo que consiste dealemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (pegilado ou não),bevacizumab, cetuximab, compostos com base em platina, tais comocisplatina, cladribina, daimorubicin/doxorubicin/idarubicin, irinotecan,fludarabina, 5-fluorouracila, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel, taxol,temozolomida, tioguanina ou classes de pró-drogas contendo hormônios (umantiestrogênio, um antiandrogênio ou análogos de hormônio que liberamgonadotropina, interferons, tais como alfa interferon, nitrogênio mostardas,tais como busulfan ou melfalan ou mecloretamina, retinóides, tais comotretinoina, inibidores de topoisomerase, tais como irinotecan ou topotecan,inibidores da tirosina cinase, tais como gefinitinib ou imatinib ou agentes paratratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol,filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
Em uma outra forma de realização descrita neste, métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como a terapia de órgãos ou tecidos ou célulastransplantadas, compreende a administração a um paciente de compostos,composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação compelo menos um agente adicional selecionado do grupo que consiste deazatioprina, um corticoesteróide, ciclofosfamida, ciclosporina, dacluzimab,micofenolato mofetila, OKT3, rapamicina, tacrolimus, timoglobulina.
Em uma outra forma de realização descrita neste, métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como aterosclerose, compreende aadministração a um paciente de compostos, composições farmacêuticas oupró-drogas descritas neste em combinação com pelo menos um agenteadicional selecionado do grupo que consiste de inibidores da HMG-CoAredutase (por exemplo, estatinas em suas formas de ácido abertas lactonizadasou diidróxi e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes, que inclui,mas não limita-se a lovastatin; simvastatin; sinvastatina ácida aberta diidróxi,particularmente os sais de cálcio ou de amônio destes; pravastatina,particularmente o seu sal de sódio; fluvastatin, particularmente o seu sal desódio; atorvastatin, particularmente o seu sal de cálcio; nisvastatina, tambémreferido como NK-104; rosuvastatina); agentes que têm tanto efeitos quealteram os lipídeos quanto outras atividades farmacêuticas; inibidores daHMG-CoA sintase; inibidores da absorção de colesterol, tais como ezetimiba;inibidores da proteína de transferência de colesterol éster (CETP), porexemplo, JTT-705 e CP529, 414; inibidores da esqualeno epoxidase;inibidores da esqualeno sintetase (também conhecido como inibidores daesqualeno sintase); acil-coenzima A: inibidores de colesterol aciltransferase(ACAT) incluindo inibidores seletivos de ACAT-I ou ACAT-2 bem comoinibidores duplos de ACAT-I e -2; inibidores da proteína de transferênciamicrossômica (MTP); probucol; niacina; seqüestrantes de ácido bílico;indutores do receptor de LDL (liporpoteína de densidade baixa); inibidores daagregação de plaquetas, por exemplo, antagonistas do receptor dofibrinogênio Ilb/IIIa de glicoproteína e aspirina; agonistas do receptor gamaativado pelo proliferador de peroxissoma humano (PPARy), incluindo oscompostos comumente referidos como glitazonas, por exemplo troglitazona,pioglitazona e rosiglitazona e incluindo aqueles compostos incluídos dentroda classe estrutural conhecida como tiazolidinodionas, bem como aquelesagonistas de PPARy fora da classe estrutural de tiazolidinadiona; os agonistasde PPARa, tais como o clofibrato, fenofibrato incluindo fenofibratomicronizado e gemfibrozila; α/γ agonistas duplos de PPAR, tais como 5-[(2,4-dioxo-5 -tiazolidinil)metil] -2-metóxi-N- [ [4-(trifluorometil)fenil]metil] -benzamida, conhecido como KRP-297; vitamina B6 (também conhecidacomo piridoxina) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, tais como osal de HCl; vitamina B12 (também conhecido como cianocobalamina); ácidofólico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, tal como o sal desódio e o sal de metilglucamina; vitaminas anti-oxidantes, tais como vitaminaC e E e beta caroteno; beta-bloqueadoras; antagonistas de angiotensina II, taiscomo losartan; inibidores da enzima de conversão de angiotensina, tais comoenalaprila e captoprila; bloqueadores do canal de cálcio, tal como nifedipina ediltiazam; antagonistas endoteliais; agentes que intensificam a expressão degene ABC]; Iigandos FXR e LXR incluindo tanto inibidores quantoantagonistas; compostos de bisfosfonatos, tais como alendronato sódico einibidores da ciclooxigenase-2, tais como rofecoxib e celecoxib.
Em uma outra forma de realização descrita neste, osmétodos para o tratamento de condições ou doenças dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno, tais como a terapia de acidentevascular cerebral, compreende a administração a um paciente decompostos, composições farmacêuticas ou pró-drogas descritas neste emcombinação com pelo menos um agente adicional selecionado deinibidores de COX-2; inibidores da sintase de óxido nítrico, tais como N-(3-(aminometil)benzil)acetamidina; inibidores da Rho cinase, tais comofasudil; antagonistas do tipo 1 da angiotensiona II, incluindo candesartan,losartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan e valsartan; inibidores daglicogênio sintase cinase 3; bloqueadores do canal de sódio ou cálcio,incluindo crobenetina; inibidores da p38 MAP cinase, incluindo SKB239063; inibidores da tromboxano AX-sintetase, incluindo isbogrel,ozagrel, ridogrel e dazoxiben; estatinas (inibidores da HMG CoAredutase), incluindo lovastatina, simvastatina, sinvastatina ácida aberta dediidróxi, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, nisvastatina erosuvastatina; neuroprotetores, incluindo, descontaminantes de radicallivre, bloqueadores do canal de cálcio, antagonistas de aminoácido deexcitação, fatores de desenvolvimento, antioxidantes, tais comoedaravona, vitamina C, TROLOX™, citicolina e miniciclina e inibidoresde astrócito reativos, tais como ácido (2R)-2-propiloctanóico;bloqueadores beta andrenérgicos, tais como propranolol, nadolol, timolol,pindolol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol e acebutolol;antagonistas do receptor de NMDA, incluindo memantina; antagonistas deNR2B, tais como traxoprodila; agonistas de 5-HTIA; antagonistas doreceptor de fíbrinogênio de plaqueta do receptor, incluindo tirofiban elamifíban; inibidores de trombina; antitrombópticos, tais comoargatroban; agentes hipertensivos, tais como enalaprila; vasodilatadores,tais como ciclandelato; antagonistas de nociceptina; antagonistas deDPIV; agonistas inversos de GABA 5 e moduladores de receptor deandrogênio seletivo.
Em uma outra forma de realização descrita neste, os métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como a terapia de fibrose pulmonar,compreende a administração a um paciente de compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação com pelo menosum agente adicional selecionado de agentes anti-inflamatórios, tais comocorticoesteróides, azatioprina ou ciclofosfamida.
Em uma outra forma de realização descrita neste, métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como a terapia contra cistite intersticial,compreende a administração a um paciente de compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação com pelo menosum agente adicional selecionado de sulfóxido de dimetila, omalizumab, andpolissulfato de pentosan.
Em uma outra forma de realização descrita neste, métodospara o tratamento de condições ou doenças dependentes de leucotrieno oumediadas por leucotrieno, tais como a terapia de distúrbios ósseos,compreende a administração a um paciente de compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas descritas neste em combinação com pelo menosum agente adicional selecionado do grupo que consiste de minerais,vitaminas, bisfofonatos, esteróides anabólicos, hormônio de paratiróide ouanálogos e inibidores de catepsina K.
Tratamento de condições ou doenças com base em leucotrienousando-se Antagonistas do Receptor de CvsLTjZCysLT?
De acordo com um outro aspecto, as composições e métodosaqui, são descritos projetados para a liberação de um antagonista do receptorduplo de CysLT1ZCysLT2 para o bloqueio da atividade do receptor de CysLT.O termo "antagonista de CysLT" ou "antagonista do receptor de CysLT" ou"antagonista do receptor de leucotrieno" refere-se a uma terapia que diminui asinalização de CysLTs através dos receptores de CysLT. CysLT tipicamenterefere-se a LTC4, LTD4 ou LTE4. Os cisteinil leucotrienos são agentesconstritores de músculo liso potentes, particularmente em sistemasrespiratórios e circulatórios. Estes são mediados por intermédio de pelomenos dois receptores celulares, CysLT1 e CysLT2. O receptor de CysLT1 ereceptores de CysLT2 são receptores ligados à proteína G com sete regiõestransmembrana putativas e um domínio intracelular que interage com asproteínas G, Evans et al, Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 68-69,p587-597, (2002). Exemplos de antagonistas de receptores duplosCysLT1ZCysLT2 são BAY u9773, Cuthbert et al EP 00791576 (publicado em27 de agosto de 1997), DUO-LT (Galczenski et al, D38, Pôster F4 presentedat American Thoracic Society, May 2002) and Tsuji et al, Org. Biomol.Chem., 1,3139-3141,2003.
Em certas formas de realização, os métodos para o tratamentode doenças ou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas porleucotrieno incluem administrar aos pacientes, compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas que compreende um antagonista do receptor deCysLT1ZCysLT2. Por meio de exemplo, tais compostos, composiçõesfarmacêuticas ou pró-drogas podem ser usados como o tratamento eZouprevenção de doenças respiratórias que incluem mas não limitam-se à asmaestável crônica.Métodos de Diagnóstico para a Identificação de Paciente
A avaliação de "paciente responsivo ao leucotrienos" que podeser selecionada para o tratamento com os compostos de qualquer um deFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou composições farmacêuticasou pró-drogas descritas neste que incluem compostos de qualquer um deFórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II) ou outros moduladores deFLAP, podem ser realizados usando-se técnicas e métodos descritos neste.Tais técnicas e métodos incluem, por meio de exemplo, a avaliação dehaplotipos genéticos (análise de genotipo), monitoração/medição debiomarcadores (análise de fenotipo), Monitoração/medição de marcadoresfuncionais (análise de fenotipo), que indicam a resposota do paciente aosmoduladores conhecidos do caminho de leucotrieno ou qualquer combinaçãodestes.
Análise de Genotipo: Polimorfismos de FLAP
O FLAP humano foi purificado e clonado e é uma proteína demembrana de 18 kilodaltons que á mais altamente expressado em neutrófiloshumanos. O gene FLAP está localizado 13ql2 e o gene foi ligado ao riscoaumentado tanto para infarto do miocárdio quanto para acidente vascularcerebral em diversas populações. Diversos polimorfismos e haplotipos noFLAP que codifica o gene foi identificado em indivíduos (Pedido de PatenteU. S. 2005113408; Sayers, Clin. Exp. Allergy, 33(8): 1103-10, 2003; Kedda, etal., Clin. Exp. Allergy, 35(3):332-8, 2005). Os haplotipos de FLAPparticulares foram ligados ao infarto do miocárdio e acidente vascularcerebral em diversas populações (Helgadottir A et al. Nature Genet. 36:233-239 (2004); Helgadottir A et al. Am J Hum Genet 76:505-509 (2004);Lohmussaar E et al. Stroke 36: 731-736 (2005); Kajimoto K et al. Circ J69:1029-1034 (2005). Previamente, os polimorfisomos em certos genes foramdemonstrados correlacionar com a resposividade às dadas terapias, porexemplo, a responsividade de cânceres à agentes quimioterapêuticosparticulares (Erichsen, et al, Br. J. Câncer, 90(4):747-51, 2004; kullivan, etal, Oncogene, 23(19):3328-37, 2004). Portanto, os pacientes que estão sobconsideração para o tratamento com os novos inibidores de FLAP descritosneste ou combinações de pró-droga que incluem tais inibidores de FLAPnovos, podem ser avaliados quanto à responsividade ao tratamento com baseem seus polimorfismos de FLAP ou haplotipos. Adicionalmente, os polimorfismos em qualquer um dos genessintéticos ou sinalizadores dedicados ao caminho de leucotrieno podemresultar me um paciente que é mais responsivo ou menos responsivo à terapiamoduladora de leucotrieno (FLAP ou inibidor de 5-LO ou antagonistas doreceptor de leucotrieno). Os genes dedicados ao caminho de leucotrieno são5-lipoxigenase, proteína ativadora da 5-lipoxigenase, LTA4 hidrolase, LTC4sintase, receptor de LTB4 1 (BLTi), receptor de LTB4 2 (BLT2), receptor decisteinil leucotriene 1 (CysLTjR), receptor de cisteinil leucotrieno 2(CysLT2R). Por exemplo, o gene 5-LO foi ligado à asma intolerante à aspirinae hiperresponsividade das vias aéreas (Choi HI et al. Hum Genet 114:337-344(2004); Kim, SH et al. Allergy 60:760-765 (2005). As variantes genéticas naregião promotora de 5-LO foi mostrada a responsividade clínica a um inibidorde 5-LO em asmáticos (Drazen et al, Nature Genetics, 22, ρ 168-170, (1999).O gene de LTC4 sintase foi ligado à atopia e à asma (Moissidis I et al. GenetMed 7:406-410 (2005). O receptor de CysLT2 foi ligado à asma e atopia(Thompson MD et al. Pharmacogenetics 13:641-649 (2003); Pillai SG et al.Pharmaeogenetics 14:627-633 (2004); Park JS et al. PharmaeogenetGenomics 15:483-492 (2005); Fukai H et al. Pharmaeogeneties 14:683-690(2004). Quaisquer polimorfismos em qualquer caminho de gene deleucotrieno ou combinação de polimorfismos ou haplotipos pode resultar nasensibilidade alterada do paciente à terapia focada na redução dos efeitospatológicos de leucotrienos. A seleção de pacientes que devem respondermelhor às terapias de modulador de leucotrieno descrita neste pode incluir oconhecimento de polimorfirmos nos genes de caminho de leucotrieno etambém conhecimento da expressão de mediadores conduzidos porleucotrieno. A seleção do paciente deve ser feita na base de genotipo docaminho de leucotrieno apenas, fenotipo apenas (biomarcadores e marcadoresfuncionais) ou qualquer combinação de genotipo e fenotipo.
Um "haplotipo", como descritos neste, refere-se a umacombinação de marcadores genéticos ("alelos"). Um haplotipo podecompreender um ou mais alelos (por exemplo, um haplotipo contendo umSNP simples), dois ou mais alelos, três ou mais alelos, quatro ou mais alelosou cinco ou mais alelos. Os marcadores genéticos são "alelos" particulares em"locais polimórficos" associados com FLAP. Uma posição de nucleotídeo emque mais do que uma seqüência é possível em uma população é referido nestecomo um "local polimórfico". Onde um local polimórfico é um nucleotídeosimples em comprimento, o local é referido como um polimorfismo denucleotídeo simples ("SNP"). Por exemplo, se em uma localizaçãocromossômica particular, um membro de uma população tem uma adenina eum outro membros da população tem uma timina na mesma posição, então,esta posição é um local polimórfico e, mais especificamente, o localpolimórfico é um SNP. Os locais polimórficos podem permitir diferenças nasseqüências com base em substituições ou anulações. Cada versão daseqüência com respeito ao local polimórfico é referido neste como um "alelo"do local polimórfico. Desta maneira, no exemplo prévio, o SNP permite tantoum alelo de adenina quanto um alelo de timina.
