BRPI0612719A2 - derivados de pirazol [3,4-d] azepina como antagonistas de histamina h3 - Google Patents

derivados de pirazol [3,4-d] azepina como antagonistas de histamina h3 Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOL [3,4-D] AZEPINA COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3. A presente invenção se refere a novos derivados de pirazol de fórmula 1 tendo atividade farmacológica como antagonistas H3 processos para o seu preparo, a composições contendo os mesmos e a seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

Description

"DERIVADOS DE PIRAZOL [3,4-d] AZEPINA COMO ANTAGO-NISTAS DE HISTAMINA H3"
A presente invenção se refere a novos derivados depirazol que têm atividade farmacológica, procesSOs para oseu preparo, composições contendo os mesmos e seu uSO notratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
WO 2004/05639 (Glaxo Grupo Ltd.) descreve uma sé-rie de derivados de benzazepina e seu uSO no tratamento dedistúrbios neurológicos. W02004/013144 (Pharmacia ItaliaS.P.A.) divulga uma série de pirazóis biciclicos, os quaisalega-se serem úteis no tratamento de doenças relacionadas aproteína quinases desreguladas. W02004008837 e W0200013508(Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.) divulgam derivados de benzenoos quais alega-se serem úteis como herbicidas. JP2001220390descreve derivados de pirazol úteis como inibidores do canalde cálcio e da produção de IL-2,
O receptor histamina H3 é predominantemente ex-presso no sistema nervoso central de mamíferos (CNS), comexpressão mínima em tecidos periféricos exceto em algunsnervos simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol.Sei. 19, 177-183). A ativação de receptores H3 por agonistasseletivos ou histamina resulta na inibição de liberação deneurotransmissores a partir de uma variedade de deferentespopulações nervosas, incluindo neurônios histaminérgicos ecolinérgicos (SCHlicker et ai, (1994), Fundam. Clin. Pharma-col. 8, 128-137). Além disso, estudos in vitro e in vivo têmdemonstrado que antagonistas H3 podem facilitar a liberaçãode neurotransmissores em áreas do cérebro tais como o córtexcerebral e hipocampo, relevantes à cognição (Onodera et al.,(1998), em: The Histamina H3 receptor, ed Leurs and Timmer-man, pág. 255-267, Elsevier Science B.V.). Além disso, umnúmero de relatos na literatura têm demonstrado as proprie-dades de melhora cognitiva de antagonistas H3 (por exemplo,tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e GT-2331) em modelosroedores incluindo a tarefa de cinco escolhas, recoNHecimen-to de objeto, labirinto em cruz elevado, aquisição de novatarefa e evitação passiva (Giovanni et al., (1999), Behav.Brain Res. 104, 147-155). Estes dados sugerem que novos an-tagonistas H3 e/ou agonistas inversos, tais como a atual sé-rie, poderiam ser úteis no tratamento de deficiência cogni-tiva em doenças neurológicas tais como. mal de Alzheimer edistúrbios neurodegenerativos relacionados.
A presente invenção fornece, em um primeiro aspec-to, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde:
R1 representa alquila Ci_6, cicloalquila C3-7 ouCH2-cicloalquila C3_7, onde os referidos grupos cicloalquilapodem ser opcionalmente substituídas por alquila C1-3;
X representa uma ligação ou -CH2-,
-aríla-heterociclila, -heteroarila, -heteroarila-arila,heteroarila-heteroarila, -heteroarila-heterociclila, -hete-
R2 representa-arila, -arila-arila, -arila-heteroarila,rociclila, -heterociclila-arila, -heterociclila-heteroarilaou -heterociclila-heterociclila; onde os referidos gruposarila, heteroarila e heterociclila de R2 podem ser opcional-mente substituídas por um ou mais substituintes que podemser os mesmos ou diferentes, e que são selecionados a partirde do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, ni-tro, =0, alquila Ci-6, haloalquila Ci_6, -O-haloalquila Ci_6, -O-alquila Ci-6, alquila Ci-6-0-alquila Ci-6, -CO2R4, -COR4, al-quila Ci-6-COR4, -SR4, -SO2R4-SOR4, -OSO2R4, alquila C^6-SO2R4,alquila C1-S-NR4SO2R5, alquila Ci-6-S02NR4R5, -NR4R5, alquila Ci-6-NR4R5, —C3-8 CiCloalquila-NR4R5, -CONR4R5, -NR4COR5, alquilaCi-6-NR4COR5, alquila Ci_6-CONR4R5, -NR4SO2R5, -OCONR4R5,NR4CO2R5, -NR6CONR4R5 ou -SO2NR4R5 (onde R4, R5 e R6 independen-temente representam hidrogênio, alquila C1-6, ou onde -NR4R5pode representar um grupo heterociclila contendo nitrogê-nio) ; e
onde R4, R5 e R6 podem ser opcionalmente substituí-das por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos oudiferentes, e que são selecionados a partir de do grupo con-sistindo em halogênio, hidroxila, ciano, amino, nitro e =0;ou solvatos dos mesmos.
Em um aspecto, R1 representa cicloalquila C3_7, on-de o grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituídapor alquila C1-3,
O termo Alquila Cx_y, como usado aqui, como umgrupo ou uma parte do grupo se refere a um grupo hidrocarbo-neto linear ou ramificado saturado contendo dexa y átomos decarbono. Exemplos de grupos alquila C1-6 incluem metila, eti-la, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila esimilares.
O termo ^cicloalquila Cx-y' , como usado aqui, refe-re-se a um anel hidrocarboneto monociclico saturado dexa yátomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila C3-7 in-cluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ecicloeptila.
O termo ^halogênio' , como usado aqui, refere-se aum átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo ^haloalquila Cx-y', como usado aqui, refe-re-se a um grupo alquila Cx-y como definido aqui onde pelomenos um átomo de hidrogênio é substituído com halogênio.
Exemplos de grupos haloalquila C1-6 incluem fluoretila, tri-fluormetila ou trifluoretila e similares.
O termo ^arila', como usado aqui, refere-se a umanel hidrocarboneto C6-12 monociclico ou bicíclico onde pelomenos um anel é aromático. Exemplos de tais grupos incluemfenila, naftila ou tetraidronaftalenila e similares. Em umamodalidade, o termo ^arila' se refere a um anel aromáticoC6-12 monociclico, particularmente fenila.
O termo ^eteroarila', como usado aqui, refere-sea um anel aromático monociclico de 5-6 membros ou um anelaromático bicíclico fundido de 8-10 membros, cujo anel mono-cíclico ou bicíclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionadosa partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de taisanéis aromáticos monocíclicos incluem tienila, furila, fura-zanila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, o-xazolila, tiazolila, oxadiazolila, isotiazolila, isoxazoli-la, tiadiazolila, piranila, pirazolila, pirimidila, pirida-zinila, pirazinila, piridila, triazinila, tetrazinila e si-milares. Exemplos de tais anéis aromáticos fundidos incluemquinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila,pteridinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, indo-lila, isoindolila, azaindolila, indolizinila, indazolila,purinila, pirrolopiridinila, furopiridinila, benzofuranila,isobenzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, benzoxazo-lila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila,benzoxadiazolila, benzotiadiazolila e similares. Em uma mo-dalidade, o termo 'heteroarila' se refere a um anel aromáti-co monociclico de 5-6 membros que contém 1 a 4 heteroátomosselecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre.Mais particularmente, o termo ^eteroarila' se refere a umanel aromático monociclico de 5-6 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio e 1 a 3 outros heteroátomos se-lecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
O termo ^heterociclicla' se refere a um anel mono-cíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico fundido de 8-12membros que pode ser saturado ou parcialmente insaturado,cujo anel monociclico ou bicíclico contém 1 a 4 heteroátomosselecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.Exemplos de tais anéis monocíclicos incluem pirrolidinila,azetidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila,piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ti-azolidinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxe-tanila, dioxolanila, dioxanoila, oxatiolanila, oxatianila,ditianila, diidrofuranila, tetraidrofuranila, diidropirani-la, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimi-dinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, diazepani-la, azepanila e similares. Exemplos de tais anéis biciclicosincluem indolinila, isoindolinila, benzopiranila, quinucli-dinila, 2,3,4,5-tetraidro-l#-3-benzazepina, tetraidroisoqui-nolinila e similares. Em uma modalidade, o termo ^heteroci-clicla' se refere a um anel monociclico de 4-7 membros quepode ser saturado ou parcialmente insaturado, cujo anel mo-nociclico contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partirde oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Mais particularmente, otermo ^heterociclicla' se refere a um grupo heterocicliclacontendo nitrogênio.
O termo ^contendo nitrogênio heterociclila' se re-fere a um anel monociclico de 4-7 membros que pode ser satu-rado ou parcialmente insaturado, cujo anel monociclico con-tém pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 a 3 outros hetero-átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou en-xofre. Exemplos de grupos heterociclicla contendo nitrogênioincluem pirrolidinila, azetidinila, pirazolidinila, oxazoli-dinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfo-linila, tiomorfolinila, tiazolidinila, hidantoinila, valero-lactamila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila, dia-zepanila, azepanila e similares.
Em uma modalidade, R1 representa cicloalquila C3-7(por exemplo, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila) ondeo grupo cicloalquila é opcionalmente substituída por alquilaC1-3, Em uma modalidade mais particular, R1 representa ciclo-alquila C3_7 não substituída (por exemplo, ciclobutila, ci-clopentila ou cicloexila), particularmente ciclobutila nãosubstituída.
Em uma modalidade alternativa, R1 representaalquila Ci-6 (por exemplo, etila 1-metiletila 2-metilpropila),particularmente 1-metiletila ou 2-metilpropila.
Em outra modalidade, R1 representa -CH2-cicloalquilaC3-7 (por exemplo, ciclopropilmetila) onde o grupo cicloal-quila é opcionalmente substituída por alquila C1-3, Mais par-ticularmente, R1 representa -CH2-cicloalquila C3-7 não subs-tituída, particularmente ciclopropilmetila.
Em outra modalidade, X representa uma ligação ou -CH2-. Mais particularmente, X representa uma ligação.
Em uma modalidade, R2 representa -arila, -arila-heterociclicla, -arila-heteroarila, -heteroarila-heterocicliclae -heterociclicla-heteroarila.
Em uma modalidade mais particular, os grupos ari-la, heteroarila e heterociclicla de R2 podem ser opcional-mente substituídas por um ou mais substituintes (por exem-pio, 1, 2 ou 3) que podem ser os mesmos ou diferentes, e quesão selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio,hidróxi, ciano, nitro, =0, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, -O-haloalquila Ci_6, -0-alquila Ci_6, -SO2R4-CONR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5 ou -SO2NR4R5' Ainda mais particularmente, os substi-tuintes nos grupos arila, heteroarila ou heterociclicla deR2 são selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano,nitro, =0, alquila Ci_6, -0-alquila Ci_6, haloalquila Ci-6, -0-haloalquila Ci_6 e -CONR4R5'Em uma modalidade, R4' R5 e R6 são independentemen-te selecionados a partir de hidrogênio e alquila Ci-6, Em umamodalidade mais particular, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados a partir de hidrogênio e alquila Ci_3,
Em uma modalidade adicional, R2 representa:-arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me) , -NR4SO2R5 (por exemplo,NHSO2Me) , ciano ou halogênio (por exemplo, bromo);
-arila-heterociclicla (por exemplo, fenil-pirroli-dinila, fenil-oxazolidinila, fenil-imidazolidinila, fenil-morfolinila, fenil-piperidinila) opcionalmente substituídano grupo heterociclicla por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou3) substituintes tais como grupos =0 e -alquila Ci_6 (por e-xemplo, metila); -arila-heteroarila (por exemplo, fenil-oxadiazolila) opcionalmente substituída por um ou mais subs-tituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) tais como-alquila Ci-6(por exemplo, metila); -heteroarila-heterociclicla (por e-xemplo, piridinil-pirrolidinila) opcionalmente substituídano grupo heterociclicla por um ou mais substituintes (porexemplo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0; ou
-heterociclicla-heteroarila (por exemplo, piperi-dinil-piridinila) opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) tais como alquila -Ci-6 (por exemplo, metila).
Nas modalidades em que R2 representa arila-heterociclicla ou heteroarila-heterociclicla e o grupo hete-rociclicla é um grupo heterociclicla contendo nitrogênio, ogrupo heterociclicla pode ser ligado a arila ou heteroarilaatravés de um átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade mais particular, R2 representa:
-arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais Como-CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me), -NR4SO2R5 (por exemplo,NHSO2Me) , ciano ou halogênio (por exemplo, bromo);
-arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ila, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ila, -fenil-imidazolidin-3-ila, -fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il) opcio-nalmente substituída no grupo heterociclila por um ou mais(por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos =0(por exemplo, -fenil-l-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxa-zolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imida-zolidin-2,4-diona) e alquila -Ci-6 (por exemplo, metila);
-arila-heteroarila (por exemplo, -fenil-1,2,4-oxa-diazol-5-il) opcionalmente substituída por um ou mais subs-tituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) tais como alquila -Cl-6(por exemplo, metila);
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-il) opcionalmente substituída nogrupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-pio, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il); ou
-heterociclicla-heteroarila (por exemplo, 1-(piridin-3-il)-piperidin-4-il) opcionalmente substituída por um oumais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) tais como alqui-Ia -Cl-6 (por exemplo, metila).
Mais particularmente, R2 representa:
-arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuida por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me) I-NR4SO2R5 (por exemplo, -NHSO2Me),ciano ou halogênio (por exemplo, bromo);
-arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ila, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ila, -fenil-imidazo-lidin-3-ila, -fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il)opcionalmente substituída no grupo heterociclila por um oumais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos=0 (por exemplo, -fenil-l-pirrolidin-2-ona, -fenil-3- (1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) e alquila -Cl-6 (por exemplo, meti-la) ; ou
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il) -piridin-5-il) opcionalmente substituída nogrupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-plo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il).
Mais particularmente, R2 representa:
-arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ila, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ila, -fenil-imidazolidin-3-ila, -fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il) opcio-nalmente substituída no grupo heterociclila por um ou mais(por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos =0(por exemplo, -fenil-i-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) e alquila -Cl-β (por exemplo, metila); ou
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-il) opcionalmente substituída no.grupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-plo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il).
Em um aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitávelou solvato do mesmo, onde: R1 representa -alquila Ci_6, ci-cloalquila C3-7 ou -CH2-cicloalquila C3-7, onde os referidosgrupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos poralquila Ci_3;
X representa uma ligação ou -CH2-,
R2 representa -arila, -arila -heterociclicla,arila-heteroarila, -heteroarila-heterociclicla e-heteroci-clicla-heteroarila; onde os referidos grupos arila, heteroa-rila e heterociclicla de R2 podem ser opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleciona-dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ci-ano, nitro, =0, alquila C1-6, haloalquila Ci_6, -O-haloalquilaCi-6, -0-alquila C^6, -SO2R4-CONR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5 ou -SO2NR4R5; e onde R4 e R5 são independentemente selecionados apartir de hidrogênio e alquila C1-6,
Em uma modalidade deste aspecto, R1 representa ci-cloalquila C3-7 não substituída (por exemplo, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila), particularmente ciclobutila nãosubstituída.
Em uma modalidade alternativa, R1 representaalquila Ci-6 (por exemplo, etila, 1-metiletila 2-metilpropila),particularmente 1-metiletila ou 2-metilpropila.
Em outra modalidade deste aspecto, R1 representa -CH2-cicloalquila C3-7 não substituída, particularmente ciclo-propilmetila.
Em uma modalidade deste aspecto, os grupos arila,heteroarila e heterociclicla de R2 podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2ou 3) que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são sele-cionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidró-xi, ciano, nitro, =0, alquila Ci-6, -0-alquila Ci_6, haloal-quila Ci_6, -O-haloalquila Ci-e e -CONR4R5'
Em uma modalidade deste aspecto, R4, R5 e R6 sãoindependentemente selecionados a partir de hidrogênio e al-quila C1-3,
Em uma modalidade adicional deste aspecto, R2 re-presenta: -arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me), -NR4SO2R5 (por exemplo,NHSO2Me) , ciano ou halogênio (por exemplo, bromo);
-arila-heterociclicla (por exemplo, fenil-pirro-lidinila, fenil-oxazolidinila, fenil-imidazolidinila, fenil-morfolinila, fenil-piperidinila) opcionalmente substituídano grupo heterociclila por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou3) substituintes tais como grupos =0 e -alquila Ci_6 (por e-xemplo, metila);
-arila-heteroarila (por exemplo, fenil-oxadiazolila)opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (porexemplo, 1, 2 ou 3) tais como alquila -Ci_6 (por exemplo, me-tila);
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, piridi-nil-pirrolidinila) opcionalmente substituída no grupo hete-rociclila por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou3) tais como grupos =0; ou
-heterociclicla-heteroarila (por exemplo, piperi-dinil-piridinila) opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) tais como alquila -Ci-6 (por exemplo, metila).
Em modalidades em que R2 representa arila-heterociclicla ou heteroarila-heterociclicla e o grupo hete-rociclicla é um grupo heterociclicla contendo nitrogênio, ogrupo heterociclicla pode ser ligado a arila ou heteroarilaatravés de um átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade mais particular deste aspecto,R2 representa:
-arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me) , -NR4SO2R5 (por exemplo,NHSO2Me) , ciano ou halogênio (por exemplo, brorao); -arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirrolidin -1-ila,fenil-1,3-oxazolidin -3-ila, -fenil-imidazolidin -3-ila,fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il) opcionalmentesubstituída no grupo heterociclila por um ou mais (por exem-plo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos =O (por exem-plo, -fenil-l-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin -2-ona, -fenil-3- imidazolidin-2,4-diona) e -alquila Ci-6 (por exemplo, metila) ; -arila-heteroarila (por exemplo, -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il) op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes (porexemplo, 1, 2 ou 3) tais como alquila -Ci-6 (por exemplo, me-tila);
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-il) opcionalmente substituída nogrupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-plo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il); ou -heterociclicla-heteroarila(por exemplo, -1-(piridin-3-il)-piperidin-4-il) opcionalmen-te substituída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1,2 ou 3) tais como alquila -Ci-6 (por exemplo, metila) .
Mais particularmente, R2 representa:
-arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substi-tuída por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3)tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMel -C0NMe2), -SO2R4 (por exemplo, -SO2Me) , -NR4SO2R5 (por exemplo,NHSO2Me) , ciano ou halogênio (por exemplo, bromo);
-arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ila, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ila, -fenil-imidazolidin-3-ila, -fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il) opcio-nalmente substituída no grupo heterociclila por um ou mais(por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos =O(por exemplo, -fenil-l-pirrolidin -2-ona, -fenil-3- (1,3-oxazolidin -2-ona), -fenil-3-imidazolidin -2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2, 4-diona) e -alquila Cl-6 (por exemplo, metila); ou
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-il) opcionalmente substituída nogrupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-plo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =O (por exemplo, 2-(Ν-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il).
Mais particularmente, R2 representa:
-arila-heterociclicla (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ila, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ila, -fenil-imidazolidin-3-ila, -fenil-morfolin-4-ila, fenil-piperidin-l-il) opcio-nalmente substituída no grupo heterociclila por um ou mais(por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes tais como grupos =0(por exemplo, -fenil-i-pirrolidin -2-ona, -fenil-3- (1,3-oxazolidin -2-ona), -fenil-3-imidazolidin -2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) e alquila -Cl-6 (por exemplo, metila); ou
-heteroarila-heterociclicla (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-il) opcionalmente substituída nogrupo heterociclila por um ou mais substituintes (por exem-plo, 1, 2 ou 3) tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-il).
