BRPI0612685A2 - uso de ativadores de ciclase guanilato solúvel para tratar danos de reperfusão - Google Patents

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Abstract

USO DE ATIVADORES DE CICLASE GUANILATO SOLúVEL PARA TRATAR DANOS DE REPERFUSãO. A presente invenção refere-se ao uso de compostos para a fabricação de um produto farmacêutico/medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de danos de reperfusão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE A-TIVADORES DE CICLASE GUANILATO SOLÚVEL PARA TRATAR DANOS DE REPERFUSÃO".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos para prepa-ração de um produto /medicamento farmacêutico para a profilaxia e/ou tra-tamento de danos de reperfusão.
Danos de reperfusão geralmente ocorrem após o fim de um pe-ríodo isquêmico prolongado, por exemplo como uma conseqüência de me-tabólitos tóxicos que invadem e se acumulam após restauração do fluxosangüíneo e/ou desprendimento maciço de íons cálcio em células excitá-veis. Este dano freqüentemente ocorre após oclusões vasculares, especifi-camente após oclusões arteriais agudas, quando falta uma circulação cola-teral compensadora (os denominados infartos). As formas mais conhecidassão infarto do miocárdio e infarto cerebral (derrame). Enquanto uma restau-ração precoce do fluxo sangüíneo por uma trombólise após uma isquemiatemporária pode evitar ou reduzir a extensão de um dano celular (tamanhodo infarto), a reperfusão pode não obstante causar, até um certo grau, dis-funções por exemplo cardíacas, ou morte celular. É portanto de grande valorclínico encontrar medicamentos que mantenham a função normal, por e-xemplo, do coração durante reperfusão e durante os vários tipos de cirurgiascardíacas.
Sabe-se que danos por reperfusão isquêmica e danos celularesassociados a ela ocorrem por exemplo em associação com: infarto do mio-cárdio, substituição de vasos arteriais coronarianos, especialmente na cirur-gia de tórax aberto, angina, doenças colusivas vasculares periféricas etransplantes de órgãos (por exemplo, coração, fígado, rins, pulmão), cirurgiageral, falha renal aguda, e hipoperfusão de órgãos (por exemplo, pulmão,coração, fígado, intestinos, pâncreas, rins, extremidades ou cérebro).
Sabe-se que mecanismos (por exemplo substâncias desprende-doras de NO), que levam a um aumento no mensageiro intracelular cGMP,também podem levar a uma redução no dano de reperfusão se o tratamentocom essas substâncias é iniciado antes ou, em alguns casos, durante o pe-ríodo isquêmico. O uso antes de um período isquêmico é geralmente conhe-cido como profilaxia/proteção e/ou pré-condicionamento e inclui proteçãocelular, especificamente a proteção de células excitáveis (por exemplo célu-las nervosas e musculares). O tratamento após um período isquêmico é cor-respondentemente referido como um pós-condicionamento.
Níveis elevados de cGMP podem levar à proteção de células,tecidos e órgãos, contra danos de reperfusão. A ativação (agonistas) de ci-clase guanilato solúvel leva a um aumento no mensageiro intracelularcGMP. Verificou-se agora, surpreendentemente, que os compostos da in-venção, ativadores de guanilato ciclase solúvel (compostos das fórmulas Iaté IV) são especialmente apropriados para a preparação das substâncias/medicamentos farmacêuticos para a profilaxia e/ou tratamento e para a limi-tação dos danos de reperfusão em mamíferos, especialmente em sereshumanos.
O composto (I) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
O composto (I), a sua preparação e seu uso como produto far-macêutico foram discutidos no wo 01/19780.
O Composto (II) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
O Composto (II), sua preparação e seu uso como produto far-macêutico foram divulgados no wo 00/06569.
O Composto (III) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
O Composto (III), sua preparação e seu uso como produto far-macêutico foram divulgados nos WO 00/06569 e WO 02/42301.O Composto (IV) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
O Composto (IV), sua preparação e seu uso como um produtofarmacêutico foram divulgados nos WO 00/06569 e WO 03/095451.
O Composto (IVa) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
O Composto (IVa)1 sua preparação e seu uso como produtofarmacêutico foram divulgados nos WO 00/06569 e WO 03/095451.