Tipicamente, uma seqüência de referência é referida a umaseqüência particular. Os alelos que diferem da referência são referidos comoalelos "variante". O termo "FLAP variante" como usado neste, refere-se auma seqüência que difere de uma seqüência de FLAP de referência, mas é, deoutra maneira, substancialmente similar. Os marcadores genéticos querealizam os haplotipos aqui, são variantes de FLAP descritas. Em certasformas de realização as variantes de FLAP são pelo menos cerca de 90 %similares a uma seqüência de referência. Em outras formas de realização asvariantes de FLAP são pelo menos cerca de 91 % similares a uma seqüênciade referência. Em outras formas de realização as variantes de FLAP são pelomenos cerca de 92 % similares a uma seqüência de referência. Em outrasformas de realização as variantes de FLAP são pelo menos cerca de 93 %similares a uma seqüência de referência. Em outras formas de realização asvariantes de FLAP são pelo menos cerca de 94 % similares a uma seqüênciade referência. Em outras formas de realização as variantes de FLAP são pelomenos cerca de 95 % similares a uma seqüência de referência. Em outrasformas de realização as variantes de FLAP são pelo menos cerca de 96 %similares a uma seqüência de referência. Em outras formas de realização asvariantes de FLAP são pelo menos cerca de 97 % similares a uma seqüênciade referência. Em outras formas de realização as variantes de FLAP são pelomenos cerca de 98 % similares a uma seqüência de referência. Em outrasformas de realização as variantes de FLAP são pelo menos cerca de 99 %similares a uma seqüência de referência.
Adicionalmente, em certas formas de realização as variantesde FLAP diferem da seqüência de referência por pelo menos um base,enquanto em outras formas de realização as variantes de FLAP diferem daseqüência de referência por pelo menos duas bases. Em outras formas derealização as variantes de FLAP diferem da seqüência de referência por pelomenos três bases e ainda em outras formas de realização as variantes de FLAPdiferem da seqüência de referência por pelo menos quatro bases.
As variantes adicionais podem incluir mudanças eu afetam umpolipeptídeo, por exemplo, o polipeptídeo de FLAP. O polipeptídeocodificado por uma seqüência de nucleotídeo de referência é o polipeptídeode "referência" com uma seqüência de aminoácido de referência particular epolipeptídeos codificados por alelos variantes são referidos comopolipeptídeos "variantes" com seqüências de aminoácido variantes. Asdiferenças da seqüência de ácido nucléico de FLAP, quando comparadas comuma seqüência de nucleotídeo de referência; podem incluir a inserção ou aanulação de um nucleotídeo simples ou de mais do que um nucleotídeo,resultando em uma mudança de estrutura; A mudança de pelo menos umnucleotídeo, que resulta em uma mudança no aminoácido codificado; amudança de pelo menos um nucleotídeo, resultante da geração de códon deinterrupção prepaturo; a anulação de diversos nucleotídeos, resultando emuma anulação de um ou mais aminoácidos codificados pelos nucleotídeos; ainserção de um ou diversos nucleotídeos, tais como por recombinaçãodesigual ou conversão genética, resultando em uma interrupção da seqüência;duplicação de toda ou de parte de uma seqüência; transposição ou umaredisposição de uma seqüência de nucleotídeo, como descrito em detalhesacima. Tais mudanças de seqüências alteram o polipeptídeo codificado porum ácido nucléico de FLAP. Por exemplo, se a mudança na seqüência deácido nucléico causa uma mudança de estrutura, a mudança de estrutura poderesultar em uma mudança nos aminoácidos codificados e/ou pode resultar nageração de um códon de interrupção prematuro, causando a geração de umpolipeptídeo trancado.
Por meio de exemplo, um polimorfismo associado com umasuscetibilidade ao infarto do miocárdio (MI), síndrome coronária aguda(ACS), o acidente vascular cerebral ou doença oclusiva arterial periférica(PAOD) pode ser uma mudança sinônima em um ou mais nucleotídeos (istoé, uma mudança que não resulta em uma mudança na seqüência deaminoácido). Um tal poliomorfimo pode, por exemplo, alterar locais de união,diminuir ou aumentar os níveis de expressão, afetar a estabilidade outransporte de mRNA ou, de outra maneira, afetar a transcrição ou tradução dopolipeptídeo. Os haplotipos descritos abaixo são observados maisfreqüentemente em indivíduos com MI, ACS, acidente vascular cerebral ouPAOD do que em indivíduos sem MI, ACS5 acidente vascular cerebral ouPAOD. Portanto, estes haplotipos podem ter valor preditivo para detectar asuscetibilidade ao MI, AC S, acidente vascular cerebral ou PAOD em umindivíduo.
Diversas variantes do gene de FLAP foi relatadocorrelacionar-se com a incidência de infarto do miocárdio em pacientes(Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005), mais marcadores de gene deFLAP relatadamente associados com o risco de desenvoler asma foramdescritos na Patente U. S. N0 6.531.279. Os métodos para identificar asvariantes da seqüência de FLAP são descritos, por exemplo, na Publicação U.S. N° 2005/0113408 e na patente U. S. N° 6,531,279, incorporado neste porreferência em sua totalidade.
Por meio de exemplo apenas, um haplotipo associado comuma suscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebralcompreendem marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106,SG13S32 e SG13S35 no local de 13ql2-13. Ou a presença dos alelos T, G, G,G, A e G em SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 eSG13S35, respectivamente (o haplotipo B6), é o diagnóstico desuscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Ou umhaplotipo associado com a suscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidentevascular cerebral compreendem marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S106,SG13S30 e SG13S42 no local 13ql2-13. Ou a presença dos alelos T, G, G, Ge A em SG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 e SG13S42,respectivamente (o haplotipo B5), é diagnóstico de suscetibilidade a infartodo miocárdio ou acidente vascular cerebral Ou um haplotipo associado com asuscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebralcompreendem marcadores SG13S25, SGl 3 S106, SG13S30 e SG13S42 nolocal 13ql2-13. Ou a presença dos alelos G, G, G e A em SG13S25,SGl3S106, SG13S30 e SG13S42, respectivamente (o haplotipo B4), édiagnóstico de suscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascularcerebral. Ou um haplotipo associado com a suscetibilidade a infarto domiocárdio ou acidente vascular cerebral compreendem marcadores SG13S25,SG13S106, SG13S30 e SG13S32 no local de 13ql2-13. Ou a presença dosalelos G, G, G e A em SG13S25, SG13S106, SG13S30 e SG13S32,respectivamente (o haplotipo Bs4), é diagnóstico de suscetibilidade a infartodo miocárdio ou acidente vascular cerebral. Em tais formas de realização apouco descritas, os pacientes que estão sob consideração para o tratamentocom compostos de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula(E-II) ou combinações de pró-droga descritas neste que incluem os compostosde qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), podem seravaliadas quanto à responsividade potencial ao tratamento com os compostosde qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), com baseem tais haplotipos.
Por meio de exemplo apenas, um haplotipo associado comuma suscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebralcompreendem marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 eSG13S32 no local 13ql2-13. Ou a presença dos alelos T, G, T, G e A emSG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 e SG13S32, respectivamente (ohaplotipos AS), é diagnóstico de suscetibilidade a infarto do miocárdio ouacidente vascular cerebral. Ou um haplotipo associado com a suscetibilidade ainfarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral compreendem marcadoresSG13S25, SG13S114, SG13S89 e SG13S32 no local 13ql2-13. Ou apresença dos alelos G, T, G e A em SG13S25, SG13S114, SG13S89 eSG13S32, respectivamente (o haplotipo A4), é diagnóstico de suscetibilidadea infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Em tais formas derealização a pouco descritas, pacientes que estão sob consideração para otratamento com compostos de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II) ou combinações de pró-droga descritas neste que incluem oscompostos de qualquer um de Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II),podem ser avaliados quanto à responsividade potencial para o tratamento comos compostos de qualquer um de Fórmula (E)5 Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), com base em tais haplotipos.
A detecção de haplotipos pode ser realizada por métodosconhecidos na técnica para detectar as seqüências em locais polimórficos e,portanto, os pacientes podem ser selecionados usando-se a seleção degenotipo de FLAP, 5-LO ou outros polimorfismos de gene de caminho deleucotrieno. A presença ou a ausência de polimorfismos de gene de caminhode leucotrieno ou haplotipo podem ser determinados por vários métodos,incluindo, por exemplo, uso de amplificação enzimática, análise depolimorfismo de comprimento de fragmento de restrição, seqüenciamento deácido nucléico, análise eletroforética de ácido nucléico do indivíduo ou dequalquer combinação destes. Em certas formas de realização, a determinaçãode um SNP ou haplotipo pode identificar pacientes que responderão a ouobterão benefício de, tratamento com compostos de qualquer um de Fórmula(E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II). Por meio de exemplo, métodos dediagnóstico quanto à suscetibilidade ao infarto do miocárdio ou acidentevascular cerebral em um indivíduo, compreende a determinação da presençaou ausência de certos polimorfismos de nucleotídeo simples (SNPs) ou decertos haplotipos, em que a presença do SNP ou o haplotipo é diagnóstico desuscetibilidade a infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Análise de Fenotipo: Biomarcadores
Pacientes que estão sob consideração para o tratamento com oscompostos descritos neste ou combinações de pró-droga descritas neste queincluem os compostos descritos neste, podem ser avaliados para aresponsividade potencial ao tratamento com base em fenótipos debiomarcador inflamatório conduzido por leucotrieno.
Avaliação de paciente com base em fenótipos biomarcadoresinflamatórios conduzidos por leucotrieno podem ser usados como umaalternativa ou este pode ser complementar à avaliação do paciente peladetecção do haplotipo do gene do caminho de leucotrieno. O termo"biomarcador" como usado neste refere-se a uma característica em que podeser medido e avaliado com um indicador de processos biológicos normais,processos patológicos ou respostas farmacológicas para intervençãoterapêutica. Deste modo um biomarcador pode ser qualquer substância,estrutura ou processo que pode ser medido no corpo ou seus produtos, e quepodem influenciar ou predizer a incidência de resultado ou doença. Osbiomarcadores podem ser classificados em marcadores de exposição, efeito, esusceptibilidade. Os biomarcadores podem ser pontos finais fisiológicos, pormeio de exemplo, a pressão sangüínea ou estes podem ser pontos finaisanalíticos, por meio de exemplo, concentrações de glicose ou colesterolsangüíneos. As técnicas, usadas para monitorar e/ou medir os biomarcadoresincluem, mas não limitam-se a, RMN, LC-MS, LC-MS/MS, GC-MS, GC-MS/MS, HPLC-MS, HPLC-MS/MS, FT-MS, FT-MS/MS, ICP-MS, ICP-MS/MS, seqüenciamento de peptídio/proteína, seqüenciamento de ácidonucléico, técnicas eletroforese, imuno-ensaios, imunoblot, hibridização in-situ, hibridização in-situ por fluorescência, PCR, radioimunoensaios, eenzima-imunoensaios. Os poliformismos de nucleotídeos simples (SNPs)também foram usados para a identificação de biomarcadores parapropensidade de certas doenças e também suscetibilidade ou responsividadeàs pró-drogas tais como agentes quimioterapêuticos e agentes antivirais. Estastécnicas ou qualquer combinação destas, podem ser usadas para avaliação depacientes para doenças ou condições dependentes de leucotrieno ou mediadaspor leucotrieno, em que tais pacientes podem ser beneficamente tratados comcompostos descritos neste ou combinações de pró-drogas descritas neste queincluem compostos descritos neste.
Por meio de exemplo apenas, os pacientes podem serselecionados para tratamento com compostos descritos neste ou combinaçõesde pró-drogas descritas neste que incluem compostos descritos neste, pelaavaliação por biomarcadores sangüíneos inflamatórios intensificados talcomo, mas não limitado à LTB4, LTC4, LTE4, mieloperoxidase (MPO),eosinofilo peroxidase (EPO), proteína C-reativa (CRP), molécula de adesãointracelular solúvel (sICAM), proteína quimeoatraente de monócito (MCP-1),proteína inflamatória de monócito (MT-lu), interleucina-6 (IL-6), ainterleucina 4 (IL-4) de ativadores da célula TH2 T, e 13 (1L-13) e outrascitocinas inflamatórias estimuladas. Em certas formas de realização, ospacientes com doenças respiratórias inflamatórias, que incluem, mas nãolimitam-se a, asma e COPD ou com doenças cardiovasculares, sãoselecionados como aqueles mais prováveis de serem responsivos à síntese deinibição de leucotrieno usando o compostos de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), usando-se um painel de biomarcadoresinflamatórios conduzidos por leucotrieno.
Análises de Fenotipo: Marcadores Funcionais
Os pacientes que estão sob consideração para o tratamentocom os compostos descritos neste ou combinações de pró-drogas descritasneste que incluem compostos descritos neste, podem ser avaliados pelaresposta de moduladores conhecidos do caminho de leucotrieno. A avaliaçãode pacientes pela avaliação de marcadores funcionais como indicadores deuma resposta de pacientes para moduladores conhecidos do caminho deleucotrieno podem ser usados como uma alternativa ou este pode sercomplementar à avaliação do paciente pela detecção do haplotipo do gene docaminho de leucotrieno (análises de genotipo) e/ou monitoração/medições defenótipos de biomarcadores inflamatórios conduzidos por leucotrieno. Osmarcadores funcionais podem incluir, mas não limitam-se a, qualquercaracterística física associada com a condição ou doença dependendo deleucotrieno ou conhecimento de regimes de tratamento com pró-drogacorrentes ou passados.
Por meio de exemplo apenas, à avaliação do volume e/oufunção do pulmão pode ser usado como um marcador funcional para doençasou condições dependentes de leucotrieno ou mediadas por leucotrieno, taiscomo doenças respiratórias. Os testes da função do pulmão podem ser usadospara avaliar pacientes, com tais doenças ou condições dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno, para tratamento usando compostosdescritos neste ou composições farmacêuticas ou pró-drogas que incluemcompostos descritos neste. Tais testes incluem, mas não limitam-se a,avaliação de volumes e capacidades do pulmão, tal como volume tidal,volume reverso inspiratório, volume reverso expiratório, volume residual,capacidade inspiratória, capacidade residual funcional, capacidade vital,capacidade total do pulmão, volume respiratório por minuto, ventilaçãoalveolar, capacidade vital determinada, e capacidade ventilatória. Os métodosde medições de volumes e capacidades do pulmão incluem, mas não limitam-se a, curva do volume de fluxo expiratório máximo, volume expiratórioforçado em 1 segundo (FEV1), razão de fluxo expiratório de pico. Alémdisso, outros testes de função do pulmão usados como marcadores funcionaispara avaliação de paciente descritos neste incluem, mas não limitam-se a,força do músculo respiratório, pressão inspiratória máxima, pressãoexpiratória máxima, pressão transdiafragmática, distribuição de ventilação,teste de nitogênio de respiração simples, lavagem de nitrogênio pulmonar; etransferência de gás.
Adicionalmente, o conhecimento de um regime de tratamentopassado ou correntes de pacientes podem ser usados como uma marcadorfuncional para assistir a avaliação de pacientes pata tratamento de condições edoenças dependentes de leucotrieno usando compostos descritos neste oucomposições farmacêuticas ou pró-drogas que incluem compostos descritosneste. Por meio de exemplo apenas, tais regimes de tratamentos podem incluirtratamento passado ou corrente usando zileuton(Zyflo™), montelukast(Singulair™), pranlukast (Onon™), zafirlukast (Accolate™).
Também, os pacientes que estão sob consideração para otratamento com compostos descritos neste ou combinações de pró-drogasdescritas neste que incluem compostos descritos neste, podem ser avaliadospor marcadores funcionais que incluem, mas não limitam-se ao recrutamentode eosinófilo e/ou basófilo e/ou neutrófilo e/ou monócito e/ou céluladendrítica e/ou linfócito reduzido, secreção da mucosa diminuída, edema damucosa diminuída e/ou broncodilatação aumentada.