Em um aspecto mais particular, a presente invençãofornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável ou solvato do mesmo, onde:R1 representa -alquila Ci-6, cicloalquila C3-7 ou -CH2-cicloalquila C3-7;
X representa uma ligação;
R2 representa -arila, -arila-heterociclicla, -arila-heteroarila, -heteroarila-heterociclicla e-heterociclicla-heteroarila; onde os referidos grupos arila, heteroarila eheterociclicla de R2 pode ser opcionalmente substituída porum ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3) que podeser os mesmos ou diferentes, e que são selecionados a partirdo grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro,=0, alquila C1-6, haloalquila C1-^r -0-haloalquila Ci_6, -0-alquila Ci_6, -SO2R4 -CONR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5 ou -SO2NR4R5;e onde R4 e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio e alquila C1-6,
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel ou solvato do mesmo, onde:
R1 representa não substituída cicloalquila C3-7;
X representa uma ligação;
R2 representa -arila, -arila-arila, -arila-heteroarila, -arila-heterociclicla, -heteroarila, -heteroarila-arila, -heteroarila-heteroarila, -heteroarila-heterociclicla,-heterociclicla, -heterociclicla-arila, -heterociclicla-heteroarila ou -heterociclicla-heterociclicla; onde os refe-ridos grupos arila, heteroarila e heterociclicla de R2 podemser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes(por exemplo, 1, 2 ou 3) que pode ser os mesmos ou diferen-tes, e que são selecionados a partir do grupo consistindo emhalogênio, hidróxi, ciano, nitro, =0, alquila Ci-6, alcóxiC1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6 e -CONR4R5; e onde R4 eR5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênioe alquila C1-3,
Em um aspecto adicional, a presente invenção for-nece um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde:
R1 representa -alquila Ci_6, cicloalquila C3_7 ou -CH2-cicloalquila C3-7; AeB independentemente representam CHou N;
R7 representa hidrogênio, hidróxi, halogênio, cia-no, nitro, alquila Ci-6, haloalquila Ci_6, -O-haloalquila Ci_6,-0-alquila Ci_6, -NR4aR5a, -CONR4aR5a, -NR4aCOR5a, -SO2R4a, -NR4aSO2R5a ou -SO2NR4aR5a, onde R4a e R5a independentemente re-presentam hidrogênio ou alquila Ci-6, ou onde NR4aR5a pode re-presentam um grupo heterociclicla contendo nitrogênio quepode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exem-plo, 1, 2 ou 3) substituintes independentemente selecionadosa partir de =0 e alquila C1-3;
R8 representa hidróxi, halogênio, ciano, nitro,alquila Ci_6f haloalquila C1-6 ou -O-haloalquila Ci_6, -0-alquila C1-6; e η representa 0 ou 1,
Em uma modalidade, R1 representa cicloalquila C3-7(por exemplo, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila), par-ticularmente ciclobutila não substituída.
Em uma modalidade alternativa, R1 representaalquila Ci_6 (por exemplo, etila 1-metiletila 2-metil-propila), particularmente 1-metiletila ou 2-metila propila.
Mais particularmente, R1 representa 1-metiletila.
Em uma modalidade alternativa, R1 representa -CH2-cicloalquila C3-7, particularmente ciclopropilmetila.
Em uma modalidade, A representa NeB representaCH. Em outra modalidade, AeB ambos representam CH.
Em uma modalidade, R7 representa hidrogênio, halo-gênio, ciano, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, -O-haloalquilaCl-6, -O-alquila Cl-6, -NR4aR5a, -CONR4aR5a, -SO2R4a ou -NR4aSO2R5a onde R4a e R5a independentemente representam hidro-gênio ou alquila Cl-6 ou onde NR4aR5a representa um grupo he-terociclicla contendo nitrogênio que pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substi-tuintes independentemente selecionados a partir de =0 e al-quila Cl-3,
Em uma modalidade mais particular, R7 representa -NR4aR5a ou -CONR4aR5a onde R4a e R5a independentemente represen-tam hidrogênio ou alquila Cl-6 ou onde NR4aR5a representa umgrupo heterociclicla contendo nitrogênio que pode ser opcio-nalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3)substituintes independentemente selecionados a partir de =0e alquila Cl-3, Em uma modalidade mais particular, R4a e R5aindependentemente representam hidrogênio ou alquila Cl-3,
Em outra modalidade particular, NR4aR5a representaum grupo heterociclicla contendo nitrogênio que pode ser op-cionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou3) substituintes independentemente selecionados a partir de=0 e alquila Cl-3,
Ainda mais particularmente, R7 representa um grupoheterociclicla contendo nitrogênio (ou seja, NR4aR5a) , porexemplo, um grupo pirrolidinila, imidazolidinila, oxazolidi-nila, piperidinila, morfolinila opcionalmente substituídopor um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de =0 e alquila Cl-3,
Mais particularmente, R7 representa pirrolidinila,imidazolidinila ou oxazolidinila opcionalmente substituídapor um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de =0 e alquila Cl-3(por exemplo, -N-pirrolidin-2-ona, -N-oxazolidin-2-ona ou 3-metil-imidazolidin-2-um).
Em uma modalidade, η é 0,
Os compostos de acordo com a invenção incluem osexemplos E1-E46 como demonstrado abaixo, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Mais particularmente, os compostos de acordo com ainvenção incluem:
l-[5- (6-Ciclobutil-5,6, 7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2{AH) -il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona;
l-[4- (6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidinona;
l-{4-[6-(I-Metiletil)-5, 6, 7,8-tetraidropirazol [3, A-d] azepin-2{AH)-il]fenil}-2-pirrolidinona;
1- [4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2 (AH) -il) fenil] -3-metil-2-imidazolidinona; ou
-3-[4-( 6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4H) -il)fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável de solvatodo mesmo.
Por causa de seu potencial uso em medicina, ossais dos compostos de fórmula (I) são preferivelmente farma-ceuticamente aceitável.
A sal farmaceuticamente aceitável de adição ácidapodem ser formado por reação de um composto de fórmula (I)com um adequado inorgânico ou orgânico ácido (tais como bro-midrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succíni-co, maléico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítri-co, tartárico, láctico, benzóico, salicílico, glutâmico, as-pártico, p-toluenosulfônico, benzenosulfônico, metanosulfo-nico, etanosulfônico, naftalenosulfônico tais como 2-naftalenosulfônico, ou ácido hexanóico), opcionalmente em umsolvente adequado tal como um solvente orgânico, para origi-nar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtra-ção. Um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deum composto de fórmula (I) podem compreender ou ser, por e-xemplo, um bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfa-to, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fuma-rato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glu-tamato, aspartato, p-toluenosulfonato, benzenosulfonato, me-tanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por exem-plo, 2-naftalenosulfonato) ou sal de hexanoato.
Os compostos de bases livres podem ser convertidosnos sais de cloridrato correspondentes por tratamento em me-tanol ou diclorometano com uma solução de cloreto de hidro-gênio em dietil éter seguido por evaporação de solventes.
A invenção inclui em seu escopo todas as possíveisformas estequiométricas e não estequiométricas dos sais doscompostos de fórmula (I) incluindo hidratos e solvatos.
Certos compostos de fórmula (I) são capazes de e-xistir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a in-venção abrange todos os isômeros geométricos e óticos dessescompostos e as misturas dos mesmos incluindo racematos. Asdiferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umada outra por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, se-paração por HPLC quiral) , ou qualquer dado isômero pode serobtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A in-venção também se estende a quaisquer formas tautoméricas emisturas das mesmas.
A presente invenção também fornece um processo pa-ra o preparo de um composto de fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, o processo compreendendo:
(a) reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde X e R2 são como definido na reivindicação 1 ,com um composto de fórmula R1=O, onde R1 é alquila Ci-6, C3_7cicloalquila ou CH-cicloalquila C3_7, onde os grupos cicloal-quila podem ser opcionalmente substituídos por alquila C1-3;
ou(b) reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde X e R2 são como definido na reivindicação 1,com um composto de fórmula R1-L2, onde R1 é como definido nareivindicação 1 e onde L2 é grupo de saida adequado tal comoum halogênio; ou
(c) reagir um composto de fórmula (Vl)
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-B(OH)2 onde R2 é arila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclila, heteroarila,heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ou heteroarila-heterociclila e X é uma ligação; ou
(d) reagir um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido nareivindicação 1 , onde X é uma ligação, e onde L1 é um grupode saida adequado tal como um halogênio; ou
(e) reagir um composto de fórmula (Vl)<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido nareivindicação 1 , onde X é -CH2-, e onde L1 é um grupo desaida adequado tal como um halogênio; ou
(f) desproteger um composto de fórmula (I) que se-ja protegido; ou
(g) a interconversão de um compound de formula (I)a outro.
O processo (a) tipicamente compreende o uso decondições redutoras (tais como tratamento com um boroidreto,por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio), opcionalmentena presença de um ácido, tais como ácido acético, em um sol-vente adequado tal como diclorometano a uma temperatura ade-quada tal como temperatura ambiente.
O processo (b) se dá em um solvente adequado talcomo etanol opcionalmente na presença de uma base tal comocarbonato de potássio, a uma temperatura adequada, tal comode refluxo.
O processo (c) tipicamente compreende o uso de umsal de cobre, tal como acetato de cobre (II) em um solventeadequado, tal como diclorometano, a uma temperatura adequa-da, por exemplo, temperatura ambiente, opcionalmente na pre-sença de peneiras molecular e opcionalmente na presença deuma base, por exemplo, piridina.
Quando R2 é um grupo arila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclicla, heteroarila, heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ou heteroarila-heterociclicla, oprocesso (d) tipicamente compreende o uso de um sistema ca-talisador adequado, por exemplo, iodeto de cobre (I) com umligante diamina tais como trans-1,2-diaminocicloexano, napresença de uma base adequada, por exemplo, fosfato de po-tássio, em um solvente adequado, por exemplo, dioxano a umatemperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a refluxo.
Quando R2 é um grupo heterociclicla, heterociclicla-arila,heterociclicla-heteroarila ou heterociclicla-heterociclicla,o processo (d) tipicamente compreende o uso de uma base,tais como, hidreto de sódio, em um solvente adequado, talcomo dimetilformamida, a uma temperatura adequada, por exem-plo, de aquecimento a 60-70 °C.
O processo (e) tipicamente compreende o uso de umabase, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado,tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, porexemplo, de aquecimento a 60-70 °C.
No processo (f), os exemplos de grupos protetorese os meios para sua remoção podem ser encontrados em T. W.Greene ^Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wileyand Sons, 1991). Grupos protetores amina adequados incluemsulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, aceti-la, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonila, benziloxicarbonila out-butoxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), quepodem ser removidos por hidrólise (por exemplo, usando umácido tal como ácido clorídrico em dioxano ou ácido trifluo-racético em diclorometano) ou redutivamente (por exemplo,hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutiva de umgrupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonila usando zinco em ácidoacético) como adequado. Outros grupos protetores amina ade-quados incluem trifluoracetila (-COCF3) que pode ser removi-do por hidrólise catalisada por base ou uma resina de fasesólida ligada a um grupo benzila, tais como uma resina Mer-rifield ligada a um grupo 2,6-dimetoxibenzila (ligante Ell-man), que pode ser removido por hidrólise catalisada por á-cido, por exemplo, com acético trifluorácido.
0 processo (g) pode ser executado usando procedi-mentos de interconversão convencional tais como epimerisa-ção, oxidação, redução, alquilação, substitução aromáticanucleofilica ou eletrofilica, hidrólise de ester e nitrila,formação de ligação amida ou reações de acoplamento mediadaspor metal de transição. Exemplos de reações de acoplamentomediadas por metal de transição úteis como procedimentos deinterconversão incluem os seguintes: reações de acoplamentocatalisadas por paládio entre eletrófilos orgânicos, taiscomo haletos de arila, e reagentes organometálicos, por e-xemplo, ácidos borônicos (reações de acoplamento cruzado deSuzuki); reações de aminação e amidação catalisadas por pa-ládio entre eletrófilos orgânicos, tais como haletos de ari-la, e nucleófilos, tais como aminas e amidas; reações de a-midação catalisadas por cobre entre eletrófilos orgânicos(tais como haletos de arila) e nucleófilos tais como amidas;e reações de acoplamento mediadas por cobre entre fenóis eácidos borônicos.
Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupoarila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclicla,heteroarila, heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ouheteroarila-heterociclicla e X é uma ligação podem ser pre-parados de acordo com o seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde P1 representa um grupo protetor adequado talcomo benzila, X representa uma ligação e Ll representa umgrupo de saida adequados, por exemplo, bromo.
Quando P1 representa benzila, a etapa (i) compre-ende reagir um composto de fórmula (VII) com benzaldeido. Areação tipicamente compreende o uso de condições redutoras(tais como tratamento com um boroidreto, por exemplo, tria-cetoxiboroidreto de sódio), opcionalmente na presença de umabase (por exemplo, trietilamina) em um solvente adequado talcomo diclorometano a uma temperatura adequada tal como entre0 0C e temperatura ambiente. A etapa (ii) ocorre tipicamentena presença de oxicloreto de fósforo e dimetilformamida auma temperatura adequada tal como entre 0 0C e temperaturaambiente.
A etapa (iii) tipicamente compreende uma reação deciclisação com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazi-na), em um solvente adequado, tal como etanol, a uma tempe-ratura adequada, por exemplo, de refluxo, com a adição op-cional de uma quantidade catalitica de ácido, tal como ácidoclorídrico aquoso.
Será apreciado que antes da reação de ciclisação,o composto de fórmula (III) pode ser reagido com hidroclore-to de hidroxilamina em um solvente adequado tal como etanol,e uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente pa-ra formar à oxima correspondente.
A etapa (iv) tipicamente compreende o uso de umsistema catalisador adequado, por exemplo, iodeto de cobre(I) com um ligante diamina tal como trans-[lambda],2-diaminocicloexano, na presença de uma base adequada, por e-xemplo, fosfato de potássio, em um solvente adequado, porexemplo, dioxano a uma temperatura adequada, por exemplo, deaquecimento a refluxo como descrito no processo (d).
A etapa (v) é uma reação de desproteção. Quando P1representa benzila, a etapa (v) pode ser executada usando umcatalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão, em umsolvente adequado tal como etanol, sob uma pressão de hidro-gênio, por exemplo, uma atmosfera de hidrogênio.
Quando P1 representa carboxilato de 1,1-dimetiletila, compostos de fórmula (IV) podem ser alternati-vamente preparados de acordo com o seguinte esquema:<formula>formula see original document page 29</formula>
A etapa (i) compreende tipicamente reação com Ii-tio diisopropilamida e formato de etila em um solvente ade-quado tal como tetraidrofurano, a uma temperatura adequadatal como temperatura ambiente, seguido por um reação de cil-cisação com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina)opcionalmente na presença de ácido, em um solvente adequado,tal como etanol, a uma temperatura adequada, por exemplo,refluxo.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparadosa partir de compostos de fórmula (IV) preparados usando essegrupo protetor. Entretanto, como será aparente a alguém ver-sado na técnica, quando P1 representa carboxilato de 1,1-dimetiletila, a reação de desproteção pode ser executada portratamento com ácido trifluoracético em diclorometano ou HCl4M em dioxano, a uma temperatura adequada tal como tempera-tura ambiente.
Os compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo a-rila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclicla,heteroarila, heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ouheteroarila-heterociclicla e X é uma ligação podem ser al-ternativamente preparados de acordo com o seguinte esquema:<formula>formula see original document page 30</formula>
onde P1 representa um grupo protetor adequado talcomo benzila e o grupo R2-X-B(OH)2, é um ácido borônico dearila ou heteroarila (ou seja, X é uma ligação).
A etapa (i) tipicamente compreende o uso de um salde cobre, tal como acetato de cobre (II) em um solvente ade-quado, tal como diclorometano, a uma temperatura adequada,por exemplo, temperatura ambiente, opcionalmente na presençade peneiras moleculares e opcionalmente na presença de umabase, por exemplo, piridina, no modo descrito acima para oprocesso (c).
Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupoheterociclicla, heterociclicla-arila. heterociclicla-hete-roarila ou heterociclicla-heterociclicla e X é uma ligaçãopodem ser preparados como descrito acima, usando compostosde fórmula (V) onde R2 é um grupo heterociclicla, heteroci-clicla-arila, heterociclicla-heteroarila ou heterociclicla-heterociclicla e X é uma ligação.
Os compostos de fórmula (V) onde R2 é uma hetero-ciclicla, heterociclicla-arila, heterociclicla-heteroarilaou heterociclicla-heterociclicla e X é uma ligação podem serpreparados de acordo com o seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde P1 representa um grupo protetor adequado talcomo benzila, X representa uma ligação e Ll representa umgrupo de salda tal como bromo. A etapa (i) tipicamente com-preende o uso de uma base, tal como hidreto de sódio, em umsolvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma tempera-tura adequada, por exemplo, de aquecimento a 60-70 0C comodescrito no processo (d)\
Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupoarila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclicla,heteroarila, heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ouheteroarila-heterociclicla e X é -CH2-Podem ser preparadoscomo descrito acima, usando compostos de fórmula (V) onde R2é um grupo -arila, -arila-arila, -arila-heteroarila, -arila-heterociclicla, -heteroarila, -heteroarila-arila, -hete-roarila-heteroarila, -heteroarila-heterociclicla, -hetero-ciclicla, -heterociclicla-arila, -heterociclicla-heteroarilaou -heterociclicla-heterociclicla e X é um grupo -CH2-.
Os compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo -arila, -arila-arila, -arila-heteroarila, -arila-heterociclicla,-heteroarila, -heteroarila-arila, -heteroarila-heteroarila,-heteroarila-heterociclicla, -heterociclicla, -heterociclicla-arila, -heterociclicla-heteroarila ou -heterociclicla-hete-rociclicla e X é um grupo -CH2-Podem ser preparados de acor-do com o seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde P1 representa um grupo protetor adequado talcomo benzila, X representa -CH2_e Ll representa um grupo desaída tal como bromo.
A etapa (i) tipicamente compreende o uso de umabase, tal como, hidreto de sódio, em um solvente adequado,tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, porexemplo, de aquecimento a 60-70 0C como descrito no processo(e).
Os compostos de fórmula (V) onde R2 e X são comodefinido acima, podem ser alternativamente preparados de a-cordo com o seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde P1 representa um grupo protetor adequado talcomo carboxilato de 1,1-dimetiletila, onde R2 e X são comodefinido acima e onde -OTf representa um grupo triflato.
Onde R2-X-HN-NH2 é um sal de hidrocloreto, a etapa(i) tipicamente compreende o uso de uma base tal como trie-tilamina em um solvente adequado tal como terc-butanol, euma temperatura adequada, tal como refluxo.
A etapa (ii) compreende a reação com diisopropile-tilamina e 1,1,1-trifluor-N-fenil-N-[(trifluormetila) sulfo-nil]metanosulfonamida em um solvente adequado, tal como di-clorometano, a uma temperatura adequada tal como de refluxo.
A etapa (iii) compreende o tratamento com uma base(por exemplo, trietilamina) na presença de um catalisadoradequado, tal como paládio em carbono em um solvente adequa-do tal como umuma mistura de acetato de etila e metanol auma temperatura adequada tal como temperatura ambiente sobuma pressão de hidrogênio, por exemplo, uma atmosfera de hi-drogênio.
Os compostos de fórmula (Vl) podem ser preparadosde acordo com o seguinte esquema onde P1 representa um grupoprotetor adequado tal como benzila:
<formula>formula see original document page 33</formula>
A etapa (i) é um reação de desproteção. Quando P1é benzila, a etapa (i) pode ser executada usando um catali-sador adequado, por exemplo, paládio em carvão, em um sol-vente adequado tal como etanol, sob uma pressão de hidrogê-nio, por exemplo, uma atmosfera de hidrogênio.
A etapa (ii) pode ser realizada como descrito aci-ma para o processo (a).
Os compostos de fórmula (VII) e (XI) podem serpreparados como descrito em Synthetic Communications (1992),22(9): 1249-58, Os compostos de fórmula (III) podem ser pre-parados de acordo com DE 3105858,
Os compostos de fórmula (X) , R11=O, R1-L2, R2-X-B(OH)2 (onde X representa uma ligação), R2-X-L1 (onde X re-presenta uma ligação ou -CH2-) e R2-X-HN-NH2 (onde X e R2 sãocomo definido acima) são tanto comercialmente disponíveiscomo podem ser preparados a partir de compostos comercial-mente disponíveis usando métodoologia padrão.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis têm afinidade por e são antagonistase/ou agonistas inversos do receptor de histamina H3 e acre-dita-se que sejam de potencial uso no tratamento de doençasneurológicas incluindo mal de Alzheimer, demência (incluindodemência corporal de Lewy e demência vascular), disfunção dememória relacionado ao envelhecimento, deficiência cognitivaleve, déficite cognitivo, epilepsia, dor de origem neuropá-tica incluindo neuralgias, neurite e dor na coluna, e dorinflamatória incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, dorinflamatória aguda e dor na coluna, enxaqueca, mal de Par-kinson, esclerose múltipla, AVC e transtornos do sono (in-cluindo narcolepsia e déficites de sono"associados ao mal deParkinson); transtornos psiquiátricos incluindo esquizofre-nia (particularmente déficite cognitivo de esquizofrenia),transtorno de déficite de atenção e hiperatividade, depres-são, ansiedade e dependênica; e outras doenças incluindo o-besidade e distúrbios gastrintestinais. Também será aprecia-do que se espera que compostos de fórmula (I) sejam seleti-vos para o receptor de histamina H3 por outros subtipos dereceptores de histamina, tais como o receptor de' histaminaHl. De modo geral, os compostos da invenção podem ser pelomenos 10 vezes mais seletivos para H3 que para Hl, tal comopelo menos 100 vezes mais seletivos.
Assim, a invenção também fornece um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para uso como uma substância terapêutica no tratamento ouprofilaxia dos distúrbios acima, em particular deficiênciacognitiva em doenças tais como mal de Alzheimer e distúrbiosneurodegenerativos relacionados.
A invenção ainda fornece um método de tratamentoou profilaxia dos distúrbios acima, em mamíferos incluindoseres humanos, que compreende a administração ao paciente deuma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo na produção de um medicamento para uso no tra-tamento dos distúrbios acima.