O Composto (V) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
O Composto (VI) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os Compostos (V) e (VI), sua preparação e seu uso como pro-duto farmacêutico foram divulgados no wo 00/02851.
A presente invenção refere-se ao uso de compostos das fórmu-las (I-VI) e aos seus sais, hidratos, hidratos dos seus sais para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de danos de reperfusão.
Um modo de execução adicional do exemplo da presente inven-ção inclui o procedimento para a profilaxia e/ou tratamento de danos de re-perfusão que emprega pelo menos um dos compostos das fórmulas (l-VI).
A presente invenção ainda refere-se a produtos farmacêuticoscompreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um oumais ingredientes, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia dos dis-túrbios anteriormente mencionados.
Os compostos da invenção podem ter efeitos sistêmicos e/oulocais. Eles podem ser administrados de uma maneira apropriada para estepropósito, por exemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual,lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjunctival ou via ótica, ou comoum implante ou stent.
Os compostos da invenção podem ser administrados em formasapropriadas de administração para essas vias de administração.
Formas de administração apropriadas para a administração oralsão aquelas que funcionam de acordo com o estado da técnica e fornecemos compostos da invenção de uma maneira rápida e/ou modificada, e quecontêm os compostos da invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dis-solvida, tal como, por exemplo, comprimidos (não-revestidos, ou revestidos,por exemplo com revestimentos que são resistentes a suco gástrico ou quedissolvem lentamente ou são insolúveis e que controlam o desprendimentodo composto da invenção), comprimidos que desintegram rapidamente naboca, ou filmes/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo cápsulasde gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos,pelotas, pós, emulsões, suspensões, aerosóis ou soluções.
A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapade absorção por exemplo intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intra-espinal ou intralombar) ou com inclusão de uma absorção (por exemplo in-tramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Asformas de administração apropriadas para administração parenteral são,inter alia, preparações de injeção na forma de soluções, suspensões, emul-sões, Iiofilizados ou pós estéreis.
Exemplos apropriados de outras vias de administração são asformas medicinais para inalação (entre outros inalantes em pó, nebulizado-res), gotas nasais, soluções, sprays; comprimidos para administração lin-gual, sublingual ou bucal, filmes/wafers ou cápsulas, supositórios, prepara-dos para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (lo-ções, misturas misturas), suspensões lipofíliças, ungüentos, cremes, siste-mas transdérmicos terapêuticos (tais como, por exemplo, curativos), leite,pastas, espumas, pós de poeiramento, implantes ou stents. Os compostosda invenção podem ser convertidos nas formas de administração citadas.Isto pode ocorrer de uma maneira conhecida de per se por misturação comexcipientes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente apropriados. Esses ex-cipientes incluem, inter alia, carreadores (por exemplo celulose microcristali-na, lactose, manitol), solventes (por exemplo polietileno glicóis líquidos),emulsificantes e dispersantes ou agentes de umectação (por exemplo dode-cil sulfato de sódio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por exemplopolivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo albumina),estabilizantes (p. ex antioxidantes tais como,por exemplo, ácido ascórbico),colorantes (por exemplo pigmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxi-dos de ferro) e mascaradores de paladar e/ou de odores.
A presente invenção refere-se ainda a medicamentos que com-preendem pelo menos um composto da invenção, normalmente junto compelo menos um ou mais excipientes inertes não-tóxicos, farmaceuticamenteapropriados, e ao seu uso para os propósitos anteriormente mencionados.
Mostrou ser geralmente vantajoso administrar quantidades decerca de 0,01 até 5000 mg/kg, de preferência cerca de 0,5 até 1000 mg/kg,de peso corporal por dia para atingir resultados eficazes.
Não obstante, pode ser necessário se desviar das quantidadesmencionadas, em particular como uma função do peso corporal, via de ad-ministração, comportamento individual do ingrediente ativo, tipo de prepara-ção e tempo ou intervalo no qual a admistração e tempo ou intervalo no qualocorre a administração. Portanto, em alguns casos pode ser suficiente pre-parar com menos do que a quantidade mínima anteriormente mencionada,enquanto que em outros casos o limite superior indicado deve ser excedido.Onde quantidades maiores são administradas, pode ser aconselhável dividi-las em uma pluralidade de doses individuais durante o dia.