Os métodos para a identificação de um paciente emnecessidade de tratamento para condições ou doenças dependentes deleucotrieno ou mediadas por leucotrieno, e exemplar, métodos de tratamentosnão limitantes são mostrado na Figura 12, Figura 13 e Figura 14, em que umaamostra do paciente é analisada e a informação obtida é usada para identificarpossíveis métodos de tratamentos. Este é esperado que uma pessoa habilitadana técnica usará esta informação em conjunção com outra informação dopaciente, que inclui mas não limita-se uma idade, peso, sexo, dieta, econdição médica, para escolher um método de tratamento. Este também éesperado que parte da informação será dado um peso particular no processode decisão. Em certas formas de realização, a informação obtida a partir dosmétodos de diagnósticos descritos acima e qualquer outra informação dopaciente, que inclui mas não limita-se uma idade, peso, sexo, dieta, econdição médica, são incorporados em um algoritmo usado para elucidar ummétodo de tratamento, em que cada parte da informação será dado um pesoparticular no processo de decisão.
Em certas formas de realização uma amostra do paciente éanalisada por haplotipos de gene de leucotrieno, por meio de exemplo apenas,haplotipos de FLAP, e a informação obtida identifica um paciente emnecessidade de tratamento usando vários métodos de tratamentos. Taismétodos de tratamentos incluem, mas não limitam-se a, administrar umaquantidade terapêutica eficaz de um composto descrito neste ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um composto descrito neste, administraruma quantidade terapêutica eficaz de um composto descrito neste oucomposição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto descritosneste, em combinação com uma quantidade terapêutica eficaz de umantagonista receptor de leucotrieno (por meio de exemplo, antagonistaCysLT1/CysLT2 ou antagonista CysLT1) ou administrar uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto descrito neste ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto descritos neste, em combinação comuma quantidade terapêutica eficaz de um outro agente anti-inflamatório. Emoutras formas de realização uma amostra do paciente é analisada porhaplotipos de gene de leucotrieno, por meio de exemplo apenas, haplotipos deFLAP e/ou biomarcadores de fenótipos e/ou resposta de marcadoresfuncionais de fenotipo por agentes de modificação de leucotrieno. Ospacientes podem então ser tratados usando vários métodos de tratamentos.Tais métodos de tratamentos incluem, mas não limitam-se a, administrar umaquantidade terapêutica eficaz de um composto descrito neste ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um composto descritos neste,administrar uma quantidade terapêutica eficaz de um composto descrito nesteou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um composto descritosneste, em combinação com uma quantidade terapêutica eficaz de umantagonista receptor de leucotrieno (por meio de exemplo, antagonistaCysLT,/CysLT2 ou antagonista CysLT1) ou administrar uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto descrito neste ou composição farmacêuticaou pró-droga que inclui um composto descrito neste, em combinação comuma quantidade terapêutica eficaz de um outro agente anti-inflamatório.Ainda, em outras formas de realização uma amostra do paciente é analisadapor haplotipos de gene de leucotrieno, por meio de exemplo apenas,haplotipos de FLAP, e biomarcadores de fenótipos, e resposta de marcadoresfuncionais de fenotipo por agentes de modificação de leucotrieno. Ospacientes podem então ser tratados usando vários métodos de tratamentos.Tais métodos de tratamentos incluem, mas não limitam-se a, administrar umaquantidade terapêutica eficaz de um inibidor de FLAP ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um inibidor de FLAP, administrar umaquantidade terapêutica eficaz de um inibidor de FLAP ou composiçãofarmacêutica ou pró-droga que inclui um inibidor de FLAP, em combinaçãocom uma quantidade terapêutica eficaz de um antagonista receptor deleucotrieno (por meio de exemplo, antagonista CysLiyCysLT2 ou antagonistaCysLT i) ou administrar uma quantidade terapêutica eficaz de um inibidor deFLAP ou composição farmacêutica ou pró-droga que inclui um inibidor deFLAP, em combinação com uma quantidade terapêutica eficaz de um outroagente anti-inflamatório.
Kits/Artigos de Fabricação
Para o uso nas aplicações terapêuticas descritos neste, kitsartigos de fabricação também são descritos neste. Tais kits podemcompreender um carregador, uma embalagem ou recipiente que écompartimentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frascos,tubos, e outros, cada um recipiente(s) que compreende um dos elementosseparados a serem usados em um método descritos neste. Recipientesadequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, e tubos de teste.Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais taiscomo vidro ou plástico.
Por exemplo, o recipiente(s) podem compreender um oumais compostos descritos neste, opcionalmente em uma composição ouem combinação com um outro agente como divulgado neste. Orecipiente(s) opcionalmente tem uma porta de acesso estéril (por exemploo recipiente, pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco tendouma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kitsopcionalmente que compreendem um composto com uma descrição deidentificação ou rótulo ou instruções relacionadas para o uso nos métodosdescritos neste.
Um kit tipicamente poderá compreender um ou maisrecipientes adicionais, que cada um ou mais dos vários materiais (tais comoreagentes, opcionalmente em forma concentrada e/ou dispositivos) desejadosa partir de um ponto de vista comercial e usuário para o uso de um compostodescrito neste. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas nãolimitam-se à, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carregador,embalagem, recipiente, rótulos de frasco e/ou tubos que listam e/ou instruçõespara o uso, e inserções de embalagens com instruções para o uso. Uma sériede instruções também será tipicamente incluídas.
Um rótulo pode ser em ou associado com o recipiente, umrótulo pode ser em um recipiente quando letras, números ou outrascaracterísticas que formam um rótulos que são ligadas, moldadas ougravadas no recipiente por si só; um rótulo por ser associado com umrecipiente quando este é apresentado sem um receptáculo ou carregadorque também segura o recipiente, por exemplo, como uma inserção deembalagem. Um rótulo pode ser usado para indicar que os recipientestambém são usados para uma aplicação terapêutica específica, o rótulotambém pode indicar direções para o uso dos conteúdos, tais como nosmétodos descritos neste. EXEMPLOS
Estes exemplos são fornecidos para ilustrar apenas o propósitoe não para limitar o escopo das reinvidicações fornecidas neste.
A preparação de intermediários usados na síntese decompostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I), Fórmula (E-II)
Materiais de partida e intermediários usados na síntese decompostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I)5 and Fórmula (E-II) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pelo métodossintéticos conhecidos na técnica ou descritos neste. A preparação deintermediários, tais como, por exemplo, aqueles mostrados na Tabela 5,que são usados neste e não comercialmente disponíveis é descrito abaixo.Outros intermediários não especificamente mencionados neste e usadosnas sínteses de compostos da Fórmula (E), Fórmula (E-I), e Fórmula (E-II), podem ser preparados usando os métodos descritos neste ouconhecido na técnica.
Tabela 5. Intermediários usados nas sínteses de compostos daFórmula (E), Fórmula (E-I), e Fórmula (E-II)
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Via 1:
Etapa 1: Proteção de BOC (Int-IO)
Ácido 3-Azetidinocarboxílico (Sigma Aldrich, 0,25 g, 2,5mmol) foi dissolvido em tBuOH (5 ml) e 1N NaOH (2,7 ml, 2,7 mmol).Bicarbonato de tere butila (0,59 g, 2,7 mmol) foi adicionado, e a reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída comágua, acidificada levemente ao pH 4 com 1N HCl, e a mistura foi extraídacom EtOAc até todos os produtos serem removidos a partir de camadasaquosas por tingimento de ninidrina. As camadas orgânicas combinadasforam secadas, filtradas e concentradas para dar o produto desejado.
Etapa 2: Redução de borano (Int-10)
Acido da etapa 1 (0,7 g, 3,5 mmol) foi dissolvido em THF eesfriado a 0°C sob N2. Complexo de borano-THF foi adicionado à solução, ea reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foiesfriada a 0°C e extinto com água. A mistura foi extraída 3 vezes comEtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04,filtradas, e concentradas. O material bruto foi filtrado através de um tampãode gel de sílica e eluído com EtOAc para dar o composto desejado.
Etapa 3 a: Formação de Brometo de Br2 (Int-10)Trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmol) foi dissolvido em DMF eesfriado a 0°C. Bromo (0,31 ml, 5,9 mmol) como adicionado levemente, e asolução foi agitada por 30 minutos. Álcool a partir da Etapa 2 (0,32 g, 2,0mmol) foi adicionado em DMF e a reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída 3 vezescom EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04,filtradas, e concentradas. O material bruto foi filtrado através de um tampãode gel de sílica e eluído com EtOAc para dar o composto desejado.
Etapa 3b: Formação de Iodeto de I2 (Int-73)
(6-Bromo-piridin-3-il)-metanol (0,5g, 2,7 mmol) foidissolvido em tolueno (20 ml). Trifenilfosfina (0,9 g, 3,5 mmol) eimidazol (0,4 g, 6,0 mmol) foram adicionados, seguido pela solução deiodo (0,88 g, 3,5 mmol) em tolueno às gotas. A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 15 minutos, e então vertida em Na2COs aquososaturado. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso,água, e então secado em MgSO4, filtrado, e concentrado. O material brutofoi purificado em gel de sílica (Gradiente de EtOAc:hexanos) para dar oproduto desejado.
Etapa 3c: Tosilação (Int-21)
(S)-(-)-l-(terc-Butoxicarbonil)-2-pirrolidinametanol (1,0 g, 5,0mmol) foi dissolvido em piridina (3 ml), e cloreto de tolueno sulfonila (1,0 g,5,5 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente; e diluída com água e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas,e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (0 a 10 % de EtOAcem hexanos) para dar o produto desejado.
Etapa 3d: Mesilação (Int-55)
(R)-alfa-Metil-2-piridinametanol (1,0 g, 8,1 mmol) foidissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e esfriado a 0o C. Trietilamina (1,7 ml, 12,2mmol) foi adicionado, seguido pelo cloreto de metanossulfonila (0,66 ml, 8,4mmol) às gotas. A reação foi agitada por 30 minutos, e então diluída comCH2Cl2, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada, e concentrada paraobter o produto desejado.
Via 2:
Etapa 1: Formação de amida (Int-19)
Ciclopropilamina (0,35 ml, 5,0 mmol) e Trietilamina (0,7 ml,5,1 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 ml). A reação foi esfriada a -10°C e cloreto de cloro acetila (0,4 ml, 5,0 mmol) foi adicionado às gotas. Areação foi agitada a -10° C por 1 hora, então em temperatura ambiente por 2horas, seguido pela extinção com água. As camadas aquosas foram extraídascom CH2Cl2, e as camadas orgânicas foram secadas, filtradas e concentradaspara dar o produto desejado.Via 3:
Etapa 1: Formação de imina (Int-20)
Cloroacetonitrila (0,5 g, 6,6 mmol) foi dissolvido em Et2O (10 ml)e esfriado a 0o C. EtOH (0,43 ml, 7,3 mmol) foi adicionado, seguido pelo 4N deHCl em 1,4-dioxano (15 ml, 59,6 mmol). A reação foi agitada a 0 °C por 4 dias, eentão concentrada para dar o produto desejado como um sólido branco.
Etapa 2: Ciclização (Int-20)
Imina da Etapa 1 (0,3 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em EtOH (4ml) e esfriado a 0o C. 1,3-Diaminopropano (0,17 ml, 2,0 mmol) foiadicionado, seguido pelo IPr2NEt (0,35 ml, 2,0 mmol). A reação foi agitada a0°C por 2 horas, e então 4N HCl em 1,4-dioxano (0,5 ml, 2 mmol) foiadicionado. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar oproduto desejado.
Via 4:
Etapa 1: Oxidação de mCPBA (Int-46)
2,5-Lutidina (5,0 g, 46,7 mmol) foi dissolvida em CHCl3 (125ml) e esfriada a 0o C. ácido m-Cloroperoxibenzóico (70 %; 13,9 g, 55,2mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado, secada emNa2S04, filtrada, e concentrada para dar o produto desejado.
Etapa 2: Acetilação (Int-46)
O N-óxido da Etapa 1 (46,7 mmol) foi dissolvido em anidridoacético (25 ml) e aquecido até o refluxo a 100° C por uma hora. A mistura foiesfriada em temperatura ambiente, e etanol (46,7 mmol) foi levementeadicionado para extinção da reação. A solução foi evaporada até a secura epurificada em gel de sílica para dar o produto desejado.
Etapa 3: Hidrólises (Int-46)
Acetato da Etapa 2 (46,7 mmol) foi dissolvido em concentradoHCl (20 ml) e refluxo por 1 hora. A reação foi esfriada e evaporada até securapara dar um sólido laranja, que foi usado diretamente na próxima reação.
Etapa 4: Formação de cloreto de SOCI2 (Int-46)
Álcool da Etapa 3 (1,0 g, 8,1 mmol) foi dissolvido em cloretode tionila (3 ml) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos sob N2. Amistura foi evaporada até secura para dar o produto desejado como um sal decloridreto, que foi usado diretamente em reações subseqüentes.
Via 5:
Etapa 1: Condensação (Int-60)
p-Toluidina (10 g, 60,0 mmol) e Trietilamina (8,4 tnL, 60,3mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (200 ml) em temperatura ambiente.Cloreto de cinamoila (6,5 g, 60,7 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitadapor 1 hora. A reação foi lavada com água, secada, filtrada, e concentrado.Para o resíduo foi adicionado cloreto de alumínio (5 g, 37,5 mmol), que foiaquecido puro. Após 45 minutos, gelo foi adicionado para formar umprecipitado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Oprecipitado foi então filtrado e dissolvido em CH2Cl2, lavado com IN HCl,salmoura, secado em MgSC>4, filtrado, e concentrado. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o produto quinolinona desejado.
Etapa 2: Formação de cloreto de POCl3 (Int-60)
Quinolinona da Etapa 1 (3,12 g, 19,6 mmol) foi aquecido a 90°C em POCI3 (10 ml). Uma vez que nenhum material de partida permaneceu, areação foi esfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc eNaHCO3 aquoso saturado, e as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc.Os orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentrados para dar oproduto cloroquinolina.
Etapa 3a: Formação de brometo de NBS (Alquila) (Int-60)
Quinolina da Etapa 2 (19,6 mmol) foi aquecida a 80° C por 1hora em benzeno (200 ml) com NBS (3,6 g, 20,2 mmol) e peróxido debenzoila catalítico. A mistura de reação foi concentrada e purificada em gelde sílica para dar o produto desejado.
Etapa 3b: Formação de brometo de NBS (Arila) (Int-118)
2-Aminopirazina (4 g, 42 mmol) foi dissolvido em água (2 ml)e DMSO (70 ml), e NBS (7,5 g, 42 mmol) foi adicionado em 1 hora a 0° C. Areação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Amistura foi vertida em gelo e extraída 4 vezes com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de Na2CO3, água, e salmoura,secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado em gelde sílica para dar o produto desejado.
Etapa 3c: Formação de cloreto de NCS (Int-50)
2-Fluoro-6-metilpiridina (1,11 g, 10 mmol), NCS (2,0 g, 15mmol), e peróxido de benzoíla catalítico foram dissolvidos em benzeno eaquecido até refluxo durante a noite. A reação foi concentrada e diluída comágua e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado,secada, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica paradar o produto desejado.
Via 6:
Etapa 1: Ligação de Suzuki (Int-71)
Para ácido (4-Hidroximetilfenil)borônico (Combi-Blocks; 1,0g, 6,6 mmol) em DME/H20 (16 ml; 2:1) foi adicionado 2-bromotiazol (1,2 g,7,2 mmol) e K2CO3 (2,7 g, 19,7 mmol). A reação foi desgaseificada com N2por 20 minutos. Pd(PPh3)4 (0,76 g, 0,7 mmol) foi adicionado e a reação aindafoi desgaseificada por 10 minutos. A reação foi então aquecida a 90° Cdurante a noite sob N2. O LCMS confirmou a formação do produto. A reaçãofoi dividida em água e EtOAc e as camadas aquosas foram extraídas duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emMgSO4, filtradas, concentradas, e purificadas em gel de sílica (Gradiente deEtOAc:hexanos) para dar o produto desejado.