Quando usado em terapia, os compostos de fórmula(I) são geralmente formulados em uma composição farmacêuticapadrão. Tais compositions podem ser preparados usando proce-dimentos padrão.
Assim, a presente invenção ainda fornece uma com-posição farmacêutica para uso no tratamento dos distúrbiosacima que compreende o composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.A presente invenção ainda fornece uma composiçãofarmacêutica que compreendo o composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farma-ceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados emcombinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, me-dicamentos alegados como sendo úteis tanto como modificado-res de doenças ou tratamentos sintomáticos de mal de Alzhei-mer. Exemplos adequados de tais outros agentes terapêuticospodem ser agentes conhecidos por modificar A transmissão co-linérgica tais como antagonistas 5-HT6, agonistas muscaríni-cos Ml, antagonistas muscarinicos M2 ou inibidores de ace-tilcolinesterase. Quando os compostos são usados em combina-ção com outros agentes terapêuticos, os compostos podem seradministrados tanto seqüencialmente como simultaneamente porqualquer via conveniente. A invenção assim fornece, em umaspecto adicional, uma combinação compreendendo um compostode fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo junto com um agente ou agentes terapêuticos adicio-nais.
As combinações referidas acima podem conveniente-mente ser apresentadas para uso na forma de uma formulaçãofarmacêutica e, assim, formulações farmacêuticas compreen-dendo uma combinação como definido acima junto com um veícu-lo farmaceuticamente aceitável ou excipiente compreendem umaspecto adicional da invenção. Os componentes individuais detais combinações podem ser administrados tanto seqüencial-mente como simultaneamente em formulações farmacêuticas se-paradas ou combinadas.
Quando um composto de fórmula (I) ou um ·derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinaçãocom um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo esta-do de doença a dose de cada composto pode diferir daquela dequando o composto é usado sozinho. Doses adequadas serãoprontamente apreciadas por aqueles versados na técnica.
A composição farmacêutica da invenção, que podeser preparado por mistura, adequada a temperatura ambiente epressão atmosférica, é geralmente adaptada para administra-ção oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar naforma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais,pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções in-jetáveis ou infusíveis ou suspensões ou supositórios. Ascomposições oralmente administráveis são geralmente preferidas.
Os comprimidos e cápsulas para administração oralpodem estar em forma de dosagem unitária, e podem conter ex-cipientes convencionais, tais como agentes de ligação, pre-enchimentos, lubrificantes de comprimidos, disintegrantes eagentes umectantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser re-vestidos de acordo com métodos bem conhecidos na práticafarmacêutica normal.
As preparações líquidas orais podem estar na formade, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emul-sões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de umproduto seco para reconstitução com água ou outro veículoadequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem con-ter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão,agentes emulsificantes, veículos não aquosos (que podem in-cluem óleos comestíveis), conservantes, e, se desejado, aro-matizantes ou corantes convencionais.
Para administração parenteral, formas fluidas dedosagem unitárias são preparadas utilizando um composto dainvenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e umveículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e concen-tração usados, pode ser tanto suspenso como dissolvido noveículo. No preparo de soluções, o composto pode ser dissol-vido para injeção e esterilisado por filtragem antes de co-locado em um tubo ou ampola adequados e selado. Vantajosa-mente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservan-tes e agentes tamponadores são dissolvidos no veículo. Paramelhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada a-pós ser colocada no tubo e a água removida a vácuo. As sus-pensões parenterais são preparadas substancialmente da mesmamaneira, exceto que o composto é suspenso no veículo ao in-vés de ser dissolvido, e a esterilisação não pode ser conse-guida por filtração. 0 composto pode ser esterilisado porexposição a óxido de etileno antes de ser suspenso em um ve-ículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agente umec-tante é incluído na composição para facilitar a distribuiçãouniforme do composto.
A composição pode conter a partir de 0,1% a 99%por peso, preferivelmente a partir de 10 a 60% por peso, domaterial ativo, dependendo do método da administration. Adose do composto usado no tratamento dos distúrbios supraci-tados variará no modo usual com a seriedade dos distúrbios,o peso do paciente, e outros fatores similares. Entretanto,como um guia geral doses unitárias adequadas podem ser de0,05 a 1000 mg, mais adequadamente 0,1 a 200 mg e ainda maisadequadamente 1,0 a 200 mg. Em um aspecto, um dose unitáriaadequado seria 0,1-50 mg. Tais doses unitárias podem ser ad-ministradas mais mais que uma vez ao dia, por exemplo, duasa três vezes ao dia. Tal terapia pode se estender por diver-sas semanas ou meses.
As seguintes descrições e exemplos ilustram a pre-paração de compostos da invenção.
Descrição 1
Hidrocloreto de 1-(Fenilmetila)hexaidro-4H-azepin-4-ona (Dl)
Método A
Hidrocloreto de hexaidro-4H-azepin-4-ona (10 g,66,9 mmol); (pode ser preparado como descrito em SyntheticCommunications (1992), 22(9), 1249-58) foi suspenso em di-clorometano (100 mL) e trietilamina (9,31 mL, 66,9 mmol) a-dicionado, seguido por benzaldeido (68 mL, 0,669 mol). Amistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutossob argônio, então resfriada em gelo enquanto triacetoxibo-roidreto de sódio (17 g, 80 mmol) foi adicionado em porções.
A mistura foi agitada e deixada atingir temperatura ambien-te, então agitada por 2 horas. Foi adicionada solução de hi-dróxido de sódio a 2M (80 mL) , as camadas foram separadas ea camada aquosa foi extraída com diclorometano (x2). Os ex-tratos orgânicos combinados foram evaporados a metade do vo-lume, então foi extraída com ácido clorídrico a 2M (2x100mL). A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxidode sódio a 50% e foi extraída com diclorometano (x2). Os ex-tratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e evaporados para fornecer o composto título (Dl) .1H NMR (DMS0-d6) δ 1, 99-2, 02 (1H, m) , 2,14-2,24 (1 H, m) ,2,51-2,53 (1H, m) 2,58-2,70 (2H, m) 3,05-3,13 (1H, s) 3,18-3,37 (2H, m) , 3,48-3,51 (2H, m) , 4,37 (2H, d) 7, 46-7, 47 (3H,m) 7,65-7,67 (2H, m) 11,35 (1 H, bs).
Método B
Uma suspensão de hidrocloreto de hexaidro-4H-azepin-4-ona (5 g, 33,4 mmol) (pode ser preparado como des-crito em Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) emdiclorometano (50 mL) foi tratada com benzaldeído (34 mL,33,4 mmol) e trietilamina (4,66 mL, 33,4 mmol) e deixada a-gitando a temperatura ambiente por aproximadamente 10 minu-tos. Triacetoxiboroidreto de sódio (10,6 g, 50,1 mmol) foiadicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 4horas. Após esse tempo a reação foi extinta com solução deNaOH 2M (-50 mL) e foi extraída com diclorometano (2x200mL), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio,evaporada e purificada por cromatografia de coluna em sílicagel, eluíndo com uma mistura de amônia a 2M em metanol e di-clorometano (0-4%). 0 sal HCl foi formado usando 1,1 equiva-lentes de HCl a IM em dietil éter propiciando o composto tí-tulo (Dl). EM (ES+) m/e 204 [M+H]+.
Descrição 2
1-(Fenilmetila)hexaidro-4H-azepin-4-ona (D2)Hidrocloreto de hexaidro-4H-azepin-4-ona (10 g,66,9 nunol); (pode ser preparado como descrito em SyntheticCommunications (1992), 22(9), 1249-58) foi suspenso em di-clorometano (100 mL) e adicionada trietilamina (9,31 mL,66, 9 iranol), seguida por benzaldeido (68 mL, 0, 669 mol) . Amistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutossob argônio, então resfriada em gelo enquanto triacetoxibo-roidreto de sódio (17 g, 80 mmol) foi adicionado em porções.
A mistura foi agitada e deixada atingir temperatura ambien-te, então agitada por 2 horas. Solução hidróxido de sódio a2M (80 mL) foi adicionado, as camadas separadas e a camadaaquosa foi extraída com diclorometano (x2). Os extratos or-gânicos combinados foram evaporados à metade do volume, en-tão foram extraídos com ácido clorídrico a 2M (2x100 mL). Acamada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de só-dio a 50% e foi extraída com diclorometano (x2). Os extratosorgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio eevaporados para fornecer o composto título (D2). 1H NMR (CD-Cl3) δ 1, 82-1, 88 (2H, m) , 2, 52-2, 55 (2H, m) , 2, 59-2, 62 (2H,m) 2,71-2,76 (4H, m) 3,65 (1 H, s) 7, 23-7, 33 (5H, m) .
Descrição 3
5-Cloro-l-(fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (D3)
Método A
Dimetilformamida (6,4 mL, 83,5 mmol) foi adiciona-da a diclorometano (90 mL) sob argônio e resfriada a 0 °C.Oxicloreto de fósforo (6,24 mL, 67,05 mmol) foi adicionadopor gotejamento e a mistura agitada a 0 0C por 2 horas. Hi-drocloreto de 1-(Fenilmetila)-hexaidro-4H-azepin-4-ona (podeser preparado como descrito na Descrição 1) (10 g, 41,72itimol) foi adicionado em porções à mistura acima a 0 0C por10 minutos. A mistura foi agitada a 0 0C por 45 minutos en-tão deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durantea noite. A reação foi vertida em porções em acetato de sódio(IOOg) em água (800 mL) . A mistura resultante foi ajustada apH 10 com solução de hidróxido de sódio a 2M então separada.A camada aquosa foi foi extraída com diclorometano (x2) e osextratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secossobre sulfato de magnésio e evaporados para originar o com-posto título. que pode ser usado sem purificação adicional(D3). EM (ES+) m/e 250, 252 [M+H]+
Método B'
Dimetilformamida (10,11 mL, 132 mmol) foi adicio-nada a diclorometano (140 mL) sob argônio e resfriada a 0°C. Oxicloreto de fósforo (9,87 mL, 106 mmol) foi adicionadopor gotejamento e a mistura agitada a 0 0C por 2 horas. 1-(Fenilmetil) hexaidro-4H-azepin-4-ona (pode ser preparadocomo descrito na descrição 2) (13,4 g, 65, 95 mmol) foi dis-solvido em diclorometano (40 mL) e adicionado por gotejamen-to por 10 minutos à mistura acima a 0 °C. A mistura foi agi-tada a 0 0C por 45 minutos então deixada aquecer a tempera-tura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi verti-da em porções em acetato de sódio (130 g) em água (IL) . Amistura resultante foi ajustada a pH 10 com solução de hi-dróxido de sódio a 2M e então separada. A camada aquosa foifoi extraída com diclorometano (x2) e os extratos orgânicoscombinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de mag-nésio e evaporados para originar o composto titulo que podeser usado sem purificação adicional (D3) . EM (ES + ) m/e 250,252 [MtH]+
Método C
A uma solução de dimetilformamida (385 pL, 5 mmol)em diclorometano anidro (6 mL) em um banho de gelo foi adi-cionado muito lentamente oxicloreto de fósforo (374 pL, 4mmol). A mistura resultante foi deixada agitando em um banhode gelo por 3 horas. Após esse tempo, hidrocloreto de 1-(fenilmetila)hexaidro-4H-azepin-4-ona (pode ser preparadocomo descrito na descrição 1) (600 mg, 2,5 mmol) foi adicio-nado em porções e então a mistura reacional foi deixada agi-tando a temperatura ambiente durante a noite. No dia seguin-te, a mistura foi lentamente adicionada a umuma mistura deacetato de sódio (6 g, 73,2 mol) em gelo-água (60 mL) agita-da vigorosamente. A mistura resultante foi ajustada a pH 10usando NaOH 2M e foi extraída com diclorometano (3x60 mL) .Acamada orgânica foi combinada e lavada com NaHCC>3 e salmou-ra, seca sobre MgSO4 e evaporada. A mistura bruta resultantedo composto título pode ser usada sem purificação adicional(D3); EM (ES+) m/e 250 [M+H]+.
Descrição 4
Oxima de 5-Cloro-l-(fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (D4)
Uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado comodescrito na descrição 3) (11,6 g, 46,5 mmol) em etanol (100mL) foi agitada com hidrocloreto de hidroxilamina (3,23 g,4 6,5 mmol) a temperatura ambiente por 72 horas. 0 etanol foiremovido por evaporação e o resíduo particionado entre ace-tato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de só-dio. 0 acetato de etila foi lavado com água e salmoura, en-tão seco e evaporado para fornecer o composto título (D4);EM (ES+) m/e 265, 267 [M+H]+.
Descrição 5
6- (Fenilmetila)-2, 4 , 5, 6, 7, 8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina (D5)
Método A
A uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-líí-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado comodescrito na descrição 3) (10,4 g, 41,8 mmol) em etanol (30mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido clorí-drico a 2M (5 gotas), seguido por hidrato de hidrazina (2,43mL, 50,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxopor 48 horas e concentrada a vácuo. A mistura bruta resul-tante foi diluída com água, basificada usando uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e foi extraída em acetatode etila. Os extratos foram combinados, lavados com salmou-ra, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados a vácuo.0 produto foi purificado por cromatografia em sílica, eluin-do com uma mistura de amônia a 2M em metanol/diclorometano(2-4%) para fornecer o composto título (D5) . EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.
Método B
5-Cloro-l-(fenilmetila) -2, 3, 6, 7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição3) (considerado 41,72 mmol), hidrato de hidrazina (2,23 mL,45,89 mmol) e ácido clorídrico a 2M (5 gotas) foram agitadosem etanol (100 mL) e aquecidos a refluxo por 76 horas. Osolvente foi evaporado e o resíduo particionado entre aceta-to de etila e água e basificado por adição de bicarbonato desódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e ascamadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas so-bre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash, eluindo com amônia 2M 2-4% emmetanol/diclorometano para originar o composto título (D5).
EM (ES+) m/e 228 [M+H]+
Método C
A uma suspensão de oxima de 5-Cloro-l-(fenil-metila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode serpreparado como descrito na descrição 4) (400 mg, 1,51 mmol)em etanol (8 mL) e ácido clorídrico (4 gotas) foi adicionadohidrato de hidrazina (8 mL) . A suspensão resultante foi a-quecida a refluxo pelo final-de-semana. A mistura foi deixa-da resfriando a temperatura ambiente e tratada com excessode acetona. Foi extraída com 2x100 mL de acetato de etila. Afase aquosa foi basificada usando solução de bicarbonato desódio e foi re-extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos, evaporados, e dissolvidos em diclo-rometano e aplicados a dois cartuchos IOg SCX, eluindo commetanol então uma solução de amônia a 2M em metanol. As fra-ções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas porcromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amônia 2Mem metanol e diclorometano (0-5%) para fornecer o produto(D5); EM (ES + ) m/e 228 [M+H]+.
Método D
A uma suspensão de oxima de 5-Cloro-l-(fenil-metila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode serpreparado como descrito na descrição 4) (200 mg, 0,76 mmol)em etanol (2 mL) e ácido clorídrico (1 gota) foi adicionadohidrato de hidrazina (2 mL) . A suspensão resultante foi a-quecida a refluxo por 15 minutos e então durante a noite. 2mL adicionais de hidrato de hidrazina foram adicionados e orefluxo mantido por 1 hora. A mistura reacional foi deixadaresfriando, extinta com acetona, lavada com água e foi re-extraída com acetato de etila (3x50 mL) . Os extratos combi-nados foram secos sobre sulfato de magnésio e purificadospor cromatografia de coluna eluindo com umuma mistura de a-mônia a 2M em metanol e diclorometano (0-3%) para fornecer oproduto (D5); 1H-NMR (MeOD) δ 2,68-2,70 (2H, m), 2,78 (4H,m) , 2, 84-2, 87 (2H, m) , 3,80 (2H,s), 7, 23-7, 27 (2H, m) , 7,31-7,34 (2H, m), 7,38-7,40 (2H, m).
Método E
Uma solução de 5-Cloro-l- (fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado comodescrito na descrição 3) (10,41 g, 41,8 mmol) em etanol (30mL) e ácido clorídrico (5 gotas) foi tratada com hidrato dehidrazina (2,43 mL, 50,2 mmol) e aquecida a refluxo durantea noite. A mistura reacional foi evaporada para originar umóleo viscoso que foi redissolvido em etanol (30 mL) e aque-cido a refluxo por 27 horas no total. Após resfriar a tempe-ratura ambiente a mistura foi evaporada, dissolvida em águae acetato de etila, basificada usando bicarbonato de sódio efoi extraída com acetato de etila (3x150 mL) . Os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfatode magnésio, evaporados e purificados por cromatografia decoluna eluindo com uma mistura de amônia a 2M em metanol ediclorometano (2-4%) para fornecer o produto (D5); EM (ES+)m/e 228 [M+H]+.
Método F
Uma solução de 5-Cloro-l- (fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado comodescrito na descrição 3) (1,73 g, 6,95 mmol) em etanol (10mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (0,37 mL, 7,64mmol) e aguecida a refluxo por 18 horas e então mais 2 dias.
Após resfriar a temperatura ambiente a mistura foi filtradae o filtrado evaporado e dissolvido em água. 0 pH foi ajus-tado a 8 usando bicarbonato de sódio, seguido por extraçãocom acetato de etila. Os extratos combinados foram secos so-bre sulfato de magnésio, evaporados e purificados por croma-tografia de coluna eluindo com umuma mistura de amônia a 2Mem metanol e diclorometano (2-4%) para fornecer o produto(D5); EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.
Método G
A uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetila)-2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-4-carbaldeído (pode ser preparado comodescrito na descrição 3) (500 mg, 0,2 mmol) em etanol (5 mL)e HCl a 2M (3 gotas) foi lentamente adicionado hidrato dehidrazina (106 μL, 2,2 mmol) . A mistura resultante foi re-fluxada sob argônio, durante a noite. No dia seguinte, amistura foi evaporada a secura, dissolvida em 40 mL de água,ajustada a pH 8 usando bicarbonato de sódio e foi extraídacom 3x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas e então lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4e evaporadas. 0 material bruto resultante foi purificada u-sando cromatografia de sílica gel para fornecer o produtotítulo (D5) ; EM (ES+) m/e 228 [M+H]+ e 7-(fenilmetila)-2, 4, 5, 6, 7, 8-hexaidropirazol[3,4-c]azepina como uma mistura(85:15).
Descrição 6
Hidrocloreto de 2,4,5,6,7,8-Hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D6)
6- (Fenilmetila)-2, 4 , 5, 6,7,8-hexaidropirazol [3,4-d] azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 5)(5,52 g, 24,29 mmol) foi dissolvida em etanol (70 mL) sobargônio e ácido clorídrico a 2M (12,2 mL, 24,4 mmol) adicio-nado, seguido por 50% em peso de catalisador paládio em car-bono (Ig) a 10%. A mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio por 18 horas. 0 catalisador foi filtrado e o fil-trado evaporado para originar o composto título (D6) . EM(ES+) m/e [M+H]+
Descrição 7
2,4,5,6,7,8-Hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D7)
Método A
6- (Fenilmetila)-2, 4, 5, 6,7,8-hexaidropirazol [3,4-d] azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 5)(390 mg, 1,72 mmol) foi dissolvida em etanol (8 mL), tratadacom paládio (100 mg, 10% em pasta de carvão) e a mistura re-acional foi agitada a temperatura ambiente sob hidrogênio(pressão atmosférica) por 18 horas. A mistura foi filtradaatravés de celite e o filtrado evaporado sob pressão reduzi-da para fornecer o composto titulo (D7). EM (ES+) m/e 138[M+H] +.
Método B
6- (Fenilmetila)-2, 4, 5, 6, 7, 8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 5)(2,8 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em etanol, tratada com pa-ládio em carbono (10% pasta) (718 mg, 1,23 mmol) e hidroge-nated a pressão atmosférica e temperatura ambiente por 42horas. A mistura foi filtrada através de celite e evaporadasob pressão reduzida para fornecer o produto (D7); EM (ES+)m/e 138 [M+H]+.
Método C
4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-de]azepina-6(2H) -carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descritona descrição 9) (1,4 g, 5,9 mmol) em diclorometano (2 mL)foi tratada com ácido trifluoracético (2 mL) . Após 1 hora amistura foi reduzida, dissolvida em metanol e aplicada a umcartucho SCX de troca iônica e lavada com metanol e então 2Msolução de amônia em metanol. As frações contendo amônia fo-ram então combinadas e reduzidas e o resíduo resultante foicromatografado em sílica gel eluindo com uma mistura 1:99aumentando a 20:80 de amônia a 2M em metanol e diclorometanopara fornecer o composto título (D7); (EM (ES+): [M+H]+ am/z 138,12Descrição 8
4- Formil-5-oxoexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de1,1-dimetiletila (D8)
4-0xoexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dime-tiletila (comercialmente disponível a partir de, por exem-plo, Magic Chemicals) (2,0 g, 9,4 mmol) em tetraidrofurano a-78 0C foi tratado com uma solução de litio diisopropilamidaa 2M (4,7 mL, 9,4 mmol) em tetraidrofurano. Após 20 minutosformato de etila puro (0,7 g, 9,4 mmol) foi adicionado e amistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambien-te. Após 2 horas a reação foi extinta, vertida em água e foiextraída diversas vezes com acetato de etila. As camadas or-gânicas combinadas foram então secas e reduzidas a vácuo pa-ra fornecer o composto título que pode ser usado sem purifi-cação adicional (D8).