As formulações além disso podem compreender, de forma a-propriada para a intervenção, substâncias ativas entre 0,1 e 99% de ingredi-ente ativo, de uma maneira apropriada 25-95% no caso de comprimidos ecápsulas e 1-50% no caso de formulações líquidas, por exemplo o ingredi-ente ativo deveria estar presente em quantidades suficientes para atingir afaixa de dosagem indicada.
Um modo de execução adicional exemplar da presente invençãoé o uso de uma combinação de um ou mais dos compostos da invençãocom uma ou mais outras substâncias. Combinações apropriadas de subs-tâncias, por exemplo, substâncias que são empregadas para a profilaxiae/ou tratamento de infartos e danos de reperfusão. Neste contexto, comoexemplos e preferidas são as substâncias elevadoras do cGMP, tais comosubstâncias de desprendimento de NO, inibidores das fosfodiesterases,trombolíticos e agonistas de adenosina.
Seção Experimental:
redução do tamanho do infarto e do dano de reperfusão posteri-or no coração isolado por administração de um ativador, independente deNO, de guanilato de ciclase solúvel
A determinação do tamanho do infarto e o procedimento para oexperimento seguem o método descrito por Zhang et al. em J. Cardiovasc.Pharmacol., 42, 764-771, 2003.
Coelhos de ambos os sexos da raça branca New Zealand (2-3kg de peso corporal) foram anestesiados com sódio pentabarbital (30mg/kgi.v.) e ventilados. Seguindo um procedimento cirúrgico, o coração isolado foirapidamente transferido para um sistema de Langendorff. O coração isoladoneste caso é fixado na raiz aórtica e submetido a uma perfusão retrógradacom uma solução tampão de Krebs consistindo (em mM) em: NaCI 118,5;KCI 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; NaHCO3 24,8; CaCI2 2,5 e glicose 10. Otampão é gaseificado com uma mistura de 95% O2 e 5% CO2 a um pH de7,35-7,45 e uma temperatura de 38°C. Todos os corações foram capazesde se equilibrar por pelo menos 30 minutos antes do início do protocolo doteste.
O tamanho do infarto foi determinado ao fim do experimento re-movendo rapidamente o coração isolado do sistema de Langendorff. Após aetapa de lavagem em uma solução fisiológica salina, a artéria coronária foifechada novamente e microesferas fluorescentes foram infundidas no cora-ção para demonstrar a zona de risco ou a área isquêmica como um tecidonão-fluorescente. Depois do coração ter sido pesado e congelado, ele podeser cortado em pedaços de 2 mm de espessura. As fatias foram incubadasem cloreto de trifeniItetrazóIio (TTC) 1% em solução tampão de fosfato a37°C por 20 minutos. Durante este tempo o tecido viável é manchado devermelho escuro, enquanto o tecido necrótico não é manchado e pareciaamarronzado.
Todos os corações (em cada caso n = 6 por grupo) foram sub-metidos a uma isquemia de 30-minutos por meio de uma ligadura coronaria-na e uma fase de reperfusão de 120 minutos. Corações de controle foramsubmetidos somente a uma isquemia e reperfusão. No grupo de tratamentoos corações foram perfundidos com o ativador, independente de NO, de ci-clase guanilato solúvel. A conclusão pode ser resumida como sendo: o fatode que ativadores de ciclase glunilato solúveis são apropriados para a redu-ção do tamanho do infarto e a diminuição do dano de reperfusão.

Claims (7)

1. Uso dos compostos das fórmulas (I-VI)<formula>formula see original document page 9</formula>e os sais, hidratos, hidratos dos seus sais para a fabricação de um medica-mento para a profilaxia e/ou tratamento de dano de reperfusão.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento éusado para uma forma de dosagem oral.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento éaplicado intravenosamente.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento épreventivo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento éempregado para a profilaxia e/ou tratamento de danos de reperfusão.
6. Composição farmacêutica para o tratamento de danos de re-perfusão, que compreende pelo menos uma substância farmacêutica comodefinida na reivindicação 1.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,que adicionalmente compreende um medicamento selecionado do grupo deinibidores de fosfodiesterases, trombolíticos e agonistas de adenosina.
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