Etapa 2a: F-Alquilação (Int-71)Tiazol da Etapa 1 (0,35 g, 1,8 mmol) foi dissolvido em THE(15 ml) e esfriado a -78° C sob N2. n-Butillítio (1,6M; 4,6 ml, 7,3 mmol) foiadicionado às gotas, seguido pelo NFSi (1,2 g, 3,7 mmol). A reação foiextinto a -78° C com NH4Cl aquoso saturado, e diluído com EtOAc e água.As camadas aquosas foram extraídas duas vezes com EtOAc, e os orgânicoscombinados foram secados em MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduofoi purificado em gel de sílica para dar o composto desejado.
Etapa 2h: Me-Alquilação (Int-72)
Tiazol da Etapa 1 (0,33 g, 1,7 mmol) foi dissolvido emTHE (15 ml) e esfriado a -78° C sob N2. n-Butillítio (1,6M; 4,3 ml, 6,7mmol) foi adicionado às gotas, seguido pelo iodometano (0,16, 2,6mmol). A reação foi extinta a -78° C com NH4Cl aquoso saturado, ediluída com EtOAc and água. As camadas aquosas foram extraídas duasvezes com EtOAc, e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4,filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado em gel de sílica paradar o composto desejado.
Via 7:
Etapa 1: Formação de cloreto ácido (Int 135)
Acido 3-Fenoxi-benzóico (0,50 g, 0,23 mmol) foidissolvido em CH2Cl2. Cloreto de Oxalila (0,32 g, 0,25 mmol) foiadicionado, seguido por 1 a 2 gotas de DMF. A reação foi agitada emtemperatura ambiente,
e então concentrado para dar o cloreto ácido desejado.
Via 8:
Etapa 1: Alquilação (Int-5)
Para imidazol (0,41 g, 6,0 mmol) em CH2Cl2 foi adicionadobromoacetonitrila (0,21 g, 2,0 mmol), e a reação foi submetido a refluxo por30 minutos. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e filtrada, e ofiltrado foi concentrado para dar o produto desejado.Via 9:
Etapa 1: Metilação (Int-74)
Para 4-m-Tolil-tetraidro piran-4-ol (2,5 g, 13,0 mmol) emTHE (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 %; 0,8 g, 20,0 mmol) emtemperatura ambiente. Iodometano (1,25 ml, 20 mmol) foi adicionado, e areação foi agitada por 1 hora. A mistura foi extinta com água, e ascamadas aquosas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secadas em MgS04, filtradas, econcentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica para dar ocomposto desejado.
Via 10:
Etapa 1: Bromação
Para 4,4-Dimetil-pentan-2-one (3,7 ml, 26,3 mmol) em MeOH(2,8 ml) a 0o C foi adicionado Bromo (1,34 ml, 26,3 mmol) em uma únicacorrente. A reação foi aquecida levemente a 10° C por 30 minutos para iniciara reação, e então agitada em temperatura ambiente por 15 minutos adicionais.A reação foi diluída com água e éter dietílico, e as camadas aquosas foramextraídas com éter dietílico três vezes. As camadas orgânicas combinadasforam secadas em MgSÜ4, filtradas, e concentradas para dar o produtodesejado como um líquido incolor.
Etapa 2: Adição de tiol
Brometo da Etapa 1 (26,3 mmol) foi dissolvido em THE (50ml), e a mistura foi esfriada a 0° C. 2-Metil-2-propanotiol (2,45 ml, 21,6mmol) foi adicionado, seguido pelo Trietilamina (7,9 ml, 56,8 mmol). Areação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, e então diluída comágua. As camadas aquosas foram extraídas com éter dietílico, e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtradas, e concentradaspara dar o produto desejado.Esquema A:
<formula>formula see original document page 173</formula>
Exemplo 1: Acido 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-5-(piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico.
Etapa 1: N-[4-(Piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetamida
Uma mistura de 4-acetamidofenol (Sigma-Aldrich; 73,6g),cloridreto de 2-clorometilpiridina (80g) e carbonato de césio (320g) em DMF(IL) foi agitado a 70°C por 2 dias. A mistura foi esfriada, vertida em água(2L) e extraída com EtOAC (x6). As camadas orgânicas foram lavadas comsalmoura, secadas (MgSO4) e filtradas para dar um sólido castanho (A-1,114g) que foi usado como tal na próxima etapa.
Etapa 2: Cloridreto 4-(Piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina
A-1 (114g) foi dissolvido em EtOH (IL) e para este foiadicionado KOH (50g) em água (200 ml). A solução foi aquecida a 110° Cpor 2 dias, KOH (20g em 100 ml de água) foi adicionado e o aquecimentocontinuado por ainda 2 dias. A solução foi esfriada, o EtOH foi removido emvácuo e o resíduo dividido em EtOAc e água. Após extração da água comEtOAc (3x), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas(MgS04) e filtradas. Para esta solução foi adicionado HCl saturado em EtOAce um precipitado formado imediatamente. A coleção dos sólidos por filtraçãoseguido pela secagem sob vácuo fornece o composto do título (A-2, 95g)como um sólido rosa.
Etapa 3: dicloridreto [4-(Piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina
A-2 (95g) foi dissolvido em água (IL) a O °C e para este foiadicionado NaNÜ2 (26g) em água (100 ml). O sal de diazônio foi deixadopara formar em 45 minutos e então foi vertido levemente em 15 minutos emuma mistura agitada rapidamente de Na2S204 (35Og) em água (IL) e éter (IL)a 0 °C. Agitação continuada por 40 minutos e então a mistura foi tornadabásica usando KOH concentrado. Após a extração usando EtOAc (x2) ascamadas orgânicas foram lavadas com água, e então salmoura, secadas(MgSO4) e filtradas. Para esta solução foi adicionado HCl saturado em EtOAce um precipitado formado imediatamente. A coleção dos sólidos por filtraçãoseguido pela secagem sob vácuo fornece o composto do título como umsólido castanho (A-3, 75g).
Etapa 4: éster etílico do ácido 3-[3-terc-Butilsulfanil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico
A-3 (75g), 5-(t-butiltio)-2,2-dimetil-4-oxo-pentanoato de etila(preparado de acordo com o procedimento descrito na Patente US 5.288.743depositada em 22 de Fevereiro, 1994; 64g), NaOAc (40g) em tolueno (800ml) e HOAc (400 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 3 dias. Amistura foi vertida em água e tornada básica com Na2COs sólido. A misturafoi extraída com EtOAc (3x), e então lavada com água (2x), salmoura, secada(MgS04), filtrada e concentrada para dar um óleo vermelho-negro escuro.Cromatografia de coluna do líquido principal (gel de sílica empacotado emhexanos; eluição com hexano e então hexano-EtOAc 9:1 aumentando a 4:1)deixando 68g do composto do título (A-4), como um sólido amarelo.
Etapa 5: Ester etílico do ácido 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-5-(piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimeüpropiônico
Éster etílico do ácido 3-[3-terc-Butilsulfanil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (A-4; 20,Og, 45,4 mmol) foidissolvido em DMF (150 ml) e esfriado a -10° C sob N2. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 2,Og, 50,0 mmol) foi adicionado em porções,e a reação foi agitada a -10° C por 45 minutos até a espuma desaparecer. Paraesta solução marrom avermelhada escura foi adicionado éster 4-(6-metoxi-piridin-3-il)- benzílico do ácido metassulfônico (Int-72; 16,Og, 54,5 mmol) emDMF às gotas. A reação foi então agitada a -10° C por 1 hora e deixada paraaquecer em temperatura ambiente levemente. Após 16 horas, LCMSconfirmou a formação do produto. A reação foi extinta com NH4Cl saturado ediluído com éter terc-butil metílico (MTBE) e água. A fase aquosa foiextraída duas vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgSO4, filtradas, e concentradas, e o produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para dar o produto desejado (A-5).
Etapa 6: Acido 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-5-(piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico
A-5 (21,5g, 33,7 mmol) foi dissolvido em THE (100 ml) eMeOH (100 ml) e agitada até está tornar-se uma solução clara. Soluçãoaquosa de LiOH 3N (56 ml, 168,5 mmol) foi adicionado e a reação foisubmetida a refluxo a 80° C por 2 horas. LCMS confirmou a formação doproduto, de modo que a reação foi esfriada a temperatura ambiente e divididaem EtOAc e água. O pH da solução aquosa foi ajustada a pH 1 com 10 % deHCl, e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgS04, filtradas,e concentradas para dar o ácido livre desejado (A-6).
Esquema B:
<formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 2: Preparação do composto 3-1, Composto 3-2, e
Composto 3-3.
Composto 3-1, Composto 3-2, e Composto 3-3 forampreparados como resumido no Esquema B. Um ilustrativo detalhado doExemplo das condições de reação mostrado no Esquema B é descrito pelasíntese de 1 - [3 -terc-Butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 -(piridin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 1: Éster etílico do ácido 4-terc-Butilsulfanil-3-oxo-butírico
4-cloroacetoacetato de etila (7,5 ml, 51,9 mmol), 2-metil-2-propanotiol (5,6 ml, 49,7 mmol), Trietilamina (10,8 ml, 77,4 mmol), ebrometo de tetrabutilamônio catalítico foram dissolvidos em THF (250 ml) eagitado em temperatura ambiente durante a noite. Gel de sílica foi adicionado,e a mistura foi concentrada e filtrada em um tampão de gel de sílica para obter0 produto desejado (B-l), que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: Éster etílico do ácido (3-terc-Butilsulfanil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-acético
Cloridreto de 4-Metoxifenilidrazina (7,7 g, 44,1 mmol) e B-1 (7,4 g, 33,9 mmol) foram dissolvidos em 2-propanol (150 ml) eaquecido até refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada edividida em EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas aquosasforam extraídas com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. Oresíduo foi purificado em gel de sílica (O a 30 % EtOAc em hexanos) paradar o produto desejado (B-2).
Etapa 3: Éster etílico do ácido (3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-acético
Cloreto de alumínio (7,5 g 56,0 mmol) foi colocado emsuspensão em terc-butiltiol (21 ml, 186,7 mmol) a 0o C. B-2 (6,0 g, 18,7mmol) foi adicionado em CH2Cl2 (21 ml), e a reação foi deixada para aquecerem temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi completou-se pelaanálise de TLC, de modo que a solução vertida em gelo e acidificada com 10% de solução aquosa HCl. As camadas aquosas foram extraídas três vezescom EtOAc, os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados, econcentrados para dar o produto desejado (B-3).
Etapa 4: 3-terc-Butilsulfanil-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-indol-5-ol
B-3 (2,2g, 7,0 mmol) foi dissolvido em THE (70 ml) eesfriado a 0°C. Cloreto de Metilmagnésio (3M; 14 ml, 42,0 mmol) foiadicionado às gotas, e a reação foi agitada por 1 hora em temperaturaambiente. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSÜ4, filtradas,concentradas, e purificadas em gel de sílica para dar o produto desejado (B-4).
Etapa 5: 1-[3-terc-Butilsulfanil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2-metil-propan-2-ol Para B-4 (0,18g, 0,61 mmol) em DMF (6 ml)foi adicionado carbonato de césio (1,0g, 3,1 mmol). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 30 minutos, e então cloridreto de 2-clorometilpiridina (0,11g, 0,67 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,05g,0,13 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada em temperaturaambiente por 16 horas adicionais. A reação foi dividida em água e éterdietílico, e as camadas aquosas foram extraídas com éter dietílico. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgS04,filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica para dar oproduto desejado (B-5).
Etapa 6: 1 -[3-terc-Butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il] -2-metil-propan-2-ol
Para B-5 (0,05g, 0,13 mmol) em DMF (3 ml) foiadicionado carbonato de césio (0,2lg, 0,65 mmol). A reação foi agitadaem temperatura ambiente por 30 minutos, e então l-cloro-4-clorometilbenzeno (0,03g, 0,20 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio(0,05g, 0,13 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida em água eEtOAc, e as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram lavados com água, secados em MgSO4, filtrados,concentrados, e purificados em gel de sílica (Gradiente deEtOAc:hexanos) para dar o composto desejado (B-6).
Os dados de espectrometria de massa dos Composto 3-1,Composto 3-2, e Composto 3-3, são mostrados nas Tabelas 1 a 3.Esquema C:
<formula>formula see original document page 179</formula>
Exemplo 3: Preparação do composto 1-1, Composto 1-3,Composto 1-4, Composto 1-5, Composto 1-11, Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1-14, Composto 1-22, Composto 1-59, Composto 1-60,Composto 1-63, e Composto 3-6.
Composto 1-1, Composto 1-3, Composto 1-4, Composto 1-5, Composto 1-11, Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1-14,Composto 1-22, Composto 1-59, Composto 1-60, Composto 1-63, eComposto 3-6 foram preparados como resumido no Esquema C. Umilustrativo detalhado Exemplo das condições de reação mostrado noEsquema, C é descrito pela síntese de éster terc butílico do ácido (S)-2-[3 -terc-Butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (Composto 1-1).
Etapa 1: Cloridreto N-(4-Cloro-benzil)-N-(4-metoxi-fenil)-hidrazina
Uma solução de cloreto de 4-Metoxifenilidrazina (10,Og, 57,3mmol), cloreto de 4-clorobenzila (9,2g, 57,2 mmol), brometo detetrabutilamônio (3,7g, 11,5 mmol), e diisopropiletilamina (20 ml, 115 mmol)em CH2Cl2 (250 ml) foi agitada em temperatura ambiente por diversos dias. Amistura de reação foi diluída com água e a camada orgânica foi secada emMgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi absorvidos em tolueno (200 ml)e éter dietílico (100 ml), e 1 equivalente de 4N HCl em dioxano foiadicionado a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2horas, e então evaporada até secura para dar o produto desejado (C-1; X=Cl)como um sólido púrpura.
Etapa z: Ester etílico do ácido 3-[1-(4-Cloro-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-metoxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico
C-1 (~16g, 57,3 mmol), 5-(t-butiltio)-2,2-dimetil-4-oxo-pentanoato de etila (preparado de acordo com o procedimento descritona Patente US 5.288.743 depositada em 22 de Fevereiro, 1994; 14,8g,57,3 mmol), NaOAc (5,2g) em tolueno (120 ml) e HOAc (66 ml) foiagitado em temperatura ambiente no escuro por 5 dias. A mistura foidividida em EtOAc e água, e a camada orgânica foi agitada comNaHCOs sólido, filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado em gel desílica (0 a 55 % CH2Cl2 em hexanos), e o produto isolado foirecristalizado de hexanos para dar o produto desejado (C-2; X=Cl).
Etapa 3: Éster etílico do ácido 3-[1-(4-Cloro-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico
Cloreto de alumínio (0,820g 6,15 mmol) foi colocado emsuspensão em terc-butiltiol (1,8 ml, 16 mmol) e esfriado a 0°C. C-2 (l,0g, 2,0mmol) foi adicionado em CH2Cl2 (2,4 ml), e a reação foi deixada para aquecerem temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi completada pela análiseTLC, de modo que uma solução seja diluída com CH2Cl2 e lavada com 10 %de solução aquosa HCl esfriado no gelo. As camadas aquosas foram extraídastrês vezes com CH2Cl2, os orgânicos combinados foram secados em MgSO4,filtrados, e concentrados para dar o produto desejado (C-3; X=Cl) como umaespuma incolor.
Etapa 4: Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-Butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-2-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxílico
Para éster etílico do ácido 3-[l-(4-Cloro-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (C-3; 0,5g, 1,05mmol) em DMF (2,5 ml) foi adicionado N-BOC-(S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)pirrolidina ( 0,39g, 1,10 mmol), e Cs2CO3 (0,69g, 2,1 mmol).A reação foi agitada a 45° C por 2 horas, e então iodeto de potássio catalíticofoi adicionado e a reação foi aquecida a 60° C durante a noite. A mistura dereação foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2SO^ filtrada,e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica (0 a 15 % de EtOAcem hexanos) para dar o produto desejado (C-4; X=Cl).