Descrição 9
4,5,7,8-Tetraidropirazol[3, 4-d]azepina-6(2H)-carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (D9)
Método A
Hidrocloreto de 2, 4, 5, 6,7,8-Hexaidropirazol [3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 6)(4,1 g, 23,58 mmol) foi suspenso em 1:1 tetraidrofurano edimetilformamida (100 mL) e resfriado a 0 °C. Trietilamina(6,6 mL, 47,16 mL) foi adicionada, seguido por bicarbonatode di-terc-butila (5,14 g, 23,58 mmol). A mistura foi agita-da e deixada aquecer a temperatura ambiente por 2 horas, en-tão evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em dietil éter e la-vado com água (x3). A camada orgânica foi seca sobre sulfatode magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por croma-tografia flash, eluindo com 2-4% amônia a 2M em meta-nol/diclorometano para originar o composto título (D9) . EM(ES+) m/e 182 [M-1BuJ+
Método B
2, 4 , 5, 6, 7,8-Hexaidropirazol [3,4-d] azepina (podeser preparado como descrito na descrição 7) (250 mg, 1,82iranol) foi suspensa em tetraidrofurano (5 mL) , tratada comtrietilamina (0,25 mL, 1,82 mmol) e bicarbonato de di(l,l-dimetiletila) (397 mg, 1,82 mmol) e a mistura resultante foiagitada a temperatura ambiente sob argônio por 2 horas. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto puri-ficado por cromatografia em sílica, eluindo com uma misturade amônia a 2M em metanol/diclorometano (2-5%) para fornecero composto título (D9). EM (ES+) m/e 182 [M-1BuJ+.
Método C
Uma solução de 2, 4 , 5, 6, 7,8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 7)(800 mg, 5,84 mmol) em tetraidrof urano (10 mL) foi tratadacom trietilamina (815 pL, 5,84 mmol) e bicarbonato dedi(1,1-dimetiletila) (1,27 g, 5,84 mmol), então agitada atemperatura ambiente por 2 horas sob argônio. Após o solven-te ter sido evaporado a vácuo, o resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de amô-nia a 2M em metanol/diclorometano (0-10%), para fornecer ocomposto título (D9). EM (ES+) m/e 238 [M+H]+.
Método D
4- Formil-5-oxoexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 8) (material bruto, aproximadamente 9,4 mmol) em eta-nol (20 mL) foi tratado com hidrato de hidrazina (1,4 g, 30mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 2 horas antesser resfriada a temperatura ambiente e reduzida a vácuo. Oproduto bruto foi então purificado em silica gel eluindo comum acetato de etila para fornecer o composto titulo (D9) ;(EM (ES+): [M+H]+ a m/z 238,18
Descrição 10
2-(4-Cianofenila) -4,5,7, 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (DlQ)
4,5,7,8-Tetraidropirazol[3,4-de]azepina-6(2H) -carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descritona descrição 9) (1,80 g, 7,58 mmol), ácido 4-cianofenil bo-rônico (2,23 g, 15,16 mmol; comercialmente disponível a par-tir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (4,15 g,22,76 mmol), piridina (1,21 mL, 15,16 mmol) e peneiras mole-culares de 4Â em pó (5,33g) foram agitados em diclorometano(80 mL) a temperatura ambiente em contato com o ar por 40horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de Kiesel-guhr e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em a-cetato de etila e a solução lavada com solução de bicarbona-to de sódio a 5% (x3), seco sobre sulfato de magnésio e eva-porado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash e-luindo com 10-40% acetato de etila em n-pentano para origi-nar o composto título (DlO). EM (ES+) m/e 339 [M+H]+
Descrição 11
4-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrila (D11)
2- (4-Cianofenila)-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser pre-parado como descrito na descrição 10) (150 mg, 0, 443 mmol)foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL) e adicionado cloreto dehidrogênio a 4M em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura foi agitadaa temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi adicionado ea mistura purificada em IOg coluna SCX, eluindo inicialmentecom metanol, então com amônia a 2M em metanol. A evaporaçãodas frações básicas forneceu o composto titulo (Dll) . EM(ES+) m/e 239 [M+H]+
Descrição 12
2- (4-Bromofenila)-4, 5,7, 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D12)
Método A
4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H) -carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descritona descrição 9) (964 mg, 4,06 mmol), ácido 4-bromofenil bo-rônico (1,64 g, 8,12 mmol; comercialmente disponível a par-tir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (2,22 g,12,18 mmol), piridina (0,646 mL, 8,12 mmol) e peneiras mole-culares de 4Â em pó (2,85g) foram agitados em diclorometano(40 mL) a temperatura ambiente em contato com o ar por 64horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de Kiesel-guhr e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em a-cetato de etila e a solução lavada com solução de bicarbona-to de sódio a 5% (x2), seca sobre sulfato de magnésio e eva-porada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e-luindo com 10-30% acetato de etila em n-pentano para origi-nar o composto titulo (D12). EM (ES+) m/e 392, 394 [M+H]+
Método B
4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descritona descrição 9) (254 mg, 1,07 mmol), (4-bromofenila)borônicoácido (431 mg, 2,14 mmol; comercialmente disponível a partirde, por exemplo, Aldrich) , acetato de cobre (583 mg, 3,21mmol), piridina (0,17 mL, 2,14 mmol) e peneiras molecularesde 4Â (0,75g) foram adicionados juntos em diclorometano (10mL) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambien-te em contato com o ar por 18 horas. A mistura foi aquecidaa 40 0C por 7 horas. A mistura foi deixada resfriando a tem-peratura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura foi fil-trada através de celite e o solvente evaporado. 0 resíduofoi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução sa-turada de bicarbonato de sódio. A camada de acetato de etilafoi separata, seca sob sulfato de magnésio e evaporada. 0produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindocom uma mistura de acetato de etila/pentano (1:9 a 1:4) parafornecer o composto título (D12) . EM (ES+) m/e 392, 394[M+H]+.
Método C
Uma solução de 4,5,7,8- tetraidropirazol [3,4-d]azepina-6{2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser pre-parado como descrito na descrição 9) (900 mg, 3,8 mmol), á-cido 4-bromofenil borônico (1,5 g, 7,6 mmol; comercialmentedisponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato decobre (2,06 g, 11,4 mmol), peneiras moleculares (4Â, 3,5g) epiridina (614 yL, 7,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi a-gitada a temperatura ambiente em contato com a atmosfera por60 horas. A mistura foi então filtrada através de um blocode celite lavando com metanol. O solvente foi evaporado avácuo. 0 resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado combicarbonato de sódio aquoso a 5% (x2) e salmoura, então secosobre sulfato de magnésio e evaporado a vácuo. O resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, e-luindo com umuma mistura de amônia a 2M em metanol/ dicloro-metano (0-5%), seguido ainda por cromatografia em sílicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etila em hexano(10-20%) para fornecer o composto título (D12). EM (ES+) m/e336 e 338 [M-1BuJ+.
Descrição 13
1 -(5-Bromo-2-piridinila)-2-pirrolidona (D13)
Método A
A uma solução de 2-pirrolidona (797 pL, 10,4 mmol)em dimetilformamida (10 mL) a 0 0C foi adicionado hidreto desódio (60% por peso em óleo, 416 mg, 10,4 mmol) em porções.
A mistura reacional foi deixada agitando a temperatura ambi-ente por 30 min antes de adicionar uma solução de 5-bromo-2-Cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol) em dimetilformamida (2mL). A mistura resultante foi deixada aquecer a temperaturaambiente por 18 horas, então aquecida a 50 0C por 1 hora eentão a 80 0C por mais 1,5 hora. Metanol e água foram adi-cionados e a mistura foi extraída em diclorometano, seca so-bre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto foipurificado por cromatografia em silica, eluindo com uma mis-tura de acetato de etila e pentano (0-50%) para fornecer ocomposto titulo. (D13) EM (ES+) m/e 241, 243 [M+H]+.
Método B
A uma solução de pirrolidona (0,797 mL, 10,4 mmol)em dimetilformamida (10 mL) a 0 0C foi adicionado hidreto desódio (60% em peso em óleo, 416 mg, 10,4 mmol) em porções. Amistura resultante foi deixada agitando a 0 0C por 30 minu-tos. Uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionada e a misturaresultante deixada aquecer a temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi então aquecida a 50 0C por 1 hora e 800C por 1,5 hora. Após resfriar a temperatura ambiente, amistura foi extinta com metanol e água, foi extraída com di-clorometano (3x100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. Amistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna e-luindo com uma mistura de acetato de etila e pentano (0-50%)para fornecer o produto (D13); EM (ES+) m/e 241, 243 [M+H]+.
Descrição 14
2-(4-Bromofenila)-6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-d]azepina (D14)
Método A
Uma mistura de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-G1]azepina (pode ser preparado como descritona descrição 5) (500 mg, 2,20 mmol), ácido (4-bromofenila)borônico (885 mg, 4,40 mmol; comercialmente disponível apartir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (1,19 g,6,60 mmol), piridina (0,36 mL, 4,40 mmol) e peneiras molecu-lares (1,5 g) em diclorometano (20 mL) foi deixada agitandoa temperatura ambiente em um frasco em contato com a atmos-fera por 48 horas, então mais 4 dias. A mistura reacionalfoi filtrada através de um bloco de celite, lavando com di-clorometano e metanol. O filtrado foi evaporado, redissolvi-do em metanol e atravessado em um cartucho SCX IOg, eluindocom metanol, então uma solução de amônia a 2M em metanol. Amistura bruta foi purificada por cromatografia de fase re-versa eluindo com uma mistura de acetonitrila e água (5-100%) para fornecer o produto (D14); EM (ES + ) m/e 382, 384[M+H]
Método B
6-(Fenilmetila)-2,4,5,6,7, 8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina, (pode ser preparado como descrito na descrição 5)(50 mg, 0,22 mmol), ácido 4-bromo-fenil borônico (88 mg,0,44 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exem-plo, Aldrich) , acetato de cobre (II) (120 mg, 0,66 mmol) epiridina (35 pL, 0,44 mmol) e peneiras moleculares de 4Â(150 mg) foram agitadas a temperatura ambiente em contatocom o ar por 72 horas. O material bruto resultante foi entãocarregado em um cartucho de troca iônica pré-equilibrado Ig(SCX) , eluído com metanol e amônia a 2M em metanol. As fra-ções básicas foram evaporadas e o material bruto resultantepurificado por cromatografia de fase reversa para fornecer ocomposto título como um sal fórmico. Este produto foi carre-gado em um cartucho de troca iônica pré-equilibrado Ig (SCX)e eluído com metanol e amônia a 2M metanol. As frações bási-cas foram combinadas e evaporadas para fornecer o produtotitulo (D14); EM (ES+) m/e 382/384 [M+H]+
Descrição 15
2-(6-Bromo-3-piridinila)-6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D15)
Uma mistura de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol [3, 4-d] azepina (pode ser preparado como descritona descrição 5) (200 mg, Ο.δδ mmol), (6-bromo-3-piridinila)borônico ácido (355 mg, 1,76 mmol), acetato de cobre (478mg, 2,64 mmol), piridina (0,142 mL, 1,76 mmol) e peneirasmoleculares (600 mg) em diclorometano (10 mL) foi deixadaagitando a temperatura ambiente em um frasco em contato coma atmosfera para 240 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de um bloco de celite, lavando com diclorometano emetanol. O filtrado foi evaporado, redissolvido em metanol eatravessado em um cartucho SCX IOg, eluindo com metanol, en-tão uma solução de amônia a 2M em metanol. As frações bási-cas foram combinadas, evaporadas e purificadas por cromato-grafia de coluna, eluindo com uma mistura de amônia a 2M emmetanol e diclorometano (0-10%). O produto impuro foi re-purificado usando cromatografia de fase reversa, eluindo comuma mistura de acetonitrila e água (5-100% e 3-60%) parafornecer o produto (D15); EM (ES+) m/e 383, 385 [M+H]+.
Descrição 16
l-{5- [6- (Fenilmetila) -5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H) -il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (D16)
Método A
Uma mistura de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descritona descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2-piridinila)-2-pirrolidona (pode ser preparado como descritona descrição 13) (48,0 mg, 0,20 mmol), cobre(1) iodeto de(10,0 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (6 μΐί,0,05 mmol), e K3PO4 (137 mg, 0,65 mmol) foi suspensa em dio-xano (3 mL) e aquecida sob argônio, a 140 0C por 18 horas. Amistura bruta foi diluída com metanol, aplicada a um cartu-cho SCX (Varian bond-elute, 5g) e lavada com metanol seguidopor uma mistura de amônia a 2M/metanol. As frações básicasforam combinadas, evaporadas e purificadas ainda por croma-tografia em sílica, eluindo com uma mistura de amônia a 2Mem metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto tí-tulo (D16). EM (ES+) m/e 388 [M+H]+.
Método B
Uma mistura de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descritona descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2-piridinila)-2-pirrolidona (pode ser preparado como descrito na descrição13) (48,0 mg, 0,20 mmol), iodeto de cobre (10,0 mg, 0,05mmol), (IR,2R)-1,2-cicloexanodiamina (6,00 pL, 0,05 mmol) efosfato de potássio (137 mg, 0,65 mmol) em dioxano (3 mL)foi aquecida a refluxo durante a noite e então deixada res-friando pelo final-de-semana. A mistura foi diluída com me-tanol e atravessada em um cartucho SCX 5g, eluindo com meta-nol então uma solução de amônia 2M em metanol. As fraçõesbásicas foram combinadas, evaporadas e purificadas por cro-matografia de coluna eluindo com uma mistura de amônia a 2Mem metanol e diclorometano (0-5%) para fornecer o produto(Dl6); EM (ES+) m/e 388 [M+H]+.
Método C
Uma mistura de 2-(6-bromo-3-piridinila)-6-(fenil-metila)-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode serpreparado como descrito na descrição 15) (40 mg, 0,10 mmol),2-pirrolidona (15 μΐϋ, 0,20 mmol), carbonato de potássio (41mg, 0,30 mmol), iodeto de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) e N ,N-dimetil-1,2-etanodiamina (4 μΐ;, 0,03 mmol) em dioxano (4 mL)foi aquecida a refluxo por 24 horas. As mesmas quantidadesnovamente de 2-pirrolidona, iodeto de cobre (I) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aque-cida a refluxo por 2 horas. Após o solvente ter sido evapo-rado a vácuo, o resíduo foi purificado por cartucho SCX se-guido por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mis-tura de amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-10%). A co-luna foi repetida eluindo com uma mistura de amônia a 2M emmetanol/diclorometano (0-7,5%) para fornecer o composto tí-tulo (D16). EM (ES+) m/e 388 [M+H]+.
Descrição 17
2- ( 6-bromo-3-piridinila)-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D17)
Uma mistura de 4, 5, 7, 8-tetraidropirazol[3,4-d] a-zepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser pre-parado como descrito na descrição 9) (207 mg, 0,87 mmol),ácido (6-bromo-3-piridinila)borônico (204 mg, 1,74 mmol),acetato de cobre (472 mg, 2,61 mmol), piridina (140 yL, 1,74mmol) e peneiras moleculares (4Â, 750 mg) em diclorometano(10 mL) foi agitada em contato com a atmosfera por 8 dias. Amistura bruta foi então filtrada através de um bloco de ce-Iite e lavada com diclorometano e amônia. Após evaporação avácuo, o resíduo foi purificado por cartucho SCX eluindo commetanol primeiro, e então amônia a 2M em metanol. As fraçõesde metanol contendo o produto foram combinadas e evaporadasa vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia decoluna em sílica gel eluindo com uma mistura de hexano emacetato de etila (10:1 a 1:1) para fornecer o composto títu-lo (D17). EM (ES+) m/e 393 e 395 [M+H]+.
Descrição 18
2-[6-(2-oxo-l-pirrolidinila)-3-piridinil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D18)
Uma mistura de 2-(6-bromo-3-piridinila)-4,5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na descrição17) (73 mg, 0,19 mmol) , CuI (11 mg, 0,06 mmol), K2CO3 (92mg, 0,67 mmol), dioxano (3,7 mL) , N, W-dimetil-l,2-etanodiamina (0,006 mL, 0,06 mmol) e 2-pirrolidona (0,028mL, 0,37 mmol) foram misturados e aquecidos sob Argônio arefluxo por 10 min e mantidos a esta temperatura para 12,5h. Após adicional 1,5 h mais CuI (0,3 eq) , K2CO3 (3,6 eq) ,N, W-dimetil-l, 2-etanodiamina (0,3 eq) e 2-pirrolidona (2eq) foram adicionados e a mistura aquecida a refluxo pormais 2,75 h. A mistura foi então deixada resfriando e deixa-da a temperatura ambiente por 77 h. A mistura foi então re-duzida a vácuo e purificada por cromatografia em sílica geleluindo com hexano: acetato de etila 10:1 -> 7:1 -> 5:1 ->3:1 -> 1:1 para originar o composto titulo (D18). EM (ES+)m/e 398 [M+H]+.
Descrição 19
1- [5-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (D19)
Método A
1- {5- [6- (Fenilmetila)-5,6,7, 8 -tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H) -il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (pode serpreparado como descrito na descrição 16) (38,0 mg, 0,10mmol) foi dissolvida em etanol (3 mL) . Paládio (5,0 mg, 10%em pasta de carvão) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada a temperatura ambiente sob hidrogênio (pressão at-mosférica) para 12 horas. A mistura foi filtrada através decelite e o filtrado concentrado a vácuo. 0 produto foi puri-ficado por cromatografia em silica, eluindo com uma misturade amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-5%) para fornecero composto titulo (D19). EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.
Método B
A uma solução de 1- {5- [6-(fenilmetila)-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4 H) -il] -2-piridinil} -2-pirrolidona (pode ser preparado como descrito na descrição16) (38,0 mg, 0,10 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado pa-ládio em carbono (10% 1:1 pasta) (5,00 mg) e a mistura re-sultante agitada a temperatura ambiente durante a noite sobuma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi então filtrada,evaporada e purificada por cromatografia de coluna eluindocom uma mistura de amônia a 2M em metanol e diclorometano(0-5%) para fornecer o produto (D 19); EM (ES+) m/e 298[Μ+Η] +.
Método C
Uma solução de 1-{5-[6-(fenilmetila)-5,6,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepin-2{AH) -il] -2-piridinil}-2-pirrolidona(pode ser preparado como descrito na descrição 16) (145 mg,0,37 mmol) e paládio em carvão (15 mg) em etanol (5 mL) foiagitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogê-nio por 18 horas. A mistura foi então filtrada através de umbloco de celite lavando com etanol. 0 solvente foi evaporadoa vácuo, o resíduo resultante purificado por cartucho SCX,seguido por cromatografia em sílica gel, eluindo com umamistura de amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-5%) parafornecer o composto título (D19). EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.
Método D
Uma solução de 2- [6- (2-oxo-l-pirrolidinila)-3-piridinil]-A,5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepina-6 (2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado comodescrito na descrição 18) (51 mg, 0,13 mmol) em diclorometa-no (4 mL) foi tratada com ácido trifluoracético (2 mL) e a-gitada a temperatura ambiente por 1 h 50 min. A mistura foientão diluída com metanol (ca. 5 mL) e purificada por SCXeluindo com metanol e então metanol/amônia (2M). The adequa-do fractions foram combinadas e então reduzida para originaro composto título (D19). EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.
Descrição 20
1-{4-[6-(Fenilmetila)-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (D20)
Método AUma mistura de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descritona descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(4-bromofenila)-2-pirrolidona (48,0 mg, 0,20 mmol), cobre(1) iodeto de (10,0mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (6 μΐι, 0,05mmol), e K3PO4 (137 mg, 0,65 mmol) foi suspensa em dioxano(3 mL) e aquecida, sob argônio, a 140 0C por 18 horas. Amistura bruta foi diluída com metanol, aplicada a um cartu-cho SCX (Varian bond-elute, IOg) e lavada com metanol segui-do por uma mistura de amônia a 2M/metanol. As frações bási-cas foram combinadas, evaporadas e purificadas ainda porcromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amônia a2M em metanol/diclorometano (0-3%) para fornecer o compostotítulo (D20). EM (ES+) m/e 387 [M+H]+.
Método B
1- {4- [6- (Fenilmetila)-5, 6, 7, 8- tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (D20) pode serpreparados a partir de 6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexaidro-pirazol[3,4-d]azepina (40,0 mg, 0,18 mmol) (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 5) usando um processo análo-go ao descrito na descrição 16 substituindo 1-(5-bromo-2-piridinila)-2-pirrolidona por 1-(4-bromofenila)-2-pirrolidona.EM (ES+) m/e 387 [M+H]+.