Etapa 5: Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-Butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico
O éster da Etapa 4 (0,16g, 0,26 mmol) foi dissolvido emMeOH (1 ml), THE (1 ml), e água (1 ml). Hidróxido de lítio (0,6g, 1,43 mmol)foi adicionado, e a reação foi aquecida por 12 horas até nenhum material departida ser visto pela síntese TLC. A reação foi diluída com água, acidificadaao pH 5 com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secadas em MgS04, filtradas, econcentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (0 a 40 % de EtOAcem hexanos) para dar o produto desejado (C-5; X=Cl).
Os dados de espectrometria de massa pelo Composto 1-1,Composto 1-3, Composto 1-4, Composto 1-5, Composto 1-11, Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1-14, Composto 1-22, Composto 1-59,Composto 1-60, Composto 1-63, e Composto 3-6, é mostrado nas Tabelas 1 -3.Notas:
Para o Composto 1-11, após a Etapa 4, o diidroimidazolila noprecursor foi reagido com bicarbonato de terc butila para dar o BOC-diidroimidazolila no produto final.
Para o Composto 3-6, i) após a Etapa 4, o cetona no precursorfoi reduzido com hidreto de diisobutilalumínio para dar o álcool no produtofinal, ii) Etapa 5 não foi realizada.
Esquema D:
<formula>formula see original document page 182</formula>Exemplo 4: Acido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico.
Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,352]dioxaborolan-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
O fenol do Exemplo 3, Etapa 3 (C-3, X=Br; 35,Og, 67,5mmol), bis(pinacolato)diboro
(Combi-Blocks; 25,Og, 98,4 mmol), e KOAc (19,9g, 209,1mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (350 ml) e desgaseificado com N2por 30 minutos. PdCl2dppf (2,5g, 3,1 mmol) foi adicionado, e a mistura dereação foi desgaseificada em 30 minutos adicionais com N2. A reação foiaquecida a 85° C durante a noite. A mistura de reação foi dividida emágua e EtOAc5 as camadas aquosas foram extraídas três vezes comEtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. O material brutofoi purificado em gel de sílica (15 % de EtOAc em hexanos) para dar oproduto desejado (D-l, 33.5g).
Etapa 2: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-1 - [4-(6-metoxi-piridin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
D-1 (25,34g, 44,8 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (Combi-blocks; 10,9g, 70,3 mmol), e K2COs (15,5g, 112,1 mmol) foram dissolvidosem DME (300 ml) e água (150 ml) e desgaseificados com N2 por 30 minutos.Pd(PPh3)4 (l,6g, 1,4 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foidesgaseificada com N2 por 15 minutos adicionais. A solução foi aquecida a80° C durante a noite, e então esfriada em temperatura ambiente e diluídacom EtOAc e água. As camadas aquosas foram extraídas 3 vezes com EtOAc,as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadasem MgSO4, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificado em gelde sílica (0 a 8 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto desejado (D-2,23,7g).
Etapa 3: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 - [4-(6-metoxi-piridin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
Para o éster etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico (D-2; 6,5g, 11,9 mmol) em MeCN (75 ml) foi adicionado 2-bromometil-6-fluoro-quinolina (3,14g, 13,1 mmol), e Cs2CO3 (9,7g, 29,8 mmol). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite, após o que LCMS mostrouque a reação completou-se. A mistura de reação foi dividida em EtOAc eágua, as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc, e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. Oresíduo foi purificado em gel de sílica (O a 25 % de EtOAc em hexanos) paradar o produto desejado (D-3, 7,6g).
Etapa 4: Ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 - [4-(6-metoxi-piridin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
D-3 (6,58g, 9,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (36 ml), THE(75 ml), e água (36 ml).
Hidróxido de lítio (2,42g, 57,7 mmol) foi adicionado, e areação foi aquecida a 60° C por 6 horas até nenhum material de partida servisto pela síntese TLC. A reação foi diluída com água, acidificada ao pH 5com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, secadas em.MgS04, filtradas, e concentradas. Oresíduo foi triturado com hexano:EtOAc (9:1) durante a noite, e filtrado paradar o produto desejado (D-4, 5,9g).Esquema Ε:
<formula>formula see original document page 185</formula>
Exemplo 5: Preparação do Composto 2-10.
Composto 2-10 foi preparado como mostrado no Esquema E.
Um ilustrativo detalhado do Exemplo das condições de reação mostrado noEsquema E é descrito pela síntese de ácido 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-5-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico.
Etapa 1: Ester etílico do ácido 3-[1-(4-Bromo-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico
Para o éster etílico do ácido 3-[1-(4-Bromo-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (C-3;0,25g, 0,48 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado cloridreto de 2-clorometil-5-metil-piridina (0,13g, 0,72 mmol), Cs2CO3 (0,39g, 1,21mmol), e iodeto de tetrabutilamônio catalítico. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, após o que o LCMS mostrou que areação completou-se. A mistura de reação foi dividida em EtOAc e água,as camadas aquosas foram extraídas com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas foram secadas em MgS04, filtradas, e concentradas. Omaterial bruto foi purificado em gel de sílica (0 a 15 % de EtOAc emhexanos) para dar um produto desejado adicional (E-l, 0,30g).
Etapa 2: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 -[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzil]- lH-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
E-I (0,06g, 0,10 mmol), ácido 2-metoxi-piridina-5-borônico(0,02g, 0,14 mmol), e K2CO3 (0,03g, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DME(1 ml) e água (0,5 ml) e desgaseificado com N2 por 10 minutos. Pd(PPh3)4(0,01 g, 0,01 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi desgaseificadacom N2 por 10 minutos adicionais. A solução foi aquecida a 80° C por 4horas, e então esfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água.
As camadas aquosas foram extraídas 3 vezes com EtOAc, as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas emMgSO4, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificado em gel desílica (0 a 50 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto desejado (E-2).
Etapa 3: Ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 - [4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
E-2 (0,22g, 0,31 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,1 ml),THE (0,1 ml), e água (0,1 ml). Hidróxido de lítio, solução aquosa IN (0,1 ml)foi adicionado, e a reação foi aquecida a 60° C por 4 horas até nenhummaterial de partida ser visto por LCMS. A reação foi diluída com água eEtOAc, acidificada ao pH 5 com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO,*,filtradas, e concentradas para dar o produto desejado (F-4). Os dados deespectrometria de massa para o composto 2-10 é mostrado nas Tabelas 1-3.
Esquema F:
<formula>formula see original document page 187</formula>
Exemplo 6: Preparação do Composto 2-1.
Composto 2-1 foi preparado como mostrado no Esquema F.Um ilustrativo detalhado do Exemplo das condições de reação mostradas noEsquema F é descrito pela síntese do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il} -2,2-dimetilpropiônico.
Etapa 1: Ester etílico do ácido 3-[l-(4-Bromo-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônicoPara o éster etílico do ácido 3-[ 1-(4-Bromo-benzil)-3-terc-Butilsulfanil-5-hidroxi-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (C-3; 2,Og, 3,9mmol) em MeCN (25 ml) foi adicionado 2-bromometil-6-fluoro-quinolina(1,0g, 4,2 mmol), e Cs2CO3 (2,5g, 7,7 mmol). A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, após o que o LCMS mostrou que areação completou-se. A mistura de reação foi dividida em EtOAc e água, ascamadas aquosas foram extraídas com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas foram secadas em MgS04, filtradas, e concentradas. O resíduofoi recristalizado em EtOAc:hexano para dar o produto desejado (F-l, l,9g).
O filtrado foi concentrado e purificado em gel de sílica (0 a 15 % de EtOAcem hexanos) para dar um Ig de F-I adicional.
Etapa 2: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilj-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
F-I (l,0g, 1,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (Combi-Blocks;1,1g, 4,3 mmol), e KOAc (0,44g, 4,5 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15ml) e desgaseificado com N2 por 10 minutos em uma recipiente selado.PdCl2dppf (0,13g, 0,16 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foidesgaseificada em 10 minutos adicionais com N2. O recipiente foi selado e areação foi aquecida a 95° C durante a noite. A mistura de reação foi divididaem água e EtOAc, as camadas aquosas foram extraídas três vezes comEtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secadas em MgS04, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificadoem gel de sílica (0 a 20 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto desejado(F-2).
Etapa 3: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 -[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzil]- 1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
F-2 (0,25g, 0,35 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0,09g,0,48 mmol), e K2CO3 (0,15g, 1,05 mmol) foram dissolvidos em DME (3,5ml) e água (1,8 ml) e desgaseificado com N2 por 10 minutos. Pd(PPh3)4(0,06g, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi desgaseificadacom N2 por 10 minutos adicionais. A solução foi aquecida a 85° C por 4horas, e então esfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água.As camadas aquosas foram extraídas 3 vezes com EtOAc, as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas emMgSO4, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificado em gel desílica (0 a 25 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto desejado (F-3).
Etapa 4: Ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
F-3 (0,22g, 0,31 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,5 ml),THE (3 ml), e água (1,5 ml). Hidróxido de lítio (0,08g, 1,9 mmol) foiadicionado, e a reação foi aquecida a 60° C por 3,5 horas até nenhum materialde partida ser visto pela síntese TLC. A reação foi diluída com água,acidificada ao pH 5 com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas,e concentradas para dar o produto desejado (F-4).
Os dados de espectrometria de massa para o composto 2-1 émostrado nas Tabelas 1-3.
Esquema G:
<formula>formula see original document page 189</formula>Exemplo 6: Preparação do Composto 1-2, Composto 1-6,Composto 1-7, Composto 1-8, Composto 1-9, Composto 1-10, Composto 1-15, Composto 1-16, Composto 1-17, Composto 1-18, Composto 1-19,Composto 1-20, Composto 1-21, Composto 1-23, Composto 1-24, Composto1-25, Composto 1-42, Composto 1-43, Composto 1-44, Composto 1-45,Composto 1-46, Composto 1-47, Composto 1-48, Composto 1-49, Composto1-50, Composto 1-51, Composto 1-52, Composto 1-53, Composto 1-54,Composto 1-55, Composto 1-56, Composto 1-57, Composto 1-58, Composto1-61, Composto 1-62, Composto 2-2, Composto 2-3, Composto 2-4,Composto 2-5, Composto 2-6, Composto 2-7, Composto 2-8, Composto 2-9,Composto 2-11, Composto 3-4, e Composto 3-5.
Composto 1-2, Composto 1-6, Composto 1-7, Composto 1-8,Composto 1-9, Composto 1-10, Composto 1-15, Composto 1-16, Composto1-17, Composto 1-18, Composto 1-19, Composto 1-20, Composto 1-21,Composto 1-23, Composto 1-24, Composto 1-25, Composto 1-42, Composto1-43, Composto 1-44, Composto 1-45, Composto 1-46, Composto 1-47,Composto 1-48, Composto 1-49, Composto 1-50, Composto 1-51, Composto1-52, Composto 1-53, Composto 1-54, Composto 1-55, Composto 1-56,Composto 1-57, Composto 1-58, Composto 1-61, Composto 1-62, Composto2-2, Composto 2-3, Composto 2-4, Composto 2-5, Composto 2-6, Composto2-7, Composto 2-8, Composto 2-9, Composto 2-11, Composto 3-4, eComposto 3-5 foram preparados como mostrado no Esquema G. Umilustrativo detalhado do Exemplo das condições de reação mostradas noEsquema G é descrito pela síntese de ácido 3-{5-((S)-l-Acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-Butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-benzil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-5).
Etapa 1: Ester etílico do ácido 3-{3-terc-Butilsulfanil-5-[(S)-l-(2,3 -diidro-1 H-indol-2-il)metóxi] -1 - [4-(6-metoxipiridazin-3 -il)-benzil] -IH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônicoEster terc-butílico do ácido (S)-2-{3-terc-Butilsulfanil-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-l-[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-benzil]-lH-indol-5-iloximetil}-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (0,23g, 0,30 mmol) foi dissolvidoem CH2Cb (1,5 ml). TFA (1,5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada emtemperatura ambiente por 10 minutos até nenhum material de partida ser vistopela síntese TLC. A solução foi concentrada a vácuo, e o produto bruto (G-I)foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: Éster etílico do ácido 3-{5-((S)-1 - Acetil-2,3 -diidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3 -terc-Butilsulfanil-1 - [4-(6-metoxi-piridazin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
G-I (0,30 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (1 ml).Diisopropiletilamina (0,5 ml) foi adicionada, seguido pelo anidrido acético(33uL, 0,35 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente aténenhum material de partida ser visto por LCMS. A reação foi diluída comCH2Cl2 e MeOH, concentrada, dissolvida novamente em CH2Cl2 e lavadacom água, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificadoem gel de sílica para dar o produto desejado (G-2).
Etapa 3: Ácido 3-{5-((S)-l-Acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-Butilsulfanil-1-[4-(6-metóxipiridazin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
G-2 (0,05g, 0,07 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 ml),THE (0,5 ml), e água (0,5 ml). Hidróxido de lítio (0,03g, 0,7 mmol) foiadicionado, e a reação foi aquecida a 60° C por 6 horas até nenhum materialde partida ser visto pela síntese TLC. A reação foi diluída com água,acidificada ao pH 5 com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas,e concentrado. O resíduo foi purificado em gel de sílica para dar o produtodesejado (G-3).
Os dados de espectrometria de massa para o Composto 1-2,Composto 1-6, Composto 1-7, Composto 1-8, Composto 1-10, Composto 1-15, Composto 1-16, Composto 1-17, Composto 1-18, Composto 1-19,Composto 1-20, Composto 1-21, Composto 1-23, Composto 1-24, Composto1-25, Composto 1-42, Composto 1-43, Composto 1-44, Composto 1-45,Composto 1-46, Composto 1-47, Composto 1-48, Composto 1-49, Composto1-50, Composto 1-51, Composto 1-52, Composto 1-53, Composto 1-54,Composto 1-55, Composto 1-56, Composto 1-57, Composto 1-58, Composto1-61, Composto 1-62, Composto 2-2, Composto 2-3, Composto 2-4,Composto 2-5, Composto 2-6, Composto 2-7, Composto 2-8, Composto 2-9,Composto 2-11, Composto 3-4, e Composto 3-5, é mostrado nas Tabelas 1-3.Os dados de RMN para o Composto 1-9 são mostrados abaixo.
Notas:
Para o composto 1-9, i) apenas as Etapas 1 e 3 foramrealizadas, ii) 1H RMN (CD30D, 400 MHz), d 7,13 (d, 1H), 7,09 (m, 311),6,81 (m, 3H), 5,49 (s, 211), 4,35 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,01 (dd, 111), 3,36(m, 111), 2,76 (app q, 111), 2,23 (m, 111), 2,19 - 1,85 (m's, 311), 1,12 (s,911), 1,07 (s, 611).
Para o composto 1-15, apenas as Etapas 1 e 3 foram realizadas.
Para o composto 1-17, após a Etapa 2, o 3-terc-butilsulfanilano precursor foi oxidizado com ácido m-cloroperoxibenzóico para dar o 2-metilpropano-2-sulfonila no produto final.
Para o composto 1-23, apenas as Etapas 1 e 3 foram realizadas.
Para o composto 1-25, após a Etapa 3, o 3-terc-butilsulfanilano precursor foi oxidizado com ácido m-cloroperoxibenzóico para dar o 2-metilpropano-2-sulfinila no produto final.
Para o composto 1 -62, apenas as Etapas 1 e 3 foram realizadas.
Para o composto 2-2, apenas as Etapas 1 e 3 foram realizadas.
Para o composto 2-11, as Etapas 2 e 3 foram realizadas naordem reversa.