Método C
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-6-(fenilmetila)-2, 4, 5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito na descrição 14) (140 mg, 0,37 mmol), pir-rolidona (56,0 pL, 0,74 mmol), carbonato de potássio (184mg, 1,33 mmol), iodeto de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (12,0 yL, 0,11 mmol) em dioxano a-nidro (6 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Umaporção adicional de pirrolidona (56,0 pL, 0,74 mmol), carbo-nato de potássio (184 mg, 1,33 mmol), iodeto de cobre (21,0mg, 0,11 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (12,0 yL, 0,11mmol) foi adicionada e o refluxo mantido por 24 horas. Apósresfriar a temperatura ambiente a mistura foi atravessada emum cartucho SCX IOg, eluindo com metanol e então uma soluçãode amônia a 2M em metanol. A purificação foi realizada porcromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amônia a2M em metanol e diclorometano (0-4%) para fornecer o produto(D20); EM (ES+) m/e 387 [M+H]+.
Descrição 21
2- [4-(2-oxo-l-pirrolidinila)fenil]-4,5,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepina-6(2W)-carboxilato de 1,1-dimetiletila(D21)
Método A
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol [3,4-d] azepina-6 (2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na descrição12) (222 mg, 0,57 mmol), 2-pirrolidona (96 mg, 0,09 mL, 1,13mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,029mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4, 5-diil)di(difenilfosfano)(49 mg, 0,086 mmol) e carbonato de césio (279 mg, 0,86 mmol)foi suspensa em dioxano (7 mL) e aquecida, sob argônio, arefluxo por 18 horas. A reação foi resfriada a temperaturaambiente, diluida com água e foi extraída com acetato de e-tila (χ3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (x2), secas sobre sulfato de magnésio e solvente evapo-rado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado em hexano e fil-trado, e então purificado ainda mais por cromatografia emsilica gel, eluindo com uma mistura de metanol em diclorome-tano (0-3%) para fornecer o composto titulo (D21). EM (ES+)m/e 341 [M-1BuJ+.
Método B
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (pode ser preparado como descrito na descrição 12)(179 mg, 0,46 mmol) , K2CO3 (227 mg, 1,64 raraol), CuI (26 mg,0,14 mmol), N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,015 mL, 0,14mmol) e 2-pirrolidona (0, 070 mL, 0,91 mmol) em dioxano (9mL) foi aquecida a refluxo por ~15 min e foi então mantida aesta temperatura durante a noite. Mais K2CO3 (3,6 eq) , CuI(0,3 eq), N. N' -dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) e 2-pirrolidona (2 eq) foram adicionados após 1,5 hora adicional(reação resfriada antes reagentes serem adicionados) e amistura resultante agitada a refluxo sob Argônio por 3,5 hadicionais e então por 2,5 horas adicionais. Mais dioxano (5mL) foi adicionado para substituir a perda e a mistura man-tida a refluxo sob Argônio para adicional 1 hora. Mais K2CO3(3,6 eq), CuI (0,3 eq), 2-pirrolidona (2 eq) e N,iV-dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) foram adicionado e a mistura man-tida a stir a refluxo sob Argônio durante a noite. Após 16,5horas, mais dioxano (4 mL) foi adicionado e uma mistura dei-xada resfriando a temperatura ambiente. O solvente foi entãoremovido, o resíduo tratada com diclorometano (-25 mL) e amistura filtrado através de celite lavando com mais dicloro-metano. 0 filtrado foi então reduzido e o resíduo purificadopor cromatografia em sílica gel eluindo com diclorometano ->diclorometano:metanol 50:1 -> 25:1, O resíduo parcialmentepurificado foi então triturado com hexano: acetato de etila10:1 para originar o composto título (D21). EM (ES+) m/e 397[M+H]+.
Descrição 22
1-[4-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidona (D22)
Método A
1- {4- [6- (Fenilmetila) -5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (pode ser pre-parado como descrito na descrição 20) (23, 0 mg, 0,05 mmol)foi dissolvido em etanol (3 mL) . Paládio (5,0 mg, 10% empasta de carvão) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada a temperatura ambiente sob hidrogênio (pressão at-mosférica) para 12 horas. A mistura foi filtrada através decelite e o filtrado concentrado a vácuo. 0 produto foi puri-ficado por cromatografia em sílica, eluindo com uma misturade amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-10%) para forne-cer o composto título (D22). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.
Método B
1- [4 - (5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il) fenil]-2-pirrolidona (D22) pode ser preparados a partirde l-{4-[6-(fenilmetila)-5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] a-zepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (pode ser preparado comodescrito na descrição 20) (23,0 mg, 0,06 mmol) usando umprocesso análogo ao descrito na descrição 19; EM (ES+) m/e297 [M+H]+.
Método C
Uma solução/suspensão de 1- {4- [6-(fenilmetila)-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4H) -il] fenil}-2-pirrolidona (pode ser preparado como descrito na descrição20) (180 mg, 0,47 mmol) em etanol (20 mL) foi agitada a tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 72 ho-ras. A mistura foi então filtrada através de celite e evapo-rados para fornecer o produto bruto que foi purificada porcromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amônia a2M em metanol e diclorometano (0-10%) para fornecer o produ-to (D22); EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.
Método D
A uma solução de 2-[4-(2-oxo-l-pirrolidinila) fe-nil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H) -carboxilatode 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito nadescrição 21) (189 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (12 mL)foi adicionado ácido trifluoracético (6 mL) . A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hr e entãodiluída com metanol. A reação foi purificada por SCX, eluin-do com metanol e então amônia a 2M/metanol. As frações bási-cas foram combinadas e solvente evaporado a vácuo para for-necer o composto título (D22). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.
Método E
Uma solução de 2-[4-(2-oxo-l-pirrolidinila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 21) (132 mg, 0,33 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada comTFA (2,5 mL) e a mistura agitada a temperatura ambiente por1,5 hora. A mistura foi então diluída com metanol 5 mL) eatravessada em um cartucho SCX eluindo com metanol e entãoMeOH/NH3 (2M) para originar o composto título (D22). EM(ES+) m/e 297 [M+H]+.
Descrição 23
4-[6-{[(1,1-dimetiletila) oxi] carbonil} -5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4—d]azepin-2(4H)-il]benzóico ácido (D23)
A 2- (4-cianofenila)-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode serpreparado como descrito na descrição 10) (750 mg, 2,22 mmol)em etanol (7,5 mL) foi adicionado 10% sódio hidróxido de so-lução (7,5 mL) , e a reação aquecida a refluxo, sob argônio,para 5 horas. 10% sódio hidróxido de solução (10 mL) foi a-dicionado e a agitação mantida a refluxo, sob argônio, du-rante a noite. A reação foi resfriada a temperatura ambientee o solvente parcialmente reduzido a vácuo. O produto mate-rial bruto resultante foi dissolvido em água e acidificadocom ácido clorídrico 5N . Acetato de etila foi adicionado, eo produto foi extraído em acetato de etila (x3). As fraçõescombinadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio eo solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D23). EM (ES-) m/e 356 [M-H]".
Descrição 24
2-{4- [ (metilamino)carbonil] fenil}-4,5,7,8-tetra-idropirazol [3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (D24)
A uma suspensão de ácido 4-[6-{ [(1, 1-dimetiletil)oxi] carbonil}-5,6,7,8-tetraidropirazol [3, 4-d]azepin-2(4H)-il] benzóico (pode ser preparado como descrito na descrição23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicio-nado 1,1'- (oxometanodiila)di-lH-imidazol (168 mg, 1,04 mmol)e a reação agitada a temperatura ambiente, sob argônio, du-rante a noite. Metilamina (64 mg, 2,07 mmol) foi adicionadoe a agitação mantida, sob argônio, a temperatura ambientepor 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com á-gua, e foi extraída com diclorometano (x2). As frações com-binadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secas sobresulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para for-necer o composto título (D24). EM (ES+) m/e 371 [M+H]+.
Descrição 25
N-Metil-4-(5,6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D25)
Uma solução de 2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-de]azepina-6(2H)-carboxilato de1,1-dimetiletila (184 mg, 0,50 mmol; pode ser preparado comodescrito na descrição 24) em diclorometano (2 mL) foi trata-da com ácido trifluoracético (2 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída commetanol e atravessada em um cartucho SCX eluindo com metanole então uma solução de amônia a 2M em metanol. As fraçõesbásicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o com-posto título (D25); EM (ES+) m/e 271 [M+H]+.
Descrição 262- [4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il) fenil] -4,5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D26)
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetile-tila (150 mg, 0,38 mmol) (pode ser preparado como descritona descrição 12), 1,3-oxazolidin-2-ona (100 mg, 1,15 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18,0 mg, 0,02 mmol),9, 9-dimetil-4, 5-di(difenilfosfino)xanteno (35,0 mg, 0,06mmol) e carbonato de césio (195 mg, 0,60 mmol) em dioxano (4mL) foi aquecida a refluxo sob argônio para 3 horas e entãoem microondas por 2 horas a 150 °C. A mistura foi diluídacom acetato de etila, filtrado através de celite e lavadocom 2x20 mL de água. As camadas combinadas de acetato de e-tila foram secas sobre sulfato de magnésio, filtrado e eva-porados. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna eluindo com uma mistura de acetato de etila/pentano(50-100%) para fornecer o produto (D26) ; EM (ES+) m/e 399 [M+H]+.
Método B
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (pode ser preparado como descrito na descrição 12)(160 mg, 0,41 mmol), 2-oxazolidinona (71 mg, 0,82 mmol),carbonato de potássio (170 mg, 1,23 mmol), iodeto de cobre(I) (24 mg, 0,12 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (13μΐ;, 0,12 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a refluxo du-rante a noite. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, iodeto de cobre (I) e N, N-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionado e a mistura aquecidos para 6horas. A mistura reacional foi transferida a um tubo de mi-croondas, as mesmas quantidades novamente de 2-oxazo-lidinona, iodeto de cobre (I) e W,W-dimetil-l,2-etanodiaminaforam adicionadas e a mistura aquecida a 100 0C em microon-das por 1 hora. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, iodeto de cobre (I) e N, W-dimetil-l,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida a 100 0Cem microondas por mais 2 horas. A mistura bruta foi filtradaatravés de um bloco de celite lavando com metanol. O solven-te foi evaporado a vácuo, o residuo foi tomado em acetato deetila, lavado com água e salmoura, então secos sobre sulfatode magnésio. Após evaporação de o solvente a vácuo, o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em silicagel, eluindo com um 50% mistura de acetato de etila em hexa-no para fornecer o composto titulo (D26) . EM (ES + ) m/e 343[M-1BuJ+.
Descrição 27
3-[4-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4Ή)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (D27)
Método A
Uma solução de 2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepina-6(2H)-carboxilatode 1,1-dimetiletila (40,0 mg, 0,10 mmol) (pode ser preparadocomo descrito na descrição 26) em diclorometano (1 mL) foitratada com ácido trifluoracético (1 mL) e agitada a tempe-ratura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com meta-nol e atravessado em um cartucho SCX, eluindo com metanol eentão uma amônia a 2M em metanol solução. As frações básicasforam combinadas e evaporadas para fornecer o composto titu-lo (D27); EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.
Método B
A uma solução de 2- [4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il) fenil] -4, 5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimétiletila (pode ser preparado comodescrito na descrição 26) (104 mg, 0,26 mmol) em dioxano (1mL) foi adicionado ácido clorídrico 4M em dioxano (2 mL) . Amistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sobargônio, para 20 horas. A mistura reacional foi diluída commetanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol eentão amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combina-das e solvente evaporado a vácuo para fornecer o compostotítulo (D27). EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.
Descrição 28
2- [4- (3-metil-2-oxo-l-imidazolidinila) fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de1,1-dimetiletila (D28)
Método A
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-[alpha]f]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (150 mg, 0,38 mmol) (pode ser preparado comodescrito na descrição 12), l-metil-2-imidazolidinona (115mg, 1,15 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18,0mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4 , 5-di(difenilfosfino)xanteno(35,0 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (195 mg, 0,60mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a refluxo sob argôniopara 3 horas. A mistura foi deixada resfriando a temperaturaambiente, diluída com acetato de etila, filtrado através decelite e lavado com 2x20 mL de água. As camadas combinadasde acetato de etila foram secas sobre sulfato de magnésio,filtrado e evaporados. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna eluindo com uma mistura de acetatode etila/pentano (50-100%) para fornecer o produto (D28); EM(ES+) m/e 412 [M+H]+.
Método B
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (pode ser preparado como descrito na descrição 12)(80 mg, 0,20 mmol), l-metil-2-imidazolidinona (20 mg, 0,40mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (9 mg, 0,01mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diila)di(difenilfosfano)(17 mg, 0,03 mmol) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol)foi suspenso em dioxano (4 mL) e aquecidos, sob argônio, arefluxo por 18 horas. Adicionais 2eq. de l-metil-2-imidazolidinona, 0,05eq. de tris(dibenzilidenoacetona) dipa-ládio (0), 0,15eq. de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diila) di(difenilfosfano) e l,5eq. de carbonato de césio foram adi-cionado em dioxano (2 mL) e a reação mantida a refluxo, sobargônio, por mais 4 horas. A reação foi resfriada a tempera-tura ambiente, diluída com água e foi extraída com acetatode etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (x2), salmoura (xl), secas sobre sulfato de magné-sio e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila em hexano (0-30%) parafornecer o composto titulo (D28). EM (ES+) m/e 412 [M-1BuI+.
Descrição 29
l-Metil-3-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] aze-pin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (D29)
Método A
Uma solução de 2-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidi-nila) fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol [3, 4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1, 1-dimetiletila (122 mg, 0,30 mmol) (podeser preparado como descrito na descrição 28) em diclorometa-no (1 mL) foi tratada com ácido trifluoracético (1 mL) e a-gitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi di-luída com metanol e atravessado em um cartucho SCX, eluindocom metanol e então uma solução de amônia a 2M em metanol.
As frações básicas foram combinadas e evaporadas para forne-cer o composto título (D29); EM (ES+) m/e 312 [M+H]+.
Método B
A uma solução de 2-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazo-lidinila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado comodescrito na descrição 28) (47 mg, 0,11 mmol) em dioxano (1mL) foi adicionado 4M ácido clorídrico em dioxano (2 mL) . Amistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sobargônio, por 5 horas. A mistura reacional foi diluída commetanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol eentão amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combina-das e solvente evaporado a vácuo para fornecer o compostotitulo (D29). EM (ES+) m/e 312 [M+H]+.
Descrição 30
(IZ)-N-hidroxietanimidamida (D30) Uma mistura deacetonitrila (1,7 mL, 32,9 mmol) e um solução de hidroxila-mina aquoso 50% (2,5 mL, 37,9 mmol) em etanol (5 mL) foi a-quecida a refluxo por 4,5 horas. 0 solvente foi evaporadopara originar um sólido branco cristalino que foi trituradocom dietil éter, filtrado e seco em forno a vácuo para for-necer o produto (D30); 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,62 (3H, s), 5,34(2H, br s), 8,65 (1H, s).
Descrição 31
6-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D31)
Método A
A uma suspensão de 2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito na descri-ção 7) (100 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adi-cionado ciclobutanona (55 μL, 0,73 mmol) seguido por ácidoacético (1 gota) e triacetoxiboroidreto de sódio (186 mg,0,88 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por2 horas, então foi diluída com metanol e purificada por car-tucho SCX para fornecer o composto título (D31) . EM (ES+)m/e 192 [M+H]+.
Método B
2,4,5,6,7,8-Hexaidropirazol [3,4-d] azepina (podeser preparado como descrito na descrição 7) (0,13, 0,95mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com ciclobutanona(0,08 g, 1,13 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido a-cético. Após 10 minutos a reação foi então tratada com tria-cetoxiboroidreto de sódio (0,42 g, 1,9 mmol) e agitada por 2horas. A mistura reacional foi então diluída com metanol eaplicados a um cartucho SCX de troca iônica e lavado com me-tanol e então 2M solução de amônia em metanol. The fraçõescontendo amônia foram então combinadas e reduzida e o produ-to material bruto resultante (D31) pode ser usado sem puri-ficação adicional; (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 192,16.
Descrição 32
2-[4-(metilsulfonila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D32)
Uma solução de 4 , 5, 7, 8-tetraidropirazol[3,4-d] a-zepina-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser pre-parado como descrito na descrição 9) (75 mg, 0,32 mmol), á-cido [4-(metilsulfonila)fenil]borônico (128 mg, 0,64 mmol),acetato de cobre (116 mg, 0,64 mmol), peneiras moleculares(4Ã, 0,2g) e piridina (52 μΐϋ, 0,64 mmol) em diclorometano(2,5 mL) foi agitada a temperatura ambiente em contato com aatmosfera por 60 horas. A mistura foi então diluída com me-tanol e filtrada através de um bloco de celite lavando commetanol. O solvente foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi to-mado em acetato de etila e lavado com água e bicarbonato desódio aquoso a 5%, então seco sobre sulfato de magnésio eevaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porMDAP para fornecer o composto título (D32). EM (ES+) m/e 392 [M+H]+.
Descrição 33
2- [4-(1-piperidinila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D33)
Uma solução de 2-(4-bromofenila)-4, 5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-de]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (pode ser preparado como descrito na descrição 12)(150 mg, 0,38 mmol) , piperidine (76 |iL, 0,76 mmol) , [2" —(dicicloexilfosfanila)-2-bifenilil]dimetilamina (24 mg, 0,06mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (174 mg, 0,20mmol), e terc-butóxido de sódio (73 mg, 0,76 mmol) em dioxa-no (4,5 mL) foi aquecida a 120 0C em microondas (absorçãonormal) por 30min. A mistura reacional foi diluída com meta-nol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e entãoamônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e osolvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila em hexano (0-50%) para fornecero composto título. EM (ES+) m/e 397 [M+H]+.
Descrição 34
2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol [3,4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D34)
A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimeti-letila) oxi]carbonil}-5,6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(AH)-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na des-crição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foiadicionado 1,1'-(oxometanodiila)di-lH-imidazol (168 mg, 1,04mmol) e a reação agitada a temperatura ambiente, sob argô-nio, durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo, to-lueno (5 mL) e então (IZ)-W-hidroxietanimidamida (pode serpreparado como descrito na descrição 30) (116 mg, 1,56 mmol)foram adicionado e a mistura reacional aquecida, sob argô-nio, a refluxo durante a noite. Adicionais 2eq. de 1,1'-(oxometanodiila)di-lH-imidazol foram adicionados e a agita-ção mantida por mais 40 minutos. Adicionais 3eq. de (IZ)-N-hidroxietanimidamida foram adicionados e a agitação mantidapor mais 3 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambi-ente e o solvente evaporado a vácuo. A mistura bruta resul-tante foi diluída com diclorometano e água, e foi extraídaem diclorometano (x2). As frações combinadas orgânicas foramlavadas com água (xl), secas sobre sulfato de magnésio e osolvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D34). EM (ES+) m/e 340 [M-4Bu]+.
Descrição 35
2 - [4-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D35)
A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H) -carbo-xilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descritona descrição 34) (159 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (12mL) foi adicionado ácido trifluoracético (6 mL) . A misturaresultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutose então diluída com metanol. Reação foi purificada por SCXleluindo com metanol e então amônia a 2M/metanol. As fraçõesbásicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo parafornecer o composto título (D35). EM (ES+) m/e 296 [M+H]+.
Descrição 36
2- [4-(aminocarbonila)fenil]-4,5,7, 8-tetraidropirazol[3,4—d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D36)
A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimeti-letila) oxi]carbonil}-5,6, 7, 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2 (4i0-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na des-crição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foiadicionado 1,1'-(oxometanodiila)di-lH-imidazol (168 mg, 1,04mmol) e a reação agitada a temperatura ambiente, sob argô-nio, durante a noite. Amônia (0,88M, 35 mg, 2,07 mmol) foiadicionada e a agitação mantida, sob argônio, a temperaturaambiente por 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluídacom água, e foi extraída com diclorometano (x2). As fraçõescombinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secos so-bre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo parafornecer o composto título (D36). EM (ES+) m/e 301 [M-1BuJ+.
Descrição 37
4- (5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D37)
A uma solução de 2- [4- (aminocarbonila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 36) (167 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (14 mL) foiadicionado ácido trifluoracético (7 mL). A mistura resultan-te foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, por 2horas e então diluída com metanol. A reação foi purificadapor SCX, eluindo com metanol e então amônia a 2M/metanol. Asfrações básicas foram combinadas e o solvente evaporado avácuo para fornecer o composto título (D37) . EM (ES+) m/e257 [M+H]+.Descrição 38
2- [4-(Metilsulfonila)fenil]-2, 4,5,6,7, 8-hexaidro-pirazol[3,4-d]azepina (D38)
A uma solução de 2- [4- (metilsulfonila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d] azepina-β (2H)-carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 32) (10 mg, 0,03 iratiol) em dioxano (1 mL) foi adicio-nado ácido clorídrico 4M em' dioxano (2 mL). A mistura resul-tante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, du-rante a noite. A mistura reacional foi diluída com metanol eentão purificada por SCX, eluindo com metanol e então amôniaa 2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o sol-vente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D38) . EM (ES + ) m/e 292 [M+H] + .
Descrição 39
2-{4-[(metilsulfonila)amino]fenil}-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (D39)
A ácido {4-[(metilsulfonila)amino]fenil}borônico(comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Combi-Blocks) (127 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adi-cionado acetato de cobre (II) (107 mg, 0,59 mmol) e peneirasmoleculares de 4Â (190 mg), e a reação agitada a temperaturaambiente, em contato com o ar, por 10 minutos. 4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepina-6 (2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na descrição9) (70 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a reação agitada atemperatura ambiente, em contato com o ar, durante a noite.A mistura reacional foi diluída com metanol e filtrada atra-vés de um bloco de celite, lavando com metanol. 0 solventefoi evaporado a vácuo. Acetato de etila e água foram adicio-nados, e o produto foi extraído em acetato de etila (x3) ,lavado com água (xl), então solução saturada de bicarbonatode sódio (xl), e então seca sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi evaporado a vácuo. 0 produto material bruto re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila em hexa-no (0-50%). Frações relevantes foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo. O produto material bruto resultante foipurificado ainda por Mass Directed Autopreparation para for-necer o composto título (D39). EM (ES+) m/e 407 [M+H]+.
Descrição 40
N- [4-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-ila)fenil]metanosulfonamida (D40)
A uma solução de 2-{4-[(metilsulfonila) amino] fe-nil}-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d] azepina-6 (2H)-carboxilatode 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito nadescrição 39) (16 mg, 0,039 mmol) em dioxano (1 mL) foi adi-cionado ácido clorídrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio,durante a noite. A mistura reacional foi diluída com metanole então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amô-nia a 2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e osolvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D40). EM (ES+) m/e 307 [M+H]+.
Descrição 412 — {4 —[(dimetilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (D41)
A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimeti-5 letila)oxi]carbonil}-5,6,7, 8-tetraidropirazol [3, 4-d] azepin-(4H)-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na des-crição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foiadicionado 1,1'-(oxometanodiila)di-lH-imidazol (168 mg, 1,04mmol) e a reação agitada a temperatura ambiente, sob argô-nio, durante a noite. Dimetilamina (93 mg, 2,07 mmol) foiadicionada e a agitação mantida, sob argônio, a temperaturaambiente por 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluídacom água, e foi extraída com diclorometano (x2) . As fraçõescombinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secas so-bre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo parafornecer o composto título (D41). EM (ES+) m/e 385 [M+H]+.
Descrição 42
N, N-Dimetil-4-(5,6,7, 8-tetraidropirazol[3, 4-d] a-zepin-2(4H)-il)benzamida (D42)
A uma solução de 2-{4-[(dimetilarnino) carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilatode 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito nadescrição 41) (194 mg, 0,50 mmol) em diclorometano (14 mL)foi adicionado ácido trifluoracético (7 mL) . A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio,por 2 horas e então diluída com metanol. Reação foi purifi-cada por SCX, eluindo com metanol e então amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo. 0 produto bruto resultante foi ainda pu-rificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindocom uma mistura de amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-3%) para fornecer o composto titulo (D42) . EM (ES + ) m/e 285 [M+H]
Descrição 43
2 - [4 - (I-Piperidinila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidro-pirazol[3,4-d]azepina (D43)
A uma solução de 2-[ 4-(1-piperidinila)fenil]-4, 5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-Gf]azepina-6(2H) -carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 33) (70 mg, 0,18 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicio-nado ácido cloridrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura resul-tante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, du-rante a noite. A mistura reacional foi diluída com metanol eentão purificada por SCX, eluindo com metanol e então amôniaa 2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o sol-vente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D43). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.
Descrição 44
2- [4-(1-pirrolidinila)fenil]-4,5,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila(D44)
Uma mistura de 2-(4-bromofenila)-4,5,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimeti-letila (pode ser preparado como descrito na descrição 12)(200 mg, 0,51 mmol), pirrolidina (73 mg, 1,02 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (234 mg, 0,26 mmol),[2'-(dicicloexilfosfanila) -2-bifenilil]dimetilamina (30 mg,0,05 mmol) e terc-butóxido de sódio (98 mg, 1,02 mmol) emdioxano (4 mL) foi aquecida a 120 0C em microondas (absorçãonormal) para 30 minutos. A mistura reacional foi diluída commetanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol eentão amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combina-das e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila em hexano (0-40%) parafornecer o composto título (D44). EM (ES+) m/e 383 [M+H]+.
Descrição 45
2- [4-(I-Pirrolidinila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidro-pirazol[3,4-d]azepina (D45)
A uma solução de 2-[4-(1-pirrolidinila)fenil]-4, 5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepina-6{2H) -carboxilato de1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na des-crição 44) (79 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicio-nado 4M ácido clorídrico em dioxano (2 mL). A mistura resul-tante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, du-rante a noite. A mistura reacional foi diluída com metanol eentão purificada por SCX, eluindo com metanol e então amôniaa 2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o sol-vente evaporado a vácuo para fornecer o composto título(D45) . EM (ES+) m/e 283 [M+H] +
Descrição 46
2-Fenil-2,4,5,6,7, 8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (D46)
Uma solução de 2-(4-bromofenila)-6-(fenilmetila)-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito na descrição 14) (49 mg, 0,13 mmol) em eta-nol (5 mL) com paládio (10% Pd/C Pasta) como um catalisador(10 mg) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durantea noite. No dia seguinte, a mistura resultante foi filtradaatravés de celite e para fornecer o composto titulo que podeser usado sem purificação adicional (D46) . EM (ES+) m/e 214 [M+H]+
Descrição 47
3-OXO-2-[1-(fenilmetila)-4-piperidinil]-3,3a,4,5,7,8-hexaidropirazol[3, 4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D47)
Uma mistura de diidrocloreto de 4-hidrazino-l-(fenilmetila)piperidina (comercialmente disponível a partirde, por exemplo, Aurora Screening Library) (2,68 g, 9,63mmol) e terc-butanol (60 mL) foi adicionado a 5-oxoexaidro-ΙΗ-azepina-l,4-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) 4-etila(pode ser preparado como descrito em Synthetic Communicati-ons (1992), 22(9), 1249-58) (2,50 g, 8,76 mmol) seguido portrietilamina (7,33 mL, 52,59 mmol) e a suspensão resultantewarmed a refluxo por -10 min sob Argônio. The resulting cle-ar yellow solução foi então mantidos a esta temperatura para65 h. A mistura foi então deixada resfriando a temperaturaambiente por ~2 h e a mistura reduzida a vácuo para originarum resíduo colorido sólido cremoso. Purificação por cromato-grafia em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol 50:1— > 25:1 -> 10:1 forneceu um produto que foi particionadoentre água e diclorometano (100 mL cada) as camadas separa-das e a camada orgânica lavadas com mais água (100 mL) , se-guido por salmoura (100 mL) e então seca (Na2SO4) , filtradae reduzida para originar o composto titulo (D47) . EM (ES+)m/e 427 [M+H]+.
Descrição 48
2-[1-(fenilmetila) -4-piperidinil]-3-{[(trifluormetila)sulfonil]oxi}-3,3a,4,5,7, 8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina-6 (2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D48)
Uma solução de 3-oxo-2-[1-(fenilmetila)-4-pipe-ridinil]-3,3a,4,5,7,8-hexaidropirazol [3, 4-d] azepina-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado comodescrito na descrição 47) (278 mg, 0,65 mmol) em diclorome-tano (8 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (0,36 mL,2,07 mmol) seguido por 1,1,1-trifIuor-N-fenil-N- [(trifIuor-metila) sulfonil]metanosulfonamida (373 mg, 1,04 mmol) e asolução resultante aquecida a refluxo por 5 min e então man-tidos a esta temperatura sob Argônio, para 22,5 h. A misturafoi então deixada resfriando por 3,5 h e então reduzida avácuo. Purificação por cromatografia em silica gel eluindocom hexano:acetato de etila 10:1 -> 7:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1forneceu o composto titulo (D48). EM (ES+) m/e 559 [M+H]+.
Descrição 49
2-(4-piperidinila)-4,5,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D49)
Uma mistura de 2-[1-(fenilmetila)-4-piperidinil]-3- { [ (trifluormetila) sulfonil] oxi}-3,3a,4,5,7,8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1, 1-dimetiletila(pode ser preparado como descrito na descrição 48) (355 mg,0,64 mmo 1) em acetato de etila (9 mL) e metanol (3 mL) foitratada com trietilamina (0, 443 mL, 3,18 mmol) e entãoPd(0H)2/C (20% por peso, 70 mg) e a mistura resultante agi-tada sob uma atmosfera de H2 para 18,5 h. A mistura foi en-tão filtrada através de Kieselguhr e reduzida a vácuo. A pu-rificação por Mass Directed Autopreparation forneceu o com-posto titulo (D49). EM (ES+) m/e 321 [M+H]+.
Descrição 50
2-[1-(6-metil-3-piridinila)-4-piperidinil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d] azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D50)
2- (4-piperidinila)-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepina-β(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode serpreparado como descrito na descrição 49) (65 mg, 0,21 mmol),5-bromo-2-metilpiridina (52 mg, 0,30 mmol), acetato de palá-dio (5 mg, 0,02 mmol), (+/-) BINAP (25 mg, 0,04 mmol), terc-butóxido de sódio (39 mg, 0,041 mmol) e dioxano (2 mL) forammisturados e aquecida a refluxo sob Argônio e mantidos a es-ta temperatura para 14 h. Após adicional 1,5 h, mais 5-bromo-2-metilpiridina (1,5 eq) , acetato de paládio (0,1 eq) ,( + /-) BINAP (0,2 eq) e terc-butóxido de sódio (2 eq) foramadicionado e a mistura agitada a refluxo sob Argônio paraadicional 7 h. A mistura foi então deixada resfriando por 45min e foi então diluída com metanol e purificada por SCX e-luindo com metanol, então 2M metanol/NH3. Purificada aindapor SPE(Si) eluindo com diclorometano:metanol 50:1 -> 25:1 -> 10:1. Purificação adicional por Mass Directed Autoprepara-tion forneceu o composto título (D50) . EM (ES + ) m/e 412[Μ+Η] +.
Exemplo 1
NrN-Dimetil-4-[6- (2-metilpropila) -5, 6, 7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepin-2(4H) -il]benzamida (El)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de N, W-dimetil-4-(5,6,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-ila)benzamida (24,0 mg, 0,085mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 42) emdiclorometano (2 mL) foi tratada com 2-metilpropanal (16,0μΐ, 0,17 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a tempera-tura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (36,0 mg, 0,17mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperaturaambiente por aproximadamente 50 horas. A mistura foi diluídacom metanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com me-tanol e então uma solução de amônia a 2M em metanol. As fra-ções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer ocomposto título (El); EM (ES+) m/e 357 [M+NH3]+.
Exemplo 2
N,N-Dimetil-4-[6-(1-metiletila)-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E2)
<formula>formula see original document page 89</formula>
N, N-Dimetil-4-[6-(1-metiletila)-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-Qf]azepin-2(4H)-il]benzamida (E2) pode ser pre-parada a partir de NrN-dimetil-4-(5, 6, 7, 8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepin-2(AH)-il)benzamida (pode ser preparadocomo descrito na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usandoum processo análogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metilpropanal para acetona. EM (ES+) m/e 327 [M+H]+.
Exemplo 3
4-(6-Ciclobutil-5, 6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2 (4H) -il) -Nf iV-dimetilbenzamida (E3)
<formula>formula see original document page 90</formula>
4- ( 6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-Nr N-dimetilbenzamida (E3) pode ser prepara-dos a partir de NfN- dimetil-4-(5, 6,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado comodescrito na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando umprocesso análogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metilpropanal para ciclobutanona. EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.
Exemplo 4
4- (6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-il)-NfN- dimetilbenzamida (E4)
<formula>formula see original document page 90</formula>
4- ( 6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-il)-Nf W-dimetilbenzamida (E4) pode ser prepara-dos a partir de NrN-dimetil-4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descri-to na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando um processoanálogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metil-propanal para ciclopentanone. EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.
Exemplo 5N-Metil-4- [6- (2-metilpropila)-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-iljbenzamida (E5)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de N-metil-4-(5,6,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepin-2(AH)-il)benzamida (pode ser preparadocomo descrito na descrição 25) (30, 0 mg, 0,11 mmol) em di-clorometano (3 mL) foi tratada com 2-metilpropanal (20,0 pL,0,22 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperaturaambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (47,0 mg, 0,22 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambien-te durante a noite. A mistura foi diluída com metanol e a-travessado em um cartucho SCX eluindo com metanol e entãouma solução de amônia a 2M em metanol. As frações básicasforam combinadas e evaporadas para fornecer o composto títu-lo (E5); EM (ES+) m/e 327 [M+NH3]
Exemplo 6
N-Metil-4- [6- (1-metiletila)-5,6,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepin-2(4H)-iljbenzamida (E6)
<formula>formula see original document page 91</formula>
N-Metil-4-[6-(1-metiletila)-5, 6, 7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E6) pode ser preparados apartir de iV-metil-4-(5, 6, 7, 8-tetraidropirazol [3, 4-d] azepin-2 (4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descrito na des-crição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análogoao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal poracetona. EM (ES+) m/e 313 [M+H]+.Exemplo 7
4-(6-Ciclobutil-5, 6, 7, 8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2 (4H) -il) -iV-metilbenzamida (E7)
<formula>formula see original document page 92</formula>
4- (6-Ciclobutil-5,6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]5 azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E7) pode ser preparados apartir de N-metil-4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2 (AH)-ila) benzamida (pode ser preparado como descrito nadescrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análo-go ao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal porciclobutanona. EM (ES+) m/e 325 [M+H]+.
Exemplo 8
4- ( 6-Ciclopentil-5, 6, 7 , 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2 (4H) -il) -Àí-metilbenzamida (E8)
<formula>formula see original document page 92</formula>
4- (6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3, 4-d]15 azepin-2(4H)-il)-N-metilbenzamida (E8) pode ser preparados apartir de N-metil-4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-(4H)-ila)benzamida (pode ser preparado como descrito nadescrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análo-go ao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal porciclopentanone. EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.
Exemplo 9
3- {4- [6- (I-Metiletil) -5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (E9)<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução de 3-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-1, 3-oxazolidin-2-ona (25,0 mg, 0,08mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 27) emdiclorometano (3 mL) foi tratada com acetona (25,0 yL, 0,34mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperatura ambi-ente. Triacetoxiboroidreto de sódio (72,0 mg, 0,34 mmol) foiadicionado e a mistura agitada por 3 horas e então durante anoite. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em umcartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amô-nia a 2M em metanol. As frações básicas foram combinadas eevaporadas para fornecer o composto título (E9); EM (ES+)m/e 341 [M+H]+.
Exemplo 10
1-Metil-3-{4-[6- (1-metiletila)-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona (ElO)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução de l-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepin-2{AH)-il)fenil]-2-imidazolidinona (podeser preparado como descrito na descrição 29) (44,0 mg, 0,14mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com acetona (41μL, 0,56 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a tempera-tura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (60,0 mg, 0,28mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 3 horas e entãodurante a noite com um ainda porção de acetona e triacetoxi-boroidreto de sódio adicionado. A mistura foi diluída commetanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com metanole então uma solução de amônia a 2M em metanol. As fraçõesbásicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o com-posto titulo (ElO); EM (ES+) m/e 354 [M+H]+.
Exemplo 11
1-Metil-3- {4- [6- (2-metilpropila)-5,6,7,8-tetra-idro-pirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona(E11)
<formula>formula see original document page 94</formula>
1-Metil-3- {4- [6- (2-metilpropila)-5,6,7,8-tetra-idropirazol[3,4-d]azepin-2(4H) -il]fenil}-2-imidazolidinona(Ell) pode ser preparados a partir de l-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona(pode ser preparado como descrito na descrição 29) (44,0 mg,0,14 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplosubstituindo acetona para 2-metilpropanal. EM (ES+) m/e368 [M+H]\
Exemplo 12
1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (E12)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Método A
A uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (po-de ser preparado como descrito na descrição 19) (12,0 mg,0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas)foi adicionado ciclobutanona (5,0 pL, 0,06 itvmol). A misturaresultante foi deixada agitando a RT para 10 min. Triaceto-xiboroidreto de sódio (13,0 mg, 0,06 mmol) foi então adicio-nado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura reacionalfoi diluída com metanol e aplicados a um cartucho SCX (Vari-an bond-elute, 5g) e lavado com metanol seguido por uma mis-tura de amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combi-nadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografia emsilica, eluindo com uma mistura de amônia a 2M em meta-nol/diclorometano (0-3%) para fornecer o composto título(E12). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
Método B
A uma solução de 1-[5-(5, 6, 7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode serpreparado como descrito na descrição 19) (12,0 mg, 0,04mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foiadicionado ciclobutanona (5,00 pL, 0,06 mmol), seguido portriacetoxiboroidreto de sódio (13,0 mg, 0,06 mmol) . A mis-tura resultante foi deixada agitando a temperatura ambientepor 1 hora, diluída com metanol e atravessado em um 5g car-tucho SCX, eluindo com metanol então uma solução de amônia a2M em metanol. A fração básica foi combinada, evaporada epurificadas por cromatografia de coluna eluindo com uma mis-tura de amônia a 2M em metanol e diclorometano (0-3%) parafornecer o produto (E12); EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
Método C
A uma solução de 1-[ 5-(5,6,7,8-tetraidropirazo1[3,4-de]azepin-2 (4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (podeser preparado como descrito na descrição 19) (11 mg, 0,04mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ciclobutanona(6 μL, 0,05 mmol) seguido por ácido acético (2 gotas) e tri-acetoxiboroidreto de sódio (17 mg, 0,05 mmol). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 horas, então foi diluí-da com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer ocomposto título (E12). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
Exemplo 13
1- [4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (E13)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Método A
A uma solução de 1-[4-(5, 6, 7 , 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (10,0 mg, 0,03 mmol) emdiclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adiciona-do ciclobutanona (4,0 yL, 0,05 mmol). A mistura resultantefoi deixada agitando a temperatura ambiente por 10 min. Tri-acetoxiboroidreto de sódio (11,0 mg, 0,05 mmol) foi entãoadicionado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura rea-cional foi diluída com metanol e aplicados a um cartucho SCX(Varian bond-elute, 5g) e lavado com metanol seguido por umamistura de amônia a 2M/metanol. As frações básicas foramcombinadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografiaem sílica, eluindo com uma mistura de amônia a 2M em meta-nol/diclorometano (0-3%) para fornecer o composto título(E13). EM (ES+) m/e 351 [M+H]+.Método B
A uma solução de 1-[4-(5, 6, 7, 8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (32, 0 mg, 0,11 mmol) emdiclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adiciona-do ciclobutanona (12,0 μΐϋ, 0,16 mmol), seguido por triaceto-xiboroidreto de sódio (34,0 mg, 0,16 mmol) após aproximada-mente 10 minutos. A mistura foi deixada agitando a tempera-tura ambiente por 30 minutos antes um ainda porção de ciclo-butanona (12,0 ]iL, 0,16 mmol) e triacetoxiboroidreto de só-dio (34,0 mg, 0,16 mmol) foram adicionado. Após agitar atemperatura ambiente por 30 minutos a reação foi extinta commetanol e atravessado em um 2g cartucho SCX, eluindo com me-tanol então uma solução de amônia a 2M em metanol. A fraçãobásica foi combinada e evaporada para fornecer o produto(E13); EM (ES+) m/e 351 [M+H]+.
Método C
Uma mistura de 1-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparadocomo descrito na descrição 22) (65 mg, 0,22 mmol) em diclo-rometano (4 mL) foi tratada com ciclobutanona (0,033 mL,0,44 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (93 mg,0,44 mmol). A mistura resultante foi então agitada sob Argô-nio para 14,25 horas. A mistura foi então diluída com meta-nol (5 mL) e purificada por SCX eluindo com metanol e entãoamônia/metanol (2M). The adequado fractions foram combina-das, reduzida e triturado com dietil éter para fornecer oproduto (E 13).Exemplo 14
1- {4- [6- (I-Metiletila)-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4 -d] azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (E14)
<formula>formula see original document page 98</formula>
[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-diclorometano (3 mL) foi adicionado acetona (17 mg, 0,30mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foiagitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 minu-tos. Triacetoxiboroidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foiadicionado e a agitação mantida para 22 horas. Adicionais2eg. de acetona (17 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, e após umainda 20 minutos um ainda 2eq. de triacetoxiboroidreto desódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantidapara 3 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com me-tanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e en-tão com amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combi-nadas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto bruto foitriturado com éter, filtrado então triturado com acetato deetila para fornecer o composto título (E14). EM (ES+) m/e339 [M+H]+.