Para o composto 3-4, apenas as Etapas 1 e 2 foram realizadas.Para o composto 3-5, apenas as Etapas 1 e 2 foram realizadas.
Esquema H:
<formula>formula see original document page 193</formula>
Exemplo 8: Preparação do Composto 1-26, Composto 1-27,Composto 1-28, Composto 1-29, Composto 1-30, Composto 1-31, Composto1-32, Composto 1-33, Composto 1-34, Composto 1-35, Composto 1-36,Composto 1-37, Composto 1-38, Composto 1-39, Composto 1-40, eComposto 1-41.
Composto 1-26, Composto 1-27, Composto 1-28, Composto 1-29, Composto 1-30, Composto 1-31, Composto 1-32, Composto 1-33,Composto 1-34, Composto 1-35, Composto 1-36, Composto 1-37, Composto1-38, Composto 1-39, Composto 1-40, e Composto 1-41 foram preparadoscom mostrado no Esquema H. Um ilustrativo detalhado do exemplo dascondições de reação mostrados no Esquema H são descritos pela síntese doácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-3-ciclobutilmetil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3 -il)-benzil]-1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico.Etapa 1: Ester etílico do ácido 3-{5-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
Cloreto de alumínio (0,18g, 1,37 mmol) foi colocado emsuspensão em CH2CI2 (1 ml), e água (19 uL, 1,0 mmol) foi adicionadolevemente em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 minutos, eentão esfriada a 0°C. Ester etílico do ácido 3-{5-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-l-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (0,12g, 0,17 mmol) foi adicionado em CH2CI2 (1 ml), e areação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez quenenhum material foi observado por tlc, água foi adicionada e a mistura foiextraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificadopara dar o produto desejado (H-l).
Etapa 2: Ester etílico do ácido 3-{5-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-3 -ciclobutanocarbonil-1 - [4-(6-metoxi-piridin-3 -il)-benzil] -1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico
Para H-I (0,1 Og, 0,17 mmol) em dicloroetano (5 ml) foiadicionado cloreto de ciclobutanocarbonila (57uL, 0,50 mmol) e cloreto dealumínio (0,09g,0,66 mmol). A reação foi aquecida sob N2 por 1,5 horas, eentão esfriada em temperatura ambiente e extinta com tartarato de sódiopotássico aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc, e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtradas, concentradas, epurificadas em gel de sílica para dar o produto desejado (H-2).
Etapa 3: Ester etílico do ácido 3-{5-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-3-ciclobutilmetil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]- lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
H-2 (0,05g, 0,08 mmol) foi colocado em suspensão emCH2Cl2, e boroidreto de sódio (0,03g, 0,8 mmol) foi adicionado às gotas emTFA (1 ml) e CH2CI2 (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 4 horas, e então extinta com água e basificada com grânulos de NaOHsólidos. A mistura foi extraída com CH2CI2, e os orgânicos combinados foramsecados em MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado em gelde sílica para dar o produto desejado (H-3). Etapa 4: Acido 3-{5-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-3-ciclobutilmetil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico
H-3 (0,03g, 0,04 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 ml) eTHE (0,5 ml). Hidróxido de lítio aquoso (IN, 0,5 ml) foi adicionado, e areação foi aquecida a 60° C por 4 horas até nenhum material de partida servisto por LCMS. A reação foi diluída com água, acidificada ao pH 5 comácido cítrico, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas paradar o produto desejado (H-4).
Os dados de espectrometria de massa para o Composto 1-26,Composto 1-27, Composto 1-29, Composto 1-30, Composto 1-31, Composto1-32, Composto 1-33, Composto 1-34, Composto 1-35, Composto 1-36,Composto 1-37, Composto 1-38, Composto 1-39, Composto 1-40, eComposto 1-41, são mostrados nas Tabelas 1-3. Os dados RMN para ocomposto 1-28 são mostrados abaixo.
Notas:
Para o composto 1-27, apenas as Etapas 1 e 4 foram realizadas.Para o composto 1-28, i) apenas as Etapas 1 e 4 foramrealizadas, ii) 1H RMN (CDC13, 300 MHz, rotâmeros) d 7,18 (m, 211), 7,07(s, 111), 7,07- 6,94 (m, 211), 6,79 - 6,69 (m, 311), 6,34 (m, 1H) 5,29 (m,211), 4,46 - 3,41 (m's, 711), 2,93 (m, 211), 2,29 - 1,92 (711), 1,26 (m, 611).Para o composto 1-29, apenas as Etapas 1, 2, e 4 foram realizadas. Para ocomposto 1-30, apenas as Etapas 1, 2, e 4 foram realizadas. Para o composto1-33, apenas as Etapas 1, 2, e 4 foram realizadas. Para o composto 1-34,apenas as Etapas 1, 2, e 4 foram realizadas. Para o composto 1-35, apenas asEtapas 1, 2, e 4 foram realizadas. Para o composto 1-36, apenas as Etapas 1,2, e 4 foram realizadas. Para o composto 1-37, apenas as Etapas 1, 2, e 4foram realizadas. Para o composto 1-38, apenas as Etapas 1, 2, e 4 foramrealizadas.
Esquema I:
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 9: 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-isopropil-1H-indol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-propionamida.
Etapa 1: Cloreto de 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-isopropil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionila
Para ácido 3-[3-terc-Butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-isopropil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (preparado de acordo com oprocedimento descrito na Patente US 5.081.138 depositada em 14 de Janeiro,1992; 0,25g, 0,53 mmol) colocado em suspensão em CH2CI2 (5 ml) foiadicionado cloreto de oxalila (48uL, 0,56nunol) e DMF catalítico. A reação15 foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e então concentrada para darI-1, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: 3-[3-terc-Butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-isopropil-lH-indol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-propionamida
Para I-I (0,18 mmol) em CH2CI2 foi adicionado trietilamina20 (0,1 ml, 0,70 mmol) e 2-aminoetanol (IOuL, 0,19 mmol). A reação foi agitadapor 2 dias em temperatura ambiente, e então concentrada e purificada em gelde sílica (Gradiente de EtOAc:hexanos) para dar o produto desejado (1-2).Etapa 3: 5-{4-[3-terc-Butilsulfanil-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-indol-1 -ilmetil] -fenil} - [ 1,3,4 ] oxadiazol-2-ilamina
Para hidrazida do ácido 4-[3-terc-Butilsulfanil-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-indol-l-ilmetil]-benzóico (0,05g, 0,10 mmol)em DMF (1 ml) foi adicionado C-(Di-imidazol-l-il)-metilenoamina (0,08g,0,50 mmol), e a reação foi aquecida a 85° C por 3 horas. A mistura foiesfriada em temperatura ambiente e dividida em água e EtOAc. As camadasaquosas foram extraídas com EtOAc5 e as camadas orgânicas combinadasforam secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificadoem gel de sílica (EtOAcihexano gradient) para dar o produto desejado.
Exemplo 10: Ensaios de ligação de FLAP
[004231 Um exemplo não limitante de um tal ensaio deligação de FLAP é como segue:
Grânulos de células polimorfonucleares humanas empacotadas(1,8 χ 109 células) (Biological Speciality Corporation) foram recolocadas emsuspensão, lisadas e 100.000 g de membranas preparadas como descrito em(Charleson et ai. Mol. Pharmacol, 41, 873-879, 1992). 100.000 xg degrânulos de membranas foram recolocados em suspensão em tampão deensaio Tris-Tween (100 mM Tris HCl pH 7,4, 140 mM NaCl, 2 mM EDTA,0,5 mM DTT, 5 % de glicerol, 0,05 % de Tween 20) para produzir umaconcentração de proteína de 50-100 ug/ ml. 10 uL de suspensão de membranafoi adicionado a placa Milipore de 96 reservatórios, 78 μί de tampão de Tris-Tween, 10 μΕ de 3H MK886 ou ácido 3H 3-[5-(pirid-2-ilmetoxi)-3-tertbutiltio-l-benzil-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (ou derivado de IMK591, Eggler et al, J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994, vXXXIV, 1147)) para ~ 30.000 cpm, 2 μΕ de inibidor e incubado por30 minutos em temperatura ambiente. 100 μΕ de tampão lavado gelado foiadicionado à mistura de incubação. As placas foram então filtradas e lavadas3x com 200 μΕ de tampão gelado de Tris-Tween, parte inferior de cintilaçãoselada, 100 μL de cintilante adicionado, agita-se por 15 minutos e entãocontadas em um TopCount. Ligação específica foi determinada tão definidaquanto a ligação radioativa total menos a ligação não específica na presençade 10 μΜ MK886. IC50s foram determinados usando Análise de Graphpadprism das curvas de titulação da pró-droga.
Exemplo 11: Ensaio de inibição LTB4 de sangue humanoUm exemplo não limitante de um tal ensaio de inibição LTB4de sangue humano é como segue:
O sangue foi tirado a partir do consentimento dos voluntárioshumanos em tubos heparinizados e 125 μI alíquotas adicionadas aosreservatórios contendo 2,5 μL de 50 % de DMSO (veículo) ou 2,5 μL de pró-droga em 50 % de DMSO. Amostras foram incubadas por 15 minutos a 37°C. 2 μL de inofro de cálcio A23817 (a partir de um estoque de DMSO de 50mM diluído logo antes do ensaio em solução salina balanceada de Hanks(Invitrogen)) a 1,25 mM) foi adicionado, soluções misturadas e incubadas por30 minutos a 37°C. Amostras foram centrifugadas a 1.000 rpm (-200 χ g)por 10 minutos a 4o C, plasma removido e uma diluição submetida a ensaio1:100 pela concentração LTB4 usando ELISA (Assay Designs). Asconcentrações de pró-droga para atingir 50 % de inibição (IC50's) de veículoLTB4 foram determinados por regressão não linear (Graphpad Prism) de % deinibição versos Iog de concentração de pró-droga.
Exemplo 12: Inflamação peritoneal de rato e ensaio de edemaUm exemplo não limitante de uma tal inflamação peritoneal derato e ensaio de edema é como segue: a eficácia in vivo de inibidores dabiossíntese de leucotriena foi estimado usando um modelo de rato deinflamação peritoneal. Ratos Sprague-Dawley machos (pesando de 200 a 300gramas) receberam uma injeção intraperitoneal (i.p.) simples de 3 ml de salinacontendo zymosan (5 mg/ ml) seguido imediatamente por uma injeçãointravenosa (i.v.) de pigmento azul Evans (2 ml de 1,5 % de solução).Compostos foram administrados oralmente (3 ml/kg em 0,5 % de veículo demetilcelulose) 2 a 4 horas antes para injeção de zymosan. Uma a duas horasapós a injeção de zymosan, os ratos foram submetidos a eutanásia, e acavidade peritoneal foi pulverizado com 10 ml de solução salina tamponadopor fosfato (PBS). Foi fluido resultante foi centrifugado a 1.200 rpm por 10minutos. Edema vascular foi estimado pela quantificação da quantidade depigmento azul Evans no sobrenadante usando um espectrofotômetro(Absorbância 610 nm). LTB4 e concentrações de cisteinil leucotrieno nosobrenadante foram determinados por ELISA. As concentrações de pró-drogapara atingir 50 % de inibição de perda de plasma (pigmento azul Evans) einibição de peritoneal de LTB4 e cisteinil leucotrienos podem ser calculadospela regressão não linear (Graphpad Prism) de % de inibição versos Iog deconcentração de pró-droga.
Exemplo 13: Ensaio de inibição de leucócito humano
Um exemplo não limitante de um ensaio de inibição deleucócito humano é como segue:
O sangue foi tirado a partir do consentimento dos voluntárioshumanos em tubos heparanizados e 3 % de dextrano, volume igual de soluçãosalina a 0,9 % adicionado. Após a sedimentação das células vermelhas dosangue, uma Iise hipotônica de células vermelhas do sangue remanescentesforam realizadas e leucócitos sedimentados a 1000 rpm. O grânulo foirecolocado em suspensão a 1,25 χ 105 células/ ml e divididos nosreservatórios contendo 2,5 μL de 20 % de DMSO (veículo) ou 2,5 μL de pró-droga em 20 % de DMSO. Amostras foram incubadas por 5 minutos a 37°Ce2 μL, inoforo de cálcio A23817 (a partir de um estoque de DMSO de 50 mMdiluído logo antes do ensaio em solução salina balanceada de Hanks(Invitrogen)) a 1,25 mM) foi adicionado, soluções misturadas e incubadas por30 minutos a 37°C. Amostras foram centrifugadas a 1,000 rpm (-200 χ g)por 10 minutos a 4°C, plasma removido e a 1:4 diluição submetida a ensaiopor concentração LTB4 usando ELISA (Assay Designs). As concentrações depró-droga para atingir 50 % de inibição (IC50's) do veículo LTB4 foramdeterminados por regressão não linear (Graphpad Prism) de % de inibiçãoversos log de concentração de pró-droga. Os compostos apresentados nasTabelas 1-4 tiveram ensaios de 1 nM a 5 μΜ com este ensaio.
Exemplo 14: Procedimento de lavagem broncoalvelar de rato
Um exemplo não limitante de um ensaio de lavagembroncoalveolar de rato é como segue:
Um modelo de lavagem do pulmão de ionoforo de rato foiutilizado para determinar a eficácia de inibidores da biossíntese de leucotrienanos tecidos alvos para terapia respiratória. Os Ratos Sprague-Dawley machos(pensado de 200 a 300 gramas) foi administrado o composto oralmente (3ml/kg em 0,5 % de veículo de metilcelulose) 2 a 24 horas antes para lavagemdo pulmão. No tempo apropriado após a administração do composto os ratosforam colocados em uma câmara de Plexiglas fechada e exposto a CO2 porum período de 1 a 2 minutos ou até a respiração cessar. Estes foram entãoremovidos e o sangue foi retirado por intermédio de uma punção cardíaca. Adeslocação cervical foi realizada para garantir que os ratos não de recuperemdo CO2. Os pacientes foram colocados próximos na posição de supino, atraquéia foi exposta pela dissecação por agulha rombuda e um bolo de 7 ml desolução salina tamponada gelada por fosfato (PBS com 7 % de DMSO)contendo 20μg/ml A23187 foi instilado usando uma seringa de 10 mlequipada como um ponta de agulha rombuda de calibre 20. Após um períodode 3 minutos o fluido foi retirado, misturado com partes iguais de metanolgelado e centrifugado a 10.000 X g por 10 minutos a 4o C. LTB4 econcentrações de cisteinil leucotrieno no sobrenadante foram determinadospor EIA. Concentrações de pró-drogas para atingir 50 % de inibição de LTB4do pulmão e cisteinil leucotrienos podem ser calculados pela regressão nãolinear (Graphpad Prism) de % de inibição versos Iog de concentração de pró-dròga.
Exemplo 15: Composições farmacêuticas
Exemplo 15a: Composição parenteral
Para preparar uma composição farmacêutica parenteraladequada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em águade um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula(E-II), é dissolvido em DMSO e então misturado com 10 ml de solução salinaésteril a 0,9 %. A mistura é incorporada em uma forma de dosagem únicaadequada para administração por injeção.
Exemplo 15b: Composição oral
Para preparar uma composição farmacêutica por liberaçãooral, 100 mg de um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II), é misturado com 750 mg de amido. A mistura éincorporada em uma unidade de dosagem oral tal como, para uma cápsula degelatina dura, que é adequada para administração oral.
Exemplo 15c: Composição Sublingual (Losango duro)
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãobucal, tal como um losango duro, misturar 100 mg de um composto dequalquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), com 420 mgde açúcar em pó misturado, com 1,6 ml de xarope de milho claro, 2,4 ml deágua destilada, e 0,42 ml de extrato de menta. A mistura é gentilmentecombinada e vertida em um molde para formar um losango adequado paraadministração bucal.