A uma solução de 1-[4-(5, 6, 7,8-tetraidropirazolrado como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) em
Exemplo 15
6- (I-Metiletila)-2-[4-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (El5)<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d] azepina (podeser preparado como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado acetona (24 mg,0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para20minutes. Triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol)foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mis-tura bruta resultante foi diluída com metanol e então puri-ficada por SCXl eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo. 0 produto bruto foi purificada ainda porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mis-tura de amônia a 2M em metanol/diclorometano (0-1%). 0 pro-duto bruto resultante foi purificada ainda por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de amônia a2M em metanol/diclorometano (0-1%) para fornecer o compostotítulo (E15). EM (ES+) m/e 338 [M+H]+.
Exemplo 16
4- [6-(2-Metilpropila)-5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il]benzamida (E16)
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descri-to na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado 2-metilpropanal (17 mg, 0,24 mmol) e áci-do acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada atemperatura ambiente, sob argônio, para 20minutos. Triaceto-xiboroidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e aagitação mantida por 2 horas. A mistura bruta resultante foidiluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo commetanol e então com amônia a 2M/metanol. As frações básicasforam combinadas e o solvente evaporado a vácuo para forne-cer o composto título (E16). EM (ES+) m/e 313 [M+H]+.
Exemplo 17
4- [6-(I-Metiletila)-5,6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descri-to na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado acetona (14 mg, 0,24 mmol) e ácido acéti-co (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperaturaambiente, sob argônio, para 20 minutos. Triacetoxiboroidretode sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agitação man-tida por 2 horas. Adicionais 6eq. de acetona foi adicionadoe a agitação mantida pelo final-de-semana. Metanol foi adi-cionado e a mistura bruta foi purificada por SCX, eluindocom metanol e então com amônia a 2M/metanol. As frações bá-sicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. 0produto bruto foi triturado com éter e filtrado para forne-cer o composto título (E17). EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.
Exemplo 18
1-[4-(6-Etil-5,6, 7,8-tetraidropirazol [3,4-d] aze-pin-2(AH) -il)fenil]-2-pirrolidona (E18)
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de 1-[4-(5,β,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (50 mg, 0,17 mmol) emetanol (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (70 mg,0,51 mmol) e iodoetano (53 mg, 0,34 mmol). A mistura resul-tante foi aquecida a refluxo, sob argônio, por 18 horas. A-dicionais 3eq. de carbonato de potássio em etanol (2 mL) foiadicionado, e a agitação mantida pelo final-de-semana. Rea-ção foi removido a partir de heat e etanol (~20 mL) foi adi-cionado. Reação foi purificada por SCX, eluindo com metanole então com amônia a 2M/metanol. As frações básicas foramcombinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto materi-al bruto resultante foi purificado ainda por cromatografiade coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de metanolem diclorometano (100:1-10:1) para fornecer o composto títu-lo (E18). EM (ES+) m/e 325 [M+H]+.
Exemplo 19
1-{4-[6-(Ciclopropilmetila)-5,6,7,8-tetraidropi-razol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (El 9)<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 1-[4-(5, 6, 7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (55 mg, 0,10 mmol) emdiclorometano (5 mL) foi adicionado ciclopropilacetaldeído(26 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio,para 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (64 mg, 0,30mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 18 horas. Amistura bruta resultante foi diluída com metanol e então pu-rificada por SCX, eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram collected e o solventeevaporado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado com acetatode etila para fornecer o composto título (E19). EM (ES+) m/e351 [M+H]+.
Exemplo 20
1- { 4 - [6-(2-Metilpropila)-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidona (E20)
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 1-[4-(5, 6, 7 , 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (55 mg, 0,10 mmol) emdiclorometano (5 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (27 mg,0,30 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 mi-nutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foiadicionado e a agitação mantida por 18 horas. A mistura bru-ta resultante foi diluída com metanol e então purificada porSCX, eluindo com metanol e então com amônia a 2M/metanol. Asfrações básicas foram combinadas e o solvente evaporado avácuo. 0 produto bruto foi triturado com acetato de etilapara fornecer o composto título (E20) . EM (ES+) m/e 353[M+H]+.
Exemplo 21
2- [4- (3-Meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il) fenil]-6-'(2-metilpropila)-2,4,5,6,7, 8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina(E21)
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2, 4-oxadiazol-5-il) fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina (podeser preparado como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado 2-metilpropanal(30 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio,para 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. Amistura bruta resultante foi diluída com metanol e então pu-rificada por SCX, eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado ainda porcromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mis-tura de amônia a 2M em metanol em diclorometano (0-1%) parafornecer o composto titulo (E21). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
Exemplo 22
1- [4-(6-Cicloexil-5,6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (E22)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de 1-[A-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) emdiclorometano (3 mL) foram adicionados cicloexanona (29 mg,0,30 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 mi-nutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foiadicionado e a agitação mantida para 22 horas. Adicionais2eq. de cicloexanona (29 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, eapós um ainda 20 minutos um ainda 2eq. de triacetoxiboroi-dreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agita-ção mantida para 3 horas. A mistura bruta resultante foi di-luida com metanol e então purificada por SCX, eluindo commetanol e então com amônia a 2M/metanol. As frações básicasforam combinadas e o solvente evaporado a vácuo para forne-cer o composto titulo (E22). EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.
Exemplo 23
4- ( 6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (E23)
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descri-to na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado ciclopentanona (20 mg, 0,24 mmol) e ácidoacético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a tempe-ratura ambiente, sob argônio, para 20 minutos. Triacetoxibo-roidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agi-tação mantida por 2 horas. Adicionais 6eq. de ciclopentanonafoi adicionado e a agitação mantida pelo final-de-semana.Metanol foi adicionado e a mistura bruta foi purificada porSCX, eluindo com metanol e então com amônia a 2M/metanol. Asfrações básicas foram combinadas e o solvente evaporado avácuo para fornecer o composto titulo (E23) . EM (ES + ) m/e325 [M+H}+.
Exemplo 24
1- [4-(6-Ciclopentil-5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (E24)
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) emdiclorometano (3 mL) foi adicionado ciclopentanona (26 mg,0,30 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante325 [M+H]+.foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 mi-nutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foiadicionado e a agitação mantida para 1,5 hora. A misturabruta resultante foi diluída com metanol e então purificadapor SCX, eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado com éterpara fornecer o composto título (E24) . EM (ES+) m/e 365 [M+H]+.
Exemplo 25
6- Ciclobutil-2 [4- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-S-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (E25)
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-S-il) fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (prepa-rado como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10 mmol) emdiclorometano (4 mL) foi adicionado ciclobutanona (30 mg,0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 mi-nutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) foiadicionado e a agitação mantida durante a noite. A misturabruta resultante foi diluída com metanol e então purificadapor SCX, eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo para fornecer o composto título (E25). EM(ES+) m/e 350 [M+H]+.
Exemplo 264-(6-Ciclobutil-5, 6,7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (E26)
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparado como descri-to na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado ciclobutanona (17 mg, 0,24 mmol) e ácidoacético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a tempe-ratura ambiente, sob argônio, para 20 minutos. Triacetoxibo-roidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agi-tação mantida por 2 horas. Metanol foi adicionado e a mistu-ra bruta foi purificada por SCX, eluindo com metanol e entãocom amônia a 2M/metanol. As frações básicas foram combinadase o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto ti-tulo (E26). EM (ES+) m/e 311 [M+H]+.
Exemplo 27
6- Ciclopentil-2-[4-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (E27)
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de 2-[4-(3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d] azepina (podeser preparado como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclopentanona(35 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio,para 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. Amistura bruta resultante foi diluída com metanol e então pu-rificada por SCX, eluindo com metanol e então com amônia a2M/metanol. As frações básicas foram combinadas e o solventeevaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (E27). EM(ES+) m/e 364 [M+H]+.
Exemplo 28
6-Ciclobutil-2-[4-(metilsulfonila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-oQazepina (E28)
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de 2- [4- (metilsulfonila) fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito na descrição 38) (4 mg, 0,014 mmol) em di-clorometano (2 mL) foi adicionado ciclobutanona (7 mg, 0,096mmol) e ácido acético (1 gota). A mistura resultante foi a-gitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 20 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (20 mg, 0,096 mmol) foi adi-cionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura rea-cional resultante foi diluída com metanol e purificada porSCX, eluindo com metanol e então com amônia a 2M/metanol. Asfrações básicas foram combinadas e o solvente evaporado avácuo para fornecer o composto título (E28) . EM (ES+) m/e346 [M+H]+.
Exemplo 29
N- [4-(6-Ciclobutil-5, 6, 7, 8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-ila)fenil]metanosulfonamida (E29)<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de N-[4-(5, 6, 7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-ila)fenil]metanosulfonamida (pode serpreparado como descrito na descrição 40) (12 mg, 0,04 mmol)em diclorometano (2 mL) foi adicionado ciclobutanona (14 mg,0,20 mmol) e ácido acético (1 gota). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, para 30 mi-nutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foiadicionado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura rea-cional resultante foi diluída com metanol e purificada porSCX, eluindo com metanol e então com amônia a 2M/metanol. Asfrações básicas foram combinadas e o solvente evaporado avácuo para fornecer o composto título (E29) . EM (ES+) m/e361 [M+H]+.
Exemplo 30
3-[4-(6-Ciclopentil-5, 6, 7,8-tetraidropirazol [3, 4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-1, 3-oxazolidin-2-ona (E30)
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 3-[4-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1, 3-oxazolidin-2-ona (pode serpreparado como descrito na descrição 27) (35 mg, 0,12 mmol)em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclopentanona (40mg, 0,47 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resul-tante foi agitada a temperatura ambiente, sob argônio, por20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (42[iota] mg, 0,20itimol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. Areação foi diluída com metanol e então purificada por SCX,eluindo com metanol e então com amônia a 2M/metanol. As fra-ções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuopara fornecer o composto título (E30). EM (ES+) m/e 367[M+H] +.
Exemplo 31
1-[4-(6-Ciclopentil-5, 6, 7, 8-tetraidropirazol [3, 4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E31)
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de l-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetra-idropirazol [3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona(pode ser preparado como descrito na descrição 29) (21 mg,0,07 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ciclopen-tanona (23 mg, 0,27 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mis-tura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob ar-gônio, para 40 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (42mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 4horas. Adicionais 4eq. de ciclopentanona foi adicionado, eapós um ainda 20 minutos um ainda 4eq. de triacetoxiboroi-dreto de sódio foi adicionado e a agitação mantida durante anoite. A reação foi diluída com metanol e então purificadapor SCX, eluindo com metanol e então com amônia a 2M/ meta-nol. As frações básicas foram combinadas e o solvente evapo-rado a vácuo. 0 produto material bruto resultante foi puri-ficado ainda por cromatografia de coluna em sílica gel, elu-indo com uma mistura de amônia a 2M em metanol/diclorometano(0-4%) para fornecer o composto titulo (E31) . EM (ES + ) m/e380 [M+H]+.
Exemplo 32
4-(6-Ciclobutil-5, 6,7,8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrila (E32)
<formula>formula see original document page 111</formula>
4- (5,6,7,8-Tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrila (pode ser preparado como descrito na descrição11) (considerado 0,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano(2 mL) e ácido acético (2 gotas). Ciclobutanona (17 μΐ,, 0,22mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) fo-ram adicionado e a mistura agitada a temperatura ambientepor 1 hora. Metanol foi adicionado e a solução vertida ontouma coluna SCX 2g que foi eluido com metanol então amônia a2M em metanol. As frações básicas foram evaporadas e o resí-duo purificado por cromatografia flash eluindo com 0-5% amô-nia a 2M em metanol/diclorometano para originar o compostotítulo (E32).
Exemplo 33
4-[6-(2-Metilpropila)-5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il]benzonitrila (E33)
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto título foi preparado usando um processoanálogo ao descrito no exemplo 32, EM (ES+) m/e 295 [M+H]+Exemplo 34
4- [6-(I-Metiletila)-5,6, 7, 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrila (E34)
<formula>formula see original document page 112</formula>
4-(5,6,7,8-Tetraidropirazol[3, 4-d]azepin-2(4H) -il)benzonitrila (pode ser preparado como descrito na descrição11) (considerado 0,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano(2 mL) e ácido acético (2 gotas). Acetona (16 pL, 0,22 mmol)e triacetoxiboroidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram a-dicionados e a mistura agitada a temperatura ambiente por 2horas. Ainda aliquotas de acetona (32 μΐι, 0,44 mmol) e tria-cetoxiboroidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram adiciona-das e a agitação mantida por mais 70 horas. Metanol foi adi-cionado e a solução vertida onto uma coluna SCX 2g que foieluido com metanol e então amônia a 2M em metanol. As fra-ções básicas foram evaporadas e o resíduo purificado porcromatografia flash eluindo com 0-5% amônia a 2M em meta-nol/diclorometano para fornecer o composto título (E34).
Exemplo 35
2- (4-Bromofenila)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazol[3,4-d]azepina (E35)
<formula>formula see original document page 112</formula>
Método A
Uma mistura de 6-ciclobutil-2, 4 , 5, 6,7,8-hexaidro-pirazol [3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito nadescrição 31) (110 mg, 0,58 mmol), 4-bromofenilborônico áci-do (233 mg, 1,16 mmol; comercialmente disponível a partirde, por exemplo, Aldrich) , acetato de cobre (315 mg, 1,74mmol), piridina (94 pL, 1,16 mmol) e peneiras moleculares(4Â, 400 mg) em diclorometano (5 mL) foi agitada em contatocom a atmosfera por 60 horas. A mistura bruta foi então fil-trado através de um bloco de celite e lavado com metanol.
Após evaporação a vácuo o resíduo foi purificado por cartu-cho SCX seguido por cromatografia de coluna em sílica geleluindo com uma mistura de amônia a 2M em metanol/ dicloro-metano (0-5%) para fornecer o composto título (E35). EM(ES+) m/e 346 e 348 [M+H] +. A coluna também forneceu umamistura do composto título e seu regioisômero l-(4-bromofenila)-6-ciclobutil-l, 4,5,6,7,8-hexaidropirazol [3,4-d]azepina em uma mistura 3:1.
Método B
Uma mistura de 6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexaidr-pirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito nadescrição 31) (640 mg, 3,35 mmol), ácido 4-bromofenil-borônico (1,35 g, 6,7 mmol), acetato de cobre (1,82 g, 10mmol), piridina (540 μΐ;, 6,7 mmol) e peneiras moleculares(4Â, 2,4g) em diclorometano (30 mL) foi agitada em contatocom a atmosfera por 60 horas. A mistura bruta foi então fil-trado através de um bloco de celite e lavado com metanol.
Após evaporação a vácuo o resíduo foi purificado por cartu-cho SCX seguido por cromatograf ia de coluna em sílica geleluindo com uma mistura de amônia a 2M em meta-nol/diclorometano (0-5%). O produto foi ainda purificado porcromatograf ia de fase reversa em sílica gel eluindo com umamistura de acetonitrila em água (5-100%). EM (ES+) m/e 346 e348 [M+H] +.
Exemplo 36
1-[4-(6-Ciclobutil-5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E36)
<formula>formula see original document page 114</formula>
2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3, 4-d]azepina e 1-(4-bromofenila)-6-ciclobutil-l,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (podeser preparado como descrito no exemplo 35, método A) (53 mg,0,15 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com 1 -metil-2-imidazolidinona (30 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio(62 mg, 0,45 mmol), iodeto de cobre (I) (9,5 mg, 0,05 mmol)e N,N- dimetil-1,2-etanodiamina (6 μΐ,, 0,05 mmol). A misturafoi aquecida a refluxo por 15 horas. As mesmas quantidadesnovamente de 1 -metil-2-imidazolidinona, carbonato de potás-sio, iodeto de cobre (I) e A/, A/-dimetil-1,2-etanodiamina fo-ram adicionado e a mistura aquecida a refluxo por 20 horas.
As mesmas quantidades novamente de 1 -metil-2-imidazo-lidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aque-cida a refluxo por 60 horas. A mistura bruta foi entãotransferida a um tubo de microondas, as mesmas quantidadesde 1 -metil-2-imidazolidinona, carbonato de potássio, iodetode cobre (I) e N,N-dimetil-l, 2-etanodiamina foram adiciona-das e a mistura aquecida em microondas a 150 0C por 4 horas.
A 3:1 mistura de 2-(4-bromofenila)-6-ciclobutil-Mistura foi purificada por cartucho SCX, seguido por MassDirected Autopreparation e cromatografia em silica gel, elu-indo com uma mistura de amônia a 2M em metanol/diclorometano(0-5%) para fornecer o composto titulo (E36). EM (ES+) m/e366 [M+H]+.
Exemplo 37
3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E37)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de 2- (4-bromofenila) -6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3, 4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito no exemplo 35) (42 mg, 0,12 mmol), 2-oxazolidinona (21 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (50mg, 0,36 mmol), iodeto de cobre (I) (8,0 mg, 0,04 mmol) eN,A/-dimetil-l, 2-etanodiamina (5 yL, 0,04 mmol) em dioxano(1,5 mL) foi aquecida em microondas (alta absorção) a 100 0Cpor 30 minutos. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) eN, N-dimetil-l,2-etanodiamina foram adicionadas e a misturaaquecidos em microondas a 150 0C por 4 horas. A mistura rea-cional foi evaporados a vácuo, então purificada por cartuchoSCX, seguido por Mass Directed Autopreparation para fornecero composto titulo (E37). EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.
Exemplo 38
3- [4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-l-metil-2, 4-imidazolidinediona (E38)<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 2-(4-bromofenila) -6-ciclobutil-2, 4, 5, 6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito no exemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol), 1-metilidantoína (52 mg, 0,46 mmol), carbonato de potássio (95mg, 0,7 mmol), iodeto de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (8 μι, 0,07 mmol) em dioxano (2 mL)foi aquecidos em microondas (absorção normal) a 150 0C por 2horas. A mistura reacional foi purificada por cartucho SCX,seguido por Mass Directed Autopreparation e cromatografia decoluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amônia a 2Mem metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto ti-tulo (E38). EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
Exemplo 39
6-Ciclobutil-2-[4- (4-morfolinil)fenil]-2, 4 , 5, 6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (E39)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 2- (4-bromofenila) -6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito no exemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol), morfoli-na (40 pL, 0,46 mmol), carbonato de césio (115 mg, 0,35mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (10 mg, 0,01mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diila)di(difenilfosfano)(20 mg, 0,035 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida em micro-ondas (absorção normal) a 100 0C por 2 horas. As mesmasquantidades novamente de morfolina, carbonato de césio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) e (9, 9-dimetil-9Jí-xanteno-4,5-diila)di(difenilfosfano) foram adicionadas e a misturaaquecidas em microondas a 150 0C por 2 horas. A mistura rea-cional foi purificada por cartucho SCX, seguido por Mass Di-rected Autopreparation e cromatografia de coluna em silicagel, eluindo com uma mistura de amônia a 2M em meta-nol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto titulo(E39). EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.
Exemplo 40
6-Ciclobutil-2-[4-(1-piperidinila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-djazepina (E40)
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 2-[4-(1-piperidinila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3, 4-de]azepina (pode ser prepa-rado como descrito na descrição 43) (42 mg, 0,14 mmol) emdiclorometano (4 mL) foi adicionado ciclobutanona (30 μ]1,0,42 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 50 min, então tratadacom triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol). A mis-tura foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas, entãofoi diluída com metanol e purificada por cartucho SCX parafornecer o composto título (E40). EM (ES+) m/e 351 [M+H]+.
Exemplo 41
6-Ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinila)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (E41)<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 2-[4-(1-pirrolidinila) fenil]-2, 4, 5, 6, 7,8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser prepara-do como descrito na descrição 45) (25 mg, 0,09 mmol) em di-clorometano (4 mL) foi adicionada ciclobutanona (30 μΐϋ, 0,45mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A mistura foi a-gitada a temperatura ambiente por 30 min, então tratada comtriacetoxiboroidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmol). A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, então foidiluída com metanol e purificada por cartucho SCX para for-necer o composto título (E41). EM (ES+) m/e 337 [M+H]+.
Exemplo 42
3- {4-[6-(2-Metilpropila)-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-!, 3-oxazolidin-2-ona (E42)
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 3-[4-(5, 6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]-1, 3-oxazolidin-2-ona (pode serpreparado como descrito na descrição 27) (35 mg, 0,12 mmol)em diclorometano (4 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (35mg, 0,48 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A mistu-ra foi agitada a temperatura ambiente por 20min, então tra-tada com triacetoxiboroidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmol).A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas,então foi diluída com metanol e purificada por cartucho SCXpara fornecer o composto título (E42) . EM (ES+) m/e 355[Μ+Η]+.