Exemplo 15d: Composição de Inalação
Para preparar uma composição farmacêutica por liberação deinalação, 20 mg de um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula(E-I) ou Fórmula (E-II), é misturado com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100ml de solução de cloreto de sódio a 0,9 %. A mistura é incorporada em umaunidade de liberação de inalação, tal como um nebulizador, que é adequadopara administração de inalação.
Exemplo 15e: Composição de gel retal
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãoretal, 100 mg de um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I)ou Fórmula (E-II), é misturado com 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100mg de metilparapeno, 5 g de glicerina e 100 ml de água purificada. A misturade gel resultante é então incorporada em unidades de liberação retal, tal comoseringas, que são adequadas para administração retal.
Exemplo 15f: Composição de gel tópico
Para preparar uma composição de gel tópico farmacêutico, 100mg de um composto de qualquer um da Fórmula (E), Fórmula (E-I) ouFórmula (E-II), é misturado com 1,75 g de celulose hidroxipropila, 10 ml depropileno glicol, 10 ml de miristato de isopropila e 100 ml de álcool USPpurificado. A mistura de gel resultante é então incorporada em recipientes,tais como tubos, que são adequados para a administração tópica.
Exemplo 15g: Composição de solução oftálmica
Para preparar uma composição de solução oftálmicafarmacêutica, 100 mg de um composto de qualquer um da Fórmula (E),Fórmula (E-I) ou Fórmula (E-II), é misturado com 0,9 g de NaCl em 100 mlde água purificada e filtrada usando um filtro de 0,2 mícron. A soluçãoisotônica resultante é então incorporada em unidades de liberação oftálmica,tal como recipientes de gotas oculares, que são adequadas para administraçãooftálmica.
Os exemplos e formas de realização descritas nestes são apenaspara os propósitos ilustrativos e várias modificações ou mudanças sugeridaspara pessoas habilitadas na técnica devem estar incluídas dentro do espírito ecompetência deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas aspublicações, patentes e pedidos de patentes citados neste são incorporadosneste por referência para todos os propósitos.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura daFórmula (B):<formula>formula see original document page 203</formula>em que,Z é OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)Jn, ou [C(R2)2],,C(R1)2O em quecada Rj é, independentemente, H, CF3 ou um alquila inferior opcionalmentesubstituído e dois Ri no mesmo carbono podem, juntos, formar um carbonila(=O) e cada R2 é, independentemente, H, OH, OMe, CF3 ou um alquilainferior opcionalmente substituído e dois R2 no mesmo carbono podem,juntos, formar um carbonila (O); cada η é, independentemente, O, 1, 2 ou 3;Y é -L1-(grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído),contanto que quando o heteroátomo for diretamente ligado a Ζ, o grupoheteroaricíclico é substituído;quando L1 é uma ligação, um alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído ou alquinila substituídoou não substituído, um heterociclo substituído ou não substituído, umcicloalquila substituído ou não substituído, um heteroalquila substituído ounão substituído, heteroalquenila substituído ou não substituído ou umheteroalquinila substituído ou não substituído;onde cada substituinte é (LsRs)j, em que cada Ls é,independentemente, selecionado de uma ligação, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(O)2NH-, - NHS(O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, - OC(O)-, alquila C1-C6,alquenila C2-C6, fluoroalquila CrC6, grupo heteroarila, arila ouheteroalicíclico e cada Rs é, independentemente, selecionado de H, halogênio,- N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(O)2NH2, alquila inferior substituído e nãosubstituído, cicloalquila inferior substituído e não substituído, fluoroalquilaC1-C6, arila substituído e não substituído, benzila substituído e nãosubstituído, heteroalquila substituído e não substituído, heteroaliciclosubstituído e não substituído ou heteroalquila substituído e não substituído; ouRs é (RtLsRs) em que cada Rt é independentemente seecionado de umaligação, -N(R4), alquila inferior substituído e não substituído, cicloalquilainferior substituído e não substituído, fluoroalquila CrC6, arila substituído enão substituído, heteroarila substituído e não substituído, heteroaliciclosubstituído e não substituído ou heteroalquila substituído e não substituído;em que j é 0, 1, 2, 3 ou 4;cada R4 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído; ou dois grupos R4 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros;R6 é H, L2-(alquila substituído ou não substituído), L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(alquenila substituído ou nãosubstituído), L2-(cicloalquenila substituído ou não substituído), L2-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído), L2-(heteroarila substituído ounão substituído) ou L2-(arila substituído ou não substituído), onde L2 é umaligação, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(O), -CH(OH), -(alquila C1-C6 substituídoou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);R7 é L3-X-L4-Gi, em que,L3 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído, grupo heteroalicíclicosubstituído ou não substituído;X é uma ligação, O, -C(=0), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(O)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarila, arila, -NR9C(=NR10)NR9-, - NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)- ou -(X=NR10)O-;L4 é uma ligação, alquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído;G1 é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(=0)2N(R9)2, -OR9, -C(O)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(=0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, NR9C(CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=0)R8, -S(O)2R8, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em queL5 é -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);ou G1 é -W-G5, quando W é um arila substituído ou nãosubstituído, grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído ouheteroarila substituído ou não substituído e G5 é H, tetrazolila, -NHS(O)2R8,S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2,NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR9, -S(O)R8 ou -S(O)2R8; cada R8 é, independentemente, selecionado de alquila inferiorsubstituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído;cada R9 é, independentemente, selecionado de H, alquilainferior substituído ou não substituído, fenila, benzila ou cicloalquila inferiorsubstituído ou não substituído, ou dois grupos R9 podem, juntos, formar umanel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ou R8 e R9 podem, juntos, formarum anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros ecada R10 é, independentemente, selecionado de H, -S(zO)2Rs, -S(=0)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarila ou heteroalquila;R5 é H, halogênio, alquila CrC6 substituído ou nãosubstituído, substituído ou não substituído O-alquila Ci-C6;Rn é L7-Lio-G6; em que L7 é uma ligação, -O, -S, -S(O), -S(=0)2, NH, -C(O), -C(O)NH, - NHC(O), (alquila CrC6 substituído ou nãosubstituído) ou (alquenila C2-C6 substituído ou não substituído);Lio é uma ligação, (alquila substituído ou não substituído),(cicloalquila substituído ou não substituído), (cicloalquenila substituído ou nãosubstituído), (heteroarila substituído ou não substituído), (arila substituído ou nãosubstituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) eG6 é H, CN, SCN, N3, NO2, halogênio, OR9, -C(=0)CF3, -C(=0)R9, -SRb, -S(=0)R8, - S(=0)2R8, N(R9)2, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, -S(O)2N(R9)2, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, -C(^NR10)N(R9)2,NR9C(=NR10)N(R9)2, NR9C(=CR10)N(R9)2, - L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído), - L5-(heteroarilasubstituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído),em que L5 é NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);ou G6 é W-G7, em que W é (cicloalquila substituído ou nãosubstituído), (cicloalquenila substituído ou não substituído), (arila substituídoou não substituído), (grupo heteroalicíclico substituído ou não substituído) ouum (heteroarila substituído ou não substituído) eG7 é H, tetrazolila, -NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2,N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=10)N(R9)2,-CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, SR8, -S(=0)R8, ou -S(=0)2R8, -L5-(alquilasubstituído ou não substituído), -L5-(alquenila substituído ou não substituído),-L5-(heteroalquila substituído ou não substituído), -L5-(heteroarila substituídoou não substituído), -L5-(grupo heteroalicíclico substituído ou nãosubstituído) ou -L5-(arila substituído ou não substituído), em que L5 é -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O);Ri2 é H, (alquila C1-C6 substituído ou não substituído) ou(alquenila C2-C4 substituído ou não substituído) ou um metabólito ativo ousolvato ou sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-drogafarmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Li é uma ligação ou alquila substituído ou não substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o grupo heteroaricíclico é selecionado do grupo que consistede uma quinolizina, uma dioxina, uma piperidina, uma morfolina, umatiazina, uma tetraidropiridina, uma piperazina, uma oxazinanona, umdiidropirrol, um diidroimidazol, um tetraidrofurano, um diidrooxazol, umoxirano, um pirrolidina, uma pirazolidina, uma diidrotiofenona, umaimidazolidinona, uma pirrolidinona, uma diidrofuranona, uma dioxolanona,uma tiazolidina, uma piperidinona, uma tetraidronafiridina, umatetraidroquinolina, uma tetraidrotiofeno, uma indolina, uma tetraidroquinolinae um tiazepano.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que o grupo heteroaricíclico é selecionado do grupo que consistede:<formula>formula see original document page 208</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R6 é L2-(alquila substituído ou não substituído) ou L2-(cicloalquila substituído ou não substituído), L2-(arila substituído ou nãosubstituído), onde L2 é uma ligação, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH) ou alquilasubstituído ou não substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R7 é L3-X-L4-Gi; em que,L3 é um alquila substituído ou não substituído;X é uma ligação, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=0), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=0)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, ON=CH= -NR9C(O)NR9; heteroarila, arila, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9CC=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)- ou -C(=NR10)O- eL4 é uma ligação ou um alquila substituído ou não substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que G1 é tetrazolila, NHS(=0)2R8, S(O)2N(R9)2, -OR9, -C(O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8 ou G1 é W-G5, onde W é um grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ounão substituído e G5 é tetrazolila, NHS(O)2R8, S(O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(O)CF3, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -(X=NR10)N(R9)2, NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(OR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(OR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(O)R8 ou -S(=0)2R8.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que X é uma ligação, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, NHC(=0) ou -C(=0)NH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R12 é H e R11 éL7-L10-G6, em queL7 é uma ligação, (alquila C1-C6 substituído ou nãosubstituído) eL10 é um (arila substituído ou não substituído), (heteroarilasubstituído ou não substituído) ou (grupo heteroalicíclico substituído ou nãosubstituído).
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que Li0 é um (arila substituído ou não substituído).
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que G5 é W-G7, em que W é (grupo heteroalicíclico substituídoou não substituído) ou (heteroarila substituído ou não substituído) e G7 é H,tetrazolila, - NHS(=0)2R8, S(=0)2N(R9), OH, -C(=0)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(=0)2NHC(0)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(^NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2, -C(O)NR9C(CR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alquila substituído ou nãosubstituído), -L5-(heteroarila substituído ou não substituído), -L5-(grupoheteroalicíclico substituído ou não substituído) ou -L5-(arila substituído ounão substituído), L5 é - OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O ou -OC(O).
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto da Fórmula (E) é um inibidor de proteínaativadora da 5-Iipoxigenase e/ou LTC4.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o inibidor é seletivo quanto ao FLAP.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o inibidor tem um IC5o abaixo de 50 microM na ligação deFLAP.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionadodentre:éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-clorobenzil)- 1H-indol-5-iloximetil]-piirolidino--1-carboxílico (Composto 1-1); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)--3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-2); éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-benzil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino--1-carboxílico (Composto 1-3); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)--5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-4); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-5);ácido 3 - [5 -((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-6); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((R)-l-metanossulfonil-pinOlidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-7); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((S)-1 -metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-8); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-1 H-indol--2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)- 5 - [ 1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetóxi] -1 H-indol--2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-10); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-1 H-indol--5-iloximetil]-4,5-diidro-imidazol-l-carboxílico (Composto 1-11); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetóxi)-1H-indolL2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-12); éster terc-butílico doácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (Composto 1-13); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-14); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-[(S)-1-(2,3-diidro-1H-indol-2-il)metóxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-15); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-16); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfonil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-17);ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-18); ácido 3-[5-((S)-l-benzoil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-19); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-isobutirilpirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-20); 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-21); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-l-(4-cloro-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-l-carboxílico (Composto 1-22); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-(2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-23); ácido 3-[5-(1-acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-24); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-(2-metil-propano-2-sulfinil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-25); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-3-benzil-1-(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-26); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-clorobenzil)-1H-indol-2-il] -2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-27); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-28); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-29); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-30); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3 -diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-etil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-31); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3 -diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-cloro-benzil)-3-propil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-32); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-clorobenzil)-3-isobutiril-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-33); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-ciclopropanocarbonil- lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-34); ácido 3-[5-((5)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-3-benzoil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-35); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3 -ciclobutanocarbonil-1 H-indol-2-il] -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-36); ácido 3-[3-acetil-5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-IH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 1-37); ácido 3-[5-((S)-l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-2-ilmetóxi)-l-(4-cloro-benzil)-3-propionil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto1 -3 8); ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro-1 H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-isobutil- lH-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1 -39);ácido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1-(4-clorobenzil)-3-(3,3-dimetil-butil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-40);ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-1 -(4-cloro-benzil)-3-ciclobutilrnetil-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil propiônico (Composto 1-41); ácido3-[5-[l-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-42); ácido-3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-clorobenzil)-5-(l -fenilacetilpinOlidin-2-ilmetóxi)-lH-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-43); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(3 -fenilpropionil)-pinOlidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-44); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5- {1 -(3-fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-45); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(4-fenóxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-46); ácido 3-{3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -(piridina-3 -carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-47); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5-[l-(piridina-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-48); ésteretílico do ácido 3-[5-[l-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-3-terc-butilsulfanil- 1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-49); éster etílico do ácido 3-[3-tertbutilsulfanil-l-(4-cloro-benzil)-5 -(1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Composto 1-50); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(3-fenil-propionil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-51); éster etílico do ácido-3 - { 3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -((S)-2-fenilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-52); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-l-(4-cloro-berLzil)-5-[l-(piridina-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-53); éster etílico do ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5-[ 1 -(piridina-4-carbonil)pirrolidin-2-ilmetóxi]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-54); ácido 3-{3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-5 - [ 1 -((R)-2-fenil-ciclopropano-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1 H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico(Composto 1-55); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1-(4-cloro benzoil)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-56); ácido 3-[5-{l-{2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetóxi}-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-1 H-indol-2-il]--2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-57); éster etílico do ácido 3-[5-{1-[2-(4-benzilóxi-fenil)-acetil]pirrolidin-2-ilmetóxi}-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-58); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-benzil)-1 H-indol-5 -iloximetil]-piperidino-1 -carboxilico (Composto 1 --59); éster terc-butílico do ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)-1 H-indol-5 -iloximetil] -piperidino-1 -carboxilico(Composto 1-60); éster do ácido 2-bromo-etílico 2-[l-(4-bromo-benzil)-3-tertbutilsulfanil-2-(2-etóxicarbonil-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-2,3-diidro-indol-1-carboxilico (Composto 1-61); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-5-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-62); ácido 3-{1-(4-bromo-benzil)-3-terc-butilsulfanil-5 -[2-(2-metil- [ 1,3] dioxolan-2il)-etóxi] -1H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico (Composto 1-63); éster terc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carbóxi-2-metil-propil)-1 -(4-tiazol-2-il-benzil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxilico (Composto 2-1); ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetóxi)-1-(4-tiazol-2-il-benzil)-1H-indol--2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-2); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 -(4-tiazol-2-ilbenzil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-3); ácido 3-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin--2-ilmetóxi)-1-(4-tiazol-2-il-benzil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiônico(Composto 2-4); ácido 3-{5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metóxi-piridazin-3 -il)-benzil] -1H-indol-2-il} -2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-5); ácido 3-{5-((S)-l-acetil-pinOlidin-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metóxipiridazin-3-il)-benzil]-1H-indol--2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-6); ácido 3-{5-((S)-1-acetil-2,3-diidro- 1H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2-7); ácido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-diidro- 1H-indol-2-ilmetóxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(2-metóxi-tiazol-4-il)-benzil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto-2-8); ácido 3-{5-((S)-1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi)-3-tertbutilsulfanil-1-[4-(5-metóxi-piridin-2-il)-benzil]-lH-indol-2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-9); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metóxi-piridin-3 -il)-benzil] -5 - [2-(2-metil- [1,3] dioxolan-2-il)-etóxi] -1H-indol--2-il}-2,2-dimetilpropiônico (Composto 2-10); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1-(2-metóxi-acetil)-2,3-diidro-1H-indol-2-ilmetóxi]-1-[4-(5-trifluoro-metilpiridin-2-il)-benzil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiônico (Composto 2--11); 2-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)--1H-indol-5-ilóxi]-1-morfolin-4-iletanona (Composto 3-1); éster terc-butílicodo ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxílico (Composto 3-2);éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-5 -iloximetil]pirrolidino-1 -carboxílico(Composto 3-3); 1 - {(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-benzil)-2-(2hidróxi--2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]pirrolidin-1 -il} -etanona (Composto 3--4); 1 - {(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2hidróxi-2-metil-propil)-1 -piridin-2-ilmetil-1H-indol-5 iloximetil)-pirrolidin-l-il}-etanona (Composto 3-5) e ésterterc-butílico do ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benzil)-2-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidino-1-carboxílico(Composto 3-6).