Exemplo 4 3
1-{5-[6-(I-Metiletil)-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4Η)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (E43)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode ser pre-parado como descrito na descrição 19) (37 mg, 0,12 mmol) emdiclorometano (2,5 mL) foi tratada com acetona (0,018 mL,0,25 mmol) e então agitada sob Argônio para 20 min e entãotratada com triacetoxiboroidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol)e a mistura resultante agitada sob Argônio a temperatura am-biente por 16,5 horas. 2 horas mais tarde, mais acetona (2eq) foi então adicionado, seguido 5 min mais tarde por maistriacetoxiboroidreto de sódio (2 eq) e a mistura agitada sobArgônio a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foientão diluída com metanol e então purificada por SCX eluindocom metanol e então amônia a 2M em metanol para originar umamistura 73:27 (por LCMS DAD) 88:12 (por LCMS ELSD) de hidro-cloreto de 1—{5—[6-(1-metiletila)-5,6,7,8-tetraidropirazol[3,4 -d] azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (E43) e1- [5- (5,6,7,8- tetraidropirazol [3,4-d] azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (D19) (33 mg). Uma solução destamistura em diclorometano (2,5 mL) foi tratada com acetona(0,018 mL, 0,25 mmol) sob Argônio e a mistura agitada por 2-3 min a temperatura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio(53 mg, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura agitadasob Argônio a temperatura ambiente por 15,75 horas. Após a-dicional 1 hora, mais acetona (5 eq) foi adicionado seguido5 min mais tarde por mais sódio. Triacetoxiboroidreto e amistura agitada a temperatura ambiente sob Argônio por mais7,75 h. A mistura foi então diluída com metanol e purificadapor SCX eluindo com metanol então metanol/NH3 (2M). Purifi-cada ainda por SPE (Si) eluindo com diclorometano:metanol50:1 -> 25:1 -> 10:1 -> 5:1 -> 2:1, Purificada ainda porMass Directed Autopreparation seguido por SCX eluindo com10 metanol então metanol/NH3 (2M) para fornecer o produto títu-(E43).
Exemplo 44
6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperi-DINIL}-2,3,4,5,6,7,8-Hexaidropirazol [3,4-d]azepina (E44)
<formula>formula see original document page 120</formula>
2-[1-(6-metil-3-piridinila)-4-piperidinil]-4,5,7,8-tetraidropirazol[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (pode ser preparado como descrito na descrição50) (27 mg, 0,065 mmol) foi agitado em ácido trifluoracético(0,5 mL)/diclorometano (1 mL) por 2 horas. A mistura foi en-tão diluída com metanol e atravessada em um cartucho SCX.
Uma mistura do produto em diclorometano (1,3 mL) foi tratadacom ciclobutanona (0,010 mL, 0,13 mmol) seguido por triace-toxiboroidreto de sódio (28 mg, 0,13 mmol) (aproximadamente5 min mais tarde). A mistura resultante foi então agitadasob Argônio por 17,25 h. Após 1,25 hora adicional, mais di-clorometano (2,5 mL), ciclobutanona (0,030 mL) e então tria-cetoxiboroidreto de sódio (28 mg) foram adicionado e a mis-tura agitada por adicional 3,75 horas e então por 2,5 horasadicionais. Após mais 1 hora, mais ciclobutanona (0,030 mL)seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (2 eq) foram adi-cionado e a mistura resultante mantida a temperatura ambien-te sob Ar para 16,75 horas. Então diclorometano (2 mL) foiadicionado. Metanol foi então adicionado e a mistura purifi-cada por SCX eluindo com metanol e então metanol/amônia(2M). Esse material foi purificado por Mass Directed Auto-preparation para originar um produto que foi purificado ain-da por SCX eluindo com metanol e então metanol/2M NH3 em me-tanol para fornecer o composto titulo (E44).
Exemplo 45
6- Ciclobutil-2-fenil-2,4, 5,6, 7, 8- hexaidropirazol[3,4-d] azepina (E45)
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma suspensão de 2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexaidro-pirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito nadescrição 46) (39 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (4 mL) fo-ram adicionados 3 gotas de ácido acético, ciclobutanona (28pL, 0,36 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (77 mg, 0,36mmol). A mistura resultante foi deixada agitando a tempera-tura ambiente por 1 hora. A mistura reacional resultante foiacidificada com ácido clorídrico a 2M e aplicada a um cartu-cho de troca iônica pré-equilibrado (SCX), lavado com meta-nol e então uma solução de amônia a 2M em metanol. As fra-ções básicas foram então evaporados a vácuo para fornecer oproduto título (E45); EM (ES+) m/e 268 [M+H]+como um 95:5mistura do composto título e 7-ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexaidropirazol[3,4-c]azepina.
Exemplo 4 6
4-[ ( 6-Ciclobutil-5, 6, 7, 8-tetraidropirazol [3,4-d]azepin-2(4H)-ila)metil]benzonitrila (E46)
<formula>formula see original document page 122</formula>
6-Ciclobutil-2,4,5,6,7, 8-hexaidropirazol[3,4-d]azepina (pode ser preparado como descrito na descrição 31)(0,03, 0,16 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi tratada comhidreto de sódio (60% dispersion em óleo) (0,007 g, 0,172mmol). Após 20 minutos 4-(bromometila)benzonitrila (0,037 g,0,172 mmol) foi adicionado e a mistura foi então aquecida a70 0C por 18 horas. A reação foi então resfriada a tempera-tura ambiente, diluída com metanol e aplicada a um cartuchoSCX de troca iônica e lavado com metanol e então 2M soluçãode amônia em metanol. As frações contendo amônia foram entãocombinadas e reduzidas e o resíduo material bruto resultantefoi cromatografado em sílica gel eluindo com uma mistura2:98 de amônia a 2M em metanol e diclorometano para fornecero composto título (E46); (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 307,1
Todas as publicações, incluindo, mas não limitadoa, patentes e pedidos de patente, citadas neste relatóriodescritivo são aqui incorporadas por referência como se cadapublicação individual fosse especificamente e individualmen-te indicada para ser incorporada aqui por referência como secompletamente determinado.
Abreviações
SCX troca catiônica forte
Dados biológicos
Uma preparação de membrana contendo receptores dehistamina H3 pode ser preparada de acordo com os seguintesprocedimentos:
(i) Geração de linhagem celular histamina H3
O DNA codificando o gene de histamina H3 humano(Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107)foi clonado em um vetor de manutenção, pCDNA3,l TOPO (InVi-trogen) e seu DNAc foi isolado a partir deste vetor por di-gestão de restrição de DNA plasmideo com as enzimas BamHl eNot-I e ligado no vetor de expressão indutivel pGene (InVi-trogen) digerido com as mesmas enzimas. 0 sistema GeneSwit-CH(TM) (um sistema onde a expressão transgene é desligada naausência de um indutor e ligada na presença de um indutor)foi executado como descrito na Patente US n° 5.364.791;5.874.534; e 5.935.934. 0 DNA ligado foi transformado em cé-lulas bacterianas hospedeiras competentes DH5oí de E. coli eplaqueado em caldo de Luria (em inglês, LB) agar contendoZeocina™ (um antibiótico que permite a seleção de célulasque expressam o gene sh ble que está presente em pGene e pS-witCH) a 50yg mL"1. As colônias contendo o plasmideo religa-do foram identificadas por análise de restrição. 0 DNA paratransfeção em células de mamíferos foi preparado a partir de250 mL de culturas de bactéria hospedeira contendo o plasmí-deo pGeneH3 e isolado usando um kit de preparação de DNA(Qiagen Midi-Prep) como por manuais de produção (Qiagen).
As células CHO Kl previamente transfectadas com oplasmideo regulatório pSwitCH (InVitrogen) foram semeados acélulas 2xl0e6 por frasco T75 em Meio Completo, contendoHams F12 (GIBCOBRL, Life TeCHnologies) meio suplementado comsoro fetal bovino dialisado 10% v/v, L-glutamina, e higromi-cina (100μg mL-1) , 24 horas antes do uso. 0 DNA plasmideofoi transfectado nas células usando Lipofectamina plus deacordo com os guias de produção (InVitrogen). 48 horas apósa transfecção as células foram colocadas em meio completosuplementado com 500pg mL-1 Zeocin™.
10-14 dias após a seleção Mifepristona 10 nM (In-Vitrogen) foi adicionada ao meio de cultura para induzir aexpressão do receptor. 18 horas após a indução as célulasforam retirados do frasco usando etilenodiamina ácido tetra-acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguido por diversas la-vagens com tampão salina fosfato pH 7,4 e resuspenso em Meiode Classificação contendo Meio Essencial Mínimo (MEM), semvermelho de fenol, e suplementado com sais de Earles e 3%Clone Fetal II (Hyclone). Aproximadamente Ix 10e7 célulasforam examinadas para de receptor por marcação com um poli-clonal anticorpo de coelho, 4a, levadas contra o domínio N-terminal do receptor de histamina H3, incubadas em gelo por60 minutos, seguido por duas lavagens em Meio de Classifica-ção. 0 anticorpo ligado ao receptor foi detectado por incu-bação das células por 60 minutos em gelo com um anticorpo dacabra anti-coelho, conjugado com marcador fluorescente Alexa488 ( Molecular Probes). Em seguida a mais duas lavagens comMeio de Classificação, as células foram filtradas através deum Filcon(TM) de 50μπ\ (BD Biosciences) e então analisadas emum FACS Vantage SE Flow Cytometer ajustado com uma Unidadede Deposição Celular Automática. Células controle eram célu-las não induzidas tratadas de um modo similar. Células posi-tivamente marcadas foram classificadas como células únicasem placas de 96-poços, contendo Meio Completo contendo 50C^gmL"1 Zeocina™ e deixadas em crescimento antes da reanálisepara expressão de receptor através de estudos de ligação aoanticorpo e ao ligante. Um clone, 3H3, foi selecionado parapreparação da membrana.
(ii) Preparação da membrana a partir de célulascultivadas
Todas as etapas do protocolo são realizadas a 4 0Ce com reagentes pré-resfriados. O precipitado celular é re-suspenso em 10 volumes de tampão de homogeneisação (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2-etanosulfônico 50 mM (HEPES),etilenediamina ácido tetra- acético 1 mM (EDTA), pH 7,4 comK0H) , suplementado com 10e-4M leupeptina (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25μg/mL (SigmaB0125), fluoreto de fenilmetilsulfonila 1 mM (PMSF) e 2xl0e-6M pepstatina A (Sigma). As células são então homogeneisadaspor explosão de 2x15 segundos em um misturador de vidro Wa-ring de 1 litro, seguido por centrifugação a 500g por 20 mi-nutos. The sobrenadante é então spun a 48.000 g por 30 minu-tos. 0 precipitado é resuspenso em tampão de homogeneisação(4Χ ο volume do precipitado celular original), suplementadocom leupeptina 10e-4M (acetil-leucil-leucil-arginal; SigmaL2884) e bacitracina 25μg/mL (Sigma B0125), tanto por vórtexpor 5 segundos, seguido por homogenisação em um homogeinisa-dor Dounce (10-15 AVCs) ou por forçá-lo através de um sirin-ga de 10 ou 20 mL sem agulha contra o fundo do tubo, entãoatravés de uma agulha de 0,6mm usando uma siringa de 20 ou50 mL. Neste momento a preparação é dividida em alíquotas emtubos de polipropileno e armazenadas a -80 °C.
(iii) Geração de linhagem celular histamina Hl
0 receptor Hl humano foi clonado usando procedi-mentos conhecidos descritos na literatura [BioCHem. Biophys.Res. Commun. 1994, 201 (2), 894]. Células ovarianas de hams-ter chinês expressando estavelmente o receptor Hl humano fo-ram geradas de acordo com procedimentos conhecidos descritosna literatura [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071].
Os compostos da invenção podem ser testados paraatividade biológica in vitro de acordo com os seguintes en-saios :
(!) Ensaio Funcional Antagonista de Histamina H3
Para cada composto a ser ensaiado, em uma placabranca sólida de 384 poços, é adicionado:-
(a) 0,5 pL de composto teste diluído a concentra-ção necessária em DMSO (ou 0,5 pL DMSO como um controle);
(b) 30 pL de mistura grânulo/membrana/GDP prepara-da pela mistura de grânulos de ensaio de proximidade de cin-tilação (SPA) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker®(WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a método-logia descrita acima) e 5' difosfato de guanosina (GDP)(Sigma) em tampão de ensaio (20 mM ácido N-2-Hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfônico (HEPES) + 100 mMNaCl + 10 mM MgCl2, pH 7,4 NaOH) para originar um volume fi-nal de 30 μ-L que contém 5μg de proteína e 0,25mg de grânulospor poço e uma concentração final de GDP de ΙΟμΜ, e incuban-do à temperatura ambiente por 60 minutos em um rolador;
(c) 15 ]iL de [35SJ-GTPyS a 0,38 nM (Amersham; con-centração de radioatividade =37 MBq/mL; atividade específica=1160 Ci/mmol), histamina (a um concentração que resulta naconcentração final de histamina no ensaio sendo ECso) Após2-6 horas, a placa é contada em um contador Viewlux usandoum filtro 613/55 por 5 min/placa. Antes da leitura da placa,a mesma é centrifugada por 5 min a 1500 rpm. Os dados sãoanalisados usando uma equação logística de 4 parâmetros. Aatividade basal usada como mínima, ou seja, histamina nãoadicionada a poço.
(II) Ensaio Funcional Antagonista de Histamina Hl
A linhagem celular histamina Hl foi semeada emplacas para cultura de tecido não revestidas de parede escu-ra e fundo claro de 384-poços em meio essencial mínimo alfa(Gibco/Invitrogen, n° cat. 22561-021), suplementado com dia-lisado soro bovino fetal 10% (Gibco/lnvitrogen n° cat.12480-021) e 2 mM L-glutamina (Gibco/lnvitrogen n° cat.25030-024) e maintido durante a noite a 5% CO2, 37 °C. o ex-cesso de meio foi removido de cada poço para deixar 10 μΐϋ.μΐ, de corante de carga (250μΜ Brilliant Black, 2μΜ Fluo-4diluído em tampão Tyrodes + probenecid (145 mM NaCl, KCl 2,5mM, HEPES 10 mM, D-glucose 10 mM, MgCl2 1,2 mM, 1,5 mM Ca-Cl2, probenecid 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 com NaOH 1,0 M))foi adicionado a cada poço e as placas foram incubadas por60 minutos a CO2 5%, 37 °C.
10 yL de composto teste, diluído a concentraçãonecessária em tampão Tyrodes + probenecid (ou 10 μΐι de Tyro-des tampão + probenecid como um controle) foi adicionado acada poço e a placa incubada por 30 min a 37 °C, 5% CO2, Asplacas foram então colocadas em um FLIPR™ (Molecular Devi-ces, UK) a monitor celular fluorescente (Aex= 488 nm, AEM=540 nm) em o modo descrito em Sullivan et al. (Em: LambertDG (ed.), Calcium Signaling Protocols, Nova Jersey: HumanPress, 1999, 125-136) antes e após a adição de 10 μΐ, de his-tamina a uma concentração que resulta na concentração finalde histamina do ensaio ser ECgo,
0 antagonismo funcional é indicado por uma supres-são do aumento induzido por histamina em fluorescência, comomedido pelo sistema FLIPR™ (Molecular Devices). Através dascurvas do efeito da concentração, as afinidades funcionaissão determinadas usando análise matemática farmacológica padrão.
Resultados
Os sais de hidrocloreto dos compostos dos ExemplosE1-E34 e E336-E46 foram testados no ensaio de antagonismofuncional de histamina H3. Os resultados são expressos comovalores de pKi funcional (fpKi) . Um pKi funcional é o Ioga-ritmo negativo da constante de dissociação de equilíbrio an-tagonista como determinado no ensaio funcional antagonistaΗ3 usando membrana preparada a partir de células H3 cultiva-das. Os resultados dados são as médias de diversos experi-mentos. Todas os sais de hidrocloreto testados apresentaramantagonismo > 6,5 fpKi mais particularmente os sais de hi-drocloreto dos Exemplos E9-E10, E12-E15, E18, E20, E24-E25,E27 , E30-E31, E36-E37, E39, E42 e E44 apresentaram antago-nismo >9,0 fpKi. Mais particularmente, os sais de hidroclo-reto dos Exemplos E13, E18 e E36-E37 apresentaram antagonis-mo > 9,5 fpKi.
Os sais de hidrocloreto dos compostos dos ExemplosE1-E34 e E336-E46 foram testados em ensaio de antagonistafuncional de histamina. Novamente, os resultados são expres-sos como valores de pK funcional, (fpKi) e são médias de umnúmero de experimentos. Todos os compostos testados apresen-taram antagonismo <6,0 fpKi.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 130</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 representa alquila Ci-6, cicloalquila C3-7 ou -CH2cicloalquila C3-7, onde os referidos grupos cicloalquilapodem ser opcionalmente substituídos por alquila Ci-3;X representa uma ligação ou -CH2-,R2 representa -arila, -arila-arila, -arila-heteroarila, -arila-heterociclila, -heteroarila,heteroarila-arila, -heteroarila-heteroarila, -heteroarila-heterociclila, -heterociclila, -heterociclila-ar.ila,heterociclila-heteroarila ou -heterociclila-heterociclila;onde os referidos grupos arila, heteroarila e heterociclilade R2 podem ser opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e quesão selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio,hidroxila, ciano, nitro, =0, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -O-haloalquila C1-6, -O-alquila C1-6, alquila Ci_6-0-alquila Ci--6, -CO2R4, -COR4, alquila Ci-g-COR4, -SR4, -SO2R4, -SOR4, -OSO2R4,alquila Ci_6-S02R4, alquila C^6-NR4SO2R5, alquila Ci_6-S02NR4R5,-NR4R5, alquila C^6-NR4R5, cicloalquila C3-8-NR4R5, -CONR4R5, -NR4COR5, alquila Cx-6-NR4COR5, alquila C^6-CONR4R5, -NR4SO2R5, -OCONR4R5 , -NR4CO2R5, -NR6CONR4R5 ou -SO2NR4R5 (onde R4, R5 e R6independentemente representam hidrogênio, alquila Ci_6, ouonde -NR4R5 pode representar um grupo heterociclila contendonitrogênio); eonde R4, R5 e R6 podem ser opcionalmente substituí-dos por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos oudiferentes, e que são selecionados a partir do grupo consis-tindo em halogênio, hidroxila, ciano, amino, nitro e =0; ousolvatos dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que X representa uma ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 represen-ta -arila, -arila-heterociclila, -arila-heteroarila,heteroarila-heterociclila e -heterociclila-heteroarila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CA-RACTERIZADO pelo fato de que R2 representa -arila-heterociclila ou -heteroarila-heterociclila.
5. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoanterior, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintesnos grupos arila, heteroarila ou heterociclila de R2 são se-lecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro,=0, alquila Ci-6, haloalquila Ci_6, -0-haloalquila Ci_6, -0-alquila Ci_6, -SO2R4, -CONR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5 ou -SO2NR4R5.
6. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoanterior, CARACTERIZADO pelo fato de que R4, R5 e R6 são in-dependentemente selecionados a partir de hidrogênio e alqui-la C1-3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula E1-E4 6ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fatode que compreende o composto de formula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e um veiculo ou excipiente farma-ceuticamente aceitável.
9. Composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser parauso terapêutico.
10. Composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para ouso no tratamento de doenças neurológicas.
11. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de queo referido uso se dá na produção de um medicamento para otratamento de doenças neurológicas.
12. Método de tratamento de doenças neurológicas,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração aum hospedeiro que necessite do mesmo de uma quantidade efi-caz de um composto de fórmula (I) como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica para uso no tratamentode doenças neurológicas, CARACTERIZADA pelo fato de que com-preende o composto de formula (I) como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
14. Processo para o preparo de um composto de for-mula (I) como definido na reivindicação 1 ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende:(a) reagir composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 133</formula>onde X e R2 são como definidos na reivindicação 1,com um composto de fórmula R1=O, onde R1 é alquila Ci-6, ci-cloalquila C3-7 ou CH-cicloalquila 03-7, onde os grupos ciclo-alquila podem ser opcionalmente substituídos por alquila Ci-3; ou(b) reagir um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 133</formula>onde X e R2 são como definidos na reivindicação 1,com um composto de fórmula R1-L2, onde R1 é como definido nareivindicação 1 e onde L2 é um grupo de saída adequado talcomo um halogênio; ou(c) reagir um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 133</formula><formula>formula see original document page 134</formula>onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-B(OH)2 onde R2 é arila, arila-arila, arila-heteroarila, arila-heterociclila, heteroarila,heteroarila-arila, heteroarila-heteroarila ou heteroarila-heterociclila e X é uma ligação; ou(d) reagir um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 134</formula>onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido nareivindicação 1 , onde X é uma ligação, e onde L1 é um grupode saida adequado tal como um halogênio; ou(e) reagir um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 134</formula>onde R1 é como definido na reivindicação 1 , comum composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido nareivindicação 1 , onde X é -CH2-, e onde L1 é um grupo desaida adequado tal como um halogênio; ou(f) desproteger um composto de fórmula (I) que se-ja protegido; ou(g) a interconversão de um composto de formula (I)a outro.
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