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de um composto como definido nareivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Método para tratar inflamação em um mamífero,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 aomamífero em necessidade.
18. Método para tratar doença respiratória em um mamífero,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 aomamífero em necessidade.
19. Método acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que Z é [C(R2)2InC(Ri)2O.
20. Método para tratar doença cardiovascular em ummamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1 ao mamífero em necessidade.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0775490B2 (ja) 1994-01-07 1995-08-16 彦重 藤井 菌糸体の培養方法
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070219206A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070244128A1 (en) * 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
WO2008067566A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) * 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20110311613A1 (en) * 2008-12-23 2011-12-22 Amira Pharmaceutical, Inc. Topical formulations of flap inhibitors for the treatment of dermatological conditions
CN102264370A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 艾米拉制药公司 投与眼的flap抑制剂的局部调配物
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
KR20120046762A (ko) * 2009-07-31 2012-05-10 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 수용체 길항제의 피부 제형
EA201290262A1 (ru) * 2009-11-03 2013-01-30 Глэксо Груп Лимитед Способы получения ингибиторов активирующего 5-липоксигеназу белка и их промежуточных продуктов
US8420655B2 (en) 2009-12-04 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
US20110301202A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Colin Hislop Spla2 inhibitor conjugate compounds and methods of use
AU2011292285A1 (en) 2010-08-16 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
JP5862669B2 (ja) 2010-08-26 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
JP5828188B2 (ja) * 2010-09-23 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
CA2812449A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
JP5928958B2 (ja) * 2010-10-29 2016-06-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のベンゾイミダゾールインヒビター
WO2012061169A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
AR089853A1 (es) * 2012-02-01 2014-09-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos para terapia de combinacion, composicion farmaceutica, uso
EP2865756A1 (en) 2013-10-22 2015-04-29 Sylentis, S.A.U. siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the FLAP gene.
US10080748B2 (en) 2014-02-04 2018-09-25 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
CN104277042A (zh) * 2014-10-15 2015-01-14 湖南华腾制药有限公司 一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法
SMT202100722T1 (it) * 2015-05-04 2022-01-10 Astrazeneca Ab Derivati di pirazolo utili come inibitori di proteina attivante la 5-lipossigenasi (flap)
EA201990957A1 (ru) * 2016-10-28 2019-09-30 Астразенека Аб Кристаллическая форма (1r,2r)-2-[4-(3-метил-1h-пиразол-5-ил)бензоил]-n-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида
ES2938648T3 (es) * 2017-01-17 2023-04-13 Astrazeneca Ab Inhibidores selectivos de JAK1

Family Cites Families (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2431491A1 (fr) * 1978-07-18 1980-02-15 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalkoxy-5 benzofurannes et indoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK151884C (da) 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS60123485A (ja) * 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
IE58870B1 (en) 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US5109009A (en) 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
DE3632411A1 (de) 1986-09-24 1988-04-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von ethanderivaten
US5225421A (en) 1986-12-17 1993-07-06 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-N-benzyl-indoles and medical methods of use therefor
NZ222878A (en) * 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
ES2045420T3 (es) * 1988-04-13 1994-01-16 Ici America Inc Amidas ciclicas.
US5232916A (en) 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA1337427C (en) 1989-08-22 1995-10-24 Merck Frosst Canada Incorporated (quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5252585A (en) 1992-02-03 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5229516A (en) * 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
CA2032253C (en) 1989-12-15 2000-11-28 John W. Gillard 5-lipoxygenase activating protein
US5093356A (en) 1990-01-16 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5081145A (en) 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPH0764841B2 (ja) 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
US5182367A (en) 1990-11-30 1993-01-26 Merck & Co., Inc. 5-lipoxygenase activating protein
CA2060557C (en) * 1991-02-05 2002-06-04 Merck Frosst Canada Incorporated (quinolin-2-ylmethoxy) indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
GB9108811D0 (en) 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
US5202321A (en) 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH06100551A (ja) 1991-09-06 1994-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な２，５置換テトラヒドロフラン誘導体、その製造方法、その誘導体を含む液晶組成物及び液晶表示素子
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5290798A (en) 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) * 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5254567A (en) 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. Amorphous (quinolin-2-ylmethoxy)indole compounds which have useful pharmaceutical utility
WO1993016069A1 (en) 1992-02-13 1993-08-19 Merck Frosst Canada Inc. (azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CH683522A5 (de) 1992-03-13 1994-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Diarylen.
WO1993020065A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-14 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveau derive d'imidazole, son utilisation pharmaceutique, et intermediaire associe
IL104869A (en) 1992-05-13 1997-11-20 Syntex Inc SUBSTITUTED INDOLE, AZAINDOLE AND TETRAHYDRO-1H-PYRROLO- £2,3-c| PYRIDIN-7-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH0658881A (ja) 1992-06-12 1994-03-04 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性化合物の絶対配置判定法、絶対配置判定用試薬及び絶対配置判定装置
US5334719A (en) 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
CA2136241C (en) 1992-06-22 2004-01-27 Richard Frenette Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5314898A (en) 1992-06-29 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Aryl thiopyrano[4,3,2-cd]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5314900A (en) 1992-11-19 1994-05-24 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl thiopyrano[2,3,4-C,D]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5288743A (en) 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
US5374635A (en) 1993-03-29 1994-12-20 Merck Frosst Canada, Inc. Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
BR9406823A (pt) 1993-06-14 1996-03-26 Pfizer Aminas secundárias e agentes anti-diabéticos e antiobesidade
JPH075651A (ja) 1993-06-14 1995-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
JP3328936B2 (ja) 1993-09-03 2002-09-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5399699A (en) 1994-01-24 1995-03-21 Abbott Laboratories Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5420282A (en) 1994-02-15 1995-05-30 Abbott Laboratories Thiopyrano(2,3,4-c,d) indolyloxime ether alkylcarboxylates
US5696076A (en) 1994-06-22 1997-12-09 Human Genome Sciences, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein II
FR2721610B1 (fr) * 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0820532A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗膵炎剤
HUT76923A (hu) 1994-07-27 1998-01-28 Sankyo Company Limited Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
TW396200B (en) 1994-10-19 2000-07-01 Sumitomo Chemical Co Liquid crystal composition and liquid crystal element containing such composition
TW321649B (pt) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996018393A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CA2217707A1 (en) * 1995-04-10 1996-10-17 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd. Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
WO1996035670A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. β-ADRENERGIC AGONISTS
JPH092977A (ja) 1995-06-21 1997-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口投与用医薬組成物
CN1209809A (zh) * 1996-01-22 1999-03-03 藤泽药品工业株式会社 新化合物
WO1997028105A1 (fr) 1996-01-29 1997-08-07 Kaneka Corporation Procede de reduction de composes de carbonyle
US5756531A (en) * 1996-04-30 1998-05-26 Abbott Laboratories Iminoxy derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5750558A (en) * 1996-06-06 1998-05-12 Abbott Laboratories Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
BR9710383A (pt) 1996-07-23 1999-08-17 Daiichi Seiyaku Co Intensificador de absor-Æo
US5877329A (en) 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
WO1998021184A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Pfizer Inc. Process for substituted pyridines
GB9710523D0 (en) 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
GB9716657D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH1180032A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複合体
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
DK1042287T3 (da) * 1997-12-24 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Indolderivater som inhibitorer af faktor Xa
WO1999033458A1 (en) 1997-12-25 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
JPH11189531A (ja) 1997-12-26 1999-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経粘膜投与用医薬組成物
JPH11193265A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の塩
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
HUP0100156A3 (en) 1998-02-25 2002-12-28 Genetics Inst Inc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase a2 and use of them for producing pharmaceutical compositions
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6531279B1 (en) 1998-04-15 2003-03-11 Genset S.A. Genomic sequence of the 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP), polymorphic markers thereof and methods for detection of asthma
KR100605140B1 (ko) * 1998-05-22 2006-07-28 싸이오스 인크 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2000007590A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Daicel Chem Ind Ltd 置換芳香族化合物の製造方法
AU1344400A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Inflammation-associated genes
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000302671A (ja) 1999-04-27 2000-10-31 Hitoshi Sezaki 経口投与用医薬組成物
JP2003500403A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 サイオス，インコーポレーテッド ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
CA2384282A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001032621A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
EP1232150B1 (en) 1999-11-16 2007-10-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
WO2001044184A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
GB0003079D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Glaxo Group Ltd Novel protein
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
EP1262475A4 (en) 2000-03-09 2005-01-05 Ono Pharmaceutical Co INDOIND DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
US6476037B1 (en) 2000-03-23 2002-11-05 The Regents Of The University Of California L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism
US20010039037A1 (en) 2000-04-05 2001-11-08 Lee Harland Novel polypeptide
EP1274841A2 (en) 2000-04-07 2003-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human cyslt2-like gpcr protein
JP2004503553A (ja) 2000-06-14 2004-02-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ６，５−縮合二環式複素環
AU2001267823A1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1478077A (zh) 2000-10-05 2004-02-25 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 作为apo b分泌抑制剂的苯甲酰胺化合物
AU2002211901A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
US7132546B2 (en) 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
WO2002051837A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2436130A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
JP2002226429A (ja) 2001-02-06 2002-08-14 Fuji Photo Film Co Ltd アクリル酸エステル化合物の製造方法
EP1424325A4 (en) 2001-09-07 2005-12-21 Ono Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE AGENT
CA2459515A1 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
BR0212613A (pt) 2001-09-19 2004-08-31 Pharmacia Corp Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação
DE10147672A1 (de) 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
EP1453901A1 (en) 2001-12-11 2004-09-08 Rhodia Chimie Catalytic pgm mixture for hydrosilylation
USH2153H1 (en) 2002-04-24 2006-04-04 Smithkline Beecham Corp. Association of asthma with polymorphisms in the cysteinyl leukotriene 2 receptor
AU2003235236A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilization product
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
JPWO2004000795A1 (ja) 2002-06-20 2005-10-20 協和醗酵工業株式会社 ビニルパーフルオロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法
IL165863A0 (en) * 2002-06-24 2006-01-15 Schering Corp Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists
EP1542948A4 (en) 2002-08-23 2008-12-17 Univ Connecticut NEW BIPHENYL AND BIPHENYLENE CANNABINOIDS
WO2004017917A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Method for the prevention and/or treatment of atherosclerosis
CN100457730C (zh) 2002-08-29 2009-02-04 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
AU2003292508A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040198800A1 (en) 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
GB0301350D0 (en) 2003-01-21 2003-02-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4513351B2 (ja) 2003-02-12 2010-07-28 チッソ株式会社 結合基にフッ素化されたアルキル基を有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JPWO2004078719A1 (ja) 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
WO2004108671A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1829519A (zh) 2003-07-24 2006-09-06 默克公司 二苯基取代的环烷烃类,含有它们的组合物和应用的方法
US7419706B2 (en) 2003-08-25 2008-09-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Liquid crystalline medium
WO2005023246A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp)
AR045582A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Neurogen Corp Piridinas pirazinas y pirimidinas heteroarilo fusionadas como ligandos receptores de crf1
JP4363133B2 (ja) 2003-09-09 2009-11-11 東洋インキ製造株式会社 有機エレクトロルミネッセンス用素子材料およびそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
PT1678185E (pt) * 2003-10-31 2009-01-13 Otsuka Pharma Co Ltd Compostos 2,3-di-hidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole para o tratamento da tuberculose
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
ATE386715T1 (de) 2003-11-25 2008-03-15 Lilly Co Eli Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
US20070054902A1 (en) 2003-12-02 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors agonists
JP2007513128A (ja) 2003-12-03 2007-05-24 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病および関連状態の治療に有用な１−アルキル−３−チオ置換インドール−２−アルキン酸
US20050137234A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5142450B2 (ja) 2003-12-25 2013-02-13 徹也 西尾 ジアミノ化合物、ビニル化合物、高分子化合物、配向膜、該配向膜を用いた有機半導体装置、導電性高分子、該導電性高分子を使用したエレクトロルミネッセンス素子、液晶配向膜、及び該液晶配向膜を用いた光学素子
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
JP2005194250A (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd トリアゾール化合物、その製造法および用途
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1727533A1 (en) 2004-02-26 2006-12-06 Merck & Co., Inc. Use of cysteinyl leukotriene 2 receptor antagonists
WO2005097203A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2562783A1 (en) 2004-04-26 2005-12-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
DE602005015962D1 (de) * 2004-05-03 2009-09-24 Hoffmann La Roche Indolylderivate als liver-x-rezeptormodulatoren
AU2005254783A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2006014262A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
US8207172B2 (en) 2004-08-20 2012-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrimidinothienoindazoles useful for the treatment of hyperproliferative disorders
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006041961A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTHAND HUMAN SERVICES Arylthioindole tubulin polymerization inhibitors and methods of treating or preventing cancer using same
US20070287736A1 (en) 2004-10-18 2007-12-13 Lin Chu Diphenyl Substituted Alkanes as Flap Inhibitors
WO2006074984A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
JP2008527030A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
EP1844013A1 (en) 2005-01-19 2007-10-17 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
CN101142185A (zh) 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
US20090042949A1 (en) 2005-01-19 2009-02-12 Benjamin Pelcman Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
EP1858513A4 (en) 2005-03-09 2009-06-03 Merck & Co Inc DIPHENYL-SUBSTITUTED CYCLOALCANES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
ZA200709817B (en) * 2005-04-21 2009-02-25 Serono Lab 2,3 substituted pyrazine sulfonmides as inhibitors of CRTH2
PL1888033T3 (pl) 2005-06-09 2014-09-30 Meda Ab Sposób i kompozycja do leczenia chorób zapalnych
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2006279325B2 (en) 2005-08-18 2013-06-27 Accelalox, Inc. Methods for bone treatment by modulating an arachidonic acid metabolic or signaling pathway
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
ATE539069T1 (de) 2005-10-11 2012-01-15 Univ Pittsburgh Isotopenmarkierte benzofuranverbindungen als bilddarstellende mittel für amyloidogene proteine
WO2007048042A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 University Of Alabama At Birmingham Small molecule inhibitors of hiv-1 capsid assembly
US20070244128A1 (en) 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
UY29892A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
UY29896A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070219206A1 (en) 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
AR059901A1 (es) 2006-03-20 2008-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina utiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos celulares.
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
JP5564251B2 (ja) 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
WO2008067566A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
WO2008097930A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
WO2009002746A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Decode Genetics Ehf. Dosing schedules of leukotriene synthesis inhibitors for human therapy
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
US20100298343A1 (en) 2007-10-05 2010-11-25 John Howard Hutchinson 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
EP2269076A4 (en) 2008-03-14 2011-04-06 Nat Jewish Health METHOD FOR DETERMINING THE RECOMMENDATION FOR TREATMENT WITH LEUKOTRIA MODIFIERS
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN102264370A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 艾米拉制药公司 投与眼的flap抑制剂的局部调配物

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